ES2261978T3 - Compuestos piridopirimidinona, su procedimiento de preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen. - Google Patents
Compuestos piridopirimidinona, su procedimiento de preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen.Info
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Abstract
Compuesto de fórmula (I), (Ver fórmula) donde: ~ R1 y R2, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo o forman juntos con el átomo de nitrógeno que los porta un heterociclo, ~ R3 representa un átomo de halógeno, un grupo alcoxi, un grupo arilo eventualmente sustituido o un grupo NR¿1R¿2, representando R¿1 y R¿2, idénticos o diferentes, un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo o forman juntos con el átomo de nitrógeno que los porta un heterociclo, ~ R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo NR¿1R¿2, representando R¿1 y R¿2, idénticos o diferentes, un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo o forman juntos con el átomo de nitrógeno que los porta un heterociclo, sus enantiómeros, diastereoisómeros, tautómeros, así como sus sales de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente aceptables, entendiéndose que: - el término alquilo designa una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada, que comprende de 1 a 8 átomos de carbono, - el término alcoxi designa un grupo alquiloxi cuya cadena alquilo, lineal o ramificada, contiene de 1 a 8 átomos de carbono, - el término arilo designa un grupo fenilo o naftilo, - el término heterociclo designa un sistema mono o bicíclico, que comprende de 5 a 11 átomos de carbono, y que puede contener, además del átomo de nitrógeno al cual están unidos R1, R2, R¿1, R¿2 ó R¿1, R¿2, uno o dos heteroátomos distintos seleccionados de entre oxígeno, azufre y nitrógeno, pudiendo este sistema heterocíclico estar sustituido con uno, dos o tres grupos alquilo, - el término sustituido que se atribuye al grupo arilo significa que los grupos fenilo o naftilo están sustituidos con uno, dos o tres grupos, idénticos o diferentes, seleccionados de entre átomos de halógeno, grupos alquilo, alcoxi, polihaloalquilo e hidroxilo, entendiéndose que por polihaloalquilo se entiende una cadena carbonada lineal o ramificada que contiene de 1 a 3 átomos de carbono y de 1 a 7 átomos de halógeno.
Description
Compuestos piridopirimidinona, su procedimiento
de preparación y composiciones farmacéuticas que los contienen.
La presente invención se refiere a nuevos
derivados piridopirimidinona, a su procedimiento de preparación y a
las composiciones farmacéuticas que los contienen.
Los compuestos de la invención son nuevos y
presentan interesantes propiedades moduladoras de un grupo de
quinasas, lo que los hace útiles en el tratamiento de numerosos
tipos de afecciones entre las que se pueden citar, a título no
limitativo: cáncer, artrosis, diabetes, obesidad, hipertensión, etc.
Además son totalmente atóxicos. Por otro lado, que sepa la firma
solicitante, esta familia de compuestos es totalmente original y la
actividad que se le ha descubierto no ha sido mencionada para
derivados de estructuras similares.
La patente US 6.060.477 describe derivados de
pirimidinona condensados como moduladores de la apoptosis.
