ES2261978T3 - Compuestos piridopirimidinona, su procedimiento de preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen. - Google Patents

Compuestos piridopirimidinona, su procedimiento de preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen.

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ES2261978T3
ES2261978T3 ES03767886T ES03767886T ES2261978T3 ES 2261978 T3 ES2261978 T3 ES 2261978T3 ES 03767886 T ES03767886 T ES 03767886T ES 03767886 T ES03767886 T ES 03767886T ES 2261978 T3 ES2261978 T3 ES 2261978T3
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Jean-Charles Lancelot
Marina Kopp
Daniel-Henri Caignard
Buno Pfeiffer
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Abstract

Compuesto de fórmula (I), (Ver fórmula) donde: ~ R1 y R2, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo o forman juntos con el átomo de nitrógeno que los porta un heterociclo, ~ R3 representa un átomo de halógeno, un grupo alcoxi, un grupo arilo eventualmente sustituido o un grupo NR¿1R¿2, representando R¿1 y R¿2, idénticos o diferentes, un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo o forman juntos con el átomo de nitrógeno que los porta un heterociclo, ~ R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo NR¿1R¿2, representando R¿1 y R¿2, idénticos o diferentes, un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo o forman juntos con el átomo de nitrógeno que los porta un heterociclo, sus enantiómeros, diastereoisómeros, tautómeros, así como sus sales de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente aceptables, entendiéndose que: - el término alquilo designa una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada, que comprende de 1 a 8 átomos de carbono, - el término alcoxi designa un grupo alquiloxi cuya cadena alquilo, lineal o ramificada, contiene de 1 a 8 átomos de carbono, - el término arilo designa un grupo fenilo o naftilo, - el término heterociclo designa un sistema mono o bicíclico, que comprende de 5 a 11 átomos de carbono, y que puede contener, además del átomo de nitrógeno al cual están unidos R1, R2, R¿1, R¿2 ó R¿1, R¿2, uno o dos heteroátomos distintos seleccionados de entre oxígeno, azufre y nitrógeno, pudiendo este sistema heterocíclico estar sustituido con uno, dos o tres grupos alquilo, - el término sustituido que se atribuye al grupo arilo significa que los grupos fenilo o naftilo están sustituidos con uno, dos o tres grupos, idénticos o diferentes, seleccionados de entre átomos de halógeno, grupos alquilo, alcoxi, polihaloalquilo e hidroxilo, entendiéndose que por polihaloalquilo se entiende una cadena carbonada lineal o ramificada que contiene de 1 a 3 átomos de carbono y de 1 a 7 átomos de halógeno.

Description

Compuestos piridopirimidinona, su procedimiento de preparación y composiciones farmacéuticas que los contienen.
La presente invención se refiere a nuevos derivados piridopirimidinona, a su procedimiento de preparación y a las composiciones farmacéuticas que los contienen.
Los compuestos de la invención son nuevos y presentan interesantes propiedades moduladoras de un grupo de quinasas, lo que los hace útiles en el tratamiento de numerosos tipos de afecciones entre las que se pueden citar, a título no limitativo: cáncer, artrosis, diabetes, obesidad, hipertensión, etc. Además son totalmente atóxicos. Por otro lado, que sepa la firma solicitante, esta familia de compuestos es totalmente original y la actividad que se le ha descubierto no ha sido mencionada para derivados de estructuras similares.
La patente US 6.060.477 describe derivados de pirimidinona condensados como moduladores de la apoptosis.
Más particularmente, la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I):
1
donde:
\ding{226}
R_{1} y R_{2}, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo o forman juntos con el átomo de nitrógeno que los porta un heterociclo,
\ding{226}
R_{3} representa un átomo de halógeno, un grupo alcoxi, un grupo arilo eventualmente sustituido o un grupo NR'_{1}R'_{2}, representando R'_{1} y R'_{2}, idénticos o diferentes, un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo o forman juntos con el átomo de nitrógeno que los porta un heterociclo,
\ding{226}
R_{4} representa un átomo de hidrógeno o un grupo NR''_{1}R''_{2}, representando R''_{1} y R''_{2}, idénticos o diferentes, un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo o forman juntos con el átomo de nitrógeno que los porta un heterociclo,
sus enantiómeros, diastereoisómeros, tautómeros, así como sus sales de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente aceptables,
entendiéndose que:
-
el término alquilo designa una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada, que comprende de 1 a 8 átomos de carbono,
-
el término alcoxi designa un grupo alquiloxi cuya cadena alquilo, lineal o ramificada, contiene de 1 a 8 átomos de carbono,
-
el término arilo designa un grupo fenilo o naftilo,
-
el término heterociclo designa un sistema mono o bicíclico, que comprende de 5 a 11 átomos de carbono, y que puede contener, además del átomo de nitrógeno al cual están unidos R_{1}, R_{2}, R'_{1}, R'_{2} ó R''_{1}, R''_{2}, uno o dos heteroátomos distintos seleccionados de entre oxígeno, azufre y nitrógeno, pudiendo este sistema heterocíclico estar sustituido con uno, dos o tres grupos alquilo,
-
el término sustituido que se atribuye al grupo arilo significa que los grupos fenilo o naftilo están sustituidos con uno, dos o tres grupos, idénticos o diferentes, seleccionados de entre átomos de halógeno, grupos alquilo, alcoxi, polihaloalquilo e hidroxilo, entendiéndose que por polihaloalquilo se entiende una cadena carbonada lineal o ramificada que contiene de 1 a 3 átomos de carbono y de 1 a 7 átomos de halógeno.
