CZ20004037A3 - Forma l-(6-chlornaft-2-ylsulfonyl)-4-[4-(4- pyridyl)benzoyl]piperazinu se zmenšenu velikostí částic a farmaceutická kompozice tuto formu obsahující - Google Patents

Abstract

Vynález se týká farmaceuticky přijatelných solí l-(6-chlomaft2-ylsulfonyl)-4-[4-(4-pyridyl)benzoyl]piperazinu a formy této sloučeniny ve stavu volné báze nebo ve stavu uvedené soli se zmenšenou velikostí částic, které mají antitrombotickou a antikoagulační vlastnosti ajsou takto užitečné při léčení lidí a zvířat. Vynález se rovněž týká způsobů pro přípravu farmaceuticky přijatelných solí výše uvedené sloučeniny a jejich forem se zmenšenou velikostí částic, farmaceutických kompozic, které je obsahují ajejich použití při výrobě léčiv pro vyvolání antitrombotického nebo antikoagulačního účinku u lidí.

Description

Forma 1-(6-chlornaft-2-ylsulfonyl)-4-[ 4-(4-pyridyl)benzoyl] piperazinů se zmenšenou velikostí částic a farmaceutická kompozice tuto formu obsahující

Oblast techniky

Vynález sé týká farmaceuticky přijatelných solí

1-(6-chlornaft-2-ylsulfonyl)-4-[ 4-(4+pyridyl)benzoyl] piperazi.nu a ...formy této samotné sloučeniny nebo · její farmaceuticky přijatelné soli, které mají antitrorpbotické. a antikoagulační vlastnosti a v souladu s .tím jsou užitečné při léčení lidí. nebo zvířat. Vynález se také týká; způsobu přípravy farmaceuticky, ' .přijatelných solí ' výše . uvedené sloučeniny a její. formy se zmenšenou' velikostí částic, farmaceutických kompozic., které tyto soli obsahují, a' jejich použití, při výrobě léčiv pro použití při realizaci antítrombotického. a antikoagulačního účinku u lidí.

Dosavadní stav'techniky

Předpokládá se, že antitrombotický a antikoagulační účinek, vyvolaný sloučeninami podle vynálezu lze přičíst jejich silnému inhibičnímu účinku proti ' aktivované koagulační proteáze, která je známa jako faktor Xa. Tato .proteáza označovaná jako faktor Xa je jednou z kaskády proteáz působících v rámci procesu krevní koagulace. Finální proteázou této kaskády je thrombin, přičemž proteáza označovaná jako faktor Xa je předcházející proteázou, které štěpí prothrombin za tvorby thrombinu.

O některých sloučeninách je známo, že mají inhibiční vlastnosti vůči faktoru Xa a tyto látky jsou popsány v:

R.B. Wallis,· Current Opinion.in Therapeutic Patents, 1993, 1173-1179. Takto je známo, že dvaproteiny, z nichž jeden je znám jako antistatin a druhý je znám jako aňtikoagulační protein TAP, jsou specifickými inhibitory faktoru Xa, které mají antitrobotické vlastnosti v různých živočišných modelech -trombotického onemocnění. ;

Je rovněž známo, že i některé nepeptidové sloučeniny mají inhibiční vlastnosti vůči . 'faktoru .Xa. Všechny nízkomolekulární · inhibitory uvedené ve výše· zmíněné publikaci R.B.Wailise mají silně bazickou skupinu, jakou je zejména amidinofenylová nebo .amidinonaftylová skupina.

Nyní bylo nově zjištěno, že- 1-(,6-chlornaft-2-ylsuÍfo-. nyl),4-(4-pyriďyl)'ben?oyl] piperazin (který bude’· dále. uváděn pouze jako sloučenina .1) má· inhibiční.účinnost vůči faktoru A při koncentraci, která neinhibuje nebo inhibuje v menší míře enzym thrombin,. který je rovněž člen enzymové kaskády 'procesu ' krevního sráženi. - .· . Trifluoracetátová adiční sůl sloučeniny 1 je popsána v příkladů.7 přihlášky.PCT č.GB97/03033. ¹

