KR20170072898A

KR20170072898A - Ｎ-아실-(3-치환)-(8-치환)-5,6-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-ａ]피라진의 신규 키랄 합성

Info

Publication number: KR20170072898A
Application number: KR1020177011099A
Authority: KR
Inventors: 하미드 호베이다; 기욤 듀트휴일
Original assignee: 오게다 에스.에이.
Priority date: 2014-09-25
Filing date: 2015-09-25
Publication date: 2017-06-27
Also published as: PL3197876T3; ES2711095T3; CN107001289B; MX367633B; CN107001289A; US10787458B2; WO2016046398A1; SG10201800162RA; IL251304B; PT3197876T; CA2961984A1; CA2961984C; BR112017005880A2; JP2017529370A; SG11201702368PA; ZA201701949B; AU2015323702B2; US20170298070A1; TR201902080T4; JP6469214B2

Abstract

본 발명은 보호/탈보호 단계를 사용하지 않고서 화학식 I의 N-아실-(3-치환)-(8-치환)-5,6-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진을 합성하는 신규 키랄(chiral) 합성방법에 관한 것이다.

Description

Ｎ-아실-(3-치환)-(8-치환)-5,6-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진의 신규 키랄 합성{NOVEL CHIRAL SYNTHESIS OF N-ACYL-(3-SUBSTITUTED)-(8-SUBSTITUTED)-5,6-DIHYDRO-[1,2,4]TRIAZOLO[4,3-a]PYRAZINES}

문헌에 개시된 N-아실-(3-치환)-(8-치환)-5,6-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진의 합성은 a) (3-치환)-(8-치환)-5,6-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진 중간체 합성과, 이어지는 b) 전형적인 N-아실화를 포함한다(반응식 1).

반응식 1: 종래 기술에 따른 N-아실-(3-치환)-(8-치환)-5,6-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진의 제조를 위한 일반적인 합성 반응식.

일반적으로, 키랄 (3-치환)-(8-치환)-5,6-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진 중간체의 합성 단계 a)와 관련된 다양한 합성 접근법들은 문헌에 공지되어 있다. 관련된 접근법들의 하기 실시예 및 실험 조건들은 단지 예시일 뿐이다.

방법 A(i)(반응식 2 참조)에서, [1,2,4]트리아졸로피라진 코어 IIIa(i)는 본 발명 분야의 통상의 기술자에게 친숙한 방법을 이용하여, 2-하이드라지도피라진의 아세틸화(단계 1) 및 후속한 탈수 고리화 반응(단계 2)에 의해 형성된다. 이러한 방법은 Nelson 및 Potts에 의해 최초 개발되었다(J. Org . Chem . 1962, 27, 3243-3248). 이어지는 H₂/Pd를 이용하는 피라진 고리의 환원은 [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피페라진을 제공한다(단계 3). 이러한 방법은 문헌에 잘 기술되어 있으며, 예를 들어 시타글립틴(Sitagliptin)의 머크 합성(Merck synthesis)에 사용되었다(Hansen et al., Org . Process Res. Dev . 2005, 9, 634-639 및 해당 문헌 내의 참조문헌들).

그러나, i) 기존의 문헌들은, 이러한 방법이 일반적으로 R¹이 H인 기질(즉, 비-키랄 유사체, 반응식 2 참조)과 함께 사용됨을 나타내며, ii) (방법 A(i)에서)화학식 IVa(i)의 키랄 [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피페라진 변형체를 제조하는 데 있어서는 이러한 방법의 적용이 개시되어 있지 않다. 이러한 방법에서 R¹이 H가 아닌 피라진 기질의 예들이 부족한 것은 피라진 환원 단계의 어려움 때문일 수 있으며; 이러한 측면에서 주목할 만한 것은, Hansen 등에 의해 보고된 최적화된 공정 스케일-업 절차에서, 피라진(R¹ = H) 환원(단계 3, 반응식 2)이 겨우 51% 수율로 진행되었다는 사실이다. 화학적 수율의 문제 외에도, R¹이 H가 아닌 [1,2,4]트리아졸로피라진 기질의 환원을 통한 키랄 기질에의 접근은(수율 및 키랄 순도 둘 다에 있어서) 효율적인 비대칭 수소화 조건이라는 부가적인 도전을 필요로 할 것인데; 이는 본 출원인들이 가장 잘 알고 있는 지식의 범위 내에서는 알려져 있지 않다. 따라서, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피페라진 구조의 키랄 합성을 위한 방법 A(i)의 적용은 현재까지 알려진 바가 없다.

방법 A(ii)(반응식 3 참조)는 방법 A(i)의 변형으로서, R¹이 H가 아닌 치환 [1,2,4]트리아졸로피라진 기질의 환원을 피하는 방법이다.

이 방법은 테트라메틸에틸렌디아민(TMEDA)의 존재하에 화학식 IVa(ii)로 나타낸 Boc-보호된 중간체가 n-부틸리튬과 같은 강한 염기에 의해 탈 양자화된 다음, 생성된 음이온을 알킬할라이드와 같은 친전자체로 처리한(단계 4, 반응식 3) 시타글립틴과 관련된 연구에서 머크 그룹에 의해 보고되었다(예, Kowalchick et al., Bioorg. Med . Chem . Lett . 2007, 17, 5934-5939 참조). 이러한 방법론 키랄 변형은 문헌에 보고되지 않았다.

Makino 및 Kato에 의한 초기 연구(JPH06128261(A), 1994)에서 영감을 얻어, 클로로메틸옥사디아졸을 주요 시약으로서 사용하는 [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피페라진의 합성에 대한 또 다른 대안적인 접근법이 개발되었다(Balsells et al., Org . Lett. 2005, 7, 1039-1042). 이러한 방법(방법 B)은 하기 반응식 4에 도시되어 있다.

그러나, Balsells 등에 의해 보고된 바와 같이, 이러한 접근법은, 강한 전자 흡인성 R² = CF₃기가 클로로메틸옥사디아졸 시약에 존재하는 경우에서 주로 높은 수율로 진행된다. 또한, 상기 저자들에 의해 제시된 메커니즘은 IVb 중간체의 키랄 합성(반응식 4 참조)에 대해서 불가능하지 않더라도, 이러한 전략의 적용을 가능하게 하지 않을 것이다. 실제로, 현재의 문헌에서는, 오로지 라세미(racemic) 생성물 또는 아키랄(achiral) 생성물만이 이러한 접근법을 사용하여 기술된다. 따라서, 키랄 [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피페라진 구조의 제조를 위한 방법 B의 적용은 전혀 개시된 바 없다.

[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피페라진-함유 구조의 제조를 위한 또 다른 잘 알려진 방법은 하기 반응식 5(방법 C)에 나타나 있다.

반응식 5: 방법 C. 기호 *은 상기 기호가 배치된 탄소 중심에서의 명확한 배열, 즉, 상기 반응식에서는 R1기가 결합된 탄소원자를 나타낸다.

피페라지노이미데이트에의 아세틸하이드라자이드의 첨가(단계 1)에 이은 탈수 고리화로 융합된 트리아졸로 고리가 형성된다(단계 2). 이러한 방법은 라세미 구조 또는 아키랄 구조를 통해서만 예시되어 있지만, 문헌에 잘 설명되어있으며; 그로는 McCort 및 Pascal, Tetrahedron Lett ., 1992, 33, 4443-4446; Brockunier 외, WO　03/082817 A2; Chu-Moyer 외, US 6,414,149 B1; Banka 외, WO2009/089462 A1이 있다. 그들이 아는 바로는, 본 출원인은, 키랄 피페라지논으로부터 출발하여 키랄 생성물을 수득하기 위하여 이 방법(반응식 5에서 Ic)을 적용한 어떠한 공개된 보고들도 알지 못한다.