Entre los ácidos farmacéuticamente aceptables se pueden citar, a título no limitativo, los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, trifluoroacético, láctico, pirúvico, malónico, succínico, glutárico, fumárico, tártrico, maleico, cítrico, ascórbico, metanosulfónico, canfórico, etc...
Entre las bases farmacéuticamente aceptables se pueden citar, a título no limitativo, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, trietilamina, etc...
Un aspecto ventajoso de la invención se refiere a los compuestos de fórmula (I'):
2
sus enantiómeros, diastereoisómeros, tautómeros, así como sus sales de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente aceptables.
Otro aspecto ventajoso de la invención se refiere a aquellos compuestos para los cuales NR_{1}R_{2} representa un grupo NH_{2}, un grupo di-n-propilamina o también un grupo morfolino, sus enantiómeros, diastereoisómeros, tautómeros, así como sus sales de adición de un ácido o una base farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos preferentes de la invención son aquellos para los cuales R_{3} representa un grupo 3,4-dimetoxifenilo, 3,5-dimetilmorfolino, tiomorfolino, azepina, perhidroquinolina o pirrolidina, o un átomo de cloro, sus enantiómeros, diastereoisómeros, tautómeros, así como sus sales de adición de un ácido o una base farmacéuticamente aceptables.
Otro aspecto ventajoso de la invención se refiere a aquellos derivados para los cuales R_{4} representa un átomo de hidrógeno, un grupo morfolino o azepina, sus enantiómeros, diastereoisómeros, tautómeros, así como sus sales de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente aceptables.
Entre los compuestos preferentes de la invención, se pueden citar:
\sqbullet
2-(dipropilamino)-8-(4-tiomorfolinil)pirido[3,4-d]pirimidin-4(3H)-ona,
\sqbullet
8-(1-azocanil)-2-(dipropilamino)pirido[3,4-d]pirimidin-4-(3H)-ona,
\sqbullet
8-((4a\alpha,8a\alpha)-octahidro-1(2H)-quinolinil)-2-(dipropilamino)pirido[3,4-d]pirimidin-4(3H)-ona,
\sqbullet
8-((4a\beta,8a\alpha)-octahidro-1(2H)-quinolinil)-2-(dipropilamino)pirido[3,4-d]pirimidin-4(3H)-ona,
\sqbullet
6,8-di(1-azepanil)-2-(dipropilamino)pirido[3,4-d]pirimidin-4-(3H)-ona,
\sqbullet
8-(1-azepanil)-2-(dipropilamino)-6-(4-morfolinil)pirido[3,4-d]pirimidin-4(3H)-ona,
\sqbullet
8-(1-azepanil)-2,6-di(4-morfolinil)pirido[3,4-d]pirimidin-4(3H)-ona,
\sqbullet
2-amino-8-[(3\alpha,5\beta)-3,5-dimetilmorfolinil]pirido[3,4-d]pirimidin-4(3H)-ona,
\sqbullet
2-amino-8-[(3\alpha,5\alpha)-3,5-dimetilmorfolinil]pirido[3,4-d]pirimidin-4(3H)-ona,
\sqbullet
8-[(3\alpha,5\beta)-3,5-dimetilmorfolinil]-2-(dipropilamino)pirido[3,4-d]pirimidin-4(3H)-ona,
\sqbullet
8-[(3\alpha,5\alpha)-3,5-dimetilmorfolinil]-2-(dipropilamino)pirido[3,4-d]pirimidin-4(3H)-ona,
\sqbullet
8-[(3\alpha,5\alpha)-3,5-dimetilmorfolinil]-2-(4-morfolinil)pirido[3,4-d]pirimidin-4(3H)-ona,
\sqbullet
2-amino-8-(1-azepanil)-6-(4-morfolinil)pirido[3,4-d]pirimidin-4(3H)-ona,
\sqbullet
8-cloro-2-(dipropilamino)pirido[3,4-d]pirimidin-4(3H)-ona,
\sqbullet
2-(dipropilamino)-8-(1-pirrolidinil)pirido[3,4-d]pirimidin-4(3H)-ona, y
\sqbullet
8-(3,4-dimetoxifenil)-2-(dipropilamino)pirido[3,4-d]pirimidin-4(3H)-ona,
sus tautómeros y sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable.
