TW203052B - - Google Patents

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,0305¾ A 6 B6 五、發明說明（1 ) 本發明俱有關[3H,7H]_唑并[3,4-a]-ltt啶，其製法及 含有該化合物之藥物組成物。 特定言之，本發明傜有閼式（I)化合物

式中： R為（C1-C4)院基； h為氰基，游離或鹽化羧基，烷氣羰基，羥胺羰基，或如 ,/Ra 下式之羧酵胺基-CON、 式中1^及1^定義如下，或如下 式之基-C0NH (CH2 )q-N( 式中q為2至4之整數；Rc為氫 【請先¾¾计面<;1意事項再堪寫本頁) •訂. 經濟部中央橾準局印裝 ，（q-Cd烷基，苄基；Rd為氫或（(^-(：6)烷基或Rc與Rd與 氮原子結合共同生成吡咯啶，廝啶，嗎啉，硫嗎啉.，（q-C 4)烷基味肼； ’ R2為（C3-C7)環烷基，α, /3或·7-〇Η;啶基，取代或無取代 苯基，或二環族環其中苯環與含有一或多個選自〇· S及N 的雜原子之5_或6_貝雜環族環稱合，二環族環較好藉苯環 結合； •綠. 甲 4(210X297 公尨） 3 A6 B6 五、發明説明（2 ) R3為游離或鹽化羧基，烷氣羰基或_C〇NRaRb或

Y為如下任一基： COOX; -NHCOA; -NCO; -COA; -CONHOR -OCOA； A； -CO-CH2-CO-Rf; -NHCSA; -OCSA;

V ：x 為氫，（Ci -c6〉烷基，或取代或無取代苯基或节基； /Ra 為（Ci -c6)烷氧基，基其中Ra&Rb定義如下 或（吡啶-2-基）胺基； X為氫，（q-cd烷基，丙烯基，丙炔基，或如下式# 二醯亞胺基 丁 (請先聞分计V00之：;x意事;fi再滇"本百) •菸. -訂. .姝. Ο // 濟 -ep X 央 橾 局 印 裝 A為基其中1^或Rh為相同或相異且為氫 (C1 甲 4(210X297 公发）

A6 B6 五、發明説明（3 ) 烷基，丙烯基，丙炔基，（C3-C7)環烷基，無取代或取代 苯基，苄基且為無取代或取代有羥基及/或甲氣基，二苯 甲基且為無取代或取代有鹵基，或Ra或R b與氮原子结合共 同生成氮丙啶，吖丁啶基或如下式之環-Η Z式中Z為0 V,_f ,S, (：119或-5-$-,或如下式（-N H-B)之環，式中B為 氫，（C^-CJ烷基，苄基且為無取代或取代有氫及/或烷氧 基，二苯甲基且為無取代或取代有鹵原子，無取代或取代 之苯基，5-或6-員雜環具有1-3氮原子且為無取代或取代 有1或2胺基，-烷基烯基-或-炔基-胺基，二烷胺基， 院基稀基胺基，_淀-1-基，嗎蜗_4 -基，Dtt略症-1-基； η為1或2之整數。 如上文所用之表示法”無取代或取代苯基”偽指苯環其中 含有1至3取代基榛選自：（C丨-C 4 )烷基如甲基，乙基，丙 基，異丙基，三级-丁基；（C丨-C4 )烷氧基如甲氣基，乙氣 基或丙氣基；（q -c4)烷硫基如甲硫基，乙硫基；苯氣基 ,4-羥苯氧基；苯硫基；4-羥苯硫基，鹵原子（氨，溴， M濟部中央揉準局印裂 (锖先閱"计&之立意事項再填窵本頁) 氟）；下列各基：氰基，叠氪基，硝基，胺基，（Ci-C6)_ 胺基，三鹵乙酵胺基例如三氣乙酵胺基，甲烷-或三氟甲 烷磺醯胺基，苯-或對-甲苯基-磺醯胺基，三鹵甲基，二 鹵甲氧基如二氟甲氧基，三氣甲氧基，游離或鹽化羧基及 (Ci - C4)院氣欺基。 一-及/或多取代之苯基之待佳例為撝帶有如下取代基者 f4(21QX 297 ^) A6 _ B6 五、發明説明（^ ) (請先VI讀计®之;ϊ意事項再¾¾本百) :2-氣3-氣4-氣2,3-二氨-，2-氟-，2-氣-3-氰 -，2-硝基6-氟-2,3-二氛3-硝基3-硝基-4-苯氧 基-，4-硝基4-硝基-3-苯氣基-，2-三氣甲基-，3-三 氟甲基3-氰基3-甲氧基-，2-胺基-，3-胺基4-胺基2-甲烷磺醯胺基3-甲烷磺篚胺基-，4-甲烷磺 屋胺基3-甲烷磺醛胺基-4-苯氧基4-甲烷磺甬胺基- 3- 苯氧基4-氟-2,3-二氣-，3-羧基-4-羥基-，3-羥基- 4- 羧基-及其組合。 當R2，1^或1^為（C3-C7)環烷基時，較好為環丙基，環 戊基或環己基。 當1^或1?3為羧酯基時，較好為（CfQ)烷基，丙烯基， 丙炔基，苄基，對-甲氧苄基，二苯甲基，三苯甲基或三 氛乙基酯。 當|?2為二環族環時，其ψ苯環偽與5-至6-員雜環族環稠 合時，二環族環較好為苯并-1,3-二氣伍園-4-基，1,4-苯 并二氧伍圍-6-基，1,4-苯并二氣伍園-5-基，苯并呋喃-4 -基或苯并呋哦-4-基。 當B為含有1至3氮原子之5-至6-員雜環族環時，較好為 吡啶-2-基，嘧啶-4-基，嘧啶-2-基或1,3,5-三肼-2-基， 非必地取代有1或2胺基如胺基，-烷胺基（甲胺基，乙胺基 ),2-烯丙胺基，2-炔丙胺基，丙胺基，異丙胺基或二烷 經 濟胺基如二甲胺基，二乙胺基，乙基丙烯胺基等。 部 | 當B為雜環基時，特佳之意義為下列各者： f 2-胺基-5-咯啶基）-苯基，2-紕啶基-甲基，2-肚啶 甲4(210X 297.公爱） ^0301^:¾ A 6 B6 五、發明説明（5 ) (沐先閃請计面之;±意事項再填寫本頁> 基，（3-羥基-2-紕啶基）-甲基，[2,6-貳（二乙胺基）-4-嘧 啶基],[2,6-貳（丙烯胺基）-4-嘧啶基]，[2,6-貳（卜吡咯 啶基）-4-嘧啶基],[2,6-貳（二乙胺基）-3-苯甲酷基-4-嘧 啶基]，[2,6-貳（二乙胺基）-3-乙酲基-4-嘧啶基],[2,6-贰U-Dtt咯啶基）-3-乙截基-4-嘧啶基],[2, 貳（卜吡咯 啶）-3-苯甲醯-4-嘧啶基],[4,6-貳（2-烯丙胺基）-1,3,5-二讲-2-基],[4,6-戴（2 -丙胺基）_1，3，5_二讲基]，[4 ,6-貳（二乙胺基）-1,3，5-三肼-2-基],[4,6-貳（1-紕咯啶 基）-1 , 3, 5-三肼-2-基],[3,6-貳（二乙胺基）-紕啶-2-基] ,[3,6-貳（二乙胺基）-吡啶-2-基]，[3,6-貳（1-ltt咯啶基 )-吡啶-2-基]，[3,6-貳（丙烯胺基）紕啶-2-基],[3,6-貳 (丙炔胺基）-吡啶-2-基],[3,6-貳（N-乙基，N-丙烯胺基） -dt 淀-2-基]。 .訂. .線， 待佳化合物（I )為其中h及R3基為烷氣羰基者，持別為 甲氧羰基，乙氧羰基，異丙氧羰基，丙烯氣羰基及三级丁 氧羧基；或其中h或R3中之一者為氟基或羧鹺胺基（定義 如上）；R2為無取代或取代之苯基（定義如上）；R為甲基； η為1或2及Y為-COA, -0C0A或A基者。 甚至更佳化合物為其中： -Υ為Α而η為2者； -Υ為-COA, η== 1及R2為苯基或環烷基者（定義如上）； 經 濟 _ Y為-N HC0A及n=l或2者； 部 中 央 橾 準 局 印 裂 甲 4 (210X297 父沒） 7 .Ύ”.，1· .‘.··· -'.一·-，· 7*'>： .......... ........... ................... ......... .... ..···.. ,030^¾ 五、發明説明（6 ) Y為-C0-CH2 -C0N: 而 1者； A6 B6 -Y 為-C0H Η0Η 或-0C0A 而 或 2者。 當式（I )化合物含有酸或鹼基時，可分別使用藥物可 接受性鹼或酸鹽化。如此所得之無毒鹽含括於本發明範 圍内，同時也含括式（I )化.合物之對映異構物，外丨肖旋化 合物及非對映異構物或其混合物。特別式（I )化合物含·有 2消旋磺原子位在位置3及7 ,因此可界定出隨式及反..左幾 何異構物分別對應於如下式（I a )及（I b ): 5 \ Z'' p3rr' (CH2)nY la順式

一锖先K1讀背面之注意事項再填寫本页) .¾. .訂. 經 滴· 部 中 央 揉 準 局 印 裂 式（I )化合物將於下文中稱為順式_[3H, 7H]_唑并[3,4 -3]紕啶，或單稱為[317}1]埵唑并[3,4-3]吡啶。穷,一方 面，式（lb)化合物於下文中將稱為反式- [3H，7H]ii唑并[3 啶，而非對映異構物之混合物將稱為（S，a)-[3H, 7H]噻唑并[3,4-a]〇th 啶。 式（I a)化合物及（I b)化合物當從外消旋二氫吡啶獲得 時為外消旋混合物。當述及旋光性産物時化合物（I a)將 .線. ..Ψ.4(210Χ 297^^).. 8

,030^ · ·? * * V A6 B6 五、發明説明（7) 稱為（+ )-或（一）_順式[3H,7H]_唑并[3,4-a]吡啶或單稱 為（+)-或（一）_[3H，7H]噻 0¾ 并[3,4-a](tt 啶；另一方面， 化合物（lb)將稱為（+ )-或（一）-反式[3H，7H]處唑并[3,4-a ] Dtfc 陡。 本發明之式（I )化合物可藉下述方法製備，該方法包括 令式（I a)或（Π b)之麥克接受劑 Η C· •C 一- {請先聞羚计面之;i意事項再琪艿本頁) Η lib [式中Ha l·為鹵原子（氛、溴或碘）；而符號多為羧基酯，氣 羰基，氟基，蠱氮羰基，-C0H: (Cl -c4)烷羰基，苯· .訂. 甲醯基或（C7-C1〇 )烷基芳基羰基親電子基]與式（IB )之1， 4-二氩紕啶反慝

! » 經 濟 部 中 央 抹 準 局 印 裂 (式中R及R2定義如上；Ri及4定義如Rl&R3但游離或鹽化 羧基除外； r6為氫，（c2-c6)酵基，苯甲醯基或如下式之基c(=nh)-nh2 甲 4(210X297 公沒） 9 B6 五、發明説明（8 ) 或C( = HH)-CH2* H+p -式中P-為無機或有機酸之相對離子 例如氫氛酸，氫溴酸，乙酸，樟腦磺酸，扁桃酸，酒石酸 或〇,〇-二苯甲醯基酒石酸）。 化合物Π與化合物B間之反應通常偽於愔性溶劑内及於 適當鹼共存之下進行，結果獲得式（Ic)化合物 式中R, R’i，R’2, 符號$定義如上，偽呈順式，反 式非對映異構物之混合物形式，主要為順式非對映異構物 。因此，如此所得之式（[c )化合物可利用例如下列習知反 應分離成單一非對映異構物或可轉成其他式（I )化合物： a) 羧基酯基皂化成對應的羧基，羧基又可轉成丁二酿亞 胺酯，醱基氛，混合酐或其他已知羧基之活化衍生物； b) 依據a)所得之酸或酸之活化衍生物與式NHRa Rb胺，羥 胺或鹼金屬之叠氮化物反S;後述例中，羧酸之叠氮化物

I 當進行Cur tins重排反應時可得C-新異氟酸酯，後者又可 被轉成C-新胺或C-新S尿； 經濟部中央揉準局印裂

c) 游離羧酸或其對應混合酐或羧酸酯基被還原成一级酵 (CH20H),後者轉成對應之_化物或磺酸鹽之後，可經由 與式NHRaRb之胺反應而被轉成烷胺；適當還原劑包含乙珊 10 {-先聞分"云之：-'-"?1--.^寫彳頁) 甲 4(210X297 公发） ,030^¾ A6 B6 經 濟 部 中 央 操 準 局 印 裂 五、發明説明（9 ) 烷或鹼金屬或齡土金屬之硼氫化物； d) 依據d)所得之醇可經由與壘氪酸進行Mitsunobug· 而被轉成對應之》氮化物；或於轉成對應之鹵化物或磺酸 鹽之後，經由與鹼金腸之叠氪化物反應而被轉化。前述烷 基#氮化物可藉著還原被轉成胺，例如使用下列還原劑： 三烷基-或三芳基-睬，三烷基亞瞵酸鹽，鹼金屬或齡土金 屬氩化物等； e) d)所得之醇及e)所得之胺可分別經由與胺基二眯唑或 硫羰基-二眯唑反應，及隨後與式NHRaRb胺反應，而被轉 成胺甲酸酯或硫胺甲酸酯及睬或硫麻； (f) 將可能存在於式（I c)化合物内之芳香族硝基還原； (g) 將式（I c)化合物内存在的一级及二级胺基經由與羧 酸，烷基磺酸或芳基磺酸之鹵化物或酐反應進行醅基化反 應而獲得對應之醯胺及磺醯胺； h) 式（I c)内存在之酮基被轉成對應之肟及隨後進行 Beckmann重排反應而轉成對應之式（I )醯胺； i) 依據習知方法鹽化及/或分離光學、幾何、或非對映 異構物； 1) a)所得之酸或酸之活化衍生物可與He 1 drum酸反應， 及隨後與醇或式NHRaRb之胺反應，分別獲得/3 -酮酯或/3 -酮酵胺。 化合物（I )舆（ffl )之反鼴導致生成式UVa)或UVb>中間 物 請先閑讀计面之注意事項再滇寫本頁 •装· .打. •線. 甲 4 (210X 297 公发） 11 ,030^¾ 五、發明説明（10) -S-O^

IVa A 6 B6

R IVb 後者可被環化成式（I c)化合物而無需分雞中間物。 已知式H Michae丨接受劑，因而可藉習知方式製備；其 中若干者也可從商場上購得。特別下列化合物為式Π所涵 蓋之屬於本發明範圍内待別普及的化合物：a>丙炔酸之酯 或醯胺或丙炔酮；b)«-鹵基-丙烯酸酯或醯胺（例如《-鹵 基-丙烯醅氨，經由加成鹵素及隨後進行脱鹵化氫反應而 從丙烯酸酯或薛胺獲得）；c) α -鹵基, /3 -乙烯酮，可 經由加成鹵素及隨後進行脫氧化氫反應，而藉習知方法從 «,/3-乙烯酮製備。 式（Ϊ )之 1,4-二氫 Dtfc 啶可由 W037/00836(12.02.1987)為 已知或可依藉國際申請案所述方法製備。所述式（1Π )化合 物可呈外消旋化合物或呈純對映異構物形式使用;式（1 ) 化合物之純對映異構物之一種有用製法述於義大利專利申 謓案第19477A/89號，其中教示使用旋光性酸進行異硫麻 糍鹽的光學分離。 ~請先,¾]¾卄面之;±Φ7事邛再填寫本页) .发· _訂· •線· 經 濟 央 捃 局 印 裝 /~ 式 N-B 之咪肼敘述於 W087 70 1706(26.03.1987) 本發明化合物可有效用來預防及/或減少呼吸道的過敏 4(210X297X3) 12 ,030- A 6 B6 五、發明説明（U > 反應，及用於治療急性和亞急性支氣管黏膜發炎伴隨而來 的發炎病情。 支氣管遇敏反應偽氣喘的臨床症狀，傷由於氣管黏膜的 異常及潛伏性收縮敏感所引起。 支氣管過敏於及/或曝露於外來剌激，例如吸 入灰塵污染物過敏原及内分泌物等後，可能引起氣喘的急 性危象。 支氣管過敏的典型現象有許多可藉著實驗模式來模擬， 該模式包括強迫髏重400至450s之雄性天竺鼠藉著乙尿烷 和pancuroniua漠麻醉之後，以人工呼破吸入香解煙霧（例 如歷時10分鐘）。 於所考廉的藥理模式中，本發明之化合物之作用可經由 強迫吸入菸草煙霧後，各個被改變的參數恢復正常獲得驗 證，例如：肺吸入壓持續增高（依據Konzett及Rossler， N a u n. Schm i ed. Arch. Ex pe r. Pathol . Pharaaco 1 . 191, 71, mi技術溯定）；支氣管-肺泡灌洗液_(BAL)内細 胞數目增高（臼血球，紅血球，上皮細胞）；事先經過靜脈 投藥的依凡氏藍色染料滲入支氣管組織（氣管）内。 濟 部 中 央 橾 準 局 印 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本页) 曝露於菸草煙霧前2小時，以2至50«g /kg劑量投_、之本 發明化合物，呈現保護作用至少持鑛4-6小時，結果導致 吸入煙霧的壓力增高下降，伴隨著BAL内之細胞數目同時 恢復正常及抑制染料滲出。此等藥理作用像舆投藥劑量有 蘭〇 本發明化合物曾以25i»g/ kg之劑量以肌肉注射方式於暴 甲 4 (210X297公沒） 13