일반적 방법 C를 통한 (R)-8-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진 화합물의 합성은 본 출원인의 명의로 출원된 국제 특허 출원 WO2011/121137에 이미 기술되어 있다. 상기 출원에서 개시된 제조는 반응식 6에 도시되어 있다:

반응식 6: WO2011/121137에 따른 (R)-8-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진 중간체의 합성. 주: 단계 2 및 단계 3은 상기 반응식에서 이들 단계 각각에 대한 키랄 생성물의 도시에도 불구하고, 특히, 라세미화가 일어나는 경향이 있다. 따라서, 높은 키랄 순도(>80% ee)로 중간체/생성물을 얻는 것이 가능하지만, 재현성 있는 방식은 아니다.

Boc-보호된 케토피페라진 1.2를 제조한 다음, 메르바인 시약(Meerwein reagent)(예, Et₃OBF₄)을 사용하여 이미노에테르 1.3으로 전환시켰다. 아실 하이드라자이드 1.4와 상기 이미노에테르 사이의 탈수 고리화 반응은 강력한 열 환류 조건 하에 수행하거나, 또는 밀폐된 튜브에서 과도한 마이크로파 조사를 일반적인 경우보다 오래 지속시킨 반응시간(종종 수일) 동안 적용함으로써 수행되었다.

마이크로파 조사를 사용하는 경우, 상기 탈수 고리화 단계 동안 N-Boc 탈보호가 발생하였으며, 따라서, 탈보호 단계는 일반적으로 수행할 필요가 없다(즉, 반응식 6에서 1.3 + 1.4 → 1.6). 그러나, 열적 탈수 고리화 조건에서는 Boc-탈보호 단계가 요구되었다(즉, 1.3 + 1.4 → 1.5 → 1.6).

상기 반응식 6에서 알 수 있듯이, 단계 2 및 단계 3은, 약제학적 활성 성분의 제조와 같이, 키랄 중간체 또는 생성물의 생성이 재현 가능한 방식으로 요구되는 용도에 대해 상기 방법을 적용하는 것을 상당히 제한하는 단점을 갖는다. 단계 2는 피페라지노이미데이트 형성(즉, 1.2 → 1.3)이고, 단계 3은 상기 이미데이트와 아세틸하이드라자이드 사이의 탈수 고리화 단계(즉, 1.3 + 1.4 → 1.5)이다.

반응식 6 방법의 중요한 단점은, 입체 발생(stereogenic) 탄소 중심의 라세미화가 단계 2 내지 단계 3에서 빈번하게 발생한다는 것이다. 결과적으로, 상기 방법은 허용 가능한 키랄 순도는 거의 드물게 생성된 최종 생성물을 제공하였으며; 실제로는 훨씬 더 빈번하게, 반응식 6의 방법이 통상의 기술자에게 본질적으로 라세미로 여겨지는 화학식 1.7로 표시되는 최종 생성물이 생성된다. 따라서, 상기 방법은 키랄 중간체(1.3, 1.5, 1.6; 반응식 6)를 신뢰성 있게 제공하지 못하므로, 화학식 1.7로 표시되는 키랄 생성물을 수득하는 데에 신뢰할만하게 사용될 수 없어서, 사실상 약학적 활성 성분의 제조에 사용될 수 없다.

반응식 6 절차의 또 다른 단점은, 탈수 고리화 단계(반응식 6, 1.3 + 1.4 → 1.5)에 필요한 반응시간이 과도하게 지연된다는 점이다. R이 H인 화학식 IIc(반응식 5)로 표시되는 아키랄 기질의 경우와는 달리, R이 H가 아닌 화학식 IIc(반응식 5)로 표시되는 기질, 즉 보다 입체적으로 혼잡한 유사체에는(강제 반응 조건 하에 - 하기 참조) 항상 수일(several days)이 요구되었다. 이러한 상당히 지연된 반응 시간(수일)은 임상 연구용 약학적 활성 성분의 제조에 필요한 cGMP 대량 생산 합성과 같은 경우에는 실용적이지 못하다.

상기 단락에서 개략적으로 언급된 바와 같이, 반응식 6 방법에서, 탈수 고리화 단계에는 극도로 강제적인 조건이 필요하였다. 따라서, (지연된 기간 동안) 환류에서의 승온의 사용이 종종 필요하거나, 또는 부가적으로 (실험 안전성의 한계 내에서) 본질적으로 최대로 실현 가능한 (밀봉된 용기) 마이크로파 조사의 적용이 종종 함께 필요하였다.

출원인은, 라세미 5,6,7,(8-메틸)-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진으로부터의 라세미 합성하고, 이어지는 반응식 6에서 일반 화학식 1.7로 도시된 최종 생성물을 형성한 후, 추가적인 키랄 프렙(preparative) HPLC 정제 단계를 수행하였다. 이러한 접근법은 초기 연구 및 개발단계에서는 소규모로 실현 가능하더라도, 약학적 활성성분의 cGMP 대량 생산과 같은 시간, 비용 및 일반적인 요구 사항에 대한 확장성 문제를 제기한다.

이후, 5,6,7,(8-치환된)-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진 중간체의 개선된 키랄 합성은 출원인의 명의의 국제 특허 출원 WO2013/050424에 기술되어 있다.

이러한 방법은 반응식 6에 도시된 방법의 변형이며: 반응식 6의 Boc 보호기인 N-Csp² 보호기를 N-Csp³ 보호기, 바람직하게는 벤질(benzylic) 보호기, 예컨대 DMB, PMB 또는 TMB로 대체하였다.

이러한 N-Csp³ 보호기의 사용은 5,6,7,(8-치환된)-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진 키랄 중간체를 양호한 거울상이성질체 과량 및 재현 가능한 방식으로 제공하는 것으로 관찰되었다. 입체 화학의 유지는 임의의 라세미화가 있는 경우, 최소로 관찰되었다.

WO2013/050424에 기술된 방법이 N-아실-(3-치환)-(8-치환)-5,6-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진의 키랄 합성을 가능하게 하더라도, 출원인은 라세미화를 최소화하면서도, 시간, 비용 및 단계 수의 측면에서 공정, 특히 이의 확장성을 더 개선하려는 연구를 수행하였다. 이들 화합물은 뉴로키닌 3 수용체(neurokinin 3 receptor; NK-3)에 대한 선택적인 길항제로서 유용하며, 이로써 실제 유용성을 가진 이러한 개선된 합성 절차를, 약학적 활성 성분으로서의 이러한 생성물의 개발로 이끌기 때문에, 더더욱 중요하다.

이전에 기술된 모든 방법들과는 대조적으로, 본 발명의 새로운 키랄 합성 절차는 우선, N-아실화와, 이어지는 [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진 코어의 제조를 포함한다(반응식 7):

반응식 7: 본 발명의 N-아실-(3-치환)-(8-치환)-5,6-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진의 제조를 위한 일반적인 합성 반응식.

이러한 전략은 Glaxo Group Limited에 의해 비-키랄(non-chiral) 기질(즉, R¹ = H)의 합성에 대해 기술되긴 하였지만(WO 2010/125102 A1), N-아실-(3-치환)-(8-치환)-5,6-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진의 키랄 합성에는 결코 적용되지 않았다. 반응식 6의 방법에 대해 상기에서 설명된 바와 같이, Boc N-Csp² 보호기(예, N-Boc)를 이용한 아민 질소 원자의 보호는 빈번하게는, 이전에 보고된 조건 하에 비현실적으로 높은 수준의 라세미화를 초래하였다. 앞서 언급한 이전 연구 결과에도 불구하고, 추가로 노력한 결과, 더욱 엄격히 조절된 더 온화한 실험조건(더 낮은 온도 및 더 짧은 반응 시간)으로 N-Boc 보호기 또는 N-벤조일 치환과 같은 특정 N-Csp² 기의 존재가 여전히 허용 가능할 정도로 낮은(<5%) 라세미화를 갖는 최종 생성물을 제공할 수 있었다. 그러나, 이들 후자의 발견은 또한, 5-원 헤테로사이클릭 고리의 성질에 따라 달랐으며, 이러한 방식으로, 이는 출원인에 의해 뉴로키닌-3 수용체에 대한 길항제로서 관심 표적 구조로서의 실질적인 가치를 가질 수 있다. 종합하자면, 상기 결과들은 당업자에게 예상치 못한 것이다.

