PT97891A - Processo para a preparacao de {3h,7h}-tiazolo{3,4-a}piridinas com actividade antiasmatica e antiinflamatoria no canal respiratorio - Google Patents

Description

A presente invenção refers—s© a um processo para a preparação de C3H, 7rO"tiasol©"'[35 4-a3 -p .1 r idinas· e d© composições- rarma cSuticas que# as conte®, A presente invenção r©fere-se, «sais presisarnento,a y® prev':es&c:« para a preparação de compostos da Térmula CI>

3 ©m ques R alquile em Cí-C4p al com i I ocarboni 1 © ou

Ri é cisno um grupa· earboriio hl drosi ami nocarboni 1 α livre ou. s&lirisado, ey um grupo

carfocxiamíds da f órrnul& -COM

Rb em que Ra s Rb sãn ta! coíbo se definem abaixo, ou um grupo da fórmula

em que q ê um ndiftere isrteiro compreendi do entre 2 s< 4jj Rc ê hidrogénio, alquile em 01--20, bensilei Rd é hidrogénio eu alquile em Gl-Cé, eu Rc & Rd juu-tãiiígrrtõ com o átomo de carbono, formam uma pirrolidina, ripe™ ridina, morfoi i na,fci emorí©Ϊ i na - alcjui Ipiperasina e® C1“C45R2 / líe grupo cicl©alquilo em C3-C7, a, >1 eu Y-piridilo- -Rrdt substituído ou nãa substituído, ou usa anol foiciclico ©m que o

r.iic?! Lenseno sy encontra fundido num anel ííBtííru^í *.-·] i <: e perda^ganal ou forn-t asei sal coo tendo um ou mais heioroá tomos “sleecionsdcs d© 0, 5 <.· N, ©m qu© © referido soei b:iei elitto astàB de preferGncis ligado através do soei de bcjnaonos RS ê um grupo earboMi livre ou salifiçado, um grupo aleeri csr--

Pr bonilo ou um grupo -CDN Rã Rb eu -G0NH(CH2>q - N: tal como se definiu &cimâ= Y ê um dos grupos seguintes^ COO Kg -MHCQAg -NCOp -COAp -COMHORe% -OCOfig h| -C0-CH2-C0-Rf p “NHCSAj

)—

-OGSAp -GO-GH

Re & hi drooέηi o alquilo em que G1-Cé , ou fe?ni 1 o ou benκ i 1 o substituído ou não substituí rio ρ

Ra

Rf ê sIcôkí em Ci“Cé, um grupo ~N em que Ra e Rb

Rb s-So tal somo abaiss definimos, ou um grupo <piridin--2~ ill&minop X ê um hidrogénio, alquilo sm Gí"G4, uli.lo, propargílo ou um grupes N-*succ inimidilo da fórmula ον • Ra A é um grupo diferentes, são

Rb , em que Ra © Rb, que bSo Rb iguais du hidrogénio, alquilo em G1-C4 al i 1 Cr propargilo, cieloalquilo em C3-C7, fenilo não-substi tui do ou substituído, benzi lo não substituído ou substituída por grupos hidroxi e/ou metoxi, benzidrilo não-substi tuido ou substituído por halogéneos ou, juntamente com o átomo de azoto, formam um grupo aziridina, azetidina ou um anel da fórmula -N ^Z em que Z é 0,S,CH2 ou -S-S, ou um anel da fórmula ~NX 'hl-B em que B ê hidrogénio, alquilo em Cl- N_/ C4, benzi lo não-subet i tui do ou substituído por hidroxi e/ou grupos alcoxi, benzidrilo não-subst i tui do ou substituído por átomos de halogéneo, -fenilo não-substituido ou substituído, um heterociclo pentagonal ou hexagonal com 1-3 átomos de azoto não-substituidos ou substituidos por í ou 2 grupos amino, 'to monoalquilamina, monoalcenilamina, ou monoalcenilamina, dialquilamina, alquilalcenilamina, piperidin-l-ilo, morfolin-4-ilo, pirrolidin-l-ilo; n é um número inteiro 1 ou 2- $ expressão "fenilo nâo-substituido ou substituído" tal como acima usada refere-se ã um anel fenilo contendo de 1 a 3 substituintes seleccionados do grupo de alquilo em C1-C4, tal :omo meti lo, et i1o, propilo, isopropilo, terc-butilo; alcoxi em C1-C4, tal como metoxi, etoxi ou propoxi; alquiltio em Ci-C4, tal como meti 1 tio, etiltio; fenóxi; 4-hidroxifenoxi; Feniltio; 4-hidroxifeniltio; átomos de halogéneo (cloro, bromo, flúor); os grupas seguintes: ciano, azido, nitro, amino, acilamino em C1-C6, trihalogenoacetilamino, tal como

' λ /V -7 Ι!/. - ϋ trifluoracetila«iino, metanossulfonamido, ou trif 1 uormetanos--sulfonamido, benzeno-toli1-sulfonamido ou para-tolil-“sulfonamido, trifialogenometilo, dihalogenometoxi, tal como grupos difluormetoxi, trif1uormetoxi,um grupo carboxi livre ou salificado e alcoxicarbonilo em C1-C4.

Exemplos particularmente preferidos de grupos fanilo monossubstituídos ou polissubstituídos são os que contêm as seguintes substituiçffesí 2-cloro-, 3-cloro-, 4-cloro-, 2,3-dicloro-, 2-flúor-, 2-fiúor— -3-cloro-, 2-nitro-, 6-flúor-2,3-dicloro-, 3-nitro-, 3-nitro--4-fenoxi-, 4-nitro-, 4-nitro-3-fenoxi-, 2-trifluormeti 1-, 3- -trif1uormetil-, 3-ciano-, 3-metoxi-, 2-amino-, 3-amino-, 4--amino-, 2-metanossulf onamido-, 3-metanossulf onamido-, 4- -metanossulfonamido-, 3-metanossulfonamido-4-fenoxi-, 4- -metassulfonamido-3-fenox i-, 4-f1uor-2,3—dic1oro-,3-carbox i —4— hidroxi-, 3-hidroxi-4-carboxi- e suas combinaçSes.

Quando R2, Ra ou Rb são um grupo cicloalquilo em C3-C7, este ê de preferência ciclopropilo, ciclopentilo ou ciclohexilo.

Quando RI ou R3 são um grupo carboxiéster este é, de preferência, um éster de alquilo em C1-C4, alilo, propargilo, benzilo, p-metoxibenzi lo, bensídrilo, tritilo ou tricloroetilo.

Quando R2 é um anel bicíclico em que um anel de benzeno está fundido com um anel heterocíclieo pentagonal ou hexazonal, Λ ·*.

ο referido anel bicíclieo ê, de preferincia, benzo-i, 3-dioxo-lan-4-ilo, 1,4-benzodioxolan-ó-j. lo, 1,4-benzodioxalan-5-ilo, benzofuran-4-i1 o ou benzofurazan-4-ilo=

Quando B é um anel heterocíclico pentagonal ou hexazonal contendo de 1 a 3 átomos de azoto,este é, de prefer@ncia,piridin--2-ilo, pirimidin-4-ilo, pirimidin-2~ilo ou 1,3,5-t riazini1-2--ilo, opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos amino tais como amino, monoalquilamino, (metilamino, etilamino), 2-prope-nilamino, 2-propinilamino, propilamino, isopropilamino ou dialquilamino tal como dimetilamino, dietilamino, etilali-1amino e semelhantes»

Quando B é um grupo heterocíclico as significaçSes particularmente preferidas são as seguintes* 2-amino-5-< i-pirrolidini1)-fenilo, 2-piridi1-metilo, 2-piri-dilo, <3-hidroxi-2-piridini1)-metilo, C2,6-bis Cdietilamino)-4--pirimidinilo3, ΕΞ,ό-bis-íalilamino)-4-pirimidinilo3, C2,6- -bis(i-pirrolidini1)-4-pirimidinilo3, C2,6-bis(dietilamino)--3-benzoil-4-pirimidinilo3, E2,6-bis(dietilamino)-3-aceti1-4--pirimidinilo3, E2,6-bis(1-pirrolidini1)-3-aceti1-4-pirimidini lo3, E2,é-bis(i-pirrolidini1)-3-benzoi1-4-pirimidinilo3, E 4,ò-b i s(2-propenilamino)-l,3,5-tri aziη-2-i1 o 3, E4,6-bis(2- -propilamino)-i,3,5-triazin-2-ilo3, C4,6-bis(2-dietilamino)--i , 3,5-triazin-2-i lo3 , E4,é>-bis- (1-pi rrol i di ni 1) -1,3,5-t ri a-

ain-2-ila], C3,ó-bis(dietilamino)-piridin-2-ilo3, £3,6- -bis(dietilamina)-piridin-2-ilo3, C3,6-bis<l-pirrolidinil)-pi-ridin-2-ilo], C3,é>-bis(alilamino)-piridin-2-ilo3, C3,ér- bis(propargilamina)-piridin-2-ilo3, C3,6-bis(N-eti1,N-alilamino) -pi ri din-2-i lo] .

Os compostos (I) particularmente preferidos são aqueles em que os grupos Ri e R3 são grupos alcoxicarbonilo, em particular metoxicarboni1 o, etoxicarbonilo, isopropoxicarboni1o, ali1οκi-carbonilo, e terc-butoxicarbonilo, ou aqueles em que um dos símbolos RI ou R3 ê um grupo ciano ou um grupo carboxiamido tal como se definiu acima;R2 é um grupo fenilo nSo-substi tuído ou substituído tal como se definiu acima; R é meti lo; n é 1 ou 2 e Y é um grupo -COA, -OCDA, ou A»

Os compostos ainda mais particularmente preferidos são aqueles em que: -YéAené2; - Y é -COA, n=l, e R2 ê fenilo, ou cicloalquilo tal como se definiu acima; - Y é -NHCOA e n-1 ou 2% - Y é -C0-CH2 - CONCT^ e ^ Rb - Y é -CONHOH o -OCDA e n=i ou 2.

Quando os compostos da fórmula (I) contêm um grupo ácido ou básico, este pode ser salificado respectivamente com bases ou

*

Ambos os compostos da -fórmula (Ia) e os da fórmula <Ib), obtidos a partir de dihidropiridinas racémicas são misturas racémicas« Sempre que se mencionem produtos opticamênte activos os compostos (Ia) serão indicados como (+)- ou (-)--sin-“!I3H,7l-i3tiasolo C3,4-a3 piridinas ou simplesmente ( + )- ou (-)- Π3Η, 7H3 t i az ol o-II 3,4-a3-p i r i d i nas 5 os compostos (Ib), por outro lado serão indicados como (+)- ou (-)- anti C3H,7H3-“tiasolo n3,4-a3-piridinas.

Ds compostos de invenção da fórmula (I) são preparados por um processo que consiste em fazer reagir um aceitador de Michael da fórmula (lia) ou (Ilb)s H Hal

H - C -4

H IIa IIb em que Hal ê um átomo de halogêneo (cloro, bromo ou iodo) e o símbolo 0 ê um carboxiéster, clorocarbonilo, ciano, azidocarbonilo, -CON alquilcarbonilo em C1-C4, benzoilo " Rb ou um grupo electrofílico de alquilariIcarbonilo em C7-C10,com uma 1,4-dihidropiridina de fórmula (III)s R2