JLL Μ__«_ ,Τ Λ 6 Π 6 五、發明説明（11a) L ——'匕'J 露於煙草煙霧前2小時投給天竺鼠。接受本發明化合物之 天竺鼠及對照組之肺吸入壓增加量[(△ (niniHg)]列於下表 中。 從下表I可以明顯看出本發明化合物在天竺鼠體内能防 止肺吸入壓上升。 表 (請先閲讀背而之注意事項#填寫木頁) 經濟部屮央標準局ΚΪ工消费合作社印製 it ^ m 劑量（b g / k g ) △ (dug H g ) 接受本發明化 合物之天竺鼠 對照組 A 2 5 i . id . 0 . 4 土 0 . 7 20 · 6 士 7.0 B 0 . 1 土 0 · 4 9 . 5土 2 . 5 C 0 · 9 士 0 · 8 1 2 . 0 土 3 . 0 D 4 . 4 士 4 · 0 14 · 0 土 2.1 E // 8.6 ± 0.8 1 5 · 3 土 2 . 6 F // . , 3 . 1 土 1 . 1 12 . 0 ± 3 . 0 G 1 . 3 ± 1 , 9 20 . 6 土 7.0 H 1 7 . 8 土 2 , 7 1 4 · 9 土 1.8 又本發明化合物對於致敏天竺鼠後期反應亦有抑制功效 。該試驗係按照Hutson P.A.等人在An. Rev. Respir. Dis. 1 37 , 548-577 ( 1 988 )中所述之方法進行。其結果列 疋度遑用中國Η家橒毕（CNS) T4規格（210x2犯公放）i3a 81. 7. 20,000ifc(ll) 修 f 正 ^〇3Q.,k： Λ 6 Π 6 五、發明説明（lib) 於下表]I : 化合物

m__ι_ 劑蛋Ug/kg) 睡伊紅血球浸潤降低X 經濟部中央標準局兵工消费合作社印製 I 150 65 J 150 77 75 49 於以卵蛋 白 引發過敏反慝後72小 時澜定。 N- (3 ,6- 贰 -二 乙胺基 吡啶-2 -基 )-H '-[2- (5 -甲基-β **甲 氣羰 基- 7- 環己基-8- 乙氣羰 基） 嗛畦并[3 , 4 _a]Dft 淀-3- 基）乙匿 基 ]皤 唞（實施例20 , 第 34頁第17-1 9行）； N- (3 ,6- 貳 -二 乙胺基 吡啶-2 -基 )-N ，-(2-3- (5 -甲基-6 - 甲氣 羰基- 7- (3-硝苯 基）-8 - 乙氣羰 基）[3H , 7H]噬唑并[ 3,4- a]吡啶基 )乙氣羰基）嫌 唞（實施例15 , 第29頁第2- 5行） N - (3 ,6- 贰 -二 乙胺基 吡啶-2 ^基 )-N ，-(2-((5-甲基-6- 甲氧 羰基- 7-( :3-硝苯 基）-8- 乙氣羰 基）€唑 并[3, 4 -a ] 吡啶 -3- 基 )乙 (實施例1， 第 1 5頁第4 -7行）； H- (3 ,6- 貳 -二 乙胺基 吡啶-2 -基 )-N ’-(2- (3- (5-甲基-6 -甲氣羰 基 -7- _ (3-硝苯基）-8 -乙 氧羰基）[3H ,7H]噻唑并 [3,4 啶基）乙胺 硫羰基 )m 哄（實施例23 ,第40頁 第 2 4 - 2 6 行）； (請先閲讀背而之注意事項再墦寫木頁) 本紙張足度边用中B B家楳毕(CNS)肀4規格（210x297公*)13b Λ 6 W 6 W30沾 五、發明説明（11c) E : N-(3,6-貳-二乙胺基吡啶-2-基）-Ν’- (2-(3-(5-甲基-6 -甲氣羰基-7-(3-硝苯基）-8-乙氧羰基）[3H,7H]噻唑并 [3,4-3]¾啶基）甲胺羰基）娥唞（實施例6,第22頁第21 _23行）； F : N-(2,6-贰（吡咯啶-卜基）嘧啶-4-基）-N’-[2-(5-甲基-6-氰基-7-(3-硝基苯基）-8-乙氧羰基）[3Η,7Η]ι«唑并[ 3, 4- a]吡啶基）乙醛基娥唞（實施例9,第25頁第8-10行 )； G: N-(2,6-贰（吡咯啶-卜基）嘧啶-4-基）-Ν’- (2-(3-(5-甲 基-6-甲氣羰基-7-(3-硝苯基）-8-乙氧羰基）[3H,7H]嗛 唑并[3,4-a]吡啶基）乙酵基_唞（實施例2,第17頁第5 -6行）； H : N-2-(3-(5-甲基-6-甲氣羰基-7-(3-硝苯基）-8-乙氣羰 基）-[3H,7H]噻唑并[3,4-a]ttt啶基）乙基）-Ν·-甲基皤 唞（實施例8,第24頁第21-23行）； I : Ν-(4,6-貳（Ift 咯啶-1-基）-1,3,5-三唞-2-基）-Ν，-(2-( 3-(5-甲基-6-甲氣羰基-7-(3-硝苯基）-8-乙氧羰基[3Η ,7H]曛唑并[3,4-a]吡啶基）乙醛基）嫌唞（實施例2，第 1 7頁第1 5 - 1 6行）； J : (7R)-N-(3,6-貳（二乙胺基）«t 啶-2-基）-N’-(2-(3-(5- 甲基-6-甲氣羰基-7-(3-硝苯基）-8-乙氣羰基）[3H,7H] 噻唑并[3,4-a]吡啶基）乙氣羰基）成唞（實施例30,第 4 9頁第2-3行）。 由如上所示，明顯可見本發明化合物可用於人體治療中 81. 7. 20,000¾ (II) 爹正 (請先閲請背而之注意事項#填寫本頁) 裝· 線. 經濟部屮央標準局κχ工消费合作杜印製 本紙》尺度遑用中B B家«毕(CNS)T4規格（210x297公；it) 13c i.030' A 6 B6 五、發明説明（12) 用來治療呼吸道的氣喘及阻塞病情，治療發炎病情。用於 預期的治療用途時，本發明化合物可以藥物組成物形式投 藥，該組成物可使用賦肜_及習知技術而製備，例如雷明 頓藥物科學手冊，Mack出版公司，紐約，美國，第17版 1985年，適合經由肌肉，靜脈，口服，投入及直腸途徑投 藥。 每曰劑量將依據若千因素而定例如病情駸重度及病人情 況：通常對體重70kg之病人而言為1至50呢式I化合物， 毎曰一次或數次。 實施例1 丙炔酸（3 4 m見）於二氣甲烷（2 m见）之溶液藉機拌及冷卻 (約- 20t：)加入二環己基甲二酷亞胺（DCC0.28g)於二氣甲 烷（2«见）内；20分鐘後以約10分鐘時間，將H-(3,6-贰-二 乙胺基吡啶-2-基）_阱（0.28s)於二氣甲烷（2nJl)之溶液 加入混合物内。令反應混合物之溫度自動回升至室溫，過 濾出二環乙屏之沈澱且將濾液蒸發至乾。殘渣（0.6g)藉柱 式層析純化（Si 02g 1δ:溶離劑：己烷/乙酸乙醋3: 2)獲 得0.24g Ν-(3,(5-貳-二乙胺基ftt啶-2-基）-Η·-丙炔酷基晞 \ 經濟部中央橾準局印製 請先聞請竹面之;±意事领真溪两本页)

NaOH之水溶液（35¾. 0.14ra.il )藉攪拌及於氮氛圍下加入 下述憨浮液内：S-[ (6-甲基-5-甲氧羰基-3-乙氧羰基-4-( 3-硝苯基）-1,4-二氫Itt啶-2-基）甲基]-異硫蘇酸親氨（0.2 g)，三乙基苄基氛化銨（30呢）及N-(3,6-貳-二乙按基-扯 绽-2-基）-N，-丙炔藤基-味明^O.Wg)於苯（2m£>内；且於 4,(210>< 297 公瀠） 14 ^5™ 030^ Λ 6 li 6 五、發明説明（13) 室溫持缠攪拌1.5小時。將溶劑真空蒸發至小體積，使用 水稀釋且使用AcOEt(2X3nil)反覆抽取。有機抽取物於硫 酸鈉上乾燥及減壓蒸發去除溶劑。殘渣柱式層析純化 (Si 02g 9;溶離劑；己烷/乙酸乙酯7: 3 )獲得0 . 2 4 g N- (3 ,6-貳-二乙胺基ft啶-2-基）-Ν·-(2-((5-甲基-6-甲氣羰基 -7-(3-硝基苯基）-8-乙氧羰基）-[3Η，7Η]<«唑并[3,4-a]吡 啶-3-基)乙醛基）成唞（π·ρ.130Ό,呈鹽酸薄）。 實施例2 藉由令S-[(6-甲基-5-甲氧羰基-3-乙氣羰基-4-(3-硝基 苯基）-1,4 -二氫吡啶-2-基）甲基]-異硫豚錤氣於苯及三乙 基芣基氛化较之懸浮液，與適當N-取代Ν’-丙炔醛基珑唞 (由丙炔酸及Ν -取代成唞依據實施例1)之方法製備）於NaOH 水溶液共存之下反應，可«得如下（（[3H,7H]唾唑并[3,4-a]ttt啶基）乙趦基]蛾唞： H -甲基- Ν’- (2-(3-(5 -甲基-6 -甲氣羰基-7-(3 -硝苯基）-8-乙氧羰基）（m . p . 1 2 8 〇 ); N-苄基-Η’- (2-(3-(5-甲基-6-甲氣羰基-7-(3-硝苯基）-8- 基 幾 氧 乙 m it 背 而 之 注 意 事 項 再 填 寫 本- π 線 經濟部中央橾準局CX工消费合作社印製 基 苄 氧 甲 三 基 苯 硝 基 羰 氣 乙 基 苯 基 羰 氧 乙 基 苯 Μ

2 /IV 基 羰 氧 甲- 6- 基 甲 基 玻 氣 甲 - 6- 基 甲 基 苯 硝 基 基 羰 氣 乙 基 羰 氧 甲 •’ -6P 基52 Ϊ 2 甲 -_ 9 苯 硝 本紙»•尺度遑用中β國家標毕(CNS)肀4規格(210x297公;《：) 5 81. 7. 20,000¾ (1!) 修正 Η 6 五、發明説明（14) 經濟部屮央標準而Α工消"合作社印奴 N-(二苯甲基）-H’- (2-(3-(5-甲基-6-甲氣羰基-7-(3-硝苯 基）-8-乙氣羰基）； H-(4,4’-二氟二苯甲基）-H’- (2-(3-(5-甲基-6-甲氧羰基-7- (3-硝苯基）-3-乙氣羰基）；（. p.234-236t ) H-(2-〇tfc啶基-甲基）-N*-(2-(3-(5 -甲基-6 -甲氧羰基-7- (3 -硝苯基）-8-乙氧羰基）； H-(吡啶-2-基）-tT-(2-(3-(5-甲基-6-甲氧羰基-7-(3-硝 苯基）-3-乙氧羰基）； N-(3-羥基-2-吡啶基甲基）-H’-(2-(3-(5-甲基-6-甲氧羰 基-7-(3-硝苯基）-8-乙氧羰基）； N -(2,6-貳-二乙胺基-嘧啶-4-基）-Ν’- (2-(3-(5-甲基-6- 甲氧羰基-7- (3-硝苯基）-S-乙氣羰基）；m.p. U6°-150〇C (鹽酸鹽); h-N.M.R. (200 MHz)<^0.92 (t; 6H) ; 1.06 (t; 6H) ; 1.23 (t; 3H); 2.61 (s; 3H); 2.98 (q; 4H); 3-01 (m; 2H); 3.51 (m; 6H); 3.55 (q; 4H); 3.68 (s; 3H); 3.76 (m; 2H); 4.12 (q; 2H) ; 4.4 (q; 2H) ; 4.90 (s; 1H) ; 5.18 (s; 1H) ; 5-92 (m; 1H); 7.41 (t; 1H); 7-68 (dd; 1H) ; 8.01 (s; 1H); 8.03 (dd; 1H). (3,6-貳-二丙烯基胺基rtt啶-2-基）-H’-(2-(3-(5-甲基- 6 -甲氧羰基-7-(3 -硝苯基）-8 -乙氧羰基）；m.P. 112°-115°C (鹽酸鹽）； 1H-N.M.R- (200 MHz) ^1.23 (t; 3H) ; 2.61 (s; 3H) ; 3.0 (m; 2H>; 3-1 (m; 4H) ; 3.5 (m; 8H) ; 3.68 (s; 3H) ； 3.76 先 閲 ifi 背 而 之 注 意 事 項 填 % 本 裝 線 本紙張尺度边用中a Η家樣準(CNS)>P4規格（210X297公Λ) 16 Λ 6η 6 經濟部中央櫺準局只工消代合作杜印驭 五、發明説明（15) (m; 2H); 4.12 (q; 2H); 4.40 (q; 2H); 5.13 (m; 1H); 5.15 (m; 1H); 5.18 (s; 1H); 5.83 (m; 1H); 5.86 (m; 1H); 5.95 (m; 1H); 6-05 (d; 1H) ; 7.09 (d, 1H) ; 7.4 (t; 1H) ; 7.68 (d; 1H); 8.01 (s; 1H); 8.03 (d; 1H)- N-(2,6-貳（吡咯啶-1-基）暗啶-4-基）-N*-(2-(3-(5-甲基-6-甲氧羰基-7-(3-硝苯基）-8-乙氧羰基）p.195-197 t：)； 衫-(4,6-戴-二乙胺基-1,3,5-三_:-2-基）-料|-(2-(3-(5-甲 基-6-甲氧羰基-7 - (3-硝苯基）-8-乙氧羰基）； ^N.M.R. (200 MHz) 5 0.93 (t; 6H) ; 1.07 (t; 6H) ; 1.23 (t; 3H); 2.61 (s; 3H); 3.01 (q; 4H); 3.01 (m; 2H); 3.51 (ra; 6H); 3.6 (q; 4H) ; 3.68 (s; 3H) ; 3.76 (ni; 2H) ; 4.12 (q; 2H); 4.4 (q； 2H) ; 5.18 (s; 1H) ; 5.92 (m; 1H) ; 7.41 (t; 1H); 7.68 (d; 1H); 8.01 (s; 1H); 8.03 (d; 1H). H-(4,6-貳（吡咯啶-1-基）-1,3,5-三肼-2-基）-Ν’-(2-(3-( 5-甲基-6-甲氣羰基-7- (3-硝苯基）-8-乙氣羰基）；m.p. 203。-205。匚 (鹽酸鹽）； ^N-M.R. (200 MHz) S 1.23 (t; 3E) ; 2.02 (m; 8H); 2.61 (s; 3H); 3.5 (m; 16H); 3.68 (s; 3H); 3.77 (m; 2H); 4.12 (q; 2H); 4.4 (q; 2H) ; 5.18 (s; 1H) ; 5.93 (m; 1H) ; 7.41 (t; 1H); 7.68 (d; 1H); 8-01 (s; 1H); 8.03 (d; 1H). H-(3,6-貳（眦咯啶-1-基）-紕啶-2-基）-Ν’- (2-(3-(5-甲基 -6-甲氧羰基-7-(3-硝苯基）-8-乙氧羰基）； (請先間讀背而之注意事項孙埸寫本1-」 裝- K紙尺度边用中a Η家標準(CNS) Ή規怙（2丨0X297公；¢) 17 〇3〇ί^ Λ 6 Β6 五、發明説明（16) 1H-N .M.R· (200 MHz) S 1.23 (t； 3H)； 2.05 (m; 8H); 2.61 (s; 3H); 3.6 (m; 16H); 3.68 (s； 3H)； 3*77 (m; 2H); 4.12 (q; 2H); 4.4 (q； 2H); 5-18 (s； im; 5.92 (m; 1H); 6.03 (d; 1H); 7.05 (d; 1H); 7.4 (t; 1H); 7·69 (d; 1H); 8.0.1 (s; 1H); 8.02 (d; 1H). 經濟部屮央櫺準，iocs:工消#合作杜印31 N-(3,6-貳-二甲胺基-毗啶-2-基）-Ν’-(2-(3-(5-甲基-6-甲氣欺基-7-(3-硝苯基）-8-乙氣羰基）； H-(3,6-貳-丙烯胺基-吡啶-2-基）-H’- (2-(3-(5-甲基-6-甲氣羰基-7-(3-硝苯基-8-乙氧羧基）； H-(3,6-貳-(N-乙基，H-丙烯胺基）吡啶-2-基）-H-(2-(3-( 5-甲基-6-甲氣谡基-7-(3-硝苯基）-3-乙氧羰基）； M-(3,6-貳-丙炔胺基-(ft 啶-2-基）-H’-(2-(3-(5-甲基-6-甲氧欺基-7- (3-硝苯基）-8-乙氧羰基；ra.p. 133。-136。(](鹽酸鹽）; ^N.M.R. (20〇· MHz) -S 1.23 (t; 3H) ; 2.25 (s; 1H) ; 2.28 (s; 1H)； 2.61 (s; 3H); 3.01 (m; 2H); 3*52 (m; 6H); 3.68 (s; 3H)； 3.77 (m; 2H); 4.03 (m； 2H); 4.07 (m; 2H); 4.12 (q; 2H)； 4.43 (q; 2H); 5.18 (s; 1H); 5.93 (m; 1H) ; 6.05 (d; 1H); 7.02 (b; 2H); 7.07 (d; 1H); 7.4 (t; 1H); 7.68 (d; 1H); 8.01 (s; 1H); 8.03 (d; 1H). 奮施例3 0.45«Jl丙炔酸甲酯於惰性氣體氛圍下，藉著攪拌加入S -[(6-甲基-5-氛基-3-乙氣羰基-4- (3-硝苯基）-1-4-二氫 Itt啶-2-基）甲基]-異硫脲親氣（2g)於Me0H/DMP(l/l,40ml) 於愍浮液内；然後加入35JSHa0H(0.78»Jl)水液且持绩攪拌 24小時。然後又加入NaOH水液（0.39βΑ , 35%)。最初觀 察到各化學劑的完全溶液，接著出現強烈紅色，紅色消失