Sloučenina 1 má účinnost - při léčení nebo preventci různých, fyziologických poruch,. u kterých je indikována antikoagulační terapie, například při léčení nebo prevenci trombotických stavů, mezi které patří koronární arteriální a cer.ebrovaskulární onemocnění. Další příklady takových fyziologických poruch zahrnují různé kardiovaskulární a cerebrovaskulární stavy, jako například infarkt myokardu, tvorba atherosklerótických plaků,. venální nebo arteriální trombóza, koagulační syndromy, vaskulární.·. -léze (včetně re.okluze. a restenózy. .následující po angioplastii a chirurgickém bypassu koronární arterie, tvorba trombu po aplikaci cévní . operační techniky nebo po obecném chirurgickém zákroku,. jakým je například chirurgická

náhrada kyčle, zavedení umělé srdeční chlopně, chirurgický zákrok v krevním řečišti), mozkový infarkt, mozková trombóza, mrtvice’, ' mozková embolie, plicní . embolie, ischemie a angína (včetně nepravidelné angíny). ·

Sloučenina 1 .je rovněž užitečná jako inhibitor krevního

..srážení při situacích ex-vivo, které, například zahrnují skladování celé krve ' nebo jiných biologických vzorků, u kterých existuje podezření, že by mohly obsahovat faktor’Xa a u kterých by měla koagule.škodlivý vliv.

Bylo nově zjištěno, že’ sloučenina 1,. t.j. volná báze,

-má omezenců rozpustnos ve vodě a omezenou biodostupnost v případě, že je podávána., perorálně. Výzkumem byly nově nahezeny’· farmaceuticky přijatelné soli sloučeniny 1 a také. pevné formy jak· sloučeniny i, tak ' i farmaceuticky •'přijatelných solí' sloučeniny '1 se zmenšenou velikostí částic· s cílem -dosáhnout zlepšených fyzikálních vlastností sloučeniny. 1. , _;

Výzkumy přihlašovatele ukázaly,· ’ že. ' farmaceuticky přijatelně soli -sloučeniny .1 a formy sloučeniny 1 a jejích farmaceuticky, přijatelných -solí ’ se . zmenšenou velikostí částic vykazují zlepšené, fyzikální vlastnosti. Takové, zlepšené fyzikální vlastnosti máji. zejména farmaceuticky přijatelné soli. sloučeniny 1, přičemž se uvedené zlepšení zejména týká jejich rozpustností· ve vodě a jejich biodostupnošti. Obzvláště' forma fyziologicky přijatelné soli sloučeniny 1 má zlepšenou rychlost rozpouštění ve vodě, zlepšenou biodostupnost při perorálním podání a zlepšenou reprodukovatelnost biodostupnosti při perorálním podání ve srovnání se· sloučeninou 1.

Podstata vynálezu

Předmětem, vynálezu jerů

a) forma farmaceuticky přijatelné soli nebo jejího solvátu sloučeniny 1 se zmenšenou velikostí částic,

b) forma sloučeniny 1 nebo jejího solvátu se zmenšenou velikostí částic a ¹

c) farmaceuticky přijatelná sůl .sloučeniny .1 něbo její solvát. '

Pod pojmem sloučenina podle vynálezu je třeba dále vždy rozumět jednu z látek/ které jsou-výše uvedeny pod a), o) a c) .

Pod ' pojmem ' se zmenšenou Velikostí částic . se zde. rozumí 'pevhá sloučenina nebo její .farmaceuticky přijatelná sůl nebo jejich solvát, -jejichž částice byly vhodnou zpracovatelskou, .technikou zmenšeny, v'důsledku čehož bylo dosaženo větší povrchové plochy těchto částic.Ke zmenšení velikosti, částic muže zde . být použita libovolná, ve farmaceutické oblasti' známá zpracovatelská technika, mezi které patří.. zejména drcení, mletí a mikromletí,' přičemž tyto desi.ntegrační techniky jsou popsány v: Remington, The Science and Practise. of Pharmacy, 19.vydání, str. 1598-1602.

Rozmezí velikosti části, která jsou výhodná v rámci vynálezu,, jdou v pořadí rostoucí výhodnosti od mírně jemného prášku, přes jemný prášek, velmi jemný prášek, mikrojemný prášek až k nejvýhodnějšímu superjemnému prášku.

Kvalitativní stupně velikosti částic jednotlivých druhů prášků jsou uvedeny ;v: British Pharmacopoeia 1993,. sv.II, příloha XVIIB,A193 a tyto druhy lze definovat následujícím způsobem. ....

•000 00

00

Mírně jemný prášek

Prášek, jehož všechny částice prochází sítem s nominální velikostí.· oka 355 pm a nejvýše 40,0 % hmotn. prochází sítem s nominální velikostí oka 250 pm.

