JP3457281B2 - トロンビン阻害剤としてのベンズアミド誘導体 - Google Patents

トロンビン阻害剤としてのベンズアミド誘導体

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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の背景】発明の分野 本発明は新規なクラスの化学化合物および医薬における
それらの使用に関する。詳しくは、本発明は新規なアミ
ド誘導体、それらの製造方法、それらを含有する医薬組
成物、およびトロンビン阻害剤としてのそれらの使用に
関する。
【０００２】背景技術 トロンビン阻害剤はこれまでにも国際特許出願第ＷＯ９
７／２２５８９号に記載されている。
【０００３】トロンビンは血漿中に存在するセリンプロ
テイナーゼであり、Ｘａ因子の作用によりそのプロトロ
ンビン前駆体から変換されることによって形成される。
トロンビンは可溶性の血漿タンパク質であるフィブリノ
ーゲンを不溶性のフィブリンへ変換することによって血
液凝集のメカニズムにおいて中心的な役割を果たす。不
溶性フィブリンマトリックスは一次止血栓の安定化に必
要とされる。多くの重要な病状は異常な止血作用に関係
している。冠動脈血管系に関しては、形成された確立し
たアテローム性動脈硬化プラークの破裂による異常な血
栓形成は急性心筋梗塞および不安定アンギナの主な原因
である。血栓崩壊療法および経皮経管冠動脈形成術（Ｐ
ＴＣＡ）の双方による閉塞性冠動脈血栓の治療はしばし
ば冒された血管の急性血栓性再閉塞を伴い、これは即時
消散を要する。静脈系に関しては主として下肢または腹
部に外科手術を受けた高い割合の患者が、冒された下肢
への血流が低下して肺動脈塞栓症の疾病素因つながり得
る静脈系の血栓形成に苦しんでいる。散在性の血管内凝
固障害は一般に敗血性ショック中、あるウイルス感染お
よび癌の血管系のいずれでも起こり、凝固因子の急速な
消耗と全身性の凝固を特徴とするものであり、その結
果、広範な器官不全につながる血管系の至るところに存
在する生命を脅かす血栓が形成されることになる。
【０００４】フィブリンに富んだ血餅の形成におけるそ
の直接的役割の他、トロンビンは血管系および血液内の
いくつかの細胞成分に絶大な生体調節作用を有すること
が報告されている(Shuman, M.A., Ann. NY Acard. Sc
i., 405:349 (1986))。
【０００５】トロンビンの阻害はいくつかの病状の可能
性ある治療として含められてきた。トロンビン阻害剤は
冠動脈血栓症、卒中、肺塞栓症、深静脈血栓症、再狭
窄、心房細動、心筋梗塞および不安定アンギナなどの急
性血管疾患の治療に有用であり得る。それらはin vivo
およびex vivo双方の抗凝固薬として、浮腫および炎症
において記載されており、それにより低用量のトロンビ
ン阻害剤が抗凝固作用を伴わずに、血小板および内皮細
胞トロンビン媒介性炎症応答を低下させることができ
る。トロンビンは肺繊維芽細胞の増殖に寄与することが
報告されており、従ってトロンビン阻害剤はいくつかの
肺繊維性疾患の治療に有用であり得る。また、トロンビ
ン阻害剤は腫瘍転移の治療に治療において、それにより
トロンビン阻害剤がある種の腫瘍細胞により産生された
システインプロテイナーゼによる因子Ｘの不適切な活性
化によって引き起こされるフィブリンの沈着および転移
を防ぐことも報告されている。それらは神経突起退縮を
阻害するので、パーキンソン病およびアルツハイマー病
などの神経性疾患に可能性があることが報告されてい
る。それらはまた、低用量血栓崩壊剤の使用が可能なこ
とにより血栓崩壊剤と併用されることも報告されてい
る。その他の可能性ある使用は、カサバッチ・メリット
症候群(Kasabach Merritt Syndrome)および溶血尿毒症
症候群の治療に関して米国特許第５３７１０９１号に、
眼科手術中の眼におけるフィブリン沈着の阻害に関して
欧州特許ＥＰ５６５８９７に、また骨粗鬆症の治療に関
してドイツ特許第４１２６２７７号に記載されている。
【０００６】
【発明の概要】このように本発明者らは今般、下式
（Ｉ）
【化１】 ｛式中、Ｒ１はＣ１−４アルキルまたはＣ３−８シクロ
アルキルを表し、Ｒ２はＣ１−４アルキルまたはＣ
３−４アルケニルを表し、Ｒ３は水素、Ｃ１−３アルキ
ルまたはハロゲンを表し、Ｒ４はＣ１−６アルキルを表
す｝で示されるトロンビン阻害剤として作用する新規な
クラスのアミド誘導体、およびその医薬上許容される誘
導体もしくは溶媒和物を見出した。
【０００７】
【発明の具体的説明】一般式（Ｉ）に関して、アルキル
は直鎖および分枝鎖双方の飽和炭化水素基、例えばメチ
ル、エチルおよびイソプロピルを含み；シクロアルキル
は飽和環状炭化水素基、例えばシクロペンチルおよびシ
クロヘキシルを含み；アルケニルは１個の二重結合を含
む直鎖および分枝鎖双方の炭化水素基、例えばプロペニ
ル、２−メチルプロペニルおよびブテニルを含む。
【０００８】式（Ｉ）の化合物は★で示された位置にキ
ラル中心を含むと考えられる。従って式（Ｉ）内の化合
物は各々２つの異なる光学異性体の形態で存在し得る。
本発明の範囲は式（Ｉ）の化合物の個々の鏡像異性体お
よびいずれかの割合の式（Ｉ）の化合物のラセミ混合物
をはじめとする鏡像異性体混合物を包含するに及ぶ。一
般に精製された単一の鏡像異性体、最も好ましくは
（Ｓ）異性体の形態の式（Ｉ）の化合物を使用するのが
好ましい。
【０００９】一般式（Ｉ）に関して、Ｒ１は好適にはプ
ロピル、イソプロピル、ブチル、シクロペンチルまたは
シクロヘキシルを表す。Ｒ１は好ましくはイソプロピル
である。
【００１０】Ｒ２は好適にはメチル、エチル、プロピル
またはイソプロピルである。Ｒ２は好ましくはエチルで
ある。
【００１１】Ｒ３は好適にはメチルまたはクロロであ
る。Ｒ３は好ましくはメチルである。
【００１２】Ｒ４は好適にはメチルまたはエチルであ
る。Ｒ４は好ましくはメチルである。
【００１３】本発明に従って用いられる一般式（Ｉ）の
好適な化合物としては、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピル
−３−メチル−５−［２Ｓ−（ピリジン−４−イルアミ
ノ）−プロポキシ］−ベンズアミド、Ｎ，Ｎ−ジイソプ
ロピル−３−メチル−５−［２Ｓ−（ピリジン−４−イ
ルアミノ）−プロポキシ］−ベンズアミド、Ｎ−イソプ
ロピル−３，Ｎ−ジメチル−５−［２Ｓ−（ピリジン−
４−イルアミノ）−プロポキシ］−ベンズアミド、３，
Ｎ−ジメチル−Ｎ−プロピル−５−［２Ｓ−（ピリジン
−４−イルアミノ）−プロポキシ］−ベンズアミド、３
−メチル−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−５−［２Ｓ−（ピリジ
ン−４−イルアミノ）−プロポキシ］−ベンズアミド、
Ｎ−エチル−３−メチル−Ｎ−プロピル−５−［２Ｓ−
（ピリジン−４−イルアミノ）−プロポキシ］−ベンズ
アミド、Ｎ−ブチル−３−メチル−Ｎ−プロピル−５−
［２Ｓ−（ピリジン−４−イルアミノ）−プロポキシ］
−ベンズアミド、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−イソプロピ
ル−３−メチル−５−［２Ｓ−（ピリジン−４−イルア
ミノ）−プロポキシ］−ベンズアミド、Ｎ−イソプロピ
ル−３−メチル−Ｎ−プロピル−５−［２Ｓ−（ピリジ
ン−４−イルアミノ）−プロポキシ］−ベンズアミド、
３−クロロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−プロピル−５−
［２Ｓ−（ピリジン−４−イルアミノ）−プロポキシ］
−ベンズアミド、３−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル
−５−［２−（ピリジン−４−イルアミノ）−ブトキ
シ］−ベンズアミドおよびその医薬上許容される誘導体
もしくは溶媒和物が挙げられる。
【００１４】本発明に従って用いられる一般式（Ｉ）の
特定の化合物としては、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピル
−３−メチル−５−［２Ｓ−（ピリジン−４−イルアミ
ノ）−プロポキシ］−ベンズアミドおよびその医薬上許
容される誘導体もしくは溶媒和物が挙げられる。
【００１５】「医薬上許容される誘導体」とは、式
（Ｉ）の化合物の医薬上許容されるいずれかの塩もしく
は代謝上不安定な誘導体、例えばアミン基の誘導体、ま
たは受容者に投与した際に式（Ｉ）の化合物もしくは有
効な代謝物もしくはその残基を（直接的または間接的
に）もたらし得る他のいずれかの化合物を意味する。当
業者ならば、式（Ｉ）の化合物がその医薬上許容される
誘導体をもたらすように式（Ｉ）の化合物中のいずれか