Más particularmente, la presente invención se
refiere a los compuestos de fórmula (I):
donde:
- \ding{226}
- R_{1} y R_{2}, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo o forman juntos con el átomo de nitrógeno que los porta un heterociclo,
- \ding{226}
- R_{3} representa un átomo de halógeno, un grupo alcoxi, un grupo arilo eventualmente sustituido o un grupo NR'_{1}R'_{2}, representando R'_{1} y R'_{2}, idénticos o diferentes, un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo o forman juntos con el átomo de nitrógeno que los porta un heterociclo,
- \ding{226}
- R_{4} representa un átomo de hidrógeno o un grupo NR''_{1}R''_{2}, representando R''_{1} y R''_{2}, idénticos o diferentes, un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo o forman juntos con el átomo de nitrógeno que los porta un heterociclo,
sus enantiómeros, diastereoisómeros, tautómeros,
así como sus sales de adición de un ácido o de una base
farmacéuticamente aceptables,
entendiéndose que:
- -
- el término alquilo designa una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada, que comprende de 1 a 8 átomos de carbono,
- -
- el término alcoxi designa un grupo alquiloxi cuya cadena alquilo, lineal o ramificada, contiene de 1 a 8 átomos de carbono,
- -
- el término arilo designa un grupo fenilo o naftilo,
- -
- el término heterociclo designa un sistema mono o bicíclico, que comprende de 5 a 11 átomos de carbono, y que puede contener, además del átomo de nitrógeno al cual están unidos R_{1}, R_{2}, R'_{1}, R'_{2} ó R''_{1}, R''_{2}, uno o dos heteroátomos distintos seleccionados de entre oxígeno, azufre y nitrógeno, pudiendo este sistema heterocíclico estar sustituido con uno, dos o tres grupos alquilo,
- -
- el término sustituido que se atribuye al grupo arilo significa que los grupos fenilo o naftilo están sustituidos con uno, dos o tres grupos, idénticos o diferentes, seleccionados de entre átomos de halógeno, grupos alquilo, alcoxi, polihaloalquilo e hidroxilo, entendiéndose que por polihaloalquilo se entiende una cadena carbonada lineal o ramificada que contiene de 1 a 3 átomos de carbono y de 1 a 7 átomos de halógeno.
Entre los ácidos farmacéuticamente aceptables se
pueden citar, a título no limitativo, los ácidos clorhídrico,
bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, trifluoroacético,
láctico, pirúvico, malónico, succínico, glutárico, fumárico,
tártrico, maleico, cítrico, ascórbico, metanosulfónico, canfórico,
etc...
Entre las bases farmacéuticamente aceptables se
pueden citar, a título no limitativo, hidróxido de sodio, hidróxido
de potasio, trietilamina, etc...
Un aspecto ventajoso de la invención se refiere
a los compuestos de fórmula (I'):
sus enantiómeros,
diastereoisómeros, tautómeros, así como sus sales de adición de un
ácido o de una base farmacéuticamente
aceptables.
Otro aspecto ventajoso de la invención se
refiere a aquellos compuestos para los cuales NR_{1}R_{2}
representa un grupo NH_{2}, un grupo
di-n-propilamina o también un grupo
morfolino, sus enantiómeros, diastereoisómeros, tautómeros, así como
sus sales de adición de un ácido o una base farmacéuticamente
aceptables.
Los compuestos preferentes de la invención son
aquellos para los cuales R_{3} representa un grupo
3,4-dimetoxifenilo,
3,5-dimetilmorfolino, tiomorfolino, azepina,
perhidroquinolina o pirrolidina, o un átomo de cloro, sus
enantiómeros, diastereoisómeros, tautómeros, así como sus sales de
adición de un ácido o una base farmacéuticamente aceptables.
Otro aspecto ventajoso de la invención se
refiere a aquellos derivados para los cuales R_{4} representa un
átomo de hidrógeno, un grupo morfolino o azepina, sus enantiómeros,
diastereoisómeros, tautómeros, así como sus sales de adición de un
ácido o de una base farmacéuticamente aceptables.
