HUT65599A - Process for producing 3h,7h/thiazole/3,4-a/pyridines and pharmaceutical preparations containing them - Google Patents
Process for producing 3h,7h/thiazole/3,4-a/pyridines and pharmaceutical preparations containing them Download PDFInfo
- Publication number
- HUT65599A HUT65599A HU9203836A HU383692A HUT65599A HU T65599 A HUT65599 A HU T65599A HU 9203836 A HU9203836 A HU 9203836A HU 383692 A HU383692 A HU 383692A HU T65599 A HUT65599 A HU T65599A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- methyl
- formula
- ethoxycarbonyl
- group
- bis
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 8
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title description 2
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 title description 2
- -1 hydroxyaminocarbonyl Chemical group 0.000 claims description 296
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 51
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 36
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 34
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 25
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 24
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 14
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 10
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 9
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 9
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 9
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 9
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 8
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 8
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 7
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 5
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 5
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000005518 carboxamido group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dihydropyridine Chemical compound C1C=CNC=C1 YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 2
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- UKXSKSHDVLQNKG-UHFFFAOYSA-N benzilic acid Chemical group C=1C=CC=CC=1C(O)(C(=O)O)C1=CC=CC=C1 UKXSKSHDVLQNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N cyclandelate Chemical compound C1C(C)(C)CC(C)CC1OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 133
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 37
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 36
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 30
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 25
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 25
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 25
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 23
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 23
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 22
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 20
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 16
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 15
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 15
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 12
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 9
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 8
- XLBREAYTPFKISK-UHFFFAOYSA-N 3,7-dihydro-1h-[1,3]thiazolo[3,4-a]pyridine Chemical class C1C=CN2CSCC2=C1 XLBREAYTPFKISK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 7
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- VINOSHDRVYFKLH-UHFFFAOYSA-N 2-n,2-n,5-n,5-n-tetraethyl-6-piperazin-1-ylpyridine-2,5-diamine Chemical compound CCN(CC)C1=CC=C(N(CC)CC)C(N2CCNCC2)=N1 VINOSHDRVYFKLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 5
- HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 5
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 5
- XJVIPPHGDPEDJL-UHFFFAOYSA-N thiourea;hydrochloride Chemical compound Cl.NC(N)=S XJVIPPHGDPEDJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 4
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 125000006325 2-propenyl amino group Chemical group [H]C([H])=C([H])C([H])([H])N([H])* 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010066091 Bronchial Hyperreactivity Diseases 0.000 description 3
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 3
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N dihydromaleimide Natural products O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000006260 ethylaminocarbonyl group Chemical group [H]N(C(*)=O)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- IMAKHNTVDGLIRY-UHFFFAOYSA-N methyl prop-2-ynoate Chemical compound COC(=O)C#C IMAKHNTVDGLIRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-N propynoic acid Chemical class OC(=O)C#C UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- XMVJITFPVVRMHC-UHFFFAOYSA-N roxarsone Chemical group OC1=CC=C([As](O)(O)=O)C=C1[N+]([O-])=O XMVJITFPVVRMHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 3
- LOGQNVPRAABFOP-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-1,2-dihydropyridine Chemical compound ClCC1NC=CC=C1 LOGQNVPRAABFOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CC=N1 ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006479 2-pyridyl methyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 description 2
- WRXNJTBODVGDRY-UHFFFAOYSA-N 2-pyrrolidin-1-ylethanamine Chemical compound NCCN1CCCC1 WRXNJTBODVGDRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AKHLCURIJGXMFS-UHFFFAOYSA-N 3-o-ethyl 5-o-methyl 2-[(carbamothioylamino)methyl]-4-cyclohexyl-6-methyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(CNC(S)=N)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1CCCCC1 AKHLCURIJGXMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDUYCVWBLGEWSY-UHFFFAOYSA-N 5h-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidine Chemical compound C1C=CN=C2SC=CN12 CDUYCVWBLGEWSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000208125 Nicotiana Species 0.000 description 2
- 235000002637 Nicotiana tabacum Nutrition 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHRRDFGBQLNSIU-UHFFFAOYSA-N [amino(sulfanyl)methylidene]-methylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+]=C(N)S VHRRDFGBQLNSIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 238000006704 dehydrohalogenation reaction Methods 0.000 description 2
- RAFNCPHFRHZCPS-UHFFFAOYSA-N di(imidazol-1-yl)methanethione Chemical compound C1=CN=CN1C(=S)N1C=CN=C1 RAFNCPHFRHZCPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- UCSVJZQSZZAKLD-UHFFFAOYSA-N ethyl azide Chemical compound CCN=[N+]=[N-] UCSVJZQSZZAKLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 2
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- XKORCTIIRYKLLG-ARJAWSKDSA-N methyl (z)-3-aminobut-2-enoate Chemical compound COC(=O)\C=C(\C)N XKORCTIIRYKLLG-ARJAWSKDSA-N 0.000 description 2
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 239000000779 smoke Substances 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 2
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 210000004243 sweat Anatomy 0.000 description 2
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- DELJOESCKJGFML-DUXPYHPUSA-N (e)-3-aminobut-2-enenitrile Chemical compound C\C(N)=C/C#N DELJOESCKJGFML-DUXPYHPUSA-N 0.000 description 1
- OXDSKEQSEGDAFN-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trifluoro-n-phenylmethanesulfonamide Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)NC1=CC=CC=C1 OXDSKEQSEGDAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IACHLOIRLICWIO-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethylthiourea hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C(=S)N)C IACHLOIRLICWIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003363 1,3,5-triazinyl group Chemical group N1=C(N=CN=C1)* 0.000 description 1
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKDPUENCROCRCH-UHFFFAOYSA-N 1-piperazin-1-ylethanone Chemical compound CC(=O)N1CCNCC1 PKDPUENCROCRCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical group CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEEPEVNRWZICHJ-UHFFFAOYSA-N 2-n,2-n,5-n,5-n-tetraethylpyridine-2,5-diamine Chemical compound CCN(CC)C1=CC=C(N(CC)CC)N=C1 AEEPEVNRWZICHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005806 3,4,5-trimethoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C(OC([H])([H])[H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1C([H])([H])* 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDXQWYKOKYUQDN-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypyrrolidine-2,5-dione Chemical compound OC1CC(=O)NC1=O JDXQWYKOKYUQDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDAGWYXSNXPGHC-UHFFFAOYSA-N 3h-1,2,5-dithiazepine Chemical compound C1SSC=CN=C1 XDAGWYXSNXPGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCTNTYHJFWMUBD-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-oxobutanoic acid Chemical compound OC(=O)CC(=O)CCl UCTNTYHJFWMUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000006237 Beckmann rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZLZYXWBOLOZKJ-UHFFFAOYSA-N CCOC(=O)C1=CNC(C)=C(C(=O)OC)C1C1CCCCC1 Chemical compound CCOC(=O)C1=CNC(C)=C(C(=O)OC)C1C1CCCCC1 BZLZYXWBOLOZKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006969 Curtius rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N Cyclopropylamine Chemical compound NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006751 Mitsunobu reaction Methods 0.000 description 1
- HQTIMSIJSVGHEP-UHFFFAOYSA-N NC1NCC(NC1)C1=C(C=CC=C1)N1CCCC1 Chemical compound NC1NCC(NC1)C1=C(C=CC=C1)N1CCCC1 HQTIMSIJSVGHEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000021063 Respiratory fume inhalation disease Diseases 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNVMUORYQLCPJZ-UHFFFAOYSA-M Thiocarbamate Chemical compound NC([S-])=O GNVMUORYQLCPJZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GVKDKUQZWQMHRX-UHFFFAOYSA-N [amino(sulfanyl)methylidene]-[(4-cycloheptyl-3-ethoxycarbonyl-5-methoxycarbonyl-6-methyl-1,4-dihydropyridin-2-yl)methyl]azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCOC(=O)C1=C(C[NH+]=C(N)S)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1CCCCCC1 GVKDKUQZWQMHRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZSZLXXRPWGIMQ-UHFFFAOYSA-N [amino(sulfanyl)methylidene]-[(4-cyclopropyl-3-ethoxycarbonyl-5-methoxycarbonyl-6-methyl-1,4-dihydropyridin-2-yl)methyl]azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCOC(=O)C1=C(C[NH+]=C(N)S)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1CC1 KZSZLXXRPWGIMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHSUBSTZRZXXHM-UHFFFAOYSA-N [amino(sulfanyl)methylidene]-[(5-cyano-4-cyclopropyl-3-ethoxycarbonyl-6-methyl-1,4-dihydropyridin-2-yl)methyl]azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCOC(=O)C1=C(C[NH+]=C(N)S)NC(C)=C(C#N)C1C1CC1 XHSUBSTZRZXXHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOLPCBZWYMXIRZ-UHFFFAOYSA-N [amino-[[3-ethoxycarbonyl-5-methoxycarbonyl-6-methyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-2-yl]methylsulfanyl]methylidene]azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCOC(=O)C1=C(CSC(N)=[NH2+])NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 SOLPCBZWYMXIRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- RRUDCFGSUDOHDG-UHFFFAOYSA-N acetohydroxamic acid Chemical compound CC(O)=NO RRUDCFGSUDOHDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 239000013566 allergen Substances 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 239000001045 blue dye Substances 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- HJMZMZRCABDKKV-UHFFFAOYSA-N carbonocyanidic acid Chemical group OC(=O)C#N HJMZMZRCABDKKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N cyclopentanamine Chemical compound NC1CCCC1 NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004786 difluoromethoxy group Chemical group [H]C(F)(F)O* 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004925 dihydropyridyl group Chemical group N1(CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical class [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003344 environmental pollutant Substances 0.000 description 1
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- YFYPJDLECPARBE-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-chloro-2-(cyclohexylmethylidene)-3-oxobutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C(=O)CCl)=CC1CCCCC1 YFYPJDLECPARBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 1
- 210000000416 exudates and transudate Anatomy 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- UONLQSKINPCMDF-UHFFFAOYSA-N hepta-1,6-diyn-4-one Chemical class C#CCC(=O)CC#C UONLQSKINPCMDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000003434 inspiratory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002541 isothioureas Chemical class 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 229910044991 metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N methyl isocyanate Chemical compound CN=C=O HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- RJEYCYGNRUVCBY-UHFFFAOYSA-N methylsulfanylmethyl prop-2-enoate Chemical compound CSCOC(=O)C=C RJEYCYGNRUVCBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003595 mist Substances 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWVCIJWBGGVDJJ-UHFFFAOYSA-N n-(4-aminophenyl)sulfonyl-n-(3-methoxypyrazin-2-yl)acetamide Chemical compound COC1=NC=CN=C1N(C(C)=O)S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 GWVCIJWBGGVDJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUIQMZJEGPQKFD-UHFFFAOYSA-N n-butyric acid methyl ester Natural products CCCC(=O)OC UUIQMZJEGPQKFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- XYEOALKITRFCJJ-UHFFFAOYSA-N o-benzylhydroxylamine Chemical compound NOCC1=CC=CC=C1 XYEOALKITRFCJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N phloretic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003003 phosphines Chemical class 0.000 description 1
- AQSJGOWTSHOLKH-UHFFFAOYSA-N phosphite(3-) Chemical class [O-]P([O-])[O-] AQSJGOWTSHOLKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGVBYMSUVGONHN-UHFFFAOYSA-N piperazin-2-ylidenemethanone Chemical compound O=C=C1CNCCN1 RGVBYMSUVGONHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000719 pollutant Toxicity 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- HCJTYESURSHXNB-UHFFFAOYSA-N propynamide Chemical compound NC(=O)C#C HCJTYESURSHXNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical compound [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphite Chemical compound CCOP(OCC)OCC BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- 125000004953 trihalomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
1-6 szénatomos alkil- vagy benzilesöpört, R^ jelentése hidrogénatom vagy 1---------6 szénatomos alkilcsoport, vagy Rc /
»3
^.és R^ a n i trogénatómmálegyütt pirrolidin-, piperidin-«p morfolin-, tiomorfolin-, vagy 1-4 szénatomos alkilpiperazin-csoportot képes, ) jelentése 3 -7 szénatomos cikloalkil-csoport, a, fi vagy (-pi-ridii-esoport, szubsatituáltvagyszubsztituálatlan fenil- vagy biciklusos gyűrű, amelyben a benzolgyűrű egy
5- vagy 6-tagú egy vagy több heteroatomot, mégpedig oxigén-, kén- és nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos gyűrűhöz van fuzionálva, és amely biciklusos gyűrű előnyösen a benzölgyűrűn keresztül kapcsolódik-,) jelentése szabad vagy só formájában lévő karboxilesöpört, alkoxi-karbonil-, vagy -CONRaRb vagy -CONH(CH2)q-N
R
általános képletű csoport, (melynek definíciója a fenti'j> jelentése COOX, -NHCOA, -NCO, -COA, -CONHORe, -OCOA, A, -CO-CH2“CO-Rf; -NHCSA vagy -OCSA; vagy (a) képletű csoport,
szubsztituált vagy szubsztituálatlan fenil- vagy benzilcsoport ,
Rf jelentése 1-6 szénatomos alkoxi- vagy -N általános képletű csoport, ahol Ra és Rjj jelentése az alábbi vagy (piridin-2-il)-amino-csoport, jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, allil-, propargii—vagy (b) képletű szűke i η í τη i d i Ί -csnpnrt r λ
X
•a általános képletű csoport, ^holb 7^ /R jelentese -N' ^Rb £Ra^yagy Rb azonos 5 atom, 1-4 szénatomos alkil-, allil-, propargil-,
szénatomos cikloalkil-, szubsztituált vagy szubs^tituálatlan fenil-, vagy adott esetben hidroxil- és/vagy metoxicsoportokkal szubsztituált benzilcsoport, adott esetben halogénatomokkal szubsztituált benzhidrilcsoport, vagy nitrogénatommal együtt aziridih-, azetidin-csoportot vagy (c) általános képletű csoportot képez, ahol Z jelentése oxigén- vagy kénatom, CH2 vagy -S-S- vagy (d) általános képletű csoport, ahol B jelentése hidrogénatom,
1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy adott esetben hidroxi- és/vagy alkoxicsoporttal szubsztituált benzilcsoport, vagy adott esetben halogénatomokkal szubsztituált benzhidrilcsoport, vagy adott esetben szubsztituált fenilcsoport, vagy adott esetben egy vagy két aminocsoporttal monoalkil-, monoalkenil- vagy monoalkinil-aminnal, dialkil-aminnal, alkil-alkenil-aminnal, piperidin-l-il-, morfolin-4-il-, pirrolidin-1-il-csoporttal szubsztituált egy-három nitrogénatomot értéke 1 vagy 2.
