JP6448867B2 - イソインドール化合物 - Google Patents
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Description
R1は、Hまたは(CO)R4であり;
R2は、C1−6アルキル、シクロプロピル、CH2−シクロプロピル、またはNR5R6であり、ここで前記C1−6アルキルは、任意選択的にOHもしくはC1−6アルコキシで置換され、かつ前記CH2−シクロプロピルは、任意選択的にハロ、OH、CNもしくはC1−6アルコキシで置換され;
R3は、H、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロまたはCNであり;
R4は、
−Hであるか;
−任意選択的に(R7)aで置換されたC1−6アルキルであるか;
−任意選択的にハロ、C1−6アルキル、OH、CN、C1−6アルコキシ、もしくはC1−3アルキル−OR8で置換されたC3−7シクロアルキルであるか;
−任意選択的にC1−6アルキルもしくはOHで置換されたヘテロシクロアルキルであるか;
−C1−6アルコキシであるか;または
−NHR13であり;
aは、1、2または3であり;
R6は、H、C1−6アルキルまたはC3−7シクロアルキルであり;
R7は、ハロ、OH、CN、C1−6アルコキシ、NR9R10、C3−7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびアリールからなる群から独立して選択され、ここで前記C3−7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはアリール基は、さらに任意選択的に、C1−6アルキル、CN、OH、C1−6アルコキシおよびNR11R12からなる群から独立して選択される1つ、2つもしくは3つの基で置換され;
R13は、H、C1−6アルキルまたはC3−7シクロアルキルであり;
R5、R8、R9、R10、R11およびR12は、各々独立してHまたはC1−6アルキルである)
を説明する。
−H;
−任意選択的に(R7)aで置換されたC1−6アルキル;
−任意選択的に、C1−6アルキル、OH、CN、C1−6アルコキシ、もしくはC1−3アルキル−OR8で置換されたC3−7シクロアルキル;
−任意選択的にC1−6アルキルもしくはOHで置換されたヘテロシクロアルキル;または
−C1−6アルコキシ
である。
5−(エチルスルホニル)−N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
5−(エチルスルホニル)−2−ホルミル−N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
2−[(1−シアノシクロプロピル)アセチル]−5−(エチルスルホニル)−N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
2−アセチル−5−(エチルスルホニル)−N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
2−[シクロプロピル(ジフルオロ)アセチル]−5−(エチルスルホニル)−N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
2−[(1−シアノシクロプロピル)カルボニル]−5−(エチルスルホニル)−N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
5−(エチルスルホニル)−N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブタノイル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
5−(エチルスルホニル)−N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−2−[(1−ヒドロキシシクロプロピル)アセチル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
5−(エチルスルホニル)−2−(3−フルオロプロパノイル)−N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
2−(シクロブチルアセチル)−5−(エチルスルホニル)−N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
5−(エチルスルホニル)−N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−2−(オキセタン−2−イルカルボニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
2−(3−シアノプロパノイル)−5−(エチルスルホニル)−N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
5−(エチルスルホニル)−N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−2−[(1−メトキシシクロプロピル)アセチル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
5−(エチルスルホニル)−N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−2−(テトラヒドロフラン−3−イルカルボニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
5−(エチルスルホニル)−N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−2−(テトラヒドロフラン−2−イルカルボニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
2−{[1−(ジメチルアミノ)シクロプロピル]アセチル}−5−(エチルスルホニル)−N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
5−[(シクロプロピルメチル)スルホニル]−N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
2−アセチル−5−[(シクロプロピルメチル)スルホニル]−N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
5−[(シクロプロピルメチル)スルホニル]−2−ホルミル−N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
5−[(シクロプロピルメチル)スルホニル]−N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−2−(メトキシアセチル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
5−[(シクロプロピルメチル)スルホニル]−1−{[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]カルバモイル}−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボン酸エチル;
5−[(シクロプロピルメチル)スルホニル]−N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−2−[(1−メトキシシクロプロピル)アセチル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
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5−[(シクロプロピルメチル)スルホニル]−N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−2−(テトラヒドロフラン−2−イルカルボニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
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2−[アミノ(シクロプロピル)アセチル]−5−[(シクロプロピルメチル)スルホニル]−N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
5−[(シクロプロピルメチル)スルホニル]−N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−2−[(1−メトキシシクロプロピル)カルボニル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
5−[(シクロプロピルメチル)スルホニル]−1−{[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]カルバモイル}−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボン酸メチル;
2−[シクロプロピル(ジフルオロ)アセチル]−5−[(シクロプロピルメチル)スルホニル]−N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−5−(メチルスルファモイル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
2−アセチル−N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−5−(メチルスルファモイル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
2−ホルミル−N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−5−(メチルスルファモイル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−2−[(2R)−2−ヒドロキシブタノイル]−5−(メチルスルファモイル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
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1−{[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]カルバモイル}−5−(メチルスルファモイル)−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボン酸エチル;
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N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−5−(メチルスルファモイル)−2−[(2R)−テトラヒドロフラン−2−イルカルボニル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−5−(メチルスルファモイル)−2−[(2S)−テトラヒドロフラン−2−イルカルボニル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
2−アセチル−N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−5−(メチルスルホニル)−2−(フェニルアセチル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
1−{[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]カルバモイル}−5−(メチルスルホニル)−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボン酸メチル;
N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−2−[(1−メトキシシクロプロピル)カルボニル]−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
2−[(1−シアノシクロプロピル)カルボニル]−N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
2−ホルミル−N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−5−(メチルスルホニル)−2−(オキセタン−2−イルカルボニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
2−(3−フルオロ−2−メチルプロパノイル)−N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−2−[(2R)−2−ヒドロキシブタノイル]−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−2−(3−メチルブタノイル)−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
2−(シクロプロピルアセチル)−N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−2−[(1−ヒドロキシシクロプロピル)アセチル]−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
2−[(3S)−3−フルオロブタノイル]−N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−2−(メトキシアセチル)−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
2−(3−フルオロプロパノイル)−N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
2−[(1−エトキシシクロプロピル)カルボニル]−N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−2−[(1−メトキシシクロプロピル)アセチル]−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
2−[(3R)−3−フルオロブタノイル]−N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−2−(2−メトキシ−2−メチルプロパノイル)−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
1−{[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]カルバモイル}−5−(メチルスルホニル)−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボン酸プロパン−2−イル;
N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブタノイル)−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−2−[(2R)−2−ヒドロキシ−3−メチルブタノイル]−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−2−[(2S)−2−ヒドロキシ−3−メチルブタノイル]−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−2−[(2S)−2−ヒドロキシブタノイル]−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−2−(3−ヒドロキシ−2−メチルプロパノイル)−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−5−(メチルスルホニル)−2−(オキセタン−3−イルアセチル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
2−[(1−シアノシクロプロピル)アセチル]−N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−2−[(1−ヒドロキシシクロプロピル)カルボニル]−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
2−(3−シアノプロパノイル)−N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−2−[(トランス−3−ヒドロキシシクロブチル)カルボニル]−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−2−[(シス−3−ヒドロキシシクロブチル)カルボニル]−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−2−[(3R)−3−ヒドロキシブタノイル]−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−2−[(3S)−3−ヒドロキシブタノイル]−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
2−アセチル−N−[3−フルオロ−4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
2−[(1−シアノシクロプロピル)カルボニル]−N−[2−フルオロ−4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
2−アセチル−N−[2−フルオロ−4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
N−[2−フルオロ−4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
2−[(1−シアノシクロプロピル)カルボニル]−N−[3−フルオロ−4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
N−[3−フルオロ−4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−2−[(1−メトキシシクロプロピル)カルボニル]−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
2−アセチル−5−(シクロプロピルスルファモイル)−N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
5−(シクロプロピルスルホニル)−N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
2−アセチル−5−(シクロプロピルスルホニル)−N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
5−(シクロプロピルスルホニル)−1−{[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]カルバモイル}−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボン酸メチル;
5−(シクロプロピルスルホニル)−N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−2−[(1−メトキシシクロプロピル)カルボニル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
5−(シクロプロピルスルホニル)−2−ホルミル−N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−5−[(2−メトキシエチル)スルホニル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
2−ホルミル−N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−5−[(2−メトキシエチル)スルホニル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
2−アセチル−N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−5−[(2−メトキシエチル)スルホニル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−2−[(1−メトキシシクロプロピル)カルボニル]−5−[(2−メトキシエチル)スルホニル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−5−[(2−ヒドロキシエチル)スルホニル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
2−アセチル−N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−5−[(2−ヒドロキシエチル)スルホニル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−5−[(2−ヒドロキシエチル)スルホニル]−2−[(1−メトキシシクロプロピル)カルボニル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
(1R)−2−アセチル−5−(エチルスルホニル)−N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
(1S)−2−アセチル−5−(エチルスルホニル)−N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
(1R)−2−アセチル−5−[(シクロプロピルメチル)スルホニル]−N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
(1S)−2−アセチル−5−[(シクロプロピルメチル)スルホニル]−N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
(1R)−N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−2−[(2R)−2−ヒドロキシブタノイル]−5−(メチルスルファモイル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
(1S)−N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−2−[(2R)−2−ヒドロキシブタノイル]−5−(メチルスルファモイル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
(1R)−N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−2−[(2S)−2−ヒドロキシブタノイル]−5−(メチルスルファモイル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
(1S)−N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−2−[(2S)−2−ヒドロキシブタノイル]−5−(メチルスルファモイル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
(1R)−2−アセチル−N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
(1S)−2−アセチル−N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
(1R)−N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−2−[(1−メトキシシクロプロピル)カルボニル]−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
(1S)−N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−2−[(1−メトキシシクロプロピル)カルボニル]−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
(1R)−N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−2−[(2R)−2−ヒドロキシブタノイル]−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
(1S)−N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−2−[(2R)−2−ヒドロキシブタノイル]−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
(1R)−N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−2−[(2S)−2−ヒドロキシブタノイル]−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
(1S)−N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−2−[(2S)−2−ヒドロキシブタノイル]−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
またはその薬学的に許容できる塩である。
2−(シアノアセチル)−5−(エチルスルホニル)−N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
5−(エチルスルホニル)−N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−2−{[1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]カルボニル}−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−2−(2−メトキシブタノイル)−5−(メチルスルファモイル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−2−(ヒドロキシアセチル)−5−(メチルスルファモイル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
N−[2−フルオロ−4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−2−[(1−メトキシシクロプロピル)カルボニル]−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
N−[2−フルオロ−4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−2−[(3−メチルオキセタン−3−イル)カルボニル]−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−5−(メチルスルホニル)−2−(オキセタン−3−イルカルボニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−2−[(2−メチルオキセタン−2−イル)カルボニル]−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
2−[(1−フルオロシクロプロピル)カルボニル]−N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−2−(2−メトキシブタノイル)−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−2−[(1−メトキシシクロブチル)カルボニル]−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−2−[(2R)−2−メトキシプロパノイル]−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
2−アセチル−N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−5−(メチルスルホニル)(1−2H)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
(1R)−N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−2−[(2−メチルオキセタン−2−イル)カルボニル]−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
5−(シクロプロピルスルホニル)−N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−2−(ヒドロキシアセチル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
5−(シクロプロピルスルホニル)−N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−2−(メトキシアセチル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
2−[(1−シアノシクロプロピル)カルボニル]−5−(シクロプロピルスルホニル)−N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
5−(シクロプロピルスルホニル)−N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−2−[(2S)−テトラヒドロフラン−2−イルカルボニル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
5−(シクロプロピルスルホニル)−N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−2−[(2R)−テトラヒドロフラン−2−イルカルボニル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
1−{[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]カルバモイル}−5−[(2−メトキシエチル)スルホニル]−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボン酸メチル;
N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−2−(ヒドロキシアセチル)−5−[(2−メトキシエチル)スルホニル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−2−(メトキシアセチル)−5−[(2−メトキシエチル)スルホニル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
5−{[(1−シアノシクロプロピル)メチル]スルホニル}−N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
2−アセチル−5−{[(1−シアノシクロプロピル)メチル]スルホニル}−N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
5−{[(1−シアノシクロプロピル)メチル]スルホニル}−1−{[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]カルバモイル}−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボン酸メチル;
N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−5−[(2−メチルプロピル)スルホニル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
2−アセチル−N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−5−[(2−メチルプロピル)スルホニル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−5−{[(1−ヒドロキシシクロプロピル)メチル]スルホニル}−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
2−アセチル−N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−5−{[(1−ヒドロキシシクロプロピル)メチル]スルホニル}−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
2−ホルミル−N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−5−{[(1−ヒドロキシシクロプロピル)メチル]スルホニル}−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−2−(ヒドロキシアセチル)−5−{[(1−ヒドロキシシクロプロピル)メチル]スルホニル}−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
2−アセチル−N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−5−[(2−ヒドロキシプロピル)スルホニル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
(1R)−2−[(1−シアノシクロプロピル)カルボニル]−N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
(1S)−2−[(1−シアノシクロプロピル)カルボニル]−N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
(1R)−2−アセチル−N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−5−(メチルスルホニル)(1−2H)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
(1S)−2−アセチル−N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−5−(メチルスルホニル)(1−2H)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
(1R)−N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−2−[(2R)−(2−メチルオキセタン−2−イル)カルボニル]−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
(1R)−N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−2−[(2S)−(2−メチルオキセタン−2−イル)カルボニル]−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
N2−シクロプロピル−N1−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−5−(メチルスルファモイル)−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−1,2−ジカルボキサミド;
N1−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−N2−メチル−5−(メチルスルホニル)−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−1,2−ジカルボキサミド;
N2−エチル−N1−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−5−(メチルスルホニル)−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−1,2−ジカルボキサミド;
N1−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−5−(メチルスルホニル)−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−1,2−ジカルボキサミド;
N2−シクロプロピル−N1−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−5−(メチルスルホニル)−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−1,2−ジカルボキサミド;
5−(シクロプロピルスルホニル)−N1−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−N2−メチル−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−1,2−ジカルボキサミド;
N1−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−5−[(2−メトキシエチル)スルホニル]−N2−メチル−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−1,2−ジカルボキサミド;
またはその薬学的に許容できる塩である。
a)βアドレナリン受容体アゴニスト;
b)ムスカリン受容体アンタゴニスト;
c)ジョイントムスカリン受容体アンタゴニスト(joint muscarinic receptor antagonist)およびβアドレナリン受容体アゴニスト;および
d)グルココルチコイド受容体アゴニスト(ステロイド系または非ステロイド系)
から選択される少なくとも1つの活性成分を含む、(例えば、本明細書で列挙される疾患または症状、例えば、乾癬、COPDもしくは喘息、例えば、COPDもしくは喘息の1つの治療用薬剤としての使用を意図した)組み合わせが提供される。
ならびに
a)βアドレナリン受容体アゴニスト;
b)ムスカリン受容体アンタゴニスト;
c)ジョイントムスカリン受容体アンタゴニストおよびβアドレナリン受容体アゴニスト;および
d)グルココルチコイド受容体アゴニスト(ステロイド系または非ステロイド系)
から選択される少なくとも1つの活性成分を含む、(例えば、本明細書で列挙される疾患または症状、例えば、乾癬、COPDもしくは喘息の1つの治療用薬剤としての使用を意図した)医薬組成物が提供される。
ACN アセトニトリル
Boc2O 二炭酸ジ−tert−ブチル
CDI 1,1’−カルボニルジイミダゾール
DCM ジクロロメタン
DAST ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド
DBU 2,3,4,6,7,8,9,10−オクタヒドロピリミド[1,2−a]アゼピン
DIBAL−H 水素化ジイソブチルアルミニウム
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン
DMAP 4−N,N−ジメチルアミノピリジン
DMF ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
dppf 1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
EDC N1−((エチリミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩
ESI エレクトロスプレーイオン化
EtOH エタノール
EtOAc 酢酸エチル
Fmoc−Cl クロロぎ酸9−フルオレニルメチル
h 時間
HATU 1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オキシドヘキサフルオロホスフェート
HOBt 1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−オール水和物
HPLC 高性能液体クロマトグラフィー
IPA イソプロピルアルコール
LC/MS 液体クロマトグラフィー−質量分析
LHMDS リチウムビス(トリメチルシリル)アミド
mCPBA 3−クロロペロキシ安息香酸
MeOH メタノール
MsCl メタンスルホニルクロリド
MTBE メチルtert−ブチルエーテル
NBS N−ブロモサクシニミド
NCS N−クロロサクシニミド
NsCl 4−ニトロベンゼンスルホニルクロリド
(PinB)2 ビス(ピナコラト)ジボロン
PPTs ピリジニウムパラトルエンスルホン酸
rt 室温
RP−HPLC 逆相HPLC
SFC 超臨界流体クロマトグラフィー
TEA トリエチルアミン
T3P 2,4,6−トリプロピル−1,3,5,2,4,6−トリオキサトリホスフィナン2,4,6−トリオキシド
TBAF フッ化テトラ−N−ブチルアンモニウム
TBDMSCl tert−ブチルジメチルシリルクロリド
TBDMSOTf tert−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホナート
TBTU 2−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルイソウロニウムテトラフルオロボラート
TFA トリフルオロ酢酸
TFAA トリフルオロ酢酸無水物
THF テトラヒドロフラン
TMSCN シアン化トリメチルシリル
TsCl パラトルエンスルホニルクロリド
TsOH パラトルエンスルホン酸
NMRスペクトルは、300、400、500もしくは600MHzのプロトン周波数でのBruker Avance、Avance IIまたはAvance III分光計で記録した。内部参照として、クロロホルム−δ(H7.26ppm)、CD3OD(H3.30ppm)またはDMSO−d6(H2.49ppm)の中心ピークを用いた。
LC/MS:m/z=194[M+H]+.1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 1.27(t,3H),3.06(q,2H),4.33(s,2H),7.36(dd,1H),7.47−7.48(m,1H),7.57(d,1H),8.45(s,1H).
