TW203052B - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- TW203052B TW203052B TW080104446A TW80104446A TW203052B TW 203052 B TW203052 B TW 203052B TW 080104446 A TW080104446 A TW 080104446A TW 80104446 A TW80104446 A TW 80104446A TW 203052 B TW203052 B TW 203052B
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- methyl
- group
- ethoxycarbonyl
- nitrophenyl
- pyridin
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
Description
,0305¾ A 6 B6 五、發明說明(1 ) 本發明俱有關[3H,7H]_唑并[3,4-a]-ltt啶,其製法及 含有該化合物之藥物組成物。 特定言之,本發明傜有閼式(I)化合物
式中: R為(C1-C4)院基; h為氰基,游離或鹽化羧基,烷氣羰基,羥胺羰基,或如 ,/Ra 下式之羧酵胺基-CON、 式中1^及1^定義如下,或如下 式之基-C0NH (CH2 )q-N( 式中q為2至4之整數;Rc為氫 【請先¾¾计面<;1意事項再堪寫本頁) •訂. 經濟部中央橾準局印裝 ,(q-Cd烷基,苄基;Rd為氫或((^-(:6)烷基或Rc與Rd與 氮原子結合共同生成吡咯啶,廝啶,嗎啉,硫嗎啉.,(q-C 4)烷基味肼; ’ R2為(C3-C7)環烷基,α, /3或·7-〇Η;啶基,取代或無取代 苯基,或二環族環其中苯環與含有一或多個選自〇· S及N 的雜原子之5_或6_貝雜環族環稱合,二環族環較好藉苯環 結合; •綠. 甲 4(210X297 公尨) 3 A6 B6 五、發明説明(2 ) R3為游離或鹽化羧基,烷氣羰基或_C〇NRaRb或
Y為如下任一基: COOX; -NHCOA; -NCO; -COA; -CONHOR -OCOA; A; -CO-CH2-CO-Rf; -NHCSA; -OCSA;
V :x 為氫,(Ci -c6〉烷基,或取代或無取代苯基或节基; /Ra 為(Ci -c6)烷氧基,基其中Ra&Rb定義如下 或(吡啶-2-基)胺基; X為氫,(q-cd烷基,丙烯基,丙炔基,或如下式# 二醯亞胺基 丁 (請先聞分计V00之:;x意事;fi再滇"本百) •菸. -訂. .姝. Ο // 濟 -ep X 央 橾 局 印 裝 A為基其中1^或Rh為相同或相異且為氫 (C1 甲 4(210X297 公发)
A6 B6 五、發明説明(3 ) 烷基,丙烯基,丙炔基,(C3-C7)環烷基,無取代或取代 苯基,苄基且為無取代或取代有羥基及/或甲氣基,二苯 甲基且為無取代或取代有鹵基,或Ra或R b與氮原子结合共 同生成氮丙啶,吖丁啶基或如下式之環-Η Z式中Z為0 V,_f ,S, (:119或-5-$-,或如下式(-N H-B)之環,式中B為 氫,(C^-CJ烷基,苄基且為無取代或取代有氫及/或烷氧 基,二苯甲基且為無取代或取代有鹵原子,無取代或取代 之苯基,5-或6-員雜環具有1-3氮原子且為無取代或取代 有1或2胺基,-烷基烯基-或-炔基-胺基,二烷胺基, 院基稀基胺基,_淀-1-基,嗎蜗_4 -基,Dtt略症-1-基; η為1或2之整數。 如上文所用之表示法”無取代或取代苯基”偽指苯環其中 含有1至3取代基榛選自:(C丨-C 4 )烷基如甲基,乙基,丙 基,異丙基,三级-丁基;(C丨-C4 )烷氧基如甲氣基,乙氣 基或丙氣基;(q -c4)烷硫基如甲硫基,乙硫基;苯氣基 ,4-羥苯氧基;苯硫基;4-羥苯硫基,鹵原子(氨,溴, M濟部中央揉準局印裂 (锖先閱"计&之立意事項再填窵本頁) 氟);下列各基:氰基,叠氪基,硝基,胺基,(Ci-C6)_ 胺基,三鹵乙酵胺基例如三氣乙酵胺基,甲烷-或三氟甲 烷磺醯胺基,苯-或對-甲苯基-磺醯胺基,三鹵甲基,二 鹵甲氧基如二氟甲氧基,三氣甲氧基,游離或鹽化羧基及 (Ci - C4)院氣欺基。 一-及/或多取代之苯基之待佳例為撝帶有如下取代基者 f4(21QX 297 ^) A6 _ B6 五、發明説明(^ ) (請先VI讀计®之;ϊ意事項再¾¾本百) :2-氣3-氣4-氣2,3-二氨-,2-氟-,2-氣-3-氰 -,2-硝基6-氟-2,3-二氛3-硝基3-硝基-4-苯氧 基-,4-硝基4-硝基-3-苯氣基-,2-三氣甲基-,3-三 氟甲基3-氰基3-甲氧基-,2-胺基-,3-胺基4-胺基2-甲烷磺醯胺基3-甲烷磺篚胺基-,4-甲烷磺 屋胺基3-甲烷磺醛胺基-4-苯氧基4-甲烷磺甬胺基- 3- 苯氧基4-氟-2,3-二氣-,3-羧基-4-羥基-,3-羥基- 4- 羧基-及其組合。 當R2,1^或1^為(C3-C7)環烷基時,較好為環丙基,環 戊基或環己基。 當1^或1?3為羧酯基時,較好為(CfQ)烷基,丙烯基, 丙炔基,苄基,對-甲氧苄基,二苯甲基,三苯甲基或三 氛乙基酯。 當|?2為二環族環時,其ψ苯環偽與5-至6-員雜環族環稠 合時,二環族環較好為苯并-1,3-二氣伍園-4-基,1,4-苯 并二氧伍圍-6-基,1,4-苯并二氣伍園-5-基,苯并呋喃-4 -基或苯并呋哦-4-基。 當B為含有1至3氮原子之5-至6-員雜環族環時,較好為 吡啶-2-基,嘧啶-4-基,嘧啶-2-基或1,3,5-三肼-2-基, 非必地取代有1或2胺基如胺基,-烷胺基(甲胺基,乙胺基 ),2-烯丙胺基,2-炔丙胺基,丙胺基,異丙胺基或二烷 經 濟胺基如二甲胺基,二乙胺基,乙基丙烯胺基等。 部 | 當B為雜環基時,特佳之意義為下列各者: f 2-胺基-5-咯啶基)-苯基,2-紕啶基-甲基,2-肚啶 甲4(210X 297.公爱) ^0301^:¾ A 6 B6 五、發明説明(5 ) (沐先閃請计面之;±意事項再填寫本頁> 基,(3-羥基-2-紕啶基)-甲基,[2,6-貳(二乙胺基)-4-嘧 啶基],[2,6-貳(丙烯胺基)-4-嘧啶基],[2,6-貳(卜吡咯 啶基)-4-嘧啶基],[2,6-貳(二乙胺基)-3-苯甲酷基-4-嘧 啶基],[2,6-貳(二乙胺基)-3-乙酲基-4-嘧啶基],[2,6-贰U-Dtt咯啶基)-3-乙截基-4-嘧啶基],[2, 貳(卜吡咯 啶)-3-苯甲醯-4-嘧啶基],[4,6-貳(2-烯丙胺基)-1,3,5-二讲-2-基],[4,6-戴(2 -丙胺基)_1,3,5_二讲基],[4 ,6-貳(二乙胺基)-1,3,5-三肼-2-基],[4,6-貳(1-紕咯啶 基)-1 , 3, 5-三肼-2-基],[3,6-貳(二乙胺基)-紕啶-2-基] ,[3,6-貳(二乙胺基)-吡啶-2-基],[3,6-貳(1-ltt咯啶基 )-吡啶-2-基],[3,6-貳(丙烯胺基)紕啶-2-基],[3,6-貳 (丙炔胺基)-吡啶-2-基],[3,6-貳(N-乙基,N-丙烯胺基) -dt 淀-2-基]。 .訂. .線, 待佳化合物(I )為其中h及R3基為烷氣羰基者,持別為 甲氧羰基,乙氧羰基,異丙氧羰基,丙烯氣羰基及三级丁 氧羧基;或其中h或R3中之一者為氟基或羧鹺胺基(定義 如上);R2為無取代或取代之苯基(定義如上);R為甲基; η為1或2及Y為-COA, -0C0A或A基者。 甚至更佳化合物為其中: -Υ為Α而η為2者; -Υ為-COA, η== 1及R2為苯基或環烷基者(定義如上); 經 濟 _ Y為-N HC0A及n=l或2者; 部 中 央 橾 準 局 印 裂 甲 4 (210X297 父沒) 7 .Ύ”.,1· .‘.··· -'.一·-,· 7*'>: .......... ........... ................... ......... .... ..···.. ,030^¾ 五、發明説明(6 ) Y為-C0-CH2 -C0N: 而 1者; A6 B6 -Y 為-C0H Η0Η 或-0C0A 而 或 2者。 當式(I )化合物含有酸或鹼基時,可分別使用藥物可 接受性鹼或酸鹽化。如此所得之無毒鹽含括於本發明範 圍内,同時也含括式(I )化.合物之對映異構物,外丨肖旋化 合物及非對映異構物或其混合物。特別式(I )化合物含·有 2消旋磺原子位在位置3及7 ,因此可界定出隨式及反..左幾 何異構物分別對應於如下式(I a )及(I b ): 5 \ Z'' p3rr' (CH2)nY la順式
一锖先K1讀背面之注意事項再填寫本页) .¾. .訂. 經 滴· 部 中 央 揉 準 局 印 裂 式(I )化合物將於下文中稱為順式_[3H, 7H]_唑并[3,4 -3]紕啶,或單稱為[317}1]埵唑并[3,4-3]吡啶。穷,一方 面,式(lb)化合物於下文中將稱為反式- [3H,7H]ii唑并[3 啶,而非對映異構物之混合物將稱為(S,a)-[3H, 7H]噻唑并[3,4-a]〇th 啶。 式(I a)化合物及(I b)化合物當從外消旋二氫吡啶獲得 時為外消旋混合物。當述及旋光性産物時化合物(I a)將 .線. ..Ψ.4(210Χ 297^^).. 8
,030^ · ·? * * V A6 B6 五、發明説明(7) 稱為(+ )-或(一)_順式[3H,7H]_唑并[3,4-a]吡啶或單稱 為(+)-或(一)_[3H,7H]噻 0¾ 并[3,4-a](tt 啶;另一方面, 化合物(lb)將稱為(+ )-或(一)-反式[3H,7H]處唑并[3,4-a ] Dtfc 陡。 本發明之式(I )化合物可藉下述方法製備,該方法包括 令式(I a)或(Π b)之麥克接受劑 Η C· •C 一- {請先聞羚计面之;i意事項再琪艿本頁) Η lib [式中Ha l·為鹵原子(氛、溴或碘);而符號多為羧基酯,氣 羰基,氟基,蠱氮羰基,-C0H: (Cl -c4)烷羰基,苯· .訂. 甲醯基或(C7-C1〇 )烷基芳基羰基親電子基]與式(IB )之1, 4-二氩紕啶反慝
! » 經 濟 部 中 央 抹 準 局 印 裂 (式中R及R2定義如上;Ri及4定義如Rl&R3但游離或鹽化 羧基除外; r6為氫,(c2-c6)酵基,苯甲醯基或如下式之基c(=nh)-nh2 甲 4(210X297 公沒) 9 B6 五、發明説明(8 ) 或C( = HH)-CH2* H+p -式中P-為無機或有機酸之相對離子 例如氫氛酸,氫溴酸,乙酸,樟腦磺酸,扁桃酸,酒石酸 或〇,〇-二苯甲醯基酒石酸)。 化合物Π與化合物B間之反應通常偽於愔性溶劑内及於 適當鹼共存之下進行,結果獲得式(Ic)化合物 式中R, R’i,R’2, 符號$定義如上,偽呈順式,反 式非對映異構物之混合物形式,主要為順式非對映異構物 。因此,如此所得之式([c )化合物可利用例如下列習知反 應分離成單一非對映異構物或可轉成其他式(I )化合物: a) 羧基酯基皂化成對應的羧基,羧基又可轉成丁二酿亞 胺酯,醱基氛,混合酐或其他已知羧基之活化衍生物; b) 依據a)所得之酸或酸之活化衍生物與式NHRa Rb胺,羥 胺或鹼金屬之叠氮化物反S;後述例中,羧酸之叠氮化物
I 當進行Cur tins重排反應時可得C-新異氟酸酯,後者又可 被轉成C-新胺或C-新S尿; 經濟部中央揉準局印裂
c) 游離羧酸或其對應混合酐或羧酸酯基被還原成一级酵 (CH20H),後者轉成對應之_化物或磺酸鹽之後,可經由 與式NHRaRb之胺反應而被轉成烷胺;適當還原劑包含乙珊 10 {-先聞分"云之:-'-"?1--.^寫彳頁) 甲 4(210X297 公发) ,030^¾ A6 B6 經 濟 部 中 央 操 準 局 印 裂 五、發明説明(9 ) 烷或鹼金屬或齡土金屬之硼氫化物; d) 依據d)所得之醇可經由與壘氪酸進行Mitsunobug· 而被轉成對應之》氮化物;或於轉成對應之鹵化物或磺酸 鹽之後,經由與鹼金腸之叠氪化物反應而被轉化。前述烷 基#氮化物可藉著還原被轉成胺,例如使用下列還原劑: 三烷基-或三芳基-睬,三烷基亞瞵酸鹽,鹼金屬或齡土金 屬氩化物等; e) d)所得之醇及e)所得之胺可分別經由與胺基二眯唑或 硫羰基-二眯唑反應,及隨後與式NHRaRb胺反應,而被轉 成胺甲酸酯或硫胺甲酸酯及睬或硫麻; (f) 將可能存在於式(I c)化合物内之芳香族硝基還原; (g) 將式(I c)化合物内存在的一级及二级胺基經由與羧 酸,烷基磺酸或芳基磺酸之鹵化物或酐反應進行醅基化反 應而獲得對應之醯胺及磺醯胺; h) 式(I c)内存在之酮基被轉成對應之肟及隨後進行 Beckmann重排反應而轉成對應之式(I )醯胺; i) 依據習知方法鹽化及/或分離光學、幾何、或非對映 異構物; 1) a)所得之酸或酸之活化衍生物可與He 1 drum酸反應, 及隨後與醇或式NHRaRb之胺反應,分別獲得/3 -酮酯或/3 -酮酵胺。 化合物(I )舆(ffl )之反鼴導致生成式UVa)或UVb>中間 物 請先閑讀计面之注意事項再滇寫本頁 •装· .打. •線. 甲 4 (210X 297 公发) 11 ,030^¾ 五、發明説明(10) -S-O^
IVa A 6 B6
R IVb 後者可被環化成式(I c)化合物而無需分雞中間物。 已知式H Michae丨接受劑,因而可藉習知方式製備;其 中若干者也可從商場上購得。特別下列化合物為式Π所涵 蓋之屬於本發明範圍内待別普及的化合物:a>丙炔酸之酯 或醯胺或丙炔酮;b)«-鹵基-丙烯酸酯或醯胺(例如《-鹵 基-丙烯醅氨,經由加成鹵素及隨後進行脱鹵化氫反應而 從丙烯酸酯或薛胺獲得);c) α -鹵基, /3 -乙烯酮,可 經由加成鹵素及隨後進行脫氧化氫反應,而藉習知方法從 «,/3-乙烯酮製備。 式(Ϊ )之 1,4-二氫 Dtfc 啶可由 W037/00836(12.02.1987)為 已知或可依藉國際申請案所述方法製備。所述式(1Π )化合 物可呈外消旋化合物或呈純對映異構物形式使用;式(1 ) 化合物之純對映異構物之一種有用製法述於義大利專利申 謓案第19477A/89號,其中教示使用旋光性酸進行異硫麻 糍鹽的光學分離。 ~請先,¾]¾卄面之;±Φ7事邛再填寫本页) .发· _訂· •線· 經 濟 央 捃 局 印 裝 /~ 式 N-B 之咪肼敘述於 W087 70 1706(26.03.1987) 本發明化合物可有效用來預防及/或減少呼吸道的過敏 4(210X297X3) 12 ,030- A 6 B6 五、發明説明(U > 反應,及用於治療急性和亞急性支氣管黏膜發炎伴隨而來 的發炎病情。 支氣管遇敏反應偽氣喘的臨床症狀,傷由於氣管黏膜的 異常及潛伏性收縮敏感所引起。 支氣管過敏於及/或曝露於外來剌激,例如吸 入灰塵污染物過敏原及内分泌物等後,可能引起氣喘的急 性危象。 支氣管過敏的典型現象有許多可藉著實驗模式來模擬, 該模式包括強迫髏重400至450s之雄性天竺鼠藉著乙尿烷 和pancuroniua漠麻醉之後,以人工呼破吸入香解煙霧(例 如歷時10分鐘)。 於所考廉的藥理模式中,本發明之化合物之作用可經由 強迫吸入菸草煙霧後,各個被改變的參數恢復正常獲得驗 證,例如:肺吸入壓持續增高(依據Konzett及Rossler, N a u n. Schm i ed. Arch. Ex pe r. Pathol . Pharaaco 1 . 191, 71, mi技術溯定);支氣管-肺泡灌洗液_(BAL)内細 胞數目增高(臼血球,紅血球,上皮細胞);事先經過靜脈 投藥的依凡氏藍色染料滲入支氣管組織(氣管)内。 濟 部 中 央 橾 準 局 印 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本页) 曝露於菸草煙霧前2小時,以2至50«g /kg劑量投_、之本 發明化合物,呈現保護作用至少持鑛4-6小時,結果導致 吸入煙霧的壓力增高下降,伴隨著BAL内之細胞數目同時 恢復正常及抑制染料滲出。此等藥理作用像舆投藥劑量有 蘭〇 本發明化合物曾以25i»g/ kg之劑量以肌肉注射方式於暴 甲 4 (210X297公沒) 13
JLL Μ__«_ ,Τ Λ 6 Π 6 五、發明説明(11a) L ——'匕'J 露於煙草煙霧前2小時投給天竺鼠。接受本發明化合物之 天竺鼠及對照組之肺吸入壓增加量[(△ (niniHg)]列於下表 中。 從下表I可以明顯看出本發明化合物在天竺鼠體内能防 止肺吸入壓上升。 表 (請先閲讀背而之注意事項#填寫木頁) 經濟部屮央標準局ΚΪ工消费合作社印製 it ^ m 劑量(b g / k g ) △ (dug H g ) 接受本發明化 合物之天竺鼠 對照組 A 2 5 i . id . 0 . 4 土 0 . 7 20 · 6 士 7.0 B 0 . 1 土 0 · 4 9 . 5土 2 . 5 C 0 · 9 士 0 · 8 1 2 . 0 土 3 . 0 D 4 . 4 士 4 · 0 14 · 0 土 2.1 E // 8.6 ± 0.8 1 5 · 3 土 2 . 6 F // . , 3 . 1 土 1 . 1 12 . 0 ± 3 . 0 G 1 . 3 ± 1 , 9 20 . 6 土 7.0 H 1 7 . 8 土 2 , 7 1 4 · 9 土 1.8 又本發明化合物對於致敏天竺鼠後期反應亦有抑制功效 。該試驗係按照Hutson P.A.等人在An. Rev. Respir. Dis. 1 37 , 548-577 ( 1 988 )中所述之方法進行。其結果列 疋度遑用中國Η家橒毕(CNS) T4規格(210x2犯公放)i3a 81. 7. 20,000ifc(ll) 修 f 正 ^〇3Q.,k: Λ 6 Π 6 五、發明説明(lib) 於下表]I : 化合物