La invención se refiere igualmente al procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I) caracterizado porque se utilizan, como productos de partida, los compuestos de fórmula (II):
100
donde R_{3} y R_{4} tienen la misma definición que en la fórmula (I),
que se condensa con un derivado de fórmula (III):
(III)S = C = N - C (O) OR_{20}
representando R_{20} un grupo alquilo o arilalquilo,
para conducir a un derivado de fórmula (IV):
\vskip1.000000\baselineskip
101
donde R_{3}, R_{4} y R_{20} tienen el mismo significado que anteriormente,
derivado de fórmula (IV) que se condensa con la amina (V) en presencia de una sal metálica:
(V)HN R_{1} R_{2}
donde R_{1} y R_{2} tienen el mismo significado que en la fórmula (I),
para conducir a un compuesto de fórmula (I),
-
que puede purificarse, llegado el caso, según técnicas clásicas de purificación,
-
del cual se separan, llegado el caso, sus estereoisómeros según técnicas clásicas de separación,
-
que se transforma, si se desea, en sus sales de adición de un ácido o una base farmacéuticamente aceptables,
entendiéndose que:
-
en cualquier momento oportuno en el transcurso del procedimiento anteriormente descrito, el o los grupos amino, alquilamino de los reactivos de partida (II) pueden ser protegidos y luego, después de la condensación, ser desprotegidos para las necesidades de la síntesis,
-
los reactivos (II), se describen en la literatura o se preparan mediante modos operativos conocidos descritos en la literatura.
Los compuestos de la invención han sido estudiados sobre un conjunto de quinasas sobre las cuales han mostrado una excelente actividad. Generalmente esta actividad es selectiva para un tipo determinado de quinasa, tipo que varía en función de la estructura del producto de fórmula (I).
En función del tipo de quinasa sobre la cual el compuesto de la invención es activo, se puede esperar una excelente actividad en diversos tipos de cánceres, en trastornos del metabolismo y, más particularmente, en el tratamiento o la profilaxis de hiperglucemias, dislipidemias tales como hipercolesterolemia, hiperlipidemia e igualmente en el tratamiento de diabetes no insulino dependiente de tipo II, de la obesidad, de complicaciones diabéticas, en particular a nivel cardiovascular, o también en trastornos inflamatorios como artrosis, o, por último, en trastornos cardiovasculares no asociados con la diabetes como la hipertensión arterial. Por otra parte, el hecho de que los compuestos de la invención sean totalmente atóxicos les confiere un innegable interés en terapéutica.
La presente invención tiene igualmente por objeto las composiciones farmacéuticas que incluyen como principio activo al menos un compuesto de fórmula (I), solo o en combinación con uno o varios excipientes o vehículos inertes no tóxicos, farmacéuticamente aceptables.
Entre las composiciones farmacéuticas según la invención se pueden citar más particularmente aquellas que son adecuadas para la administración oral, parenteral, nasal, los comprimidos simples o en grageas, comprimidos sublinguales, cápsulas, tabletas, supositorios, cremas, pomadas, geles dérmicos, etc..
La posología varía según la edad y el peso del paciente, la naturaleza y la gravedad de la afección, así como según la vía de administración. Ésta puede ser oral, nasal, rectal o parenteral. De una manera general, la posología unitaria oscila entre 0,01 y 500 mg para un tratamiento de 1 a 3 tomas cada 24 horas.
Los ejemplos siguientes ilustran la invención y no la limitan en modo alguno. Las estructuras de los compuestos descritos han sido confirmadas por las técnicas espectroscópicas y espectrométricas usuales.
Los productos de partida utilizados son productos conocidos o preparados según procedimientos operativos conocidos.
Por compuesto (4a\alpha,8a\alpha) se entiende un compuesto donde la unión del ciclo correspondiente es de configuración cis.
Por compuesto (3\alpha,5\alpha) se entiende un compuesto donde la unión del ciclo correspondiente es de configuración cis.
Por compuesto (4a\beta,8a\alpha) se entiende un compuesto donde la unión correspondiente del ciclo es trans.
Por compuesto (3\alpha,5\beta) se entiende un compuesto donde la unión correspondiente del ciclo es trans.