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 1.29(t,3H),1.51(s,9H),3.09(q,2H),4.74(s,2H),7.39(dd,1H),7.52−7.53(m,1H),7.65(d,1H)1H).
LC/MS:m/z=324[M−H]−.1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 1.12(t,3H),1.53(s,9H),3.38(q,2H),4.89(s,2H),7.99−8.04(m,2H),8.21(s,1H).
LC/MS:m/z=326[M−H]−.
LC/MS:m/z=335[M−H]−.1H NMR(500MHz,DMSO−d6,回転異性体の混合物,1:1)δ 1.11(t,3H),1.49,1.51(s,9H),3.29−3.36(m,2H),4.75,4.77(s,2H),6.18,6.20(s,1H),7.83,7.85(s,1H),7.93,7.95(s,1H),7.96,7.99(s,1H).
LC/MS:m/z=254[M−H]−.
LC/MS:m/z=719[M+H]+.1H NMR(500MHz,DMSO−d6,回転異性体の混合物,1:1)δ 1.09−1.14(m,3H),3.28−3.33(m,2H),4.14−4.39(m,3H),4.87−5.05(m,2H),5.72,5.81(s,1H),6.93−6.99(m,1H),7.23−7.47(m,3H),7.56−7.95(m,10H),8.01−8.05(m,1H),8.64,8.66(s,1H),10.82,10.87(s,1H).
LC/MS:m/z=252[M+H]+.1H NMR(500MHz,DMSO)δ 2.69(t,2H),3.26(t,2H),3.60(s,3H),4.34(s,2H),7.38(d,1H),7.52(s,1H),7.58(d,1H),8.48(s,1H).
LC/MS:m/z=220[M+H]+.1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 0.17−0.33(m,2H),0.44−0.62(m,2H),0.94−1.11(m,1H),3.01(d,2H),4.33(s,2H),7.38(d,1H),7.50(s,1H),7.55(d,1H),8.45(s,1H).
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 0.23−0.34(m,2H),0.5−0.6(m,2H),1−1.13(m,1H),1.51(s,9H),3.04(d,2H),4.73(s,2H),7.41(d,1H),7.55(s,1H),7.64(d,1H).
LC/MS:m/z=350[M−H]−.1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 0.01−0.2(m,2H),0.33−0.5(m,2H),0.78−0.93(m,1H),1.53(s,9H),3.35(d,2H),4.89(s,2H),7.97−8.05(m,2H),8.21(s,1H).
LC/MS:m/z=352[M−H]−.
LC/MS:m/z=361[M−H]−.1H NMR(500MHz,DMSO)δ 0.06−0.16(m,2H),0.33−0.53(m,2H),0.7−0.95(m,1H),1.49,1.51(s,9H),3.27−3.31(m,2H),4.75,4.77(s,2H),6.18,6.20(s,1H),7.82,7.84(s,1H),7.94,7.96(s,1H),7.97,7.99(s,1H).
LC/MS:m/z=280[M−H]−.
LC/MS:m/z=504[M+H]+.
LC/MS:m/z=754[M+H]+.1H NMR(500MHz,DMSO−d6,回転異性体の混合物,1:1)δ 0.05−0.2(m,2H),0.4−0.52(m,2H),0.84(m,1H),3.22−3.3(m,2H),4.13−4.4(m,3H),4.83−5.04(m,2H),5.72,5.81(s,1H),6.92−7(m,1H),7.22−7.48(m,3H),7.56−7.83(m,8H),7.87−7.95(m,2H),8−8.05(m,1H),8.66(br s,1H),10.82,10.86(s,1H).
LC/MS:m/z=256[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 4.33(s,2H),4.35(s,2H),7.23−7.61(m,8H),8.48(s,1H).
LC/MS:m/z=232[M+H]+.
LC/MS:m/z=227[M+H]+.
LC/MS:m/z=490[M+Na+MeCN]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.38(s,9H),1.65(s,9H),3.42(s,3H),4.87(s,2H),8.01−8.09(m,3H).
LC/MS:m/z=411[M−OH]+.
LC/MS:m/z=411[M−MeO]+.
LC/MS:m/z=455[M+H+NH3]+.1H NMR(400MHz,CDCl3,回転異性体の混合物,1.6*:1)δ 1.41(s,9H),1.57,1.61*(s,9H),3.39(3H,s),4.79,4.83*(s,2H),5.80*,5.85(s,1H),7.61−7.66*,7.66−7.70(m,1H),7.89−8.01(m,2H).
LC/MS:m/z=257[M+H]+.
LC/MS:m/z=301[M+H−tBu]+.1H NMR(300MHz,DMSO−d6,回転異性体の混合物,1.5*:1)δ 1.41*,1.46(s,9H),2.42(d,3H),4.67−4.78(m,2H),5.42(s,1H),7.48−7.60(m,2H),7.73−7.82(m,2H),13.20(brs,1H).
LC/MS:m/z=598[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO−d6,回転異性体の混合物,1.8*:1)δ 1.36*,1.48(s,9H),2.43(d,3H),4.63−4.87(m,2H),5.60−5.77(m,1H),7.49−7.85(m,8H),8.66*,8.67(s,1H),10.75(s,1H).
LC/MS:m/z=180[M−H]−.1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 2.54(s,3H),4.33(s,2H),7.33(d,1H),7.44(s,1H),7.56(d,1H),8.43(s,1H).
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 1.51(s,9H),2.55(s,3H),4.74(s,2H),7.37(d,1H),7.49(s,1H),7.64(d,1H).
LC/MS:m/z=310[M−H]−.1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 1.53(s,9H),3.31(s,3H),4.88(s,2H),8.00(d,1H),8.08(d,1H),8.25(s,1H).
LC/MS:m/z=312[M−H]−.
LC/MS:m/z=321[M−H]−.1H NMR(500MHz,DMSO−d6,回転異性体の混合物,1:1)δ 1.50,1.51(s,9H),3.24,3.25(s,3H),4.74,4.76(s,2H),6.17,6.19(s,1H),7.83(d,1H),7.96−8.05(m,2H).
LC/MS:m/z=240[M−H]−.
LC/MS:m/z=462[M−H]−.
LC/MS:m/z=705[M+H]+.1H NMR(500MHz,DMSO−d6,回転異性体の混合物,1:1)δ 3.22,3.23(s,3H),4.14−4.39(m,3H),4.88−5.03(m,2H),5.72,5.81(s,1H),6.93−6.99(m,1H),7.21−7.48(m,3H),7.56−7.83(m,8H),7.9−7.95(m,2H),8.03−8.09(m,1H),8.64,8.66(s,1H),10.82,10.87(s,1H).
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 3.25(s,3H),4.61(q,1H),4.69(q,1H),5.75(s,1H),7.81(d,1H),7.99(d,1H),8.04(s,1H).
LC/MS:m/z=681[2M−H]−.1H NMR(400MHz,DMSO−d6,回転異性体の混合物,1.6*:1)δ 1.41*,1.46(s,9H),3.21,3.22*(s,3H),4.68−4.8(m,2H),5.44(s,1H),7.60*,7.63(d,1H),7.87−7.92(m,1H),7.95,7.98*(s,1H).
LC/MS:m/z=581[M−H]−.1H NMR(400MHz,DMSO−d6,回転異性体の混合物,1.8*:1)δ 1.35*,1.47(s,9H),3.20,3.21*(s,3H),4.69−4.88(m,2H),5.61*,5.63(s,1H),7.6−7.76(m,5H),7.86−7.92(m,1H),7.98,8.01*(s,1H),8.63*,8.65(s,1H),10.75(s,1H).
LC/MS:m/z=253[M+H]+
LC/MS:m/z=397[M+H−tBu]+.1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 0.88−0.92(m,2H),1.11−1.14(m,2H),1.39(s,9H),1.61(s,9H),2.82−2.87(m,1H),4.87(s,2H),8.05−8.06(m,2H),8.13(s,1H).
LC/MS:m/z=437[M−OH]+.
LC/MS:m/z=437[M −MeO]+.
LC/MS:m/z=464[M+H]+.1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 0.82−0.85(m,2H),1.03−1.10(m,2H),1.40(s,9H),1.56(d,9H),2.77−2.82(m,1H),4.77−4.80(m,2H),5.80(d,1H),7.59−7.66(m,1H),7.93−7.99(m,2H).
LC/MS:m/z=283[M+H]+.
LC/MS:m/z=325[M+H]+.
LC/MS:m/z=166[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 4.32(s,2H),5.88(s,1H),7.37−7.40(m,1H),7.49−7.54(m,2H),8.45(s,1H).
LC/MS:m/z=206[M+H]+.
LC/MS:m/z=238[M+H]+.
LC/MS:m/z=401[M+Na+MeCN]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.10−1.13(m,2H),1.39−1.43(m,2H),1.62(s,9H),2.48−2.54(m,1H),4.87(s,2H),8.02−8.10(m,3H).
LC/MS:m/z=266[M−OH−tBu]+.
LC/MS:m/z=266[M−MeO−tBu]+.
LC/MS:m/z=366[M+H+NH3]+.1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.06−1.15(m,2H),1.35−1.51(m,2H),1.62(s,9H),2.48−2.54(m,1H),4.82−4.89(m,2H),5.82−5.88(m,1H),7.66−7.74(m,1H),7.89−8.07(m,2H).
LC/MS:m/z=268[M+H]+.
LC/MS:m/z=268[M+H−Boc]+.1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 1.00−1.27(m,4H),1.45(s,9H),2.82−2.88(m,1H),4.68−4.78(m,2H),5.40(s,1H),7.60−7.66(m,1H),7.82−7.93(m,2H).
LC/MS:m/z=609[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6,回転異性体の混合物,1.8*:1)δ 1.04−1.21(m,4H),1.35*,1.47(s,9H),2.84−2.86(m,1H),4.73−4.86(m,2H),5.61*,5.63(s,1H),7.61−7.78(m,5H),7.83−7.89(m,1H),7.94−8.01(m,1H),8.65*,8.67(s,1H),10.76(s,1H).
LC/MS:m/z=224[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 3.25(t,2H),3.27(s,3H),3.56(t,2H),4.34(s,2H),7.39−7.58(m,3H),8.49(s,1H).
LC/MS:m/z=256[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 3.09(s,3H),3.61−3.71(m,4H),4.50(s,2H),7.91(d,1H),8.00(d,1H),8.14(s,1H),8.96(s,1H).
LC/MS:m/z=300[M+H−tBu]+.1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 1.55(s,9H),3.08(s,3H),3.65−3.72(m,4H),4.90(s,2H),7.98−8.06(m,2H),8.22(s,1H).
LC/MS:m/z=340[M−OH]+.
LC/MS:m/z=340[M−MeO]+.
LC/MS:m/z=384[M+H+NH3]+.1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 1.52(s,9H),3.11(s,3H),3.64(s,4H),4.77(s,2H),6.21(s,1H),7.82−8.00(m,3H).
LC/MS:m/z=286[M+H]+.
LC/MS:m/z=286[M+H−Boc] +.
1H NMR(300MHz,DMSO−d6,回転異性体の混合物,1.3*:1)δ 1.43*,1.48(s,9H),3.11(s,3H),3.63(s,4H),4.73−4.76(m,2H),5.47(s,1H),7.60−7.96(m,3H),13.28(1H,brs).
LC/MS:m/z=571[M+H−tBu] +.1H NMR(300MHz,DMSO−d6,回転異性体の混合物,1.8*:1)δ 1.34*,1.48(s,9H),3.09(s,3H),3.58−3.60(m,4H),4.66−4.89(m,2H),5.60*,5.62(s,1H),7.59−7.78(m,5H),7.81−7.87(m,1H),7.91−7.99(m,1H),8.63*,8.64(s,1H),10.74(1H,s).
LC/MS:m/z=749[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6,回転異性体の混合物,1.1*:1)δ 3.11*,3.12(s,3H),3.60−3.64(m,4H),4.14−4.42(m,3H),4.78−5.03(m,2H),5.72,5.82*(s,1H),6.92−7.00(m,1H),7.22−7.50(m,3H),7.55−7.84(m,8H),7.86−7.96(m,2H),8.00−8.05(m,1H),8.67,8.69*(s,1H),10.84,10.88*(s,1H).
LC/MS:m/z=735[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6,回転異性体の混合物,1.2*:1)δ 3.46−3.49(m,2H),3.68−3.71(m,2H),4.16−4.38(m,3H),4.88−5.03(m,3H),5.72,5.82*(s,1H),6.94−7.00(m,1H),7.23−7.32(m,1H),7.34−7.49(m,2H),7.56−7.85(m,8H),7.87−7.96(m,2H),8.01−8.06(m,1H),8.67,8.69*(s,1H),10.85,10.90*(s,1H).
LC/MS:m/z=849[M+H]+.
LC/MS:m/z=627[M+H]+.
LC/MS:m/z=276[M−H]−.1H NMR(500MHz,DMSO)δ 5.55(s,2H),6.82(t,1H),7.15(d,1H),7.19(d,1H),8.44(s,1H).
LC/MS:m/z=276[M−H]−.1H NMR(500MHz,DMSO)δ 5.78(s,2H),6.33(dd,1H),6.44(dd,1H),7.35(t,1H),8.33(s,1H).
LC/MS:m/z=601[M+H]+.1H NMR(500MHz,DMSO−d6,回転異性体の混合物,2*:1)δ 1.34*,1.47(s,9H),3.21,3.22*(s,3H),4.71−4.86,(m,2H),5.6*,5.62(s,1H),7.51(td,1H),7.63−7.71(m,2H),7.75−7.81(m,1H),7.85−7.91(m,1H),7.98,8.02*(s,1H),8.84*,8.86(s,1H),10.94(s,1H).