Jemný prášek .

Prášek, jehož všechny částice prochází sítem s nominální' velikostí -oka 180 pm a nejvýše 40,0% hmotn, prochází sítem s- nominální.velikostí oka 125 pm.

Velmi jemný.. prášek

Prášek,' jehož všechny částice ' prochází ·., sítem' s .. nominální velikostí oka 125 pm a nejvýše 40,0. % hmotn. prochází sítem s nominální .velikostí oka 45 pm.

Mikrojemný prášek . Prášek,' u kterého alespoň 90 hmotn. síto s nominální· velikostí oka- 4 5 pm..

částic projde .skrze

Supergemný prášek

Prášek, u kterého alespoň 90 % hmotn, částic projde skrze síto s nominální, velikostí oka 10 pm.

Jednotlivá síta, která byla .použita pro určení velikosti částic u jednotlivých druhů prášků, jsou popsána v Britisn Pharmacopoeia 1993,. sv.II, příloha XVIIB, A193-A194.

Farmaceuticky'přijatelné soli mohou, být získány reakcí bázického zbytku sloučeniny 1 s některou z množiny t # -

• · farmaceuticky přijatelných organických nebo anorganických kyselin a vysrážením získané soli z roztoku. Výhodnou farmaceuticky přijatelnou solí sloučeniny 1 je hydrochloridová sůl, Ještě výhodněji je hydrochloridová sůl sloučeniny vé .formě solvátů, .výhodněji ve formě -hydrátu, přičemž, semihydrátová forma .je ještě výhodnější.

Předmětem vynálezu je takto výše popsaná .sloučenina podle vynálezu pro použití v rámci lékařské terapie.

je farmaceutická kompozice, sloučeninu podle vynálezu v přijatelným ... ředidlem - nebo

Dalším předmětem vynálezu která obsahuje výše popsanou ·.·;- kombinaci . s, _{= l}. -f armaceuticky.,. nosičem.

Uvedená kompozice může být ve formě, která je. vhodná -pro perorální - použití, například ve' formě’ tablet, kapslí-, vodných nebo olejových roztoků, suspenzí nebo emulzí, nebo , pro',-topické ., pouzí ti, například ve formě' masti, krému.-, - gelu· nebo vodného nebo olejového roztoku nebo suspenze, nebo pro nasální použití, například ve formě šnupavého přípravku, .•nosního spraye nebo nosních kapek, nebo pro vaginální nebo rektální podání, například ve formě čípku, nebo pro podání inhalací, například ve formě jemně desintegrovaného prásku, zejména suchého prášku,' mikrokrystalické formy nebo kapalného aerosolu, nebo pro sublingvální nebo bukální podání, například ve formě tablet' nebo kapslí, anebo pro parenterální podání (zahrnujícího intravenózní podání, subkutánní podání, intramuskulámí podání, intravaskulární podání), například ve formě vodného nebo olejového roztoku nebo suspenze. .

Obecně mohou být výše uvedené kompozice připravené konvenčním způsobem za použití konvenčních pomocných látek.

Množství výše popsané sloučeniny podle vynálezu, které

Γ ·<·· ·* se smísí s jednou nebo více pomocnými látkami k získání jednotkové dávkové formy, se bude nezbytně .měnit „v závislosti na- ošetřovaném pacientovi a na zvoleném způsobu podání’. Tak například formulace určená pro perorální podání ' ^; lidskému pacientovi bude obecně obsahovat například 0,5 až g účinné látky smísené .s příslušnými a vhodným množstvím _r: pomocné látky nebo pomocných látek,, které' se může. pohybovat od asi' 5 do .asi 98 %.hmotn., vztaženo na celkovou hmotnost

.. < , kompozice.' Jednotkové dávkové formy budou obecně obsahovat .asi 1 mg.až asi 500 mg účinné látky.

Předmětem- vynálezu je'· rovněž použití výše popsané sloučeniny., podle.. vynálezu · orc .. výrobu, léčiva pro použití při-.: ' ' · ,..·.'· ji) vyvolání' inhibičního účinku vůči faktoru Xa, \ ii) - vyvolání antikoagulaČního účinku, . . -t iii) vyvolání antitrombotickéno účinku, '·' /iv) '· .-/ léčení- nemoci- .-nebo ..stavu médi,ováného' faktorem. .'Xa, '· ^z vj . léčenínemoci:nebo-stavu -mediovaného trombózou,, vi) - léčení koagulačních poruch nebo/a při . . ·.