6 n 5«τ« que R e R2 sâg tal g§ís® g© definiu aeifima R'i © R'3 tSm as nesmas significações que Ri e R3 ©Meluindo o grupo carboMilo Livre ou sali-fieadoji R6 ê hidrogénio, acilo ora C2 - Cfe 3ensDÍlo eu um grupo da -fórmula C(=NH) - NH2 c*«ι *{«NH) -NH2 H+P-, em que p- á o contra ião de um ácido inorgânico ou orgânica tal como, por exemplo, ácido slorádrieo, ácido bromádrico, ácido acético, ácido “an-f orsul-fónico, ácido mandôl ico, ácido tartárico ou áci do I» 3 O-di bencoi 1 tartár i cq<> 3 r&acçãa entre o composto íleo composto III, cmuaimerd-e levada a cabo no seis de um dissolvente? inerte © na presença lo uma ’·./?;·;:· apropriada, leva a compostos de fórmula Cie)

tm que R, Ri'; R2» R3' s o símbolo 0 são tal como ss definiu acima, na -forma de uma mistura sin, anii-diasioreuisomériea, cem prsvalânciã do disstereoisómero sim, por t. compostos da -fórmula CIc) assim obtidos podem, por j =:-30-ser submetidos a separação nos di aster ec«i séraeros- simples ou sodera ser convertidos noutros compostos de fórmula Cl5, (mio d© reacçSfes convencionais, lais como, por exemplei saponi-f i caçfe de um grupo varΙον i !?ν'·« no corresponder»l·*·? grupo rarhoxI que, por sua vês; pode ser transformado em éster' de -jurxini mi da, cloreto de anilo, anidrido misto ou outros derivados acfcivados conhecidos do grupo carboxij b) reacção dos ácidos ou dos derivados activados dos ácidos obtido;? de acordo com a alínea a) com aminas da fórmula NHRaPh, hi droxi lamina ou aEidas de um metal alcalino; no último caso, obtem-se alicias de ácidos carboxí 1 icos que, quando submetidas ao rearranjo cie Curtius proporei,oriam C- eu isoei anatos que podem, por sua v&z, ser convertidos em aminas C-nor ou urei dos Π-nor; c) redução do grupo carboxilico livre ou do seu cor responde»?te snidrido misto ou de um grupo earhoriéster no álcool primário (CH20H) que, depois da transformação no halogeneto ou no sulfanato correspondente pode ser convertido em alquilamina nor reacçSo com uma amina de fórmula NHRaRb$ os agentes redutores apropriados incluem dihorano ou um borohidreto de um metal alcalino ou de um metal alcalinn-terroso; d> os álcoois obtidos de acordo com a alínea d> podem ser convertidos nas correspondentes as idas por meio de reacgSo de Mitsunobu com ácido hidrasoieo ou, depois da transformação no correspondente halogeneto ou sul-fonate, ror meio do rearg~o

com a azida de um metal alcalino. As alquilazidas acima mencionadas podem ser convertidas em aminas por meio de redução, por exemplo, com trialquilfosfinas ou triarilfosfinas, trialquil—f os-fitos, hidretos de metais alcalinos, metais alcalino-terrosos, etcp e) os álcoois obtidos de acordo com a alínea d) e as aminas obtidas de acordo com a alínea e) podem ser convertidos res-pectivamente em carbonatos ou tricarbonatos e ureias ou ti-oureias pela reacção com carboni1diimidazol ou tiocarboni1--di imidazol e subsequentemente com uma amirta de -fórmula NHRaRbp f) redução dos grupas nitro aromáticos possivelmente presentes nos compostos de fórmula (1c)% g) acilação dos grupos amino primário e secundário presentes nos compostos de fórmula (1c), para darem as correspondentes amidas ou sulfonamidas por reacção com halogenetos ou anidridos de ácidos carboxílicos, alquilsulfónicos ou arilsul fónicos; h) transformação dos grupos ceto presentes nos compostos (Ic) nas correspondentes oximas e subsequente rearranjo de Beckmann nas correspondentes amidas de fórmula (I)p i) salificação e/ou separação de isómeros diastereoisoméricos,

-V

-V

l/^L) ópticos ou geométricos, de acordo com métodos convencionais) 1) os ácidos ou os derivados activados dos ácidos obtidos de acordo com a alínea a) podem fazer-se reagir com um ácido de Meldrum e subsequentemente com um álcool ou uma amina da fórmula NHRaRb, obtendo respectivamente um β-cetoéster ou uma (V-cetoamida. A reacçKo entre os compostos (II) e (III) leva à formação de intermediários de fórmula (IVa) ou (IVb)

Η H IVa IVb que podem depois ser ciclisados em compostos da fórmula (Ic) sem a necessidade de isolar o intermediário,.

Os aceitadores de Michael de fórmula II são conhecidos e podem por isso, ser preparados por métodos convencionais) alguns deles encontram-se também á disposição no comércio. Em particular, são de particular relevância, os compostos seguintes dentro do âmbito da presente invenção de entre os que são genericamente englobados pela fórmula II s a) ésteres ou amidas de ácido propargilico ou propargi1cetonasj b)éster@s

ou amidas de ot-halogeno-acri 1 oi 1 o, (por exemplo cloreto de α-halogeno-acri1oi1 o obtidos a partir de ésteres ou amidas acrílicas por meio da adição de halogéneo e subsequente desidrohalogenação); c) «-halogeno-a,β-vini 1 eetonas que podem ser preparadas por métodos convencionais a partir de α,β-vini1eetonas por meio da adição de halogéneo e subsequente desidrohalogenação.

As 1,4-dihidropiridinas de fórmula (III) são conhecidas da W087/00836 (12.02.1987) ou podem ser preparadas de acordo com os métodos descritos no referido pedido internacional. Os referidos compostos de fórmula (III) podem ser utilizados quer como racematos quer como enanti ómeros puros; um método útil para a preparação de enantiómeros puros de compostos da fórmula (III) encontra-se descrito no Pedido de Fatente Italiana n£ 19477A/89 que proporciona ensinamentos para a resolução óptica de sais de isotiourónio com ácidos opticamente activos. /--\

As piperazinas de fórmula HN N-B são descritas na N-/ W0877G1706 (26.03.1987).

Os compostas da presente invenção são eficazes na prevenção e/ou redução de hiper-reactividade do aparelho respiratório e no tratamento do estado flogístico que acompanha a inflamação aguda e sub--crónica da mucosa brSnquica.

A hiper-reactividade brônquica é um sintoma clínico de asma sendo causado pela sensibilidade de contracção anormal e latente da mucosa brSnquica. A hipet—reactividade brônquica pode causar uma crise aguda de asma depois de práticas -físicas, e/ou depois da exposição a estímulos externos, tais como inalação de -fumo, poluentes, alérgenos e "antacoids".

A maior parte da fonomenologia típica dos estados de hiper-reacti vidade brônquica pode ser estimulada por um modelo experimental que consiste na inalação -forçada de -fumo de tabaco (durante 10 minutos, por exemplo), por cobaias macho com um peso do corpo 400 a 450 g, em respiração arti-ficial sob anestesia por meio de etiluretana e brometo de pancurônio.

O A acção dos compostos da invenção, no modelo -farmacológico considerado, é demonstrada pela normalização dos parâmetros que -Ficam alterados depois da inalação forçada de fumo de tabaco, tal cornos o aumento persistente da pressão de inspiração pulmunar (medida de acordo com a técnica de Konzett k Rossler, Naun. Seiimied. Arch Exper. Pathol. Pharmacol. 191. 71, 1970)5 aumento do número de células (1eucócitos,eosinófi1 os, células epiteliais) nos líquidos de lavagem brônquico-alveolares (BAL)% transudação para o tecido arõnquico (traqueia) de tinta de Evans Blue previamente ?

administrada por via intravenosa»

□s compostos da invenção, que são administrados duas horas antes da exposição ao -fumo do tabaco em dosagens que variam entre 2 e 50 mg/Kg, demonstram uma seção protectora que dura, pelo menos, 4 a 6 horas e resulta numa redução do aumento da pressão provocada pela inspiração de -fumo, acompanhada pela lormalizaçao simultânea do número de células na BAL e pela inibição da transudação de tinta» Esses efeitos farmacológicos sstão relacionados com as doses administradas.

O 9 partir do que se revelou acima, torna-se claro que os zompostos da invenção podem ser usados na terapia humana no tratamento dos estados asmáticos e obstrutivos do aparelho '-espiratório, e no tratamento da flogose inflamatória. Nas aplicaçães terapêuticas pretendidas, os compostos da invenção serão administrados na forma de composiçSes farmacêuticas que Dodem ser preparadas com excipientes e técnicas convencionais bais como, por exemplo, as descritas in Remington's ^harmaceutical Sciences Handbook Mack Pub» Co», N.Y. USA, 17ã adição, 1985, adaptadas para a administração por via Intramuscular, intravenosa, oral, aerosol e por métodos -eetais.

} dose diária dependerá de vários fáctores tais como ia gravidade da patologia e do estado do paciente? zonsistirá, em geral, de 1 a 50 mg de um composto de formula I

para um paciente com um peso de 70 kg, uma ou mais vezes ao dia.

Exemplo 1

Adiciona-se uma solução de ácido propargílico ¢84 >tl) em diclorometano <2 ml), com agitação e arrefecimento (cerca de -20° C) a uma solução de di ci clohex i1-carbodi i mi da (DCC 0,28 g) em diclorometano (2 mlíjcerca de 20 minutos mais tarde adicio-na*~se à mistura num espaço de cerca de J.0 minutos uma solução de N-(3,6-bis-dietilamino-piridin-2-il) piperazina (0,28 g) em dicloro metano (2 ml).

Deixa-se voltar a temperatura da mistura reaccional espontaneamente para a temperatura ambiente , -filtra-se o precipitado de dicicloesilureia e evapora-se o -filtrado até à secura. Puri-fica-se o resíduo (0,6 g) por cromatografia em coluna (Si02 g 18°, eluentes hexano/acetato de etilo 8:2) originando 0,24 g de N-(3,6-bis-dietilaminopiridin-2-il)-N'--propargiloi1 -piperazina.

Adiciona-se uma solução aquosa de NaOH (35% ,0,14 ml), com agitação e sob uma atmosfera de azoto a uma suspenção de cloreto de S-C(6-metil-5-metoxicarboni1-3-etoxicarboni1-4-(3--nitrofenil) - 1,4-dihidropiridin-2-il> meti 13 - isotiourònio (0,2 g), cloreto de trieti1benzi 1 amónio (30 mg) e N -(3,6-bis--di eti1ami nopi ri di η-2-i1)-N'-propargi1oi1-pi per az i na (0,16 g) em benzeno (2 ml) e continua a agitar-se à temperatura ambiente durante uma hora e meia. Evapora-se o dissolvente para um pequeno volume , sob vácuo, dilui-se com água e extrai-se repetidamente com AcOEt (2x 3 ml).

Secam-se os extractos orgânicos sobre sulfato de sódio e evapora-se o dissolvente sob pressão reduzida.

Purifica-se o resíduo por cromatografia em coluna, (Si02 g9$ eluentes hexano/acetato de etilo 7s3) , para dar 0,24 g de N~(3,6-bis-dietilaminopiridiη-2-i1)-N'-(2-((5-meti1-6- metoxi-carboni1 - 7 - (3-nitrofeni1)-8-etoxicarboni1)-C3H,7H3-tiazolo C3,4-a3-piridin-3-il) aceti1-piperazina (ponto de fusão 130°C sob a forma de cloridrato).

Exemplo 2

Fazendo reagir uma suspenção de cloreto de S-C(6-meti1-5-metόχι carboni1-3-etoxicarboni1-4-(3-nitrofeni1)-1,4-dihidropiridin-· 2-i1) mentil3-isotiourónio em benzeno e cloreto de trietilben-zilamónio com a N'-propargiloil-piperazina N-substituída apropriada (preparada a partir de ácido propargí1ico e piperazinas \]-substi tuí das de acordo com o processo descrito no Exemplo 1) , pa presença de uma solução aquosa de NaOH, obtiveram-se as £C(3H,7H) tiazolo-C3,4-al-piridinil) aceti1) piperazinas seguintes: \|-met i 1-N'-(2- (3- (5-met i 1 -6-met ox i carbon i 1 -7- (3-ni tr of en i 1) -8--etoxicarbonilo), (p.f. 128° C)$

N-bena i 1 -N' - (2- (3-(5-meti I -6-metok i carboni 1 -7- (3-ni trof eni 1) -8-etoxicarbonilo)p N-(3, 4, 5~trimetoxiben2il)-N'-(2-(3-(5-metil-6-metoHicarbanil· -7-(3-nitrofeni1 )-8-etoxicarbonilo) % N-(fenil )-N'-(2-(3-(5-me-t i 1 -6-metox i c ar b on i 1 -7- (3-n i t rof en i 1) -8-et ox i c ar bon i 1 o) p (4—fluorfeni1)-Ν'-<2-(3-<5-meti1-6-metoxicarboni1-7-(3-ni tro· fenil )-8-etoxicarboni lo) \ (p. f. 249 - 252° C). ο M-(benz i dri1)-N'-(2-(3-(5-meti1-6-metox i carboni1-7-(3-ni trofe-ni 1)-8-etoxicarboni 1 o) % s|- (4,4 '-difluorbenzidri 1) -N '- (2- (3- (5-meti 1-6-metoxicarboni 1 — -7-(3-nitrofeni1)-8-etoxicarboni1 o)g (p. f. 234 - 236° C). \|- < 2-p iridini 1 -met i 1) -N' - (2- (3- (5-met i 1 -6-metox i car boni 1 -7- (3--ni trofeni 1) -8-etoxicarboni lo); sl- (piridin-2-i 1) -N'- (2- <3- (5-meti1-6-metoxicarboni1-7-(3-nitro fenil)-B-etox i carboni1o)5 xl_ (3-^ j dr oh i -2-p iridini 1 -met i 1) -N' - (2- (3- (5-met i 1 -6-metox i car-3oni1-7-(3-nitrofeni1)-8-etoxicarboni105

(2,6-bis-dietilamino-pirimidin-4-i1)-N'-(2-(3-(5-metil-6-me-toxicarboni1-7-(3-nitrofeni1)-8-etoHicarbonilo); *4- (2,6-bis-dialilaminopiridin-2-i 1 )N'- (2- (3-(5-meti 1-6-metoxi-rarboni1-7-(3-ni trofeni1)-8-etox i carboni1o g 4-(2,6-bis(pirrolidin-l-il)-pirimidin-4-i1)- N'(2-(3-(5-meti1--6-metoxicarboni1-7-(3-nitrofeni1)-8-etoxicarbonilo)% (p.f.195 - 197° C). N-(4,6-bis-dietilamino-1,3,5-tri as i η-2-i1)-N'-(2-(3-(5-metil-6-

