NO318338B1 - Anvendelse av farnesyl proteintransferaseinhibitorer for fremstilling av farmasoytiske sammensetninger for behandling av artropatier - Google Patents
Anvendelse av farnesyl proteintransferaseinhibitorer for fremstilling av farmasoytiske sammensetninger for behandling av artropatier Download PDFInfo
- Publication number
- NO318338B1 NO318338B1 NO20010053A NO20010053A NO318338B1 NO 318338 B1 NO318338 B1 NO 318338B1 NO 20010053 A NO20010053 A NO 20010053A NO 20010053 A NO20010053 A NO 20010053A NO 318338 B1 NO318338 B1 NO 318338B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- alkyl
- 6alkyl
- hydrogen
- methyl
- formula
- Prior art date
Links
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 19
- 208000012659 Joint disease Diseases 0.000 title claims description 16
- 239000003528 protein farnesyltransferase inhibitor Substances 0.000 title claims description 16
- 208000036487 Arthropathies Diseases 0.000 title claims description 13
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 132
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 98
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 98
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 80
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 72
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 50
- -1 4,4-dimethyloxazolyl Chemical group 0.000 claims description 47
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 31
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 21
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims description 20
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 18
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 17
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims description 16
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 16
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- 125000004951 trihalomethoxy group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000004953 trihalomethyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 10
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 claims description 9
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 8
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 8
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims description 7
- 125000004400 (C1-C12) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 claims description 6
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 5
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 5
- 206010066919 Epidemic polyarthritis Diseases 0.000 claims description 4
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000003456 Juvenile Arthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010059176 Juvenile idiopathic arthritis Diseases 0.000 claims description 3
- QOFQBGVDXIFFKM-UHFFFAOYSA-N 6-[(4-chlorophenyl)-hydroxy-(3-methylimidazol-4-yl)methyl]-4-(3-ethoxyphenyl)-1-methylquinolin-2-one Chemical compound CCOC1=CC=CC(C=2C3=CC(=CC=C3N(C)C(=O)C=2)C(O)(C=2N(C=NC=2)C)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 QOFQBGVDXIFFKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000007887 Alphavirus Infections Diseases 0.000 claims description 2
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000028387 Felty syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 claims description 2
- 206010036030 Polyarthritis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 claims description 2
- 208000033464 Reiter syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000030428 polyarticular arthritis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000002574 reactive arthritis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 2
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 claims description 2
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims 5
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 36
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 34
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 19
- 208000008822 Ankylosis Diseases 0.000 description 12
- 206010023198 Joint ankylosis Diseases 0.000 description 12
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 description 12
- 239000002585 base Substances 0.000 description 11
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 11
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 9
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 7
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 7
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 6
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 5
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 5
- 241000186359 Mycobacterium Species 0.000 description 4
- 102000004357 Transferases Human genes 0.000 description 4
- 108090000992 Transferases Proteins 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 125000004030 farnesyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 4
- 125000006619 (C1-C6) dialkylamino group Chemical group 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000000503 Collagen Type II Human genes 0.000 description 3
- 108010041390 Collagen Type II Proteins 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N Jacareubin Natural products CC1(C)OC2=CC3Oc4c(O)c(O)ccc4C(=O)C3C(=C2C=C1)O UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- 244000062730 Melissa officinalis Species 0.000 description 2
- 235000010654 Melissa officinalis Nutrition 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 125000003806 alkyl carbonyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 2
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 2
- 230000003367 anti-collagen effect Effects 0.000 description 2
- 239000003435 antirheumatic agent Substances 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 239000002988 disease modifying antirheumatic drug Substances 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 229940015045 gold sodium thiomalate Drugs 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N hydroxidooxidocarbon(.) Chemical group O[C]=O ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N hydroxychloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CCO)CC)=CC=NC2=C1 XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004171 hydroxychloroquine Drugs 0.000 description 2
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000225 lethality Toxicity 0.000 description 2
- 238000011694 lewis rat Methods 0.000 description 2
- 239000000865 liniment Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 238000000554 physical therapy Methods 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 2
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 2
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 2
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002453 shampoo Substances 0.000 description 2
- 231100000161 signs of toxicity Toxicity 0.000 description 2
- AGHLUVOCTHWMJV-UHFFFAOYSA-J sodium;gold(3+);2-sulfanylbutanedioate Chemical compound [Na+].[Au+3].[O-]C(=O)CC(S)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(S)C([O-])=O AGHLUVOCTHWMJV-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N sulfasalazine Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(\N=N\C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N 0.000 description 2
- 229960001940 sulfasalazine Drugs 0.000 description 2
- NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N sulfasalazine Natural products C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(N=NC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001258 synovial membrane Anatomy 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- CUJPFPXNDSIBPG-UHFFFAOYSA-N 1,3-propanediyl Chemical group [CH2]C[CH2] CUJPFPXNDSIBPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMIVCRYZSXDGAB-UHFFFAOYSA-N 1,4-butanediyl Chemical group [CH2]CC[CH2] OMIVCRYZSXDGAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006024 2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- WOYOASASOHZEDR-UHFFFAOYSA-N 4-(3-chlorophenyl)-6-[(4-chlorophenyl)-hydroxy-(3-methylimidazol-4-yl)methyl]-1-methylquinolin-2-one Chemical compound CN1C=NC=C1C(O)(C=1C=C2C(C=3C=C(Cl)C=CC=3)=CC(=O)N(C)C2=CC=1)C1=CC=C(Cl)C=C1 WOYOASASOHZEDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031648 Body Weight Changes Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001111421 Pannus Species 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 235000015895 biscuits Nutrition 0.000 description 1
- 230000004579 body weight change Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 238000011461 current therapy Methods 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 201000007249 familial juvenile hyperuricemic nephropathy Diseases 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002314 glycerols Chemical class 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical class C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004668 long chain fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 231100000590 oncogenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002246 oncogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 125000002958 pentadecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 125000001844 prenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical group C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004544 spot-on Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 125000002889 tridecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000004565 tumor cell growth Effects 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002948 undecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4704—2-Quinolinones, e.g. carbostyril
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører anvendelsen av farnesyl proteintransferaseinhibitorer som er nyttige for å fremstille en farmasøytisk sammensetning for behandling av artropatier slik som, for eksempel, revmatoid artritt, osteoartritt, juvenil artritt og gikt.
I Arthritis and Rheumatism, 40 (9), 1997, 1636-1643, beskriver Roivanen et al. tt- ras onkogene punktmutasjoner i artrittisk (og i frisk) synovium. Mutasjoner i kodon 13 og uventet også i kodon 14 kunne detekteres i artrittisk synovia fra pasienter med revmatoid artritt, osteoartritt og andre artropatier, men også i synoviaen til kontroller uten noen leddsykdom. Om mutasjonene har noen betydning i patogenesen i leddsykdommer forblir derfor ubesvart.
WO-97/21701 beskriver fremstillingen, formuleringen og de farmasøytiske egenskaper til farnesyl proteintransferaseinhiberende (imidazoly-5-yl)metyl-2-kinolinonderivater med formel (I), (II) og (III), samt intermediater med formel (II) og (III) som metaboliseres in vivo til forbindelsene med formel (I). Forbindelsene med formel (I), (II) og (III) er representert ved de farmasøytisk akseptable syre- eller baseaddisjonssalter og de stereokjemisk isomere former derav, hvori den stiplede linje representerer en valgfri binding;
X er oksygen eller svovel;
Ri er hydrogen, Ci-I2alkyl, Ari, Ar^Ci-galkyl, kinolinyl Ci-6alkyl, pyridylCi-6alkyl, hydroksyCi-ealkyl, Ci-6alkyloksyCi-6alkyl, mono- eller di(Ci-6alkyl)-aminoCi-6alkyl, aminoCi-6alkyl,
eller et radikal med formel -Alk<l->C(=0)-R9, -Alk<l->S(O)-R<9> eller -Alkl-S(0)2"R9,
hvori Al kl er Ci -ealkandiyl,
R<9> er hydroksy, Ci-6alkyl, Ci-6alkyloksy, amino,
Ci-8alkylamino eller Ci-8alkylamino substituert med Ci-galkyloksykarbonyl;
R2, r3 og R1^ er hver uavhengig hydrogen, hydroksy, halo,
cyano, Ci-6alkyl, Ci-6alkyloksy, hydroksyCi-6alkyloksy, Ci_6alkyloksyCi-6alkylbksy, aminoCi-6alkyloksy, mono-eller di(Ci-galkyl)aminoCi-6alkyloksy, Ar<1>, Ar<2>Ci-6-alkyl, Ar^oksy, Ar^Ci-galkyloksy, hydroksykarbonyl, Ci-galkyloksykarbonyl, trihalometyl, trihalometoksy, C2-6alkenyl, 4,4-dimetyloksazolyl; eller
når i nærliggende stillinger kan R<2> og R<3> tatt sammen danne et bivalent radikal med formel
R<4> og R<5> er hver uavhengig hydrogen, halo, Ar<*>, Ci-6alkyl, hydroksyCi-6alkyl, Ci_6alkyloksyCi-6alkyl, Ci-6alkyl-oksy, Ci-6alkyltio, amino, hydroksykarbonyl, Ci_6alkyl-oksykarbonyl, Ci-ealkyl S(0)Ci-6alkyl eller Ci-6alkylS-(0)2Ci-6alkyl; R*> og R<7> er hver uavhengig hydrogen, halo, cyano, Ci_6alkyl, Ci-galkyloksy, Ar^oksy, trihalometyl, Ci-6alkyltio, di(Ci-galkyl)amino, eller når i nærliggende stillinger kan R^ og R<7> tatt sammen danne et bivalent radikal med formel
R<8> er hydrogen, Ci-6alkyl, cyano, hydroksykarbonyl, Ci-galkyloksykarbonyl, Ci-6alkylkarbonylCi-6alkyl, cyanoCi-galkyl, Ci-6alkyloksykarbonylCi-6alkyl, karboksy-Ci-6alkyl, hydroksyCi-6alkyl, aminoCi-galkyl, mono- eller di(Ci-galkyl)aminoCi-galkyl, imidazolyl, haloCi-galkyl, Ci-6alkyloksyCi-6alkyl, aminokarbonylCi-6alkyl, eller et radikal med formel
hvori rIO er hydrogen, Ci-6alkyl, Ci-galkylkarbonyl,
Ar1, Ar<2>Ci-galkyl, Ci-6alkyloksykarbonylCi-6-alkyl, eller et radikal med formel -Alk<2->OR<13 >eller -Alk2-NR14R15;
R11 er hydrogen, Ci-i2alkyl, Ar<1> eller Ar<2>Ci-6-alkyl;
R12 er hydrogen, Ci-6alkyl, Ci-i6alkylkarbonyl,
Ci-6alkyloksykarbonyl, Ci-6alkylaminokarbonyl, Ar<1>, Ar<2>Ci-6alkyl, Ci_6alkylkarbonylCi-6alkyl, en naturlig aminosyre, Ar^karbonyl, Ar<2>Ci-galkylkarbonyl, aminokarbonylkarbonyl, Ci-6-alkyloksyCi-6alkylkarbonyl, hydroksy, Ci-6-alkyloksy, aminokarbonyl, di(Ci-6alkyl)-aminoCi-6alkylkarbonyl, amino, Ci-galkylamino, Ci-6alkylkarbonylamino eller et radikal med formel -Alk<2->OR13 eller -Alk2-NR14R15;
hvori Alk<2> er Ci-6alkandiyl;
R13 er hydrogen, Ci-6alkyl, C]_-6alkyl-karbonyl, hydroksyCi-galkyl, Ar<1 >eller Ar<2>Ci-6alkyl;
R14 er hydrogen, Ci-6alkyl, Ar<1> eller Ci-Ar<2>Ci-6alkyl;
R 15 er hydrogen, Ci-6alkyl, Ci-6alkyl-karbonyl, Ar<1> eller Ar<2>Ci-6alkyl;
R<17> er hydrogen, halo, cyano, Ci-6alkyl, Ci-galkyloksykarbonyl, Ar<1>;
R<1>^ er hydrogen, Ci-galkyl, Ci-6alkyloksy eller halo;
R19 er hydrogen eller Ci-6alkyl;
Ar<1> er fenyl eller fenyl substituert med Ci-6alkyl, hydroksy, amino, Ci-6alkyloksy eller halo; og
Ar<2> er fenyl eller fenyl substituert med Ci-galkyl, hydroksy, amino, Ci-6alkyloksy eller halo.