Ml 讀 背 而 之 注 意 市 項 # 碼 % 本 頁- 本紙張尺度遑用中ΒΒ家標华(CHS)甲4規格(210X297公;¢) 18

經濟部屮央梂準局β工消t合作杜印製 五、發明説明（17) 同時出現固體沈澱，固髏沈澱又經12小時後再度溶解。真 空濃縮混合物，使用N HCJI稀釋且反覆使用AcOEt抽取。 單一有機抽取物以水洗滌，於Na2S04上乾燥及蒸發至乾。 殘渣從乙醚（Et2 0)中結晶後獲得1.69g 2 - (3 - (5-甲基-6-氰基-7-(3-硝苯基）-3-乙氧羰基）-[3H,7H]噻唑并[3,4-a] 吡啶基）-乙酸（ffl. P. 209-210*0 )。 羥基丁二醒亞核（0.86g)及1.5g如上述酸於四氫呋喃 (ΤΗΡ; 15·Α)之溶液冷卻至0T：,及藉攪拌加入4-嗎啉基 乙基異睛（〇.63*見）。混合物於室溫維持30分鐘，倒入過 量N CHJI後使用AcOEt抽取；有機抽取物經過一般處理後 蒸發至乾，獲得3.5mM粗2-(3-(5-甲基-6-氛基-7-(3-硝苯 基）-8-乙氣羰基-[3H,7H]噻唑并[3,4-a]ltt啶基）-乙酸N-羥基丁二截亞胺酯，酯溶解於DMP(15*見）内。將0·97sN-(2,6-貳（吡咯啶-卜基）嘧啶-4-基）_肼加入此溶液内。混 合物於室溫維持1小時，以水稀釋及以AcOEt抽取。經過一 般加工處理及殘渣從乙烷/&<:(^<;中結晶後，獲得1.88 1^-(2,6-貳（吡咯啶-1-基）-嘧啶-4-基）-»<’-(2-(3-(5-甲基-6 -氡基-7-(3-硝苯基）-8-乙氧羰基-[3H,7H]蟠唑并[3,4-a] 吡啶基）乙鏟基）_肼U.p.l30-132t：)。 實施例4 藉由令2-(3-(5-甲基-6-氟基-7-(3-硝苯基）-8-乙氣羰 基-[3H，7H]噻唑并[3,4-a]lft啶基）-乙酸H-羥基丁二醒亞 胺酯於DMF之溶液與選自下列之任一種胺反應：味啶，嗎 啉，《嶙啉，4,5-二_吖庚因，吖丁啶，氮丙啶，二乙胺 (請先閲1,?背而之注意事項#填寫本s-,> 本紙5fc尺度遑用中a明家楳準(CNS> f 4規格（210x297公*) 19 經濟部中央櫺準局β工消伢合作社印31 五、發明説明（½) ，環戊胺\環丙胺，H-(3,5-二甲氣基-4-羥苄基）晡肼，Η -(2-胺基-5-(吡咯皖-1-基-苯基）晞肼，0-苄基羥胺，可 製得下列各化合物： «-(2-(3-(5-甲基-6-氰基-7-(3-硝苯基）-3-乙氧羰基）-[3H , 7H]噻唑并[3,4-a]ltt啶基）-乙醒基）-麻聢； H-(2-(3-(5-甲基-6-氣基-7 -(3-硝苯基）-8-乙氣羰基）_[3 H,7H]_唑并[3,4-a]0ft啶基）-乙醯基）碼啉； H-(2-(3-(5-甲基-6-氣基-7-(3-硝苯基）-8-乙氧羰基）_[3 11，711]噻唑并[3,4-3]紕啶基）-乙酵基）_皭啉； N-(2-(3-(5-甲基-6-縝基-7-(3-硝苯基）-8-乙氣羰基）_[3 17削睡唑并[3,4-3]吡啶基）-乙醻基）-4,5-二_吖庚因； N-(2-(3-(5-甲基-6-氛基-7-(3-硝苯基）-3-乙氣羰基）_[3 H,7H]_唑并[3,4-a]lft啶基）-乙醯基）吖丁啶； N -(2-(3-(5-甲基-6-氛基-7-(3-硝苯基）-8-乙氧羰基）_[3 H,7H]_唑并[3,4-a]Ht啶基）-乙酵基）氮丙啶； N, Η-二乙基-2-(3-(5-甲基-6-氛基-7-(3-硝苯基）-8-乙 氣羰基）-[3Η,7Η]ΐβ唑并[3,4-a]lft啶基）-乙醯胺； Η - (3,5-二甲氧基-4-羥-苄基）-N ·- (2 - (3- (5-甲基-6-氰基 -7- (3-硝苯基）-3-乙氧羧基）-[3Η，7Η] 唑并[3,4-a]rtt 啶基）-乙酵基）睬畊； ' H-(2-胺基-5-(紕咯啶-1-基）苯基-H’- (2-(3-(5-甲基-6-氰基-7-(3-猶苯基）-8-乙氧玻基）-[3H,7H]睹唑并[3,4-a] ttt啶基）-乙酷基）-昧肼； N-苄氧基-2- (3- (5-甲基-6-氰基-7-<3-硝苯基）-3-乙氧羰 本紙張尺度边用t困B家楳準（CN5)lM規格（2】0χ29/公;Jt) 20 (請先Mlift背而之注意事項典瑱窍本艮. 裝- Λ 6 Μ 6 經濟部屮央標準而员工消坨合作社印51 五、發明説明（19) 基）-[3}1,71^]_唑并[3,4-3]紕啶基）乙醒胺； R-環戊基-2-(3-(5-甲基-6-氡基-7-(3-硝苯基）-8-乙氣羰 基）-[3H,7H]_唑并[3,4-a]ltt 啶基）-乙_胺； H-琛丙基-2-(3-(5-甲基-6-氰基-7-(3-硝苯基）-8-乙氣羰 基）-[31711]_唑并[3,4-3]紕啶基）-乙醛胺。 奮施例5 丙炔酸甲酯（4.2«兑）及NaOH水液（355S，10.8B.H )於惰性 氣髏氛圍下於室溫，依次藉攪拌加入S-[(6-甲基-5-甲氧 羰基-3-乙氣羰基-4-(3-硝苯基卜1,4-二氫吡啶-2-基）甲 基]-異硫脲截溴（20g)於MeOH (200».!1 )之懸浮液内。各化 學劑完全溶解後開始分離出沈澱。藉著加入DMP (75m見）再 度溶解沈澱。又持績攢拌24小時；然後分離出第二沈澱， 沈澱經過濾獲得9.7g 2- (3- (5-甲基-6-甲氧羰基-7- (3-硝 苯基）-8-乙氣羰基）[3H,7H]睡唑并[3,4-a]DH;啶基）乙酸 甲酯（a.p.l53-160t：)。母液濃縮成小體積，以水稀釋及 以稀HCA酸化至pHl。以AcOEt抽取且隨後經過尋常加工處 理後，蒸發去除溶劑獲得殘渣（3g)。殘渣於矽膠柱上純化 (250g,溶離劑 /AcOEt/AcOH8〇/15/5)獲得 6.7g 2-(3-(5-甲基-6-甲氣羰基-?-(3-硝苯基）-8-乙氧羰基）[3H,7H]噻 唑并[3,4-a]〇ft啶基）乙酸（銷鹽，n.p.270-272t；伴隨著分 解）。 4-嗎啉乙基異腈（2.4〇見）逐滴加入溶液内，該溶液使 3.4g N-羥基丁二酵亞胺及6.5g所述酸於THF(50bJI)冷卻 Μ約Ot；之溶液。所得溶液於室溫維持2小時及真空濃縮成 (請先閲讀背而之注意带項#填寫本一 裝· 訂 線· 本紙》尺度边用中a曲家猱準(CNS) Τ4規格(2】0Χ297公龙） 21 經濟部屮央榣準局13:工消许合作杜印製 ·、 r ·.· θ 五、發明説明（20) 1/5髏積。使用1NHCJI稀釋後，溶液使用AcOEt儘量抽取。 有機抽取物以水洗於硫酸納上乾燥及真空蒸發至乾，獲得 7,2g 2-(3-(5-甲基-6-甲氧羰基-7 -(3-硝苯基）-8-乙氧幾 基）[3H,7H]_唑并[3,4-a]lft啶基）乙酸之H-羥基丁二蕗亞 胺酯（m. p. 223-229t：)。 實施例6 5«见#氮化納水溶液加入2.3g 2- (3- (5-甲基-6-甲氣羰 基-7-(3-硝苯基）-8-乙氧羰基）[311,711]噻唑并[3,4-3]紕 啶基）乙酸Η-羥基丁二醯亞胺酯於丙酮（20«見）冷卻至-20 t；之溶液内。24小時後混合物倒入水及冰内，然後使用苯 抽取（3 X 10m )。合併有機抽取物以水洗（3X5·見）， 於硫酸納上乾燥及過雒獲得2-(3-(5-甲基-6-甲氧羰基-7-(3-硝苯基）-8-乙氣羰基）[3H,7H]鏟唑并[3,4-a ]吡啶基） 乙酵II氮化物於苯之溶液；此溶液立刻溫和回流至不再産 生氟為止（約3小時）。蒸發去除溶劑後，獲得1.7g 2- (3-(5 -甲基-6 -甲氣玻基-7-(3 -硝苯基）-8 -乙氣欺基）[3H,7H] _唑并[3,4-a]ltt聢基甲基異氡酸酯。 如上異氣酸酯（1.6g)及H-(3,6-貳-二乙胺基it啶-2-基） 睬肼（l.lg)於無水乙晴（20a JI )之溶液回流加熱2小時及蒸 發至乾。殘渣於矽膠柱（70g,溶離劑己烷/AcOEt 70/30) 上純化獲得1.948!<-(3,6-窜；-二乙胺基毗啶-2-金）-^-(2 -(3-(5-甲基-6-甲氧羰基-7-(3-硝苯基）-8-乙氣羰基）-[3 Η,7Η]β唑并[3,4-3](&啶基>甲基胺羰基）晡肼。 (請先閲請背而之注意亊項孙構寫本U、 裝· _ 線· 卜紙張尺度边用中國《家標準（CNS) ΤΜ規格（2丨0x297公龙） 22 〇3〇ί^ 經濟部中央標準貝工消仲合作社印姐 五、發明説明（21) lK NMR (200 MHz) 6^0-95 (t, J=7.1 Hz, 6 H) , 1.05 (t, J=7.1 Hz, j=6 h), 1-28 (t, J=6.5 Hz, 3 H), 2.65 (s, 3 Η), 2. 95 _ (q, J=7.1, 4 H),： 3.4 (m, 10 H), 3.5 (q. J=7.1 ，4 H) , 3. 67 (s, 3 H), 4.15 (m, 2 H), 4.17 (d, J=18 Hz , 1 H), 4.66 (d, J=18 Hz, 1H), 5.18 (s, 1H), 5.26 (t, J=5 Hz, 1 H), 5. 73 (t, J=7 • 5 Hz, 1H), 6.03 (d, J=8 Hz, 1H), 7.10 (¢3, J=8 Hz, 1H), 7.45 (dd, J=7.8 Hz, 1H), 7.67 (d, J=8 Hz, 1H), 8.05 (d, J=7 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H). 啻施例7 l.lg 2-(3-(5-甲基-6-甲氧羰基-7-(3-硝苯基）-3-乙氧 羰基）- [3H，7H]_脞并[3,4-a][ft啶基）乙酸Η-羥基丁二醒 亞胺酯加入ΝΗ20Η鹽酸（0.14g)及磺酸氫鉀（0.2U)於DMP (10·見）之溶液内。攪拌12小時後，混合物以水稀釋及反 覆使用AcOEt抽取。有機抽取物以水洗滌及於硫酸銷上乾 燥。蒸發去除溶劑後殘渣從乙醚中結晶，獲得〇.75g 2-(3 -(5-甲基-6-甲氣羰基-7-(3-硝苯基）-8-乙氧羰基[3H，7H] 螬唑并啶基）-乙醒羥胺（ra.p.174-175；C)。 實施例8 a)6.4s 2-(3-(5-甲基-6-甲氣羰基-7-(3-硝苯基）-8-乙 氧羰基）[3H,7H]瑾唑并[3,4-a]itt啶基）乙酸甲酯藉攪拌加 入匕18「（3.8^)及銷硼氫化物（1.758)於（^81丫鼸6(10*见）之 憋浮液内。所得溶液於室溫維持30分鐘，然後於50T；加熱 (請先閲讀背而之注意事項#填寫本頁i 裝· 訂_ 本紙張尺度逍用中國Β家楳毕(CNS) Τ4規^(210X29 丫公龙） 23 Λ f) Π 6 經濟部屮央標準局Α工消赀合作杜印製 五、發明説明（22) 1小時。反應混合物倒入水中使用NHC見酸化。使用AcOEt 抽取後有機抽取物反覆以水洗，於碡酸納上乾燥及蒸發至 乾獲得4.3s 2-(3 -(5-甲基-6-甲氧羰基-7-(3-硝苯基）-3-乙氧羰基）[3H,7H]_唑并[3,4-a]ltt啶基）乙醇f7nn MHz) S 1.36 (t, j=6.5 Hz, 3 H), 1.72 (br s, 1H), 1-96(m, 1 H), 2.26(m,l H) , 2.50 (s, 3 H) , 3.70 (s, 3 H) , 3.81 (m, 2H), 4.16 (m, 2 H), 4.21 (d, J=18 Hz, 1 H), 4.67 (d,J=18 Hz, 1 H) , 5.19 (5, 1 H), 5.64 (dd, J=5.10 Hz, 1H), 7.40 (t, J=3 Hz, 1H), 7.62 (d, J=3 Hz, 1H), 8.02 (d, J=8 Hz,1H), 8.05 (s, 1H). b) 三苯瞵（2.65g )及四溴化磺（7.2g)於室溫藉攪拌加入 a)所得化合物（4.8g)於二氣甲烷（60ed )之溶液内。5小時 後混合物蒸發至乾，殘渣藉矽膠柱（120g ;溶離劑己烷/ AcOEt 9/1, 2/1)純化，從乙醚中結晶後獲得3.2g 2-(3-(5-甲基-6-甲氣羰基-7-(3-硝苯基）-8-乙氧羰基）-[3H，7H ]轉唑并[3,4-a]!tt皖基）乙基溴（m.p.181-184¾ )。 c) 0.4g磺酸鉀加入b)所得化合物（1.26g)及Η-甲基晡肼 (〇.38g)於乙醣（20««見）之溶液内。此懸浮液藉攪拌於室溫 維持12小時，濃縮成小體積，以水稀釋及反覆使用二氣甲 烷抽取。有機抽取物經一般加工處理後，瀑縮獲得l.lg 卜（2-(3-(5-甲基-6-甲氣羰基-7-(3-硝苯基）-8-乙氧羰基 )-[3夂711]噻唑并[3,4-3]紕啶基）-乙基）1’-甲基瞒胼（盥 酸鹽，《·ρ.220Τ；伴隨著分解）。 實施例9 表紙張尺度逍用中as家«準（CNS)<P4規格（210X29/公*) 24 Λ 6 Β 6 經洧部屮央標準局Α工消伢合作杜印31 五、發明説明（23) 0.5s 2-氫硫基-硫甲基-3-乙氣羰基-4-(3-硝苯基）-5-氛基-6-甲基-1,4-二氫吡啶於惰性氣醱氛圍下於室溫，藉 播拌加入N-(2,6-贰（吡咯啶-1-基）嘧啶-4-基）-N-丙炔睡 基嗛唞（0.54g)於DMF(5inil)之溶液内。然後加入NaOH (0.12g)持績攪拌24小時。混合物使用IN HCJI稀釋及使用 AcOEt抽取數次。有機抽取物以水洗，於Na2S04i乾燥及 減壓蒸發去除溶剤。殘渣從己烷/AcOEt中結晶後，獲得 0.65g ^-(2,6-¾ (ttt 咯啶-1-基）喃啶-4-基）-N’-[2-(5-甲 基-6-氣基-7-(3-硝苯基）-8-乙氣羰基）[3H,7H]曛唑并（3, 4 - a ]吡啶基）乙酵基]8* 唞，b . p . 1 3 0 - 1 3 2 。 實施例10 0.6g 2-乙醛基硫甲基-3-乙氣羰基- 4-(3-硝苯基）-5-氛 基-6-甲基-1,4-二氫毗啶於惰性氣體氛圍下於室溫藉攪拌 加入N-(2,6-贰（tft咯啶-1-基）嘧« -4-基）-H-丙炔酵基皤 唞（0.58g)及三乙基苄基氯化銨（0.U)於苯（5丨儿）之溶液 内。加入0.51g 35¾ NaOH且持鑛攪拌18小時.然後分離有 機相，以水反覆洗滌及於Na2S〇4上乾燥。然後減壓蒸發去 除溶劑。殘渣從己烷/ AcOEt中結晶後獲得0.6g N-(2,6 -贰 (吡咯啶-1-基）嘧啶-4-基）-N’-[2-(3-(5-甲基-6-氡基-7-(3-硝苯基）-8-乙氣羰基）[3H.7H]曛唑并[3,4-a]lft啶基） 乙酵基]嫌唞，b . p . 1 3 0 - 1 3 2 。 實施例11 500ag ^-92,6-¾ (Dtt 略鹿 _1_基）喃淀-4-基）-N’-丙炔酵 基《唞於苯（la义）之溶液加入0.5g S-[6-甲基-5-氱基- 3-乙氣羰基-4-(3-硝苯基）-1,4-二氫Ift啶-2-基）甲基]異硫 (請先閲請背而之注意本項#填寫本頁< 本紙張尺度逍用中國B家楳毕(CNS)肀4規格（210X297公;《：) 81. 7. 20.00〇ίΚ(Η) 25 Λ 6 Β 6 經濟部屮央榣準局貝工消没合作社印製 五、發明説明（24) 脲及90ag三乙基苄基氯化銨於5·文苯之懸浮液内。然後將 0.43g 35XIU0H加人此懸浮液内。 持鑛攪拌2小時，然後分離有機相，反覆以水洗滌及於 衫825〇4上乾燥。然後減壓蒸發去除溶劑獲得0.781<-(2,6-贰（吡咯啶-1-基）嘧啶-4-基）-N’-[2-(3-(5-甲基-6-氰基-7-(3-硝苯基）-8-乙氣羰基）[3H,7H]<«唑并[3,4-a]吡啶基 )乙酵基]成唞， . p . 130 - 1 32 C。 