m__ι_ 劑蛋Ug/kg) 睡伊紅血球浸潤降低X 經濟部中央標準局兵工消费合作社印製 I 150 65 J 150 77 75 49 於以卵蛋 白 引發過敏反慝後72小 時澜定。 N- (3 ,6- 贰 -二 乙胺基 吡啶-2 -基 )-H '-[2- (5 -甲基-β **甲 氣羰 基- 7- 環己基-8- 乙氣羰 基) 嗛畦并[3 , 4 _a]Dft 淀-3- 基)乙匿 基 ]皤 唞(實施例20 , 第 34頁第17-1 9行); N- (3 ,6- 貳 -二 乙胺基 吡啶-2 -基 )-N ,-(2-3- (5 -甲基-6 - 甲氣 羰基- 7- (3-硝苯 基)-8 - 乙氣羰 基)[3H , 7H]噬唑并[ 3,4- a]吡啶基 )乙氣羰基)嫌 唞(實施例15 , 第29頁第2- 5行) N - (3 ,6- 贰 -二 乙胺基 吡啶-2 ^基 )-N ,-(2-((5-甲基-6- 甲氧 羰基- 7-( :3-硝苯 基)-8- 乙氣羰 基)€唑 并[3, 4 -a ] 吡啶 -3- 基 )乙 (實施例1, 第 1 5頁第4 -7行); H- (3 ,6- 貳 -二 乙胺基 吡啶-2 -基 )-N ’-(2- (3- (5-甲基-6 -甲氣羰 基 -7- _ (3-硝苯基)-8 -乙 氧羰基)[3H ,7H]噻唑并 [3,4 啶基)乙胺 硫羰基 )m 哄(實施例23 ,第40頁 第 2 4 - 2 6 行); (請先閲讀背而之注意事項再墦寫木頁) 本紙張足度边用中B B家楳毕(CNS)肀4規格(210x297公*)13b Λ 6 W 6 W30沾 五、發明説明(11c) E : N-(3,6-貳-二乙胺基吡啶-2-基)-Ν’- (2-(3-(5-甲基-6 -甲氣羰基-7-(3-硝苯基)-8-乙氧羰基)[3H,7H]噻唑并 [3,4-3]¾啶基)甲胺羰基)娥唞(實施例6,第22頁第21 _23行); F : N-(2,6-贰(吡咯啶-卜基)嘧啶-4-基)-N’-[2-(5-甲基-6-氰基-7-(3-硝基苯基)-8-乙氧羰基)[3Η,7Η]ι«唑并[ 3, 4- a]吡啶基)乙醛基娥唞(實施例9,第25頁第8-10行 ); G: N-(2,6-贰(吡咯啶-卜基)嘧啶-4-基)-Ν’- (2-(3-(5-甲 基-6-甲氣羰基-7-(3-硝苯基)-8-乙氧羰基)[3H,7H]嗛 唑并[3,4-a]吡啶基)乙酵基_唞(實施例2,第17頁第5 -6行); H : N-2-(3-(5-甲基-6-甲氣羰基-7-(3-硝苯基)-8-乙氣羰 基)-[3H,7H]噻唑并[3,4-a]ttt啶基)乙基)-Ν·-甲基皤 唞(實施例8,第24頁第21-23行); I : Ν-(4,6-貳(Ift 咯啶-1-基)-1,3,5-三唞-2-基)-Ν,-(2-( 3-(5-甲基-6-甲氣羰基-7-(3-硝苯基)-8-乙氧羰基[3Η ,7H]曛唑并[3,4-a]吡啶基)乙醛基)嫌唞(實施例2,第 1 7頁第1 5 - 1 6行); J : (7R)-N-(3,6-貳(二乙胺基)«t 啶-2-基)-N’-(2-(3-(5- 甲基-6-甲氣羰基-7-(3-硝苯基)-8-乙氣羰基)[3H,7H] 噻唑并[3,4-a]吡啶基)乙氣羰基)成唞(實施例30,第 4 9頁第2-3行)。 由如上所示,明顯可見本發明化合物可用於人體治療中 81. 7. 20,000¾ (II) 爹正 (請先閲請背而之注意事項#填寫本頁) 裝· 線. 經濟部屮央標準局κχ工消费合作杜印製 本紙》尺度遑用中B B家«毕(CNS)T4規格(210x297公;it) 13c i.030' A 6 B6 五、發明説明(12) 用來治療呼吸道的氣喘及阻塞病情,治療發炎病情。用於 預期的治療用途時,本發明化合物可以藥物組成物形式投 藥,該組成物可使用賦肜_及習知技術而製備,例如雷明 頓藥物科學手冊,Mack出版公司,紐約,美國,第17版 1985年,適合經由肌肉,靜脈,口服,投入及直腸途徑投 藥。 每曰劑量將依據若千因素而定例如病情駸重度及病人情 況:通常對體重70kg之病人而言為1至50呢式I化合物, 毎曰一次或數次。 實施例1 丙炔酸(3 4 m見)於二氣甲烷(2 m见)之溶液藉機拌及冷卻 (約- 20t:)加入二環己基甲二酷亞胺(DCC0.28g)於二氣甲 烷(2«见)内;20分鐘後以約10分鐘時間,將H-(3,6-贰-二 乙胺基吡啶-2-基)_阱(0.28s)於二氣甲烷(2nJl)之溶液 加入混合物内。令反應混合物之溫度自動回升至室溫,過 濾出二環乙屏之沈澱且將濾液蒸發至乾。殘渣(0.6g)藉柱 式層析純化(Si 02g 1δ:溶離劑:己烷/乙酸乙醋3: 2)獲 得0.24g Ν-(3,(5-貳-二乙胺基ftt啶-2-基)-Η·-丙炔酷基晞 \ 經濟部中央橾準局印製 請先聞請竹面之;±意事领真溪两本页)
NaOH之水溶液(35¾. 0.14ra.il )藉攪拌及於氮氛圍下加入 下述憨浮液内:S-[ (6-甲基-5-甲氧羰基-3-乙氧羰基-4-( 3-硝苯基)-1,4-二氫Itt啶-2-基)甲基]-異硫蘇酸親氨(0.2 g),三乙基苄基氛化銨(30呢)及N-(3,6-貳-二乙按基-扯 绽-2-基)-N,-丙炔藤基-味明^O.Wg)於苯(2m£>内;且於 4,(210>< 297 公瀠) 14 ^5™ 030^ Λ 6 li 6 五、發明説明(13) 室溫持缠攪拌1.5小時。將溶劑真空蒸發至小體積,使用 水稀釋且使用AcOEt(2X3nil)反覆抽取。有機抽取物於硫 酸鈉上乾燥及減壓蒸發去除溶劑。殘渣柱式層析純化 (Si 02g 9;溶離劑;己烷/乙酸乙酯7: 3 )獲得0 . 2 4 g N- (3 ,6-貳-二乙胺基ft啶-2-基)-Ν·-(2-((5-甲基-6-甲氣羰基 -7-(3-硝基苯基)-8-乙氧羰基)-[3Η,7Η]<«唑并[3,4-a]吡 啶-3-基)乙醛基)成唞(π·ρ.130Ό,呈鹽酸薄)。 實施例2 藉由令S-[(6-甲基-5-甲氧羰基-3-乙氣羰基-4-(3-硝基 苯基)-1,4 -二氫吡啶-2-基)甲基]-異硫豚錤氣於苯及三乙 基芣基氛化较之懸浮液,與適當N-取代Ν’-丙炔醛基珑唞 (由丙炔酸及Ν -取代成唞依據實施例1)之方法製備)於NaOH 水溶液共存之下反應,可«得如下(([3H,7H]唾唑并[3,4-a]ttt啶基)乙趦基]蛾唞: H -甲基- Ν’- (2-(3-(5 -甲基-6 -甲氣羰基-7-(3 -硝苯基)-8-乙氧羰基)(m . p . 1 2 8 〇 ); N-苄基-Η’- (2-(3-(5-甲基-6-甲氣羰基-7-(3-硝苯基)-8- 基 幾 氧 乙 m it 背 而 之 注 意 事 項 再 填 寫 本- π 線 經濟部中央橾準局CX工消费合作社印製 基 苄 氧 甲 三 基 苯 硝 基 羰 氣 乙 基 苯 基 羰 氧 乙 基 苯 Μ
2 /IV 基 羰 氧 甲- 6- 基 甲 基 玻 氣 甲 - 6- 基 甲 基 苯 硝 基 基 羰 氣 乙 基 羰 氧 甲 •’ -6P 基52 Ϊ 2 甲 -_ 9 苯 硝 本紙»•尺度遑用中β國家標毕(CNS)肀4規格(210x297公;《:) 5 81. 7. 20,000¾ (1!) 修正 Η 6 五、發明説明(14) 經濟部屮央標準而Α工消"合作社印奴 N-(二苯甲基)-H’- (2-(3-(5-甲基-6-甲氣羰基-7-(3-硝苯 基)-8-乙氣羰基); H-(4,4’-二氟二苯甲基)-H’- (2-(3-(5-甲基-6-甲氧羰基-7- (3-硝苯基)-3-乙氣羰基);(. p.234-236t ) H-(2-〇tfc啶基-甲基)-N*-(2-(3-(5 -甲基-6 -甲氧羰基-7- (3 -硝苯基)-8-乙氧羰基); H-(吡啶-2-基)-tT-(2-(3-(5-甲基-6-甲氧羰基-7-(3-硝 苯基)-3-乙氧羰基); N-(3-羥基-2-吡啶基甲基)-H’-(2-(3-(5-甲基-6-甲氧羰 基-7-(3-硝苯基)-8-乙氧羰基); N -(2,6-貳-二乙胺基-嘧啶-4-基)-Ν’- (2-(3-(5-甲基-6- 甲氧羰基-7- (3-硝苯基)-S-乙氣羰基);m.p. U6°-150〇C (鹽酸鹽); h-N.M.R. (200 MHz)<^0.92 (t; 6H) ; 1.06 (t; 6H) ; 1.23 (t; 3H); 2.61 (s; 3H); 2.98 (q; 4H); 3-01 (m; 2H); 3.51 (m; 6H); 3.55 (q; 4H); 3.68 (s; 3H); 3.76 (m; 2H); 4.12 (q; 2H) ; 4.4 (q; 2H) ; 4.90 (s; 1H) ; 5.18 (s; 1H) ; 5-92 (m; 1H); 7.41 (t; 1H); 7-68 (dd; 1H) ; 8.01 (s; 1H); 8.03 (dd; 1H). (3,6-貳-二丙烯基胺基rtt啶-2-基)-H’-(2-(3-(5-甲基- 6 -甲氧羰基-7-(3 -硝苯基)-8 -乙氧羰基);m.P. 112°-115°C (鹽酸鹽); 1H-N.M.R- (200 MHz) ^1.23 (t; 3H) ; 2.61 (s; 3H) ; 3.0 (m; 2H>; 3-1 (m; 4H) ; 3.5 (m; 8H) ; 3.68 (s; 3H) ; 3.76 先 閲 ifi 背 而 之 注 意 事 項 填 % 本 裝 線 本紙張尺度边用中a Η家樣準(CNS)>P4規格(210X297公Λ) 16 Λ 6η 6 經濟部中央櫺準局只工消代合作杜印驭 五、發明説明(15) (m; 2H); 4.12 (q; 2H); 4.40 (q; 2H); 5.13 (m; 1H); 5.15 (m; 1H); 5.18 (s; 1H); 5.83 (m; 1H); 5.86 (m; 1H); 5.95 (m; 1H); 6-05 (d; 1H) ; 7.09 (d, 1H) ; 7.4 (t; 1H) ; 7.68 (d; 1H); 8.01 (s; 1H); 8.03 (d; 1H)- N-(2,6-貳(吡咯啶-1-基)暗啶-4-基)-N*-(2-(3-(5-甲基-6-甲氧羰基-7-(3-硝苯基)-8-乙氧羰基)p.195-197 t:); 衫-(4,6-戴-二乙胺基-1,3,5-三_:-2-基)-料|-(2-(3-(5-甲 基-6-甲氧羰基-7 - (3-硝苯基)-8-乙氧羰基); ^N.M.R. (200 MHz) 5 0.93 (t; 6H) ; 1.07 (t; 6H) ; 1.23 (t; 3H); 2.61 (s; 3H); 3.01 (q; 4H); 3.01 (m; 2H); 3.51 (ra; 6H); 3.6 (q; 4H) ; 3.68 (s; 3H) ; 3.76 (ni; 2H) ; 4.12 (q; 2H); 4.4 (q; 2H) ; 5.18 (s; 1H) ; 5.92 (m; 1H) ; 7.41 (t; 1H); 7.68 (d; 1H); 8.01 (s; 1H); 8.03 (d; 1H). H-(4,6-貳(吡咯啶-1-基)-1,3,5-三肼-2-基)-Ν’-(2-(3-( 5-甲基-6-甲氣羰基-7- (3-硝苯基)-8-乙氣羰基);m.p. 203。-205。匚 (鹽酸鹽); ^N-M.R. (200 MHz) S 1.23 (t; 3E) ; 2.02 (m; 8H); 2.61 (s; 3H); 3.5 (m; 16H); 3.68 (s; 3H); 3.77 (m; 2H); 4.12 (q; 2H); 4.4 (q; 2H) ; 5.18 (s; 1H) ; 5.93 (m; 1H) ; 7.41 (t; 1H); 7.68 (d; 1H); 8-01 (s; 1H); 8.03 (d; 1H). H-(3,6-貳(眦咯啶-1-基)-紕啶-2-基)-Ν’- (2-(3-(5-甲基 -6-甲氧羰基-7-(3-硝苯基)-8-乙氧羰基); (請先間讀背而之注意事項孙埸寫本1-」 裝- K紙尺度边用中a Η家標準(CNS) Ή規怙(2丨0X297公;¢) 17 〇3〇ί^ Λ 6 Β6 五、發明説明(16) 1H-N .M.R· (200 MHz) S 1.23 (t; 3H); 2.05 (m; 8H); 2.61 (s; 3H); 3.6 (m; 16H); 3.68 (s; 3H); 3*77 (m; 2H); 4.12 (q; 2H); 4.4 (q; 2H); 5-18 (s; im; 5.92 (m; 1H); 6.03 (d; 1H); 7.05 (d; 1H); 7.4 (t; 1H); 7·69 (d; 1H); 8.0.1 (s; 1H); 8.02 (d; 1H). 經濟部屮央櫺準,iocs:工消#合作杜印31 N-(3,6-貳-二甲胺基-毗啶-2-基)-Ν’-(2-(3-(5-甲基-6-甲氣欺基-7-(3-硝苯基)-8-乙氣羰基); H-(3,6-貳-丙烯胺基-吡啶-2-基)-H’- (2-(3-(5-甲基-6-甲氣羰基-7-(3-硝苯基-8-乙氧羧基); H-(3,6-貳-(N-乙基,H-丙烯胺基)吡啶-2-基)-H-(2-(3-( 5-甲基-6-甲氣谡基-7-(3-硝苯基)-3-乙氧羰基); M-(3,6-貳-丙炔胺基-(ft 啶-2-基)-H’-(2-(3-(5-甲基-6-甲氧欺基-7- (3-硝苯基)-8-乙氧羰基;ra.p. 133。-136。(](鹽酸鹽); ^N.M.R. (20〇· MHz) -S 1.23 (t; 3H) ; 2.25 (s; 1H) ; 2.28 (s; 1H); 2.61 (s; 3H); 3.01 (m; 2H); 3*52 (m; 6H); 3.68 (s; 3H); 3.77 (m; 2H); 4.03 (m; 2H); 4.07 (m; 2H); 4.12 (q; 2H); 4.43 (q; 2H); 5.18 (s; 1H); 5.93 (m; 1H) ; 6.05 (d; 1H); 7.02 (b; 2H); 7.07 (d; 1H); 7.4 (t; 1H); 7.68 (d; 1H); 8.01 (s; 1H); 8.03 (d; 1H). 奮施例3 0.45«Jl丙炔酸甲酯於惰性氣體氛圍下,藉著攪拌加入S -[(6-甲基-5-氛基-3-乙氣羰基-4- (3-硝苯基)-1-4-二氫 Itt啶-2-基)甲基]-異硫脲親氣(2g)於Me0H/DMP(l/l,40ml) 於愍浮液内;然後加入35JSHa0H(0.78»Jl)水液且持绩攪拌 24小時。然後又加入NaOH水液(0.39βΑ , 35%)。最初觀 察到各化學劑的完全溶液,接著出現強烈紅色,紅色消失
Ml 讀 背 而 之 注 意 市 項 # 碼 % 本 頁- 本紙張尺度遑用中ΒΒ家標华(CHS)甲4規格(210X297公;¢) 18
經濟部屮央梂準局β工消t合作杜印製 五、發明説明(17) 同時出現固體沈澱,固髏沈澱又經12小時後再度溶解。真 空濃縮混合物,使用N HCJI稀釋且反覆使用AcOEt抽取。 單一有機抽取物以水洗滌,於Na2S04上乾燥及蒸發至乾。 殘渣從乙醚(Et2 0)中結晶後獲得1.69g 2 - (3 - (5-甲基-6-氰基-7-(3-硝苯基)-3-乙氧羰基)-[3H,7H]噻唑并[3,4-a] 吡啶基)-乙酸(ffl. P. 209-210*0 )。 羥基丁二醒亞核(0.86g)及1.5g如上述酸於四氫呋喃 (ΤΗΡ; 15·Α)之溶液冷卻至0T:,及藉攪拌加入4-嗎啉基 乙基異睛(〇.63*見)。混合物於室溫維持30分鐘,倒入過 量N CHJI後使用AcOEt抽取;有機抽取物經過一般處理後 蒸發至乾,獲得3.5mM粗2-(3-(5-甲基-6-氛基-7-(3-硝苯 基)-8-乙氣羰基-[3H,7H]噻唑并[3,4-a]ltt啶基)-乙酸N-羥基丁二截亞胺酯,酯溶解於DMP(15*見)内。將0·97sN-(2,6-貳(吡咯啶-卜基)嘧啶-4-基)_肼加入此溶液内。混 合物於室溫維持1小時,以水稀釋及以AcOEt抽取。經過一 般加工處理及殘渣從乙烷/&<:(^<;中結晶後,獲得1.88 1^-(2,6-貳(吡咯啶-1-基)-嘧啶-4-基)-»<’-(2-(3-(5-甲基-6 -氡基-7-(3-硝苯基)-8-乙氧羰基-[3H,7H]蟠唑并[3,4-a] 吡啶基)乙鏟基)_肼U.p.l30-132t:)。 實施例4 藉由令2-(3-(5-甲基-6-氟基-7-(3-硝苯基)-8-乙氣羰 基-[3H,7H]噻唑并[3,4-a]lft啶基)-乙酸H-羥基丁二醒亞 胺酯於DMF之溶液與選自下列之任一種胺反應:味啶,嗎 啉,《嶙啉,4,5-二_吖庚因,吖丁啶,氮丙啶,二乙胺 (請先閲1,?背而之注意事項#填寫本s-,> 本紙5fc尺度遑用中a明家楳準(CNS> f 4規格(210x297公*) 19 經濟部中央櫺準局β工消伢合作社印31 五、發明説明(½) ,環戊胺\環丙胺,H-(3,5-二甲氣基-4-羥苄基)晡肼,Η -(2-胺基-5-(吡咯皖-1-基-苯基)晞肼,0-苄基羥胺,可 製得下列各化合物: «-(2-(3-(5-甲基-6-氰基-7-(3-硝苯基)-3-乙氧羰基)-[3H , 7H]噻唑并[3,4-a]ltt啶基)-乙醒基)-麻聢; H-(2-(3-(5-甲基-6-氣基-7 -(3-硝苯基)-8-乙氣羰基)_[3 H,7H]_唑并[3,4-a]0ft啶基)-乙醯基)碼啉; H-(2-(3-(5-甲基-6-氣基-7-(3-硝苯基)-8-乙氧羰基)_[3 11,711]噻唑并[3,4-3]紕啶基)-乙酵基)_皭啉; N-(2-(3-(5-甲基-6-縝基-7-(3-硝苯基)-8-乙氣羰基)_[3 17削睡唑并[3,4-3]吡啶基)-乙醻基)-4,5-二_吖庚因; N-(2-(3-(5-甲基-6-氛基-7-(3-硝苯基)-3-乙氣羰基)_[3 H,7H]_唑并[3,4-a]lft啶基)-乙醯基)吖丁啶; N -(2-(3-(5-甲基-6-氛基-7-(3-硝苯基)-8-乙氧羰基)_[3 H,7H]_唑并[3,4-a]Ht啶基)-乙酵基)氮丙啶; N, Η-二乙基-2-(3-(5-甲基-6-氛基-7-(3-硝苯基)-8-乙 氣羰基)-[3Η,7Η]ΐβ唑并[3,4-a]lft啶基)-乙醯胺; Η - (3,5-二甲氧基-4-羥-苄基)-N ·- (2 - (3- (5-甲基-6-氰基 -7- (3-硝苯基)-3-乙氧羧基)-[3Η,7Η] 唑并[3,4-a]rtt 啶基)-乙酵基)睬畊; ' H-(2-胺基-5-(紕咯啶-1-基)苯基-H’- (2-(3-(5-甲基-6-氰基-7-(3-猶苯基)-8-乙氧玻基)-[3H,7H]睹唑并[3,4-a] ttt啶基)-乙酷基)-昧肼; N-苄氧基-2- (3- (5-甲基-6-氰基-7-<3-硝苯基)-3-乙氧羰 本紙張尺度边用t困B家楳準(CN5)lM規格(2】0χ29/公;Jt) 20 (請先Mlift背而之注意事項典瑱窍本艮. 