ES2544976T3 - Compuestos de 4,5,7,8-tetrahidro-2H-imidazo[1,2-a]pirrolo[3,4-e]pirimidina como inhibidores de la PDE1 - Google Patents

Compuestos de 4,5,7,8-tetrahidro-2H-imidazo[1,2-a]pirrolo[3,4-e]pirimidina como inhibidores de la PDE1 Download PDF

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Jun Zhao
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Abstract

Compuesto de Fórmula I **Fórmula** donde (i) Q es C(>=S), C(>=N(R20)) o CH2; (ii) L es un enlace simple, -N(H)-, -CH2; (iii) R1 es H o C1-4 alquilo; R2 es H y R3 y R4 juntos forman un enlace de di, tri o tetrametileno; (iv) R5 es a) -D-E-F, donde: D es C1-4 alquileno; E es arileno; F es haloC1-4alquilo o heteroarilo; donde D, E y F están independiente y opcionalmente sustituidos por uno o más halo, C1-4alquilo o haloC1-4alquilo (v) R6 es arilo opcionalmente sustituido por uno o más halo, hidroxi o C1-6alcoxi, (vi) n >= 0; (vii) R20 es H, C1-4alquilo o C3-7cicloalquilo, en forma libre o de sal.

Description

Compuestos de 4,5,7,8-tetrahidro-2H-imidazo[1,2-a]pirrolo[3,4-e]pirimidina como inhibidores de la PDE1
[0001] La presente solicitud reivindica prioridad de la solicitud provisional de los Estados Unidos n. ° 61/120.441, 5 presentada en diciembre de 2008, a la cual se remite al destinatario experto en la materia.
CAMPO TÉCNICO
[0002] La presente invención se refiere a compuestos de 4,5,7,8-tetrahidro-(opcionalmente 4-tioxo o 4-imino)-(1H 10 o 2H)-imidazo[1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidina o 4,5,7,8,9-pentahidro-(opcionalmente 4-tioxo o 4-imino)-(1H o 2H)-pirimido[1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidina opcionalmente sustituidos, preferiblemente Compuestos de Fórmula I como se describen más adelante, a procesos para su producción, a su uso como fármacos y a composiciones farmacéuticas que los comprenden. De especial interés son los compuestos nuevos de utilidad como inhibidores de la fosfodiesterasa 1 (PDE1), por ejemplo, en el tratamiento de enfermedades que implican trastornos de la vía 15 intracelular de receptores de dopamina D1, como la enfermedad de Parkinson, la depresión, la narcolepsia, los daños a la función cognitiva, como por ejemplo en la esquizofrenia, o trastornos que pueden mejorar a través de una potenciación de la vía de señalización de progesterona, como por ejemplo la disfunción sexual femenina.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN 20
[0003] Se han identificado once familias de fosfodiesterasas (PDE), pero solo las PDE de la Familia I, las fosfodiesterasas dependientes de Ca2+-calmodulina (CaM-PDE), han demostrado interferir tanto en las vías de señalización del calcio como en las de los nucleótidos cíclicos (por ejemplo, AMPc y GMPc). Los tres genes conocidos de CaM-PDE, PDE1A, PDE1B y PDE1C, están todos expresados en el tejido del sistema nervioso 25 central. PDE1A está expresado en todo el cerebro, con niveles mayores de expresión en las capas CA1 a CA3 del hipocampo y el cerebelo, y a un nivel bajo en el cuerpo estriado. PDE1A también está expresado en el pulmón y en el corazón. PDE1B está expresado predominantemente en el cuerpo estriado, el giro dentado, el tracto olfativo y el cerebelo, y su expresión guarda correlación con las regiones del cerebro que presentan altos niveles de inervación dopaminérgica. Aunque PDE1B está expresado principalmente en el sistema nervioso 30 central, puede detectarse en el corazón. PDE1C está expresado principalmente en el epitelio olfatorio, las células granulosas del cerebelo y el cuerpo estriado. PDE1C también está expresado en el corazón y en el músculo liso vascular.
[0004] Las fosfodiesterasas de nucleótidos cíclicos disminuyen la señalización del AMPc y GMPc intracelular 35 mediante la hidrólisis de estos nucleótidos cíclicos con sus respectivos 5'-monofosfatos inactivos (5'AMP y 5'GMP). Las CaM-PDE desempeñan un papel crucial a la hora de interferir en la transducción de señales en las células cerebrales, en concreto dentro de una zona del cerebro conocida como los ganglios basales o cuerpo estriado. Por ejemplo, la activación de los receptores de glutamato tipo NMDA y/o la activación de los receptores de dopamina D2 dan lugar a un aumento de las concentraciones de calcio intracelulares, lo que conduce a la 40 activación de inductores tales como la quinasa II dependiente de calmodulina (CaMKII) y la calcineurina dependiente de calmodulina y a la activación de las CaM-PDE, lo que da lugar a una reducción de AMPc y GMPc. Por otro lado, la activación de los receptores de dopamina D1 conduce a la activación de las ciclasas de nucleótidos, lo que da lugar a un aumento de AMPc y GMPc. A su vez, estos nucleótidos cíclicos activan la proteína quinasa A (PKA; proteína quinasa dependiente del AMPc) y/o la proteína quinasa G (PKG; proteína 45 quinasa dependiente del GMPc) que fosforilan elementos de la vía de transducción de señales posteriores tales como DARPP-32 (fosfoproteína regulada por dopamina y AMPc) y proteína de unión al elemento de respuesta al AMPc (CREB). A su vez, la DARPP-32 fosforilada inhibe la actividad de las proteínas fosfatasas 1 (PP-1), aumentando de este modo el estado de fosforilación de proteínas de sustrato tales como el receptor de progesterona (PR), lo que conduce a la inducción de respuestas fisiológicas. Los estudios en roedores han 50 sugerido que inducir la síntesis de AMPc y GMPc a través de la activación del receptor de dopamina D1 o progesterona mejora la señalización de progesterona asociada a diversas respuestas fisiológicas, incluida la respuesta de lordosis asociada a la receptividad al apareamiento en algunos roedores. Véase Mani, et al., Science (2000) 287: 1053, al cual se remite al destinatario experto en la materia.
[0005] Por tanto, las CaM-PDE pueden afectar a las vías de señalización reguladas por dopamina y otras vías de señalización intracelular en los ganglios basales (cuerpo estriado), lo que incluye, sin carácter limitativo, las vías de señalización intracelular de óxido nítrico, noradrenérgicas, de neurotensina, de CCK, de VIP, de serotonina, de glutamato (por ejemplo, receptor NMDA, receptor MPA), de GABA, de acetilcolina, de adenosina (por ejemplo, receptor A2A), de receptor cannabinoide, de péptido natriurético (por ejemplo, ANP, BNP, CNP), de DARPP-32, 60 y de endorfina.
[0006] La actividad fosfodiesterasa (PDE), en concreto la actividad fosfodiesterasa 1 (PDE1), funciona en el tejido cerebral como reguladora de la actividad locomotora y del aprendizaje y la memoria. La PDE1 es una diana
terapéutica para la regulación de las vías de señalización intracelular, preferiblemente en el sistema nervioso, lo que incluye, sin carácter limitativo, una vía de señalización intracelular del receptor de dopamina D1, del receptor de dopamina D2, de óxido nítrico, noradrenérgica, de neurotensina, de CCK, de VIP, de serotonina, de glutamato (por ejemplo, receptor NMDA, receptor AMPA), de GABA, de acetilcolina, de adenosina (por ejemplo, receptor A2A), de receptores cannabinoides, de péptido natriurético (por ejemplo, ANP, BNP, CNP), de endorfina y una 5 vía de señalización de progesterona. Por ejemplo, la inhibición de PDE1B debería actuar para potenciar el efecto de un agonista de dopamina D1 al proteger el GMPc y AMPc de la degradación y, de manera similar, debería inhibir las vías de señalización del receptor de dopamina D2 mediante la inhibición de la actividad PDE1. La elevación crónica de los niveles de calcio intracelular está ligada a la muerte celular en numerosos trastornos, particularmente en enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de 10 Parkinson y la enfermedad de Huntington y en trastornos del sistema circulatorio que conducen a ictus e infarto de miocardio. Por tanto, los inhibidores de la PDE1 son potencialmente útiles en enfermedades caracterizadas por una disminución de la actividad de señalización del receptor de dopamina D1, como la enfermedad de Parkinson, el síndrome de las piernas inquietas, la depresión, la narcolepsia y el deterioro de las facultades cognitivas. Los inhibidores de la PDE1 también son útiles en enfermedades que pueden paliarse mediante la 15 mejora de la señalización de progesterona, como la disfunción sexual femenina.
[0007] El documento WO 2006/133261 (Peng y Hiyan) describe determinados compuestos de 7,8-dihidro-imidazo[1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidín-4-ona sustituidos y compuestos de 7,8,9-trihidro-[1H o 2/f]-pirimido [1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidín-4(5H)-ona sustituidos, procesos para su producción, su uso como fármacos. Xia et al., 20 J. Met. Chem. 1997, 40, 4372-4377 describe determinadas pirazolo[3,4,-d]pirimidinas policíclicas sustituidas. El documento WO 2008/070095 (Fienberg et al.) describe el uso de compuestos descritos en la presente memoria que inhiben la fosfodiesterasa 1 (PDE1), por ejemplo, que inhiben la supresión mediada por PDE1 del receptor de dopamina D1 y/o de las vías de señalización de progesterona. El documento WO 2008/063505 (Sharon y Feinberg) describe el uso de inhibidores de la fosfodiesterasa 1 (PDE1) para el tratamiento y/o 25 profilaxis de la narcolepsia.
[0008] Por tanto, existe la necesidad de compuestos que inhiban selectivamente la actividad PDE1, especialmente la actividad PDE1A y/o PDE1B.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN
[0009] Los aspectos de la invención se describen en las reivindicaciones independientes. Determinadas características preferidas u opcionales se describen en las reivindicaciones dependientes.
[0010] También se dan a conocer compuestos de 4,5,7,8-tetrahidro-(opcionalmente 4-tioxo o 4-imino)-(1H o 2H)-imidazo[1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidina o 4,5,7,8,9-pentahidro-(1H o 2H)-pirimido[1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidina opcionalmente sustituidos, en forma libre o de sal, por ejemplo, compuestos (1 o 2 y/o 3 y/o 5)-sustituidos de 4,5,7,8-tetrahidro-1H-imidazo[1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidina, 4,5,7,8-tetrahidro-2H-imidazo[1,2-a]pirazolo [4,3-e]pirimidina, 4,5,7,8-tetrahidro-(1H o 2H)-pirimido[1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidina-4(5H)-imina, 7,8-dihidro-1H-40 imidazo[1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidina-4(5H)-tiona o de 7,8-dihidro-2H-imidazo[1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidina-4(5H)-tiona, por ejemplo, un Compuesto de Fórmula II:
Fórmula II
donde
(i) Q es C(=S), C(=N(R20)) o CH2;
(ii) L es un enlace simple, -N(H)-, -CH2-;
(iii) R1 es H o C1-4 alquilo (por ejemplo, metilo o etilo); 5
(iv) R4 es H o C1-6 alquilo (por ejemplo, metilo, isopropilo) y R2 y R3 son, independientemente:
H o C1-6alquilo (por ejemplo, metilo o isopropilo) opcionalmente sustituidos por halo o hidroxi (por ejemplo, R2 y R3 son ambos metilo, o R2 es H y R3 es metilo, etilo, isopropilo o hidroxietilo),
arilo,
heteroarilo, 10
(opcionalmente hetero)arilalcoxi, (opcionalmente hetero)arilC1-6alquilo, o
R2 y R3 juntos forman un anillo de 3 a 6 miembros;
o
R2 es H y R3 y R4 juntos forman un enlace de di, tri o tetrametileno (preferiblemente donde R3 y R4 juntos presenten la configuración cis, por ejemplo, donde los carbonos que portan R3 y R4 tienen las 15 configuraciones R y S, respectivamente);
(v) R5
a) es -D-E-F, donde:
D es C1-4 alquileno (por ejemplo, metileno, etileno o prop-2-in-1-ileno); 20
E es un enlace simple, C2-4alquinileno (por ejemplo, -C≡C-), arileno (por ejemplo, fenileno) o heteroarileno (por ejemplo, piridileno);
F es
H,
arilo (por ejemplo, fenilo), 25
heteroarilo (por ejemplo, piridilo, diazolilo, triazolilo, por ejemplo pirid-2-ilo, imidazol-1-ilo, 1,2,4-triazol-1-ilo),
halo (por ejemplo, F, Br, Cl),
haloC1-4alquilo (por ejemplo, trifluorometilo),
-
C(O)-R15, 30
-
N(R16)(R17),
-
S(O)2R21 o
C3-7cicloalquilo que contiene opcionalmente al menos un átomo seleccionado de entre un grupo que consiste en N u O (por ejemplo, ciclopentilo, ciclohexilo, pirrolidinilo (por ejemplo, pirrolidín-3-ilo), tetrahidro-2H-piran-4-ilo o morfolinilo); 35
donde D, E y F están independiente y opcionalmente sustituidos por uno o más:
halo (por ejemplo, F, Cl o Br),
C1-4alquilo (por ejemplo, metilo),
haloC1-4alquilo (por ejemplo, trifluorometilo),
C1-4alcoxi) o 40
C1-4alqui (por ejemplo, 5-metilpirid-2-ilo),
por ejemplo, F es heteroarilo, por ejemplo piridilo sustituido por uno o más halo (por ejemplo, 6-fluoropirid-2-ilo, 5-fluoropirid-2-ilo, 6-fluoropirid-2-ilo, 3-fluoropirid-2-ilo, 4-fluoropirid-2-ilo, 4,6-dicloropirid-2-ilo),
o F es arilo, por ejemplo, fenilo sustituido por uno o más halo (por ejemplo, 4-fluorofenilo)
o F es un C3-7heterocicloalquilo (por ejemplo, pirrolidinilo) opcionalmente sustituido por un 5 C1-6alquilo (por ejemplo, 1-metilpirrolidin-3-ilo);
o
b) es un heteroarilalquilo sustituido, por ejemplo, sustituido por haloalquilo;
c) está fijado a uno de los nitrógenos de la parte pirazolo de la Fórmula I y es una fracción de Fórmula A 10
Fórmula A
donde X, Y y Z son, independientemente, N o C, y R8, R9, R11 y R12 son independientemente H o halógeno (por ejemplo, Cl o F) y R10 es:
halógeno,
C1-4alquilo,
C3-7cicloalquilo, 15
hetC3-7cicloalquilo (por ejemplo, pirrolidinilo o piperidinilo),
C1-4haloalquilo (por ejemplo, trifluorometilo),
arilo (por ejemplo, fenilo),
heteroarilo (por ejemplo, piridilo (por ejemplo pirid-2-ilo) o tiadiazolilo (por ejemplo, 1,2,3-tiadiazol-4-ilo)), diazolilo, triazolilo, tetrazolilo, 20
arilcarbonilo (por ejemplo, benzoílo),
alquilsulfonilo (por ejemplo, metilsulfonilo),
heteroarilcarbonilo o
alcoxicarbonilo;
donde el arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo está independiente y opcionalmente sustituido 25 por uno o más halo (por ejemplo, F o Cl), C1-4alquilo, C1-4alcoxi, C1-4haloalquilo (por ejemplo, trifluorometilo), -SH;
preferiblemente R10 es fenilo, piridilo, piperidinilo o pirrolidinilo opcionalmente sustituido por los sustituyentes anteriormente definidos, por ejemplo, opcionalmente sustituido por halo o alquilo
siempre que cuando X, Y o Z sea nitrógeno, R8, R9 o R10, respectivamente, no esté presente;
(vi) R6 es
H,
C1-4alquilo,
C3-7cicloalquilo (por ejemplo, ciclopentilo), 5
arilo (por ejemplo, fenilo),
heteroarilo (por ejemplo, piridilo, por ejemplo, pirid-4-ilo),
arilC1-4alquilo (por ejemplo, bencilo),
arilamino (por ejemplo, fenilamino),
heterarilamino, 10
N,N-diC1-4alquilamino,
N,N-diarilamino,
N-aril-N-(arilC1-4alquil)amino (por ejemplo, N-fenil-N-(1,1'-bifen-4-ilmetil)amino), o
-
N(R18)(R19);
donde el arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido por uno o más halo (por ejemplo, F, Cl), hidroxi, C1-15 6alquilo, C1-6alcoxi, C3-8cicloalquilo, por ejemplo, R6 es 4-hidroxifenilo o 4-fluorofenilo,
(vii) n = 0 o 1;
(viii) cuando n=1, A es -C(R13R14)-, donde R13 y R14 son, independientemente, H o C1-4alquilo, arilo, heteroarilo, (opcionalmente hetero)arilC1-4alcoxi, (opcionalmente hetero)arilC1-4alquilo o R13 o R14 pueden formar un 20 enlace con R2 o R4;
(ix) R15 es C1-4alquilo, haloC1-4alquilo, -OH u -OC1-4alquilo (por ejemplo, -OCH3)
(x) R16 y R17 son independientemente H o C1-4alquilo; 25
(xi) R18 y R19 son independientemente
H,
C1-4alqui, 30
C3-8cicloalquilo,
heteroC3-8cicloalquilo,
arilo (por ejemplo, fenilo), o
heteroarilo,
donde dicho arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido por uno o más halo (por ejemplo, fluorofenilo, 35 por ejemplo, 4-fluorofenilo),
hidroxi (por ejemplo, hidroxifenilo, por ejemplo, 4-hidroxifenilo o 2-hidroxifenilo),
C1-6alquilo,
haloC1-6alquilo,
C1-6alcoxi,
arilo,
heteroarilo, o
C3-8cicloalquilo; 5
(xii) R20 es H, C1-4alquilo (por ejemplo, metilo) o C3-7cicloalquilo,
(xiii) R21 es C1-6alquilo;
en forma libre o de sal.