WO-97/16443 vedrører fremstillingen, formuleringen og de farmasøytisk egenskaper til farnesyl proteintransferaseinhiberende forbindelser med formel (IV), samt intermediater med formel (V) og (VI) som metaboliseres in vivo til forbindelsene med formel (IV). Forbindelsene med formel (IV), (V) og (VI) er representert ved farmasøytisk akseptable syre- eller baseaddisjonssalter og de stereokjemisk isomere former derav, hvori den stiplede linje representerer en valgfri binding;
X er oksygen eller svovel;
R<1> er hydrogen, Ci-i2alkyl, Ar1, Ar<2>Ci-6alkyl,
kinolinylCi-galkyl, pyridylCi-6alkyl, hydroksyCi-galkyl, Ci-galkyloksyCi-galkyl, mono- eller
di(Ci-galkyl)aminoCi-6alkyl, aminoCi-6alkyl,
eller et radikal med formel -Alk^-C(=0)-R<9>, -Alk^-StO)-R9 eller -Alk<i->S(0)2~R<9>,
hvori Alk<1> er Ci-galkandiyl,
R<9> er hydroksy, Ci-6alkyl, Ci-6alkyloksy, amino, Ci-8-alkylamino eller Ci-salkylamino substituert med Cl-6alkyloksykarbonyl;
R<2> og R<3> er hver uavhengig hydrogen, hydroksy, halo,
cyano, Ci-6alkyl, Ci-6alkyloksy, hydroksyCi-6alkyloksy, Ci-6alkyloksyCi-6alkyloksy, aminoCi-6alkyloksy, mono-eller di{Ci-6alkyl)aminoCi-galkyloksy, Ar<1>, Ar<2>Ci6alkyl, Ar<2>oksy, Ar<2>Ci-6alkyloksy, hydroksykarbonyl, Ci-6alkyl-oksykarbonyl, trihalometyl, trihalometoksy, C2-6alkenyl;
eller
når i nærliggende stillinger kan R<2> og R<3> tatt sammen danne et bivalent radikal med formel
R^og r<5> er hver uavhengig hydrogen, Ar<1>, Ci-6alkyl,
Ci-galkyloksyCi-galkyl, Ci-galkyloksy-, Ci-galkyltio, amino, hydroksykarbonyl, Ci-6alkyloksykarbonyl, Ci-ealkylS(0)Ci-ealkyl eller Ci-6alkylS(0)2Ci-6alkyl;
R<*>> og R<7> er hver uavhengig hydrogen, halo, cyano,
Ci-6alkyl, Ci-ealkyloksy eller Ar<2>oksy;
R<8> er hydrogen, Ci-galkyl, cyano, hydroksykarbonyl, Ci-6alkyloksykarbonyl, Ci-6alkylkarbonylCi-6alkyl, cyanoCi-galkyl, Ci-6alkyloksykarbonylCi-6alkyl, hydroksy-karbonylCi-galkyl, hydroksyCi-6alkyl, aminoCi-galkyl, mono- eller di(Ci-galkyl)aminoCi-6alkyl, haloCi-galkyl, Ci-6alkyloksyCi-6alkyl, aminokarbonylCi-galkyl, Ar<1>, Ar<2>Ci-6alkyloksyCi-6alkyl, Ci-galkyltioCi-galkyl;
R<1>^ er hydrogen, Ci-galkyl, Ci-galkyloksy eller halo;
R1<1> er hydrogen eller Ci-6alkyl;
Ar<1> er fenyl eller fenyl substituert med Ci-galkyl, hydroksy, amino, Ci-6alkyloksy eller halo;
Ar<2> er fenyl eller fenyl substituert med Ci-galkyl, hydroksy, amino, Ci-6alkyloksy eller halo. PCT/EP98/01296, inngitt 3. mars 1998, vedrører fremstillingen, formuleringen og de farmasøytisk egenskaper til farnesyl proteintransferaseinhiberende forbindelser med formel (VII)
de farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter og de stereokjemisk isomere former derav, hvori
den stiplede linje representerer en valgfri binding;
X er oksygen eller svovel;
-A- er et bivalent radikal med formel
hvori valgfritt ett hydrogenatom kan være erstattet med Ci-4alkyl eller Ar<1>;
R<1> og R<2> er hver uavhengig hydrogen, hydroksy, halo,
cyano, Ci-6alkyl, trihalometyl, trihalometoksy, C2-6alkenyl, Ci-6alkyloksy, hydroksyCi_6alkyloksy, Ci-6alkyloksyCi-6alkyloksy, Ci-6alkyloksykarbonyl, aminoCi-6alkyloksy, mono- eller di(Ci-galkyl)-aminoCi-6alkyloksy, Ar<2>, Ar<2->Ci-6alkyl, Ar2-oksy,
Ar<2->Ci-6alkyloksy;
eller når i nærliggende stillinger kan R<1> og R<2> tatt sammen danne et bivalent radikal med formel
R<3> og R<4> er hver uavhengig hydrogen, halo, cyano, Ci-galkyl, Ci-6alkyloksy, Ar^-oksy, Ci-galkyltio, di(Ci-6-alkyl)amino, trihalometyl, trihalometoksy, eller når i nærliggende stillinger kan R<3> og R<4> tatt sammen danne et bivalent radikal med formel R<5> er et radikal med formel
hvori r!3 er hydrogen, halo, Ar<4>, Ci-6alkyl, hydroksyCi-6-alkyl, Ci_6alkyloksyCi-6alkyl, Ci-6alkyloksy, Ci-6alkyltio, amino, Ci-6alkyloksykarbonyl, Ci-6alkylS(0)Ci_6alkyl eller Ci-6alkylS(0)2C1-6-alkyl;
R<l4> er hydrogen, Ci-6alkyl eller di(Ci_4alkyl)amino-sulfonyl;
r<6> er hydrogen, hydroksy, halo, Ci-galkyl, cyano, haloCi-galkyl, hydroksyCi-6alkyl, cyanoCi-6alkyl, aminoCi-6alkyl, Ci-6alkyloksyCi_6alkyl, Ci-6alkyltio-Ci-galkyl, aminokarbonylCi-galkyl, Ci-6alkyloksy-karbonylCi-galkyl, Ci-galkylkarbonylCi-galkyl, Ci-6alkyloksykarbonyl, mono- eller
di(Ci-galkyl)aminoCi-6alkyl, Ar^, Ar^-Ci-galkyloksyCi-6alkyl; eller et radikal med formel
hvori R<7> er hydrogen, Ci-6alkyl, Ci-galkylkarbonyl, Ar^, Ar<6->Ci-6alkyl, Ci-galkyloksykarbonylCi-ealkyl, eller et radikal med formel -Alk-OR<1>^ eller -Alk-NR<1:L>R<12>; R<8> er hydrogen, Ci-galkyl, Ar<7> eller Ar<7->Ci-6-
alkyl; R<9> er hydrogen, C]_-6alkyl, Ci_6alkylkarbonyl, Ci-
galkyloksykarbonyl, Ci-galkylaminokarbonyl, Ar<8>, Ar<8->Ci-galkyl, Ci-6alkylkarbonyl-Ci-6-alkyl, Ar<8->karbonyl, Ar<8->Ci-galkylkarbonyl, aminokarbonylkarbonyl, Ci-6alkyloksyCi-6alkyl-karbonyl, hydroksy, Ci-galkyloksy, aminokarbonyl, di(Ci-6alkyl)aminoCi-galkylkarbonyl, amino, Ci-6alkylamino, Ci-6alkylkarbonylamino, eller et radikal med formel -Alk-OR<lO> eller -Alk-NR<U>R<12>;
hvori Alk er Ci-galkandiyl;
RIO er hydrogen, Ci-galkyl, Ci-galkylkarbonyl, hydroksyCi-6alkyl, Ar<9 >eller Ar<9->Ci-6alkyl;
R11 er hydrogen, Ci-galkyl, Ci-6alkyl-karbonyl, Ar10 eller Ar10-Ci-6alkyl;
R^-2 er hydrogen, Ci-6alkyl, Ar^1 eller ArU-Ci-ealkyl; og
Ar<1> til Ar<11> er hver uavhengig valgt fra fenyl; eller fenyl substituert med halo, Ci-galkyl, Ci-galkyloksy -eller trifluormetyl.