-metoxicarboni1-7-(3-nitrofeni 1) -8-etoxicarboni105 s|- (4,ó-bis (pirrolidin-i-iI)-l,3,5-tria2Ín-2-il)-N'-(2-(3-(5-meti1-é-metoxicarboni1-7- (3-ni trofeni 1) -8-etoxicarboni105 s|— (3,6-bis (pirrol idin-l-i 1) -piridin-2-i 1) -N(Ξ- ¢3- (5-meti 1-é-metox i carboni1-7-(3-ni trofeni1)-8-etox i carboni105 N- (3,6-bis-dimeti 3, aminopiridin-2-i 1 )-N '-<2- ¢3- (5-meti 1-6-meto-xicarboni1-7-(3-nitrofeni1)-S-etoxicarbonilo); ο N“356“biS“al ilaminopiridin-2~i 1) -Ν' - ¢2- ¢3- (S^meti1-6-metoxi car· bonil-7- (3-ni tro-feni 1) -8-etox i carboni 1 o; N-(3,6-bis(N-eti1,N-alilamino)-piridin-2-i1)-Ν'-¢2-¢3-(5-meti X à-metoxicarboni1-7-(3-nitrofeni1)-8-etoxicarboni105 N- (3,6-bis-propargilamino-piridin-2-i1)~N(2-2-il3-Ν'-¢2-(3-{5-meti1-6-metox icarboni1-7-(3-ni trofeni1>-8-etox icarboni10)5

Exemplo 3

O

Adicionam-se 0,45 ml de propargilato dimeti lo, sob uma atmosfera de gás inerte , à temperatura ambiente e com agitação, a uma suspenção de cloreto de S-C(6-metil-5-ciano-3--etexicarboni1-4 - (3-nitrofem 1Ϊ-1,4-dihidropiridin-2-metil3--isotiourónio (2 g) em McOH/DMF (i/i,40 ml); adiciona-se então NaOH aquoso a 35% (0,78 ml) e continua a agitar—se durante 24 horas. Em seguida, adiciona-se mais NaOH aquoso (0,39 ml de 35%). Inicialmente observa-se uma solução completa dos reagen-tesjseguida pelo desenvolvimento de uma coloração vermelha intensa que desaparece com o tempo com a precipitação contempo-

rãnea de um sólido,que, durante as 12 horas seguintes, se dis--solve novamente» Concentra-se a mistura sob vácuo, dilui-se com HC1N e extrai-se repetitivamente com AcOEt.Lavam-se os ex-tractos orgânicos unificados com água, secam-se sobre Na2So4 evaporam-se até à secura. Por meio de cristalização do resíduo a partir de éter etílico <Et20), obtêm-se 1,69 g de ácido 2--(3-(5-meti1-6 -ciano-7-(3-nitrofeni1)-etoxicarboni1)-C3H,7H]--tiasoto C3,4-al piridini1)-acético íp» f. 209 - 210° C).

Arrefece-se a 0o C, uma solução em tetra-hidrofurano (THF, 15 ml) de hidroxissuccinimida (0,86 g) e 1,5 g do ácido acima descrito e,com agitação, adiciona-se 4-marfolinoeti1isonitrilo (0,63 ml).Mantem-se a mistura durante 30 minutos à temperatura ambiente e depois de se vazar sobre um excesso de HC1 N,extrai --se com AcOEt5 depois de se trabalhar de forma usual, evaporam-se os extractos orgânicos até á secura para proporcionarem 3,5 mM de um éster de N-h i drox i-succ i n i mi da impuro do ácido 2--(3-(5-met i1-6-c i ano-7-(3-ni trof eni1)-8-etox i carbon i1-C3H,7H 3--tiazolo C3,4-a3 piridini1)-acético, que é dissolvido em DMF. (15 ml). Adicionam-se a esta solução 0,97 g de N-(2,6-bis-pir--rolidin-l-i1)-pirimidin-4-i1)-piperazina. Mamtem-se a mistura à temperatura ambiente durante 1 hora, dilui—se com àgua,e extrai-se com AcOEt.

Depois de se trabalhar de forma usual e de se cristalizar o resíduo a partir de hsxano/AcOEt obtêm-se 1,8 g de N-(2,6-bis- ο

-(pirralidin-l-il)-pirimidin-4-il)-N'-2-(3-(5-met i1-6-c i ano-7---(3-ni trofeni 1) -8-etoxicarboni l-C3H,7H3-tiazolo C3,4-a3-piri-dinil) aceti1)-piperazina (p.f„ 130 - 132° C).

Exemplo 4

Fazendo reagir uma solução em DMF do éster de N-hidroxi-sueci-nimida do ácido 2-(3-(5-metil-6-ciano-7-(3-nitrofenil)-8-etoxi carboni1-H3H,7H3 tiazolo-C3,4-a3-piridini1-acético com uma a-mina seleccionada do grupo que compreendes piperidina, morfo-lina, tiamorfolina, 4,5-ditiazepina, azetidina, aziridina, dietilamina, ciclopentilamina, ciclopropilamina, N-(3,5-dime-tox i“4“hi drobenzi1>-pi peraz i na,N-(2-amino-5-(pi rroli di n-l-i1)-f eni 1) piperazina, 0-benzi 1-hidroxilamina, são preparados os compostos seguintess N“- (2- (3- (4“*metil“6“-cianO“7-(3“nitro-fenil)-8-etoxiearbonil)--H3H,7H3 tiazala-E3,3-a3 piridini1)-aceti1)-piperidina; N- (2- (3- (5-metil-6-ciano-7-(3-nitrofenil>-8~etaxicarbonil)--C3H,7H3~tiazolo C3,4-a3-piridinil)-aeetil)-morfolina;

O N— (2- (3- (5—meti l-6-ciano-7- (3-nitro-feni 1) — 8-etoxicarboni 1) --E3H,7H3-tiazolo E3,4-a3 piridini1>-aceti1>-tiamorfolina; N— (2- (3- (5—meti1-6-ciano—7—(3-nitrofeni1)—8-etoxicarboni1)--C3H,7H3 tiazolo-C3,4-a3-acetil)-4,5-ditiazepina; IM- (2- (3- (5-metil-ó-ciano-7-(3-nitrofenil)-8-etoxicarbonil)--C3H,7H3-tiazolo-C3,4-a3-piridini1) acetil-azetidina; M- (2- (3- (5-met j, 1-6-c i ano-7-(3-nitrofeni1)-8-etoxicarboni1)- !)

-C3H,7H3~tiazolo C3,4-a3 biridinil) aceti1)-aziridina; N,N~dieti1-2-(3-(5-metil-6-ciano--7- (3-nitrofeni1)-8-etoxicar-bonil)-C3H,7H3 tiazolo C3,4-a3 piridini1)-acetamida; W- (3,5-dimetoxi-4-hidraxi-benzil) -N(2- (3- (5-metil-6~ciano-7--(3-nitrofeni1)-8-etoxicarboni1>-C3H,7H3-tiazolo C3,4-a3 piri-dinil)-aceti1)-piperazina; N-(2-amino-5-(pirrolidin-l-il)~fenil)-N'-(2-(3-(5-meti1-6-cia-no-7- (3-nitrofeni1)-8-etoxicarbonil)- t3H,7H3-tiazalo C3,4-a3 piridini1)-aceti1)-piperazina; N-benziloxi-2-(3-(5-metil-6“Ciano-7-(3-nitrofeni1)-S-etaxicaf— boni1)-<3H,7H) tiazolo C3,4-a3 piridini1)-acetamida; N-ciclopenti1, 2-(3-(5-meti1-6-ciano-7-(3-nitrofeni1)-8-etoxi-carbonil)-C3H,7H3-tiazolo C3,4-a3 piridini1)-acetamida; N-c i c1oprop i1, 2-(3-(5-meti1-6-c i ano-7-(3-nitrofeni1-8-etoxi- carboni1)-C3H,7H3-tiazoio C3,4-a3 piridini1)-acetamida;

Exemplo 5

Adiciona-se propargilato de meti lo (4,2 ml) e NaOH aquoso (35%, 10,8 ml), em sucessão, sob uma atmosfera de gás inerte, á temperatura ambiente e com agitação, a uma suspensão de cloreto de S-t(6-meti1-5-metoxicarboni1-3-etoxicarboni1-4-(3--nitrofeni1) - 1,4-dihidropiridin-2-il) meti 13 - isotiourónio (20 g) em MeOH (200 ml). Depois de os reagentes se terem dis--solvido completamente,inicia-se a separação de um precipitado Este precipitado é novamente dissolvido por meio da adição de

DMF (75 ml)

Continua-se a agitar durante mais 24 horas; separa-se então um segundo precipitado que é -filtrado para se obterem 9,7 g de 2-(3-(5-meti1-ó-metoxicarbani1-7-(3-nitrofeni1-S-etoxicarboni1: C3H,7H3 t i az ol o- C 3,4-a3 piridinil)acetato de meti lo (p.f.158 -- 160® C)»Concentram-se as águas mãe para um pequeno volume, diluem-se com água e acidi-ficam-se com HC1 diluído até se atingir um F'H de 1. Depois de se extrair com AcOEt e se trabalhar subsequentemente de -forma usual ,obtem-se um resíduo (8 g) por meio de evaporação do dissolvente.Furi-fica-se o resíduo em coluna de gel de sílica (250 g eluente hexano/AcOEt/AcOH 30/15/5) para dar 6,7g de ácido 2-(3-(5-meti l-ó-metoxicarboni 1---7-(3-nitro-feni 1)-8-etoxicarboni 1)-(3H,7H) tiazolo C3,4-a3-pi-ridini1) acético (sal de sódio, p. f. 270 - 272°C com decom posição) .

Adicionam-se 4 - mor-folinoetí 1 - isonitrilo (2, 4 ml), gota a gota, a uma solução, arrefecida para cerca de 0° C, de 3, 4 g de N - hidroxi - succinimida e 6,5 g do referido ácido em JHF (50 ml). Mantém-se a solução resultante à temperatura ambiente durante 2 horas e concentra-se sob vácuo para 1/5 do volume. Depois de se diluir com HC1 N, extrai-se a solução sxaustivamente com AcOEt. Lavam-se os extractos orgânicos com âgua, secam-se sobre sulfato de sódio e evaporam-se até à secura sob vácuo para darem 7,2 g de éster de N-hidroxi-suc-

-cinimida do ácido 2-(3-(5-metil-6-metoxicarbonil-7-(3-nitro-fenil)-8-etoxicarbonil) C3H,7H3tiazolo C3,4-a3-piridini 1) acético (p. f. 228 - 229° C).

Exemplo 6

Adicionam-se 5 ml de uma solução aquosa de azida de sódio a uma solução de 2,3 g de éster de N - hidraxi - suceinimida de ácido 2-<3-(5-metil-ó-metoxicarboni1-7-(3-nitrofeni1)-S-etoxi-carbonil)C3H,7H3 tiazolo C3,4-a3-piridini1) acético em acetona Í20 ml), arrefecida a -20° C. Depois de 24 horas, vaza-se a mistura para dentro de água e gelo e depois extrai-se com ben-zeno <3 x 10 ml). Lavam-se os extractos orgânicos unificados com água (3x5 ml) secam-se sobre sulfato de sódio e filtram-se para darem uma solução em benzeno de 2-(3-(5-metil-6-metoxicar--boni1-7-(3-nitrofeni1)-8-etoxicarboni1) C3H,7H3 -tiazolo C3,4 --- a] piridinil) acetilazidaj aquece-se imediatamente esta solução a refluxo lento até já não ser produzido mais azoto (cerca de 3 horas). Depois dé o dissolvente ser evaporado, obtem-se 1,7 g de 2-(3-(5-meti1-6-metoxicarbonil-7-(3-nitrofεπί 1 ) -S-etoxicarboni 1 ) C3H,71-13-tiazolo C3,4-a3piridini1)meti 1i-socianato.

Aquece-se sob refluxo durante 2 horas e evapora-se até á secura, a solução do isoei anato acima (1,6 g) e N-(3,6-bis--dietilamínopiridin-2-i1)-piperazina (1,1 g) em acetonitrilo anidro (20 ml). Purifica-se o resíduo em coluna de gel de sí-

li ca <70 g, eluente hexano/AcOET 70/30) para dar 1,94 g de N-- (3,6-bi s-d ietilaminopiridi n-2- i 1) -N' - (2“ ( 3- (5-met i 1 ~6-met om i ~ carbonil-7- (3-ni tro-feni 1) -8-etox i carbon i1-£ 3H,7H 3-t i az olo 13,4--a3 piridinil) metilaminocarboni1)-piperazina. 1H NMR (200 MHz) ê 0. 95 (t, J = 7.1 Hz, 6 Η) , 1 .05 (t, J - 7.1 Hz , J « 6 Η) , 1 .28 (t, J=6 .5 Hz , 3 H) , 2.65 (s, 3 H) , 2.96 (q, J= 7.1, 4 ΗΪ, 3.4 (m, 10 H), 3. 5 <q, J=7.1, 4H) , . 6 / (s, 3H) , 4. 15 (m, 2 H) * 4. 17 (d, J « 18 Hz, 1 H) , 4.66 (d, J—18 Hz, 1H), 5.18 (s, 1H) . 5 .26 ít, J= 5 Hz, 1 H> , 5.73 (t, J =7.5 Hz, 1H) , 6.03 (d, J=8 Hz, 1H) , 7 . 10 (d, J=8 Hz, 1H) , 7.45 <dd, J-7 .8 Hz, 1H), 7 .67 (d, J-S Hz , 1H>, 8 .05 (d, J-7 HZ y 1H), 0»07 (s, 1H).