Ejemplo 1
8-(1-azocanil)-2-(dipropilamino)pirido[3,4-d]pirimidin-4-(3H)-ona
Una mezcla de 0,02 mol (4,10 g) de 3-amino-2-azocanopiridina y de 0,02 mol de isotiocianato de etoxicarbonilo se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas en 100 ml de DMF; se obtuvo así la tiourea de fórmula (IV), que no es necesario separar.
La solución se refrigeró a 0ºC y se saturó con 2,5 eq de di-n-propilamina y se añadieron 0,02 mol de cloruro mercúrico; al cabo de 15 minutos, el baño de hielo se eliminó y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas (se observa siempre la aparición de un precipitado negro debido a la formación de sulfuro de mercurio). Después de añadir 150 ml de acetato de etilo, la solución se filtró sobre celita y los disolventes se evaporaron a presión reducida. La N-etoxicarbonilguanidina bruta así obtenida se disolvió de nuevo en 50 ml de DMF y se calentó a reflujo durante 2 horas. Después de filtrar la solución en caliente con el fin de eliminar los últimos restos de sal de mercurio, el DMF se evaporó a presión reducida. El sólido así obtenido se recuperó en un mínimo de acetonitrilo, se escurrió sobre frita y luego se recristalizó en acetonitrilo.
Punto de fusión: 172ºC
Ejemplo 2
8-(4-tiomorfolinil)-2-(dipropilamino)pirido[3,4-d]pirimidin-4(3H)-ona
Se procede como en el Ejemplo 1 sustituyendo la 3-amino-2-azocanopiridina por 3-amino-2-(4-tiomorfolinil)piridina obteniéndose el producto del título.
Punto de fusión: 226ºC
Ejemplo 3
8-((4a\alpha,8a\alpha)-octahidro-1(2H)-quinolinil)-2-(dipropilamino)pirido[3,4-d]pirimidin-4(3H)-ona
Procediendo como en el Ejemplo 1 pero sustituyendo la 3-amino-2-azocanopiridina por 2-((4a\alpha,8a\alpha)-octahidro-1(2H)-quinolinil)-3-piridinamina se obtuvo el producto del título.
Punto de fusión: 215ºC
Ejemplo 4
8-((4a\beta,8a\alpha)-octahidro-1(2H)-quinolinil)-2-(dipropilamino)pirido[3,4-d]pirimidin-4(3H)-ona
Procediendo como en el Ejemplo 1 pero sustituyendo la 3-amino-2-azocanopiridina por 2-((4a\beta,8a\alpha)-octahidro-1(2H)-quinolinil)-3-piridinamina se obtuvo el producto del título.
Punto de fusión: 225ºC
Ejemplo 5
6,8-di(1-azepanil)-2-(dipropilamino)pirido[3,4-d]pirimidin-4(3H)-ona
Procediendo como en el Ejemplo 1 pero sustituyendo la 3-amino-2-azocanopiridina por 3-amino-2,6-diazepanpiridina se obtuvo el producto del título.
Punto de fusión: 220ºC
Ejemplo 6
8-(1-azepanil)-2-(dipropilamino)-6-(4-morfolinil)pirido[3,4-d]pirimidin-4(3H)-ona
Procediendo como en el Ejemplo 1 pero sustituyendo la 3-amino-2-azocanopiridina por 3-amino-2-azepan-6-(4-morfolinil)piridina se obtuvo el producto del título.
Punto de fusión: 250ºC
Ejemplo 7
8-(1-azepanil)-2,6-di(4-morfolinil)pirido[3,4-d]pirimidin-4(3H)-ona
Procediendo como en el Ejemplo 6 pero sustituyendo la di-n-propilamina por morfolina se obtuvo el producto del título.
Punto de fusión: 240ºC
Ejemplo 8
2-amino-8-[(3\alpha,5\beta)-3,5-dimetilmorfolinil]pirido[3,4-d]pirimidin-4(3H)-ona
Fase A
N-etoxicarbonil-N'-2 (3,5-dimetilmorfolin-4-il)piridina
Una mezcla de 0,02 mol de cis/trans-3-amino-2-[4-(3,5-dimetil)morfolinil]piridina (3,80 g) y de 2,62 g (0,02 mol) de isotiocianato de etoxicarbonilo se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas en 100 ml de DMF. La mezcla obtenida se vertió en 200 ml de agua. El precipitado formado se escurrió y lavó con éter de petróleo. Los isómeros cis y trans se separaron por cromatografía sobre columna (eluyente éter/ciclohexano 55/45).