PCT/EP98/02357, inngitt 17. april 1998, vedrører fremstillingen, formuleringen og de farmasøytisk egenskaper til farnesyl proteintransferaseinhiberende forbindelser med former (VIII)
de farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter og de stereokjemisk isomere former derav, hvori
den stiplede linje representerer en valgfri binding;
X er oksygen eller svovel;
R<1> og R<2> er hver uavhengig hydrogen, hydroksy, halo, cyano, Ci-galkyl, trihalometyl, trihalometoksy, C2-6alkenyl, Ci-6alkyloksy, hydroksyCi-6alkyloksy, Ci-6alkyloksyCi-6alkyloksy, Ci-6alkyloksykarbonyl, aminoCi-6alkyloksy, mono- eller
di (Ci-6alkyl) aminoCi-galkyloksy, Ar<1>, Ar^i-galkyl, Ar<1>oksy eller Ar<1>Ci-6alkyloksy;
R<3> og R<4> er hver uavhengig hydrogen, halo, cyano, Ci-6-alkyl, Ci-6alkyloksy, Ar1oksy, Ci-6alkyltio, di(Ci-6-alkyl)amino, trihalometyl eller trihalometoksy;
R^ er hydrogen, halo, C]_-6alkyl, cyano, haloCi-galkyl,
hydroksyCi-6alkyl, cyanoCi-6alkyl, aminoCi-galkyl, Ci-galkyloksyCi-galkyl, Ci-galkyltioCi-galkyl, aminokarbonylCx-6alkyl, Ci-galkyloksykarbonylCi-galkyl, Ci-6alkylkarbonyl-Ci_6alkyl, Ci-6alkyloksykarbonyl, mono- eller di(Ci-6alkyl)aminoCi-6alkyl, Ar<1>, Ar-^Ci-galkyloksyCi-galkyl; eller et radikal med formel
hvori R<lO> er hydrogen, Ci_6alkyl, Ci-galkylkarbonyl,
Ar<1>, Ar<1>Ci-6alkyl, Ci-galkyloksykarbonylCi-6-alkyl, eller et radikal med formel -Alk-OR<13 >eller -Alk-NR14R15;
R11 er hydrogen, Ci-6alkyl, Ar<1> eller Ar<1>Ci-6-alkyl;
R12 er hydrogen, Ci-6alkyl, Ci-6alkylkarbonyl,
Ci-galkyloksykarbonyl, Ci-6alkylaminokarbonyl, Ar1, Ar<1>Ci-ealkyl, Ci-6alkylkarbonyl-Ci-6-alkyl, Ar<!>karbonyl, Ar<1>Ci-galkylkarbonyl, aminokarbonylkarbonyl, Ci-6alkyloksyCi-6alkyl-karbonyl, hydroksy, Ci-6alkyloksy, aminokarbonyl, di(Ci-6alkyl)aminoCi6alkylkarbonyl, amino, Ci-6alkylamino, Ci-ealkylkarbonylamino, eller et radikal med formel -Alk-OR<13> eller -Alk-NR<14>R<15>;
hvori Alk er Ci-6alkandiyl;
R13 er hydrogen, Ci-6alkyl, Ci-6alkyl-karbonyl, hydroksyCi_6alkyl, Ar<1 >eller Ar^-Ci-galkyl;
R14 er hydrogen, Ci_6alkyl, Ar<1> eller
Ar^-Ci-ealkyl;
R15 er hydrogen, Ci-6alkyl, Ci-ealkyl-karbonyl, Ar<1> eller Ar^-Ci-ealkyl;
R^ er et radikal med formel
hvori R16 er hydrogen, halo, Ar<1>, Ci-6alkyl, hydroksyCi-galkyl, Ci-6alkyloksyCi_6alkyl, Ci-6alkyloksy, Ci-6alkyltio, amino, Ci-ealkyloksykarbonyl, Ci-6alkyltioCi-6alkyl, Ci-6alkylS(0)Ci-6alkyl eller Ci-6alkylS(0)2Ci-6alkyl;
R17 er hydrogen, Ci-6alkyl eller di(Ci-4alkyl)-aminosulfonyl;
R<7> er hydrogen eller Ci-6alkyl forutsatt at den stiplede
linje ikke representerer en binding;
R<8> er hydrogen, Ci_6alkyl eller Ar<2>CH2 eller Het<1>CH2;
R<9> er hydrogen, Ci-6alkyl, C]_-6alkyloksy eller halo; eller
R<8> og R<9> tatt sammen for å danne et bivalent radikal med
formel
Ar<1> er fenyl; eller fenyl substituert med 1 eller 2 substituenter hver uavhengig valgt fra halo, Ci-6alkyl, Ci-6alkyloksy eller trifluormetyl;
Ar<2> er fenyl; eller fenyl substituert med 1 eller 2 substituenter hver uavhengig valgt fra halo, Ci-galkyl, Ci-6alkyloksy eller trifluormetyl; og
Het<1> er pyridinyl; pyridinyl substituert med 1 eller 2
substituenter hver uavhengig valgt fra halo, Ci-6alkyl, Ci-6alkyloksy eller trifluormetyl.
Andre nyttige farnesyl proteintransferaseinhibitorer har strukturen :
Disse farnesyl proteintransferaseinhibitorer minsker vek-sten av tumorer in vivo ved en direkte effekt på tumorcel-levekst, men også indirekte, dvs. ved å inhibere angiogenese (Rak. J. et al, Cancer Research, 55, 4575-4580, 1995). Følgelig undertrykker behandling med disse inhibi-torer fast-tumorvekst in vivo i det minste delvis ved å inhibere angiogenese.
Uventet har vi funnet at farnesyl proteintransferaseinhibitorer viser in vivo aktivitet mot artritt; den fordelaktige effekt kan tilskrives både til en minskning i alvorligheten av sykdommen, samt i forekomsten.
Artritt, spesielt revmatoid artritt, er en av flere leddsykdommer kollektivt kjent som artropatier. Sykdommene er karakterisert ved hyperproliferasjon av den synoviale membran i leddet, dannelsen av pannus og ødeleggelsen av brusk og ben. Artropatier omfatter revmatoid artritt, osteoartritt, juvenil artritt, polyartritt, gikt, epidemisk polyartritt (Ross River Virus infeksjon), psoriasisartritt, ankyloserende spondylitt, systemisk lupus erythematosus; artropatier kan også observeres i Feltys syndrom, Reiters syndrom og Stills syndrom.
Nåværende terapi av artropatier inkluderer legemidler slik som steroider (feks. prednison), sykdomsmodifiserende antirevmatiske legemidler (feks. gullnatriumtiomalat, metotreksat, hydroksyklorkin, sulfasalazin) og ikke-steroidale antiinflammatoriske legemidler; sengehvile, å legge det berørte ledd i skinne, applikasjon av lokal varme på leddet og fysioterapi.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører anvendelsen av minst en farnesyl proteintransferaseinhibitor for fremstillingen av en farmasøytisk sammensetning for behandling av artropatier, hvori farnesyl proteintransferaseinhibitoren er et (imidazoly-5-yl)metyl-2-kinolinonderivat med formel (I), eller en forbindelse med formel (II) eller (III) som metaboliseres in vivo til forbindelsen med formel (I), forbindelsene er representert ved en stereoisomer form derav, et farmasøytisk akseptabelt syre- eller baseaddisjonssalt derav, hvori den stiplede linje representerer en valgfri binding;
X er oksygen eller svovel;
R<1> er hydrogen, Ci-i2alkyl, kinolinylCi-6alkyl, pyridyl-Ci-6alkyl, hydroksyCi-galkyl, Ci-6alkyloksyCi-6alkyl, eller et radikal med formel -Alk^-C(=0)-R9, hvori Alk<1 >er Ci-6alkandiyl;
R<9> er Ci-8alkylamino substituert med Ci-galkyloksykarbonyl;
R2, R3 og R<1>^ er hver uavhengig hydrogen, hydroksy, halo, cyano, Ci-6alkyl, Ci-6alkyloksy, hydroksyCi-6alkyloksy, Ci-6alkyloksyCi-6alkyloksy, aminoCi-6-alkyloksy, mono- eller di(Ci-galkyl)aminoCi-6alkyloksy, trihalometyl, trihalometoksy, C2-6alkenyl, 4,4-dimetyloksazolyl; eller
når R<2> og R<3> er i nabostillinger kan de sammen danne et bivalent radikal med formel
R<4> og R^ er hver uavhengig hydrogen, Ci-6alkyl, hydroksyCi-ealkyl, Ci-6alkyloksyCi-6alkyl eller Ci-6alkylS(0)Ci-galkyl; r<6> og R<7> er hver uavhengig hydrogen, halo, cyano, Ci-galkyl, C]_-6alkyloksy, trihalometyl, Ci-6alkyltio, eller når R^ og R<7> er i nabostillinger kan de sammen danne et bivalent radikal med formel
R<8> er hydrogen, Ci-galkyl, cyano, hydroksykarbonyl,
Ci-6alkyloksykarbonyl, Ci-6alkylkarbonylCi-6alkyl, cyanoCi-galkyl, Ci-galkyloksykarbonylCi-galkyl, karbok-syCi-galkyl, hydroksyCi-galkyl, aminoCi-6alkyl, mono-eller di(Ci-galkyl)aminoCi-galkyl, imidazolyl, haloCi-galkyl, Ci-6alkoksyCi_6alkyl, aminokarbonylCi-6alkyl, eller et radikal med formel hvori r<!0> er hydrogen, Ci-6alkyl, Ci-galkyloksykarbonylCi-galkyl eller et radikal med formel -Alk<2->0R<l3 >eller -Alk2-NRl4Rl5;
RH er hydrogen eller Ci-i2alkyl;
r!2 er hydrogen, Ci-6alkyl, Ci-i6alkylkarbonyl, Ari, en naturlig aminosyre, Ar<l>karbonyl, Ar<2>Ci-6alkylkarbonyl, aminokarbonylkarbonyl, Ci-6alkyloksyCi-6alkylkarbonyl, hydroksy, Ci-galkyloksy, aminokarbonyl, di(Ci-galkyl)-aminoCi-galkylkarbonyl, amino, Ci-6alkylamino, Ci-6alkyl-karbonylamino,
eller et radikal med formel -Alk<2->OR<l3> eller - Alk<2->NRl4R15; hvori Alk<2> er Ci-6alkandiyl;
R<l3> er hydrogen, Ci-galkyl eller Ari;
Ri<4> er hydrogen eller Ci-ealkyl;
r<1>^ er hydrogen eller Ci-galkyl;
R<l7> er hydrogen, halo, cyano, Ci-galkyl, Ci-galkyloksykarbonyl, Ari;
r!8 er hydrogen, Ci-6alkyl, Ci-6alkyloksy eller halo;
Rl9 er hydrogen eller Ci-6alkyl;
Ari er fenyl; og
Ar<2> er fenyl;
for fremstillingen av en farmasøytisk sammensetning for behandling av artropatier.
Som anvendt i de foregående definisjoner og heretter definerer halo fluor, klor, brom og jod; Ci-6alkyl definerer mettede hydrokarbonradikaler med rette og forgrenede kjeder som har fra 1 til 6 karbonatomer slik som, for eksempel, metyl, etyl, propyl, butyl, pentyl, heksyl og lignende; Ci-8alkyl omfatter de mettede hydrokarbonradikaler med rette og forgrenede kjeder som definert i Ci_6alkyl samt de høyere homologer derav inneholdende 7 eller 8 karbonatomer slik som, for eksempel heptyl eller oktyl; cl-12alkyl omfatter igjen Ci-8alkyl og de høyere homologer derav inneholdende 9 til 12 karbonatomer, slik som, for eksempel, nonyl, dekyl, undekyl, dodekyl; Ci-iealkyl omfatter igjen Ci-X2alkyl og de høyere homologer derav inneholdende 13 til 16 karbonatomer, slik som, for eksempel, tridekyl, tetradekyl, pentadekyl og heksadekyl; C2-6alkenyl definerer hydrokarbonradikaler med rett og forgrenet kjeder inneholdende en dobbeltbinding og som har fra 2 til 6 karbonatomer slik som, for eksempel, etenyl, 2-propenyl, 3-butenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 3-metyl-2-butenyl, og lignende; Ci-6alkandiyl definerer bivalente mettede hydrokarbonradikaler med rette og forgrenede kjeder som har fra 1 til 6 karbonatomer, slik som, for eksempel, metylen, 1,2-etandiyl, 1,3-propandiyl, 1,4-butandiyl, 1,5-pentandiyl, 1,6-heksandiyl og de forgrenede isomerer derav. Begrepet "C(=0)" refererer til en karbonylgruppe og "S(0)" .refererer til et sulfoksid. Begrepet "naturlig aminosyre" refererer til en naturlig aminosyre som er bundet via en kovalent amidbinding dannet ved tap av et vannmolekyl mellom karboksylgruppen i amino-syren og aminogruppen i resten av molekylet. Eksempler på naturlige aminosyrer er glysin, alanin, valin, leucin, isoleucin, metionin, prolin, fenylanalin, tryptofan, se-rin, treonin, cystein, tyrosin, asparagin, glutamin, aspa-raginsyre, glutaminsyre, lysin, arginin, histidin.