따라서, 본 발명의 새로운 합성 절차는, 부가적인 보호/탈보호 단계의 필요성을 피하여 제조 비용에 유리한 영향을 미치면서도, 매우 높은 키랄 순도를 가진 최종적으로 목적하는 표적을 제공하는 확실한 이점을 제시한다.

본 발명은 a) 하기 화학식 A의 화합물을 하기 화학식 B의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 C의 화합물을 수득하는 단계;

b) 염기의 존재 하에, 화학식 C의 화합물을 트리(C1-C2 알킬)옥소늄 염, (C1-C2)알킬설페이트, (C1-C2)클로로포르메이트 또는 PCl₅/POCl₃/(C1-C2)하이드록시알킬을 이용하여 전환시켜, 화학식 D의 화합물을 수득하는 단계; 및

c) 화학식 D의 화합물을 화학식 E의 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물과 반응시켜, 화학식 I의 화합물 또는 이의 용매화물을 수득하는 단계를 포함하는,

하기 화학식 I의 키랄 N-아실-(3-치환)-(8-치환)-5,6-다이하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진 또는 이의 용매화물의 제조방법을 제공한다:

상기 화학식 I에서,

R¹은 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬 또는 알콕시알킬이며;

R²는 알킬, 알콕시알킬 또는 할로알킬이며;

Ar은 선택적으로 H, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 니트릴 및 티오펜-2-일로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 페닐이며;

X¹은 N이고, X²는 S 또는 O이거나; X¹은 S이고, X²는 N이고;

는 X¹ 및 X²에 따라 단일 결합 또는 이중 결합이며;

화학식 A에서,

R¹은 앞에서 정의한 바와 같고;

화학식 B에서,

Ar은 앞에서 정의한 바와 같고; Y는 하이드록실 또는 할로이고;

화학식 D에서,

Ar 및 R¹은 앞에서 정의한 바와 같고; R³은 C1-C2 알킬이며;

화학식 E에서,

X¹, X² 및 R²는 앞에서 정의한 바와 같다.

본 발명에 따르면, 각각의 단계의 반응은 조절된 온화한 실험 조건 하에 수행된다. 특히, 반응은 유기 용매의 비점 이하의 온도, 바람직하게는 실온에서 수행된다.

일 실시형태에서, 상기 방법은 임의의 보호기를 사용하지 않는다.

일 실시형태에서, 상기 방법은 출발 물질의 입체 화학을 유지한 채 진행된다.

본 발명에 따른 방법은 바람직하게는 화학식 I의 화합물의 (R)-거울상이성질체를 제공한다.

본 발명은 또한, 키랄 중간체의 합성에 관한 것이다.

일 실시형태에서, 상기 방법은 화학식 C의 키랄 화합물 또는 이의 용매화물을 제공한다:

상기 화학식 C에서, R¹ 및 Ar은 앞에서 정의한 바와 같다.

바람직한 일 실시형태에서, 화합물 C는 화학식 C-b2를 가진다:

.

본 발명은 또한, 화학식 D의 화합물 또는 이의 용매화물을 제공한다:

상기 화학식 D에서, R¹, R³ 및 Ar은 앞에서 정의한 바와 같다.

바람직한 일 실시형태에서, 화합물 D는 화학식 D-1를 가진다:

.

화학식 C의 바람직한 화합물 및 화학식 D의 바람직한 화합물은, 수득된 입체이성질체가 (R)-거울상이성질체인 화합물들이다.

본 발명은 또한, 의약, 약학적 조성물 또는 약학적 활성 성분의 제조를 위해 상기 방법으로 제조되는 화합물 또는 이의 용매화물의 용도에 관한 것이다.

방법

본 발명은 보호/탈보호 단계의 사용을 피함으로써 비용-효과를 개선하면서도 높은 키랄 순도를 달성할 수 있는, N-아실-(3-치환)-(8-치환)-5,6-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진 화합물의 신규 키랄 합성에 관한 것이다. 특히, 본 발명은,

a) 하기 화학식 A의 화합물을 하기 화학식 B의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 C의 화합물을 수득하는 단계;

화학식 I의 N-아실-(3-치환)-(8-치환)-5,6-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진 화합물 또는 이의 용매화물의 제조 방법에 관한 것이다:

상기 화학식 I에서,

R¹은 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬 또는 알콕시알킬이며, 바람직하게는 R¹은 메틸, 에틸, n-프로필, 하이드록시에틸, 메톡시에틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸 또는 플루오로메틸이고; 보다 바람직하게는 R¹은 메틸이며;

R²는 알킬, 알콕시알킬 또는 할로알킬이며, 바람직하게는 R²는 메틸, 에틸, 메톡시메틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 1-플루오로에틸, 1,1-디플루오로에틸 또는 2,2,2-트리플루오로에틸이며; 보다 바람직하게는 R²는 메틸, 에틸, 메톡시메틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸 또는 플루오로메틸이고; 보다 더 바람직하게는 R²는 메틸이며;

Ar은 선택적으로 H, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 니트릴 및 티오펜-2-일로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 페닐기이며; 바람직하게는 Ar은 선택적으로 H, F, Cl, 메틸, 메톡시, 트리플루오로메틸, 니트릴 및 티오펜-2-일로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 페닐기이며; 보다 바람직하게는 Ar은 H 또는 F로 치환된 페닐기이며;

X¹은 N이고, X²는 S 또는 O이거나; X¹은 S이고, X²는 N이고;

는 X¹ 및 X²에 따라 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고,

상기 화학식 A에서,

R¹은 앞에서 정의한 바와 같고;

화학식 B에서,

Ar은 앞에서 정의한 바와 같고; Y는 하이드록실 또는 할로이고, 상기 할로는 바람직하게는 F 또는 Cl이며; 보다 바람직하게는 Y는 하이드록실 또는 Cl이고, 보다 더 바람직하게는 Y는 Cl이며;

상기 화학식 D에서,

Ar 및 R¹은 앞에서 정의한 바와 같고, R³는 C1-C2 알킬이며;

상기 화학식 E에서,

X¹, X² 및 R²는 앞에서 정의한 바와 같다.

본 발명의 제조방법에 대한 설명은 기술된 모든 실시 형태들을 포함하여 상기 정의된 본 발명의 제조방법에 적용된다.

제1 실시형태에 따르면, 상기 제조방법은 조절된 온화한 실험 조건 하에 수행된다.

상기 정의된 방법의 아미드 결합 단계 a)는 유리하게는 유기용매, 바람직하게는 무수 디클로메탄 및 아세토니트릴로부터 선택되는 용매, 바람직하게는 무수 디클로로메탄에서 수행된다.

상기 반응은 유리하게는, 유기 용매의 비점 이하의 온도, 바람직하게는 실온에서 수행된다.

본 발명에서 사용되는 용어 "실온"은 10℃ 내지 30℃, 바람직하게는 20±5℃의 온도를 의미한다.

Y가 할로인 화학식 B의 화합물의 경우, 반응은 디-이소-프로필에틸아민, N-메틸모폴린, 트리에틸아민으로 이루어진 군으로부터 선택되는 염기, 바람직하게는 N-메틸모폴린의 존재하에 수행된다. Y가 하이드록실인 화학식 B의 화합물의 경우, 반응은 당업자에게 알려진 반응 조건하에서 이소부틸클로로포르메이트, DIC, DCC, HOBt, HATU, HBTU, DEPBT와 같은 활성화기(activating group)의 사용을 수반하는 통상적인 아미드 결합 형성 시약을 통해 형성된 상기 화합물들의 활성화된 무수물, 에스테르, 아실우레아 유도체 상에서 수행된다. 바람직한 실시형태에 따르면, Y는 화학식 B의 화합물에서 할로이고, 반응은 디-이소-프로필에틸아민, N-메틸모폴린, 트리에틸아민으로 이루어진 군으로부터 선택되는 염기, 바람직하게는 N-메틸모폴린의 존재 하에 수행된다.