LC/MS:m/z=601[M+H]+.1H NMR(500MHz,DMSO−d6,回転異性体の混合物,2*:1)δ 1.38*,1.47(s,9H),3.21,3.23*(s,3H),4.7−4.85(m,2H),5.81*,5.85(s,1H),7.42−7.58(m,2H),7.67*,7.72(d,1H),7.88−8.06(m,3H),8.92(s,1H),10.60,10.63*(s,1H).
LC/MS:m/z=256,258[M−tBu+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.62(s,9H),4.76(s,2H),7.63−7.66(m,2H),7.78(d,J=8.0Hz,1H).
LC/MS:m/z=240,242[M−tBu−OH]+.
1H NMR(300MHz,CDCl3,回転異性体の混合物,1:1)δ 1.55(s,9H),3.23,3.32(s,3H),4.57−4.75(m,2H),6.23,6.33(s,1H),7.29−7.34(m,1H),7.42−7.50(m,2H).
1H NMR(300MHz,CDCl3,回転異性体の混合物,1.5*:1)δ 1.54,1.58*(s,9H),4.68,4.72*(s,2H),5.65*,5.70(s,1H),7.28−7.41(m,1H),7.42−7.58(m,2H).
LC/MS:m/z=242,244[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 4.52(d,J=15.0Hz,1H),4.61(d,J=15.1Hz,1H),5.57(s,1H),7.49(d,J=8.4Hz,1H),7.61(dd,J=8.4,1.8Hz,1H),7.69(d,J=1.8Hz,1H),9.54(brs,1H),11.29(brs,1H).
1H NMR(300MHz,CDCl3,回転異性体の混合物,1.6*:1)δ 1.47*,1.49(s,9H),4.61−4.83(m,2H),5.25−5.32(m,1H),7.32−7.43(m,3H).
LC/MS:m/z=583,585[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO−d6,回転異性体の混合物,1.7*:1)δ 1.34*,1.45(s,9H),4.61−4.77(m,2H),5.43−5.47(m,1H),7.36(dd,J=10.8,8.1Hz,1H),7.50(dd,J=8.1,1.8Hz,1H),7.61−7.74(m,5H),8.61*,8.63(s,1H),10.63,10.64*(s,1H).
LC/MS:m/z=623[M+H]+.1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.54(s,9H),2.65(t,J=7.5Hz,2H),3.19(t,J=7.5Hz,2H),3.70(s,3H),4.77−4.90(m,2H),5.48−5.65(m,1H),7.31−7.63(m,7H),9.38(brs,1H).
LC/MS:m/z=591[M−H]−.1H NMR(500MHz,DMSO−d6,回転異性体の混合物,3*:1)0.98(d,6H),1.34*,1.45(s,9H),1.73−1.83(m,1H),2.82−2.89(m,2H),4.53−4.74(m,2H),5.43*,5.46(d,1H),7.23 −7.26(m,1H),7.28−7.4(m,2H),7.6−7.66(m,2H),7.7−7.75(m,2H),8.61*,8.63(s,1H),10.60,10.61*(s,1H).
LC/MS:m/z=625[M+H]+.1H NMR(500MHz,DMSO−d6,回転異性体の混合物,2*:1)δ 0.92−1(m,6H),1.35*,1.47(s,9H),2−2.08(m,1H),3.2(t,2H),4.69−4.86(m,2H),5.61*,5.63(d,1H),7.61−7.76(m,5H),7.84−7.88(m,1H),7.95,7.98*(s,1H),8.65(br s,1H),10.76,10.77*(s,1H).
LC/MS:m/z=483/485[M+H]+.
LC/MS:m/z=523/525[M−H]−.
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 0.47−0.52(m,2H),0.56−0.60(m,2H),3.46(s,2H),4.54(s,2H),5.39(s,1H),7.23−7.40(m,5H).
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 0.09(s,6H),0.60−0.65(m,4H),0.82(s,9H),3.47(s,2H),4.51(s,2H),7.29−7.37(m,5H).
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 0.10(s,6H),0.53−0.57(m,4H),0.82(s,9H),3.43(d,J=5.7Hz,2H),4.65(t,J=5.7Hz,1H).
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 0.17(s,6H),0.76−0.95(m,13H),3.09(s,3H),4.22(s,2H).
LC/MS:m/z=252[M+H]+.1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.09(dd,J=7.5,5.7Hz,2H),1.38(dd,J=7.5,5.4Hz,2H),2.48(s,3H),4.01(s,2H),7.40(d,J=8.1Hz,2H),7.84(d,J=8.1Hz,2H).
LC/MS:m/z=300[M−tBu+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 1.50(s,9H),4.37(s,2H),4.72(s,2H),7.25−7.64(m,8H).
LC/MS:m/z=340[M−OH]+.1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 1.48(s,9H),4.27(s,2H),4.45−4.48(m,2H),6.03−6.25(m,2H),7.24−7.40(m,8H).
LC/MS:m/z=340[M−MeO]+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6,回転異性体の混合物,1:1)δ 1.47(s,9H),3.14(brs,3H),4.27(s,2H),4.44−4.57(m,2H),6.14,6.19(s,1H),7.22−7.38(m,8H).
LC/MS:m/z=430[M+Na+MeCN]+.1H NMR(300MHz,DMSO−d6,回転異性体の混合物,1.1*:1)δ 1.49,1.50*(s,9H),4.30(s,2H),4.61*,4.63(s,2H),5.99,6.00*(s,1H),7.22−7.47(m,8H).
LC/MS:m/z=300[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 3.65(s,3H),4.02−4.24(m,4H),4.89(s,1H),7.18−7.37(m,8H).
LC/MS:m/z=522[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO−d6,回転異性体の混合物,1.1*:1)δ 3.59,3.66*(s,3H),4.19−4.50(m,5H),4.64−4.74(m,2H),5.41,5.48*(s,1H),7.21−7.93(m,16H).
LC/MS:m/z=498[M+H]+.
LC/MS:m/z=432[M+H]+.1H NMR(300MHz,CDCl3,回転異性体の混合物,1.1*:1)δ 3.53,3.55*(s,1H),3.67,3.79*(s,3H),4.24,4.36*(t,J=6.7Hz,1H),4.43−4.59(m,2H),4.74−4.91(m,2H),5.39−5.43,5.52−5.56(m,1H),7.18−7.25(m,2H),7.28−7.48(m,5H),7.55−7.72(m,2H),7.76−7.82(m,2H).
LC/MS:m/z=511[M+H]+.1H NMR(300MHz,CDCl3,回転異性体の混合物,1.1*:1)δ 0.89−0.93(m,2H),1.29−1.34(m,2H),3.07,3.08*(s,2H),3.67,3.81*(s,3H),4.22,4.33*(t,J=6.7Hz,1H),4.39−4.60(m,2H),4.74−4.94(m,2H),5.40,5.60*(brs,1H),7.29−7.47(m,7H),7.54−7.71(m,2H),7.74−7.83(m,2H).
LC/MS:m/z=543[M+H]+.1H NMR(300MHz,CDCl3,回転異性体の混合物,1.1*:1)δ 1.19−1.27(m,2H),1.39−1.49(m,2H),3.22,3.24*(s,2H),3.64,3.79*(s,3H),4.22,4.34*(t,J=6.7Hz,1H),4.42−4.65(m,2H),4.79−5.03(m,2H),5.51,5.69*(brs,1H),7.28−7.49(m,4H),7.53−7.85(m,5H),7.90−8.02(m,2H).
LC/MS:m/z=529[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 1.01−1.05(m,2H),1.30−1.34(m,2H),3.70(s,2H),4.10−4.39(m,3H),4.78−4.86(m,2H),5.23−5.39(m,1H),7.32−7.95(m,11H).
LC/MS:m/z=770[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 0.99−1.07(m,2H),1.29−1.34(m,2H),3.73(s,2H),4.15−4.39(m,3H),4.93−5.05(m,2H),5.75−5.85(m,1H),6.95−8.08(m,15H),8.67(s,1H),10.86−10.92(m,1H).
LC/MS:m/z=721[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO−d6,回転異性体の混合物,1.5*:1)δ 0.10(s,6H),0.61−0.68(m,2H),0.72−0.77(m,2H),0.82(s,9H),1.35*,1.46(s,9H),3.22,3.23*(s,2H),4.54−4.77(m,2H),5.39−5.49(m,1H),7.21−7.43(m,3H),7.56−7.77(m,4H),8.61*,8.63(s,1H),10.60(s,1H).
LC/MS:m/z=753[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO−d6,回転異性体の混合物,1.8*:1)δ −0.12,−0.08*(s,6H),0.61(s,9H),0.66−0.79(m,4H),1.37*,1.48(s,9H),3.45−3.65(m,2H),4.66−4.90(m,2H),5.60*,5.62(brs,1H),7.59−7.78(m,5H),7.82−7.98(m,2H),8.61*,8.62(s,1H),10.71(s,1H).
LC/MS:m/z=581[M−H]−,583[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6,回転異性体の混合物,1.9*:1)δ 1.34*,1.46(s,9H),3.20,3.21*(s,3H),4.69−4.88(m,2H),5.60*,5.62(s,1H),7.6−7.76(m,5H),7.86−7.92(m,1H),7.98,8.01*(s,1H),8.68*,8.69(s,1H),10.76(s,1H).
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 0.63−0.69(m,2H),0.88−0.97(m,2H),3.62(dd,2H),5.00(t,1H).
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 0.86−0.93(m,2H),1.21−1.32(m,2H),3.13(s,3H),4.50(d,2H).
LC/MS:m/z=609[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO−d6,回転異性体の混合物,1.6*:1)δ 0.70−0.78(m,2H),0.99−1.14(m,2H),1.35*,1.47(s,9H),3.51,3.52*(d,2H),4.50−4.76(m,2H),5.47*,5.48(s,1H),7.31−7.39(m,2H),7.44−7.49(m,1H),7.59−7.69(m,2H),7.70−7.79(m,2H),8.63*,8.65(s,1H),10.64(s,1H).
LC/MS:m/z=641[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO−d6,回転異性体の混合物,1.2*:1)δ 0.69−0.77(m,2H),0.93−1.07(m,2H),1.36*,1.47(s,9H),3.95−4.04(m,2H)4.72−4.87(m,2H),5.62*,5.63(s,1H),7.60−7.69(m,3H),7.70−7.77(m,2H),7.85−7.92(m,1H),7.94−8.03(m,1H),8.64*,8.66(s,1H),10.75(s,1H).
生物学的スクリーニングのための試料をジエチルエーテルで粉砕し、得られた固体を濾過により収集し、エーテルで洗浄した。
HRMS:(C20H18F6N2O4S +H)+についての計算値 497.0970;実測値:(ESI[M+H]+)497.0977.
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 1.09(t,3H),3.27(q,2H),3.94(s,1H),4.29−4.48(m,2H),5.09(s,1H),7.60(d,2H),7.7−7.84(m,5H),8.62(s,1H),10.33(s,1H).
HRMS:(C21H18F6N2O5S +H)+についての計算値 525.0919;実測値:(ESI[M+H]+)525.0891.
1H NMR(500MHz,DMSO−d6,回転異性体の混合物,2*:1)δ 1.09,1.10*(t,3H),3.27−3.31(m,2H),4.74−4.91,5.05−5.17*(m,2H),5.77*,5.99(s,1H),7.61−7.67(m,2H),7.7−7.78(m,3H),7.83−7.9(m,1H),7.97−8.03(m,1H),8.39,8.48*(s,1H),8.65(s,1H),10.76*,10.86(s,1H).
HRMS:(C26H23F6N3O5S +H)+についての計算値 604.1341;実測値:(ESI[M+H]+)604.1368.
1H NMR(600MHz,DMSO−d6,回転異性体の混合物,2*:1)δ 0.87−1.26 *(m,7H),2.75−2.94,3.01−3.12*(m,2H),3.27−3.32(m,2H),4.97,5.20*(s,2H),5.76−5.8(m,1H),7.6−7.66(m,2H),7.69−7.76(m,3H),7.84−7.89(m,1H),7.94−7.98(m,1H),8.69(s,1H),10.74*,10.76(s,1H).
HRMS:(C22H20F6N2O5S +H)+についての計算値 539.1075;実測値:(ESI[M+H]+)539.1077.
1H NMR(600MHz,DMSO−d6,回転異性体の混合物,4*:1)δ 1.09,1.10*(t,3H),1.99,2.15*(s,3H),3.27−3.32(m,2H),4.77−4.91,5−5.09*(m,2H),5.73*,5.93(s,1H),7.6−7.66(m,2H),7.69−7.8(m,3H),7.84−7.87(m,1H),7.96*,7.98(s,1H),8.66*,8.69(s,1H),10.71*,10.94(s,1H).
異性体1(ピーク1):分析キラルSFC(分析条件:Chiralpak ASカラム、150×4.6mm、3μm、3.5ml/分、CO2(120バール)中EtOH35%、40℃)によると、624mg、99.9% ee。[α]D589+99°(c=1、CH3CN)。
HRMS:(C22H20F6N2O5S +H)+についての計算値 539.1075;実測値:(ESI[M+H]+)539.1082.
1H NMR(500MHz,DMSO−d6,回転異性体の混合物,4*:1)δ 1.10(t,3H),1.99,2.15*(s,3H),3.27−3.32(m,2H),4.77−4.91*,5−5.09(m,2H),5.73*,5.93(s,1H),7.6−7.66(m,2H),7.69−7.8(m,3H),7.84−7.87(m,1H),7.96*,7.98(s,1H),8.66*,8.69(s,1H),10.71*,10.94(s,1H).
異性体2(ピーク2):分析的キラルSFC(分析条件:Chiralpak ASカラム、150×4.6mm、3μm、3.5ml/分、CO2(120バール)中EtOH35%、40℃)によると、612mg、99.8% ee。[α]D589−100°(c=1、CH3CN)。
HRMS:(C22H20F6N2O5S +H)+についての計算値 539.1075;実測値:(ESI[M+H]+)539.1077.
1H NMR(500MHz,DMSO−d6,回転異性体の混合物,4*:1)δ 1.10(t,3H),1.99,2.15*(s,3H),3.27−3.32(m,2H),4.77−4.91*,5−5.09(m,2H),5.73*,5.93(s,1H),7.6−7.66(m,2H),7.69−7.8(m,3H),7.84−7.87(m,1H),7.96*,7.98(s,1H),8.66*,8.69(s,1H),10.71*,10.94(s,1H).
HRMS:(C25H22F8N2O5S +H)+についての計算値 615.1200;実測値:(ESI[M+H]+)615.1200.
1H NMR(600MHz,DMSO−d6,回転異性体の混合物,5*:1)δ 0.55−0.8(m,4H),1.09,1.10*(t,3H),1.69−1.82(m,1H),3.29(q,2H),4.92−5.1,5.18−5.29*(m,2H),5.91*,6.17(s,1H),7.61−7.83(m,5H),7.86−7.89(m,1H),7.99*,8.02(s,1H),8.69(s,1H),10.90,10.96*(s,1H).
HRMS:(C25H21F6N3O5S +H)+についての計算値 590.1184;実測値:(ESI[M+H]+)590.1232.
1H NMR(600MHz,DMSO−d6,回転異性体の混合物,6*:1,only data for the major rotamer reported)δ 1.11(t,3H),1.53−1.64(m,2H),1.66−1.76(m,2H),3.30(q,2H),5.35−5.4(m,2H),5.85(s,1H),7.61−7.67(m,2H),7.7−7.76(m,3H),7.87−8(m,1H),8.08(s,1H),8.68(s,1H),10.88(s,1H).