の官能基で修飾してよいことが分かるであろう。かかる
誘導体は過度の実験を行わなくとも、引用することによ
り本明細書の一部とされる Burger's Medicinal Chemis
try And Drug Discovery, 5th Edition, Vol 1: Princi
ples And Practiceを参照すれば当業者には明らかであ
る。
【００１６】式（Ｉ）の化合物の好ましい医薬上許容さ
れる誘導体とはその医薬上許容される塩である。
【００１７】式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される塩と
しては医薬上許容される無機および有機酸から誘導され
るものが挙げられる。好適な酸の例としては、塩酸、臭
化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン
酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク
酸、トルエン−ｐ−スルホン酸、ジ−ｐ−トルオイル酒
石酸、スルファニル酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタ
ンスルホン酸、蟻酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン
−２−スルホン酸、およびベンゼンスルホン酸が挙げら
れる。式（Ｉ）の化合物の好ましい医薬上許容される塩
としては、トルエン−ｐ−スルホン酸塩が挙げられる。
シュウ酸などのその他の酸はそれら自体医薬上許容され
るものではないが、本発明の化合物およびそれらの医薬
上許容される酸付加塩を得る際の中間体として有用な塩
の製造に有用であり得る。
【００１８】トロンビン阻害剤としての式（Ｉ）の化合
物の安定性は発色基質としてＮ−ｐ−トシル−ｇｌｙ−
ｐｒｏ−ｌｙｓ ｐ−ニトロアニリドを用いる発色アッ
セイにおけるそれらのヒトα−トロンビンを阻害する能
力によって示される。
【００１９】さらに、式（Ｉ）の化合物は本明細書に記
載のＡＰＴＴアッセイによって示されるように有効なin
vitro抗凝固活性を示す。
【００２０】さらに、式（Ｉ）の化合物は本明細書に記
載の動静脈短絡モデル（Arterio-Venous Shunt Model）
において示されるように有効な抗血栓活性を示す。
【００２１】このように式（Ｉ）の化合物はトロンビン
阻害剤の投与による改善に感受性のある臨床症状の治療
に有用である。かかる症状としては、冠動脈血栓症、卒
中、肺塞栓症、深静脈血栓症、末梢動脈閉塞症、再狭
窄、および心房細動などの急性血管疾患；成人性呼吸シ
ョック症候群、敗血性ショックおよび再灌流傷害などの
浮腫およびＰＡＦにより媒介される炎症性疾患；肺繊維
症；腫瘍転移；パーキンソン病およびアルツハイマー病
などの神経性疾患；ウイルス感染症；カサバッチ・メリ
ット症候群(Kasabach Merritt Syndrome)；溶血尿毒症
症候群；関節炎；骨粗鬆層があり、例えば透析、血液濾
過、バイパスおよび血液製剤の保存の際の体外血液の抗
凝固剤として、また、血栓形成の危険性を軽減する場合
の人工器官、人工弁およびカテーテルなどの侵襲性装置
のコーティング剤に有用である。
【００２２】従って本発明はトロンビン阻害剤による改
善に感受性のある症状を患うヒトをはじめ哺乳類の治療
方法であって、一般式（Ｉ）の化合物またはその医薬上
許容される誘導体の有効量を患者に投与することを含ん
でなる方法を提供する。
【００２３】本明細書において治療とは、予防的処置な
らびに症状の改善が含まれる。
【００２４】さらなる態様において本発明は、医薬、特
にヒト医薬に用いられる治療薬として使用するための式
（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体を提
供する。
【００２５】さらなる態様において本発明は、トロンビ
ン阻害剤による改善に感受性のある症状の治療用医薬の
製造のための一般式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許
容される誘導体の使用を提供する。
【００２６】治療に用いるためには本発明の化合物は原
料化合物として投与してもよいが、有効成分を医薬製剤
として提供することが好ましい。
【００２７】このように本発明はさらに、式（Ｉ）の化
合物またはその医薬上許容される誘導体を、その医薬上
許容される１以上の担体、および所望によりその他の治
療および／または予防上の成分とともに含んでなる医薬
製剤を提供する。本発明の化合物はトロンボキサン受容
体アゴニスト、プロスタシクリン模倣物、ホスホジエス
テラーゼ阻害剤、フィブリノーゲンアンタゴニストなど
のその他の抗血栓薬、組織プラスミノーゲンアクチベー
ターおよびストレプトキナーゼなどの血栓崩壊薬、アス
ピリンなどの非ステロイド系抗炎症薬などと併用しても
よい。
【００２８】従って本発明に従って用いられる化合物は
経口、口内、非経口、局所、直腸または経皮投与用に、
あるいは吸入または通気（口腔内または鼻腔内のいずれ
か）による投与に好適な形態で処方してもよい。
【００２９】経口投与には本医薬組成物は、結合剤（例
えば、プレゼラチン化トウモロコシデンプン、ポリビニ
ルピロリドンもしくはヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース）；増量剤（例えば、ラクトース、微晶質セルロー
スもしくはリン酸水素カルシウム）；滑沢剤（例えば、
ステアリン酸マグネシウム、タルクもしくはシリカ）；
崩壊剤（例えば、ジャガイモデンプン、もしくはグリコ
ール酸ナトリウムデンプン）；または湿潤剤（例えば、
ラウリル硫酸ナトリウム）などの医薬上許容される賦形
剤を用いる常法によって製造される例えば錠剤またはカ
プセル剤の形態をとってもよい。錠剤は当技術分野で十
分公知の方法によって被覆してもよい。経口投与用の液
体製剤は例えば水剤、シロップ剤、もしくは懸濁剤の形
態をとってもよく、またはそれらは水もしくはその他の
好適なビヒクルで使用前に構成される乾燥製剤として提
供してもよい。かかる液体製剤は沈殿防止剤（例えば、
ソルビトールシロップ、セルロース誘導体、または硬化
食用油）；乳化剤（例えば、レシチンまたはアラビアガ
ム）；非水性ビヒクル（例えば、アーモンド油、油性エ
ステル、エチルアルコールまたは分留植物油）；および
保存剤（例えば、メチルまたはプロピル−ｐ−ヒドロキ
シベンゾエートまたはソルビン酸）などの医薬上許容さ
れる添加剤を用いて常法によって製造すればよい。これ
らの製剤はまた要すれば緩衝塩、香味剤、着色剤、およ
び甘味剤を含んでもよい。
【００３０】経口投与用製剤は有効成分の除法性を得る
ため適宜処方してもよい。
【００３１】口内投与では、本組成物は常法にて処方さ
れた錠剤またはトローチ剤の形態をとってもよい。
【００３２】本発明の化合物は例えばボーラス注射また
は点滴による注射によって非経口投与用に処方してもよ
い。注射製剤は保存剤とともに例えばアンプル中に単位
投与形で提供してもよいし、または複用量容器で提供し
てもよい。本組成物は油性または水性ビヒクル中の懸濁
液、溶液またはエマルションのような形態をとってもよ
く、沈殿防止剤、安定剤および／または分散剤などの配
合薬を含んでもよい。あるいは有効成分を例えば発熱物
質を含まない滅菌水などの好適なビヒクルで使用前に構
成する粉末形態であってもよい。
【００３３】本発明の化合物は吸入および通気によって
局所投与用に処方してもよい。局所投与の剤型の例とし
ては、吸入器または通気器で用いられるスプレー剤およ
びエアゾル剤、または吸入器で用いられる配合粉末が挙
げられる。
【００３４】外用粉末は例えばラクトース、タルクまた
はデンプンなどのいずれの好適な粉末基剤を用いて処方
してもよい。スプレー組成物は好適な噴射剤の使用した
計量吸入器などの与圧パックから送達される水溶液また
は懸濁液またはエアゾルとして処方してもよい。
【００３５】本発明の化合物はまた、例えばカカオバタ
ーまたはその他のグリセリドなどの通常の坐剤基剤を含
む、坐剤または停留性浣腸のような直腸用組成物として
処方してもよい。
【００３６】これまでに記載の処方の他、本化合物はま
たデポー製剤として処方してもよい。かかる長期作用製
剤は埋植（例えば皮下、経皮または筋肉内）によって投
与してもよいし、あるいは筋肉内注射によって投与して
もよい。このように例えば本発明の化合物は好適な高分
子物質または疎水性物質（例えば、許容される油中エマ
ルションとして）もしくはイオン交換樹脂を用いて、ま
たは遅溶性誘導体、例えば遅溶性塩として処方してもよ
い。
【００３７】ヒト（体重約７０ｋｇ）への投与のために
提案される本発明の化合物の用量は遊離塩基の重量とし
て表せば、単位用量当たり有効成分０．１〜１ｇ、好ま
しくは１ｍｇ〜５００ｍｇである。この単位用量は例え