裝- Λ 6 Μ 6 經濟部屮央標準而员工消坨合作社印51 五、發明説明(19) 基)-[3}1,71^]_唑并[3,4-3]紕啶基)乙醒胺; R-環戊基-2-(3-(5-甲基-6-氡基-7-(3-硝苯基)-8-乙氣羰 基)-[3H,7H]_唑并[3,4-a]ltt 啶基)-乙_胺; H-琛丙基-2-(3-(5-甲基-6-氰基-7-(3-硝苯基)-8-乙氣羰 基)-[31711]_唑并[3,4-3]紕啶基)-乙醛胺。 奮施例5 丙炔酸甲酯(4.2«兑)及NaOH水液(355S,10.8B.H )於惰性 氣髏氛圍下於室溫,依次藉攪拌加入S-[(6-甲基-5-甲氧 羰基-3-乙氣羰基-4-(3-硝苯基卜1,4-二氫吡啶-2-基)甲 基]-異硫脲截溴(20g)於MeOH (200».!1 )之懸浮液内。各化 學劑完全溶解後開始分離出沈澱。藉著加入DMP (75m見)再 度溶解沈澱。又持績攢拌24小時;然後分離出第二沈澱, 沈澱經過濾獲得9.7g 2- (3- (5-甲基-6-甲氧羰基-7- (3-硝 苯基)-8-乙氣羰基)[3H,7H]睡唑并[3,4-a]DH;啶基)乙酸 甲酯(a.p.l53-160t:)。母液濃縮成小體積,以水稀釋及 以稀HCA酸化至pHl。以AcOEt抽取且隨後經過尋常加工處 理後,蒸發去除溶劑獲得殘渣(3g)。殘渣於矽膠柱上純化 (250g,溶離劑 /AcOEt/AcOH8〇/15/5)獲得 6.7g 2-(3-(5-甲基-6-甲氣羰基-?-(3-硝苯基)-8-乙氧羰基)[3H,7H]噻 唑并[3,4-a]〇ft啶基)乙酸(銷鹽,n.p.270-272t;伴隨著分 解)。 4-嗎啉乙基異腈(2.4〇見)逐滴加入溶液内,該溶液使 3.4g N-羥基丁二酵亞胺及6.5g所述酸於THF(50bJI)冷卻 Μ約Ot;之溶液。所得溶液於室溫維持2小時及真空濃縮成 (請先閲讀背而之注意带項#填寫本一 裝· 訂 線· 本紙》尺度边用中a曲家猱準(CNS) Τ4規格(2】0Χ297公龙) 21 經濟部屮央榣準局13:工消许合作杜印製 ·、 r ·.· θ 五、發明説明(20) 1/5髏積。使用1NHCJI稀釋後,溶液使用AcOEt儘量抽取。 有機抽取物以水洗於硫酸納上乾燥及真空蒸發至乾,獲得 7,2g 2-(3-(5-甲基-6-甲氧羰基-7 -(3-硝苯基)-8-乙氧幾 基)[3H,7H]_唑并[3,4-a]lft啶基)乙酸之H-羥基丁二蕗亞 胺酯(m. p. 223-229t:)。 實施例6 5«见#氮化納水溶液加入2.3g 2- (3- (5-甲基-6-甲氣羰 基-7-(3-硝苯基)-8-乙氧羰基)[311,711]噻唑并[3,4-3]紕 啶基)乙酸Η-羥基丁二醯亞胺酯於丙酮(20«見)冷卻至-20 t;之溶液内。24小時後混合物倒入水及冰内,然後使用苯 抽取(3 X 10m )。合併有機抽取物以水洗(3X5·見), 於硫酸納上乾燥及過雒獲得2-(3-(5-甲基-6-甲氧羰基-7-(3-硝苯基)-8-乙氣羰基)[3H,7H]鏟唑并[3,4-a ]吡啶基) 乙酵II氮化物於苯之溶液;此溶液立刻溫和回流至不再産 生氟為止(約3小時)。蒸發去除溶劑後,獲得1.7g 2- (3-(5 -甲基-6 -甲氣玻基-7-(3 -硝苯基)-8 -乙氣欺基)[3H,7H] _唑并[3,4-a]ltt聢基甲基異氡酸酯。 如上異氣酸酯(1.6g)及H-(3,6-貳-二乙胺基it啶-2-基) 睬肼(l.lg)於無水乙晴(20a JI )之溶液回流加熱2小時及蒸 發至乾。殘渣於矽膠柱(70g,溶離劑己烷/AcOEt 70/30) 上純化獲得1.948!<-(3,6-窜;-二乙胺基毗啶-2-金)-^-(2 -(3-(5-甲基-6-甲氧羰基-7-(3-硝苯基)-8-乙氣羰基)-[3 Η,7Η]β唑并[3,4-3](&啶基>甲基胺羰基)晡肼。 (請先閲請背而之注意亊項孙構寫本U、 裝· _ 線· 卜紙張尺度边用中國《家標準(CNS) ΤΜ規格(2丨0x297公龙) 22 〇3〇ί^ 經濟部中央標準貝工消仲合作社印姐 五、發明説明(21) lK NMR (200 MHz) 6^0-95 (t, J=7.1 Hz, 6 H) , 1.05 (t, J=7.1 Hz, j=6 h), 1-28 (t, J=6.5 Hz, 3 H), 2.65 (s, 3 Η), 2. 95 _ (q, J=7.1, 4 H),: 3.4 (m, 10 H), 3.5 (q. J=7.1 ,4 H) , 3. 67 (s, 3 H), 4.15 (m, 2 H), 4.17 (d, J=18 Hz , 1 H), 4.66 (d, J=18 Hz, 1H), 5.18 (s, 1H), 5.26 (t, J=5 Hz, 1 H), 5. 73 (t, J=7 • 5 Hz, 1H), 6.03 (d, J=8 Hz, 1H), 7.10 (¢3, J=8 Hz, 1H), 7.45 (dd, J=7.8 Hz, 1H), 7.67 (d, J=8 Hz, 1H), 8.05 (d, J=7 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H). 啻施例7 l.lg 2-(3-(5-甲基-6-甲氧羰基-7-(3-硝苯基)-3-乙氧 羰基)- [3H,7H]_脞并[3,4-a][ft啶基)乙酸Η-羥基丁二醒 亞胺酯加入ΝΗ20Η鹽酸(0.14g)及磺酸氫鉀(0.2U)於DMP (10·見)之溶液内。攪拌12小時後,混合物以水稀釋及反 覆使用AcOEt抽取。有機抽取物以水洗滌及於硫酸銷上乾 燥。蒸發去除溶劑後殘渣從乙醚中結晶,獲得〇.75g 2-(3 -(5-甲基-6-甲氣羰基-7-(3-硝苯基)-8-乙氧羰基[3H,7H] 螬唑并啶基)-乙醒羥胺(ra.p.174-175;C)。 實施例8 a)6.4s 2-(3-(5-甲基-6-甲氣羰基-7-(3-硝苯基)-8-乙 氧羰基)[3H,7H]瑾唑并[3,4-a]itt啶基)乙酸甲酯藉攪拌加 入匕18「(3.8^)及銷硼氫化物(1.758)於(^81丫鼸6(10*见)之 憋浮液内。所得溶液於室溫維持30分鐘,然後於50T;加熱 (請先閲讀背而之注意事項#填寫本頁i 裝· 訂_ 本紙張尺度逍用中國Β家楳毕(CNS) Τ4規^(210X29 丫公龙) 23 Λ f) Π 6 經濟部屮央標準局Α工消赀合作杜印製 五、發明説明(22) 1小時。反應混合物倒入水中使用NHC見酸化。使用AcOEt 抽取後有機抽取物反覆以水洗,於碡酸納上乾燥及蒸發至 乾獲得4.3s 2-(3 -(5-甲基-6-甲氧羰基-7-(3-硝苯基)-3-乙氧羰基)[3H,7H]_唑并[3,4-a]ltt啶基)乙醇f7nn MHz) S 1.36 (t, j=6.5 Hz, 3 H), 1.72 (br s, 1H), 1-96(m, 1 H), 2.26(m,l H) , 2.50 (s, 3 H) , 3.70 (s, 3 H) , 3.81 (m, 2H), 4.16 (m, 2 H), 4.21 (d, J=18 Hz, 1 H), 4.67 (d,J=18 Hz, 1 H) , 5.19 (5, 1 H), 5.64 (dd, J=5.10 Hz, 1H), 7.40 (t, J=3 Hz, 1H), 7.62 (d, J=3 Hz, 1H), 8.02 (d, J=8 Hz,1H), 8.05 (s, 1H). b) 三苯瞵(2.65g )及四溴化磺(7.2g)於室溫藉攪拌加入 a)所得化合物(4.8g)於二氣甲烷(60ed )之溶液内。5小時 後混合物蒸發至乾,殘渣藉矽膠柱(120g ;溶離劑己烷/ AcOEt 9/1, 2/1)純化,從乙醚中結晶後獲得3.2g 2-(3-(5-甲基-6-甲氣羰基-7-(3-硝苯基)-8-乙氧羰基)-[3H,7H ]轉唑并[3,4-a]!tt皖基)乙基溴(m.p.181-184¾ )。 c) 0.4g磺酸鉀加入b)所得化合物(1.26g)及Η-甲基晡肼 (〇.38g)於乙醣(20««見)之溶液内。此懸浮液藉攪拌於室溫 維持12小時,濃縮成小體積,以水稀釋及反覆使用二氣甲 烷抽取。有機抽取物經一般加工處理後,瀑縮獲得l.lg 卜(2-(3-(5-甲基-6-甲氣羰基-7-(3-硝苯基)-8-乙氧羰基 )-[3夂711]噻唑并[3,4-3]紕啶基)-乙基)1’-甲基瞒胼(盥 酸鹽,《·ρ.220Τ;伴隨著分解)。 實施例9 表紙張尺度逍用中as家«準(CNS)<P4規格(210X29/公*) 24 Λ 6 Β 6 經洧部屮央標準局Α工消伢合作杜印31 五、發明説明(23) 0.5s 2-氫硫基-硫甲基-3-乙氣羰基-4-(3-硝苯基)-5-氛基-6-甲基-1,4-二氫吡啶於惰性氣醱氛圍下於室溫,藉 播拌加入N-(2,6-贰(吡咯啶-1-基)嘧啶-4-基)-N-丙炔睡 基嗛唞(0.54g)於DMF(5inil)之溶液内。然後加入NaOH (0.12g)持績攪拌24小時。混合物使用IN HCJI稀釋及使用 AcOEt抽取數次。有機抽取物以水洗,於Na2S04i乾燥及 減壓蒸發去除溶剤。殘渣從己烷/AcOEt中結晶後,獲得 0.65g ^-(2,6-¾ (ttt 咯啶-1-基)喃啶-4-基)-N’-[2-(5-甲 基-6-氣基-7-(3-硝苯基)-8-乙氣羰基)[3H,7H]曛唑并(3, 4 - a ]吡啶基)乙酵基]8* 唞,b . p . 1 3 0 - 1 3 2 。 實施例10 0.6g 2-乙醛基硫甲基-3-乙氣羰基- 4-(3-硝苯基)-5-氛 基-6-甲基-1,4-二氫毗啶於惰性氣體氛圍下於室溫藉攪拌 加入N-(2,6-贰(tft咯啶-1-基)嘧« -4-基)-H-丙炔酵基皤 唞(0.58g)及三乙基苄基氯化銨(0.U)於苯(5丨儿)之溶液 内。加入0.51g 35¾ NaOH且持鑛攪拌18小時.然後分離有 機相,以水反覆洗滌及於Na2S〇4上乾燥。然後減壓蒸發去 除溶劑。殘渣從己烷/ AcOEt中結晶後獲得0.6g N-(2,6 -贰 (吡咯啶-1-基)嘧啶-4-基)-N’-[2-(3-(5-甲基-6-氡基-7-(3-硝苯基)-8-乙氣羰基)[3H.7H]曛唑并[3,4-a]lft啶基) 乙酵基]嫌唞,b . p . 1 3 0 - 1 3 2 。 實施例11 500ag ^-92,6-¾ (Dtt 略鹿 _1_基)喃淀-4-基)-N’-丙炔酵 基《唞於苯(la义)之溶液加入0.5g S-[6-甲基-5-氱基- 3-乙氣羰基-4-(3-硝苯基)-1,4-二氫Ift啶-2-基)甲基]異硫 (請先閲請背而之注意本項#填寫本頁< 本紙張尺度逍用中國B家楳毕(CNS)肀4規格(210X297公;《:) 81. 7. 20.00〇ίΚ(Η) 25 Λ 6 Β 6 經濟部屮央榣準局貝工消没合作社印製 五、發明説明(24) 脲及90ag三乙基苄基氯化銨於5·文苯之懸浮液内。然後將 0.43g 35XIU0H加人此懸浮液内。 持鑛攪拌2小時,然後分離有機相,反覆以水洗滌及於 衫825〇4上乾燥。然後減壓蒸發去除溶劑獲得0.781<-(2,6-贰(吡咯啶-1-基)嘧啶-4-基)-N’-[2-(3-(5-甲基-6-氰基-7-(3-硝苯基)-8-乙氣羰基)[3H,7H]<«唑并[3,4-a]吡啶基 )乙酵基]成唞, . p . 130 - 1 32 C。 實施例12 a)0.6g 2-(3-(5-甲基-6-丙烯氣羰基-7-(3-硝苯基)-8-乙氣羰基)[3H,7H]«唑并[3,4-a]ttt啶基)乙酸甲酯於情性 氣體氛圍下,於室溫藉》拌加入0.15g甲酸銨,75呢三苯 膝及0.13呢 10X Pd/C於6丨文二氣陸画之懸浮液内。持續 携拌1小時;然後混合物於西來待柱塞上過濾去除Pd/C, 以水稀釋及以AcOEt反覆抽取。 有機抽取物以5·Α_ NaOH 1H處理。所得鐮性水相随後使 用2H HC义中和,及以AcOEt反覆抽取。 有機抽取物以水洗滌,於Na2S04l乾燥及減壓蒸發去除 溶劑獲得殘渣(0.55g),殘潼於矽膠柱(14g;溶離劑AcOEt /AcOH 97/3)上純化,獾得 0.5g 2-(3-(5-甲基-6-羧基-7-(3-硝苯基)-8-乙氣羰基)[3H,7H]>«唑并[3,4-a]吡啶基) 乙酸甲_。 1>)4-晞4♦乙基異WM0.17·儿)逐滴加入溶液内,該溶液 為0.14g H-羥基丁二醯亞胺及0.45g a)所得化合物於THF (5»文)之冷卻至0P之溶液。添加完成時,使溫度再度回 升到室S及持鑛攪拌2小時。然後反應混合物真空濃缩至1 (請先閲請背而之注意事項再填'寫本頁y 裝- 訂_ 線. 本紙張尺度逍用中國Η家楳準(CNS)肀4規格(210X297公;¢) 81. 7 . 20,000¾ (II) 26 ^0305:¾ Λ β Π 6 經濟部屮央標準局Μ工消赀合作杜印製 五、發明説明(25) /5體積,使用Ν HCil稀釋後以AcOEt反覆抽取。有機抽取 物以水洗滌,於N a 2S04上乾燥及減壓蒸發去除溶劑,獲得 0.52g 2 - (3-(5-甲基-6 - (H-丁二猱亞胺基氧羰基)-? - (3_ 硝苯基)-8-乙氧羰基)[3Η,7Η]ι@唑并[3,4-a]0lt啶基)乙酸 甲酯;m.p. 153°-156°C· 實施例13 0.12g -二乙基胺基lit徒-基)麻朗1於室溫藉 攪拌加入0.2s 2-(3-(5-甲基-6-(H-丁二醯亞胺基氧羰基) -7-(3-硝苯基)-8-乙氧羰基)[3H,7H]iS唑并[3,4-a]itt啶 基)乙酸甲酷於2m A DMP内。 持鑛攪拌1小時,然後混合物以水稀釋及以AcOEt反覆抽 取。有機抽取物以水洗滌,於Ha2S04上乾燥及減壓蒸發。 殘渣(0.24g)於矽瘳柱(8s ;溶離劑己烷/AcOEt 80/20)上 純化,獲得〇.21g N-(3,6-貳-二乙胺基吡啶-2-基)-Η·-[(5 -甲基-7-(3-硝苯基)-8-乙氧羰棊)-3-甲氣羰基-甲基-[3Η ,7叼_唑并[3,4-3]毗啶-6-基)羰基]_肼。 1H-N.M.R. (200 MHz) β 0.92 (t; 6H) ; 1.06 (t; 6H) ; 1.23 (t; 3H); 2.61 (s; 3H); 2.88 (m; 2H); 2.98 (q; 4H); 3.53 (q; 4H); 3.58 (m; 8H) ; 3-71 (s; 3H) ; 4.12 (q; 2H) ; 4.3 (q; 2H); 5.2 (s; 1H) ; 5.72 (m; 1H) ; 6.01 (d; 1H); 7.08 (d; 1H); 7.4 (t; 1H); 7·68 (d; 1H); 8·01 (s; 1H); 8.03 (d; 1H). 實施例14 0.25g 2-(3-(5-甲基-6-(H-丁二醯亞胺基氧羰基)-7-(3 (請先閲請背而之注意事項-Π1-填窍本I-' 裝· 線· 本姝5艮足度逍用中a ffl家標毕(CNS) T4規怙(210x297公*) 27 五、發明説明(26) -硝苯基)-8-乙氧羰基)[311,711]_唑并[3,4-3]紕啶基)乙 酸甲酯加入 ΗΗ20Η鹽酸(30»g )及 NaHC03 (50ng )於 3mJl DMF 之溶液内及攢拌18小時。以水稀釋後,混合物使用AcOEt 反覆抽取。有機抽取物以水洗滌及於Ha2S〇4上乾燥。 蒸發去除溶劑後,殘渣(0.24g)於矽膠柱(7g,溶離劑 AcOEt/己烷50/50>上純化,獲得120职N-[(5-甲基-7-(3-硝苯基)-8-乙氧羰基-3-甲氧羰基甲基- 唑并[3, 4-a]ltt 啶-6-基)羰基)羥胺;m.p. 169°-173°C; 1H-N.M.R. (200 MHz) 5^1.23 (t; 3H) ; 2.6 (s; 3H); 2.87 (m; 2H); 3.72 (s; 3H); 4.12 (q; 2H); 4.41 (q; 2H); 5.11 (s; 1H); 5.41 (b; 1H); 5.72 (m; 1H) ; 7.4 (t; 1H) ; 7.7 (d; 1H); 8.01 (S; 1H); 8.03 (d; 1H); 8.9 (b: 1H). (請先閲讀背而之注意事項#堝寫本5- 經濟部屮央櫺準局A工消t合作杜印3i 奮施例15 羰基二眯唑(〇.7g)於THP(5bJI )之溶液,於室溫下且於 氮氛圍下逐滴加入2- (3- (5-甲基-6-甲氧羰基-7- (3-硝苯 基)-8-乙氧羧基)[3H,7H]_唑并[3,4-a]ltt啶基)乙醇(1,7 S)於THPUOmJl)之溶液内。攪拌維持6小時,然後逐滴加 入H-(3,6-貳-二乙胺基flit啶-2-基)賺拼(1 . 16g)於THF (8·λ )之溶液。反應混合物於室溫雒持18小時同時伴隨著 攪拌,然後濃縮至小體積。殘渣倒入水中且使用AcOEt (3 ΧΙΟβλ)反覆抽取。有機抽取物以水洗,於Na2S04上乾燥 本紙張尺度逍用中a囲家楳準(CNS) T4規格(210X297公*) 28 Λ fi Π 6 五、發明説明(27) 及減壓蒸發獲得2.9s粗産物。