TW201738210A - 新穎化合物 - Google Patents

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Abstract

本說明書提供了具有式(I)之化合物：□或其藥學上可接受的鹽；用於製備此類化合物之方法；以及此類化合物在RORγ和/或RORγt介導的疾病狀態的治療中之用途。

Description

新穎化合物
此說明書涉及具有藥學活性的芳基醯胺化合物，涉及用於製備此類化合物之方法，涉及包含此類化合物之醫藥組成物並且涉及此類化合物作為活性治療劑之用途。
視黃酸受體相關的孤兒受體(ROR)係屬於細胞核受體超家族的轉錄因子家族。該家族由三個基因(RORA、RORB和RORC)構成，所有該等表現多於一種蛋白質同功型(吉特AM(Jetten，AM)；克魯貝斯S(Kurebayashi，S)；尤丹(Ueda,E.)(2006)核酸研究前沿分子生物學(Prog.Nucleic Acid Res.Mol.Biol)69：205-47)。RORC(也稱為RORγ或NR1F3)被翻譯成兩種主要的蛋白質同功型，該等蛋白質共用大多數胺基酸序列(包括配位基結合域)，但是在N-末端在長度上具有21個胺基酸的差異。這兩種同功型的表現不同。在許多組織(如肝、腎、肌肉和一些造血來源的細胞)中發現較長的形式(RORγ)，而較短的形式(RORγt)在胸腺和免疫系統的細胞中表現(赫YW(He,YW)；德福斯ML(Deftos,ML)；歐拉EW(Ojala,EW)；本伍MJ(Bevan,MJ)(1998)免疫力(Immunity)9(6)：797-806)。已經顯示RORγt係Th17細胞的分化和功能所必需的，並且在許多免疫細胞中協調IL17之表現(諾夫，II(Ivanov,II)；麥肯齊BS(McKenzie,BS)；周，L(Zhou,L)；利特曼，DR(Littman,DR)等人，(2006)細 胞(Cell)126：1121-1133)。Th17細胞係T輔助細胞的子集，其產生IL17、IL22、和其他細胞介素。它們藉由局部暴露於細胞介素(例如TGFβ、IL1β和IL23)的組合獲得他們的Th17表型。其分化、極化和效應子功能的所必需的介質和轉錄因子稱為Th17軸，並且Th17軸包括產生相同的細胞介素(和相應的受體)的其他細胞類型，例如固有淋巴細胞(ILC)和γδT細胞。
生物學過程的Th17軸已經涉及多種具有免疫組分的人類疾病的病理或自身免疫病理，例如牛皮癬、關節黏連性脊椎炎、牛皮癬性關節炎、氣喘、慢性阻塞性肺臟疾病、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病、多發性硬化症、炎性腸病、類風濕性關節炎、移植物抗宿主病、全身性紅斑性狼瘡、狼瘡腎炎、胰島素依賴型I型糖尿病，並且涉及癌症(威爾克CM(Wilke CM)，畢曉普K(Bishop K)，福克斯D(Fox D)，鄒W(Zou W)(2011)免疫學趨勢(Trends Immunol)32(12)：603-11；巴特利特HS(Bartlett,HS)；萬元RP(Million,RP)(2015)藥物發現自然評論(Nat.Rev.Drug Discovery)14：11-12)。該等疾病中的許多與Th17軸中包含的基因共用遺傳相關性(Gaffen SL(Gaffen SL)，簡R(JainR)，加爾格AV(Garg AV)，庫亞DJ(Cua DJ)(2014)免疫學自然評論(Nat.Rev.Immunol)14(9)：585-600)。
RORγt係Th17軸的中心，因為其針對Th17細胞的功能係必需的並且管理細胞介素產生和在許多其他細胞類型中有關的生物過程。由於RORγt之中心作用，調節RORγt活性作為治療疾病(其中Th17軸被擾亂)的手段係希望的。因此，需要新的調節 RORγt之治療試劑。
簡要地，本說明書部分描述了具有式(I)化合物：
其中：R1係H或(CO)R4；R2係C1-6烷基、環丙基、CH2-環丙基、或NR5R6，其中所述C1-6烷基視情況被OH或C1-6烷氧基取代，並且所述CH2-環丙基視情況被鹵素、OH、CN或C1-6烷氧基取代；R3係H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素或CN。
R4係：- H；- 視情況被(R7)a取代的C1-6烷基；- 視情況被鹵素、C1-6烷基、OH、CN、C1-6烷氧基、或C1-3烷基-OR8取代的C3-7環烷基；- 視情況被C1-6烷基或OH取代的雜環烷基；- C1-6烷氧基；或者- NHR13； a係1、2或3；R6係H、C1-6烷基或C3-7環烷基；R7獨立地選自由以下各項組成之群組：鹵素、OH、CN、C1-6烷氧基、NR9R10、C3-7環烷基、雜環烷基和芳基，其中所述C3-7環烷基、雜環烷基或芳基基團進一步視情況被1個、2個或3個獨立選自下組的基團取代，該組由以下各項組成：C1-6烷基、CN、OH、C1-6烷氧基和NR11R12；R13係H、C1-6烷基或C3-7環烷基；R5、R8、R9、R10、R11和R12各自獨立地是H或C1-6烷基；或其藥學上可接受的鹽。
本說明書還部分地描述了包括具有式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、以及至少一種藥學上可接受的賦形劑的醫藥組成物。
本說明書還部分描述了具有式(I)之化合物，或其藥學上可接受的鹽，用於治療。
本說明書還部分描述了具有式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽，用於治療或預防RORγ和/或RORγt介導之疾病狀態。
本說明書還部分描述了具有式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽在生產用於治療或預防RORγ和/或RORγt介導的疾病狀態的藥物中之用途。
本說明書還部分描述了，在正患有RORγ和/或RORγt介導的疾病狀態或處於所述疾病的風險的哺乳動物中治療或預防所述疾病之方法，該方法包括向需要此類治療的哺乳動物給藥治療有效量的具有式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽。
藉由閱讀本說明書，本說明書的另外的方面對於熟習該項技術者而言將是明顯的。
本說明書的該等化合物可以按鹽形式或按非鹽形式(即作為游離鹼)存在，並且本說明書覆蓋了鹽形式和非鹽形式這兩者。在本說明書中描述的化合物可以形成酸加成鹽或鹼加成鹽。一般地，可以使用不同的無機酸或有機酸製備酸加成鹽。典型地可以藉由使用本領域已知的不同方法，例如將該化合物與酸(例如化學計算量的酸)混合形成此類鹽。這一混合可以發生在水中、有機溶劑(例如醚、乙酸乙酯、乙醇、甲醇、異丙醇、或乙腈)中、或水性/有機混合物中。在本說明書的另一方面，酸加成鹽例如是三氟乙酸鹽、甲酸鹽、乙酸鹽或鹽酸鹽。在一般情況下，鹼加成鹽可以使用各種無機或有機鹼製備，例如鹼金屬或鹼土金屬鹽(如鈉鹽、鈣鹽或鎂鹽)，或其他金屬鹽(如鉀鹽或鋅鹽、或銨鹽)或鹽與有機鹼(如甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶或啉)。技術人員將清楚製備藥用鹽的一般原理和方法，如那些例如，(貝爾熱)Berge等人，藥物科學雜誌(J.Pharm.Sci.)，66，1-19(1977)中所述的。
本說明書中所述的化合物和鹽包括一個或多個手性(即不對稱的)中心。本說明書中的結構或化學名稱並不表明手 性的程度，該結構或名稱旨在涵蓋對應於該結構或名稱的任何單一手性立體異構物(即任何單一手性異構物)，連同立體異構物的任何混合物(例如外消旋體)。在一些實施方式中，藉由使用例如手性層析分離，從異構物的混合物中分離單一立體異構物而獲得它。在其他實施方式中，藉由從例如手性起始材料進行直接合成，獲得單個立體異構物。
在此所述的化合物的特定鏡像異構物的活性可以高於同一化合物的其他鏡像異構物。
根據一個實施方式，提供了具有式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽，其係鏡像異構物過量(%ee)95%、98%或99%的單一鏡像異構物。適宜地，單一鏡像異構物以鏡像異構物過量(ee%)99%存在。
根據另一個實施方式，提供一種醫藥組成物，該醫藥組成物包括具有式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽與一種或多種藥學上可接受的賦形劑聯合，所述化合物係鏡像異構物過量(ee%)95%、98%或99%的單一鏡像異構物。適宜地，單一鏡像異構物以鏡像異構物過量(ee%)99%存在。
當在固體結晶形式下時，具有式(I)之化合物可以與另一種化學實體處於共結晶形式，並且本說明書涵蓋所有這樣的共結晶。
本說明書的該等化合物可以作為溶劑化物(如水合物)以及非溶劑化形式存在，並且本說明書覆蓋了所有這樣的溶 劑化物。
本說明書中所述的化合物和鹽可以按多種互變異構形式存在，並且本說明書涵蓋了所有這樣的互變異構形式。“互變異構物”係結構異構物，其存在於由氫原子的遷移產生的平衡中。
本說明書中所述的化合物和鹽可以是同位素標記的(或“放射性標記的”)。在這種情況下，一個或多個原子被另一個原子替換，該另一個原子具有不同於典型地在自然界中發現的原子質量或質量數的原子質量或質量數。本說明書涵蓋揭露在此的化合物的同位素標記形式。可以摻入的同位素的實例包括2H(對於氘，也寫作“D”)、3H(對於氚，也寫作“T”)、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O以及36Cl。使用的同位素將取決於放射性標記的衍生物的具體應用。例如，對於體外受體標記和競爭測定，3H或14C通常是有用的。對於放射成像應用，11C經常是有用的。在一些實施方式中，該放射性核素係3H。在一些實施方式中，該放射性核素係14C。在一些實施方式中，該放射性核素係11C。
除非另有說明，鹵素選自氯(Cl)、氟(F)、溴(Br)和碘(I)，例如氟。
環烷基係非芳香族碳環。碳環可以是飽和的或不飽和的，並且可以是橋接的或未橋接的。C3-7環烷基係含有3至7個碳原子的任何此類碳環。C3-7環烷基的實例係含有3至7個碳原子的不飽和的非芳香族碳環。適合的環烷基的實例係環丙基、環丁基、環戊基、環己基和環庚基，如環丙基和環丁基。
雜環烷基係3至9元非芳香族的單環或二環，該單環或二環包含一個或兩個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子；或其N-氧化物，或其S-氧化物或S-二氧化物。該環可以是飽和的或不飽和的，並且可以是橋接的或未橋接的。雜環烷基的實例係不飽和4至6員非芳香族單環，該單環包含一個獨立地選自氮或氧的雜原子；或其N-氧化物。適合的雜環烷基基團的實例包括環氧乙烷基、吖丙啶基、氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、吡咯啶基、四氫哌喃基、哌啶基、啉基、硫代啉基、和哌基，如氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、吡咯啶基或四氫呋喃基，例如氧雜環丁烷基或四氫呋喃基。為避免疑義，在雜環烷基環上的取代基可以經碳原子或雜原子之一連接。
芳基係含有6或10個碳原子的芳香族環。適合的芳基的實例包括苯基和萘基，例如苯基。
除非另有說明，包含所需數量的碳原子的烷基、烷氧基和鹵代烷基可以是支鏈的或非支鏈的。適合的C1-6烷基基團的實例包括甲基(Me)、乙基(Et)、正丙基、異丙基、正丁基、二級丁基、異丁基、三級丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基和異己基，如甲基、乙基、正丙基、異丙基、和異丁基。適合的C1-6烷氧基基團的實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、二級丁氧基、三級丁氧基、正戊氧基、異戊氧基、正己氧基、異己氧基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、乙氧基乙基和甲氧基丁基，如甲氧基、乙氧基、異丙氧基和三級丁氧基。適合的C1-3烷基-OH基團的實例包括-CH2OH和-CH2CH2OH，如-CH2OH。
為避免疑問，在多個取代基獨立地從一個給定的組中選擇的情況下，所選擇的取代基可以包括來自給定的組中的相同的取代基或不同的取代基。僅藉由舉例的方式，其中R4係視情況被(R7)a取代的C1-6烷基，並且在a係2的情況下，兩個R7取代基可以是相同的(例如兩個氟)或可以是不同的(例如一個氟和一個OH)。
在一個實施方式中，R1係H。
在另一個實施方式中，R1係(CO)R4。
在一個實施方式中，R2係C1-6烷基(視情況被OH或C1-6烷氧基取代)、環丙基、未經取代的CH2-環丙基、或NR5R6。
在一個實施方式中，R2係C1-6烷基(視情況被OH或C1-6烷氧基取代)，或CH2-環丙基(視情況被鹵素、OH、CN或C1-6烷氧基取代)。
在一個實施方式中，R2係C1-6烷基(視情況被OH或C1-6烷氧基取代)，或CH2-環丙基(視情況被OH、CN或C1-6烷氧基取代)。
在另一個實施方式中，R2係未經取代的C1-6烷基或未經取代的CH2-環丙基。
在另一個實施方式中，R2係視情況被OH或C1-6烷氧基取代的C1-6烷基。
在另一個實施方式中，R2係被OH取代的C1-6烷基，例如-CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OH或-CH2CH(OH)CH3，如 -CH2CH2OH。
在另一個實施方式中，R2係被C1-6烷氧基取代的C1-6烷基，例如-CH2CH2OCH3或-CH2CH2CH2OCH3，如-CH2CH2OCH3。
在另一個實施方式中，R2係未經取代C1-6烷基，如甲基、乙基或異丙基。在另一個實施方式中，R2係未經取代的甲基或未經取代的乙基。在另一方面中，R2係未經取代的甲基。
在另一個實施方式中，R2係環丙基或CH2-環丙基(視情況被OH、CN或C1-6烷氧基取代)。
在另一個實施方式中，R2係CH2-環丙基(視情況被鹵素、OH、CN或C1-6烷氧基取代)。
在另一個實施方式中，R2係被鹵素(如氟)取代的CH2-環丙基。
在另一個實施方式中，R2係CH2-環丙基(視情況被OH、CN或C1-6烷氧基取代)。
在另一個實施方式中，R2係未經取代的CH2-環丙基。
在另一個實施方式中，R2係NR5R6。
在一個實施方式中，R3係H、C1-6烷基或鹵素。
在另一個實施方式中，R3係H、甲基或氟。
在另一個實施方式中，R3係H。
在另一個實施方式中，R3係C1-6烷基，例如甲基、乙 基或異丙基，如甲基。
在另一個實施方式中，R3係鹵素，例如氟。
在一個實施方式中，R4係：- H；- 視情況被(R7)a取代的C1-6烷基；- 視情況被C1-6烷基、OH、CN、C1-6烷氧基、或C1-3烷基-OR8取代的C3-7環烷基；- 視情況被C1-6烷基或OH取代的雜環烷基；或- C1-6烷氧基；在一個實施方式中，R4係H。
在一個實施方式中，R4係視情況被(R7)a取代的C1-6烷基。
在另一個實施方式中，R4係未經取代的C1-6烷基。在另外的實施方式中，R4係未經取代的甲基。在另外的實施方式中，R4係未經取代的乙基。
在另一個實施方式中，a係1或2。在另一個實施方式中，a係2或3。在另一個實施方式中，a係1。在另一個實施方式中，a係2。在另一個實施方式中，a係3。
在另一個實施方式中，R4係視情況被C1-6烷基、OH、CN、C1-6烷氧基或C1-3烷基-OR8取代的C3-7環烷基(如環丙基或環 丁基)。在另一個實施方式中，R4係未經取代的C3-7環烷基。
在另一個實施方式中，R4係視情況被鹵素取代的C3-7環烷基(如環丙基)。
在另一個實施方式中，R4係視情況被OH、CN、C1-6烷氧基(如甲氧基或乙氧基)或C1-3烷基OR8(例如-CH2OH)取代的環丙基。
在另一個實施方式中，R4係視情況被OH、CN、C1-6烷氧基(如甲氧基或乙氧基)或C1-3烷基-OR8(例如-CH2OH)，例如OH取代的環丁基。
在另一個實施方式中，R4係視情況被C1-6烷基或OH取代的雜環烷基。在另一個實施方式中，R4係未經取代的雜環烷基。
在另外的實施方式中，R4係視情況被C1-6烷基或OH取代的四氫呋喃基。
在另外的實施方式中，R4係視情況被C1-6烷基或OH取代的氧雜環丁烷基。
在另一個實施方式中，R4係C1-6烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、異丙氧基或三級丁氧基，如甲氧基。
在一個實施方式中，R4係NHR13。
在一個實施方式中，R6係C1-6烷基，如甲基。
在另一個實施方式中，R6係C3-7環烷基，如環丙基。
在一個實施方式中，R7獨立地選自由以下各項組成之群組：鹵素(如氟)、OH、CN、C1-6烷氧基(如甲氧基)、NR9R10、C3-7環烷基(如環丙基或環丁基)、雜環烷基(如氧雜環丁烷基)和芳基(如苯基)，其中所述C3-7環烷基、雜環烷基或芳基基團進一步視情況被1個、2個或3個獨立地選自下組的基團取代，該組由以下各項組成：CN、OH、C1-6烷氧基(例如如甲氧基)和NR11R12。
在另一個實施方式中，R7獨立地選自由以下各項組成之群組：氟、OH、CN、甲氧基、NH2、環丙基、環丁基、氧雜環丁烷基和苯基，其中所述環丙基、環丁基、氧雜環丁烷基或苯基基團進一步視情況被1個、2個或3個獨立地選自下組的基團取代，該組由以下各項組成：CN、OH、甲氧基和NR11R12。
在另一個實施方式中，R7獨立地選自由以下各項組成之群組：鹵素(例如氟)和C3-7環烷基(例如環丙基)。
在另一個實施方式中，R7係鹵素(例如氟)。
在另一個實施方式中，R7係OH。
在另一個實施方式中，R7係CN。
在另一個實施方式中，R7係C1-6烷氧基，例如甲氧基或乙氧基。
在另一個實施方式中，R7係NR9R10，例如-NH2或-N(CH3)2。
在另一個實施方式中，R7係視情況被1個、2個或3個(例如1個或2個基團，如1個基團)獨立地選自下組的基團取代 的C3-7環烷基(如環丙基或環丁基)，該組由以下各項組成：CN、OH、C1-6烷氧基(如甲氧基)和NR11R12(例如-N(CH3)2)。在另一個實施方式中，R7係未經取代的C3-7環烷基。
在另一個實施方式中，R7係視情況被1個、2個或3個(例如1個或2個基團，如1個基團)獨立地選自下組的基團取代的雜環烷基，該組由以下各項組成：CN、OH、C1-6烷氧基(例如甲氧基)和NR11R12。在另一個實施方式中，R7係未經取代的雜環烷基。
在另一個實施方式中，R7係視情況被1個、2個或3個(例如1個或2個基團，如1個基團)獨立地選自下組的基團取代的苯基，該組由以下各項組成：CN、OH、鹵素、C1-6烷氧基(例如甲氧基)或NR11R12。在另一個實施方式中，R7係未經取代的苯基。
在一個實施方式中，R9和R10獨立地是H或甲基。
在一個實施方式中，R11和R12獨立地是H或甲基。
在另外的的實施方式中，提供了具有式(II)之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R2、R3和R4係如在具有式(I)之化合物中所定義的：
在另外的實施方式中，提供了具有式(II)之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R2係視情況被OH或C1-6烷氧基取代的C1-6烷基，如甲基、乙基、-CH2CH2OH、或-CH2CH2OCH3。
在另外的實施方式中，提供了具有式(II)之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R2係環丙基或CH2-環丙基(視情況被鹵素、OH、CN或C1-6烷氧基取代)，如CH2-環丙基(視情況被OH、CN或C1-6烷氧基取代)。
在另外的實施方式中，提供了具有式(II)之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R2係NR5R6，例如-NHR6(其中R6係甲基或環丙基)。
在另外的實施方式中，提供了具有式(II)之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R2係未經取代的C1-6烷基或未經取代的CH2-環丙基。
在另外的實施方式中，提供了具有式(II)之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R2係未經取代的C1-6烷基。
在另外的實施方式中，提供了具有式(II)之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R2係未經取代的甲基或未經取代的乙基。
在另外的實施方式中，提供了具有式(II)之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R2係未經取代的甲基。
在另外的實施方式中，提供了具有式(II)之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R2係未經取代的乙基。
在另外的實施方式中，提供了具有式(II)之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R2係環丙基。
在另外的實施方式中，提供了具有式(II)之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R2係視情況被鹵素、OH、CN或C1-6烷氧基取代的CH2-環丙基。
在另外的實施方式中，提供了具有式(II)之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R2係視情況被OH、CN或C1-6烷氧基取代的CH2-環丙基。
在另外的實施方式中，提供了具有式(II)之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R2係未經取代的CH2-環丙基。
在另外的實施方式中，提供了具有式(II)之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R2係-CH2CH2OCH3。
在另外的實施方式中，提供了具有式(II)之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R2係-CH2CH2OH。
在另外的實施方式中，提供了具有式(II)之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R2為-CH2CH(OH)CH3。
在另外的實施方式中，提供了具有式(II)之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R2係-NHCH3。
在另外的實施方式中，提供了具有式(II)之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R2係-NH-環丙基。
在另外的實施方式中，提供了具有式(II)之化合物 或其藥學上可接受的鹽，其中R3係H。
在另外的實施方式中，提供了具有式(II)之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R3係C1-6烷基，如甲基。
在另外的實施方式中，提供了具有式(II)之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R3係氟。
在另外的實施方式中，提供了具有式(II)之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R4係H。
在另外的實施方式中，提供了具有式(II)之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R4係視情況被(R7)a取代的C1-6烷基。 在另外的實施方式中，a係1或2，例如1。在另一個實施方式中，R4係未經取代的C1-6烷基。在另一個實施方式中，R4係未經取代的甲基。在另一個實施方式中，R4係未經取代的乙基。
在另外的實施方式中，提供了具有式(II)之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R4係視情況被C1-6烷基、OH、CN、C1-6烷氧基(如甲氧基或乙氧基)或C1-3烷基OR8(例如-CH2OH)取代的C3-7環烷基(如環丙基或環丁基)。在另一個實施方式中，R4係未經取代的C3-7環烷基。
在另外的實施方式中，提供了具有式(II)之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R4係視情況被C1-6烷基或OH取代的雜環烷基(例如氧雜環丁烷基或四氫呋喃基)。在另一個實施方式中，R4係未經取代的雜環烷基。
在另外的實施方式中，提供了具有式(II)之化合物 或其藥學上可接受的鹽，其中R4係C1-6烷氧基(如甲氧基、乙氧基、異丙氧基或三級丁氧基)。
在另外的實施方式中，提供了具有式(II)之化合物或其藥學上可接受的鹽的化合物，其中R4係NHR13(例如-NH2、-NHCH3、-NHCH2CH3或-NH-環丙基)。