Fase B
2-amino-8-[(3\alpha,5\beta)-3,5-dimetilmorfolinil]pirido[3,4-d]pirimidin-4(3H)- ona
Se disolvieron 0,002 mol de la cis-tiourea obtenida en la Fase A en 100 ml de DMF y la solución así formada se refrigeró a 0ºC, a continuación se saturó con amoniaco gas. Se añadieron 0,002 mol (0,50 g) de cloruro mercúrico. Al cabo de quince minutos, el baño de hielo se eliminó y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de añadir 150 ml de acetato de etilo, la solución se filtró sobre celita y los disolventes se evaporaron a presión reducida. El precipitado así obtenido se disolvió de nuevo en 50 ml de DMF y se calentó a reflujo durante dos horas. Después de filtración en caliente, el DMF se evaporó a presión reducida. El sólido así obtenido se recuperó en un mínimo de acetonitrilo, se escurrió sobre frita y recristalizó en acetonitrilo.
Punto de fusión: superior a 260ºC
\newpage
Ejemplo 9
2-amino-8-[(3\alpha,5\alpha)-3,5-dimetilmorfolinil]pirido[3,4-d]pirimidin-4(3H)-ona
Utilizando la trans-N-etoxicarbonil-N'-2-[3-(3,5-dimetil)morfolin-4-il)piridintiourea obtenida en la Fase A del Ejemplo 8 y procediendo como en el Ejemplo 8 Fase B se obtuvo el producto del título.
Ejemplo 10
8-[(3\alpha,5\alpha)-3,5-dimetilmorfolinil]-2-(dipropilamino)pirido[3,4-d]pirimidin-4(3H)-ona
Procediendo como en el Ejemplo 8 Fase B sustituyendo el amoniaco gas por 0,002 mol de di-n-propilamina se obtuvo el producto del título.
Punto de fusión: 195ºC
Ejemplo 11
8-[(3\alpha,5\beta)-3,5-dimetilmorfolinil]-2-(dipropilamino)pirido[3,4-d]pirimidin-4(3H)-ona
Procediendo como en el Ejemplo 9 y sustituyendo el amoniaco gas por 0,002 mol de di-n-propilamina se obtuvo el producto del título.
Punto de fusión: 173ºC
Ejemplo 12
8-[(3\alpha,5\alpha)-3,5-dimetilmorfolinil]-2-(4-morfolinil)pirido[3,4-d]pirimidin-4(3H)-ona
Procediendo como en el Ejemplo 8 Fase B sustituyendo el amoniaco gas por 0,002 mol de morfolina se obtuvo el producto del título.
Punto de fusión: 275ºC
Ejemplo 13
2-amino-8-(1-azepanil)-6-(4-morfolinil)pirido[3,4-d]pirimidin-4(3H)-ona
Procediendo como en el Ejemplo 6 pero sustituyendo la di-n-propilamina por amoniaco gas se obtuvo el producto del título.
Sublimación a 260ºC
Ejemplo 14
8-cloro-2-(dipropilamino)pirido[3,4-d]pirimidin-4(3H)-ona
Procediendo como en el Ejemplo 1 y sustituyendo la 3-amino-2-azocanopiridina por 3-amino-2-cloropiridina se obtuvo el producto del título.
Punto de fusión: 180ºC
Ejemplo 15
2-(dipropilamino)-8-(1-pirrolidinil)pirido[3,4-d]pirimidin-4(3H)-ona
Procediendo como en el Ejemplo 1 y sustituyendo la 3-amino-2-azocanopiridina por 3-amino-2-(1-pirrolidinil)piridina se obtuvo el producto del título.
Punto de fusión: 220ºC
Ejemplo 16
8-(3,4-dimetoxifenil)-2-(dipropilamino)pirido[3,4-d]pirimidin-4(3H)-ona
Procediendo como en el Ejemplo 1 y sustituyendo la 3-amino-2-azocanopiridina por 3-amino-2-(3,4-dimetoxifenil)piridina se obtuvo el producto del título.
Punto de fusión: 202ºC
Estudio farmacológico
Ejemplo A
Screening sobre un conjunto de quinasas
Utilizando técnicas clásicas de screening con las quinasas disponibles comerciales, los productos de la invención han mostrado interesantes propiedades:
\sqbullet
activadoras de ciertas quinasas para varios productos de la invención.
\sqbullet
inhibidoras de otras quinasas para varios productos de la invención.
\sqbullet
potenciadoras de activadores o de inhibidores de quinasas para otros productos.
Ejemplo B
Actividad hipolipémica
Los productos de la invención se sometieron a ensayo in vivo en ratones obesos ob/ob, utilizados como modelo de insulino-resistencia asociada a la obesidad. A título de ejemplo, el compuesto del Ejemplo 6 baja significativamente los triglicéridos a 125 mg/kg por vía oral, mientras que con metformina se obtiene la misma disminución con 250 mg/kg por vía oral.