De farmasøytisk akseptable syre- eller baseaddisjonssalter som nevnt heri er ment å omfatte de terapeutisk aktive ikke-toksiske syre- og ikke-toksiske baseaddisjonssaltfor-mer som forbindelsene med formel (I), (II) og (III) er i stand til å danne. Forbindelsene med formel (I), (II) og (III) som har basiske egenskaper kan konverteres til sine farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter ved behandling av baseformen med en passende syre. Passende syrer omfatter, for eksempel, uorganiske syrer slik som hydroha-losyrer, feks. salt- eller hydrobromsyre; svovelsyre; sal-petersyre; fosforsyre og lignende syrer; eller organiske syrer slik som, for eksempel, eddik-, propan-, hydroksyed-dik-, melke-, pyrodrue-, oksal-, malon-, rav- ( dvs. butan-disyre), malein-, fumar-, eple-, vin-, sitron-, metansul-fon-, etansulfon-, benzensulfon-, p-toluensulfon-, cyklam-, salisyl-, p-aminosalisyl-, pamoinsyre og lignende syrer.
Forbindelsene med formel (I), (II) og (III) som har sure egenskaper kan konverteres til sine farmasøytisk akseptable baseaddisjonssalter ved behandling av syreformen med en passende organisk eller uorganisk base. Passende base-saltformer omfatter, for eksempel, ammoniumsaltene, al-kali- og jordalkalimetallsaltene, feks. litium-, natrium-, kalium-, magnesium-, kalsiumsaltene og lignende, salter med organiske baser, feks. benzatin-, W-metyl-D-glukamin, hydrabaminsaltene og salter med aminosyrer slik som, for eksempel, arginin, lysin og lignende.
Begrepene syre- eller baseaddisjonssalt omfatter også hyd-ratene og solventaddisjonsformene som forbindelsene med formel (I), (II) og (III) er i stand til å danne. Eksempler på slike former er feks. hydrater, alkoholater og lignende.
Begrepet stereokjemisk isomere former av forbindelser med formel (I), (II) og (III), som anvendt tidligere, definerer alle mulige forbindelser laget av de samme atomer bundet med den samme bindingssekvens, men som har forskjellige tredimensjonale strukturer hvilke ikke er ombyttbare, som forbindelsene med formel (I), (II) og (III) kan in-neha. Med mindre annet er nevnt eller indikert, omfatter den kjemiske angivelse av en forbindelse blandingen av alle mulige stereokjemisk isomere former som forbindelsen kan ha. Blandingen kan inneholde alle diastereomerer og/eller enantiomerer med basismolekylstrukturen av forbindelsen. Alle stereokjemisk isomere former av forbindelsene med formel (I), (II) og (III) både i ren form eller i blanding med hverandre er ment å være omfattet innenfor rammen av den foreliggende oppfinnelse.
Noen av forbindelsene med formel (I), (II) og (III) kan også eksistere i sine tautomere former. Slike former selv om de ikke er eksplisitt indikert i formelen over er ment å være inkludert innenfor rammen av den foreliggende oppfinnelse.
Når som helst begrepet "forbindelser med formel (I), (II) og (III)" anvendes heretter, er det ment å inkludere også de farmasøytisk akseptable syre- eller baseaddisjonssalter og alle stereoisomere former.
Fortrinnsvis er substituenten R^<8> plassert i 5- eller 7-stillingen på kinolinonenheten og substituenten Ri 9 er plassert i 8-stillingen når R<i8> er i 7-stillingen.
Interessante forbindelser er de forbindelser med formel (I) hvori X er oksygen.
Også interessante forbindelser er de forbindelser med formel (I) hvori den stiplede linje representerer en binding, for på den måten å danne en dobbeltbinding.
En annen gruppe interessante forbindelser er de forbindelser med formel (I) hvori Ri er hydrogen, Ci-galkyl, Ci- S-alkyloksyCi-6alkyl, eller et radikal med formel -Alk^--C(=0)-R9, hvori Alk<1> er metylen og R<9> er Ci-galkylamino substituert med Ci-galkyloksykarbonyl.
Enda en annen gruppe interessante forbindelser er de forbindelser med formel (I) hvori R<3> er hydrogen eller halo; og R<2> er halo, Ci-galkyl, C2-6alkenyl, Ci-6alkyloksy, trihalometoksy eller hydroksyCi-galkyloksy.
En ytterligere gruppe interessante forbindelser er de forbindelser med formel (I) hvori R<2> og R<3> er i nabostillinger og sammen danner et bivalent radikal med formel (a-1), (a-2) eller (a-3).
Enda en videre gruppe interessante forbindelser er de forbindelser med formel (I) hvori R^ er hydrogen og R<4> er hydrogen eller Ci-6alkyl.
Enda en annen gruppe interessante forbindelser er de forbindelser med formel (I) hvori R<7> er hydrogen; og R^ er Ci-6alkyl eller halo, fortrinnsvis klor, spesielt 4-klor.
En spesiell gruppe forbindelser er de forbindelser med formel (I) hvori R<8> er hydrogen, hydroksy, haloCi-6alkyl, hydroksyCi-6alkyl, cyanoCi-6alkyl, Ci-6alkyloksykarbonyl-Ci-6alkyl, imidazolyl, eller et radikal med formel
-NrUrI2 hvori R^ er hydrogen eller Ci-i2alkyl og R<12> er hydrogen, Ci-6alkyl, Ci-6alkyloksy, hydroksy, Ci-galkyl-
oksyCi-6alkylkarbonyl, eller et radikal med formel -Alk2-OR13 hvori R13 er hydrogen eller Ci-6alkyl.
Foretrukne forbindelser er de forbindelser hvori R<1> er hydrogen, Ci-6alkyl, Ci-6alkyloksyCi-6alkyl eller et radikal med formel -Alk<l->C(=0)-R9, hvori Alk<1> er metylen og R<9> er Ci-8alkylamino substituert med Ci-6alkyloksy-karbonyl; R<2> er halo, Ci-ealkyl, C2-6alkenyl, Ci-galkyloksy, trihalometoksy eller hydroksyCi-6alkyloksy; R<3> er hydrogen; R<4> er metyl bundet til nitrogenet i 3-stilling på imidazolen; R 5 er hydrogen; R^ er klor; R<7> er hydrogen; R<8> er hydrogen, hydroksy, haloCi-6alkyl, hydroksyCi-6alkyl, cyanoCi-6alkyl, Ci_6alkyloksykarbonylCi-6alkyl, imidazolyl, eller et radikal med formel -Nr<U>r<I2> hvori R<i>l er hydrogen eller Ci_i2alkyl og r<!2> er hydrogen, Ci-6-alkyl, Ci-6alkyloksy, Ci-galkyloksyCi-galkylkarbonyl, eller et radikal med formel -Alk<2->OR<l3> hvori R<i>3 er Ci-6alkyl; R<i7> er hydrogen og Ri8 er hydrogen.
Mest foretrukne forbindelser er
4-(3-klorfenyl)-6-[(4-klorfenyl)hydroksy(l-metyl-lH-imi-dazol-S-ylJmetyl] -l-metyl-2 ( 1H)-kinolinon;
6-[amino(4-klorfenyl)-l-metyl-ltf-imidazol-5-ylmetyl]-4-(3-klorfenyl)-l-metyl-2{ 1H) -kinolinon;
6-[(4-klorfenyl)hydroksy(l-metyl-lH-imidazol-5-yl)metyl]-4-(3-etoksyfenyl)-l-metyl-2( 1H) -kinolinon;
6-[(4-klorfenyl)(l-metyl-lft-imidazol-5-yl)metyl]-4-(3-etoksyfenyl)-l-metyl-2(lff) -kinolinon-monohydroklorid-mo-nohydrat;
6- [amino (4-klorfenyl) (l-metyl-lff-imidazol-5-yl)metyl] -4-(3-etoksyfenyl)-l-metyl-2{ 1H) -kinolinon,
6-amino(4-klorfenyl)(l-metyl-ltf-imidazol-5-yl)metyl]-1-metyl-4-(3-propylfenyl)-2( 1H) -kinolinon; en stereoisomer form derav eller et farmasøytisk akseptabelt syre- eller baseaddisjonssalt; og
(+)-6-[amino(4-klorfenyl)(l-metyl-lfl-imidazol-5-yl)metyl]-4-(3-klor f enyl)-l-metyl-2 (lff)-kinolinon (forbindelse 75 i tabell 1 i den eksperimentelle del); eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.