在一個實施方式中，提供了具有式(H)之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R2係C1-6烷基(視情況被OH或C1-6烷氧基取代)或CH2-環丙基(視情況鹵素、OH、CN或C1-6烷氧基取代)；R3係H；並且R4係C1-6烷基(視情況被(R7)a取代)、C3-7環烷基(視情況被鹵素、C1-6烷基、OH、CN、C1-6烷氧基或C1-3烷基-OR8取代)、雜環烷基(視情況被C1-6烷基或OH取代)或C1-6烷氧基。
在一個實施方式中，提供了具有式(II)之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R2係C1-6烷基(視情況被OH或C1-6烷氧基取代)或CH2-環丙基(視情況鹵素、OH、CN或C1-6烷氧基取代)；R3係H；並且R4係C1-6烷基(視情況被(R7)a取代)、C3-7環烷基(視情況被鹵素、C1-6烷基、OH、CN、C1-6烷氧基或C1-3烷基-OR8取代)。
在一個實施方式中，提供了具有式(II)之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R2係C1-6烷基(視情況被OH或C1-6烷氧基取代)或CH2-環丙基(視情況被鹵素、OH、CN或C1-6烷氧基取代)；R3係H；並且R4係視情況被(R7)a取代的C1-6烷基。
在一個實施方式中，提供了具有式(II)之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R2係未經取代的C1-6烷基或未經取代的 CH2-環丙基；R3係H；並且R4係視情況被(R7)a取代的C1-6烷基。
在一個實施方式中，提供了具有式(II)之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R2係未經取代的C1-6烷基；R3係H；並且R4係視情況被(R7)a取代的C1-6烷基。
在一個實施方式中，提供了具有式(II)之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R2係未經取代的CH2-環丙基；R3係H；並且R4係視情況被(R7)a取代的C1-6烷基。
在另一個實施方式中，提供了具有式(II)之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R2係未經取代的甲基或未經取代的乙基；R3係H；並且R4係視情況被(R7)a取代的C1-6烷基。
在另一個實施方式中，提供了具有式(II)之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R2係未經取代的甲基；R3係H；並且R4係視情況被(R7)a取代的C1-6烷基。
在另一個實施方式中，提供了具有式(II)之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R2係未經取代的乙基；R3係H；並且R4係視情況被(R7)a取代的C1-6烷基。
在另一個實施方式中，提供了具有式(II)之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R2係未經取代的CH2-環丙基；R3係H；並且R4係視情況被(R7)a取代的C1-6烷基。
在一個實施方式中，提供了具有式(II)之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R2係未經取代的C1-6烷基或未經取代的CH2-環丙基；R3係H；並且R4係未經取代的C1-6烷基。
在另一個實施方式中，提供了具有式(II)之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R2係未經取代的C1-6烷基；R3係H；並且R4係未經取代的C1-6烷基。
在另一個實施方式中，提供了具有式(II)之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R2係未經取代的CH2-環丙基；R3係H；並且R4係未經取代的C1-6烷基。
在另一個實施方式中，提供了具有式(II)之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R2係未經取代的甲基；R3係H；並且R4係未經取代的甲基。
在另一個實施方式中，提供了具有式(II)之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R2係未經取代的乙基；R3係H；並且R4係未經取代的甲基。
在另一個實施方式中，提供了具有式(II)之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R2係未經取代的CH2-環丙基；R3係H；並且R4係未經取代的甲基。
在另一個實施方式中，提供了具有式(II)之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R2係未經取代的甲基；R3係H；並且R4係未經取代的乙基。
在另一個實施方式中，提供了具有式(II)之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R2係未經取代的乙基；R3係H；並且R4係未經取代的乙基。
在另一個實施方式中，提供了具有式(II)之化合物 或其藥學上可接受的鹽，其中R2係未經取代的CH2-環丙基；R3係H；並且R4係未經取代的乙基。
在另一個實施方式中，提供了具有式(I)或(II)之化合物，該化合物在用星號(*)標記的碳原子處表現出R立體化學，如以下所示：
或其藥學上可接受的鹽。
其中，在該說明書中任何實施方式包括被認為係“視情況經取代的”基團，除非另有說明，所述基團可以是未經取代的或被1個、2個或3個(如1個或2個取代基，例如1個取代基)獨立地選自所提供的取代基列表的取代基取代的。為避免疑問，另外的實施方式將包括其中所述基團未經取代的實施方式。
在本說明書中任何實施方式包括較小的基團的子選擇(使用表述(“如(such as)”或“例如(for example)”))的情況下，則為避免疑問，每個子選擇基團代表一個附加的實施 方式。
本說明書的化合物的實例係：5-(乙基磺醯基)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；5-(乙基磺醯基)-2-甲醯基-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；2-[(1-氰基環丙基)乙醯基]-5-(乙基磺醯基)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；2-乙醯基-5-(乙基磺醯基)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；2-[環丙基(二氟)乙醯基]-5-(乙基磺醯基)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；2-[(1-氰基環丙基)羰基]-5-(乙基磺醯基)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；5-(乙基磺醯基)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2-(3-羥基-3-甲基丁醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；5-(乙基磺醯基)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2-[(1-羥基環丙基)乙醯基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；5-(乙基磺醯基)-2-(3-氟丙醯基)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；2-(環丁基乙醯基)-5-(乙基磺醯基)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥 基丙-2-基)苯基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；5-(乙基磺醯基)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2-(氧雜環丁烷-2-基羰基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；2-(3-氰基丙醯基)-5-(乙基磺醯基)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；5-(乙基磺醯基)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2-[(1-甲氧基環丙基)乙醯基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；5-(乙基磺醯基)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2-(四氫呋喃-3-基羰基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；5-(乙基磺醯基)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2-(四氫呋喃-2-基羰基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；2-{[1-(二甲基胺基)環丙基]乙醯基}-5-(乙基磺醯基)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；5-[(環丙基甲基)磺醯基]-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；2-乙醯基-5-[(環丙基甲基)磺醯基]-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；5-[(環丙基甲基)磺醯基]-2-甲醯基-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；5-[(環丙基甲基)磺醯基]-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2- 基)苯基]-2-(甲氧基乙醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；乙基5-[(環丙基甲基)磺醯基]-1-{[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]胺基甲醯基}-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-甲酸酯；5-[(環丙基甲基)磺醯基]-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2-[(1-甲氧基環丙基)乙醯基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；5-[(環丙基甲基)磺醯基]-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2-[(1-羥基環丙基)乙醯基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；5-[(環丙基甲基)磺醯基]-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2-(3-羥基-3-甲基丁醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；5-[(環丙基甲基)磺醯基]-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2-(四氫呋喃-2-基羰基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；2-[(1-氰基環丙基)羰基]-5-[(環丙基甲基)磺醯基]-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；5-[(環丙基甲基)磺醯基]-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2-(四氫呋喃-3-基羰基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；2-[胺基(環丙基)乙醯基]-5-[(環丙基甲基)磺醯基]-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺； 5-[(環丙基甲基)磺醯基]-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2-[(1-甲氧基環丙基)羰基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；甲基5-[(環丙基甲基)磺醯基]-1-{[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]胺基甲醯基}-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-甲酸酯；2-[環丙基(二氟)乙醯基]-5-[(環丙基甲基)磺醯基]-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-5-(甲基胺磺醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；2-乙醯基-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-5-(甲基胺磺醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；2-甲醯基-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-5-(甲基胺磺醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2-[(2R)-2-羥基丁醯基]-5-(甲基胺磺醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；甲基1-{[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]胺基甲醯基}-5-(甲基胺磺醯基)-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-甲酸酯；乙基1-{[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]胺基甲醯基}-5-(甲基胺磺醯基)-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-甲酸酯；N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2-[(1-甲氧基環丙 基)羰基]-5-(甲基胺磺醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2-[(2S)-2-羥基丁醯基]-5-(甲基胺磺醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2-(甲氧基乙醯基)-5-(甲基胺磺醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-5-(甲基胺磺醯基)-2-(氧雜環丁烷-2-基羰基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-5-(甲基胺磺醯基)-2-[(2R)-四氫呋喃-2-基羰基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-5-(甲基胺磺醯基)-2-[(2S)-四氫呋喃-2-基羰基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-5-(甲基磺醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；2-乙醯基-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-5-(甲基磺醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-5-(甲基磺醯基)-2-(苯基乙醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；甲基1-{[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]胺基甲醯基}-5-(甲基磺醯基)-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-甲酸酯；N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2-[(1-甲氧基環丙基)羰基]-5-(甲基磺醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺； 2-[(1-氰基環丙基)羰基]-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-5-(甲基磺醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；2-甲醯基-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-5-(甲基磺醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-5-(甲基磺醯基)-2-(氧雜環丁烷-2-基羰基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；2-(3-氟-2-甲基丙醯基)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-5-(甲基磺醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2-[(2R)-2-羥基丁醯基]-5-(甲基磺醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2-(3-甲基丁醯基)-5-(甲基磺醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；2-(環丙基乙醯基)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-5-(甲基磺醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2-[(1-羥基環丙基)乙醯基]-5-(甲基磺醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；2-[(3S)-3-氟丁醯基]-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-5-(甲基磺醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2-(甲氧基乙醯基)-5-(甲基磺醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；2-(3-氟丙醯基)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯 基]-5-(甲基磺醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；2-[(1-乙氧基環丙基)羰基]-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-5-(甲基磺醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2-[(1-甲氧基環丙基)乙醯基]-5-(甲基磺醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；2-[(3R)-3-氟丁醯基]-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-5-(甲基磺醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2-(2-甲氧基-2-甲基丙醯基)-5-(甲基磺醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；丙-2-基1-{[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]胺基甲醯基}-5-(甲基磺醯基)-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-甲酸酯；N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2-(3-羥基-3-甲基丁醯基)-5-(甲基磺醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2-[(2R)-2-羥基-3-甲基丁醯基]-5-(甲基磺醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2-[(2S)-2-羥基-3-甲基丁醯基]-5-(甲基磺醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2-[(2S)-2-羥基丁醯基]-5-(甲基磺醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2-(3-羥基-2-甲基丙醯基)-5-(甲基磺醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺； N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-5-(甲基磺醯基)-2-(氧雜環丁烷-3-基乙醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；2-[(1-氰基環丙基)乙醯基]-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-5-(甲基磺醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2-[(1-羥基環丙基)羰基]-5-(甲基磺醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；2-(3-氰基丙醯基)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-5-(甲基磺醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2-[(反式-3-羥基環丁基)羰基]-5-(甲基磺醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2-[(順式-3-羥基環丁基)羰基]-5-(甲基磺醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2-[(3R)-3-羥基丁醯基]-5-(甲基磺醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2-[(3S)-3-羥基丁醯基]-5-(甲基磺醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；2-乙醯基-N-[3-氟-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-5-(甲基磺醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；2-[(1-氰基環丙基)羰基]-N-[2-氟-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-5-(甲基磺醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；2-乙醯基-N-[2-氟-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯 基]-5-(甲基磺醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；N-[2-氟-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-5-(甲基磺醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；2-[(1-氰基環丙基)羰基]-N-[3-氟-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-5-(甲基磺醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；N-[3-氟-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2-[(1-甲氧基環丙基)羰基]-5-(甲基磺醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；2-乙醯基-5-(環丙基胺磺醯基)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；5-(環丙基磺醯基)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；2-乙醯基-5-(環丙基磺醯基)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；甲基5-(環丙基磺醯基)-1-{[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]胺基甲醯基}-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-甲酸酯；5-(環丙基磺醯基)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2-[(1-甲氧基環丙基)羰基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；5-(環丙基磺醯基)-2-甲醯基-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-5-[(2-甲氧基乙基)磺醯基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺； 2-甲醯基-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-5-[(2-甲氧基乙基)磺醯基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；2-乙醯基-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-5-[(2-甲氧基乙基)磺醯基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2-[(1-甲氧基環丙基)羰基]-5-[(2-甲氧基乙基)磺醯基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-5-[(2-羥基乙基)磺醯基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；2-乙醯基-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-5-[(2-羥基乙基)磺醯基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-5-[(2-羥基乙基)磺醯基]-2-[(1-甲氧基環丙基)羰基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；(1R)-2-乙醯基-5-(乙基磺醯基)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-5基)苯基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；(1S)-2-乙醯基-5-(乙基磺醯基)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；(1R)-2-乙醯基-5-[(環丙基甲基)磺醯基]-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；10(1S)-2-乙醯基-5-[(環丙基甲基)磺醯基]-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺； (1R)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2-[(2R)-2-羥基丁醯基]-5-(甲基胺磺醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；(1S)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2-[(2R)-2-15羥基丁醯基]-5-(甲基胺磺醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；(1R)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2-[(2S)-2-羥基丁醯基]-5-(甲基胺磺醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；(1S)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2-[(2S)-2-羥基丁醯基]-5-(甲基胺磺醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；20(1R)-2-乙醯基-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-5-(甲基磺醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；(1S)-2-乙醯基-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-5-(甲基磺醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；(1R)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2-[(1-25甲氧基環丙基)羰基]-5-(甲基磺醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；(1S)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2-[(1-甲氧基環丙基)羰基]-5-(甲基磺醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；(1R)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2-[(2R)-2-羥基丁醯基]-5-(甲基磺醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；(1S)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2-[(2R)-2-羥基丁醯基]-5-(甲基磺醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；(1R)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2-[(2S)-2-5 羥基丁醯基]-5-(甲基磺醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；(1S)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2-[(2S)-2-羥基丁醯基]-5-(甲基磺醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；或其藥學上可接受的鹽。
本發明的化合物的另一實例係：2-(氰基乙醯基)-5-(乙基磺醯基)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；5-(乙基磺醯基)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2-{[1-(羥甲基)環丙基]羰基}-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2-(2-甲氧基丁醯基)-5-(甲基胺磺醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2-(羥基乙醯基)-5-(甲基胺磺醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；N-[2-氟-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2-[(1-甲氧基環丙基)羰基]-5-(甲基磺醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；N-[2-氟-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-5-(甲基磺醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2-[(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)羰基]-5-(甲基磺醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-5-(甲基磺醯基)-2-(氧雜環丁烷-3-基羰基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺； N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2-[(2-甲基氧雜環丁烷-2-基)羰基]-5-(甲基磺醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；2-[(1-氟環丙基)羰基]-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-5-(甲基磺醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2-(2-甲氧基丁醯基)-5-(甲基磺醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2-[(1-甲氧基環丁基)羰基]-5-(甲基磺醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2-[(2R)-2-甲氧基丙醯基]-5-(甲基磺醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；2-乙醯基-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-5-(甲基磺醯基)(1-2H)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；(1R)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2-[(2-甲基氧雜環丁烷-2-基)羰基]-5-(甲基磺醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；5-(環丙基磺醯基)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2-(羥基乙醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；5-(環丙基磺醯基)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2-(甲氧基乙醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；2-[(1-氰基環丙基)羰基]-5-(環丙基磺醯基)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺； 5-(環丙基磺醯基)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2-[(2S)-四氫呋喃-2-基羰基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；5-(環丙基磺醯基)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2-[(2R)-四氫呋喃-2-基羰基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；甲基1-{[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]胺基甲醯基}-5-[(2-甲氧基乙基)磺醯基]-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-甲酸酯；N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2-(羥基乙醯基)-5-[(2-甲氧基乙基)磺醯基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2-(甲氧基乙醯基)-5-[(2-甲氧基乙基)磺醯基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；5-{[(1-氰基環丙基)甲基]磺醯基}-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；2-乙醯基-5-{[(1-氰基環丙基)甲基]磺醯基}-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；甲基5-{[(1-氰基環丙基)甲基]磺醯基}-1-{[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]胺基甲醯基}-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-甲酸酯；N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-5-[(2-甲基丙基)磺醯基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；2-乙醯基-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-5-[(2-甲基丙基)磺醯基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-5-{[(1-羥基環丙 基)甲基]磺醯基}-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；2-乙醯基-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-5-{[(1-羥基環丙基)甲基]磺醯基}-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；2-甲醯基-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-5-{[(1-羥基環丙基)甲基]磺醯基}-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2-(羥基乙醯基)-5-{[(1-羥基環丙基)甲基]磺醯基}-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；2-乙醯基-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-5-[(2-羥基丙基)磺醯基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；(1R)-2-[(1-氰基環丙基)羰基]-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-5-(甲基磺醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；(1S)-2-[(1-氰基環丙基)羰基]-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-5-(甲基磺醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；(1R)-2-乙醯基-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-5-(甲基磺醯基)(1-2H)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；(1S)-2-乙醯基-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-5-(甲基磺醯基)(1-2H)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；(1R)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2-[(2R)-(2-甲基氧雜環丁烷-2-基)羰基]-5-(甲基磺醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺； (1R)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2-[(2S)-(2-甲基氧雜環丁烷-2-基)羰基]-5-(甲基磺醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；N 2-環丙基-N1-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-5-(甲基胺磺醯基)-1,3-二氫-2H-異吲哚-1,2-二甲醯胺；N 1-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-N 2-甲基-5-(甲基磺醯基)-1,3-二氫-2H-異吲哚-1,2-二甲醯胺；N2-乙基-N1-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-5-(甲基磺醯基)-1,3-二氫-2H-異吲哚-1,2-二甲醯胺；N1-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-5-(甲基磺醯基)-1,3-二氫-2H-異吲哚-1,2-二甲醯胺；N2-環丙基-N1-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-5-(甲基磺醯基)-1,3-二氫-2H-異吲哚-1,2-二甲醯胺；5-(環丙基磺醯基)-N 1-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-N 2-甲基-1,3-二氫-2H-異吲哚-1,2-二甲醯胺；N 1-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-5-[(2-甲氧基乙基)磺醯基]-N 2-甲基-1,3-二氫-2H-異吲哚-1,2-二甲醯胺；或其藥學上可接受的鹽。
另一個特徵係以上所述的任何實施方式，其條件係任何具體的實例單獨地被否認。例如，另一個特徵係以上所述的任何實施方式，其條件係選自本說明書的化合物的以上列出的實 例的任何一個或多個化合物單獨地被否認。
在一些實施方式中，該化合物係具有式(I)之化合物，排除在以下實例中列舉的至少一種化合物。為了說明，在一些此類實施方式中，該化合物係排除實例X中所揭露的化合物的具有式(I)之化合物，其中X可以是1、2、3等。在其他實施方式中，該化合物係排除實例Y中所揭露的化合物的具有式(I)之化合物，其中Y可以是1、2、3等的任意組合。
本發明中描述的具有一般通式I的化合物可根據以下反應方案容易地製備。此外，一個熟練的有機化學家將領會在使用特定的反應條件的情況下，應當理解其他適合的反應條件可被用於實現相同的轉換，並因此包括在本發明中。技術人員還將清楚，當合成方案包含可能干擾所需反應的官能團時，可以應用合適的保護基團。保護基團的實例見T.W.格林(T.W.Greene)和P.G.M.伍茲(P.G.M.Wuts)，“在有機合成中的保護基”(“Protective Groups in Organic Synthesis”)，第三版，約翰.威立出版社(ohn Wiley & Sons)，紐約，1999。
方案1表示製備具有式(I)之化合物的一般反應方案，其中R2和R3如上所定義的，並且其中Z在下文定義。在標準醯胺鍵形成條件下將中間體(IV)與中間體(III)進行縮合。用於這種轉化的條件包括但不限於試劑(例如EDC和HOBt、HATU和T3P)的使用，以及在溶劑(例如DCM、乙酸乙酯或DMF)中、在鹼(如三乙胺、DMAP、二異丙基乙胺(DIPEA)或2,6-二甲基吡啶)的存在下進行。中間體(IV)和(III)和所述的試劑係可商購的，或 可以使用熟習該項技術者已知的方法來製備。
示例性條件：i)EDC、DIPEA、DCM、室溫、或T3P、EtOAc、NEt3、室溫。
Z係任一如上所定義的R1(但不包括R1=H，直接形成具有式(I)之化合物)，或它係一常用的胺保護基團(例如但不限於三級丁基甲酸酯(Boc)、9-茀甲基甲酸酯(Fmoc)或苄基甲酸酯(Cbz))，該胺保護基團被除去以得到胺(V)(式I的一特別的情況，其中R1=H)，可以為游離鹼或鹽之一，取決於去保護和分離條件(方案2)。
示例性條件：i)Boc去保護：TFA、DCM；或TBDMSOTf、DCM；或HCl、溶劑；ii)Fmoc-去保護：HNEt2、CH3CN；或啉、溶劑；iii)Cbz-去保護：H2、鈀/碳、溶劑。
如方案3中所示，胺(V)然後可以轉化為醯胺、脲或胺基甲酸酯(使用標準有機化學方法)以給出具有式(II)之化合物。用於 該等轉化的試劑係可商購的或者係可使用熟習該項技術者已知的方法來製備的，該等試劑係例如但不限於羧酸、醯氯或酸酐(R4CO2H、R4COCl、(R4CO)2O)、異氰酸酯(R13N=C=O)和氯甲酸酯(R4’OCOCl)。為避免疑問，R4’O表示如上文所定義的R4，其中相應的R4的最後的原子係氧。
示例性條件：i)醯胺鍵形式：R4CO2H、HATU、溶劑、鹼，或R4COCl、溶劑、鹼，或(R4CO)2O、鹼；ii)胺基甲酸形式：R4’OCOCl，鹼，溶劑；iii)脲形式：R13N=C=O，鹼，溶劑。
另一種可能性係使用存在於具有式(II)之化合物的R4取代基中的官能度將其轉化為具有式(II)之其他化合物。對於該等反應的一些，用已知的保護基團(例如但不限於苄基醚)保護羥基可能是有利的。方案4示出了這種方法的實例。
方案4
示例性條件：i)羥基基團的保護：苄基溴、鹼、溶劑；ii)R4的操作：BBr3、DCM；iii)R4的操作：DAST、DCM；iv)去保護：H2、鈀/碳、溶劑。
中間體如(IV)係可商購的或可以藉由來方案5中所示的方法自苯胺來製備。製備中間體(IV)之其他方法可以在例如程J.F.(Cheng,J.F.)等人，生物有機與藥物化學快報(Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters)2006，16，3484或倪世瑪N(Nishimura,N)等人，藥物化學雜誌(Journal of Medicinal Chemistry)2014，57，3094中發現。
示例性條件：i)1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酮三水合物、TsOH、微波、加熱。