(AzfT/általános állftukelőj) Az (I) általános képletű vegyületek antiasztmatikus és gyulladásgátló hatásúak.
vegyületeket ismert módon közzétételi 1 ·. · l;
PÉLDÁNY ............ 4
KÉPVISELŐ:
DANUBIA SZABADALMI ÉS
VÉDJEGY IRODA KFT
BUDAPEST £3H, 7H]kiiazolo[3,4-aJpiridinek, ^£1 járásba—vegyületek— e-l-őállíf ' ---- tásétra^ ésfavegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
BOEHRINGER MANNHEIM ITALIA S.P.A., Milano, Olaszország
Feltalálók:
GANDOLFI, Carmelo, A.,
DE CILLIS, Giampiero,
LONG, Giorgio,
GALLICO, Licia,
Milano, Olaszország
A bejelentés napja: 1991. 06. 04.
| Elsőbbsége: | 1990. 06. 08. (20585 A/90) Olaszország |
A nemzetközi bejelentés száma: PCT/EP91/01028
A nemzetközi közzététel száma: WO 91/18906
76306-4023-KY/Km0 • · ·
A találmány tárgya [3H,7H]tiazolo[3,4-a]piridinek, eljárás a vegyületek és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
A találmány közelebbről (I) általános képletű vegyületekre vonatkozik, ahol
R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport,
Rj jelentése cianocsoport, szabad vagy só formájában lévő karboxilesöpört, alkoxi-karbonil-, hidroxi-amino-karbonil-
általános képletű karboxamido-csoport, ahol Ra és Rb jelentése alább következik, vagy
-CONH(CH2)q-Nz általános képletű csoport, ahol q 2-4-ig terjedő egész szám, Rc jelentése hidrogénatom,
1-6 szénatomos alkil- vagy benzilesöpört, Rj jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy Rc és Rjj a nitrogénatommal együtt pirrolidin-, piperidin-, morfolin-, tiomorfolin-, vagy 1-4 szénatomos alkil- piperazin-csoportot képez,
R2 jelentése 3-7 szénatomos cikloalkil-csoport, a, β vagy -piridil-csoport, szubsztituált vagy szubsztituálatlan fenil- vagy biciklusos gyűrű, amelyben a benzolgyűrű egy
5- vagy 6-tagú egy vagy több heteroatomot, mégpedig oxigén-, kén- és nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos gyűrűhöz van fuzionálva, és amely biciklusos gyűrű előnyösen a benzolgyűrűn keresztül kapcsolódik,
R3 jelentése szabad vagy só formájában lévő karboxilcsoport, Rc alkoxi-karbonil-, vagy -CONRaRb vagy -CONH(CH2) q-N^ ^Rd általános képletű csoport, melynek definíciója a fenti,
Y jelentése COOX, -NHCOA, -NCO, -COA, -CONHORe, -OCOA, A, -CO-CH2-CO-Rf; -NHCSA vagy -OCSA; vagy (a) képletű csoport,
Re jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil- vagy szubsztituált vagy szubsztituálatlan fenil- vagy benzilcsoport,
Rf általános képletű csoport, ahol Ra és Rt jelentése az alábbi vagy (piridin-2-il)-amino-csoport, jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, allil-, propargil- vagy (b) képletű szukcinimidil-csoport, Ra jelentése -N/'
X általános képletű csoport, ahol
Ra vagy Rj, azonos vagy különböző, és jelentésük hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, allil-, propargil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, szubsztituált vagy szubsztituálatlan fenil-, vagy adott esetben hidroxil- és/vagy metoxicsoportokkal szubsztituált benzilesöpört, adott
- 4 esetben halogénatomokkal szubsztituált benzhidrilesöpört, vagy nitrogénatommal együtt aziridin-, azetidin-csoportot vagy (c) általános képletű csoportot képez, ahol Z jelentése oxigén- vagy kénatom, CH2 vagy -S-S- vagy (d) általános képletű csoport, ahol B jelentése hidrogénatom,
1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy adott esetben hidroxi- és/vagy alkoxicsoporttal szubsztituált benzilesöpört, vagy adott esetben halogénatomokkal szubsztituált benzhidrilcsoport, vagy adott esetben szubsztituált fenilcsoport, vagy adott esetben egy vagy két aminocsoporttal monoalkil-, monoalkenil- vagy monoalkinil-aminnal, dialkil-aminnal, alkil-alkenil-aminnal, piperidin-l-il-, morfolin-4-il-, pirrolidin-1-il-csoporttal szubsztituált egy-három nitrogénatomot tartalmazó 5- vagy 6-tagú heterociklusos gyűrű.
n értéke 1 vagy 2.
Az adott esetben szubsztituált fenilcsoport kifejezés azt jelenti, hogy 1-3 szubsztituenst tartalmazó fenilgyűrű, ahol a szubsztituensek lehetnek 1-4 szénatomos alkil-, például metil-, etil-, propil-, izopropil- vagy terc-butilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxi-, például metoxi-, etoxivagy propoxi-csoport, 1-4 szénatomos alkiltio-, például metiltio- vagy etiltio-csoport, fenoxi-, 4-hidroxi-fenoxi-, feniltio-, 4-hidroxi-feniltio-csoport, vagy halogénatomok, előnyösen klór-, bróm- vagy fluoratom, továbbá az alábbi csoportok: ciano-, azido-, nitro-, amino-, 1-6 szénatomos acil-amino-, trihalo-acetil-amino-, például trifluor-acetil
-amino-, metán- vagy trifluor-metán-szulfonamido-, benzolvagy para-tolil-szulfonamido-, trihalometil-, dihalometoxi-, például difluor-metoxi-, trifluor-metoxi-csoport, vagy szabad vagy só formájában lévő karboxilcsoport, és 1 - 4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport.
Különösen előnyös mono- és/vagy poliszubsztituált fenilcsoportok azok, amelyek a következő szubsztituenseket hordozzák: 2-klór-, 3-klór-, 4-klór-, 2,3-diklór-, 2-fluor-,
2-fluor-3-klór-, 2-nitro-, 6-fluor-2,3-diklór-, 3-nitro-, 3-nitro-4-fenoxi-, 4-nitro-, 4-nitro-3-fenoxi-, 2-trifluormetil-, 3-trifluor-metil-, 3-ciano-, 3-metoxi-, 2-amino-, 3-amino-, 4-amino-, 2-metánszulfonamido-, 3-metánszulfonamido-,
4-metánszulfonamido-, 3-metánszulfonamido-4-fenoxi-, 4-metánszulfonamido-3-fenoxi-, 4-fluor-2,3-diklór-, 3-karboxi-4-hidroxi-, 3-hidroxi-4-karboxi-csoport és ezek kombinációi.
Ha R2, Ra vagy Rfa 3 - 7 szénatomos cikloalkil-csoportot jelent, akkor ez előnyösen lehet ciklopropil-, ciklopentilvagy ciklohexil-csoport. Ha R^ vagy R3 karboxi-észtercsoport, akkor ez előnyösen 1-4 szénatomos alkil-, allil-, propargil-, benzil-, para-metoxi-benzil-, benzhidril-, tritil- vagy triklőr-etil-észter lehet.
Ha R2 jelentése biciklusos gyűrű, ahol a benzolgyűrű 5vagy 6-tagú heterociklusos gyűrűhöz van fuzionálva, akkor ez a biciklusos gyűrű előnyösen a következő lehet: benzo-1,3dioxolán-4-il-, 1,4-benzodioxolán-6-il-, 1,4-benzodioxolán-5-il-, benzofurán-4-il- vagy benzofurazan-4-il-csoport.
R2 előnyösen 3-klór-fenil-, 3-nitro-fenil- fenil-, cik lohexil- vagy 2,3-diklór-fenil-csoport.
Ha B 5- vagy 6-tagú heterociklusos gyűrű, amey 1-3 nitrogénatomot tartalmaz, akkor ez előnyösen piridin-2-il-, pirimidin-4-il-, pirimidin-2-il- vagy 1,3,5-triazinil-2-il-csoport, amely adott esetben 1 vagy 2 aminocsoporttal, például amino-, monoalkil-amino- (például metil-amino- vagy etil-amino-csoporttal), 2-propenil-amino-, 2-propinil-amino-, propil-amino-, izopropil-amino- vagy dialkil-amino, például dimetil-amino-, dietil-amino-, etil-allil-amino-csoporttal lehet szubsztituálva.
Különösen előnyös, ha B mint heterociklusos csoport a következő:
2-amino-5-(1-pirrolidinil)-fenil-, 2-piridil-metil-, 2-piridil-, (3-hidroxi-2-piridinil)-metil-, [2,6-bisz(dietil-amino)-4-pirimidinil]-, [2,6-bisz(allil-amino)-4-pirimidinil-, [2,6— -bisz (1-pirrolidinil)-4-pirimidinil], [2,6-bisz(dietil-amino)-3-benzoil-4-pirimidinil]-, [2,6-bisz(dietil-amino)-3-acetil-4-pirimidinil], (2,6-bisz(1-pirrolidinil)-3-acetil-4-pirimidinil]-, [2,6-bisz (1-pirrolidinil) -3-benzoil-4-pirimidinil], 4,6-bisz(2-propenil-amino)-1,3,5-triazin-2-il]-, 4,6-bisz(2-propil-amino)-1,3,5-triazin-2-il]-, [4,6-
-bisz(2-dietil-amino)-1,3,5-triazin-2-il]-, [4,6-bisz(1-pirrolidinil)-1,3,5-triazin-2-il] -, [3,6-bisz(dietil-amino)-piridin-2-il]-, [3,6-bisz(dietil-amino)-piridin-2-il]-, [3,6-bisz(1-pirrolidinil)-piridin-2-il]-, [3,6-bisz(allil-amino)-piridin-2-il]-, [3,6-bisz(propargil-amino)-piridin-2-il]-, [3,6-bisz (N-etil,N-allil-amino) -piridin-2-il]-csoport.
• ·
Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R3 és R3 alkoxi-karbonil-csoportot jelent, különösen metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, izopropoxi-karbonil-, alliloxi-karbonil- és terc-butoxi-karbonil-csoportot, vagy azon vegyületek, amelyekben R]_ vagy R3 közül az egyik ciano- vagy karboxamido-csoport. R2 jelentése adott esetben szubsztituált fenilcsoport, ahol a szubsztituensek jelentése a fenti. R jelentése metilcsoport, n értéke 1 vagy 2, és Y jelentése -COA, -OCOA vagy A csoport.
Még előnyösebbek azok a vegyületek, amelyeknél
- Y jelentése A és n értéke 2
- Y jelentése -COA, n értéke 1 és R2 jelentése fenil- vagy cikloalkilesöpört,
- Y jelentése -NHCOA és n értéke 1 vagy 2;
- Y jelentése -CO-CH2-CON és n értéke 1;
Rb
- Y jelentése -CONHOH vagy -OCOA és n értéke 1 vagy 2.
Ha az (I) általános képletű vegyületek savas vagy bázikus csoportott tartalmaznak, ez lehet sóvá alakítva, különösen gyógyászatilag elfogadható bázisokkal vagy savakkal képezett sók. Az így kapott nem toxikus sók valamint az enantiomerek, racemátok, diasztereoizomerek vagy ezek elegye is a találmány tárgyát képezik. Különösen érdekesek az (I) általános képletű vegyületek, amelyek két aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak a 3- és 7-helyzetben, és így szin és anti-geometriát lehet definiálni az (la) és (Ib) képletnek megfelelően.
Az (I) általános képletű vegyületek szín-[3H,7H]tiazolo[3,4-a]piridinek, vagy egyszerűen [3H,7H]tiazolo[3,4-a]piridinek. Az (Ib) képletű vegyületek viszont anti[3H,7H]-tiazolo[3,4-a]piridinek, míg a diasztereoizomer elegyek (s,a)-[3H,7H]tiazolo[3,4-a]piridinek.
Mind az (la) és az (Ib) képletű vegyületek, melyeket racém dihidropiridinekből kapunk, racém elegyek. Amikor optikailag aktív termékekről szólunk, akkor az (la) képletű vegyületeket (+) vagy (-)-szin-[3H,7H]tiazolo[3,4-a]piridineknek vagy (+)- vagy (-)-[3H,7H]tiazolo[3,4-a]piridineknek jelöljük, míg az (Ib) képletű vegyületeket (+) vagy (-)-anti[3H,7H]tiazolo[3,4-a]piridineknek nevezzük.
Az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (Ha) vagy (Ilb) általános képletű Michael akceptort, ahol Hal jelentése halogénatom, előnyösen klór-, bróm- vagy jódatom és az φ jelentése karboxi-észter, klór-karbonil-, ciano-, azido-karbonil- vagy -CON képletű csoport Rb vagy 1-4 szénatomos alkil-karbonil-, benzoil- vagy 7-10 szénatomos alkil-aril-karbonil elektrofil csoport - (III) általános képletű 1,4-dihidro-piridinnel, ahol R és R2 jelentése a fenti, Rx· és R3' jelentése a szabad vagy só formájában lévő karboxilcsoportot kivéve R^ és R3 jelentésű,
Rg jelentése hidrogénatom, 2-6 szénatomos acil-, benzoil- vagy C(=NH)-NH2 vagy C(=NH)-NH2·Η+Ρ általános képletű csoport, ahol P~ jelentése egy szervetlen vagy szerves • » · · ·« •* • · · ·· • · · · · ·
- 9 sav kiegészítő ionja, például sósav, hidrogén-bromid, ecetsav, kámforszulfonsav, mandulasav, borkősav vagy 0,O-dibenzoil-borkősav - reagáltatunk.
A (II) és (III) általános képletű vegyületet rendszerint inért oldószerben végezzük megfelelő bázis jelenlétében, és (Ic) képletű vegyúleteket kapunk, ahol R, Ri’, R2 és R3'/ valamint az φ jelentése a fenti, szin, anti diasztereoizomer elegy formájában, ahol a szin diasztereoizomer van túlsúlyban. Az (Ic) általános képletű vegyúleteket diasztereoizomerekké választjuk külön, vagy pedig más (I) általános képletű vegyületekké alakíthatjuk ismert reakció segítségével, például
a) egy karboxi-észter-csoportot a megfelelő karboxilcsoporttal szappanosítjuk el, melyet ezután szukcinimid-észterré, acil-kloriddá, vegyes anhidriddé vagy más ismert aktivált karboxil-csoport származékká alakíthatunk;
b) a savat vagy az aktivált savszármazékot NHRaRb általános képletű aminnal, hidroxil-aminnal vagy alkálifémaziddal reagáltathatunk, utóbbi esetben karbonsav-azidokat kapunk, melyeket Curtius-féle átrendeződéssel C- vagy nor izocianáttá alakíthatunk, melyet utána C-nor aminná vagy C-nor ureiddé alakítunk,
c) a szabad karbonsav-csoportot vagy megfelelő vegyes anhidridjét vagy karboxi-észter-csoportját (CH2OH) képletű primer alkohollá redukálunk, melyet megfelelő halogeniddé vagy szulfonáttá alakítás után alkil-aminná alakíthatunk NHRaR]3 képletű aminnal történő reagáltatással, és redukálószerként használhatunk diboránt vagy alkáli- vagy alkáli-
-10földfém-bórhidridet;
d) a d) pont szerint kapott alkoholokat átalakíthatjuk megfelelő azidokká Mitsunobu-féle reakció segítségével, hidrazonsawal, vagy megfelelő halogeniddé vagy szulfonáttá alakítjuk alkálifém-aziddal történő reakcióval. A fent említett alkil-azidokat redukálva aminokká alakíthatjuk például trialkil- vagy triaril-foszfinokkal, trialkil-foszfltokkal vagy alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidridekkel;
e) a d) pont szerint kapott alkoholokat és az e) pont szerint kapott aminokat karbamáttá vagy tiokarbamáttá és karbamiddá vagy tiokarbamiddá alakíthatjuk, ha a karbonil-diimidazollal vagy tiokarbonil-diimidazollal, majd egy NHRaRb képletű aminnal reagáltatjuk;
f) az esetleg jelenlévő aromás nitrocsoportokat az (Ic) képletű vegyületekben redukáljuk;
g) az (Ic) általános képletű vegyületekben lévő primer és szekunder aminocsoportokat acilezzük, és megfelelő amidokat és szulfonamidokat kapunk, melyeket halogeniddel vagy karbonsavanhidriddel vagy alkil-szulfonsav vagy arilszulfonsav-anhidriddel reagáltatunk;
h) az (Ic) képletű vegyületekben lévő ketol-csoportokat megfelelő oximmá majd Beckmann-féle átrendeződéssel megfelelő amiddá alakíthatjuk;
i) az optikailag aktív geometriai vagy diasztereoizomereket ismert módon sóvá alakítjuk és/vagy elválasztjuk;
1) az a) pont szerint kapott sav akttivált származékokat vagy savakat Meldrum-savval reagáltathatjuk, majd egy alkohol* · • β ··« · · · · · • · ····· ·
-Illái vagy NHRaR)3 képletű aminnal és így β-ketoésztert vagy Bketoamidot kapunk.
A (II) és (III) általános képletű vegyületek reagáltatásával (IVa) vagy (IVb) képletű intermediereket képezünk, melyeket ezután (Ic) képletű vegyületekké ciklizálhatunk anélkül, hogy az intermediert izolálni kellene.