Exemplo 7

O

Adiciona-se 1,lg de éster de N-hidroxissuccinimida de ácido 2-- (3~(5-metil-6-metoxicarbonil-7- (3-nitro-feni 1)-B-etoxicarbo-ni1)-Π3Η,7Η3 tiazolo-£3,4-a] piridinil)-acético a uma solução de cloridrato de NH2DH (0,14 g) e bicarbonato de potássio (0,21 g) em DMF (10 ml). Depois de se agitar durante 12 horas, dilui-se a mistura com água e extrai-se repeti damante com AcOEt» Lavam-se os extractos orgânicos com água e secam-se sobre sul-fato de sódio. Depois de se evaporar o dissolvente, cristaliza-se o resíduo a partir de éter etílico para dar 0,75 g de 2- (3- (5-meti 1-6-metoxicarboni 1-7- (3-nitro-feni 1) -8— -etoxicarbonil)C3H,7H]-tiazolo C3,4-a3 piridini1)-acetilhidro-

xilamina (p. f. 174 - 175° C)

Exemplo 8 a) Adicionam-se 6,4g de 2-(3-(5-meti 1 -6-metoxicarboni 1 -7-(3-ni,-trofeni1>-8-etoxicarboni1) E3H,7H3 tiazolo C3,4-a3 piridinil)— -acetato de meti lo, com agitação, a uma suspenção de LiBr <3,8 g) e borohidreto de sódio <i,75g)em diglima (10 ml). Mam-tem-se a solução resultante à temperatura ambiente durante 30 minutos e depois aquece-se durante 1 hora a 50° C. Vaza-se a mistura reaccional para dentro de água e acidifica-se com HCL s|. Depois de se extrair com AcOEt,lavam-se os extractos orgânicos repetidamente com água, secam-se sobre sulfato de sódio e evaporm-se até á secura para darem 4,8 g de 2 - (3 - <5 - - metil - 6 - metoxicarboni1 - 7 - <3 - nitrofenil) - S — etoxicarboni1) C3H,7H3 tiazolo - C3,4 - a3 piridinil) etanol, RflN de 1H <200 MHz) S 1.36 <t, j=6.5 Hz, 3 H) , 1.72 <br s,iH), 1.96 <m, 1 H), 2.26 <m,l H), 2.60 (s, 3 H), 3.70 <s, 3 H), 3.81 <m, 2H), 4.16 ím, 2 H), 4.21 <d, j=18 Hz, 1 H), 4.67 <D, J=18 Hz, 1 H), 5.19 (s, 1 H), 5.64 <dd, j«5.10 Hz, 1H), 7.40 <t, j-8 Hz, 1H), 7.62 (d, j=S Ηζ,ΙΗ), 8.02 <d,j=8 Ηζ,ΙΗ), 8.05 (s, 1H). b) Adicionam-se, á temperatura ambiente e com agitação, trifenilfosfina <2,65 g) e tetrabrometo de carbono (7,2 g), a uma solução do composto obtido na alinea a) <4,8 g) em diclorometano <60 ml). Depois de 5 horas evapora-se a mistura

até à secura e purifica-se o resíduo por coluna de gel de sílica (120 q) $ eluente hexano/AcQEt 9/1, 2/1)para dar, depois da cristalização de éter etílico, 3,2 g de brometo de 2-(3-(5--meti1-6-metoxicarboni1-7- (3-ni trof eni 1) -8-etox i carborii 1) -C3H, 7H3 tiazolo E3,4 - a3 piridinil) etilo (p.f. 181 - 184° C). c) Adicionam-se 0,4 g de carbonato de potássio a uma solução do composto obtido em b) (1,26 g) e N-metilpiperazina (0,38 g) am acetonítrilo (20 ml). "lamtem-se esta suspensão à temperatura ambiente durante 12 loras com agitação, concentra-se para um pequeno volume, dilui-se com água e extrai-se repetidamente com diclorometano. 3s extractos orgânicos, depois de serem trabalhados de forma usual, são concentrados originando 1,1 g de N-2-(3-(5-meti1--6-metoxicarboni1-7- (3-nitrofeni1)-8-etoxicarboni1) -C3H,7H3--tiazolo C3,4-a3 piridinil) eti1)-N'-meti1-piperazina (clori-drato, p.f. 220° C, com decomposição).

Exemplo 9

Adicionam-se 0,5 g de 2-mercapto-tiometi1-3-etoxicarboni1-4-(3-nitrofeni1)-5-ciano-6-meti1-1,4-dihidropiridina,sob uma at-nosfera de gás inerte, à temperatura ambiente, e com agitação, a uma solução de N-(2,6-bis (pirrolidin-l-i1) pirimidin-4-il)-^l-propargiloilpiperazina (0,54 g) em DMF (5 ml). Adiciona-se então NaOH (0,12 g) e continua-se a agitar durante 24 horas.

ί l ; // ·/ / ν,Γ

Dilui-se a mistura com Hcl 1IM e extrai-se várias vezes com AcOEt. Lavam-se os extractos orgânicos com água, secam-se sobre Na2 804 e evapof—se o dissolvente sob pressão reduzida. Depois da cristalização do resíduo a partir de hexano/AcOEt, obtêm-se 0,63 g de N-(2,6-bis (pirrolidin-l-il) pirimidin-4--i1)- N'-C2-(5-meti1-6-ciano-7-(3-nitrof en i1)-S-etoxicarboni1--aceti13-piperazina, p.f. 130 - 132° C.

Exemplo 10

Adicionam-se 0,6 g de 2-aceti1tiometi1-3-etoxicarboni1-4-<3--nitrofenil)-5~ciano-6-meti1-1,4-dihidropiridina, sob uma at-mosf era de gás inerte, à temperatura ambiente, e com agitação, a uma solução de N-(2,6-bis{pirrolidin-l-i1)pirimidin-4—i1—N— □ropargiloilopiperazina (0,58 g) e cloreto de trietilbenzila-Tiónio (0,lg) em benzeno (5ml) .Adicionam-se 0,51g de NaOH a 35% s continua-se a agitar durante 18 horas,depois separa-se a -fase orgânica, lava-se repetidamente com água e seca-se sobre ^Ia2 So4. Evapora-se então o dissolvente sob pressão reduzida. Depois da cristalização do resíduo a partir de hexano/AcOEt, 3btem-se 0,6 g de N-(2,6-bis (pirrolidin-l-i1) pirimidin--4-i1)-N'- C2-(3-<5-meti1-6-ciano-7-(3-nitrofeni1)-8-etoxicar— íonil-acetil) piperazina, p.f. 130 - 132° C.

Exemplo 11

Adiciona-se uma solução de 500 mg de N-(2,6-bis (pirrolidin-1--il) pirimidin-4-il)-W'-propargiloi1-piperazina em benzeno

£1 ml),a uma suspenção de 0,5 g de S-£6-metil-S-ciano-S-etoxi-carboni 1-4- £3-nitrofeni 1 )-l,4-dihidropiridin-2-i 1) meti 11 iso-tioureído e 90 mg de cloreto de tri eti1benzi1 amónio em 5 ml de benzeno. Adicionam-se então a esta suspenção 0,43 g de NaOH a 35 %

Continua-se a agitar durante 2 horas, depois separa-se a fase orgtnica, lava-se repetidamente com H20 e seca-se sobre Na2 S04. Evapora-se então o dissolvente sob pressão reduzida conduzindo a 0,7 g de N-(2,6-bis(pirrolidin-i-i1)-pirimidin--4-i1)-N'- n2-(3-£5-metil-à-ciano-7-£3-nitrofenil)-S-e toxica?— boni1) aceti11 piperazina, p.f» 130 - 132° D.

Exemplo 12 a) Adicionam-se 0,6 g de 2- (3- <5-meti 1-6-al i los;icarboni 1-7--(3-nitrofeni1)-B-etoxicarboni1) C3H,7HH tiazolo C3,4-a3 piri-dinil)-acetato de meti lo, sob uma atmosfera de gás inerte, á temperatura ambiente e com agitação, a uma suspenção de 0,15 g de formato de amónio, 75 mg de trifenilfosfina e 0,13 mg de Pd/c a 10% em 6 ml de dioxano.Continuou-se a agitar durante uma hora; em seguida, filtra-se a mistura num tampão de celite para eliminar o Pd/C, dilui-se com água e extrai-se repetidemente com AcOEt.

Tratam-se os extractos orgânicos com 5 ml de NaOH IN. A fase aquosa básica assim obtida é subsequentemente neutralizada com 33

Hcl 2N e extrai-se repetidamente com AcDEt

Lavam-se os extractos orgânicos com H20, secam-se sobre Na2 So4 e evapora-se o dissolvente sob pressão reduzida, resultando num resíduo (0,55 g)que é purificado em coluna de gel de sílica (14 g$ eluente AeOEt/AcQH 97/3) para dar 0,5 g de 2-(3- (5-metil-6-carboxi-7-(3-nitrofeni1)-8-etoxicarboni1) E3H,7H3 tiazolo E3,4-aD piridini1)-acetato de metilo, b) Adiciona-se 4-morfolinoeti1-isonitrilo (0,17 ml), gota a gota, a uma solução, arrefecida a 0o C, de 0,14 g de N--hidroxissuccinimida e 0,45 g do composto obtido em a) em THF (5 ml). Quando a adição está completa, deixa-se subir novamente a mistura para a temperatura ambiente e continua-se a agitar durante 2 horas.Concentra-se então a mistura reaccional em vácuo para 1/5 do volume e, depois de se diluir com HC1 N, extrai-se repetidamente com AcOEt. Lavam-se os extractos orgânicos com H20, secam-se sobre Na2 So4 e svapora-se o dissolvente sob pressão reduzida para dar 0,52 g de 2-(3-(5-meti1-6-(N-succinimidooxicarboni1)-7-(3-nitrofeni1)--8-etoxicarboni1)C3H,7H3 tiazolo C3,4-a3-piridini1)-acetato de netilo.

Exemplo 15

Adicionam-se 0,12 g de N-(3,6-bis-dietilaminopiridin-2- il)pi-serazina, á temperatura ambiente e com agitação, a uma solução

d© 0,2 g de 2-(3-(5-meti1-6-(N-succinimidooxicarboni1)-7-(3-nitrofeni 1 )-8-etox i carbon i 1) E3H,7H3-tiazQloC3,4-a3 piridini 1) acetato de meti lo em 2 ml de DMF.

Continua-se a agitar durante uma hora, depois dilui-se a mistura com água e extrai-se repetidamente com AcOEt. Lavam-se os extractos orgânicos com H20, secam-se sobre Na2 So4 e evaporam-se sob pressão reduzida. Puri-fica-se o resíduo (0,24 g) em coluna de gel de sílica (8 gjeluente hexano/AcOEt 80/20) para dar 0,21 g de N-(3,6-bis-dietilaminopiridin-2-il)-N'-C(5--meti 1 -7- (3-ni tro-f eni 1) -8-etox i carboni 1 -3-metox i carboni 1 -meti 1 --C3H,7H3 tiazolo C3,4-aP piridini1-6-i1)-carboni13 piperazina.

Exemplo 14

Adicionam-se 0,25 g de 2™(3-(5-meti1-6-(N-succinimidoxicarboni 1)-7-(3-nitrofeni1)-8-etoxicarboni1) C3H,7H3—tiazolo C3,4-a3 piridini1) acetato de meti lo, a uma solução de cloridrato de NH20H (30 mg) e NaHC03 (50 mg) em 3 ml de DMF e agita-se durante 18 horas. Depois de se diluir com H20, extrai-se a mistura repetidamente com AcOEt. Lavam-se os extractos orgânicos com água e secam-se sobre Na2S04.

Depois de se resíduo (0,24 AcOEt) hexano ter evaporado o dissolvente, purifica-se o g) em coluna de gel de sílica (7 g, eluente 50/50) para dar 120 mg de N-C(5-meti1-7-(3- -nitrofenil)-8-etoxicarboni1-3-metoxicarbonilmetil-C3H,7H3tia-

V

solo C3,4-a3-piridin-6-i1> carboni13 hidroxi1-amina»

Exemplo 15

Adiciona-se, gota a gota, uma solução de carbonildiimidazol (0,7 g) em THF (5 ml), à temperatura ambiente e sob uma atmosfera de azoto,a uma solução de 2-(3-(5-meti1-6-metoxicarboni 1-7- (3-nitrofenil)-6-etoxicarboni1) C3H,7H3 tiazolo C3,4--aH-piridin) etanol (1,7 g) em JHF (lOml).