中間體(III)可以藉由在下列方案中所示的一般方法之一來 製備。將硫殘餘物引入到溴代內醯胺(VIII)上可以用若干種方法、藉由鹼催化的或金屬催化的用R2SH(其中R2係如上述所定義，但不是NR5R6)取代溴進行。這產生硫醚(IX)，其在用適合的保護基團(例如但不限於的Boc)保護內醯胺NH之後給出化合物(X)，該化合物隨後可以被氧化成碸(XI)(方案6)。保護和氧化步驟的順序可以改變。
示例性條件：i)R2SH、鹼、溶劑、加熱；或R2SNa，DMF；或鈀催化劑、配位基、R2SH、溶劑、加熱ii)Boc2O、鹼、溶劑；iii)mCPBA、DCM；另一個產生硫醚(IX)之方法在方案7中顯示。如示於方案6，硫醚從溴代內醯胺形成，但在硫上的取代基係保護基團，例如但不限於苄基或甲基-丙酸酯基團。將保護基團去除並且將所得硫醇烷基化然後產生硫醚(IX)。
方案7
示例性條件：i)Pd2(dba)3，Xantphos、DIPEA、HS(CH2)2CO2Me、二；ii)KOtBu、THF、然後R2Br；iii)BnSH、Me(CH2C(Me)2ONa、DMF、100℃，12h；iv)硫醇XIII的烷基化：R2Br、溶劑、鹼。
對於R2=NR5R6，可以使用方案8中的路線。將苄硫醚(XIV)氧化成磺醯氯，將磺醯氯與胺HNR5R6反應以給出磺醯胺(XVI)。該等然後可以在內醯胺氮上用適合的保護基團(例如但不限於Boc)保護。
示例性條件：i)BnSH、Me(CH2C(Me)2ONa、DMF、100℃、2 h；ii)SOCl2、AcOH、水、DCM；iii)過量R5R6NH、DCM；iv)Boc2O、DMAP、溶劑。
該等中間體內醯胺至異吲哚啉羧酸(III)之另外的詳細闡述示於方案9。類似化學過程描述在莫蘭-軟曼兒(Moran-Ramallal)等人，有機化學通訊(Org.Lett)2012，14，1696-1699中。將保護的內醯胺(XI)或(XVII)還原然後引入氰基基團，隨後將其水解為羧酸。然後將所得異吲哚啉(XX)在氮上用適合的保護基團(例如但不限於Fmoc或Boc)保護。可替代地，基團R4CO可以在這個階段引入。
示例性條件：i)DIBAL-H、THF、-78℃；或DIBAL-H、DCM、0℃；ii)PPTs、MeOH；iii)TMSCN、BF3OEt2、DCM；iv)6M HCl、加熱；或NaOH、加熱；v)Boc2O、鹼、溶劑；或Fmoc-Cl、鹼、溶劑；或R4COCl、鹼、溶劑；或(R4CO)2O、鹼、溶劑；R4’OC(O)Cl、鹼、溶劑；或R13N=C=O、鹼、溶劑。
方案10示出了另外的獲得結構單元(III)之可能性。在此，R2-部分係藉由用親電子劑R2X(其中X係典型的離去基團如甲苯磺酸 酯或鹵)進行的硫醇的烷基化、內醯胺向羧酸的闡述後引入。
示例性條件：i)Boc2O、鹼、溶劑；ii)Li(AlOtBu)3H、THF、0℃-25℃；iii)Ag2O、MeI；iv)TMSCN、BF3OEt2、DCM；v)HCl、加熱；MeOH vi)Fmoc-Cl、鹼、溶劑；vii)HCOOH、NCS、NaCl；viii)Ph3P、DCM；ix)K2CO3、R2X；x)mCPBA；xi)酯水解。
在方案11中，將溴代內醯胺(VIII)轉化為中間體(XXV)，將中間體(XXV)轉化為高級中間體(XXVI)。隨後，溴可以被轉化到受保護的硫醇衍生物(如(XXVII))或直接被轉化為所希望的碸R2的先質並且最終轉化為具有式(II)之化合物。
示例性條件：i)Boc2O、鹼、溶劑；ii)Li(AlOtBu)3H、THF；iii)PPTs、MeOH；iv)TMSCN、BF3OEt2、DCM；v)6M HCl、加熱；或NaOH、加熱；vi)Boc2O、鹼、溶劑；vii)T3P、化合物IV、DCM；viii)Pd2(dba)3、Xantphos、DIPEA、HS(CH2)2CO2Me；ix)KOtBu、R2X、THF；x)mCPBA；xi)參見方案2和3；xii)Pd2(dba)3、Xantphos、DIPEA、R2SH。
具有式(I)之化合物在異吲哚啉部分含有立體異構中心。具有式(I)之化合物可以拆分為(R)-立體異構物和(S)-立體異構物(使用適宜的層析方法，如通常顯示在方案12中並且在下面提供的實例中描述的)。該等立體異構物也可以在如方案1中描述的標準醯胺鍵形成條件下，藉由縮合中間體(IV)與手性中間體(III)獲得。手性中間體III可以由相應的未保護的手性胺基酸使用熟習該項技術者已知的常規保護方案)獲得。所述未保護的手性胺基酸係可商購(例如從NetChem)，或者可使用熟習該項技術者已知的方法來合成。其中Z係常用的胺保護基團(例如在方案2中所述的那些)，然後去保護產生手性胺(V)，該胺(V)然後可以在方案3中描述的條件下反應以給出具有式(R)-II之化合物。
方案12
示例性條件：i)鏡像異構物藉由RP-HPLC或SFC之一進行層析分離(使用手性固定相)；ii)參見方案1；iii)參見方案2；iv)參見方案3。
本說明書的該等化合物的詳細的方法進一步描述於以下實例中。
本說明書中所述的化合物和鹽可以用於多種方法，以便治療動物，尤其是哺乳動物中的各種失調。哺乳動物包括，例如人類。
本說明書的化合物及其藥學上可接受的鹽具有作為藥物(特別是作為RORγ和/或RORγt的調節劑)的活性，並且可以在RORγ和/或RORγt介導的疾病狀態的治療中使用。可以用本說明書的化合物或其藥學上可接受的鹽進行治療的疾病狀態包括但不 限於免疫疾病如牛皮癬、關節黏連性脊椎炎、牛皮癬性關節炎、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病、多發性硬化症、炎性腸病、類風濕性關節炎、移植物抗宿主病、全身性紅斑性狼瘡、狼瘡腎炎和胰島素依賴型I型糖尿病，以及呼吸系統疾病如慢性阻塞性肺疾病(COPD)和氣喘，以及癌症。
本說明書進一步提供了如上文所定義的具有式(I)至(II)之化合物或其藥學上可接受的鹽，用於在療法中使用。
在另一個方面，本說明書提供了如上文所定義具有式(I)至(II)之化合物或其藥學上可接受的鹽在生產用於在療法中使用的藥物中的用途。
在本說明書的上下文中，除非給出相反的具體說明，術語“療法”也包括“預防”。術語“治療的”和“治療地”應該相應地解釋。
另一方面，提供了在正患有疾病狀態或處於所述疾病狀態的風險中的哺乳動物中治療所述疾病狀態之方法，該方法包括向需要此類治療的哺乳動物給藥治療有效量的如上述所定義的具有式(I)至(II)之化合物或其藥學上可接受的鹽。
本說明書也提供了如上文所定義的具有式(I)至(II)之化合物或其藥學上可接受的鹽在生產藥物中之用途，該藥物用於在慢性阻塞性肺疾病(COPD)、氣喘或牛皮癬的治療中使用。
本說明書進一步提供了如上文所定義的具有式(I) 至(II)之化合物或其藥學上可接受的鹽在生產用於在牛皮癬的治療中使用的藥物中之用途。在另外的方面，係在關節黏連性脊椎炎或牛皮癬性關節炎的治療中之用途。
本說明書也提供了如上文所定義的具有式(I)至(II)之化合物或其藥學上可接受的鹽用於治療慢性阻塞性肺疾病(COPD)、氣喘或牛皮癬的用途。
本說明書進一步提供了如上文所定義的具有式(I)至(II)之化合物或其藥學上可接受的鹽用於治療牛皮癬之用途。在另外的方面，係在關節黏連性脊椎炎或牛皮癬性關節炎的治療中之用途。
本說明書進一步提供了在溫血動物(如人類)中治療慢性阻塞性肺疾病(COPD)、氣喘或牛皮癬之方法，該方法包括向需要這種治療的哺乳動物給藥治療有效量的如上文所定義的具有式(I)至(II)之化合物或其藥學上可接受的鹽。
本說明書進一步提供了在溫血動物(如人類)中治療牛皮癬之方法，該方法包括向需要這種治療的哺乳動物給藥治療有效量的如上文所定義的具有式(I)至(II)之化合物或其藥學上可接受的鹽。在另外的方面，係治療關節黏連性脊椎炎或牛皮癬性關節炎之方法。
當本說明書中所描述的化合物或鹽被給藥以治療失調時，“治療有效量”係滿足以下條件的一個量：足以減少或完全減輕失調的症狀或其他有害作用；治癒該失調；反轉、完全停 止、或減慢該失調的進展；或降低該失調變得更壞的風險。
在其中使用了聯合療法的一些實施方式中，在動物患者中，對於治療靶向失調，當聯合時，本說明書中所描述的化合物或鹽的量和其他一種或多種藥學上有活性的藥劑的量係治療有效的。在本上下文中，如果當聯合時，該等聯合量足以滿足以下條件，則它們就是“治療有效量”：減少或完全減輕該失調的症狀或其他有害作用；治癒該失調；反轉、完全停止、或減慢該失調的進展；或降低該失調變得更壞的風險。典型地，熟習該項技術者可以藉由例如從針對化合物或鹽的本說明書中所描述的劑量範圍開始，以及從其他一種或多種藥學上有活性的化合物的一個或多個批准的或另外公開的劑量範圍開始，來確定此類量。
為了將本說明書的化合物或其藥學上可接受的鹽用於對哺乳動物(如人類)進行治療性處理，通常按照標準藥物實踐將所述成分配製成醫藥組成物。因此，在另一個方面，本說明書提供了醫藥組成物，該組成物包含具有式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽(活性成分)以及至少一種藥學上可接受的賦形劑。
該醫藥組成物典型地旨在被用於在溫血動物(如人類)的治療性和/或預防性治療中使用。
因此，本說明書提供了醫藥組成物，該組成物包含本說明書的化合物(或其藥學上可接受的鹽)以及一種或多種藥學上可接受的賦形劑。
術語“藥學上可接受的賦形劑”意指作為本說明書的化合物(或其藥學上可接受的鹽)的載體或介質的物質，即，以便製備處於適合於給藥的形式的活性成分。通常藥學上可接受的賦形劑係藥理學惰性的。每個賦形劑應與組成物中的其他成分相容，並且應對於溫血動物(如人類)的給藥係可以接受的。
針對包含於具體組成物中而選擇的一種或多種賦形劑將取決於如以下因素，如給予方式和提供的組成物的形式。適合的藥學上可接受的賦形劑係熟習該項技術者所熟知的並且例如，描述於《藥用賦形劑手冊》(Handbook of Pharmaceutical Excipients)中，第六版，英國醫藥出版社(Pharmaceutical Press)，由羅(Rowe)，雷(Ray)C；舍斯基(Sheskey)，保羅(Paul)J；奎恩(Quinn)，瑪麗安(Marian)編寫。藥學上可接受的賦形劑可以用作例如，佐劑、稀釋劑、載體、穩定劑、調味劑、著色劑、填料、黏合劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑、增稠劑以及包衣劑。如熟習該項技術者將理解的是，某些藥學上可接受的賦形劑可用於多於一種功能，並且可用於可替代性作用，這取決於組成物中存在多少賦形劑並且該組成物中存在哪些其他賦形劑。
本說明書的醫藥組成物可以包含一種或多種另外的活性成分，視情況，在此描述了本說明書的化合物(或其藥學上可接受的鹽)的組合的實例和一種或多種的另外的活性成分。
一種用於製備醫藥組成物之方法可以包括將本說明書的化合物(或其藥學上可接受的鹽)與一種或多種藥學上可接受的賦形劑混合之步驟。該方法可以進一步包括將一種或多種另 外的活性成分與本說明書的化合物(或其藥學上可接受的鹽)和一種或多種藥學上可接受的賦形劑混合之步驟。該方法使用熟習該項技術者已知的技術和方法進行。
本說明書的醫藥組成物能以期望治療和/或預防疾病的標準方式給藥。例如，適宜的給藥方式包括口服、靜脈內、經直腸、腸胃外、局部、經眼、經鼻、經口腔或經肺給藥。出於該等目的，本說明書之化合物(或其藥學上可接受的鹽)可以藉由本領域中已知手段的配製成以下形式：例如片劑、膠囊劑、糖漿劑、粉劑、顆粒劑、水性或油性溶液或懸浮液、(脂質)乳劑、可分散粉劑、栓劑、軟膏劑、霜劑、滴劑、氣霧劑、乾粉配製物和無菌可注射水性或油性溶液或懸浮液。
本說明書的化合物(或其藥學上可接受的鹽)的預防或治療劑量的大小將取決於一系列因素而變化，包括所使用的特定化合物(或其藥學上可接受的鹽)之活性，患者的年齡、體重、飲食、一般健康狀況以及性別，給藥時間，給藥途徑，排泄速率，任何其他活性成分的使用，以及進行治療的所述疾病的嚴重程度。
取決於給藥方式，本說明書之醫藥組成物將包含從0.05%w/w至99%w/w(重量百分比)(如0.05%w/w至80%w/w)，例如從0.10%w/w至70%w/w(如0.10%w/w至50%w/w)的本說明書之化合物(或其藥學上可接受的鹽)，所有的重量百分比都基於總組成物。
本說明書提供了一種醫藥組成物，該醫藥組成物包 含本說明書之化合物(或其藥學上可接受的鹽)和一種或多種藥學上可接受的賦形劑，其中組成物被配製用於口服給藥。
適合於口服給藥的本說明書的醫藥組成物能以單位劑型來提供，例如以片劑或膠囊劑的形式。這樣的單位劑型可含有從0.1mg至1g(例如從5mg至250mg)的本說明書化合物(或其藥學上可接受的鹽)作為活性成分。
對於口服給藥，本說明書的化合物(或其藥學上可接受的鹽)可以與一種或多種賦形劑(例如載體和/或黏合劑和/或潤滑劑)混合。適合的載體包括，例如乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、澱粉(例如馬鈴薯澱粉、玉米澱粉或支鏈澱粉)和纖維素衍生物。適合的黏合劑包括，例如明膠或聚乙烯吡咯啶酮。適合的潤滑劑包括，例如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、聚乙二醇、蠟、石蠟等等。然後該混合物可以使用已知技術的壓製成片劑。如果需要包衣片劑，如上所描述的製備的核心可以用適合的包衣試劑塗覆，例如用濃縮糖溶液，該等糖溶液可以含有，例如阿拉伯樹膠、明膠、滑石和/或二氧化鈦。可替代地，片劑可以用溶解於易揮發的有機溶劑中的合適聚合物塗覆。
對於軟膠囊的製備，本說明書之化合物(或其藥學上可接受的鹽)可以與一種或多種賦形劑(如稀釋劑)共混。適合的稀釋劑包括，例如植物油或聚乙二醇。硬膠囊可以包含化合物(或鹽)的顆粒，針對片劑使用上述提及的賦形劑。本說明書之化合物(或其藥學上可接受的鹽)的液體或半固體配製物也可以填充至硬膠囊中。
用於口服應用的液體製劑可以是糖漿或懸浮液的形式，例如含有本說明書的化合物(或其藥學上可接受的鹽)，其餘係糖以及乙醇、水、甘油和丙二醇的混合物之溶液。視情況，這類液體製劑可以含有著色劑、調味劑、作為增稠劑的糖精和/或羧甲基纖維素或其他熟習該項技術者已知的賦形劑。
本說明書進一步提供了一種醫藥組成物，該醫藥組成物包含本說明書之化合物(或其藥學上可接受的鹽)和一種或多種藥學上可接受的賦形劑，其中組成物被配製用於局部給藥。可以用以下形式局部給藥，例如霜劑、洗劑、軟膏劑或透皮貼劑。霜劑和軟膏劑可以包含水性或油性基質，向其中施加適合的增稠劑或膠凝劑。洗劑可以包含水性或油性基質，向其中施加一種或多種乳化劑、穩定劑、分散劑、懸浮劑或增稠劑。
對於吸入給藥，可以提供適合於肺部給藥的本說明書的化合物之醫藥組成物。可以藉由口腔吸入給藥。在另一個實施方式中，可以藉由鼻內給藥。因此，本說明書提供了一種醫藥組成物，該醫藥組成物包含本說明書的化合物(或其藥學上可接受的鹽)和一種或多種藥學上可接受的賦形劑，其中組成物被配製用於吸入給藥(特別地用於口腔吸入給藥)。
當藉由口腔吸入給藥時，本說明書之化合物(或其藥學上可接受的鹽)能以在μg範圍內的每日劑量有效地使用，例如多達500μg(如從0.1μg至50μg、從0.1μg至40μg、從0.1μg至30μg、從0.1μg至20μg或從0.1μg至10μg)的作為活性成分的本說明書化合物(或其藥學上可接受的鹽)。
本說明書的醫藥組成物可藉由以任何適合的形式經口腔吸入、並且使用任何適合的吸入器裝置給藥。適合的吸入器裝置係熟習該項技術者已知的，並且可以是手動或呼吸驅動。該醫藥組成物可以配製作為乾粉、懸浮液(在液體或氣體中)或溶液(在液體中)，用於藉由適合的吸入器裝置的方式藉由口腔吸入給藥。
適合於肺部給藥的吸入器的裝置包括定量吸入器(MDI)、乾粉吸入器(DPI)、噴霧器和軟霧吸入器。可使用多室裝置以允許遞送本說明書之化合物(或其藥學上可接受的鹽)和一種或多種其他活性成分(當存在時)。
本說明書進一步涉及聯合療法，其中本說明書的化合物或其藥學上可接受的鹽和第二活性成分同時、依序或混合給予，以用於治療以上列舉的一種或多種病症。這種組合可以與一種或多種另外的活性成分組合使用。
在一個方面，提供了一種組合(例如，用作用於治療在此列舉的疾病或病症之一的藥物，該等疾病或病症係例如牛皮癬、COPD或氣喘，如COPD或氣喘)，該組合包括本說明書的化合物或其藥學上可接受的鹽和選自以下的至少一種活性成分：a)β-腎上腺素受體激動劑；b)蕈毒膽鹼型受體拮抗劑；c)蕈毒膽鹼型受體拮抗劑和β-腎上腺素受體激動劑的結合；和 d)糖皮質激素受體激動劑(類固醇的或非類固醇的)。
在另一個方面，提供了一種組合(例如，用作用於治療在此列舉的疾病或病症之一的藥物，該等疾病或病症係例如牛皮癬、COPD或氣喘)，該組合包括本說明書之化合物或其藥學上可接受的鹽和磷酸二酯酶-4(PDE4)抑制劑。
在本說明書的另一個方面中，提供了一種醫藥組成物(例如，用作用於治療在此列舉的疾病或病症之一的藥物，該等疾病或病症係如牛皮癬、COPD、或氣喘)，該醫藥組成物包括本說明書的化合物或其藥學上可接受的鹽和選自以下的至少一種活性成分：a)β-腎上腺素受體激動劑；b)蕈毒膽鹼型受體拮抗劑；c)蕈毒膽鹼型受體拮抗劑和β-腎上腺素受體激動劑的結合；和d)糖皮質激素受體激動劑(類固醇的或非類固醇的)。
在另一個方面，提供了一種醫藥組成物(例如，用作用於治療在此列舉的疾病或病症之一的藥物，該等疾病或病症例如牛皮癬、COPD或氣喘)，該醫藥組成物包括本說明書之化合物或其藥學上可接受的鹽和磷酸二酯酶-4(PDE4)抑制劑。
本說明書中所描述的該等化合物進一步在以下實例中闡明。該等實例僅係藉由說明的方式給出並且係非限制性的。
化學名稱較佳的是IUPAC名稱(使用ACD實驗室2014(ACD Labs 2014)，或ChemDraw Ultra版本11.0產生)。
縮寫：
通用方法
在Bruker Avance、Avance II或Avance III光譜儀上， 在300、400、500或600MHz的質子頻率記錄NMR譜。將氯仿-δ(H 7.26ppm)、CD3OD(H 3.30ppm)或DMSO-d 6 (H 2.49ppm)的中心峰用作內標準。
旋光度在金埃爾默(Perkin Elmer)341旋光儀上進行測定。
使用與Waters Xevo Q-ToF質譜儀組合的Waters Acquity系統或ESI模式的Shimadzu 2010EV UPLC系統，來進行LC/MS實驗。LC以兩個設定運行：1)BEH C18柱(1.7μm 2.1 x 50mm)，與以下梯度(經5分鐘2%-95% B)結合水性46mM碳酸銨/氨水緩衝液，在pH 10(A)，以及MeCN(B)，按1.0mL/min的流速；或者與以下梯度(經2分鐘5%-95% B)結合水和TFA(0.05%)(A)，以及CH3CN和TFA(0.05%)，按1.0mL/min的流速，(B)。
表示為鏡像異構物過量(%ee)的光學純度係藉由HPLC(使用Agilent 1100系列層析儀)或Novasep(諾華賽)Supersep 2之一確定的。
用具有整合的MS檢測並且裝備有來自X-Bridge或Sunfire的製備型C18 OBD 5μm 19 x 150mm柱的Waters FractionLynx系統來進行製備型HPLC。可替代地，使用具有整合的UV檢測的Gilson GX-281，裝備有Kromasil C8 10μm，20 x 250 ID抑或50 x 250 ID mm。作為洗脫液(酸性的)，應用以下梯度：水/MeCN/乙酸(95/5/0.1)或水/0.05% TFA(A)，以及MeCN/0.05% TFA(B)，或(鹼性的)MeCN或MeOH(A)，以及0.03%水中的氨或0.03% NH4HCO3(B)。
用具有整合的MS檢測，裝備有Waters Viridis 2-EP或Phenomenex Luna Hilic，30 x 250mm，5μm的Waters Prep100 SCF系統來進行製備型SCF。作為洗脫液，應用以下梯度：CO2(100g/min，120巴，40℃)(A)，以及MeOH/NH3(20mM)或MeOH(5%甲酸)或MeOH(B)。
除非另外說明，否則起始材料係可商購的或先前描述於文獻中。所有溶劑和商業試劑都是實驗室級別的，並且按原樣使用，除非另外陳述。
中間體1：9H-茀-9-基1-{[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]胺基甲醯基}-5-(乙基磺醯基)-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-甲酸酯
步驟1：5-(乙硫基)異吲哚啉-1-酮
將5-溴代異吲哚-1-酮(10g，47.16mmol)和乙硫醇鈉(9.92g，117.90mmol)與DMF(100mL)一起混合並且加熱至100℃持續20min。將該反應冷卻至室溫，傾倒入水(100mL)中，並且將產物用EtOAc(3 x 200mL)萃取。將合併的有機萃取物用鹽水洗滌(4 x 50mL)。LCMS表明產物在水性洗液中，因此將它們合併並用EtOAc(4 x 50mL)萃取。將有機萃取物合併，使用相分離器筒乾燥，並在真空中濃縮。將得到的固體在高真空下乾燥過夜。 獲得呈黃色固體的5-(乙硫基)異吲哚啉-1-酮(8.68g，95%)。該材料無需進一步純化而用於下一步驟。
LC/MS：m/z=194[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ 1.27(t,3H),3.06(q,2H),4.33(s,2H),7.36(dd,1H),7.47-7.48(m,1H),7.57(d,1H),8.45(s,1H)。
步驟2：三級丁基5-(乙硫基)-1-氧代異吲哚林-2-甲酸酯
將5-(乙硫基)異吲哚啉-1-酮(8.68g，44.91mmol)懸浮在乙腈(400mL)中並且一次性添加DMAP(7.68g，62.88mmol)。在10min之後，添加Boc-酸酐(13.72g，62.88mmol)，並且將該混合物在室溫下攪拌30min。將反應在真空中濃縮。將殘餘物溶解在EtOAc中並用0.1M HCl水溶液洗滌(4 x 100mL)。將有機萃取物使用相分離器筒乾燥並在真空中濃縮以得到呈橙色固體的三級丁基5-(乙硫基)-1-氧代異吲哚啉-2-甲酸酯(12.50g，95%)。該材料無需進一步純化而用於下一步驟。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ 1.29(t,3H),1.51(s,9H),3.09(q,2H),4.74(s,2H),7.39(dd,1H),7.52-7.53(m,1H),7.65(d,1H)1H)。
步驟3：三級丁基5-(乙基磺醯基)-1-氧代異吲哚啉-2-甲酸酯
將三級丁基5-(乙硫基)-1-側氧基異吲哚啉-2-甲酸酯(13.18g，44.91mmol)溶解在DCM(500mL)中並且向其中分批添加mCPBA(77%)(24.16g，107.78mmol)(觀察到溫度增加至約35℃)。將反應在室溫下攪拌30min。將反應物用1M水性NaOH洗滌兩次，並使用相分離器筒乾燥並在真空中濃縮DCM相。獲得呈黃色固體的三級丁基5-(乙基磺醯基)-1-側氧基異吲哚啉-2-甲酸酯(14.00g，96%)。該材料無需純化而用於下一步驟。
LC/MS：m/z=324[M-H]-。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ 1.12(t,3H),1.53(s,9H),3.38(q,2H),4.89(s,2H),7.99-8.04(m,2H),8.21(s,1H)。
步驟4：三級丁基5-(乙基磺醯基)-1-羥基異吲哚啉-2-甲酸酯
將三級丁基5-(乙基磺醯基)-1-側氧基異吲哚啉-2-甲酸酯(12g，36.88mmol)溶解於DCM(300mL)中，並且將該混合物在冰浴中冷卻。添加在THF中的DIBAL-H(63mL，63.00mmol)的1M溶液，並將反應在此溫度下攪拌15min。添加飽和水性的羅謝爾(Rochelle's)鹽(300mL)並且將該混合物攪拌20min。添加DCM(300mL)並且分離各層。將水相用DCM萃取。將合併的有機萃取物使用相分離器筒乾燥，並在真空中濃縮。在下個步驟中使用該材料粗品。
LC/MS：m/z=326[M-H]-。
步驟5：三級丁基5-(乙基磺醯基)-1-甲氧基異吲哚啉-2-甲酸酯
將三級丁基5-(乙基磺醯基)-1-羥基異吲哚啉-2-甲酸酯(12.07g，36.88mmol)溶解於MeOH(210mL)中並且向其中添加PPTs(0.927g，3.69mmol)並且將反應在室溫下攪拌。在20min之後，LCMS表明無起始物質殘留並且形成單一的產品，然而未見所希望的質量離子。該反應藉由加入三乙胺(81mL，581.14mmol)淬滅並且在真空中濃縮以得到暗紫色油。其不經進一步純化而用於下一個步驟。
步驟6：三級丁基1-氰基-5-(乙基磺醯基)異吲哚啉-2-甲酸酯