実施例106〜117(表1)は、先行する実施例に記載される場合と同様の手順を用いて調製した。
実施例106:5−(エチルスルホニル)−N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブタノイル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド
実施例107:5−(エチルスルホニル)−N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−2−[(1−ヒドロキシシクロプロピル)アセチル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド
実施例108:5−(エチルスルホニル)−2−(3−フルオロプロパノイル)−N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド
実施例109:2−(シクロブチルアセチル)−5−(エチルスルホニル)−N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド
実施例110:5−(エチルスルホニル)−N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−2−(オキセタン−2−イルカルボニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド
実施例111:2−(3−シアノプロパノイル)−5−(エチルスルホニル)−N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド
実施例112:5−(エチルスルホニル)−N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−2−[(1−メトキシシクロプロピル)アセチル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド
実施例113:5−(エチルスルホニル)−N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−2−(テトラヒドロフラン−3−イルカルボニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド
実施例114:5−(エチルスルホニル)−N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−2−(テトラヒドロフラン−2−イルカルボニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド
実施例115:2−{[1−(ジメチルアミノ)シクロプロピル]アセチル}−5−(エチルスルホニル)−N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド
実施例116:2−(シアノアセチル)−5−(エチルスルホニル)−N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド
実施例117:5−(エチルスルホニル)−N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−2−{[1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]カルボニル}−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド
HRMS:(C22H20F6N2O4S +H)+についての計算値 523.1126;実測値:(ESI[M+H]+)523.1105.
1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ 0.05−0.15(m,2H),0.42−0.47(m,2H),0.77−0.84(m,1H),3.20− 3.27(m,2H),3.96(br s,1H),4.28−4.43(m,2H),5.09(s,1H),7.60(d,2H),7.71(d,1H),7.75−7.85(m,4H),8.65(br s,1H),10.33(s,1H).
HRMS:(C24H22F6N2O5S +H)+についての計算値 565.1232;実測値:(ESI[M+H]+)565.1252.
1H NMR(600MHz,DMSO−d6,回転異性体の混合物,4*:1)δ 0.02−0.18(m,2H),0.41−0.52(m,2H),0.77−0.88(m,1H),1.99*,2.15(s,3H),3.21−3.31(m,2H),4.76−4.92,4.98−5.1*(m,2H),5.73*,5.93(s,1H),7.6−7.66(m,2H),7.68−7.79(m,3H),7.85−7.88(m,1H),7.96*,7.99(s,1H),8.67(s,1H),10.70*,10.94(s,1H).
異性体1(ピーク1) 分析的キラルSFC(分析条件:Chiralpak IBカラム、150×4.6mm、3μm、3.5ml/分、CO2(120バール)中30%IPA、40℃)によると、41mg、95.4% ee。
HRMS:(C24H22F6N2O5S +H)+についての計算値 565.1232;実測値:(ESI[M+H]+)565.1234.
1H NMR(500MHz,MeOD,回転異性体の混合物,4*:1)δ 0.1−0.18(m,2H),0.47−0.56(m,2H),0.9−1.01(m,1H),2.14,2.27*(s,3H),3.11−3.21(m,2H),4.96−5.22(m,2H),5.81*,5.91(s,1H),7.65−7.77(m,5H),7.9−7.95(m,1H),8.01(s,1H).
異性体2(ピーク2) 分析的キラルSFC(分析条件:Chiralpak IBカラム、150×4.6mm、3μm、3.5ml/分、CO2(120バール)中30%IPA、40℃)によると、41mg、87.3% ee。
HRMS:(C24H22F6N2O5S +H)+についての計算値 565.1232;実測値:(ESI[M+H]+)565.1250.
1H NMR(500MHz,MeOD,回転異性体の混合物,4*:1)δ 0.1−0.18(m,2H),0.47−0.56(m,2H),0.9−1.01(m,1H),2.14,2.27*(s,3H),3.1−3.21(m,2H),4.96−5.22(m,2H),5.81*,5.91(s,1H),7.65−7.77(m,5H),7.9−7.95(m,1H),8.01(s,1H).
HRMS:(C23H20F6N2O5S +H)+についての計算値 551.1075;実測値:(ESI[M+H]+)551.1089.
1H NMR(600MHz,DMSO−d6,回転異性体の混合物,2*:1)δ 0.07−0.17(m,2H),0.4−0.49(m,2H),0.77−0.88(m,1H),3.2−3.31(m,2H),4.72−4.93,5.02−5.18*(m,2H),5.77*,5.99(s,1H),7.6−7.67(m,2H),7.71−7.86(m,3H),7.86−7.9(m,1H),7.96,8.00*(s,1H),8.38,8.48*(m,1H),8.67*,8.68(s,1H),10.76*,10.86(s,1H).
HRMS:(C25H24F6N2O6S +H)+についての計算値 595.1337;実測値:(ESI[M+H]+)595.1380.
1H NMR(600MHz,DMSO−d6,回転異性体の混合物,4*:1)δ 0.05−0.18(m,2H),0.37−0.51(m,2H),0.68−0.88(m,1H),3.18−3.32(m,5H),3.93−4.12,4.17−4.3*(m,2H),4.81−5.05(m,2H),5.80*,5.99(s,1H),7.62−7.65(m,2H),7.7−7.79(m,3H),7.85−7.89(m,1H),7.97*,8.00(s,1H),8.67(s,1H),10.76*,10.86(s,1H).
HRMS:(C25H24F6N2O6S +H)+についての計算値 595.1337;実測値:(ESI[M+H]+)595.1340.
1H NMR(600MHz,DMSO−d6,回転異性体の混合物,1:1)δ 0.04−0.16(m,2H),0.39−0.53(m,2H),0.77−0.88(m,1H),1.10,1.26(t,3H),3.19−3.31(m,2H),4.01−4.19(m,2H),4.78−4.92(m,2H),5.64−5.7(m,1H),7.6−7.75(m,5H),7.83−7.88(m,1H),7.96,7.98(s,1H),8.67(s,1H),10.76,10.78(s,1H).
HRMS:(C28H28F6N2O6S +H)+についての計算値 635.1650;実測値:(ESI[M+H]+)635.1699.
1H NMR(600MHz,DMSO−d6,回転異性体の混合物,6*:1)δ 0.09−0.15(m,2H),0.41−0.48(m,2H),0.56−0.77(m,4H),0.79−0.87(m,1H),2.76−2.92(m,2H),3.14,3.24*(s,3H),3.25−3.31(m,2H),4.8−4.96,5.08−5.18*(m,2H),5.76*,6.01(s,1H),7.6−7.67(m,2H),7.68−7.81(m,3H),7.85−7.89(m,1H),7.98*,7.99(s,1H),8.66*,8.69(s,1H),10.73*,10.96(s,1H).
実施例206〜214(表2)は、先行する実施例に記載される場合と同様の手順を用いて調製した。
実施例206:5−[(シクロプロピルメチル)スルホニル]−N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−2−[(1−ヒドロキシシクロプロピル)アセチル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド
実施例207:5−[(シクロプロピルメチル)スルホニル]−N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブタノイル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド
実施例208:5−[(シクロプロピルメチル)スルホニル]−N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−2−(テトラヒドロフラン−2−イルカルボニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド
実施例209:2−[(1−シアノシクロプロピル)カルボニル]−5−[(シクロプロピルメチル)スルホニル]−N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド
実施例210:5−[(シクロプロピルメチル)スルホニル]−N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−2−(テトラヒドロフラン−3−イルカルボニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド
実施例211:2−[アミノ(シクロプロピル)アセチル]−5−[(シクロプロピルメチル)スルホニル]−N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド
実施例212:5−[(シクロプロピルメチル)スルホニル]−N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−2−[(1−メトキシシクロプロピル)カルボニル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド
実施例213:5−[(シクロプロピルメチル)スルホニル]−1−{[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]カルバモイル}−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボン酸メチル
実施例214:2−[シクロプロピル(ジフルオロ)アセチル]−5−[(シクロプロピルメチル)スルホニル]−N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド
HRMS:(C19H17F6N3O4S +H)+についての計算値 498.0922;実測値(ESI[M+H]+)498.0918.
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 2.41(d,3H),4.39(s,2H),5.08(s,1H),7.40−7.49(m,1H),7.58−7.76(m,5H),7.83(d,2H),8.65(s,1H),10.34(s,1H).
HRMS:(C21H19F6N3O5S +H)+についての計算値 540.1028;実測値(ESI[M+H]+)540.1004.
1H NMR(300MHz,DMSO−d6,回転異性体の混合物,4.3*:1)δ 1.98,2.14*(s,3H),2.42(s,3H),4.77−5.10(m,2H),5.71−5.98(m,1H),7.52−7.88(m,8H),8.69(s,1H),10.71−11.00(m,1H).
HRMS:(C20H17F6N3O5S +H)+についての計算値 526.0871;実測値(ESI[M+H]+)526.0864.
1H NMR(300MHz,DMSO−d6,回転異性体の混合物,2*:1)δ 2.43(d,3H),4.72−4.93,5.03−5.19*(m,2H),5.75*,5.96(s,1H),7.51−7.87(m,8H),8.38,8.49*(s,1H),8.68*,8.69(s,1H),10.77*,10.87(s,1H).
HRMS:(C23H23F6N3O6S +H)+についての計算値 584.1290;実測値(ESI[M+H]+)584.1286.
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,回転異性体の混合物,3*:1)δ 0.80,0.92*(t,3H),1.53−1.71(m,2H),2.39−2.41(m,3H),3.90−3.97,4.15−4.21*(m,1H),4.75−4.98,5.06−5.19*(m,2H),5.12(s,1H),5.73*,6.17(s,1H),7.45−7.54(m,1H),7.58−7.67(m,3H),7.69−7.76(m,4H),7.82(d,1H),8.61−8.68(m,1H),10.74*,10.88(s,1H).
HRMS:(C23H23F6N3O6S +H)+についての計算値 584.1290;実測値(ESI[M+H]+)584.1299.
1H NMR(isomer 2)(400MHz,DMSO−d6,回転異性体の混合物,7*:1)δ 0.87−0.94(m,3H),1.55−1.75(m,2H),2.38−2.43(m,3H),3.92−4.00,4.20−4.29*(m,1H),4.78−5.21(m,3H),5.78*,6.04(s,1H),7.45−7.55(m,1H),7.57−7.77(m,6H),7.79−7.86(d,1H),8.67(m,1H),10.76*,10.91(s,1H).
HRMS:(C21H19F6N3O6S +H)+についての計算値 556.0977;実測値(ESI[M+H]+)556.0994.
1H NMR(300MHz,DMSO−d6,回転異性体の混合物,1.3*:1)δ 2.41(d,3H),3.62,3.70*(s,3H),4.84(br.s,2H),5.65(br.s,1H),7.45−7.54(m,1H),7.59−7.69(m,1H),7.70−7.77(m,3H),7.81−7.86(m,1H),8.65(s,1H),10.72−10.78(m,1H).
実施例305〜313(表3)は、先行する実施例に記載される場合と同様の手順を用いて調製した。
実施例305:1−{[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]カルバモイル}−5−(メチルスルファモイル)−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボン酸エチル
実施例306:N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−2−[(1−メトキシシクロプロピル)カルボニル]−5−(メチルスルファモイル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド
実施例307、異性体1:(R)または(S)N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−2−[(2S)−2−ヒドロキシブタノイル]−5−(メチルスルファモイル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド
実施例307、異性体2:(R)または(S)N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−2−[(2S)−2−ヒドロキシブタノイル]−5−(メチルスルファモイル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド
実施例308:N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−2−(メトキシアセチル)−5−(メチルスルファモイル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド
実施例309:N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−5−(メチルスルファモイル)−2−(オキセタン−2−イルカルボニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド
実施例310:N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−5−(メチルスルファモイル)−2−[(2R)−テトラヒドロフラン−2−イルカルボニル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド
実施例311:N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−5−(メチルスルファモイル)−2−[(2S)−テトラヒドロフラン−2−イルカルボニル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド
実施例312:N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−2−(2−メトキシブタノイル)−5−(メチルスルファモイル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド
実施例313:N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−2−(ヒドロキシアセチル)−5−(メチルスルファモイル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド
HRMS:(C21H20F6N4O5S +H)+についての計算値 555.1136;実測値:(ESI[M+H]+)555.1147.
1H NMR(300MHz,DMSO d6)δ 2.42(d,2H),2.64(d,3H),4.73(d,1H),4.82(d,1H),5.64(d,1H),6.58(q,1H),7.49(q,1H),7.59−7.67(m,4H),7.74(d,2H),7.77(d,1H),8.65(s,1H),10.62(s,1H).
生物学的スクリーニングのための試料を、RP−HPLC(クロマトグラフ条件:勾配が0.1M HCO2H中ACN5〜95%、pH3;カラム:Waters Sunfire C18 ODB 5μ 19×150mm)により精製し、表題化合物を得た。
HRMS:(C19H16F6N2O4S +H)+についての計算値 483.0813;実測値:(ESI[M+H]+)483.0811.
1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ 3.18(s,3H),4.37(d,1H),4.41(d,1H),5.09(s,1H),7.60(d,2H),7.71(d,1H),7.77−7.83(m,3H),7.87(s,1H),8.65(s,1H),10.33(s,1H).
残渣を、ヘプタン中EtOAc50%〜100%で溶出するシリカで精製した。生成物画分を混合し、真空で濃縮し、淡紅色ガム状物を得た。これをジエチルエーテルで粉砕し、固体が形成された。これを濾過により収集し、ジエチルエーテルで洗浄し、2−アセチル−N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド(3.32g、72.7%)を得た。
HRMS:(C21H18F6N2O5S +H)+についての計算値 525.0919;実測値:(ESI[M+H]+)525.0927.
1H NMR(500MHz,DMSO−d6,回転異性体の混合物,4*:1)δ 1.99,2.15*(s,3H),3.21,3.22*(s,3H),4.76−4.94,4.98−5.11*(m,2H),5.73*,5.93(s,1H),7.6−7.81(m,5H),7.87−7.92(m,1H),8.00*,8.03(s,1H),8.64*,8.67(s,1H),10.69*,10.93(s,1H).
異性体1(ピーク1):分析的キラルSFC(分析条件:Chiralpak ASカラム、150×4.6mm、3μm、3.5ml/分、CO2(120バール)中30%EtOH、40℃)によると、1730mg、99.4% ee。[α]D589+13°(c=0.5、CHCl3/DMSO 8/2).
HRMS:(C21H18F6N2O5S +H)+についての計算値 525.0919;実測値:(ESI[M+H]+)525.0914.
1H NMR(500MHz,DMSO−d6,回転異性体の混合物,4*:1)δ 1.99,2.15*(s,3H),3.21,3.22*(s,3H),4.76−4.94,4.98−5.11*(m,2H),5.73*,5.93(s,1H),7.6−7.81(m,5H),7.87−7.92(m,1H),8.00*,8.03(s,1H),8.64*,8.67(s,1H),10.69*,10.93(s,1H).
異性体2(ピーク2):分析的キラルSFC(分析条件:Chiralpak ASカラム、150×4.6mm、3μm、3.5ml/分、CO2(120バール)中30%EtOH、40℃).[α]D589−11°(c=0.2、CHCl3/DMSO 8/2)によると、1980mg、99.5% ee。
HRMS:(C21H18F6N2O5S +H)+についての計算値 525.0919;実測値:(ESI[M+H]+)525.0916.
1H NMR(600MHz,DMSO−d6,回転異性体の混合物,4*:1)δ 1.99 ,2.15*(s,2H),3.21,3.22*(s,2H),4.76−4.94,4.98−5.11*(m,2H),5.73*,5.93(s,1H),7.6−7.81(m,5H),7.87−7.92(m,1H),8.00*,8.03(s,1H),8.64*,8.67(s,1H),10.69*,10.93(s,1H).
HRMS:(C27H22F6N2O5S +H)+についての計算値 601.1232;実測値:(ESI[M+H]+)601.1224.