Farnesyl proteintransferaseinhibitorer kan formuleres til farmasøytiske sammensetninger som kjent i faget; for forbindelsene med formel (I), (II) og (III) kan passende eksempler bli funnet i WO-97/21701. For å fremstille de tidligere nevnte farmasøytiske sammensetninger, kombineres en terapeutisk effektiv mengde av den spesielle forbindelse, valgfritt i addisjonssaltform, som den aktive ingrediens i tett blanding med en farmasøytisk akseptable bærer, som kan ha en vid variasjon av former avhengig av preparat-formen ønsket for administrasjon. Disse farmasøytiske sammensetninger er ønskelig i enhetsdoseringsform egnet, fortrinnsvis, for systemisk administrasjon slik som oral, perkutan eller parenteral administrasjon; eller topisk administrasjon slik som via inhalasjon, en nesespray, øyedråper eller via en krem, gel, sjampo eller lignende. For eksempel, i fremstilling av sammensetningene i oral doseringsform, kan hvilke som helst av de vanlige farma-søytiske media anvendes, slik som, for eksempel, vann, glykoler, oljer, alkoholer og lignende i tilfelle av oral flytende preparater slik som suspensjoner, siruper, elik-sirer og løsninger; eller faste bærere slik som stivelser, sukkere, kaolin, smøremidler, bindemidler, desintegra-sjonsmidler og lignende i tilfellet av pulvere, piller, kapsler og tabletter. På grunn av deres enkle administrasjon, representerer tabletter og kapsler den mest fordelaktige orale enhetdoseringsform, i hvilket tilfelle faste farmasøytiske bærere åpenbart anvendes. For parenterale sammensetninger, vil bæreren vanligvis omfatter sterilt vann, i det minste for en stor del, selv om andre in-gredienser, for eksempel, for å hjelpe på løslighet, kan inkluderes. Injiserbare løsninger kan for eksempel fremstilles hvor bæreren omfatter saltløsning, glukoseløsning eller en blanding av salt- og glukoseløsning. Injiserbare løsninger inneholdende forbindelser med formel (I) kan formuleres i en olje for forlenget virkning. Passende oljer for dette formål er, for eksempel, peanøttolje, sesamolje, bomullsfrøolje, maisolje, soyaolje, syntetiske glyserolestere av langkjedede fettsyrer og blandinger av disse og andre oljer. Injiserbare suspensjoner kan også fremstilles i hvilket tilfelle passende flytende bærere, suspensjonsmidler og lignende kan anvendes. I sammensetningene egnet for perkutan administrasjon, omfatter bæreren valgfritt et penetrasjonsforsterkende middel og/eller et egnet fuktemiddel, valgfritt kombinert med egnede additiver av enhver natur i mindre proporsjoner, hvilke additiver ikke forårsaker noen signifikant skade-lige effekter på huden. Additivene kan lette administra-sjonen til huden og/eller kan være til hjelp for å fremstille de ønskede sammensetninger. Disse sammensetninger kan administreres på forskjellige måter, feks. som et transdermalt plaster, som en "spot-on" eller som en salve. Som passende sammensetninger for topisk applikasjon kan det nevnes alle sammensetninger vanligvis anvendt for topisk administrering av legemidler, feks. kremer, geleer, forbindinger, sjampoer, tinkturer, pastaer, salver, balsamer, pulvere og lignende. Applikasjon av nevnte sammensetninger kan være ved aerosol, feks. med et drivmiddel slik som nitrogen, karbondioksid, et freon, eller uten et drivmiddel slik som en pumpespray eller dråper, lotioner, eller en semifast sammensetning slik som en tyknet sammensetning hvilken kan appliseres med en vattpinne. Spesielt vil semifaste sammensetninger slik som balsamer, kremer, geleer, salver og lignende hensiktsmessig anvendes.
Det er spesielt fordelaktige å formulere de tidligere nevnte farmasøytiske sammensetninger i enhetsdoseringsform for å lette administrasjon og uniformitet av doseringen. Enhetsdoseringsform som anvendt i beskrivelsen og kravene heri refererer til fysisk diskrete enheter egnet som enhet-doseringer, hver enhet inneholdende en på forhånd bestemt kvantitet aktiv ingrediens beregnet til å frembringen den ønskede terapeutiske effekt i assosiasjon med den krevede farmasøytiske bærer. Eksempler på slike enhetdoserings-former er tabletter (inklusive skårene eller belagte tabletter), kapsler, piller, pulverpakker, kjeks, injiserbare løsninger eller suspensjoner, teskjefuller, spiseskje-fuller og lignende, og segregerte multipler derav.
Fortrinnsvis administreres en terapeutisk effektiv mengde av den farmasøytiske sammensetning omfattende en farnesyl proteintransferaseinhibitor oralt eller parenteralt. Den terapeutisk effektive mengde er mengden som effektivt minsker alvorligheten av artritt, dvs. minsker hevelsen og ømheten i leddene og reduserer smerten, eller mengden som reduserer forekomsten, dvs. antall hovene og ømme ledd. På basis av de nåværende data, synes det som om den farma-søytisk sammensetning omfattende (+)-6-[amino(4-klorfenyl)
(l-metyl-lff-imidazol-5-yl)metyl]-4-(3-klorfenyl)-1-metyl-2(1H)-kinolinon (forbindelse 75) som den aktive ingrediens kan administreres oralt i en mengde fra 10 til 1500 mg daglig, enten som en enkelt dose eller oppdelt i mer enn en dose. En foretrukket mengde strekker seg fra 100 til 1.000 mg daglig.
Terapien av artropatier ved å anvende farnesyl proteintransferaseinhibitorer kan hensiktsmessig kombineres med legemiddelterapier som anvender steroider (feks. Prednison), sykdomsmodifiserende antirevmatiske legemidler (feks. gullnatrium-tiomalat, metotreksat, hydroksyklorkin, sulfasalazin) og ikke-steroidale antiinflammatoriske legemidler; sengehvile, legging av de berørte ledd i skinne, applikasjon av lokal varme til leddet og fysioterapi.
Eksperimentell del
De følgende tabeller viser formlene til forbindelsene med formel (I), deres fysikalske data, og referanser til eks-emplene i WO-97/21701 i henhold til hvilke forbindelsene det dreier seg om kan fremstilles. I det farmakologiske eksempel er effekten av forbindelsene med formel (I) på indusert artritt illustrert.
Farmakologiske eksempler
Eksempel 1 : Profylaktisk behandling
Hann DBA1/J mus ble immunisert intradermalt med kollagen type II emulgert i fullsztendig Freund's Adjuvant på dag 0 og dag 21. Behandling av mus ble startet på dag 20 (10 dyr/behandlingsgruppe). Mus ble behandlet oralt to ganger daglig (6 timers tidsintervall) med vehikkel [DMSO : cremophor : 0,9% NaCl-løsning, 1:1:8 (vol:vol:vol)3 eller forbindelse 75 ved en dose på 100 mg/kg. Tre ganger per uke ble symptomer på artritt notert. Dyr ble behandlet til dag 36, på dag 37 ble dyr avlivet, blod ble samlet for analyse av anti-kollagen antistoffer, røntgenbilder ble tatt og poter ble fiksert for histologisk evaluering. Forbindelsen viste ikke noen tegn-på toksisitet og ingen letalitet ble observert.
Trenet lab-personell evaluerte alvorligheten og forekomsten av de artrittiske symptomer ved regulær inter-valler uten å vite hvilke dyr som hadde mottatt vehikkel eller legemiddel.
I tabell 9, vises det gjennomsnittlige artrittiske score. For hver pote gis et score-område fra 0 (normal) til 2 (maksimal rødhet og hevelse). Scoret for de 4 poter oppsummeres og gjennomsnittet for de 10 dyr per gruppe beregnes (= gjennomsnittlig artrittisk score). Forbindelse 75 undertrykker klart det artrittiske score. Tabell 10 viser forekomsten av artritt. I vehikkelgruppen er forekomsten 9 eller 10 dyr per gruppe. Forekomsten for gruppen behandlet med forbindelse 75 er 7 eller 8 dyr av 10.
Tabell 11 summerer resultatene av observasjonene for forekomsten av ankylose når artritten går fremover. Hver pote noteres som følger : 0 for ingen ankylose, 1 for ankylose. Igjen oppsummeres resultatene for de fire poter og gjennomsnittet for de 10 dyr beregnes. Ved slutten av eksperimentet, er ankylose-scoret i vehikkelgruppen (3,1) klart høyere enn det i gruppen behandlet med forbindelse 75 (1,2).
I tabell 12 gis forekomsten av ankylose. I vehikkelgruppen er forekomsten 90 til 100%, men bare 60% i gruppen med dyr behandlet med forbindelse 75.
I tabell 13 vises det gjennomsnittlige antall berørte poter i de vehikkel og forbindelses behandlede testdyr; forbindelse 75 reduserer dette antall.
Avslutningsvis reduserer oral administrasjon to ganger daglig av forbindelse 75 til testdyr hvori artritt er indusert av kollagen type II, det gjennomsnittlige artrittiske score; den fordelaktige effekt skyldes både en reduksjon av alvorligheten {lavere score per pote) og en reduksjon i forekomsten (færre poter berørt).
Eksempel 2: Terapeutisk behandling
Hann DBAl/J-mus ble immunisert intradermalt med kollagen type II emulgert i fullstendig Freund's Adjuvant på dag 0 og dag 21. Behandling av mus ble startet på dag 30 (10 dyr/behandlingsgruppe; dyrene ble randomisert slik at begge grupper hadde lignende artrittiske symptomer i starten). Mus ble behandlet oralt med vehikkel [DMSO : cremophor : 0,9% NaCl-løsning, 1:1:8 {vol:vol:vol)] eller forbindelse 75 ved en dose på 100 mg/kg. Tre ganger per uke ble symptomer på artritt notert. Dyr ble behandlet til dag 49, på dag 50 ble dyr avlivet, blod ble samlet for analyse av anti-kollagen-antistoffer og røntgenbilder ble tatt. Forbindelsen viste ingen tegn på toksisitet og ingen letalitet ble observert.
Trenet lab-personell evaluerte alvorligheten og forekomsten av de artrittiske symptomer ved regulær inter-valler uten å vite hvilke dyr som hadde mottatt' vehikkel eller legemiddel.
I Tabell 14, vises det gjennomsnittlige artrittiske score. For hver pote gis et score-område fra 0 (normal) til 2 (maksimal rødhet og hevelse). Scoret for de 4 poter oppsummeres og gjennomsnitt for de 10 dyr per gruppe beregnes (= gjennomsnittlig artrittisk score). Forbindelse 75 undertrykker klart det artrittiske score.
Tabell 15 viser forekomsten av artrittsymptomer. Forekomsten er 100 % ved begynnelsen av behandlingen. Ved slutten av behandlingsperioden er forekomsten i vehikkelgruppen redusert til 80%, mens i gruppen behandlet med forbindelse 75 er forekomsten 60%.
Tabell 16 summerer resultatene av observasjonene for forekomsten av ankylose når artritten går fremover. Hver pote noteres som følger : 0 for ingen ankylose, 1 for ankylose. Igjen oppsummeres resultatene for de fire poter og gjennomsnitt for de 10 dyr beregnes. Ankylose begynner å opptre rundt dag 30. Under hele behandlingsperioden er ankylose lavere i den legemiddelbehandlede gruppe enn i den vehikkelbehandlede gruppe.
I Tabell 17 gis forekomsten av ankylose. Ingen klar forskjell mellom de vehikkel- og legemiddelbehandlede gruppes kan observeres.
I tabell 18 vises det gjennomsnittlige antall berørte poter i de vehikkel- og forbindelsesbehandlede testdyr; forbindelse 75 reduserer dette antall.
I tabell 19 fremstilles det radiografiske score av de individuelle mus. For hver pote ble det gitt et score-område fra 0 (normal) til 2 (deformasjon av hele poten). Scoret av de fire poter oppsummeres.
Avslutningsvis reduserer oral administrasjon av forbindelse 75 til mus med fastslått artrittsymptomene (pote hevelse, forekomst av ankylose og svekkelse av leddene som observert på røntgenbilder).
Eksempel 3 : Mycobacterium jbutyricujn-indusert artritt i Lewis-rotter
Hann SPF-avlede Lewis-rotter (Charles River; 225-275 g) ble huset i individuelle bur under standard laboratorie-betingelser (21 ± 2° C; 65 ± 15% relativ fuktighet; lys-mørke-syklus satt til 12 timer). Mycobacterium butyricum (varme-drept og suspendert i parafinolje ved 5 mg/ml; 0,05 ml) ble inokulert intradermalt ved haleroten på rottene. På dag 14 etter inokulasjon, ble diameterne (0) av bak-potene og tibiotarsal leddet (£014) sammenlignet med de initielle diametere (S00) og rotter med en signifikant hevelse (A014-0 > 6,0 mm) ble tilordnet til de forskjellige behandlingsgrupper (n = 6; en med en moderat, en med en mellomliggende og en med en høy økning).