Por consiguiente, en este modelo los compuestos de la invención han mostrado ser potentes hipolipémicos.
Ejemplo C
Estudio de la toxicidad aguda
Se apreció toxicidad aguda después de la administración oral, a lotes de 8 ratones (26±6 gramos), de dosis crecientes del producto a estudiar. Los animales fueron observados a intervalos regulares en el transcurso de la primera jornada y diariamente durante las dos semanas siguientes al tratamiento.
Resulta que los compuestos de la invención son totalmente atóxicos.
Ejemplo D
Composición farmacéutica
Fórmula de preparación para 1.000 comprimidos dosificados con 5 mg
Compuesto del Ejemplo 8
\dotl
5 g
Hidroxipropilcelulosa
\dotl
2 g
Almidón de trigo
\dotl
10 g
Lactosa
\dotl
100 g
Estearato de magnesio
\dotl
3 g
Talco
\dotl
3 g

Claims (16)

1. Compuesto de fórmula (I),
3
donde:
\ding{226}
R_{1} y R_{2}, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo o forman juntos con el átomo de nitrógeno que los porta un heterociclo,
\ding{226}
R_{3} representa un átomo de halógeno, un grupo alcoxi, un grupo arilo eventualmente sustituido o un grupo NR'_{1}R'_{2}, representando R'_{1} y R'_{2}, idénticos o diferentes, un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo o forman juntos con el átomo de nitrógeno que los porta un heterociclo,
\ding{226}
R_{4} representa un átomo de hidrógeno o un grupo NR''_{1}R''_{2}, representando R''_{1} y R''_{2}, idénticos o diferentes, un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo o forman juntos con el átomo de nitrógeno que los porta un heterociclo,
sus enantiómeros, diastereoisómeros, tautómeros, así como sus sales de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente aceptables,
entendiéndose que:
-
el término alquilo designa una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada, que comprende de 1 a 8 átomos de carbono,
-
el término alcoxi designa un grupo alquiloxi cuya cadena alquilo, lineal o ramificada, contiene de 1 a 8 átomos de carbono,
-
el término arilo designa un grupo fenilo o naftilo,
-
el término heterociclo designa un sistema mono o bicíclico, que comprende de 5 a 11 átomos de carbono, y que puede contener, además del átomo de nitrógeno al cual están unidos R_{1}, R_{2}, R'_{1}, R'_{2} ó R''_{1}, R''_{2}, uno o dos heteroátomos distintos seleccionados de entre oxígeno, azufre y nitrógeno, pudiendo este sistema heterocíclico estar sustituido con uno, dos o tres grupos alquilo,
-
el término sustituido que se atribuye al grupo arilo significa que los grupos fenilo o naftilo están sustituidos con uno, dos o tres grupos, idénticos o diferentes, seleccionados de entre átomos de halógeno, grupos alquilo, alcoxi, polihaloalquilo e hidroxilo, entendiéndose que por polihaloalquilo se entiende una cadena carbonada lineal o ramificada que contiene de 1 a 3 átomos de carbono y de 1 a 7 átomos de halógeno.
2. Compuestos de fórmula (I') según la reivindicación 1,
4
sus enantiómeros, diastereoisómeros, tautómeros, así como sus sales de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente aceptables.
3. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, para los cuales NR_{1}R_{2} representa un grupo NH_{2}, un grupo di-n-propilamina o también un grupo morfolina, sus enantiómeros, diastereoisómeros, tautómeros, así como sus sales de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente aceptables.
4. Compuestos de fórmula (I') según la reivindicación 2, para los cuales NR_{1}R_{2} representan un grupo NH_{2}, un grupo di-n-propilamina o también una morfolina, sus enantiómeros, diastereoisómeros, tautómeros, así como sus sales de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente aceptables.
5. Compuestos de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 3, para los cuales R_{3} representa un grupo 3,4-dimetoxifenilo, 3,5-dimetilmorfolino, tiomorfolino, azepina, perhidroquinolina o pirrolidina o un átomo de cloro, sus enantiómeros, diastereoisómeros, tautómeros, así como sus sales de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente aceptables.
6. Compuestos de fórmula (I') según una cualquiera de las reivindicaciones 2 ó 4, para los cuales R_{3} representa un grupo 3,4-dimetoxifenilo, 3,5-dimetilmorfolino, tiomorfolino, azepina, perhidroquinolina o pirrolidina o un átomo de cloro, sus enantiómeros, diastereoisómeros, tautómeros, así como sus sales de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente aceptables.
7. Compuestos de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1, 3 ó 5, para los cuales R_{4} representa un átomo de hidrógeno, un grupo morfolino o azepina, sus enantiómeros, diastereoisómeros, tautómeros, así como sus sales de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente aceptables.