ば１日当たり１〜４回投与してもよい。この用量は投与
経路によって異なる。この用量は患者の年齢および体重
ならびに治療される症状の重篤度に応じて通常変更する
必要があることが分かるであろう。正確な用量および投
与経路は結局のところ主治医または獣医の裁量にある。
【００３８】本発明の化合物は同様の化合物の製造に関
して当技術分野で公知のいずれの方法によって製造して
もよい。例えば、第一の方法（Ａ）に従い（ここで、Ｒ
１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は上記定義の通り）、式
（Ｉ）の化合物は、ｔ−ブトキシカルボニル基の除去に
好適な条件下、例えば酸性条件で、下式（II）の化合物
を
【化２】 ｛式中、Ｐ１はｔ−ブトキシカルボニルなどの好適な保
護基を表す｝脱保護することによって製造してもよい。
【００３９】第二の方法（Ｂ）に従い、式（Ｉ）の化合
物は下式（III）の化合物と下式（IV）の化合物とを
【化３】 ｛式中、Ｒ７は水素を表し、かつ、Ｌは水酸基を表す｝
反応させることによって製造してもよい。カップリング
は一般的にはトルエンなどの好適な溶媒中でジエチルア
ゾジカルボキシレートおよびトリフェニルホスフィンな
どの標準的な試薬を用いて行われる。
【００４０】第三の方法（Ｃ）に従い、式（Ｉ）の化合
物は、炭酸カリウムなどの好適な塩基の存在下で式（II
I）の化合物と式（IV）の化合物｛式中、Ｒ７は水素を
表し、かつ、Ｌは塩化物などの水酸基を表す｝とを反応
させることによって製造してもよい。カップリングは一
般的にはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの好適な溶
媒中、好ましくは高温下で行われる。
【００４１】第四の方法（Ｄ）に従い、式（Ｉ）の化合
物は、下式（Ｖ）と下式（VI）の化合物の
【化４】 ｛式中、Ｒ７は水素を表す｝反応から製造してもよい。
反応は一般的にはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの
好適な溶媒中、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、２
−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，
３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレー
ト（ＴＢＴＵ）などの活性化剤とエチルジイソプロピル
アミンなどの塩基の存在下で行えばよい。
【００４２】式（II）の化合物は、式（III）の化合物
と式（IV）の化合物を｛式中、Ｒ７は上記に定義された
ようにＰ１を表し、かつ、Ｌは水酸基または４−トルエ
ンスルホネート（トシレート）などの好適な脱離基を表
す｝反応させることによって製造してもよい。Ｌが水酸
基を表す場合、カップリングは一般的には方法（Ｂ）に
用いられるものと同様の条件で行われる。Ｌがトシレー
トを表す場合、カップリングは一般的にはＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミドなどの好適な溶媒中、水素化ナトリウ
ムなどの好適な塩基の存在下で行われる。
【００４３】式（II）の化合物はまた、好適には方法
（Ｄ）の条件を用いて、式（Ｖ）の化合物と式（VI）の
化合物とを｛式中、Ｒ７は上記に定義されたようにＰ１
を表す｝反応させることによって製造してもよい。
【００４４】式（III）の化合物は、一般的にはジクロ
ロメタンなどの好適な溶媒中で三臭化ホウ素を用いて、
下式（VII）の化合物から
【化５】 製造してもよい。
【００４５】式（II）の化合物はまた、一般的には、ト
ルエンなどの好適な溶媒中、トリエチルアミンなどの塩
基の存在下で塩化ピバロイルなどの酸塩化物と反応させ
た後、式（VI）の化合物と反応させることによって下式
（IX）の化合物から製造してもよい。
【化６】
【００４６】式（VII）の化合物は、一般的には方法
（Ｄ）の条件に従って下式（VII）と式（VI）の化合物
とを
【化７】 反応させることによって製造してもよい。あるいは、式
（VIII）と式（VI）の化合物の反応は、テトラヒドロフ
ランなどの好適な溶媒中、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ドの存在下において、塩化オキサリルを用いて実施して
もよい。
【００４７】式（Ｖ）の化合物は、対応する下式（Ｘ）
のアルデヒドを
【化８】 ｛式中、Ｒ７は水素またはＰ１を表す｝を酸化すること
によって製造してもよい。変換は水と１，４−ジオキサ
ンの混合物中のスルファミン酸の存在下で亜塩素酸ナト
リウムなどの好適な酸化剤でアルデヒドを処理すること
で行われる。
【００４８】式（Ｘ）の化合物は、下式（XI）および下
式（IV）の化合物から
【化９】 ｛式中、Ｒ７は水素またはＰ１を表し、かつ、Ｌは水酸
基または４−トルエンスルホネート（トシレート）など
の好適な脱離基を表す（ただし、Ｌが好適な脱離基であ
る場合、Ｒ７は好ましくはＰ１を表す）｝製造してもよ
い。Ｌが水酸基を表す場合、カップリングは方法（Ｂ）
で用いられるものと同様の標準的な試薬を用いて行われ
る。Ｌがトシレートを表す場合、カップリングは水素化
ナトリウムなどの好適な塩基の存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミドなどの好適な溶媒中で行われる。
【００４９】式（Ｖ）の化合物はまた、下式（XII）の
化合物から
【化１０】 ｛式中、Ｒ７は水素またはＰ１を表し、かつ、Ｒ８はア
ルキル、例えばメチルなどの好適な保護基を表す｝製造
してもよい。反応は１，４−ジオキサン中の水酸化リチ
ウム、またはエタノール中の水性水酸化ナトリウムなど
の好適な条件を用いて行われる。
【００５０】式（XII）の化合物は、式（Ｘ）の化合物
の合成のために用いられるものと同様の好適な条件を用
いて、下式（XIII）と（IV）の化合物の
【化１１】 ｛式中、Ｒ７は水素またはＰ１を表し、Ｒ８はアルキ
ル、例えばメチルなどの好適な保護基を表し、かつ、Ｌ
は水酸基または４−トルエンスルホネート（トシレー
ト）などの好適な脱離基を表す（ただし、Ｌが好適な脱
離基である場合、Ｒ７は好ましくはＰ１を表す）｝反応
から製造してもよい。
【００５１】式（IV）、（VI）、（VIII）、（IX）、(X
I)および（XIII）の化合物は当技術分野で公知である
か、または本明細書に記載の標準的な方法で製造しても
よい。
【００５２】
【実施例】生物学的アッセイ Ｉ．トロンビン阻害活性 本発明の化合物は、発色基質としてＮ−ｐ−トシル−ｇ
ｌｙ−ｐｒｏ−ｌｙｓｐ−ニトロアニリドを用いる発色
アッセイにおけるヒトα−トロンビンを阻害するそれら
の能力によってin vitroで測定されるトロンビン阻害活
性を有する。希釈液は総て５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１５
０ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＣａＣｌ２、０．１％ＰＥ
ＧおよびｐＨ７．４からなるバッファーで作製した。一
般的には基質（最終濃度１００μＭ）をトロンビン（最
終濃度１ｎＭ）に加え、BiotekEL340プレートリーダー
を用いて４０５ｎｍで１０分間反応をモニターした。な
お、このアッセイは室温で行った。ＩＣ５０を得るた
め、Kineticalc（商標）を用いてデータを解析し、Acti
vityBase（商標）を用いて処理してＩＣ５０値を得た。
０分および１５分のＩＣ５０を求めるため、発色基質を
加える前にこれらの時間、化合物をトロンビンとともに
プレインキュベートした。
【００５３】II．ＡＰＴＴのプロトコール 本発明の化合物はヒト血漿の全凝固時間を延長するそれ
らの能力、すなわち活性化部分トロンボプラスチン時間
（ＡＰＴＴ）によってin vitroで測定される抗凝固活性
を有する。クエン酸処理した（０．３８％ｗ／ｖクエン
酸三ナトリウム）血漿プールは健康なボランティアから
採取した血液から調製し、−７０℃で保存した。ＡＰＴ
Ｔ試験はNycomed製のThrombtrack4を用いて行った。ア
クチン試薬（脱水ウサギ脳からの抽出物を再構成したも
の、エラグ酸も含む）はBaxter Healthcare Corporatio
n USAから入手した。一般的にはクエン酸処理血漿を化
合物または蒸留水に加えた後、アクチン試薬を加えた。
次ぎに３７℃で２分間混合し、その後塩化カルシウムを
加えて凝固を開始させた。化合物は３０〜３５秒の範囲
である通常の全凝固時間をそれらの濃度に応じて種々の
程度まで延長した。ＡＰＴＴの延長程度は化合物の存在
または不在下における全凝固時間の比率によって選出し
た。化合物の抗凝固活性を比較する基準として、「通常