將三級丁基5-(乙基磺醯基)-1-甲氧基異吲哚啉-2-甲酸酯(12.59g，36.88mmol)溶解在DCM(300mL)中並且將溶液冷卻至-78℃。添加TMS-CN(7.42mL，55.32mmol)，然後添加BF3OEt2(7.01mL，55.32mmol)。將反應在-78℃攪拌15min。添加飽和水性NaHCO3溶液(300mL)和DCM(300mL)，允許該反應溫至室溫。將兩層分離，並且用DCM萃取水層。將合併的有機萃取物使用相分離器筒乾燥，並在真空中濃縮。將該材料藉由快速層析法，用在庚烷中40% EtOAc洗脫進行純化。獲得呈粉紅色固體的三級丁基1-氰基-5-(乙基磺醯基)異吲哚啉-2-甲酸酯(7.58g，61.1%)。
LC/MS：m/z=335[M-H]-。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 ，旋轉異構物的混合物，1：1)δ 1.11(t,3H),1.49,1.51(s,9H),3.29-3.36(m,2H),4.75,4.77(s,2H),6.18,6.20(s,1H),7.83,7.85(s,1H),7.93,7.95(s,1H),7.96,7.99(s,1H)。
步驟7：5-(乙基磺醯基)異吲哚啉-1-甲酸鹽酸鹽
將6M水性HCl(50mL，300.00mmol)添加至三級丁基1-氰基-5-(乙基磺醯基)異吲哚啉-2-甲酸酯(5g，14.86mmol)中並且將該混合物在70℃加熱2h。將反應冷卻至室溫，並且在真空中濃縮至乾燥。在下一步驟中使用獲得的深色固體粗品。
LC/MS：m/z=254[M-H]-。
步驟8：2-((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)-5-(乙基磺醯基)異吲哚啉-1-甲酸
向在二(80mL)/水(80mL)中的5-(乙基磺醯基)異吲哚啉-1-甲酸鹽酸(4.35g，14.9mmol)添加碳酸鉀(10.30g，74.50mmol)和9-氯甲酸茀甲酯(3.47g，13.41mmol)。將該反應在室溫下攪拌過夜。在真空中將二去除並用1M水性HCl酸化，並用EtOAc萃取直到沒有產物留在水性物中(藉由LCMS判斷)。將合併的有機萃取物使用相分離器筒乾燥，並在真空中濃縮。在下 個步驟中使用這個材料粗品。
步驟9：(9H-茀-9-基)甲基-5-(乙基磺醯基)-1-((4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)胺基甲醯基)異吲哚啉-2-甲酸酯
將T3P(在EtOAc中50%的溶液)(22.17mL，37.25mmol)添加至2-(((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)-5-(乙基磺醯基)異吲哚啉-1-甲酸(7.12g，14.9mmol)、2-(4-胺基苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(2.317g，8.94mmol)和三乙胺(4.15mL，29.80mmol)在DCM(200mL)中的混合物裡。將其在室溫下攪拌30min。將反應混合物在DCM和水之間分配。將該等層在相分離器筒中進行分離，並且在真空中濃縮有機層。將殘餘物藉由快速層析法，用在庚烷中20%-50% EtOAc洗脫進行純化。將含有級分的所有產物合併，並在真空中濃縮。將殘餘物用甲醇研磨，獲得一固體。將其藉由過濾進行收集並用甲醇洗滌。將母液在真空中濃縮，並且重複研磨過程。得到第二批產物，然而其係不太純的，將兩批合併(5.40g，50.4%)並用於下個步驟中。
LC/MS：m/z=719[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 ，旋轉異構物的混合物，1：1)δ 1.09-1.14(m,3H),3.28-3.33(m,2H),4.14-4.39(m,3H),4.87-5.05(m,2H),5.72,5.81(s,1H),6.93-6.99(m,1H),7.23-7.47(m,3H),7.56-7.95(m,10H),8.01-8.05(m,1H),8.64,8.66(s,1H),10.82,10.87(s,1H)。
中間體2： 9H-茀-9-基-5-[(環丙基甲基)磺醯基]-1-{[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]胺基甲醯基}-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-甲酸酯
步驟1：甲基3-((1-側氧基異吲哚啉-5-基)硫代)丙酸酯
在添加Xantphos(2.73g，4.72mmol)、DIPEA(9.88mL，56.59mmol)、Pd2(dba)3(2.159g，2.36mmol)和3-巰基丙烷甲酸酯(32.6mL，330.12mmol)之前將5-溴代異吲哚啉-1-酮(10g，47.16mmol)在二(450mL)中的溶液進行脫氣。將反應在80℃加熱1h。將反應在真空中濃縮。將該材料的大約一半藉由快速層析法，用在EtOAc中0-5%甲醇洗脫進行純化，以得到4.69g的產物。粗物質在載入在柱上時部分固化，因此材料的僅一半藉由這種方法純化。將固化的材料用甲醇研磨並藉由過濾收集4.48g呈無色固體的產物。將母液在真空中濃縮，並藉由快速層析法，用在EtOAc中0-5%甲醇洗脫進行純化以得到1.1g產物。將其與來自第一柱的材料結合以給出10.27g(86%)的標題化合物。
LC/MS：m/z=252[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO)δ 2.69(t,2H),3.26(t,2H),3.60(s,3H),4.34(s,2H),7.38(d,1H),7.52(s,1H),7.58(d,1H),8.48(s,1H)。
步驟2：5-((環丙基甲基)硫代)異吲哚啉-1-酮
向3-((1-側氧基異吲哚啉-5-基)硫代)丙酸甲酯(5.79g，23.04mmol)在THF(250mL)中的懸浮液中添加三級丁醇鉀(46.1mL，46.08mmol，在THF中的1M溶液)。將反應物在室溫下攪拌5min，隨後添加(溴甲基)環丙烷(6.22g，46.08mmol)。將反應在室溫下攪拌30min。將反應物傾入水中並且將產物在EtOAc中萃取。將合併的有機萃取物用鹽水洗滌，使用相分離器筒乾燥，並在真空中濃縮。將得到的固體在EtOAc中漿液化，藉由過濾收集並且然後用乙醚洗滌以得到5-((環丙基甲基)硫代)異吲哚啉-1-酮(2.35g，46%)。
LC/MS：m/z=220[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ 0.17-0.33(m,2H),0.44-0.62(m,2H),0.94-1.11(m,1H),3.01(d,2H),4.33(s,2H),7.38(d,1H),7.50(s,1H),7.55(d,1H),8.45(s,1H)。
步驟3：三級丁基5-((環丙基甲基)硫代)-1-側氧基異吲哚啉-2-甲酸酯
將5-((環丙基甲基)硫代)異吲哚啉-1-酮(4.13g，18.83mmol)懸浮在乙腈(150mL)中並且一次性加入DMAP(3.22g，26.37mmol)。然後添加Boc-酸酐(5.75g，26.37mmol)並將該反應在室溫下攪拌20min。在真空中除去乙腈。將殘餘物溶解在EtOAc 中並且用0.5M水性HCl洗滌(3 x 200mL)。將有機萃取物使用相分離器筒乾燥，並在真空中濃縮。獲得呈棕色油的三級丁基5-((環丙基甲基)硫代)-1-側氧基異吲哚啉-2-甲酸酯，其靜置固化。該材料無需進一步純化而用於下一步驟。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ 0.23-0.34(m,2H),0.5-0.6(m,2H),1-1.13(m,1H),1.51(s,9H),3.04(d,2H),4.73(s,2H),7.41(d,1H),7.55(s,1H),7.64(d,1H)。
步驟4：三級丁基5-((環丙基甲基)磺醯基)-1-側氧基異吲哚啉-2-甲酸酯
將三級丁基5-((環丙基甲基)硫代)-1-側氧基異吲哚啉-2-甲酸酯(6.01g，18.83mmol)溶解在DCM(200mL)中，並向其中添加mCPBA(77%)(10.13g，45.19mmol)(觀察到約36℃的放熱)。將反應在室溫下攪拌20min。將反應混合物用1M水性NaOH洗滌兩次。將DCM使用相分離器筒乾燥並在真空中濃縮以得到呈灰白色固體的三級丁基5-((環丙基甲基)磺醯基)-1-側氧基異吲哚啉-2-甲酸酯(5.98g，90%)。該材料無需進一步純化而用於下一步驟。
LC/MS：m/z=350[M-H]-。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ 0.01-0.2(m,2H),0.33-0.5(m,2H),0.78-0.93(m,1H),1.53(s,9H),3.35(d,2H),4.89(s,2H),7.97-8.05(m,2H),8.21(s,1H)。
步驟5：三級丁基5-((環丙基甲基)磺醯基)-1-羥基異吲哚啉-2-甲酸酯
將三級丁基5-((環丙基甲基)磺醯基)-1-側氧基異吲哚啉-2-甲酸酯(5.48g，15.59mmol)溶解在DCM(150mL)中並將混合物在冰浴中冷卻。添加在THF中的DIBAL-H(26.5mL，26.51mmol)的1M溶液，並將反應在此溫度下攪拌15min。添加100mL飽和水性羅謝爾鹽並將所得混合物攪拌20min，同時升溫到室溫。添加DCM(150mL)，並且將各層分離。將該水層用DCM萃取。將合併的有機萃取物使用相分離器筒乾燥，並在真空中濃縮。獲得呈粉紅色膠狀物/泡沫的產物。將該材料在下個步驟中使用。
LC/MS：m/z=352[M-H]-。
步驟6：三級丁基5-((環丙基甲基)磺醯基)-1-甲氧基異吲哚啉-2-甲酸酯
將三級丁基5-((環丙基甲基)磺醯基)-1-羥基異吲哚啉-2-甲酸酯(5.51g，15.59mmol)溶於MeOH(110mL)中並且向其中添加PPTs(0.392g，1.56mmol)並將反應在室溫下攪拌。在20min之後，LCMS表明無起始物質殘留並且形成單一的產品，然而未見所希望的質量離子。將該反應藉由添加三乙胺(34.8mL，249.44 mmol)淬滅並且在真空中濃縮以得到暗紫色油。其不經進一步純化而用於下一個步驟。
步驟7：三級丁基1-氰基-5-((環丙基甲基)磺醯基)異吲哚啉-2-甲酸酯
將三級丁基5-((環丙基甲基)磺醯基)-1-甲氧基異吲哚啉-2-甲酸酯(5.73g，15.59mmol)溶解於DCM(110mL)中。在添加TMS-CN(3.14mL，23.39mmol)和BF3OEt2(2.96mL，23.39mmol)之前將其冷卻至-78℃。將反應在-78℃攪拌15min。添加飽和水性NaHCO3和DCM並且允許反應溫熱至室溫。將兩層分離，並且用DCM萃取水層。將合併的有機萃取物使用相分離器筒乾燥，並在真空中濃縮。將殘餘物在矽膠上用在庚烷中25%-50% EtOAc洗脫進行純化。獲得呈淡粉色泡沫的三級丁基1-氰基-5-((環丙基甲基)磺醯基)異吲哚啉-2-甲酸酯(3.22g，57%)。
LC/MS：m/z=361[M-H]-。1H NMR(500MHz,DMSO)δ 0.06-0.16(m,2H),0.33-0.53(m,2H),0.7-0.95(m,1H),1.49,1.51(s,9H),3.27-3.31(m,2H),4.75,4.77(s,2H),6.18,6.20(s,1H),7.82,7.84(s,1H),7.94,7.96(s,1H),7.97,7.99(s,1H)。
步驟8：5-((環丙基甲基)磺醯基)異吲哚啉-1-甲酸鹽酸鹽
將6M水性HCl(35mL，210.00mmol)添加至三級丁基1-氟基-5-((環丙基甲基)磺醯基)異吲哚啉-2-甲酸酯(3.48g，9.60mmol)並且將混合物在70℃加熱2.5h。將反應冷卻至室溫，並在真空中濃縮至乾燥。在下一步驟中使用獲得的深色固體粗品。
LC/MS：m/z=280[M-H]-。
步驟9：5-[(環丙基甲基)磺醯基]-2-[(9H-茀-9-基氧基)羰基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲酸
向在二(70mL)/水(70mL)中的5-((環丙基甲基)磺醯基)異吲哚啉-1-甲酸鹽酸(3.05g，9.6mmol)裡添加碳酸鉀(6.63g，48.00mmol)和9-氯甲酸茀甲酯(2.235g，8.64mmol)。將該反應在室溫下攪拌過夜。在真空中除去二。然後將水相用1M水性HCl酸化，並用EtOAc萃取。將有機萃取物合併，使用相分離器筒乾燥，並在真空中濃縮。將該材料在下個步驟中使用。
LC/MS：m/z=504[M+H]+。
步驟10：9H-茀-9-基5-[(環丙基甲基)磺醯基]-1-{[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]胺基甲醯基}-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-甲酸酯
將T3P(在EtOAc中50%的溶液，10.29mL，17.28mmol)添加至5-[(環丙基甲基)磺醯基]-2-[(9H-茀-9-基氧基)羰基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲酸(4.35g，8.64mmol)、2-(4-胺基苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(1.791g，6.91mmol)和三乙胺(2.408mL，17.28mmol)在DCM(100mL)中的混合物裡。將此反應在室溫下攪拌30min。將反應混合物用水洗滌並且將各層使用相分離器筒進行分離。將DCM在真空中除去以得到黑色焦油。將其用甲醇研磨並且將獲得的固體(1.8g)藉由過濾收集並用甲醇洗滌。將母液在真空中濃縮，並在矽膠上用在庚烷中25%-50% EtOAc洗脫進行純化。獲得另外的1.4g材料。將兩批合併，並直接用於下一步驟中。
LC/MS：m/z=754[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 ，旋轉異構物的混合物，1：1)δ 0.05-0.2(m,2H),0.4-0.52(m,2H),0.84(m,1H),3.22-3.3(m,2H),4.13-4.4(m,3H),4.83-5.04(m,2H),5.72,5.81(s,1H),6.92-7(m,1H),7.22-7.48(m,3H),7.56-7.83(m,8H),7.87-7.95(m,2H),8-8.05(m,1H),8.66(brs,1H),10.82,10.86(s,1H)。
中間體3：三級丁基1-{[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]胺基甲醯基}-5-(甲基胺磺醯基)-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-甲酸酯
步驟1：5-(苄基硫)異吲哚啉-1-酮
在氮氣下，將苄基硫醇(11.71g，94.32mmol)添加至在DMF(100mL)中的5-溴代異吲哚啉-1-酮(10g，47.16mmol)和2-甲基-2-丁醇鈉(5.19g，47.16mmol)裡。將所得混合物在100℃攪拌2小時。將該反應混合物用水(300mL)淬滅，並且用EtOAc(3 x 300mL)萃取。將有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發至乾燥以得到呈黃色固體的5-(苄基硫)異吲哚啉-1-酮(7.00g，58.1%)。
LC/MS：m/z=256[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 4.33(s,2H),4.35(s,2H),7.23-7.61(m,8H),8.48(s,1H)。
步驟2：1-側氧基異吲哚啉-5-磺醯基氯
在氮氣下，將SOCl2(6.86mL，93.99mmol)添加至在冷卻至0℃的DCM(80mL)中的5-(苄基硫)異吲哚啉-1-酮(6g，23.50mmol)、AcOH(6.73mL，117.49mmol)和水(1.69mL，93.99mmol)裡。將所得混合物在室溫下攪拌2小時。將反應混合物用飽和NaHCO3(100mL)淬滅，用DCM萃取(3 x 125mL)，將該有機層經Na2SO4乾燥，過濾並且蒸發以給出黃色固體的1-側氧基異吲哚啉-5-磺醯基氯(5.00g，粗品)。將該產物不經進一步純化而直接用於下一步驟中。
LC/MS：m/z=232[M+H]+。
步驟3：N-甲基-1-側氧基異吲哚啉-5-磺醯胺
在氮氣下，將甲胺(4.02g，129.50mmol)添加至在DCM(200mL)中的1-側氧基異吲哚啉-5-磺醯氯(10g，43.17mmol)裡。將所得混合物在室溫下攪拌2小時。將反應混合物用水(100mL)淬滅，用DCM萃取(3×250mL)，將有機層經Na2SO4乾燥，過濾並且蒸發以得到呈橙色固體的N-甲基-1-側氧基異吲哚啉-5-磺醯胺(8.0g，82%)。將該產物不經進一步純化直接用於下一步驟。
LC/MS：m/z=227[M+H]+。
步驟4：三級丁基5-(N-(三級丁氧基羰基)-N-甲基胺磺醯基)-1-側氧基異吲哚啉-2-甲酸酯
在氮氣下，將二碳酸二三級丁酯(10.80g，49.50mmol)添加至在MeCN(200mL)中的N-甲基-1-側氧基異吲哚啉-5-磺醯胺(8g，35.36mmol)和DMAP(6.05g，49.50mmol)裡。將所得混合物在室溫下攪拌2小時。將反應混合物用水(100mL)淬滅，用EtOAc萃取(3×150mL)，將有機層經Na2SO4乾燥，過濾並且蒸發以得到呈淺黃色油狀的三級丁基5-(N-(三級丁氧基羰基)-N-甲基胺磺醯 基)-1-側氧基異吲哚啉-2-甲酸酯(7.00g，46.4%)。
LC/MS：m/z=490[M+Na+MeCN]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.38(s,9H),1.65(s,9H),3.42(s,3H),4.87(s,2H),8.01-8.09(m,3H)。
步驟5：三級丁基5-(N-(三級丁氧基羰基)-N-甲基胺磺醯基)-1-羥基異吲哚啉-2-甲酸酯
在氮氣下，將三乙基氫化硼鋰(3.97g，37.52mmol)添加至在冷卻至0℃的DCM(200mL)中的三級丁基5-(N-(三級丁氧基羰基)-N-甲基胺磺醯基)-1-側氧基異吲哚啉-2-甲酸酯(8g，18.76mmol)裡。將所得混合物在0℃下攪拌30分鐘。添加另一部分三乙基氫化硼鋰(1.987g，18.76mmol)。將所得混合物在0℃下再攪拌30分鐘。將所得混合物用飽和羅謝爾鹽(100mL)淬滅，用EtOAc萃取(3×100mL)，將有機層經Na2SO4乾燥，過濾並蒸發以得到呈淺黃色油的三級丁基5-(N-(三級丁氧基羰基)-N-甲基胺磺醯基)-1-羥基異吲哚啉-2-甲酸酯(8.0g)。
LC/MS：m/z=411[M-OH]+。
步驟6：三級丁基5-(N-(三級丁氧基羰基)-N-甲基胺磺醯基)-1-甲氧基異吲哚啉-2-甲酸酯
在氮氣下，將PPTs(0.47g，1.87mmol)添加至在MeOH(150mL)中的三級丁基5-(N-(三級丁氧基羰基)-N-甲基胺磺醯基)-1-羥基異吲哚啉-2-甲酸酯(8g，18.67mmol)裡。將所得混合物在室溫下攪拌2小時。該反應藉由加入三乙胺(41.6mL，298.72mmol)淬滅，並在真空中濃縮以得到呈紫色油的三級丁基5-(N-(三級丁氧基羰基)-N-甲基胺磺醯基)-1-甲氧基異吲哚啉-2-甲酸酯(8.00g)。
LC/MS：m/z=411[M-MeO]+。
步驟7：三級丁基5-(N-(三級丁氧基羰基)-N-甲基胺磺醯基)-1-氰基異吲哚啉-2-甲酸酯
在氮氣下，將在DCM(20mL)中的三級丁基5-(N-(三級丁氧基羰基)-N-甲基胺磺醯基)-1-甲氧基異吲哚啉-2-甲酸酯(1.20g，2.71mmol)經5分鐘的時間冷卻至-78℃。添加三甲基氰矽烷(0.40g，4.07mmol)和BF3 Et2O(0.51mL，4.07mmol)。將所得混合物在-78℃下攪拌30分鐘。將該反應混合物用飽和NaHCO3(150mL)淬滅，用DCM萃取(3 x 150mL)，將該有機層經Na2SO4乾燥，過濾並且蒸發以給出黃色油。將該粗產物藉由快速二氧化矽層析法(在石油醚中20%至40% EtOAc的洗脫梯度)純化。將純級分蒸發至乾燥以得到呈黃色固體的三級丁基5-(N-(三級丁氧基羰基)-N-甲基胺磺醯基)-1-氰基異吲哚啉-2-甲酸酯(0.80g，67.4%)。
LC/MS：m/z=455[M+H+NH3]+。1H NMR(400MHz,CDCl3，旋轉異構物的混合物，1.6*：1)δ 1.41(s,9H),1.57,1.61*(s,9H),3.39 (3H,s),4.79,4.83*(s,2H),5.80*,5.85(s,1H),7.61-7.66*,7.66-7.70(m,1H),7.89-8.01(m,2H)。
步驟8：5-(N-甲基胺磺醯基)異吲哚啉-1-甲酸
在氮氣下，將三級丁基5-(N-(三級丁氧基羰基)-N-甲基胺磺醯基)-1-氰基異吲哚啉-2-甲酸酯(7g，16.00mmol)添加至鹽酸(6M)(140mL，840.00mmol)中。將所得混合物在70℃攪拌2小時。在減壓下除去溶劑以得到呈黑色固體的5-(N-甲基胺磺醯基)異吲哚啉-1-甲酸(4.0g)。
LC/MS：m/z=257[M+H]+。
步驟9：2-(三級丁氧基羰基)-5-(N-甲基胺磺醯)異吲哚啉-1-甲酸
在氮氣下，將二碳酸二三級丁酯(5.13g，23.50mmol)添加至在DCM(50mL)中的5-(N-甲基胺磺醯基)異吲哚啉-1-甲醯胺(4g，15.67mmol)和Et3N(3.28mL，23.50mmol)裡。將所得混合物在室溫下攪拌2小時。將該反應混合物用0.1M HCl(100mL)淬滅，用DCM萃取(2 x 100mL)萃取，將該有機層經Na2SO4乾燥，過濾並且蒸發以給出黑色固體。將該粗產物藉由快速二氧化矽層析，在DCM中的5%到10% MeOH的洗脫梯度來純化。將純級分蒸 發至乾燥以得到呈黑色固體的2-(三級丁氧基羰基)-5-(N-甲基胺磺醯基)異吲哚啉-1-甲酸(3.0g，53.7%)。
LC/MS：m/z=301[M+H-tBu]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 ，旋轉異構物的混合物，1.5*：1)δ 1.41*,1.46(s,9H),2.42(d,3H),4.67-4.78(m,2H),5.42(s,1H),7.48-7.60(m,2H),7.73-7.82(m,2H),13.20(brs,1H)。
步驟10：三級丁基1-{[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]胺基甲醯基}-5-(甲基胺磺醯基)-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-甲酸酯
在氮氣下，將2-(4-胺基苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(2.84g，10.94mmol)添加至2-(三級丁氧羰基)-5-(N-甲基胺磺醯基)異吲哚-1-甲酸(3g，8.42mmol)、HATU(4.16g，10.94mmol)和DIPEA(2.94mL，16.84mmol)在DCM(50mL)中的混合物裡。將所得混合物在室溫下攪拌2小時。將該反應混合物用飽和NH4Cl(75mL)淬滅，用DCM萃取(3 x 75mL)，將有機層經Na2SO4乾燥，過濾並蒸發，以得到橙色固體。將該粗產物藉由快速二氧化矽層析法(在石油醚中30%至50% EtOAc的洗脫梯度)純化。將純級分蒸發至乾燥以得到呈黃色固體的三級丁基1-((4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)胺基甲醯基)-5-(N-甲基胺磺醯基)異吲哚-2-甲酸酯(3.00g，59.6%)。
LC/MS：m/z=598[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 ，旋轉異構物的混合物，1.8*：1)δ 1.36*,1.48(s,9H),2.43(d,3H),4.63-4.87(m,2H),5.60-5.77(m,1H),7.49-7.85(m,8H),8.66*,8.67(s,1H),10.75(s,1H)。
中間體4：9H-茀-9-基1-{[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]胺基甲醯基}-5-(甲基磺醯基)-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-甲酸酯
步驟1：5-(甲基硫)異吲哚啉-1-酮