Entre los compuestos preferentes de la
invención, se pueden citar:
- \sqbullet
- 2-(dipropilamino)-8-(4-tiomorfolinil)pirido[3,4-d]pirimidin-4(3H)-ona,
- \sqbullet
- 8-(1-azocanil)-2-(dipropilamino)pirido[3,4-d]pirimidin-4-(3H)-ona,
- \sqbullet
- 8-((4a\alpha,8a\alpha)-octahidro-1(2H)-quinolinil)-2-(dipropilamino)pirido[3,4-d]pirimidin-4(3H)-ona,
- \sqbullet
- 8-((4a\beta,8a\alpha)-octahidro-1(2H)-quinolinil)-2-(dipropilamino)pirido[3,4-d]pirimidin-4(3H)-ona,
- \sqbullet
- 6,8-di(1-azepanil)-2-(dipropilamino)pirido[3,4-d]pirimidin-4-(3H)-ona,
- \sqbullet
- 8-(1-azepanil)-2-(dipropilamino)-6-(4-morfolinil)pirido[3,4-d]pirimidin-4(3H)-ona,
- \sqbullet
- 8-(1-azepanil)-2,6-di(4-morfolinil)pirido[3,4-d]pirimidin-4(3H)-ona,
- \sqbullet
- 2-amino-8-[(3\alpha,5\beta)-3,5-dimetilmorfolinil]pirido[3,4-d]pirimidin-4(3H)-ona,
- \sqbullet
- 2-amino-8-[(3\alpha,5\alpha)-3,5-dimetilmorfolinil]pirido[3,4-d]pirimidin-4(3H)-ona,
- \sqbullet
- 8-[(3\alpha,5\beta)-3,5-dimetilmorfolinil]-2-(dipropilamino)pirido[3,4-d]pirimidin-4(3H)-ona,
- \sqbullet
- 8-[(3\alpha,5\alpha)-3,5-dimetilmorfolinil]-2-(dipropilamino)pirido[3,4-d]pirimidin-4(3H)-ona,
- \sqbullet
- 8-[(3\alpha,5\alpha)-3,5-dimetilmorfolinil]-2-(4-morfolinil)pirido[3,4-d]pirimidin-4(3H)-ona,
- \sqbullet
- 2-amino-8-(1-azepanil)-6-(4-morfolinil)pirido[3,4-d]pirimidin-4(3H)-ona,
- \sqbullet
- 8-cloro-2-(dipropilamino)pirido[3,4-d]pirimidin-4(3H)-ona,
- \sqbullet
- 2-(dipropilamino)-8-(1-pirrolidinil)pirido[3,4-d]pirimidin-4(3H)-ona, y
- \sqbullet
- 8-(3,4-dimetoxifenil)-2-(dipropilamino)pirido[3,4-d]pirimidin-4(3H)-ona,
sus tautómeros y sus sales de adición de un
ácido farmacéuticamente aceptable.
La invención se refiere igualmente al
procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I)
caracterizado porque se utilizan, como productos de partida, los
compuestos de fórmula (II):
donde R_{3} y R_{4} tienen la
misma definición que en la fórmula
(I),
que se condensa con un derivado de fórmula
(III):
(III)S = C = N
- C (O)
OR_{20}
representando R_{20} un grupo
alquilo o
arilalquilo,
para conducir a un derivado de fórmula (IV):
\vskip1.000000\baselineskip
donde R_{3}, R_{4} y R_{20}
tienen el mismo significado que
anteriormente,
derivado de fórmula (IV) que se condensa con la
amina (V) en presencia de una sal metálica:
(V)HN R_{1}
R_{2}
donde R_{1} y R_{2} tienen el
mismo significado que en la fórmula
(I),
para conducir a un compuesto de fórmula (I),
- -
- que puede purificarse, llegado el caso, según técnicas clásicas de purificación,
- -
- del cual se separan, llegado el caso, sus estereoisómeros según técnicas clásicas de separación,
- -
- que se transforma, si se desea, en sus sales de adición de un ácido o una base farmacéuticamente aceptables,
entendiéndose que:
- -
- en cualquier momento oportuno en el transcurso del procedimiento anteriormente descrito, el o los grupos amino, alquilamino de los reactivos de partida (II) pueden ser protegidos y luego, después de la condensación, ser desprotegidos para las necesidades de la síntesis,
- -
- los reactivos (II), se describen en la literatura o se preparan mediante modos operativos conocidos descritos en la literatura.
Los compuestos de la invención han sido
estudiados sobre un conjunto de quinasas sobre las cuales han
mostrado una excelente actividad. Generalmente esta actividad es
selectiva para un tipo determinado de quinasa, tipo que varía en
función de la estructura del producto de fórmula (I).