の」ＡＰＴＴを１．５倍まで延長させる化合物濃度を用
いた。
【００５４】結果 以下の結果は、上記の生物学的方法を用いたある範囲の
式（Ｉ）の化合物のトロンビン阻害活性および抗凝固活
性を示している。
【００５５】
【表１】
【００５６】III．動静脈シャントモデルのプロトコー
ル 本発明の化合物はラット動静脈短絡モデルにおいて血栓
の形成を軽減するそれらの能力によってin vivoで測定
される抗血栓活性を有する。麻酔した（イナクチン１２
０ｍｇ／ｋｇ腹腔内）ラットを左頸動脈と右頸静脈間の
体外シャントの挿入して準備した。このシャントは３ｍ
ｍ（基部径）のシリコーンゴム栓(Jencons Scientific
Ltd)によって６ｃｍ長のポリエチレンチューブ（Porte
x、内径３ｍｍ）に接続した１２ｃｍ長の２本のポリエ
チレンチューブ（Portex、それぞれ内径０．５８および
０．８６ｍｍ）からなった。このチューブは各栓の中心
を通って開けた孔を通じて接続していた。８ｃｍの絹糸
片を中心の孔を通して、シャントの中心部に縦に配置さ
れておくように２つの栓の間にピンと張って維持した。
カニューレ挿入前にこのシャントに１５４ｍＭ塩化ナト
リウム溶液（生理食塩水）を満たした。カニューレ挿入
の後、止血鉗子は頸動脈の正しい位置に留まってシャン
トを通る血流を妨げた。左頸動脈にはまた、超音波流量
探針(TransonicSystems Inc.、０．５ｍｍ)を付け、こ
れを段階的な頸動脈の血流の連続表示のために遷音速流
量計（モデルＴ２０６）へ接続した。連続頸動脈血流は
ＭＩ２データ取得系(Modular Instruments Inc.)によっ
て取得した。
【００５７】シャントカニューレ挿入および平衡期間の
後、ビヒクルまたは化合物を投与することによってプロ
トコールを開始した。前処理時間は３０分であり、その
後頸動脈から止血鉗子を取り外してシャントに血流を通
じた。シャントに１５分間血流を通じた後、動脈鉗子を
再び付け、シャントを取り出し、０．５ｍｌの生理食塩
水をシャントの中心部へゆっくり注入して遊離血液を除
去した。綿糸と付随した血栓を丁寧に取り出し、血栓の
重量を測定した。活性化部分トロンボプラスチン時間
（ＡＰＴＴ）をはじめとする凝固パラメーターを算出し
た。血液サンプル２ｍｌを直接心臓穿刺によって採取
し、クエン酸三ナトリウムを含んだ（９：１比、クエン
酸塩の最終濃度１２．９ｍＭ）試験管へ移した。血液サ
ンプルを穏やかに混ぜ、エッペンドルフ管へ移して１０
０００ｇで２分間遠心分離した。血漿をデカントし、分
析まで４℃で保存した。試験はすべて説明マニュアルに
従ってSysmex CA5000自動分析装置で行った。
【００５８】抗血栓活性は血栓重量の低下、閉塞までに
時間の延長および血流領域の増加によって評価し、測定
される抗凝固パラメーターへの作用と関連づけた。
【００５９】本発明を以下の中間体および実施例によっ
てさらに説明する。略号 ｈ．ｐ．ｌ．ｃ． 高速液体クロマトグラフィー Ｒｔ 保持時間 ＤＩＰＥＡ Ｎ−エチルジイソプロピルアミン ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ＴＢＴＵ ２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−
１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム
テトラフルオロボレート ＤＭＡＰ ４−ジメチルアミノピリジン ｂｒ 広幅 ｓ 一重線 ｄ 二重線 ｔ 三重線 ｍ 多重線 ｔ．ｌ．ｃ． 薄層クロマトグラフィー
【００６０】方法 分析ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．はHewlett Packard Series II 10
90液体クロマトグラフにてRainin Microsorb C18カラム
（サイズ４．６Ｘ１５０ｍｍ、カタログ番号８０−２１
５−Ｃ５）を用い、流速１．５ｍｌ／分で作動させて行
った。溶出剤はＡ：０．１％トリフルオロ酢酸／水、
Ｂ：０．０５％トリフルオロ酢酸／アセトニトリルであ
った。 勾配： 系１：１５分でＡに対してＢ１５〜９５％
【００６１】保持時間は特に断りのない限り波長（λ）
２５４ｎｍについて示した。 分取ｈ．ｐ．ｌ．ｃ． 系Ａ：Supelcosil LC-ABZカラム（サイズ２１．１×２
５ｃｍまたは２１．２ｍｍ×１０ｃｍ）、１５ｍｌ／分
で作動（溶出剤はＡ：０．１％トリフルオロ酢酸／水、
Ｂ：アセトニトリル／水９５：５中０．０１％トリフル
オロ酢酸）。 系Ｂ：Sorbsil C60シリカゲル２００ｇを充填した５０
ｍｍ Prochromカラム、８０ｍｌ／分で作動（溶出剤は
ジクロロエタン（８０）、メタノール（２０）、酢酸
（０．５）およびアンモニア（０．５）。
【００６２】ｔ．ｌ．ｃ．はCamlabシリカ(Polygram
（商標）SILG/UV２５４)を用いて行った。溶出剤は示さ
れた割合のジクロロエタン：エタノール：アンモニア水
であった。
【００６３】フラッシュカラムクロマトグラフィーはMe
rckシリカゲル(Merck 9385)またはSI Megabond Elut
（商標）（標準結合相、サイズ６０ｃｃ／１０ｇ）カー
トリッジで行った。
【００６４】中間体１ （Ｓ）−２−（２，３，５，６−テトラクロロ−ピリジ
ン−４−イルアミノ）−プロパン−１−オール ２−プロパノール（３００ｍｌ）中のペンタクロロピリ
ジン（３０ｇ）溶液にＤＩＰＥ（１８ｍｌ）、ＤＭＡＰ
（０．８ｇ）および（Ｓ）−（＋） −２−アミノ−プ
ロパノール（１８ｇ）を加え、反応混合物を１８時間還
流下で加熱した。冷却後、反応混合物を減圧下で濃縮し
た。残渣をメタノールでトリチュレートして濾過し、白
色の固体として標題化合物を得た（１８ｇ）。 質量スペクトル：測定値：ＭＨ＋２７９
【００６５】中間体２ （Ｓ）−２−（ピリジン−４−イルアミノ）−プロパン
−１−オール （Ｓ）−２−（２，３，５，６−テトラクロロ−ピリジ
ン−４−イルアミノ）−プロパン−１−オール（６
ｇ）、１０％パラジウムカーボン（３ｇ）、炭酸カリウ
ム（１４．３ｇ）およびエタノール（１１０ｍｌ）の混
合物を水素雰囲気下で２４時間攪拌した。反応混合物を
Harbolite（商標）で濾過し、濾液を減圧下で濃縮して
白色の固体として標題化合物を得た（３．２ｇ）。 質量スペクトル：測定値：ＭＨ＋１５３
【００６６】中間体３ ３−メチル−５−［２Ｓ−（ピリジン−４−イルアミ
ノ）−プロポキシ］−安息香酸 ３−メチル−５−［２Ｓ−（ピリジン−４−イルアミ
ノ）−プロポキシ］−安息香酸メチルエステル（９．５
ｇ）およびエタノール中（１００ｍｌ）の２Ｍ水酸化ナ
トリウム溶液（３１．５ｍｌ）の混合物を６０℃で１時
間加熱した。冷却の際、反応混合物を２Ｍ塩酸で中和し
てｐＨ７とし、減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタ
ン：エタノール（４：１）、エタノールおよびメタノー
ル：蟻酸（１０：１）で溶出するフラッシュカラムクロ
マトグラフィーに付して標題化合物の不純物サンプルを
得た。ジクロロメタン：エタノール（４：１）およびメ
タノールで溶出するメガボンドフラッシュカラムクロマ
トグラフィーを用いてさらに精製し、黄色の固体として
標題化合物を得た（６．８ｇ）。 質量スペクトル：測定値：ＭＨ＋２８７
【００６７】中間体４ ３−メチル−５−［２Ｓ−（ピリジン−４−イルアミ
ノ）−プロポキシ］−安息香酸メチルエステル （Ａ）：３−ヒドロキシ−５−メチル安息香酸メチル１
（１１．２ｇ）、トリフェニルホスフィン（１７．７
ｇ）、（Ｓ）−２−（ピリジン−４−イルアミノ）−プ
ロパン−１−オール（１０．３ｇ）およびテトラヒドロ
フラン（３００ｍｌ）の混合物をアゾ二炭酸ジエチル
（１０．６ｍｌ）で１０分間にわたって処理し、得られ
た溶液を窒素下、周囲温度で７２時間攪拌した。反応混
合物を減圧下で濃縮し、粗生成物をジクロロメタン：エ
タノール：アンモニア水（９５：５：０．５）で溶出す
るフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して無色の
油状物質として標題化合物を得た（９．５ｇ）。 質量スペクトル：測定値：ＭＨ＋３０１
【００６８】（Ｂ）：３−ヒドロキシ−５−メチル安息
香酸メチル１（８ｇ）、トリブチルホスフィン（１１．
９ｍｌ）、（Ｓ）−２−（ピリジン−４−イルアミノ）
−プロパン−１−オール（４．９ｇ）およびトルエン
（３００ｍｌ）の混合物を１，１’−（アゾジカルボニ
ル）ジピペリジン（１２．１ｇ）で処理し、得られた溶
液を窒素下、周囲温度で１８時間攪拌した。反応混合物
を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をクロロホル
ム：メタノール：アンモニア水（９５：５：１）で溶出
するフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して油状
物質として標題化合物を得た（１３．３ｇ）。 質量スペクトル：測定値：ＭＨ＋３０１
【００６９】中間体５ ２−（ｔ−ブトキシカルボニル−ピリジン−４−イル−
アミノ）ブチル酸エチルエステル 乾燥ＤＭＦ（２５ｍｌ）中のピリジン−４−イル−カル
バミン酸ｔ−ブチルエステル２（２ｇ）溶液に水素化ナ
トリウム（鉱物油中６０％分散系、０．５４ｇ）および
２−ブロモブチル酸エチル（１．７ｍｌ）を加えた。混
合物を周囲温度で１８時間攪拌した。水（２５ｍｌ）を
加え、混合物をジエチルエーテルで抽出した。合した有
機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシ
ウム）、減圧下で濃縮した。粗生成物をシクロヘキサ
ン：酢酸エチル（４：１）で溶出するフラッシュカラム
クロマトグラフィーに付し、無色の油状物質として標題
化合物を得た（０．３３２ｇ）。 質量スペクトル：測定値：ＭＨ＋２９５
【００７０】中間体６ ２−（ピリジン−４−イル−アミノ）−ブタン−１−オ
ール エタノール（５ｍｌ）中の２−（ｔ−ブトキシカルボニ
ル−ピリジン−４−イル−アミノ）ブチル酸エチルエー
テル（０．３３ｇ）の攪拌溶液を水素化ホウ素ナトリウ
ム（０．１２ｇ）で処理し、攪拌を１８時間続けた。水
（１ｍｌ）を加え、混合物を減圧下で濃縮した。残渣を
シリカに吸収させ、得られた粉末をフラッシュカラムク
ロマトグラフィーに装填し、これをメタノール：クロロ
ホルム：アンモニア水（１０：８９：１）で溶出した。
標題化合物（０．１６８ｇ）は分画を含む生成物を蒸発
させた後に油状物質として得られた。 質量スペクトル：測定値：ＭＨ＋１６７
【００７１】中間体７ ３−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−５−メトキシ−
ベンズアミド 無水テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中のＤＭＦ
（０．１ｍｌ）および３−クロロ−５−メトキシ安息香
酸３（４．６７ｇ）の溶液に塩化オキサリル（２．３６
ｍｌ）を滴下した。１時間後、ジイソプロピルアミン
（３．７５ｍｌ）およびＤＩＰＥＡ（９．５１ｍｌ）を
加え、攪拌を１８時間続けた。反応混合物を酢酸エチル
と水とで分液し、有機層を１Ｍ塩酸、重炭酸ナトリウム
飽和水溶液および水で抽出した。有機相をブラインおよ
び硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で溶媒を除去
し、褐色の固体として標題化合物を得た（４．６ｇ）。 質量スペクトル：測定値：ＭＨ＋２７０
【００７２】中間体８ ３−クロロ−５−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル
−ベンズアミド 無水ジクロロメタン（３０ｍｌ）中の３−クロロ−Ｎ，
Ｎ−ジイソプロピル−５−メトキシ−ベンズアミド
（２．９６ｇ）の攪拌溶液に−７８℃でジクロロメタン
（４０ｍｌ）中の三臭化ホウ素溶液を加えた。反応混合
物を周囲温度になるまで放置し、１９時間攪拌した。反
応混合物を−７８℃に冷却し、メタノール（２０ｍｌ）
を加えた。反応混合物を再び周囲温度になるまで放置
し、２４時間攪拌し、その後減圧下で濃縮した。残渣を
酢酸エチルと重炭酸ナトリウム飽和水溶液とで分液し
た。有機相を水で洗浄し、ブラインおよび硫酸ナトリウ
ムで乾燥させた。粗生成物をクロロエタン：酢酸エチル
（１：１）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフ
ィーで精製して白色の固体として標題化合物を得た
（２．２４ｇ）。 ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．系１ Ｒｔ１１．１分
【００７３】中間体９ ３−クロロ−５−［２Ｓ−（ピリジン−４−イルアミ
ノ）−プロポキシ］−安息香酸メチルエステル ３−クロロ−５−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル４
（４．５ｇ）、トリフェニルホスフィン（６．３ｇ）、
（Ｓ）−２−（ピリジン−４−イルアミノ）−プロパン
−１−オール（３．６５ｇ）およびテトラヒドロフラン
（１００ｍｌ）の混合物を１０分間にわたってアゾ二炭
酸ジエチル（５．７ｍｌ）で処理し、得られた溶液を首
位温度、窒素下で９６時間攪拌した。反応混合物を減圧
下で濃縮し、粗生成物をジクロロメタン：メタノール：
アンモニア水（９７：３：０．３）で溶出するフラッシ
ュカラムクロマトグラフィーに付して無色の油状物質と
して標題化合物を得た（１．５ｇ）。 質量スペクトル：測定値：ＭＨ＋３２１
【００７４】中間体１０ ３−クロロ−５−［２Ｓ−（ピリジン−４−イルアミ
ノ）−プロポキシ］−安息香酸 メタノール（１５ｍｌ）中の３−クロロ−５−［２Ｓ−
（ピリジン−４−イルアミノ）−プロポキシ］−安息香
酸メチルエステル（１．４７ｇ）および２Ｍ水酸化ナト
リウム溶液（４．６ｍｌ）を６０℃で３時間加熱した。
反応混合物を減圧下で濃縮し、酢酸でｐＨ４まで酸性化
した。得られた溶液をジエチルエーテルで処理し、沈殿
した固体を濾別した。この固体を水中で攪拌した後、濾
別してクリーム色の固体として標題化合物を得た（１．
１ｇ）。 質量スペクトル：測定値：ＭＨ＋３０７
【００７５】中間体１１ Ｎ−［（１Ｓ）−２−クロロ−１−メチルエチル］ピリ
ジン−４−アミン塩酸塩 １０℃を超える温度を維持しつつジクロロメタン（１５
０ｍｌ）中の（Ｓ）−２−（ピリジン−４−イルアミ
ノ）−プロパン−１−オール（１５ｇ）を塩化チオニル
（５９ｇ）で処理し、得られた混合物を室温で１８時間
攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、白色の固体と
して標題化合物を得た（２０．１ｇ）。 質量スペクトル：測定値：ＭＨ＋１７１
【００７６】中間体１２ Ｎ−エチル−３−ヒドロキシ−Ｎ−イソプロピル−５−
メチルベンズアミド 窒素下冷却した（＜５℃）トリエチルアミン（１００
ｇ）およびトルエン（５００ｍｌ）中の３−ヒドロキシ
−５−メチル安息香酸１（５０ｇ）の懸濁液に塩化ピバ
ロイル（９７．２ｍｌ）を加え、得られた混合物を０〜
５℃で２時間攪拌した。エチルイソプロピルアミン（５
５．７ｍｌ）を加え、反応混合物を０〜５℃で２時間攪
拌し、室温になるまで放置した。この混合物を水で２回
洗浄し、減圧下で濃縮すると暗色の油状物質が残った。
この油状物質をエタノール（５００ｍｌ）に溶かし、室
温で３時間、５Ｍ ＮａＯＨ溶液（水５００ｍｌ中Ｎａ
ＯＨ１００ｇ）で処理した。減圧下でエタノールを除去
し、得られた塩基性溶液を水で希釈し、トルエンで抽出
した。塩基層を酢酸でｐＨ５まで酸性化し、得られた水
性混合物をジクロロメタンで抽出した。合した有機抽出
物をブラインで洗浄し、減圧下で濃縮し、橙色／褐色の
固体として標題化合物を得た（４１ｇ）。 質量スペクトル：測定値：ＭＨ＋２２２
【００７７】例１ Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピル−３−メチル−５−［２
Ｓ−（ピリジン−４−イルアミノ）−プロポキシ］−ベ
ンズアミド ＤＭＦ（５０ｍｌ）中のＮ−エチル−３−ヒドロキシ−
Ｎ−イソプロピル−５−メチルベンズアミド（５ｇ）溶
液に炭酸カリウム（１４．１ｇ）を加えた。混合物を４
５℃まで加熱し、Ｎ−［（１Ｓ）−２−クロロ−１−メ
チルエチル］ピリジン−４−アミン塩酸塩（９．４ｇ）
を５分間にわたって少量ずつ加えた。混合物を１１５〜
１２０℃まで加熱し、この温度で１００時間攪拌した。
室温まで冷ました後、水（１００ｍｌ）を加え、得られ
たスラリーをジクロロメタンで抽出した。合した有機相
を１０％ＮａＯＨ（水１００ｍｌ中１０ｇ）で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮す
ると褐色の油状物質が得られた。この油状物質をジクロ
ロメタン：メタノール：アンモニア水（９８：１：１）
〜（９４：５：１）で溶出するフラッシュカラムクロマ
トグラフィーで精製して、黄色の油状物質として標題化
合物を得た（４．４ｇ）。 質量スペクトル：測定値：ＭＨ＋３５６1 H-NMR δ ppm (DMSO-d6) 8.04(1/2AA'BB'2H),6.90(br
s, 1H), 6.72(brd. 1H),6.67(brs, 1H), 6.58(1/2AA'BB
B', 2H), 4.45, 3.83(2 x brs, 1H), 4.05-3.90(m, 3
H), 3.33(m, 2H), 2.32(s, 3H), 1.28(d, 3H), 1.30-1.
05(m, 9H).