J 1antem-se a agitação durante 6 horas, depois adicionam-se gota a gota uma solução de N-(3,6-bis-dietil-aminopiridin-2-i1) pi-uerazina (1,16 g) em THF (S ml).Mantem-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 18 horas, com agitação e depois zoncentra-se para um pequeno volume. Vaza-se o resíduo para dentro de água e extrai-se repetidamente com AcOEt (3 * 10 ml). Lavam-se os extractos orgânicos com água,secam-se sobre Na2S04 e evaporam-se sob pressão reduzida, obtendo-se 2,9 g de produto impuro. Por meio de purificação em coluna de gel de sílica (80 g, eluente hexano/AcOEt 8/2) obtem-se 2,1 g de N- (3,6-bis-dieti laminopi ri din-2-i 1) -N' -2- (3- C 5-met i 1 -6-me-boxicarboni1-7-(3-nitrofeni1)-8-etoxicarboni1) C3H,7H3-tiazolo [3,4-al piridini1) etoxicarboni1)-piperazina. RMN de 1H (200 *IHz) 0.95 (t, J=7» 1 Hz, 6 H),1.06 (t, J=7.1 Hz, 6 H) , 1.28 (t, 3=6. 5 Hz, 3H) , 2.60 (s, 3H), 2.96 (q, J=7.1, 4H), 3.5 (m, 12H) 3. 68 (s, 3H), 4.12 (m, 2H), 4.20 (d, J=1S Hz , 1H), 4.30 £ ffii , 2H) , 4.69 (d, J=18 Hz, 1H), 5.20 (s, 1H), 5.50 (dd, J -10.4 Hz,

•V

36 η 1H), 6.05 (d, J=S Hz, 1H), 7.10 (d, J-8 Hz, 1H), 7.41 (dd, J-7» 8 Hz, 1H), 7.60 (d, J--8 Hz , 1H) , 8.02 (d, J=7 Hz, 1H) , 8.05 Cs, 1Η).

Exemolo 16

Mantem-se durante 24 horas, à temperatura ambiente, uma mistura de 4-cloro-3-oxo-butanoato de etilo (57,3 ml), eiclohexilaldeino (53,65 ml), ácido acético (2,75 ml) e benzi 1 amina (4,38 ml). Em seguida dilui-se com 150 ml de acetato de etilo eleva-se com 100 ml de água, depois com 100 ml de uma solução saturada de carbonato de sódio e final mente com 100 ml de uma solução saturada de NaH2P04. Evapora-se o dissolvente para dar 108,43 g de 4-cloro-3-oxo-2-etoxicarboni1-1-ciclohe-xil - but - 1 - eno.

Exemplo 17

O a) Aquece-se durante 3 horas a 60° C, uma solução de 4-cloro--3-oxo-2-etoxicarboni1-1-ciclohexi1-but-l-eno (60g) e 3-amino--crotonato de meti lo (26,7 g) em acetonitrilo (500 ml), arrefece-se para 35° C e depois adiciona-se ácido p-toluenossul-fónico até se atingir um pH de 1.

Continua-se a agitar durante 30 minutos e evapora-se o acetonitrilo. Trata-se a mistura com 300 ml de éter dietílico 9 300 ml de água. Separam-se as fases e, depois da evaporação do dissolvente e da cristalização, obtem-se 75,1 g de (±)-2--clorometi1-3-etox i carboni1-5-metox i carboni1-4-(ci clohex i1)-6- -metil-1,4-dihidropiridina (p.f. 103 - 105° C).

ξβ/ΧΜΛ b) Aquece-se o refluxo durante 2 horas, uma solução de 6 g de (±) - 1,4 - dihidropiridina obtida em a), tioureia (1,35 g) e etanol (40 ml).

Depois de se arrefecer, recolhe-se por filtração o precipitada cristalino de cloreto de (±)-E(3-etoxicarboni1)-5-metoxicar-boni1-4- (ciclohexi1)-6-meti1-1,4-dihidropiridin-2-i1)-meti 13-isotiourónio (6,9 g,p.f. 201 - 203° C).

Seguindo o mesmo procedimento, por reacção com tioureia de uma 2-clorometi1dihidropiridina obtida a partir de 3-amino-croto-nato de meti lo e um 4-cloro-3-oxo-2-eto;<icarboni 1 -but-1—enoi— substituído apropriado, obtiveram-se os compostos seguintess -cloreto de (±)-[(3-etoxicarbanil-5-metoxicarbonil-4-(ciclopro-pi1-6-meti1-1,4-dihidropiridin-2-i1)-meti 13 - isotiourónioj -cloreto de <±)-C(3-etoxicarboni1-5-metoxicarboni1-4-(ciclobu-til-6-metil-l,4-dihidropiridin-2-i1)-metil3 - isotiouróniop -cloreto de (±>-C (3-etoxicarboni1-5-metoxicarboni1-4-(ciclopen·· ti 1 ϊ-6-meti 1-1,4-dihidropiridin-2-il) -meti 1 3-isotiouróniosi -cloreto de (±)-C(3-etoxicarboni1-5-metoxicarboni1-4-(ciclohep--til )-6-metil-l ,4-dihidropiridin-2-i 1 )-metil l-isotiourónioj -cloreto de (±)-C(3-etoxicarboni1-5-metoxícarboni1-4-(3-meti1- 3 «· -sul-fonamido-feni 1) - 6-metil-i ,4-dihidropiridin-2-il) -meti 1 3- isotiourónio.

Exemplo 18

Fasendo reagir com tiourei a as 2 clorometildihidropiridinas apropriadas, preparadas usando o processo para a preparação de 3-amiηα-3-meti1acrilonitri1 o ou 3-amino-crotonato de alilo e os 4-cloro-3-oxo-2-etoxicarboni1- 1-butenosi-substituídos apropriados preparam-se os seguintes compostos:

-cloreto de (±)-C(3-etoxicarbonil-5-ciano-4-(ciclopropil)-6-metil-1,4-dihidropiridin-2-i1)-metil3 - isotiourónio; -cloreto de (±)-C(3-etoxicarbonil-5-ciano-4-(ciclobutil)-6-me-ti1-1,4-dihidropiridin-2-il)-meti 13 - isatiourónio* -cloreto de (±)-Π<3-etoxicarboni1-5-ciano-4-(ciclopenti1)-6-metil-1,4-dihidropiridin-2-il )-metil 3-isotiourónioji

-cloreto de (±>-C(3-etoKicarbonil-5-ciano-4-(ciclohexi1)-6-meti 1-1,4-dihidropiridin-2-i1)-meti 13-i sot i our ón i o j -cloreto de (±)-[(3-etox i carbon i1-5-c i ano-4-(c i c1ohept i1)-6-metil-1,4-dihidropiridin-2-i1)-meti 1 3-isotiourónio; -cloreto de í±)-C(3-etox i carboni1-5-ci ano-4-(3-meti1sulfona-midofenil) -6-metil-l,4-dihidropíridin-2-i1)-meti 13-isatiourô-nioj

-cloreto de <±)-C(3-etoxicarboni1-5-carboaliloxi-4-(ciclopro-pi1)-6-metil-l,4-dihidropiridin-2-i1)-meti1l-isotiourónion -cloreto de <±) -C(3-etoxicarboni1-5-carboaliloxi-4-(ciclobu-fci 1)-6-metil-l,4-dihidropiridin~2~i1)-meti 13-isotiourónio; -cloreto de <±)-C(3-etoxicarboni1-5-carboali 1 ox i-4-(ci clopen-ti 1)-6-metil-l,4-dihidropiridin-2-i1)-meti 13-isotiourónio; -cloreto de (±)-C(3-etoKÍcarboni1-5-carboaliloxi-4-(ciclohe-Kil)-6-metil-l,4-d ihidropiridi η-2-i1)-metill-isotiourónios -cloreto de (±>-C(3-etoxicarboni1-5-carboaliloxi-4-(ciclohep-til)-6-metil-l,4-dihidropiridin-2-i1)-meti 1l~isotiaurónia$ -cloreto de (±)-C (3-etoxi carboni1-5-carboali1okí-4-(3-meti1-aulfonamidofeni1)-6-meti1-1,4-dihidropiridin-2-i1)-meti 13-iso-tiourónio; ^emolo 19 ¾diciona-se bicarbonato de potássio (1,16 g) a uma solução de :1oreto de (±)-C(3-etoxicarboni1-5-metoxicarboni1-4-(ciclohe-íil )-6-metil-l ,4-dihidropiridin-2-i1 >-metil ]-isotiourónio (5g) sm acetato de etilo (100 ml) e água (50 ml),à temperatura ambiente e com agitação vigorosa, durante um periodo de 30 minu-:os. Separam-se as fases e extrai-se a fase aquosa com acetato de etilo (2 * 25 ml). Lavam-se as fases orgânicas :om uma solução saturada de Nall e secam-se sobre Na2504. De-

pois de se evaporar o dissolvente, obtêm-se 3,6 g de (±)-E(3--etoxicarboni1-5-metoxicarboni1-4-(ciclohexi1)-6-meti1-1,4-di-hidropiridin-2-il)-meti 13-isotioureia (p.f. 141 - 143° C), por cristalização a partir de Et20.

Aquecem-se a refluxo 3,6 g da isotioureia assim obtida em 500 ml de acetonitrilo com 3,43 g de ácido 0,0' — dibenzoil - D -tartárico, durante uma hora. Deixa-se ficar a mistura em repouso à temperatura ambiente durante a noites cristaliza 1,86 g de bis (+)-C(3-etoxicarboni1-5-metoxicarboni1-4-(ciclo-hexi1) - 6-meti1-1,4-dihidropiridin-2-i1)-meti 1)-isotiourónio--0»Ο'-dibenzoi1-D-tartrato íp.f. 158 - 159° C). Se se deixarem ficar as águas-mãe em repouso durante a noite à temperatura ambiente, cristaliza 1,92 g de (-)-C(3-etoxicarboni1-5-meto— xicarboni1-4-(ciclohexi1)-6-meti1-1,4-dihidropiridin-2-i1)-meti 1)-isotiourónio-0,0'-dibenzoi1-D-tartrato (p.f. 174 - 177°C),

As isotiourei as de quiral como bases livres são obtidas a partir de sais de quiral de isotiourónio por tratamento com soluçfies de bicarbonato de sódio da mesma maneira que a descri ta no inicio desta preparação. Desta forma, obtêm-se a (+)-C(3-etoxicarboni1-5-metoxicarboni1-4-(ciclohexi1)-6-meti1--1,4-dihidropiridin-2-i1)-meti 13-isotioureia E«3D * + 65° C e a (-)-E(3-etoxicarboni1-5-metoxicarboni1-4-(ciclohexi1)-6-meti 1-1 , 4-dihidropiridin-2-i1)-meti 13-isotiourei a C«3D = - 62° C.

Exemplo 20

Adiciona-se, com agitação e sob uma atmosfera de azoto, uma solução aquosa de NaOH a 35% (0,14 ml), a uma solução de cloreto de (±) - [(3-etoxicarboni1-5-ciano-4-(cic1opropi1)-6-me-ti1-1,4-dihidropiridin-2“i1)-meti 13-isotiourónio (200 mg),cloreto de trieti1benzi 1 amónio (30 mg) e N-(3,6-bisdietilaminopi-ridiη-2-i1)-N'-propargi1oi1-piperazina (160 mg) em benzeno (2 ml). Continua-se a agitar à temperatura ambiente durante 90 minutos. Concentra-se a mistura reaccional sob váquo, dilui-se com água e extrai-se repetidamente com acetato de etilo (2*3 ml). Secam-se os extractos orgânicos sobre sulfato de sódio e evapora-se o dissolvente sob pressão reduzida. Purifica-se o resíduo por cromatografia em coluna de gel de sílica (9 g, eluente hexano/acetato de etilo 8/2) para se obterem 250 mg de N-(3,6-bisdietilaminopiridin-2-il)-N'-C2-(5--met i1-8-etox i carbon i1-7-c i c1oprop i1-6-ci ano) C 3H,7H1-t i az olo C3,4-a3 piridin-3-i1) aceti13-piperazina.