實施例12 a)0.6g 2-(3-(5-甲基-6-丙烯氣羰基-7-(3-硝苯基）-8-乙氣羰基）[3H,7H]«唑并[3,4-a]ttt啶基）乙酸甲酯於情性 氣體氛圍下，於室溫藉》拌加入0.15g甲酸銨，75呢三苯 膝及0.13呢 10X Pd/C於6丨文二氣陸画之懸浮液内。持續 携拌1小時；然後混合物於西來待柱塞上過濾去除Pd/C, 以水稀釋及以AcOEt反覆抽取。 有機抽取物以5·Α_ NaOH 1H處理。所得鐮性水相随後使 用2H HC义中和，及以AcOEt反覆抽取。 有機抽取物以水洗滌，於Na2S04l乾燥及減壓蒸發去除 溶劑獲得殘渣（0.55g),殘潼於矽膠柱（14g;溶離劑AcOEt /AcOH 97/3)上純化，獾得 0.5g 2-(3-(5-甲基-6-羧基-7-(3-硝苯基）-8-乙氣羰基）[3H,7H]>«唑并[3,4-a]吡啶基） 乙酸甲_。 1>)4-晞4♦乙基異WM0.17·儿）逐滴加入溶液内，該溶液 為0.14g H-羥基丁二醯亞胺及0.45g a)所得化合物於THF (5»文）之冷卻至0P之溶液。添加完成時，使溫度再度回 升到室S及持鑛攪拌2小時。然後反應混合物真空濃缩至1 (請先閲請背而之注意事項再填'寫本頁y 裝- 訂_ 線. 本紙張尺度逍用中國Η家楳準（CNS)肀4規格（210X297公;¢) 81. 7 . 20,000¾ (II) 26 ^0305:¾ Λ β Π 6 經濟部屮央標準局Μ工消赀合作杜印製 五、發明説明（25) /5體積，使用Ν HCil稀釋後以AcOEt反覆抽取。有機抽取 物以水洗滌，於N a 2S04上乾燥及減壓蒸發去除溶劑，獲得 0.52g 2 - (3-(5-甲基-6 - (H-丁二猱亞胺基氧羰基）-? - (3_ 硝苯基）-8-乙氧羰基）[3Η，7Η]ι@唑并[3,4-a]0lt啶基）乙酸 甲酯；m.p. 153°-156°C· 實施例13 0.12g -二乙基胺基lit徒-基）麻朗1於室溫藉 攪拌加入0.2s 2-(3-(5-甲基-6-(H-丁二醯亞胺基氧羰基） -7-(3-硝苯基）-8-乙氧羰基）[3H,7H]iS唑并[3,4-a]itt啶 基）乙酸甲酷於2m A DMP内。 持鑛攪拌1小時，然後混合物以水稀釋及以AcOEt反覆抽 取。有機抽取物以水洗滌，於Ha2S04上乾燥及減壓蒸發。 殘渣（0.24g)於矽瘳柱（8s ;溶離劑己烷/AcOEt 80/20)上 純化，獲得〇.21g N-(3,6-貳-二乙胺基吡啶-2-基）-Η·-[(5 -甲基-7-(3-硝苯基）-8-乙氧羰棊）-3-甲氣羰基-甲基-[3Η ，7叼_唑并[3,4-3]毗啶-6-基）羰基]_肼。 1H-N.M.R. (200 MHz) β 0.92 (t; 6H) ; 1.06 (t; 6H) ; 1.23 (t； 3H); 2.61 (s; 3H); 2.88 (m; 2H); 2.98 (q； 4H); 3.53 (q; 4H); 3.58 (m; 8H) ; 3-71 (s; 3H) ; 4.12 (q； 2H) ; 4.3 (q; 2H); 5.2 (s; 1H) ; 5.72 (m; 1H) ; 6.01 (d; 1H); 7.08 (d; 1H); 7.4 (t; 1H); 7·68 (d; 1H); 8·01 (s; 1H); 8.03 (d; 1H). 實施例14 0.25g 2-(3-(5-甲基-6-(H-丁二醯亞胺基氧羰基）-7-(3 (請先閲請背而之注意事項-Π1-填窍本I-' 裝· 線· 本姝5艮足度逍用中a ffl家標毕(CNS) T4規怙（210x297公*) 27 五、發明説明（26) -硝苯基）-8-乙氧羰基）[311,711]_唑并[3,4-3]紕啶基）乙 酸甲酯加入 ΗΗ20Η鹽酸（30»g )及 NaHC03 (50ng )於 3mJl DMF 之溶液内及攢拌18小時。以水稀釋後，混合物使用AcOEt 反覆抽取。有機抽取物以水洗滌及於Ha2S〇4上乾燥。 蒸發去除溶劑後，殘渣（0.24g)於矽膠柱（7g,溶離劑 AcOEt/己烷50/50>上純化，獲得120职N-[(5-甲基-7-(3-硝苯基）-8-乙氧羰基-3-甲氧羰基甲基- 唑并[3, 4-a]ltt 啶-6-基）羰基）羥胺；m.p. 169°-173°C; 1H-N.M.R. (200 MHz) 5^1.23 (t; 3H) ; 2.6 (s; 3H); 2.87 (m; 2H); 3.72 (s； 3H); 4.12 (q; 2H); 4.41 (q; 2H); 5.11 (s; 1H); 5.41 (b; 1H); 5.72 (m; 1H) ; 7.4 (t; 1H) ; 7.7 (d; 1H); 8.01 (S; 1H); 8.03 (d; 1H); 8.9 (b: 1H). (請先閲讀背而之注意事項#堝寫本5- 經濟部屮央櫺準局A工消t合作杜印3i 奮施例15 羰基二眯唑（〇.7g)於THP(5bJI )之溶液，於室溫下且於 氮氛圍下逐滴加入2- (3- (5-甲基-6-甲氧羰基-7- (3-硝苯 基）-8-乙氧羧基）[3H,7H]_唑并[3,4-a]ltt啶基）乙醇（1,7 S)於THPUOmJl)之溶液内。攪拌維持6小時，然後逐滴加 入H-(3,6-貳-二乙胺基flit啶-2-基）賺拼（1 . 16g)於THF (8·λ )之溶液。反應混合物於室溫雒持18小時同時伴隨著 攪拌，然後濃縮至小體積。殘渣倒入水中且使用AcOEt (3 ΧΙΟβλ)反覆抽取。有機抽取物以水洗，於Na2S04上乾燥 本紙張尺度逍用中a囲家楳準(CNS) T4規格(210X297公*) 28 Λ fi Π 6 五、發明説明（27) 及減壓蒸發獲得2.9s粗産物。經由於矽膠柱（8〇g ,溶離劑 己烷/AcOEt 8/2)上純化後，獲得2.U N-(3,6-貳-二乙胺 基紕啶-2-基）-Ν’- (2-(3-(5 -甲基-6 -甲氧羰基硝苯 基）-8-乙氧羰基）[3H，7H]_唑并[3,4-a]Ht啶基）乙氣羧基)mm 〇 λΚ NTMR (200 MHz) 0.95 (t, J=7.1 Hz, 6 H), 1.06 (t, J=7.1 Hz, 6 H), 1.28 (t; J=6.5 Hz, 3 H), 2.60 (s, 3 H), 2.96 (q, J=7.1, 4 H), 3.5 (m, 12 H), 3.68 (s, 3 H) , 4.12 (m, 2 H) , 4.20 (d, J=18 Hz, 1H)., 4.30 (m, 2H),4.69 (d, J=18 Hz, 1H) , 5.20 (s, 1H) , 5-50 (dd, J=10.4 Hz, 1H), 6.05 (d, J=8 Hz, 1H), 7.10 (d, J=8 Hz, 1H), 7.41 (dd, J=7.8 Hz, 1H) , 7.60 (d, J=8 Hz, 1H), 8.02 (d, J=7 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H). (請先閲請背而之注意亊項#填寫本 % 經濟部屮央#準局cx工消扑合作社印製 實施例16 4-氣-3-氧代-丁酸乙酯（57,3·.d ),環己醛（53.56*見） 乙酸（2.75mJl )及苄胺（4.38mJl )之混合物於室溫雒持24小 時。然後以150» A乙酸乙酯稀釋及以100m it水洗，然後以 100m Α飽和磺酸銷及最終以100* Jl NaH2P0 4飽和溶液洗滌 。蒸發去除溶劑獲得108.43g 4-氣-3-氣代-2-乙氣S羰基-1 -環己基-丁 -1-烯。 實施例17 a) 4-氰-3-氣代-2-乙氧羰基-1-環己基-丁 Μ -烯（60g)及 3-胺基巴豆酸甲酯（26.7g)於乙腈（50 0βλ)之溶液於60t： 本紙張尺度逍用中ΒΒ家tt準(CNS)〒4規格（210x297公龙） 29 -030^. Λ (5 Π 6 經濟部屮央#準而员工消赀合作社印32. 五、發明説明（28) 加熱3小時，冷卻至3 5 t，然後加入對-甲苯磺酸直到達到 pHI為止。持績攒拌30分鐘及蒸發去除乙腈。使用3〇〇Bjl 二乙_及300·覓水處理混合物。分離各相於蒸發去除溶 劑及結晶後，獲得75.1g(± )-2 -氯甲基-3 -乙氧锻基-5 -甲 氧羰基- 4-(環己基）-6-甲基-1,4-二氫毗啶（m.p.i〇3-105 V ) 〇 b)6g a)所得之（:±)-l,4-二氫dt啶，硫麻（i.35g)及乙 醇（40·見）之溶液加熱至回流經歷2小時。 冷卻後藉遇濾收集（士）- [ (3-乙氣羰基-5-甲氧羰基-4-(環己基）-6-甲基-1,4-二氫吡啶-2-基）甲基]異硫脲錤氯 (6.9s, m.p.2(n-203t：)之結晶沈驩。 遵照相同程序，藉由令2-氣甲基二氫吡啶（得自3-胺基 巴豆酸甲酯）及適當1-取代4-氣-3-氧代-2-乙氧羰基-丁 -1 -烯與硫麻反應獲得下列各化合物： (士）-[(3-乙氧羰基-5-甲氧羰基-4-(瓌丙基）-6-甲基-1，4 -二氫吡啶-2-基）-甲基]-異硫脲親氣； (± )-[(3-乙氧羰基-5-甲氣羰基-4-(璟丁基卜6—甲基_1，4 -二氫Oft啶-2-基）-甲基]-異硫麻親氣； (士）-[(3_乙氣羰基-5-甲氧羰基-4-(瓌戊基卜6-甲基_1*4 -二氫Itt啶-2-基）-甲基]-異硫麻鶬氣； (±)-[(3-乙氧羰基-5-甲氧羰基-4-(瓌庚基）-6_甲基_1，4 -二氫紕啶-2-基）-甲基]-異硫脲親氯； (士）-[ (3-乙氧羰基-5-甲氣羰基-4-(3-甲基横醸胺基苯基 )-6-甲基-1,4-二氫吡啶-2-基）-甲基卜異疏腺毅氛。 (請先閲讀背而之注意事項孙瑱筠本严 裝· -線_ 本紙張尺度遑用中B a家標準(CNS) 規格（2】0χ297公Λ) 30 Λ 6 η 6 經濟部屮央櫺準而员工消·ίν合作社印51 五、發明説明（29) 實施例18 經由令適當2-氨甲基二氫吡啶（使用3-胺基-3-甲基丙烯 睛或3-胺基丙二酸丙烯酯之相同製法製備）及適當卜取代- 4-氣-3-氧代-2-乙氧羰基-卜丁烯與硫脲反慝製得下列各 化合物： (士）-[(3-乙氣羰基-5-氟基- 4-(環丙基）-6-甲基-1,4-二 氩ftt皖-2-基）-甲基]-異硫脲親氛； (±)-[(3-乙氧羰基-5-氟基-4-(璟丁基甲基-1,4-二 氫Itt啶-2-基）-甲基]-異硫脲親氣； (±)-[(3-乙氧羰基-5-氟基-4-(環戊基）-6-甲基-1,4-二 氣进啶-2-基）-甲基]-異硫脲錤氣； (士）-[ (3-乙氣羰基-5-氛基-4-(環己基）-6-甲基-1,4-二 氫吡啶-2-基）-甲基]-異硫麻親氯； (士）_[(3 -乙氣毅基-5 -気基_4_(環庚基甲基-1，4 -二氫rtfc啶-2-基）-甲基]-異硫脲錨氛； (±)-[ (3-乙氣羰基-5-氰基-4-(3-甲基磺酷胺基苯基）-6-甲基-1,4-二氫吡啶-2-基）-甲基]-異硫脲鶬氯； (± )-[(3-乙氣羰基-5-甲醯丙烯氧基- 4-(璟丙基）-6 -甲基 -1，4-二氫吡啶-2-基）-甲基]-異硫脲鷂氣； (士）-[(3-乙氣羰基-5-甲醯丙烯氣基-4-(琛丁基）-6-甲基 -1,4-二氫吡啶-2-基）-甲基]-異硫脲栽氣； (±)-[(3-乙氣羰基-5-甲醯丙烯氣基-4-(環戊基卜6-甲基 -1,4-二氫吡啶-2-基）-甲基]-異硫豚鷂氨； (± >-[(3-乙氧羰基-5-甲醒丙烯氣基-4-(環己基）-6-甲基 (請先Mlift背而之注意事項#堝埒本 本紙》尺度逍用中ΗΒ家楳毕(CNS)咧規枋（2】0χ297公：¢) 31 五、發明説明（30) Λ 6 Η 6 經濟部屮央榡準局Α工消扑合作社印製 -1,4-二氫Oft啶-2-基）-甲基]-異硫脲親氛； (±)-[(3-乙氣羰基-5-甲醛丙烯氣基-4-(環庚基）-6-甲基 -1,4-二氬Itt啶-2-基）-甲基]-異碕脲親氛； (士）-[(3_乙氧羰基-5-甲醢丙烯氣基-4 -(3-甲基磺醒胺基 苯基）-6-甲基-1,4-二氫吡啶-2-基）-甲基]-異硫脲錨氣。 實施例19 磺酸氫鉀（1. 16g)於室溫藉激烈攢拌以30分鐘時間，加 入（士）-[(3 -乙氧玻基-5-甲氧鑛基_4-(環己基）-6 -甲基-1,4-二氫Ott啶-2-基）-甲基卜異硫脲親氛（5g)於乙酸乙酯 (lOOmJl)及水（50mA)之溶液内。分離各相•以乙酸乙酯 抽取水相（2 X 25m见）。有機相以飽和HaCJl溶液洗滌及於 上乾無。蒸發去除溶劑後，經由從EtgO中結晶，獲 得3.(土）-[(3-乙氧羰基-5-甲氧羰基-4-(環己基）-6-甲基-1,4-二氫rtfc啶-2-基）-甲基]-異硫脲（b.p.141-143它 )〇 如此所得之3.6g異硫瞟於500|»见乙腈内與3.43g 二苯甲醒基-D-酒石酸共同加熱1小時。然後混合物於室溫 放置隔夜：1.86g貳（±)-[(3-乙氣羰基-5-甲氣羰基-4-(環己基）-6-甲基-1 ,4-二氫吡啶-2-基）-甲基]-異硫腺基-〇,〇*-二苯甲醯基-D-酒石酸酯（ϋ.Ρ，158-159υ >結晶出來 。若母液於室溫放置隔夜，則1.92g (―)-[(3-乙氣羰基 ~5_甲氣羰基-4-(環己基）-6-甲基-1,4-二氫吡啶-2-基）_ 甲基]-異硫麻基-〇,〇·-二苯甲賭基-D-酒石酸酯U.P.174-177*C )結晶出來。 本紙51尺度边用中国Η家榣爭（CNS)T4規格(210X297公*) 5? 先 閲 背 而 之 注 意 事 項 孙 寫 本 裝 η 線 ^nr:- • · Λ» ；彳 ϊ . V .. 32 '；ό Λ fi W 6 經濟部屮央櫺準局员工消«>合作社印製 五、發明説明（31) 經由以本製備例開始時所述之方式，使用磺酸氫鈉溶液 處理而從異硫脲錤的旋光性鹽，獲得旋光性異硫腺呈游離 鹼。藉此方式獲得（士）-[(3-乙氧羰基-5-甲氣羰基-4-(環 己基）-6-甲基-1,4-二氫lit啶-2-基）-甲基]-異硫麻[ct ]D = +65°及（-)-[(3-乙氧羰基-5-甲氧羰基-4-(環己基）-6-甲基-1,4-二氫吡啶-2-基）-甲基]-異硫睚[a ]D = -62° 奮施例20 35¾ HaOH水溶液（0.14m.il)藉攪拌及於氮氛圍下，加入 (士）-[(3-乙氧羰基-5-糲基-4-(環丙基）-6-甲基-1,4-二 氫itt啶-2-基）-甲基]-異硫脲翁氣（200ag )，三乙基苄基氣 化銨（30»g)及N-(3,6-貳-二乙胺基紕啶-2-基）-Nf-炔丙醒 基晡肼（160«g )於苯（2»見）之溶液内。於室溫持績攪拌90 分鐘。反應混合物經真空滠縮，以水稀釋及以乙酸乙酯反 覆抽取。有機抽取物於硫酸銷上乾燥及減壓蒸發去除溶劑 。殘渣藉矽膠柱式層析純化（9g,溶離劑己烷/乙酸乙酯 3/2)獲得 250mg N-(3,6-贰-二乙胺基吡啶-2-基）-Η·-[2- (5-甲基-8-乙氧羰基-7-琛丙基-6-氡基）[3H,7H]l«唑并 [3,4-a]〇tt 啶-3-基）乙醯基）贓肼；m.p. 108°-m°C C 鹽酸鹽）； 1H-N.M.R- (200 MHz) S 0.21 (m； 4H>» °*35 (m； 1H)* °*9 (t； 6H); 1.03 {t; 6H); 1.23 (t； 3H); 2.58 (s； 3H); 2.95 (q; 4H); 3.01 (ία; 2H) ; 3.48 (m; 6H) ; 3-52 (q； 4H) , 3.74 (m; 2H); 4.09 (q; 2H) ; 4.3 (q； 2H); 4.3 (d; 1H) ; 5.89 (m; 1H); 6.05 (d; 1H); 7.06 (<3; 1H). (請先閲Μ背而之注意市項存碼寫本!-> 裝· 線· 本紙張尺度边用中國國家楳华(CNS)肀4規怙（210x297公；it) 33 -030^'^ -030^'^