1HNMR(400MHz,DMSO−d6,回転異性体の混合物,7*:1)δ 1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ 3.21(s,3H),3.81−3.91(m,2H),4.77−4.99,5.03−5.17*(m,2H),5.79*,6.05(s,1H),7.18−7.36(m,5H),7.6−7.68(m,2H),7.69−7.76(m,3H),7.88−7.93(m,1H),8.00*,8.03(s,1H),8.66*,8.69(s,1H),10.76*,10.99(s,1H).
HRMS:(C21H18F6N2O6S +H)+についての計算値 541.0868;実測値:(ESI[M+H]+)541.0875.
1H NMR(600MHz,DMSO−d6,回転異性体の混合物,1:1)δ 3.21(s,3H),3.63,3.71(s,3H),4.8−4.91(m,2H),5.68,5.70(s,1H),7.57−7.79(m,5H),7.86−7.93(m,1H),8.00,8.02(s,1H),10.80(s,1H).
N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド(80mg、0,17ミリモル)を、窒素下でDMF(5mL)中、1−メトキシシクロプロパンカルボン酸(28,9mg、0,25ミリモル)、HATU(95mg、0,25ミリモル)およびDIPEA(0,087mL、0,50ミリモル)の混合物に添加した。得られた混合物を室温で12時間撹拌した。反応混合物を飽和NH4Cl(25mL)でクエンチし、EtOAc(3×50mL)で抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、蒸発させ、淡黄色固体を得た。粗生成物を、水中MeOH10〜90%の溶出勾配でのフラッシュ(C18フラッシュ)クロマトグラフィーにより精製した。純粋画分を蒸発させて乾燥し、表題化合物を得た(85mg、88%)。
HRMS:(C24H22F6N2O6S +H)+についての計算値 581.1181;実測値:(ESI[M+H]+)581.1199.
1H NMR(300MHz,DMSO−d6,回転異性体の混合物,2.3*:1)δ 0.84−1.27(m,4H),3.20,3.23*(s,3H),3.37(s,3H),4.85−5.06,5.18−5.34*(m,2H),5.91*,6.24(s,1H),7.58−7.86(m,5H),7.89−7.96(m,1H),8.02−8.09(m,1H),8.66,8.67*(s,1H),10.82 10.90*(s,1H).
N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミドの塩酸塩(1.2g、2.31ミリモル)をDCM(20mL)に溶解し、これにトリエチルアミン(0.967mL、6.94ミリモル)および1−メトキシシクロプロパンカルボン酸(0.295g、2.54ミリモル)を添加した。次にT3P(EtOAc中50%、2.75mL、4.63ミリモル)を添加した。反応物を室温で1時間撹拌した。LCMSは、生成物への完全な転換を示した。反応物をDCMで希釈し、0.5M HClで洗浄した。層を分離し、有機層を真空で濃縮した。
異性体1(ピーク1):分析的キラルSFC(分析条件:CelluCoatカラム、150×4.6mm、3μm、3.5ml/分、CO2(120バール)中25%EtOH、40℃)によると、580mg、99.8% ee。[α]D589+97°(c=0.6、CH3CN).
HRMS:(C24H22F6N2O6S +H)+についての計算値 581.1181;実測値:(ESI[M+H]+)581.1173.
1H NMR(500MHz,DMSO−d6,回転異性体の混合物,2*:1)δ 0.80−1.23(m,4H),3.17,3.19*(s,3H),3.20,3.21*(s,3H),4.82−5.05,5.18−5.30*(m,2H),5.90*,6.22(s,1H),7.59−7.83(m,5H),7.86 − 7.94(m,1H),8.03,8.06*(s,1H),10.80,10.87*(s,1H).
異性体2(ピーク2):分析的キラルSFC(分析条件:CelluCoatカラム、150×4.6mm、3μm、3.5ml/分、CO2(120バール)中25%EtOH、40℃)によると、580mg、97.6% ee。[α]D589−95°(c=0.6、CH3CN).
HRMS:(C24H22F6N2O6S +H)+についての計算値 581.1181;実測値:(ESI[M+H]+)581.1163.
1H NMR(500MHz,DMSO−d6,回転異性体の混合物,2*:1)δ 0.80−1.23(m,4H),3.17,3.19*(s,3H),3.20,3.21*(s,3H),4.82−5.05,5.18−5.30*(m,2H),5.90*,6.22(s,1H),7.59−7.83(m,5H),7.86 − 7.94(m,1H),8.03,8.06*(s,1H),10.80,10.87*(s,1H).
HRMS:(C24H19F6N3O5S +H)+についての計算値 576.1028;実測値:(ESI[M+H]+)576.1002.
1H NMR(600MHz,DMSO−d6,回転異性体の混合物,5*:1)δ 1.50−1.65(m,2H),1.65−1.86(m,2H),3.21,3.22*(s,3H),4.85−5,5.31−5.40*(m,2H),5.85*,6.44(s,1H),7.61−7.76(m,5H),7.91−7.95(m,1H),8.03,8.12*(s,1H),8.69(br s,1H),10.88*,11.21(s,1H).
異性体1(ピーク1):分析的キラルSFC(分析条件:Chiralpak IC、150×4.6mm、3μm、3.5ml/分、CO2(120バール)中25%EtOH、40℃)によると470mg、98.3% ee。[α]D589+78.9°(c=1、CH3CN)。
HRMS:(C24H19F6N3O5S +H)+についての計算値 576.1028;実測値:(ESI[M+H]+)576.1030.
1H NMR(600MHz,DMSO−d6,回転異性体の混合物,5*:1)δ 1.50−1.65(m,2H),1.65−1.86(m,2H),3.21,3.22*(s,3H),4.85−5,5.31−5.40*(m,2H),5.85*,6.44(s,1H),7.61−7.76(m,5H),7.91−7.95(m,1H),8.03,8.12*(s,1H),8.69(br s,1H),10.88*,11.21(s,1H).
異性体2(ピーク2):分析的キラルSFC(分析条件:Chiralpak IC、150×4.6mm、3μm、3.5ml/分、CO2(120バール)中25%EtOH、40℃)によると515mg、99.0% ee。[α]D589−79.4°(c=1、CH3CN).
HRMS:(C24H19F6N3O5S +H)+についての計算値 576.1028;実測値:(ESI[M+H]+)576.1057.
1H NMR(600MHz,DMSO−d6,回転異性体の混合物,5*:1)δ 1.5−1.65(m,2H),1.65−1.86(m,2H),3.21,3.22*(s,3H),4.85−5,5.31−5.4*(m,2H),5.85*,6.44(s,1H),7.61−7.76(m,5H),7.91−7.95(m,1H),8.03,8.12*(s,1H),8.69(br s,1H),10.88*,11.21(s,1H).
HRMS:(C20H16F6N2O5S +H)+についての計算値 511.0762;実測値:(ESI[M+H]+)511.0744.
1H NMR(300MHz,DMSO−d6,回転異性体の混合物,2*:1)δ 3.21,3.22*(s,3H),4.70−4.91,5.01−5.18*(m,2H),5.76*,5.99(s,1H),7.59−7.95(m,6H),8.01−8.07(m,1H),8.38,8.48*(s,1H),8.66(s,1H),10.77*,10.88(s,1H).
HRMS:(C23H20F6N2O6S +H)+についての計算値 567.1024;実測値:(ESI[M+H]+)567.1015.
1H NMR(400MHz、DMSO−d6、ジアステレオマーおよび回転異性体の混合物;13:2:2:1の比;主回転異性体/ジアステレオマーについてのデータが得られた)δ 2.73−3.02(m,2H),3.22(s,3H),4.47−4.68(m,2H),4.82−5.07(m,2H),5.43−5.55(m,1H),5.83(s,1H),7.58−7.84(m,5H),7.88−7.95(m,1H),7.97−8.07(m,1H),8.68(s,1H),10.84(s,1H).
LC/MS:m/z=583[M+H]+.1HNMR(400MHz、DMSO−d6、ジアステレオマーおよび回転異性体の混合物;9.5:5:3:1の比;2つの主回転異性体/ジアステレオマーについてのデータが得られた)δ 1.06*,1.09(d,3H),3.02−3.10(m,1H),3.19−3.32(m,7H),3.45−3.58(m,1H),5.08−5.14(m,2H),5.76,5.77*(s,1H),7.62−7.80(m,5H),7.88−8.05(m,2H),8.66(s,1H),10.64,10.73*(s,1H).
LC/MS:m/z=673[M+H]+.1HNMR(300MHz、DMSO−d6、ジアステレオマーおよび回転異性体の混合物;10:6:3:1の比;2つの主回転異性体/ジアステレオマーについてのデータが得られた)δ 1.06−1.10(m,3H),2.97−3.13(m,1H),3.17−3.30(m,7H),3.43−3.60(m,1H),4.61(s,2H),5.02−5.18(m,2H),5.72−5.83(m,1H),7.31−8.04(m,12H),10.75,10.84*(s,1H).
反応混合物を氷水(25mL)でクエンチし、DCM(3×25mL)で抽出し、有機層をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、蒸発させ、黄色固体を得た。粗生成物を、DCM中MeOH0〜10%の溶出勾配でのフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。純粋画分を蒸発させて乾燥し、N−(4−(2−(ベンジルオキシ)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−イル)フェニル)−2−(3−ヒドロキシ−2−メチルプロパノイル)−5−(メチルスルホニル)イソインドリン−1−カルボキサミドを得た(130mg、60.3%)。
LC/MS:m/z=659[M+H]+.1HNMR(300MHz、DMSO−d6、ジアステレオマーおよび回転異性体の混合物;5:3:1.6:1の比;2つの主回転異性体/ジアステレオマーについてのデータが得られた)δ 0.97−1.18(m,3H),2.88−3.05(m,1H),3.16−3.69(m,5H),4.61(s,2H),4.78−5.27(m,3H),5.79(s,1H),7.31−8.12(m,12H),10.61,10.84*(s,1H).
LC/MS:m/z=661[M+H]+.1HNMR(300MHz、DMSO−d6、ジアステレオマーおよび回転異性体の混合物;5:3:1.6:1の比;2つの主回転異性体/ジアステレオマーについてのデータが得られた)δ 1.02−1.17(m,3H),3.12−3.29(m,4H),4.27−4.74(m,4H),4.78−5.24(m,2H),5.78,5.81*(s,1H),7.33−8.06(m,12H),10.84,10.90*(s,1H).
HRMS:(C23H21F7N2O5S +H)+についての計算値 571.1138;実測値:(ESI[M+H]+)571.1146.
1H NMR(400MHz、DMSO−d6、ジアステレオマー/回転異性体の混合物、8*:6:2:1、2つの主異性体についてのデータのみが報告された)δ 1.07−1.16(m,3H),3.19−3.29(m,4H),4.32−4.71(m,2H),4.79−5.21(m,2H),5.77,5.80*(s,1H),7.59−7.83(m,5H),7.89−7.95(m,1H),7.98−8.05(m,1H),8.68(s,1H),10.73,10.79*(s,1H).
この量の半分を、溶出剤として水(0.08%ギ酸を含有)およびMeCNの減少する極性の混合物を用いて分取HPLC(Waters Xbridge Prep C18 OBDカラム、5μのシリカ、19mmの直径、100mmの長さ)により精製した。所望される化合物を含有する画分を蒸発させて乾燥し、次を得た。
異性体1(20.0mg、38.0%)。
HRMS:(C23H22F6N2O6S +H)+についての計算値 569.1181;実測値(ESI[M+H]+)569.1193.
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,回転異性体の混合物,3*:1)δ 0.82,0.94*(t,3H),1.50−1.79(m,2H),3.22,3.23*(s,3H),3.91−4.00,4.17−4.26*(m,1H),4.76−5.02,5.11−5.20*(m,2H),5.21−5.28*,5.58−5.64(d,1H),5.79*,6.28(s,1H),7.60−7.68(m,2H),7.70−7.83(m,3H),7.91(m,1H),7.98−8.06(m,1H),8.52,8.86*(s,1H),10.85*,11.13(s,1H).
異性体2(20mg、38%)。
HRMS:(C23H22F6N2O6S −H)−についての計算値 567.1388;実測値(ESI[M+H]+)567.1379.
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,回転異性体の混合物,9*:1)δ 0.89−1.00(m,3H),1.51−1.80(m,2H),3.22,3.23*(s,3H),3.93−4.03,4.23−4.33*(m,1H),4.82 -5.24(m,3H),5.84,6.11(s,1H),7.60−7.81(m,5H),7.88−7.95(m,1H),7.98−8.05(m,1H),8.53,8.71*(s,1H),10.82*,10.95(s,1H).
実施例410〜433(表4A)は、実施例401〜409に記載される場合と同様の手順を用いて調製した。
実施例410:N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−2−(3−メチルブタノイル)−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド
実施例411:2−(シクロプロピルアセチル)−N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド
実施例412:N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−2−[(1−ヒドロキシシクロプロピル)アセチル]−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド
実施例413:2−[(3S)−3−フルオロブタノイル]−N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド
実施例414:N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−2−(メトキシアセチル)−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド
実施例415:2−(3−フルオロプロパノイル)−N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド
実施例416:2−[(1−エトキシシクロプロピル)カルボニル]−N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド
実施例417:N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−2−[(1−メトキシシクロプロピル)アセチル]−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド
実施例418:2−[(3R)−3−フルオロブタノイル]−N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド
実施例419:N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−2−(2−メトキシ−2−メチルプロパノイル)−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド
実施例420:1−{[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]カルバモイル}−5−(メチルスルホニル)−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボン酸プロパン−2−イル
実施例421:N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブタノイル)−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド
実施例422:N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−2−[(2R)−2−ヒドロキシ−3−メチルブタノイル]−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド
実施例423:N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−2−[(2S)−2−ヒドロキシ−3−メチルブタノイル]−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド
実施例424、異性体1:N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−2−[(2S)−2−ヒドロキシブタノイル]−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド
実施例424、異性体2:N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−2−[(2S)−2−ヒドロキシブタノイル]−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド
実施例425:N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−2−(3−ヒドロキシ−2−メチルプロパノイル)−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド
実施例426:N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−5−(メチルスルホニル)−2−(オキセタン−3−イルアセチル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド
実施例427:2−[(1−シアノシクロプロピル)アセチル]−N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド
実施例428:N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−2−[(1−ヒドロキシシクロプロピル)カルボニル]−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド
実施例429:2−(3−シアノプロパノイル)−N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド
実施例430:N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−2−[(トランス−3−ヒドロキシシクロブチル)カルボニル]−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド
実施例431:N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−2−[(シス−3−ヒドロキシシクロブチル)カルボニル]−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド
実施例432:N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−2−[(3R)−3−ヒドロキシブタノイル]−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド
実施例433:N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−2−[(3S)−3−ヒドロキシブタノイル]−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド
LC/MS:m/z=501[M+H]+.
HRMS:(C21H17F7N2O5S +H)+についての計算値 543.0825;実測値(ESI[M+H]+)543.0830.
1H NMR(600MHz,DMSO−d6,回転異性体の混合物,5*:1)δ 1.99,2.15*(s,3H),3.21,3.22*(s,3H),4.73−4.94,4.99−5.1*(m,2H),5.71*,5.94(s,1H),7.49*,7.54(dd,1H),7.62−7.71(m,2H),7.76−7.81(m,1H),7.88−7.93(m,1H),8.00*,8.03(s,1H),8.89(br s,1H),10.92 *,11.15(s,1H).
LC/MS:m/z=501[M+H]+.
HRMS:(C24H18F7N3O5S +H)+についての計算値 594.0933;実測値(ESI[M+H]+)594.0894.