Da mesma forma, fazendo reagir propargi1amida com um sal de isotiourónio apropriado, preparam-se os seguintes produtoss N-(3,6-bi sd i eti1ami nopi ri di η-2-i1)-N'-C2-(5-met i1-6-metox icar-boni1-7-ciclopropi1-8-etoxicarboni1)- C 3H,7H]-t i az ol o C3,4-al piridin-3-i1) aceti1)-piperazina; N-(3,6-b isdietilaminopiridin-2-i1)-N'-í2-(5-met i1-6-metox i car

bani 1-7- ciclobutil-8-etaxicarbanil)- C3H, 7H3-tiazola E3,4-aD piridin-3-i1) aeetil)-piperazina; N-(3,6-~b i sd i et i 1 am i n op i r i d i n-2-i1)-N'-C2-(5-meti1-6-metoxicar-boni1-7-ciclopenti1-8-etoxicarboni1) - C3H,7H3-tiazolo C3,4-a3 piridin-3-i1) aceti1)-piperazina; N~(3,6-b i sd i et i1ami nop i r i d i n-2-i1)-N'-C 2-(5-met i1-6~metox i car— boni1-7-ciclohexil-8-etoxicarboni1) - C3H, 7H3—tiazolo C3,4-a3 piridin-3-i 1 > aeetil-piperazina íp.-f» 172 - 175°G); N-(3,6-b i sd i et i1ami nop i r i d i η-2-i1>-N'-C 2-(5-met i1-6-metox i caí— bonil-7-cicloheptil-8~etoxicarbonil)- E3H, 7H3-tiazalo C3,4-a3 piridin-3-i1) aeetil)-piperazina; N—(3,6-bisdieti1aminopiridin-2-i1)-N'-E2~(5-meti1-6-metαχiear-bonil-7- (3-met i1su1f onami dof en i1)-8-etαχicarboni1)- E3H, 7H3-tiazelo E3,4-a3 piridin-3-i1) aceti13-piperazina; N-(3,6-bisdieti1ami nopi ri di η-2-i1)-N'—C2-(5-meti1-8-etox i carbo-· ni1-7-ciclobuti1-6-eians) C3H,7H3 tiazolo E3,4-a3 piridin-3--i1) aceti13-piperazina; N-(3,6-bisdietilaminopiridln-2-i1)-N'-E2-<5-metil-8-etoxicarba-· ni1-7-ciclopenti1-6-ciano) E3H, 7H3 tiazolo E3,4 - a3 piridin--3-il) aceti13-piperazina; M-(3,6-bisdieti1aminopiridin-2-i1)-N'-C2-(5-meti1-8-etoxicarbo-·

nil-7-cicloh@xil-6-ciano) C3H, 7H3 tiazolo C3,4 - al piridin--3-i1) acetill-piperazinap N- (3,6-bisdietilaminopiridin-2-i 1)-N'-E2- (5-metil-S-etoxicarbo·-ni1-7-ciclohepti1-6-ciano) C3H, 7H3 tiazolo C3,4 - a] piridin--3-i1) acetil 3-piperazinaj| N- (3,6-bisdietilaminopiridlη-2-i 1 )-N'-C2- (5-meti 1-8-etoxicarbo·-nil-7- (3-metilsulfonamidofeni1)-6-ciano) - C3H, 7H3 - tiazolo C3,4-a3 piridin-3-il) aceti1)-piperazinaj 1Μ" (3,6-bisdietilaminopiridin-2-i 1) -N'-C2- (5-meti l-S-etoxicarbo-· nil-7-eiclopropil-6-carboaliloxiJ-C3H, 7H3 - tiazolo [3,4 - a3 piridin-3-i1) aceti13-piperazinas N-(3,6-bisdietilaminopiridin-2-iI)-N'-C2-(5-meti1-8~etox icarbo-rtil-7-ciclobutil-6-carboaliloxi)- C3H, 7H3 tiazolo C3,4 - a3 piridin-3-il) acetil3-piperazinaj N-< 3,6-b i sd i et i1ami nop i r i d i n-2-i1)-N'-C 2-(5-met i1 -8-et oxicarbo--ni1-7-ciclopenti1-6-carboaliloxi)- C3H,7H3 - tiazolo E3,4 - a3 piridin-3-i1) aceti13-piperazinaj N- (3,6-bi sdi et i 1 ami nopi ri di η-2-i 1) -N '-C2- (5-meti 1 -8-etox i carbo·-ni1-7-ci clohexi1-6-carboali1ox i ) - C3H, 7H3 - tiazolo C3,4 - a3 piridin-3-i1) acetil3-piperazina; N-(3,6-bisdi etilaminopiridin-2-i1)-N'-C2-(5-meti1-8-etoxicarbo- ni 1-7-ciclohepti l-ó-carboal i loxi ) -C3H, piridin-3-i1) aceti13-piperazina;

7H3 - tiazolo £3,4 a] N-(3,6-b isdietilaminopiridi η-2-i1)~N'-C 2-(5-met i1-8-etox i carb o ni 1-7- (3-meti Isulíonamidof eni 1) -é-carboal i loxi 3-“C3H!)7H3“tia2o-lo C354-a3 piridin-3-il3-acetil3-piperazina? N~(2,ê-bis(pirrolidin-i-i1) pirimidin-4-i1)-N'-(2-(3-(5-meti1--6 al iloxicarboni1-7-< 3-cloro-feni 1)-B-etóxicarbonilo) | N-(2,6-bis(pirrolidin-l-i1) pirimidin-4-i1)-Ν'-(2-(3-(5-meti1--6 aliloxicarboni 1-7-(3-ni tro-f eni 1) - S - etóxicarbonilo) p N-(2,6-bis(pirrolidin-i-i1) pirimidin-4-i 1)-N(2-(3-(5-meti1--é aliloxicarboni1-7-(3-ciclohexi1)-8-etóxicarbonilo)$ N-(4,6-bis(pirrolidin-i-i1)-i, 3, 5-triazin-2-i1)-Ν'-(2-(3-(5--met i 1 -é>-al i 1 ox i carboni 1 -7- (3-cl oro-f eni 1) -8-etóx i carboni lo)? N-(4,6~bis(pirrolidin-i-il)-i, 3, 5-triazin-2-i1)-N(2-<3-(5--meti1-6-aliloxicarboni1-7-(3-nitrofeni1)-8-etóxicarbonilo); N-(4,6-bis(pirrolidin-l-i1>-l, 3, 5-triazin-2-i1)-Ν'-(2-(3-(5--meti1-6-aliloxicarboni1-7-ciclohexi1)-S-etóx i carboni1o)? N-(3,6-bis(dietilamino) piridin-2-i1)-N(2-(3-í5-meti1-6-ali-loxi carboni 1-7- (3-cloro-feni 1) -8-etóxicarbonilo) j N-(3,6-bis(dietilamino) piridin-2-i1)~N'-(2-(3-(5-meti1-6-ali-

1οχ i carboni1-7- (3-ni tro-f eni1)-8-etóxi carboni1o)$

Exemplo 21

a) Dissolvem-se 10 g de cloreto de í±)-C(3-etoxicarboni1-5-me-toxicarboni1-4 - (ciclohexi1)-6-meti1-1,4-dihidropiridin-2-i1) metil-isotiourónio em 200 ml de metanol juntamente com 1,8 ml de propiolato de meti lo e 3,6 ml de NaOH a 35% . Depois de 20 minutos concentra-se a solução sob pressão reduzida e à temperatura ambiente para metade do volume. Com repouso, obtêm-se 9,8 g de acrilato de 3-[(3-etoxicarboni1-5-metoxicarboni1-4--(ciclohexi1)-6-meti1)-1,4-dihidropiridin-2-i1)-meti 1tio-metilo Cp.-f. 188 - 190° C). b) Adicionam-se, gota a gota, 1,83 ml de DBU a uma solução de 5 g do composto obtido em a). Depois de 24 horas a reacção está completa com a -formação de um produto cristalino que se separa por -filtração.

Obtêm-se 4,9 g de 2-(3-(5-meti1-6-metoxicarboni1-7-ciclohexi1--S-etoxicarboni1) C3H,7H3tiazolo C3,4-a3-piridini1) acetano de meti 1 o, p.-f. 132 - 134° C.

Exemplo 22

a) Dissolvem-se em 8 ml de benzeno 1,5 g de 2-(3-(5-meti1-6--metoxi carboni 1-7- (3-ni tro-f eni 1) -S-etoxi carboni 1) - C3H,7H1 tia-solo C3,4-a3-piridini1)-etanol, 6,28 ml de uma solução 1,8 M de HN3 em benzeno e 1,64 g de trifeni 1 fos-fina. Depois de se

arrefecer para 0o C, adiciona-se à mistura reaecional uma solução de 0,94 ml deazadicarboxilato de dietilo em 2 ml de benzeno, e deixa-se a mistura em atmosfera de azoto, com agitação e à temperatura ambiente, durante 1 hora. Adiciona-se então NaOH IN até se atingir um pH alcalino; separa-se a fase orgânica,lava-se com água (3*15 ml) e seca-se sobre sulfato de sódio. Evapora-se o dissolvente sob pressão reduzida e purifica-se o produto reaecional impuro (3,2 g) em coluna de gel de sílica (90 g de sílica; eluente clorofórmio), o que leva a 910 mg de 2-(3-<5-metil-6-metoxicarbonil-7-(3-nitrofenil)-S--etoxicarboni1) C3H,7H3 tiazolo C3,4-al piridini1) etilazida, p.f. 155 - 157° C. b) Dissolvem-se em 9 ml de benzeno, 0,9 g de 2-(3-(5-meti1--6-metoxicarboni1-7 - (3-nitrofeni1)-B-etoxicarboni1) C3H, 7H3 tiazolo C3,4-a] piridinil) etilaz ida e 0,4 ml de trietilfosfi-to. Depois de 24 horas à temperatura ambiente e com agitação, satura-se a mistura reaecional com HCP gasoso. Depois de 48 horas, obttm-se 900 mg de cloridrato de 2-(3-(5-meti1-6-metόχι carboni 1-7- (3-nitrofeni1)-8-etoxicarboni1) E3H, 7H3 tiazolo C3,4-a3 piridinil) etilamina, p.f.118 - 121° C, depois de filtração. c) Suspendem-se 0,9 g do composto obtido em b) em 10 ml de acetato de etilo. Adicionam-se 10 ml de uma solução saturada de NaHC03. Agita-se a suspensão resultante durante 20 -1

minutos, depois separa-se a -fase orgânica e seca-se sobre sul-Fato d© sódio. Evapora-se o dissolvente sob pressão reduzida para dar 0,8g de 2-(3-<5-metil-ó-metoxicarbonil-7-(3-nitrofeni1) - 8-etoxicarboni 1) E3H,7H3 tiazolo C3,4-a3 piridi-nil) etilamina. iftgfflBAP......3.3.

Dissolvem-se em 3 ml de THF, 0,3 g de Ξ-Í3—í5-meti1—6—metaxi-carboni1 - 7 -(3-nitrofeni1)-8-etoxicarboni1) C3H, 7H3 tiazolo C3,4~a3 piridini1) etilamina; adicionam-se á solução 132 mg de tiocarbonildiimidazol. Deixa-se esta à temperatura ambiente e com agitação durante 2 horas, depois adiciona-se gota a gota, uma solução de 220 mg de N-(3,6-bisdietilaminopi-ridin-2-il) piperazina em 3 ml de THF.

Depois de mais 3 horas, adiciona-se água à mistura reaccional que é então extraída com acetato de etilo (3 * 3 ml). Separa-se a fase orgânica, lava-se com água (3 * 5 ml), e seca-se sobre sulfato de sódio. Evapora-se o dissolvente sob pressão reduzida para dar 170 mg do produto impuro. Por meio de purificação deste último em coluna de gel de sílica (5 g de sílica; eluente hexano/acetato de etilo 80/25) obtâm-se 120 mg de N-(3,6-bisdietilaminopiridin-2-i1)-N'-Í2-<3-(5-meti1-6-met ox i c ar b on i 1 -7- (3~n i t r of en i 1) -8~e t ox i c ar b on i 1) - C 3H, 7H 31 i az o-lo C3, 4-a3 piridinil)-etilaminotiocarbonil) piperazina p.f. 110 - 130° C com decomposição).

Εκamolo 54 a) Dissolve-se 1 g de ácido 2-<3-<5-metil-6-metoxicarbonil~7- - (3-nitrofeni1)-S-etaxicarfooni1) C3H,7H3 tiazolo-CS,4-a3 piri-dinil) acético em 10 ml de THF anidra» Adicionam-se 380 mg de earbonildiimidazol. Depois de 1 hora à temperatura ambiente, sob agitação e numa atmosfera de azoto, adicionam-se 283 mg de dimetilaminopiridina e 340 mg de ácido Meldrum. Aquece-se a mistura resultante a 60° C durante 2 horas e depois concentra-se. Adicionam-se 20 ml de HC1 0,IN. Εκtrai-se a mistura com AcOEt (3 * 10 ml). Separa-se a fase orgânica e lava-se com MaOH 0,IN <3 * 10 ml) e seca-se sobre sulfato de sódio.

Evapora-se o dissolvente sob pressão reduzida para dar 970 mg de produto impuro que ê recristalizado a partir de acetronitrilo. Depois de se filtrar, obtÊm-se 900 mg de snolato com um p.f. de 190 - 193° C. b) Suspendem-se 900 mg do produto obtido em a) em 10 ml de acetato de etilo. Adicionam-se 10 ml de HC1 0,IN e agita-se durante 20 minutos? em seguida, separa-se a fase orgânica e seca-se sobre sulfato de sódio. Evapora-se o dissolvente sob pressão reduzida para dar 850 mg de 1-<2,2-dimeti 1-4,ó-dioxo--1,3-dioKan-S-i1)-2-(3-(5-meti1-6-metOKicarbeni1-7-(3-nitrofe-ni1)-S-etoxicarboni1) C3H,7H3 tiazolo-C3,4-a3 piridin-2-il) e-tan-l-ona.