Λ Γ> η 6 五、發明説明（32) (請先閲访背而之注意事項再堝寫木頁) 藉相同方式，藉由令炔丙酵胺與適當異硫腙截鹽反應可 製備下列各産物： M-(3,6-貳-二乙胺基吡啶-2-基）-Η·-[2-(5-甲基-6-甲氧 羰基-7-環丙基-8-乙氧羰基）- [3Η,7Η]噻唑并[3,4-a]〇tfc啶 -3-基）乙酵基]眯畊；ra.p. 100。-102。(：（鹽酸鹽）； 1H-N.M.R. (200 MHz) S 0.26 (m; 4H) ; 0.35 (m; °1H) ; 0.9 (t, 6H); 1.03 (t; 6H); 1.22 (t; 3H); 2.58 (s; 3H); 2.96 (q; 4H); 3.01 (m; 2H) ; 3.48 (m; 6H) ; 3.5 (q； 4H) ; 3.7 (s; 3H); 3.72 (m; 2H); 4.08 (q; 2H); 4.3 (q; 2H) ; 4.35 (d; 1H)； 5.89 (m; 1H); 6.06 (d; 1H); 7.07 (d; 1H)- ^(3,6-貳-二乙胺基吡啶-2-基）-^-[2-(5-甲基-6-甲氣 羰基-7-環丁基- δ-乙氣羰基）-[3171〇_唑并[3,4-3]11啶 -3-基）乙匿基]_肼； Ν-(3,6-貳-二乙胺基吡啶-2--基）-Ν·-[2-(5-甲基-6-甲氣 羰基-7-環戊基-8-乙氧羰基）- [3Η.7Η]噬唑并[3,症 -3-基）乙匿基]_阱； H-(3,6-貳-二乙胺基Oft啶-2-基）-H，-[2-(5-甲基-6-甲氣 羰基-7-環己基-8-乙氧羰基）.-[3H,7H]嗟唑并[3,4-a]ttt陡 經濟部屮央櫺準局Α工消疗合作社印31 -3-基）乙酵基]_ 肼；[ra.p. 172-175°C] N-(3,6-貳-二乙胺基吡啶-2-基）-Ν·-[2-(5-甲基-6-甲氣 羰基-7-環庚基-8-乙氧羰基）-[3Η,7Η]噻唑并[3,4-a][ft萌 -3-基）乙輳基]眯肼； H-(3,6-貳-二乙胺基吡啶-2-基）-H，-[2-(5-甲基-6-甲氧 羰基-7-(3-甲基磺酵胺基苯基）-8-乙氣羰基）-[3H，7H]l® 唑并[3 4-a] OH:啶-3-基）乙葭基]阑肼；ra.p. 190。-193。(：（鹽酸鹽％ 本紙5fc尺度边用中S Β ί樣準(CNS) Ή規彷(210 X 297公足） 34

fJ 經濟部屮央標準而β工消赀合作社印51 〇3〇; 五、發明説明（33) N-(3,6-貳-二乙胺基吡皖-2-基）-Η，-[2-(5-甲基-8-乙氣 玻基-7-環丁基-6-氟基）[31^711]_唑并[3,4-3]吡啶-3-棊 )乙酵基]味肼； N-(3,6-貳-二乙胺基[ft啶-2-基）-M，-[2-(5-甲基-3-乙氣 玻基-7-環戊基-6-氡基）[3Η,7Η]β唑并[3,4-a][lt啶-3-棊 )乙醯基]廝肼；m.p. 120。-123。(：（鹽酸鹽）； 卜（3,6-貳-二乙胺基紕啶-2-基）-1^，-[2-(5-甲基-3-乙氣 羰基-7-環己基-6-氡基）[3H,7H]_唑并[3,4-a](ft啶-3-基 )乙酵基]_ 讲；m.p. 188。-190。(：； 1H-N.M.R. (200 MHz) ^1.01 (m; 18H); 1-22 (t; 3H); 1.58 (m; 5H); 2.58 {s; 3H); 2.96 (q; 4H); 3.02 (m; 2H); 3.48 (m; 6H); 3.5 (q; 4H) ; 3.72 (m; 2H); 3.98 (d; 1H) ; 4.06 (q; 2H); 4.3 (q; 2H) ; 5.87 (m; 1H); 6.06 (d; 1H) ; 7.07 (d; 1H). H-(3,6-貳-二乙胺基吡啶-2-基）-}T-U-(5-甲基-8-乙氣 羰基-7-環庚基-6〜氣基）[3H,7H]埵唑并[3,4-a]〇ft啶-3-基 )乙醯基]嵊肼； N-(3,6-貳-二乙胺基Olfc啶-2-基）-H*-[2-(5-甲基-3-乙氣. 羰基-7-(3-甲基磺醢胺基苯基-6-氣基）[311,711](«唑并[3, 4-a]lft啶-3-基）乙酵基]眯肼； H-(3,6-戴-二乙按基itt陡-2 -基）-N '-[2-(5 -甲基-8-乙氣 羰基-7-環丙基-6-甲醯丙烯氣基）-[3H,7H]轉唑并[3,4-a] 紕啶-3-基）乙酵基]眯肼； N-(3,6-貳-二乙胺基吡啶-2-基）-N ’-[2-(5-甲基-8-乙氧 本紙ft尺度边用中圉Β家楳準(CNS)肀4規格（210x297公釐） 35 請 先 IUI it*. 背 之 意 項 # 媾 % 本 装 订 Λ 6 Π 6 )3的: 五、發明説明（34) 羰基-7-環丁基-6-甲醯丙烯氧基）-[3Η,7Η]噬唑并[3,4-a] 吡啶-3-基）乙醯基]晡肼； 只-(3,6-貳-二乙胺基吡啶-2-基）-1^-[2-(5-甲基-8-乙氣 羰基-7-環戊基-6-甲酵丙烯氧基）-[3H,7H]_唑并[3,4-a] 紕啶-3-基）乙醒基]晡肼； N-(3,6-貳-二乙胺基吡啶-2-基）-N ’-[2- (5-甲基-8-乙氣 羰基-7-環己基-6-甲醯丙烯氧基）-[3H,7H]«唑并[3,4-a]

Dtfc啶-3-基）乙_基]睬肼；m.p. 127°-132°C (鹽酸鹽）； iH-N.M.R. (200 MHz) 5 1·〇1 18H);仪22 (t; 3H);丄·58 (m; 5H)； 2.57 (s; 3H)； 2.96 (q； 4H); 3.02 (m; 2H); 3.48 (m； 6H); 3.5 (q； 4H)； 3.72 (m； 2H); 3.98 (d; 1H); 4.06 (q; 2H); 4.3 (q； 2H) ； 4.6 (d; 2H) ; 5.2 (m; 2H) ; 5.86 (m; 1H); 5-93 (ία; 1H) ; 6.06 (d; 1H) ; 7.07 (d; 1H). 料-(3,6-貳-二乙胺基毗皖-2-基）-^-[2-(5-甲基-8-乙氧 羰基-7-璟庚基-6-甲酵丙烯氧基）-[3H,7H]噬唑并[3,4-a] 吡陡-3-基）乙酵基]晡肼； N-(3,6-貳-二乙胺基Oft啶-2-基）-Ν’-[2-<5-甲基-8-乙氧 羰基-7-(3-甲基磺酵胺基苯基）-6-甲醱丙烯氧基）-[311,7|1 唑并[3,4-a]ltt啶-3-基）乙醯基]釅畊； 只-(2,6-貳（肶咯啶-1-基）嘧啶_4-基）-«，-[2-(3-(5-甲基- 烯氣羰基-?- (3_氣毛基> 。氣f基} [3H，7H]噻唑幷[3,4-a]

吡啶-3 -基）乙醯基〕哌畸；w./».84。- 851C; 嗓土升l， J

H—N.M.R. (200 MHz) S 1.23 (t; 3H); 1.98 (m; 8H); 2.SI (s; 3H); 2.89 (b; 2H); 3.6 (m; 16H); 4.12 (q； 2H); 4.4 (q； 2H); 4.6 (d; 2H); 4.9 (s; 1H); 5.12 (s; 1H); 5.2 (m； 2H); 5.86 (m; 1H); 5-93 (m; 1H); 7.21 (m； 4H). Μ»·»尺A遇用中a a家標毕(CNS>T4規格(210X297公*) (請先閲讀背而之注意事項#堝荈本頁； 裝- 線· 經濟部+央標準杓只工消扑合作社印51 36

L fJ 〇3〇' A 6 15 6 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 五、發明説明（35) H-(2,6-贰（吡咯啶-1-基）嘧啶-4-基）-Η·-[2-(3-(5-甲.基-6-丙烯«羰基-7-(3-硝苯基）-8-乙氧羰基）[3Η.7Η]曛唑并 [3 , 4 - a ]吡啶-3 -基）乙醣基]成唞；b . p , 9 3 ° - 9 6 t：; '''H-N.M.R. (200 MHz) S 1.23 (t; 3H); 1.99 (m; 8H) ; 2-57 (s; 3H) ; 2.9 (b; 2H) ; 3.6 (m; 16H); 4.12 (q; 2H) ; 4.37 (q; 2H); 4.6 (d; 2H) ; 4.9 (s; 1H) ; 5.12 (s; 1H) ; 5.2 (m; 2H); 5.86 (m; 1H) ; 5.93 (m; 1H) ; 7.4 (t; 1H) ; 7.68 (d; 1H); 8.01 (s; 1H); 8.03 (d; 1H). H-(2,6-贰（tft 咯啶-1-基）哺啶-4-基）-Ν·-[2-(3-(5-甲基-6-丙烯氧羰基- 7-(琛己基）-8-乙氧羰基）[3Η,7Η]曛唞并[3 ，4-a]Ift 啶-3-基）乙酵基]皤唞；b.p.110° -114*C (酸鹽）； iH-N.M.R. (200 MHz) S 1·〇1 (m; 6H); 1.23 (t; 3H); 1-58 (m; 5H); 2.0 (m; 8H); 2.58 (s; 3H) ; 2.9 (b; 2H) ; 3.6 (m; 16H); 3.97 (d; 1H); 4.10 (q; 2H); 4.35 (q; 2H); 4.6 (d； 2H)； 4.9 (s; 1H); 5.2 (m; 2H) ; 5.86 (m; 1H); 5.93 (m; 1H). ^-(4,6-贰（吡略啶-1-基）-1，3,5-三唞-2-基）-[<’-[2-(3-( 5-甲基-6-丙烯氣羰基-7-(3-氣苯基）-8-乙氣羰基）[3H,7H 曛唑并（3,4-a)吡啶-3-基）乙酵基]成唞； 1H-N.M.R. (200 HHz) S 1.23 (t; 3H) ; 2.08 (m; 8H) ; 2.57 (s; 3H); 3.65 (m; 18H); 4.11 (q; 2H); 4-32 (q; 2H); 4.6 (d; 2H); 5.1 (s; 1H); 5.21 (m; 2H) ; 5.87 (m; 1H) ; 5.93 (m; 1H); 7.21 (m; 4H)- 1(4,6-贰（吡咯啶-1-基）-1，3,5-三唞-2-基）1，-[2-(3-( 5-甲基-6-丙烯氣羰基-7-(3-硝苯基）-8-乙氣羰基）[3H,7H ]«唑并[3，4 - a ]吡啶-3-基）乙醯基]成唞； . p . 9 9 ° - 1 0 0 1C ; 'H-N.M.R. (200 MHz) S 1.23 (t; 3H) ; 2.08 (m; 8H) ; 2.57 (s; 3H) ; 3.67 (m; 18H) ; 4.11 (q; 2H) ; 4.33 (q; 2H); 4.62 (d; 2H); 5.1 (s; 1H); 5.23 (m; 2H); 5.88 (m; 1H)； 5.94 Cm; 1H); 7.41 (fc; 1H); 7.68 (d; 1H); 8.02 (s; 1H); 8.03 (d; 1H). (請先閲讀背面之注意事項再填寫木页)