A (II) képletű Michael-akceptorok ismertek, és ismert módon előállíthatok, néhány közülük a kereskedelemben hozzáférhető. Különösen fontosak a (II) általános képlethez tartozó következő vegyületek: a) propargilsav észterek vagy amidok, vagy propargil-ketonok; b) α-halo-akril-észterek vagy amidok (például α-halo-akriloil-klorid, melyet akrilsav-észterből vagy amidből kapunk halogén hozzáadásával, majd dehidro-halogénezésével); c) a-halo-α,B-vinil-ketonok, melyek előállíthatok ismert módon α,Β-vinil-ketonokből, halogén hozzáadásával, majd dehidrohalogénezéssel.
A (III) általános képletű 1,4-dihidro-piridinek a W087/00836 számú publikációból ismertek, vagy az itt leírt módszerekkel állíthatók elő. A (III) általános képletű vegyületeket alkalmazhatjuk mind racemátok, mind tiszta enantiomerek formájában. A (III) általános képletű vegyületek tiszta enantiomerjeinek előállítására módszer található a 19477A/89 számú olasz szabadalmi bejelentésben, melyből megtudhatjuk, hogy az izotiourónium-sókat optikailag aktív savakkal optikai rezolválásnak vethetjük alá.
A (e) képletű piperazinok megtalálhatók a W087701706 számú publikációban.
• ·
- 12 A találmány szerinti vegyületek a légutak hiperaktivitásának megelőzésére és/vagy csökkentésére alkalmasak, továbbá a hörgő nyálkahártya akut és szubkrónikus gyulladásaival járó gyulladásos állapotok kezelésére használhatók.
A hörgő hiperaktivitás az asztma klinikai tünete és a hörgő nyálkahártya abnormális és látens összehúzódási érzékenységéből ered. A hörgő hiperaktivitás fizikai gyakorlat utáni asztma akut kríziséhez vezethet, vagy pedig olyan külső ingerek, mint például ködbelélegzés, szennyező anyagok, allergén és autokoid anyagok belélegzésének eredményeként jöhet létre.
A hörgő hiperaktivitási állapot tipikus fenomenológiája előidézhető egy kísérleti modellen, amely abból áll hogy 10 percig például hímnemű tengerimalacoknak, melyeknek testsúlya 400-450 g, mesterséges lélegeztetéssel etil-uretánnal és pankrónium-bromiddal érzéstelenítve dohányfüstöt kell belélegezni.
A vegyületek hatása a vizsgált farmakológiai modellen oly módon demonstrálható, hogy a dohányfüst kény szeri tett belégzése után megváltozott paraméterek normalizálódnak. Ilyen paraméterek például: a tüdő belégzési nyomásának állandó növekedése [Konzett és Rossler, Naun. Schmied. Arch. Exper. Pathol. Pharmacol. 191, 71 1970 szerint mérve]; (leukociták, eosinophilek, epitheliális sejtek) megnövekedett sejt szám, előzőleg intravénásán adagolt Evans Blue színezőanyag izzadmány képződése a hörgőszövetbe (légcső).
A találmány szerinti vegyületeket két órával azelőtt a «···· · «· • · ff · · ff ff «· · · ff · ff • · · · · · adagoljuk, hogy 2-50 mg/kg dohányfüstnek tesszük ki az állatokat, és azt tapasztaljuk, hogy legalább 4-6 óra hosszat tart egy védőhatás, melynek eredményeképpen csökken a füstbelélegzéssel előidéződött magasabb nyomás, mely egyidejűleg normalizálja a BAL-ben lévő sejtek számát, és gátolja a színezőanyag izzadmányképzódését. Ilyen farmakológiai hatások az adagolt dózis következményei.
A fentiekből világos, hogy a találmány szerinti vegyületeket humán gyógyászatban lehet alkalmazni asztmás állapotok, és a légutak gátolt állapotai kezelésében, és gyulladásos phlogosis kezelésében. A vegyületeket gyógyszerkészítmények formájában alkalmazzuk, melyeket segédanyagokkal együtt állíthatunk elő ismert módon [lásd például Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook, Mack Pub. Co. , I.Y., USA, 17. kiadás, 1985], melyet intramuszkuláris, intravénás, orális, aeroszol és rektális módszerrel adagolunk.
A napi dózis számos tényező függvénye, ilyen a patológia súlyossága, a beteg állapotának súlyossága, és ez a dózis rendszerint 1 - 50 mg (I) általános képletű vegyület egy 70 kg-os paciens esetében naponta egyszeri vagy többszöri alkalommal .
1. Példa μΐ propargilsav 2 ml diklór-metánnal készített oldatát keverés és -20 °C hőmérsékleten történő hűtés közben hozzáadjuk 0,28 g diciklohexil-karbodiimid 2 ml diklór-metánnal készített oldatához, majd 20 perc múlva hozzáadunk 0,28 g N• * «·· « · ··· • · ·»«·· *
- 14 (3,6-bisz-dietil-amino-piridin-2-il)-piperazint 2 ml diklór-metánban 10 perc alatt. A reakcióelegy hőmérsékletét hagyjuk spontán szobahőmérsékletre emelkedni, és a diciklohexil-karbamid csapadékot leszűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. 0,6 g maradékot 18 g szilicium-dioxiddal töltött oszlopon kromatografálással tisztítjuk, eluálószerként hexán és etilacetát 8:2 arányú elegyét használjuk. 0,24 g N-(3,6-biszdietil-amino-piridin-2-il)-Ν'-propargil-oil-piperazint kapunk.
0,14 ml, 35 %-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot keverés közben nitrogénatmoszférában hozzáadunk 0,2 g S-[(6-metil-5-metoxi-karbonil-3-etoxi-karbonil-4-(3-nitro-fenil)-1,4dihidro-piridin-2-il)-metil]-izotiuronium-klorid, 30 ml trietil-benzil-ammónium-klorid és 0,16 g N-(3,6-bisz-dietil-amino-piridin-2-il)-Ν'-propargiloil-piperazin 2 ml benzollal készített szuszpenziójához, és még 1,5 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten. Az oldószert kis térfogatra pároljuk be vákuumban, majd vízzel hígítjuk, és ismételten 2x3 ml AcOEttel extraháljuk. A szerves extraktumot nátrium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot 9 g szilicium-dioxiddal töltött oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként hexil és etil-acetát 7:3 arányú elegyét használva. 0,24 g N-(3,6-bisz-dietil-amino-piridin-2-il)-Ν'-(2-((5-metil-6-metoxi-karbonil-7-(3-nitro-fenil)-8-etoxi-karbonil)-[3H,7H]tiazolo[3,4-a]piridin-3-il)-acetil)-piperazint kapunk, amely hidroklorid formájában 130 °C hőmérsékleten olvad.
« · * · · • · « · ·· ··« • · ···· ·
2. Példa
S-[(6-metil-5-metoxi-karbonil-3-etoxi-karbonil-4-(3nitrofenil)-1,4-dihidropiridin-2-il)-metil]-izotiouronium-klorid benzollal és trietil-benzil-ammónium-kloriddal készített szuszpenzióját propargilsavból és N-szubsztituált piperazinból az 1. példában leírt módon kapott N-szubsztituált N'-propargiloil-piperazinnal reagáltatunk vizes nátrium-hidroxid-oldat jelenlétében, és az alábbi (([3H,7H]tiazolo[3,4-a]piridinil)-acetil)-piperazinokat kapjuk:
N-metil-N'-(2- (3-(5-metil-6-metoxi-karbonil-7-(3-nitro-fenil)8-etoxi-karbonil) (olvadáspont: 128 °C);
N-benzil-N'-(2-(3-(5-metil-6-metoxi-karbonil-7-(3-nitro-fenil)8-etoxi-karbonil);
N-(3,4,5-trimetoxi-benz il)-Ν'-(2-(3-(5-meti1-6-metoxikarbonil-7-(3-nitro-fenil)-8-etoxi-karbonil);
N-(fenil)-N'-(2-(3-(5-metil-6-metoxi-karboni1-7-(3-nitro-fenil)-8-etoxi-karbonil) ;
N- (4-f luor-fenil) -N'- (2 - (3-(5-metil-6-metoxi-karbonil-7-(3-nitro-fenil)-8-etoxi-karbonil); (olvadáspont: 249-252 °C) N-(benzhidril) -Ν' -(2- (3-(5-metil-6-metoxi-karbonil-7- (3-nitro-fenil)-8-etoxi-karbonil);
N- (4,4 ' -dif luor-benzhidril) -N'-(2-(3-(5-metil-6-metoxi-karbonil-7-(3-nitro-fenil)-8-etoxi-karbonil); (op.: 234-236 °C) N-(2-piridil-metil)-Ν'-(2-(3-(5-metil-6-metoxi-karbonil-7-(3nitro-fenil)-8-etoxi-karbonil) ;
N- (piridin-2-il) -Ν' - (2- (3- (5-metil-6-metoxi-karbonil-7- (3-nitro-fenil)-8-etoxi-karbonil) ;
Λ «··«· ··♦· • · « · « • *·« · * ·»· • » ···· ·
Ν-(3-hidroxi-2-piridinil-metil) -N'-(2-(3-(5-metil-6-metoxi-karbonil-7-(3-nitro-fenil)-8-etoxi-karbonil);
N-(2,6-bisz-dietil-amino-pirimidin-4-il)-Ν'-(2-(3-(5-metil-6-metoxi-karbonil-7-(3-nitro-fenil) -8-etoxi-karbonil);
N- (2,6-bisz-diallil-amino-piridin-2-il)-N'-(2-(3-(5-metil-6-metoxi-karbonil-7-(3-nitro-fenil) -8-etoxi-karbonil);
N- (2,6-bisz(pirrolidin-l-il)-pirimidin-5-il)-N'-(2-(3-(5-metil-6-metoxi-karbonil-7-(3-nitro-fenil)-8-etoxi-karbonil); (olvadáspont: 195-197 °C);
N-(4,6-bisz-dietil-amino-l,3,5-triazin-2-il)-N'-(2-(3-(5-metil-6-metoxi-karbonil-7-(3-nitro-fenil)-8-etoxi-karbonil);
N-(4,6-bisz(pirrolidin-l-il)-1,3,5-triazin-2-il)-Ν'-(2-(3-(5-metil-6-metoxi-karbonil-7-(3-nitro-fenil)-8-etoxi-karbonil);
N-(3,6-bisz(pirrolidin-l-il)-piridin-2-il)-Ν'-(2-(3-(5-metil-6-metoxi-karbonil-7-(3-nitro-fenil) -8-etoxi-karbonil);
N-(3,6-bisz-dimetil-amino-piridin-2-il)-N'-(2-(3-(5-metil-6metoxi-karbonil-7-(3-nitro-fenil) -8-etoxi-karbonil);
N-(3,6-bisz-allil-amino-piridin-2-il)-N'-(2-(3-(5-metil-6-metoxi-karbonil-7-(3-nitro-fenil) -8-etoxi-karbonil);
N-(3,6-bisz(N-etil,N-allil-amino-piridin-2-il)-Ν'-(2-(3-(5-metil-6-metoxi-karbonil-7-(3-nitro-fenil)-8-etoxi-karbonil);
N-(3,6-biswz-propargil-amino-piridin-2-il)-Ν'-(2-(3-(5-metil-6-metoxi-karbonil-7-(3-nitro-fenil) -8-etoxi-karbonil).
3. Példa
0,45 ml metil-propargilátot hozzáadunk inért gáz atmoszférában szobahőmérsékleten keverés közben 2 g S-[(6-metil-6-ciano-3-etoxi-karbonil-4-(3-nitro-fenil)-1,4-dihidro« ·· » 9 ♦ ·* · * ··· « · «···· ·
-17piridin-2-il)-metil]-izotiourónium-kloridhoz 40 ml metanol és dimetil-formamid 1:1 arányú elegyében. Ezután 35 %-os vizes nátrium-hidroxidot adunk hozzá 0,78 ml térfogatban és még 24 óra hosszat keverjük. Ezután 0,39 ml 35 %-os további vizes nátrium-hidroxidot adunk hozzá. Eleinte a reagensek teljesen feloldódnak, majd intenzív piros szín fejlődik, amely egy szilárd anyag kiválása közben eltűnik, a következő 12 óra múlva pedig ismét feloldódik. Az elegyet vákuumban bepároljuk, 1 n sósavval hígítjuk és ismételten extraháljuk etil-acetáttal. Az egyesített szerves extraktumokat vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot etil-éterből kristályosítjuk, és így 1,69 g 2-(3-(5-metil-6-ciano-7-(3-nitro-fenil)-8-etoxi-karbonil)-[3H,7H]tiazolo[3,4-a]piridinil)-ecetsavat kapunk, amely 209-210 °C hőmérsékleten olvad.
ml tetrahidrofuránban 0,86 g hidroxil-szukcinimidet oldunk, és az oldatot és 1,5 g fenti savat 0 °C hőmérsékletre hűtünk és keverés közben hozzáadunk 0,63 ml 4-morfolino-etil-izonitrilt. Az elegyet szobahőmérsékleten 30 percig tartjuk, majd 1 n sósav feleslegébe öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat az ismert feldolgozás után szárazra pároljuk, és 3,5 mmól 2-(3-(5-metil-7-ciano-7-(3-nitro-fenil)-8-etoxi-karbonil-[Η,7H]tiazolo[3,4-a]piridinil)-ecetsav nyers N-hidroxi-szukcinimid-észtert kapunk, melyet 15 ml dimetil-formamidban oldunk. Az oldathoz hozzáadunk 0,97 g N-(2,6-bisz(pirrolidin-l-il)-pirimidin-4-il)-piperazint, és az elegyet szobahőmérsékleten tartjuk 1 óra ·<·*·« • ··»· « • « « « · • «·4 · * ··· + · ···* ·
- 18 hosszat, vízzel hígítjuk és etil-acetát extraháljuk. Az ismert feldolgozás után a maradékot hexán és etil-acetát elegyéből átkristályosítjuk, és 1,8 g, 130-132 °C hőmérsékleten olvadó N-(2,6-bisz(pirrolidin-l-il)-pirimidin-4-il) -Ν'[-2-(3-(5-metil-6-ciano-7- (3-nitro-fenil) -8-etoxi-karbonil- [3H, 7H] tiazolo[3,4-a]piridinil)-acetil-piperazint kapunk.
4. Példa
2-(3-(5-metil-6-ciano-7-(3-nitro-fenilo) -8-etoxi-karbonil- [ 3H, 7H] tiazolo [ 3,4-a] piridinil) -ecetsav N-hidroxi-szukcinimido-észter dimetil-formamidos oldatát aminnal, mégpedig piperidinnel, morfolinnal, tiomorfolinnal, 4,5ditiazepinnel, azetidinnel, aziridinnel, dietil-aminnal, ciklopentil-aminnal, ciklopropil-aminanl, N-(3,5-dimetoxi-4hidroxi-benzil)-piperazinnal, N-(2-amino-5-(pirrolidin-l-il-fenil)-piperazinnal, O-benzil-hidroxil-aminnal reagáltatunk, és a következő vegyületeket kapjuk:
N-(2-(3-(5-metil-6-ciano-7-(3-nitro-fenil) -8-etoxi-karbonil)[3H,7H]tiazolo[3,4-a]piridinil)-acetil) -piperidin;
N-(2-(3-(5-metil-6-ciano-7- (3-nitro-fenil) -8-etoxi-karbonil)[3H,7H] tiazolo [ 3,4-a]piridinil) -acetil) -morfolin;
N- (2- (3 - (5-metil-6-ciano-7 - (3-nitro-fenil) -8-etoxi-karbonil) [3H, 7H] tiazolo[ 3,4-a]piridinil) -acetil) -tiamorf olin;
N-(2-(3-(5-metil-6-ciano-7 - (3-nitro-fenil) -8-etoxi-karbonil)[ 3H, 7H] tiazolo [ 3,4-a] pir idinil) -acetil) -4,5-ditiazepin;
N-(2-(3-(5-metil-6-ciano-7-(3-nitro-feni 1) -8-etoxi-karbonil) [ 3H, 7H] tiazolo [ 3,4-a] pir idinil) -acetil) -azetidin;
N- (2- (3- (5-metil-6-ciano-7- (3-nitro-f enil) -8-etoxi-karbonil) 4 4 ···· · ·· · · <· 4 • ···
- 19 [3Η, 7Η]tiazolo[3,4-a]piridinil)-acetil)-aziridin;
N,N-dietil-2 - (3 - (5-metil-6-ciano-7- (3-nitro-fenil)-8-etoxikarbonil) -[3H,7H]tiazolo[3,4-a]piridinil) -acetamid;
N- (3,5-dimetoxi-4-hidroxi-benzil)-N'-(2-(3-(5-metil-6-ciano-7-(3-nitro-fenil)-8-etoxi-karbonil) -[3H,7H]tiazolo[3,4-a]piridinil)-acetil)-piperazin;
N-(2-amino-5- (pirrolidin-l-il) -fenil) -N'-(2-(3-(5-metil-6-ciano-7- (3-nitro-fenil) -8-etoxi-karbonil) -[3H,7H]tiazolo[3,4-a]piridinil)-acetil-piperazin;
N-benziloxi-2-(3-(5-metil-6-ciano-7-(3-nitro-fenil)-8-etoxi-karbonil) -[3H,7H]tiazolo[3,4-a]piridinil) -acetamid;
N-ciklopentil-2-(3-(5-metil-6-ciano-7-(3-nitro-fenil)-8-etoxi-karbonil) - [3H, 7H] tiazolo[3,4-a]piridinil) -acetamid;
N-ciklopropil-2- (3- (5-metil-6-ciano-7- (3-nitro-fenil) -8-etoxi-karbonil) -[3H, 7H] tiazolo[3,4-a]piridinil) -acetamid.