화학식 C의 중간체는 선택적으로, 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 또는 실리카 겔 크로마토그래피, 및/또는 침전, 및/또는 트리튜레이션(trituration), 및/또는 여과, 및/또는 재결정으로 정제될 수 있다.

제조방법의 제2 단계인 단계 b)는 화학식 C의 케토피페라진 화합물을 화학식 D의 이미노에테르 화합물로 전환시키는 것이다.

상기 단계 b)는 키랄성의 유의적인 손실 없이 진행하여, 본 발명에 정의된 바와 같은 양호한 거울상이성질체 순도를 가진 상응하는 생성물을 생성한다.

본 발명에 따른 제조방법은 트리(C1-C2 알킬)옥소늄 염(메르바인-유형 시약), (C1-C2)알킬설페이트, (C1-C2)클로로포르메이트, 또는 PCl₅/POCl₃/(C1-C2)하이드록시알킬의 사용을 수반하며, 바람직하게는 트리(C1-C2 알킬)옥소늄 염(메르바인-유형 시약) 또는 (C1-C2)알킬설페이트, 보다 바람직하게는 트리(C1-C2 알킬)옥소늄 염, 보다 더 바람직하게는 트리(C2 알킬)옥소늄 염, 예컨대 Et₃OBF₄의 사용을 수반한다.

전술한 바와 같이, 단계 b)는 염기의 존재 하에 수행된다.

하기에서 더 논의되는 바와 같이, Na₂CO₃와 같은 온화한 염기 첨가제 없이 단계 b)가 수행되었을 때는 보다 완전한 전환을 위해 화학식 C의 3-치환-피페라진-2-온에 대하여 적어도 2 당량의 트리(C1-C2 알킬)옥소늄 염을 필요로 하였다.

임의의 이론에 구속됨이 없이, HBF₄와 같은 산의 형성은 수분-민감성 트리(C1-C2 알킬)옥소늄 염(메르바인-유형 시약)의 사용 시 부산물일 수 있다. 흥미롭게도, i)명시적 근거나 상세한 실험조건을 제시하지는 않았지만, 메르바인 시약의 사용과 더불어 Na₂CO₃와 같은 온화한 염기의 사용을 언급하고 있는 2개의 참조 문헌들이 존재한다[(a) Sanchez et al., J. Org . Chem. 2001, 66, 5731-5735; (b) Kende et al., Org. Lett. 2003, 5, 3205-3208].

광범위한 반응 최적화 실험 후, 본 출원인은, 메르바인 시약에 대하여 염기, 특히 Na₂CO₃의 첨가가 라세미화의 최소화에 기여하는 것을 발견하였다. 나아가, 온화한 염기 첨가제, 특히 Na₂CO₃의 사용이 반응 완결을 촉진하는 데에 도움을 주며, 이는 반응에서의 라세미화를 최소화하는 데에 기여할 수 있는 것으로 관찰되었다.

상기 염기는 유리하게는 소듐 카보네이트, 소듐 바이카보네이트, 포타슘 카보네이트 및 세슘 카보네이트로 이루어진 군으로부터 선택되며, 바람직하게는 소듐 카보네이트이다.

바람직한 실시형태에서, 염기는 트리(C1-C2 알킬)옥소늄 염에 대하여 1 몰 당량 내지 5 몰 당량, 바람직하게는 약 1.8 몰 당량으로 사용된다.

트리(C1-C2 알킬)옥소늄 염은 유리하게는 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트 및 트리에틸옥소늄 테트라플루오로보레이트로 이루어진 군으로부터 선택되며, 바람직하게는 트리(C1-C2 알킬) 옥소늄 염은 트리에틸옥소늄 테트라플루오로보레이트이다. 유리한 실시형태에서, 트리(C1-C2 알킬)옥소늄 염은 3-치환-피페라진-2-온에 대하여, 1 몰 당량 내지 2 몰 당량, 바람직하게는 약 1.25 몰 당량으로 사용된다.

상기 이미노에테르 합성 단계 b)는 유리하게는, 유기 용매, 바람직하게는 무수 유기 용매, 바람직하게는 디클로로메탄에서 수행된다.

상기 반응은 유리하게는 유기 용매의 비점 이하의 온도에서 수행되며; 바람직하게는 반응은 실온에서 수행된다.

화학식 D의 중간체는 선택적으로 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피 또는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제될 수 있다.

상기 제조방법의 제3 단계인 단계 c)는 화학식 D의 이미노에테르와 화학식 E의 아실하이드라자이드 또는 이의 염 또는 용매화물 사이의 축합에 의한 화학식 I의 트리아졸로피페라진 화합물의 제조단계이다.

단계 c)는 일반적으로 50℃ 내지 135℃, 바람직하게는 50℃ 내지 90℃의 온도에서 수행되며; 보다 바람직하게는 약 70℃에서 수행된다.

화학식 I의 화합물은 선택적으로, 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 또는 실리카 겔 크로마토그래피, 및/또는 침전, 및/또는 트리튜레이션, 및/또는 여과, 및/또는 재결정으로 정제될 수 있다.

본 발명에 따른 제조방법은 97% 이상의 수율을 나타내는 바람직한 거울상이성질체 갖는 화학식 I의 화합물 또는 이의 용매화물을 재현 가능한 방식으로 제공한다.

본 발명의 제조방법은 마이너한 부반응으로서 라세미화가 발생하는 정도를 제외하고는 출발 물질이 가진 입체 화학을 유지한 채 진행되며; 고리의 8번 위치에서의 배열은 상기 키랄 출발 물질의 배열에 의해 결정된다.

유리한 실시형태에 따르면, 키랄 3-치환-피페라진-2-온 출발 물질을 이용하는 본 발명의 제조방법은 공정 동안 임의의 중간 라세미화를 최소화함으로써 N-아실-(3-치환)-(8-치환)-5,6-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진을 제조하는 방법을 제공한다.

화학식 I의 화합물

본 발명의 제조방법은 화학식 I의 화합물을 제공하며; 바람직하게는 상기 화합물은 (R)-거울상이성질체이다.

본 발명에 따르면, 화학식 I의 바람직한 화합물은 하기 화학식 I'의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 용매화물이다:

상기 화학식 I'에서,

R_a, R_a _', R_b, R_b _'및 R_c는 독립적으로 H, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 니트릴 또는 티오펜-2-일이고; 바람직하게는 H, F, Cl, 메틸, 메톡시, 트리플루오로메틸, 니트릴 또는 티오펜-2-일 이고; 보다 바람직하게는 H 또는 F 이며;

X¹은 N이고, X²는 S 또는 O이거나; X¹은 S이고, X²는 N이다.

일 실시형태에서, 화학식 I의 바람직한 화합물은 하기 화학식 Ia의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 용매화물이다:

상기 화학식 Ia에서, R¹, R², R_a, R_a', R_b, R_b _' 및 R_c는 앞에서 정의한 바와 같다.

일 실시형태에서, 화학식 Ia의 바람직한 화합물은 화학식 Ia'의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 용매화물이다:

상기 화학식 Ia'에서,

R_a, R_a', R_b, R_b _'및 R_c는 독립적으로 H, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 니트릴 또는 티오펜-2-일이고; 바람직하게는 H, F, Cl, 메틸, 메톡시, 트리플루오로메틸, 니트릴 또는 티오펜-2-일이고; 보다 바람직하게는 H 또는 F 이다.

일 실시형태에 따르면, 화학식 Ia의 바람직한 화합물, 화학식 Ia'의 바람직한 화합물 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 용매화물은,

R¹이 메틸, 에틸, n-프로필, 하이드록시에틸, 메톡시에틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸 또는 플루오로메틸이고; 바람직하게는 R¹이 메틸이며;

R²가 메틸, 에틸, 메톡시메틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 1-플루오로에틸, 1,1-디플루오로에틸 또는 2,2,2-트리플루오로에틸이며; 바람직하게는 R²가 메틸, 에틸, 메톡시메틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸 또는 플루오로메틸이고; 보다 바람직하게는 R²가 메틸이며;

R_a가 H, F 또는 메틸이며;

R_a'가 H이며;

R_b가 H, F, Cl 또는 메톡시이며;

R_b _'가 H 또는 F이고;

R_c가 H, F, Cl, 메틸, 트리플루오로메틸 또는 니트릴인 것일 수 있다.