本紙張尺度遑用中H B家橾準(CHS)甲4規格(210X297公釐）3 7 ;.齡 I? 6 五、發明説明（36) 經濟部中央櫺準局员工消費合作社印製

^1-(4,6-贰（吡咯啶-1-基）-1,3,5-三唞_2-基）-1<，-[2-(3-(5-甲基-6-丙烯氧羰基-7-(琛己基）-8-乙«羰基）[3H,7H ]噻唑并[3 , 4-a]吡啶-3-基）乙醯基]嫌唞； 1H-N.M.R. (200 MHz) ^1.01 (m; 6H) ; 1.23 (t; 3H) ; 1.59 (m; 5H); 2.05 (m; 8H) ; 2.58 (s; 3H) ; 3.62 (m; 18H); 3.98 (d; 1H); 4.11 (q； 2H) ; 4.3 (q； 2H) ; 4.6 (d; 2H); 5.2 (m; 2H); 5.86 (m^ 1H); 5.94 (m; 1H). N-(3,6-贰（二乙基胺基 ttfc 啶-2-基）-Η·-[2-(3-(5-甲基-6- 丙烯氣羰基-7-(3 -氰苯基）^8-乙氣羰基）[3Η,7Η]曛唑并[3 ，4-a]tft 啶-3-基）乙醯基]嫌唞；β.ρ.120° -1221 (鹽酸 S ); ^N.M.R. (200'MHz) 6*0.92 (t; 6H); 1.06 (t; 6H) ; 1.22 (t; 3H); 2.6 (s; 3H); 2.98 (q; 4H) ; 3.02 (m; 2H) ; 3.48 (m; 6H); 3.51' (q; 4H); 3.72 (m; 2H) ; 4.1 (q; 2H); 4.32 (q; 2H); 4.63 (d; 2H); 5.12 (s; 1H); 5.21 (m; 2H) ; 5.86 (m; 1H); 5-93 (m; 1H); 6.07 (d; 1H); 7.09 (d; 1H); 7.21 (m; 4H). N-(3,6-贰（二乙基胺基）ft 啶-2-基）-H’-[2-(3-(5-甲基-6 -丙烯氣羰基-7-(3-硝苯基）-8-乙氣激基）[3H,7H]«唑并[ 3,4-a]吡啶-3-基）乙醯基]I*唞； iH-N.M.R. (200 MHz) 6 0.92 (t; 6H); 1.06 (t; 6H); 1.22 (t; 3H); 2.62 (s; 3H) ; 2.98 (qj 4H); 3.03 (m; 2H); 3.48 (m; 6H); 3.51 (q; 4H); 3.73 (m; 2H); 4.12 (q; 2H); 4-33 < (q; 2H); 4.62 (d; 2H); 5.12 (s; 1H); 5.22 (m; 2H); 5.87 (m; 1H); 5.93 (m; 1H) ; ¢.07 (d; 1H) ; 7.09 (d; 1H) ; 7.4 (t; 1H); 7.68 (d; 1H); 8-01 (s; 1H); 8.03 (d; 1H). 實施例21 a)10g(土）-[(3-乙氣羰基-5-甲氣羰基-4-(琛己基）-6-甲某-1.4-二氰m：啶-2-基）甲基-異硫麻銳氯，連同1.8njL (請先閱讀背面之注意事項再填寫木页) 私紙張尺度逍用中國Η家樣準(CNS)甲4規格(210x297公龙）38 五、發明説明（37) (請先閲1ft背而之注意事項再構寫本严 丙酸甲酯及3·6βΑ35Χ HaOH共同溶解於20〇»A甲醇内。20 分鐘後，溶液於減壓及室溫濃縮成半量體積。經由放置，獲 得9.8g 3-[(3-乙氣羰基-5-甲氣羰基- 4-(環己基）-6-甲基 )-1,4-二氫吡啶-2-基]甲硫基甲基丙烯酸酷（®. P. 188-190 t； )〇 b) 1.33«見DBU逐滴加入a)所得之5g化合物之溶液内。 經24小時後，完成反應，生成結晶産物，産物藉過減分離 。獲得4.9g 2-(3-(5-甲基-6-甲氧羰基-7-環己基—3-乙氧 羰基）[3H，7H]I«唑并[3,4-a]ltt啶基）乙酸甲醋 ,η .p.132-13代〇 實施例22 a) 1.5g 2-(3-(5 -甲基-6-甲氣羰基-7-(3-硝苯基）-8-乙 經濟部中央榀準局β工消赀合作杜印51 氧羰基）[3H,7H]噻唑并[3,4-a]ttt啶基）乙醇，6.28mJl 1.8M NH3於苯之溶液及1.64g三苯瞵溶解於8mJl苯内。冷 卻至0Ό後，將〇.94bJI二乙基吖二羧酸酯於2mJl苯之溶液 加入反鼴混合物内，反窿混合物於氮氛圍下藉攪拌且於室 溫下放置1小時。然後加入IN NaOH直到達到鹸性pH為止； 分離有機相，以水洗（3 xl5mJl)且於硫酸銷上乾燥。減壓 蒸發去除溶劑，粗反應産物（3.2g)於矽_柱（90g氧化矽； 溶離劑氛仿）上純化，獲得910ng 2-(3-(5-甲基-&-甲氣羰 基-7-(3-硝苯基）-8-乙氣羰基）[311,711]_唑并[3,4-3]吡 啶基）乙基叠氮化物，《.Ρ.155-157Ό。 b) 0.9g 2-(3-(5-甲基-6-甲氣羰基-7-(3-硝苯基）-8-乙 氣羰基>[3Η,7Η]β唑并[3,4-a]ltt啶基）乙基叠氮化物及 本紙張尺度逍用中國明家楳準(CHS)T4規格(210x297公*) 39 Π 6 五、發明説明（38) 0.4njl三乙基亞磷酸酯溶解於9nJl苯内。於室溫藉攪拌經 歴2 4小時後，反應混合物飽和以氣態H C义。經48小時ά , 經過濾後獲得900明 2-(3-(5-甲基-6-甲氣羰基-7-(3-硝 苯基）-8-乙氣羰基）[3H,7H]曛唑并[3,4-a]吡啶基）乙胺鹽 酸，b . p . 11 8 - 1 2 1 υ 〇 c)0.9g b)所得化合物懸浮於10·文乙酸乙酯内。加入10 »文飽和NaHC〇3溶液。所得懸浮液攪拌20分鐘，然後分離 有機相且於硫酸納上乾燥。減壓蒸發去除溶劑獲得0.8g 2-(3-(5-甲基-6-甲氣羰基-7-(3-硝苯基）-8-乙氣羰基）[3 H,7H]嚨唑并[3,4-a]吡啶基）乙胺，油； H N.M.R. (200 MHZ) in CDC13 1.27 (t, 3H)； 2.00 (m, 2H); 2.6 (s, 3H); 2.87 (m, 2H)-3.65 (s, 3H)； 4.10 (q, 2H)； 4.17 (d, 1H); 4.64 (d, 1H); 5.17 (s[ 1H)： 5.57 (q, 1H); 7.37 (t, 1H); 7.6 (d, 1H)： 8.05 (m, 2H). (請先閲讀背面之注意事項再磺寫木页) 經濟部中央櫺準局员二消費合作社印製 • d . 3(6 實施例23 0.3g 2-(3-(5-甲基-6-甲氣羰基-7-(3-硝苯基）-8-乙氧 羰基）[3H,7H]«唑并[3,4-a]ttt啶基）乙胺溶解於3·文THF 内；將13 2ng硫羰基二咪唑加入溶液内。放置於室溫下箱 攪拌經歷2小時，然後逐滴加入220mg H-(3,6-貳-二乙胺 基吡啶-2-基）嫌唞於3b义 THF之溶液。又經3小時後加水 至反應混合物内，然後使用乙酸乙酯抽取（3x3nJl)。有 機相經分離，以水洗（3X5·文）及於硫酸納上乾燥。減壓 蒸發去除溶劑，獲得170«g精産物。後者於矽謬柱（5g氣 化矽，溶離劑己烷/乙酸乙酯80/25 )上純化，獲得120B8 N-(3,6-贰-二乙胺基 tft 啶-2-基）-Ν·-(2-(3-(5-甲基-6-甲 氡羰基-7-(3-硝苯基）-8-乙氣羰基）[3Η,7Η]曛唑并[3,4-a ]吡啶基）乙胺基硫羰基）珑唞，伴Μ'著分 解）〇 Μ ) s ) d J- Η ( Η ( N 3 1

(2 .35 H)； .65 H)： 00 MH (m, 3.7-(d, 7 . 1 Z) 1 2H); 3.95 1H); (d, n CDC1 2.6 ( (m, 2 5.18 1H): '7 3 cf 0.95 (T,6H)； S, 3H); 2.97 (q, H) ; 4.0 (m, 4H); (s, 1H); 5.02 (q, .42 (m, 1H): 7.68 .09 H)； .16 H)； (m, (t, 3.58 (t, 5.93 1H); 6H); (m, 2H); (b, 8.02 1.28 8H); 4.25 1H);(m,

本紙張尺度遑用中Η B家標準(CNS)甲4規格(210X297公釐） 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 __Π_6__ 五、發明説明（39) 實施例24 a) lg 2-(3-(5-甲基-6-甲氣羰基- 7-(3-硝苯基）-8-乙氧 羰基）[3H，7H]噻唑并[3,4-a]tft啶基）乙酸溶解於1Θ·Α*無 水T H F内。加入3 8 0明羰基二眯唑。於室溫下藉攪拌且於氮 氛園下經1小時後，加入283ag二甲胺基ttt啶及340呢 Meldru·酸。混合物加熱至60Τ：經歴2小時，然後濃縮。加 入20·文 0.1N HC义。混合物使用AcOEt抽取（3X10HJI)。 有機相經分離及以0.1N NaOH洗滌（3X 10bJL)及於硫酸納 上乾燥。溶劑被減壓蒸發《得970呢粗産物，粗産物由乙 牖中再結晶。遇濾後擭得900明1-(2,2-二甲基-4 ,6-二氣 基-1,3-亞二氧陸画-5-基）-2-(3-(5-甲基-6-甲氧羰基-7-(3-硝基苯*)-8-乙氣羰基）-[3H,7H]噻唑并[3,4-a]吡啶-2-基]乙-1-酵，納鹽，H.P.1 90- 1 931C。 b) 900ng a)所得之産物懸浮於10·文乙酸乙酯内。加入 10·儿0. 1 H HC儿及攪拌20分鐘；然後分離有機相及於硫 酸納上乾燥。減壓蒸發去除溶劑，播得850明 1-(2,2-二 甲基-4,6-二氣代-1,3-二氧陸園-5-基）-2-(3-(5-甲基-6-甲氣羰基-7-(3-硝苯基）-8-乙氣羰基）[3H.7H]噻唑并[3,4 -a] tft 啶-2-基）乙-1-詷。 實施例25 630¾ 1-(2,2-二甲基-4,6-二氣代-1,3-亞二氣.陸園-5-基）-2-(3-(5-甲基-6-甲氣羰基-7-(3-硝苯基）-8-zi «羰基 )[3H,7H]曛唑并[3,4-a]lft啶-2-基）乙-1-酵及200«對-甲 苯磺酸溶解於10·文甲酵内；攪拌4小時，然後濃缠反醮混 合物，加入10*文飽和NaHC〇3溶液。使用AcOEt抽取混合物 (3x 10bJI),分離有機相及以水洗（3X 10·义）及於硫酸納 上乾燥。減壓蒸發去除溶劑，«得550»g粗産物。於矽® (請先閲讀背面之注意事項再堝寫本页) 裝- 線· 仁紙張尺度边用中Β «家捸準(CNS) Ή規格(210X297公龙）4 1 Λ 6 η 6 經濟部屮央標準局Α工消坨合作杜印Μ 五、發明説明（40) 柱（15g氧化矽；溶雜劑亞甲基氣/乙酸乙酯95/5)上純化後 ，獲得540呢4-(3-(5-甲基-6-甲氣羰基-7-(3-硝苯基）-8 -乙氧欺基）[311,711]_唑并[3,4-a]ltt淀基）-3-氧代丁酸甲 酯。 1H NMR (200 MHz) 1.28 (t, J=6.5 Hz, 3 H) , 2.60 (s, 3 H) , 3.3 (d, J=7 Hz, 2 H), 3.55 (m, 2 H), 3.70 (s, 3 H) , 3.77 (s, 3 H), 4.18 (m, 2 H), S 4.25 (d, J=18 Hz, 1H) , 4.62 (d, J=18 Hz, 1 H) , 5.20 (s, in), 5.80 (t, J=7 Hz, 1H) , 7.42 (t, J=8 Hz, 1H), 7.64 (d, J=8 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.05 (d, J=3 Hz, 1H). 實施例26 500g 1-(2,2-二甲基-4,6-二氣代-1,3-二氧陸圔-5-基 )-2-(3-(5-甲基-6-甲氣羰基-7-(3-硝苯基）-8-乙氧羰基 -[3H , 7H]暖睡并[3,4-a]ltt啶基-乙-1-酮溶解於10«·見乙腈 内，其中加入200明2-胺基it啶及160«g對-甲苯磺酸。反 鼴混合物回流1小時及濃縮。加入1〇»见 〇·1Η HCJI,所得 混合物使用AcOEt抽取（3Χ 10·.(1 )及有機相以鲍和HaHC03 溶液洗滌，然後於硫酸納上乾燥。減壓蒸發去除溶劑，獲 得450>g粗産物。經由於矽膠柱（15g氣化矽；溶離劑己烷/ 乙酸乙酯1/1)上純化，獲得400明H-4-(3-(5-甲基-6-甲 氣羰基-7-(3-硝苯基）-8-乙氧羰基）[311,71〇_唑并[3,4-4吡 陡基）-3-氧代丁 酵基]-2-按基 DH；晚。If! NMR (200 MHz) <5" 1.28 (請先閲讀背而之注意事項再填寫木I, 裝- 線. 本紙張尺度遑用中8 B家《毕(CNS) T4規格(210x297公;4) 42 經濟部屮央榣準局Α工消赀合作社印製 Λ () Η 6 五、發明説明（41) (t, J=6.5 Hz, 3 Η), 2.60 (s, 3 Η), 3.34 (d, J=7 Hz, 2 H) , 3.67 (s, 5 H) , 4.15 (m, 2 H) , 4.25 (d, J=18 Hz, 1 H) , 4.62 (d, J=18 Hz, 1 H), 5.20 (s, 1 H) , 5.80 (t, J=7

Hz, 1H), 7.09 (dd, J=5.7 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 8 Hz, 1 H) , 7.64 (d, J=8 Hz, 1H) , 7.72 (t, J=5 Hz, 1H) , 8.00 (s, 1H), 8.05 (d, J=8 Hz, 1H) , 8.18 (m, 1H) , 8-30 (m, 1H), 9.22 (br s, 1H). 實施例27 H-羥基丁二醯亞胺（172»g )及300»g反式-2-(3-(5-甲基-6-甲基欺基-7-(3-硝苯基）-3-乙氧羰基）-[3H,7H]_唑并[ 3,4-a]ltt啶基）乙酸於四氫呋喃（THF , bJI 5)之溶液冷卻至 Ot：及藉攪拌將4-嗎啉基乙基異腈（0.13m.d )加入其中。混 合物於室溫維持30分鐘，倒入過量H HC見内，及使用 AcOEt抽取。有機抽取物蒸發至乾，獲得0.7βΜ粗製反式-2 -(3-(5-甲基-6-甲氣欺基-7-(3-硝苯基）-3-乙氣羰基）-[3 Η,7H]噬唑并[3,4-a ]吡啶基）乙酸之N-羥基丁二醯亞胺酯 。後者溶解於DMF(5m.H)内且於溶液中加入194ng H-(2,6- 貳二乙胺基吡啶-2-基）_肼。混合物於室溫維持1小時， 以大量水稀釋及以AcOEt抽取。有機相經一般加工處理及 殘渣於矽膠柱（15g氧化矽；溶離劑己烷/乙酸乙酯1/1)上 純化後，獲得36〇Bg反式- 二乙胺基flit症_2_基）

-N (2- (3- (5-甲基-6-甲氧羰基-7 - (3-硝苯基）-8-乙氧羰 基螬唑并[3,4-a]〇H；啶基）乙醯基）-眯肼NMR 卜紙張尺度边用中8 8家標準（0阳）？4規怙（21叫297公龙） (請先閲讀背而之注意事項孙项寫本Γ' 裝. 43

經濟部屮央樣準局β工消#合作社印Μ 五、發明説明（42) (200 MHz) <0.93 (t, J=7.1 Hz, 6H), 1.08 (t, J=7.1 Hz, 6H), ^--20 (t, J=6.5 Hz, 3H), 2.57 (s, 3H), 2.8 (dd, J=15-2 Hz, 1H), 2-96 (q, J=7.1, 4H), 3.02 (dd, J=11.15 Hz, 1H), 3.4-3.8 (m, 12H), 3.60 (s, 3H) , 4.15 (m, 2H) , 4.17 (d, J=18 Hz, 1H), 4.66 (d, J=13 Hz, 1H), 5.08 (s, 1H), 5.33 (dd, J=11.2 Hz, 1H), S.07 (d, J=B Hz, 1H), 7.10 (d, J=8 Hz, 1H), 7-45 (dd, J=7.8 Hz, 1H), 7.61 (d, J=8Hz, 1H), 8.02 (d, J=7 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H).實施例28 依據實施例12 (a)之程序獲得下列（（6-羧基-[3Η,7Η]ΐβ 唑并[3,4-a]吡啶基）乙酵基）晞肼： Η-(2,6-貳 Oft 咯啶-1-基）嘧啶-4-基 > -H，- (2-(3- (5-甲基 -7- (3-氣苯基）-3-乙氧羰基）；πι·ρ. 164°-167°C; ^N.M.R. (200 MHz) ^~1.25 (t; 3H); 1.95 (m; 8H); 2.65 (s; 3H); 2.85 (m; 2H); 3.55 (m; 17H); 4-15 (q； 2H); 4.4 (q; 2H); 4.85 (s; 1H); 5.14 (s; 1H); 5.81 (m; 1H); 7-23 (m; 4H). H-(2,6-貳（吡咯啶-1-基）嘧啶-4-基）-Ν’- (2-(3-(5-甲基 -7- (3-硝苯基）-δ-乙氧羰基）；m.p. 173°-178°C; 1H-N.M.R. (200 MHz) S' 1.25 (t; 3H) ; 1.94 (m; 8H) ; 2.64 (s; 3H); 2.85 (m; 2H); 3.55 (m; X7H); 4.14 (q; 2H); 4.4 (q; 2H); 4.87 (s; 1H); 5.15 (s; 1H); 5.81 (m; 1H); 7.42 (t; 1H); 7.68 (d; 1H); 8.02 (s; 1H); 8.04 (d;lH〉· (請先閲讀背而之注意事項孙塡窍本一 本紙尺度边用中國國家標準(CHS) Ή規格(2丨0X297公*) 44 A 6 Π 6 經濟部屮央標準局cx工消奸合作杜印5i 五、發明説明（43) Ν-(2,6-貳（紕咯啶-1-基）嘧啶-4-基）-Η’-(2-(3-(5-甲基 -7-環己基-8-乙氧獲基）； 1H-N.M.R. (200 MHz) Cl.01 (m; 6H) ; 1.25 (t; 3H) ; 1.6 (m; 53); 1.98 (m; 8H); 2.58 (s; 3H); 2.85 (m; 2H); 3.55 (m; 17H); 3.97 (d; 1H) ; 4.13 (q； 2H) ; 4.43 (q; 2H); 4.87 (s; 1H); 5.82 (m; 1H). N -(4,6-貳（rtt 咯啶-1-基）-1,3,5-三阱-2-基）-H’-(2-(3-(5-甲基-7-(3-氣苯基）-8-乙氧羰基）； ^N.M.R. (200 MHz) ^1.26 (t; 3H) ; 1.95 (m; 8H) ; 2.67 (s; 3H); 2.85 (m; 2H); 3.57 (m; 17H); 4.15 (q; 2H); 4.4 (q; 2H); 5.13 (s; 1H); 5.83 (m; 1H); 7.23 (m; 4H). N-(4,6-貳（Dtt 咯啶-1-基）-1,3,5-三肼-2-基）-^'-(2-(3-( 5一甲基 _7_(3_硝苯基）_3_乙氧羰基）；m p. 192<)_194〇c; ^-N.M.R. (200 MHz) 6 1.25 (t; 3H) ; 1.95 (m; 8H); 2.65 (s; 3H); 2.86 (m; 3H) ; 3-56 (m; 17H) ; 4.15 (q; 2H); 4.42 (q; 2H); 5.15 (s; 1H); 5.81 (m; 1H); 7.43 (t; 1H); 7.67 (d; 1H); 8-01 (s; 1H); 8.03 (d; 1H)· N-(4,6-貳（吡咯啶-1-基）-1,3,5-三肼-2-基）-Ν’- (2-(3-( 5-甲基-7-環己基-8-乙氣羰基）；ra.p. 180°-183°c; «-(3,6-貳（二乙胺基）紕啶_2-基）-^-(2-(3-(5-甲基-7-(3-氣苯基）-8-乙氧羰基）；m.p. 200。-206。(](鹽酸鹽）； H-(3,6-貳（二乙胺基）吡啶-2-基）-Ν’- (2-(3-(5-甲基-Τ Ι? 先 閲 in 背 而 之 注 意 項 孙 寫 本 &紙5良尺度边用中國Η家樣毕（〇奶）肀4規怙（210x297公龙） 45 五、發明説明（4句 Λ 6 Π 6 經濟部屮央櫺準局A工消费合作杜印製 (3-硝苯基）-3-乙氧羰基）； N-(3,6-貳（二乙胺基）[ft 啶-2-基）-N ’-(2- (3-(5-甲基-7-環己基-8-乙氧羰基）。 實施例29 30〇Mg H-(2,6-貳（吡咯啶-1-基）嘹啶-4-基）-N，-(2-(3 -(5 -甲基-6-錢基-7-(3 -氯苯基）-8-乙氧欺基[3H,7H]睡唑 并[3,4-a]〇lt啶基乙簏基）嵊拼於THP(3aJl )之混合物内， 於惰性氣體氛圍下於室溫藉攪拌加入羰基二眯唑（75mg )。 3小時後，反鼴混合物内逐滴加入0.26b見2- (H -lit咯啶〉 乙胺於THP(1bJI )之溶液且持绩攪拌5小時，然後以20bJI 水稀釋及以AcOEt反覆抽取。 有機抽取物以水洗（3X lOffl見），於Na2 S04上乾燥及以減 壓蒸發去除溶劑，獲得殘渣（0.5W,殘渣於矽膠柱（13g; 溶離劑AcOEt 95/三乙胺5)上純化，獲得0.3g N-(2,6-貳 (吡咯啶-1-基）嘧啶-4-基）-Ν·-(2-(3-(5-甲基-6-(2-H-rtt 咯啶）乙胺羰基）-7-(3-氣苯基）-8-乙氧羰基[3Η,7Η]ι«唑 并[3,4-a]Ht 啶基）乙酵基）味肼；m.p· U6°-U9°C; h-N.M.R- (200 MHz) ζ 1.25 (t; 3H); 1.85 (m； 4H) ; 1.95 (m; 8H); 2.4 (s； 3H); 2.7 (m; 6H) ; 2.84 (m; 2H) ; 3.5 (m； 18H); 4.15 (q； 2H) ; 4.4 (q; 2H) ; 4.83 (s； 1H) ; 4.9 (s; 1HJ; 5.6 (m; 1H); 7.1 (b; 1H); 7.25 (m; 4H). 以類似方式製備下列6-(2-(N-〇ft咯皖）乙按羰基）[3H，7H ]_唑并[3,4-a]|ft啶基）乙酵基）晡肼：科-(2,6-貳（紕咯啶-1-基）嘧啶-4-基）-»，-(2-(3-(5-甲基-下-㈡-硝苯基卜^-乙氧羰基）；^^。-^。^ (請先閲請背而之注意事項异璘荈本1~> 卜紙張尺度边用中8H家«準（CNS)T4規格（210x297公;«:) 46