【００７８】例１の化合物はまた、以下の方法に従って
製造してもよい。Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピル−３−メチル−５−［２
Ｓ−（ピリジン−４−イルアミノ）−プロポキシ］−ベ
ンズアミド ＤＭＦ（２ｍｌ）中の３−メチル−５−［２Ｓ−（ピリ
ジン−４−イルアミノ）−プロポキシ］−安息香酸
（０．１ｇ）、ＴＢＴＵ（０．２２５ｇ）、ＤＩＰＥア
（０．５ｍｌ）およびＮ−エチルイソプロピルアミン
（０．０９ｍｌ）の混合物を周囲温度で６０時間攪拌し
た。反応物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルと重炭
酸ナトリウム飽和水溶液とで分液した。合した有機画分
をブラインおよび硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下
で濃縮した。粗生成物をジクロロメタン：エタノール：
アンモニア水（９５：５：０．５）で溶出するメガボン
ドフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、黄色の
油状物質として標題化合物を得た（０．０９７ｇ）。 ｔ．ｌ．ｃ．（９５：５：０．５） Ｒｆ０．３ 質量
スペクトル：測定値：ＭＨ＋３５６ 以下のものも市販のアミンを用いて同様に製造された。
【００７９】例２ Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−メチル−５−［２Ｓ−
（ピリジン−４−イルアミノ）−プロポキシ］−ベンズ
アミド ｔ．ｌ．ｃ．（９５：５：０．５） Ｒｆ０．１ 質量
スペクトル：測定値：ＭＨ＋３７０
【００８０】例３ Ｎ−イソプロピル−３，Ｎ−ジメチル−５−［２Ｓ−
（ピリジン−４−イルアミノ）−プロポキシ］−ベンズ
アミド ｔ．ｌ．ｃ．（９５：５：０．５） Ｒｆ０．３ 質量
スペクトル：測定値：ＭＨ＋３４２
【００８１】例４ ３，Ｎ−ジメチル−Ｎ−プロピル−５−［２Ｓ−（ピリ
ジン−４−イルアミノ）−プロポキシ］−ベンズアミド ｔ．ｌ．ｃ．（９５：５：０．５） Ｒｆ０．３ 質量
スペクトル：測定値：ＭＨ＋３４２
【００８２】例５ ３−メチル−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−５−［２Ｓ−（ピリ
ジン−４−イルアミノ）−プロポキシ］−ベンズアミド ｔ．ｌ．ｃ．（９５：５：０．５） Ｒｆ０．３ 質量
スペクトル：測定値：ＭＨ＋３７０
【００８３】例６ Ｎ−エチル−３−メチル−Ｎ−プロピル−５−［２Ｓ−
（ピリジン−４−イルアミノ）−プロポキシ］−ベンズ
アミド ｔ．ｌ．ｃ．（９５：５：０．５） Ｒｆ０．３ 質量
スペクトル：測定値：ＭＨ＋３５６
【００８４】例７ Ｎ−ブチル−３−メチル−Ｎ−プロピル−５−［２Ｓ−
（ピリジン−４−イルアミノ）−プロポキシ］−ベンズ
アミド ｔ．ｌ．ｃ．（９５：５：０．５） Ｒｆ０．３ 質量
スペクトル：測定値：ＭＨ＋３８４
【００８５】例８ Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−イソプロピル−３−メチル−
５−［２Ｓ−（ピリジン−４−イルアミノ）−プロポキ
シ］−ベンズアミド ｔ．ｌ．ｃ．（９５：５：０．５） Ｒｆ０．３ 質量
スペクトル：測定値：ＭＨ＋４１０
【００８６】例９ Ｎ−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−プロピル−５−
［２Ｓ−（ピリジン−４−イルアミノ）−プロポキシ］
−ベンズアミド ｔ．ｌ．ｃ．（１００：８：１） Ｒｆ０．３ 質量ス
ペクトル：測定値：ＭＨ＋３７０
【００８７】例１０ ３−クロロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−プロピル−５−
［２Ｓ−（ピリジン−４−イルアミノ）−プロポキシ］
−ベンズアミド 乾燥ＤＭＦ（２ｍｌ）中の３−クロロ−５−［２Ｓ−
（ピリジン−４−イルアミノ）−プロポキシ］−安息香
酸（０．１ｇ）、ＴＢＴＵ（０．２２５ｇ）、ＤＩＰＥ
Ａ（０．５ｍｌ）およびＮ−プロピルイソプロピルアミ
ン（０．０６７ｇ）の混合物を室温で２４時間攪拌し
た。この混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液に注ぎ、
酢酸エチルで抽出した。合した有機抽出物を減圧下で濃
縮し、残渣をジクロロメタン：メタノール：アンモニア
水（９５：５：０．５）で溶出するメガボンドフラッシ
ュカラムクロマトグラフィーに付して、黄色の油状物質
として標題化合物を得た（０．０８ｇ）。 ｔ．ｌ．ｃ．（９７：３：０．３） Ｒｆ０．２ 質量
スペクトル：測定値：ＭＨ＋３９０
【００８８】例１１ ３−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−５−［２−（ピ
リジン−４−イルアミノ）−ブトキシ］−ベンズアミド
塩酸塩 ３−クロロ−５−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル
−ベンズアミド（０．０５ｇ）、２−（ピリジン−４−
イルアミノ）−ブタン−１−オール（０．０２３ｇ）、
トリフェニルホスフィン（０．０４ｇ）およびトルエン
（１ｍｌ）の混合物をアゾ二炭酸ジイソプロピル（０．
０３ｍｌ）で処理し、得られた溶液を窒素下で８日間攪
拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をクロロホ
ルム：メタノール：アンモニア水（９０：１０：１）で
溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し
て標題化合物の不純物サンプルを得た。この不純物サン
プルを分取ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．（系Ａ）に付し、精製物質
をジエチルエーテル中の１Ｍ塩化水素で処理して、ゴム
質として標題化合物を得た（０．００２ｇ）。質量スペ
クトル：測定値：ＭＨ＋４０４ ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．系１ Ｒｔ１１．１分
【００８９】例１２ Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピル−３−メチル−５−［２
Ｓ−（ピリジン−４−イルアミノ）−プロポキシ］−ベ
ンズアミド塩酸塩 Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピル−３−メチル−５−［２
Ｓ−（ピリジン−４−イルアミノ）−プロポキシ］−ベ
ンズアミド（６．２１ｇ）を２Ｍ塩酸（３５ｍｌ）に溶
かして１０分間攪拌した後、混合物を減圧下で濃縮し
た。残渣をアセトニトリルとともに２回共沸した。この
全手順を繰り返し、非晶質粉末として標題化合物を得た
（６．１９ｇ）。 質量スペクトル：測定値：ＭＨ＋３５６ ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．系１ Ｒｔ７．０分
【００９０】例１２の化合物はまた、以下の手順に従っ
て製造してもよい。Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピル−３−メチル−５−［２
Ｓ−（ピリジン−４−イルアミノ）−プロポキシ］−ベ
ンズアミド塩酸塩 トルエン（３５０ｍｌ）中９１，１’−（アゾジカルボ
ニル）ジピペリジン（１０．３ｇ）およびトリブチルホ
スフィン（１０．３ｇ）の混合物を（Ｓ）−２−（ピリ
ジン−４−イルアミノ）−プロパン−１−オール（４．
１ｇ）およびＮ−エチル−３−ヒドロキシ−Ｎ−イソプ
ロピル−５−メチルベンズアミド（１２ｇ）で処理し、
得られた溶液を窒素下４０℃で２４時間攪拌した。反応
混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して淡褐色の油状
物質を得、これをｈ．ｐ．ｌ．ｃ（系Ｂ）で部分精製し
た。得られた油状物質（２１．１７ｇ）をジクロロメタ
ンに溶かし、アンモニア水溶液、水およびブラインで洗
浄した後、減圧下で濃縮して油状物質を得た（５．７４
ｇ）。この油状物質をテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）
に溶かし、メタノール（０．５２ｍｌ）と塩化アセチル
（１．２ｍｌ）の混合物に加え、室温で３０分間攪拌し
た。この溶液を減圧下で濃縮し、残渣をジイソプロピル
エーテルとともに共沸し、白色の泡沫として標題化合物
を得た（３．７ｇ）。 質量スペクトル：測定値：ＭＨ＋３５６1 H-NMR δ ppm (DMSO-d6) 13.62(brs, 1H), 8.84(brd.
1H), 8.22, 8.07(brd, 2H), 7.02, 6.93(2 x brd, 2H).
6.78(brs, 1H), 6.68(brs, 1H), 6.60(brs, 1H), 4.4
0, 3.76(brs, 1H), 4.22(m, 1H). 4.06, 3.98(ABX, 2
H). 3.29, 3.12(2 xbrs, 2H), 2.27(s, 3H), 1.28(d, 3
H), 1.25-1.00(brm, 9H).
【００９１】例１３ Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピル−３−メチル−５−［２
Ｓ−（ピリジン−４−イルアミノ）−プロポキシ］−ベ
ンズアミド４−メチルベンゼンスルホネート イソプロピルアルコール（３０ｍｌ）中のＮ−エチル−
Ｎ−イソプロピル−３−メチル−５−［２Ｓ−（ピリジ
ン−４−イルアミノ）−プロポキシ］−ベンズアミド
（３ｇ）溶液にｐ−トルエンスルホン酸（１．６２ｇ）
を加え、得られた溶液を室温で１０分間攪拌した。減圧
下で溶媒を除去して淡黄色の油状物質を得、これをイソ
プロピルアルコール（１０ｍｌ）に溶かした。次ぎに得
られた溶液をジイソプロピルエーテル（５０ｍｌ）に加
え、白色の結晶固体として標題化合物を得た（３．２２
ｇ）。 質量スペクトル：測定値：ＭＨ＋３５６1 H-NMR δ ppm (DMSO-d6) 13.09(brs, 1H), 8.61(brd,
1H), 8.23, 8.08(2 x 1/2AA'BB', 2H), 7.48(2/1AA'B
B', 2H), 7.11(1/2AA'BB', 2H), 7.03,6.88(2 x 2/1AA'
BB', 2H), 6.78(brs, 1H), 6.68(brs, 1H), 6.60(brs,
1H), 4.40,3.76(2 xbrs, 1H), 4.22(m, 1H), 4.09,3.97
(ABX, 2H), 3.29,3.12(2 x brs, 2H), 2.28(s, 6H), 1.
27(d, 3H), 1.24-1.02(m, 9H).
【００９２】例１４ Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピル−３−メチル−５−［２
Ｓ−（ピリジン−４−イルアミノ）−プロポキシ］−ベ
ンズアミド２−ヒドロキシベンゾエート トルエン（３．２ｍｌ）中のＮ−エチル−Ｎ−イソプロ
ピル−３−メチル−５−［２Ｓ−（ピリジン−４−イル
アミノ）−プロポキシ］−ベンズアミド（０．６５ｇ）
溶液に、テトラヒドロフラン（１．２ｍｌ）中のサリチ
ル酸（０．２５ｇ）溶液を加え、得られた溶液を室温で
２時間攪拌した。この溶液を０℃まで冷却し、ジイソプ
ロピルエーテル（５ｍｌ）で希釈したが、結晶化は起こ
らなかった。次ぎにこの溶液を減圧下で濃縮して泡沫と
して標題化合物を得た（１．０ｇ）。 質量スペクトル：測定値：ＭＨ＋３５６1 H-NMR δ ppm (CDCl3) 8.02(brd, 2H), 7.95(dd, 1H),
7.61(brd, 1H), 7.31(dt,1H), 6-91(brd, 1H), 6.80(d
t, 1H), 6.70(brs, 1H), 6.66(brd, 2H). 6.56(brs, 1
H),4.59, 3.92(2 x brs, 1H), 4.07-3.82(3 x m, 3H),
3.38, 3.20(2 x brs, 2H). 2.30(s.3H), 1.35(d, 3H),
1.26(brt. 3H), 1.13(brd. 6H).