5. Példa
4,2 ml metil-propargilátot és 10,8 ml 35 %-os vizes nátrium-hidroxidot egymást követően inért gáz atmoszférában szobahőmérsékleten és keverés közben hozzáadunk 20 g S-[(6metil-5-metoxi-karbonil-3-etoxi-karbonil-4- (3-nitro-fenil) -
1,4-dihidropiridin-2-il)-metil-izotiourónium-klorid 200 ml metanollal készített szuszpenziójához. Miután a reagensek teljesen feloldódtak, a csapadék kiválik. Ezt a csapadékot 75 ml dimetil-formamid hozzáadásával újra feloldjuk, és még 24 óra hosszat keverjük. Ezután egy második csapadék válik ki, melyet leszűrve 9,7 g 2-(3-(5-metil-6-metoxi-karbonil-7-(3nitro-fenil) -8-etoxi-karbonil) [3H, 7H]tiazolo[3,4-a]piridinil) -
-metil-acetát keletkezik, amely 158 - 160 °C hőmérsékleten olvad. Az anyalúgokat kis térfogatra bepároljuk, vízzel hígítjuk és híg sósavval pH = 1-re megsavanyítjuk. Etil-acetáttal extrahálva, és az ezt követő feldolgozás után az oldószer lepárlásával 8 g maradékot kapunk. A maradékot szilikagél oszlopon (250 g, eluálószer: hexán/etil-acetát/ecetsav 80:15:5) tisztítjuk, és 6,7 g 2-(3-(5-metil-6-metoxi-karbonil-7-(3-nitro-fenil)-8-etoxi-karbonl)-[3H, 7H]tiazolo[3,4-a]piridinil)-ecetsav nátriumsót kapunk, amely bomlás közben 270 272 °C hőmérsékleten olvad.
2,4 ml 4-morfolino-etil-izonitrilt csepegtetünk 3,4 g N-hidroxi-szukcinimid és 50 ml, 6,5 g sav tetrahidrofurános 0 ’C-ra hűtött oldatához. A kapott oldatot 2 óra hosszat szobahőmérsékleten tartjuk, és vákuumban a térfogat 1/5-ére koncentráljuk. 1 n sósavval hígítjuk, az oldatot etil-acetáttal alaposan extraháljuk. A szerves extraktumokat vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. 7,2 g 2-(3-(5-metil-6-metoxi-karbonil-7-(3-nitro-fenil)-8-etoxi-karbonil)-[3H,7H]tiazolo[3,4-a]piridinil) -ecetsav-N-hidroxi-szukcinimido-észtert kapunk, amely 228 - 229 °C hőmérsékleten olvad.
6. Példa ml vizes nátrium-azid oldatot hozzáadunk 2,3 g 2-(3-(5metil-6-metoxi-karbonil-7-(3-nitro-fenil)-8-etoxi-karbonil)-[3H,7H]tiazolo[3,4-a]piridinil)-ecetsav N-hidroxi-szukcinimido-észter 20 ml acetonnal készített oldatához és lehűtjük -20 °C-ra. 24 óra múlva az elegyet vízbe és jégre öntjük, majd • ·
- 21 3x10 ml benzollal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat 3x5 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és leszűrve 2-(3-(5-metil-6-metoxi-karbonil-7-(3-nitro-fenil)-8-etoxi-karbonil)[3H,7H]tiazolo[3,4-a]piridinil)-acetil-azid benzolos oldatát kapjuk; ezt az oldatot enyhe refluxig melegítjük, ameddig további nitrogén már nem keletkezik körülbelül 3 óra hosszat. Az oldószert lepároljuk, és 1,7 g 2-(3-(5-metil-6-metoxi-karbonil-7-(3-nitro-fenil)-8-etoxi-karbonil)[3H,7H]tiazolo[3,4-a]piridinil)-metil-izocianátot kapunk.
1,6 g izocianát és 1,1 g N-(3,6-bisz-dietil-amino-piridin-2-il)-piperazin 20 ml vízmentes acetonitrillel készített oldatát 2 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt és szárazra pároljuk. A maradékot 70 g szilikagél oszlopon tisztítjuk, és eluálószerként hexán és etil-acetát 70:30 arányú elegyét használva 1,94 g N-(3,6-bisz-dietilamino-piridin-2-il)-N1 -(2-(3-(5-metil-6-metoxi-karbonil-7-(3-nitro-fenilo)-8-etoxi-karbonil)-[3H,7H]tiazolo[3,4-a]piridinil)-metil-amino-karbonil-piperazint kapunk.
XH-NMR (200 MHz): δ = 0,95 (t, J = 7,1 Hz, 6 H), 1,05 (t, J =
7,1 Hz, J = 6H), 1,28 (t, J = 6,5 Hz, 3H), 2,65 (s, 3H), 2,96 (q, J = 7,1, 4 H), 3,4 (m, 10 H), 3,5 (q, J = 7,1, 4 H), 3,67 (d, 3 H), 4,15 (m, 2 H), 4,17 (d, J = 18 Hz, 1 H), 4,66 (d, J = 18 HZ, 1H) , 5,18 (s, 1H) , 5,26 (t, J = 5 Hz, 1 H) , 5,73 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,03 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 7,8 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 7 Hz, 1H) , 8,07 (s, 1H) .
7. Példa
1,1 g 2-(3-(5-metil-6-metoxi-karbonil-7-(3-nitro-fenil)-8-etoxi-karbonil)-[3H,7H]tiazolo[3,4-a]piridinil)-ecetsav N-hidroxi-szukcinimido-észterét hozzáadjuk 0,14 g hidroxil-amin-hidroklorid és 0,21 g kálium-hidrogén-karbonát 10 ml dimetil-formamiddal készített oldatához. Az elegeyt 12 óra hosszat keverjük, majd vízzel hígítjuk és ismételten extraháljuk etil-acetáttal. A szerves extraktumokat vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert lepároljuk, és a maradékot etil-éterből kristályosítva 0,75 g 2-(3-5-metil-6-metoxi-karbonil-7-(3-nitro-fenil)-8-etoxi-karbonil) -[3H,7H]tiazolo[3,4-a]piridinil)-acetil-hidroxil-amint kapunk, amely 174 - 175 °C hőmérsékleten olvad.
8. Példa
a) 6,4 g 2-(3-(5-metil-6-metoxi-karbonil-7-(3-nitro-fenil)-8-etoxi-karbonil)[3H,7H]tiazolo[3,4-a]piridinil)-metil-acetátot keverés közben hozzáadunk 3,8 g lítium-bromid és 1,75 g nátrium-bórhidrid 10 ml diglimmel készített szuszpenziójához. A kapott oldatot szobahőmérsékleten tartjuk 30 percig, majd 50 °C hőmérsékleten melegítjük 1 óra hosszat. A reakcióélegyet vízbe öntjük és 1 n sósavval megsavanyítjuk, -etil-acetáttal extrahálva a szerves extraktumokat vízzel ismételten mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. 4,8 g 2-(3-(5-metil-6-metoxi-karbonil-7-(3-nitrofenil) -8-etoxi-karbonil][3H,7H]tiazolo[3,4-a]piridinil)-etanolt kapunk.
ÍH-NMR (200 MHz): 6 = 1,36 (t, J = 6,5 Hz, 3H), 1,72 (széles • ·
| S, 1H), | 1,96 (m, 1H), 2, | 26 | (m, 1 H), 2,60 (s, | 3 H) | , 3,70 (s, 3 |
| H), 3,81 | (m, 2 H), 4,16 | (m, | 2 H), 4,21 (d, J = | = 18 | HZ, 1 H), |
| 4,67 (d, | J = 18 HZ, 1 H) | , 5 | ,19 (S, 1 H), 5,64 | (dd, | J = 5,1ÍO |
| HZ, 1H), | 7,40 (t, J = 8 | HZ, | 1H), 7,62 (d, J = | 8 hz | , 1H), 8,02 |
| (d, J = | 8 HZ, 1H), 8,05 | (s, | 1H) . |
b) 2,65 g trifenil-foszfint és 7,2 g szén-tetrabromidot szobahőmérsékleten keverés közben hozzáadunk az a) pont szerint kapott 4,8 g vegyület 60 ml diklór-metánnal készített oldatához. 5 óra múlva az elegyet szárazra pároljuk és a maradékot 120 g szilikagél oszlopon tisztítjuk. Eluálószerként hexán és etil-acetát 9:1 és 2:1 arányú elegyét használva etilészterből kristályosítva 3,2 g 2-(3-5-metil-6-metoxi-karbonil-7-(3-nitrofenil)-8-etoxi-karbonil)-[3H,7H]tiazolo[3,4-a]píridinil)-etil-bromidot kapunk, amely 181 - 184 °C hőmérsékleten olvad.
c) 0,4 g kálium-karbonátot hozzáadunk a b) pont szerinti vegyület 1,26 g mennyisége és 0,38 g N-metil-piperazin 20 ml acetonitrillel készített oldatához. A szuszpenziót szobahőmérsékleten tartjuk, keverés közben 12 óra hosszat, majd kis térfogatra bepároljuk, vízzel hígítjuk és diklór-metánnal ismételten extraháljuk. A szerves extraktumokat ismert módon feldolgozzuk, bepároljuk, és 1,1 g N-(2-(3-(5-metil-6-metoxikarbonil-7-(3-nitrofenil)-8-etoxi-karbonil)-[3H,7H]tiazolo- [3,4-a]piridinil)-etil)-N’-metil-piperazin-hidrokloridot kapunk, amely bomlás közben 220 °C hőmérsékleten olvad.
9. Példa
0,5 g 2-merkapto-tiometil-3-etoxi-karbonil-4-(3-nitro* ··
- 24 fenil)-5-ciano-6-metil-l,4-dihidropiridint inért gáz atmoszférában szobahőmérsékleten keverés közben hozzáadunk 0,54 g N-(2,6-bisz(pirrolidin-l-il)pirimidin-4-il)-N-propargiloil-piperazin 5 ml dimetil-formamiddal készített oldatához. Ezután hozzáadunk 0,12 g nátrium-hidroxidot, és még 24 óra hosszat keverjük. Az elegyet 1 n sósavval hígítjuk és etil-acetáttal többször extraháljuk. A szerves extraktumokat vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot hexán és etil-acetát elegyéből kristályosítva 0,65 g N-(2,6-bisz(pirrolidin-l-il)-pirimidin-4-il)-N·-[2-(5-metil-6-ciano-7-(3-nitro-fenil)-8-etoxi-karbonil-acetilj-piperazint kapunk, amely 130 - 132 °Con olvad.
10. Példa
0,6 g 2-acetil-tiometil-3-etoxi-karbonil-4-(3-nitrofenil)-5-ciano-6-metil-l,4-dihidropiridint hozzáadunk inért gáz atmoszférában szobahőmérsékleten keverés közben 0,58 g N-(2,6-bisz(pirrolidin-l-il)-pirimidin-4-il)-N-propargiloilpiperazin és 0,1 g trietil-benzil-ammónium-klorid 5 ml benzolos oldatához. Hozzáadunk 0,51 g 35 %-os nátrium-hidroxidot, és még 18 óra hosszat keverjük, majd a szerves fázist elkülönítjük, vízzel ismételten mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert ezután csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot hexán és etil-acetát elegyéből kristályosítva 0,6 g N-(2,6-bisz(pirrolidin-l-il)-pirimidin-4il) -N1-[2-(3-(5-metil-6-ciano-7-(3-nitro-fenil)-8-etoxi-karbonil)-acetilj-piperazint kapunk, amely 130 - 132 °C hőmérsék• · *
- 25 létén olvad.
11. Példa
500 mg N-(2,6-bisz(pirrolidin-l-il)-pirimidin-4-il)-Ν'-propargiloil-piperazin 1 ml benzollal készített oldatát hozzáadjuk 0,5 g S-[6-metil-5-ciano-3-etoxi-karbonil-4-(3-nitro-fenil) -1,4-dihidropiridin-2-il) -metil] -izotioureid és 90 mg trietil-benzil-ammónium-klorid 5 ml benzollal készített szuszpenziójához. Ehhez a szuszpenzióhoz ezután 0,43 g 35 %-os nátrium-hidroxidot adunk.
óra hosszat tovább keverjük, majd a szerves fázist elkülönítjük, vízzel ismételten mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert ezután csökkentett nyomáson lepárolva 0,7 g N-(2,6-bisz(pirrolidin-l-il)-pirimidin-4-il)-N'-[2-(3- (5-metil-6-ciano-7- (3-nitro-fenil) -8-etoxi-karbonil) -acetil] -piperazint kapunk, amely 130 - 132 °C hőmérsékleten olvad.
12. Példa
a) 0,6 g 2-(3-(5-metil-6-alliloxi-karbonil-7-(3-nitrofenil) -8-etoxi-karbonil) [3H, 7H] tiazolo[3,4-a]piridinil) -metil-acetátot inért gáz atmoszférában keverés közben szobahőmérsékleten hozzáadunk 0,15 g ammónium-formiát, 75 mg trifenilfoszfin és 0,13 mg 10 %-os palládium csontszén 6 ml dioxánnal készített szuszpenziójához. Még 1 óra hosszat keverjük, majd az elegyet Celiten keresztül leszűrjük a palládium csontszén eltávolítására, vízzel hígítjuk és etil-acetáttal többször extraháljuk.
A szerves extraktumokat ezután 5 ml 1 N nátrium-hidroxiddal kezeljük. A bázikus vizes fázist 2 n sósavval semle• · · · ·
- 26 gesítjük, és többször extraháljuk etil-acetát alatt.
A szerves extraktumokat vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. 0,55 g maradékot kapunk, melyet 14 g szilikagéllel töltött oszlopon tisztítunk. Eluálószerként etil-acetát és ecetsav 97:3 arányú elegyét használjuk. 0,5 g 2-(3-(5-metil-6-karboxi-7-(3-nitrofenil) -8-etoxi-karbonil) [3H,7H]tiazolo[3,4-a]piridinil) -metil-acetátot kapunk.
b) 0,17 ml 4-morfolino-etil-izonitrilt hozzácsepegtetünk
0,14 g N-hidroxi-szukcinimid és 0,45 g a) pont szerinti vegyület 5 ml tetrahidrofuránnal készített 0 °C-ra lehűtött oldatához. Az adagolás befejezése után a hőmérsékletet hagyjuk ismét szobahőmérsékletre emelkedni, és még 2 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet ezután vákuumban a térfogat 1/5-ére koncentráljuk és 1 n sósavval hígítva ismételten extraháljuk etil-acetáttal. A szerves extraktumokat vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. 0,52 g 2-(3-(5-metil-6-(N-szukcinimido-oxi-karbonil) -7- (3-nitro-fenil) -8-etoxi-karbonil) [ 3H, 7H] tiazolo[3,4-a]piuridinil)-metil-acetátot kapunk.