在DMF(150mL)中將5-溴代異吲哚啉-1-酮(15g，70.74mmol)和甲基硫醇鈉(12.40g，176.85mmol)混合在一起，並加熱至100℃持續1小時。將反應混合物冷卻到室溫並倒入水(160mL)中。將產物用EtOAc萃取(400mL)。然後將各層分離並且將水層用EtOAc萃取(3 x 200mL)。將合併的有機萃取物用鹽水洗滌(3 x 100mL)。將有機萃取物合併，使用相分離器筒乾燥，並在真空中濃縮。得到呈黃色固體的5-(甲基硫)異吲哚啉-1-酮(12.00g，95%)。該材料無需進一步純化而用於下一步驟。
LC/MS：m/z=180[M-H]-。1H NMR(500MHz，DMSO-d 6 )δ 2.54(s,3H),4.33(s,2H),7.33(d,1H),7.44(s,1H),7.56(d,1H),8.43(s,1H)。
步驟2：三級丁基5-(甲基硫)-1-側氧基異吲哚啉-2-甲酸酯
將5-(甲基硫)異吲哚啉-1-酮(12.68g，70.74mmol)懸浮在乙腈(500mL)中並一次性添加DMAP(12.10g，99.04mmol)。然後添加Boc-酸酐(21.61g，99.04mmol)並將反應在室溫下攪拌20min。在真空中除去乙腈。將殘餘物溶解在EtOAc中，並用0.5M水性HCl洗滌(3 x 200mL)。將有機萃取物使用相分離器筒乾燥，並在真空中濃縮。獲得呈棕色油的三級丁基5-(甲基硫)-1-側氧基異吲哚啉-2-甲酸酯(15.60g，79%)，將其放置固化。該材料無需進一步純化而用於下一步驟。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ 1.51(s，9H)，2.55(s,3H),4.74(s,2H),7.37(d,1H),7.49(s,1H),7.64(d,1H)。
步驟3：三級丁基5-(甲磺醯基)-1-側氧基異吲哚啉-2-甲酸酯
將三級丁基5-(甲基硫)-1-側氧基異吲哚啉-2-甲酸酯(15.58g，55.77mmol)溶解在DCM(500mL)中並且向其中分批添加mCPBA(77%)(30.0g，133.85mmol)(觀察到約38℃的放熱)。將反應在室溫下攪拌20min。將反應用1M水性NaOH洗滌兩次。將有機層使用相分離器筒乾燥並在真空中濃縮以得到呈黃色固體的三級丁基5-(甲磺醯基)-1-側氧基異吲哚啉-2-甲酸酯(15.56g，90%)。 該材料無需進一步純化而用於下一步驟。
LC/MS：m/z=310[M-H]-。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ 1.53(s,9H),3.31(s,3H),4.88(s,2H),8.00(d,1H),8.08(d,1H),8.25(s,1H)。
步驟4：三級丁基1-羥基-5-(甲基磺醯基)異吲哚啉-2-甲酸酯
將三級丁基5-(甲磺醯基)-1-側氧基異吲哚啉-2-甲酸酯(15.56g，49.98mmol)溶解於DCM(375mL)中，在冰浴中冷卻並保持在氮氣氣氛下。經10min逐漸添加DIBAL-H(85mL，84.96mmol)在THF中的1M溶液。將反應物在此溫度下攪拌15min。添加飽和水性羅謝爾鹽(100mL)並將所得混合物攪拌20min，同時升溫到室溫。添加DCM(200mL)，並且將各層分離。將該水層用DCM萃取。將合併的有機萃取物使用相分離器筒乾燥，並在真空中濃縮。獲得呈粉紅色-棕色膠狀物/泡沫的產物，將其在下個步驟中使用粗品。
LC/MS：m/z=312[M-H]-。
步驟5：三級丁基1-甲氧基-5-(甲基磺醯基)異吲哚啉-2-甲酸酯
將三級丁基1-羥基-5-(甲基磺醯基)異吲哚啉-2-甲酸酯(15.66g，49.98mmol)溶於MeOH(300mL)中，並且向其中添加PPTs(1.256g，5.00mmol)，並將反應在室溫下攪拌。在20min之後， LCMS表明無起始物質殘留並且形成一產物，但是未見所希望的質量離子。該反應藉由加入三乙胺(111mL，799.68mmol)淬滅並且在真空中濃縮以得到暗紫色油。在下個步驟中使用這個粗品。
步驟6：三級丁基1-氰基-5-(甲基磺醯基)異吲哚啉-2-甲酸酯
將三級丁基1-甲氧基-5-(甲基磺醯基)異吲哚啉-2-甲酸酯(16.36g，49.98mmol)溶解於DCM(375mL)中。在添加TMS-CN(10.05mL，74.97mmol)和BF3OEt2(9.50mL，74.97mmol)之前，將溶液冷卻至-78℃。將反應在-78℃攪拌15min。添加飽和水性NaHCO3和DCM並且允許反應溫熱至室溫。將兩層分離，並且用DCM萃取水層。將合併的有機萃取物使用相分離器筒乾燥，並在真空中濃縮。將該材料藉由快速層析法，用在庚烷中40%-50% EtOAc洗脫進行純化。獲得呈淡粉色固體的三級丁基1-氰基-5-(甲基磺醯基)異吲哚啉-2-甲酸酯(10.6g，65.8%)。
LC/MS：m/z=321[M-H]-。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 ，旋轉異構物的混合物，1：1)δ 1.50,1.51(s,9H),3.24,3.25(s,3H),4.74,4.76(s,2H),6.17,6.19(s,1H),7.83(d,1H),7.96-8.05(m,2H)。
步驟7：5-(甲基磺醯基)異吲哚啉-1-甲酸鹽酸鹽
將6M水性HCl(110mL，660.00mmol)添加至三級丁基1-氰基-5-(甲基磺醯基)異吲哚啉-2-甲酸酯(10.6g，32.88mmol)並將 該混合物在70℃加熱2.5小時。將反應冷卻至室溫，並濃縮至乾以得到深色固體，將其不經進一步純化用於下一步驟。
LC/MS：m/z=240[M-H]-。
步驟8：2-[(9H-茀-9-基氧基)羰基]-5-(甲基磺醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲酸
向在二(230mL)/水(230mL)中的5-(甲基磺醯基)異吲哚啉-1-甲酸HCl(9.13g，32.88mmol)中添加碳酸鉀(22.72g，164.40mmol)和9-氯甲酸茀甲酯(7.66g，29.59mmol)。將該反應在室溫下攪拌過夜。在真空中除去二。然後將水相用1M水性HCl酸化，並用EtOAc萃取。將有機萃取物合併，使用相分離器筒乾燥，並在真空中濃縮。在下個步驟中使用該材料粗品。
LC/MS：m/z=462[M-H]-。
步驟9：9H-茀-9-基-1-{[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]胺基甲醯基}-5-(甲基磺醯基)-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-甲酸酯
將T3P(在EtOAc中50%的溶液，37.7mL，63.40mmol)添加至2-[(9H-茀-9-基氧基)羰基]-5-(甲基磺醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲酸(14.69g，31.7mmol)、2-(4-胺基苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙 -2-醇(6.57g，25.36mmol)和三乙胺(8.84mL，63.40mmol)在DCM(300mL)中的混合物裡。將其在室溫下攪拌30min。將反應混合物用水洗滌並且將各層使用相分離器筒進行分離。將DCM在真空中除去以得到黑色焦油。因為主要雜質結晶並阻塞柱，因此藉由快速層析法純化第一嘗試係不成功的。該柱必須用1：1 EtOAc：甲醇進行消除阻塞。將得到的含有產物的溶液在真空中濃縮。然後將其藉由快速層析法，用在庚烷中30%-50%的EtOAc洗脫進行純化以得到(9H-茀-9-基)甲基1-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)胺基甲醯基)-5-(甲基磺醯基)異吲哚啉-2-甲酸酯(10.64g，47.6%)。
LC/MS：m/z=705[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 ，旋轉異構物的混合物，1：1)δ 3.22,3.23(s,3H),4.14-4.39(m,3H),4.88-5.03(m,2H),5.72,5.81(s,1H),6.93-6.99(m,1H),7.21-7.48(m,3H),7.56-7.83(m,8H),7.9-7.95(m,2H),8.03-8.09(m,1H),8.64,8.66(s,1H),10.82,10.87(s,1H)。
中間體5：三級丁基1-{[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]胺基甲醯基}-5-(甲基磺醯基)-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-甲酸酯
步驟1：5-(甲基磺醯基)異吲哚啉-1-甲酸鹽酸鹽
在攪拌下，將6M水性HCl(110mL，660.00mmol)添加至三級丁基1-氰基-5-(甲基磺醯基)異吲哚啉-2-甲酸酯(10.6g，32.88mmol)中，並且將混合物在70℃下加熱3小時。將反應物濃縮為13.3g的黏性黑色固體，將其原樣用於下一步驟。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 3.25(s,3H),4.61(q,1H),4.69(q,1H),5.75(s,1H),7.81(d,1H),7.99(d,1H),8.04(s,1H)。
步驟2：2-(三級丁氧基羰基)-5-(甲基磺醯基)異吲哚啉-1-甲酸
將5-(甲基磺醯基)異吲哚啉-1-甲酸(7.78g，28mmol)的鹽酸鹽溶解在水(130mL)和1,4-二(200mL)中並且添加2M水性碳酸鉀(70.0mL，140.00mmol)。一次性添加二碳酸二三級丁酯(6.11g，28.00mmol)，並將該溶液在室溫下攪拌過夜。將二在真空中除去並且添加DCM(100mL)。在水性物中形成黑色沈澱物將其藉由過濾除去。將該水溶液用DCM洗滌兩次並將有機洗滌物去除。
然後在添加EtOAc(100mL)之前，伴隨攪拌將該水溶液在冰水浴中冷凍。將pH藉由緩慢添加冷卻的3.8M水性HCl逐漸調節至2；在EtOAc相分離之前，將兩相混合物攪拌幾分鐘。將該水性溶液用EtOAc洗滌(2 x 100mL)。將合併的EtOAc萃取物在經mgSO4乾燥之前用水(1 x 100mL)和鹽水(50mL)洗滌。將其過濾並在真空中濃縮以得到呈固體的2-(三級丁氧基羰基)-5-(甲基磺醯 基)異吲哚啉-1-甲酸(4.55g，47.5%)。
LC/MS：m/z=681[2M-H]-。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ，旋轉異構物的混合物，1.6*：1)δ 1.41*,1.46(s,9H),3.21,3.22*(s,3H),4.68-4.8(m,2H),5.44(s,1H),7.60*,7.63(d,1H),7.87-7.92(m,1H),7.95,7.98*(s,1H)。
步驟3：三級丁基1-{[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]胺基甲醯基}-5-(甲基磺醯基)-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-甲酸酯
在加入三乙胺(5.39mL，38.67mmol)得到深棕色溶液之前，將2-(三級丁氧基羰基)-5-(甲基磺醯基)異吲哚啉-1-甲酸(4.40g，12.89mmol)和2-(4-胺基苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(3.34g，12.89mmol)在乙酸乙酯(50mL)中合併以給出懸浮液。藉由滴液漏斗加入T3P(在EtOA中50%，15.35mL，25.78mmol)之前，將該溶液在冰/水浴中攪拌冷卻。對添加進行控制以確保溫度不超過5℃。一小時後，將反應溶液用水洗滌(2 x 50mL)。將合併的水洗滌液用EtOAc(50mL)萃取。將合併的有機萃取物在經mgSO4乾燥之前用0.1M水性HCl(2 x 50mL)和鹽水(25mL)洗滌。將其過濾並真空濃縮。將殘餘物藉由快速層析法，用在正庚烷中0%-60% EtOAc洗脫進行純化，以給出呈固體的標題化合物(4.95g，66%)。
LC/MS：m/z=581[M-H]-。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ，旋轉 異構物的混合物，1.8*：1)δ 1.35*,1.47(s,9H),3.20,3.21*(s,3H),4.69-4.88(m,2H),5.61*,5.63(s,1H),7.6-7.76(m,5H),7.86-7.92(m,1H),7.98,8.01*(s,1H),8.63*,8.65(s,1H),10.75(s,1H)。
中間體6：2-乙醯基-5-(環丙基胺磺醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲酸
步驟1：N-環丙基-1-側氧基異吲哚啉-5-磺醯胺
在氮氣下，將環丙胺(1.848g，32.38mmol)添加至在DCM(30mL)中的1-側氧基異吲哚啉-5-磺醯氯(2.5g，10.79mmol，如對於中間體3、步驟1和2中描述製備)裡。將所得混合物在室溫下攪拌2小時。用水(125mL)淬滅反應混合物，用DCM萃取(3×100mL)，將有機層經Na2SO4乾燥，過濾並蒸發以得到呈黃色固體的N-環丙基-1-側氧基異吲哚啉-5-磺醯胺(1.60g，58.8%)。將該產物不經進一步純化直接用於下一步驟。
LC/MS：m/z=253[M+H]+
步驟2：三級丁基5-(N-(三級丁氧基羰基)-N-環丙基胺磺醯基)-1-側氧基異吲哚啉-2-甲酸酯
在氮氣下，將二碳酸二三級丁酯(1.938g，8.88mmol)添加至在MeCN(20mL)中的N-環丙基-1-側氧基異吲哚啉-5-磺醯胺(1.6g，6.34mmol)和DMAP(1.085g，8.88mmol)裡。將所得混合物在室溫下攪拌2小時。將該反應混合物用水(100mL)淬滅，用EtOAc(3 x 75mL)萃取，將該有機層經Na2SO4乾燥，過濾並且蒸發以得到黃色固體。將該粗產物藉由快速二氧化矽層析法(在石油醚中30%至40% EtOAc的洗脫梯度)純化。將純級分蒸發至乾燥以得到呈淺黃色油的三級丁基5-(N-(三級丁氧基羰基)-N-環丙基胺磺醯基)-1-側氧基異吲哚啉-2-甲酸酯(1.10g，38.3%)。
LC/MS：m/z=397[M+H-tBu]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 0.88-0.92(m,2H),1.11-1.14(m,2H),1.39(s,9H),1.61(s,9H),2.82-2.87(m,1H),4.87(s,2H),8.05-8.06(m,2H),8.13(s,1H)。
步驟3：三級丁基5-(N-(三級丁氧基羰基)-N-環丙基胺磺醯基)-1-羥基異吲哚啉-2-甲酸酯
在氮氣下，將DIBAL-H(1M在THF中)(4.42mL，4.42mmol)添加至在冷卻至0℃的DCM(25mL)中的三級丁基5-(N-(三級丁氧基羰基)-N-環丙基胺磺醯基)-1-側氧基異吲哚啉-2-甲酸酯(1g，2.21mmol)裡。將所得的混合物在0℃下攪拌1小時。將反應 混合物用飽和水性羅謝爾鹽(25mL)淬滅，用EtOAc萃取(3×100mL)，將有機層經Na2SO4乾燥，過濾並蒸發以得到呈淺黃色油的三級丁基5-(N-(三級丁氧基羰基)-N-環丙基胺磺醯基)-1-羥基異吲哚啉-2-甲酸酯(0.92g，92%)。將該產物不經進一步純化直接用於下一步驟。
LC/MS：m/z=437[M-OH]+。
步驟4：三級丁基5-(N-(三級丁氧基羰基)-N-環丙基胺磺醯基)-1-甲氧基異吲哚啉-2-甲酸酯
在氮氣下，將PPTs(50.9mg，0.20mmol)添加至在MeOH(2mL)中的三級丁基5-(N-(三級丁氧基羰基)-N-環丙基胺磺醯基)-1-羥基異吲哚啉-2-甲酸酯(920mg，2.02mmol)裡。將所得混合物在室溫下攪拌2小時。該反應藉由加入Et3N(4.51mL，32.38mmol)淬滅，並在真空中濃縮以得到呈深紫色油的三級丁基5-(N-(三級丁氧基羰基)-N-環丙基胺磺醯基)-1-甲氧基異吲哚啉-2-甲酸酯(940mg，99%)。將該產物不經進一步純化直接用於下一步驟。
LC/MS：m/z=437[M-MeO]+
步驟5：三級丁基5-(N-(三級丁氧基羰基)-N-環丙基胺磺醯基)-1-氰基異吲哚啉-2-甲酸酯
在氮氣下，將BF3 Et2O(0.38mL，3.01mmol)添加至冷卻至-78℃的、在DCM(25mL)中的三級丁基5-(N-(三級丁氧基羰基)-N-環丙基胺磺醯基)-1-甲氧基異吲哚啉-2-甲酸酯(940mg，2.01mmol)和三甲基氰矽烷(299mg，3.01mmol)裡。將所得混合物在-78℃下攪拌30分鐘。將該反應混合物用飽和NaHCO3(25mL)淬滅，用DCM萃取(3 x 25mL)，將該有機層經Na2SO4乾燥，過濾並且蒸發以得到深色油。將該粗產物藉由快速二氧化矽層析法(在石油醚中0%至60% EtOAc的洗脫梯度)純化。將純級分蒸發至乾燥以得到呈固體的三級丁基5-(N-(三級丁氧基羰基)-N-環丙基胺磺醯基)-1-氰基異吲哚啉-2-甲酸酯(240mg，25.8%)。
LC/MS：m/z=464[M+H]+。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 0.82-0.85(m,2H),1.03-1.10(m,2H),1.40(s,9H),1.56(d,9H),2.77-2.82(m,1H),4.77-4.80(m,2H),5.80(d,1H),7.59-7.66(m,1H),7.93-7.99(m,2H)。
步驟6：5-(N-環丙基胺磺醯基)異吲哚啉-1-甲酸
將三級丁基5-(N-(三級丁氧基羰基)-N-環丙基胺磺醯基)-1-氰基異吲哚啉-2-甲酸酯(240mg，0.52mmol)添加至6M水性HCl(2.4mL，14.40mmol)中。將所得混合物在70℃攪拌2小時。將反應混合物在減壓下濃縮以得到呈固體的5-(N-環丙基胺磺醯基)異吲哚啉-1-甲酸(110mg，75%)，將其不經進一步純化而使用。
LC/MS：m/z=283[M+H]+。
步驟7：2-乙醯基-5-(環丙基胺磺醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲酸
在氮氣下，將乙酸酐(39.8mg，0.39mmol)添加至在DCM(2mL)中的5-(N-環丙基胺磺醯基)-異吲哚啉-1-甲酸(110mg，0.39mmol)和Et3N(0.217mL，1.56mmol)裡。將所得溶液在室溫下攪拌2小時。將反應混合物在真空中濃縮以得到粗製的2-乙醯基-5-(環丙基胺磺醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲酸(110mg，87%)，將其不經進一步純化而使用。
LC/MS：m/z=325[M+H]+。
中間體7：三級丁基5-(環丙基磺醯基)-1-{[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]胺基甲醯基}-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-甲酸酯
步驟1：5-巰基異吲哚啉-1-酮
在氮氣下，將2-甲基丁-2-醇鈉鹽(31.2g，282.96mmol)添加至在DMF(300mL)中的5-溴代異吲哚啉-1-酮(30g，141.48mmol)和苯基甲硫醇(35.1g，282.96mmol)裡。將所得混合物在100℃ 攪拌12小時。將該反應混合物用水(300mL)淬滅，用EtOAc萃取(3 x 300mL)，將該有機層經Na2SO4乾燥，過濾並且蒸發以得到呈黃色固體的5-(苄基硫)異吲哚啉-1-酮(6.00g，16.61%)。將水層用2M HCl酸化，並將該混合物用EtOAc萃取(3×150mL)。將有機層經Na2SO4乾燥，過濾並蒸發至乾燥以得到呈固體的5-巰基異吲哚啉-1-酮(15.00g，64.2%)。
LC/MS：m/z=166[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 4.32(s,2H),5.88(s,1H),7.37-7.40(m,1H),7.49-7.54(m,2H),8.45(s,1H)。
步驟2：5-(環丙基硫)異吲哚啉-1-酮
在氮氣下，將5-巰基異吲哚啉-1-酮(8g，48.42mmol)添加至在DMF(100mL)中的溴代環丙烷(8.79g，72.63mmol)和NaH(2.32g，96.85mmol)裡。將所得混合物在100℃攪拌12小時。將該反應混合物用水(300mL)淬滅，用EtOAc(3 x 300mL)萃取，將該有機層經Na2SO4乾燥，過濾並且蒸發以得到黃色固體。將該粗產物藉由快速二氧化矽層析法(在石油醚中30%至50% EtOAc的洗脫梯度)純化。將純級分蒸發至乾燥，以得到呈固體的5-(環丙基硫)異吲哚啉-1-酮(5.00g，50.3%)。
LC/MS：m/z=206[M+H]+。
步驟3：5-(環丙基磺醯基)異吲哚啉-1-酮
在氮氣下，經5分鐘的時間將mCPBA(10.51mL，60.89mmol)逐滴添加至在冷卻至0℃的DCM(100mL)中的5-(環丙基硫)異吲哚啉-1-酮(5g，24.36mmol)裡。將所得混合物在室溫下攪拌2小時。將反應混合物用飽和NaHCO3(200mL)淬滅，用DCM萃取(3 x 200mL)，將該有機層經Na2SO4乾燥，過濾並且蒸發以得到呈白色固體的5-(環丙基磺醯基)異吲哚啉-1-酮(6.00g，粗品)。
LC/MS：m/z=238[M+H]+。
步驟4：三級丁基5-(環丙基磺醯基)-1-側氧基異吲哚啉-2-甲酸酯
在氮氣下，將Boc-酸酐(8.81mL，37.93mmol)添加至在DCM(120mL)中的5-(環丙基磺醯基)異吲哚啉-1-酮在DCM(6g，25.29mmol)和DMAP(4.63g，37.93mmol)裡。將所得溶液在室溫下攪拌4小時。將該反應混合物用飽和NH4Cl(100mL)淬滅，用DCM萃取(3 x 100mL)，將有機層經Na2SO4乾燥，過濾並蒸發以得到黃色固體。將該粗產物藉由快速二氧化矽層析法(在石油醚中0%至50% EtOAc的洗脫梯度)純化。將純級分蒸發至乾燥以得到呈固體的三級丁基5-(環丙基磺醯基)-1-側氧基異吲哚啉-2-甲酸酯(7.10g，83%)。
LC/MS：m/z=401[M+Na+MeCN]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.10-1.13(m,2H),1.39-1.43(m,2H),1.62(s,9H),2.48-2.54(m,1H),4.87(s,2H),8.02-8.10(m,3H)。
步驟5：三級丁基5-(環丙基磺醯基)-1-羥基異吲哚啉-2-甲酸酯
在氮氣下，經10分鐘的時間將DIBAL-H(42.1mL，42.09mmol)逐滴添加至冷卻至0℃的在DCM(140mL)中的三級丁基5-(環丙基磺醯基)-1-側氧基異吲哚啉-2-甲酸酯(7.1g，21.04mmol)裡。將所得的溶液在0℃下攪拌1小時。將所得混合物用飽和羅謝爾鹽(200mL)淬滅，用DCM萃取(3×200mL)，將有機層經Na2SO4乾燥，過濾並蒸發以得到三級丁基5-(環丙基磺醯基)-1-羥基異吲哚啉-2-甲酸酯(6.80g)。
LC/MS：m/z=266[M-OH-tBu]+。
步驟6：三級丁基5-(環丙基磺醯基)-1-甲氧基異吲哚啉-2-甲酸酯
在氮氣下，將PPTs(0.067g，0.27mmol)添加至在MeOH(20mL)中的三級丁基5-(環丙基磺醯基)-1-羥基異吲哚啉-2-甲酸酯(0.9g，2.65mmol)裡。將所得溶液在室溫下攪拌1小時。將反 應混合物用Et3N(50mL)淬滅，將所得混合物在減壓下濃縮以得到粗製三級丁基5-(環丙基磺醯基)-1-甲氧基異吲哚啉-2-甲酸酯(5.80g，83%)。
LC/MS：m/z=266[M-MeO-tBu]+。
步驟7：三級丁基1-氰基-5-(環丙基磺醯基)異吲哚啉-2-甲酸酯
在氮氣下在-78℃，將BF3Et2O(3.12mL，24.62mmol)逐滴添加至在DCM(120mL)中的三級丁基5-(環丙基磺醯基)-1-甲氧基異吲哚啉-2-甲酸酯(5.8g，16.41mmol)和TMS-CN(3.30mL，24.62mmol)裡。將所得的溶液在-78℃下攪拌1小時。將該反應混合物用飽和NaHCO3(150mL)淬滅，用DCM萃取(3 x 100mL)，將該有機層經Na2SO4乾燥，過濾並且蒸發以得到深色固體。將該粗產物藉由快速二氧化矽層析法(在石油醚中0%至50% EtOAc的洗脫梯度)純化。將純級分蒸發至乾燥以得到三級丁基1-氰基-5-(環丙基磺醯基)異吲哚啉-2-甲酸酯(2.400g，42.0。
LC/MS：m/z=366[M+H+NH3]+。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.06-1.15(m,2H),1.35-1.51(m,2H),1.62(s,9H),2.48-2.54(m,1H),4.82-4.89(m,2H),5.82-5.88(m,1H),7.66-7.74(m,1H),7.89-8.07(m,2H)。