[0011] También se da a conocer un Compuesto de Fórmula I: 10
Fórmula I
donde 15
(i) Q es C(=S), C(=N(R20)) o CH2;
(ii) L es un enlace simple, -N(H)-, -CH2-;
(iii) R1 es H o C1-4 alquilo (por ejemplo, metilo o etilo);
(iv) R4 es H o C1-6 alquilo (por ejemplo, metilo, isopropilo) y R2 y R3 son, independientemente, H o C1-6alquilo (por ejemplo, metilo o isopropilo) opcionalmente sustituidos por halo o hidroxi (por ejemplo, R2 y R3 son ambos metilo, o R2 es H y R3 es metilo, etilo, isopropilo o hidroxietilo), arilo, heteroarilo, (opcionalmente 25 hetero)arilalcoxi, u (opcionalmente hetero)arilC1-6alquilo;
o
R2 es H y R3 y R4 juntos forman un enlace de di, tri o tetrametileno (preferiblemente donde R3 y R4 juntos 30 presenten la configuración cis, por ejemplo, donde los carbonos que portan R3 y R4 tienen las configuraciones R y S, respectivamente);
(v) R5
a) es -D-E-F, donde:
D es C1-4 alquileno (por ejemplo, metileno, etileno o prop-2-in-1-ileno); E es un enlace simple, C2-4alquinileno (por ejemplo, -C≡C-), arileno (por ejemplo, fenileno) o heteroarileno (por ejemplo, piridileno);
F es H, arilo (por ejemplo, fenilo), heteroarilo (por ejemplo, piridilo, diazolilo, triazolilo, por ejemplo 40 pirid-2-ilo, imidazol-1-ilo, 1,2,4-triazol-1-ilo), halo (por ejemplo, F, Br, Cl), haloC1-4alquilo (por ejemplo, trifluorometilo), -C(O)-R15, -N(R16)(R17), -S(O)2R21 o C3-7cicloalquilo que contiene opcionalmente al menos un átomo seleccionado de entre un grupo que consiste en N u O (por
ejemplo, ciclopentilo, ciclohexilo, pirrolidinilo (por ejemplo, pirrolidín-3-ilo), tetrahidro-2H-piran-4-ilo o morfolinilo);
donde D, E y F están independiente y opcionalmente sustituidos por uno o más: halo (por ejemplo, F, Cl o Br), C1-4alquilo (por ejemplo, metilo),
haloC1-4alquilo (por ejemplo, trifluorometilo), 5
por ejemplo, F es heteroarilo, por ejemplo piridilo sustituido por uno o más halo (por ejemplo, 6-fluoropirid-2-ilo, 5-fluoropirid-2-ilo, 6-fluoropirid-2-ilo, 3-fluoropirid-2-ilo, 4-fluoropirid-2-ilo, 4,6-dicloropirid-2-ilo),
haloC1-4alquilo (por ejemplo, 5-trifluorometilpirid-2-ilo) o C1-4alquilo (por ejemplo, 5-metilpirid-2-ilo),
o F es arilo, por ejemplo, fenilo, sustituido por uno o más halo (por ejemplo, 4-fluorofenilo)
o F es un C3-7heterocicloalquilo (por ejemplo, pirrolidinilo) opcionalmente sustituido por un C1-6alquilo (por ejemplo, 1-metilpirrolidín-3-ilo);
o 15
b) es un heteroarilalquilo sustituido, por ejemplo, sustituido por haloalquilo;
c) está fijado a uno de los nitrógenos de la parte pirazolo de la Fórmula I y es una fracción de Fórmula A
Fórmula A
donde X, Y y Z son, independientemente, N o C, y R8, R9, R11 y R12 son independientemente H o halógeno (por ejemplo, Cl o F) y R10 es:
halógeno,
C1-4alquilo,
C3-7cicloalquilo, 25
C1-4haloalquilo (por ejemplo, trifluorometilo),
arilo (por ejemplo, fenilo),
heteroarilo (por ejemplo, piridilo (por ejemplo, pirid-2-ilo) o
tiadiazolilo (por ejemplo, 1,2,3-tiadiazol-4-ilo)), diazolilo, triazolilo, tetrazolilo, arilcarbonilo (por ejemplo, benzoílo), 30
alquilsulfonilo (por ejemplo, metilsulfonilo),
heteroarilcarbonilo, o
alcoxicarbonilo;
siempre que cuando X, Y o Z sea nitrógeno, R8, R9 o R10, respectivamente, no esté presente;
(vi) R6 es
H,
C1-4alquilo, 5
C3-7cicloalquilo (por ejemplo, ciclopentilo),
arilo (por ejemplo, fenilo),
heteroarilo (por ejemplo, piridilo, por ejemplo, pirid-4-ilo),
arilC1-4alquilo (por ejemplo, bencilo),
arilamino (por ejemplo, fenilamino), 10
heterarilamino,
N,N-diC1-4alquilamino,
N,N-diarilamino,
N-aril-N-(arilC1-4alquil)amino (por ejemplo, N-fenil-N-(1,1'-bifen-4-ilmetil)amino), o
-
N(R18)(R19);
donde el arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido por uno o más halo (por ejemplo, F, Cl), hidroxi o C1-6alcoxi, por ejemplo, R6 es 4-hidroxifenilo o 4-fluorofenilo,
(vii) n = 0 o 1;
(viii) cuando n=1, A es -C(R13R14)-, donde R13 y R14 son, independientemente, H o C1-4alquilo, arilo, heteroarilo, (opcionalmente hetero)arilC1-4alcoxi u (opcionalmente hetero)arilC1-4alquilo;
(ix) R15 es C1-4alquilo, haloC1-4alquilo, -OH u -OC1-4alquilo (por ejemplo, -OCH3)
(x) R16 y R17 son independientemente H o C1-4alquilo;
(xi) R18 y R19 son independientemente H, C1-4alqui o arilo (por ejemplo, fenilo), donde dicho arilo está 30 opcionalmente sustituido por uno o más halo (por ejemplo, fluorofenilo, por ejemplo, 4-fluorofenilo) o hidroxi (por ejemplo, hidroxifenilo, por ejemplo, 4-hidroxifenilo o 2-hidroxifenilo)
(xii) R20 es H, C1-4alquilo (por ejemplo, metilo) o C3-7cicloalquilo,
(xiii) R21 es C1-6alquilo;
en forma libre o de sal.
[0012] Los compuestos de Fórmula I se dan a conocer del siguiente modo:
1.1 Fórmula I, donde Q es C(=S), C(=N(R20)) o CH2;
1.2 Fórmula I o 1.1, donde Q es C(=S);
1.3 Fórmula I o 1.1, donde Q es C(=N(R20));
1.4 Fórmula I o 1.1, donde Q es CH2;
1.5 Fórmula I, o cualquiera de 1.1-1.4, donde L es un enlace simple, -N(H)- o-CH2-;
1.6 Fórmula 1.5, donde L es un enlace simple;
1.7 Fórmula 1.5, donde L es -N(H)-;
1.8 Fórmula 1.5, donde L es -CH2-;
1.9 Fórmula I, o cualquiera de 1.1-1.8, donde R1 es H o C1-4 alquilo (por ejemplo, metilo); 5
1.10 Fórmula 1.9, donde R1 es H;
1.11 Fórmula 1.9, donde R1 es C1-4 alquilo (por ejemplo, metilo o etilo);
1.12 Fórmula I, o cualquiera de 1.1-1.11, donde R4 es H o C1-6 alquilo (por ejemplo, metilo, isopropilo) y R2 y R3 son, independientemente, H o C1-6alquilo (por ejemplo, metilo o isopropilo) opcionalmente sustituidos por halo o hidroxi (por ejemplo, R2 y R3 son ambos metilo, o R2 es H y R3 es metilo, etilo, isopropilo o 10 hidroxietilo), arilo, heteroarilo, (opcionalmente hetero)arilalcoxi u (opcionalmente hetero)arilC1-6alquilo;
1.13 Fórmula 1.12, donde R2 o R3 es H o C1-6alquilo (por ejemplo, metilo o isopropilo);
1.14 Fórmula 1.12, donde R2 o R3 es H;
1.15 Fórmula 1.12, donde R2 o R3 es C1-6alquilo (por ejemplo, metilo o isopropilo);
1.16 Fórmula 1.12, donde R2 o R3 es metilo; 15
1.17 Fórmula 1.12, donde R2 o R3 es isopropilo;
1.18 Fórmula I, o cualquiera de 1.1-1.11, donde R2 es H y R3 y R4 juntos forman un enlace de di, tri o tetrametileno (preferiblemente donde R3 y R4 juntos presenten la configuración cis, por ejemplo, donde los carbonos que portan R3 y R4 tienen las configuraciones R y S, respectivamente));
1.19 Fórmula I o cualquiera de 1.1-1.18, donde R5 es -D-E-F; 20
1.20 Fórmula 1.19, donde D es C1-4alquileno (por ejemplo, metileno, etileno o prop-2-in-1-ileno);
1.21 Fórmula 1.20, donde D es metileno;
1.22 Cualquiera de las fórmulas 1.19-1.21, donde E es un enlace simple, C2-4alquinileno (por ejemplo, -C≡C-), arileno (por ejemplo, fenileno) o heteroarileno (por ejemplo, piridileno);
1.23 Cualquiera de las fórmulas 1.19-1.21, donde E es arileno (por ejemplo, fenileno); 25
1.24 Cualquiera de las fórmulas 1.19-1.21, donde E es fenileno;
1.25 Cualquiera de las fórmulas 1.19-1.21, donde E es heteroarileno (por ejemplo, piridileno);
1.26 Cualquiera de las fórmulas 1.19-1.21, donde E es fenileno, donde F está para-sustituido;
1.27 Cualquiera de las fórmulas 1.19-1.21, donde E es heteroarileno (por ejemplo, piridileno);
1.28 Cualquiera de las fórmulas 1.19-1.21, donde E es un enlace simple; 30
1.29 Cualquiera de las fórmulas 1.19-1.28, donde F es H, arilo (por ejemplo, fenilo), heteroarilo (por ejemplo, piridilo, diazolilo, triazolilo, por ejemplo, pirid-2-ilo, imidazol-1-ilo, 1,2,4-triazol-1-ilo), halo (por ejemplo, F, Br, Cl), haloC1-4alquilo (por ejemplo, trifluorometilo), -C(O)-R15, -N(R16)(R17), -S(O)2R21 o C3-7cicloalquilo que contienen opcionalmente al menos un átomo seleccionado de entre un grupo que consiste en N u O (por ejemplo, ciclopentilo, ciclohexilo, pirrolidinilo (por ejemplo, pirrolidín-3-ilo), tetrahidro-2H-piran-4-ilo o 35 morfolinilo);
1.30 Fórmula 1.29, donde F es haloC1-4alquilo (por ejemplo, trifluorometilo);
1.31 Fórmula 1.29, donde F es trifluorometilo;
1.32 Fórmula 1.29, donde F es halo (por ejemplo, F, Br, Cl);
1.33 Fórmula 1.29, donde F es Cl;
1.34 Fórmula 1.29, donde F es heteroarilo (por ejemplo, piridilo, por ejemplo, pirid-2-ilo); 5
1.35 Fórmula 1.29, donde F es piridilo;
1.36 Fórmula 1.29, donde F es pirid-2-ilo;
1.37 Fórmula 1.29, donde F es C3-7cicloalquilo que contiene opcionalmente al menos un átomo seleccionado de entre un grupo que consiste en N u O (por ejemplo, ciclopentilo, ciclohexilo, pirrolidinilo (por ejemplo, pirrolidín-3-ilo), tetrahidro-2H-piran-4-ilo, morfolinilo); 10
1.38 Fórmula 1.29, donde F es ciclohexilo;
1.39 Fórmula 1.29, donde F es pirrolidinilo (por ejemplo, pirrolidín-3-ilo);
1.40 Fórmula 1.29, donde F es ciclopentilo;
1.41 Fórmula 1.29, donde F es tetrahidro-2H-piran-4-ilo;
1.42 Fórmula 1.29, donde F es arilo (por ejemplo, fenilo); 15
1.43 Fórmula 1.29, donde F es fenilo;
1.44 Fórmula 1.29, donde F es 4-clorofenilo;
1.45 Fórmula 1.29, donde F es -S(O)2R21, donde R21 es C1-6alquilo (por ejemplo, metilo);
1.46 Fórmula 1.29, donde F es -C(O)-R15 y R15 es C1-4alqui (por ejemplo, metilo), haloC1-4alquilo (por ejemplo, trifluorometilo), -OH u -OC1-4alquilo (por ejemplo, -OCH3); 20
1.47 Cualquiera de las fórmulas 1.19-1.46, donde D, E y F están independiente y opcionalmente sustituidos por uno o más halo (por ejemplo, F, Cl o Br), C1-4alquilo (por ejemplo, metilo), haloC1-4alquilo (por ejemplo, trifluorometilo), por ejemplo, F es heteroarilo, por ejemplo piridilo sustituido por uno o más halo (por ejemplo, 6-fluoropirid-2-ilo, 5-fluoropirid-2-ilo, 6-fluoropirid-2-ilo, 3-fluoropirid-2-ilo, 4-fluoropirid-2-ilo, 4,6-dicloropirid-2-ilo), haloC1-4alquilo (por ejemplo, 5-trifluorometilpirid-2-ilo) o C1-4alquilo (por ejemplo, 25 5-metilpirid-2-ilo) o F es arilo, por ejemplo fenilo, sustituido por uno o más halo (por ejemplo, 4-fluorofenilo) o F es un o F es un C3-7heterocicloalquilo (por ejemplo, pirrolidinilo) opcionalmente sustituido por un C1-6alquilo (por ejemplo, 1-metilpirrolidín-3-ilo);
1.48 Fórmula 1.47, donde F está sustituido por uno o más halo (por ejemplo, F, Cl o Br), C1-4alquilo (por ejemplo, metilo), haloC1-4alquilo (por ejemplo, trifluorometilo); 30
1.49 Fórmula 1.47, donde F es 6-fluoropirid-2-ilo;
1.50 Fórmula 1.47, donde F es 3-fluoropirid-2-ilo;
1.51 Fórmula 1.47, donde F es 4-fluoropirid-2-ilo;
1.52 Fórmula 1.47, donde F es 5-fluoropirid-2-ilo;
1.53 Fórmula 1.47, donde F es heteroarilo, por ejemplo, piridilo, opcionalmente sustituido por uno o más 35 haloC1-4alquilo (por ejemplo, 5-trifluorometilpirid-2-ilo;
1.54 Fórmula 1.47, donde F es 5-trifluorometilpirid-2-ilo;
1.55 Fórmula 1.47, donde F es heteroarilo, por ejemplo, piridilo, opcionalmente sustituido por uno o más C1-4alquilo (por ejemplo, 5-metilpirid-2-ilo);
1.56 Fórmula 1.47, donde F es 5-metilpirid-2-ilo;
1.57 Fórmula 1.29, donde F es -C(O)-R15 y R15 es metilo;
1.58 Fórmula 1.29, donde F es -C(O)-R15 y R15 es trifluorometilo; 5
1.59 Fórmula 1.29, donde F es -C(O)-R15 y R15 es -OH;
1.60 Fórmula 1.29, donde F es -C(O)-R15 y R15 es -OC1-4alquilo (por ejemplo, -OCH3);
1.61 Fórmula 1.29, donde F es -C(O)-R15 y R15 es -OCH3;
1.62 Fórmula 1.29, donde F es -N(R16)(R17);
1.63 Fórmula I o cualquiera de 1.1-1.18, donde R5 es un heteroalquilo sustituido, por ejemplo, sustituido por 10 haloalquilo;
1.64 Fórmula I o cualquiera de 1.1-1.18, donde R5 está fijado a uno de los nitrógenos de la parte pirazolo de la Fórmula I y es una fracción de Fórmula A
Fórmula A
donde X, Y y Z son, independientemente, N o C, y R8, R9, R11 y R12 son independientemente H o halógeno (por ejemplo, Cl o F) y R10 es halógeno, C1-4alquilo, C3-7cicloalquilo, C1-4haloalquilo (por ejemplo, 15 trifluorometilo), arilo (por ejemplo, fenilo), heteroarilo (por ejemplo, piridilo (por ejemplo pirid-2-ilo) o tiadiazolilo (por ejemplo, 1,2,3-tiadiazol-4-ilo)), diazolilo, triazolilo, tetrazolilo, arilcarbonilo (por ejemplo, benzoílo), alquilsulfonilo (por ejemplo, metilsulfonilo), heteroarilcarbonilo o alcoxicarbonilo; siempre que cuando X, Y o Z sea nitrógeno, R8, R9 o R10, respectivamente, no esté presente
1.65 Fórmula 1.64, donde R5 es un heteroarilmetilo sustituido, por ejemplo, para-sustituido por haloalquilo; 20
1.66 Fórmula 1.64, donde R5 es una fracción de Fórmula A donde R8, R9, R11 y R12 son H y R10 es fenilo;
1.67 Fórmula 1.64, donde R5 es una fracción de Fórmula A donde R8, R9, R11 y R12 son H y R10 es piridilo o tiadiazolilo;
1.68 Fórmula 1.64, donde R5 es una fracción de Fórmula A donde R8, R9, R11 y R12 son, independientemente, H o halógeno y R10 es haloalquilo; 25
1.69 Fórmula 1.64, donde R5 es una fracción de Fórmula A donde R8, R9, R11 y R12 son, independientemente, H y R10 es alquilsulfonilo;
1.70 Fórmula I o cualquiera de 1.1-1.69, donde R6 es H, C1-4alquilo, C3-7cicloalquilo (por ejemplo, ciclopentilo), arilo, heteroarilo, arilC1-4alquilo (por ejemplo, bencilo), arilamino (por ejemplo, fenilamino), heterarilamino, N,N-diC1-4alquilamino, N,N-diarilamino, N-aril-N-(arilC1-4alquil)amino (por ejemplo, N-fenil-N-(1,1'-bifen-4-30
ilmetil)amino) o -N(R18)(R19), donde el arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido por uno o más halo (por ejemplo, F, CI), hidroxi o C1-6alcoxi;
1.71 Fórmula 1.70, donde R6 es H;
1.72 Fórmula 1.70, donde R6 es C1-4alquilo;
1.73 Fórmula 1.70, donde R6 es C3-7cicloalquilo (por ejemplo, ciclopentilo); 5
1.74 Fórmula 1.70, donde R6 es arilo (por ejemplo, fenilo) opcionalmente sustituido por uno o más halo (por ejemplo, F, Cl), hidroxi o C1-6alcoxi;
1.75 Fórmula 1.70, donde R6 es fluorofenilo (por ejemplo, 4-fluorofenilo) o hidroxifenilo (por ejemplo, 4-hidroxifenilo);
1.76 Fórmula I o cualquiera de 1.1-1.75, donde n = 0; 10
1.77 Fórmula I o cualquiera de 1.1-1.75, donde n = 1;
1.78 Fórmula 1.77, donde n=1, A es -C(R13R14)-, donde R13 y R14 son, independientemente, H o C1-4alquilo, arilo, heteroarilo, (opcionalmente hetero)arilC1-4alcoxi u (opcionalmente hetero)arilC1-4alquilo;
1.79 cualquiera de las fórmulas anteriores donde el compuesto se selecciona de entre un grupo que consiste en: 15
y
1.80 cualquiera de las fórmulas anteriores donde los compuestos inhiben la hidrólisis mediada por fosfodiesterasas (por ejemplo, mediada por PDE1, especialmente mediada por PDE1B) de GMPc, por ejemplo, con una CI50 inferior a 1µM, preferiblemente inferior a 500 nM, más preferiblemente inferior a 5 50 nM en un ensayo de PDE de reactivo de partículas de afinidad por metal inmovilizado, por ejemplo, como se describe en el Ejemplo 12,
en forma libre o de sal.