13. Példa
0,12 g N-(3,6-bisz-dietil-amino-piridin-2-il)-piperazint szobahőmérsékleten keverés közben hozzáadunk 0,2 g 2-(3-(5metil-6- (N-szukcinimido-oxi-karbonil) -7- (3-nitro-fenil) -8-etoxi-karbonil) (3H,7H]tiazolo[3,4-a]piridinil) -metil-acetát 2 ml dimetil-formamiddal készített oldatához.
Az elegyet még 1 óra hosszat keverjük, majd vízzel « ·
- 27 hígítjuk és etil-acetáttal többször extraháljuk. A szerves extraktumokat vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. 0,24 g maradékot 8 g szilikagéllel töltött oszlopon tisztítjuk. Eluálószerként hexán és etil-acetát 80:20 arányú elegyét használjuk. 0,21 g N-(3,6-bisz-dietil-amino-piridin-2-il)-N'-[(5-metil-7-(3nitrofenil) -8-etoxi-karbonil-3-metoxi-karbonil-metil-[3H, 7H]iazolo[3,4-a]piridin-6-il)-karbonil)-piperazint kapunk.
14. Példa
0,25 g 2-(3-(5-metil-6-(N-szukcinimido-oxi-karbonil)-7-(3-nitro-fenil)-8-etoxi-karbonil)[3H,7H]tiazolo[3,4-a]piridinil)-metil-acetátot hozzáadunk 30 g hidroxil-aminhidroklorid és 50 ml nátrium-hidrogén-karbonát 3 ml dimetil-formamiddal készített oldatához és 18 óra hosszat keverjük. Vízzel hígítjuk, majd az elegyet etil-acetáttal többször extraháljuk és a szerves extraktumokat vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk.
Az oldószert lepároljuk, a maradékot, amely 0,24 g, 7 g szilikagéllel töltött oszlopon tisztítjuk. Eluálószerként etil-acetát és hexán 50:50 arányú elegyét használjuk. 120 mg N- [ (5-metil-7- (3-nitro-fenil) -8-etoxi-karbonil-3-metoxi-karbonil-metil-[3H,7H]tiazolo[3,4-a]piridin-6-il) -karbonil]-hidroxil-amint kapunk.
15. Példa
0,7 g karbonil-diimidazol 5 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát nitrogén atmoszférában szobahőmérsékleten hozzácsepegtetjük 1,7 g 2-(3-(5-metil-6-metoxi-karbonil-7-(3-nitro. ···· · ···· . · · · · • »·, « · ··· β t *»·· · ······· * **· fenil)-8-etoxi-karbonil)[3H,7H]tiazolo[3,4-a]piridinil)-etanol 10 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához. 6 óra hosszat keverjük az elegyet, majd hozzácsepegtetünk 1,16 g N-(3,6bisz-dietil-amino-piridin-2-il)-piperazint 8 ml tetrahidrofuránban oldva. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten tartjuk 18 óra hosszat keverés közben, majd kis térfogatra bepároljuk. A maradékot vízbe öntjük és 3 x 10 ml etil-acetáttal többször extraháljuk. A szerves extraktumokat vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk.
2,9 g nyersterméket kapunk. 80 g szilikagéllel töltött oszlopon tisztítjuk, eluálószerként hexán és etil-acetát 8:2 arányú elegyét használjuk. 2,1 g N-(3,6-bisz-dietil-amino-piridin-2-il)-N'-(2-(3-(5-metil-6-metoxi-karbonil-7-(3-nitrofenil)-8-etoxi-karbonil)[3H,7H]tiazolo[3,4-a]piridinil)-etoxi-karbonil)-piperazint kapunk.
ÍH-NMR (200 MHz): 6 = 0,95 (t, J = 7,1 Hz, 6 H), 1,06 (t, J =
7,1 Hz, 6 H), 1,28 (t, J = 6,5 Hz, 3 H), 2,60 (s, H), 2,96 (q, J = 7,1, 4 H), 3,5 (m, 12 H), 3,68 (s, 3 H), 4,12 (m, 2 H), 4,20 (d, J = 18 Hz, 1H), 4,30 (m, 2H), 4,69 (d, J = 18 Hz, 1H), 5,20 (s, 1H), 5,50 (dd, J = 10,4 Hz, 1H) , 6,05 (d, J = 8 HZ, 1H) , 7,10 (d, J = 8 HZ, 1H), 7,41 (dd, J = 7,8 Hz, 1H) ,
7,60 (d, J = 8 HZ, 1H), 8,02 (d, J = 7 Hz, 1H) , 8,05 (s, 1H) .
16. Példa
57,3 ml 4-klór-3-oxo-butánsav-etil-észter, 53,65 ml ciklohexil-aldehid és 2,75 ml ecetsav, valamint 4,38 ml benzilamin elegyét 24 óra hosszat szobahőmérsékleten tartjuk, majd 150 ml etil-acetáttal hígítjuk és 100 ml vízzel, majd 100 » »···
- 29 ml telített nátrium-karbonát-oldattal, végül 100 ml telített nátrium-hidrogén-foszfát oldattal mossuk. Az oldószert lepárolva 108,43 g 4-klór-3-oxo-2-etoxi-karbonil-l-ciklohexil-but-1-ént kapunk.
17. Példa
a) 60 g 4-klór-3-oxo-2-etoxi-karbonil-l-ciklohexil-but-lén és 26,7 g 3-amino-krotonsav-metil-észter 500 ml acetonitrillel készített oldatát 3 óra hosszat melegítjük 60 °C hőmérsékleten, lehűtjük 35 °C-ra, majd hozzáadunk para-toluolszulfonsavat, ameddig a pH az 1 értéket el nem éri. Még 30 percig keverjük, az acetonitrilt lepároljuk. Az elegyet 300 ml dietil-éterrel és 300 ml vízzel kezeljük. A fázisokat elválasztjuk, és az oldószer lepárlása és kristályosítás után 75,1 g (±) -2-klór-metil-3-etoxi-karbonil-5-metoxi-karbonil-4- (ciklohexil)-6-metil-l,4-dihidro-piridint kapunk, amely 103-105 °C hőmérsékleten olvad.
b) 6 g a) pont szerint kapott (±)-1,4-dihidro-piridint, 1,35 g tiokarbamidot és 40 ml etanolt 2 óra hosszat melegítünk visszafolyató hűtő alatt, majd hűtés után a kristályos (±)~ [(3-etoxi-karbonil-5-metoxi-karbonil-4-(ciklohexil)-6-metil-1,4-dihidropiridin-2-il)-metil]-izotiourónium csapadékot leszűrjük. 6,9 g terméket kapunk, amely 201-203 ÖC hőmérsékleten olvad.
Ugyanezzel az eljárással egy 2-klór-metil-dihidropiridin tiokarbamiddal történő reagáltatás után, melyet 3-aminokrotonsav-metil-észterből és 1-szubsztituált 4-klór-3-oxo-2etoxi-karbonil-but-l-én-ből kapunk, az alábbi vegyületeket • 1
- 30 állítjuk elő:
(±)-[(3-etoxi-karbonil-5-metoxi-karbonil-4-(ciklopropil)-6metil-1,4-dihidropiridin-2-il)-metil]-izotiourónium-klorid;
(±)-[(3-etoxi-karbonil-5-metoxi-karbonil-4-(ciklobutil)-6metil-l,4-dihidropiridin-2-il)-metil]-izotiourónium-klorid;
(±)-[(3-etoxi-karbonil-5-metoxi-karbonil-4-(ciklopentil)-6metil-l,4-dihidropiridin-2-il)-metil]-izotiourónium-klorid;
(±)-[(3-etoxi-karbonil-5-metoxi-karbonil-4-(cikloheptil)-6metil-1,4-dihidropiridin-2-il)-metil]-izotiourónium-klorid;
(±)-[(3-etoxi-karbonil-5-metoxi-karbonil-4-(3-metil-szulfonamido-fenil)-6-metil-l,4-dihidropiridin-2-il)-metil]-izotiourónium-klorid.
18. Példa
Tiokarbamiddal reagáltatva a megfelelő 2-klór-metil-dihidropiridineket, melyeket a 3-amino-3-metil-akrilonitril vagy 3-amino-krotonsav-allil-észter és megfelelő 1szubsztituált 4-klór-3-oxo-2-etoxi-karbonil-l-butének előállítására szolgáló eljárással állítunk elő, a következő vegyületeket kapjuk:
(±)-[(3-etoxi-karbonil-5-ciano-4-(ciklopropil)-6-metil-l,4dihidropiridin-2-il)-metil]-izotiourónium-klorid;
(±)-[(3-etoxi-karbonil-5-ciano-4-(ciklobutil)-6-metil-l,4dihidropiridin-2-il)-metil]-izotiourónium-klorid;
(±)-[(3-etoxi-karbonil-5-ciano-4-(ciklopentil)-6-metil-l,4dihidropiridin-2-il)-metil]-izotiourónium-klorid;
(±)-[(3-etoxi-karbonil-5-ciano-4-(ciklohexil)-6-metil-l,4dihidropiridin-2-il)-metil]-izotiourónium-klorid;
4«·· · ···· ···.'·· · * ν 4 Φ*· * ···· • · · > · · 4* ·4· ···· ·** ***·
- 31 (±)-[(3-etoxi-karbonil-5-ciano-4-(cikloheptil)-6-metil-l, 4dihidropiridin-2-il) -inetil] -izotiourónium-klorid;
(±)-[(3-etoxi-karbonil-5-ciano-4-(3-metil-szulfonamido-fenil)-6-metil-l,4-dihidropiridin-2-il)-metil]-izotiourónium-klorid;
(±) -[(3-etoxi-karbonil-5-karboallil-oxi-4-(ciklopropil)-6-metil-1,4-dihidropiridin-2-il)-metil]-izotiourónium-klorid; (±)-[(3-etoxi-karbonil-5-karboallil-oxi-4-(ciklobutil)-6-metil-1,4-dihidropiridin-2-il)-metil]-izotiourónium-klorid; (±) -[(3-etoxi-karbonil-5-karboallil-oxi-4-(ciklopentil)-6-metil-1,4-dihidropiridin-2-il)-metil]-izotiourónium-klorid; (±) -[(3-etoxi-karbonil-5-karboallil-oxi-4-(ciklohexil)-6-metil-1,4-dihidropiridin-2-il)-metil]-izotiourónium-klorid; (±)-[(3-etoxi-karbonil-5-karboallil-oxi-4-(cikloheptil)-6-metil-1,4-dihidropiridin-2-il)-metil]-izotiourónium-klorid; (±)-[(3-etoxi-karbonil-5-karboallil-oxi-4-(3-metil-szulfonamido-fenil)-6-metil-l,4-dihidropiridin-2-il)-metil]-izotiourónium-klorid.
19. Példa
1,16 g kálium-hidrogén-karbonátot hozzáadunk 5 g (±)-[(3-etoxi-karbonil-5-metoxi-karbonil-4-(ciklohexil)-6-metil-l,4-dihidropiridin-2-il)-metil]-izotiourónium-klorid 100 ml etil-acetáttal és 50 ml vízzel készített oldatához 30 perc leforgása alatt szobahőmérsékleten, miközben az elegyet intenzíven keverjük. A fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist 2x25 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk.
Az oldószer lepárlása után dietil-éterből kristályosítjuk és
3,6 g (±)-[(3-etoxi-karbonil-5-metoxi-karbonil-4-(ciklohexil)-
6-metil-l,4-dihidro-piridin-2-il) -metil]-izotiokarbamidot kapunk, amely 141 - 143 °C hómérsékleten olvad.
3,6 g így kapott izotiokarbamidot visszafolyató hűtő alatt 500 ml acetonitrilben 1 óra hosszat melegítünk 3,43 g 0,0'-dibenzoil-D-borkősawal. A elegyet ezután egész éjjel szobahőmérsékleten állni hagyjuk. 1,86 g bisz(+)-[(3-etoxikarbonil-5-metoxi-karbonil-4-(ciklohexil) -6-metil-l,4-dihidropiridin-2-il) -metil] -izotiourónio-Ο,Ο'-dibenzil-D-tartarátot kapunk, amely 158 - 190 °C hőmérsékleten olvad. A terméket kristályos formában kapjuk. Az anyalűgokat egész éjjel állni hagyjuk szobahőmérsékleten, és így 1,92 g (-)-[(3-etoxi-karbonil-5-metoxi-karbonil-4- (ciklohexil) -6-metil-l,4-dihidropiridin-2-il) -metil]-izotiouronio-0,0'-dibenzoil-D-tartarátot kapunk kristályos formában, ami 174-177 °C hőmérsékleten olvad.
Az aszimmetrikus izotiokarbamidokat mint szabad bázisokat az izotiourónium aszimmetrikus sókból kapjuk ügy, hogy nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal kezeljük a fent leírt módon. Ily módon (+)-[(3-etoxi-karbonil-5-metoxi-karbonil-4-(ciklohexil)-6-metil-l,4-dihidropiridin-2-il)-metil]-izotiokarbamidot kapunk [α]θ = +65°, és (-)-[(3-etoxi-karbomnil-5-metoxi-karbonil-4- (ciklohexil) -6-metil-l, 4-dihidropiridin-
2-il)-metil]-izotiokarbamidot is kapunk, [a]E = -62°.
20. Példa
Keverés közben hidrogén atmoszférában 0,14 ml 35 %-os • ·
- 33 vizes oldatot adunk 200 mg (±)-[ (3-etoxi-karbonil-5-ciano-4- (ciklopropil) -6-metil-l, 4-dihidropiridin-2-il) -metil]-izotiourónium-klorid, 30 g trietil-benzil-ammónium-klorid és 160 mg N- (3,6-bisz-dietil-amino-piridin-2-il) -N' -propargiloil-piperazin 2 ml benzollal készített oldatához. Az elegyet 90 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban bepároljuk, vízzel hígítjuk és 2x3 ml etil-acetáttal ismét extraháljuk. A szerves extraktumokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatografálással tisztítjuk (9 g, eluálószer: hexán/etil-acetát 8:2 arányú elegye). 250 mg N-(3,6-biszdietil-amino-piridin-2-il) -N' - [ 2- (5-metil-8-etoxi-karbonil-7-ciklopropil-6-ciano) [3H, 7H] tiazolo[3,4-a]piridin-3-il) -acetil]-piperazint kapunk.