U 0 Ο Λ 6 Π 6 經濟部屮央標準局β工消费合作杜印製 五、發明説明（45) ^H-N.M.R. (200 MHz) ζ 1.25 (t; 3H) ; 1.86 (m; 4H) ; 1.95 (m; 8H); 2.38 (s; 3H); 2.71 (m; 6H); 2.85 (m; 2H); 3.5 (m; 18H); 4.15 (q; 2H); 4-42 (q； 2H) ; 4.83 (s; 1H); 4.92 (s; 1H); 5.62 (m; 1H) ; 7.15 (b; 1H) ; 7.4 (t; 1H); 7.68 (d; 1H); 8.01 (s; 1H); 8.03 (d; 1H). 科-(2,6-貳（吡咯啶-1-基）嘧啶-4-基）1’-(2-(3-(5-甲基-7-環己基-8-乙氧羰基）； 1 H-N.M.R. (200 MHz) 6" l.〇l (m; 6H) ; 1.25 (t; 3H) ; 1.6 (m; 5H); 1.87 (m;· 4H); 1.95 (m; 8H); 2.38 (s; 3H); 2.71 (m; 6H); 2.86 (m; 2H); 3.5 (m; 18H); 3.97 (d; 1H); 4.15 (q; 2H); 4.38 (q; 2H); 4.83 (s; 1H); 5.63 (m; 1H) ; 7.23 (b; 1H). H-(4,6-貳（Dtt 咯啶-卜基）1,3,5-三肼-2-基）-Ν’-(2-(3-(5 _甲基-7-(3 -氯苯基）-8 -乙氧欺基）；m.p· 166°-170°C; ^N.M.R. (200 MHz) ^ 1.25 (t; 3H); 1.87 (m； 4H) ; 1.97 (m; 8H); 2.42 (s; 3H); 2.72 (m; 6H); 2.87 (m; 2H); 3.51 (m; 18H); 4*13 (q； 2H); 4.42 (q; 2H); 4.91 (s; 1H); 5.6 (ra; 1H); 7.13 (b; 1H); 7.25 (m; 4H). N-(4,6-貳（flit 咯啶-1-基）1,3,5-三肼-2-基）-H ^-(2-(3-(5 -甲基-7-(3-硝苯基）-8-乙氧羰基）； «-(4,6-貳（吡咯啶-1-基）1,3,5-三肼-2-基）1，-(2-(3-(5 -甲基-7-環己基-8-乙氧羰基）；m.p. 140°-143°C; N-(3,6-貳（二乙胺基）紕啶-2-基）-Ν’-(2-(3-(5-甲基-7-( 3-氯苯基）-8-乙氧羰基）；m.p. 150°-156°C C鹽醆鹽）； (請先閲讀背而之注意事項孙蜞寫本14, 裝. 訂- 線. 卜紙张尺度逍用中國困家標準（CNS)T4規格（210><297公龙） ； *** , 47 ο Λ 6 Π 6 五、發明説明（46) ^-N.M-R. (200 MHz) S' 0.98 (t; 6H); 1.09 (t; 6H) ; 1.25 (t; 3H); 1.85 (m; 4H); 2.41 (s; 3H); 2.85 (m; 2H); 2.98 (q; 4H); 3.5 (m; 20H); 4.15 (q; 2H); 4.42 (q; 2H); 4.92 (s; 1H); 5.61 (ra; 1H); 6.07 (d; 1H); 7-09 (d; 1H); 7.15 (b; 1H); 7.25 (m; 4H). H-(3,6-貳（二乙胺基）吡啶-2-基）-H’-(2-(3-(5-甲基-7-( 3-硝苯基）-8-乙氧羰基）； •H-N.M.R- (200 MHz) ^0.98 (t; 6H) ; 1.1 (t; 6H) ; 1.25 (t; 3H); 1-85 (m; 4H); 2.41 (s; 3H); 2.85 (m; 2H) ; 2.98 (q; 4H); 3.51 (m; 20H) ; 4.16 (q; 2H) ; 4.43 (q; 2H); 4.91 (s; 1H); 5.62 (m; 1H) ; 6.07 (d; 1H) ; 7.1 (d; 1H); 7.2 (b; 1H); 7.4 (t; 1H); 7.68 (d; 1H) ; 8.01 (s; 1H); 8.03 (d; 1H). N-(3,6-貳（二乙胺基）〇tt 啶-2-基）-Ν’-(2-(3-(5-甲基-7-環己基-8-乙氣羰基）。 1H-N.M.R. (200 MHz) S 0-98 (t; 6H) ; 1-0 (m; 6H) ; 1.09 (t; 6d)； 1-25 (t; 3H); 1.58 (m; 5H); 1.85 (m; 4H); 2.42 (s; 3H); 2.85 (m; 2H) ; 2.98 (q； 4H) ; 3.52 (m; 20H); 3.98 (d; 1H); 4.17 (q； 2H); 4.44 (q; 2H); 5.62 (m; 1H); 6.07 (4; 1H); 7.09 (d; 1H); 7.21 (b; 1H). (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁、 裝· 線· 經濟部屮央榣準局员工消费合作社印製 實施例30 依據實施例3a及15之程序獲得下列（[3H,7H]_唑并[3, 4-3]毗啶基）乙氧羰基晡肼： (71〇-^-(2,6-貳（吡咯啶-1-基）嘧啶-4-基）-«’-(2-(3-(5 -甲基-6-甲氧羰基-7-(3-硝苯基）-8-乙氣羰基），硫酸鹽 [紙张尺度逍用中國國家榣準（CHS)肀4規格（210x297公；¢) 48 Π 6 五、發明説明U7) 3 3 + 基 2Ν'基=0)-羰 c=基氧 /V | 2 乙 - I 啶-8 )4基 D基苯 α二- -—- 2 3 ，二-( PU-7 26-SCS -16’ 羰 22(3氧 .N 甲 甲 鹽 酸硫 m.p.ll〇-115t：;[(X]D =+29.2° (0=0.2¾ 於 DMP); N-(4,6-貳（ttt 咯啶-1-基）-1，3,5-三肼-2-基）-1^’-(2-(3-( 5-甲基-6-甲氧羰基-7 - (3-硝苯基）-8-乙氧羰基）； H-(2,6-貳（吡咯啶-1-基）-嘧啶-4-基）-H’-(2-(3-(5-甲基 -6-甲氧羰基-7-(3-氨苯基）-8-乙氧羰基）；111.1).128。-130。0 C硫酸氫鹽）； ^N.M.R- (200 MHz) ^ 1.25 (t; 3H); 1.95 (m; 8H) ; 2.25 (m; 2H); 2.55 (s; 3H); 3-03 (m; 2H); 3.6 (m; 17H); 4.15 (m; 4H); 4.45 (q; 2H) ; 4.82 (s; 1H) ; 5.2 (s; 1H) ; 5-45 (m; 1H); 7·21 (m; 4H)· N-(3,6-貳（二乙胺基）fltt 啶-2-基）-Ν’-(2-(3-(5-甲基- 6-甲氧羰基-7-(3-氯苯基）-8-乙氧羰基）；[„.1).11〇。-112。〇：(鹽酸鹽） (請先閲-背而之注意事項洱場寫本頁、

T % 經濟部屮央標準局A工消"合作社印製 (200 MHz) 5* 0.98 (t; 6H) ; 1.01 (t; 6H) ; 1-27 (t; 3H); 2.25 (m; 2H); 2.6 (s; 3H); 2.98 (q； 4H); 3-57 (m; 12H); 3-7 (s; 3H); 4.21 (m; 4H) ; 4.47 (q; 2H); 5-2 (s; 1H); 5.5 (m; 1H); 6.06 (d; 1H) ; 7.1 (d; 1H) ; 7.21 (m; 4H). H-(4,6-貳（1ft 咯啶-1-基）-1,3,5-三肼-2-基）-N ’-(2-(3-( 5-甲基-6-甲氣羰基-7- (3-氯苯基）-8-乙氣羰基）；m.p. 137°-140°C; ^-N.M.R. (200 MHz) ^1-25 (t; 3H) ; 1.95 (m; 8H); 2.25 (m; 2H); 2-55 (s; 3H); 3.03 (m; 2H); 3.6 (m; 19H); 4.15 (q; 2H); 4.45 (q; 2H) ; 5.2 (s; 1H) ; 5.45 (m; 1H) ; 7.21 (m; 4H)·一 本紙张尺度逍用中國Η家樣準(CNS)甲4規格（2】0X297公徒) 49 Π 6 五、發明説明（48) 經濟部屮央標準局β工消价合作社印製 Ν-(2,6-貳（吡咯啶-1-基）嘧啶-4-基）-Ν*-(2-(3-(5-甲基-6-甲氧羰基-7-環己基-8-乙氧羰基）； 1H-N.M.R. (200 MHz) δ" 1.01 (m; 6H) ; 1.25 (t; 3H) ; 1.6 (m; 5H) ; 1.95 (m; 8H); 2.25 (m; 2H); 2.55 (s; 3H); 3.03 (ra; 2H); 3·6 (m; 17H); 3.97 (d; 1H); 4,15 (m; 4H); 4.45 (q; 2H); 4.82 (s; 1H); 5.45 (in; 1H). N -(3,6-貳（二乙胺基）吡啶-2-基）-Ν’- (2-(3-(5-甲基-6- 甲氧羰基-7-環己基-8-乙氧羧基）； 1H-N.M.R. (200 MHz) 5* 1 (m; 18H) ; 1.25 (t; 3H) ; 1.6 (m; 5H); 2.25 (ra; 2H); 2-6 (s; 3H) ; 2.98 (q; 4H) ; 3.58 (m; 12H); 3.71 (s; 3H); 3.97 (d; 1H) ; 4.21 (m; 4H) ; 4.48 (q; 2H); 5.51 (m; 1H); 6.06 (d; 1H); 7.1 (d; 1H). N-(4，6-貳（1ft 咯啶-1-基）-1,3,5-三肼-2-基）-Ν’-(2-( 3-( 5- 甲基-6-甲氧羰基-7-環己基-δ_乙氧羰基）；m.p. 100°-103°C ; H-N.M.R. (200 MHz) δ" 1.01 (m； 6H) ; 1.25 (t; 3H) ; 1.62 (m; 5H)； 1.95 (m; 8H); 2.27 (m; 2H); 2-57 (s; 3H); 3.05 (m; 2H); 3.61 (m; 17H) ; 3.97 (d; 1H) ; 4.17 (m; 4H)； 4.47 (q; 2H); 5.45 (m; 1H). 科-(2,6-貳（吡咯啶-1-基）嘧啶-4-基）叫’-(2-(3-(5-甲基- 6- 丙烯氧羰基-7- (3-硝苯基）-8-乙氣羰基）))； m.p. 146°-149°C(鹽酸鹽）; ^N.M.R. (200 MHz) S' 1.27 (t; 3H) ; 1.95 (m; 8H) ; 2.15 (m; 2H); 2-57 (s; 3H); 3.49 (m; 16H); 4.2 (m; 4H); 4.43 (q; 2H); 4-62 (s; 2H) ; 4.87 (s; 1H) ; 5.2 (m; 3H) ; 5.45 (m; 1H); 5.9 (m; 1H) ; 7.4 (t; 1H); 7.68 (d; 1H) ; 8.01 (s; 1H); 8.03 (d; 1H). N-(3,6-貳（二乙胺基）rtt 啶-2-基）-H’-(2-(3-(5-甲基-6-丙烯氧羰基-7-(3-硝苯基）-8-乙氧羰基）））； 先 閲 ifi 背 而 之 注 意 事 項 再 % 本 頁“ 裝 線 &紙張尺度逍用中Sffl家樣準（CNS)甲4規格（210x297公：Ϊ) 50 Λ 6 Β 6 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 五、發明説明（49) (200 MHz) S 0.92 (t; 6H) ; 1-06 (t; 6H) ; 1.25 (t; 3H); 2.15 (m; 2H); 2.62 (s; 3H); 2.98 (q; 4H); 3.49 (m; 12H) ; 4.2 (in; 4H) ; 4.42 (q; 2H) ; 4.62 (s; 2H) ; 5.2 (m; 3H); 5-47 (m; 1H); 5-92 (m; 1H); 6.07 (d; 1H); 7-09 (d; 1H); 7.41 (t; 1H); 7.68 (d; 1H); 8.01 (s; 1H); 8.03 (d; 1H). H-(4,6-貳（at 咯啶-1-基）-1,3,5-三哄-2-基）-Ν’- (2-(3-( 5-甲基-6-丙烯氣羰基-7-(3-硝苯基）-8-乙氧羰基）））； N-(2,6-貳（ttt 略啶-1-基）哺啶-4-基）-Ν·-(2-(3-(5-甲基-6 -丙烯氣羰基-7-(3 -氛苯基）-8 -乙《羰基）））；》·Ρ.121° -124Ό ； 'H-N.M.R- (200 MHz) ^ 1-27 (t; 3H); 1.92 (m; 8H) ; 2.15 (m; 2H); 2.57 (s; 3H) ; 3-49 (m; 16H) ; 4.21 (m; 4H); 4.42 (q； 2H)； 4.61 (s; 2H); 4.87 (s; 1H); 5.2 (m; 3H); 5.49 (m; 1H); 5.91 (m; 1H); 7.19 (m; 4H). H-(3,6-贰（二乙肢基）吡啶-2-基）-H'-(2-(3-(5-甲基-6- 丙烯氣羰基-7-(3-氛苯基）-8-乙氣羰基）））； N-(4,6-贰（吡咯啶-卜基）-1,3,5-三唞-2-基）-H’- (2-(3-( 5-甲基-6-丙烯氣羰基-7-(3-氛苯基）-8-乙氣羰基）））； n . P . 130° -134¾ ； N-(2,6-贰（吡咯啶-1-基）嘧啶-4-基）-H’-(2-(3-(5-甲基 -6-丙烯氣羰基-7-琛己基-8-乙氧羰基）））； N-(3,6-贰（二乙胺基）« 啶-2-基）-Ν’- (2-(3-(5-甲基-6-丙烯氣羰基-7-琢己基-8-乙氣羰基）））； N-(4,6-«(ttt 咯啶-卜基）_1,3,5-三唞-2-基）-1<’-(2-(3-( 5-甲基-6-丙烯氣羰基-7-琛己基-8-乙氣羰基）））。 Μ-(2·6-贰（吡咯啶-1-基）哺啶-4-基）-Ν’- (2-(3-(5-甲基- (請先閲讀背面之注意事項再蜞寫木1) 本紙張尺度遑用中Η B家標準(CNS)甲4規格(.210X297公*) 5 i