經由於矽膠柱(8〇g ,溶離劑 己烷/AcOEt 8/2)上純化後,獲得2.U N-(3,6-貳-二乙胺 基紕啶-2-基)-Ν’- (2-(3-(5 -甲基-6 -甲氧羰基硝苯 基)-8-乙氧羰基)[3H,7H]_唑并[3,4-a]Ht啶基)乙氣羧基)mm 〇 λΚ NTMR (200 MHz) 0.95 (t, J=7.1 Hz, 6 H), 1.06 (t, J=7.1 Hz, 6 H), 1.28 (t; J=6.5 Hz, 3 H), 2.60 (s, 3 H), 2.96 (q, J=7.1, 4 H), 3.5 (m, 12 H), 3.68 (s, 3 H) , 4.12 (m, 2 H) , 4.20 (d, J=18 Hz, 1H)., 4.30 (m, 2H),4.69 (d, J=18 Hz, 1H) , 5.20 (s, 1H) , 5-50 (dd, J=10.4 Hz, 1H), 6.05 (d, J=8 Hz, 1H), 7.10 (d, J=8 Hz, 1H), 7.41 (dd, J=7.8 Hz, 1H) , 7.60 (d, J=8 Hz, 1H), 8.02 (d, J=7 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H). (請先閲請背而之注意亊項#填寫本 % 經濟部屮央#準局cx工消扑合作社印製 實施例16 4-氣-3-氧代-丁酸乙酯(57,3·.d ),環己醛(53.56*見) 乙酸(2.75mJl )及苄胺(4.38mJl )之混合物於室溫雒持24小 時。然後以150» A乙酸乙酯稀釋及以100m it水洗,然後以 100m Α飽和磺酸銷及最終以100* Jl NaH2P0 4飽和溶液洗滌 。蒸發去除溶劑獲得108.43g 4-氣-3-氣代-2-乙氣S羰基-1 -環己基-丁 -1-烯。 實施例17 a) 4-氰-3-氣代-2-乙氧羰基-1-環己基-丁 Μ -烯(60g)及 3-胺基巴豆酸甲酯(26.7g)於乙腈(50 0βλ)之溶液於60t: 本紙張尺度逍用中ΒΒ家tt準(CNS)〒4規格(210x297公龙) 29 -030^. Λ (5 Π 6 經濟部屮央#準而员工消赀合作社印32. 五、發明説明(28) 加熱3小時,冷卻至3 5 t,然後加入對-甲苯磺酸直到達到 pHI為止。持績攒拌30分鐘及蒸發去除乙腈。使用3〇〇Bjl 二乙_及300·覓水處理混合物。分離各相於蒸發去除溶 劑及結晶後,獲得75.1g(± )-2 -氯甲基-3 -乙氧锻基-5 -甲 氧羰基- 4-(環己基)-6-甲基-1,4-二氫毗啶(m.p.i〇3-105 V ) 〇 b)6g a)所得之(:±)-l,4-二氫dt啶,硫麻(i.35g)及乙 醇(40·見)之溶液加熱至回流經歷2小時。 冷卻後藉遇濾收集(士)- [ (3-乙氣羰基-5-甲氧羰基-4-(環己基)-6-甲基-1,4-二氫吡啶-2-基)甲基]異硫脲錤氯 (6.9s, m.p.2(n-203t:)之結晶沈驩。 遵照相同程序,藉由令2-氣甲基二氫吡啶(得自3-胺基 巴豆酸甲酯)及適當1-取代4-氣-3-氧代-2-乙氧羰基-丁 -1 -烯與硫麻反應獲得下列各化合物: (士)-[(3-乙氧羰基-5-甲氧羰基-4-(瓌丙基)-6-甲基-1,4 -二氫吡啶-2-基)-甲基]-異硫脲親氣; (± )-[(3-乙氧羰基-5-甲氣羰基-4-(璟丁基卜6—甲基_1,4 -二氫Oft啶-2-基)-甲基]-異硫麻親氣; (士)-[(3_乙氣羰基-5-甲氧羰基-4-(瓌戊基卜6-甲基_1*4 -二氫Itt啶-2-基)-甲基]-異硫麻鶬氣; (±)-[(3-乙氧羰基-5-甲氧羰基-4-(瓌庚基)-6_甲基_1,4 -二氫紕啶-2-基)-甲基]-異硫脲親氯; (士)-[ (3-乙氧羰基-5-甲氣羰基-4-(3-甲基横醸胺基苯基 )-6-甲基-1,4-二氫吡啶-2-基)-甲基卜異疏腺毅氛。 (請先閲讀背而之注意事項孙瑱筠本严 裝· -線_ 本紙張尺度遑用中B a家標準(CNS) 規格(2】0χ297公Λ) 30 Λ 6 η 6 經濟部屮央櫺準而员工消·ίν合作社印51 五、發明説明(29) 實施例18 經由令適當2-氨甲基二氫吡啶(使用3-胺基-3-甲基丙烯 睛或3-胺基丙二酸丙烯酯之相同製法製備)及適當卜取代- 4-氣-3-氧代-2-乙氧羰基-卜丁烯與硫脲反慝製得下列各 化合物: (士)-[(3-乙氣羰基-5-氟基- 4-(環丙基)-6-甲基-1,4-二 氩ftt皖-2-基)-甲基]-異硫脲親氛; (±)-[(3-乙氧羰基-5-氟基-4-(璟丁基甲基-1,4-二 氫Itt啶-2-基)-甲基]-異硫脲親氣; (±)-[(3-乙氧羰基-5-氟基-4-(環戊基)-6-甲基-1,4-二 氣进啶-2-基)-甲基]-異硫脲錤氣; (士)-[ (3-乙氣羰基-5-氛基-4-(環己基)-6-甲基-1,4-二 氫吡啶-2-基)-甲基]-異硫麻親氯; (士)_[(3 -乙氣毅基-5 -気基_4_(環庚基甲基-1,4 -二氫rtfc啶-2-基)-甲基]-異硫脲錨氛; (±)-[ (3-乙氣羰基-5-氰基-4-(3-甲基磺酷胺基苯基)-6-甲基-1,4-二氫吡啶-2-基)-甲基]-異硫脲鶬氯; (± )-[(3-乙氣羰基-5-甲醯丙烯氧基- 4-(璟丙基)-6 -甲基 -1,4-二氫吡啶-2-基)-甲基]-異硫脲鷂氣; (士)-[(3-乙氣羰基-5-甲醯丙烯氣基-4-(琛丁基)-6-甲基 -1,4-二氫吡啶-2-基)-甲基]-異硫脲栽氣; (±)-[(3-乙氣羰基-5-甲醯丙烯氣基-4-(環戊基卜6-甲基 -1,4-二氫吡啶-2-基)-甲基]-異硫豚鷂氨; (± >-[(3-乙氧羰基-5-甲醒丙烯氣基-4-(環己基)-6-甲基 (請先Mlift背而之注意事項#堝埒本 本紙》尺度逍用中ΗΒ家楳毕(CNS)咧規枋(2】0χ297公:¢) 31 五、發明説明(30) Λ 6 Η 6 經濟部屮央榡準局Α工消扑合作社印製 -1,4-二氫Oft啶-2-基)-甲基]-異硫脲親氛; (±)-[(3-乙氣羰基-5-甲醛丙烯氣基-4-(環庚基)-6-甲基 -1,4-二氬Itt啶-2-基)-甲基]-異碕脲親氛; (士)-[(3_乙氧羰基-5-甲醢丙烯氣基-4 -(3-甲基磺醒胺基 苯基)-6-甲基-1,4-二氫吡啶-2-基)-甲基]-異硫脲錨氣。 實施例19 磺酸氫鉀(1. 16g)於室溫藉激烈攢拌以30分鐘時間,加 入(士)-[(3 -乙氧玻基-5-甲氧鑛基_4-(環己基)-6 -甲基-1,4-二氫Ott啶-2-基)-甲基卜異硫脲親氛(5g)於乙酸乙酯 (lOOmJl)及水(50mA)之溶液内。分離各相•以乙酸乙酯 抽取水相(2 X 25m见)。有機相以飽和HaCJl溶液洗滌及於 上乾無。蒸發去除溶劑後,經由從EtgO中結晶,獲 得3.(土)-[(3-乙氧羰基-5-甲氧羰基-4-(環己基)-6-甲基-1,4-二氫rtfc啶-2-基)-甲基]-異硫脲(b.p.141-143它 )〇 如此所得之3.6g異硫瞟於500|»见乙腈内與3.43g 二苯甲醒基-D-酒石酸共同加熱1小時。然後混合物於室溫 放置隔夜:1.86g貳(±)-[(3-乙氣羰基-5-甲氣羰基-4-(環己基)-6-甲基-1 ,4-二氫吡啶-2-基)-甲基]-異硫腺基-〇,〇*-二苯甲醯基-D-酒石酸酯(ϋ.Ρ,158-159υ >結晶出來 。若母液於室溫放置隔夜,則1.92g (―)-[(3-乙氣羰基 ~5_甲氣羰基-4-(環己基)-6-甲基-1,4-二氫吡啶-2-基)_ 甲基]-異硫麻基-〇,〇·-二苯甲賭基-D-酒石酸酯U.P.174-177*C )結晶出來。 本紙51尺度边用中国Η家榣爭(CNS)T4規格(210X297公*) 5? 先 閲 背 而 之 注 意 事 項 孙 寫 本 裝 η 線 ^nr:- • · Λ» ;彳 ϊ . V .. 32 ';ό Λ fi W 6 經濟部屮央櫺準局员工消«>合作社印製 五、發明説明(31) 經由以本製備例開始時所述之方式,使用磺酸氫鈉溶液 處理而從異硫脲錤的旋光性鹽,獲得旋光性異硫腺呈游離 鹼。藉此方式獲得(士)-[(3-乙氧羰基-5-甲氣羰基-4-(環 己基)-6-甲基-1,4-二氫lit啶-2-基)-甲基]-異硫麻[ct ]D = +65°及(-)-[(3-乙氧羰基-5-甲氧羰基-4-(環己基)-6-甲基-1,4-二氫吡啶-2-基)-甲基]-異硫睚[a ]D = -62° 奮施例20 35¾ HaOH水溶液(0.14m.il)藉攪拌及於氮氛圍下,加入 (士)-[(3-乙氧羰基-5-糲基-4-(環丙基)-6-甲基-1,4-二 氫itt啶-2-基)-甲基]-異硫脲翁氣(200ag ),三乙基苄基氣 化銨(30»g)及N-(3,6-貳-二乙胺基紕啶-2-基)-Nf-炔丙醒 基晡肼(160«g )於苯(2»見)之溶液内。於室溫持績攪拌90 分鐘。反應混合物經真空滠縮,以水稀釋及以乙酸乙酯反 覆抽取。有機抽取物於硫酸銷上乾燥及減壓蒸發去除溶劑 。殘渣藉矽膠柱式層析純化(9g,溶離劑己烷/乙酸乙酯 3/2)獲得 250mg N-(3,6-贰-二乙胺基吡啶-2-基)-Η·-[2- (5-甲基-8-乙氧羰基-7-琛丙基-6-氡基)[3H,7H]l«唑并 [3,4-a]〇tt 啶-3-基)乙醯基)贓肼;m.p. 108°-m°C C 鹽酸鹽); 1H-N.M.R- (200 MHz) S 0.21 (m; 4H>» °*35 (m; 1H)* °*9 (t; 6H); 1.03 {t; 6H); 1.23 (t; 3H); 2.58 (s; 3H); 2.95 (q; 4H); 3.01 (ία; 2H) ; 3.48 (m; 6H) ; 3-52 (q; 4H) , 3.74 (m; 2H); 4.09 (q; 2H) ; 4.3 (q; 2H); 4.3 (d; 1H) ; 5.89 (m; 1H); 6.05 (d; 1H); 7.06 (<3; 1H). (請先閲Μ背而之注意市項存碼寫本!-> 裝· 線· 本紙張尺度边用中國國家楳华(CNS)肀4規怙(210x297公;it) 33 -030^'^ -030^'^
Λ Γ> η 6 五、發明説明(32) (請先閲访背而之注意事項再堝寫木頁) 藉相同方式,藉由令炔丙酵胺與適當異硫腙截鹽反應可 製備下列各産物: M-(3,6-貳-二乙胺基吡啶-2-基)-Η·-[2-(5-甲基-6-甲氧 羰基-7-環丙基-8-乙氧羰基)- [3Η,7Η]噻唑并[3,4-a]〇tfc啶 -3-基)乙酵基]眯畊;ra.p. 100。-102。(:(鹽酸鹽); 1H-N.M.R. (200 MHz) S 0.26 (m; 4H) ; 0.35 (m; °1H) ; 0.9 (t, 6H); 1.03 (t; 6H); 1.22 (t; 3H); 2.58 (s; 3H); 2.96 (q; 4H); 3.01 (m; 2H) ; 3.48 (m; 6H) ; 3.5 (q; 4H) ; 3.7 (s; 3H); 3.72 (m; 2H); 4.08 (q; 2H); 4.3 (q; 2H) ; 4.35 (d; 1H); 5.89 (m; 1H); 6.06 (d; 1H); 7.07 (d; 1H)- ^(3,6-貳-二乙胺基吡啶-2-基)-^-[2-(5-甲基-6-甲氣 羰基-7-環丁基- δ-乙氣羰基)-[3171〇_唑并[3,4-3]11啶 -3-基)乙匿基]_肼; Ν-(3,6-貳-二乙胺基吡啶-2--基)-Ν·-[2-(5-甲基-6-甲氣 羰基-7-環戊基-8-乙氧羰基)- [3Η.7Η]噬唑并[3,症 -3-基)乙匿基]_阱; H-(3,6-貳-二乙胺基Oft啶-2-基)-H,-[2-(5-甲基-6-甲氣 羰基-7-環己基-8-乙氧羰基).-[3H,7H]嗟唑并[3,4-a]ttt陡 經濟部屮央櫺準局Α工消疗合作社印31 -3-基)乙酵基]_ 肼;[ra.p. 172-175°C] N-(3,6-貳-二乙胺基吡啶-2-基)-Ν·-[2-(5-甲基-6-甲氣 羰基-7-環庚基-8-乙氧羰基)-[3Η,7Η]噻唑并[3,4-a][ft萌 -3-基)乙輳基]眯肼; H-(3,6-貳-二乙胺基吡啶-2-基)-H,-[2-(5-甲基-6-甲氧 羰基-7-(3-甲基磺酵胺基苯基)-8-乙氣羰基)-[3H,7H]l® 唑并[3 4-a] OH:啶-3-基)乙葭基]阑肼;ra.p. 190。-193。(:(鹽酸鹽% 本紙5fc尺度边用中S Β ί樣準(CNS) Ή規彷(210 X 297公足) 34
fJ 經濟部屮央標準而β工消赀合作社印51 〇3〇; 五、發明説明(33) N-(3,6-貳-二乙胺基吡皖-2-基)-Η,-[2-(5-甲基-8-乙氣 玻基-7-環丁基-6-氟基)[31^711]_唑并[3,4-3]吡啶-3-棊 )乙酵基]味肼; N-(3,6-貳-二乙胺基[ft啶-2-基)-M,-[2-(5-甲基-3-乙氣 玻基-7-環戊基-6-氡基)[3Η,7Η]β唑并[3,4-a][lt啶-3-棊 )乙醯基]廝肼;m.p. 120。-123。(:(鹽酸鹽); 卜(3,6-貳-二乙胺基紕啶-2-基)-1^,-[2-(5-甲基-3-乙氣 羰基-7-環己基-6-氡基)[3H,7H]_唑并[3,4-a](ft啶-3-基 )乙酵基]_ 讲;m.p. 188。-190。(:; 1H-N.M.R. (200 MHz) ^1.01 (m; 18H); 1-22 (t; 3H); 1.58 (m; 5H); 2.58 {s; 3H); 2.96 (q; 4H); 3.02 (m; 2H); 3.48 (m; 6H); 3.5 (q; 4H) ; 3.72 (m; 2H); 3.98 (d; 1H) ; 4.06 (q; 2H); 4.3 (q; 2H) ; 5.87 (m; 1H); 6.06 (d; 1H) ; 7.07 (d; 1H). H-(3,6-貳-二乙胺基吡啶-2-基)-}T-U-(5-甲基-8-乙氣 羰基-7-環庚基-6〜氣基)[3H,7H]埵唑并[3,4-a]〇ft啶-3-基 )乙醯基]嵊肼; N-(3,6-貳-二乙胺基Olfc啶-2-基)-H*-[2-(5-甲基-3-乙氣. 羰基-7-(3-甲基磺醢胺基苯基-6-氣基)[311,711](«唑并[3, 4-a]lft啶-3-基)乙酵基]眯肼; H-(3,6-戴-二乙按基itt陡-2 -基)-N '-[2-(5 -甲基-8-乙氣 羰基-7-環丙基-6-甲醯丙烯氣基)-[3H,7H]轉唑并[3,4-a] 紕啶-3-基)乙酵基]眯肼; N-(3,6-貳-二乙胺基吡啶-2-基)-N ’-[2-(5-甲基-8-乙氧 本紙ft尺度边用中圉Β家楳準(CNS)肀4規格(210x297公釐) 35 請 先 IUI it*. 背 之 意 項 # 媾 % 本 装 订 Λ 6 Π 6 )3的: 五、發明説明(34) 羰基-7-環丁基-6-甲醯丙烯氧基)-[3Η,7Η]噬唑并[3,4-a] 吡啶-3-基)乙醯基]晡肼; 只-(3,6-貳-二乙胺基吡啶-2-基)-1^-[2-(5-甲基-8-乙氣 羰基-7-環戊基-6-甲酵丙烯氧基)-[3H,7H]_唑并[3,4-a] 紕啶-3-基)乙醒基]晡肼; N-(3,6-貳-二乙胺基吡啶-2-基)-N ’-[2- (5-甲基-8-乙氣 羰基-7-環己基-6-甲醯丙烯氧基)-[3H,7H]«唑并[3,4-a]
Dtfc啶-3-基)乙_基]睬肼;m.p. 127°-132°C (鹽酸鹽); iH-N.M.R. (200 MHz) 5 1·〇1 18H);仪22 (t; 3H);丄·58 (m; 5H); 2.57 (s; 3H); 2.96 (q; 4H); 3.02 (m; 2H); 3.48 (m; 6H); 3.5 (q; 4H); 3.72 (m; 2H); 3.98 (d; 1H); 4.06 (q; 2H); 4.3 (q; 2H) ; 4.6 (d; 2H) ; 5.2 (m; 2H) ; 5.86 (m; 1H); 5-93 (ία; 1H) ; 6.06 (d; 1H) ; 7.07 (d; 1H). 料-(3,6-貳-二乙胺基毗皖-2-基)-^-[2-(5-甲基-8-乙氧 羰基-7-璟庚基-6-甲酵丙烯氧基)-[3H,7H]噬唑并[3,4-a] 吡陡-3-基)乙酵基]晡肼; N-(3,6-貳-二乙胺基Oft啶-2-基)-Ν’-[2-<5-甲基-8-乙氧 羰基-7-(3-甲基磺酵胺基苯基)-6-甲醱丙烯氧基)-[311,7|1 唑并[3,4-a]ltt啶-3-基)乙醯基]釅畊; 只-(2,6-貳(肶咯啶-1-基)嘧啶_4-基)-«,-[2-(3-(5-甲基- 烯氣羰基-?- (3_氣毛基> 。氣f基} [3H,7H]噻唑幷[3,4-a]
吡啶-3 -基)乙醯基〕哌畸;w./».84。- 851C; 嗓土升l, J
H—N.M.R. (200 MHz) S 1.23 (t; 3H); 1.98 (m; 8H); 2.SI (s; 3H); 2.89 (b; 2H); 3.6 (m; 16H); 4.12 (q; 2H); 4.4 (q; 2H); 4.6 (d; 2H); 4.9 (s; 1H); 5.12 (s; 1H); 5.2 (m; 2H); 5.86 (m; 1H); 5-93 (m; 1H); 7.21 (m; 4H). Μ»·»尺A遇用中a a家標毕(CNS>T4規格(210X297公*) (請先閲讀背而之注意事項#堝荈本頁; 裝- 線· 經濟部+央標準杓只工消扑合作社印51 36