En función del tipo de quinasa sobre la cual el
compuesto de la invención es activo, se puede esperar una excelente
actividad en diversos tipos de cánceres, en trastornos del
metabolismo y, más particularmente, en el tratamiento o la
profilaxis de hiperglucemias, dislipidemias tales como
hipercolesterolemia, hiperlipidemia e igualmente en el tratamiento
de diabetes no insulino dependiente de tipo II, de la obesidad, de
complicaciones diabéticas, en particular a nivel cardiovascular, o
también en trastornos inflamatorios como artrosis, o, por último, en
trastornos cardiovasculares no asociados con la diabetes como la
hipertensión arterial. Por otra parte, el hecho de que los
compuestos de la invención sean totalmente atóxicos les confiere un
innegable interés en terapéutica.
La presente invención tiene igualmente por
objeto las composiciones farmacéuticas que incluyen como principio
activo al menos un compuesto de fórmula (I), solo o en combinación
con uno o varios excipientes o vehículos inertes no tóxicos,
farmacéuticamente aceptables.
Entre las composiciones farmacéuticas según la
invención se pueden citar más particularmente aquellas que son
adecuadas para la administración oral, parenteral, nasal, los
comprimidos simples o en grageas, comprimidos sublinguales,
cápsulas, tabletas, supositorios, cremas, pomadas, geles dérmicos,
etc..
La posología varía según la edad y el peso del
paciente, la naturaleza y la gravedad de la afección, así como según
la vía de administración. Ésta puede ser oral, nasal, rectal o
parenteral. De una manera general, la posología unitaria oscila
entre 0,01 y 500 mg para un tratamiento de 1 a 3 tomas cada 24
horas.
Los ejemplos siguientes ilustran la invención y
no la limitan en modo alguno. Las estructuras de los compuestos
descritos han sido confirmadas por las técnicas espectroscópicas y
espectrométricas usuales.
Los productos de partida utilizados son
productos conocidos o preparados según procedimientos operativos
conocidos.
Por compuesto (4a\alpha,8a\alpha) se
entiende un compuesto donde la unión del ciclo correspondiente es de
configuración cis.
Por compuesto (3\alpha,5\alpha) se entiende
un compuesto donde la unión del ciclo correspondiente es de
configuración cis.
Por compuesto (4a\beta,8a\alpha) se entiende
un compuesto donde la unión correspondiente del ciclo es trans.
Por compuesto (3\alpha,5\beta) se entiende
un compuesto donde la unión correspondiente del ciclo es trans.
Ejemplo
1
Una mezcla de 0,02 mol (4,10 g) de
3-amino-2-azocanopiridina
y de 0,02 mol de isotiocianato de etoxicarbonilo se agitó a
temperatura ambiente durante 3 horas en 100 ml de DMF; se obtuvo así
la tiourea de fórmula (IV), que no es necesario separar.
La solución se refrigeró a 0ºC y se saturó con
2,5 eq de di-n-propilamina y se
añadieron 0,02 mol de cloruro mercúrico; al cabo de 15 minutos, el
baño de hielo se eliminó y la mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 3 horas (se observa siempre la aparición de un precipitado
negro debido a la formación de sulfuro de mercurio). Después de
añadir 150 ml de acetato de etilo, la solución se filtró sobre
celita y los disolventes se evaporaron a presión reducida. La
N-etoxicarbonilguanidina bruta así obtenida se
disolvió de nuevo en 50 ml de DMF y se calentó a reflujo durante 2
horas. Después de filtrar la solución en caliente con el fin de
eliminar los últimos restos de sal de mercurio, el DMF se evaporó a
presión reducida. El sólido así obtenido se recuperó en un mínimo
de acetonitrilo, se escurrió sobre frita y luego se recristalizó en
acetonitrilo.
Punto de fusión: 172ºC
Ejemplo
2
Se procede como en el Ejemplo 1 sustituyendo la
3-amino-2-azocanopiridina
por
3-amino-2-(4-tiomorfolinil)piridina
obteniéndose el producto del título.
Punto de fusión: 226ºC
Ejemplo
3
Procediendo como en el Ejemplo 1 pero
sustituyendo la
3-amino-2-azocanopiridina
por
2-((4a\alpha,8a\alpha)-octahidro-1(2H)-quinolinil)-3-piridinamina
se obtuvo el producto del título.
Punto de fusión: 215ºC
Ejemplo
4
Procediendo como en el Ejemplo 1 pero
sustituyendo la
3-amino-2-azocanopiridina
por
2-((4a\beta,8a\alpha)-octahidro-1(2H)-quinolinil)-3-piridinamina
se obtuvo el producto del título.
Punto de fusión: 225ºC
Ejemplo
5
Procediendo como en el Ejemplo 1 pero
sustituyendo la
3-amino-2-azocanopiridina
por
3-amino-2,6-diazepanpiridina
se obtuvo el producto del título.
Punto de fusión: 220ºC
Ejemplo
6
Procediendo como en el Ejemplo 1 pero
sustituyendo la
3-amino-2-azocanopiridina
por
3-amino-2-azepan-6-(4-morfolinil)piridina
se obtuvo el producto del título.
Punto de fusión: 250ºC
Ejemplo
7
Procediendo como en el Ejemplo 6 pero
sustituyendo la di-n-propilamina por
morfolina se obtuvo el producto del título.
Punto de fusión: 240ºC
Ejemplo
8
Fase
A
Una mezcla de 0,02 mol de
cis/trans-3-amino-2-[4-(3,5-dimetil)morfolinil]piridina
(3,80 g) y de 2,62 g (0,02 mol) de isotiocianato de etoxicarbonilo
se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas en 100 ml de DMF. La
mezcla obtenida se vertió en 200 ml de agua. El precipitado formado
se escurrió y lavó con éter de petróleo. Los isómeros cis y trans se
separaron por cromatografía sobre columna (eluyente éter/ciclohexano
55/45).
Fase
B
Se disolvieron 0,002 mol de la
cis-tiourea obtenida en la Fase A en 100 ml de DMF y
la solución así formada se refrigeró a 0ºC, a continuación se saturó
con amoniaco gas. Se añadieron 0,002 mol (0,50 g) de cloruro
mercúrico. Al cabo de quince minutos, el baño de hielo se eliminó y
la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Después
de añadir 150 ml de acetato de etilo, la solución se filtró sobre
celita y los disolventes se evaporaron a presión reducida. El
precipitado así obtenido se disolvió de nuevo en 50 ml de DMF y se
calentó a reflujo durante dos horas. Después de filtración en
caliente, el DMF se evaporó a presión reducida. El sólido así
obtenido se recuperó en un mínimo de acetonitrilo, se escurrió sobre
frita y recristalizó en acetonitrilo.
Punto de fusión: superior a 260ºC
\newpage
Ejemplo
9
Utilizando la
trans-N-etoxicarbonil-N'-2-[3-(3,5-dimetil)morfolin-4-il)piridintiourea
obtenida en la Fase A del Ejemplo 8 y procediendo como en el Ejemplo
8 Fase B se obtuvo el producto del título.
Ejemplo
10
Procediendo como en el Ejemplo 8 Fase B
sustituyendo el amoniaco gas por 0,002 mol de
di-n-propilamina se obtuvo el
producto del título.
Punto de fusión: 195ºC
Ejemplo
11
Procediendo como en el Ejemplo 9 y sustituyendo
el amoniaco gas por 0,002 mol de
di-n-propilamina se obtuvo el
producto del título.
Punto de fusión: 173ºC
Ejemplo
12
Procediendo como en el Ejemplo 8 Fase B
sustituyendo el amoniaco gas por 0,002 mol de morfolina se obtuvo el
producto del título.
Punto de fusión: 275ºC
Ejemplo
13
Procediendo como en el Ejemplo 6 pero
sustituyendo la di-n-propilamina por
amoniaco gas se obtuvo el producto del título.
Sublimación a 260ºC
Ejemplo
14
Procediendo como en el Ejemplo 1 y sustituyendo
la
3-amino-2-azocanopiridina
por
3-amino-2-cloropiridina
se obtuvo el producto del título.
Punto de fusión: 180ºC
Ejemplo
15
Procediendo como en el Ejemplo 1 y sustituyendo
la
3-amino-2-azocanopiridina
por
3-amino-2-(1-pirrolidinil)piridina
se obtuvo el producto del título.
Punto de fusión: 220ºC
Ejemplo
16
Procediendo como en el Ejemplo 1 y sustituyendo
la
3-amino-2-azocanopiridina
por
3-amino-2-(3,4-dimetoxifenil)piridina
se obtuvo el producto del título.
Punto de fusión: 202ºC
Ejemplo
A
Utilizando técnicas clásicas de screening con
las quinasas disponibles comerciales, los productos de la invención
han mostrado interesantes propiedades:
- \sqbullet
- activadoras de ciertas quinasas para varios productos de la invención.
- \sqbullet
- inhibidoras de otras quinasas para varios productos de la invención.
- \sqbullet
- potenciadoras de activadores o de inhibidores de quinasas para otros productos.
Ejemplo
B
Los productos de la invención se sometieron a
ensayo in vivo en ratones obesos ob/ob, utilizados como
modelo de insulino-resistencia asociada a la
obesidad. A título de ejemplo, el compuesto del Ejemplo 6 baja
significativamente los triglicéridos a 125 mg/kg por vía oral,
mientras que con metformina se obtiene la misma disminución con 250
mg/kg por vía oral.
Por consiguiente, en este modelo los compuestos
de la invención han mostrado ser potentes hipolipémicos.
Ejemplo
C
Se apreció toxicidad aguda después de la
administración oral, a lotes de 8 ratones (26±6 gramos), de dosis
crecientes del producto a estudiar. Los animales fueron observados a
intervalos regulares en el transcurso de la primera jornada y
diariamente durante las dos semanas siguientes al tratamiento.
Resulta que los compuestos de la invención son
totalmente atóxicos.
Ejemplo
D
Fórmula de preparación para 1.000 comprimidos
dosificados con 5 mg
Compuesto del Ejemplo 8
\dotl5 g
Hidroxipropilcelulosa
\dotl2 g
Almidón de trigo
\dotl10 g
Lactosa
\dotl100 g
Estearato de magnesio
\dotl3 g
Talco
\dotl3 g
Claims (16)
1. Compuesto de fórmula (I),
donde:
- \ding{226}
- R_{1} y R_{2}, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo o forman juntos con el átomo de nitrógeno que los porta un heterociclo,
- \ding{226}
- R_{3} representa un átomo de halógeno, un grupo alcoxi, un grupo arilo eventualmente sustituido o un grupo NR'_{1}R'_{2}, representando R'_{1} y R'_{2}, idénticos o diferentes, un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo o forman juntos con el átomo de nitrógeno que los porta un heterociclo,
- \ding{226}
- R_{4} representa un átomo de hidrógeno o un grupo NR''_{1}R''_{2}, representando R''_{1} y R''_{2}, idénticos o diferentes, un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo o forman juntos con el átomo de nitrógeno que los porta un heterociclo,
sus enantiómeros, diastereoisómeros, tautómeros,
así como sus sales de adición de un ácido o de una base
farmacéuticamente aceptables,
entendiéndose que:
- -
- el término alquilo designa una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada, que comprende de 1 a 8 átomos de carbono,
- -
- el término alcoxi designa un grupo alquiloxi cuya cadena alquilo, lineal o ramificada, contiene de 1 a 8 átomos de carbono,
- -
- el término arilo designa un grupo fenilo o naftilo,
- -
- el término heterociclo designa un sistema mono o bicíclico, que comprende de 5 a 11 átomos de carbono, y que puede contener, además del átomo de nitrógeno al cual están unidos R_{1}, R_{2}, R'_{1}, R'_{2} ó R''_{1}, R''_{2}, uno o dos heteroátomos distintos seleccionados de entre oxígeno, azufre y nitrógeno, pudiendo este sistema heterocíclico estar sustituido con uno, dos o tres grupos alquilo,
- -
- el término sustituido que se atribuye al grupo arilo significa que los grupos fenilo o naftilo están sustituidos con uno, dos o tres grupos, idénticos o diferentes, seleccionados de entre átomos de halógeno, grupos alquilo, alcoxi, polihaloalquilo e hidroxilo, entendiéndose que por polihaloalquilo se entiende una cadena carbonada lineal o ramificada que contiene de 1 a 3 átomos de carbono y de 1 a 7 átomos de halógeno.
2. Compuestos de fórmula (I') según la
reivindicación 1,
sus enantiómeros,
diastereoisómeros, tautómeros, así como sus sales de adición de un
ácido o de una base farmacéuticamente
aceptables.
3. Compuestos de fórmula (I) según la
reivindicación 1, para los cuales NR_{1}R_{2} representa un
grupo NH_{2}, un grupo
di-n-propilamina o también un grupo
morfolina, sus enantiómeros, diastereoisómeros, tautómeros, así como
sus sales de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente
aceptables.
4. Compuestos de fórmula (I') según la
reivindicación 2, para los cuales NR_{1}R_{2} representan un
grupo NH_{2}, un grupo
di-n-propilamina o también una
morfolina, sus enantiómeros, diastereoisómeros, tautómeros, así como
sus sales de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente
aceptables.
5. Compuestos de fórmula (I) según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 3, para los cuales R_{3}
representa un grupo 3,4-dimetoxifenilo,
3,5-dimetilmorfolino, tiomorfolino, azepina,
perhidroquinolina o pirrolidina o un átomo de cloro, sus
enantiómeros, diastereoisómeros, tautómeros, así como sus sales de
adición de un ácido o de una base farmacéuticamente aceptables.
6. Compuestos de fórmula (I') según una
cualquiera de las reivindicaciones 2 ó 4, para los cuales R_{3}
representa un grupo 3,4-dimetoxifenilo,
3,5-dimetilmorfolino, tiomorfolino, azepina,
perhidroquinolina o pirrolidina o un átomo de cloro, sus
enantiómeros, diastereoisómeros, tautómeros, así como sus sales de
adición de un ácido o de una base farmacéuticamente aceptables.
7. Compuestos de fórmula (I) según una
cualquiera de las reivindicaciones 1, 3 ó 5, para los cuales R_{4}
representa un átomo de hidrógeno, un grupo morfolino o azepina, sus
enantiómeros, diastereoisómeros, tautómeros, así como sus sales de
adición de un ácido o de una base farmacéuticamente aceptables.
8. Compuestos de fórmula (I') según una
cualquiera de las reivindicaciones 2, 4 ó 6, para los cuales R_{4}
representa un átomo de hidrógeno, un grupo morfolino o azepina, sus
enantiómeros, diastereoisómeros, tautómeros, así como sus sales de
adición de un ácido farmacéuticamente aceptable.
9. Compuesto según la reivindicación 1,
seleccionado entre:
- \sqbullet
- 2-(dipropilamino)-8-(4-tiomorfolinil)pirido[3,4-d]pirimidin-4(3H)-ona,
- \sqbullet
- 8-(1-azocanil)-2-(dipropilamino)pirido[3,4-d]pirimidin-4-(3H)-ona,
- \sqbullet
- 8-((4a\alpha,8a\alpha)-octahidro-1(2H)-quinolinil)-2-(dipropilamino)pirido[3,4-d]pirimidin-4(3H)-ona,
- \sqbullet
- 8-((4a\beta,8a\alpha)-octahidro-1(2H)-quinolinil)-2-(dipropilamino)pirido[3,4-d]pirimidin-4(3H)-ona,
- \sqbullet
- 6,8-di(1-azepanil)-2-(dipropilamino)pirido[3,4-d]pirimidin-4-(3H)-ona,
- \sqbullet
- 8-(1-azepanil)-2-(dipropilamino)-6-(4-morfolinil)pirido[3,4-d]pirimidin-4(3H)-ona,
- \sqbullet
- 8-(1-azepanil)-2,6-di(4-morfolinil)pirido[3,4-d]pirimidin-4(3H)-ona,
- \sqbullet
- 2-amino-8-[(3\alpha,5\beta)-3,5-dimetilmorfolinil]pirido[3,4-d]pirimidin-4(3H)-ona,
- \sqbullet
- 2-amino-8-[(3\alpha,5\alpha)-3,5-dimetilmorfolinil]pirido[3,4-d]pirimidin-4(3H)-ona,
- \sqbullet
- 8-[(3\alpha,5\beta)-3,5-dimetilmorfolinil]-2-(dipropilamino)pirido[3,4-d]pirimidin-4(3H)-ona,
- \sqbullet
- 8-[(3\alpha,5\alpha)-3,5-dimetilmorfolinil]-2-(dipropilamino)pirido[3,4-d]pirimidin-4(3H)-ona,
- \sqbullet
- 8-[(3\alpha,5\alpha)-3,5-dimetilmorfolinil]-2-(4-morfolinil)pirido[3,4-d]pirimidin-4(3H)-ona,
- \sqbullet
- 2-amino-8-(1-azepanil)-6-(4-morfolinil)pirido[3,4-d]pirimidin-4(3H)-ona,
- \sqbullet
- 8-cloro-2-(dipropilamino)pirido[3,4-d]pirimidin-4(3H)-ona,
- \sqbullet
- 2-(dipropilamino)-8-(1-pirrolidinil)pirido[3,4-d]pirimidin-4(3H)-ona, y
- \sqbullet
- 8-(3,4-dimetoxifenil)-2-(dipropilamino)pirido[3,4-d]pirimidin-4(3H)-ona,
sus tautómeros y sus sales de adición de un
ácido farmacéuticamente aceptable.
10. Procedimiento de preparación de los
compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1,
caracterizado porque como productos de partida se utilizan
los compuestos de fórmula (II):
donde R_{3} y R_{4} tienen la
misma definición que en la fórmula
(I),
que se condensan con un derivado de fórmula
(III):
(III)S = C = N
- C (O)
OR_{20}
representando R_{20} un grupo
alquilo o
arilalquilo,
para conducir a un derivado de fórmula (IV):
donde R_{3}, R_{4} y R_{20}
tienen el mismo significado que
anteriormente,
derivado de fórmula (IV) que se condensa, en
presencia de una sal metálica, con la amina (V):
(V)HN R_{1}
R_{2}
donde R_{1} y R_{2} tienen el
mismo significado que en la fórmula
(I),
para conducir a un compuesto de fórmula (I),
- -
- que puede purificarse, llegado el caso, según técnicas clásicas de purificación,
- -
- del cual se separan, llegado el caso, sus estereoisómeros según técnicas clásicas de separación,
- -
- que se transforma, si se desea, en sus sales de adición de un ácido o una base farmacéuticamente aceptables.
11. Composición farmacéutica que contiene como
principio activo al menos un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9, solo o en combinación con uno o varios
excipientes o vehículos inertes, no tóxicos, farmacéuticamente
aceptables.
12. Composición farmacéutica según la
reivindicación 11 que contiene al menos un principio activo según
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, útil para la
fabricación de medicamentos que tratan o previenen el cáncer, la
diabetes de tipo II no insulino dependiente, la obesidad, la
hiperlipidemia, la hipercolesterolemia y sus aplicaciones
cardiovasculares, la artrosis, la hipertensión arterial.
13. Composición farmacéutica según la
reivindicación 11, que contiene al menos un principio activo según
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, útil para la
fabricación de medicamentos que tratan o previenen la diabetes de
tipo II y sus complicaciones cardiovasculares.
14. Composición farmacéutica según la
reivindicación 11, que contiene al menos un principio activo según
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, útil para la
fabricación de medicamentos que tratan o previenen el cáncer.
15. Composición farmacéutica según la
reivindicación 11, que contiene al menos un principio activo según
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, útil para la
fabricación de medicamentos que tratan la artrosis.
16. Composición farmacéutica según la
reivindicación 11, que contiene al menos un principio activo según
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, útil para la
fabricación de medicamentos que tratan la hipertensión arterial.
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