Hasonlóan propargil-amid és izotiourónium-só reagáltatásával kapjuk a következő termékeket:
N- (3,6-bisz-dietil-amino-piridin-2-il)-N'-[2-(5-metil-6metoxi-karbonil-7-ciklopropil-8-etoxi-karbonil) -[3H,7H]tiazolo[3,4-a]piridin-3-il) -acetil]-piperazin;
N-(3,6-bisz-dietil-amino-piridin-2-il)-N' -[2-(5-metil-6metoxi-karbonil-7-ciklobutil-8-etoxi-karbonil) -[3H,7H] tiazolo [ 3,4-a]piridin~3-il) -acetil] -piperazin;
N- (3,6-bisz-dietil-amino-piridin-2-il) -N' - [ 2- (5-metil-6metoxi-karbonil-7-ciklopentil-8-etoxi-karbonil) - [ 3H, 7H] tiazolo[3,4-a]piridin-3-il) -acetil] -piperazin;
N- (3,6-bisz-dietil-amino-piridin-2-il)-N'-[2-(5-metil-6metoxi-karbonil-7-ciklohexil-8-etoxi-karbonil) - [ 3H, 7H] 34 tiazolo[3,4-a]piridin-3-il)-acetil]-piperazin, olvadáspont: 172-175 °C;
N-(3, 6-bisz-dietil-amino-piridin-2-il)-N1-[2-(5-metil-6metoxi-karbonil-7-cikloheptil-8-etoxi-karbonil)-[3H,7H]tiazolo[3,4-a]piridin-3-il)-acetil]-piperazin,
N-(3,6-bisz-dietil-amino-piridin-2-il) -N1-[2-(5-metil-6metoxi-karbonil-7-(3-metil-szulfonamido-fenil)-8-etoxi-karbonil)[3H,7H]tiazolo[ 3,4-a]piridin-3-il)-acetil]-piperazin;
N-(3,6-bisz-dietil-amino-piridin-2-il)-N'-[2-(5-metil-8-etoxi-karbonil-7-ciklobutil-6-ciano)-[3H,7H]tiazolo[3,4-a]piridin-3-il)-acetil]-piperazin;
N-(3,6-bisz-dietil-amino-piridin-2-il) -N'-[2-(5-metil-8-etoxi-karbonil-7-ciklopentil-6-ciano)-[3H,7H]tiazolo[3,4-a]piridin-3-il)-acetil]-piperazin;
N-(3,6-bisz-dietil-amino-piridin-2-il)-N'-[2-(5-metil-8-etoxi-karbonil-7-ciklohexil-6-ciano)-[3H,7H]tiazolo[3,4-a]piridin-3-il)-acetil]-piperazin;
N-(3,6-bisz-dietil-amino-piridin-2-il)-N'-[2-(5-metil-8-etoxi-karbonil-7-cikloheptil-6-ciano)-[3H,7H]tiazolo[3,4-a]piridin-3-il)-acetil]-piperazin;
N-(3,6-bisz-dietil-amino-piridin-2-il)-Ν'-[2-(5-metil-8-etoxi-karbonil-(3-metil-szulfonamido-fenil) -6-ciano)-[3H,7H]-tiazolo[3,4-a]piridin-3-il)-acetil]-piperazin;
N-(3,6-bisz-dietil-amino-piridin-2-il)-N'-[2-(5-metil-8-etoxi-karbonil-7-ciklopropil-6-karboallil-oxi)-[3H,7H]tiazolo[3,4-a]piridin-3-il)-acetil]-piperazin;
♦
- 35 Ν-(3,6-bisz-dietil-amino-piridin-2-il)-Ν1-[2-(5-metil-8-etoxi-karbonil-7-ciklobutil-6-karboallil-oxi)-[3H,7H]tiazolo[3,4-a]piridin-3-il)-acetil]-piperazin;
N-(3,6-bisz-dietil-amino-piridin-2-il)-N'-[2-(5-metil-8-etoxi-karbonil-7-ciklopentil-6-karboallil-oxi)-[3H,7H]tiazolo[3,4-a]piridin-3-il)-acetil]-piperazin;
N-(3,6-bisz-dietil-amino-piridin-2-il)-N'-[2-(5-metil-8-etoxi-karbonil-7-ciklohexil-6-karboallil-oxi)-[3H,7H]tiazolo[3,4-a]piridin-3-il)-acetil]-piperazin;
N- (3,6-bisz-dietil-amino-piridin-2-il)-N'-[2-(5-metil-8-etoxi-karbonil-7-cikloheptil-6-karboallil-oxi)-[3H,7H]tiazolo[3,4-a]piridin-3-il)-acetil]-piperazin;
N-(3,6-bisz-dietil-amino-piridin-2-il)-N·-[2-(5-metil-8-etoxi-karbonil-7-(3-metil-szuolfonamido-fenil)-6-karboallil-oxi)[3H,7H]tiazolo[3,4-a]piridin-3-il) -acetil]-piperazin;
N- (2,6-bisz(pírrólidin-l-il)-pirimidin-4-il)-N'-(2-(3-(5metil-6-alliloxi-karbonil-7-(3-klór-fenil)-8-etoxi-karbonil) ;
N-(2,6-bisz(pírrólidin-l-il)-pirimidin-4-il)-N'-(2-(3-(5metil-6-alliloxi-karbonil-7-(3-nitro-fenil)-8-etoxi-karbonil);
N-(2,6-bisz(pírrólidin-l-il)-pirimidin-4-il)-Ν’-(2-(3-(5-metil-6-alliloxi-karbonil-7-ciklohexil-8-etoxi-karbonil);
N-(4,6-bisz(pírrólidin-l-il)-1,3,5-triazin-2-il)-Ν'-(2-(3-(5-metil-6-alliloxi-karbonil)-7-(3-nitro-fenil)-8-etoxi-karbonil);
· ·
- 36 Ν-(4,6-bisz(pirrolidin-l-il)-1,3,5-triazin-2-il)-N’-(2-(3-(5-metil-6-alliloxi-karbonil)-7-ciklohexil-8-etoxi-karbonil) ;
N-(3,6-bisz(dietil-amino)-piridin-2-il)-N1-(2-(3-(5-metil-6alliloxi-karbonil-7-(3-klór-fenil)-8-etoxi-karbonil);
N-(3,6-bisz(dietil-amino)-piridin-2-il)-N'-(2-(3-(5-metil-6alliloxi-karbonil-7-(3-nitro-fenil)-8-etoxi-karbonil).
21. Példa
a) 10 g (±)-[ (3-etoxi-karbonil-5-metoxi-karbonil-4-(ciklohexil) -6-metil-l, 4-dihidropiridin-2-il) -metil-izotiouróniumkloridot feloldunk 200 ml metanolban 1,8 ml metil-propioláttal és 3,6 ml 35 %-os nátrium-hidroxiddal együtt. 20 perc múlva az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk szobahőmérsékleten fele térfogatra állás közben. 9,8 g 3-[(3-etoxi-karbonil-5metoxi-karbonil-4-(ciklohexil)-6-metil)-1,4-dihidropiridin-2-il]-metil-tio-metil-akrilátot kapunk, amely 188-190 °C hőmérsékleten olvad.
b) 1,83 ml DBU-t hozzácsepegtetünk 5 g a) pont szerint kapott vegyület oldatához. 24 óra múlva a reakció befejeződik, miközben kristályos termék keletkezik, melyet szűréssel elkülönítünk. 4 g 2— (3-(5-metil-6-metoxi-karbonil-7-ciklohexil-8-etoxi-karbonil)[3H,7H]tiazolo[3,4-a]piridinil)-metil-acetátot kapunk, amely 132-134 °C hőmérsékleten olvad.
22. Példa
a) 1,5 g 2-(3-(5-metil-6-metoxi-karbonil-7-(3-nitro-fenil)-8-etoxi-karbonil)[3H,7H]tiazolo[3,4-a]piridinil)-etanolt 6,28 ml ammónia benzollal készített 1,8 moláros oldatát és 1,64 g trifenil-foszfint feloldunk 8 ml benzolban. Lehűtjük 0 ’C-ra, és az elegyhez hozzáadjuk 0,94 ml dietil-aza-dikarboxilát 7 ml benzollal készített oldatát, melyet nitrogénatmoszférában állni hagyunk, miközben keverjük szobahőmérsékleten 1 óra hosszat. 1 n nátrium-hidroxidot adunk hozzá, ameddig a pH lúgos nem lesz, és a szerves fázist elkülönítjük, 3x15 ml vízzel mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, és 3,2 g nyers reakcióterméket 90 g szilicium-dioxiddal töltött szilikagél oszlopon tisztítjuk kromatografálással, eluálószerként kloroformot használun. 910 mg 2-(3-(5-metil-6-metoxi-karbonil-7-(3nitro-fenil)-8-etoxi-karbonil)[3H, 7H]tiazolo[3,4-a]piridinil)-etil-azidot kapunk. Olvadáspont: 155-157 °C.
b) 0,9 g 2-(3-(5-metil-6-metoxi-karbonil-7-(3-nitrofenil)-8-etoxi-karbonil)[3H, 7H]tiazolo[3,4-a]piridinil)-etil-azidot és 0,4 ml trietil-foszfitot feloldunk 9 ml benzolban. 24 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd sósavgázzal telítjük. 48 óra múlva 900 mg 2-(3(5-metil-6metoxi-karbonil-7-(3-nitrofenil)-8-etoxi-karbonil)[3H,7H]tiazolo[3,4-a]piridinil)-etil-amin-hidrokloridőt kapunk, amely 118-121 °C hőmérsékleten olvad szűrés után.
c) 0,9 g b) pont szerinti vegyületet 10 ml etil-acetátban szuszpendálunk, 10 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk hozzá, és a kapott szuszpenziót 20 percig keverjük, majd a szerves fázist elválasztjuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, és 0,8 g 2-(3-(5-metil-6-metoxi-karbonil-7-(3-nitrofenil)-8• · ·
- 38 -etoxi-karbonil) [ 3H,7H]tiazolo [ 3,4-a]piridinil) -etil-amint kapunk.
23. Példa
0,3 g 2-(3-(5-metil-6-metoxi-karbonil-7-(3-nitro-fenil)8-etoxi-karbonil) [ 3H,7H]tiazolof 3,4-a]piridinil) -etil-amint feloldunk 3 ml tetrahidrofuránban, és az oldathoz 132 mg tiokarbonil-diimidazolt adunk. Szobahőmérsékleten állni hagyjuk, és 2 óra hosszat keverjük, majd hozzácsepegtetjük 220 mg N-(3,6-bisz-dietil-amino-piridin-2-il)-piperazin 3 ml tetrahidrof uránnal készített oldatát. Másik 3 óra múlva a reakcióelegyhez vizet adagolunk, majd 3 x 3 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, 3 x 5 ml vízzel mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, és 170 mg nyersterméket kapunk. Utóbbit szilikagél oszlopon tisztítjuk, amely 5 g szilicium-dioxiddal töltött, és eluálószerként hexán és etil-acetát 80:25 arányú elegyét használjuk. 120 mg N-(3,6-bisz-dietilamino-piridin-2-il)-N'-(2-(3-(5-metil-6-metoxi-karbonil-7-(3nitro-fenil)-8-etoxi-karbonil)-[3H,7H]tiazolo[3,4-a]piridinil ) -etil-amino-tiokarbonil) -piperaz int kapunk, amely bomlás közben 110-130 °C hőmérsékleten olvad.
24. Példa
a) 1 g 2-(3-(5-metil-6-metoxi-karbonil-7-(3-nitro-fenil)8-etoxi-karbonil)[3H,7H]tiazolo[3,4-a]piridinil)-ecetsavat feloldunk 10 ml vízmentes tetrahidrofuránban. Hozzáadunk 380 mg karbonil-diimidazolt, 1 óra múlva szobahőmérsékleten keverés közben nitrogénatmoszférában hozzáadunk 283 mg • · · • · « • · · · • · · • · dimetil-amino-piridint és 340 mg Meldrum savat. Az elegyet 2 óra hosszat melegítjük 60 °C hőmérsékleten, majd bepároljuk. Hozzáadunk 20 ml 0,1 n sósavat, és 3 x 10 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, és 3 x 10 ml 0,1 n nátrium-hidroxiddal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, és 970 mg nyersterméket kapunk, melyet acetonitrilből átkristályosítunk.
Szűrés után 900 mg enolátot kapunk, amely 190-193 °C hőmérsékleten olvad.
b) 900 mg a) pont szerinti terméket 10 ml etil-acetátban szuszpendálunk. Hozzáadunk 10 ml 0,1 n sósavat és 20 percig keverjük, majd a szerves fázist elkülönítjük és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, és 850 mg l-(2,2-dimetil-4,6-dioxo-l,3-dioxán-5-il)-2(3-(5-metil-6-metoxi-karbonil-7- (3-nitro-fenil)-8-etoxi-karbonil)[3H,7H]tiazolo[3,4-a]piridin-2-il)-etán-l-ont kapunk.
25. Példa
630 mg 1-(2,2-dimetil-4,6-dioxo-l,3-dioxán-5-il)-2-(3-(5metil-6-metoxi-karbonil-7-(3-nitrofenil)-8-etoxi-karbonil)[3H,7H]tiazolo[3,4-a]piridinil)-etán-l-ont és 200 mg para-toluol-szulfonsavat feloldunk 10 ml metanolban, és 4 óra hosszat keverjük, majd a reakcióelegyet bepároljuk, és hozzáadunk 10 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot. Az elegyet 3 x 10 ml etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist elválasztjuk és 3 x 10 ml vízzel mossuk. Nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, 550 mg nyersterméket kapunk. 15 g szilicium-dioxiddal • · töltött szilikagél oszlopon tisztítjuk, eluálószerként metilén-klorid és etil-acetát 95:5 arányú elegyét használjuk.
540 mg 4-(3-(5-metil-6-metoxi-karbonil-7-(3-nitro-fenil)-8etoxi-karbonil)[3H,7H]tiazolof 3,4-a]piridinil)-3-oxo-metil-butanoátot kapunk.
1H-NMR (200 MHz): δ = 1,28 (t, J = 6,5 Hz, 3 H), 2,60 (s, 3H),
3,3 (d, J = 7 Hz, 2 H), 3,55 (m, 2 H), 3,70 (s, 3 H), 3,7 (s, 3 H) , 4,18 (m, 2 H), 4,25 (d, J = 18 Hz, 1H), 4,62 (d, J = 18
| Hz, | 1 H) , | , 5,20 (s, 1H), 5,80 (t, | J = 7 Hz, 1H), 7,42 | (t, J = 8 |
| Hz, | 1H) , | 7,64 (d, J = 8 Hz, 1H), | 8,00 (S, 1H), 8,05 | (d, J = 8 |
| Hz, | 1H) . | |||
| 26. | Példa | |||
| 500 | g 1-(2,2-dimetil-4,6-dioxo-l,3-dioxán-5-il) | -2-(3-(5- |
-metil-6-metoxi-karbonil-7-(3-nitrofenil)-8-etoxi-karbonil)[3H,7H]tiazolo[3,4-a]piridinil-etán-l-ont feloldunk 10 ml acetonitrilben, melyhez 200 ml 2-amino-piridint és 160 mg para-toluol-szulfonsavat adunk. A reakcióelegyet 1 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt és bepároljuk. 10 ml, 0,1 n sósavat adunk hozzá, a kapott elegyet 3 x 10 ml etil-acetáttal extraháljuk és a szerves fázist telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. Nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, 450 mg nyersterméket kapunk. Szilikagél oszlopon tisztítjuk, amely 15 g szilicium-dioxiddal van töltve, és eluálószerként hexán és etil-acetát 1:1 arányú elegyét használjuk. 400 mg N-[4-(3(5-metil-6-metoxi-karbonil-7- (3-nitro-fenil) -8-etoxi-karbonil)[3H, 7H]tiazolo[3,4-a]piridinil)-3-oxo-butanoil]-2• ·
- 41 -amino-piridint kapunk.
3-H-NMR (200 MHz): δ = 1,28 (t, J = 6,5 Hz, 3 H), 2,60 (s, 3
| H) , | 3,34 (d, | J = 7 | Hz, 2 H), | , 3,67 | (s, | 5 H), 4,15 | (m, 2 H), |
| 4,25 | (d, J = | 18 HZ, | , 1 H), 4, | ,62 (d | , J | = 18 HZ, 1 | H), 5,20 (s, |
| H) , | 5,80 (t, | J = 7 | HZ, 1H), | 7,09 | (dd, | J = 5,7 HZ | , 1H), 7,42 |
| (t, | J = 8 HZ, | 1H) , | 7,64 (d, | J = 8 | Hz, | 1H) , 7,72 | (t, J = 5 Hz, |
| 1H) , | 8,00 (s, | 1H) , | 8,05 (d, | J = 8 | Hz, | 1H) , 8,18 | (m, 1H), 8,30 |
(m, 1H) , 9,22 (széles s, 1H) ·
27. Példa
172 mg N-hidroxid-szukcinimid és 300 mg anti-2-(3-(5metil-6-metoxi-karbonil-7-(3-nitrofenil)-8-etoxi-karbonil)(3H,7H]tiazolo[3,4-a]piridinil)-ecetsav 5 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát 0 °C-ra lehűtjük, és keverés közben hozzáadunk 0,13 ml 4-morfolino-etil-izonitrilt. Az elegyet szobahőmérsékleten 30 percig tároljuk, majd 1 n sósav feleslegébe öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat szárazra pároljuk, és így 0,7 mmól nyers anti-2(3-(5-metil-6-metoxi-karbonil-7-(3-nitro-fenil)-8-etoxikarbonil) -[3H,7H]tiazolo[3,4-a]piridinil)-ecetsav N-hidroxiszukcinimido-észtert kapunk. Ez utóbbit feloldjuk 5 ml dimetil-formamidban, és az oldathoz 194 mg N-(2,6-bisz-dietil-amino-piridin-2-il)-piperazint adagolunk. Az elegyet 1 óra hosszat szobahőmérsékleten hagyjuk állni, majd vízzel hígítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist ismert módon feldolgozzuk, és a maradékot 15 g szilicium-dioxiddal töltött szilikagél oszlopon tisztítjuk, eluálószerként hexán és etil-acetát 1:1 arányú elegyét használjuk. 360 mg N-(2,6-bisz• ·4
-42 — dietil-amino-piridin-2-il)-N'-(2-3-(5-metil-6-metoxi-karbonil-7-(3-nitrofenil) -8-etoxi-karbonil) - [ 3H, 7H] tiazolo[ 3,4-a]piridinil)-acetil)-piperazint kapunk.