Exemplo 25

Dissolvem-se em 10 ml de metanol,630 mg de 1-<2,2-dimeti1-4,6--dioKO - 1,3-dioxan-5-i 1) -2- (3- (5-meti 1 -6-metox icarboni 1 -7- (3--nitro-feni 1)-S-etoxicarboni 1) C3H,7H3 tiazolo C 3,4-a3 piridi-nil) etan-l-ona e 200 mg de ácido p-tohenossulfóni co; agita-se esta mistura durante 4 horas e depois concentra-se a mistura reaccional, e adiciona-se 10 ml de uma solução saturada de NaHC03. Extrai-se a mistura com AcOEt (3 * 10 ml), separa-se a fase orgânica e lava-se com água (3 * 10 ml) e seca-se sobre sulfato de sódio.

Evapora-se o dissolvente sob pressão reduzida para dar 550 mg de produto impuro. Depois de ser purificado em coluna de gel de sílica (15 g de sílica; eluente cloreto de meti1eno/acetato de etilo 95/5), obtim-se 540 mg de 4-(3-(5-meti1-6-metoxicar-boni1-7-(3-nitrofeni1)-S-etoxicarboni1)C3H,7H3 tiazolo-C3,4-aD piridini1) - 3 - oxobutanuato de meti lo; RMN de 1H (200 MHz) 1.2S (t, J-6.5 Hz, 3H), 2.60 (s, 3 H), 3=3 (d, J=7 Hz, 2H), 3.55 (m, 2 H), 3.70 (s, 3 H), 3.77 (s, 3 H), 4.18 (m, 2 H), £ 4.25 (d, J=18 Hz, 1H), 4.62 (d, J=18 Hz, 1H), 5.20 <s, 1H), 5.80 (t, J=7 Hz, 1H), 7.42 (t, J=8 Hz, 1H), 7.64 (d, J=8 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.05 (d, J=8 Hz, 1H).

Exemplo 26

Dissolvem-se em 10 ml de acetonitrilo, 500 g de 1-(2,2--d i met i1-4,6-d i οχ o-1,3-di ox an-5-i1>-2-(3-(5-met i1-6-metox i c ar-boni1-7-(3-nitrofeni1)-8-etoxicarbonil)-C3H,7HDtiazolo-C3,4-a3 50

piridini1-etan-l-ona, ao qual se adicionam 200 mg de 2--aminopiridina e 160 mg de ácido p-toluenossulfónico.Leva-se a refluxo a mistura reaccional durante 1 hora e concentra-se. Adiciona-se 10 ml de HC1 0,IN, extrai-se a mistura resultante com AcOEt (3 * 10 ml) e lava-se a fase orgânica e com uma solução saturada de NaHC03, depois seca-se sobre sulfato de sódio. Evapora-se o dissolvente sob pressão reduzida para dar 450 mg de produto impuro. Por meio de purificação em coluna de gel de sílica (15 g de sí1ica; eluente hexano/acetato de etilo 1/1). Obt^m-se 400 mg de N-C4-(3-(5-meti1-6-metoxicarbo-ni1-7-(3-nitrofeni1)-S-etoxicarboni1) C3H, 7H3 tiazolo-C3,4-aD piridini1)-3-oxobutannoi13-2-aminopiridina.RMW de 1H (200 MHz) S 1.28 (t, J=6.5 Hz, 3H), 2.60 (s, 3 H), 3.34 (d, J=7 Hz, 2H), 3.67 (s, 5 H), 4.15 (ffl, 2 H), 4.25 (d, J=18 Hz, 1H), 4.62 (d, J-1B Hz, 1H), 5.20 (s, 1H), 5.80 (t, J-7 Hz, 1H), 7.09 (dd, J=5.7 Hz, 1H) , 7.42 ít, J= =8 Hz, 1H) , 7.64 íd, J=8 Hz, 1H),7.72 (t, J=5 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H) , 8.05 (d, Hz, 1H), 8.18 (m, 1H), 3.30 (m, 1H), 9.22 (br s , 1H).

Exemplo 27

Arrefece-se para 0o G, uma solução de N-hi drox i ssucci ni mi da (172 mg) e 300 mg de ácido anti-2-(3-(5-metil-6- -metoxicarboni1-7-(3-nitrofeni1)-8-etoxicarboni1)-C3H,7H3 tia-zolo-C3,4-a3 piridini1)-acética em tetra-hidrofurano (THF, 5 ώ1) e adiciona-se 4-morfolinoeti1isonitrilo (0,13 ml), por

meio de agitação. Mantem-se a mistura durante 30 minutos à temperatura ambiente, vaza-se para dentro de um excesso de HCi N e extrai-se com AcOEt. Evaporam-se os extractos orgânicos até à secura, o que leva a 0,7 mM de éster de N-hidroxissuccinimida impuro do ácido anti-2-(3-(5-meti1-6-metoxicarboni 1-7- (3-nitrofenil) -S-etoxicarboni 1)-C3H, 7H3 tia-zolo C3,4-a3 piridini1-acético. Dissolve-se este último em DMF (5 ml) e a esta solução adicionam-se 194 mg de N-(2,6-bisdietilaminopiridin-2-il)-piperasina. Mantem-se a mistura à temperatura ambiente durante 1 hora, dilui-se copiosamente com água e extrai-se com AcOEt. Depois de se trabalhar de forma usual a fase orgânica e de se purificar o resíduo em coluna de gel de sílica (15 g de sílicas eluente hexano/acetato de etilo 1/1), obtêm-se 360 mg de anti-N-(2,6-bisdietilaminopiridin-2--i1)-N'-(2-(3-(5-met i1-6-metoxi carbon i1-7-(3-ni trof en i1)-8-eto xicarbonil3-C3H, 7H3 tiazolo £3,4-a3-piridini1)-aceti1)-piperazina; RMN de 1H (200 MHz) $ 0.93 (t, <1=7.1 Hz, 6 H), 1.08 (t, J=7.1 Hz, 6 H), 1.20 (t, <3=6,5 Hz, 3H), 2.57 <s, 3H), 2.8 <dd, J=15.2 Hz, 1H), 2-96 (q, <3=7.1, 4H), 3.02 (dd, <3 = 11.15 Hz, 1H), 3.4-3.8 (m, 12H), 3,60 (s, 3H), 4.15 (m, 2H),4.17 (d, <3=18 Hz, 1H) , 4.66 (d, <3=13 Hz 1H) , 5.08 (s, 1H) , 5.33 (dd, J=11.2 Hz, 1H), 6.07 (d? J=S Hz, 1H), 7.10 íd, J=8 Hz, 1H), 7.45 (dd, J=7.8 Hz, 1H> j 7.61 (d, <3=8 Hz, 1H) , 8.02 (d, <3=7

Hz, 1H), 8.12 <s, 1H). Λ

Exemplo 28

De acordo com o processo de exemplo 12ía), obtiveram-se as seguintes ((6-carboxi-C3H, 7H3 tiazolo C3,4-al-piridinil5 ace-til) piperazinass N“(2,6“bi5-(pirrolidin-i-ii)pirimidin-4~il)-N'-(2-(3-(5-metil--7- (3-c 1 or of en i 1) -S-e t ox i c ar b on i 1 o p N-(2,6-bis-(pirrolidin-l-i1)pirimidin-4-i1)-N(2-(3-(5-metil--7-(3-nitrofenil)-8-etoxicarbonilo)p N-(256-bis-(pirrolidin-i-i1)pirimidin-4-i1)-N(2-(3-(5-meti1--7-ci clohexi1-S-etox i carboni1o)p N-<4,6-bis-(pirrolidin-l-i1)-1,3,5-triazin -2-i1)-N(2-(3-(5--meti 1 —7— <3-c 1 or o-f en i 1) -8-etoxicarboni lo) p N-(4,6-bis-(pirrolidin-i-i1)-1,3,5-triazin -2-i1)-Ν'-(2-(3-(5--met i1-7-(3-ni trof en i1)-S-etoxicarbonilo)p

N-(4,6-bis-(pirrolidin-l-i1)-i,3,5-triazin -2-i1)-Ν'-(2-(3-(5--meti1-7-ciclohexi1-8-etoxicarbonilo)p N-(3,6-bis-(dietilamino) piridin-2-il)-N'-(2-(3-(5-meti1-7-(3--clorofeni1)-8-etoxicarbonilo)p N-(3,6-bis-(dietilamino) piridin-2-i1)-N(2-(3-(5-meti1-7-(3--nitrofeni1)-8-etoxicarbonilo)p N-(3,6-bis-(dietilamino) piridin-2-i1)-N'-(2-(3-(5-meti1-7-ci-

clohexi1)-8-etox i carbonilo)

Ememolo 59 A uma mistura de 300 mg de N~(2,6-bis(pirrolidin-l~i1) pi ri mi -din-4—i 1) -N'-(2-(3-(5-metil-6~earboxi~7-(3-elorofeni 1) -8-etox i_ carboni1)C3H, 7H3 tiazoloC3,4-a3-piridini1) acetil) piperazina em THF (3 ml), adiciona-se sob uma atmosfera de gás inerte, à temperatura ambiente s com agitação carbonildiimidazol (75 mg).

Depois de 3 horas adiciona-se à mistura reaccional, gota a gota, uma solução de 0,26 ml de 2-(N-pirrolidin) etilamina em THF (i ml) e continua-s© a agitar durante 5 horas, depois dilui-se com 20 ml de água e extrai-se repetidamente com AcOEt.

Lavam-se os extractos orgânicos com água (3 * 10 ml), secam-se sobre Na2SQ4 e evapora-se o dissolvente sob pressão reduzida, o que resulta num resíduo (0,5 g) que é purificado em coluna de gel de sílica (13 g; eluente AcOEt 95/trietilamina 5) para dar 0,3 g de N-(2,6-bis-(pirrolidin-l-il)pirimidin-4-il)-N'--(2-(3-(5-meti1-6- (2-(N-pirrolidin)-etilaminocarboni1)-7- (3--clorofeni1)-8-etoxicarboni1)C3H, 7H3 tiazolo C3,4-a3- piridi-nil) acetil) piperazina.

De forma análoga foram preparadas as seguintes 6-(2-(N--pirrolidin)-etilaminocarboni1) C3H, 7H3 tiazolo C3,4-aD-piri-

dinil) acetil) piperazinas: N-(2,6-bis-(pirrolidin-l-i1)pirimidin-4-i1)-N<2-(3-(5-meti1--7-(3-ni troteni 1 ) -8—eto;< i carboni lo); N-(2,6-bis-(pirrolidin-l-il)piri mi di η-4-i1)-N(2-(3-(5-meti1--7-ciclohexi 1 -8-etoxicarboni lo) ; N-(4,6-bis-(pirrolidin-l-il)-l,3,5-triaz in -2-i1)-N'-(2-(3-(5--meti 1-7-(3-cl oro-f eni 1) -8-etoxicarboni lo) j ✓ N-(4,6-bi 5-(pirrolidin-l-il)-l,3,5-tri az in -2-i1)-N'-(2-(3-(5--meti 1-7-(3-ni tro-f eni 1) -8-etoxicarboni lo); N- (4,6-bi s- (pirrolidin-l-il )-l ,3,5-tri az i n -2-i 1) -N' - (2- (3 - (5--meti1-7-ciclohex i1-8-etox icarbonilo); N-(3,6-bi s-(dietilamino) pi ri di η-2-i1)-N'-(2-(3-(5-meti1-7-(3--cloro-feni 1) -8-etoKicarboni lo); N-(3,6-bis (dietilamino) piridiη-2-i1)-N'-(2-(3-(5-meti1-7-(3--ni trof eni 1 ) -8-eto:<icarboni lo) ; N-(3,6-bi s (di eti1ami no) pi ri din-2-i1)-N'-(2-(3-(5-meti1-7-ci-clohexi1)-8-etoxicarbonilo). E:< emp 1 o 30

De acordo com o processo do exemplo 8a el5, obtiveram-se as seguintes t(C3H, 7Hl-tiazolot3,4-al piridinil) etoxicarboni1)- *

S J φ

-pi pera*inas:

Sul-fato de <7R) -N-<2,6-bis(pirrolidin-l-i 1 )pirimidin—4-i 1 >-N(2-(3-(5-meti1-6-metoxicarboni1-7-(3-nitrofeni1)-8-etoxicarbonilop p=f. 122 - 126° Cp