L fJ 〇3〇' A 6 15 6 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 五、發明説明(35) H-(2,6-贰(吡咯啶-1-基)嘧啶-4-基)-Η·-[2-(3-(5-甲.基-6-丙烯«羰基-7-(3-硝苯基)-8-乙氧羰基)[3Η.7Η]曛唑并 [3 , 4 - a ]吡啶-3 -基)乙醣基]成唞;b . p , 9 3 ° - 9 6 t:; '''H-N.M.R. (200 MHz) S 1.23 (t; 3H); 1.99 (m; 8H) ; 2-57 (s; 3H) ; 2.9 (b; 2H) ; 3.6 (m; 16H); 4.12 (q; 2H) ; 4.37 (q; 2H); 4.6 (d; 2H) ; 4.9 (s; 1H) ; 5.12 (s; 1H) ; 5.2 (m; 2H); 5.86 (m; 1H) ; 5.93 (m; 1H) ; 7.4 (t; 1H) ; 7.68 (d; 1H); 8.01 (s; 1H); 8.03 (d; 1H). H-(2,6-贰(tft 咯啶-1-基)哺啶-4-基)-Ν·-[2-(3-(5-甲基-6-丙烯氧羰基- 7-(琛己基)-8-乙氧羰基)[3Η,7Η]曛唞并[3 ,4-a]Ift 啶-3-基)乙酵基]皤唞;b.p.110° -114*C (酸鹽); iH-N.M.R. (200 MHz) S 1·〇1 (m; 6H); 1.23 (t; 3H); 1-58 (m; 5H); 2.0 (m; 8H); 2.58 (s; 3H) ; 2.9 (b; 2H) ; 3.6 (m; 16H); 3.97 (d; 1H); 4.10 (q; 2H); 4.35 (q; 2H); 4.6 (d; 2H); 4.9 (s; 1H); 5.2 (m; 2H) ; 5.86 (m; 1H); 5.93 (m; 1H). ^-(4,6-贰(吡略啶-1-基)-1,3,5-三唞-2-基)-[<’-[2-(3-( 5-甲基-6-丙烯氣羰基-7-(3-氣苯基)-8-乙氣羰基)[3H,7H 曛唑并(3,4-a)吡啶-3-基)乙酵基]成唞; 1H-N.M.R. (200 HHz) S 1.23 (t; 3H) ; 2.08 (m; 8H) ; 2.57 (s; 3H); 3.65 (m; 18H); 4.11 (q; 2H); 4-32 (q; 2H); 4.6 (d; 2H); 5.1 (s; 1H); 5.21 (m; 2H) ; 5.87 (m; 1H) ; 5.93 (m; 1H); 7.21 (m; 4H)- 1(4,6-贰(吡咯啶-1-基)-1,3,5-三唞-2-基)1,-[2-(3-( 5-甲基-6-丙烯氣羰基-7-(3-硝苯基)-8-乙氣羰基)[3H,7H ]«唑并[3,4 - a ]吡啶-3-基)乙醯基]成唞; . p . 9 9 ° - 1 0 0 1C ; 'H-N.M.R. (200 MHz) S 1.23 (t; 3H) ; 2.08 (m; 8H) ; 2.57 (s; 3H) ; 3.67 (m; 18H) ; 4.11 (q; 2H) ; 4.33 (q; 2H); 4.62 (d; 2H); 5.1 (s; 1H); 5.23 (m; 2H); 5.88 (m; 1H); 5.94 Cm; 1H); 7.41 (fc; 1H); 7.68 (d; 1H); 8.02 (s; 1H); 8.03 (d; 1H). (請先閲讀背面之注意事項再填寫木页)
本紙張尺度遑用中H B家橾準(CHS)甲4規格(210X297公釐)3 7 ;.齡 I? 6 五、發明説明(36) 經濟部中央櫺準局员工消費合作社印製
^1-(4,6-贰(吡咯啶-1-基)-1,3,5-三唞_2-基)-1<,-[2-(3-(5-甲基-6-丙烯氧羰基-7-(琛己基)-8-乙«羰基)[3H,7H ]噻唑并[3 , 4-a]吡啶-3-基)乙醯基]嫌唞; 1H-N.M.R. (200 MHz) ^1.01 (m; 6H) ; 1.23 (t; 3H) ; 1.59 (m; 5H); 2.05 (m; 8H) ; 2.58 (s; 3H) ; 3.62 (m; 18H); 3.98 (d; 1H); 4.11 (q; 2H) ; 4.3 (q; 2H) ; 4.6 (d; 2H); 5.2 (m; 2H); 5.86 (m^ 1H); 5.94 (m; 1H). N-(3,6-贰(二乙基胺基 ttfc 啶-2-基)-Η·-[2-(3-(5-甲基-6- 丙烯氣羰基-7-(3 -氰苯基)^8-乙氣羰基)[3Η,7Η]曛唑并[3 ,4-a]tft 啶-3-基)乙醯基]嫌唞;β.ρ.120° -1221 (鹽酸 S ); ^N.M.R. (200'MHz) 6*0.92 (t; 6H); 1.06 (t; 6H) ; 1.22 (t; 3H); 2.6 (s; 3H); 2.98 (q; 4H) ; 3.02 (m; 2H) ; 3.48 (m; 6H); 3.51' (q; 4H); 3.72 (m; 2H) ; 4.1 (q; 2H); 4.32 (q; 2H); 4.63 (d; 2H); 5.12 (s; 1H); 5.21 (m; 2H) ; 5.86 (m; 1H); 5-93 (m; 1H); 6.07 (d; 1H); 7.09 (d; 1H); 7.21 (m; 4H). N-(3,6-贰(二乙基胺基)ft 啶-2-基)-H’-[2-(3-(5-甲基-6 -丙烯氣羰基-7-(3-硝苯基)-8-乙氣激基)[3H,7H]«唑并[ 3,4-a]吡啶-3-基)乙醯基]I*唞; iH-N.M.R. (200 MHz) 6 0.92 (t; 6H); 1.06 (t; 6H); 1.22 (t; 3H); 2.62 (s; 3H) ; 2.98 (qj 4H); 3.03 (m; 2H); 3.48 (m; 6H); 3.51 (q; 4H); 3.73 (m; 2H); 4.12 (q; 2H); 4-33 < (q; 2H); 4.62 (d; 2H); 5.12 (s; 1H); 5.22 (m; 2H); 5.87 (m; 1H); 5.93 (m; 1H) ; ¢.07 (d; 1H) ; 7.09 (d; 1H) ; 7.4 (t; 1H); 7.68 (d; 1H); 8-01 (s; 1H); 8.03 (d; 1H). 實施例21 a)10g(土)-[(3-乙氣羰基-5-甲氣羰基-4-(琛己基)-6-甲某-1.4-二氰m:啶-2-基)甲基-異硫麻銳氯,連同1.8njL (請先閱讀背面之注意事項再填寫木页) 私紙張尺度逍用中國Η家樣準(CNS)甲4規格(210x297公龙)38 五、發明説明(37) (請先閲1ft背而之注意事項再構寫本严 丙酸甲酯及3·6βΑ35Χ HaOH共同溶解於20〇»A甲醇内。20 分鐘後,溶液於減壓及室溫濃縮成半量體積。經由放置,獲 得9.8g 3-[(3-乙氣羰基-5-甲氣羰基- 4-(環己基)-6-甲基 )-1,4-二氫吡啶-2-基]甲硫基甲基丙烯酸酷(®. P. 188-190 t; )〇 b) 1.33«見DBU逐滴加入a)所得之5g化合物之溶液内。 經24小時後,完成反應,生成結晶産物,産物藉過減分離 。獲得4.9g 2-(3-(5-甲基-6-甲氧羰基-7-環己基—3-乙氧 羰基)[3H,7H]I«唑并[3,4-a]ltt啶基)乙酸甲醋 ,η .p.132-13代〇 實施例22 a) 1.5g 2-(3-(5 -甲基-6-甲氣羰基-7-(3-硝苯基)-8-乙 經濟部中央榀準局β工消赀合作杜印51 氧羰基)[3H,7H]噻唑并[3,4-a]ttt啶基)乙醇,6.28mJl 1.8M NH3於苯之溶液及1.64g三苯瞵溶解於8mJl苯内。冷 卻至0Ό後,將〇.94bJI二乙基吖二羧酸酯於2mJl苯之溶液 加入反鼴混合物内,反窿混合物於氮氛圍下藉攪拌且於室 溫下放置1小時。然後加入IN NaOH直到達到鹸性pH為止; 分離有機相,以水洗(3 xl5mJl)且於硫酸銷上乾燥。減壓 蒸發去除溶劑,粗反應産物(3.2g)於矽_柱(90g氧化矽; 溶離劑氛仿)上純化,獲得910ng 2-(3-(5-甲基-&-甲氣羰 基-7-(3-硝苯基)-8-乙氣羰基)[311,711]_唑并[3,4-3]吡 啶基)乙基叠氮化物,《.Ρ.155-157Ό。 b) 0.9g 2-(3-(5-甲基-6-甲氣羰基-7-(3-硝苯基)-8-乙 氣羰基>[3Η,7Η]β唑并[3,4-a]ltt啶基)乙基叠氮化物及 本紙張尺度逍用中國明家楳準(CHS)T4規格(210x297公*) 39 Π 6 五、發明説明(38) 0.4njl三乙基亞磷酸酯溶解於9nJl苯内。於室溫藉攪拌經 歴2 4小時後,反應混合物飽和以氣態H C义。經48小時ά , 經過濾後獲得900明 2-(3-(5-甲基-6-甲氣羰基-7-(3-硝 苯基)-8-乙氣羰基)[3H,7H]曛唑并[3,4-a]吡啶基)乙胺鹽 酸,b . p . 11 8 - 1 2 1 υ 〇 c)0.9g b)所得化合物懸浮於10·文乙酸乙酯内。加入10 »文飽和NaHC〇3溶液。所得懸浮液攪拌20分鐘,然後分離 有機相且於硫酸納上乾燥。減壓蒸發去除溶劑獲得0.8g 2-(3-(5-甲基-6-甲氣羰基-7-(3-硝苯基)-8-乙氣羰基)[3 H,7H]嚨唑并[3,4-a]吡啶基)乙胺,油; H N.M.R. (200 MHZ) in CDC13 1.27 (t, 3H); 2.00 (m, 2H); 2.6 (s, 3H); 2.87 (m, 2H)-3.65 (s, 3H); 4.10 (q, 2H); 4.17 (d, 1H); 4.64 (d, 1H); 5.17 (s[ 1H): 5.57 (q, 1H); 7.37 (t, 1H); 7.6 (d, 1H): 8.05 (m, 2H). (請先閲讀背面之注意事項再磺寫木页) 經濟部中央櫺準局员二消費合作社印製 • d . 3(6 實施例23 0.3g 2-(3-(5-甲基-6-甲氣羰基-7-(3-硝苯基)-8-乙氧 羰基)[3H,7H]«唑并[3,4-a]ttt啶基)乙胺溶解於3·文THF 内;將13 2ng硫羰基二咪唑加入溶液内。放置於室溫下箱 攪拌經歷2小時,然後逐滴加入220mg H-(3,6-貳-二乙胺 基吡啶-2-基)嫌唞於3b义 THF之溶液。又經3小時後加水 至反應混合物内,然後使用乙酸乙酯抽取(3x3nJl)。有 機相經分離,以水洗(3X5·文)及於硫酸納上乾燥。減壓 蒸發去除溶劑,獲得170«g精産物。後者於矽謬柱(5g氣 化矽,溶離劑己烷/乙酸乙酯80/25 )上純化,獲得120B8 N-(3,6-贰-二乙胺基 tft 啶-2-基)-Ν·-(2-(3-(5-甲基-6-甲 氡羰基-7-(3-硝苯基)-8-乙氣羰基)[3Η,7Η]曛唑并[3,4-a ]吡啶基)乙胺基硫羰基)珑唞,伴Μ'著分 解)〇 Μ ) s ) d J- Η ( Η ( N 3 1
(2 .35 H); .65 H): 00 MH (m, 3.7-(d, 7 . 1 Z) 1 2H); 3.95 1H); (d, n CDC1 2.6 ( (m, 2 5.18 1H): '7 3 cf 0.95 (T,6H); S, 3H); 2.97 (q, H) ; 4.0 (m, 4H); (s, 1H); 5.02 (q, .42 (m, 1H): 7.68 .09 H); .16 H); (m, (t, 3.58 (t, 5.93 1H); 6H); (m, 2H); (b, 8.02 1.28 8H); 4.25 1H);(m,
本紙張尺度遑用中Η B家標準(CNS)甲4規格(210X297公釐) 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 __Π_6__ 五、發明説明(39) 實施例24 a) lg 2-(3-(5-甲基-6-甲氣羰基- 7-(3-硝苯基)-8-乙氧 羰基)[3H,7H]噻唑并[3,4-a]tft啶基)乙酸溶解於1Θ·Α*無 水T H F内。加入3 8 0明羰基二眯唑。於室溫下藉攪拌且於氮 氛園下經1小時後,加入283ag二甲胺基ttt啶及340呢 Meldru·酸。混合物加熱至60Τ:經歴2小時,然後濃縮。加 入20·文 0.1N HC义。混合物使用AcOEt抽取(3X10HJI)。 有機相經分離及以0.1N NaOH洗滌(3X 10bJL)及於硫酸納 上乾燥。溶劑被減壓蒸發《得970呢粗産物,粗産物由乙 牖中再結晶。遇濾後擭得900明1-(2,2-二甲基-4 ,6-二氣 基-1,3-亞二氧陸画-5-基)-2-(3-(5-甲基-6-甲氧羰基-7-(3-硝基苯*)-8-乙氣羰基)-[3H,7H]噻唑并[3,4-a]吡啶-2-基]乙-1-酵,納鹽,H.P.1 90- 1 931C。 b) 900ng a)所得之産物懸浮於10·文乙酸乙酯内。加入 10·儿0. 1 H HC儿及攪拌20分鐘;然後分離有機相及於硫 酸納上乾燥。減壓蒸發去除溶劑,播得850明 1-(2,2-二 甲基-4,6-二氣代-1,3-二氧陸園-5-基)-2-(3-(5-甲基-6-甲氣羰基-7-(3-硝苯基)-8-乙氣羰基)[3H.7H]噻唑并[3,4 -a] tft 啶-2-基)乙-1-詷。 實施例25 630¾ 1-(2,2-二甲基-4,6-二氣代-1,3-亞二氣.陸園-5-基)-2-(3-(5-甲基-6-甲氣羰基-7-(3-硝苯基)-8-zi «羰基 )[3H,7H]曛唑并[3,4-a]lft啶-2-基)乙-1-酵及200«對-甲 苯磺酸溶解於10·文甲酵内;攪拌4小時,然後濃缠反醮混 合物,加入10*文飽和NaHC〇3溶液。使用AcOEt抽取混合物 (3x 10bJI),分離有機相及以水洗(3X 10·义)及於硫酸納 上乾燥。減壓蒸發去除溶劑,«得550»g粗産物。於矽® (請先閲讀背面之注意事項再堝寫本页) 裝- 線· 仁紙張尺度边用中Β «家捸準(CNS) Ή規格(210X297公龙)4 1 Λ 6 η 6 經濟部屮央標準局Α工消坨合作杜印Μ 五、發明説明(40) 柱(15g氧化矽;溶雜劑亞甲基氣/乙酸乙酯95/5)上純化後 ,獲得540呢4-(3-(5-甲基-6-甲氣羰基-7-(3-硝苯基)-8 -乙氧欺基)[311,711]_唑并[3,4-a]ltt淀基)-3-氧代丁酸甲 酯。 1H NMR (200 MHz) 1.28 (t, J=6.5 Hz, 3 H) , 2.60 (s, 3 H) , 3.3 (d, J=7 Hz, 2 H), 3.55 (m, 2 H), 3.70 (s, 3 H) , 3.77 (s, 3 H), 4.18 (m, 2 H), S 4.25 (d, J=18 Hz, 1H) , 4.62 (d, J=18 Hz, 1 H) , 5.20 (s, in), 5.80 (t, J=7 Hz, 1H) , 7.42 (t, J=8 Hz, 1H), 7.64 (d, J=8 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.05 (d, J=3 Hz, 1H). 實施例26 500g 1-(2,2-二甲基-4,6-二氣代-1,3-二氧陸圔-5-基 )-2-(3-(5-甲基-6-甲氣羰基-7-(3-硝苯基)-8-乙氧羰基 -[3H , 7H]暖睡并[3,4-a]ltt啶基-乙-1-酮溶解於10«·見乙腈 内,其中加入200明2-胺基it啶及160«g對-甲苯磺酸。反 鼴混合物回流1小時及濃縮。加入1〇»见 〇·1Η HCJI,所得 混合物使用AcOEt抽取(3Χ 10·.(1 )及有機相以鲍和HaHC03 溶液洗滌,然後於硫酸納上乾燥。減壓蒸發去除溶劑,獲 得450>g粗産物。經由於矽膠柱(15g氣化矽;溶離劑己烷/ 乙酸乙酯1/1)上純化,獲得400明H-4-(3-(5-甲基-6-甲 氣羰基-7-(3-硝苯基)-8-乙氧羰基)[311,71〇_唑并[3,4-4吡 陡基)-3-氧代丁 酵基]-2-按基 DH;晚。If! NMR (200 MHz) <5" 1.28 (請先閲讀背而之注意事項再填寫木I, 裝- 線. 本紙張尺度遑用中8 B家《毕(CNS) T4規格(210x297公;4) 42 經濟部屮央榣準局Α工消赀合作社印製 Λ () Η 6 五、發明説明(41) (t, J=6.5 Hz, 3 Η), 2.60 (s, 3 Η), 3.34 (d, J=7 Hz, 2 H) , 3.67 (s, 5 H) , 4.15 (m, 2 H) , 4.25 (d, J=18 Hz, 1 H) , 4.62 (d, J=18 Hz, 1 H), 5.20 (s, 1 H) , 5.80 (t, J=7
Hz, 1H), 7.09 (dd, J=5.7 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 8 Hz, 1 H) , 7.64 (d, J=8 Hz, 1H) , 7.72 (t, J=5 Hz, 1H) , 8.00 (s, 1H), 8.05 (d, J=8 Hz, 1H) , 8.18 (m, 1H) , 8-30 (m, 1H), 9.22 (br s, 1H). 實施例27 H-羥基丁二醯亞胺(172»g )及300»g反式-2-(3-(5-甲基-6-甲基欺基-7-(3-硝苯基)-3-乙氧羰基)-[3H,7H]_唑并[ 3,4-a]ltt啶基)乙酸於四氫呋喃(THF , bJI 5)之溶液冷卻至 Ot:及藉攪拌將4-嗎啉基乙基異腈(0.13m.d )加入其中。混 合物於室溫維持30分鐘,倒入過量H HC見内,及使用 AcOEt抽取。有機抽取物蒸發至乾,獲得0.7βΜ粗製反式-2 -(3-(5-甲基-6-甲氣欺基-7-(3-硝苯基)-3-乙氣羰基)-[3 Η,7H]噬唑并[3,4-a ]吡啶基)乙酸之N-羥基丁二醯亞胺酯 。後者溶解於DMF(5m.H)内且於溶液中加入194ng H-(2,6- 貳二乙胺基吡啶-2-基)_肼。混合物於室溫維持1小時, 以大量水稀釋及以AcOEt抽取。有機相經一般加工處理及 殘渣於矽膠柱(15g氧化矽;溶離劑己烷/乙酸乙酯1/1)上 純化後,獲得36〇Bg反式- 二乙胺基flit症_2_基)
-N (2- (3- (5-甲基-6-甲氧羰基-7 - (3-硝苯基)-8-乙氧羰 基螬唑并[3,4-a]〇H;啶基)乙醯基)-眯肼NMR 卜紙張尺度边用中8 8家標準(0阳)?4規怙(21叫297公龙) (請先閲讀背而之注意事項孙项寫本Γ' 裝. 43