[0013] Se da a conocer un compuesto de fórmula I o II como se ha definido anteriormente, donde: 10
(i) R6 es
H,
C1-4alquilo,
C3-7cicloalquilo (por ejemplo, ciclopentilo o ciclohexilo), arilo (por ejemplo, fenilo),
heteroarilo (por ejemplo, piridilo, por ejemplo, pirid-4-ilo), arilC1-4alquilo (por ejemplo, bencilo), 20
cuando L es un enlace simple, -N(H)-, -CH2- donde dicho arilo o heteroarilo está independiente y opcionalmente sustituido por uno o más halo (por ejemplo, F, Cl), hidroxi, C1-6alquilo, C1-6alcoxi, C3-8cicloalquilo, por ejemplo, R6 es 4-hidroxifenilo o 4-fluorofenilo
o R6 es
arilamino (por ejemplo, fenilamino),
heterarilamino, 30
N,N-diC1-4alquilamino,
N,N-diarilamino,
N-aril-N-(arilC1-4alquil)amino (por ejemplo, N-fenil-N-(1,1'-bifen-4-ilmetil)amino) o
-
N(R18)(R19),
cuando L es un enlace simple o -CH2-, 40
donde el arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido por uno o más halo (por ejemplo, F, Cl), hidroxi, C1-6alquilo, C1-6alcoxi, C3-8cicloalquilo, por ejemplo, R6 es 4-hidroxifenilo o 4-fluorofenilo,
y el resto de los sustituyentes son como se han definido anteriormente en la Fórmula I o II o en cualquiera de las fórmulas 1.1-1.80, en forma libre o de sal. 45
[0014] También se da a conocer un Compuesto de Fórmula II, donde:
(i) R5 está fijado a uno de los nitrógenos de la parte pirazolo de la Fórmula II y es una fracción de Fórmula A
Fórmula A
donde X, Y y Z son, independientemente, N o C, y R8, R9, R11 y R12 son independientemente H o halógeno (por ejemplo, Cl o F) y R10 es:
halógeno, 5
C1-4alquilo,
C3-7cicloalquilo,
heteroC3-7cicloalquilo (por ejemplo, pirrolidinilo o piperidinilo), C1-4haloalquilo (por ejemplo, trifluorometilo),
arilo (por ejemplo, fenilo),
heteroarilo (por ejemplo, piridilo (por ejemplo pirid-2-ilo) o tiadiazolilo (por ejemplo, 1,2,3-tiadiazol-4-ilo)), 10 diazolilo, triazolilo, tetrazolilo,
arilcarbonilo (por ejemplo, benzoílo),
alquilsulfonilo (por ejemplo, metilsulfonilo),
heteroarilcarbonilo, o
alcoxicarbonilo; 15
donde el arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo está sustituido independiente y opcionalmente por uno o más halo (por ejemplo, F o Cl), C1-4alquilo, C1-4alcoxi, C1-4haloalquilo (por ejemplo, trifluorometilo), -SH;
siempre que cuando X, Y o Z sea nitrógeno, R8, R9 o R10, respectivamente, no esté presente;
(ii) R6 es 20
H,
C1-4alquilo,
C3-7cicloalquilo (por ejemplo, ciclopentilo o ciclohexilo), arilo (por ejemplo, fenilo),
heteroarilo (por ejemplo, piridilo, por ejemplo, pirid-4-ilo) arilC1-4alquilo (por ejemplo, bencilo),
cuando L es un enlace simple, -N(H)-, -CH2- 25
donde dicho arilo o heteroarilo está independiente y opcionalmente sustituido por uno o más halo (por ejemplo, F, Cl), hidroxi, C1-6alquilo, C1-6alcoxi, C3-8cicloalquilo, por ejemplo, R6 es 4-hidroxifenilo o 4-fluorofenilo
o R6 es
arilamino (por ejemplo, fenilamino),
heterarilamino,
N,N-diC1-4alquilamino,
N,N-diarilamino, N-aril-N-(arilC1-4alquil)amino (por ejemplo, N-fenil-N-(1,1'-bifen-4-ilmetil)amino) o
-
N(R18)(R19), 5
cuando L es un enlace simple o -CH2-,
donde el arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido por uno o más halo (por ejemplo, F, Cl), hidroxi, C1-6alquilo, C1-6alcoxi, C3-8cicloalquilo, por ejemplo, R6 es 4-hidroxifenilo o 4-fluorofenilo,
y el resto de los sustituyentes son como se han definido anteriormente en la Fórmula II, en forma libre o de sal.
[0015] También se da a conocer un Compuesto de Fórmula II, donde: 10
(i) Q es -C(=S)-;
(ii) R5 está fijado a uno de los nitrógenos de la parte pirazolo de la Fórmula I y es una fracción de Fórmula A
Fórmula A
donde X, Y y Z son, independientemente, N o C, y R8, R9, R11 y R12 son independientemente H o halógeno (por ejemplo, Cl o F) y R10 es:
halógeno,
C1-4alquilo,
C3-7cicloalquilo, 20
heteroC3-7cicloalquilo (por ejemplo, pirrolidinilo o piperidinilo), C1-4haloalquilo (por ejemplo, trifluorometilo),
arilo (por ejemplo, fenilo),
heteroarilo (por ejemplo, piridilo (por ejemplo pirid-2-ilo), o
tiadiazolilo (por ejemplo, 1,2,3-tiadiazol-4-ilo)), diazolilo, triazolilo, tetrazolilo,
arilcarbonilo (por ejemplo, benzoílo), 25
alquilsulfonilo (por ejemplo, metilsulfonilo),
heteroarilcarbonilo, o
alcoxicarbonilo;
donde el arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo está independiente y opcionalmente sustituido por uno o más halo (por ejemplo, F o Cl), C1-4alquilo, C1-4alcoxi, C1-4haloalquilo (por ejemplo, trifluorometilo), -SH;
siempre que cuando X, Y o Z sea nitrógeno, R8, R9 o R10, respectivamente, no esté presente; 5
(iii) R6 es
H,
C1-4alquilo,
C3-7cicloalquilo (por ejemplo, ciclopentilo o ciclohexilo),
arilo (por ejemplo, fenilo), 15
heteroarilo (por ejemplo, piridilo, por ejemplo, pirid-4-ilo), arilC1-4alquilo (por ejemplo, bencilo),
cuando L es un enlace simple, -N(H)-, -CH2-
donde dicho arilo o heteroarilo está independiente y opcionalmente sustituido por uno o más halo (por ejemplo, F, Cl), hidroxi, C1-6alquilo, C1-6alcoxi, C3-8cicloalquilo, por ejemplo, R6 es 4-hidroxifenilo 20 o 4-fluorofenilo
o R6 es
arilamino (por ejemplo, fenilamino), 25
heterarilamino,
N,N-diC1-4alquilamino,
N,N-diarilamino, N-aril-N-(arilC1-4alquil)amino (por ejemplo, N-fenil-N-(1,1'-bifen-4-ilmetil)amino), o
-
N(R18)(R19),
cuando L es un enlace simple o -CH2-, 35
donde el arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido por uno o más halo (por ejemplo, F, Cl), hidroxi, C1-6alquilo, C1-6alcoxi, C3-8cicloalquilo, por ejemplo, R6 es 4-hidroxifenilo o 4-fluorofenilo,
y el resto de los sustituyentes son como se han definido anteriormente en la Fórmula II, en forma libre o de sal.
[0016] También se da a conocer un Compuesto de Fórmula II, donde 40
(i) Q es -C(=S)-;
(ii) L es un enlace simple;
(iii) R5 está fijado a uno de los nitrógenos de la parte pirazolo de la Fórmula II y es una fracción de Fórmula A 45
Fórmula A
donde X, Y y Z son, independientemente, N o C, y R8, R9, R11 y R12 son independientemente H o halógeno (por ejemplo, Cl o F) y R10 es:
halógeno,
C1-4alquilo,
C3-7cicloalquilo, 5
heteroC3-7cicloalquilo (por ejemplo, pirrolidinilo o piperidinilo), C1-4haloalquilo (por ejemplo, trifluorometilo),
arilo (por ejemplo, fenilo),
heteroarilo (por ejemplo, piridilo (por ejemplo pirid-2-ilo) o tiadiazolilo (por ejemplo, 1,2,3-tiadiazol-4-ilo)), diazolilo, triazolilo, tetrazolilo,
arilcarbonilo (por ejemplo, benzoílo), 10
alquilsulfonilo (por ejemplo, metilsulfonilo),
heteroarilcarbonilo, o
alcoxicarbonilo;
donde el arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo está independiente y opcionalmente sustituido por uno o más halo (por ejemplo, F o Cl), C1-4alquilo, C1-4alcoxi, C1-4haloalquilo (por ejemplo, trifluorometilo), 15 -SH;
siempre que cuando X, Y o Z sea nitrógeno, R8, R9 o R10, respectivamente, no esté presente;
(iv) R6 es -N(R18)(R19) y R18 y R19 son independientemente
H,
C1-4alqui,
C3-8cicloalquilo,
heteroC3-8cicloalquilo, 25
arilo (por ejemplo, fenilo) o
heteroarilo,
donde dicho arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido por uno o más
halo (por ejemplo, fluorofenilo, por ejemplo, 4-fluorofenilo), hidroxi (por ejemplo, hidroxifenilo, por ejemplo, 4-hidroxifenilo o 2-hidroxifenilo),
C1-6alquilo,
haloC1-6alquilo,
C1-6alcoxi, 40
arilo,
heteroarilo, o
C3-8cicloalquilo,
y el resto de los sustituyentes son como se han definido anteriormente en la Fórmula II, en forma libre o de sal.
[0017] También se da a conocer un Compuesto de Fórmula I o II donde:
(i) Q es -C(=S)-;
(ii) L es un enlace simple;
(iii) R5 está fijado a uno de los nitrógenos de la parte pirazolo de la Fórmula I o II y es una fracción de Fórmula A
Fórmula A
donde X, Y y Z son, independientemente, N o C, y R8, R9, R11 y R12 son independientemente H o halógeno (por ejemplo, Cl o F) y R10 es:
C3-7cicloalquilo, 10
heteroC3-7cicloalquilo (por ejemplo, pirrolidinilo o piperidinilo), arilo (por ejemplo, fenilo),
heteroarilo (por ejemplo, piridilo (por ejemplo pirid-2-ilo) o tiadiazolilo (por ejemplo, 1,2,3-tiadiazol-4-ilo)), diazolilo, triazolilo, tetrazolilo,
donde el arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo está independiente y opcionalmente sustituido por uno o más halo (por ejemplo, F o Cl), C1-4alquilo, C1-4alcoxi, C1-4haloalquilo (por ejemplo, trifluorometilo), 15 -SH;
siempre que cuando X, Y o Z sea nitrógeno, R8, R9 o R10, respectivamente, no esté presente;
(iv) R6 es -N(R18)(R19) y R18 y R19 son independientemente
H,
C1-4alqui, 20
arilo (por ejemplo, fenilo),
heteroarilo,
donde dicho arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido por uno o más
halo (por ejemplo, fluorofenilo, por ejemplo, 4-fluorofenilo), hidroxi (por ejemplo, hidroxifenilo, por ejemplo, 4-hidroxifenilo o 2-hidroxifenilo), 25
C1-6alquilo,
Li et al.
haloC1-6alquilo,
C1-6alcoxi,
arilo, 35
heteroarilo, o
C3-8cicloalquilo,
y el resto de los sustituyentes son como se han definido anteriormente en la Fórmula II, en forma libre o de sal.
[0018] También se da a conocer un compuesto seleccionado de entre cualquiera de los siguientes: 5
y
en forma libre o de sal.
[0019] Si no se especifica de otro modo ni resulta evidente a partir del contexto, las siguientes expresiones en la presente memoria tienen los siguientes significados:
(a) «Alquilo», como se usa en la presente memoria, es una fracción de hidrocarburos saturados o insaturados, preferiblemente saturados, preferiblemente presentando de uno a seis átomos de carbono, que puede ser lineal o ramificado, y puede estar opcionalmente mono, di o trisustituido, por ejemplo, por 5 halógeno (por ejemplo, cloro o fluoro), hidroxi o carboxi.
(b) «Cicloalquilo», como se usa en la presente memoria, es una fracción de hidrocarburos no aromáticos saturados o insaturados, preferiblemente saturados, preferiblemente comprendiendo de tres a nueve átomos de carbono, al menos algunos de los cuales forman una estructura no aromática mono o 10 bicíclica o cíclica con enlaces, y que puede estar opcionalmente sustituido, por ejemplo, por halógeno (por ejemplo, cloro o fluoro), hidroxi o carboxi. En los casos en que el cicloalquilo contenga opcionalmente uno o más átomos seleccionados de entre N y O y/o S, dicho cicloalquilo también puede ser un heterocicloalquilo.
(c) «Heterocicloalquilo» es, a menos que se indique de otro modo, una fracción de hidrocarburos no aromáticos saturados o insaturados, preferiblemente saturados, preferiblemente comprendiendo de tres a nueve átomos de carbono, al menos algunos de los cuales forman una estructura no aromática mono o bicíclica o cíclica con enlaces, donde al menos un átomo de carbono se sustituye por N, O o S, pudiendo estar opcionalmente sustituido dicho heterocicloalquilo, por ejemplo, por halógeno (por 20 ejemplo, cloro o fluoro), hidroxi o carboxi.
(d) «Arilo», como se usa en la presente memoria, es un hidrocarburo mono o bicíclico, preferiblemente fenilo, opcionalmente sustituido, por ejemplo, por alquilo (por ejemplo, metilo), halógeno (por ejemplo, cloro o fluoro), haloalquilo (por ejemplo, trifluorometilo), hidroxi, carboxi o un arilo o heteroarilo adicional 25 (por ejemplo, bifenilo o piridilfenilo).
(e) «Heteroarilo», como se usa en la presente memoria, es una fracción aromática donde uno o más de los átomos que conforman el anillo aromático es azufre o nitrógeno en lugar de carbono, por ejemplo, piridilo o tiadiazolilo, que puede estar opcionalmente sustituido, por ejemplo, por alquilo, halógeno, 30 haloalquilo, hidroxi o carboxi.