1H NMR(600MHz,DMSO−d6,回転異性体の混合物,6*:1) δ 1.44−1.81(m,4H),3.22,3.23*(s,3H),4.86−5.00,5.32−5.42*(m,2H),6.06*,6.64(s,1H),7.43−7.5(m,1H),7.51−7.56(m,1H),7.76(d,1H),7.93−8.02(m,2H),8.03,8.12*(s,1H),8.96(br s,1H),10.74*,11.11(s,1H).
実施例437〜449(表4B)は、先行する実施例に記載される場合と同様の手順を用いて調製した。
実施例437:2−アセチル−N−[2−フルオロ−4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド
実施例438:N−[2−フルオロ−4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド
実施例439:2−[(1−シアノシクロプロピル)カルボニル]−N−[3−フルオロ−4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド
実施例440:N−[3−フルオロ−4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−2−[(1−メトキシシクロプロピル)カルボニル]−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド
実施例441:N−[2−フルオロ−4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−2−[(1−メトキシシクロプロピル)カルボニル]−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド
実施例442:N−[2−フルオロ−4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド
実施例443:N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−2−[(3−メチルオキセタン−3−イル)カルボニル]−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド
実施例444:N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−5−(メチルスルホニル)−2−(オキセタン−3−イルカルボニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド
実施例445:N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−2−[(2−メチルオキセタン−2−イル)カルボニル]−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド
実施例446:2−[(1−フルオロシクロプロピル)カルボニル]−N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド
実施例447:N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−2−(2−メトキシブタノイル)−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド
実施例448:N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−2−[(1−メトキシシクロブチル)カルボニル]−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド
実施例449:N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−2−[(2R)−2−メトキシプロパノイル]−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド
HRMS:(C21H17DF6N2O5S +H)+についての計算値 526.0982;実測値:(ESI[M+H]+)526.0964.
1H NMR(500MHz,MeOD)δ 2.27(s,3H),3.12−3.15(m,3H),5.06−5.2(m,2H),7.66−7.76(m,5H),7.94−7.98(m,1H),8.02−8.06(m,1H).
ラセミ化合物(0.14g)を、YMC SA(IA)カラム(250×20、CO2(120バール)中35%イソプロピルアルコール100、フロー:70mL/分;注射容量は、14mg/mLのエタノール/ジクロロメタンの1/1溶液で5.0mLであった)を備えた分取SFCシステムにより鏡像異性体に分離した。
異性体1(ピーク1):分析的キラルSFC(分析条件:YMC SA(IA)カラム、150×3mm、3μm、3.5ml/分、CO2(120バール)中40%IPA、40℃)によると、0.065g、99.4% ee。
HRMS:(C21H17DF6N2O5S +H)+についての計算値 526.0982;実測値:(ESI[M+H]+)526.0989.1H NMR(500MHz、MeOD、回転異性体の混合物、6:1、主回転異性体についてのデータのみが報告された)δ 2.26(s,3H),3.12(s,3H),5.06(d,1H),5.16(d,1H),7.66−7.69(m,4H),7.70(d,1H),7.93(d,1H), 8.02(s,1H).
異性体2(ピーク2):分析的キラルSFC(分析条件:YMC SA(IA)カラム、150×3mm、3μm、3.5ml/分、CO2(120バール)中40%IPA、40℃)によると、0.073g、96.6% ee。
HRMS:(C21H17DF6N2O5S +H)+についての計算値 526.0982;実測値:(ESI[M+H]+)526.0978.
1H NMR(500MHz、MeOD、回転異性体の混合物、6:1、主回転異性体についてのデータのみが報告された)δ 2.26(s,3H),3.13(s,3H),5.07(d,1H),5.16(d,1H),7.66−7.69(m,4H),7.70(d,1H),7.94(d,1H),8.02(s,1H).
LC/MS:m/z=483[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 3.23(s,3H),4.72(d,1H),4.80(d,1H),5.96(s,1H),7.68(d,2H),7.81(d,2H),7.97(d,1H),8.02(d,1H),8.06 b(s,1H),8.71(s,1H),9.75(bs,1H),10.96(bs,1H)11.93(s,1H).
分析的キラルSFC 99.9% ee(分析条件:ACN中化合物1mg/ml;CelluCoatカラム、150×4.6mm、3μm、3.5ml/分、CO2(120バール)中25%IPA、40℃、240nm)。[α]D589+108°(c=1.0、CH3CN、20℃)。
HRMS:(C21H18F6N2O5S +H)+についての計算値 525.0919;実測値:(ESI[M+H]+)525.0917. 1H NMR(400MHz,DMSO−d6,回転異性体の混合物,4*:1)δ 1.99,2.15*(s,3H),3.22,3.23*(s,3H),4.79(d,1H),4.89(d,1H),4.98−5.11*(m,2H),5.73*,5.93(s,1H),7.6−7.81(m,5H),7.88−7.92(m,1H),8.00*,8.03(s,1H),8.64*,8.67(s,1H),10.70*,10.92(s,1H).
異性体1(ピーク1):分析的キラルSFC(分析条件:YMC SA(IA)カラム、150×4.6mm、3μm、3.5ml/分、CO2(120バール)中25%IPA、40℃)によると、160mg、23%の収量;99.9% ee。[α]D589+92°(c=0.6、CH3CN).
HRMS:(C24H22F6N2O6S +H)+についての計算値 581.1181;実測値(ESI[M+H]+)581.1182.
1H NMR(500MHz,DMSO−d6,1:1 ratio of rotamers)δ 1.51(s,1.5H),1.63(s,1.5H),2.51−2.7(m,1H),2.77−2.88(m,0.5H),2.87−2.97(m,0.5H),3.17(s,1.5H),3.20(s,1.5H),4.34−4.56(m,2H),4.89(d,0.5H),4.99(d,1H),5.24(d,0.5H),5.85(s,0.5H),6.49(s,0.5H),7.63(dd,2H),7.69−7.78(m,2.5H),7.81(d,0.5H),7.90(d,1H),7.99(s,0.5H),8.03(s,0.5H),8.66(s,1H),10.80(s,0.5H),10.86(s,0.5H).
異性体2(ピーク2):172mg、25%の収量;98.5% ee。by分析的キラルSFC(分析条件:YMC SA(IA)カラム、150×4.6mm、3μm、3.5ml/分、CO2(120バール)中25%IPA、40℃)。[α]D589+94°(c=0.6、CH3CN).
HRMS:(C24H22F6N2O6S +H)+についての計算値 581.1181;実測値(ESI[M+H]+)581.1159.
1H NMR(500MHz,DMSO−d6,1:1 ratio of rotamers)δ 1.61(s,1.5H),1.64(s,1.5H),2.51−2.64(m,1H),2.81−2.88(m,0.5H),2.97−3.03(m,0.5H),3.19(s,1.5H),3.2(s,1.5H),4.04−4.12(m,0.5H),4.25−4.31(m,0.5H),4.33−4.4(m,0.5H),4.46−4.52(m,0.5H),4.87(d,0.5H),4.96(s,0.5H),5.02(d,0.5H),5.33(d,0.5H),5.84(s,0.5H),5.95(s,0.5H),7.61(dd,2H),7.73(dd,2.5H).
HRMS:(C21H19F6N3O5S +H)+についての計算値 540.1028;実測値:(ESI[M+H]+)540.1050.
1H NMR(500MHz,DMSO d6)δ 2.64(d,3H),3.22(s,3H),4.75(d,1H),4.82(dd,1H),5.66(d,1H),6.59(q,1H),7.61(d,2H),7.68(d,1H),7.73(d,2H),7.88(dd,1H),7.96(s,1H),8.62(s,1H),10.60(s,1H).
実施例454〜456(表4C)は、先行する実施例に記載される場合と同様の手順を用いて調製した。
実施例454:N2−エチル−N1−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−5−(メチルスルホニル)−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−1,2−ジカルボキサミド
実施例455:N1−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−5−(メチルスルホニル)−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−1,2−ジカルボキサミド
実施例456:N2−シクロプロピル−N1−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−5−(メチルスルホニル)−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−1,2−ジカルボキサミド
HRMS:(C23H21F6N3O5S +H)+についての計算値 566.1184;実測値(ESI[M+H]+)566.1185.
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,回転異性体の混合物,4.5*:1)δ 0.36−0.54(m,4H),1.99,2.15*(s,3H),2.08−2.10(m,1H),4.76−4.93,5.00−5.09*(m,2H),5.71*,5.91(s,1H),7.61−7.70(m,3H),7.71−7.82(m,3H),7.84−7.92(m,1H),8.00,8.02*(d,1H),8.67*,8.69(s,1H),10.71*,10.94 (s,1H).
HRMS:(C21H18F6N2O4S +H)+についての計算値 509.0970;実測値(ESI[M+H]+)509.0957.
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 0.98−1.2(m,4H),2.76−2.95(m,1H),3.87−4.11(m,1H),4.24−4.53(m,2H),5.10(s,1H),7.59−7.66(m,2H),7.7−7.76(m,1H),7.77−7.88(m,4H),8.65(s,1H),10.35(s,1H).
HRMS:(C23H20F6N2O5S +H)+についての計算値 551.1075;実測値(ESI[M+H]+)551.1071.
1H NMR(300MHz,DMSO−d6,回転異性体の混合物,4.5*:1)0.97−1.27(m,4H),1.98,2.14*(s,3H),2.68−2.91(m,1H),4.73−5.11(m,2H),5.72*,5,92(s,1H),7.58−7.84(m,5H),7.84−7.92(m,1H),7.94−8.03(m,1H),8.66,8.68(s,1H),10.71*,10.94(s,1H).
HRMS:(C23H20F6N2O6S +H)+についての計算値 567.1024;実測値(ESI[M+H]+)567.1041.
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,回転異性体の混合物,1.3*:1)δ 0.98−1.21(m,4H),2.81−2.91(m,1H),3.64,3.71*(s,3H),4.79−4.91(m,2H),5.68*,5.70(s,1H),7.61−7.68(m,2H),7.69−7.78(m,3H),7.84−7.9(m,1H),7.96−8.02(m,1H),8.68(s,1H),10.79*,10.81(s,1H).
実施例603〜609(表6)は、先行する実施例に記載される場合と同様の手順を用いて調製した。実施例610は、実施例314または453に記載される場合と同様の手順を用いて調製した。
実施例603:5−(シクロプロピルスルホニル)−N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−2−[(1−メトキシシクロプロピル)カルボニル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド
実施例604:5−(シクロプロピルスルホニル)−2−ホルミル−N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド
実施例605:5−(シクロプロピルスルホニル)−N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−2−(ヒドロキシアセチル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド
実施例606:5−(シクロプロピルスルホニル)−N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−2−(メトキシアセチル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド
実施例607:2−[(1−シアノシクロプロピル)カルボニル]−5−(シクロプロピルスルホニル)−N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド
実施例608:5−(シクロプロピルスルホニル)−N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−2−[(2S)−テトラヒドロフラン−2−イルカルボニル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド
実施例609:5−(シクロプロピルスルホニル)−N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−2−[(2R)−テトラヒドロフラン−2−イルカルボニル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド
実施例610:5−(シクロプロピルスルホニル)−N1−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−N2−メチル−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−1,2−ジカルボキサミド
HRMS:(C21H20F6N2O5S +H)+についての計算値 527.1075;実測値(ESI[M+H]+)527.1071.
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 3.10(s,3H),3.51−3.65(m,4H),4.38(s,2H),5.08(s,1H),7.60(d,2H),7.70(d,1H),7.74−7.89(m,4H),8.63(s,1H),10.33(s,1H).
HRMS:(C22H20F6N2O6S +H)+についての計算値 555.1024;実測値(ESI[M+H]+)555.117.
1H NMR(300MHz,DMSO−d6,回転異性体の混合物,1.7*:1)δ 3.11(s,3H),3.63(s,4H),4.72−4.94,5.03−5.21*(m,2H),5.78*,6.00(s,1H),7.59−7.94(m,6H),8.02(s,1H),8.40,8.50*(s,1H),8.68(s,1H),10.79*,10.89(s,1H).
HRMS:(C23H22F6N2O6S +H)+についての計算値 569.1181;実測値(ESI[M+H]+)569.1197.
1H NMR(300MHz,DMSO−d6,回転異性体の混合物,4.2*:1)δ 1.98,2.14*(s,3H),3.06−3.11(m,3H),3.60(s,4H),4.72−5.08(m,2H),5.72*,5.95(s,1H),7.57−7.80(m,5H),7.82−7.88(m,1H),7.93−8.00(m,1H),8.66(s,1H),10.73*,11.01(s,1H).
HRMS:(C26H26F6N2O7S +H)+についての計算値 625.1443;実測値(ESI[M+H]+)625.1461.
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,回転異性体の混合物,2.2*:1)δ 0.83−1.27(m,4H),3.11,3.12*(s,3H),3.19,3.36*(s,3H),3.55−3.66(m,4H),4.86−5.04,5.18−5.31*(m,2H),5.90*,6.22(s,1H),7.60−7.68(m,2H),7.7−7.82(m,3H),7.84−7.91(m,1H),7.98−8.05(m,1H),8.66,8.68*(s,1H),10.82,10.90*(s,1H).
実施例704:1−{[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]カルバモイル}−5−[(2−メトキシエチル)スルホニル]−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボン酸メチル
実施例705:N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−2−(ヒドロキシアセチル)−5−[(2−メトキシエチル)スルホニル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド
実施例706:N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−2−(メトキシアセチル)−5−[(2−メトキシエチル)スルホニル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド
実施例707:N1−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−5−[(2−メトキシエチル)スルホニル]−N2−メチル−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−1,2−ジカルボキサミド
HRMS:(C20H18F6N2O5S +H)+についての計算値 513.0919;実測値(ESI[M+H]+)513.0927.
1H NMR(400MHz、DMSO−d6、回転異性体の混合物、4.5*:1、主異性体のみが報告された)δ 3.43(t,2H),3.67(q,2H),3.94(br.s,1H),4.33−4.46(m,2H),4.86(t,1H),5.09(s,1H),7.57−7.65(m,2H),7.68−7.74(m,1H),7.76−7.87(m,4H),8.64(s,1H),10.34(s,1H).
HRMS:(C22H20F6N2O6S +H)+についての計算値 555.1024;実測値(ESI[M+H]+)555.1019.
1H NMR(300MHz,DMSO−d6,回転異性体の混合物,4.4*:1)δ 1.98,2.14*(s,3H),3.45(t,2H),3.67(q,2H),4.78−4.91,5.00−5.07*(m,3H),5.74*,5.92(s,1H),7.58−7.78(m,5H)7.83−7.89(m,1H),7.93−8.00(m,1H),8.64*,8.67(s,1H),10.70*,10.94(s,1H).
LC/MS:m/z=725[M+H]+.
HRMS:(C25H24F6N2O7S +H)+についての計算値 611.1287;実測値(ESI[M+H]+)611.1304.
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,回転異性体の混合物,2.2*:1)δ 0.87−1.22(m,4H),3.20,3.36*(s,3H),3.46(t,2H),3.69(q,2H),4.85−5.31(m,3H),5.90*,6.22(s,1H),7.61−7.68(m,2H),7.71−7.82(m,3H),7.86−7.91(m,1H),7.98−8.04(m,1H),8.66,8.68*(s,1H),10.82,10.89*(s,1H).
LC/MS:m/z=548[M+H]+.HRMS:(C23H19F6N3O4S +H)+についての計算値 548.1087;実測値(ESI[M+H]+)548.1098.1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 0.99−1.13(m,2H),1.27−1.31(m,2H),3.69(s,2H),4.42(s,2H),5.12(s,1H),7.60−7.89(m,7H),8.64(s,1H),10.34(s,1H).