經濟部屮央樣準局β工消#合作社印Μ 五、發明説明(42) (200 MHz) <0.93 (t, J=7.1 Hz, 6H), 1.08 (t, J=7.1 Hz, 6H), ^--20 (t, J=6.5 Hz, 3H), 2.57 (s, 3H), 2.8 (dd, J=15-2 Hz, 1H), 2-96 (q, J=7.1, 4H), 3.02 (dd, J=11.15 Hz, 1H), 3.4-3.8 (m, 12H), 3.60 (s, 3H) , 4.15 (m, 2H) , 4.17 (d, J=18 Hz, 1H), 4.66 (d, J=13 Hz, 1H), 5.08 (s, 1H), 5.33 (dd, J=11.2 Hz, 1H), S.07 (d, J=B Hz, 1H), 7.10 (d, J=8 Hz, 1H), 7-45 (dd, J=7.8 Hz, 1H), 7.61 (d, J=8Hz, 1H), 8.02 (d, J=7 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H).實施例28 依據實施例12 (a)之程序獲得下列((6-羧基-[3Η,7Η]ΐβ 唑并[3,4-a]吡啶基)乙酵基)晞肼: Η-(2,6-貳 Oft 咯啶-1-基)嘧啶-4-基 > -H,- (2-(3- (5-甲基 -7- (3-氣苯基)-3-乙氧羰基);πι·ρ. 164°-167°C; ^N.M.R. (200 MHz) ^~1.25 (t; 3H); 1.95 (m; 8H); 2.65 (s; 3H); 2.85 (m; 2H); 3.55 (m; 17H); 4-15 (q; 2H); 4.4 (q; 2H); 4.85 (s; 1H); 5.14 (s; 1H); 5.81 (m; 1H); 7-23 (m; 4H). H-(2,6-貳(吡咯啶-1-基)嘧啶-4-基)-Ν’- (2-(3-(5-甲基 -7- (3-硝苯基)-δ-乙氧羰基);m.p. 173°-178°C; 1H-N.M.R. (200 MHz) S' 1.25 (t; 3H) ; 1.94 (m; 8H) ; 2.64 (s; 3H); 2.85 (m; 2H); 3.55 (m; X7H); 4.14 (q; 2H); 4.4 (q; 2H); 4.87 (s; 1H); 5.15 (s; 1H); 5.81 (m; 1H); 7.42 (t; 1H); 7.68 (d; 1H); 8.02 (s; 1H); 8.04 (d;lH〉· (請先閲讀背而之注意事項孙塡窍本一 本紙尺度边用中國國家標準(CHS) Ή規格(2丨0X297公*) 44 A 6 Π 6 經濟部屮央標準局cx工消奸合作杜印5i 五、發明説明(43) Ν-(2,6-貳(紕咯啶-1-基)嘧啶-4-基)-Η’-(2-(3-(5-甲基 -7-環己基-8-乙氧獲基); 1H-N.M.R. (200 MHz) Cl.01 (m; 6H) ; 1.25 (t; 3H) ; 1.6 (m; 53); 1.98 (m; 8H); 2.58 (s; 3H); 2.85 (m; 2H); 3.55 (m; 17H); 3.97 (d; 1H) ; 4.13 (q; 2H) ; 4.43 (q; 2H); 4.87 (s; 1H); 5.82 (m; 1H). N -(4,6-貳(rtt 咯啶-1-基)-1,3,5-三阱-2-基)-H’-(2-(3-(5-甲基-7-(3-氣苯基)-8-乙氧羰基); ^N.M.R. (200 MHz) ^1.26 (t; 3H) ; 1.95 (m; 8H) ; 2.67 (s; 3H); 2.85 (m; 2H); 3.57 (m; 17H); 4.15 (q; 2H); 4.4 (q; 2H); 5.13 (s; 1H); 5.83 (m; 1H); 7.23 (m; 4H). N-(4,6-貳(Dtt 咯啶-1-基)-1,3,5-三肼-2-基)-^'-(2-(3-( 5一甲基 _7_(3_硝苯基)_3_乙氧羰基);m p. 192<)_194〇c; ^-N.M.R. (200 MHz) 6 1.25 (t; 3H) ; 1.95 (m; 8H); 2.65 (s; 3H); 2.86 (m; 3H) ; 3-56 (m; 17H) ; 4.15 (q; 2H); 4.42 (q; 2H); 5.15 (s; 1H); 5.81 (m; 1H); 7.43 (t; 1H); 7.67 (d; 1H); 8-01 (s; 1H); 8.03 (d; 1H)· N-(4,6-貳(吡咯啶-1-基)-1,3,5-三肼-2-基)-Ν’- (2-(3-( 5-甲基-7-環己基-8-乙氣羰基);ra.p. 180°-183°c; «-(3,6-貳(二乙胺基)紕啶_2-基)-^-(2-(3-(5-甲基-7-(3-氣苯基)-8-乙氧羰基);m.p. 200。-206。(](鹽酸鹽); H-(3,6-貳(二乙胺基)吡啶-2-基)-Ν’- (2-(3-(5-甲基-Τ Ι? 先 閲 in 背 而 之 注 意 項 孙 寫 本 &紙5良尺度边用中國Η家樣毕(〇奶)肀4規怙(210x297公龙) 45 五、發明説明(4句 Λ 6 Π 6 經濟部屮央櫺準局A工消费合作杜印製 (3-硝苯基)-3-乙氧羰基); N-(3,6-貳(二乙胺基)[ft 啶-2-基)-N ’-(2- (3-(5-甲基-7-環己基-8-乙氧羰基)。 實施例29 30〇Mg H-(2,6-貳(吡咯啶-1-基)嘹啶-4-基)-N,-(2-(3 -(5 -甲基-6-錢基-7-(3 -氯苯基)-8-乙氧欺基[3H,7H]睡唑 并[3,4-a]〇lt啶基乙簏基)嵊拼於THP(3aJl )之混合物内, 於惰性氣體氛圍下於室溫藉攪拌加入羰基二眯唑(75mg )。 3小時後,反鼴混合物内逐滴加入0.26b見2- (H -lit咯啶〉 乙胺於THP(1bJI )之溶液且持绩攪拌5小時,然後以20bJI 水稀釋及以AcOEt反覆抽取。 有機抽取物以水洗(3X lOffl見),於Na2 S04上乾燥及以減 壓蒸發去除溶劑,獲得殘渣(0.5W,殘渣於矽膠柱(13g; 溶離劑AcOEt 95/三乙胺5)上純化,獲得0.3g N-(2,6-貳 (吡咯啶-1-基)嘧啶-4-基)-Ν·-(2-(3-(5-甲基-6-(2-H-rtt 咯啶)乙胺羰基)-7-(3-氣苯基)-8-乙氧羰基[3Η,7Η]ι«唑 并[3,4-a]Ht 啶基)乙酵基)味肼;m.p· U6°-U9°C; h-N.M.R- (200 MHz) ζ 1.25 (t; 3H); 1.85 (m; 4H) ; 1.95 (m; 8H); 2.4 (s; 3H); 2.7 (m; 6H) ; 2.84 (m; 2H) ; 3.5 (m; 18H); 4.15 (q; 2H) ; 4.4 (q; 2H) ; 4.83 (s; 1H) ; 4.9 (s; 1HJ; 5.6 (m; 1H); 7.1 (b; 1H); 7.25 (m; 4H). 以類似方式製備下列6-(2-(N-〇ft咯皖)乙按羰基)[3H,7H ]_唑并[3,4-a]|ft啶基)乙酵基)晡肼:科-(2,6-貳(紕咯啶-1-基)嘧啶-4-基)-»,-(2-(3-(5-甲基-下-㈡-硝苯基卜^-乙氧羰基);^^。-^。^ (請先閲請背而之注意事項异璘荈本1~> 卜紙張尺度边用中8H家«準(CNS)T4規格(210x297公;«:) 46
U 0 Ο Λ 6 Π 6 經濟部屮央標準局β工消费合作杜印製 五、發明説明(45) ^H-N.M.R. (200 MHz) ζ 1.25 (t; 3H) ; 1.86 (m; 4H) ; 1.95 (m; 8H); 2.38 (s; 3H); 2.71 (m; 6H); 2.85 (m; 2H); 3.5 (m; 18H); 4.15 (q; 2H); 4-42 (q; 2H) ; 4.83 (s; 1H); 4.92 (s; 1H); 5.62 (m; 1H) ; 7.15 (b; 1H) ; 7.4 (t; 1H); 7.68 (d; 1H); 8.01 (s; 1H); 8.03 (d; 1H). 科-(2,6-貳(吡咯啶-1-基)嘧啶-4-基)1’-(2-(3-(5-甲基-7-環己基-8-乙氧羰基); 1 H-N.M.R. (200 MHz) 6" l.〇l (m; 6H) ; 1.25 (t; 3H) ; 1.6 (m; 5H); 1.87 (m;· 4H); 1.95 (m; 8H); 2.38 (s; 3H); 2.71 (m; 6H); 2.86 (m; 2H); 3.5 (m; 18H); 3.97 (d; 1H); 4.15 (q; 2H); 4.38 (q; 2H); 4.83 (s; 1H); 5.63 (m; 1H) ; 7.23 (b; 1H). H-(4,6-貳(Dtt 咯啶-卜基)1,3,5-三肼-2-基)-Ν’-(2-(3-(5 _甲基-7-(3 -氯苯基)-8 -乙氧欺基);m.p· 166°-170°C; ^N.M.R. (200 MHz) ^ 1.25 (t; 3H); 1.87 (m; 4H) ; 1.97 (m; 8H); 2.42 (s; 3H); 2.72 (m; 6H); 2.87 (m; 2H); 3.51 (m; 18H); 4*13 (q; 2H); 4.42 (q; 2H); 4.91 (s; 1H); 5.6 (ra; 1H); 7.13 (b; 1H); 7.25 (m; 4H). N-(4,6-貳(flit 咯啶-1-基)1,3,5-三肼-2-基)-H ^-(2-(3-(5 -甲基-7-(3-硝苯基)-8-乙氧羰基); «-(4,6-貳(吡咯啶-1-基)1,3,5-三肼-2-基)1,-(2-(3-(5 -甲基-7-環己基-8-乙氧羰基);m.p. 140°-143°C; N-(3,6-貳(二乙胺基)紕啶-2-基)-Ν’-(2-(3-(5-甲基-7-( 3-氯苯基)-8-乙氧羰基);m.p. 150°-156°C C鹽醆鹽); (請先閲讀背而之注意事項孙蜞寫本14, 裝. 訂- 線. 卜紙张尺度逍用中國困家標準(CNS)T4規格(210><297公龙) ; *** , 47 ο Λ 6 Π 6 五、發明説明(46) ^-N.M-R. (200 MHz) S' 0.98 (t; 6H); 1.09 (t; 6H) ; 1.25 (t; 3H); 1.85 (m; 4H); 2.41 (s; 3H); 2.85 (m; 2H); 2.98 (q; 4H); 3.5 (m; 20H); 4.15 (q; 2H); 4.42 (q; 2H); 4.92 (s; 1H); 5.61 (ra; 1H); 6.07 (d; 1H); 7-09 (d; 1H); 7.15 (b; 1H); 7.25 (m; 4H). H-(3,6-貳(二乙胺基)吡啶-2-基)-H’-(2-(3-(5-甲基-7-( 3-硝苯基)-8-乙氧羰基); •H-N.M.R- (200 MHz) ^0.98 (t; 6H) ; 1.1 (t; 6H) ; 1.25 (t; 3H); 1-85 (m; 4H); 2.41 (s; 3H); 2.85 (m; 2H) ; 2.98 (q; 4H); 3.51 (m; 20H) ; 4.16 (q; 2H) ; 4.43 (q; 2H); 4.91 (s; 1H); 5.62 (m; 1H) ; 6.07 (d; 1H) ; 7.1 (d; 1H); 7.2 (b; 1H); 7.4 (t; 1H); 7.68 (d; 1H) ; 8.01 (s; 1H); 8.03 (d; 1H). N-(3,6-貳(二乙胺基)〇tt 啶-2-基)-Ν’-(2-(3-(5-甲基-7-環己基-8-乙氣羰基)。 1H-N.M.R. (200 MHz) S 0-98 (t; 6H) ; 1-0 (m; 6H) ; 1.09 (t; 6d); 1-25 (t; 3H); 1.58 (m; 5H); 1.85 (m; 4H); 2.42 (s; 3H); 2.85 (m; 2H) ; 2.98 (q; 4H) ; 3.52 (m; 20H); 3.98 (d; 1H); 4.17 (q; 2H); 4.44 (q; 2H); 5.62 (m; 1H); 6.07 (4; 1H); 7.09 (d; 1H); 7.21 (b; 1H). (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁、 裝· 線· 經濟部屮央榣準局员工消费合作社印製 實施例30 依據實施例3a及15之程序獲得下列([3H,7H]_唑并[3, 4-3]毗啶基)乙氧羰基晡肼: (71〇-^-(2,6-貳(吡咯啶-1-基)嘧啶-4-基)-«’-(2-(3-(5 -甲基-6-甲氧羰基-7-(3-硝苯基)-8-乙氣羰基),硫酸鹽 [紙张尺度逍用中國國家榣準(CHS)肀4規格(210x297公;¢) 48 Π 6 五、發明説明U7) 3 3 + 基 2Ν'基=0)-羰 c=基氧 /V | 2 乙 - I 啶-8 )4基 D基苯 α二- -—- 2 3 ,二-( PU-7 26-SCS -16’ 羰 22(3氧 .N 甲 甲 鹽 酸硫 m.p.ll〇-115t:;[(X]D =+29.2° (0=0.2¾ 於 DMP); N-(4,6-貳(ttt 咯啶-1-基)-1,3,5-三肼-2-基)-1^’-(2-(3-( 5-甲基-6-甲氧羰基-7 - (3-硝苯基)-8-乙氧羰基); H-(2,6-貳(吡咯啶-1-基)-嘧啶-4-基)-H’-(2-(3-(5-甲基 -6-甲氧羰基-7-(3-氨苯基)-8-乙氧羰基);111.1).128。-130。0 C硫酸氫鹽); ^N.M.R- (200 MHz) ^ 1.25 (t; 3H); 1.95 (m; 8H) ; 2.25 (m; 2H); 2.55 (s; 3H); 3-03 (m; 2H); 3.6 (m; 17H); 4.15 (m; 4H); 4.45 (q; 2H) ; 4.82 (s; 1H) ; 5.2 (s; 1H) ; 5-45 (m; 1H); 7·21 (m; 4H)· N-(3,6-貳(二乙胺基)fltt 啶-2-基)-Ν’-(2-(3-(5-甲基- 6-甲氧羰基-7-(3-氯苯基)-8-乙氧羰基);[„.1).11〇。-112。〇:(鹽酸鹽) (請先閲-背而之注意事項洱場寫本頁、
T % 經濟部屮央標準局A工消"合作社印製 (200 MHz) 5* 0.98 (t; 6H) ; 1.01 (t; 6H) ; 1-27 (t; 3H); 2.25 (m; 2H); 2.6 (s; 3H); 2.98 (q; 4H); 3-57 (m; 12H); 3-7 (s; 3H); 4.21 (m; 4H) ; 4.47 (q; 2H); 5-2 (s; 1H); 5.5 (m; 1H); 6.06 (d; 1H) ; 7.1 (d; 1H) ; 7.21 (m; 4H). H-(4,6-貳(1ft 咯啶-1-基)-1,3,5-三肼-2-基)-N ’-(2-(3-( 5-甲基-6-甲氣羰基-7- (3-氯苯基)-8-乙氣羰基);m.p. 137°-140°C; ^-N.M.R. (200 MHz) ^1-25 (t; 3H) ; 1.95 (m; 8H); 2.25 (m; 2H); 2-55 (s; 3H); 3.03 (m; 2H); 3.6 (m; 19H); 4.15 (q; 2H); 4.45 (q; 2H) ; 5.2 (s; 1H) ; 5.45 (m; 1H) ; 7.21 (m; 4H)·一 本紙张尺度逍用中國Η家樣準(CNS)甲4規格(2】0X297公徒) 49 Π 6 五、發明説明(48) 經濟部屮央標準局β工消价合作社印製 Ν-(2,6-貳(吡咯啶-1-基)嘧啶-4-基)-Ν*-(2-(3-(5-甲基-6-甲氧羰基-7-環己基-8-乙氧羰基); 1H-N.M.R. (200 MHz) δ" 1.01 (m; 6H) ; 1.25 (t; 3H) ; 1.6 (m; 5H) ; 1.95 (m; 8H); 2.25 (m; 2H); 2.55 (s; 3H); 3.03 (ra; 2H); 3·6 (m; 17H); 3.97 (d; 1H); 4,15 (m; 4H); 4.45 (q; 2H); 4.82 (s; 1H); 5.45 (in; 1H). N -(3,6-貳(二乙胺基)吡啶-2-基)-Ν’- (2-(3-(5-甲基-6- 甲氧羰基-7-環己基-8-乙氧羧基); 1H-N.M.R. (200 MHz) 5* 1 (m; 18H) ; 1.25 (t; 3H) ; 1.6 (m; 5H); 2.25 (ra; 2H); 2-6 (s; 3H) ; 2.98 (q; 4H) ; 3.58 (m; 12H); 3.71 (s; 3H); 3.97 (d; 1H) ; 4.21 (m; 4H) ; 4.48 (q; 2H); 5.51 (m; 1H); 6.06 (d; 1H); 7.1 (d; 1H). N-(4,6-貳(1ft 咯啶-1-基)-1,3,5-三肼-2-基)-Ν’-(2-( 3-( 5- 甲基-6-甲氧羰基-7-環己基-δ_乙氧羰基);m.p. 100°-103°C ; H-N.M.R. (200 MHz) δ" 1.01 (m; 6H) ; 1.25 (t; 3H) ; 1.62 (m; 5H); 1.95 (m; 8H); 2.27 (m; 2H); 2-57 (s; 3H); 3.05 (m; 2H); 3.61 (m; 17H) ; 3.97 (d; 1H) ; 4.17 (m; 4H); 4.47 (q; 2H); 5.45 (m; 1H). 