五、發明説明（5〇) 經濟部中央標準局貝工消費為作社印製 6-甲氣羰基-7-苯基-8-乙氣羰基）））； (200 MHz) ^ 1.25 (t; 3H); 1.95 (m; 8H); 2-25 (m; 2H); 2.55 (s; 3H); 3.03 (m; 2H); 3.6 (m; 17H); 4.15 (m; 4H); 4.47 (g; 2H); 4.82 (s; 1H); 5.21 (s; 1H); 5.45 (m; 1H); 7.28 (m; 5H). N-(3,6-贰（二乙基胺基）ttt 啶-2-基）-N’-(2-(3-(5-甲基-6-甲氣羰基-7-苯基-8-乙氣羰基）））； ^N.M.R. (200 MHz) S' 0.98 (t; 6H) ; 1.01 (t; 6H) ; 1.27 (t; 3H); 2.26 (m; 2H); 2.6 (s; 3H); 2.98 (q; 4H) ; 3.57 (m; 12H); 3.71 (s; 3H); 4.23 (m; 4H); 4.48 (q; 2H); 5.18 (s; 1H); 5.52 (m; 1H); 6.06 (d; 1H); 7.11 (d; 1H); 7.29 (m; 5H). 1(4,6-贰（吡咯啶-1-基）-1,3,5-三唞-2-基）-1<’（2-(3-(5 -甲基-6-甲氧羰基-7-苯基-8-乙氧羰基）））； N-(2, 6-贰（吡咯啶-1-基）嘧啶-4-基）-Ν’- (2-(3-(5-甲基 -6-甲氧羰基-7-(2,3-二氣苯基）-8-乙氣羰基）））； N-(3,6-贰（二乙基胺基）» 啶-2-基）-Ν’（2-(3-(5-甲基-6-甲氧羰基-7-(2,3-二氦苯基）-8-乙氣羰基）））；:^.150°-156°(：; N-(4, 6-贰（吡咯啶-1-基）-1,3,5-三唞-2-基）-Ν’- (2-(3-( 5-甲基-6-甲氣羰基-7-(2,3-二氛苯基）-8-乙氣羰基）））。 N-(2,6-貳（吡咯啶-1-基）嘧啶-4-基）-Ν’- (2-(3-(5-甲基-6 -甲氣羰基-7 -苯基-8 -乙翥羰基））），n . p . 1 0 2 ° - 1 0 6 ; }<-(4,6-贰（«;咯啶-1-基）-1,3,5-三唞-2-基）-^，-(2-(3-( 5 -甲基-6 -甲氣羰基-7-苯基-8 -乙氣羰基））），b.p.113° - 114¾ ； H-(2,6-贰（tft 咯啶-1-基）嘧啶-4-基）-N，-(2-(3-(5-甲基- 6 -甲氣羰基-7-(2,3-二氣苯基）-8-乙氣羰基））），b.p. 116° -169¾ ； H-(4.6-贰（ttt 咯啶-1-基）-1,3,5-三唞-2-基）-H’-(2-(3-( 5-甲基-6-甲氣羰基-7-(2,3-二氯苯基）-8-乙氧羰基）））， . P . 178° -183t：； 實施例31 遵照實施例12 -(a)之程序，將750W N-(2,6-贰（Ift咯啶 -1-基）哺啶-4-基）-H，-(2-(3-(5-甲基-6-丙烯氣羰基-ΤΟ-氛苯基 ）-8-乙氣 羰基） [3H，7H]<« 唑并 [3,4-a]Itt 啶基） 乙氧羰基）鷂唞轉成670ag H-(2,6-贰（W咯啶-1-基）-哺症 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫木頁) 裝. 線. 本紙張尺度逍用中國Η家搮準(CNS)甲4規格(210X297公*) 52

0'j Γ9. ?. 1 年 G 止 Λ 6 Π 6 經濟部屮央標準局CX工消费合作社印製 五、發明説明（51) -4-基）-Ν'-(2-(3-(5 -甲基-6-羧基- 7- (3-氣苯基）-8-乙氧 羰基）[3H，7H]噻唑并[3,4-a]吡啶基）乙氧羰基）嫌唞。 S-N.M.R. (200 MHz) δ"* 1.27 (t; 3H) ; 1 · 9 (m; 8H) ; 2 - 25 (m; 2H); 2.58 (s; 3H); 3.5 (m; 16H); 4.18 (m; 4H) ; 4.45 (g; 2H); 4.85 (s; 1H); 5.17 (s; 1H) ; 5.49 (m; 1H); 7.18 (ία; 4H). 650mg後述化合物於THF(6m文）之溶液中加入160mg羰基 二眯唑且1於室溫藉攪拌及於惰性氣匾氛圍下放置3小時； 然後，反應混合物中加入0.52m义 咯啶）乙胺及持 續攢拌20小時。反應混合物以20nil水稀釋及以AcOEt反覆 v ^ 抽取。有機抽取物以水洗（3xi0niJl),於Na SO上乾燥及 減壓蒸發去除溶劑，獲得殘渣（0.8g),殘渣於矽膠柱（25g, 溶離劑AcOEt /三乙胺95/5)上純化獲得0.55g N-(2,6 -貳（ 吡咯啶-1-基）嘧啶-4-基）1’-(2-(3-(5-甲基-6-(2-(卜吡 咯啶）乙胺羰基）[3H,7H]噻唑并[3,4-a]吡啶基）乙氣羰基） 珑唞，b . p . 1 5 0 - 1 5 5它（硫酸氫鹽）。 實施例32 依據實施例31之程序，製備下列（6-(2-(H-tft咯啶）乙胺 羰基）-[3H,7H]噻唑并[3,4-a]吡啶基）乙氧羰基珑唞： «-(2,6-貳（吡咯啶-1-基）嘧啶_4-基）1’-(2-(3-(5-甲基-7-(3-硝苯基）-8-乙氣羰基）））； H.P.169。-173Ϊ：(鹽酸鹽） 1H-N.M.R. (200 MHz) δ" 1.25 (t; 3H) ; 1.85 (m; 4H) ; 1.95 (m； 8H) ; 2.26 (m; 2H); 2.45 (s; 3H) ; 2.7 (m; 6H) ; 3.48 (m; 18H); 4.18 (m; 4H); 4-45 (q; 2H); 4.85 (s; 1H); 5.13 (s; 1H); 5.49 (m; 1H); 7.17 (b; 1H); 7.41 (t; 1H); 7-68 (d; 1H); 8.01 (s; 1H); 8.03 (d; 1H). ?閲背 it!) 之 意事 項 再 m % 本_ Ά 裝 玎 線 本紙張尺度边用中B B家楳準（CNS) Ή規格（210X297公釐)53 81. 7. 20,000¾ (!|) 修正頁 Λ 6 Η 6 五、發明説明（52) Ν-(3,6-貳（二乙胺基）¾ 啶-2-基）-Ν，-(2-(3-(5-甲基-7 (3-硝苯基）-8-乙氧羰基）））； 1H-N.H.R. (200 MHz) 0*0.98 (t; 6H) ; 1.01 (t; 6H) ; 1.25 (t; 3H); 1-85 (m; 4H); 2.26 (m; . 2H); 2.46 (s; 3H); 2-72 (m; 5H); 2.98 (q; 4H) ; 3.46 (m; 14H) ; 4-1S (m; 4H); 4·46 (g; 2H); 5-13 (s; 1H); 5·51 (m; 1H); 6-06 (d; 1H) 7.09 (d; 1H); 7-2 (b;. 1H) ; 7.41 (t; 1H) ; 7.68 (ά; 1H)： ^-(4,6-貳（1»咯啶-1-基）-1,3,5-三唞-2-基）-»<'-(2-(3-( 5-甲基- 7-(3-硝苯基）-8-乙氣羰基）））；π.ρ.140° -142t ; M-(3, 6-貳（二乙胺基）ftt 啶-2-基）-Ν’- (2-(3-(5-甲基-7-( 3-氣苯基）-8-乙氣羰基）））；Π·ρ.137° -141t：(硫酸氩鹽）； 1H-N.H.R. (200 MHz) 6*0.98 (t; 6H); 1.02 (t; 6H) ; 1-26 (t; 3H); 1.85 (m; 4H); 2.26 (m; 2H); 2.47 (s; 3H); 2.72 (sai; 6H) ; 2.98 (q; 4H) ; 3.46 (m; 14H) ; 4.19 (m; 4H); 4.45 (q; 2H); 5.1 (s; 1H) ; 5.52 (m; 1H) ; 6.06 (d; 1H); 7.1 (d; 1H); 7.23 (m; 5H). N-(4，6_lC (ft 略 -1_基）_1，3，5 -三书-2_基）_N’_(2_(3-( 5-甲基-7-(3-氮苯基）-8-乙氣羰基）））； N-(2,6-貳（吡咯啶-1-基）嘧啶-4-基）-N’-(2-(3-(5-甲基-7-環己基-8-乙氧羰基）））；m.p.l28°-130t：(硫酸氫鹽）； 經濟部中央標準局EX工消费合作社印製 hl-N-M-R. (200 MHz) fl.Ol (m; 6H); 1.26 (t; 3H); 1.6 (m; 5H); 1.85 (m; 4H); 1.97 (m; 8H); 2.27 (m; 2H); 2.46 (s; 3H); 2.72 (m; 6H) ; 3.48 (m; 18H) ; 3.97 (d; 1H)； 4.18 (in; 4H); 4.45 (q; 2H) ; 4.86 (s; 1H) ; S.49 (m; 1H); 7.18 (b; 1H). 1<-(3,6-贰（二乙胺基）1«;啶-2-基）-»<’-(2-(3-(5-甲基-7-環己基-8-乙氣羰基）））； N-(4,6-貳（ttt 咯啶-1-基）-1,3,5-三唞-2-基）-H’-(2-(3-( 本紙Λ尺度遑用中明Η家楳準(CNS)T4規格(210x297公龙）54 (請先閲讀背而之注意箏項件塥寫本頁) 81. 7. 20,000張（H) 修正 66 ΛΠ 五、發明説明（53) 5-甲基-7-環己基-8-乙氧羰基）））； 實施例33 按照實施例31之步驟，不過用Ν,Ν -二乙基乙二胺做原料 ，製得 Ν-(2,6-貳（tft 略啶-1-基）嘧啶-4-基）-Ν·-(2-(3-(5 -甲基-6-[(2-二乙胺基）乙胺羰基]-7-(3-氣苯基）-8-乙氧 羰基）-[3Η,7Η]ι«唑并[3,4-a]ttt啶基）乙氣幾基燫唞。m.p. 164-166” ； H N.M.R. (200 MHz) in CDC13cT〇,9 (r,6H); 1.25 (t, 3H)； i.92 (m,9H); ·2,4· (m, 10H); 3.25 (m, 2H); 3,55 (m,16H); 4.Λ5-4.4 (m,5H); 4.85 (d.lH); 4.82 (s,1H); 4.86 (s,1H); 5.37 (m,lH)； 6.1 (b,1H)； 7.2 (m,4H). (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局A工消费合作社印製 本紙》•尺度遑用中國明家«準(CNS)T 4規格（210X297公；¢)55 81. 7. 20,000^(11)

式（I )之化合物

七习 <lXa/npleS

/. R = Ci -Cf <x\kyL 2. Ri — cyano =-COO H =Ci (xikoxy carbonyl —hydroxy am't no Carbon/1 =-C0NHCH2CH2-—-C〇NH-CH3CH2~N = (. C3 - C7) c/cJ〇alk/i =ii'rtro^henylL =h<xlo phe^y L —I7ie+hane Su!p^oham't do 4 R3 — O-Cb a!ko>iy c〇.rb〇ny\ S. B / all

丫· C includi/^ fit) an (A /L

SCLppoY (XII axamples €X. 3 i 2〇_ etc. ex. 2 8 €X. 2 , 20 the. ZX. /4 ax、β S3 - Z.Y.. 2o eic. ZX 2 eic. £X，2〇 eic. €X. 20 己+。, dll Zxa/Kples, ey, Z etc. See fhx -folloco；^ TABLE A 2 2

TABLE A

Example No. n 丫 1 l -co/\ (- A/_N— Z I " // 3 I // 0 4 n〇 ph^srcal dotcK been provided; not cffcctTUC nyambfe 5-1 ( -COOX (X二 η)λ 5-2 —Co0 X c x = Vi -"p ) l _ NHC〇f\ (/i = —m、_Q ) 7 I —CONΗ 0 H 8 2 一 /] (/]= -〇β; I -CO/] -/Tjf-B) l 0 I t/ ft I I I o // 12 l -coox (X = CM3 ) I3 1 u tt I4 1 " // /5 2 -OCOf\ M = -fTj-B) I b ~ H related to the prcparat* on ra〇o rrux-tertc^l 〇f fhe 2o / -C〇f\ (/) = -iTjj-B) 2l 1 -C 0 0 X (x = CH3) 2Z z -A (/?= NH2 ) 23 Z -NHCSf\_ (ή = 1 -CO-CH、 °y 二夕 1 -rrw- o -C0CH2 CO R-f (R-F= 0CH3) 2b 1 一 CO-ChU-CORf pyridm ~2~/£Λ a/n't n〇 J 2Ί 1 -CO A (A = -NJf-B ) ^.8 1 it It 1 u ft 30 2 -ocof\ // 3I 2 " " 32 z if " 33 z If //

Claims (1)

1. A7 B7 C7 D7 82· 2, 22修正名 六、申請專利範圍 物 合 化 之 \—ΤΙ /_V 式 如

   V- (請先¾讀背面之注意事項再填窝本頁) [其中： R為（C i-C «J烷基； Ri為氣基，游離或鹽化羧基，Ci-Cs烷氣羰基，羥胺羰基， -CONHCH2CH2-N^ | 或-C0NH-CH2CH2-N(C2H5)2; R2為（C3-C7)環烷基，苯基（無取代或取代以1或2個鹵原子 、硝基或甲磺S胺基）； R3為C i-Cs烷氣玻基； Y為下列基之一： COOXN -HHCOA, -COA\ -CON_\ -OCOA\ As 〇 裝 訂 I I I I 琢 -CO-CH2-CO-Rf HHCSA^ -CO-CH —:x β濟部中央櫺準局員工消費合作社印3W 1 V [其中Rf為（Ci-C6)烷氧基或（Itt啶-2-基）胺基]; K為氫、（C i - C 〇烷基、或如下式之N - 丁二醛亞胺基： 夂紙張尺度通用中《8家播準（(^5)甲4現格（210\ 297父》)1 六、申請專利範圍 A為NH2或如下式之基： -N N -B A7 B7 C7 D7 其中1B為氫，（Ci-Cd烷基，無取代或以鹵原子取代之二苯 iy?'' 甲基，無取代或以鹵原子或硝基取$老!苯基，具有1 - 3傾'βφ 気原子之5 -或6 -員雜環且為無取代2値胺基、單-(C 1 -c6烷基）-忮基、單- (c3-c7)烯基單- (c3-c7)炔基-胺基、二-(Ci-Cs)烷基胺基、（Ci-Cs)烷基-(C3-C7)烯基 胺基、二（c3-C7)烯基胺基、二（c3-c7)炔基胺基、at咯啶 -1-基； η為整数1或2]; 以及其鹽、對映異構物 2.如申請專利範圍第 為“-%烷氣羰基者。 ::麗 異構物或外消旋混合物者。 ^化合物，其中R :及R3基 -------------"---i -------装------ΤΓ---— i ^ (請先閱讀背面之：^意事項再蜴寫本頁)

   缦濟部中央標準局典工消费合作吐印s 3. 如申請專利範圍第1項合物，其中之R2為苯基，其 無取代或取代以1或2個鹵原子、硝基或甲磺醛胺基。 4. 如申請專利範菌第1項之化合物.其中η為1或2而Y為 -COA, -OCOA或Α基，其中Α如申請專利範圍第1項所定義者 5. 如'申請專利範圍第1項之化合物，其中A為如下式之基 H-B,式中B如申請專利範圍第1項所定義者。 本纸張尺斤通用中as家if竿（CNS)甲4祝格（210 X 297 )2 0ΜΜίΐΜΡ A7 B7 C7 D7 法，該製法包括令式（ι a)或 (I b ：)之麥充:¾举受劑： Η C Hal/ , c — Φ Η lie H - c Ξ C - Φ (lib). [式中Hal為鹵原子（氮、溴或碘）；而符號0為羧酸酯基， / \ 氛羰基，氰基，叠氮羰基，-CONH2 , -CO-N H-B , (C i - C 4 )烷羰基，苯甲匿基或（C 7 - C i α )烷基芳基羰基親電 子基]與式U )之1,4 -二氫吡啶於鹼存在下於惰性溶劑中 反應 (III)

   -----;---------.----------裝------.ΤΓ------ ^ (請先閱讀背面之注意事項再項寫本頁) 綬濟部t央樣準局R工消費合作社印ϊ [式中R及R2如申請專利範圍第1項所定義者； Ri及以定義如申請專利範圍第1項中之Ri及R3但游離或鹽 化羧基除外； Rs為氫.（C2-Cs)醛基，笨甲酵基或如下式之基C(=NH)-NH2 或C( = NH)-CH2 . H + P_(式中P_為無機或有機酸例如氫氯酸 ,氫溴酸，乙酸，樟腦磺酸，扁桃酸，酒石酸或0，Q -二苯 本紙張尺及適用中as家揉準'（CNS) f 4現格（210 X 297公货

   Α7 Β7 C7 D7 六、申請專利範圍 甲醛基酒石酸之平衡離子）]獲得式（I C)化合物 〇：c) (式中R, Ri , R2, R;及符號必定義如式（Ha)、 （lb)或 (Π)中者），然後式（Ic)化合物可任意藉習知方法，轉成 其他式（I )化合物。 7. —種治療氣喘及呼圾道發炎之成物，其中含有 如申請專利範圍第1、2、3、4或5項班之化合物與適當 載媒劑或賦形劑混合者。 π < (請先閲讀背面之注意事項再項寫本頁) ft濟部中央捸準居員工消費合作社印w 本紙張尺度遢用中S國家櫺準（CNS) r 4現格（210 X 297公* )4