步驟8：5-(環丙基磺醯基)異吲哚啉-1-甲酸
將三級丁基1-氰基-5-(環丙基磺醯基)異吲哚啉-2-甲酸酯(2.38g，6.83mmol)在HCl(6M，24mL，144.00mmol)中的混合物在70℃攪拌3小時。將反應混合物在減壓下濃縮以得到2.2g呈深色固體的5-(環丙基磺醯基)異吲哚啉-1-甲酸，將其不經進一步純化而使用的。
LC/MS：m/z=268[M+H]+。
步驟9：2-(三級丁氧基羰基)-5-(N-甲基胺磺醯)異吲哚啉-1-甲酸
在氮氣下，將Boc2O(1.91mL，8.23mmol)添加至在DCM(40mL)中的5-(環丙基磺醯基)異吲哚啉-1-甲酸(2.2g，8.23mmol)和Et3N(4.59mL，32.92mmol)裡。將所得溶液在室溫下攪拌12小時。將該反應混合物用1M HCl進行酸化。將所得混合物用DCM萃取(3 x 50mL)，將有機層經Na2SO4乾燥，過濾並蒸發以得到深色油。將該粗產物藉由快速二氧化矽層析，在DCM中的0%到10% MeOH的洗脫梯度來純化。將純級分蒸發至乾燥以得到2-(三級丁氧基羰基)-5-(環丙基磺醯基)異吲哚啉-1-甲酸(2.20g，72.8%)。
LC/MS：m/z=268[M+H-Boc]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 1.00-1.27(m,4H),1.45(s,9H),2.82-2.88(m,1H),4.68-4.78(m,2H),5.40(s,1H),7.60-7.66(m,1H),7.82-7.93(m,2H)。
步驟10：三級丁基5-(環丙基磺醯基)-1-{[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]胺基甲醯基}-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-甲酸酯
在氮氣下，將DIPEA(1.426mL，8.17mmol)添加至在DCM(10mL)中的2-(三級丁氧基羰基)-5-(環丙基磺醯基)異吲哚啉-1-甲酸(1g，2.72mmol)、HATU(1.138g，2.99mmol)和2-(4-胺基苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(0.705g，2.72mmol)裡。將所得溶液在室溫下攪拌1小時。將該反應混合物用飽和NH4Cl(20mL)淬滅，用DCM萃取(3 x 25mL)，將有機層經Na2SO4乾燥，過濾並蒸發以給出深色油。將該粗產物藉由快速二氧化矽層析法(在石油醚中0%至50% EtOAc的洗脫梯度)純化。將純的級分蒸發至乾燥，以得到呈黃色固體的標題化合物(1.3g，77%)。
LC/MS：m/z=609[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ，旋轉異構物的混合物，1.8*：1)δ 1.04-1.21(m,4H),1.35*,1.47(s,9H),2.84-2.86(m,1H),4.73-4.86(m,2H),5.61*,5.63(s,1H),7.61-7.78(m,5H),7.83-7.89(m,1H),7.94-8.01(m,1H),8.65*,8.67(s,1H),10.76(s,1H)。
中間體8： 三級丁基1-{[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]胺基甲醯基}-5-[(2-甲氧基乙基)磺醯基]-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-甲酸酯
步驟1：5-(2-甲氧基乙硫基)異吲哚啉-1-酮
在氮氣下，將1-溴代-2-甲氧基乙烷(12.62g，90.79mmol)添加至在DMF(200mL)中的5-巰基異吲哚啉-1-酮(10g，60.53mmol)和K2CO3(16.73g，121.06mmol)裡。將所得混合物在室溫下攪拌12小時。將反應混合物用水(200mL)淬滅，用EtOAc萃取(2×200mL)，將有機層用水(2×200mL)和鹽水(1×200mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發以得到棕色油。將該粗產物藉由快速二氧化矽層析法(在石油醚中30%至50% EtOAc的洗脫梯度)純化。將純級分蒸發至乾燥以得到5-((2-甲氧基乙基)硫代)異吲哚啉-1-酮(9.60g，71%)。
LC/MS：m/z=224[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 3.25(t,2H),3.27(s,3H),3.56(t,2H),4.34(s,2H),7.39-7.58(m,3H),8.49(s,1H)。
步驟2：5-((2-甲氧基乙基)磺醯基)異吲哚啉-1-酮
在氮氣下，將mCPBA(15.58g，90.29mmol)分批添加至在DCM(60mL)中的5-((2-甲氧基乙基)硫代)異吲哚啉-1-酮(9.6g，42.99mmol)裡。將所得混合物在室溫下攪拌3小時。將反應混合物用飽和Na2CO3(200mL)淬滅，用DCM萃取(6×150mL)，將有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發以得到呈淺黃色固體的5-((2-甲氧基乙基)磺醯基)異吲哚啉-1-酮(8.20g，75%)。將該產物用於下一步驟。
LC/MS：m/z=256[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 3.09(s,3H),3.61-3.71(m,4H),4.50(s,2H),7.91(d,1H),8.00(d,1H),8.14(s,1H),8.96(s,1H)。
步驟3：三級丁基5-(2-甲氧基乙基磺醯基)-1-側氧基異吲哚啉-2-甲酸酯
在氮氣下，將DMAP(5.81g，47.59mmol)添加至在MeCN(160mL)中的5-((2-甲氧基乙基)磺醯基)異吲哚啉-1-酮(8.1g，31.73mmol)和(Boc)2O(11.05mL，47.59mmol)裡。將所得溶液在室溫下攪拌2小時。將該反應混合物用飽和NH4Cl(200mL)淬滅，用DCM萃取(3 x 200mL)，將有機層經Na2SO4乾燥，過濾並蒸發，以得到棕色油。將該粗產物藉由快速二氧化矽層析法(在石油醚 中0%至50% EtOAc的洗脫梯度)純化。將純級分蒸發至乾燥，以得到呈棕色固體的三級丁基5-((2-甲氧基乙基)磺醯基)-1-側氧基異吲哚啉-2-甲酸酯(7.20g，63.2%)。
LC/MS：m/z=300[M+H-tBu]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 1.55(s,9H),3.08(s,3H),3.65-3.72(m,4H),4.90(s,2H),7.98-8.06(m,2H),8.22(s,1H)。
步驟4：三級丁基1-羥基-5-((2-甲氧基乙基)磺醯基)異吲哚啉-2-甲酸酯
在氮氣下，將DIBAL-H(5.76mg，40.52mmol)添加至在冷卻至0℃的DCM(140mL)中的三級丁基5-((2-甲氧基乙基)磺醯基)-1-側氧基異吲哚啉-2-甲酸酯(7.2g，20.26mmol)裡。將所得溶液在室溫下攪拌5小時。將所得混合物用飽和羅謝爾鹽(50mL)淬滅，用DCM萃取(3×50mL)，將有機層經Na2SO4乾燥，過濾並蒸發以得到三級丁基1-羥基-5-((2-甲氧基乙基)磺醯基)異吲哚啉-2-甲酸酯(6.50g，90%)。
LC/MS：m/z=340[M-OH]+。
步驟5：三級丁基1-甲氧基-5-((2-甲氧基乙基)磺醯基)異吲哚啉-2-甲酸酯
在室溫中在氮下，將PPTs(0.457g，1.82mmol)添加至在MeOH(130mL)中的三級丁基1-羥基-5-((2-甲氧基乙基)磺醯基)異吲哚啉-2-甲酸酯(6.5g，18.19mmol)裡。將所得溶液在室溫下攪拌5小時。將反應混合物用Et3N(150mL)淬滅，將該有機層過濾並蒸發以得到呈棕色油的三級丁基1-甲氧基-5-((2-甲氧基乙基)磺醯基)異吲哚啉-2-甲酸酯(6.50g，96%)。
LC/MS：m/z=340[M-MeO]+。
步驟6：三級丁基1-氰基-5-(2-甲氧基乙基磺醯基)異吲哚啉-2-甲酸酯
在氮氣下，將BF3Et2O中(3.79mL，29.88mmol)逐滴添加至冷卻至-78℃的在DCM(148mL)中的三級丁基1-甲氧基-5-((2-甲氧基乙基)磺醯基)異吲哚啉-2-甲酸酯(7.4g，19.92mmol)和TMS-CN(4.01mL，29.88mmol)裡。將所得的溶液在-78℃下攪拌45分鐘。將該反應混合物用飽和NaHCO3(150mL)淬滅，用DCM萃取(3 x 150mL)，將該有機層經Na2SO4乾燥，過濾並且蒸發以得到紫色油。將該粗產物藉由快速二氧化矽層析法進行純化。將純級分蒸發至乾燥以得到三級丁基1-氰基-5-((2-甲氧基乙基)磺醯基)異吲哚啉-2-甲酸酯(3.20g，43.8%)。
LC/MS：m/z=384[M+H+NH3]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 1.52(s,9H),3.11(s,3H),3.64(s,4H),4.77(s,2H),6.21(s,1H), 7.82-8.00(m,3H)。
步驟7：5-((2-甲氧基乙基)磺醯基)異吲哚啉-1-甲酸
將三級丁基1-氰基-5-((2-甲氧基乙基)磺醯基)異吲哚啉-2-甲酸酯(3.2g，8.73mmol)在HCl(6M，0.2mL，1.20mmol)中的混合物加熱至70℃持續2小時。將反應混合物在真空中濃縮以得到粗製5-((2-甲氧基乙基)磺醯基)異吲哚啉-1-甲酸(3.2g)，將其不經進一步純化而使用。
LC/MS：m/z=286[M+H]+。
步驟8：2-(三級丁氧基羰基)-5-(2-甲氧基乙基磺醯基)異吲哚啉-1-甲酸
在氮氣下，將Boc-酸酐(2.60mL，11.22mmol)添加至在DCM(64mL)中的5-((2-甲氧基乙基)磺醯基)-異吲哚啉-1-甲酸(3.2g，11.22mmol)和Et3N(6.25mL，44.86mmol)裡。將所得溶液在室溫下攪拌4小時。將該反應混合物用1M HCl進行酸化。將所得混合物用DCM萃取(3 x 60mL)，將有機層經Na2SO4乾燥，過濾並蒸發以得到深色固體。將該粗產物藉由快速二氧化矽層析，在DCM中的0%到10% MeOH的洗脫梯度來純化。將純級分蒸發至乾燥以 得到2-(三級丁氧基羰基)-5-((2-甲氧基乙基)磺醯基)異吲哚啉-1-甲酸(2.80g，64.8%)。
LC/MS：m/z=286[M+H-Boo]+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 ，旋轉異構物的混合物，1.3*：1)δ 1.43*,1.48(s,9H),3.11(s,3H),3.63(s,4H),4.73-4.76(m,2H),5.47(s,1H),7.60-7.96(m,3H),13.28(1H,brs)。
步驟9：三級丁基1-{[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]胺基甲醯基}-5-[(2-甲氧基乙基)磺醯基]-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-甲酸酯
在氮氣下，將DIPEA(3.81mL，21.79mmol)添加至在DCM(56mL)中的2-(三級丁氧基羰基)-5-((2-甲氧基乙基)磺醯基)異吲哚啉-1-甲酸(2.8g，7.26mmol)、2-(4-胺基苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(1.883g，7.26mmol)和HATU(3.04g，7.99mmol)裡。將所得溶液在室溫下攪拌1小時。將該反應混合物用飽和NH4Cl(20mL)淬滅，用DCM萃取(3 x 100mL)，將有機層經Na2SO4乾燥，過濾並蒸發以得到深色固體。將該粗產物藉由快速二氧化矽層析法(在石油醚中0%至60% EtOAc的洗脫梯度)純化。將純級分蒸發至乾燥以得到三級丁基1-((4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯 基)胺基甲醯基)-5-((2-甲氧基乙基)磺醯基)異吲哚啉-2-甲酸酯(3.53g，96%)。
LC/MS：m/z=571[M+H-tBu]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 ，旋轉異構物的混合物，1.8*：1)δ 1.34*,1.48(s,9H),3.09(s,3H),3.58-3.60(m,4H),4.66-4.89(m,2H),5.60*,5.62(s,1H),7.59-7.78(m,5H),7.81-7.87(m,1H),7.91-7.99(m,1H),8.63*,8.64(s,1H),10.74(1H,s)。
中間體9： (9H-茀-9-基)甲基1-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基胺基甲醯基)-5-(2-羥基乙基磺醯基)異吲哚-2-甲酸酯
步驟1：(9H-茀-9-基)甲基1-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基胺基甲醯基)-5-(2-甲氧基乙基磺醯基)異吲哚-2-甲酸酯
將9-氯甲酸茀甲酯(73.7mg，0.28mmol)添加至N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)-5-((2-甲氧基乙基)磺醯基)異吲哚啉-1-甲醯胺(100mg，0.19mmol，如實例700中所述 製備)和在DCM(2mL)中的飽和水性NaHCO3(4mL)裡。將所得混合物在室溫下攪拌6小時。將該反應混合物用水(10mL)淬滅，用DCM萃取(3 x 10mL)，將該有機層經Na2SO4乾燥，過濾並且蒸發以得到棕色油。將該粗產物藉由快速二氧化矽層析法(在石油醚中30%至50% EtOAc的洗脫梯度)純化。將純級分蒸發至乾燥以得到(9H-茀-9-基)甲基1-((4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)胺基甲醯基)-5-((2-甲氧基乙基)磺醯基)異吲哚啉-2-甲酸酯(120mg，84%)。
LC/MS：m/z=749[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ，旋轉異構物的混合物，1.1*：1)δ 3.11*,3.12(s,3H),3.60-3.64(m,4H),4.14-4.42(m,3H),4.78-5.03(m,2H),5.72,5.82*(s,1H),6.92-7.00(m,1H),7.22-7.50(m,3H),7.55-7.84(m,8H),7.86-7.96(m,2H),8.00-8.05(m,1H),8.67,8.69*(s,1H),10.84,10.88*(s,1H)。
步驟2：(9H-茀-9-基)甲基1-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基胺基甲醯基)-5-(2-羥基乙基磺醯基)異吲哚-2-甲酸酯
在氮氣下經20分鐘的時間，將三溴硼烷(1088mg，4.34mmol)逐滴添加至冷卻至-40℃的在DCM(20mL)中的(9H-茀-9-基)甲基1-((4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)胺基甲醯基)-5-((2-甲 氧基乙基)磺醯基)異吲哚啉-2-甲酸酯(650mg，0.87mmol)裡。將所得的溶液在0℃下攪拌2小時。將該反應混合物用冰(50mL)淬滅，用DCM萃取(3 x 75mL)，將該有機層經Na2SO4乾燥，過濾並且蒸發以給出淺黃色固體。將該粗產物藉由快速二氧化矽層析法(在石油醚中0%至80% EtOAc的洗脫梯度)純化。將純級分蒸發至乾燥以得到(9H-茀-9-基)甲基1-((4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)胺基甲醯基)-5-((2-羥基乙基)磺醯基)異吲哚啉-2-甲酸酯(442mg，69.3%)。
LC/MS：m/z=735[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ，旋轉異構物的混合物，1.2*：1)δ 3.46-3.49(m,2H),3.68-3.71(m,2H),4.16-4.38(m,3H),4.88-5.03(m,3H),5.72,5.82*(s,1H),6.94-7.00(m,1H),7.23-7.32(m,1H),7.34-7.49(m,2H),7.56-7.85(m,8H),7.87-7.96(m,2H),8.01-8.06(m,1H),8.67,8.69*(s,1H),10.85,10.90*(s,1H)。
中間體10： 5-((2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)乙基)磺醯基)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)異吲哚-1-甲醯胺
步驟1：(9H-茀-9-基)甲基5-((2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)乙基)磺醯基)-1-((4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)胺基甲 醯基)異吲哚啉-2-甲酸酯
在氮氣下，將三級丁基氯二甲基矽烷(451mg，2.99mmol)添加至在DCM(10mL)中的(9H-茀-9-基)甲基1-((4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)胺基甲醯基)-5-((2-羥基乙基)磺醯基)異吲哚啉-2-甲酸酯(440mg，0.60mmol)、2,6-二甲基吡啶(193mg，1.80mmol)裡。將所得的溶液在25℃下攪拌4小時。將該反應混合物用水(15mL)淬滅，用EtOAc萃取(3 x 20mL)，將該有機層經Na2SO4乾燥，過濾並且蒸發以給出淺黃色固體。將該粗產物藉由快速二氧化矽層析法(在石油醚中0%至70% EtOAc的洗脫梯度)純化。將純級分蒸發至乾燥以得到(9H-茀-9-基)甲基5-((2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)乙基)磺醯基)-1-((4-(1,1,1-1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)胺基甲醯基)異吲哚啉-2-甲酸酯(320mg，62.9%)。
LC/MS：m/z=849[M+H]+。
步驟2：5-((2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)乙基)磺醯基)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)異吲哚-1-甲醯胺
在氮氣下，將二乙胺(267mg，3.65mmol)添加至在DCM(2mL)中的(9H-茀-9-基)甲基5-((2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)乙基)磺醯基)-1-((4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)胺基甲醯基)異吲哚啉-2-甲酸酯(310mg，0.37mmol)裡。將所得溶液在室溫下攪拌2小時。將該粗產物藉由快速二氧化矽層析法(在石油醚中0%至70% EtOAc的洗脫梯度)純化。將純級分蒸發至乾燥以得到5-((2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)乙基)磺醯基)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)異吲哚-1-甲醯胺(210mg，92%)。
LC/MS：m/z=627[M+H]+。
中間體11：2-(4-胺基-3-氟苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇
在氮氣下，將2-氟苯胺(3g，27.00mmol)、1,1,1,3,3,3-六氟-2-酮倍半水合物(4.23mL，34.60mmol)和4-甲基苯磺酸水合物(0.54g，2.84mmol)在小瓶中混合。將混合物加熱至90℃過夜。然後將反應內容物用600mL乙酸乙酯稀釋，並用NaHCO3(飽和的)洗滌。然後將乙酸乙酯相用鹽水洗滌，使用相分離器乾燥，並在 真空中濃縮。快速二氧化矽層析法(用在庚烷中0至20% EtOAc洗脫)得到不純的產物，將其在相同條件下再次進行純化以得到2-(4-胺基-3-氟苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(2.3g，31%)。
LC/MS：m/z=276[M-H]-。1H NMR(500MHz,DMSO)δ 5.55(s,2H),6.82(t,1H),7.15(d,1H),7.19(d,1H),8.44(s,1H)。
中間體12：2-(4-胺基-2-氟苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇
向在小瓶中的3-氟苯胺(3g，27.00mmol)添加1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酮倍半水合物(4.23mL，34.60mmol)和4-甲基苯磺酸水合物(0.54g，2.84mmol)。然後將該試管用氮氣吹掃，密封，並在90℃下加熱過夜。然後將反應內容物用乙酸乙酯稀釋，並用NaHCO3(飽和的)洗滌3 x。然後將乙酸乙酯相用鹽水洗滌，使用相分離器乾燥，並在真空中濃縮。將希望的產物藉由二氧化矽快速層析法分離，使用在庚烷中0%到20%乙酸乙酯洗脫。這產生固體，該固體使用己烷和乙酸乙酯重結晶。獲得呈固體的2-(4-胺基-2-氟苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(1.22g，16.3%)。
LC/MS：m/z=276[M-H]-。1H NMR(500MHz,DMSO)δ 5.78(s,2H),6.33(dd,1H),6.44(dd,1H),7.35(t,1H),8.33(s,1H)。
中間體13：三級丁基1-{[3-氟-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]胺基甲醯基}-5-(甲基磺醯基)-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-甲酸酯
將2-(三級丁氧基羰基)-5-(甲基磺醯基)異吲哚啉-1-甲酸(345mg，1.01mmol)懸浮在DCM(5mL)中並向其中添加2-(4-胺基-2-氟苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(280mg，1.01mmol)和三乙胺(0.282mL，2.02mmol)。向獲得的溶液中添加T3P(643mg，2.02mmol，在EtOAc中50%)。將該反應在室溫下攪拌30分鐘。LCMS表明完全轉化為產物。將反應物用DCM稀釋，並用0.5M HCl洗滌。使用相分離器將該等層分離並在真空中濃縮。將殘餘物在矽膠上用在庚烷中40% EtOAc洗脫進行純化。將純級分合併並且在真空中濃縮以得到呈固體的三級丁基1-((3-氟-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)胺基甲醯基)-5-(甲基磺醯基)異吲哚啉-2-甲酸酯(422mg，69.5%)。
LC/MS：m/z=601[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 ，旋轉異構物的混合物，2*：1)δ 1.34*,1.47(s,9H),3.21,3.22*(s,3H),4.71-4.86,(m,2H),5.6*,5.62(s,1H),7.51(td,1H),7.63-7.71(m,2H),7.75-7.81(m,1H),7.85-7.91(m,1H),7.98,8.02*(s,1H),8.84*,8.86(s,1H),10.94(s,1H)。
中間體14：三級丁基1-{[2-氟-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]胺基甲醯基}-5-(甲基磺醯基)-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-甲酸酯