科-(2,6-貳(吡咯啶-1-基)嘧啶-4-基)叫’-(2-(3-(5-甲基- 6- 丙烯氧羰基-7- (3-硝苯基)-8-乙氣羰基))); m.p. 146°-149°C(鹽酸鹽); ^N.M.R. (200 MHz) S' 1.27 (t; 3H) ; 1.95 (m; 8H) ; 2.15 (m; 2H); 2-57 (s; 3H); 3.49 (m; 16H); 4.2 (m; 4H); 4.43 (q; 2H); 4-62 (s; 2H) ; 4.87 (s; 1H) ; 5.2 (m; 3H) ; 5.45 (m; 1H); 5.9 (m; 1H) ; 7.4 (t; 1H); 7.68 (d; 1H) ; 8.01 (s; 1H); 8.03 (d; 1H). N-(3,6-貳(二乙胺基)rtt 啶-2-基)-H’-(2-(3-(5-甲基-6-丙烯氧羰基-7-(3-硝苯基)-8-乙氧羰基))); 先 閲 ifi 背 而 之 注 意 事 項 再 % 本 頁“ 裝 線 &紙張尺度逍用中Sffl家樣準(CNS)甲4規格(210x297公:Ϊ) 50 Λ 6 Β 6 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 五、發明説明(49) (200 MHz) S 0.92 (t; 6H) ; 1-06 (t; 6H) ; 1.25 (t; 3H); 2.15 (m; 2H); 2.62 (s; 3H); 2.98 (q; 4H); 3.49 (m; 12H) ; 4.2 (in; 4H) ; 4.42 (q; 2H) ; 4.62 (s; 2H) ; 5.2 (m; 3H); 5-47 (m; 1H); 5-92 (m; 1H); 6.07 (d; 1H); 7-09 (d; 1H); 7.41 (t; 1H); 7.68 (d; 1H); 8.01 (s; 1H); 8.03 (d; 1H). H-(4,6-貳(at 咯啶-1-基)-1,3,5-三哄-2-基)-Ν’- (2-(3-( 5-甲基-6-丙烯氣羰基-7-(3-硝苯基)-8-乙氧羰基))); N-(2,6-貳(ttt 略啶-1-基)哺啶-4-基)-Ν·-(2-(3-(5-甲基-6 -丙烯氣羰基-7-(3 -氛苯基)-8 -乙《羰基)));》·Ρ.121° -124Ό ; 'H-N.M.R- (200 MHz) ^ 1-27 (t; 3H); 1.92 (m; 8H) ; 2.15 (m; 2H); 2.57 (s; 3H) ; 3-49 (m; 16H) ; 4.21 (m; 4H); 4.42 (q; 2H); 4.61 (s; 2H); 4.87 (s; 1H); 5.2 (m; 3H); 5.49 (m; 1H); 5.91 (m; 1H); 7.19 (m; 4H). H-(3,6-贰(二乙肢基)吡啶-2-基)-H'-(2-(3-(5-甲基-6- 丙烯氣羰基-7-(3-氛苯基)-8-乙氣羰基))); N-(4,6-贰(吡咯啶-卜基)-1,3,5-三唞-2-基)-H’- (2-(3-( 5-甲基-6-丙烯氣羰基-7-(3-氛苯基)-8-乙氣羰基))); n . P . 130° -134¾ ; N-(2,6-贰(吡咯啶-1-基)嘧啶-4-基)-H’-(2-(3-(5-甲基 -6-丙烯氣羰基-7-琛己基-8-乙氧羰基))); N-(3,6-贰(二乙胺基)« 啶-2-基)-Ν’- (2-(3-(5-甲基-6-丙烯氣羰基-7-琢己基-8-乙氣羰基))); N-(4,6-«(ttt 咯啶-卜基)_1,3,5-三唞-2-基)-1<’-(2-(3-( 5-甲基-6-丙烯氣羰基-7-琛己基-8-乙氣羰基)))。 Μ-(2·6-贰(吡咯啶-1-基)哺啶-4-基)-Ν’- (2-(3-(5-甲基- (請先閲讀背面之注意事項再蜞寫木1) 本紙張尺度遑用中Η B家標準(CNS)甲4規格(.210X297公*) 5 i
五、發明説明(5〇) 經濟部中央標準局貝工消費為作社印製 6-甲氣羰基-7-苯基-8-乙氣羰基))); (200 MHz) ^ 1.25 (t; 3H); 1.95 (m; 8H); 2-25 (m; 2H); 2.55 (s; 3H); 3.03 (m; 2H); 3.6 (m; 17H); 4.15 (m; 4H); 4.47 (g; 2H); 4.82 (s; 1H); 5.21 (s; 1H); 5.45 (m; 1H); 7.28 (m; 5H). N-(3,6-贰(二乙基胺基)ttt 啶-2-基)-N’-(2-(3-(5-甲基-6-甲氣羰基-7-苯基-8-乙氣羰基))); ^N.M.R. (200 MHz) S' 0.98 (t; 6H) ; 1.01 (t; 6H) ; 1.27 (t; 3H); 2.26 (m; 2H); 2.6 (s; 3H); 2.98 (q; 4H) ; 3.57 (m; 12H); 3.71 (s; 3H); 4.23 (m; 4H); 4.48 (q; 2H); 5.18 (s; 1H); 5.52 (m; 1H); 6.06 (d; 1H); 7.11 (d; 1H); 7.29 (m; 5H). 1(4,6-贰(吡咯啶-1-基)-1,3,5-三唞-2-基)-1<’(2-(3-(5 -甲基-6-甲氧羰基-7-苯基-8-乙氧羰基))); N-(2, 6-贰(吡咯啶-1-基)嘧啶-4-基)-Ν’- (2-(3-(5-甲基 -6-甲氧羰基-7-(2,3-二氣苯基)-8-乙氣羰基))); N-(3,6-贰(二乙基胺基)» 啶-2-基)-Ν’(2-(3-(5-甲基-6-甲氧羰基-7-(2,3-二氦苯基)-8-乙氣羰基)));:^.150°-156°(:; N-(4, 6-贰(吡咯啶-1-基)-1,3,5-三唞-2-基)-Ν’- (2-(3-( 5-甲基-6-甲氣羰基-7-(2,3-二氛苯基)-8-乙氣羰基)))。 N-(2,6-貳(吡咯啶-1-基)嘧啶-4-基)-Ν’- (2-(3-(5-甲基-6 -甲氣羰基-7 -苯基-8 -乙翥羰基))),n . p . 1 0 2 ° - 1 0 6 ; }<-(4,6-贰(«;咯啶-1-基)-1,3,5-三唞-2-基)-^,-(2-(3-( 5 -甲基-6 -甲氣羰基-7-苯基-8 -乙氣羰基))),b.p.113° - 114¾ ; H-(2,6-贰(tft 咯啶-1-基)嘧啶-4-基)-N,-(2-(3-(5-甲基- 6 -甲氣羰基-7-(2,3-二氣苯基)-8-乙氣羰基))),b.p. 116° -169¾ ; H-(4.6-贰(ttt 咯啶-1-基)-1,3,5-三唞-2-基)-H’-(2-(3-( 5-甲基-6-甲氣羰基-7-(2,3-二氯苯基)-8-乙氧羰基))), . P . 178° -183t:; 實施例31 遵照實施例12 -(a)之程序,將750W N-(2,6-贰(Ift咯啶 -1-基)哺啶-4-基)-H,-(2-(3-(5-甲基-6-丙烯氣羰基-ΤΟ-氛苯基 )-8-乙氣 羰基) [3H,7H]<« 唑并 [3,4-a]Itt 啶基) 乙氧羰基)鷂唞轉成670ag H-(2,6-贰(W咯啶-1-基)-哺症 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫木頁) 裝. 線. 本紙張尺度逍用中國Η家搮準(CNS)甲4規格(210X297公*) 52
0'j Γ9. ?. 1 年 G 止 Λ 6 Π 6 經濟部屮央標準局CX工消费合作社印製 五、發明説明(51) -4-基)-Ν'-(2-(3-(5 -甲基-6-羧基- 7- (3-氣苯基)-8-乙氧 羰基)[3H,7H]噻唑并[3,4-a]吡啶基)乙氧羰基)嫌唞。 S-N.M.R. (200 MHz) δ"* 1.27 (t; 3H) ; 1 · 9 (m; 8H) ; 2 - 25 (m; 2H); 2.58 (s; 3H); 3.5 (m; 16H); 4.18 (m; 4H) ; 4.45 (g; 2H); 4.85 (s; 1H); 5.17 (s; 1H) ; 5.49 (m; 1H); 7.18 (ία; 4H). 650mg後述化合物於THF(6m文)之溶液中加入160mg羰基 二眯唑且1於室溫藉攪拌及於惰性氣匾氛圍下放置3小時; 然後,反應混合物中加入0.52m义 咯啶)乙胺及持 續攢拌20小時。反應混合物以20nil水稀釋及以AcOEt反覆 v ^ 抽取。有機抽取物以水洗(3xi0niJl),於Na SO上乾燥及 減壓蒸發去除溶劑,獲得殘渣(0.8g),殘渣於矽膠柱(25g, 溶離劑AcOEt /三乙胺95/5)上純化獲得0.55g N-(2,6 -貳( 吡咯啶-1-基)嘧啶-4-基)1’-(2-(3-(5-甲基-6-(2-(卜吡 咯啶)乙胺羰基)[3H,7H]噻唑并[3,4-a]吡啶基)乙氣羰基) 珑唞,b . p . 1 5 0 - 1 5 5它(硫酸氫鹽)。 實施例32 依據實施例31之程序,製備下列(6-(2-(H-tft咯啶)乙胺 羰基)-[3H,7H]噻唑并[3,4-a]吡啶基)乙氧羰基珑唞: «-(2,6-貳(吡咯啶-1-基)嘧啶_4-基)1’-(2-(3-(5-甲基-7-(3-硝苯基)-8-乙氣羰基))); H.P.169。-173Ϊ:(鹽酸鹽) 1H-N.M.R. (200 MHz) δ" 1.25 (t; 3H) ; 1.85 (m; 4H) ; 1.95 (m; 8H) ; 2.26 (m; 2H); 2.45 (s; 3H) ; 2.7 (m; 6H) ; 3.48 (m; 18H); 4.18 (m; 4H); 4-45 (q; 2H); 4.85 (s; 1H); 5.13 (s; 1H); 5.49 (m; 1H); 7.17 (b; 1H); 7.41 (t; 1H); 7-68 (d; 1H); 8.01 (s; 1H); 8.03 (d; 1H). ?閲背 it!) 之 意事 項 再 m % 本_ Ά 裝 玎 線 本紙張尺度边用中B B家楳準(CNS) Ή規格(210X297公釐)53 81. 7. 20,000¾ (!|) 修正頁 Λ 6 Η 6 五、發明説明(52) Ν-(3,6-貳(二乙胺基)¾ 啶-2-基)-Ν,-(2-(3-(5-甲基-7 (3-硝苯基)-8-乙氧羰基))); 1H-N.H.R. (200 MHz) 0*0.98 (t; 6H) ; 1.01 (t; 6H) ; 1.25 (t; 3H); 1-85 (m; 4H); 2.26 (m; . 2H); 2.46 (s; 3H); 2-72 (m; 5H); 2.98 (q; 4H) ; 3.46 (m; 14H) ; 4-1S (m; 4H); 4·46 (g; 2H); 5-13 (s; 1H); 5·51 (m; 1H); 6-06 (d; 1H) 7.09 (d; 1H); 7-2 (b;. 1H) ; 7.41 (t; 1H) ; 7.68 (ά; 1H): ^-(4,6-貳(1»咯啶-1-基)-1,3,5-三唞-2-基)-»<'-(2-(3-( 5-甲基- 7-(3-硝苯基)-8-乙氣羰基)));π.ρ.140° -142t ; M-(3, 6-貳(二乙胺基)ftt 啶-2-基)-Ν’- (2-(3-(5-甲基-7-( 3-氣苯基)-8-乙氣羰基)));Π·ρ.137° -141t:(硫酸氩鹽); 1H-N.H.R. (200 MHz) 6*0.98 (t; 6H); 1.02 (t; 6H) ; 1-26 (t; 3H); 1.85 (m; 4H); 2.26 (m; 2H); 2.47 (s; 3H); 2.72 (sai; 6H) ; 2.98 (q; 4H) ; 3.46 (m; 14H) ; 4.19 (m; 4H); 4.45 (q; 2H); 5.1 (s; 1H) ; 5.52 (m; 1H) ; 6.06 (d; 1H); 7.1 (d; 1H); 7.23 (m; 5H). N-(4,6_lC (ft 略 -1_基)_1,3,5 -三书-2_基)_N’_(2_(3-( 5-甲基-7-(3-氮苯基)-8-乙氣羰基))); N-(2,6-貳(吡咯啶-1-基)嘧啶-4-基)-N’-(2-(3-(5-甲基-7-環己基-8-乙氧羰基)));m.p.l28°-130t:(硫酸氫鹽); 經濟部中央標準局EX工消费合作社印製 hl-N-M-R. (200 MHz) fl.Ol (m; 6H); 1.26 (t; 3H); 1.6 (m; 5H); 1.85 (m; 4H); 1.97 (m; 8H); 2.27 (m; 2H); 2.46 (s; 3H); 2.72 (m; 6H) ; 3.48 (m; 18H) ; 3.97 (d; 1H); 4.18 (in; 4H); 4.45 (q; 2H) ; 4.86 (s; 1H) ; S.49 (m; 1H); 7.18 (b; 1H). 1<-(3,6-贰(二乙胺基)1«;啶-2-基)-»<’-(2-(3-(5-甲基-7-環己基-8-乙氣羰基))); N-(4,6-貳(ttt 咯啶-1-基)-1,3,5-三唞-2-基)-H’-(2-(3-( 本紙Λ尺度遑用中明Η家楳準(CNS)T4規格(210x297公龙)54 (請先閲讀背而之注意箏項件塥寫本頁) 81. 7. 20,000張(H) 修正 66 ΛΠ 五、發明説明(53) 5-甲基-7-環己基-8-乙氧羰基))); 實施例33 按照實施例31之步驟,不過用Ν,Ν -二乙基乙二胺做原料 ,製得 Ν-(2,6-貳(tft 略啶-1-基)嘧啶-4-基)-Ν·-(2-(3-(5 -甲基-6-[(2-二乙胺基)乙胺羰基]-7-(3-氣苯基)-8-乙氧 羰基)-[3Η,7Η]ι«唑并[3,4-a]ttt啶基)乙氣幾基燫唞。m.p. 164-166” ; H N.M.R. (200 MHz) in CDC13cT〇,9 (r,6H); 1.25 (t, 3H); i.92 (m,9H); ·2,4· (m, 10H); 3.25 (m, 2H); 3,55 (m,16H); 4.Λ5-4.4 (m,5H); 4.85 (d.lH); 4.82 (s,1H); 4.86 (s,1H); 5.37 (m,lH); 6.1 (b,1H); 7.2 (m,4H). (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局A工消费合作社印製 本紙》•尺度遑用中國明家«準(CNS)T 4規格(210X297公;¢)55 81. 7. 20,000^(11)
式(I )之化合物
七习 <lXa/npleS
/. R = Ci -Cf <x\kyL 2. Ri — cyano =-COO H =Ci (xikoxy carbonyl —hydroxy am't no Carbon/1 =-C0NHCH2CH2-—-C〇NH-CH3CH2~N = (. C3 - C7) c/cJ〇alk/i =ii'rtro^henylL =h<xlo phe^y L —I7ie+hane Su!p^oham't do 4 R3 — O-Cb a!ko>iy c〇.rb〇ny\ S. B / all
丫· C includi/^ fit) an (A /L
SCLppoY (XII axamples €X. 3 i 2〇_ etc. ex. 2 8 €X. 2 , 20 the. ZX. /4 ax、β S3 - Z.Y.. 2o eic. ZX 2 eic. £X,2〇 eic. €X. 20 己+。, dll Zxa/Kples, ey, Z etc. See fhx -folloco;^ TABLE A 2 2
TABLE A
Example No. n 丫 1 l -co/\ (- A/_N— Z I " // 3 I // 0 4 n〇 ph^srcal dotcK been provided; not cffcctTUC nyambfe 5-1 ( -COOX (X二 η)λ 5-2 —Co0 X c x = Vi -"p ) l _ NHC〇f\ (/i = —m、_Q ) 7 I —CONΗ 0 H 8 2 一 /] (/]= -〇β; I -CO/] -/Tjf-B) l 0 I t/ ft I I I o // 12 l -coox (X = CM3 ) I3 1 u tt I4 1 " // /5 2 -OCOf\ M = -fTj-B) I b ~ H related to the prcparat* on ra〇o rrux-tertc^l 〇f fhe 2o / -C〇f\ (/) = -iTjj-B) 2l 1 -C 0 0 X (x = CH3) 2Z z -A (/?= NH2 ) 23 Z -NHCSf\_ (ή = 1 -CO-CH、 °y 二夕 1 -rrw- o -C0CH2 CO R-f (R-F= 0CH3) 2b 1 一 CO-ChU-CORf pyridm ~2~/£Λ a/n't n〇 J 2Ί 1 -CO A (A = -NJf-B ) ^.8 1 it It 1 u ft 30 2 -ocof\ // 3I 2 " " 32 z if " 33 z If //
Claims (1)