【００９３】例１５ Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピル−３−メチル−５−［２
Ｓ−（ピリジン−４−イルアミノ）−プロポキシ］−ベ
ンズアミド（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジヒドロキシブタ
ンジオエート テトラヒドフラン（３．２ｍｌ）中のＮ−エチル−Ｎ−
イソプロピル−３−メチル−５−［２Ｓ−（ピリジン−
４−イルアミノ）−プロポキシ］−ベンズアミド（０．
６５ｇ）溶液にメタノール（５ｍｌ）中のＬ−酒石酸
（０．２８ｇ）溶液を加えた。室温では結晶化は起こら
なかった。反応混合物を減圧下で濃縮して無色のゴム質
を得、これを最小量のイソプロピルアルコールに溶か
し、過剰なジイソプロピルエーテル（２５０ｍｌ）に加
えた。得られた溶液を室温で２日間攪拌して濾過し、白
色の固体として標題化合物を得た（０．８２ｇ）。 質量スペクトル：測定値：ＭＨ＋３５６1 H-NMR δ ppm (DMSO-d6) 8.12(1/2AA'BB', 2H), 7-97
(d. 1H), 6.83(1/2AA'BB', 2H), 6.79(brs, 1H), 6.68
(brs, 1H), 6.61(brs, 1H), 4.40, 3.76(2 x brs,1H),
4.12(m, 1H). 4.04(s + ABX, 3H), 3.98(ABX, 1H), 3.2
8, 3.13(2 x brs,2H), 2.28(s, 3H), 1.27(d, 3H), 1.2
4-1.00(m, 9H).
【００９４】例１６ Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピル−３−メチル−５−［２
Ｓ−（ピリジン−４−イルアミノ）−プロポキシ］−ベ
ンズアミド４−アミノベンゼンスルホネート テトラヒドフラン（３．２ｍｌ）中のＮ−エチル−Ｎ−
イソプロピル−３−メチル−５−［２Ｓ−（ピリジン−
４−イルアミノ）−プロポキシ］−ベンズアミド（０．
６５ｇ）溶液に水（５ｍｌ）中のスルファニル酸（０．
３２ｇ）のスラリーを加えた。得られた透明な溶液を室
温で２．５時間攪拌した後、減圧下で濃縮した。残渣を
ジイソプロピルエーテル（３０ｍｌ）に溶かし、２日後
に濾過して、白色の粉末として標題化合物を得た（０．
８６ｇ）。 質量スペクトル：測定値：ＭＨ＋３５６1 H-NMR δ ppm (DMSO-d6) 13.1(brs, 1H), 8.61(brd, 1
H), 8.23, 8.08(2 x 1/2AA'BB', 2H), 7.30(1/2AA'BB',
2H), 7.03, 6.88(2 x 1/2AA'BB', 2H), 6.78(brs, 1
H), 6.68(brs, 1H), 6.60(brs, 1H), 6.54(1/2AA'BB',
2H), 6.02(brs, 2H), 4.40, 3.76(2 x brs, 1H), 4.23
(m. 1H), 4.09, 3.97(ABX, 2H), 3.29, 3.12(2 x brs,
2H), 2.28(s, 3H), 1.28(d, 3H), 1.24-1.00(m, 9H).
【００９５】引用文献 1) Turner, FA; Gearien, JE, J. Org Chem., 1959, 19
52. 2) Kelly, TA; McNeil, DW, Tetrahedron Lett., 1994,
35(48), 9003. 3) Sargent, WV, J. Chem. Sci., Perkin Trans. 1, 19
82, 1095. 4) Kimio, T; Sumio, S; Masaru, O, Heterocycles, 19
85, 23(6), 1483.
【００９６】式（Ｉ）の化合物は医薬製剤に配合しても
よいが、かかる製剤の詳細は以下に示されている。
【００９７】経口投与用錠剤 Ａ．直接打錠
【表２】
【００９８】有効成分を篩にかけ、賦形剤と混合した。
好適な径のパンチを取り付けた打錠機を用いて得られた
混合物を打錠した。
【００９９】打錠には回転機を用いてもよい。
【０１００】例えばラクトースに対する有効成分の比率
または圧縮重を変更し、適したパンチを用いることによ
って種々の強度の錠剤が製造され得る。
【０１０１】Ｂ．湿式造粒 製剤（ｉ）
【表３】
【０１０２】有効成分を好適な篩でふるい、ラクトー
ス、デンプン、およびプレゼラチン化トウモロコシデン
プンと混合した。適当量の精製水を加え、粉末を造粒し
た。乾燥後、顆粒を選別し、ステアリン酸マグネシウム
と混合した。次ぎにこの顆粒を好適な径のパンチを用い
て打錠した。造粒に用いた水は最終生成物では認められ
ない。
【０１０３】打錠には回転機を用いてもよい。
【０１０４】例えばラクトースに対する有効成分の比率
または圧縮重を変更し、適したパンチを用いることによ
って種々の強度の錠剤が製造され得る。
【０１０５】製剤（ii）
【表４】
【表５】 ＋水は最終生成物には認められない。典型的な範囲は配
合１ｋｇ当たり１００〜１４０ｇ。
【０１０６】有効成分とラクトースをともに混合し、精
製水を加えて造粒した。混合した後に得られた顆粒を乾
燥させ、篩を通し、次ぎに得られた顆粒をその他の錠剤
の主要な賦形剤と混合した。この混合物を打錠した。
【０１０７】打錠には回転機を用いてもよい。
【０１０８】例えばラクトースに対する有効成分の比率
または圧縮重を変更し、適したパンチを用いることによ
って種々の強度の錠剤が製造され得る。
【０１０９】錠剤は標準的な技術を用い、好ましくは製
剤に色素を配合したヒドロキシプロピルメチルセルロー
スなどの好適なフィルム形成剤でフィルムコートしても
よい。あるいは錠剤は糖衣を施してもよいし、または腸
溶被覆してもよい。
【０１１０】
【表６】
【表７】 ＋＋水は最終生成物には認められない。
【０１１１】圧縮被覆錠剤 有効成分はまた、増量剤、結合剤、崩壊剤および滑沢剤
などの通常の賦形剤を用いて錠剤核として処方してもよ
く、次ぎにこの核をｐＨ依存性親水性ポリマー、増量
剤、結合剤、崩壊剤および滑沢剤などの通常の賦形剤を
用いて外被錠剤(outer tablet)（圧縮被覆）内に圧縮さ
れる。またこの外被も有効成分を含んでもよい。核およ
び外被圧縮被覆双方の圧縮は通常の打錠機を用いて達成
できる。
【０１１２】かかる投与形は必要であれば有効成分の放
出を制御するように設計することができる。
【０１１３】発泡性錠剤
【表８】
【０１１４】有効成分、無水クエン酸一ナトリウム、重
炭酸ナトリウムおよびアスパルテームをともに混合し、
アルコール中のポリビニルピロリドン溶液の添加により
造粒した。混合後に得られた顆粒を乾燥させ、篩を通
し、次ぎに得られた顆粒を安息香酸ナトリウムおよび香
味剤と混合した。好適な径のパンチを用いてこの顆粒状
材料を打錠した。
【０１１５】打錠には回転機を用いてもよい。
【０１１６】経口投与用液体充填カプセル製剤 液体製剤は一定混合しながら有効成分をその他の成分に
徐々に添加することによって製造した。
【０１１７】
【表９】
【０１１８】この液体製剤をゼラチンカプセルに充填し
たが、使用されるカプセルの大きさおよび増量剤が可能
な充填重／量、従ってカプセル当たりの有効成分の用量
を規定する。
【０１１９】粉末充填カプセル
【表１０】
【０１２０】有効成分を篩にかけ、賦形剤と混合した。
混合物を好適な機械を用いて硬カプセルに充填した。用
量は充填重およびカプセルの大きさによって規定され
る。
【０１２１】シロップ剤
【表１１】 ヒドロキシプロピルメチルセルロースを温水に溶かして
冷ました後、有効成分をおよび製剤のその他の成分を含
有する水溶液と混合した。得られた溶液の容量を調整し
て混合した。このシロップ剤を濾過によって清澄化し
た。
【０１２２】懸濁剤
【表１２】
【０１２３】モノステアリン酸アルミニウムを９９％の
精留ココヤシ油に分散させた。得られた懸濁液を攪拌し
ながら１１５℃まで加熱した後、冷ました。甘味剤、香
味剤および着色剤を加え、有効成分を適宜分散させた。
この懸濁液を残りの精留ココヤシ油で一定容量にして混
合した。
【０１２４】舌下錠剤
【表１３】
【０１２５】有効成分を好適な篩にかけ、賦形剤と混合
し、好適なパンチを用いて打錠した。賦形剤に対する有
効成分の比率または圧縮重のいずれかを変更し、適した
パンチを用いることによって種々の強度の錠剤が製造さ
れ得る。
【０１２６】打錠には回転機を用いてもよい。
【０１２７】直腸投与用坐剤
【表１４】 ＊商標級のAdeps Solidus Ph Eur
【０１２８】融解Witepsol中の有効成分懸濁液を製造
し、好適な機械を用いて１ｇの大きさの坐剤鋳型に充填
した。
【０１２９】注射用
【表１５】
【０１３０】塩化ナトリウムを加えて溶液の張性を調整
し、ｐＨを最大安定性のものに調整してもよいし、かつ
／あるいは希酸もしくはアルカリを用いて、または好適
なバッファー塩の添加によって有効成分の溶液化を補助
してもよい。また抗酸化剤および金属キレート剤を含ん
でもよい。この溶液を清澄化し、水で最終容量にし、ｐ
Ｈを再び測定して、必要であれば調整する。
【０１３１】溶液は例えばアンプル、バイアルまたはシ
リンジに充填および封入することによって注射用のパッ
ケージングを行えばよい。アンプル、バイアルまたはシ
リンジには無菌的に充填してもよく（例えば、溶液を濾
過除菌して、無菌条件下で滅菌アンプルに充填してもよ
い）、かつ／または最後に滅菌してもよい（例えば、許
容されるサイクルの１つを用いてオートクレーブで加熱
することによる）。溶液は不活性な窒素雰囲気下で封入
してもよい。