!h-NMR (200 MHZ): S = 0,93 (t, J = 7,1 Hz, 6H), 1,08 (t, J =
7,1 Hz, 6H), 1,20 (t, J = 6,5 Hz, 3H), 2,57 (s, 3H), 2,8(dd, J = 15,2 Hz, 1H), 2,96 (q, J = 7,1, 4H), 3,02 (dd, J = 11,15 Hz, 1H), 3,4-3,8 (m, 12H), 3,60 (s, 3H), 4,15 (m, 2H), 4,17 (d, J = 18 Hz, 1H), 4,66 (d, J = 18 Hz, 1H), 5,08 (s, 1H), 5,33 (dd, J = 11,2 Hz, 1H), 6,07 (d, J -= 8 Hz, 1H), 7,1 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7,45 (dd, J = 7,8 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 7 Hz, 1H) , 88,12 (s, 1H) .
28. Példa
A 12(a) példa szerint az alábbi (6-karboxi-[3H,7HJtiazolo[3,4-a]piridinil) -acetil) -piperazinokat kapjuk: N-(2,6-bisz(pirrolidin-l-il)-pirimidin-4-il) -N'-(2-(3-(5-metil-7-(3-klór-fenil)-8-etoxi-karbonil) ;
N-(2,6-bisz(pírrólidin-l-il)-pirimidin-4-il) -Ν’-(2-(3-(5-metil-7-(3-nitro-fenil) -8-etoxi-karbonil) ;
N-(2,6-bisz(pírrólidin-l-il)-pirimidin-4-il) -N'-(2-(3-(5-metil-7-ciklohexil-8-etoxi-karbonil);
N-(4,6-bisz(pirrolidin-l-il)-1,3,5-triazin-2-il)-N'-(2-(3-(5-metil-7-(3-klór-fenil)-8-etoxi-karbonil);
N- (4,6-bisz(pirrolidin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)-N'-(2-(3-(5-metil-7-(3-nitro-fenil) -8-etoxi-karbonil) ;
N- (4,6-bisz(pirrolidin-l-il)-1,3,5-triazin-2-il)-Ν'-(2-(3-(5-metil-7-ciklohexil)-8-etoxi-karbonil);
N-(3,6-bisz(dietil-amino)-piridin-2-il)-Ν'-(2-(3-(5-metil-7• •4*
- 43 -(3-klór-fenil)-8-etoxi-karbonil);
N- (3,6-bisz(dietil-amino)-piridin-2-il)-Ν'-(2-(3-(5-metil-7-(3-nitro-fenil)-8-etoxi-karbonil);
N-(3,6-bisz(dietil-amino)-piridin-2-il)-Ν'-(2-(3-(5-metil-7-ciklohexil-8-etoxi-karbonil).
29. Példa
300 mf-(N-(2,6-bisz(pirrolidin-l-il) -pirimidin-4-il)-N' -(2-(3-(5-metil-6-karboxi-7-(3-klór-fenil) -8-etoxi-karbonil[3H,7H]tiazolo[3,4-a]piridinil)-acetil)-piperazin 3 ml tetrahidrofuránnal készített elegyéhez inért gáz atmoszférában szobahőmérsékleten keverés közben 75 mg karbonil-diimidazolt adagolunk. 3 óra után a reakcióelegyet hozzácsepegtetjük 0,26 ml 2-(N-pirrolidin)-etil-amin 1 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához, és a keverést 5 óra hosszat folytatjuk, majd 20 ml vízzel hígítjuk és etil-acetáttal ismételten extraháljuk.
A szerves extraktumokat 3 x 10 ml vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, és 0,5 g maradékot kapunk, amelyet 13 g sziliciumdioxiddal töltött szilikagél oszlopon tisztítunk. Eluálószerként etil-acetát és trietil-amin 95:5 arányú elegyét használjuk. 0,3 g N-(2,6-bisz(pirrolidin-l-il) pirimidin-4-il)-N' - (2- (3 - (5-metil-6- (2 - (N-pirrolidin) -etil-amino-karbonil) -7-(3klór-fenil)-8-etoxi-karbonil[3H, 7H]tiazolo[3,4-a]piridinil) -acetil)-piperazint kapunk.
Az alábbi 6-(2-(N-pirrolidin)-etil-amino-karbonil)[3H, 7H]tiazolo[ 3,4-a]piridinil) -acetil) -piperazinokat állítjuk elő analóg módon:
N-(2,6-bisz(pírrólidin-l-il)-pirimidin-4-il)-Ν'-(2-(3-(5-metil-7-(3-nitro-fenil)-8-etoxi-karbonil);
N- (2,6-bisz(pirrolidin-l-il)-pirimidin-4-il)-Ν'-(2-(3-(5-metil-7-ciklohexil-8-etoxi-karbonil);
N-(2,6-bisz(pirrolidin-l-il)-1,3,5-triazin-2-il-N'-(2-(3-(5-metil-7-(3-klór-fenil)-8-etoxi-karbonil);
N- (2,6-bisz(pirrolidin-l-il)-1,3,5-triazin-2-il-N'-(2-(3-(5-metil-7-(3-nitro-fenil)-8-etoxi-karbonil);
N-(2,6-bisz(pirrolidin-l-il)-1,3,5-triazin-2-il-N'-(2-(3-(5-metil-7-ciklohexil-8-etoxi-karbonil);
N-(3,6-bisz(dietil-amino)-piridin-2-il)-N'-(2-(3-(5-metil-7-(3-klór-fenil)-8-etoxi-karbonil);
N-(3,6-bisz(dietil-amino)-piridin-2-il)-N'-(2-(3-(5-metil-7-(3-nitro-fenil)-8-etoxi-karbonil);
N-(3,6-bisz(dietil-amino)-piridin-2-il)-N'-(2-(3-(5-metil-7-ciklohexil-8-etoxi-karbonil).
30. Példa
A 8a. és 15. példa alapján az alábbi (([3H,7H]tiazolo[3,4-a]piridinil)-etoxi-karbonil)-piperazinokat kapjuk:
(7R)-N-(2,6-bisz(pirrolidin-l-il)-pirimidin-4-il)-Ν'-(2-(3-(5-metil-6-metoxi-karbonil-7-(3-nitro-fenil)-8-etoxi-karbonil)-szulfát, olvadáspont: 122-126 °C;
(7R)-N-(3,6-bisz(dietil-amino)-piridin-2-il)-N'-(2-(3-(5-metil-6-metoxi-karbonil-7-(3-nitro-fenil)-8-etoxi-karbonil)-hidroklorid, olvadáspont: 110-115 °C, [a]D = +29,2° (c = 0,2 %, dimetil-formamidban);
«··· « · · * · ··· 4 W «·♦ • · · · · · · «••«•4« · ···
Ν-(4,6-bisz(pirrolidin-l-il) -1,3,5-triazin-2-il)-Ν'-(2-(3-(5
-metil-6-metoxi-karbonil-7-(3-nitro-fenil)-8-etoxi-karbonil);
N-(2,6-bisz(pirrolidin-l-il) -pirimidin-4-il)-Ν'-(2-(3-(5
-metil-6-metoxi-karbonil-7-(3-klór-fenil)-8-etoxi-karbonil);
N-(3,6-bisz(dietil-amino)-piridin-2-il)-N'-(2-(3-(5-metil-6
-metoxi-karbonil-7-(3-klór-fenil)-8-etoxi-karbonil);
N-(4,6-bisz(pirrolidin-l-il)-1,3,5-triazin-2-il)-Ν'-(2-(3-(5
-metil-6-metoxi-karbonil-7-(3-klór-fenil)-8-etoxi-karbonil);
N-(2,6-bisz(pirrolidin-l-il) -pirimidin-4-il)-Ν'-(2-(3-(5
-metil-6-metoxi-karbonil-7-ciklohexil-8-etoxi-karbonil);
N-(3,6-bisz(dietil-amino)-piridin-2-il)-N'-(2-(3-(5-metil-6
-metoxi-karbonil-7-ciklöhexil-8-etoxi-karbonil);
N-(4,6-bisz(pirrolidin-l-il)-1,3,5-triazin-2-il)-N'-(2-(3-(5
-metil-6-metoxi-karbonil-7-ciklohexil-8-etoxi-karbonil);
N-(2,6-bisz(pirrolidin-l-il)-pirimidin-4-il)-Ν'-(2-(3-(5
-metil-6-allil-oxi-karbonil-7-(3-nitro-fenil)-8-etoxi
-karbonil)));
N-(3,6-bisz(dietil-amino)-piridin-2-il)-N'-(2-(3-(5-metil-6
-allil-oxi-karbonil-7-(3-nitro-fenil)-8-etoxi-karbonil)));
N-(4,6-bisz(pirrolidin-l-il) -1,3,5-triazin-2-il)-Ν' -(2-(3-(5
-metil-6-allil-oxi-karbonil-7-(3-nitro-fenil)-8-etoxi
-karbonil)));
N-(2,6-bisz(pirrolidin-l-il)-pirimidin-4-il)-Ν'-(2-(3-(5
-metil-6-allil-oxi-karbonil-7-(3-klór-fenil)-8-etoxi
-karbonil))) ;
N-(3,6-bisz(dietil-amino)-piridin-2-il)-N'-(2-(3-(5-metil-6
-allil-oxi-karbonil-7-(3-klór-fenil)-8-etoxi-karbonil)));
♦ »*· • · · · · « · « 4 444 · 4 ··· • · 4 «444 *
- 46 Ν-(4,6-bisz(pirrolidin-l-il)-1,3,5-triazin-2-il)-N'-(2-(3-(5-metil-6-allil-oxi-karbonil-7-(3-klór-fenil)-8-etoxi-karbonil)));
N-(2,6-bisz(pirrolidin-l-il)-pirimidin-4-il)-Ν'-(2-(3-(5-metil-6-allil-oxi-karbonil-7-ciklohexil-8-etoxi-karbonil)));
N-(3,6-bisz(dietil-amino)-piridin-2-il)-Ν' -(2-(3-(5-metil-6-allil-oxi-karbonil-7-ciklohexil-8-etoxi-karbonil)));
N-(4,6-bisz(pirrolidin-l-il)-1,3,5-triazin-2-il)-N'-(2-(3-(5-metil-6-allil-oxi-karbonil-7-ciklohexil)-8-etoxi-karbonil)));
N-(2,6-bisz(pirrolidin-l-il)-pirimidin-4-il)-N'-(2-(3-(5-metil-6-metoxi-karbonil-7-fenil-8-etoxi-karbonil)));
N-(3,6-bisz(dietil-amino)-piridin-2-il)-N'-(2-(3-(5-metil-6-metoxi-karbonil-7-fenil-8-etoxi-karbonil)));
N-(4,6-bisz(pirrolidin-l-il)-1,3,5-triazin-2-il)-N'-(2-(3-(5-metil-6-metoxi-karbonil-7-fenil-8-etoxi-karbonil)));
N-(2,6-bisz(pirrolidin-l-il)-pirimidin-4-il)-N'-(2-(3-(5-metil-6-metoxi-karbonil-7-(2,3-diklór-fenil)-8-etoxi-karbonil))) ;
N-(3,6-bisz(dietil-amino)-piridin-2-il)-N'-(2-(3-(5-metil-6-metoxi-karbonil-7-(2,3-diklór-fenil)-8-etoxi-karbonil)));
N-(4,6-bisz(pirrolidin-l-il)-1,3,5-triazin-2-il)-Ν'-(2-(3-(5-metil-6-metoxi-karbonil-7-(2,3-diklór-fenil)-8-etoxi-karbonil))) .
31. Példa
A 12-(a) példát követve 750 mg N-(2,6-bisz(pirrolidin-1• · ·
- 47 -il)-pirimidin-4-il)-Ν'-(2-(3-(5-metil-6-allil-oxi-karbonil-7-(3-klór-fenil)-8-etoxi-karbonil)[3H,7H]tiazolo[3,4-a]piridinil)-etoxi-karbonil)-piperazint 670 mg N-(2,6-bisz(pirrolidin-l-il)-pirimidin-4-il)-N’-(2-(3-(5-metil-6-karboxi-7-(3-klór-fenil)-8-etoxi-karbonil[3H,7H]tiazolo[3,4-a]piridinil)-etoxi-karbonil)-piperazinná alakítunk.
650 mg utóbb említett vegyület 6 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát hozzáadjuk 160 mg karbonil-diimidazolhoz és szobahőmérsékleten keverés közben inért gáz atmoszférában 3 óra hosszat állni hagyjuk, majd a reakcióelegyet összekeverjük 0,52 ml 2-(N-pirrolidin)-etil-aminnal és még 20 óra hosszat keverjük. Az elegyet 20 ml vízzel hígítjuk, és etil-acetáttal többször extraháljuk. A szerves extraktumokat 3x10 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. 0,8 g maradékot kapunk, melyet 25 g szilikagél oszlopon tisztítunk, eluálószerként etil-acetát és trietil-amin 95:5 arányú elegyét használjuk. 0,55 g N-(2,6-bisz(pirrolidin-l-il)-pirimidin-4-il)—N*—(2—(3—(5— -met i1-6-(2-(N-pirrolidin)-etil-amino-karbonil)-7-(3-klórfenil) -8-etoxi-karbonil)[3H,7H]tiazolo[3,4-a]piridinil)-etoxi-karbonil)-piperazint kapunk.
32. Példa
A 31. példa szerint állítjuk elő az alábbi (6-(2-(N-pirrolidin) -etil-amino-karbonil)-[3H,7H]tiazolo[3,4-a]piridinil)etoxi-karbonil) -piperazinokat:
N- (2,6-bisz(pirrolidin-l-il)-pirimidin-4-il)-Ν'-(2-(3-ismétli-?-(3-nitro-fenil)-8-etoxi-karbonil) )) ;
Ν-(3,6-bisz(dietil-amino)-piridin-2-il)-N'-(2-(3-(5-metil-7-(3-nitro-fenil)-8-etoxi-karbonil)));
N-(4,6-bisz(pirrolidin-l-il)-1,3,5-triazin-2-il)—N'—(2—(3—(5—
-metil-7- (3-nitro-fenil) -8-etoxi-karbonil))) ,
N-(3,6-bisz(dietil-amino)-piridin-2-il)-Ν'-(2-(3-(5-metil-7-(3-klór-fenil)-8-etoxi-karbonil))) ;
N-(4,6-bisz(pirrolidin-l-il)-1,3,5-triazin-2-il)-N'-(2-(3-(5-metil-7-(3-klór-fenil)-8-etoxi-karbonil))) ,
N-(2,6-bisz(pirrolidin-l-il)-pirimidin-4-il)-N'-(2-(3-(5metil-7-ciklohexil-8-etoxi-karbonil)));
N- (3,6-bisz (dietil-amino) -piridin-2-il) -N' - (2- (3- (5-metil-7-ciklohexil-8-etoxi-karbonil))) ;
N-(4,6-bisz(pirrolidin-l-il)-1,3,5-triazin-2-il)-N'-(2-(3-(5-metil-7-ciklohexil-8-etoxi-karbonil))) .