- A7 B7 C7 D7 82· 2, 22修正名 六、申請專利範圍 物 合 化 之 \—ΤΙ /_V 式 如V- (請先¾讀背面之注意事項再填窝本頁) [其中: R為(C i-C «J烷基; Ri為氣基,游離或鹽化羧基,Ci-Cs烷氣羰基,羥胺羰基, -CONHCH2CH2-N^ | 或-C0NH-CH2CH2-N(C2H5)2; R2為(C3-C7)環烷基,苯基(無取代或取代以1或2個鹵原子 、硝基或甲磺S胺基); R3為C i-Cs烷氣玻基; Y為下列基之一: COOXN -HHCOA, -COA\ -CON_\ -OCOA\ As 〇 裝 訂 I I I I 琢 -CO-CH2-CO-Rf HHCSA^ -CO-CH —:x β濟部中央櫺準局員工消費合作社印3W 1 V [其中Rf為(Ci-C6)烷氧基或(Itt啶-2-基)胺基]; K為氫、(C i - C 〇烷基、或如下式之N - 丁二醛亞胺基: 夂紙張尺度通用中《8家播準((^5)甲4現格(210\ 297父》)1 六、申請專利範圍 A為NH2或如下式之基: -N N -B A7 B7 C7 D7 其中1B為氫,(Ci-Cd烷基,無取代或以鹵原子取代之二苯 iy?'' 甲基,無取代或以鹵原子或硝基取$老!苯基,具有1 - 3傾'βφ 気原子之5 -或6 -員雜環且為無取代2値胺基、單-(C 1 -c6烷基)-忮基、單- (c3-c7)烯基單- (c3-c7)炔基-胺基、二-(Ci-Cs)烷基胺基、(Ci-Cs)烷基-(C3-C7)烯基 胺基、二(c3-C7)烯基胺基、二(c3-c7)炔基胺基、at咯啶 -1-基; η為整数1或2]; 以及其鹽、對映異構物 2.如申請專利範圍第 為“-%烷氣羰基者。 ::麗 異構物或外消旋混合物者。 ^化合物,其中R :及R3基 -------------"---i -------装------ΤΓ---— i ^ (請先閱讀背面之:^意事項再蜴寫本頁)缦濟部中央標準局典工消费合作吐印s 3. 如申請專利範圍第1項合物,其中之R2為苯基,其 無取代或取代以1或2個鹵原子、硝基或甲磺醛胺基。 4. 如申請專利範菌第1項之化合物.其中η為1或2而Y為 -COA, -OCOA或Α基,其中Α如申請專利範圍第1項所定義者 5. 如'申請專利範圍第1項之化合物,其中A為如下式之基 H-B,式中B如申請專利範圍第1項所定義者。 本纸張尺斤通用中as家if竿(CNS)甲4祝格(210 X 297 )2 0ΜΜίΐΜΡ A7 B7 C7 D7 法,該製法包括令式(ι a)或 (I b :)之麥充:¾举受劑: Η C Hal/ , c — Φ Η lie H - c Ξ C - Φ (lib). [式中Hal為鹵原子(氮、溴或碘);而符號0為羧酸酯基, / \ 氛羰基,氰基,叠氮羰基,-CONH2 , -CO-N H-B , (C i - C 4 )烷羰基,苯甲匿基或(C 7 - C i α )烷基芳基羰基親電 子基]與式U )之1,4 -二氫吡啶於鹼存在下於惰性溶劑中 反應 (III)-----;---------.----------裝------.ΤΓ------ ^ (請先閱讀背面之注意事項再項寫本頁) 綬濟部t央樣準局R工消費合作社印ϊ [式中R及R2如申請專利範圍第1項所定義者; Ri及以定義如申請專利範圍第1項中之Ri及R3但游離或鹽 化羧基除外; Rs為氫.(C2-Cs)醛基,笨甲酵基或如下式之基C(=NH)-NH2 或C( = NH)-CH2 . H + P_(式中P_為無機或有機酸例如氫氯酸 ,氫溴酸,乙酸,樟腦磺酸,扁桃酸,酒石酸或0,Q -二苯 本紙張尺及適用中as家揉準'(CNS) f 4現格(210 X 297公货Α7 Β7 C7 D7 六、申請專利範圍 甲醛基酒石酸之平衡離子)]獲得式(I C)化合物 〇:c) (式中R, Ri , R2, R;及符號必定義如式(Ha)、 (lb)或 (Π)中者),然後式(Ic)化合物可任意藉習知方法,轉成 其他式(I )化合物。 7. —種治療氣喘及呼圾道發炎之成物,其中含有 如申請專利範圍第1、2、3、4或5項班之化合物與適當 載媒劑或賦形劑混合者。 π < (請先閲讀背面之注意事項再項寫本頁) ft濟部中央捸準居員工消費合作社印w 本紙張尺度遢用中S國家櫺準(CNS) r 4現格(210 X 297公* )4
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IT02058590A IT1249210B (it) | 1990-06-08 | 1990-06-08 | ¬3h,7h| tiazolo-¬3,4-a| piridine ad attivita' antiasmatica e antiinfiammatoria delle vie aeree |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
TW203052B true TW203052B (zh) | 1993-04-01 |
Family
ID=11169177
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
TW080104446A TW203052B (zh) | 1990-06-08 | 1991-06-06 |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5336676A (zh) |
EP (1) | EP0536169B1 (zh) |
JP (1) | JP3304086B2 (zh) |
CN (1) | CN1057263A (zh) |
AT (1) | ATE120749T1 (zh) |
AU (1) | AU646264B2 (zh) |
CA (1) | CA2084669C (zh) |
DE (1) | DE69108728T2 (zh) |
ES (1) | ES2070499T3 (zh) |
FI (1) | FI925517A (zh) |
HU (1) | HUT65599A (zh) |
IE (1) | IE911936A1 (zh) |
IT (1) | IT1249210B (zh) |
NZ (1) | NZ238434A (zh) |
PT (1) | PT97891A (zh) |
TW (1) | TW203052B (zh) |
WO (1) | WO1991018906A1 (zh) |
ZA (1) | ZA914331B (zh) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IT1252626B (it) * | 1991-12-06 | 1995-06-19 | Boehringer Mannheim Italia | ¬3h, 7h| tiazolo ¬3,4a| piridine ad attivita' antiasmatica ed antiinfiammatoria delle vie aeree |
IT1252627B (it) * | 1991-12-06 | 1995-06-19 | Boehringer Mannehim Italia S P | ¬3h,7h| tiazolo ¬3,4-a| piridine ad attivita' antiasmatica e antiinfiammatoria delle vie aeree |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2210633C2 (de) * | 1972-03-06 | 1983-09-22 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Kondensierte Pyridinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
EP0233228A1 (en) * | 1985-08-06 | 1987-08-26 | Boehringer Mannheim Italia S.P.A. | Pharmaceutically active 2-thiomethyl-substituted-1,4-dihydropyridines |
JPS6471885A (en) * | 1987-09-11 | 1989-03-16 | Toray Silicone Co | Production of polycyclic 1,3-thiazolidines |
-
1990
- 1990-06-08 IT IT02058590A patent/IT1249210B/it active IP Right Grant
-
1991
- 1991-06-04 JP JP50989291A patent/JP3304086B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1991-06-04 DE DE69108728T patent/DE69108728T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-06-04 AT AT91910387T patent/ATE120749T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-06-04 CA CA002084669A patent/CA2084669C/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-06-04 AU AU79894/91A patent/AU646264B2/en not_active Ceased
- 1991-06-04 EP EP91910387A patent/EP0536169B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-04 ES ES91910387T patent/ES2070499T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-04 HU HU9203836A patent/HUT65599A/hu unknown
- 1991-06-04 WO PCT/EP1991/001028 patent/WO1991018906A1/en active IP Right Grant
- 1991-06-04 US US07/949,629 patent/US5336676A/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-06-06 TW TW080104446A patent/TW203052B/zh active
- 1991-06-06 ZA ZA914331A patent/ZA914331B/xx unknown
- 1991-06-06 PT PT97891A patent/PT97891A/pt not_active Application Discontinuation
- 1991-06-06 NZ NZ238434A patent/NZ238434A/en unknown
- 1991-06-06 IE IE193691A patent/IE911936A1/en unknown
- 1991-06-06 CN CN91103866A patent/CN1057263A/zh active Pending
-
1992
- 1992-12-04 FI FI925517A patent/FI925517A/fi not_active Application Discontinuation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ZA914331B (en) | 1992-03-25 |
JPH05509298A (ja) | 1993-12-22 |
FI925517A0 (fi) | 1992-12-04 |
AU646264B2 (en) | 1994-02-17 |
WO1991018906A1 (en) | 1991-12-12 |
PT97891A (pt) | 1992-03-31 |
ES2070499T3 (es) | 1995-06-01 |
CA2084669A1 (en) | 1991-12-09 |
JP3304086B2 (ja) | 2002-07-22 |
ATE120749T1 (de) | 1995-04-15 |
IE911936A1 (en) | 1991-12-18 |
US5336676A (en) | 1994-08-09 |
EP0536169B1 (en) | 1995-04-05 |
DE69108728T2 (de) | 1995-10-05 |
NZ238434A (en) | 1992-09-25 |
CN1057263A (zh) | 1991-12-25 |
FI925517A (fi) | 1992-12-04 |
CA2084669C (en) | 2001-10-30 |
IT1249210B (it) | 1995-02-20 |
HUT65599A (en) | 1994-07-28 |
HU9203836D0 (en) | 1993-03-29 |
IT9020585A1 (it) | 1991-12-08 |
AU7989491A (en) | 1991-12-31 |
IT9020585A0 (zh) | 1990-06-07 |
EP0536169A1 (en) | 1993-04-14 |
DE69108728D1 (de) | 1995-05-11 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN105579444B (zh) | 哌啶基吲哚衍生物和它们作为补体因子b抑制剂的用途 | |
ES2548131T3 (es) | Sales farmacéuticamente aceptables de 2-{4-[(3S)-piperidin-3-il]fenil}-2H-indazol-7-carboxamida | |
US10130619B2 (en) | Amido thiadiazole derivatives as NADPH oxidase inhibitors | |
EP3359536A1 (en) | Compounds, compositions, and methods for modulating cftr | |
ES2362214T3 (es) | Indazoles sustituidos con amida como inhibidores de poli(adp-ribosa)polimerasa (parp). | |
ES2709034T3 (es) | Pirimido[4,5-b]quinolina-4,5 (3h,10h)-dionas como supresores de mutaciones sin sentido | |
AU2015339196A1 (en) | Substituted tetrahydropyrans and method of use | |
JP2011522865A (ja) | Ia心不全および癌の治療に有用なプロテインキナーゼd阻害剤としての2,4’−ビピリジニル化合物 | |
JP6448867B2 (ja) | イソインドール化合物 | |
TW200808707A (en) | Sulfamide and sulfamate derivatives as histone deacetylase inhibitors | |
WO2015087151A1 (en) | Novel azaindole derivatives as selective histone deacetylase (hdac) inhibitors and pharmaceutical compositions comprising the same | |
EA028815B1 (ru) | Замещенные ксантины и способы их применения | |
KR20130140868A (ko) | 항세균제로서 유용한 이속사졸 유도체 | |
BR112020020008A2 (pt) | Sais mono ácido de 6-aminoisoquinolinas e seus usos | |
BR112021003620A2 (pt) | pirrolinas fundidas que atuam como inibidoras da protease específica para a ubiquitina 30 (usp30) | |
CN105492434A (zh) | Rorc2抑制剂及其使用方法 | |
EA028052B1 (ru) | АЛКИЛАМИДЗАМЕЩЁННЫЕ ПИРИМИДИНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ, ПРИГОДНЫЕ ДЛЯ МОДУЛЯЦИИ IL-12, IL-23 И/ИЛИ IFNα | |
TWI617553B (zh) | 吖丁啶基氧苯基吡咯啶化合物 | |
MX2014004254A (es) | Derivados de carbamato / urea que contienen anillos de piperidina y piperazina como inhibidores del receptor h3. | |
TWI688565B (zh) | 萘啶二酮(naphthyridinedione)衍生物 | |
JP2018517693A (ja) | 選択的ヒストンデアセチラーゼ阻害剤としてのヘテロ環状アルキル誘導体化合物及びこれを含有する薬剤学的組成物 | |
WO2017024996A1 (zh) | 羟基脒类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 | |
JP6634157B2 (ja) | ジアミノピリジン誘導体 | |
TW203052B (zh) | ||
KR20190086445A (ko) | Dyrk1 억제제로서의 벤조사이아졸 유도체 |