(f) Cuando E es fenileno, la numeración es la que sigue:
(g) Se pretende que, cuando los sustituyentes acaben en «eno», como por ejemplo alquileno, fenileno o 35 arilalquileno, se pretende que dichos sustituyentes enlacen o estén conectados a otros dos sustituyentes. Por tanto, se pretende que el metileno sea -CH2- y se pretende que el fenileno sea -C6H4- y se pretende que el arilalquileno sea -C6H4-CH2- o - CH2-C6H4-.
(h) Se pretende que los Compuestos de la Invención estén numerados del siguiente modo: 40
[0020] Cualquiera de los compuestos dados a conocer en la presente memoria, como por ejemplo compuestos de 4,5,7,8-tetrahidro-(opcionalmente 4-tioxo o 4-imino)-(1H o 2H)-imidazo[1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidina 45 o de 4,5,7,8,9-pentahidro-(1H o 2H)-pirimido[1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidina opcionalmente sustituidos, por ejemplo, compuestos (1 o 2 y/o 3 y/o 5) sustituidos de 4,5,7,8-tetrahidro-1H-imidazo[1,2-a]pirazolo[4,3-
e]pirimidina, 4,5,7,8-tetrahidro-2H-imidazo[1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidina, 4,5,7,8-tetrahidro-(1H o 2H)-pirimido[1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidina-4(5H)-imina, 7,8-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidina-4(5H)-tiona o de 7,8-dihidro-2H-imidazo[1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidina-4(5H)-tiona, por ejemplo Compuestos de Fórmula I, por ejemplo, cualquiera de las fórmulas 1.1 -1.80 o Compuesto de Fórmula II como se describe en la presente memoria, pueden existir en forma libre o de sal, por ejemplo, en forma de sales de adición ácidas. En la 5 presente memoria, a menos que se indique de otro modo, se entiende que términos tales como «Compuestos de la Invención» abarcan los compuestos en cualquier forma, por ejemplo, en forma libre o de sal de adición ácida, o, en los casos en que los compuestos contengan sustituyentes ácidos, en forma de sal de adición básica. Se pretende que los Compuestos de la Invención se usen como fármacos, por lo que se prefieren sales farmacéuticamente aceptables. Las sales que no son adecuadas para usos farmacéuticos pueden ser útiles, por 10 ejemplo, para aislar o purificar los Compuestos de la Invención libres o sus sales farmacéuticamente aceptables, por lo que también se incluyen.
[0021] Los Compuestos de la Invención también pueden existir en algunos casos en forma de profármaco. Una forma de profármaco es un compuesto que se transforma en el cuerpo en un Compuesto de la Invención. Por 15 ejemplo, cuando los Compuestos de la Invención contienen sustituyentes de hidroxi o carboxi, dichos sustituyentes pueden formar ésteres fisiológicamente hidrolizables y aceptables. Como se usa en la presente memoria, «éster fisiológicamente hidrolizable y aceptable» significa ésteres de Compuestos de la Invención que son hidrolizables en condiciones fisiológicas para producir ácidos (en el caso de Compuestos de la Invención que presentan sustituyentes de hidroxi) o alcoholes (en el caso de Compuestos de la Invención que presentan 20 sustituyentes de carboxi) que son en sí mismos fisiológicamente tolerables en las dosis que se administran. Por tanto, en los casos en que el Compuesto de la Invención contenga un grupo hidroxi, por ejemplo un Compuesto-OH, el profármaco de éster de acilo de dicho compuesto, es decir, el Compuesto-O-C(O)-C1-4alquilo, puede hidrolizarse en el cuerpo para formar un alcohol fisiológicamente hidrolizable (Compuesto-OH) por un lado y un ácido por el otro (por ejemplo, HOC(O)-C1-4alkyl). De manera alternativa, en los casos en que el Compuesto 25 de la Invención contenga un ácido carboxílico, por ejemplo un Compuesto-C(O)OH, el profármaco de éster de ácido de dicho compuesto, el Compuesto-C(O)O-C1-4alquilo, puede hidrolizarse para formar el Compuesto-C(O)OH y HO-C1-4alquilo. Como podrá apreciarse, la expresión abarca, por tanto, formas farmacéuticas de profármaco convencionales.
[0022] La invención también proporciona métodos de elaboración de los Compuestos de la Invención y se dan a conocer métodos de uso de los Compuestos de la Invención para el tratamiento de enfermedades y trastornos como se expone a continuación (especialmente el tratamiento de enfermedades caracterizadas por una disminución de la actividad de señalización del receptor de dopamina D1, como la enfermedad de Parkinson, el síndrome de Tourette, el autismo, el síndrome X frágil, el TDAH, el síndrome de las piernas inquietas, la 35 depresión, el deterioro de las facultades cognitivas de esquizofrenia, la narcolepsia y enfermedades que pueden paliarse mediante la mejora de la señalización de progesterona, como la disfunción sexual femenina) o una enfermedad o trastorno (como por ejemplo la psicosis o el glaucoma). Esta lista no pretende ser exhaustiva y puede incluir otras enfermedades y trastornos como se expone más adelante.
[0023] En otra forma de realización, la invención proporciona además una composición farmacéutica que comprende un Compuesto de la Invención, en forma libre, o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, en mezcla con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN 45
Métodos de elaboración de Compuestos de la Invención
[0024] Los compuestos de la Invención y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden prepararse mediante los métodos descritos y ejemplificados en la presente memoria y mediante métodos similares a estos y mediante 50 métodos conocidos en la técnica química. Dichos métodos incluyen, sin carácter limitativo, los descritos más adelante. Si no están disponibles en el mercado, los materiales de partida para dichos procesos pueden elaborarse mediante procedimientos, los cuales se seleccionan de la técnica química, por medio de técnicas similares o análogas a la síntesis de compuestos conocidos. Los diversos materiales de partida y/o Compuestos de la Invención pueden prepararse por medio de los métodos descritos en los documentos WO 2006/133261 y 55 PCT/US2007/070551, a los cuales se remite al destinatario experto en la materia.
[0025] Los Compuestos de la Invención incluyen sus enantiómeros, diastereoisómeros y racematos, así como sus polimorfos, hidratos, solvatos y complejos. Algunos compuestos individuales dentro del alcance de la presente invención pueden contener dobles enlaces. Las representaciones de los dobles enlaces en esta 60 invención pretenden incluir tanto el isómero E como el Z del doble enlace. Asimismo, algunos compuestos dentro del alcance de esta invención pueden contener uno o más centros asimétricos. Esta invención incluye el uso de cualquiera de los estereoisómeros ópticamente puros, así como cualquier combinación de estereoisómeros.
[0026] También se pretende que los Compuestos de la Invención abarquen sus isótopos estables e inestables. Los isótopos estables son isótopos no radiactivos que contienen un neutrón adicional en comparación con los nucleidos abundantes de la misma especie (es decir, elemento). Se espera que la actividad de los compuestos que comprenden dichos isótopos se conserve, y que dicho compuesto también sirva de utilidad para medir la farmacocinética de los análogos no isotópicos. Por ejemplo, el átomo de hidrógeno en una determinada posición 5 de los Compuestos de la Invención puede sustituirse por deuterio (isótopo estable que es no radiactivo). Ejemplos de isótopos estables conocidos incluyen, sin carácter limitativo, deuterio, 13C, 15N, 18O. De manera alternativa, los isótopos inestables, que son isótopos radiactivos que contienen neutrones adicionales en comparación con los nucleidos abundantes de la misma especie (es decir, elemento), como por ejemplo 123I, 131I, 125I, 11C, 18F, pueden sustituir a las especies abundantes correspondientes de I, C y F. Otro ejemplo de isótopo 10 útil del compuesto de la invención es el isótopo 11C. Estos radioisótopos son de utilidad para los estudios de radioimaginología y/o farmacocinética de los compuestos de la invención.
[0027] Los puntos de fusión están sin corregir y (desc) indica descomposición. La temperatura se da en grados Celsius (°C); a menos que se exponga de otro modo, las operaciones se llevan a cabo a temperatura ambiente, 15 es decir, a una temperatura en el intervalo de 18-25 °C. Cromatografía se refiere a cromatografía flash sobre gel de silicio; la cromatografía de capa fina (CCF) se lleva a cabo en placas de gel de silicio. Los datos de la RMN están en los valores delta de los principales protones de diagnóstico, proporcionados en partes por millón (ppm) en relación con el tetrametilsilano (TMS) como estándar interno. Se usan abreviaturas convencionales para la forma de la señal. Las constantes de acoplamiento (J) se proporcionan en Hz. Para los espectros de masas 20 (EM), se informa del ión principal de menor masa para moléculas en las que el desdoblamiento de isótopos da lugar a múltiples picos espectrales de masas. Las composiciones de mezclas de disolventes se proporcionan en forma de porcentajes en volumen o relaciones de volumen. En los casos en los que los espectros de RMN sean complejos, solo se informa de las señales de diagnóstico.
[0028] Expresiones y abreviaturas:
BuLi = n-butil-litio
ButOH = alcohol terc-butílico,
CAN = nitrato de amonio cérico (IV), 30
DIPEA = diisopropiletilamina,
DMF = N,N-dimetilforamida,
DMSO = dimetilsulfóxido,
Et2O = éter dietílico,
EtOAc = acetato de etilo, 35
equiv. = equivalente(s),
h = hora(s),
HPLC = cromatografía líquida de alta resolución,
LDA = diisopropilamida de litio
MeOH = metanol, 40
NBS = N-bromosuccinimida
NCS = N-clorosuccinimida
NaHCO3 = bicarbonato sódico,
NH4OH = hidróxido amónico,
Pd2(dba)3 = tris[dibencilidenacetona]dipaladio(0) 45
PMB = p-metoxibencilo,
POCl3 = oxicloruro de fósforo,
SOCl2 = cloruro de tionilo,
TFA = ácido trifluoroacético,
TFMSA = ácido trifluorometanosulfónico 5
THF = tetrahedrofurano.
[0029] A continuación se ilustran los métodos sintéticos de esta invención, Los significados de los grupos R son como se ha expuesto anteriormente para la fórmula I o II a menos que se indique de otro modo.
[0030] Los compuestos intermedios de fórmula IIb pueden sintetizarse al reaccionar un compuesto de fórmula IIa 10 con una mezcla de ácido dicarboxílico, anhídrido acético y ácido acético con calor durante alrededor de 3 horas y después enfriar:
donde R1 es metilo. 15
[0031] El intermedio IIc puede prepararse, por ejemplo, al reaccionar un compuesto de IIb con, por ejemplo, un compuesto clorado como POCl3, a veces con pequeñas cantidades de agua y calentar durante alrededor de 4 horas y después enfriar
después 80 °C, ~ 4 h
0 °C, gota a gota
[0032] El intermedio IId puede formarse al reaccionar un compuesto de IIc con, por ejemplo, un P1-L en un disolvente como DMF y una base como K7CO3 a temperatura ambiente o con calentamiento:
donde P1 es un grupo protector [por ejemplo, grupo p-metoxibencilo (PMB)]; X es un grupo saliente como un halógeno, mesilato o tosilato. 30
[0033] El intermedio IIe puede prepararse al reaccionar un compuesto de IId con hidracina o hidrato de hidracina en un disolvente como metanol, hervir a reflujo durante alrededor de 4 horas y después enfriar:
a reflujo, 4 h
[0034] El intermedio IIf puede sintetizarse al reaccionar un compuesto de IIc con hidracina o hidrato de hidracina en un disolvente como metoxietanol y hervir a reflujo durante alrededor de 30 min y después enfriar:
a reflujo, 30 min
[0035] El intermedio IIg (donde L es -NH- and R6 es, por ejemplo, un grupo arilo) puede sintetizarse al reaccionar un compuesto de IIe con, por ejemplo, un isocianato o isotiocianato de arilo en un disolvente como DMF y calentar a 110 °C durante alrededor de 2 días y después enfriar: 10
[0036] El intermedio IIh puede sintetizarse a partir de un compuesto de IIg al retirar el grupo protector P1 con un método apropiado. Por ejemplo, si P1 es un grupo p-metoxibencilo, puede retirarse con AlCl3 a temperatura 15 ambiente o con TFA en condiciones de calentamiento.
desprotección
El intermedio IIh también puede prepararse directamente a partir de un compuesto de IIf por medio de métodos similares, pero los rendimientos son relativamente bajos.
DMF, calentamiento
[0037] El intermedio II-I puede prepararse, por ejemplo, al reaccionar un compuesto de IIh con, por ejemplo, un compuesto clorado como POCl3. La reacción puede llevarse a cabo a presión atmosférica y hervirse a reflujo durante alrededor de 2 días, o calentarse a 150-200 °C durante alrededor de 10 min en un vial sellado con un instrumento microondas. 30
a reflujo, 48 h
o 200 °C, 5-10 min
vial sellado en microondas
[0038] El intermedio IIJ puede prepararse al reaccionar un compuesto de II-I con un aminoalcohol en un disolvente como DMF. La reacción puede calentarse por la noche y después enfriarse. La mezcla de reacción 5 puede purificarse mediante cromatografía para obtener el compuesto IIJ:
disolvente
calentamiento
donde todos los sustituyentes son como se ha definido anteriormente en la Fórmula I o II. Por ejemplo, el aminoalcohol puede ser 1-amino-2-ciclopentanol:
[0039] El intermedio IIK puede formarse al reaccionar un compuesto de IIJ con, por ejemplo, un agente deshidratante/halogenante como SOCl2 en un disolvente como CH2Cl2 a temperatura ambiente por la noche o calentarse a 35 °C durante varias horas, y después enfriarse para obtener un compuesto ciclado (IIK).
reactivo deshidratante o halogenante
temperatura ambiente o calentamiento
Por ejemplo:
CH2Cl2 o MeOH, temp. ambiente
[0040] Los compuestos Ia y Ib pueden estar formados al reaccionar un compuesto de IIk con, por ejemplo, un R5-X en un disolvente como DMF y una base como K7CO3 a temperatura ambiente o con calentamiento:
disolvente
Por ejemplo:
donde todos los sustituyentes son como se ha definido anteriormente; X es un grupo saliente como un halógeno, mesilato o tosilato.
[0041] R5 también puede introducirse antes, por ejemplo, al reaccionar IIg con R5-X y después realizar un procedimiento similar al descrito anteriormente para formar los compuestos Ia y Ib, siempre que R5 no se escinda en la etapa de desprotección de P1.
[0042] También se desarrolla la tercera ruta sintética para la preparación del Compuesto Ia. 15
[0043] El intermedio IVa puede formarse, por ejemplo, mediante la reacción de un compuesto de IIe con POCl3 y DMF:
0 °C a temp. ambiente
donde R1 es como se ha definido anteriormente, como un grupo metilo.
[0044] El intermedio IVb puede formarse al reaccionar un compuesto de IVa con, por ejemplo, un R5-X en un 25 disolvente como DMF y una base como K7CO3 a temperatura ambiente o con calentamiento
[0045] El intermedio IVc puede sintetizarse a partir de un compuesto de IVb al retirar el grupo protector P1 con un método apropiado. Por ejemplo, si P1 es un grupo PMB, puede retirarse con CAN o TFA/TFMSA a temperatura ambiente:
desprotección
[0046] El intermedio IVd puede prepararse al reaccionar un compuesto de IVc con, por ejemplo, un compuesto clorado como POCl3 y hervir a reflujo durante alrededor de 2 días, o calentar a 150-200 °C durante alrededor de 5 10 min en un vial sellado con un instrumento microondas y después enfriar:
a reflujo, 48 h
o 200 °C, 5-10 min
vial sellado en microondas
El intermedio IVe puede formarse al reaccionar un compuesto de IVd con un aminoalcohol en condición básica en un disolvente como DMF y calentar por la noche y después enfriar:
[0047] De manera alternativa, el intermedio IVe puede sintetizarse directamente a partir de un compuesto de IVc al reaccionar con un aminoalcohol y un reactivo de acoplamiento como BOP en presencia de una base como DBU:
calentamiento
disolvente
donde todos los sustituyentes son como se ha definido anteriormente en la Fórmula I o II. 25
[0048] El compuesto IVf puede formarse al reaccionar un compuesto de IVe con, por ejemplo, un agente deshidratante/halogenante como SOCl2 en un disolvente como CH2Cl2 a temperatura ambiente por la noche o calentar a 35 °C durante varias horas y después enfriar.
temperatura ambiente o calentamiento
reactivo deshidratante o halogenante
Por ejemplo:
CH2Cl2 o MeOH, temp. ambiente
[0049] El Compuesto IVg puede formarse al reaccionar un compuesto de IVf con, por ejemplo, un agente halogenante como hexacloroetano y una base como LiHMDS en un disolvente como THF a baja temperatura.
reactivo de litio
C2Cl6, NCS, NBS o I2
Por ejemplo:
LDA o n-BuLi
NCS, NBS o I2
[0050] El compuesto Ia puede formarse al reaccionar un compuesto de IVg con, por ejemplo, una amina tras calentamiento. Si R6-LH es una arilamina, puede necesitarse un catalizador para facilitar la reacción o puede usarse una base fuerte como LiHMDS para acelerar la reacción.
calentamiento
Por ejemplo, un compuesto de fórmula IVg reacciona con una anilina en presencia de un catalizador como Pd7(dba)3 en un disolvente como dioxano a 100 °C por la noche para dar un Compuesto Ia.
cat., calentamiento
anilina
[0051] El compuesto Ia donde L = CH2 puede prepararse por medio de los métodos sintéticos generales descritos en el Ejemplo 3 de la publicación de patente de los Estados Unidos n. ° 2008/0188492 (o WO 5 2006/133261), a la cual se remite al destinatario experto en la materia. Por ejemplo, donde L es un -CH2- y R6 es arilo (por ejemplo, -L-R6 es bencilo), el compuesto puede prepararse al reaccionar, por ejemplo, 4-fenilbenzaldehído con 6-hidracinil-1-(4-metoxibencil)-3-metilpirimidina-2,4(1H,3H)-diona para producir 6-(2-(bifenil-4-ilmetileno)hidracinil)-1-(4-metoxibencil)-3-metilpirimidina-2,4(1H,3H)-diona. El compuesto resultante puede después reaccionar con 2-fenilacetaldehído en presencia de, por ejemplo, piperidina a temperatura 10 elevada, por ejemplo, a 40-45 grados C en un disolvente como DMF y ButOH, para dar 3-bencil-2-(bifenil-4-ilmetil)-7-(4-metoxibencil)-5-metil-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-4,6(5H,7H)-diona, que después reacciona con nitrato de amonio cérico (IV) para dar 3-bencil-2-(bifenil-4-ilmetil)-5-metil-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-4,6(5H,7H)-diona:
Este compuesto de diona resultante puede después reaccionar con un aminoalcohol y un reactivo de acoplamiento como BOP en presencia de una base como DBU para obtener un compuesto de Fórmula I o II, donde L es -CH2-, R6 es fenilo y R5 es fenil-4-ilmetilo. De manera alternativa, donde R5 es un piridilfenilmetilo, 20 puede usarse 4-piridilbenzaldehído en lugar de 4-fenilbenzaldehído.