Claims (7)
- Szabadalmi igénypontok1. (I) általános képletű vegyületek, ahol jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, jelentése cianocsoport, szabad vagy só formájában lévő karboxilesöpört, alkoxi-karbonil-, hidroxi-amino-karbonilvagy -CON általános képletű karboxamido-csoport, Rb ahol Ra és Rfc jelentése alább következik, vagy-CONH(CH2)g-N általános képletű csoport, ahol q 2-4-ig terjedő egész szám, Rc jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil- vagy benzilesöpört, R^ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy Rc és R(j a nitrogénatommal együtt pirrolidin-, piperidin-, morfolin-, tiomorfolin-, vagy 1-4 szénatomos alkilpiperazin-csoportot képez,R2 jelentése 3-7 szénatomos cikloalkil-csoport, α, β vagy -piridil-csoport, szubsztituált vagy szubsztituálatlan fenil- vagy biciklusos gyűrű, amelyben a benzolgyűrű egy 5- vagy 6-tagú egy vagy több heteroatomot, mégpedig oxigén-, kén- és nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos gyűrűhöz van fuzionálva, és amely biciklusos gyűrű előnyösen a benzolgyűrűn keresztül kapcsolódik,R2 jelentése szabad vagy só formájában lévő karboxilesöpört,- 50 alkoxi-karbonil-, vagy -CONRaRj;j vagy -CONH(CH2)q-N' általános képletű csoport, melynek definíciója a fenti,Y jelentése COOX, -NHCOA, -NCO, -COA, -CONHORe, -OCOA, A, -CO-CH2~CO-Rf; -NHCSA vagy -OCSA; vagy (a) képletű csoport,Re jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil- vagy szubsztituált vagy szubsztituálatlan fenil- vagy benzilcsoport,Rf jelentése 1-6 szénatomos alkoxi- vagy -N Ra Rb általános képletű csoport, ahol Ra és Rj, jelentése az alábbi vagy (piridin-2-il)-amino-csoport,X jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, allil-, propargil- vagy (b) képletű szukcinimidil-csoport, /RaA jelentese -N' általános képletű csoport, aholRa vagy Rfc azonos vagy különböző, és jelentésük hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, allil-, propargil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, szubsztituált vagy szubsztituálatlan fenil-, vagy adott esetben hidroxi1- és/vagy metoxicsoportokkal szubsztituált benzilcsoport, adott esetben halogénatomokkal szubsztituált benzhidrilcsoport, vagy nitrogénatommal együtt aziridin-, azetidin-csoportot vagy (c) általános képletű csoportot képez, ahol Z jelentése oxigén- vagy kénatom, CH2 vagy -S-S- vagy (d) általános képletű csoport, ahol B jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy adott esetben hidroxi- és/vagy alkoxicsoporttal szubsztituált benzilcsoport, vagy adott esetben halogénatomokkal szubsztituált benzhidrilcsoport, vagy adott esetben szubsztituált fenilcsoport, vagy adott esetben egy vagy két aminocsoporttal monoalkil-, monoalkenil- vagy monoalkinil-aminnal, dialkil-aminnal, alkil-alkenil-aminnal, piperidin-l-il-, morfolin-4-il-, pirrolidin-1-il-csoporttal szubsztituált egy-három nitrogénatomot tartalmazó 5- vagy 6-tagú heterociklusos gyűrű.n értéke 1 vagy 2 és sóik, enantiomerjeik, diasztereoizomerjeik vagy racém elegyeik.
- 2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy és R3 1 - 6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoportot jelent.
- 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy R2 adott esetben szubsztituált fenilcsoport.
- 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy n értéke 1 vagy 2, Y jelentése -COA, -OCOA vagy A csoport, ahol A jelentése az 1. igénypont szerinti.
- 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy A jelentése 1-aziridinil-, 1-azetidi• · nil-, Ι-pirrolidinil-, Ι-piperidinil-, 4-morfolinil-, 4-tiamorfolinil-csoport, vagy (e) vagy (d) képletű csoport,
ahol B jelentése az 1. igénypont szerinti. 6. Eljárás (I) általános képletű vegyületek - R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, R1 jelentése cianocsoport, szabad vagy só formájában lévő karboxilesöpört, alkoxi-karbonil-, hidroxi-amino-karbonilRa / vagy -CON' általános képletű karboxamido-csoport, 'Rb ahol Ra és Rjj jelentése alább következik, vagy /Re -CONH(CH2)q-N általános képletű csoport, ahol ^Rd q 2-4-ig terjedő egész szám, Re jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomös alkil- vagy' benzilcsoport,' R<j jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy R^. és R^ a nitrogénatommal együtt pirrolidin-, piperidin-, morfolin-, tiomorfolin-, vagy 1-4 szénatomos alkilpiperazin-csoportot képez, r2 jelentése 3-7 szénatomos cikloalkil-csoport, α, β vagy -piridil-csoport, szubsztituált vagy szubsztituálatlan fenil- vagy biciklusos gyűrű, amelyben a benzolgyűrű egy 5- vagy 6-tagú egy vagy több heteroatomot, mégpedig oxigén-, kén- és nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos gyűrűhöz van fuzionálva, és amely biciklusos gyűrű előnyösen a benzolgyűrűn keresztül kapcsolódik, - 53 R3 jelentése szabad vagy só formájában lévő karboxilesöpört, Rc alkoxi-karbonil-, vagy -CONRaR]-, vagy -CONH(CH2) általános képletű csoport, melynek definíciója a fenti,Y jelentése COOX, -NHCOA, -NCO, -COA, -CONHORe, -OCOA, A,-CO-CH2-CO-Rf; -NHCSA vagy -OCSA; vagy (a) képletű csoport,Re jelentése hidrogénatom, 1- - 6 szénatomos alkil- vagy szubsztituált vagy szubsztituálatlan fenil- vagy benzilcsoport, Rf jelentése 1-6 szénatomos alkoxi- vagy -N általános képletű csoport, ahol Ra és R^ jelentése az alábbi vagy (piridin-2-il)-amino-csoport,X jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, allil-, propargil- vagy (b) képletű szukcinimidil-csoport,Ra /A jelentése -N' általános képletű csoport, ahol RbRa vagy Rj-j azonos vagy különböző, és jelentésük hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, allil-, propargil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, szubsztituált vagy szubsztituálatlan fenil-, vagy adott esetben hidroxil- és/vagy metoxicsoportokkal szubsztituált benzilesöpört, adott esetben halogénatomokkal szubsztituált benzhidrilcsoport, • · · ·- 54 • · · ♦ · ♦ ··· vagy nitrogénatommal együtt aziridin-, azetidin-csoportot vagy (c) általános képletű csoportot képez, ahol Z jelentése oxigén- vagy kénatom, CH2 vagy -S-S- vagy (d) általános képletű csoport, ahol B jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy adott esetben hidroxi- és/vagy alkoxicsoporttal szubsztituált benzilesöpört, vagy adott esetben halogénatomokkal szubsztituált benzhidrilcsoport, vagy adott esetben szubsztituált fenilcsoport, vagy adott esetben egy vagy két aminocsoporttal monoalkil-, monoalkenil- vagy monoalkinil-aminnal, dialkil-aminnal, alkil-alkenil-aminnal, piperidin-l-il-, morfolin-4-il-, pirrolidin-1-il-csoporttal szubsztituált egy-három nitrogénatomot tartalmazó 5- vagy 6-tagú heterociklusos gyűrű.n értéke 1 vagy 2 sói, enantiomerjei, diasztereoizomerjei vagy racém elegyei előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (Ha) vagy (Ilb) általános képletű Michael akceptort - aholHal jelentése halogénatom, előnyösen klór-, bróm- vagy jódatom és az φ jelentése karboxi-észter, klór-karbonil-,
ciano-, /Ra azido-karbonil- vagy -CON^ képletű csoport, Rb vagy 1 · - 4 szénatomos alkil-karbonil-, benzoil- vagy 7-10 szénatomos alkil-aril-karbonil elektrofil csoport - egy (III) általános képletű 1,4-dihidro-piridinnel reagáltatunk, ahol R és R2 jelentése a fenti, Rj.· és R3' jelentése R3 és R3 jelen- tésének felel meg, kivéve a szabad vagy só formájú karboxilcsoportot,Rg jelentése hidrogénatom, 2-6 szénatomos acil-, benzoil- vagy C(=NH)-NH2 vagy C(=NH)-NH2·Η+Ρ“ általános képletű csoport, ahol P“ jelentése egy szervetlen vagy szerves sav kiegészítő ionja, például sósav, hidrogén-bromid, ecetsav, kámforszulfonsav, mandulasav, borkősav vagy 0,0-dibenzoil-borkősav - és a kapott (Ic) általános képletű vegyúleteket, ahol Rlf Ri', R2 és R3' és φ jelentése a fenti, adott esetben más (I) általános képletű vegyületté alakítunk ismert módon. - 7. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy 6. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet vagy sóját - ahol a szubsztituensek jelentése az 1. igénypontban megadottal azonos - gyógyászatiig elfogadható hordozókkal összekeverünk és gyógyszerkészítménnyé alakítunk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT02058590A IT1249210B (it) | 1990-06-08 | 1990-06-08 | ¬3h,7h| tiazolo-¬3,4-a| piridine ad attivita' antiasmatica e antiinfiammatoria delle vie aeree |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9203836D0 HU9203836D0 (en) | 1993-03-29 |
| HUT65599A true HUT65599A (en) | 1994-07-28 |
Family
ID=11169177
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9203836A HUT65599A (en) | 1990-06-08 | 1991-06-04 | Process for producing 3h,7h/thiazole/3,4-a/pyridines and pharmaceutical preparations containing them |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5336676A (hu) |
| EP (1) | EP0536169B1 (hu) |
| JP (1) | JP3304086B2 (hu) |
| CN (1) | CN1057263A (hu) |
| AT (1) | ATE120749T1 (hu) |
| AU (1) | AU646264B2 (hu) |
| CA (1) | CA2084669C (hu) |
| DE (1) | DE69108728T2 (hu) |
| ES (1) | ES2070499T3 (hu) |
| FI (1) | FI925517A0 (hu) |
| HU (1) | HUT65599A (hu) |
| IE (1) | IE911936A1 (hu) |
| IT (1) | IT1249210B (hu) |
| NZ (1) | NZ238434A (hu) |
| PT (1) | PT97891A (hu) |
| TW (1) | TW203052B (hu) |
| WO (1) | WO1991018906A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA914331B (hu) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1252627B (it) * | 1991-12-06 | 1995-06-19 | Boehringer Mannehim Italia S P | ¬3h,7h| tiazolo ¬3,4-a| piridine ad attivita' antiasmatica e antiinfiammatoria delle vie aeree |
| IT1252626B (it) * | 1991-12-06 | 1995-06-19 | Boehringer Mannheim Italia | ¬3h, 7h| tiazolo ¬3,4a| piridine ad attivita' antiasmatica ed antiinfiammatoria delle vie aeree |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2210633C2 (de) * | 1972-03-06 | 1983-09-22 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Kondensierte Pyridinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| WO1987000836A1 (en) * | 1985-08-06 | 1987-02-12 | Boehringer Biochemia Robin S.P.A. | Pharmaceutically active 2-thiomethyl-substituted-1,4-dihydropyridines |
| JPS6471885A (en) * | 1987-09-11 | 1989-03-16 | Toray Silicone Co | Production of polycyclic 1,3-thiazolidines |
-
1990
- 1990-06-08 IT IT02058590A patent/IT1249210B/it active IP Right Grant
-
1991
- 1991-06-04 WO PCT/EP1991/001028 patent/WO1991018906A1/en active IP Right Grant
- 1991-06-04 AU AU79894/91A patent/AU646264B2/en not_active Ceased
- 1991-06-04 CA CA002084669A patent/CA2084669C/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-06-04 EP EP91910387A patent/EP0536169B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-04 DE DE69108728T patent/DE69108728T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-06-04 AT AT91910387T patent/ATE120749T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-06-04 JP JP50989291A patent/JP3304086B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1991-06-04 HU HU9203836A patent/HUT65599A/hu unknown
- 1991-06-04 ES ES91910387T patent/ES2070499T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-04 US US07/949,629 patent/US5336676A/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-06-06 ZA ZA914331A patent/ZA914331B/xx unknown
- 1991-06-06 PT PT97891A patent/PT97891A/pt not_active Application Discontinuation
- 1991-06-06 TW TW080104446A patent/TW203052B/zh active
- 1991-06-06 IE IE193691A patent/IE911936A1/en unknown
- 1991-06-06 CN CN91103866A patent/CN1057263A/zh active Pending
- 1991-06-06 NZ NZ238434A patent/NZ238434A/en unknown
-
1992
- 1992-12-04 FI FI925517A patent/FI925517A0/fi not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU7989491A (en) | 1991-12-31 |
| HU9203836D0 (en) | 1993-03-29 |
| CN1057263A (zh) | 1991-12-25 |
| ZA914331B (en) | 1992-03-25 |
| JP3304086B2 (ja) | 2002-07-22 |
| EP0536169B1 (en) | 1995-04-05 |
| CA2084669C (en) | 2001-10-30 |
| ES2070499T3 (es) | 1995-06-01 |
| CA2084669A1 (en) | 1991-12-09 |
| FI925517A (fi) | 1992-12-04 |
| IT9020585A0 (hu) | 1990-06-07 |
| US5336676A (en) | 1994-08-09 |
| NZ238434A (en) | 1992-09-25 |
| FI925517A0 (fi) | 1992-12-04 |
| WO1991018906A1 (en) | 1991-12-12 |
| EP0536169A1 (en) | 1993-04-14 |
| ATE120749T1 (de) | 1995-04-15 |
| PT97891A (pt) | 1992-03-31 |
| IT9020585A1 (it) | 1991-12-08 |
| JPH05509298A (ja) | 1993-12-22 |
| DE69108728D1 (de) | 1995-05-11 |
| AU646264B2 (en) | 1994-02-17 |
| IE911936A1 (en) | 1991-12-18 |
| TW203052B (hu) | 1993-04-01 |
| IT1249210B (it) | 1995-02-20 |
| DE69108728T2 (de) | 1995-10-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2426407T3 (es) | Compuestos de pirrolo[2,3-d]pirimidina | |
| DE69030206T2 (de) | Pyrazolopyridinverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| ES2201112T3 (es) | Nuevos derivados de pirimidina y procedimientos para su preparacion. | |
| EP0100200B1 (en) | 2-substituted 4-amino-6,7-dimethoxyquinolines | |
| ES2355756T3 (es) | Derivados de pirimidona bicíclicos sustituidos. | |
| WO1995028387A1 (fr) | Compose benzamide et utilisation medicale dudit compose | |
| SK135699A3 (en) | Pyrazolo[3,4-d]pyrimidinedione compounds, preparation method thereof, pharmaceutical composition containing them and their use | |
| EP0637300A1 (en) | Antiproliferative quinazolines | |
| DK157019B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-amino-4-hydroxyquinazolinderivater | |
| WO2002072578A2 (en) | (homo) piperazine substituted quinolines for inhibiting the phosphorylation of kinases | |
| KR20110036525A (ko) | 퀴나졸리논 유도체의 제조방법 | |
| JP4540337B2 (ja) | 新規４−アミノフロピリミジン化合物およびそれらの使用 | |
| EP2464634B1 (en) | Regioselective preparation of 2-amino-5-trifluoromethylpyrimidine derivatives | |
| CZ281070B6 (cs) | Slučenina farmakologicky účinné pro centrální nervový systém | |
| KR100479896B1 (ko) | 브라디키닌 수용체 길항물질 | |
| US7067657B2 (en) | Thiazolopyrimidine derivatives and use thereof as antagonists of the CX3 CR1 receptor | |
| US5574039A (en) | Antiproliferative compounds having nitrogen-containing tricyclic ring systems and phenyl substituents | |
| DK156722B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-piperazinopyrimidinderivater | |
| US5137890A (en) | 4-phenyl tetrahydropyrido(4,3-d)pyrimidines | |
| KR20010102544A (ko) | 카르바모일 테트라히드로피리딘 유도체 | |
| HUT65599A (en) | Process for producing 3h,7h/thiazole/3,4-a/pyridines and pharmaceutical preparations containing them | |
| CZ102896A3 (en) | 4-indolylpiperazinyl derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFD9 | Temporary protection cancelled due to non-payment of fee |