. - vii) léčení .trombózy'nebo embólie, při které se úplatňu' , je koagulace mediovaná faktorem Xa. .·,...'/

Vynález’ rovněž ; zahrnuje způsob vyvolání výše definovaného účinku nebo léčení výše definované nemoci nebo. stavu,.jehož podstata spočívá v tom, že ^_se teplokrevnémú živočichovi, . jehož- stav · vyžaduje uvedené léčení, podá účinné množství výše. popsané formy sloučeniny . podle vynálezu. , ·.-'·

Velikost dávky pro '.terapeutické .. nebo profylaktické účely výše popsané formy sloučeniny podle vynálezu se budou přirozené měnit v·'závislosti na povaze a závažnosti léčené nemoci nebo stavu, věku a pohlaví zvířecího nebo lidského pacienta a na zvoleném, způsobu podání a tyto dávky budou určeny na základě o sobě známých zásad uplatňovaných vλ

Ο

medicíně. Při praktické aplikaci bude ' sloučenina podle vynálezu obecně podána v takovém množství že pacient přijme.

denní perorální dávku v rozmezí například 0,1 až 50 mg/kg tělesné. hmotnosti/den, přičemž tato dávka.může být případně podána v. několika- dílčích dávkách. Obecně budou nižší dávky * podány, v případě, že se použije parenterální podání, přičemž například dávka pro' intravenózní podáni ,sé pohybuje například v · rozmezí od . 0,01 , do 10 mg/kg tělesné hmotnosti./den. 'Výhodné perorální denní' dávky 'například zahrnují 0,1 ,až 10 mg/kg tělesné hmotnosti/den.. Obecně se výhodné aplikační ,rozmezí pro perorální nebo parenterální podání· pohybuje od..0,01 do 10 mg/kg tělesné hmotnosti/den.

Sloučenina 1 může být připravena reakcí kyseliny • (4-pyridy.l) benzoové nebo jejího reaktivního, derivátu,· .jakým jet ’ například / - acylchloridový;

l-(6-chlornaft-2-ylsulfonyl) piperaz.inem, jakou je například hydrochloridová . sůl obvykle provádí .· v ’ přítomnosti' ''vhodné derivát, . s nebo jeho solí,.

Tato reakce, se báze, '.jakou, je například uhličitan,. alkoxid, ' hydroxid - nebo ..hydrid/ alkalického kovu nebo kovu, alkalických- ..zemin, například uhličitan, sodný, uhličitan draselný, ethoxiď sodný, butoxid draselný, hydroxid , sodný, hydroxid draselný, hydrid sodný nebo hydrid draselný, ,něho ’ organokovová báze, jakou je. například alkyllithium, například n-butyllithium,.'’ nebo' dialkyllithium, například lithium-di~isopropylamid, nebo například organický' amin, .jako například < pyridin,

2,6-lutidin, kollidin, 4-dimethylaminopyridin, triethylamin, morfolin nebo diazabicyklo[ 5.4.0].undec-7-en. Táto reakce se rovněž výhodně provádí ve vhodném inertním rozpouštědle nebo ředidle, jakým je například methylidenchlorid, chloroform, tetrachlormethan, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethan, N,.N-dimethylřormamid, N,N-dimethylacetamid, N-rne.thylpyrrolidin-2-ori, dimethylsulfoxid nebo aceton, a při teplotě v rozmezí například od -78 do 150 °C, vhodně při teplotě místnosti ···· ·· • · · ', , 9 .

nebo při teplotě blízké teplotě místnosti.

Způsoby přípravy obou výše uvedených meziproduktů , jakož i sloučeniny 1 je popsán v přihlášce PCT/GB97/03033,.

Sloučenina 1 nebo sloučenina podle vynálezu může být v rámci terapie podána buď jako jediná· účinná látka anebo může být podána v kombinaci s dalšími farmaceuticky účinnými, činidly, mezi které- například patří· tkáňový plasminogenový aktivátor nebo jeho deriváty nebo streptokináza., Sloučeniny podle vynálezu mohou být také podány například společně se známým /inhibitorem agregace krevních destiček (jakým je .například aspirin, thromboxanové antagonizující -činidlo nebo inhibitor thromboxansyntházy), známým hypolipidemickým činidlem nebo známým antihypertesnímčinidlem. .. ·

Míry rozpouštění byly stanoveny 'metodami,. které, jsou analogické· s .-metodami.-'.popsanými v 'British .Pharmacopoeia 1998, příloha 1XIID A189-A191. .