일 실시형태에서, 화학식 I의 바람직한 화합물은 화학식 Ia-1의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 용매화물이다:

상기 화학식 Ia-1에서,

R_c는 H, F, Cl, 메틸, 트리플루오로메틸 또는 니트릴이고; 바람직하게는 R_c는 H, F 또는 Cl이며;

R¹은 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬 또는 알콕시알킬이며, 바람직하게는 R¹은 메틸, 에틸, n-프로필, 하이드록시에틸, 메톡시에틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸 또는 플루오로메틸이고; 보다 바람직하게는 R¹은 메틸이고;

R²는 알킬, 알콕시알킬 또는 할로알킬이며, 바람직하게는 R²는 메틸, 에틸, 메톡시메틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 1-플루오로에틸, 1,1-디플루오로에틸 또는 2,2,2-트리플루오로에틸이며; 보다 바람직하게는 R²는 메틸, 에틸, 메톡시메틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸 또는 플루오로메틸이고; 보다 더 바람직하게는 R²는 메틸이다.

일 실시형태에서, 화학식 Ia-1의 바람직한 화합물은 화학식 Ia-1'의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 용매화물이다:

상기 화학식 Ia-1'에서,

R¹, R²및 R_c는 화학식 Ia-1에서 정의된 바와 같다.

일 실시형태에서, 화학식 Ia의 바람직한 화합물은 화학식 Ia-2의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 용매화물이다:

상기 화학식 Ia-2에서, R_a, R_a', R_b, R_b _', R_c 및 R²는 화학식 I'에서 정의된 바와 같다.

일 실시형태에서, 화학식 Ia-2의 바람직한 화합물은 화학식 Ia-2'의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 용매화물이다:

상기 화학식 Ia-2'에서, R_a, R_a', R_b, R_b _', R_c 및 R²는 화학식 I'에서 정의된 바와 같다.

일 실시형태에 따르면, 화학식 Ia-2의 바람직한 화합물, 화학식 Ia-2'의 바람직한 화합물 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 용매화물은,

R²가 메틸, 에틸, 메톡시메틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 1-플루오로에틸, 1,1-디플루오로에틸 또는 2,2,2-트리플루오로에틸이며; 보다 바람직하게는 R²가 메틸, 에틸, 메톡시메틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸 또는 플루오로메틸이고; 보다 더 바람직하게는 R²가 메틸이며;

R_a가 H이며;

R_a'가 H이며;

R_b가 H이며;

R_b _'가 H이고;

R_c가 F인 것 일수 있다.

일 실시형태에서, 화학식 Ia의 바람직한 화합물은 화학식 Ia-3의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 용매화물이다:

상기 화학식 Ia-3에서, R_a, R_a', R_b, R_b _', R_c 및 R¹은 화학식 I'에서 정의된 바와 같다.

일 실시형태에서, 화학식 Ia-3의 바람직한 화합물은 화학식 Ia-3'의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 용매화물이다:

상기 화학식 Ia-3'에서, R_a, R_a', R_b, R_b _', R_c 및 R¹은 화학식 I'에서 정의된 바와 같다.

일 실시형태에서, 화학식 I의 바람직한 화합물은 화학식 Ib의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 용매화물이다:

상기 화학식 Ib에서,

R_c는 F 또는 티오펜-2-일이고; 바람직하게는 R_c는 F이며;

R²는 메틸, 에틸, 메톡시메틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 1-플루오로에틸, 1,1-디플루오로에틸 또는 2,2,2-트리플루오로에틸이며, 바람직하게는 R²는 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸 또는 플루오로메틸이며, 바람직하게는 R²는 메틸, 에틸, 1-플루오로에틸, 1,1-디플루오로에틸 또는 2,2,2-트리플루오로에틸이며, 바람직하게는 R²는 메틸 또는 에틸이고, 바람직하게는 R²는 메틸이다.

일 실시형태에 따르면, 화학식 Ib의 화합물은, R²가 메틸인 경우, R_c가 티오펜-2-일인 화합물을 포함하지 않는다.

일 실시형태에서, 화학식 Ib의 바람직한 화합물은 화학식 Ib'의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 용매화물이다:

상기 화학식 Ib'에서, R_c 및 R²는 화학식 Ib에서 정의된 바와 같다.

일 실시형태에서, 화학식 Ib'의 바람직한 화합물은, R²가 메틸인 경우, R_c가 F인 화합물이다.

일 실시형태에서, 화학식 Ib'의 바람직한 화합물은 화학식 Ib-1의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 용매화물이다:

상기 화학식 Ib-1에서, R²는 화학식 Ib에서 정의된 바와 같다.

일 실시형태에서, 화학식 I의 바람직한 화합물은 화학식 Ic의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 용매화물이다:

상기 화학식 Ic에서, R_a, R_a', R_b, R_b _', R_c, R¹ 및 R²는 화학식 I'에서 정의된 바와 같다.

일 실시형태에서, 화학식 Ic의 바람직한 화합물은 화학식 Ic'의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 용매화물이다:

상기 화학식 Ic'에서, R_a, R_a', R_b, R_b', R_c, R¹ 및 R²는 화학식 Ic에서 정의된 바와 같다.

화학식 Ic의 바람직한 화합물, 화학식 Ic'의 바람직한 화합물 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 용매화물은,

R_a가 H, F 또는 메틸이며;

R_a'가 H이며;

R_b가 H, F, Cl 또는 메톡시이며;

R_b _'가 H 또는 F이며;

R_c가 H, F, Cl, 메틸, 트리플루오로메틸 또는 니트릴이며;

R¹이 메틸, 에틸, n-프로필 또는 하이드록시에틸이고;

R²가 메틸, 에틸 또는 트리플루오로메틸인 것일 수 있다.

본 발명의 화학식 I의 특히 바람직한 화합물은 하기 표 1에 열거된 화합물들이다.

표 1에서, 용어 "Cpd"는 화합물을 의미한다.

표 1의 화합물은 ChemBioDraw^® Ultra 버전 12.0(PerkinElmer)을 사용하여 명명하였다.

합성 중간체

또 다른 실시형태에서, 본 발명은 본 발명의 제조방법에 따른 화학식 I의 화합물을 합성하기 위한 중간체를 제공한다.

특히, 본 발명의 방법은 화학식 C의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 용매화물을 제공한다:

상기 화학식에서, Ar 및 R¹은 화학식 I에서 정의된 바와 같다.

일 실시형태에서, 화학식 C의 바람직한 화합물 또는 이의 용매화물은 화학식 C-a의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 용매화물이다:

상기 화학식에서,

R_a, R_a _', R_b, R_b _'및 R_c는 독립적으로 H, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 니트릴 또는 티오펜-2-일이며; 바람직하게는 H, F, Cl, 메틸, 메톡시, 트리플루오로메틸, 니트릴 또는 티오펜-2-일이고; 보다 바람직하게는 H 또는 F 이다.

바람직한 일 실시형태에서, 화학식 C의 화합물은 (R)-거울상이성질체이다.

일 실시형태에서, 화학식 C의 바람직한 화합물 또는 이의 용매화물은 화학식 C-b의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 용매화물이다:

상기 화학식에서,R_c 및 R¹은 화학식 C-a에서 정의된 바와 같다.

일 실시형태에서, 화학식 C의 바람직한 화합물 및 이의 용매화물은 화학식 C-b'의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 용매화물이다:

상기 화학식에서, R_c 및 R¹은 화학식 C-a에서 정의된 바와 같다.