Kroppsvekt og potediametere ble målt på dag 14 og etter 1-ukes behandling på dag 21. Diettforbruk ble også målt og antall døde dyr på dag 21 ble notert. Potehevelse på dag 21 ble uttrykket som en prosent av den initielle inflam-masjon ved starten av behandlingen (dag 14). Kontrolldyr ble inkludert i hver eksperimentelle sesjon. Testfor-bindelser ble administrert via en diett behandlet med medisin. For dette formål, ble forbindelser blandet med grunn pelleter i proporsjon for å gi en omtrentlig daglig dose. Dietten behandlet med medisin ble administrert ad libitum under den eksperimentelle periode. Den virkelige dose ble beregnet ved å multiplisere den konsumerte diett-mengde med konsentrasjonen av testforbindelsen i dietten.
Basert på en frekvensfordeling av en serie med kontroll-data (n = 181), ble alt-eller-ingenting kriteria for legemiddel-induserte effekter etablert. Den gjennomsnittlig beregnede kroppsvektsendring i løpet av den 1 uke eksperimentell periode i kontrollpopulasjonen ble en minskning på 7 g. Bare 8 av de 186 kontrollrotter (4,3%) viste en minskning i kroppsvekt på mer enn 21 g, hvilket ble innført som kriterium for forverring av den Mycobacterium- induserte minskning i kroppsvekt økning. Bare 5 av de 186 kontrollrotter (2,7%) viste en økning i kroppsvekt på mer enn 10 g, hvilket ble innført som kriterium for reversering av den Mycobacterium- induserte minskning i kroppsvekt økning. I det samme sett kontrolldyr, var potehevelse på dag 21 i gjennomsnitt 117% av den initielle verdi på dag 14. Bare 4 rotter (2,1%) viste en prosentvis hevelse under 80%, hvilket ble innført som kriterium for anti-inflammatorisk aktivitet. Seksten kontrollrotter (8,6%) viste en prosentvis hevelse over 150%, hvilket ble innført som et kriterium for en tendens mot pro-inflammatorisk aktivitet. Fem kontrollrotter (2,7%) viste en prosentvis hevelse over 170%, hvilket ble innført som et kriterium for pro-inflammatorisk aktivitet.
I tabell 20 er resultatene oppnådd med forskjellige doser av forbindelse 75 summert
Claims (11)
1. Anvendelsen av minst en farnesyl proteintransferaseinhibitoren med formel (I), eller en forbindelse med formel (II) eller (III) hvilke metaboliseres in vivo til en forbindelse med formel (I), forbindelsene er representert ved
en stereoisomer form derav, et farmasøytisk akseptabelt syre- eller baseaddisjonssalt derav, hvori
den stiplede linje representerer en valgfri binding;
X er oksygen eller svovel;
R<1> er hydrogen, Ci-i2alkyl, kinolinylCi-6alkyl, pyridyl-Ci-6alkyl, hydroksyCi-6alkyl, Ci-6alkyloksyCi-6alkyl, eller et radikal med formel -Alk-L-C (=0) -R9, hvori Alk<1 >er Ci-6alkandiyl;
R<9> er Ci-8alkylamino substituert med C]_-6alkyloksy-karbonyl;
R2, r3 og R1^ er hver uavhengig hydrogen, hydroksy, halo, cyano, Ci-ealkyl, C]_-6alkyloksy, hydroksyCi-6alkyloksy, Ci_6alkyloksyCi-6alkyloksy, aminoCi-6-alkyloksy, mono- eller di(Ci-6alkyl)aminoCi-6alkyloksy, trihalometyl, trihalometoksy, C2-6alkenyl, 4,4-dimetyloksazolyl; eller
når R<2> og R<3> er i nabostillinger kan de sammen danne et bivalent radikal med formel
R<4> og r<5> er hver uavhengig hydrogen, Ci-galkyl, hydroksyCi-6alkyl, Ci-6alkyloksyCi-6alkyl eller Ci_6alkylS(0)Ci-<g>alkyl; R*> og R<7> er hver uavhengig hydrogen, halo, cyano, Ci-6alkyl, Ci-6alkyloksy, trihalometyl, Ci-6alkyltio, eller når R<&> og R<7> er i nabostillinger kan de sammen danne et bivalent radikal med formel
R<8> er hydrogen, Ci-galkyl, cyano, hydroksykarbonyl, Ci-6alkyloksykarbonyl, Ci-6alkylkarbonylCi-6alkyl, cyanoCi-ealkyl, Ci-6alkyloksykarbonylCi-6alkyl, karbok-syCi-6alkyl, hydroksyCi-6alkyl, aminoCi-6alkyl, mono-eller di(Ci-galkyl)aminoCi-fcalkyl, imidazolyl, haloCi-galkyl, Ci-6alkoksyCi-6alkyl, aminokarbonylCi-6alkyl, eller et radikal med formel
hvori R<10> er hydrogen, Ci-6alkyl, Ci-galkyloksykarbonylCi-6alkyl eller et radikal med forme 1 -Alk<2->OR<13 >eller -Alk2-NR14R15;
R11 er hydrogen eller Ci-i2alkyl;
R<12> er hydrogen, Ci-galkyl, Ci-i6alkylkarbonyl, Ar<1>, en naturlig aminosyre, Ar^karbonyl, Ar<2>Ci-6alkylkarbonyl, aminokarbonylkarbonyl, Ci-6alkyloksyCi-galkylkarbonyl, hydroksy, Ci_6alkyloksy, aminokarbonyl, di(Ci-6alkyl)-aminoCi-6alkylkarbonyl, amino, Ci-6alkylamino, Ci-galkyl-karbonylamino,
eller et radikal med formel -Alk<2->OR<13> eller - Alk2-NR14R15; hvori Alk<2> er Ci-6alkandiyl;
R<13> er hydrogen, Ci_6alkyl eller Ar<1>;
R14 er hydrogen eller Ci-6alkyl;
R1^ er hydrogen eller Ci-6alkyl;
R<17> er hydrogen, halo, cyano, Ci-galkyl, Ci-galkyloksykarbonyl, Ar<1>;
Ri 8 er hydrogen, Ci-galkyl, Ci-6alkyloksy eller halo; R19 er hydrogen eller Ci-salkyl;
Ari er fenyl; og
Ar<2> er fenyl;
for fremstillingen av en farmasøytisk sammensetning for behandling av artropatier.
2. Anvendelsen ifølge krav 1, hvori farnesyl proteintransferaseinhibitoren er en forbindelse med formel (I) og hvori X er oksygen.
3. Anvendelsen ifølge krav 1, hvori farnesyl proteintransferaseinhibitoren er en forbindelse med formel (I) og hvori den stiplede linje representerer en binding.
4. Anvendelsen ifølge krav 1, hvori farnesyl proteintransferaseinhibitoren er en forbindelse med formel (I) og hvori r! er hydrogen, Ci-galkyl eller Ci-6alkyloksy-Ci-galkyl.
5. Anvendelsen ifølge krav 1, hvori farnesyl proteintransferaseinhibitoren er en forbindelse med formel (I) og hvori R<3> er hydrogen og R<2> er halo, Ci-6alkyl, C2-6al-kenyl, Ci-galkyloksy, trihalometoksy eller hydroksyCi-6alkyloksy.
6. Anvendelsen ifølge krav 1, hvori farnesyl proteintransferaseinhibitoren er en forbindelse med formel (I) og hvori R<8> er hydrogen, hydroksy, haloCi-6alkyl, hydroksyCi-galkyl, cyanoCi-galkyl, Ci-6alkyloksykarbonylCi-6alkyl, imidazolyl, eller et radikal med formel -Nr<U>r<I2> hvori rH er hydrogen eller Ci-i2alkyl og R^<2> er hydrogen, Ci-6al-kyl/ Ci-6alkyloksy, Ci-6alkyloksyCi-6alkylkarbonyl, hydroksy, eller et radikal med formel -Alk<2->OR<l3> hvori R^3 er hydrogen eller Ci-6alkyl.
7. Anvendelsen ifølge krav 1, hvori forbindelsen er 4- (3-klorfenyl) -6- [ (4-klorfenyl) hydroksy (1-metyl-lJf-imidazol-5-yl)metyl]-l-metyl-2( 1H) -kinolinon, 6- [amino (4-klorf enyl) -l-metyl-lff-imidazol-5-ylmetyl] -4- (3-klorfenyl)-l-metyl-2( 1H) -kinolinon; 6-[(4-klorfenyl)hydroksy(l-metyl-lH-imidazol-5-yl)metyl]-4-(3-etoksyfenyl)-l-metyl-2{ 1H) -kinolinon;
6- [ (4-klorfenyl) (l-metyl-lif-imidazol-5-yl) metyl]-4- (3-etoksyfenyl)-l-metyl-2( 1H) -kinolinon monohydroklorid'monohydrat ; 6-[amino(4-klorfenyl)(l-metyl-lH-imidazol-5-yl)metyl]-4-(3-etoksyfenyl) -l-metyl-2 (lif) -kinolinon, og 6-amino(4-klorfenyl)(l-metyl-lH-imidazol-5-yl)metyl]-1-metyl-4-(3-propylfenyl)-2(1H)-kinolinon; en stereoisomer form derav eller et farmasøytisk akseptabelt syre- eller baseaddisjonssalt derav.
8. Anvendelse ifølge krav 1, hvori forbindelsen er ( + ) -6- [amino (4-klorf enyl) (l-metyl-lff-imidazol-5-yl) metyl] - 4-(3-klorfenyl)-l-metyl-2( 1H) -kinolinon; eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.
9. Anvendelsen ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, hvori en terapeutisk effektiv mengde av den farmasøytiske sammensetning administreres oralt eller parenteralt.
10. Anvendelsen ifølge krav 8, hvori den farmasøytiske sammensetning administreres oralt i en mengde fra 100 til 1.500 mg daglig, enten som en enkelt dose eller oppdelt i mer enn en dose.