[0052] Los Compuestos de la Invención donde Q es CH2 pueden prepararse al reaccionar el Compuesto (Ia) con un agente reductor, por ejemplo DIBAL-H, LAH, preferiblemente DIBAL-H.
agente reductor
[0053] Los Compuestos de la Invención donde Q es C(=S) pueden prepararse al reaccionar el Compuesto (Ia) con P4S10 en presencia de una base, por ejemplo piridina. 30
calentamiento
[0054] Los Compuestos de la Invención donde Q es C(=N(R20)) pueden prepararse al reaccionar el compuesto (I)-B con NH2(R20) en presencia de HgCl2 tras calentamiento.
[0055] Por tanto, los métodos dados a conocer de elaboración de Compuestos de Fórmula I, por ejemplo, comprenden la reacción de Compuestos 1-A con, por ejemplo, R5-X, en un disolvente como DMF y una base como K2CO3 a temperatura ambiente o con calentamiento:
donde todos los sustituyentes son como se ha definido anteriormente; X es un grupo saliente como halógeno, mesilato o tosilato.
[0056] Los compuestos de tiona, por ejemplo los Compuestos de Fórmula I o II donde Q es C(=S) o (I)-B, pueden prepararse entonces al reaccionar el Compuesto(Ia) con P4S10 en un vial para microondas en presencia de una base, como por ejemplo piridina, y calentar la mezcla a una temperatura elevada, por ejemplo en un microondas, por ejemplo hasta alrededor de 150 °C.
calentamiento
[0057] Los compuestos de imina, por ejemplo los Compuestos de Fórmula I o II donde Q es C(=N(R20)) o (I)-C pueden, a su vez, convertirse a partir del derivado de tiona (es decir, Compuestos de Fórmula (I) donde con Q es 25 X(=S) o (I)-B al reaccionar el derivado de tiona con NH2(R20) en presencia de HgCl2, por ejemplo en un disolvente como THF, y calentar la mezcla de reacción a una temperatura elevada, por ejemplo en un microondas, por ejemplo hasta alrededor de 110 °C.
[0058] Los compuestos, por ejemplo, Compuestos de Fórmula (I) donde Q es CH2, el Compuesto (I)-D, también puede prepararse al reaccionar el derivado de cetona, por ejemplo, la Fórmula I donde Q es C(=O) o el
Compuesto (I)-A, con un agente reductor, como por ejemplo hidruro de diisobutilaluminio (DIBAL-H), hidruro de litio y aluminio, borohidruro de sodio, preferiblemente DIBAL-H.
agente reductor
Métodos de uso de los Compuestos de la Invención
[0059] Los Compuestos de la Invención resultan de utilidad en el tratamiento de enfermedades caracterizadas por la rotura de o los daños a las vías mediadas por AMPc y el GMPc, por ejemplo, como consecuencia de un 10 aumento de la expresión de PDE1 o una disminución de la expresión de AMPc y GMPc debido a la inhibición o a una disminución de los niveles de inductores de la síntesis de nucleótidos cíclicos, como por ejemplo la dopamina y el óxido nítrico (NO). Al prevenir la degradación del AMPc y GMPc por medio de PDE1B, aumentando de este modo los niveles intracelulares de AMPc y GMPc, los Compuestos de la Invención potencian la actividad de los inductores de la síntesis de nucleótidos cíclicos. 15
[0060] Los Compuestos de la Invención pueden utilizarse en métodos de tratamiento de una cualquiera o más de las siguientes enfermedades:
(i) Enfermedades neurodegenerativas, entre las que se incluye la enfermedad de Parkinson, las piernas 20 inquietas, temblores, disquinesias, la enfermedad de Huntington, la enfermedad de Alzheimer y trastornos de la movilidad inducidos por fármacos;
(ii) Trastornos mentales, entre los que se incluye la depresión, el trastorno de déficit de atención, el trastorno por déficit de atención con hiperactividad, el trastorno bipolar, la ansiedad, trastornos del 25 sueño, como por ejemplo la narcolepsia, el deterioro de las facultades cognitivas, la demencia, el síndrome de Tourette, el autismo, el síndrome X frágil, la abstinencia de psicoestimulantes y la drogadicción;
(iii) Trastornos circulatorios y cardiovasculares, entre los que se incluye la enfermedad cerebrovascular, 30 el ictus, la insuficiencia cardiaca congestiva, la hipertensión, la hipertensión pulmonar y la disfunción sexual;
(iv) Trastornos respiratorios e inflamatorios, entre los que se incluye el asma, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica y la rinitis alérgica, así como enfermedades autoinmunitarias e inflamatorias; 35
(v) Cualquier enfermedad o afección caracterizada por unos niveles bajos de AMPc y/o GMPc (o inhibición de las vías de señalización del AMPc y/o GMPc) en células que expresan PDE1; y/o
(vi) Cualquier enfermedad o afección caracterizada por una disminución de la actividad de señalización del 40 receptor de dopamina D1.
[0061] En una forma de realización especialmente preferida, los inhibidores de la PDE1 de la invención se utilizan en métodos de tratamiento o profilaxis de la narcolepsia. En esta forma de realización, los Inhibidores de la PDE 1 pueden usarse como único agente terapéutico, pero también pueden utilizarse en combinación o para 45 su administración conjunta con otros agentes activos. Por tanto, en la presente memoria se da a conocer un método de tratamiento de la narcolepsia que comprende la administración simultánea, secuencial o contemporánea de cantidades terapéuticamente eficaces de
(i) un Inhibidor de la PDE 1 y 50
(ii) un compuesto para promover la vigilia o regular el sueño, por ejemplo, seleccionado de entre (a) estimulantes de tipo anfetamínico del sistema nervioso central y compuestos similares a las anfetaminas, como por ejemplo metilfenidato, dextroanfetamina, metanfetamina y pemolina; (b) modafinilo, (c) antidepresivos, por ejemplo tricíclicos (incluyendo imipramina, desipramina, clomipramina y 55 protriptilina) e inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (incluyendo fluoxetina y sertralina); y/o (d) gamma-hidroxibutirato (GHB).
en forma libre, de sal farmacéuticamente aceptable o de profármaco, a un paciente humano o animal que los necesite. En todavía otra forma de realización, los métodos de tratamiento o profilaxis de la narcolepsia, como se han descrito en el presente documento anteriormente, comprenden la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un Compuesto de Fórmula II como se ha descrito anteriormente, en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable, como único agente terapéutico o usado en combinación para administrarse 5 conjuntamente con otro agente activo.
[0062] También se dan a conocer en la presente memoria métodos de tratamiento o profilaxis de una afección que puede paliarse mediante la mejora de la señalización de progesterona que comprenden la administración de una cantidad eficaz de un Compuesto de la Invención en forma libre, de sal farmacéuticamente aceptable o de 10 profármaco, a un paciente humano o animal que lo necesite. Se dan a conocer métodos de tratamiento como se dan a conocer en el presente documento, que comprenden la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un Compuesto de Fórmula II, en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable. Enfermedades o afecciones que pueden mejorarse mediante la potenciación de la señalización de progesterona incluyen, sin carácter limitativo, la disfunción sexual femenina, la amenorrea secundaria (amenorrea asociada al ejercicio, 15 anovulación, menopausia, síntomas menopáusicos, hipotiroidismo), el síndrome premenstrual, el parto prematuro, la infertilidad, como por ejemplo la infertilidad debido a abortos repetidos, ciclos menstruales irregulares, la hemorragia uterina anormal, la osteoporosis, la enfermedad autoinmunitaria, la esclerosis múltiple, la hiperplasia prostática, el cáncer de próstata y el hipotiroidismo. Por ejemplo, al mejorar la señalización de progesterona, los inhibidores de la PDE 1 pueden usarse para fomentar la implantación del óvulo a través de 20 efectos sobre el endometrio del útero y para ayudar a mantener el embarazo en mujeres que son proclives a los abortos debido a la respuesta inmunitaria frente al embarazo o a un nivel bajo de progesterona. Los nuevos inhibidores de la PDE 1, por ejemplo, como se describen en la presente memoria, también pueden resultar de utilidad para mejorar la eficacia de la terapia hormonal sustitutiva, por ejemplo, al administrarse en combinación con estrógeno/estradiol/estriol y/o progesterona/progestinas en mujeres posmenopáusicas, e hiperplasia del 25 endometrio y carcinoma inducido por estrógenos. Los métodos también resultan de utilidad para la cría animal, por ejemplo para inducir la receptividad sexual y/o el celo en un mamífero femenino no humano que va a ser criado.
[0063] En esta forma de realización, los Inhibidores de la PDE 1 pueden usarse en los métodos anteriores de 30 tratamiento o profilaxis como único agente terapéutico, pero también pueden usarse en combinación o para su administración conjunta con otros agentes activos, por ejemplo en conjunción con terapia hormonal sustitutiva. Por tanto, se da a conocer además en la presente memoria un método de tratamiento de trastornos que pueden mejorarse mediante la potenciación de la señalización de progesterona que comprende la administración simultánea, secuencial o contemporánea de cantidades terapéuticamente eficaces de 35
(i) un Inhibidor de la PDE 1 y
(ii) una hormona, por ejemplo, seleccionada de entre estrógeno y análogos de estrógeno (por ejemplo, estradiol, estriol, ésteres de estradiol) y progesterona y análogos de progesterona (por ejemplo, 40 progestinas)
en forma libre, de sal farmacéuticamente aceptable o de profármaco, a un paciente humano o animal que los necesite. En otra forma de realización, el inhibidor de la PDE 1 es un Compuesto de Fórmula II en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable. 45
[0064] También se da a conocer un método para mejorar o potenciar la actividad de señalización intracelular de dopamina D1 en una célula o tejido que comprende la puesta en contacto de dicha célula o tejido con una cantidad de un Compuesto de la Invención suficiente para inhibir la actividad PDE1B. Se da a conocer además un método para mejorar o potenciar la actividad de señalización intracelular de dopamina D1 en una célula o 50 tejido que comprende la puesta en contacto de dicha célula o tejido con una cantidad de un Compuesto de Fórmula II como se ha descrito anteriormente en el presente documento, en forma libre o de sal, suficiente para inhibir la actividad PDE1, por ejemplo, la actividad PDE1A o PDE1B.
[0065] También se da a conocer un método para tratar un trastorno relacionado con la PDE1, especialmente un 55 trastorno relacionado con la PDE1B, un trastorno de la vía de señalización intracelular del receptor de dopamina D1 o trastornos que pueden paliarse mediante la mejora de la vía de señalización de progesterona de un paciente que lo necesite que comprende la administración al paciente de una cantidad eficaz de un Compuesto de la Invención, que inhibe la PDE1B, donde la actividad PDE1B modula la fosforilación de la DARPP-32 y/o del receptor AMPA GluR1. De manera similar, la invención proporciona un método para 60 tratar un trastorno relacionado con la PDE1, especialmente un trastorno relacionado con la PDE1B, un trastorno de la vía de señalización intracelular del receptor de dopamina D1 o trastornos que pueden paliarse mediante la mejora de la vía de señalización de progesterona de un paciente que lo necesite que comprende la administración al paciente de una cantidad eficaz de un Compuesto de Fórmula II como se ha descrito anteriormente en el presente documento, en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable. 65
[0066] También se da a conocer un método para el tratamiento del glaucoma o de la presión intraocular elevada que comprende la administración tópica de una cantidad terapéuticamente eficaz de un Inhibidor de la Invención de la fosfodiesterasa tipo 1 (PDE1), en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable, en un vehículo oftálmicamente compatible, al ojo de un paciente que lo necesite. Sin embargo, el tratamiento puede incluir de manera alternativa un tratamiento sistémico. El tratamiento sistémico incluye un tratamiento que puede llegar 5 directamente al torrente sanguíneo, o métodos de administración oral, por ejemplo.
[0067] La invención proporciona además una composición farmacéutica para uso tópico oftálmico que comprende un inhibidor de la PDE1; por ejemplo, una solución, suspensión, crema o pomada oftálmica que comprende un Inhibidor de la Invención de la PDE1, en forma libre o de sal oftalmológicamente aceptable, en 10 combinación o asociación con un diluyente o vehículo oftalmológicamente aceptable.
[0068] De manera opcional, el inhibidor de la PDE1 puede administrarse de manera secuencial o simultánea con un segundo fármaco de utilidad para el tratamiento del glaucoma o de la presión intraocular elevada. Cuando se administran dos agentes activos, la cantidad terapéuticamente eficaz de cada agente puede estar por debajo de 15 la cantidad necesaria para su actividad como monoterapia. En consecuencia, una cantidad por debajo del umbral (es decir, una cantidad por debajo del nivel necesario para su eficacia como monoterapia) puede considerarse terapéuticamente eficaz también y puede denominarse cantidad eficaz de manera alternativa. De hecho, una de las ventajas de administrar diferentes agentes con diferentes mecanismos de acción y diferentes perfiles de efectos secundarios puede ser la reducción de la dosis y los efectos secundarios de uno de los agentes o de los 20 dos, así como la mejora o potenciación de su actividad como monoterapia.
[0069] El método de tratamiento de una afección seleccionada de entre el glaucoma y la presión intraocular elevada puede comprender la administración a un paciente que lo necesite de una cantidad eficaz, por ejemplo, una cantidad por debajo del umbral, de un agente conocido por reducir la presión intraocular de manera 25 concomitante, simultánea o secuencial con una cantidad eficaz, por ejemplo una cantidad por debajo del umbral, de un Inhibidor de la Invención de la PDE1, en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable, de modo que la cantidad del agente conocido por reducir la presión intraocular y la cantidad del inhibidor de la PDE1, en combinación, resulten eficaces para tratar la afección.
[0070] En una forma de realización, uno o ambos agentes se administran por vía tópica al ojo. Por tanto, se da a conocer en la presente memoria un método de reducción de los efectos secundarios del tratamiento del glaucoma o de la presión intraocular elevada mediante la administración de una dosis reducida de un agente conocido por reducir la presión intraocular de manera concomitante, simultánea o secuencial con una cantidad eficaz de un inhibidor de la PDE1. Sin embargo, también pueden utilizarse métodos que no sean la 35 administración tópica, como por ejemplo la administración terapéutica sistémica.
[0071] El agente o agentes adicionales y opcionales para su uso en combinación con un inhibidor de la PDE1 pueden, por ejemplo, seleccionarse a partir de los fármacos existentes, comprenden normalmente la instilación de una prostaglandina, pilocarpina, epinefrina o tratamiento con betabloqueantes tópicos, por ejemplo, con 40 timolol, así como inhibidores de la anhidrasa carbónica administrados sistémicamente, como por ejemplo acetazolamida. También pueden emplearse inhibidores de la colinesterasa como la fisostigmina y el ecotiopato y que presenten un efecto similar al de la pilocarpina. Por tanto, los fármacos que se utilizan en la actualidad para tratar el glaucoma incluyen, por ejemplo,
1. Análogos de la prostaglandina como latanoprost (Xalatan), bimatoprost (Lumigan) y travoprost (Travatan), que aumentan el drenaje uveoescleral del humor acuoso. El bimatoprost también aumenta el drenaje trabecular.
2. Antagonistas de los receptores beta-adrenérgicos tópicos como timolol, levobunolol (Betagan) y 50 betaxolol, que disminuyen la producción de humor acuoso por el cuerpo ciliar.
3. Agonistas alfa2-adrenérgicos como la brimonidina (Alphagan) que actúan por medio de un mecanismo dual, al disminuir la producción acuosa y aumentar el drenaje uveoescleral.