일 실시형태에서, 화학식 C의 바람직한 화합물 및 이의 용매화물은 화학식 C-a-1의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 용매화물이다:

상기 화학식에서, R_a, R_a', R_b, R_b _' 및 R_c는 화학식 C-a에서 정의된 바와 같다.

일 실시형태에서, 화학식 C의 바람직한 화합물 및 이의 용매화물은 화학식 C-a-1'의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 용매화물이다:

일 실시형태에서, 화학식 C의 바람직한 화합물 및 이의 용매화물은 화학식 C-b1의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 용매화물이다:

상기 화학식에서, R_c는 화학식 C-a에서 정의된 바와 같다.

일 실시형태에서, 화학식 C의 바람직한 화합물 및 이의 용매화물은 화학식 C-b1'의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 용매화물이다:

상기 화학식에서, R_c는 화학식 C-a에서 정의된 바와 같다.

바람직한 일 실시형태에서, 화학식 C의 바람직한 화합물 및 이의 용매화물은 화학식 C-b2의 화합물이다:

.

일 실시형태에서, 화학식 C의 바람직한 화합물 및 이의 용매화물은 화학식 C-b2'의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 용매화물이다:

.

본 발명의 방법은 또한, 화학식 D의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 용매화물을 제공한다:

상기 화학식에서, Ar 및 R¹은 앞에서 정의한 바와 같고, R³는 C1-C2 알킬이다.

바람직한 실시형태에서, 화학식 D의 화합물은 화학식 D-1의 화합물((3-에톡시-2-메틸-5,6-디하이드로피라진-1(2H)-일)(4-플루오로페닐)메타논)이다:

.

바람직한 일 실시형태에서, 화학식 D의 화합물은 (R)-거울상이성질체이다.

정의

본 발명에서, 하기 용어들은 다음과 같은 의미들을 가진다:

숫자 앞에 기재되는 용어 "약"은 상기 지시하는 수치의 ±10%를 의미한다.

용어 "할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다. 바람직한 할로기는 플루오로 및 클로로이다.

용어 "알킬"은 그 자체로서 또는 또 다른 치환기의 일부로서, 화학식 C_nH_2n ₊₁의 하이드로카르빌 라디칼을 지칭하며, 여기서, n은 1 이상의 정수이다. "Cx-Cy-알킬"은 x개 내지 y개의 탄소 원자를 포함하는 알킬기를 지칭한다. 일반적으로, 본 발명의 알킬기는 1개 내지 4개의 탄소 원자(C1-C4), 바람직하게는 1개 내지 3개의 탄소 원자 (C1-C3), 보다 바람직하게는 1개 내지 2개의 탄소 원자 (C1-C2)를 포함한다. 알킬기는 선형 또는 분지형일 수 있다. 적합한 알킬기로는, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸 및 t-부틸 등이 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다.

용어 "할로알킬"은 단독으로 또는 조합되어, 하나 이상의 수소가 앞에서 정의된 바와 같은 할로겐으로 치환된, 상기 정의된 바와 같은 의미를 갖는 알킬 라디칼을 지칭한다. 이러한 할로알킬 라디칼의 비제한적인 예로는, 클로로메틸, 1-브로모에틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 1,1,1-트리플루오로에틸 등이 있다.

용어 "알콕시"는 임의의 -O-알킬을 지칭하며, 여기서 알킬은 앞에서 정의된 바와 같다. 적합한 알콕시기로는 예를 들어, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, f-부톡시, sec-부톡시 및 n-펜톡시 등이 있다.

용어 "알콕시알킬"은 임의의 -알킬-O-알킬을 지칭하며, 여기서 알킬은 앞에서 정의된 바와 같다.

용어 "하이드록시알킬"은 임의의 -알킬-OH를 지칭하며, 여기서, 알킬은 앞에서 정의한 바와 같다. 용어 "(C1-C2)하이드록시알킬"은 임의의 (C1-C2)알킬-OH를 지칭한다.

용어 "(C1-C2)알킬설페이트"는 임의의 (C1-C2)알킬-O-SO₃ ^- 화합물을 지칭하며, 여기서, 알킬은 앞에서 정의한 바와 같다.

용어 "(C1-C2)클로로포르메이트"는 임의의 (C1-C2)알킬-O-COCl 화합물을 지칭하며, 여기서, 알킬은 앞에서 정의한 바와 같다.

용어 "트리(C1-C2 알킬)옥소늄 염"은 [C1-C2)알킬]₃-O⁺의 임의의 염을 지칭하며, 여기서, 알킬은 앞에서 정의한 바와 같다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "티오펜-2-일"은 화학식

의 기를 의미하며, 여기서, 화살표는 부착점을 가리킨다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "에스테르" 또는 "에스테르들"은 비치환된 C1-C4 알킬옥시카르보닐, 비치환된 페닐옥시카르보닐 또는 비치환된 페닐(C1-C2 알킬)옥시카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 기를 의미한다. 적합한 에스테르기로는, 메틸옥시카르보닐, 에틸옥시카르보닐, n-프로필옥시카르보닐, i-프로필옥시카르보닐, n-부틸옥시카르보닐, i-부틸옥시카르보닐, s-부틸옥시카르보닐, t-부틸옥시카르보닐, 페닐옥시카르보닐, 벤질옥시카르보닐 및 페네틸옥시카르보닐 등이 있으며, 특히 메틸옥시카르보닐, 에틸옥시카르보닐, 프로필옥시카르보닐, i-프로필옥시카르보닐, 페닐옥시카르보닐 및 벤질옥시카르보닐이 바람직하다.

용어 "보호기"는 화학 합성에서 소정의 관능기를 보호하기 위해 사용되는 적합한 유기 모이어티를 지칭한다. 본 발명에서, 보호기는 2,4-디메톡시벤질(DMB), 4-메톡시벤질(PMB), tert-부톡시카르보닐(Boc), 알릴, 디페닐-포스피르아미드(DPP) 및/또는 2-트리메틸실릴에탄설포닐(SES)로부터 선택되는 유기 모이어티를 지칭한다.

본 발명의 N-아실-(3-치환)-(8-치환)-5,6-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진의 번호 부여 체계는 하기와 같다:

.

화학식 I의 화합물 및 이의 하위식의 화합물은 8번 위치에 입체 형성 탄소 중심을 가지며, 이에 따라 (R)-거울상이성질체 및 (S)-거울상이성질체로서 존재할 수 있다. 고리의 8번 위치와 R¹ 사이의 결합을 도시하기 위해 사용된 8번 위치 옆에 별표가 그려진 실선(즉,

)은 개별 거울상이성질체를 의미하며, 따라서 이들의 라세미 혼합물은 제외된다.

고리의 8번 위치와 R¹ 사이의 결합에 대한 실선 쐐기(solid wedge)(

)는 (S)-거울상이성질체를 도시하기 위해 사용되고, 고리의 위치 8과 R¹ 사이의 결합에 대한 점선 쐐기(dotted wedge)(

)는 (R)-거울상이성질체를 도시하기 위해 사용된다.

본원에서, 용어 "용매화물"은 본 발명에서 에탄올과 같은 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 용매 분자를 화학양론적 양 또는 하위-화학양론적 양으로 함유하는 화합물을 기술하기 위해 사용된다. 용어 "수화물"은 상기 용매가 물인 경우를 말한다.

화학식 I의 화합물에 대한 모든 언급은 이의 용매화물, 다중-성분 복합체 및 액체 결정에 대한 언급을 포함한다.

본 발명의 화합물은 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 화학식 C의 화합물 및 화학식 D의 화합물을 포함하며, 이들의 모든 다형체, 결정상(crystal habit), 전구약물, (호변체를 포함한) 이성질체 및 화학식 I의 화합물의 방사성-표지된 화합물을 포함한다.

또한, 본 발명의 화합물의 염과 관련하여, 가장 넓은 의미에서 본 발명은 예를 들어 본 발명의 화합물의 분리 및/또는 정제에 사용될 수 있는 염을 포함한다. 예를 들어 광학적으로 활성인 산 또는 염기로 형성된 염은 상기 화학식 E의 화합물의 광학 활성 이성질체의 분리를 용이하게 할 수 있는 부분 입체 이성질체 염을 형성하는데 사용될 수 있다.