Cloridrato de (7R)-N-(3,6-bis(dietilamino)piridin-2-il>-N'--(2-(3- (5-meti 1 -6-metox iearbeni 1-7- (3-nitro-feni 1) -8- etoxicar-bonilop p.f. 110 - 115° C, Ccc3D - +29,2° (c - 0,2% em DMF) N-(4,6-bis-(pirrolidin-l-i1)-l,3,5-triazin -2-il)-Ν'-í2-(3-(5--meti 1 -6-metoxicarboni 1 -7- (3-nitrofeni 1) -8-etoxicarbonilo)p N-(2,6-bis-(pirrolidin-l-i1)pirimidin-4-i1)-N'-(2-(3-(5-meti1--6-metox i carboni1-7-(3-clorofeni1Ϊ-8-etox i carboni1o)% N-<3,6-bi s-(dietilamino) piridiη-2-i1)—N'-(2-(3-(5-meti1-6-metox i carboni1-7-(3-clorofeni1)-8-etox icarbonilo);

N-(456-bis-(pirrolidin-l-i1)-1,3,5-triasin -2-il)-N'-(2-(3-(5--metil-6-metoxicarboni1-7-(3-clorofeni1)-S-etoxicarbonilo); N-(2,6-bis-(pirrolidin-l-i1)pirimidin-4-i1)-N'-(2-(3-(5-meti1--6-metoxicarboni1-7-ciclohexi1-s-etoxicarbonilo)p N-(3,6-bis-(di.etilamino) piridin-2-i 1 )-N'-(2-(3-(5-meti1-6-metox icarboni1-7-ciclohexi1-8-etoxicarbonilo)p N-(4,6-bis-(pirrolidin-l-i1)-1,3?5-triasin -2-i1>-N'-(2-(3-(5--meti1-6-metox i carboni1-7-c i c1ohex i1-8-etox i carboni1o)f

55a N-(2,6-bis(pirrolidin-l-il)pirimidin-4-il)-N'-(2-(3-(5-metil-6-aliloxi-carbonil-7-(3-nitrofenil)-8-etoxicarbonilo))); N- ( 3,6-bls ( die tilamino ) pir idin-2-il) -N' - ( 2- ( 3-( 5- - ‘-Tnê-fe i3l--6-aliloxicar-bonil-7-(3-nitrofenil)-8-etoxicarbonilo))); N-(4,6-bis(pirrolidin-l-il)-1,3,5-triazin-2-il)—NT —(2—(3-(5-metil-6-ali-loxicarbonil-7-(3-nitrofenil)-8-etoxicarbonilo))); N-(2,6-bis(pirrolidin-l-il)pirimidin-4-il)-N'-(2-(3-(5-metil-6-aliloxicar-bonil-7-(3-clorofenil)-8-etoxicarbonilo))); N-fô,6-bis(dietilamino)piridin-2-il)-N'-(2-(3-(5-metil-6-aliloxicarbonil--7-(3-clorof enil)-8-etoxicarbonilo))); N-(4(ζ-bis(pirrolidin-l-il)-1,3,5-triazin-2-il)-N'-(2-(3-(5-metil-6-ali-loxicarbonil-7-(3-clorofenil)-8-etoxicarbonilo))); N-(2,6-bis(pirrolidin-l-il)pirimidin-4-il)-N'-(2-(3-(5-metil-6-aliloxi-carbonil-7-ciclohexil-8-etoxicarbonilo))); N-(3,6-bis(dietilamino)piridin-2-il)-N'-(2-(3-(5-metil-6-aliloxicarbonil_ -7-ciclohexil-8-etoxicarbonilo))); N-(4,6-bis(pirrolidin-l-il)-l,3,5-triazin-2-il)-N'-(2-(3-(5-metil-6-ali-loxicarbonil-7-ciclohexil -8-etoxicarbonilo))).

Exemplo 31

Seguindo o processo do exemplo 12-(a), convertem-se 750 mg de N- (2,6-bis(pirrolidin-l-il)pirimidin-4-il)-N'-(2-(3-(5-metil-6-aliloxi-carbonil-7-(3-clorofenil)-8-etoxicarbonil) j_3H,7Hj-tiazolo |_3,4-a_[ piri- 56 -9 J /¾ íkAí^ dinil) etoxicarbonil)-piperazina em 670 mg de N-(2,6-bis(pirrolidin--l-il)pirimidin-4-il)-N'-(2-(3-(5-metil-6-carboxi-7-(3-clorofenil)-8§eto-xicarbonil [SH,7H] tiazolo- |j3,4-aQ piridinil) etoxicarbonil) piperazina.

Adiciona-se uma solução de 650 mg do último composto em THF (6 ml) com 160 mg de carbonil-diimidazol e deixa-se ficar à temperatura ambiente, com agitaçao, e sob uma atmosfera de gás inerte, durante 3 horas; em seguida, adiciona-se a mistura reaccional com 0,52 ml de 2-(N-pirro-lidin) etilamina e continua-se a agitar durante 20 horas. Dilui-se a mistura reaccional com 20 ml de água e extrai-se repetidamente com AcDEt. Lavam-se os extractos orgânicos com agua (3 x 10 ml), secam-se sobre Na2S0^ e evapora-se o dissolvente sob pressão reduzida, o que resulta num resíduo (0,8 g) que é purificado em coluna de gel de sílica (25 g; eluente AcDEt/trietilamina 95/5) para dar 0,55 g de N-(2,6-bis(pirrolidin-l-il) pirimidin-4-il)-N'-(2-(3-(5-metil-6-(2-(N--pirrolidin) etilamino-carbonil)-7-(3-clorofenil)-8-etoxicarbonil)-- |3H,7H] tiazolo [3,4-a] piridinil) etoxicarbonil) piperazina.

Exemplo 32

De acordo com o processo do exemplo 31, foram preparadas as (6-(2-(N--pirrolidin) etilaminocarbonil)- ]j3H, 7H]_ tiazolo [3,4-aJ piridinil) etoxicarbonil) piperazinas seguintes: N-(2,6-bis(pirrolidin-1-il) pirimidin-4-il)-N'-(2-(3-(5-metil-7-(3- -nitrofenil)-8-etoxicarbonilo)));

N-(3,6-bis(dietilamino) piridin-2-il)-N'-(2-(3-(5-metil-7-(3-nitrofenil)--8-etoxicarbonilo))); N-(4,6-bis(pirrolidin-l-il)-l, S.S-triazin^-i^-IiP-^-O-CS-metil^-O-ni-trofenil^S-etoxicarbonilo))) ; N-(3,6-bis(dietilamino) piridin-2-il)-N'-(2-(3-(5-metil-7-(3-cloro- fenil)-8-etoxicarbonilo))); N-(4,6-bis(pirrolidin-l-il)-1,3,5-triazin-2-il)-N'-(2-(3-(5-metil-7-(3--clorofenil)- 7^-g^etoxicarbonilo) ) ) ; N-(2,6-bis(pirrolidin-l-il)-pirimidin-4-il)-N'-(2-(3-(5-metil-7-ciclohe-xil-8-etoxicarbonilo))); N-(3,6-bis(dietilamino)-piridin-2-il)—N1 —(2—(3—(5-metil-7-ciclo-hexil--8-etoxicarbonilo))); N-(4,6-bis(pirrolidin-l-il)-1,3,5-triazin-2-il)-N'-(2-(3-(5-metil-7-ciclo-hexil-8-etoxicarbonilo))).

Claims (2)

1. ϊ em C^-C^ ou Rc e R^, considerados em conjunto com o átomo de azoto, formam um agrupamento pirrolidina, piperidina, morfolina, tiomorfolina ou (alquilo em C^-C^)-piperazina; R2 é um grupo cicloalquilo em C^-Cy ,oL (-piridilo , f3 -piri- dilo ou ^f^-piridilo , fenilo substituído ou nao substituído ou um anel bicíclico em que um anel de benzeno é fundido com um anel heterocíclico pentagonal ou hexagonal que contém um ou mais heteroátomos escolhidos de 0,S e N, sendo 0 referido anel bicíclico preferivelmente ligado por intermédio do anel de benzeno; Rg é um grupo carboxi livre ou salificado, um grupo alcoxi-carbonilo ou um grupo -CONR^^ como se define mais adiante Rc ou um grupo -CON^C^^-N como se define acima; Y é um dos seguintes grupos: -CONHORe; -OCOA; A; COOX; -NHCOA; -NCO; -COA; -CO-CH2-CO-Rf; -NHCSA; "OCSA R é hidrogénio, alquilo em Cr^-Cg ou fenilo substituído ou nao substituído ou benzilo; / // Ι!Α. /Lr '6(0' -N e alcoxi em C-^-C^, um grupo em que Rg e R^ sao como se define mais adiante ou um grupo (piridin-2-il)-amino; X é hidrogénio ou um grupo alquilo em C^-C^, alilo, propargilo ou N-succinimidilo de fórmula e um grupo em que R e R, , que sao 3 D genio, alquilo em C^-C^, iguais ou diferentes, sao hidro- alilo, propargilo, cicloalquilo em C^-Cy, fenilo nao substituído ou substituído, benzilo nao substituído ou substituído por grupos hidroxi e/ou metoxi, benzidrilo nao substituído ou substituído por átomos de halogéneo ou, considerados em conjunto com um átomo de azoto, formam um grupo aziridina, azetidina ou um anel /-v de fórmula -N Z em que Z é 0,S, CH„ ou -S-S- ou um \. / Δ anel de fórmula -N N-B em que B é hidrogénio, alquilo \-/ em Cj-C^, benzilo nao substituído ou substituído por grupos hidroxi e/ou alcoxi, benzidrilo nao substituído ou substituído por átomos de halogéneo, fenilo nao substituído ou substituído, um grupo heterocíclico pentagonal ou hexagonal i

   cora 1-3 átomos de azoto nao substituído ou substituído por 1 ou 2 grupos amino, raonalquilamino, monoalcenilaraino, raonoalcinilamino, dialquilamino, alquilalcenilamino, piperidin-l-ilo, morfolin-4-ilo, pirrolidin-l-ilo; e n é o número inteiro 1 ou 2, os seus sais, enantiómeros, diastereoisómeros ou misturas racémicas, caracterizado pelo facto de compreender a reacçao de um agente aceitador de Michael de fórmula (lia) ou de fórmula (Ilb) Hal \ / H H-C3C- lia Ilb em que Hal é um átomo de halogéneo (cloro, bromo ou iodo) e o símbolo 0 representa um grupo electrofílico de carboxiéster, clorocarbonilo, ciano, azidocarbonilo -CON ^b, (alquilo em C^-C^)-carbonilo, benzoílo ou alquilarilo em Cy-C^Q-carbo- nilo, com uma 1,4-di-hidropiridina de fórmula geral (III) k6sch3
2. '2 na qual R e R2 sao como se definiu acima; R^ e R'g têm as mesmas significações que e R^ excluindo as significações de grupo carboxilo livre ou salificado; * ’Λ - * **

   Rg é hidrogénio, acilo em benzoílo ou um grupo de fórmula C(=NH)-NH2 ou C (=NH)-NH2. H+ p em que p“ é o contra-ião dum ácido inorgânico ou orgânico cornos,·. por exe-m pio, ácido clorídrico, acido bromídrico, ácido acético, ácido canforossulfónico, ácido mandélico, ácido tartárico ou ácido 0,O-dibenzoiltartárico, para se obter um composto de fórmula geral Ic na qual R, R^, R2, R^ e o símbolo 0 sao como se definiu acima, que pode então ser opcionalmente transformado noutro composto de fórmula geral (I). 2a - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracteri-zado pelo facto de R^ e R^ serem grupos (alcoxi em C^-C^- )

   (IcJ -carbonilo. 3a Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo facto de o grupo R2 ser um grupo fenilo substituído ou não substituído. 4a - Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado pelo facto de n ser 1 ou 2 e y ser ura grupo -COA, -0C0A ou A, em que A e como se define na reivindicação 1. 5a - Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado pelo facto de A ser 1-aziridinilo, 1-azetidinilo, 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo, 4-morfoli- linilo, 4-tiamorfolinilo, ura anel de fórmula -N I. ou ura grupo de formula -N N-B em que B e como se _y ✓-^ x-'S define na reivindicação 1. 6a - Processo para a preparaçao de composiçoes farmacêuticas, caracterizado pelo facto de se misturar, pelo menos, uma |J3H, 7Hj-tiazolo-1~3,4-a*]-piridina de fórmula geral (I) de acordo cora qualquer das reivindicações anteriores com as substâncias veiculares ou recipientes farmacologica-mente aceitáveis. 7a - Processo para o tratamento de condiçoes inflamató-e asmáticas do canal respiratório de seres humanos, caracterizado pelo facto de se administrar a pacientes que necessitam esse tratamento uma dose diária de, pelo menos uma [3Η, 7H]-tiazolo-1~3,4-a"j-piridina com acçao antiasmática e anti-inflamatória de fórmula geral (I), de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 5, de prefe-ferência, compreendida entre cerca de 1 e 50 miligramas. Lisboa, 0 Agente Oficial da Propriedade Industrial A—!— l u A_ AMÉRICO OA SILVA CARVALHO Agente Oficial de Propriedade Industrial Ruo Marquês de Fronteira, N.“ 127 - 2.” 1000 LISBOA