·. V následující části popisu bude vynález blíže objasněn pomocí konkrétních příkladů jeho provedení,’ přičemž tyto příklady mají. pouze ilustrační charakter a nikterak neomezuj i vlastní rozsah vynálezu.

Příklady provedení vynálezu . , 'Příklad 1

Příprava 1-.(6-chlornaft-2-.ylsulfonyl) -4-[ 4-(4-pyridyl)benzoyl] piperazin-hydrochloridu z volné báze

Volná báze 1-(6-chlornaft-2-ylsulfonyl)-4-[ 4-(4-pyridyl] piperazin (54,8 g), se rozpustí v dichlormethanu (800 ···:.··.

• · · ·:, « 49 *4 4 4 · • 4 · ·

4 4,44 • · · 4 • ·4 4· «; ♦ • · • 4

*. · ml), načež se k získanému roztoku přidá za míchání roztok chlorovodíku v ethylacetátu' (50 ml 3,1 M, 1,1 ekv.). Získaná, směs se míchá po ' dobu .jedné hodiny, přičemž se získá hutná sraženina. Rozpouštědlo sé odstraní ,za vakua a rezultující .bezbarvý pevný produkt, se vysuší za hlubokého vakua. K vysušenému pevnému podílu., se přidá methanol (2,5

1) , načež se získaná suspenze zahřívá na teplotu. varu pod zpětným chladičem (dosáhne se tak úplného rozpuštění), zfiltruje a získaný roztok se zahustí· na parní lázni, až- do okamžiku, kdy započně roztok krystalovat. Roztok se. .potom odstaví z vodní’ lázně. a.ponechá se vykrystalizovat, přičemž se získá 'semihydrát 1-(6-chiořnaft-2-ylsulfonyl)-4-[ (4pyridyl)benzoyl]piperazin-hydrochloríd ve formě bezbarvého krystalického produktu (46,6 g).

Teplota tání: 250 °C, /

Ή-nukleární magnetičkořezonanční spektrum - (ά,.-DMSO) 2, .9-3,2 (šir.s,4H),

‘3 T t	-3,3 (šir
7,4	(d,2H),
,7,7	(m,3H),
7,8	(m, 3H) ,
3,2	(d,1H),
8,3	(m,2H).,
8,5	(s,lH)
8,7	(d,2H); '

mikroanalýza pro? C₂₆H₂.N,O,C1S C(%) H(%) .

nalezeno 57,9 .4,5 vypočteno' 58,0- 4,7 hmotové spektrum (pozitivní .1,0 HCI . 0,5 H₂O

N(%) ' S (%) Cl (%)

7.7 6,2 13,0

7.8 6,0 13,2;

ESP)'m/z 492/494(M+H+) .

Příklad 2

Příprava formy z příkladu 1 se zmenšenou velikostí částic ·· » · · * ) · · <

η i.

• '·

Semihydrát-hydrochloridová sůl sloučeniny 1 (příklad 1) se zavede regulovanou rychlostí do . f.luidního mlýnu (mikronizér), ve kterém* se vystaví autodesíntengraci •způsobené vysoce energetickými proudy plynu. Takto získané částice se plynule třídí a jímají pomocí filtru.

Získaný pevný podíl ,byl změřen, jako superjemný .prášek (klasifikace podle:· British Pharmacopoeia 1993/ sv.2, příloha A193). Příklad 3 . Ilustrační farmaceutické * dávkové formy vhodné .pro použití sloučeniny podle vynálezu pro- terapeutické nebo pro rorofylaktické účely zahrnují následující tabletové a ikapsLové^: formulace, .které mohou být ,, získány, .konvenčními postupy, které jsou dobře . známé v oblasti farmaceutického průmyslů/ a' které. jsou. vhodné pro terapeudké/použití ' v humánním lékařství. -., .·

a) 'Tableta' I' . · · · ' ·' · - / ,_mg/tableta

Sloučenina Z* / . · .1,0

Laktóza Ph.Eur·., ' 93,25

Natriumkroskarmelóza 4,0

Pasta kukuřičného škrobu [ 5% (hm./obj.) vodná pasta] /_ · ' 0,75

Stearát hořečnatý ' . - 1,0

b) Tableta II. - ____mg/tableta ..