실시예

본 발명은 하기 실시예를 참조로 하여 더욱 용이하게 이해될 수 있다. 이들 실시예는 본 발명의 구체적인 실시형태를 대표하고자 하는 것이며, 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것은 아니다.

화학 실시예

실시예 부분에서 기술된 바와 같은 반응식들은 예를 들어, 서로 다른 가능한 접근법들을 예시한다.

모든 기재된 온도는 섭씨 온도(℃)로 표현되며; 모든 반응은 달리 명시하지 않는 한, 실온(RT)에서 수행하였다.

모든 반응은 박층 크로마토그래피(TLC) 분석(TLC 플레이트, 실리카 겔 60 F₂₅₄, Merck)을 사용하여 반응을 모니터링하고, 실리카-겔 플래시 크로마토그래피 조건을 확립하였다. 본 발명에서 사용된 모든 다른 TLC 발색제/시각화 기술, 실험적 설정 또는 정제 절차는 구체적으로 상세하게 기술되지 않았으면, 이는 당업자에게 알려져 있는 것으로 가정되며, i) Gordon, A. J.; Ford, R. A. "The Chemist's Companion - A Handbook of Practical Data, Techniques, and References", Wiley: New York, 1972; ii) Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry, Pearson Prentice Hall: London, 1989와 같은 표준 참조 매뉴얼에 기술되어 있다.

HPLC-MS 스펙트럼은 통상적으로 전기분무 이온화(electropsray ionization; ESI)를 사용하는 Agilent LCMS에서 얻었다. Agilent 장비는 오토샘플러 1200, 바이너리 펌프 1100, 자외선 멀티-파장 검출기 1100 및 6100 싱글-쿼드 질량 분석계(single-quad mass-spectrometer)를 탑재한다. 크로마토그래피 컬럼은 치수가 3.0 mm x 50 mm인 Sunfire 3.5 ㎛, C18을 사용하였다. 통상적으로 사용된 용리제는 용액 A(H₂O 중 0.1% TFA)와 용액 B(MeCN 중 0.1% TFA)의 혼합물이었다. 구배(gradient)는 분당 1.3 mL의 유속으로 다음과 같이 적용하였다: 구배 A: 5% 용액 B의 초기 조건에서 0.2분 동안 유지시키고, 6분 이내에 95% 용액 B까지 선형 증가시킨 다음, 95%에서 1.75분 동안 유지시키고, 0.25분 이내에 초기 조건으로 되돌린 다음, 2.0분 동안 유지하였다; 구배 B: 5% 용액 B의 초기 조건에서 0.2분 동안 유지시키고, 2.0분 이내에 95%까지 선형 증가시킨 다음, 95%에서 1.75분 동안 유지시키고, 0.25분 이내에 초기 조건으로 되돌린 다음, 2분 동안 유지하였다.

키랄 순도의 확인은 키랄 HPLC인 수동 또는 자동(오토샘플러 1100) 주입 기능을 갖춘 Agilent 1100(바이너리 펌프 및 자외선 멀티 파장 검출기)로 사용하여 수행하였다. 사용된 컬럼은 등용매 모드에서 CHIRALPAK IA 5　㎛, 4.6 mm x 250 mm이다. 용리액의 선택은 각 분리 특성에 근거하였다. 사용된 키랄 HPLC 방법에 관한 보다 상세한 내용을 하기에 나타내었다.

방법 A: 컬럼 CHIRALPAK IA 5 ㎛, 4.6 mm x 250 mm, 용리제: DCM/EtOH(98:2　v/v) + 0.1% DEA, 유속: 1.0 mL/분; 254 nm에서의 UV 검출; RT에서의 컬럼, 용리제를 시료 용매로서 사용하였다.

방법 B: 컬럼 CHIRALPAK IA 5 ㎛ 4.6 mm x 250 mm, 용리제: MTBE + 0.1% DEA, 유속: 1.0 mL/분; 254 nm에서의 UV 검출, RT에서의 컬럼, 용리제를 시료 용매로서 사용하였다.

¹H(300 MHz), ¹⁹F-NMR(282 MHz) 및 ¹³C NMR(75 MHz) 스펙트럼은 Bruker Avance ARX 300 을 사용하여 측정하였다. 화학적 이동은 백만분율(ppm, δ 단위)로 표시하였다. 커플링 상수는 헤르츠(Hz)로 표시하였다. NMR 스펙트럼에서 관찰된 다중도(multiplicity)에 대한 약어는 하기와 같다: s(singlet), d(doublet), t(triplet), q(quadruplet), m (multiplet), br (broad).

용매, 시약 및 출발 물질을 달리 명시되지 않는 한, 상업적인 판매회사들로부터 구매하여 사용하였다.

약어들로 표기된 용어는 다음과 같다.

DCM: 디클로로메탄,

DEA: 디에틸아민,

ee: 거울상이성질체 과량,

EtOAc: 에틸 아세테이트,

EtOH: 에탄올,

L: 리터,

MeOH: 메탄올,

mL: 밀리리터,

mmol: 밀리몰,

min: 분,

MTBE: 메틸 tert-부틸 에테르,

P: HPLC-MS로 측정된 254 nm 또는 215 nm에서의 UV 순도,

RT: 실온.

본 출원에서 개시된 모든 화합물은 CambridgeSoft(Cambridge, MA, USA)사로부터 구매한 ChemDraw Ultra 12^®를 사용하여 명명하였다.

반응식 1: 일반적인 합성 반응식

일반적 방법 A : B에 의한 케토피페라진 A의 아실화를 통한 C의 수득

반응식 2: A의 아실화.

일반적 방법 A는 중간체 (R)-4-(4-플루오로벤조일)-3-메틸피페라진-2-온(즉, 화합물 C, 여기서 Ar은 4-F-Ph이고, R¹은 (R)-Me임)의 합성으로 설명된다.

RT에서 시판되는 무수 DCM(400 mL) 중 (R)-3-메틸피페라진-2-온(14 g, 123 mmol)의 용액에 4-메틸모폴린(12.8 mL, 125 mmol)을 1분 동안 적가하고, 이어서 4-플루오로벤조일 클로라이드(14.5 mL, 123 mmol)를 5분 동안 적가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 10분 동안 교반한 다음, HCl(1 M, 150 mL) 및 NaOH(1 M, 150 mL)로 세척하였다. 유기층을 MgSO₄로 건조하고, 여과한 다음, 감압(1 mbar 내지 2 mbar) 하에 증발시켰다. 수득된 잔여물을 DCM(140 mL)과 MTBE(315 mL)의 가열된 혼합물에 용해시켰다. 그런 다음, 흐릿한 용액이 형성될 때까지, 펜탄(350 mL)을 첨가하였다. RT에서 5분 그리고 4℃(냉동고)에서 14시간 후, 백색 결정을 여과해 내고, 펜탄(140 mL)으로 세척한 다음, 진공(1 mbar 내지 2 mbar, 40℃) 하에 1시간 동안 건조하여, 백색 침상(white needle)을 수득하였다. 수율: 27.6 g, 95%. HPLC-MS: P > 99%, t_R = 1.8 min, (M+H)⁺: 237; 키랄 HPLC - 방법 A: %ee > 99.9; ¹H-NMR (CDCl₃): δ 7.4 (m, 2H), 7.1 (m, 2H), 6.4 (bs, 1H), 4.8 (m, 1H), 4.3 (m, 1H), 3.5 (m, 1H), 3.3 (m, 2H), 1.5 (d, J = 6.9 Hz, 3H); ¹⁹F-NMR (CDCl₃): δ -97.4 (s, 1F).

일반적 방법 B : 아실화된 케토피페라진 C로부터 이미노에테르 D의 형성

반응식 3: 이미노에테르 형성.