11. Anvendelse ifølge krav 1, hvori artropatien er revmatoid artritt, osteoartritt, juvenil artritt, polyartritt, gikt, epidemisk polyartritt (Ross River Virus infeksjon), psoriasisartitt, ankyloserende spondylitt, systemisk lupus erythematosus; eller artropatien observert i Feltys syndrom, Reiters syndrom eller Stills syndrom.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP98202258 | 1998-07-06 | ||
| PCT/EP1999/004546 WO2000001386A1 (en) | 1998-07-06 | 1999-06-30 | Farnesyl protein transferase inhibitors for treating arthropathies |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20010053D0 NO20010053D0 (no) | 2001-01-04 |
| NO20010053L NO20010053L (no) | 2001-03-02 |
| NO318338B1 true NO318338B1 (no) | 2005-03-07 |
Family
ID=8233891
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20010053A NO318338B1 (no) | 1998-07-06 | 2001-01-04 | Anvendelse av farnesyl proteintransferaseinhibitorer for fremstilling av farmasoytiske sammensetninger for behandling av artropatier |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6451812B1 (no) |
| EP (1) | EP1094815B1 (no) |
| JP (1) | JP4491136B2 (no) |
| KR (1) | KR100674122B1 (no) |
| CN (1) | CN1170538C (no) |
| AP (1) | AP1597A (no) |
| AT (1) | ATE253914T1 (no) |
| AU (1) | AU762470B2 (no) |
| BG (1) | BG64939B1 (no) |
| BR (1) | BR9911869A (no) |
| CA (1) | CA2337800C (no) |
| CZ (1) | CZ302269B6 (no) |
| DE (1) | DE69912790T2 (no) |
| DK (1) | DK1094815T3 (no) |
| EA (1) | EA003510B1 (no) |
| EE (1) | EE04579B1 (no) |
| ES (1) | ES2212580T3 (no) |
| HK (1) | HK1034450A1 (no) |
| HR (1) | HRP20000904A2 (no) |
| HU (1) | HU229358B1 (no) |
| ID (1) | ID27199A (no) |
| IL (2) | IL140720A0 (no) |
| MY (1) | MY122189A (no) |
| NO (1) | NO318338B1 (no) |
| NZ (1) | NZ509647A (no) |
| PL (1) | PL193296B1 (no) |
| PT (1) | PT1094815E (no) |
| SI (1) | SI1094815T1 (no) |
| SK (1) | SK285231B6 (no) |
| TR (1) | TR200003882T2 (no) |
| TW (1) | TW557212B (no) |
| UA (1) | UA64797C2 (no) |
| WO (1) | WO2000001386A1 (no) |
| ZA (1) | ZA200100152B (no) |
Families Citing this family (70)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BR9911869A (pt) | 1998-07-06 | 2001-03-27 | Janssen Pharmaceutica Nv | Inibidores da transferase da proteìna farnesil para o tratamento das artropatias |
| DE60008206T2 (de) | 1999-11-30 | 2004-12-02 | Pfizer Products Inc., Groton | Chinolinderivate verwendbar zur Hemmung der Farnesyl-Protein Transferase |
| JO2361B1 (en) | 2000-06-22 | 2006-12-12 | جانسين فارماسيوتيكا ان. في | Enaniumer 1,2-anylated quinoline inhibitor for the transporter - farnesyl |
| AU2001293829A1 (en) | 2000-09-25 | 2002-04-02 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Farnesyl transferase inhibiting 6-((substituted phenyl)methyl)-quinoline and quinazoline derivatives |
| ATE409189T1 (de) | 2000-09-25 | 2008-10-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | Farnesyl transferase-hemmende 6- heterocyclylmethyl-chinolin und chinazol-derivate |
| US7067531B2 (en) | 2000-09-25 | 2006-06-27 | Angibaud Patrick Rene | Farnesyl transferase inhibiting 6-heterocyclylmethyl quinolinone derivatives |
| WO2002024682A1 (en) | 2000-09-25 | 2002-03-28 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Farnesyl transferase inhibiting quinoline and quinazoline derivatives as farnesyl transferase inhibitors |
| AU2002214056A1 (en) | 2000-11-21 | 2002-06-03 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Farnesyl transferase inhibiting benzoheterocyclic derivatives |
| US7129356B2 (en) | 2000-12-27 | 2006-10-31 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Farnesyl transferase inhibiting 4-substituted quinoline and quinazoline derivatives |
| DE60119383T2 (de) * | 2000-12-27 | 2007-04-19 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Farnesyltransferasehemmende 4-heterocyclylchinolin- und chinazolinderivate |
| WO2002098370A2 (en) * | 2001-03-02 | 2002-12-12 | Medimmune, Inc. | Methods of administering/dosing cd2 antagonists for the prevention and treatment of autoimmune disorders or inflammatory disorders |
| US6706699B2 (en) * | 2001-06-21 | 2004-03-16 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Quinolines and uses thereof |
| US6713462B2 (en) | 2001-06-21 | 2004-03-30 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Quinolinones and uses thereof |
| ES2323265T3 (es) | 2001-12-19 | 2009-07-10 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivados de quinolina condensados en 1,8 sustituidos con triazoles unidos por el carbono como inhibidores de la farnesil-transferasa. |
| AU2003223970B2 (en) | 2002-03-22 | 2008-03-06 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Benzylimidazolyl substituted 2-quinoline and quinazoline derivatives for use as farnesyl transferase inhibitors |
| CA2481480C (en) | 2002-04-15 | 2011-04-12 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Farnesyl transferase inhibiting tricyclic quinazoline derivatives substituted with carbon-linked imidazoles or triazoles |
| US7425618B2 (en) | 2002-06-14 | 2008-09-16 | Medimmune, Inc. | Stabilized anti-respiratory syncytial virus (RSV) antibody formulations |
| US7132100B2 (en) | 2002-06-14 | 2006-11-07 | Medimmune, Inc. | Stabilized liquid anti-RSV antibody formulations |
| US7563810B2 (en) | 2002-11-06 | 2009-07-21 | Celgene Corporation | Methods of using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for the treatment and management of myeloproliferative diseases |
| US8034831B2 (en) | 2002-11-06 | 2011-10-11 | Celgene Corporation | Methods for the treatment and management of myeloproliferative diseases using 4-(amino)-2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl)-isoindoline-1,3-dione in combination with other therapies |
| KR20120035234A (ko) | 2003-04-11 | 2012-04-13 | 메디뮨 엘엘씨 | 재조합 ｉｌ?９ 항체 및 그의 용도 |
| WO2005042743A2 (en) | 2003-08-18 | 2005-05-12 | Medimmune, Inc. | Humanization of antibodies |
| EP1691812A4 (en) | 2003-11-20 | 2010-01-13 | Childrens Hosp Medical Center | GTPASE INHIBITORS AND METHOD OF USE |
| US20050272068A1 (en) * | 2004-03-18 | 2005-12-08 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | UCH-L1 expression and cancer therapy |
| JP2007538004A (ja) * | 2004-03-18 | 2007-12-27 | ザ ブライハム アンド ウイメンズ ホスピタル， インコーポレイテッド | シヌクレイノパチーを治療する方法 |
| AU2005299355A1 (en) | 2004-10-27 | 2006-05-04 | Medimmune, Llc | Modulation of antibody specificity by tailoring the affinity to cognate antigens |
| PT1815247E (pt) | 2004-11-05 | 2013-04-23 | Janssen Pharmaceutica Nv | Uso terapêutico de inibidores de farnesiltransferase e métodos para monitorizar a eficácia do mesmo |
| US20060194821A1 (en) * | 2005-02-18 | 2006-08-31 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Compounds inhibiting the aggregation of superoxide dismutase-1 |
| JP5153613B2 (ja) | 2005-03-18 | 2013-02-27 | メディミューン，エルエルシー | 抗体のフレームワーク・シャッフル |
| CA2613512A1 (en) | 2005-06-23 | 2007-01-04 | Medimmune, Inc. | Antibody formulations having optimized aggregation and fragmentation profiles |
| US7826982B2 (en) | 2005-07-29 | 2010-11-02 | Children's Hospital Medical Center | Method of identifying inhibitors using a 3-D structure of RAC-1 GTPASE |
| EP1968591A4 (en) | 2005-12-23 | 2010-02-17 | Link Medicine Corp | TREATMENT OF SYNUCLEINOPATHIES |
| MY162024A (en) | 2006-08-28 | 2017-05-31 | La Jolla Inst Allergy & Immunology | Antagonistic human light-specific human monoclonal antibodies |
| EP2068923A4 (en) | 2007-03-30 | 2010-11-24 | Medimmune Llc | ANTIBODIES HAVING REDUCED DEAMIDATION PROFILES |
| WO2008147788A1 (en) * | 2007-05-23 | 2008-12-04 | Allergan, Inc. | Therapeutic ((phenyl)imidazolyl)methylquinolinyl compounds |
| US8232402B2 (en) | 2008-03-12 | 2012-07-31 | Link Medicine Corporation | Quinolinone farnesyl transferase inhibitors for the treatment of synucleinopathies and other indications |
| BRPI0920927A2 (pt) | 2008-11-13 | 2019-09-24 | Link Medicine Corp | derivados de azaquinolinona e usos dos mesmos |
| FR2967353B1 (fr) * | 2010-11-16 | 2013-08-16 | Centre Nat Rech Scient | Derives de quinolinone |
| EP2668210B1 (en) | 2011-01-26 | 2020-06-17 | Celldex Therapeutics, Inc. | Anti-kit antibodies and uses thereof |
| WO2013166043A1 (en) | 2012-05-02 | 2013-11-07 | Children's Hospital Medical Center | Rejuvenation of precursor cells |
| BR112015001459B1 (pt) | 2012-07-25 | 2023-02-14 | Celldex Therapeutics, Inc | Anticorpo isolado ou fragmento do mesmo, conjugado, usos dos mesmos, composição farmacêutica, polinucleotídeo, vetor, célula hospedeira, célula isolada, kit, método in vitro para inibir atividade da kit, método para produzir um anticorpo |
| WO2014059028A1 (en) | 2012-10-09 | 2014-04-17 | Igenica, Inc. | Anti-c16orf54 antibodies and methods of use thereof |
| WO2014062667A1 (en) | 2012-10-16 | 2014-04-24 | Janssen Pharmaceutica Nv | Phenyl linked quinolinyl modulators of ror-gamma-t |
| KR20150070348A (ko) | 2012-10-16 | 2015-06-24 | 얀센 파마슈티카 엔.브이. | RoRγt의 헤테로아릴 결합 퀴놀리닐 조절제 |
| PE20150778A1 (es) | 2012-10-16 | 2015-05-23 | Janssen Pharmaceutica Nv | Moduladores de quinolinilo unidos a metileno de ror-gamma-t |
| EP3003390B1 (en) | 2013-06-06 | 2021-07-07 | Pierre Fabre Médicament | Anti-c10orf54 antibodies and uses thereof |
| RU2699289C2 (ru) | 2013-08-26 | 2019-09-04 | Байонтек Рисерч Энд Дивелопмент, Инк. | НУКЛЕИНОВЫЕ КИСЛОТЫ, КОДИРУЮЩИЕ АНТИТЕЛА ПРОТИВ СИАЛИРОВАННОГО АНТИГЕНА ЛЬЮИСАа ЧЕЛОВЕКА |
| WO2015057203A1 (en) * | 2013-10-15 | 2015-04-23 | Janssen Pharmaceutica Nv | Phenyl linked quinolinyl modulators of ror-gamma-t |
| ES2742843T3 (es) | 2013-10-15 | 2020-02-17 | Janssen Pharmaceutica Nv | Moduladores de quinolinilo de ROR(gamma)t |
| AU2014334619A1 (en) | 2013-10-15 | 2016-04-21 | Janssen Pharmaceutica Nv | Alkyl linked quinolinyl modulators of RORyt |
| US10555941B2 (en) | 2013-10-15 | 2020-02-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | Alkyl linked quinolinyl modulators of RORγt |