Sloučenina Z* . 50

Laktóza Ph.Eur. 223,-75

Natriumkroskarmelóza 6,0 ·· ‘ · .· ···

Kukuřičný škrob .15,0

Polyvinylpyrrolidon [5% (hm/obj.) vodná pasta] -2,25

Stearát hořečnatý ' . .3,0

c)Tableta III .7 . _ .' _mg/tableta · „ .Sloučenina Z* 100

Laktóza Ph.Eur. ' · 132,75

Natriumkroskarmelóza . _; 12,0

Pasta kukuřičného- škrobu [ 5% (hm./obj,.) vodná pasta] ·. ·· ¹ 2,25 r* i. — í. 4- „1. _Λ X μ. Λ *3 ’ Π

0'UtíCtI.ClU 'ilUlCbilC.L.}' ^;r-...... A -7. ...... ···-·--·= - ··- ......' . J f V - -..... , ;d·) Kapsle _ _¹ · . / mg/kapsle ,

Sloučenina. Z*·' < , 10

Laktóza Ph.Eur'. ’.. ' 4 88, 5 ·

Stearát hořečnatý ¹ '·. 1,5 * ) Účinnou sloučeninou Z jé výše popsaná sloučenina podle vynálezu. Tabletové· kompozice, a) až c) mohou, být entericky povlečeny' konvenčním způsobem, například povlakem tvořeným acetátřtalátem celulózy. -. (

Claims (3)

1. Ρ Α Τ Ε Ν Τ Ο V Ε '13 »♦♦· ·· • 9 .♦ • 9 · • · · · » · · 9 • 9 · · · 9 9 • · · · · · • ·· ·· ♦·

   ΡΙ/ %βοο- tfOo?

   NÁROKY . ! /

   1. Forma 1-(6-Chlornáft-2-ylsulfonyl) -4-{ 4-.(4-pyridyl)benzoyl] piperazinu. nebo' farmaceuticky přijatelné soli

   1- (6-chlornaft-2-ylsulfonyl)-4-[ 4— (4-pyridyl)benzoyl] piperazinu nebo jejich solvátů se. zmenšenou velikostí částic.
2. 2... 1- ( 6—Chlor naf t-2-yl sulfonyl) -4-[ 4- '(4-pyridyl) bénzoyl]· piperazih-hydrochlórid nebo, jeho. solvát.......... ... . , =3. ·' 1-(6-Chlornaf t-2-ylsulfonyl).-4-[ 4-(4-pyridyl.) benzoyl] pipérazin-hydrochlorid-semihydrát.· ,. ·

   4. Superjemný prásek 1-(6-chlornaft-2-ylsulfonyl)-4-[ 4(4-pyri.dyl) benzoyl] piperazinu nebo farmaceutický přijatelné soli l--(6-chlornaf t-2-ylsulfonyl)-4-[ 4-(4-pyridyl)benzoyl] piperazinu nebo jejich .solvátů.

   5.. Mikrojemný prášek 1-(6-chlornaft-2-ylsulfonyl)-4-[ 4- . (4-pyridyl)benzoyl] piperazinu nebo farmaceuticky přijatelné soli 1-(6-chlornaft-2-ylsulfonyl)-4-[ 4-(4-pyridyí)benzoyl] piperazinu nebo jejich solvátů.. .

   6. Velmi jemný prášek 1-(6-chlořnaft-2-ylsulfonyl).-4-[ 4- (4-pyridyl)benzoyl] piperazinu nebo farmaceuticky přijatelné soli 1-(6-chlornaft-2-ylsulfonyl)-4-[ 4-(4-pyridyl)benzoyl] piperazinu nebo jejich solvátů.

   • t ·0 0·

   0 0 0 0 0·

   0 0 0 0 · ·

   0 0 0 0 0 0 *

   0 0 0 0 0 *

   0 «0 ·· ·· ···· 0 0 0 0 ·

   0 · ·

   7. Použití některé z látek definovaných v některém z nároků 1 až 7 v léčebné terapii.

   8. Farmaceutická kompozice obsahující látku definovanou v některém z nároků 1 až 7 v kombinaci s farmaceuticky přijatelnými ředidlem nebonosičem.
3. 3. Použití látky definované v některém'-z. nároků 1 až 7 při výrobě léčiva pro použití při . léčení nemoci nebo· stavu mediovaného -faktorem Xa,