일반적 방법 B는 중간체 (R)-(3-에톡시-2-메틸-5,6-디하이드로피라진-1(2H)-일)(4-플루오로페닐)메타논(즉, 화합물 D, 여기서 Ar은 4-F-Ph이고, R¹은 (R)-Me임)의 합성에 의해 예시된다.

0℃에서, DCM(1.3 mL) 중 소듐 카보네이트(0.3 g, 2.86 mmol)의 현탁액에 (R)-4-(4-플루오로벤조일)-3-메틸피페라진-2-온(0.3 g, 1.27 mmol)을 한번에 첨가하고, 이어서 시판되는 트리에틸옥소늄 테트라플루오로보레이트(0.3 g, 1.59 mmol)를 한번에 첨가하였다. 이후, 반응 혼합물을 RT에서 45분 동안 추가로 교반한 후, 반응 혼합물을 염수(20 mL)로 희석시켰다. 층들을 분리하고, 수성층을 DCM(20 mL)을 사용하여 추가로 추출하였다. 유기층을 모아 MgSO₄로 건조한 다음, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 다음으로, 미정제 화합물을 실리카 겔(EtOAc) 상에서 정제하여 무색 오일의 목적 화합물을 수득하였다. 수율: 0.16 g, 47%. HPLC-MS: P = 96%, t_R = 1.8 min, (M+H₂O+H)⁺: 283; 키랄 HPLC - 방법 B: %ee > 99.9; ¹H-NMR (CDCl₃): δ 7.4 (m, 2H), 7.1 (m, 2H), 4.9 (m, 1H), 4.1 (m, 2H), 3.5 (m, 3H), 3.1 (m, 1H), 1.4 (m, 3H), 1.2 (m, 3H); ¹⁹F-NMR (CDCl₃): δ -96.7 (s, 1F).

일반적 방법 C: 이미노에테르 D로부터의 트리아졸로피페라진 I의 형성

반응식 4: 트리아졸로피페라진 형성.

일반적 방법 C는 (R)-(4-플루오로페닐)(8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일)메타논(즉, 화합물 I, 여기서 Ar은 4-F-Ph이며, R¹은 (R)-Me이며, R²는 Me이며, X¹은 N이고, X²는 S임 - 화합물 1)의 합성으로 설명된다.

RT에서, (R)-(3-에톡시-2-메틸-5,6-디하이드로피라진-1(2H)-일)(4-플루오로페닐)(0.16 g, 0.6　mmol)에 3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-카르보하이드라자이드(0.10 g, 0.6　mmol)를 한번에 첨가하였다. 혼합물을 시판되는 무수 MeOH(0.6 mL)로 희석하고, 생성된 혼합물을 5시간 동안 70℃로 가열하였다.

다음으로, 반응 혼합물을 RT에 도달하도록 놔두었으며, 감압(1 mbar 내지 2 mbar) 하에 용매를 제거하였다. 미정제 잔여물을 DCM(25　mL)에 용해시키고, 수득된 유기층을 NaOH(1 M, 25 mL) 및 HCl(1　M, 25 mL)로 세척하였다. 다음으로 유기층을 MgSO₄로 건조하고, 여과한 뒤, 감압(1 mbar 내지 2 mbar) 하에 농축시켜, 무색 오일의 목적하는 생성물을 수득하였다. 수율: 0.10 g, 45%.

화합물 1: HPLC-MS: P = 94%, t_R = 2.1 min, (M+H)⁺: 359; 키랄 HPLC: %ee = 96.7; ¹H-NMR (CDCl₃): δ 7.5 (m, 2H), 7.3 (m, 2H), 5.8 (m, 1H), 4.9 (m, 1H), 4.6 (m, 1H), 4.3 (m, 1H), 3.5 (m, 1H), 2.7 (s, 3H), 1.7 (d, J = 6.9 Hz, 3H); ¹⁹F-NMR (CDCl₃): δ -98.4 (s, 1F).

하기 화합물을 또한, 일반적 방법 C를 사용하여 마련된 시약으로부터 제조하였다:

화합물 2: 3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-카르보하이드라자이드로부터 제조((60℃에서 48시간, 미정제 화합물은 실리카 겔(EtOAc/MeOH 99/1) 상에서 정제). 수율: 0.14 g, 53%. HPLC-MS: P > 98%, t_R = 2.0 min, (M+H)⁺: 343; 키랄 HPLC: %ee = 92.0; ¹H-NMR (CDCl₃): δ 7.5 (m, 2H), 7.2 (m, 2H), 5.8 (m, 1H), 4.9 (dd, J = 3.3, 13.5 Hz, 1H), 4.6 (m, 1H), 4.3 (td, J = 4.0, 12.8 Hz, 1H), 3.5 (m, 1H), 2.5 (s, 3H), 1.7 (d, J = 6.9 Hz, 3H); ¹⁹F-NMR (CDCl₃): δ -98.3 (s, 1F).

Claims

a) 하기 화학식 A의 화합물을 하기 화학식 B의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 C의 화합물을 수득하는 단계;
b) 염기의 존재 하에, 화학식 C의 화합물을 트리(C1-C2 알킬)옥소늄 염, (C1-C2)알킬설페이트, (C1-C2)클로로포르메이트 또는 PCl₅/POCl₃/(C1-C2)하이드록시알킬을 이용하여 전환시켜, 화학식 D의 화합물을 수득하는 단계; 및
c) 화학식 D의 화합물을 화학식 E의 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물과 반응시켜, 화학식 I의 화합물 또는 이의 용매화물을 수득하는 단계를 포함하는,
하기 화학식 I의 키랄 N-아실-(3-치환)-(8-치환)-5,6-다이하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진 또는 이의 용매화물의 제조방법:

상기 화학식 I에서,
R¹은 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬 또는 알콕시알킬이며;
R²는 알킬, 알콕시알킬 또는 할로알킬이며;
Ar은 선택적으로 H, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 니트릴 및 티오펜-2-일로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 페닐이며;
X¹은 N이고, X²는 S 또는 O이거나; X¹은 S이고, X²는 N이고;

는 X¹ 및 X²에 따라 단일 결합 또는 이중 결합이며;
화학식 A에서,
R¹은 앞에서 정의한 바와 같고;
화학식 B에서,
Ar은 앞에서 정의한 바와 같고; Y는 하이드록실 또는 할로이고;
화학식 D에서,
Ar 및 R¹은 앞에서 정의한 바와 같고; R³은 C1-C2 알킬이며;
화학식 E에서,
X¹, X² 및 R²는 앞에서 정의한 바와 같다.
제1항에 있어서,
출발 물질의 입체 화학이 유지된 채 진행되는, 제조방법.
제1항 또는 제2항에 있어서,
각각의 단계의 반응은 조절된 온화한 실험 조건 하에 수행되는, 제조방법.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 반응은 유기 용매의 비점 이하의 온도에서 수행되는 것인, 제조방법.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 제조방법이 임의의 보호기를 사용하지 않는 것인, 제조방법.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
단계 b)의 염기는 소듐 카보네이트, 소듐 바이카보네이트, 포타슘 카보네이트 또는 세슘 카보네이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 제조방법.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
화학식 I의 화합물이 (R)-거울상이성질체인 제조방법.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
화학식 I의 화합물이 하기 화합물인 것인, 제조방법
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
화학식 I의 화합물이 하기 화합물인 것인, 제조방법
하기 화학식 C의 화합물, 또는 이의 용매화물:

상기 화학식 C에서,
R¹은 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬 또는 알콕시알킬이고;
Ar은 선택적으로 H, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 니트릴 및 티오펜-2-일로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 페닐기이다.
제10항에 있어서,
하기 화학식 C-b2인 화합물:

.
하기 화학식 D의 화합물, 또는 이의 용매화물:

상기 화학식 D에서,
R¹은 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬 또는 알콕시알킬이며;
R³는 C1-C2 알킬이고;
Ar은 선택적으로, H, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 니트릴 및 티오펜-2-일로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 페닐기이다.
제12항에 있어서,
화학식 D-1인 화합물:

.
제10항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
수득된 입체이성질체가 (R)-거울상이성질체인, 화합물.