8. Compuestos de fórmula (I') según una cualquiera de las reivindicaciones 2, 4 ó 6, para los cuales R_{4} representa un átomo de hidrógeno, un grupo morfolino o azepina, sus enantiómeros, diastereoisómeros, tautómeros, así como sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable.
9. Compuesto según la reivindicación 1, seleccionado entre:
\sqbullet
2-(dipropilamino)-8-(4-tiomorfolinil)pirido[3,4-d]pirimidin-4(3H)-ona,
\sqbullet
8-(1-azocanil)-2-(dipropilamino)pirido[3,4-d]pirimidin-4-(3H)-ona,
\sqbullet
8-((4a\alpha,8a\alpha)-octahidro-1(2H)-quinolinil)-2-(dipropilamino)pirido[3,4-d]pirimidin-4(3H)-ona,
\sqbullet
8-((4a\beta,8a\alpha)-octahidro-1(2H)-quinolinil)-2-(dipropilamino)pirido[3,4-d]pirimidin-4(3H)-ona,
\sqbullet
6,8-di(1-azepanil)-2-(dipropilamino)pirido[3,4-d]pirimidin-4-(3H)-ona,
\sqbullet
8-(1-azepanil)-2-(dipropilamino)-6-(4-morfolinil)pirido[3,4-d]pirimidin-4(3H)-ona,
\sqbullet
8-(1-azepanil)-2,6-di(4-morfolinil)pirido[3,4-d]pirimidin-4(3H)-ona,
\sqbullet
2-amino-8-[(3\alpha,5\beta)-3,5-dimetilmorfolinil]pirido[3,4-d]pirimidin-4(3H)-ona,
\sqbullet
2-amino-8-[(3\alpha,5\alpha)-3,5-dimetilmorfolinil]pirido[3,4-d]pirimidin-4(3H)-ona,
\sqbullet
8-[(3\alpha,5\beta)-3,5-dimetilmorfolinil]-2-(dipropilamino)pirido[3,4-d]pirimidin-4(3H)-ona,
\sqbullet
8-[(3\alpha,5\alpha)-3,5-dimetilmorfolinil]-2-(dipropilamino)pirido[3,4-d]pirimidin-4(3H)-ona,
\sqbullet
8-[(3\alpha,5\alpha)-3,5-dimetilmorfolinil]-2-(4-morfolinil)pirido[3,4-d]pirimidin-4(3H)-ona,
\sqbullet
2-amino-8-(1-azepanil)-6-(4-morfolinil)pirido[3,4-d]pirimidin-4(3H)-ona,
\sqbullet
8-cloro-2-(dipropilamino)pirido[3,4-d]pirimidin-4(3H)-ona,
\sqbullet
2-(dipropilamino)-8-(1-pirrolidinil)pirido[3,4-d]pirimidin-4(3H)-ona, y
\sqbullet
8-(3,4-dimetoxifenil)-2-(dipropilamino)pirido[3,4-d]pirimidin-4(3H)-ona,
sus tautómeros y sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable.
10. Procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado porque como productos de partida se utilizan los compuestos de fórmula (II):
5
donde R_{3} y R_{4} tienen la misma definición que en la fórmula (I),
que se condensan con un derivado de fórmula (III):
(III)S = C = N - C (O) OR_{20}
representando R_{20} un grupo alquilo o arilalquilo,
para conducir a un derivado de fórmula (IV):
6
donde R_{3}, R_{4} y R_{20} tienen el mismo significado que anteriormente,
derivado de fórmula (IV) que se condensa, en presencia de una sal metálica, con la amina (V):
(V)HN R_{1} R_{2}
donde R_{1} y R_{2} tienen el mismo significado que en la fórmula (I),
para conducir a un compuesto de fórmula (I),
-
que puede purificarse, llegado el caso, según técnicas clásicas de purificación,
-
del cual se separan, llegado el caso, sus estereoisómeros según técnicas clásicas de separación,
-
que se transforma, si se desea, en sus sales de adición de un ácido o una base farmacéuticamente aceptables.
11. Composición farmacéutica que contiene como principio activo al menos un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, solo o en combinación con uno o varios excipientes o vehículos inertes, no tóxicos, farmacéuticamente aceptables.
12. Composición farmacéutica según la reivindicación 11 que contiene al menos un principio activo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, útil para la fabricación de medicamentos que tratan o previenen el cáncer, la diabetes de tipo II no insulino dependiente, la obesidad, la hiperlipidemia, la hipercolesterolemia y sus aplicaciones cardiovasculares, la artrosis, la hipertensión arterial.