4. Los simpatomiméticos menos selectivos como la epinefrina y la dipivefrina (Propine) aumentan el drenaje del humor acuoso a través del trabéculo y posiblemente a través de la vía de drenaje uveoescleral, probablemente mediante una acción de los agonistas beta2.
5. Los agentes mióticos (parasimpatomiméticos) como la pilocarpina actúan mediante la contracción del 60 músculo ciliar, tensando el trabéculo y permitiendo el aumento del drenaje del humor acuoso.
6. Los inhibidores de la anhidrasa carbónica como la dorzolamida (Trusopt), brinzolamida (Azopt), acetazolamida (Diamox) reducen la secreción de humor acuoso al inhibir la anhidrasa carbónica en el cuerpo ciliar. 65
7. La fisostigmina también se usa para tratar el glaucoma y el vaciamiento gástrico retardado.
[0072] Por ejemplo, la invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un Inhibidor de la Invención de la PDE1 y un agente seleccionado de entre (i) los prostanoides, unprostona, latanoprost, travoprost o bimatoprost; (ii) un agonista alfa-adrenérgico como brimonidina, apraclonidina o dipivefrina y (iii) un agonista 5 muscarínico como pilocarpina. Por ejemplo, la invención proporciona formulaciones oftálmicas que comprenden un Inhibidor de la Invención de la PDE-1 junto con bimatoprost, abrimonidina, brimonidina, timolol o combinaciones de estos, en forma libre o de sal oftalmológicamente aceptable, en combinación o asociación con un diluyente o vehículo oftalmológicamente aceptable. Sin embargo, además de seleccionar una combinación, una persona del oficio de nivel medio puede seleccionar un agonista o antagonista selectivo de un subtipo de 10 receptor apropiado. Por ejemplo, para un agonista alfa-adrenérgico, se puede seleccionar un agonista selectivo de un receptor alfa1-adrenérgico o un agonista selectivo de un receptor alfa2-adrenérgico como la brimonidina, por ejemplo. Para un antagonista de receptores beta-adrenérgicos, se puede seleccionar un antagonista selectivo de β1 o β2 o β3, en función de la aplicación terapéutica apropiada. También se puede seleccionar un agonista muscarínico selectivo de un subtipo de receptor concreto, como M1-M5. 15
[0073] El inhibidor de la PDE 1 puede administrarse en forma de composición oftálmica, que incluye una solución, crema o pomada oftálmica. La composición oftálmica puede incluir de manera adicional un agente reductor de la presión intraocular.
[0074] En otro ejemplo más, los Inhibidores de la PDE-1 dados a conocer pueden combinarse con una cantidad por debajo del umbral de un agente reductor de la presión intraocular que puede ser una solución oftálmica de bimatoprost, una solución oftálmica de tartrato de brimonidina o una solución oftálmica de tartrato de brimonidina/timolol maleato.
[0075] Además de los métodos anteriormente mencionados, también se ha descubierto de manera sorprendente que los inhibidores de la PDE1 resultan de utilidad para tratar la psicosis, por ejemplo, cualquier afección caracterizada por síntomas psicóticos como alucinaciones, delirios paranoides o extravagantes, o habla y pensamiento desorganizados, como por ejemplo la esquizofrenia, el trastorno esquizoafectivo, el trastorno esquizofreniforme, el trastorno psicótico, el trastorno delirante y la manía, como en episodios maniacos agudos y 30 trastorno bipolar. Sin pretender adherirse a ninguna teoría, se cree que los fármacos antipsicóticos típicos y atípicos como la clozapina presentan principalmente su actividad antagonística en el receptor de dopamina D2. Sin embargo, los inhibidores de la PDE1 actúan principalmente para mejorar la señalización en el receptor de dopamina D1. Al mejorar la señalización del receptor D1, los inhibidores de la PDE1 pueden aumentar la función del receptor NMDA en diversas regiones cerebrales, como por ejemplo en las neuronas del nucleus accumbens y 35 en la corteza prefrontal. Esta mejora de la función puede verse, por ejemplo, en receptores de NMDA que contienen la subunidad NR2B y puede producirse, por ejemplo, mediante la activación de la familia de quinasas Src y de la proteína quinasa A.
[0076] Por tanto, los compuestos de la invención pueden usarse en un nuevo método de tratamiento de la 40 psicosis, como por ejemplo la esquizofrenia, el trastorno esquizoafectivo, el trastorno esquizofreniforme, el trastorno psicótico, el trastorno delirante y la manía, como en episodios maniacos agudos y trastorno bipolar, que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un Inhibidor de la Invención de la fosfodiesterasa-I (PDE1), en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable, a un paciente que lo necesite.
[0077] Los Inhibidores de la PDE 1 pueden usarse en los métodos anteriores de tratamiento de la profilaxis como único agente terapéutico, pero también pueden usarse en combinación o para su administración conjunta con otros agentes activos. Por tanto, se da a conocer un método de tratamiento de la psicosis, como por ejemplo la esquizofrenia, el trastorno esquizoafectivo, el trastorno esquizofreniforme, el trastorno psicótico, el trastorno delirante o la manía, que comprende la administración simultánea, secuencial o contemporánea de cantidades 50 terapéuticamente eficaces de:
(i) un Inhibidor de la invención de la PDE 1, en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable; y
(ii) un antipsicótico, por ejemplo 55
antipsicóticos típicos, por ejemplo
butirofenonas, por ejemplo haloperidol (Haldol, Serenace),
droperidol (Droleptan);
fenotiazinas, por ejemplo clorpromazina (Thorazine, Largactil), 60
flufenazina (Prolixin), perfenazina (Trilafon),
proclorperazina (Compazine), tioridazina (Mellaril,
Melleril), trifluoperazina (Stelazine), mesoridazina,
periciazina, promazina, triflupromazina (Vesprin),
levomepromazina (Nozinan), prometazina (Phenergan), 5
pimozida (Orap);
tioxantenos, por ejemplo clorprotixeno, flupentixol (Depixol, Fluanxol), tiotixeno (Navane), zuclopentixol (Clopixol, Acuphase);
antipsicóticos atípicos, por ejemplo
clozapina (Clozaril), olanzapina (Zyprexa), risperidona (Risperdal), quetiapina (Seroquel), ziprasidona 10 (Geodon), amisulprida (Solian), paliperidona (Invega), aripiprazol (Abilify), bifeprunox; norclozapina,
en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable a un paciente que los necesite.
[0078] En una forma de realización concreta, los Compuestos de la Invención resultan particularmente de utilidad para el tratamiento o profilaxis de la esquizofrenia.
[0079] Los Compuestos de la Invención, en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable, resultan 15 particularmente de utilidad para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, la esquizofrenia, la narcolepsia, el glaucoma y la disfunción sexual femenina.
[0080] También se da a conocer un método de alargamiento o mejora del crecimiento de las pestañas mediante la administración de una cantidad eficaz de un análogo de prostaglandina, como por ejemplo bimatoprost, de manera concomitante, simultánea o secuencial con una cantidad eficaz de un inhibidor de la Invención de la 20 PDE1, en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable, al ojo de un paciente que lo necesite.
[0081] También se da a conocer un método para el tratamiento o profilaxis de un traumatismo craneoencefálico que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de la invención de la PDE1, en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable, a un paciente que lo necesite. El traumatismo craneoencefálico (TCE) abarca la lesión primaria así como la lesión secundaria, que incluye lesiones cerebrales 25 tanto focales como difusas. Las lesiones secundarias son cascadas múltiples, paralelas, interdependientes y que interactúan entre sí de reacciones biológicas que se derivan de procesos subcelulares independientes (por ejemplo, toxicidad debido a especies reactivas de oxígeno, sobreestimulación de receptores de glutamato, flujo excesivo de calcio y regulación por incremento inflamatoria) que vienen provocados o exacerbados por la respuesta inflamatoria y el progreso tras la lesión inicial (primaria). Se cree que la homeostasis anormal del calcio 30 es un componente crucial de la progresión de la lesión secundaria tanto en la materia gris como en la sustancia blanca. Para una revisión del TCE, véase Park et al., CMAJ (2008) 178(9):1163-1170, al cual se remite al destinatario experto en la materia. Los estudios han demostrado que la cascada de señalización de AMPc-PKA se regula por disminución tras el TCE y que el tratamiento de inhibidores de la PDE IV como rolipram para aumentar o restaurar el nivel de AMPc mejora los resultados hispatológicos y disminuye la inflamación tras el 35 TCE. Como el Compuesto de la presente invención es un inhibidor de la PDE1, se cree que estos compuestos también resultan de utilidad para el tratamiento del TCE, por ejemplo al restaurar el nivel de AMPc y/o la homeostasis del calcio tras el traumatismo craneoencefálico.
[0082] La presente invención también proporciona
(i) un Compuesto de la Invención, como se ha descrito anteriormente en la presente memoria, en forma 40 libre o de sal farmacéuticamente aceptable para su uso en cualquier método o en el tratamiento de cualquier enfermedad o afección como se ha expuesto anteriormente en la presente memoria,
(ii) el uso de un Compuesto de la Invención, anteriormente descrito en la presente memoria, en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable, en la elaboración de un medicamento para tratar cualquier 45 enfermedad o afección como se ha expuesto anteriormente en la presente memoria,
(iii) una composición farmacéutica que comprende un Compuesto de la Invención, como se ha descrito anteriormente en la presente memoria, en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable en combinación o asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable, y
(iv) una composición farmacéutica que comprende un Compuesto de la Invención, como se ha descrito 5 anteriormente en la presente memoria, en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable en combinación o asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable para su uso en el tratamiento de cualquier enfermedad o afección como se ha expuesto anteriormente en la presente memoria.
[0083] Por tanto, la invención proporciona el uso de un Compuesto de la Invención, como se ha descrito 10 anteriormente en la presente memoria, en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable o un Compuesto de la Invención en forma de composición farmacéutica, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento o tratamiento profiláctico de las siguientes enfermedades: enfermedad de Parkinson, piernas inquietas, temblores, disquinesias, enfermedad de Huntington, enfermedad de Alzheimer y trastornos de la movilidad inducidos por fármacos; depresión, trastorno de déficit de atención, trastorno por déficit de atención con hiperactividad, 15 trastorno bipolar, ansiedad, trastorno del sueño, narcolepsia, deterioro de las facultades cognitivas, demencia, síndrome de Tourette, autismo, síndrome X frágil, abstinencia de psicoestimulantes y/o drogadicción; enfermedad cerebrovascular, ictus, insuficiencia cardiaca congestiva, hipertensión, hipertensión pulmonar y/o disfunción sexual; asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica y/o rinitis alérgica, así como enfermedades autoinmunitarias e inflamatorias; y/o disfunción sexual femenina, amenorrea asociada al ejercicio, anovulación, 20 menopausia, síntomas menopáusicos, hipotiroidismo, síndrome premenstrual, parto prematuro, infertilidad, ciclos menstruales irregulares, hemorragia uterina anormal, osteoporosis, esclerosis múltiple, hiperplasia prostática, cáncer de próstata, hipotiroidismo, hiperplasia del endometrio o carcinoma inducido por estrógenos; y/o cualquier enfermedad o afección caracterizada por unos niveles bajos de AMPc y/o GMPc (o inhibición de las vías de señalización del AMPc y/o GMPc) en células que expresan PDE1, y/o por una disminución de la actividad de 25 señalización del receptor de dopamina D1; y/o cualquier enfermedad o afección que pueda mejorarse mediante la potenciación de la señalización de progesterona.
[0084] La invención también proporciona el uso de un Compuesto de la Invención, en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento o tratamiento 30 profiláctico de:
a) glaucoma o presión intraocular elevada,
b) psicosis, como por ejemplo cualquier enfermedad caracterizada por síntomas psicóticos como 35 alucinaciones, delirios paranoides o extravagantes o habla y pensamiento desorganizados, como por ejemplo la esquizofrenia, el trastorno esquizoafectivo, el trastorno esquizofreniforme, el trastorno psicótico, el trastorno delirante y la manía, como en episodios maniacos agudos y trastorno bipolar, o
c) traumatismo craneoencefálico. 40
[0085] La frase «Compuestos de la Invención» o «Inhibidores de la Invención de la PDE 1» abarca cualquiera y la totalidad de los compuestos reivindicados.
[0086] Las palabras «tratamiento» y «tratar» deben entenderse de manera acorde como que abarcan la profilaxis 45 y el tratamiento o mejora de los síntomas de la enfermedad, así como el tratamiento de la causa de la enfermedad.
[0087] Para los métodos de tratamiento, la palabra «cantidad eficaz» pretende abarcar una cantidad terapéuticamente eficaz para tratar una enfermedad o trastorno específico. 50
[0088] La expresión «hipertensión pulmonar» pretende abarcar la hipertensión arterial pulmonar.
[0089] La expresión «paciente» incluye un paciente humano o no humano (es decir, animal). En una forma de realización concreta, la invención abarca tanto humanos como no humanos. En otra forma de realización, la 55 invención abarca no humanos. En otra forma de realización, la expresión abarca humanos.
[0090] La expresión «que comprende(n)» como se usa en la presente exposición pretende ser abierta y no excluye elementos adicionales no enumerados ni las etapas del método.
[0091] Los Compuestos de la Invención resultan en particular de utilidad para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, la narcolepsia y la disfunción sexual femenina.
[0092] Los Compuestos de la Invención, como se han descrito anteriormente en la presente memoria, en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable, pueden usarse como único agente terapéutico, pero también pueden usarse en combinación o para su administración conjunta con otros agentes activos. Por ejemplo, como los Compuestos de la Invención potencian la actividad de los agonistas de D1, como la dopamina, pueden administrarse de manera simultánea, secuencial o contemporánea con medicaciones dopaminérgicas 5 convencionales, como la levodopa y auxiliares de levodopa (carbidopa, inhibidores de la COMT, inhibidores de la MAO-B), agonistas de dopamina y anticolinérgicos, por ejemplo en el tratamiento de un paciente que tenga la enfermedad de Parkinson. Asimismo, los nuevos inhibidores de la PDE 1, por ejemplo como se han descrito en la presente memoria, también pueden administrarse en combinación con estrógeno/estradiol/estriol y/o progesterona/progestinas para mejorar la eficacia de la terapia hormonal sustitutiva o el tratamiento de la 10 hiperplasia del endometrio o carcinoma inducido por estrógenos.
[0093] Las dosis empleadas en la puesta en práctica de la invención variarán, por supuesto, en función de, por ejemplo, la enfermedad o afección concreta que vaya a tratarse, el Compuesto de la Invención concreto usado, el modo de administración y el tratamiento deseado. Los Compuestos de la Invención pueden administrarse 15 mediante cualquier vía adecuada, incluida la vía oral, parenteral, transdérmica o por inhalación, pero preferiblemente se administran por vía oral. En general, por ejemplo para el tratamiento de enfermedades como se ha expuesto anteriormente en la presente memoria, se obtendrán resultados satisfactorios en la administración por vía oral con dosis del orden de alrededor de 0,01 a 2,0 mg/kg. En mamíferos de mayor tamaño, como por ejemplo humanos, una dosis diaria indicada para la administración por vía oral se encontrará, 20 en consecuencia, en el intervalo de entre alrededor de 0,75 y 150 mg, administrada de manera conveniente una vez, o en dosis divididas 2 a 4 veces, a diario o en forma de liberación prolongada. Por tanto, las formas de dosis unitaria para la administración por vía oral pueden comprender, por ejemplo, entre alrededor de 0,2 y 75 o 150 mg, por ejemplo entre alrededor de 0,2 o 2,0 y 50, 75 o 100 mg de un Compuesto de la Invención, junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable para este. 25
[0094] Las composiciones farmacéuticas que comprenden Compuestos de la Invención pueden prepararse por medio de diluyentes o excipientes convencionales y técnicas conocidas en la técnica galénica. Por tanto, las formas de dosificación oral pueden incluir comprimidos, cápsulas, soluciones, suspensiones y similares.
EJEMPLOS
[0095] Los métodos sintéticos para diversos Compuestos de la Presente Invención se ilustran a continuación. Otros compuestos de la Invención y sus sales pueden elaborarse por medio de los métodos descritos similarmente más adelante y/o por medio de métodos similares a los generalmente descritos en la descripción 35 detallada y por medio de métodos conocidos en la técnica química.
EJEMPLO 1
(6aR,9aS)-2,4,5,6a,7,8,9,9a-octahidro-5-metil-3-(fenilamino)-2-((4-piridín-2il)-bencil)-ciclopent[4,5] 40 imidazo[1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidina
[0096]
[0097] Se disuelve (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-5-metil-3-(fenilamino)-2-((4-piridín-2il)-bencil)-ciclopent[4,5]imidazo[1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidín-4(2H)-ona (26,9 mg, 0,055 mmol) en 1 mL de THF anhidro y después se añade gota a gota 400 uL de DIBAL-H 1,5 M en tolueno. Después de que la mezcla de reacción se agite a temperatura ambiente por la noche, se añade a la disolución 800 uL adicionales de DIBAL-H 1,5 M. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 24 horas, y después se enfría con una solución 50 acuosa de NH4Cl. Tras el análisis habitual, la mezcla se purifica mediante una HPLC semipreparativa para obtener 3,0 mg de producto puro en forma de sólidos blancos. EM (ESI) m/z 476,3 [M+H]+.