LC/MS:m/z=590[M+H]+.HRMS:(C25H21F6N3O5S +H)+についての計算値 590.1184;実測値(ESI[M+H]+)590.1185.1H NMR(300MHz,DMSO−d6,回転異性体の混合物,4*:1)δ 1.00−1.04(m,2H),1.29−1.33(m,2H),2.00,2.16*(s,3H),3.73(s,2H),4.85−5.07(m,2H),5.75*,5.96(s,1H),7.62−8.04(m,7H),8.66*,8.68(s,1H),10.71*,10.93(s,1H).
LC/MS:m/z=606[M+H]+.HRMS:(C25H21F6N3O6S +H)+についての計算値 606.1133;実測値(ESI[M+H]+)606.1160.1H NMR(300MHz,DMSO−d6,回転異性体の混合物,1.5*:1)δ 1.00−1.01(m,2H),1.26−1.30(m,2H),3.61−3.76(m,5H),4.87(s,2H),5.67−5.74(m,1H),7.63(d,J=8.7Hz,2H),7.72−7.76(m,3H),7.90(d,J=8.1Hz,1H),8.01(d,J=5.7Hz,1H),8.67(s,1H),10.78*,10.80(s,1H).
LC/MS:m/z=525[M+H]+.
HRMS:(C24H24F6N2O5S +H)+についての計算値 567.1388;実測値:(ESI[M+H]+)567.1381.
1H NMR(600MHz,DMSO−d6,回転異性体の混合物,4*:1)δ 0.96(d,3H),0.98(d,3H),1.99−2.05(m,1H),1.99,2.14*(s,3H),3.20,3.22*(d,2H),4.75−4.91,5−5.09*(m,2H),5.72*,5.92(s,1H),7.6−7.79(m,5H),7.87(d,1H),7.97*,8.00(s,1H),8.68(br s,1H),10.71*,10.94(s,1H).
LC/MS:m/z=539[M+H]+.HRMS:(C22H20F6N2O5S +H)+についての計算値 539.1075;実測値:(ESI[M+H]+)539.1069.1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 0.51−0.61(m,4H),3.56(s,2H),4.76(dd,J=25.2,15.0Hz,2H),5.35(brs,1H),5.74(s,1H),7.69−7.79(m,4H),7.82−7.88(m,1H),7.92−7.98(m,1H),8.03(s,1H),8.73(s,1H),11.28(s,1H).
LC/MS:m/z=581[M+H]+.HRMS:(C24H22F6N2O6S +H)+についての計算値 581.1181;実測値:(ESI[M+H]+)581.1208.1H NMR(300MHz,DMSO−d6,回転異性体の混合物,4*:1)δ 0.48−0.60(m,4H),2.00,2.16*(s,3H),3.53(s,2H),4.76−5.10(m,2H),5.34,5.35*(s,1H),5.73*,5.93(s,1H),7.62−7.77(m,5H),7.85−7.91(m,1H),7.95−8.00(m,1H),8.65*,8.67(s,1H),10.70*,10.93(s,1H).
LC/MS:m/z=567[M+H]+.HRMS:(C23H20F6N2O6S +H)+についての計算値 567.1024;実測値:(ESI[M+H]+)567.1004.1H NMR(300MHz,DMSO−d6,回転異性体の混合物,1.7*:1)δ 0.48−0.61(m,4H),3.53(s,2H),4.74−4.92,5.02−5.18*(m,2H),5.34,5.35*(s,1H),5.77*,5.99(s,1H),7.63−7.84(m,5H),7.87−7.93(m,1H),8.00(s,1H),8.40,8.49*(s,1H),8.65*,8.67(s,1H),10.76*,10.86(s,1H).
LC/MS:m/z=597[M+H]+.HRMS:(C24H22F6N2O7S +H)+についての計算値 597.1130;実測値:(ESI[M+H]+)597.1130.1H NMR(400MHz,DMSO−d6,回転異性体の混合物,5*:1)δ 0.49−0.59(m,4H),3.53(s,2H),3.85−4.31(m,2H),4.83−5.21(m,3H),5.35,5.36*(s,1H),5.79*,6.00(s,1H),7.63−7.78(m,5H),7.88(d,J=8.1Hz,1H),7.94−8.01(m,1H),8.67*,8.68(s,1H),10.76*,10.93(s,1H).
LC/MS:m/z=535[M−H]−.1H NMR(500MHz,DMSO d6,回転異性体の混合物,4*:1)δ 1.15(d,3H),1.96,2.12*(s,3H),2.87−2.96(m,1H),2.98−3.04(m,1H),3.72−3.8(m,1H),4.63−4.97(m,3H),5.56*,5.74(s,1H),7.24−7.44(m,3H),7.59−7.66(m,2H),7.69−7.76(m,2H),8.62*,8.65(s,1H),10.55*,10.78(s,1H).
HRMS:(C23H22F6N2O6S +H)+についての計算値 569.1181;実測値:(ESI[M+H]+)569.1178.
1H NMR(600MHz,DMSO−d6,回転異性体の混合物,4*:1)δ 1.09−1.15(m,3H),1.99,2.15*(s,3H),3.96−4.07(m,1H),4.76−4.88,4.99−5.08*(m,2H),4.90(d,1H),5.72*,5.92(s,1H),7.59−7.78(m,5H),7.86(d,1H),7.95*,7.98(s,1H),8.67*,8.70(s,1H),10.70*,10.94(d,1H).
HRMS:(C22H19F7N2O4S +H)+についての計算値 541.1032;実測値:(ESI[M+H]+)541.1049.
1H NMR(300MHz,DMSO d6)δ 0.69−0.77(m,2H),0.92−1.05(m,2H),3.96(d,2H),4.34−4.44(m,2H),5.09(s,1H),7.60(d,2H),7.60(d,1H),7.77−7.90(m,4H),8.63(s,1H),10.33(s,1H).
HRMS:(C24H21F7N2O5S +H)+についての計算値 583.1138;実測値:(ESI[M+H]+)583.1135.
1H NMR(300MHz,DMSO−d6,回転異性体の混合物,3.5*:1)δ 0.66−0.79(m,2H),0.92−1.06(m,2H),1.99,2.14*(s,3H),4.00(d,2H),4.78−4.90,5.01−5.07*(m,2H),5.73*,5.93(s,1H),7.58−7.81(m,5H),7.88−7.91(m,1H),7.98−8.01(m,1H),8.64*,8.66(s,1H),10.69*,10.94(s,1H).
式Iに記載の化合物はRORγ修飾因子であり、その活性は以下のアッセイの1つにおいて測定した。
このアッセイの目的は、トリチウム化2−(4−(エチルスルホニル)フェニル)−N−(4−(2−(メトキシメチル)フェニル)チオフェン−2−イル)アセトアミドとの競合により、RORγリガンド結合ドメインに結合する化合物を同定することである。
LC/MS:m/z=535[M−H]−.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 1.09,(t,3H),3.26(q,2H),3.85(s,2H),6.63(d,1H),7.06,(d,1H),7.58(d,2H),7.84(d,2H),11.64(s,1H).
HRMS:(C22H23NO4S +H)+についての計算値 430.1133;実測値:(ESI[M+H]+)430.1147.
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.29(t,3H),3.11(q,2H),3.38(s,3H),3.82(s,2H),4.38(s,2H),6.80(s,1H),6.92(s,1H),7.28−7.39(m,3H),7.43−7.47(m,1H),7.51(d,2H),7.85(d,2H),8.35(s,1H).
2−(4−(エチルスルホニル)フェニル)−N−(4−(2−(メトキシメチル)フェニル)チオフェン−2−イル)アセトアミド(2.3mg、5.35マイクロモル)および1−ヨードピロリジン−2,5−ジオン(1.3mg、5.78マイクロモル)をDCM(0.2mL)に溶解し、TFA(0.02mL)を添加した。反応混合物を5分間撹拌し、次に窒素流により濃縮した。残渣をEtOH(0.4mL)に溶解し、トリエチルアミン(20μl、144.28マイクロモル)を添加し、溶液を、Pd/C(3mg、2.82マイクロモル、10%Pd)を含有するトリチウム化したバイアルに移した。バイアルを3回の凍結−ポンプ−解凍−サイクルにより脱気した。フラスコをT2ガス(290GBq)で充填した。反応混合物を室温で2.5時間撹拌した。T2ガスを洗浄床を介して回収し、反応混合物を窒素流により濃縮した。MeOH(0.7mL)を添加し、反応混合物を窒素流により濃縮した。この手順を3回繰り返した。反応混合物を濾過し、MeOH(全部で15mL)に溶解した。蒸発後、粗生成物をDMSOに溶解し、H2O/ACN/HOAc 95/5/0.5緩衝液中アセトニトリル5〜95%の勾配を用いるXBridge C18カラム(10μm、250×19mm)での15mL/分のフローで40分にわたる分取HPLCにより精製した。生成物を244nmでのUVにより検出した。収量:1717MBq。
ヒトRORγ(リガンド結合ドメイン(RORγ LBD)を大腸菌(E.Coli)(BL21DE3 Star)で発現させ、融合タンパク質:N−6xHN−Avi−GST−TCS−hRORγ LBD(S258−K518)としてpET24a(+)にサブクローニングした。LBD(258−518)は、タンパク質配列:
シンチレーション近接アッセイを、白色ポリスチレンの平底384ウェルプレート(Greiner、カタログ番号781075)内で実行した。アッセイは、反応容量40μlで実施した。DMSO0.4μl中の様々な濃度の試験リガンドを、音響液体ディスペンサー(acoustic liquid dispenser)を用いてアッセイプレートに添加した。試験リガンドに30μlを添加する前、4nMの精製N−(HN)6−GST−TCS−hRORγ(258−518)をアッセイ緩衝液(20mMトリス、150mM NaCl、10%グリセロール、0.25%CHAPS、1mM TCEP)中、40μgの酸化イットリウム(YOx)グルタチオンのSPAイメージングビーズと混合した。トリチウム化2−(4−(エチルスルホニル)フェニル)−N−(4−(2−(メトキシメチル)フェニル)チオフェン−2−イル)アセトアミド10μlをアッセイ緩衝液(最終濃度、25nM)中の試験プレートに添加する前、アッセイプレートを室温で1時間インキュベートした。試験プレートを16時間インキュベートし、LEADseeker Multimodalityイメージング装置を用いて読み取った。
化合物の%効果=100*[(X−最小)/(最大−最小)]
(式中、Xは、最小(媒体)および最大(参照化合物)阻害コントロールに基づく、化合物における正規化値を表す)
を用いて、生データを%効果に変換した。
放射性リガンド結合を50%阻害する試験リガンドの濃度(すなわちIC50)を、%効果対試験リガンド濃度をプロットし、Genedata Screener Smart fitアルゴリズムを用いてデータをフィッティングすることにより算出した。Kiは、方程式Ki=IC50/1+[L]/Kd)(式中、[L]=25ナノモル/L、Kd=17ナノモル/Lである)を用いてIC50値から算出する。
ペプチドSRC−1(NCOA1_677−_700)のRORγリガンド結合ドメインへの動員のインバースアゴニストの同定のためのハイスループットコアクチベーター結合アッセイを確立した。
ヒトRORγのリガンド結合ドメイン(LBDを、融合タンパク質:N−6xHN−MBP−Avi−TCS−hRORγLBD(P260−K518)として大腸菌(E.Coli)(BL21DE3 Star)で発現させ、pET24a(+)にサブクローニングした。LBD(P260−K518)は、タンパク質配列:
アッセイは、黒色384ウェルプレート(Greiner、カタログ番号784900)内で実行した。DMSO0.1μl中の様々な濃度の試験リガンドを、Echo音響ディスペンサーを用いてアッセイプレートに分注した。2つのプレミックスを調製し、暗所、室温で1時間インキュベートした。プレミックス1は、アッセイ緩衝液(50mM MOPS pH7.4、50mM KF、0.003%(w/v)CHAPS、10mM DTTおよび0.01%(w/v)BSA)中の100nMタンパク質(ビオチン化HN−Avi−MBP−TCS−hRORγ(258−518))および60nMストレプトアビジンAPCを含み、プレミックス2は、アッセイ緩衝液中の160nMビオチン化SRC−1ペプチド(NCOA1−677−700)および20nMユーロピウム−W8044標識ストレプトアビジンを含んだ。5μlのプレミックス2を試験化合物0.1μlを含有するアッセイプレートに分注し、5μlのプレミックス1を添加する前、15分間インキュベートした。プレートは、HTRFフィルターセット(ex 320、em 612および665)を用いてPherastarマルチモードプレートリーダーで読み取る前、暗所、室温で1時間インキュベートした。665nmでのFRETシグナルを612nmでのシグナルで除して、10,000を掛けることで、各ウェルに対するシグナル比の値を得た。方程式:
化合物の%効果=100*[(X−最小)/(最大−最小)]
(式中、Xは、最小(媒体)および最大(参照化合物)阻害コントロールに基づく、化合物における正規化値を表す)
を用いて、生データを%効果に変換した。
活性を50%阻害する試験リガンドの濃度(すなわちIC50)を、%効果対試験リガンド濃度をプロットし、Genedata Screener Smart fitアルゴリズムを用いてデータをフィッティングすることにより算出した。
この試験は、化合物の、単離され、培養されたヒトTH17細胞からのIL−17の放出に対するそれらの阻害効果についてスクリーニングするように設計する。
化合物の%効果=100*[(X−最小)/(最大−最小)]
(式中、Xは、最小(DMSO)および最大(J.R.Hu et al.ACS Med.Chem.Lett.2013,4,79−84に記載の10μMでの化合物3−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−1−(3,5−ジメチルピペリジン−1−イル)−3−(2−ヒドロキシ−4,6−ジメトキシフェニル)プロパン−1−オン)阻害コントロールに基づく、化合物における正規化値を表す)を用い、Genedata Screener(登録商標)ソフトウェア(Genedata)を用いて算出した。
すべての例証化合物は、上記のFRETアッセイにて試験した。例証化合物の全部は、SPAアッセイにおいても試験した。選択した化合物は、細胞アッセイにおけるIl−17放出の阻害についてさらに特徴づけた。下表に結果をまとめる。
Claims (22)
- 式(I)の化合物:
R1は、Hまたは(CO)R4であり;
R2は、C1−6アルキル、シクロプロピル、CH2−シクロプロピル、またはNR5R6であり、ここで前記C1−6アルキルは、任意選択的にOHもしくはC1−6アルコキシで置換され、かつ前記CH2−シクロプロピルは、任意選択的にハロ、OH、CNもしくはC1−6アルコキシで置換され;
R3は、H、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロもしくはCNであり、
R4は、
−Hであるか;
−任意選択的に(R7)aで置換されたC1−6アルキルであるか;
−任意選択的にハロ、C1−6アルキル、OH、CN、C1−6アルコキシ、もしくはC1−3アルキル−OR8で置換されたC3−7シクロアルキルであるか;
−任意選択的にC1−6アルキルもしくはOHで置換されたヘテロシクロアルキルであるか;
−C1−6アルコキシであるか;または
−NHR13であり;
aは、1、2もしくは3であり;
R6は、H、C1−6アルキルもしくはC3−7シクロアルキルであり;
R7は、独立して、ハロ、OH、CN、C1−6アルコキシ、NR9R10、C3−7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびアリールからなる群から選択され、ここで前記C3−7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはアリール基は、さらに任意選択的に、C1−6アルキル、CN、OH、C1−6アルコキシおよびNR11R12からなる群から独立して選択される1つ、2つもしくは3つの基で置換され;
R13は、H、C1−6アルキルもしくはC3−7シクロアルキルであり;
R5、R8、R9、R10、R11およびR12は、各々独立して、HまたはC1−6アルキルである)
またはその薬学的に許容できる塩。 - 請求項2に記載の式(II)の化合物、またはその薬学的に許容できる塩(式中、
R2は、C1−6アルキル(任意選択的にOHもしくはC1−6アルコキシで置換された)またはCH2−シクロプロピル(任意選択的にハロ、OH、CNもしくはC1−6アルコキシで置換された)であり;
R3は、Hであり;
R4は、C1−6アルキル(任意選択的に(R7)aで置換された)、C3−7シクロアルキル(任意選択的にハロ、C1−6アルキル、OH、CN、C1−6アルコキシもしくはC1−3アルキル−OR8で置換された)、ヘテロシクロアルキル(任意選択的にC1−6アルキルもしくはOHで置換された)またはC1−6アルコキシであり;
R7、R8およびaは、請求項1に定義される通りである)。 - 請求項3に記載の式(II)の化合物、またはその薬学的に許容できる塩(式中、R2は、非置換C1−6アルキルまたは非置換CH2−シクロプロピルである)。
- 請求項3または請求項4に記載の式(II)の化合物、またはその薬学的に許容できる塩(式中、R2は非置換C1−6アルキルまたは非置換CH2−シクロプロピルであり、かつR4はC1−6アルキル(任意選択的に(R7)aで置換された)であり;またR7およびaは、請求項1に定義される通りである)。
- 請求項3、4または5のいずれか一項に記載の式(II)の化合物、またはその薬学的に許容できる塩(式中、R4は非置換C1−6アルキルである)。
- 5−(エチルスルホニル)−N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
5−(エチルスルホニル)−2−ホルミル−N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
2−[(1−シアノシクロプロピル)アセチル]−5−(エチルスルホニル)−N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
2−アセチル−5−(エチルスルホニル)−N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
2−[シクロプロピル(ジフルオロ)アセチル]−5−(エチルスルホニル)−N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
2−[(1−シアノシクロプロピル)カルボニル]−5−(エチルスルホニル)−N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
5−(エチルスルホニル)−N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブタノイル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
5−(エチルスルホニル)−N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−2−[(1−ヒドロキシシクロプロピル)アセチル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
5−(エチルスルホニル)−2−(3−フルオロプロパノイル)−N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
2−(シクロブチルアセチル)−5−(エチルスルホニル)−N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
5−(エチルスルホニル)−N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−2−(オキセタン−2−イルカルボニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
2−(3−シアノプロパノイル)−5−(エチルスルホニル)−N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
5−(エチルスルホニル)−N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−2−[(1−メトキシシクロプロピル)アセチル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
5−(エチルスルホニル)−N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−2−(テトラヒドロフラン−3−イルカルボニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
5−(エチルスルホニル)−N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−2−(テトラヒドロフラン−2−イルカルボニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
2−{[1−(ジメチルアミノ)シクロプロピル]アセチル}−5−(エチルスルホニル)−N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
5−[(シクロプロピルメチル)スルホニル]−N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
2−アセチル−5−[(シクロプロピルメチル)スルホニル]−N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
5−[(シクロプロピルメチル)スルホニル]−2−ホルミル−N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
5−[(シクロプロピルメチル)スルホニル]−N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−2−(メトキシアセチル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
5−[(シクロプロピルメチル)スルホニル]−1−{[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]カルバモイル}−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボン酸エチル;
5−[(シクロプロピルメチル)スルホニル]−N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−2−[(1−メトキシシクロプロピル)アセチル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
5−[(シクロプロピルメチル)スルホニル]−N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−2−[(1−ヒドロキシシクロプロピル)アセチル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
5−[(シクロプロピルメチル)スルホニル]−N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブタノイル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
5−[(シクロプロピルメチル)スルホニル]−N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−2−(テトラヒドロフラン−2−イルカルボニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
2−[(1−シアノシクロプロピル)カルボニル]−5−[(シクロプロピルメチル)スルホニル]−N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
5−[(シクロプロピルメチル)スルホニル]−N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−2−(テトラヒドロフラン−3−イルカルボニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
2−[アミノ(シクロプロピル)アセチル]−5−[(シクロプロピルメチル)スルホニル]−N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
5−[(シクロプロピルメチル)スルホニル]−N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−2−[(1−メトキシシクロプロピル)カルボニル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
5−[(シクロプロピルメチル)スルホニル]−1−{[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]カルバモイル}−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボン酸メチル;
2−[シクロプロピル(ジフルオロ)アセチル]−5−[(シクロプロピルメチル)スルホニル]−N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−5−(メチルスルファモイル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
2−アセチル−N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−5−(メチルスルファモイル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
2−ホルミル−N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−5−(メチルスルファモイル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−2−[(2R)−2−ヒドロキシブタノイル]−5−(メチルスルファモイル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
1−{[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]カルバモイル}−5−(メチルスルファモイル)−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボン酸メチル;
1−{[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]カルバモイル}−5−(メチルスルファモイル)−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボン酸エチル;
N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−2−[(1−メトキシシクロプロピル)カルボニル]−5−(メチルスルファモイル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−2−[(2S)−2−ヒドロキシブタノイル]−5−(メチルスルファモイル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−2−(メトキシアセチル)−5−(メチルスルファモイル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−5−(メチルスルファモイル)−2−(オキセタン−2−イルカルボニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−5−(メチルスルファモイル)−2−[(2R)−テトラヒドロフラン−2−イルカルボニル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−5−(メチルスルファモイル)−2−[(2S)−テトラヒドロフラン−2−イルカルボニル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
2−アセチル−N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−5−(メチルスルホニル)−2−(フェニルアセチル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
1−{[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]カルバモイル}−5−(メチルスルホニル)−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボン酸メチル;