13. Composición farmacéutica según la reivindicación 11, que contiene al menos un principio activo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, útil para la fabricación de medicamentos que tratan o previenen la diabetes de tipo II y sus complicaciones cardiovasculares.
14. Composición farmacéutica según la reivindicación 11, que contiene al menos un principio activo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, útil para la fabricación de medicamentos que tratan o previenen el cáncer.
15. Composición farmacéutica según la reivindicación 11, que contiene al menos un principio activo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, útil para la fabricación de medicamentos que tratan la artrosis.
16. Composición farmacéutica según la reivindicación 11, que contiene al menos un principio activo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, útil para la fabricación de medicamentos que tratan la hipertensión arterial.
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Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2079739A2 (en) * 2006-10-04 2009-07-22 Pfizer Products Inc. Pyrido[4,3-d]pyrimidin-4(3h)-one derivatives as calcium receptor antagonists
CN101531638B (zh) * 2008-03-13 2011-12-28 中国科学院广州生物医药与健康研究院 用作雌激素相关受体调节剂的化合物及其应用
CN101619063B (zh) * 2009-06-02 2011-08-10 华中师范大学 具有抗肿瘤活性的3,7,8-多取代吡啶并[4,3-d]嘧啶衍生物及制备
WO2011012883A1 (en) * 2009-07-29 2011-02-03 Karus Therapeutics Limited Benzo [e] [1, 3 ] oxazin-4-one derivatives as phosphoinositide 3-kinase inhibitors
ES2534326T3 (es) 2009-08-20 2015-04-21 Karus Therapeutics Limited Compuestos tricíclicos heterocíclicos como inhibidores de la fosfoinositida 3-cinasa
GB201204125D0 (en) 2012-03-08 2012-04-25 Karus Therapeutics Ltd Compounds
MX2015004016A (es) 2012-09-28 2016-02-18 Ignyta Inc Inhibidores de azaquinazolina de la proteina quinasa c atipica.
GB201402431D0 (en) 2014-02-12 2014-03-26 Karus Therapeutics Ltd Compounds
AU2015340215B2 (en) 2014-10-29 2018-11-15 Dong-A St Co., Ltd Novel pyridopyrimidinone compounds for modulating the catalytic activity of histone lysine demethylases (KDMs)
GB201514754D0 (en) 2015-08-19 2015-09-30 Karus Therapeutics Ltd Compounds
GB201514760D0 (en) * 2015-08-19 2015-09-30 Karus Therapeutics Ltd Compounds and method of use
GB201514758D0 (en) 2015-08-19 2015-09-30 Karus Therapeutics Ltd Formulation
GB201514751D0 (en) 2015-08-19 2015-09-30 Karus Therapeutics Ltd Compounds
US20170057955A1 (en) * 2015-08-26 2017-03-02 Dong-A Socio Holdings Co., Ltd. Pyridopyrimidinone Compounds for Modulating the Catalytic Activity of Histone Lysine Demethylases (KDMs)
CN105616420A (zh) * 2016-01-16 2016-06-01 赵国良 一种降血脂的药物组合物
SI3762368T1 (sl) 2018-03-08 2022-06-30 Incyte Corporation Aminopirazin diolne spojine kot zaviralci PI3K-y
US11046658B2 (en) 2018-07-02 2021-06-29 Incyte Corporation Aminopyrazine derivatives as PI3K-γ inhibitors
CA3162236A1 (en) * 2019-11-22 2021-05-27 Senda Biosciences, Inc. Pyridopyrimidinone derivatives as ahr antagonists
WO2024008722A2 (en) * 2022-07-04 2024-01-11 Muna Therapeutics Aps Trem2 modulators

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6348310B1 (en) * 1994-03-04 2002-02-19 Promega Corporation Quantitation of individual protein kinase activity
US6060477A (en) * 1995-06-07 2000-05-09 Cell Pathways, Inc. Method of treating a patient having precancerous lesions with phenyl cycloamino pyrimidinone derivatives
ZA9756B (en) * 1996-01-16 1997-07-17 Warner Lambert Co Process for preparing 4,6-disubstituted pyrido[3,4-d]-pyrimidines
HRP970371A2 (en) * 1996-07-13 1998-08-31 Kathryn Jane Smith Heterocyclic compounds
BR9710808A (pt) * 1996-08-06 1999-08-17 Pfizer Derivados biciclicos 6,6 ou 6,7 contendo pirito ou pirimido substitu¡dos
US6962922B2 (en) * 2001-10-12 2005-11-08 Warner-Lambert Company Llc Alkynylated quinazoline compounds
AUPS019702A0 (en) * 2002-01-29 2002-02-21 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Condensed heterocyclic compounds

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