EJEMPLO 2
(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-5-metil-3-(fenilamino)-2-((4-piridín-2il)-bencil)-ciclopent[4,5]imidazo[1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidín-4(2H)-tiona
[0098]
[0099] Se colocan (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-5-metil-3-(fenilamino)-2-((4-piridín-2il)-bencil)-ciclopent[4,5]imidazo[1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidín-4(2H)-ona (36,1 mg, 0,055 mmol) y P4S10 en un vial para 10 microondas de Biotage y después se añade 1 mL de piridina. La mezcla de reacción se calienta en un microondas a 150 °C durante 2,5 h. Se retira la piridina sometida a alto vacío. El producto en bruto obtenido se purifica mediante una HPLC semipreparativa para obtener 3,2 mg de producto puro en forma de sólidos de color amarillo pálido. EM (ESI) m/z 506,2 [M+H]+.
EJEMPLO 3
(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-5-metil-3-(fenilamino)-2-(4-trifluorometil-bencil)-ciclopent[4,5] imidazo[1,2-a]pirazolo[4,3-e] pirimidín-4(2H)-tiona
[0100]
[0101] Se colocan (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-5-metil-3-(fenilamino)-2-((4-trifluorometil-bencil)-25 ciclopent[4,5]imidazo[1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidín-4(2H)-ona (100 mg, 0,21 mmol) y P4S10 (159 mg, 0,36 mmol) en un vial para microondas de Biotage y después se añaden 3 mL de dioxano. La mezcla de reacción se calienta en un microondas a 150 °C durante 3 h. Se retira el disolvente sometido a alto vacío. El producto en bruto obtenido se purifica mediante una HPLC semipreparativa para obtener 61 mg de producto puro en forma de sólidos de color amarillo pálido (rendimiento: 59 %). EM (ESI) m/z 497,2 [M+H]+. 30
EJEMPLO 4
(6aR,9aS)-2,5,6a,7,8,9,9a-heptahidro-4-imino-5-metil-3-(fenilamino)-2-(4-trifluorometil-bencil)-ciclopent[4,5] imidazo[1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidina 35
[0102]
[0103] Se colocan (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-5-metil-3-(fenilamino)-2-((4-trifluorometil-bencil)-ciclopent[4,5]imidazo[1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidín-4(2H)-tiona (18,2 mg, 0,037 mmol) y HgCl2 (20,1 mg, 0,074 mmol) en un vial para microondas de Biotage y después se añaden 0,5 mL de 7N de amoniaco en 5 metanol. La mezcla de reacción se calienta en un microondas a 110 °C durante 3 h y después se filtra para retirar los sólidos. El filtrado obtenido se evapora hasta sequedad y después se purifica mediante una HLPC semipreparativa para obtener 7,0 mg de producto puro en forma de sólidos blancos. EM (ESI) m/z 480,2 [M+H]+.
EJEMPLO 5 10
(6aR,9aS)-2,5,6a,7,8,9,9a-heptahidro-4-imino-3-(fenilamino)-2-(4-trifluorometil-bencil)-ciclopent[4,5] imidazo[1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidina
[0104]
[0105] El procedimiento sintético de este compuesto es el mismo que el del EJEMPLO 4. Se obtiene (6aR,9aS)-15 2,5,6a,7,8,9,9a-heptahidro-4-imino-3-(fenilamino)-2-(4-trifluorometil-bencil)-ciclopent[4,5]imidazo[1,2-a]pirazolo [4,3-e]pirimidina (5,0 mg) en forma de producto secundario (sólido blanco). EM (ESI) m/z 466,2 [M+H]+.
EJEMPLO 6
(6aR,9aS)-2,4,5,6a,7,8,9,9a-octahidro-5-metil-3-(fenilamino)-2-(4-trifluorometil-bencil)-ciclopent[4,5] imidazo[1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidina
[0106]
[0107] El procedimiento sintético de este compuesto es análogo al del EJEMPLO 1, donde se usa (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-5-metil-3-(fenilamino)-2-((4-trifluorometil-bencil)-ciclopent[4,5]imidazo[1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidín-4(2H)-ona en lugar de (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-5-metil-3-(fenilamino)-2-((4-piridín-2il)-30 bencil)-ciclopent[4,5]imidazo[1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidín-4(2H)-ona. EM (ESI) m/z 467,2 [M+H]+.
EJEMPLO 7
(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-5-metil-3-(fenilamino)-2-(4-(6-fluoropiridín-2il)-benci)-ciclopent[4,5] imidazo[1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidín-4(2H)-tiona
[0108] 5
[0109] El procedimiento sintético de este compuesto es análogo al del EJEMPLO 2, donde se usa (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-5-metil-3-(fenilamino)-2-(4-(6-fluoropiridin-2il)-bencil)-ciclopent[4,5]imidazo[1,2-a]pirazolo [4,3-e]pirimidín-4(2H)-ona en lugar de (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-5-metil-3-(fenilamino)-2-((4-piridin-2il)-10 bencil)-ciclopent[4,5]imidazo[1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidín-4(2H)-ona. EM (ESI) m/z 524,2 [M+H]+.
EJEMPLO 8
(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-5-metil-3-(fenilamino)-2-(4-(6-mercapto-piridin-2il)-bencil)-ciclopent[4,5] 15 imidazo[1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidín-4(2H)-tiona
[0110]
[0111] El procedimiento sintético de este compuesto es el mismo que el del EJEMPLO 7. Se obtiene (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-5-metil-3-(fenilamino)-2-(4-(6-mercapto-piridín-2il)-bencil)-ciclopent[4,5]imidazo[1,2-a] pirazolo[4,3-e]pirimidín-4(2H)-tiona como el producto principal de la reacción. EM (ESI) m/z 538,2 [M+H]+.
EJEMPLO 9 25
(6aR,9aS)-2,5,6a,7,8,9,9a-heptahidro-4-imino-3-(fenilamino)-2-((4-piridin-2il)-bencil)-ciclopent[4,5] imidazo[1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidina
[0112] 30
[0113] El procedimiento sintético de este compuesto es análogo al del EJEMPLO 4, donde se usa (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-5-metil-3-(fenilamino)-2-((4-piridín-2il)-bencil)-ciclopent[4,5]imidazo[1,2-a]pirazolo[4,3-e] pirimidín-4(2H)-tiona en lugar de (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-5-metil-3-(fenilamino)-2-((4-trifluorometil-bencil)-ciclopent[4,5]imidazo[1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidín-4(2H)-tiona. EM (ESI) m/z 475,2 [M+H]+. 5
EJEMPLO 10
(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-hexahydro-5-metil-3-(4-fluoro-fenilamino)-2-((4-piridín-4-il)-bencil)-ciclopent[4,5] imidazo[1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidín-4(2H)-tiona 10
[0114]
[0115] El procedimiento sintético de este compuesto es análogo al del EJEMPLO 2, donde se usa (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-5-metil-3-(4-fluoro-fenilamino)-2-((4-piridín-4-il)-bencil)-ciclopent[4,5]imidazo[1,2-a] pirazolo[4,3-e]pirimidín-4(2H)-ona en lugar de (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-5-metil-3-(fenilamino)-2- ((4-piridín-2il)-bencil)-ciclopent[4,5]imidazo[1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidín-4(2H)-ona. EM (ESI) m/z 524,2 [M+H]+.
EJEMPLO 11
(6aR,9aS)-2,5,6a,7,8,9,9a-heptahidro-5-metil-3-(4-fluoro-fenilamino)-2-((4-piridin-4-il)-bencil)-ciclopent[4,5] imidazo[1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidina
[0116]
[0117] El procedimiento sintético de este compuesto es análogo al del EJEMPLO 1, donde se usa (6aR,9aS)-30 5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-5-metil-3-(4-fluoro-fenilamino)-2-((4-piridín-4-il)-bencil)-ciclopent[4,5]imidazo[1,2-airazolo[4,3-e]pirimidín-4(2H)-ona en lugar de (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-5-metil-3-(fenilamino)-2- ((4-piridin-2il)-bencil)-ciclopent[4,5]imidazo[1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidín-4(2H)-ona. EM (ESI) m/z 494,3 [M+H]+.
EJEMPLO 12 35
Medición de la inhibición de la PDE1B in vitro mediante el Kit de ensayo de fosfodiesterasa de IMAP
[0118] La fosfodiesterasa 1B (PDE1B) es una enzima fosfodiesterasa dependiente de calcio/calmodulina que convierte la guanosina monofosfato cíclico (GMPc) en 5'-guanosina monofosfato (5'-GMP). La PDE1B también 40 puede convertir un sustrato de GMPc modificado, como la molécula fluorescente GMPc-fluoresceína, en la GMP-fluoresceína correspondiente. La generación de GMP-fluoresceína a partir de GMPc-fluoresceína se puede
cuantificar por medio de, por ejemplo, el reactivo de partículas de afinidad por metal inmovilizado IMAP (Molecular Devices, Sunnyvale, CA).
[0119] En pocas palabras, el reactivo IMAP se une con alta afinidad al 5'-fosfato libre que se encuentra en la GMP-fluoresceína y no en la GMPc-fluoresceína. El complejo resultante de GMP-fluoresceína e IMAP es grande 5 con respecto a la GMPc-fluoresceína. Los fluoróforos de poco tamaño que están unidos en un complejo grande y de volteo lento pueden diferenciarse de los fluoróforos no unidos porque los fotones que emiten a medida que dan respuesta fluorescente conservan la misma polaridad que la de los fotones usados para excitar la fluorescencia.
[0120] En el ensayo de fosfodiesterasas, la GMPc-fluoresceína, que no puede unirse a IMAP, y por tanto conserva una pequeña polarización de fluorescencia, se convierte en GMP-fluoresceína que, cuando se une a IMAP, produce un gran aumento de la polarización de fluorescencia (Δmp). Por tanto, la inhibición de la fosfodiesterasa se detecta como una disminución de Δmp.
Ensayo enzimático
[0121] Materiales: todas las sustancias químicas están disponibles de Sigma-Aldrich (St. Louis, MO), excepto los reactivos IMAP (tampón de reacción, tampón de unión, FL-GMP y nanopartículas IMAP), que están disponibles de Molecular Devices (Sunnyvale, CA). 20
[0122] Ensayo: se reconstituye la fosfodiesterasa 3',5' específica de nucleótidos cíclicos de cerebro bovino (Sigma, St. Louis, MO) con glicerol al 50 % a 2,5 U/ml. Una unidad de enzima hidrolizará 1,0 µmol de 3',5'-AMPc a 5'-AMP por min a pH 7,5 a 30 °C. Se añade una parte de enzima a un tampón de reacción de 1999 partes (CaCl2 30 µM, 10 U/ml de calmodulina (Sigma P2277), Tris-HCl 10mM pH 7,2, MgCl2 10mM, BSA al 0,1 %, NaN3 25 al 0,05 %) para producir una concentración final de 1,25 mU/ml. Se añaden 99 µl de solución enzimática diluida en cada pocillo en una placa de poliestireno de 96 pocillos de fondo plano a los que se añade 1 µl de compuesto de ensayo disuelto en DMSO al 100 %. Los compuestos se mezclan y preincuban con la enzima durante 10 min a temperatura ambiente.
[0123] La reacción de conversión de FL-GMP se inicia al combinar una mezcla de 4 partes de enzima e inhibidor con una parte de solución de sustrato (0,225 µM) en una placa de microtitulación de 384 pocillos. La reacción se incuba a oscuras a temperatura ambiente durante 15 min. La reacción se detiene mediante la adición de 60 µl de reactivo de unión (dilución 1:400 de nanopartículas IMAP en tampón de unión complementado con dilución 1:1800 de antiespumante) a cada pocillo de la placa de 384 pocillos. La placa se incuba a temperatura ambiente 35 durante 1 hora para permitir que se lleve a cabo por completo la unión a IMAP, y después se coloca en un lector multimodal de microplacas Envision (PerkinElmer, Shelton, CT) para medir la polarización de fluorescencia (Δmp).
[0124] Una disminución de la concentración de GMP, medida como disminución de Δmp, indica la inhibición de 40 la actividad PDE. Los valores de CI50 se determinan al medir la actividad enzimática en presencia de 8 a 16 concentraciones de compuesto que oscilan entre 0,0037 nM y 80 000 nM y representar después la concentración de fármaco frente a ΔmP, lo que permite que los valores de CI50 se calculen por medio de software de regresión no lineal (XLFit; IDBS, Cambridge, MA).
[0125] Los Compuestos de la Invención pueden seleccionarse y probarse en un ensayo como el descrito o el descrito de manera similar en la presente memoria para la actividad inhibitoria de la PDE1. En general, los compuestos de ejemplo de la invención presentan valores de CI50 inferiores a 1µM, algunos inferiores a 250nM, algunos inferiores a 10nM, algunos inferiores a 1nM, algunos con actividades PDE1A, por ejemplo los Compuestos de los Ejemplos 1 y 2 presentan por lo general valores de CI50 inferiores a 250 nM. 50
Ejemplo 13
Efecto del inhibidor de la PDE1 en la respuesta sexual de ratas hembra
[0126] El efecto de los inhibidores de la PDE1 en la respuesta de lordosis de ratas hembra puede medirse como se describe en Mani, et al., Science (2000) 287: 1053. Ratas silvestres sometidas a ovariectomía y canuladas se ceban con 2 µg de estrógeno seguido 24 horas más tarde de una inyección intracerebroventricular (icv) de progesterona (2 µg), inhibidores de la presente invención de la PDE1 (0,1mg, 1,0mg o 2,5mg) o vehículo de aceite de sésamo (control). Se somete a prueba la respuesta de lordosis de las ratas en presencia de ratas 60 macho. La respuesta de lordosis se cuantifica por el cociente de lordosis (LQ = número de lordosis/ 10 montadas x 100).

Claims (19)

  1. REIVINDICACIONES
  2. 1. Compuesto de Fórmula I
    Fórmula I
    donde 5
    (i) Q es C(=S), C(=N(R20)) o CH2;
    (ii) L es un enlace simple, -N(H)-, -CH2;
    (iii) R1 es H o C1-4 alquilo; 10
    R2 es H y R3 y R4 juntos forman un enlace de di, tri o tetrametileno;
    (iv) R5 es
    a) -D-E-F, donde:
    D es C1-4 alquileno; 15
    E es arileno;
    F es haloC1-4alquilo o heteroarilo;
    donde D, E y F están independiente y opcionalmente sustituidos por uno o más halo, C1-4alquilo o haloC1-4alquilo
    (v) R6 es 20
    arilo
    opcionalmente sustituido por uno o más halo, hidroxi o C1-6alcoxi,
    (vi) n = 0;
    (vii) R20 es H, C1-4alquilo o C3-7cicloalquilo, 25
    en forma libre o de sal.
  3. 2. Compuesto según la reivindicación 1, seleccionado de entre cualquiera de los siguientes:
    en forma libre o de sal.
  4. 3. Composición farmacéutica que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1,2 o 12-18 en mezcla con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
  5. 4. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1,2 o 12-18, en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable, para su uso en un método de tratamiento de cualquiera de las siguientes afecciones: enfermedad de Parkinson, piernas inquietas, temblores, disquinesias, enfermedad de Huntington, enfermedad de Alzheimer y trastornos de la movilidad inducidos por fármacos; depresión, trastorno de déficit de atención, trastorno por déficit de atención con hiperactividad, trastorno bipolar, ansiedad, trastorno del sueño, 10 narcolepsia, deterioro de las facultades cognitivas, demencia, síndrome de Tourette, autismo, síndrome X frágil, abstinencia de psicoestimulantes y/o drogadicción; enfermedad cerebrovascular, ictus, insuficiencia cardiaca congestiva, hipertensión, hipertensión pulmonar y/o disfunción sexual; asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica y/o rinitis alérgica, así como enfermedades autoinmunitarias e inflamatorias; y/o disfunción sexual femenina, amenorrea asociada al ejercicio, anovulación, menopausia, síntomas 15 menopáusicos, hipotiroidismo, síndrome premenstrual, parto prematuro, infertilidad, ciclos menstruales irregulares, cáncer, hipotiroidismo, hiperplasia del endometrio o carcinoma inducido por estrógenos.
  6. 5. Compuesto para el uso según la reivindicación 4, donde la afección es enfermedad de Parkinson, deterioro de las facultades cognitivas o narcolepsia. 20
  7. 6. Compuesto para el uso según la reivindicación 5 para tratar la narcolepsia que comprende además la administración de un compuesto o compuestos seleccionados de entre estimulantes del sistema nervioso central, modafinilo, antidepresivos y gamma-hidroxibutirato a un paciente que los necesite.
  8. 7. Compuesto para el uso según la reivindicación 4, donde dicha afección es disfunción sexual femenina, que comprende además opcionalmente la administración de un compuesto o compuestos seleccionados de entre un grupo que consiste en estradiol, estriol, ésteres de estradiol, progesterona y progestinas a una paciente que los necesite.
  9. 8. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1,2 o 12-18, en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable, en un vehículo compatible oftálmicamente para el ojo para su uso en un método de tratamiento del glaucoma o de la presión intraocular elevada.
  10. 9. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1,2 o 12-18, en forma libre o de sal farmacéuticamente 35 aceptable, para su uso en un método de tratamiento de la psicosis, la esquizofrenia, el trastorno esquizoafectivo, el trastorno esquizofreniforme, el trastorno psicótico, el trastorno delirante y la manía, como en episodios maniacos agudos y trastorno bipolar.