| US9403816B2 (en) * | 2013-10-15 | 2016-08-02 | Janssen Pharmaceutica Nv | Phenyl linked quinolinyl modulators of RORγt |
| US9328095B2 (en) | 2013-10-15 | 2016-05-03 | Janssen Pharmaceutica Nv | Heteroaryl linked quinolinyl modulators of RORgammat |
| US9284308B2 (en) | 2013-10-15 | 2016-03-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | Methylene linked quinolinyl modulators of RORγt |
| US9221804B2 (en) | 2013-10-15 | 2015-12-29 | Janssen Pharmaceutica Nv | Secondary alcohol quinolinyl modulators of RORγt |
| GB201403775D0 (en) | 2014-03-04 | 2014-04-16 | Kymab Ltd | Antibodies, uses & methods |
| AU2015271685B2 (en) | 2014-06-04 | 2021-02-18 | Biontech Research And Development, Inc. | Human monoclonal antibodies to ganglioside GD2 |
| US10028503B2 (en) | 2014-06-18 | 2018-07-24 | Children's Hospital Medical Center | Platelet storage methods and compositions for same |
| US10766959B2 (en) | 2014-12-11 | 2020-09-08 | Pierre Fabre Medicament | Anti-C10ORF54 antibodies and uses thereof |
| CN114504652A (zh) | 2015-03-03 | 2022-05-17 | 科马布有限公司 | 抗体、用途和方法 |
| PT3277842T (pt) | 2015-08-17 | 2019-09-05 | Kura Oncology Inc | Métodos de tratamento de doentes com cancro usando inibidores da farnesiltransferase |
| EP3383908A1 (en) | 2015-12-02 | 2018-10-10 | Stsciences, Inc. | Antibodies specific to glycosylated btla (b- and t- lymphocyte attenuator) |
| EP3909983A1 (en) | 2015-12-02 | 2021-11-17 | STCube & Co. Inc. | Antibodies and molecules that immunospecifically bind to btn1a1 and the therapeutic uses thereof |
| EP3838275A1 (en) | 2016-11-03 | 2021-06-23 | Kura Oncology, Inc. | Farnesyltransferase inhibitors for use in methods of treating cancer |
| WO2018083248A1 (en) | 2016-11-03 | 2018-05-11 | Kymab Limited | Antibodies, combinations comprising antibodies, biomarkers, uses & methods |
| JP2020522512A (ja) | 2017-05-31 | 2020-07-30 | ストキューブ アンド シーオー．， インコーポレイテッド | Ｂｔｎ１ａ１に免疫特異的に結合する抗体及び分子を用いて癌を治療する方法 |
| JP7369038B2 (ja) | 2017-05-31 | 2023-10-25 | ストキューブ アンド シーオー．， インコーポレイテッド | Ｂｔｎ１ａ１に免疫特異的に結合する抗体及び分子並びにその治療的使用 |
| JP2020522562A (ja) | 2017-06-06 | 2020-07-30 | ストキューブ アンド シーオー．， インコーポレイテッド | Ｂｔｎ１ａ１又はｂｔｎ１ａ１リガンドに結合する抗体及び分子を用いて癌を治療する方法 |
| US11707522B2 (en) | 2017-10-13 | 2023-07-25 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Human antibodies to Tn antigen |
| AU2019306165A1 (en) | 2018-07-20 | 2021-02-25 | Pierre Fabre Medicament | Receptor for vista |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5602184A (en) | 1993-03-03 | 1997-02-11 | The United States Of America As Represented By Department Of Health And Human Services | Monoterpenes, sesquiterpenes and diterpenes as cancer therapy |
| US5574025A (en) * | 1994-10-26 | 1996-11-12 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of prenyl-protein transferases |
| US5831004A (en) * | 1994-10-27 | 1998-11-03 | Affymax Technologies N.V. | Inhibitors of metalloproteases, pharmaceutical compositions comprising same and methods of their use |
| FR2729390A1 (fr) * | 1995-01-18 | 1996-07-19 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux inhibiteurs de farnesyl transferase, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| TW349948B (en) | 1995-10-31 | 1999-01-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | Farnesyl transferase inhibiting 2-quinolone derivatives |
| SI1162201T1 (sl) * | 1995-12-08 | 2006-08-31 | Janssen Pharmaceutica Nv | (Imidazol-5-il)metil-2-kinolinonski derivati kot inhibitorji farnezil protein transferaze |
| CA2251716A1 (en) | 1996-04-15 | 1997-10-23 | W. Gillies Mckenna | Sensitization of cells to radiation and chemotherapy |
| WO1998002436A1 (en) * | 1996-07-15 | 1998-01-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Thiadioxobenzodiazepine inhibitors of farnesyl protein transferase |
| TW591030B (en) * | 1997-03-10 | 2004-06-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | Farnesyl transferase inhibiting 1,8-annelated quinolinone derivatives substituted with N- or C-linked imidazoles |
| GB2323783A (en) * | 1997-04-02 | 1998-10-07 | Ferring Bv Group Holdings | Inhibitors of farnesyl protein transferase |
| CA2288140C (en) | 1997-04-25 | 2007-04-03 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Farnesyltransferase inhibiting quinazolinones |
| JP4209472B2 (ja) | 1997-06-02 | 2009-01-14 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | 平滑筋細胞増殖のインヒビターとしての（イミダゾール−５−イル）メチル−２−キノリノン誘導体 |
| TR200003580T2 (tr) | 1997-06-17 | 2002-10-21 | Schering Corporation | Farnesil protein transferazı'nın önlenmesine mahsus benzo(5,6)siklohepta(1,2-B)piridin türevleri |
| CA2336624C (en) | 1998-07-06 | 2008-10-21 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Farnesyl protein transferase inhibitors with in vivo radiosensitizing properties |
| BR9911869A (pt) | 1998-07-06 | 2001-03-27 | Janssen Pharmaceutica Nv | Inibidores da transferase da proteìna farnesil para o tratamento das artropatias |
| JP3495706B2 (ja) * | 1998-08-27 | 2004-02-09 | ファイザー・プロダクツ・インク | 抗癌薬として有用なアルキニル置換キノリン−２−オン誘導体 |
| JP5574025B1 (ja) * | 2013-06-25 | 2014-08-20 | 大日本印刷株式会社 | 飲料供給系配管の殺菌方法及び装置 |
-
1999
- 1999-06-30 BR BR9911869-6A patent/BR9911869A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-06-30 WO PCT/EP1999/004546 patent/WO2000001386A1/en not_active Application Discontinuation
- 1999-06-30 NZ NZ509647A patent/NZ509647A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-06-30 JP JP2000557832A patent/JP4491136B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-30 SK SK1987-2000A patent/SK285231B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-06-30 EA EA200100112A patent/EA003510B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-06-30 HU HU0103670A patent/HU229358B1/hu unknown
- 1999-06-30 EP EP99931230A patent/EP1094815B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-30 KR KR1020007014067A patent/KR100674122B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-06-30 DK DK99931230T patent/DK1094815T3/da active
- 1999-06-30 TR TR2000/03882T patent/TR200003882T2/xx unknown
- 1999-06-30 PL PL345352A patent/PL193296B1/pl unknown
- 1999-06-30 ID IDW20010018A patent/ID27199A/id unknown
- 1999-06-30 AT AT99931230T patent/ATE253914T1/de active
- 1999-06-30 IL IL14072099A patent/IL140720A0/xx active IP Right Grant
- 1999-06-30 CZ CZ20004778A patent/CZ302269B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-06-30 SI SI9930475T patent/SI1094815T1/xx unknown
- 1999-06-30 PT PT99931230T patent/PT1094815E/pt unknown
- 1999-06-30 CN CNB998083119A patent/CN1170538C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-30 AU AU47806/99A patent/AU762470B2/en not_active Expired
- 1999-06-30 DE DE69912790T patent/DE69912790T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-30 US US09/743,077 patent/US6451812B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-30 ES ES99931230T patent/ES2212580T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-30 UA UA2000127574A patent/UA64797C2/uk unknown
- 1999-06-30 CA CA002337800A patent/CA2337800C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-30 EE EEP200000770A patent/EE04579B1/xx unknown
- 1999-06-30 AP APAP/P/2001/002058A patent/AP1597A/en active
- 1999-07-01 MY MYPI99002787A patent/MY122189A/en unknown
- 1999-07-05 TW TW088111347A patent/TW557212B/zh not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-12-28 HR HR20000904A patent/HRP20000904A2/hr not_active Application Discontinuation
-
2001
- 2001-01-03 BG BG105110A patent/BG64939B1/bg unknown
- 2001-01-04 IL IL140720A patent/IL140720A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-01-04 NO NO20010053A patent/NO318338B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-01-05 ZA ZA200100152A patent/ZA200100152B/en unknown
- 2001-07-18 HK HK01105022A patent/HK1034450A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO318338B1 (no) | Anvendelse av farnesyl proteintransferaseinhibitorer for fremstilling av farmasoytiske sammensetninger for behandling av artropatier | |
| EA200500377A1 (ru) | Пиразольные производные как ингибиторы трансформирующего фактора роста (tgf) | |
| HRP20050967B8 (hr) | Derivati pirazolo-kinazolina, postupak njihovog dobivanja i njihova uporaba kao inhibitora kinaze | |
| EA200500286A1 (ru) | Новые изотиазольные и изоксазольные соединения в качестве ингибиторов трансформирующего фактора роста (тфр) | |
| ES2193875A1 (es) | Derivados de benzoxazinona, su preparacion y su aplicacion como medicamentos. | |
| ZA200300828B (en) | New aporphine esters and their use in therapy. | |
| NZ580868A (en) | Dosages and methods for the treatment of cancer | |
| AU2020278236A8 (en) | Methods of treating Sjögren's Syndrome using a Bruton's tyrosine kinase inhibitor | |
| KR20150109428A (ko) | L-4-클로로키뉴레닌의 투여형 및 치료적 용도 | |
| ATE366107T1 (de) | Verwendung von sulfodehydroabietinsäure zur behandlung entzündlicher darmerkrankungen | |
| CN104411685B (zh) | 3‑o‑杂芳基‑巨大戟二萜醇 | |
| WO2008124823A1 (en) | Method of treating melanoma | |
| FI69629C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbart 1718-dehydroapovinkaminol-3',4',5'-trimetoxibensoat och syr aaditionssalter daerav samt mellanprodukt vid foerfarandet | |
| WO2014075676A1 (en) | Amines from trigonella foemum - graecum | |
| CN106946866A (zh) | 一种预防和治疗脑卒中的药物及其制备方法 | |
| MXPA01000134A (en) | Farnesyl protein transferase inhibitors for treating arthropathies | |
| CN102234284A (zh) | 含氟的噻氯匹啶类似物及其制备方法和用途 | |
| KR20180001846A (ko) | 톱니모자반 추출물, 분획물 또는 사가크로메놀을 함유하는 특정 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물 | |
| WO2013129973A1 (ru) | 2-нитрогетерилтиоцианаты для лечения грибковых инфекций, фармацевтическая композиция и их применение | |
| JP2014510018A (ja) | ブロムフェナク有機塩、ならびにその製造方法、組成物および使用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired |