UA80578C2 - Pyridopyrimidinone compounds, method of their obtaining and pharmaceutical formulation that comprises them. - Google Patents
Pyridopyrimidinone compounds, method of their obtaining and pharmaceutical formulation that comprises them. Download PDFInfo
- Publication number
- UA80578C2 UA80578C2 UAA200505315A UA2005005315A UA80578C2 UA 80578 C2 UA80578 C2 UA 80578C2 UA A200505315 A UAA200505315 A UA A200505315A UA 2005005315 A UA2005005315 A UA 2005005315A UA 80578 C2 UA80578 C2 UA 80578C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- group
- formula
- dipropylamino
- pharmaceutically acceptable
- compounds
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 25
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 11
- IAAQUOVTPAMQCR-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrido[3,2-d]pyrimidin-2-one Chemical class C1=CC=C2NC(=O)N=CC2=N1 IAAQUOVTPAMQCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 66
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 19
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims abstract description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical group C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 12
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims description 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 11
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 8
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N azepine Chemical compound N1C=CC=CC=C1 XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 5
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000006684 polyhaloalkyl group Polymers 0.000 claims description 4
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 4
- POTIYWUALSJREP-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahydroquinoline Chemical compound N1CCCC2CCCCC21 POTIYWUALSJREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 claims description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 3
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 claims description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MDKHWJFKHDRFFZ-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethylmorpholine Chemical compound CC1COCC(C)N1 MDKHWJFKHDRFFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 claims description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 claims description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 claims description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 2
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims 3
- 208000037849 arterial hypertension Diseases 0.000 claims 1
- 125000002785 azepinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 abstract description 4
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 abstract description 4
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 abstract description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 14
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 14
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- BDTDECDAHYOJRO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-(sulfanylidenemethylidene)carbamate Chemical compound CCOC(=O)N=C=S BDTDECDAHYOJRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKCMJGDVCLWFQN-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5-tetrahydro-1h-pyrido[3,2-e][1,4]diazepin-3-amine Chemical compound C1NC(N)CNC2=CC=CN=C21 KKCMJGDVCLWFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDJRLHWRUFPGLL-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)pyridin-3-amine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=NC=CC=C1N MDJRLHWRUFPGLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEQBJJUWDCYIAB-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyridin-3-amine Chemical compound NC1=CC=CN=C1Cl MEQBJJUWDCYIAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPASXGNZPSLEBK-UHFFFAOYSA-N 2-pyrrolidin-1-ylpyridin-3-amine Chemical compound NC1=CC=CN=C1N1CCCC1 DPASXGNZPSLEBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRRQBHZPUKCMJA-UHFFFAOYSA-N 2-thiomorpholin-4-ylpyridin-3-amine Chemical compound NC1=CC=CN=C1N1CCSCC1 VRRQBHZPUKCMJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N Camphoric acid Natural products CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N camphoric acid Chemical compound CC1(C)[C@H](C(O)=O)CC[C@]1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- RCTYPNKXASFOBE-UHFFFAOYSA-M chloromercury Chemical compound [Hg]Cl RCTYPNKXASFOBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000000055 hyoplipidemic effect Effects 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229960002523 mercuric chloride Drugs 0.000 description 1
- 150000002730 mercury Chemical class 0.000 description 1
- LWJROJCJINYWOX-UHFFFAOYSA-L mercury dichloride Chemical compound Cl[Hg]Cl LWJROJCJINYWOX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 1
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 1
- QXKXDIKCIPXUPL-UHFFFAOYSA-N sulfanylidenemercury Chemical compound [Hg]=S QXKXDIKCIPXUPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Description
Опис винаходу
Даний винахід відноситься до нових сполук піридопіримідинону, до способу їх одержання і до 2 фармацевтичних композицій, які їх містять.
Сполуки даного винаходу є новими і володіють цінними модуляторними властивостями відносно панелі кіназ, що робить їх корисними у лікуванні численних типів розладів, серед яких можуть бути згадані, без будь-якого обмеження: рак, артроз, діабет, ожиріння, підвищений кров'яний тиск і т.д. На додаток, вони є цілком нетоксичними. Крім того, як ми знаємо, це сімейство сполук є цілком новим і активність, яку ми відкрили в 710 них, не була згадана для структурно закритих сполук.
Більш конкретно, даний винахід відноситься до сполук формули (1): ()
Кк; й:
ЕЕ
М М
-ч ВЕ. сч 2 о де: - Кі К», які можуть бути однаковими або відрізнятись, являють собою атом водню або алкільну групу або разом з атомом азоту, який несе їх, утворюють гетероцикл, с - Кз являє собою атом галогену, алкокси групу, необов'язково заміщену арильну групу або групу МКК», де
КУ Кк», які можуть бути однаковими або відрізнятись, являють собою атом водню або алкільну групу або разом - з атомом азоту, який несе їх, утворюють гетероцикл, Ів) - К. являє собою атом водню або групу МК", де К" і К"», які можуть бути однаковими або відрізнятись, являють собою атом водню або алкільну групу або разом з атомом азоту, який несе їх, утворюють гетероцикл, о до їх енантіомерів, діастереоізомерів, таутомерів, а також до їх адитивних солей з фармацевтично 0 прийнятною кислотою або основою, повинно бути зрозумілим, що: - термін "алкіл" означає лінійний або розгалужений вуглеводневий ланцюг від 1 до 8 атомів вуглецю, - термін "алкокси" означає алкілокси групу, де алкільний ланцюг є лінійним або розгалуженим і містить від « 1 до 8 атомів вуглецю, - термін "арил" означає фенільну або нафтильну групу, - с - термін "гетероцикл" означає моно- або біциклічну систему, яка містить від 5 до 11 атомів вуглецю і який а може містити, в доповнення до атома азоту, з яким К Ко, КК» або К"/К"о зв'язані, один або два додаткові "» гетероатоми, вибрані з кисню, сірки і азоту, є можливим для гетероциклічної системи бути заміщеною однією, двома або трьома алкільними групами, - термін "заміщений", пов'язаний з арильною групою, вказує, що фенільна або нафтильна група заміщується (ее) однією, двома або трьома однаковими або різними групами, вибраними з атомів галогену і алкільної, алкокси, о полігалоалкільної і гідрокси груп, "полігалолкіл", який як повинно бути зрозумілим, є лінійним або розгалуженим вуглецевим ланцюгом від 1 до З атомів вуглецю і від 1 до 7 атомів галогену. 1 Серед фармацевтично прийнятних кислот можуть бути згадані, без будь-якого обмеження, хлористоводнева -1 50 кислота, бромистоводнева кислота, сірчана кислота, фосфонова кислота, оцтова кислота, трифтороцтова кислота, молочна кислота, піровиноградна кислота, малонова кислота, янтарна кислота, глутарова кислота,
ІЧ е) фумарова кислота, винна кислота, малеїнова кислота, лимонна кислота, аскорбінова кислота, метансульфонова кислота, камфорна кислота і т.д.
Серед фармацевтично прийнятних основ можуть бути згадані, без будь-якого обмеження, гідроксид натрію, гідроксид калію, триетиламін і т.д. о Переважне втілення винаходу відноситься до сполук формули (І): іме) 60 б5 о (З й Й де Ж К, 3 до їх енантіомерів, діастереоізомерів, туатомерів, а також до адитивних солей з фармацевтично прийнятною кислотою або основою.
Інше переважне втілення винаходу відноситься до сполук, де МК Ко являє собою групу МН 5, ди-п-пропіламін групу або також групу морфоліну, до їх етнтіомерів, діастереоізомерів, туатомерів, а також до адитивних солей з фармацевтично прийнятною кислотою або основою.
Переважними сполуками даного є ті, де Кз являє собою 3,4-диметоксифеніл, З,5-диметилморфолін, тіоморфолін, азепін, пергідрохінолін або групу піролідину або атом хлору, їх енантіомери, діастереоїзомери, С туатомери, а також адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою або основою. о
Інше переважне втілення даного винаходу відноситься до сполук, да К; являє собою атом водню або групу морфоліну або азепіну, до їх енантіомерів, діастереоізомерів, туатомерів, а також до адитивних солей з фармацевтично прийнятною кислотою або основою.
Серед переважним сполук даного винаходу можуть бути згадані: с 2-(дипропіламіно)-8-(4-тіоморфолініл)піридоїЇЗ,4-4|піримідин-(ЗН)-он, м 8-(1-азоканіл)-2-(дипропіламіно)піридоїЇЗ,4-4|Іпіримідин-4(ЗН)-он, 8-(4аА,ваА)-оксагідро-1(2Н)-хіноліл)-2-(дипропіламіно)піридоїЇЗ,4-4|-піримідин-4(ЗН)-он, ІФ) 8-(4аВ ваА)-оксагідро-1(2Н)-хіноліл)-2-(дипропіламіно)піридоїЇЗ,4-4|-піримідин-4(ЗН)-он, о 6,8-ди(1-азепаніл)-2-(дипропіламіно)піридо|З,4-4|Іпіримідин-4(ЗН)-он, 8-(1-азепаніл)-2-(дипропіламіно)-6-(4-морфолініл)піридоїЇЗ,4-4|Іпіримідин-4(ЗН)-он, (ее) 8-(1-азепаніл)-2,6-ди(4-морфолініл)піридої|З,4-4|Іпіримідин-4(ЗН)-он, 2-аміно-8-(ЗА,58)-3,5-диметилморфолініл|піридої|З,4-4|Іпіримідин-4(ЗН)-он, 2-аміно-8-К(ЗА,5А)-3,5-диметилморфолініл|піридої|З,4-4|Іпіримідин-4(ЗН)-он, « 8-КЗА,58)-3,5-диметилморфолініл|-2-(дипропіламіно)піридоїЗ,4-4|Іпіримідин-4(ЗН)-он, 8-(ЗА,5А)-3,5-диметилморфолініл|-2-(дипропіламіно)піридо|З3,4-4|Іпіримідин-4(ЗН)-он, - с 8-КЗА,5А)-3,5-диметилморфолініл|-2-(4-морфолініл)піридо|З,4-4|Іпіримідин-4(ЗН)-он, и 2-аміно-8-(1-азепаніл)-6-(4-морфолініл)піридоїЇЗ,4-4|піримідин-4(ЗН)-он, ,» 8-хлор-2-(дипропіламіно)піридо|3,4-4|Іпіримідин-4(ЗН)-он, 2-(дипропіламіно)-8-(1-піролідиніл)піридо/З,4-4|Іпіримідин-4(ЗН)-он, і 8-(3,4-диметоксифеніл)-2-(дипропіламіно)піридоїЇЗ,4-4|піримідин-(ЗН)-он, (ее) їх таутомери і їх адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою. о Винахід відноситься також до способу одержання сполук формули (І), який відрізняється тим, що як вихідний матеріал використовують сполуку формула (11): 1 (1) з У МН, (Че) К, -
Е. К й о М іме) де: 60 ЕР» і К, є такими ж, як визначено для формули (І), яку конденсують зі сполукою формули (ІП): 8-С-М-С(О)0ОВ 20 (1) де Коо являє собою алкільну або арилалкільну групу, з тим, щоб одержати сполуку формули (ІМ): б5
(М ; мн-ке СООК,
В, Зх 9 й фі в - де:
РУ, К, і Кор є такими ж, як визначено вище, сполуку формули (ІМ) конденсують у присутності металевої солі з аміном (М):
НМА В» (У) де: й
Ку і Б» є такими ж, як визначено для формули (І), з тим, щоб одержати сполуку формули (1), - яка може бути, де придатне, очищена відповідно до звичайного способу очищення, - яку розділяють, де придатне, на її стереоізомери відповідно до звичайної техніки розділення, - яку перетворюють, якщо бажано, в її адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою або основою, повинно бути зрозумілим, що: с - в будь-який момент, який вважається придатним, в ході способу, описаного вище, аміно або алкіламіно о група(и) вихідного реактиву (ІЇ) може бути захищена і потім, після конденсації, для неї може бути знятий захист для потреб синтез), - реактиви (І) розкриті в літературі, або їх одержують відповідно л о відомих методик, які описуються в со літературі. 3о Сполуки винаходу досліджували відносно групи кіназ, відносно яких вони виявляли відмінну активність. Ця ї- активність зазвичай специфічна до конкретного типу кіназ, тип змінюється як функція структури сполуки формули ю (І.
Залежно від типу кінази, відносно якого сполука даного винаходу є активною, очікується, що вона має (ав) відмінну активність при різних типах раку, при метаболічних розладах і, більш конкретно, при лікуванні або со профілактиці гіперглікемій, дисліпідемій, таких як гіперхолестеринемія і гіперліпідемія, а також при лікуванні інсуліннезалежних діабетів типу ІІ, ожиріння і ускладнень діабетів, особливо у серцево-судинній ділянці, або також при запалювальних розладах, таких як артроз або, нарешті, при серцево-судинних розладах, непов'язаних з діабетом, таких як артеріальний підвищений кров'яний тиск. Крім того, той факт, що сполуки за « дю даним винаходом є цілком нетоксичними, робить їх незаперечно цінними для терапевтичного застосування. -
Даний винахід має відношення також до фармацевтичних композицій, які містять як активний інгредієнт с щонайменше одну сполуку формули (І), одну або в поєднанні з одним або більше інертним, нетоксичним, :з» фармацевтично прийнятним ексципієнтом або носієм.
Серед фармацевтичних композицій відповідно до даного винаходу можуть бути згадані більш конкретно ті, які придатні для орального, парентерального і назального введення, таблетки або драже, під'язикові таблетки, со но желатинові капсули, коржики, супозиторії, креми, мазі і шкірні гелі і т.д.
Корисне дозування змінюється відповідно до віку і ваги пацієнта, природи і тяжкості розладу і шляху (ав) введення, який може бути оральним, назальним, ректальним або парентеральним. Взагалі, одинична доза сл знаходиться в діапазоні від 0,01 до 5ООмг за 24 години, для лікування за 1-3 введень.
Наступні приклади ілюструють винахід без обмеження його жодним чином. Структури сполук, які описуються, -і 50 були підтверджені звичайними спектроскопічною і спектрометричною техніками. со | Вихідні матеріали, які використовуються, являють собою відомі продукти або їх одержують відповідно до відомих методик. (4аА,ваА) сполука, як повинно бути зрозумілим, означає сполуку, де релевантне кільцеве з'єднання є цис конфігурації. (ЗаА,баА) сполука, як повинно бути зрозумілим, означає сполуку, де релевантне кільцеве з'єднання є цис
ГФ) конфігурації. з (4аА,в8аА) сполука, як повинно бути зрозумілим, означає сполуку, де релевантне кільцеве з'єднання є транс конфігурації. во (ЗаА,баА) сполука, як повинно бути зрозумілим, означає сполуку, де релевантне кільцеве з'єднання є транс конфігурації.
Приклад 1: 8-(1-Азоканіл)-2-(дипропіламіно)піридої|З,4-4|Іпіримідин-4(ЗН)-он
Суміш 0,02мол (4,10г) З-аміно-2-азоканопіридину і О0,02мол етокси-карбоніл ізотіоціанату перемішують при температурі навколишнього середовища протягом З годин в 100мл ДМФ, за допомогою чого одержують б тіосечовину формули (ІМ), яку немає потреби виділяти. Розчин охолоджують до 0 С і насичують 2,5екв. ди-п-пропіламіну, і додають 0,02мол хлориду ртуті; в кінці 15 хвилин, льодяну ванну видаляють і суміш перемішують при температурі навколишнього середовища протягом З годин (досі буде з'являтись чорний осад, викликаний утворенням сульфіду ртуті). Після додавання 150мл етилацетату, розчин фільтрують над целітом і розчинники випаровують під зменшеним тиском. Сирий М-етоксикарбонілгуанідин, одержаний таким чином,
Знову розчиняють в Б5Омл ДМФ і нагрівають зі зворотним холодильником протягом 2 годин. Після того, як гарячий розчин відфільтрували для того, щоб видалити останні залишки солі ртуті, ДМФ випаровують під зменшеним тиском. Тверду речовину, одержану таким чином, додають в мінімальну кількість ацетонітрилу, відфільтровують над фритою відсмоктуванням і потім перекристалізовують з ацетонітрилу.
Точка плавлення: 1722С 70 Приклад 2: 8-(4-Тіоморфолініл)-2-(дипропіламіно)піридоїЇЗ,4-4|піримідин-4(ЗН)-он
За допомогою методики, розкритої у Прикладі 1, але замінюючи З-аміно-2-азоканопіридин на
З-аміно-2-(4-тіоморфолініл)піридин, одержують вказану у заголовку сполуку.
Точка плавлення: 2262С
Приклад 3: 8-(4аА,ваА)-Октагідро-1(2Н)-хіноліл)-2-(дипропіламіно)піридо-ІЗ,4-4|піримідин-4(ЗН)-он
За допомогою методики, розкритої у Прикладі 1, але замінюючи З-аміно-2-азоканопіридин на 2-(4аА,вадА)-октагідро-1(2Н)-хіноліл)-3-піридинамін, одержують вказану у заголовку сполуку.
Точка плавлення: 21590
Приклад 4: 8-(4аВ,ваА)-Октагідро-1(2Н)-хіноліл)-2-(дипропіламіно)піридо-ІЗ,4-4|піримідин-4(ЗН)-он
За допомогою методики, розкритої у Прикладі 1, але замінюючи З-аміно-2-азоканопіридин на 2-(4аВ,ваА)-октагідро-1(2Н)-хіноліл)-3-піридинамін, одержують вказану у заголовку сполуку.
Точка плавлення: 22590
Приклад 5: 6,8-Ди(1-азепаніл)-2-(дипропіламіно)піридоїЇЗ,4-4|піримідин-4(ЗН)-он
За допомогою методики, розкритої у Прикладі 1, але замінюючи З-аміно-2-азоканопіридин на
З-аміно-2,6-діазепанопіридин, одержують вказану у заголовку сполуку. Ге
Точка плавлення: 2202 (5)
Приклад 6: 8-(1-Азепаніл)-2-(дипропіламіно)-6-(4-морфолініл)піридо|З,4-4|піримідин-4(ЗН)-он
За допомогою методики, розкритої у Прикладі 1, але замінюючи З-аміно-2-азоканопіридин на
З-аміно-2-азепано-6-(4-морфолініл)піридин, одержують вказану у заголовку сполуку.
Точка плавлення: 25020 со
Приклад 7: 8-(1-Азепаніл)-2,6-ди(4-морфолініл)піридоЇЗ,4-4|піримідин-4(ЗН)-он ча
За допомогою методики, розкритої у Прикладі 6, але замінюючи ди-п-нропіламін на морфолін, одержують вказану у заголовку сполуку. що)
Точка плавлення: 2402 о
Приклад 8: 2-Аміно-8-К(ЗА,58)-3,5-диметилморфолініл|піридоїЇЗ,4-4|-піримідин-4(ЗН)-он 3о Стадія А: М-етоксикарбоніл-М'-2-(3,5-диметилморфолін-4-іл)піридин со
Суміш 0,02мол цис-/транс-3-аміно-2-І(І4-(3,5-диметил)морфолініл|Іпіридину (3,80г) і 2,62г (0,02мол) етоксикарбоніл ізотіоціанату перемішують при температурі навколишнього середовища протягом З годин в 100мл ДМФ. Суміш, яку одержують, виливають в 200мл води. Осад, що утворюється, відфільтровують « відсмоктуванням і промивають нафтовим ефіром. Цис і транс ізомери розділяють колонковою хроматографією (елюент: ефір/циклогексан 55/45). З с Стадія В: 2-Аміно-8-(ЗА,58)-3,5-диметилморфолініл|піридоЇЗ,4-4|піримідин-4(ЗН)-он "з 0,002мол цис тіосечовини, одержаної на Стадії А, розчиняють в 100мл ДМФ і розчин, утворений таким чином, " охолоджують до 02С і потім насичують з газоподібним аміаком. Додають 0,002мол (0,50г9) хлориду ртуті. В кінці п'ятнадцяти хвилин, льодяну ванну видаляють і суміш перемішують при температурі навколишнього середовища протягом З годин. Після додавання 150мл етилацетату, розчин фільтрують над целітом і розчинники бо випаровують під зменшеним тиском. Осад, одержаний таким чином, знову розчиняють в ХОмл ДМФ і нагрівають ав | зі зворотним холодильником протягом двох годин. Після фільтрування поки він гарячий, ДМФ випаровують під зменшеним тиском. Тверду речовину, одержану таким чином, додають в мінімальну кількість ацетонітрилу, і-й відфільтровують над фритою відсмоктуванням і перекристалізовують з ацетонітрилу. -і 250 Точка плавлення: вище 26020
Приклад 9: 2-Аміно-8-КЗА,5А)-3,5-диметилморфолініл|піридоїЇЗ,4-4|-піримідин-4(ЗН)-он со З -М- боніл-М'-2-|3-(3,5-, ін-4-іл)пі і а допомогою використання транс-М-етоксикарбоніл ІЗ-(3,5-диметил)морфолін-4-іл)піридилтіосечовини, одержаної на Стадії А Прикладу 8 і за допомогою методики, розкритої на Стадії В Прикладу 8, одержують вказану у заголовку сполуку. 99 Приклад 10: 8-(ЗА,5А)-3,5-Диметилморфолініл|-2-(дипропіламіно)піридої|З,4-4|-4(ЗН)-он
ГФ) За допомогою методики, розкритої на Стадії В Прикладу 8, але замінюючи газоподібний аміак на О0,002мол ди-п-пропіламіну, одержують вказану у заголовку сполуку. іме)
Точка плавлення: 19590
Приклад 11: 8-К(ЗА,58)-3,5-Диметилморфолініл|-2-(дипропіламіно)піридо|З,4-4|Іпіримідин-4(ЗН)-он бо За допомогою методики, розкритої у Прикладі 9, і замінюючи газоподібний аміак на 0,002мол ди-п-пропіламіну, одержують вказану у заголовку сполуку.
Точка плавлення: 1732
Приклад 12: 8-КЗА,5А)-3,5-Диметилморфолініл|-2-(4-морфолініл)піридоїЇЗ,4-4|піримідин-4(ЗН)-он в5 За допомогою методики, розкритої на Стадії В Прикладу 8, але замінюючи газоподібний аміак на О0,002мол морфоліну, одержують вказану у заголовку сполуку.
Точка плавлення: 27590
Приклад 13: 2-Аміно-8-(1-азепаніл)-6-(4-морфолініл)піридо|З,4-4|Іпіримідин-4(ЗН)-он
За допомогою методики, розкритої у Прикладі 6, але замінюючи ди-п-пропіламін на газоподібний аміак, одержують вказану у заголовку сполуку.
Сублімація при 2602С
Приклад 14: 8-Хлор-2-(дипропіламіно)піридо|3,4-4|Іпіримідин-4(ЗН)-он
За допомогою методики, розкритої у Прикладі 1, і замінюючи З-аміно-2-азоканопіридин на
З-аміно-2-хлорпіридин, одержують вказану у заголовку сполуку.
Точка плавлення: 1802
Приклад 15: 2-(Дипропіламіно)-8-(1-піролідиніл)піридої|З,4-4|піримідин-4(ЗН)-он
За допомогою методики, розкритої у Прикладі 1, і замінюючи З-аміно-2-азоканопіридин на
З-аміно-2-(1-піролідиніл)піридин, одержують вказану у заголовку сполуку.
Точка плавлення: 2202
Приклад 16: 8-(3,4-Диметоксифеніл)-2-(дипропіламіно)піридоїЇЗ,4-4|піримідин-4(ЗН)-он
За допомогою методики, розкритої у Прикладі 1, і замінюючи З-аміно-2-азоканопіридин на
З-аміно-2-(3,4-диметоксифеніл)піридин, одержують вказану у заголовку сполуку.
Точка плавлення: 2022С
Фармакологічні дослідження
Приклад А: Скринінг панелі кіназ
Використовуючи звичайні методи скринінгу, які залучають комерційно доступні кінази, продукти даного винаходу виявили цінні властивості: - активуючі властивості відносно конкретних кіназ, для ряду продуктів за даним винаходом; - інгібуючі властивості відносно інших кіназ, для ряду продуктів за даним винаходом; с - потенціюючі властивості відносно активаторів або інгібіторів кіназ, для інших продуктів. о
Приклад В: Гіполіпідемічна активність
Продукти за даним винаходом були досліджені іп мімо на миші ор/об, що страждає ожирінням, використаній як модель резистентності до інсуліну, пов'язаної з ожирінням. З метою прикладу, сполука Прикладу б суттєво зменшує тригліцериди при 125мг/кг перорально, тоді як з метформіном таке ж зниження одержують при 250мг/кг 09 перорально. їч-
У цій моделі сполуки винаходу таким чином виявили себе як потужні гіполіпідемічні агенти.
Приклад С: Дослідження на гостру токсичність ІФ)
Гостру токсичність оцінювали після орального введення доз, що збільшуються, сполуки, що вивчається, о групам, кожна з яких включає 8 мишей (26-66 грамів). Тварин спостерігали з регулярними інтервалами протягом
Зо першого дня і щодня протягом двотижневого лікування. со
Виявляється, що сполуки даного винаходу є цілком нетоксичними.
Приклад 0: Фармацевтична композиція
Склад для одержання 1000 таблеток, кожна з яких містить 5мг активного інгредієнта «
Сполука Прикладу 8 Бг - с Гідроксипропілцелюлоза 2г п Пшеничний крохмаль 1ог ,» Лактоза 100г
Стеарат магнію Зг
Тальк Зг. (ее) («в) сл
Claims (15)
1. Сполуки формули (І) со о ЩО) -Зв Кз ке ще КЕ, (Ф) ши ко де Ку ії Ко, які можуть бути однаковими або відрізнятись, являють собою атом водню або алкільну групу або бо разом з атомом азоту, який несе їх, утворюють гетероцикл, Ез являє собою атом галогену, алкоксигрупу, необов'язково заміщену арильну групу або групу МАК", де К і Ко, які можуть бути однаковими або відрізнятись, являють собою атом водню або алкільну групу або разом з атомом азоту, який несе їх, утворюють гетероцикл,
К. являє собою атом водню або групу МК" 4", де К". і К", які можуть бути однаковими або відрізнятись, 65 являють собою атом водню або алкільну групу або разом з атомом азоту, який несе їх, утворюють гетероцикл, їх енантіомери, діастереоїзомери, таутомери, а також їх адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою або основою, повинно бути зрозумілим, що: - термін "алкіл" означає лінійний або розгалужений вуглеводневий ланцюг від 1 до 8 атомів вуглецю, - термін "алкокси" означає алкілоксигрупу, де алкільний ланцюг є лінійним або розгалуженим і містить від 1 до 8 атомів вуглецю, - термін "арил" означає фенільну або нафтильну групу, - термін "гетероцикл" означає моно- або біциклічну систему, яка містить від 5 до 11 атомів вуглецю і може містити, в доповнення до атома азоту, з яким К 4Ко, КК або К"/К"о зв'язані, один або два додаткові /о Гетероатоми, вибрані з кисню, сірки і азоту, є можливим для гетероциклічної системи бути заміщеною однією, двома або трьома алкільними групами, - термін "заміщений", пов'язаний з арильною групою, вказує, що фенільна або нафтильна група заміщується однією, двома або трьома однаковими або різними групами, вибраними з атомів галогену і алкільної, алкокси, полігалоалкільної і гідроксигруп, "полігалоалкіл", як повинно бути зрозумілим, є лінійним або розгалуженим /5 Вуглецевим ланцюгом, який містить від 1 до З атомів вуглецю і від 1 до 7 атомів галогену.
2. Сполуки формули (І) за п. 1 (в) ;() в, р що
М. ш-е р-н К,
-в. Ез їх енантіомери, діастереоізомери, туатомери, а також адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою с або основою. о
3. Сполуки формули (І) за п. 1, де МК.К»о являє собою групу МН 5, ди-п-пропіламіногрупу або також групу морфоліну, їх енантіомери, діастереоізомери, туатомери, а також адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою або основою.
4. Сполуки формули (І) за п. 2, де МЕР» являє собою групу МН 5, ди-п-пропіламіногрупу або також групу 89 морфоліну, їх енантіомери, діастереоізомери, туатомери, а також адитивні солі з фармацевтично прийнятною їч- кислотою або основою.
5. Сполуки формули (І) за п. 1 або З, де Кз являє собою 3,4-диметоксифеніл, З,5-диметилморфолін, Іс) тіоморфолін, азепін, пергідрохінолін або групу піролідину чи атом хлору, їх енантіомери, діастереоізомери, о туатомери, а також адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою або основою.
б. Сполуки формули (І) за п. 2 або 4, де Кз являє собою 3,4-диметоксифеніл, З,5-диметилморфолін, г) тіоморфолін, азепін, пергідрохінолін або групу піролідину чи атом хлору, їх енантіомери, діастереоізомери, туатомери, а також адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою або основою.
7. Сполуки формули (І) за будь-яким з пп. 1, З і 5, де К; являє собою атом водню або групу морфоліну чи « азепіну, їх енантіомери, діастереоіїзомери, туатомери, а також адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою або основою. т с
8. Сполуки формули (І) за будь-яким з пп. 2, 4 і б, де К4 являє собою атом водню або групу морфоліну чи ч азепіну, їх енантіомери, діастереоіїзомери, туатомери, а також адитивні солі з фармацевтично прийнятною ни кислотою або основою.
9. Сполука за п 1, вибрана з: 2-(дипропіламіно)-8-(4-тіоморфолініл)піридоїЇЗ,4-(д|піримідин-4(ЗН)-ону, (ее) 8-(1-азоканіл)-2-(дипропіламіно)піридоїЇЗ,4-4|Іпіримідин-4(ЗН)-ону, о 8- (4асбасі 0 -оксагідро-1(2Н)-хіноліл)-2-(дипропіламіно)піридоїЇЗ,4-4|-піримідин-4(ЗН)-ону, 8- (4авоасєі 0 -оксагідро-1(2Н)-хіноліл)-2-(дипропіламіно)піридо!ЇЗ,4-4|-піримідин-4(ЗН)-ону, і-й 6,8-ді(1-азепаніл)-2-(дипропіламіно)піридо|З,4-(д|Іпіримідин-4(ЗН)-ону, -І 20 8-(1-азепаніл)-2-(дипропіламіно)-6-(4-морфолініл)піридоїЇЗ,4-4|-піримідин-4(ЗН)-ону, 8-(1-азепаніл)-2,6-ди(4-морфолініл)піридої|З,4-4|Іпіримідин-4(ЗН)-ону, со 2-аміно-8- ((Зеов) -3,5-диметилморфолініл|піридої|З,4-4|піримідин-4(ЗН)-ону, 2-аміно-8- (бос) -3,5-диметилморфолініл|піридої|З,4-4|піримідин-4(ЗН)-ону, 8- (Зе,ов) -3,5-диметилморфолініл|-2-(дипропіламіно)піридоїЇЗ,4-4|піримідин-4(ЗН)-ону, 8- КЗазоо -3,5-диметилморфолініл|-2-(дипропіламіно)піридо|3,4-4|Іпіримідин-4(ЗН)-ону, о 8- КЗазоя -3,5-диметилморфолініл|-2-(4-морфолініл)піридоїЗ,4-4|Іпіримідин-4(ЗН)-ону, іме) 2-аміно-8-(1-азепаніл)-6-(4-морфолініл)піридо!ЇЗ,4-4|Іпіримідин-4(ЗН)-ону, 8-хлор-2-(дипропіламіно)піридо|3,4-4|піримідин-4(ЗН)-ону, 60 2-(дипропіламіно)-8-(1-піролідиніл)піридоїЇЗ,4-4|Іпіримідин-4(ЗН)-ону і 8-(3,4-диметоксифеніл)-2-(дипропіламіно)піридоїЇЗ,4-4|Іпіримідин-4(ЗН)-ону, їх таутомери і їх адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою.
10. Спосіб одержання сполук формули (І), який відрізняється тим, що як вихідний матеріал використовують сполуку формули (11): б5
МН. , (1) ше ли в, г Кк ще з шУ МІ де ЕР» і К, є такими ж, як визначено для формули (1), яку конденсують зі сполукою формули (111): ЗСАМ-С(О)ОБ 20 (ПІ), 70 де Коо являє собою алкільну або арилалкільну групу, з одержанням сполуки формули (ІМ): Ї ЩО чноАА--МН саОРод в, а Кк ше ре: с де РУ, К, і Коб є такими ж, як визначено вище, сполуку формули (ІМ) конденсують у присутності металевої солі з аміном (М):
НМА.» (М) ин де
К. і К» є такими ж, як визначено для формули (І), з одержанням сполуки формули (1), - яка може бути, де придатно, очищена відповідно до звичайного способу очищення, - яку розділяють, де придатно, на її стереоізомери відповідно до звичайної техніки розділення, сч - яку перетворюють, якщо бажано, в її адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою або основою.
11. Фармацевтична композиція, яка містить як активний інгредієнт щонайменше одну сполуку за будь-яким з о пп. 1-9, одну або в поєднанні з одним або більше фармацевтично прийнятним, інертним, нетоксичним ексципієнтом або носієм.
12. Фармацевтична композиція за п. 11, яка містить щонайменше один активний інгредієнт за будь-яким з пп. со зо 1-9, для застосування при одержанні ліків для лікування або запобігання раку, неінсулінзалежних діабетів типу ІП, ожиріння, гіперліпідемії, гіперхолестеринемії і серцево-судинних ускладнень внаслідок цього, артрозу, - артеріального підвищеного кров'яного тиску. ою
13. Фармацевтична композиція за п. 11, яка містить щонайменше один активний інгредієнт за будь-яким з пп. 1-9, для застосування при одержанні ліків для лікування або запобігання діабетів типу ІІ і серцево-судинних (ав) ускладнень внаслідок цього. со
14. Фармацевтична композиція за п. 11, яка містить щонайменше один активний інгредієнт за будь-яким з пп. 1-9, для застосування при одержанні ліків для лікування або запобігання раку.
15. Фармацевтична композиція за п. 11, яка містить щонайменше один активний інгредієнт за будь-яким з пп. 1-9, для застосування при одержанні ліків для лікування артрозу. « дю 16. Фармацевтична композиція за п. 11, яка містить щонайменше один активний інгредієнт за будь-яким з пп. з с 1-9, для застосування при одержанні ліків для лікування артеріального підвищеного кров'яного тиску. :з» Офіційний бюлетень "Промислова власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2007, М 16, 10.10.2007. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. (ее) («в) 1 -і ІЧ е) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0213804A FR2846657B1 (fr) | 2002-11-05 | 2002-11-05 | Nouveaux composes pyridopyrimidinone, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| PCT/FR2003/003274 WO2004043956A1 (fr) | 2002-11-05 | 2003-11-04 | Composes pyridopyrimidinone, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA80578C2 true UA80578C2 (en) | 2007-10-10 |
Family
ID=32104442
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA200505315A UA80578C2 (en) | 2002-11-05 | 2003-04-11 | Pyridopyrimidinone compounds, method of their obtaining and pharmaceutical formulation that comprises them. |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7361662B2 (uk) |
| EP (1) | EP1560826B1 (uk) |
| JP (1) | JP2006512317A (uk) |
| KR (1) | KR100717489B1 (uk) |
| CN (1) | CN1330650C (uk) |
| AR (1) | AR041883A1 (uk) |
| AT (1) | ATE323092T1 (uk) |
| AU (1) | AU2003292320B2 (uk) |
| BR (1) | BR0315801A (uk) |
| CA (1) | CA2503995A1 (uk) |
| CY (1) | CY1105047T1 (uk) |
| DE (1) | DE60304599T2 (uk) |
| DK (1) | DK1560826T3 (uk) |
| EA (1) | EA009043B1 (uk) |
| ES (1) | ES2261978T3 (uk) |
| FR (1) | FR2846657B1 (uk) |
| GE (1) | GEP20084376B (uk) |
| HK (1) | HK1081965A1 (uk) |
| MA (1) | MA27410A1 (uk) |
| MX (1) | MXPA05004789A (uk) |
| MY (1) | MY140164A (uk) |
| NO (1) | NO20052683D0 (uk) |
| NZ (1) | NZ539598A (uk) |
| PL (1) | PL376399A1 (uk) |
| PT (1) | PT1560826E (uk) |
| UA (1) | UA80578C2 (uk) |
| WO (1) | WO2004043956A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA200503233B (uk) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2007303846B2 (en) * | 2006-10-04 | 2011-03-10 | Pfizer Products Inc. | Pyrido[4,3-d]pyrimidin-4(3H)-one derivatives as calcium receptor antagonists |
| CN101531638B (zh) * | 2008-03-13 | 2011-12-28 | 中国科学院广州生物医药与健康研究院 | 用作雌激素相关受体调节剂的化合物及其应用 |
| CN101619063B (zh) * | 2009-06-02 | 2011-08-10 | 华中师范大学 | 具有抗肿瘤活性的3,7,8-多取代吡啶并[4,3-d]嘧啶衍生物及制备 |
| US8981087B2 (en) | 2009-07-29 | 2015-03-17 | Karus Therapeutics Limited | Benzo [E] [1,3] oxazin-4-one derivatives as phosphoinositide 3-kinase inhibitors |
| PL2467387T3 (pl) | 2009-08-20 | 2015-08-31 | Karus Therapeutics Ltd | Tricykliczne związki heterocykliczne jako inhibitory kinazy 3-fosfoinozytydu |
| GB201204125D0 (en) | 2012-03-08 | 2012-04-25 | Karus Therapeutics Ltd | Compounds |
| EA030253B1 (ru) | 2012-09-28 | 2018-07-31 | Кэнсэр Ресерч Текнолоджи Лимитед | Азахиназолиновые ингибиторы атипичной протеинкиназы c |
| GB201402431D0 (en) | 2014-02-12 | 2014-03-26 | Karus Therapeutics Ltd | Compounds |
| WO2016068580A2 (en) | 2014-10-29 | 2016-05-06 | Dong-A Socio Holdings Co., Ltd. | Novel pyridopyrimidinone compounds for modulating the catalytic activity of histone lysine demethylases (kdms) |
| GB201514751D0 (en) | 2015-08-19 | 2015-09-30 | Karus Therapeutics Ltd | Compounds |
| GB201514754D0 (en) | 2015-08-19 | 2015-09-30 | Karus Therapeutics Ltd | Compounds |
| GB201514760D0 (en) | 2015-08-19 | 2015-09-30 | Karus Therapeutics Ltd | Compounds and method of use |
| GB201514758D0 (en) | 2015-08-19 | 2015-09-30 | Karus Therapeutics Ltd | Formulation |
| US20170057955A1 (en) * | 2015-08-26 | 2017-03-02 | Dong-A Socio Holdings Co., Ltd. | Pyridopyrimidinone Compounds for Modulating the Catalytic Activity of Histone Lysine Demethylases (KDMs) |
| CN105616420A (zh) * | 2016-01-16 | 2016-06-01 | 赵国良 | 一种降血脂的药物组合物 |
| IL277071B1 (en) | 2018-03-08 | 2024-03-01 | Incyte Corp | Aminopyrizine diol compounds as PI3K–y inhibitors |
| US11046658B2 (en) | 2018-07-02 | 2021-06-29 | Incyte Corporation | Aminopyrazine derivatives as PI3K-γ inhibitors |
| WO2021102288A1 (en) * | 2019-11-22 | 2021-05-27 | Senda Biosciences, Inc. | Pyridopyrimidinone derivatives as ahr antagonists |
| WO2024008722A2 (en) * | 2022-07-04 | 2024-01-11 | Muna Therapeutics Aps | Trem2 modulators |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6348310B1 (en) * | 1994-03-04 | 2002-02-19 | Promega Corporation | Quantitation of individual protein kinase activity |
| US6060477A (en) * | 1995-06-07 | 2000-05-09 | Cell Pathways, Inc. | Method of treating a patient having precancerous lesions with phenyl cycloamino pyrimidinone derivatives |
| ZA9756B (en) * | 1996-01-16 | 1997-07-17 | Warner Lambert Co | Process for preparing 4,6-disubstituted pyrido[3,4-d]-pyrimidines |
| HRP970371A2 (en) * | 1996-07-13 | 1998-08-31 | Kathryn Jane Smith | Heterocyclic compounds |
| KR20000029843A (ko) * | 1996-08-06 | 2000-05-25 | 디. 제이. 우드;스피겔 알렌 제이 | 치환된피리도-또는피리미도-함유6,6-또는6,7-비시클릭유도체 |
| US6962922B2 (en) * | 2001-10-12 | 2005-11-08 | Warner-Lambert Company Llc | Alkynylated quinazoline compounds |
| AUPS019702A0 (en) * | 2002-01-29 | 2002-02-21 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Condensed heterocyclic compounds |
-
2002
- 2002-11-05 FR FR0213804A patent/FR2846657B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-04-11 UA UAA200505315A patent/UA80578C2/uk unknown
- 2003-10-09 MY MYPI20033854A patent/MY140164A/en unknown
- 2003-11-04 JP JP2004550726A patent/JP2006512317A/ja active Pending
- 2003-11-04 AR ARP030104026A patent/AR041883A1/es unknown
- 2003-11-04 US US10/533,697 patent/US7361662B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-11-04 CA CA002503995A patent/CA2503995A1/fr not_active Abandoned
- 2003-11-04 WO PCT/FR2003/003274 patent/WO2004043956A1/fr active IP Right Grant
- 2003-11-04 EA EA200500690A patent/EA009043B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-11-04 BR BR0315801-2A patent/BR0315801A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-11-04 MX MXPA05004789A patent/MXPA05004789A/es active IP Right Grant
- 2003-11-04 ES ES03767886T patent/ES2261978T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-11-04 AU AU2003292320A patent/AU2003292320B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-11-04 KR KR1020057007994A patent/KR100717489B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2003-11-04 DK DK03767886T patent/DK1560826T3/da active
- 2003-11-04 EP EP03767886A patent/EP1560826B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2003-11-04 PL PL03376399A patent/PL376399A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2003-11-04 GE GEAP20038824A patent/GEP20084376B/en unknown
- 2003-11-04 CN CNB2003801027139A patent/CN1330650C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-11-04 PT PT03767886T patent/PT1560826E/pt unknown
- 2003-11-04 NZ NZ539598A patent/NZ539598A/en unknown
- 2003-11-04 DE DE60304599T patent/DE60304599T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2003-11-04 AT AT03767886T patent/ATE323092T1/de not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-04-19 MA MA28232A patent/MA27410A1/fr unknown
- 2005-04-21 ZA ZA200503233A patent/ZA200503233B/en unknown
- 2005-06-03 NO NO20052683A patent/NO20052683D0/no not_active Application Discontinuation
-
2006
- 2006-02-22 HK HK06102331A patent/HK1081965A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2006-06-08 CY CY20061100767T patent/CY1105047T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA80578C2 (en) | Pyridopyrimidinone compounds, method of their obtaining and pharmaceutical formulation that comprises them. | |
| AU2017254916B2 (en) | Method for producing substituted 5-fluoro-1H-pyrazolopyridines | |
| RU2476430C2 (ru) | Производные аминодигидротиазина, замещенные циклической группой | |
| JP4775767B2 (ja) | 非芳香環縮合ピリミジン誘導体 | |
| WO2007129111A1 (en) | Diazepine derivatives as 5-ht2a antagonists | |
| KR20170072898A (ko) | Ｎ-아실-(3-치환)-(8-치환)-5,6-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-ａ]피라진의 신규 키랄 합성 | |
| UA80579C2 (en) | Imidazopyridine compounds, method of their obtaining and pharmaceutical composition that comprises them | |
| FI101881B (fi) | Menetelmä 3-aminopyridatsiinijohdannaisten valmistamiseksi, jotka ovat käyttökelpoisia asetyylikoliiniluonteisten reseptorien ligandeina | |
| HU198713B (en) | Process for producing ergolin derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components | |
| WO2014117676A1 (zh) | 一种具有dhodh抑制活性的含n、s杂环化合物及其制备和用途 | |
| KR20170132278A (ko) | 암 치료에 유용한 1-(사이클로) 알킬 피리딘-2-온의 트리사이클릭 융합 유도체 | |
| CA2978828A1 (en) | 7-(morpholin-4-yl)pyrazole[1,5-a]pyrimidine derivatives which are useful for the treatment of immune or inflammatory diseases or cancer | |
| FI89480C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av ett terapeutiskt aktivt aminderivat | |
| CS236782B2 (en) | Processing of 5 s-(2r-butyl)peptidergotalkaloid | |
| JP2787704B2 (ja) | 新規なピリドンカルボン酸誘導体およびその塩 | |
| WO2007138343A1 (en) | N-phenylamidines as 5-ht2a receptor antagonists | |
| CN102471259A (zh) | 2-氨基-2-苯基-链烷醇衍生物、其制备、以及包含其的药物组合物 | |
| CS245790B2 (cs) | Způsob výroby derivátů ergolinu |