【０１３２】溶液はアンプルに充填し、ガラス融解によ
って密封し、最後に滅菌するのが好ましい。
【０１３３】吸入用 吸入カートリッジ
【表１６】
【０１３４】有効成分を、高エネルギーミキサーで通常
の打錠級ラクトースと混合する前に、微粒子サイズの範
囲に流体エネルギーミルで微粉砕した。混合した粉末
を、好適なカプセル封入機でＮｏ３硬カプセルに充填し
た。カートリッジの内容物はGlaxo Rotahalerなどの粉
末吸入器を用いて投与した。
【０１３５】計量与圧エアゾル剤
【表１７】
【０１３６】有効成分を微粒子サイズの範囲に流体エネ
ルギーミルで微粉砕した。１０〜１５℃の温度で上記の
ものとオレイン酸を混合し、この微粉薬剤を高剪断ミキ
サーで溶液へ混合した。この懸濁物をアルミニウムエア
ゾル缶へ計量し、８５ｍｇの懸濁液を送達する好適な計
量バルブを缶に取り付け、ジクロロジフルオロエタンを
バルブを通して缶へ圧力充填した。
【０１３７】鼻腔スプレー
【表１８】
【０１３８】有効成分および塩化ナトリウムを一部の水
に溶かし、溶液を水で一定容量にし、この溶液を十分混
合した。
【０１３９】有効成分の溶液化を補助するために酸もし
くはアルカリを用いてｐＨを調整してもよく、かつ／ま
たは必要であれば次いで最適な安定性のためのｐＨを考
慮して調整してもよい。あるいは好適なバッファー塩を
用いてもよい。この溶液は複用量鼻腔スプレーとして例
えば塩化ベンズアルカニウムおよびフェニルエチルアル
コールを用いて保存してもよい。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 11/00 Ａ６１Ｐ 11/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ (72)発明者 ヘンリー、アンダーソン、ケリー イギリス国ハートフォードシャー、ステ ィーブネージ、ガネルズ、ウッド、ロー ド、グラクソ、ウェルカム、ピーエルシ ー内 (72)発明者 マーティン、パス イギリス国チェシャー、マクルスフィー ルド、アルダリー、パーク、ミアサイ ド、アストラ、ゼネカ、ファーマスーテ ィカルズ内 (72)発明者 デイビッド、ニール、スミス イギリス国ハートフォードシャー、ステ ィーブネージ、ガネルズ、ウッド、ロー ド、グラクソ、ウェルカム、ピーエルシ ー内 (56)参考文献 国際公開97／022589（ＷＯ，Ａ１) 国際公開94／020467（ＷＯ，Ａ１) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 213/00 - 213/74 A61K 31/00 - 31/4409 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (12)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】下式（Ｉ）の化合物、またはその医薬上許
    容される塩もしくは溶媒和物： 【化１】 ｛式中、 Ｒ１はＣ１−４アルキルまたはＣ３−８シクロアルキル
    を表し、 Ｒ２はＣ１−４アルキルまたはＣ３−４アルケニルを表
    し、 Ｒ３は水素、Ｃ１−３アルキルまたはハロゲンを表し、 Ｒ４はメチルを表す｝。
  2. 【請求項２】Ｒ３がメチルを表す、請求項１に記載の化
    合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和
    物。
  3. 【請求項３】Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピル−３−メチ
    ル−５−［２Ｓ−（ピリジン−４−イルアミノ）−プロ
    ポキシ］−ベンズアミド、 Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−メチル−５−［２Ｓ−
    （ピリジン−４−イルアミノ）−プロポキシ］−ベンズ
    アミド、 Ｎ−イソプロピル−３，Ｎ−ジメチル−５−［２Ｓ−
    （ピリジン−４−イルアミノ）−プロポキシ］−ベンズ
    アミド、 ３，Ｎ−ジメチル−Ｎ−プロピル−５−［２Ｓ−（ピリ
    ジン−４−イルアミノ）−プロポキシ］−ベンズアミ
    ド、 ３−メチル−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−５−［２Ｓ−（ピリ
    ジン−４−イルアミノ）−プロポキシ］−ベンズアミ
    ド、 Ｎ−エチル−３−メチル−Ｎ−プロピル−５−［２Ｓ−
    （ピリジン−４−イルアミノ）−プロポキシ］−ベンズ
    アミド、 Ｎ−ブチル−３−メチル−Ｎ−プロピル−５−［２Ｓ−
    （ピリジン−４−イルアミノ）−プロポキシ］−ベンズ
    アミド、 Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−イソプロピル−３−メチル−
    ５−［２Ｓ−（ピリジン−４−イルアミノ）−プロポキ
    シ］−ベンズアミド、 Ｎ−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−プロピル−５−
    ［２Ｓ−（ピリジン−４−イルアミノ）−プロポキシ］
    −ベンズアミド、 ３−クロロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−プロピル−５−
    ［２Ｓ−（ピリジン−４−イルアミノ）−プロポキシ］
    −ベンズアミドから選択される化合物、またはその医薬
    上許容される塩もしくは溶媒和物。
  4. 【請求項４】Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピル−３−メチ
    ル−５−［２Ｓ−（ピリジン−４−イルアミノ）−プロ
    ポキシ］ベンズアミド４−メチルベンゼンスルホネート
    化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和
    物。
  5. 【請求項５】トロンビン阻害剤による改善に感受性のあ
    る症状に苦しむヒト以外の哺乳類の治療および／または
    予防方法であって、請求項１〜４のいずれか一項に記載
    の化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒
    和物の有効量を患者に投与することを含んでなる、方
    法。
  6. 【請求項６】治療用途を有する、請求項１〜４のいずれ
    か一項に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩
    もしくは溶媒和物。
  7. 【請求項７】トロンビン阻害剤による改善に感受性のあ
    る症状を治療する医薬の製造のための、請求項１〜４の
    いずれか一項に記載の化合物、またはその医薬上許容さ
    れる塩もしくは溶媒和物。
  8. 【請求項８】請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合
    物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物
    を、その医薬上許容される１以上の担体とともに含んで
    なる、医薬製剤。
  9. 【請求項９】下式（Ｉ）の化合物を製造する方法であっ
    て： 【化２】 ｛式中、 Ｒ１はＣ１−４アルキルまたはＣ３−８シクロアルキル
    を表し、 Ｒ２はＣ１−４アルキルまたはＣ３−４アルケニルを表
    し、 Ｒ３は水素、Ｃ１−３アルキルまたはハロゲンを表し、 Ｒ４はメチルを表す｝、 下式（II）の化合物を脱保護することを含んでなる、方
    法： 【化３】 ｛式中、Ｐ１は好適な保護基を表す｝。
  10. 【請求項１０】下式（Ｉ）の化合物を製造する方法であ
    って： 【化４】 ｛式中、 Ｒ１はＣ１−４アルキルまたはＣ３−８シクロアルキル
    を表し、 Ｒ２はＣ１−４アルキルまたはＣ３−４アルケニルを表
    し、 Ｒ３は水素、Ｃ１−３アルキルまたはハロゲンを表し、 Ｒ４はメチルを表す｝、 下式（III）の化合物と下式（IV）の化合物とを反応さ
    せることを含んでなる、方法： 【化５】 ｛式中、Ｒ７は水素を表し、かつ、Ｌは水酸基を表
    す｝。
  11. 【請求項１１】下式（Ｉ）の化合物を製造する方法であ
    って： 【化６】 ｛式中、 Ｒ１はＣ１−４アルキルまたはＣ３−８シクロアルキル
    を表し、 Ｒ２はＣ１−４アルキルまたはＣ３−４アルケニルを表
    し、 Ｒ３は水素、Ｃ１−３アルキルまたはハロゲンを表し、 Ｒ４はメチルを表す｝、 下式（III）の化合物と下式（IV）の化合物とを塩基の
    存在下で反応させることを含んでなる、方法： 【化７】 ｛ここで、Ｒ７は水素を表し、かつ、Ｌは好適な脱離基
    を表す｝。
  12. 【請求項１２】下式（Ｉ）の化合物を製造する方法であ
    って： 【化８】 ｛式中、 Ｒ１はＣ１−４アルキルまたはＣ３−８シクロアルキル
    を表し、 Ｒ２はＣ１−４アルキルまたはＣ３−４アルケニルを表
    し、 Ｒ３は水素、Ｃ１−３アルキルまたはハロゲンを表し、 Ｒ４はメチルを表す｝、 活性化剤および塩基の存在下で、下式（Ｖ）の化合物と
    下式（VI）の化合物とを反応させることを含んでなる、
    方法： 【化９】 ｛式中、Ｒ７は水素を表す｝。
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