N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−2−[(1−メトキシシクロプロピル)カルボニル]−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
2−[(1−シアノシクロプロピル)カルボニル]−N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
2−ホルミル−N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−5−(メチルスルホニル)−2−(オキセタン−2−イルカルボニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
2−(3−フルオロ−2−メチルプロパノイル)−N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−2−[(2R)−2−ヒドロキシブタノイル]−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−2−(3−メチルブタノイル)−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
2−(シクロプロピルアセチル)−N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−2−[(1−ヒドロキシシクロプロピル)アセチル]−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
2−[(3S)−3−フルオロブタノイル]−N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−2−(メトキシアセチル)−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
2−(3−フルオロプロパノイル)−N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
2−[(1−エトキシシクロプロピル)カルボニル]−N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−2−[(1−メトキシシクロプロピル)アセチル]−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
2−[(3R)−3−フルオロブタノイル]−N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−2−(2−メトキシ−2−メチルプロパノイル)−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
1−{[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]カルバモイル}−5−(メチルスルホニル)−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボン酸プロパン−2−イル;
N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブタノイル)−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−2−[(2R)−2−ヒドロキシ−3−メチルブタノイル]−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−2−[(2S)−2−ヒドロキシ−3−メチルブタノイル]−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−2−[(2S)−2−ヒドロキシブタノイル]−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−2−(3−ヒドロキシ−2−メチルプロパノイル)−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−5−(メチルスルホニル)−2−(オキセタン−3−イルアセチル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
2−[(1−シアノシクロプロピル)アセチル]−N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−2−[(1−ヒドロキシシクロプロピル)カルボニル]−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
2−(3−シアノプロパノイル)−N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−2−[(トランス−3−ヒドロキシシクロブチル)カルボニル]−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−2−[(シス−3−ヒドロキシシクロブチル)カルボニル]−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−2−[(3R)−3−ヒドロキシブタノイル]−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−2−[(3S)−3−ヒドロキシブタノイル]−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
2−アセチル−N−[3−フルオロ−4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
2−[(1−シアノシクロプロピル)カルボニル]−N−[2−フルオロ−4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
2−アセチル−N−[2−フルオロ−4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
N−[2−フルオロ−4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
2−[(1−シアノシクロプロピル)カルボニル]−N−[3−フルオロ−4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
N−[3−フルオロ−4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−2−[(1−メトキシシクロプロピル)カルボニル]−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
2−アセチル−5−(シクロプロピルスルファモイル)−N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
5−(シクロプロピルスルホニル)−N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
2−アセチル−5−(シクロプロピルスルホニル)−N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
5−(シクロプロピルスルホニル)−1−{[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]カルバモイル}−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボン酸メチル;
5−(シクロプロピルスルホニル)−N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−2−[(1−メトキシシクロプロピル)カルボニル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
5−(シクロプロピルスルホニル)−2−ホルミル−N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−5−[(2−メトキシエチル)スルホニル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
2−ホルミル−N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−5−[(2−メトキシエチル)スルホニル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
2−アセチル−N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−5−[(2−メトキシエチル)スルホニル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−2−[(1−メトキシシクロプロピル)カルボニル]−5−[(2−メトキシエチル)スルホニル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−5−[(2−ヒドロキシエチル)スルホニル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
2−アセチル−N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−5−[(2−ヒドロキシエチル)スルホニル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−5−[(2−ヒドロキシエチル)スルホニル]−2−[(1−メトキシシクロプロピル)カルボニル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
(1R)−2−アセチル−5−(エチルスルホニル)−N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−5イル)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
(1S)−2−アセチル−5−(エチルスルホニル)−N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
(1R)−2−アセチル−5−[(シクロプロピルメチル)スルホニル]−N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;10
(1S)−2−アセチル−5−[(シクロプロピルメチル)スルホニル]−N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
(1R)−N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−2−[(2R)−2−ヒドロキシブタノイル]−5−(メチルスルファモイル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
(1S)−N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−2−[(2R)−2−15ヒドロキシブタノイル]−5−(メチルスルファモイル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
(1R)−N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−2−[(2S)−2−ヒドロキシブタノイル]−5−(メチルスルファモイル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
(1S)−N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−2−[(2S)−2−ヒドロキシブタノイル]−5−(メチルスルファモイル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;20
(1R)−2−アセチル−N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
(1S)−2−アセチル−N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
(1R)−N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−2−[(1−25メトキシシクロプロピル)カルボニル]−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
(1S)−N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−2−[(1−メトキシシクロプロピル)カルボニル]−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
(1R)−N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−2−[(2R)−2−ヒドロキシブタノイル]−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
(1S)−N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−2−[(2R)−2−ヒドロキシブタノイル]−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
(1R)−N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−2−[(2S)−2−5ヒドロキシブタノイル]−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
(1S)−N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−2−[(2S)−2−ヒドロキシブタノイル]−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
から選択される請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。 - 2−(シアノアセチル)−5−(エチルスルホニル)−N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
5−(エチルスルホニル)−N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−2−{[1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]カルボニル}−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−2−(2−メトキシブタノイル)−5−(メチルスルファモイル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−2−(ヒドロキシアセチル)−5−(メチルスルファモイル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
N−[2−フルオロ−4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−2−[(1−メトキシシクロプロピル)カルボニル]−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
N−[2−フルオロ−4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−2−[(3−メチルオキセタン−3−イル)カルボニル]−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−5−(メチルスルホニル)−2−(オキセタン−3−イルカルボニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−2−[(2−メチルオキセタン−2−イル)カルボニル]−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
2−[(1−フルオロシクロプロピル)カルボニル]−N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−2−(2−メトキシブタノイル)−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−2−[(1−メトキシシクロブチル)カルボニル]−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−2−[(2R)−2−メトキシプロパノイル]−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
2−アセチル−N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−5−(メチルスルホニル)(1−2H)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
(1R)−N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−2−[(2−メチルオキセタン−2−イル)カルボニル]−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
5−(シクロプロピルスルホニル)−N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−2−(ヒドロキシアセチル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
5−(シクロプロピルスルホニル)−N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−2−(メトキシアセチル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
2−[(1−シアノシクロプロピル)カルボニル]−5−(シクロプロピルスルホニル)−N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
5−(シクロプロピルスルホニル)−N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−2−[(2S)−テトラヒドロフラン−2−イルカルボニル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
5−(シクロプロピルスルホニル)−N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−2−[(2R)−テトラヒドロフラン−2−イルカルボニル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
1−{[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]カルバモイル}−5−[(2−メトキシエチル)スルホニル]−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボン酸メチル;
N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−2−(ヒドロキシアセチル)−5−[(2−メトキシエチル)スルホニル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−2−(メトキシアセチル)−5−[(2−メトキシエチル)スルホニル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
5−{[(1−シアノシクロプロピル)メチル]スルホニル}−N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
2−アセチル−5−{[(1−シアノシクロプロピル)メチル]スルホニル}−N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
5−{[(1−シアノシクロプロピル)メチル]スルホニル}−1−{[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]カルバモイル}−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボン酸メチル;
N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−5−[(2−メチルプロピル)スルホニル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
2−アセチル−N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−5−[(2−メチルプロピル)スルホニル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−5−{[(1−ヒドロキシシクロプロピル)メチル]スルホニル}−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
2−アセチル−N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−5−{[(1−ヒドロキシシクロプロピル)メチル]スルホニル}−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
2−ホルミル−N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−5−{[(1−ヒドロキシシクロプロピル)メチル]スルホニル}−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−2−(ヒドロキシアセチル)−5−{[(1−ヒドロキシシクロプロピル)メチル]スルホニル}−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
2−アセチル−N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−5−[(2−ヒドロキシプロピル)スルホニル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
(1R)−2−[(1−シアノシクロプロピル)カルボニル]−N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
(1S)−2−[(1−シアノシクロプロピル)カルボニル]−N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
(1R)−2−アセチル−N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−5−(メチルスルホニル)(1−2H)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
(1S)−2−アセチル−N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−5−(メチルスルホニル)(1−2H)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
(1R)−N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−2−[(2R)−(2−メチルオキセタン−2−イル)カルボニル]−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
(1R)−N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−2−[(2S)−(2−メチルオキセタン−2−イル)カルボニル]−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
N2−シクロプロピル−N1−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−5−(メチルスルファモイル)−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−1,2−ジカルボキサミド;
N1−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−N2−メチル−5−(メチルスルホニル)−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−1,2−ジカルボキサミド;
N2−エチル−N1−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−5−(メチルスルホニル)−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−1,2−ジカルボキサミド;
N1−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−5−(メチルスルホニル)−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−1,2−ジカルボキサミド;
N2−シクロプロピル−N1−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−5−(メチルスルホニル)−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−1,2−ジカルボキサミド;
5−(シクロプロピルスルホニル)−N1−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−N2−メチル−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−1,2−ジカルボキサミド;
N1−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−5−[(2−メトキシエチル)スルホニル]−N2−メチル−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−1,2−ジカルボキサミド;
から選択される請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。 - 2−アセチル−N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド、またはその薬学的に許容できる塩。
- (1R)−2−アセチル−N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド。
- (1R)−2−アセチル−N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミドの薬学的に許容できる塩。
- 請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、および1つ以上の薬学的に許容できる賦形剤を含む医薬組成物。
- (1R)−2−アセチル−N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド、またはその薬学的に許容できる塩、および1つ以上の薬学的に許容できる賦形剤を含む医薬組成物。
- (1R)−2−アセチル−N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミドを含む、請求項13に記載の組成物。
- (1R)−2−アセチル−N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミドの薬学的に許容できる塩を含む、請求項13に記載の組成物。
- RORγおよび/またはRORγt媒介性病態の治療のための、請求項12〜15のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 乾癬、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、慢性閉塞性肺疾患または喘息の治療のための、請求項12〜15のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 乾癬の治療のための、請求項12〜15のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- RORγおよび/またはRORγt媒介性病態の治療において用いられる薬剤の製造における、請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩の使用。
- 乾癬、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、慢性閉塞性肺疾患または喘息の治療において用いられる薬剤の製造における、請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩の使用。
- 乾癬の治療において用いられる薬剤の製造における、請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩の使用。
- 請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、ならびに
(a)βアドレナリン受容体アゴニスト;
(b)ムスカリン受容体アンタゴニスト;
(c)ジョイントムスカリン受容体アンタゴニスト(joint muscarinic receptor antagonist)およびβアドレナリン受容体アゴニスト;および
(d)グルココルチコイド受容体アゴニスト(ステロイド系または非ステロイド系)
から選択される少なくとも1つの活性成分を含む医薬組成物。
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