  11. 10. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1,2 o 12-18, en forma libre o de sal farmacéuticamente 40 aceptable, para su uso en un método de tratamiento del traumatismo craneoencefálico.
  12. 11. Análogo de prostaglandina para ser administrado de manera concomitante, simultánea o secuencial con el compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1,2 o 12-18, en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable, para su uso en un método de alargamiento o mejora del crecimiento de las pestañas. 45
  13. 12. Compuesto según la reivindicación 1, donde L es -N(H)- and R6 es fenilo opcionalmente sustituido por uno o más halo, hidroxi o C1-6alcoxi, en forma libre o de sal.
  14. 13. Compuesto según la reivindicación 1 o 12 donde R5 es -D-E-F y D es metileno, E es fenileno y F es 50 heteroarilo opcionalmente sustituidos por uno o más halo, C1-4alquilo, haloC1-4alquilo, en forma libre o de sal.
  15. 14. Compuesto según la reivindicación 12, donde R5 es -D-E-F y
    D es metileno, 55
    E es fenileno y
    F es
    heteroarilo,
    en forma libre o de sal.
  16. 15. Compuesto según la reivindicación 1 o 12 donde R5 es -D-E-F y D es metileno, E es fenileno, F es piridilo, en forma libre o de sal.
  17. 16. Compuesto según la reivindicación 1 o 12 donde R5 es -D-E-F y D es metileno, E es fenileno, F es haloC1-4alquilo, en forma libre o de sal. 5
  18. 17. Compuesto según las reivindicaciones 1 o 2 seleccionado de entre cualquiera de los siguientes:
    y
    en forma libre o de sal.
  19. 18. Compuesto según la reivindicación 1 o 2 seleccionado de entre cualquiera de los siguientes:
    en forma libre o de sal. 15
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Families Citing this family (63)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5084725B2 (ja) 2005-06-06 2012-11-28 武田薬品工業株式会社 有機化合物
WO2007143705A2 (en) 2006-06-06 2007-12-13 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
EP2081431B1 (en) * 2006-11-13 2013-01-16 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
JP5837278B2 (ja) 2006-12-05 2015-12-24 イントラ−セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッドＩｎｔｒａ−Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ， Ｉｎｃ． 新規使用
CN104370918A (zh) 2007-12-06 2015-02-25 武田药品工业株式会社 有机化合物
JP5701608B2 (ja) * 2007-12-06 2015-04-15 イントラ−セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッドＩｎｔｒａ−Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ， Ｉｎｃ． 有機化合物
BRPI0922131A2 (pt) * 2008-12-06 2015-08-18 Intracellular Therapies Inc Compostos orgânicos
EA201170773A1 (ru) 2008-12-06 2012-01-30 Интра-Селлулар Терапиз, Инк. Органические соединения
EP2367430B1 (en) 2008-12-06 2014-08-13 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
BRPI0922809A2 (pt) 2008-12-06 2018-05-29 Intracellular Therapies Inc compostos orgânicos
MX2011005933A (es) 2008-12-06 2011-12-16 Intra Cellular Therapies Inc Compuestos organicos.
US11464781B2 (en) 2009-02-25 2022-10-11 Intra-Cellular Therapies, Inc. PDE1 inhibitors for ophthalmic disorders
JP2012526810A (ja) 2009-05-13 2012-11-01 イントラ−セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッド 有機化合物
JP2013507360A (ja) 2009-10-08 2013-03-04 イントラ−セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッド ホスホジエステラーゼ１−標的トレーサーおよび方法
WO2011153138A1 (en) 2010-05-31 2011-12-08 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
EP2590657A4 (en) 2010-05-31 2014-02-12 Intra Cellular Therapies Inc ORGANIC CONNECTIONS
TW201206937A (en) 2010-05-31 2012-02-16 Intra Cellular Therapies Inc Organic compounds
US9434730B2 (en) 2010-05-31 2016-09-06 Intra-Cellular Therapies, Inc. PDE1 inhibitor compounds
WO2012171016A1 (en) 2011-06-10 2012-12-13 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
US9301920B2 (en) 2012-06-18 2016-04-05 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
ES2885523T3 (es) 2011-11-23 2021-12-14 Therapeuticsmd Inc Formulaciones y terapias de reposición hormonal de combinación naturales
US10806740B2 (en) 2012-06-18 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US20150196640A1 (en) 2012-06-18 2015-07-16 Therapeuticsmd, Inc. Progesterone formulations having a desirable pk profile
US20130338122A1 (en) 2012-06-18 2013-12-19 Therapeuticsmd, Inc. Transdermal hormone replacement therapies
US10806697B2 (en) 2012-12-21 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
AR091507A1 (es) * 2012-06-21 2015-02-11 Intra Cellular Therapies Inc SALES DE (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-HEXAHIDRO-5-METIL-3-(FENILAMINO)-2-((4-(6-FLUOROPIRIDIN-2-IL)FENIL)METIL)-CICLOPENT[4,5]IMIDAZO[1,2-a]PIRAZOLO[4,3-e]PIRIMIDIN-4(2H)-ONA
US11246875B2 (en) 2012-12-21 2022-02-15 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US9180091B2 (en) 2012-12-21 2015-11-10 Therapeuticsmd, Inc. Soluble estradiol capsule for vaginal insertion
US10471072B2 (en) 2012-12-21 2019-11-12 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10568891B2 (en) 2012-12-21 2020-02-25 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10537581B2 (en) 2012-12-21 2020-01-21 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US11266661B2 (en) 2012-12-21 2022-03-08 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
EP2956141A4 (en) * 2013-02-17 2016-10-26 Intra Cellular Therapies Inc NEW USES
PL2970279T3 (pl) * 2013-03-15 2021-05-31 Intra-Cellular Therapies, Inc. Związki organiczne
EP2968338B1 (en) * 2013-03-15 2019-01-09 Intra-Cellular Therapies, Inc. Pde1 inhibitors for use in the treatment and/or prevention of cns injuries, and pns diseases, disorders or injuries
ES2894770T3 (es) 2013-06-21 2022-02-15 Intra Cellular Therapies Inc Cristales de base libre
US9849132B2 (en) 2014-01-08 2017-12-26 Intra-Cellular Therapies, Inc. Products and pharmaceutical compositions
MX2016014281A (es) 2014-05-22 2017-02-22 Therapeuticsmd Inc Formulaciones y terapias de reemplazo de combinación de hormonas naturales.
DK3157926T3 (da) 2014-06-20 2019-08-19 Intra Cellular Therapies Inc Organiske forbindelser
MX2016013693A (es) 2014-07-29 2017-10-31 Therapeuticsmd Inc Crema transdermica.
US9546175B2 (en) 2014-08-07 2017-01-17 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
US10285992B2 (en) 2014-08-07 2019-05-14 Intra-Cellular Therapies, Inc. Combinations of PDE1 inhibitors and NEP inhibitors and associated methods
US10131671B2 (en) 2014-08-07 2018-11-20 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
RU2711442C2 (ru) 2014-09-17 2020-01-17 Интра-Селлулар Терапиз, Инк. Соединения и способы
US10105349B2 (en) 2014-12-06 2018-10-23 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
MX371158B (es) 2014-12-06 2020-01-20 Intra Cellular Therapies Inc Compuestos inhibidores de pde2.
US10328087B2 (en) 2015-07-23 2019-06-25 Therapeuticsmd, Inc. Formulations for solubilizing hormones
EP3407889B1 (en) * 2016-03-25 2021-05-19 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds and their use in treating or preventing central nervous system disorders
US10682354B2 (en) 2016-03-28 2020-06-16 Intra-Cellular Therapies, Inc. Compositions and methods
US10286077B2 (en) 2016-04-01 2019-05-14 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone compositions in medium chain oils
AU2017239645A1 (en) 2016-04-01 2018-10-18 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone pharmaceutical composition
EP3509589B1 (en) 2016-09-12 2021-11-17 Intra-Cellular Therapies, Inc. Novel uses
US11839614B2 (en) 2018-01-31 2023-12-12 Intra-Cellular Therapies, Inc. Methods for treating or mitigating cardiotoxicity characterized by inhibition of adenosine A2 signaling and/or adenosine A2 receptor expression
EP3802545A4 (en) 2018-05-25 2022-03-16 Intra-Cellular Therapies, Inc. ORGANIC COMPOUNDS
US20210338679A1 (en) 2018-09-25 2021-11-04 Intra-Cellular Therapies, Inc. Novel uses
EP3908285A4 (en) 2019-01-07 2022-10-19 Intra-Cellular Therapies, Inc. ORGANIC COMPOUNDS
US11628171B2 (en) 2019-03-13 2023-04-18 Children's Medical Center Corporation Method for treating brain or nerve injury
WO2020210614A1 (en) 2019-04-12 2020-10-15 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
JP7612672B2 (ja) 2019-09-03 2025-01-14 イントラ－セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッド 新規化合物
CN114340636A (zh) * 2019-09-03 2022-04-12 细胞内治疗公司 治疗方法
US11633405B2 (en) 2020-02-07 2023-04-25 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone pharmaceutical formulations
WO2021226407A1 (en) 2020-05-06 2021-11-11 Intra-Cellular Therapies, Inc. Free base crystals
US12364695B2 (en) 2020-06-02 2025-07-22 Intra-Cellular Therapies, Inc. Methods of treating inflammatory disease

Family Cites Families (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4666908A (en) 1985-04-05 1987-05-19 Warner-Lambert Company 5-Substituted pyrazolo[4,3-d]pyrimidine-7-ones and methods of use
IL98559A0 (en) 1990-06-21 1992-07-15 Schering Corp Polycyclic guanine derivatives
US5202328A (en) 1991-03-06 1993-04-13 Merck & Co., Inc. Substituted fused pyrimidinones
US5294612A (en) 1992-03-30 1994-03-15 Sterling Winthrop Inc. 6-heterocyclyl pyrazolo [3,4-d]pyrimidin-4-ones and compositions and method of use thereof
NZ262797A (en) 1993-02-26 1997-08-22 Schering Corp Polycyclic guanine derivatives, purine and pyrimidine precursors; medicaments
GB9315017D0 (en) 1993-07-20 1993-09-01 Glaxo Lab Sa Chemical compounds
US5824683A (en) 1995-11-28 1998-10-20 Schering Corporation 2'- 4'-halo- 1,1'-biphenyl!-4-yl!methyl!-5'-methyl-spiro cyclopentane-1,7' (8'H)- 3H! imidazo 2,1-b!purin!-4' (5'H)-ones
SE9701398D0 (sv) 1997-04-15 1997-04-15 Astra Pharma Prod Novel compounds
IT1291372B1 (it) 1997-05-21 1999-01-07 Schering Plough S P A Uso di analoghi eterociclici di 1,2,4-triazolo (1,5-c) pirimidine per la preparazione di medicamenti utili per il trattamento delle malattie
US6013621A (en) 1997-10-17 2000-01-11 The Rockfeller University Method of treating psychosis and/or hyperactivity
GB9722520D0 (en) 1997-10-24 1997-12-24 Pfizer Ltd Compounds
US6133273A (en) 1998-05-08 2000-10-17 American Home Products Corporation Pyrazolopyrimidine-2,4-dione sulfonamides
DE19931206A1 (de) 1999-07-07 2001-01-11 Stief Christian Arzneimittel zur Erhöhung des cAMP-Spiegels und deren Verwendung
JP2003510325A (ja) 1999-09-30 2003-03-18 ニューロジェン・コーポレーション ある種のアルキレンジアミン−置換ピラゾロ［１，５−ａ］−１，５−ピリミジン及びピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン
KR20020038941A (ko) 1999-10-11 2002-05-24 디. 제이. 우드, 스피겔 알렌 제이 포스포디에스테라아제 억제제로서의5-(2-치환된-5-헤테로사이클릴설포닐피리드-3-일)-디하이드로피라졸로[4,3-ｄ]피리미딘-7-온
TWI265925B (en) 1999-10-11 2006-11-11 Pfizer Pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-ones useful in inhibiting type 5 cyclic guanosine 3',5'-monophosphate phosphodiesterases(cGMP PDE5), process and intermediates for their preparation, their uses and composition comprising them
IL139073A0 (en) 1999-10-21 2001-11-25 Pfizer Treatment of neuropathy
MY125533A (en) * 1999-12-06 2006-08-30 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclic dihydropyrimidine compounds
AU2001255849B8 (en) 2000-04-19 2006-04-27 Lilly Icos, Llc. PDE-V inhibitors for treatment of Parkinson's Disease
WO2002074312A1 (en) 2001-03-16 2002-09-26 Pfizer Limited Pyrazolo`4,3-d.pyrimidinone compounds as cgmp pde inhibitors
WO2002088079A2 (en) 2001-05-01 2002-11-07 Bristol-Myers Squibb Company Dual inhibitors of pde 7 and pde 4
SE0102315D0 (sv) 2001-06-28 2001-06-28 Astrazeneca Ab Compounds
ATE395349T1 (de) 2001-08-28 2008-05-15 Schering Corp Polycyclische guanin phosphodiesterase inhibitoren
US20030211040A1 (en) 2001-08-31 2003-11-13 Paul Greengard Phosphodiesterase activity and regulation of phosphodiesterase 1B-mediated signaling in brain
CA2465893A1 (en) 2001-11-09 2003-05-22 Schering Corporation Polycyclic guanine derivative phosphodiesterase v inhibitors
EP1476200A4 (en) 2002-02-21 2008-08-13 Univ Rockefeller COMPOSITION AND METHOD FOR REGULATING CALCIUM DEPENDENT SIGNALING IN THE BRAIN
GB0230045D0 (en) 2002-12-23 2003-01-29 Glaxo Group Ltd Compounds
WO2004087906A1 (en) 2003-03-31 2004-10-14 Pfizer Products Inc. Crystal structure of 3',5'-cyclic nucleotide phosphodiesterase 1b (pde1b) and uses thereof
US7153824B2 (en) 2003-04-01 2006-12-26 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Inhibitors of phosphodiesterases in infertility
AP2006003559A0 (en) 2003-09-05 2006-04-30 Neurogen Corp Ventis Pharmaceuticals Inc Heteroaryl fused pyridines, pyrazines and pyrimidines as CRF 1 receptor ligands
JP5084725B2 (ja) * 2005-06-06 2012-11-28 武田薬品工業株式会社 有機化合物
US20080194592A1 (en) 2005-08-23 2008-08-14 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic Compounds
WO2007143705A2 (en) 2006-06-06 2007-12-13 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
US20070286890A1 (en) 2006-06-07 2007-12-13 John Garnett Walt Eyelash applicator and method
EP2081431B1 (en) 2006-11-13 2013-01-16 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
JP5837278B2 (ja) * 2006-12-05 2015-12-24 イントラ−セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッドＩｎｔｒａ−Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ， Ｉｎｃ． 新規使用
CN104370918A (zh) 2007-12-06 2015-02-25 武田药品工业株式会社 有机化合物
JP5701608B2 (ja) 2007-12-06 2015-04-15 イントラ−セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッドＩｎｔｒａ−Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ， Ｉｎｃ． 有機化合物
EP2367430B1 (en) 2008-12-06 2014-08-13 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
MX2011005933A (es) 2008-12-06 2011-12-16 Intra Cellular Therapies Inc Compuestos organicos.
BRPI0922131A2 (pt) 2008-12-06 2015-08-18 Intracellular Therapies Inc Compostos orgânicos
BRPI0922809A2 (pt) 2008-12-06 2018-05-29 Intracellular Therapies Inc compostos orgânicos
EA201170773A1 (ru) 2008-12-06 2012-01-30 Интра-Селлулар Терапиз, Инк. Органические соединения
US11464781B2 (en) 2009-02-25 2022-10-11 Intra-Cellular Therapies, Inc. PDE1 inhibitors for ophthalmic disorders
JP2012526810A (ja) 2009-05-13 2012-11-01 イントラ−セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッド 有機化合物
JP2013507360A (ja) 2009-10-08 2013-03-04 イントラ−セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッド ホスホジエステラーゼ１−標的トレーサーおよび方法
EP2590657A4 (en) 2010-05-31 2014-02-12 Intra Cellular Therapies Inc ORGANIC CONNECTIONS
WO2011153138A1 (en) 2010-05-31 2011-12-08 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
US9434730B2 (en) 2010-05-31 2016-09-06 Intra-Cellular Therapies, Inc. PDE1 inhibitor compounds
TW201206937A (en) 2010-05-31 2012-02-16 Intra Cellular Therapies Inc Organic compounds

Also Published As

Publication number Publication date
EP2358723B1 (en) 2015-05-13
EP2358723A1 (en) 2011-08-24
GEP20146030B (en) 2014-02-10
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MA32942B1 (fr) 2012-01-02
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CA2740394A1 (en) 2010-06-10
TN2011000247A1 (en) 2012-12-17
EA201170771A1 (ru) 2012-01-30
JP5989993B2 (ja) 2016-09-07
CO6400146A2 (es) 2012-03-15
US20120071450A1 (en) 2012-03-22
US8633180B2 (en) 2014-01-21
CN102232077A (zh) 2011-11-02
BRPI0922808A2 (pt) 2018-05-29
DOP2011000175A (es) 2011-10-31
JP2012510994A (ja) 2012-05-17
ECSP11011182A (es) 2011-10-31

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SG171777A1 (en) Organic compounds