將2-(三級丁氧基羰基)-5-(甲基磺醯基)異吲哚啉-1-甲酸(345mg，1.01mmol)懸浮在DCM(5mL)中並向其中添加2-(4-胺基-3-氟苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(280mg，1.01mmol)和三乙胺(0.282mL，2.02mmol)。然後向該所得溶液中添加在EtOAc中的50% T3P(1.203mL，2.02mmol)。將該反應在室溫下攪拌30分鐘。LCMS表明完全轉化為產物。將反應物用DCM稀釋，並用0.5M HCl洗滌。使用相分離器將該等層分離並在真空中濃縮。將殘餘物在矽膠上用在庚烷中40% EtOAc洗脫進行純化。將完全純化的級分合併並在真空中濃縮以得到呈固體的三級丁基1-((2-氟-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)胺基甲醯基)-5-(甲基磺醯基)異吲哚啉-2-甲酸酯(402mg，66.3%)。
LC/MS：m/z=601[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 ，旋轉異構物的混合物，2*：1)δ 1.38*,1.47(s,9H),3.21,3.23*(s,3H),4.7-4.85(m,2H),5.81*,5.85(s,1H),7.42-7.58(m,2H),7.67*,7.72(d,1H),7.88-8.06(m,3H),8.92(s,1H),10.60,10.63*(s,1H)。
中間體15：三級丁基-1-{[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]胺基甲醯基}-5-[(3-甲氧基-3-側氧基丙基)磺醯基]-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-甲酸酯
步驟1：三級丁基5-溴代-1-側氧基異吲哚啉-2-甲酸酯
在室溫下經30分鐘時間在氮氣下，將(Boc)2O(69.5g，318.33mmol)緩慢添加至在乙腈(1000mL)中的5-溴代異吲哚啉-1-酮(45g，212.22mmol)和DMAP(38.9g，318.33mmol)裡。將所得溶液在這個溫度下攪拌12小時。將溶劑在減壓下去除。將殘餘物用水(500mL)處理，用DCM(3 x 500mL)萃取，將該有機層經Na2SO4乾燥，過濾並且蒸發以得到棕色油。將該粗產物藉由快速二氧化矽層析法(在石油醚中0%至10% EtOAc的洗脫梯度)純化。將純級分蒸發至乾燥以得到三級丁基5-溴代-1-側氧基異吲哚啉-2-甲酸酯(55.0g，83%)。
LC/MS：m/z=256,258[M-tBu+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.62(s,9H),4.76(s,2H),7.63-7.66(m,2H),7.78(d,J=8.0Hz,1H)。
步驟2：三級丁基5-溴代-1-羥基異吲哚啉-2-甲酸酯
在0℃經45分鐘時間在氮氣下，將三三級丁氧基氫化鋰鋁(61.1g，240.26mmol)緩慢地添加至在THF(800mL)中的三級丁基5- 溴代-1-側氧基異吲哚啉-2-甲酸酯(50g，160.17mmol)裡。將所得的溶液在25℃下攪拌12小時。將該反應混合物用冰水(500mL)淬滅，用EtOAc萃取(3 x 10mL)，將該有機層經Na2SO4乾燥，過濾並且蒸發以得到棕色油。將該粗產物藉由快速二氧化矽層析法(在石油醚中10%至20% EtOAc的洗脫梯度)純化。將純級分蒸發至乾燥以得到三級丁基5-溴代-1-羥基異吲哚啉-2-甲酸酯(40.0g，79%)。
LC/MS：m/z=240,242[M-tBu-OH]+。
步驟3：三級丁基5-溴代-1-甲氧基異吲哚啉-2-甲酸酯
在室溫下經15分鐘在氮氣下，將PPTs(3.20g，12.73mmol)緩慢地添加至在MeOH(400mL)中的三級丁基5-溴代-1-羥基異吲哚啉-2-甲酸酯(20g，63.66mmol)裡。將所得溶液在這個溫度下攪拌2小時。將反應混合物用Et3N(100mL)處理。在減壓下除去溶劑以得到三級丁基5-溴代-1-甲氧基異吲哚啉-2-甲酸酯(20.00g，96%)。將該產物不經進一步純化直接用於下一步驟。
1H NMR(300MHz,CDCl3，旋轉異構物的混合物，1：1)δ 1.55(s,9H),3.23,3.32(s,3H),4.57-4.75(m,2H),6.23,6.33(s,1H),7.29-7.34(m,1H),7.42-7.50(m,2H)。
步驟4：三級丁基5-溴代-1-氰基異吲哚啉-2-甲酸酯
在-78℃經45分鐘在氮氣下，將BF3Et2O(11.58mL，91.41mmol)逐滴添加至在DCM(400mL)中的三級丁基5-溴代-1-甲氧基異吲哚啉-2-甲酸酯(20g，60.94mmol)和TMS-CN(12.25mL，91.41mmol)裡。將所得的溶液在-78℃下攪拌2小時。將該反應混合物用冰水/水(300mL)處理，用DCM萃取(3 x 200mL)，將該有機層經Na2SO4乾燥，過濾並且蒸發以得到棕色油。將該粗產物藉由快速二氧化矽層析法(在石油醚中10%至20% EtOAc的洗脫梯度)純化。將純級分蒸發至乾燥以得到三級丁基5-溴代-1-氰基異吲哚啉-2-甲酸酯(15.0g，76%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3，旋轉異構物的混合物，1.5*：1)δ 1.54,1.58*(s,9H),4.68,4.72*(s,2H),5.65*,5.70(s,1H),7.28-7.41(m,1H),7.42-7.58(m,2H)。
步驟5：5-溴代異吲哚啉-1-甲酸
在室溫下經35分鐘在氮氣下，將三級丁基5-溴代-1-氟基異吲哚啉-2-甲酸酯(7g，21.66mmol)緩慢添加至6M HCl(140mL)中。將所得混合物在70℃攪拌3小時。在減壓下除去溶劑以得到5-溴代異吲哚啉-1-甲酸(5.0g，95%)。將該產物不經進一步純化直接用於下一步驟。
LC/MS：m/z=242,244[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 4.52(d,J=15.0Hz,1H),4.61(d,J=15.1Hz,1H),5.57(s,1H),7.49(d,J=8.4Hz,1H),7.61(dd,J=8.4,1.8Hz,1H),7.69(d,J=1.8Hz,1H),9.54(brs,1H),11.29(brs,1H)。
步驟6：5-溴代-2-(三級丁氧基羰基)異吲哚啉-1-甲酸
在0℃經30分鐘在氮氣下，將(Boc)2O(5.41g，24.79mmol)緩慢地添加至在DCM(100mL)中的5-溴代異吲哚啉-1-甲酸(5g，20.66mmol)和Et3N(11.52mL，82.62mmol)裡。將所得混合物在室溫下攪拌12小時。將該反應混合物用水(100mL)處理，用DCM萃取(3 x 50mL)，將該有機層經Na2SO4乾燥，過濾並且蒸發以得到棕色油。將該粗產物藉由快速二氧化矽層析法(在石油醚中10%至20% EtOAc的洗脫梯度)純化。將純級分蒸發至乾燥以得到5-溴代-2-(三級丁氧基羰基)異吲哚啉-1-甲酸(3.0g，42.4%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3，旋轉異構物的混合物，1.6*：1)δ 1.47*,1.49(s,9H),4.61-4.83(m,2H),5.25-5.32(m,1H),7.32-7.43(m,3H)。
步驟7：三級丁基5-溴代-1-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基胺基甲醯基)異吲哚啉-2-甲酸酯
在氮氣下，將Et3N(5.50mL，39.45mmol)添加至在DCM(100mL)中的5-溴代-2-(三級丁氧基羰基)異吲哚啉-1-甲酸(4.5g，13.15mmol)、2-(4-胺基苯基)-1,1,1-,3,3,3-六氟丙-2-醇(3.41g，13.15mmol)和T3P(12.55g，39.45mmol)裡。將所得溶液在室溫下攪拌2小時。將該反應混合物用飽和NH4Cl(100mL)處理，用DCM萃取(3 x 100mL)，將有機層經Na2SO4乾燥，過濾並蒸發以得到黃色固體。將粗產物藉由閃爍C18-快速層析法(在水中0%至60% MeCN的洗脫梯度)進行純化。將純級分蒸發至乾燥以得到三級丁基5-溴代-1-((4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)胺基甲醯基)異吲哚啉-2-甲酸酯(5.70g，74.3%)。
LC/MS：m/z=583,585[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 ，旋轉異構物的混合物，1.7*：1)δ 1.34*,1.45(s,9H),4.61-4.77(m,2H),5.43-5.47(m,1H),7.36(dd,J=10.8,8.1Hz,1H),7.50(dd,J=8.1,1.8Hz,1H),7.61-7.74(m,5H),8.61*,8.63(s,1H),10.63,10.64*(s,1H)。
步驟8：三級丁基1-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基胺基甲醯基)-5-(3-甲氧基-3-側氧基丙基硫)異吲哚啉-2-甲酸酯
在氮氣下，將DIPEA(5.14mL，29.40mmol)添加至在1,4-二(120mL)中的三級丁基5-溴代-1-((4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)胺基甲醯基)異吲哚-2-甲酸酯(5.7g，9.77mmol)、3-巰基丙烷甲酸酯(1.174g，9.77mmol)、Pd2(dba)3(0.447g，0.49mmol)和Xantphos(0.565g，0.98mmol)裡。將所得混合物在80℃攪拌2小時。將該反應混合物用水(100mL)淬滅，用DCM(3 x 125mL)萃取，將該有機層經Na2SO4乾燥，過濾並且蒸發以得到白色固體。將該粗產物藉由快速二氧化矽層析法(在石油醚中0%至25% EtOAc的洗脫梯度)純化。將純級分蒸發至乾燥以得到三級丁基1-((4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)胺基甲醯基)-5-((3-甲氧基-3-側氧基丙基)硫代)異吲哚啉-2-甲酸酯(5.5g，90%)。
LC/MS：m/z=623[M+H]+。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.54(s,9H),2.65(t,J=7.5Hz,2H),3.19(t,J=7.5Hz,2H),3.70(s,3H),4.77-4.90(m,2H),5.48-5.65(m,1H),7.31-7.63(m,7H),9.38(brs,1H)。
中間體16：三級丁基1-{[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]胺基甲醯基}-5-[(2-甲基丙基)磺醯基]-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-甲酸酯
步驟1：三級丁基1-{[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]胺基甲醯基}-5-[(2-甲基丙基硫烷基]-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-甲酸酯
在添加Xantphos(14.88mg，0.03mmol)、DIPEA(0.054mL，0.31mmol)、Pd2(dba)3(11.77mg，0.01mmol)和2-甲基-丙烷-1-硫醇(162mg，1.80mmol)之前，將三級丁基5-溴代-1-((4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)胺基甲醯基)異吲哚啉-2-甲酸酯(150mg，0.26mmol)在二(3mL)中的溶液進行脫氣。將反應加熱至80℃持續40min。該反應藉由LCMS判斷達到完全。將該反應冷卻至室溫並在真空中濃縮。將殘餘物藉由快速層析法層析法，用在庚烷中0%-40% EtOAc洗脫進行純化。獲得呈泡沫狀的三級丁基1-{[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]胺基甲醯基}-5-[(2-甲基丙基)硫烷基1-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-甲酸酯(130mg，85%)。
LC/MS：m/z=591[M-H]-。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 ，旋轉異構物的混合物，3*：1)0.98(d,6H),1.34*,1.45(s,9H),1.73-1.83(m,1H),2.82-2.89(m,2H),4.53-4.74(m,2H),5.43*,5.46 (d,1H),7.23-7.26(m,1H),7.28-7.4(m,2H),7.6-7.66(m,2H),7.7-7.75(m,2H),8.61*,8.63(s,1H),10.60,10.61*(s,1H)。
步驟2：三級丁基1-{[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]胺基甲醯基}-5-[(2-甲基丙基)磺醯基]-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-甲酸酯
將三級丁基1-{[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]胺基甲醯基}-5-[(2-甲基丙基)硫烷基]-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-甲酸酯(127mg，0.21mmol)溶解於DCM(5mL)中並且向其中添加mCPBA(77%)(115mg，0.51mmol)。將反應在室溫下攪拌20min。在這個時間之後LCMS表明大約20%碸保留。添加mCPBA(77%)(30mg，0.13mmol)，並將反應在室溫下攪拌10min。LCMS表明已經達到完全乾淨轉化為碸。將反應物用DCM稀釋，並用1M水性NaOH洗滌兩次。將DCM使用相分離器筒乾燥並在真空中濃縮以得到三級丁基1-{[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]胺基甲醯基}-5-[(2-甲基丙基)磺醯基]-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-甲酸酯(130mg，97%)。該材料無需純化而用於下一步驟。
LC/MS：m/z=625[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 ，旋轉異構物的混合物，2*：1)δ 0.92-1(m,6H),1.35*,1.47(s,9H),2-2.08(m,1H),3.2(t,2H),4.69-4.86(m,2H),5.61*,5.63(d,1H),7.61-7.76(m,5H),7.84-7.88(m,1H),7.95,7.98*(s,1H),8.65(brs,1H),10.76,10.77*(s,1H)。
中間體17：2-乙醯基-5-溴代-N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)異吲哚啉-1-甲醯胺
步驟1：5-溴代-N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)異吲哚-1-甲醯胺
將三級丁基5-溴代-1-((4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)胺基甲醯基)-異吲哚啉-2-甲酸酯(300mg，0.51mmol)溶解於DCM(4mL)中並且向其中添加TFA(2mL，25.96mmol)。將反應在室溫下攪拌1h。將反應物真空濃縮，將獲得的殘餘物溶解在甲醇中。將其裝載到10g的IsoluteTM SCX筒(先用甲醇沖洗)。將該筒用甲醇沖洗，然後將產物用在甲醇中的7M NH3洗脫。在真空中除去甲醇胺以得到5-溴代-N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)異吲哚啉-1-甲醯胺(180mg，72.4%)。該材料無需純化而用於下一步驟。
LC/MS：m/z=483/485[M+H]+。
步驟2：2-乙醯基-5-溴代-N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)異吲哚啉-1-甲醯胺
將5-溴代-N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)異吲哚啉-1-甲醯胺(180mg，0.37mmol)懸浮在DCM中(2mL)中並且向其中添加三乙胺(0.104mL，0.75mmol)、乙酸(0.043mL，0.75mmol)和T3P(在EtOAc中50%的溶液)(0.444mL，0.75mmol)。將反應在室溫下攪拌30min。將反應物用DCM稀釋，並用0.5M水性HCl洗滌，然後用飽和水性NaHCO3洗滌。使用相分離器筒分離該等層，並且將DCM在真空中除去。該產率係假定定量的並且將該材料不經進一步純化而使用。
LC/MS：m/z=523/525[M-H]-
中間體18：(1-(三級丁基二甲基甲矽氧烷基)環丙基)甲基甲磺酸酯
步驟1：1-(苄基氧基甲基)環丙醇
在氮氣下，經30分鐘的時間，將在Et2O(154mL，463.36mmol)中的溴化乙基鎂逐滴添加至在冷卻至0℃的Et2O(200mL)中的2-(苄基氧基)乙酸酯(20g，102.98mmol)和鈦(IV)異丙醇(30.18mL，102.98mmol)裡。將該反應混合物在冰浴中用飽和NH4Cl(200mL)淬滅，用EtOAc萃取(3 x 250mL)，將有機層經Na2SO4乾燥， 過濾並蒸發，以得到灰色油。將該粗產物藉由快速二氧化矽層析法(在石油醚中0%至20% EtOAc的洗脫梯度)純化。將純級分蒸發至乾燥以得到1-((苄基氧基)甲基)環丙烷-1-醇(15.0g，82%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 0.47-0.52(m,2H),0.56-0.60(m,2H),3.46(s,2H),4.54(s,2H),5.39(s,1H),7.23-7.40(m,5H)。
步驟2：1-(苄基氧基甲基)環丙氧基)(三級丁基)二甲基矽烷
在氮氣下，將咪唑(2.86g，42.08mmol)添加至在冷卻至0℃的DCM(4mL)中的1-((苄基氧基)甲基)環丙-1-醇(5g，28.05mmol)和TBDMSCl(4.65g，30.86mmol)裡。將所得混合物在室溫下攪拌12小時。將該反應混合物用水(20mL)淬滅，用DCM萃取(3 x 20mL)，將該有機層經Na2SO4乾燥，過濾並且蒸發以給出淺黃色油。將該粗產物藉由快速二氧化矽層析法(在石油醚中0%至5% EtOAc的洗脫梯度)純化。將純級分蒸發至乾燥以得到(1-((苄基氧基)甲基)環丙氧基)(三級丁基)二甲基矽烷(5.30g，64.6%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 0.09(s,6H),0.60-0.65(m,4H),0.82(s,9H),3.47(s,2H),4.51(s,2H),7.29-7.37(m,5H)。
步驟3：(1-三級丁基二甲基甲矽氧烷基)環丙基)甲醇
在氮氣下，將Pd-C(40mg，0.38mmol)添加至在MeOH(100mL)中的(1-((苄基氧基)甲基)環丙氧基)(三級丁基)二甲基矽烷(5.3 g，18.12mmol)裡。在氫氣下，將所得混合物在室溫下攪拌12小時。將該反應混合物通過矽藻土過濾。將溶劑在減壓下去除。將該粗產物藉由快速二氧化矽層析法(在DCM中的0%到5% MeOH的洗脫梯度)進行純化。將純級分蒸發至乾燥以得到(1-((三級丁基二甲基矽基)氧基)環丙基)甲醇(2.3g，62.7%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 0.10(s,6H),0.53-0.57(m,4H),0.82(s,9H),3.43(d,J=5.7Hz,2H),4.65(t,J=5.7Hz,1H)。
步驟4：(2-(9H-茀-9-基)甲基1-甲基5-(苄基硫)異吲哚-1,2-二甲酸酯
在氮氣下，將Et3N(1.891mL，13.56mmol)添加至在冷卻至0℃的DCM(30mL)中的(1-((三級丁基二甲基矽基)氧基)環丙基)甲醇(1.83g，9.04mmol)和MsCl(0.846mL，10.85mmol)裡。將所得溶液在室溫下攪拌3小時。將反應混合物用水(25mL)淬滅，用DCM萃取(2×25mL)，將有機層經硫酸鈉乾燥萃取，過濾並蒸發以得到(1-((三級丁基二甲基矽基)氧基)環丙基)甲基甲磺酸酯(1.85g，72.9%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 0.17(s,6H),0.76-0.95(m,13H),3.09(s,3H),4.22(s,2H)。
中間體19：(1-氰基環丙基)甲基4-甲基苯磺酸酯
在氮氣下，將Et3N(8.97mL，64.36mmol)添加至在冷卻至0℃的DCM(100mL)中的1-(羥甲基)環丙烷-1-腈(5g，51.48mmol)和TsCL(11.78g，61.78mmol)裡。將所得溶液在室溫下攪拌2小時。將該反應混合物用水(20mL)淬滅，用DCM(3 x 20mL)萃取，將該有機層經Na2SO4乾燥，過濾並且蒸發以得到白色固體。將該粗產物藉由快速二氧化矽層析法(在石油醚中0%至100% DCM的洗脫梯度)純化。將純級分蒸發至乾燥以得到(1-氰基環丙基)甲基4-甲基苯磺酸酯(5.20g，40%)。
LC/MS：m/z=252[M+H]+。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.09(dd,J=7.5,5.7Hz,2H),1.38(dd,J=7.5,5.4Hz,2H),2.48(s,3H),4.01(s,2H),7.40(d,J=8.1Hz,2H),7.84(d,J=8.1Hz,2H)。
中間體20：9H-茀-9-基-5-{[(1-氰基環丙基)甲基]磺醯基}-1-{[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]胺基甲醯基}-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-甲酸酯
步驟1：三級丁基5-(苄基硫)-1-側氧基異吲哚啉-2-甲酸酯
在氮氣下，將(Boc)2O(87.20g，400.00mmol)添加至在MeCN(900mL)中的5-(苄基硫)異吲哚啉-1-酮(68.00g，266.7mmol) 和DMAP(48.80g，400mmol)裡。將所得混合物在室溫下攪拌3小時。將溶劑在減壓下去除。該粗產物藉由從MeCN中結晶進行純化以得到三級丁基5-(苄基硫)-1-側氧基異吲哚啉-2-甲酸酯(60.0g，63%)。
LC/MS：m/z=300[M-tBu+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 1.50(s,9H),4.37(s,2H),4.72(s,2H),7.25-7.64(m,8H)。
步驟2：三級丁基5-(苄基硫)-1-羥基異吲哚啉-2-甲酸酯
在氮氣下，將三三級丁氧基氫化鋰鋁(32.2g，126.60mmol)添加至在冷卻至0℃的THF(750mL)中的三級丁基5-(苄基硫)-1-側氧基異吲哚啉-2-甲酸酯(30g，84.40mmol)裡。將所得溶液在室溫下攪拌2小時。將反應混合物用飽和NH4Cl(500mL)淬滅，用EtOAc萃取(3×500mL)，將有機層經Na2SO4乾燥，過濾並蒸發以得到三級丁基5-(苄基硫)-1-羥基異吲哚啉-2-甲酸酯(29.6g，98%)。
LC/MS：m/z=340[M-OH]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 1.48(s,9H),4.27(s,2H),4.45-4.48(m,2H),6.03-6.25(m,2H),7.24-7.40(m,8H)。
步驟3：三級丁基5-(苄基硫)1-甲氧基異吲哚啉-2-甲酸酯
在氮氣下，將銀(I)氧化物(77g，331.22mmol)添加至在甲苯(650mL)中的三級丁基5-(苄基硫)-1-羥基異吲哚啉-2-甲酸酯(29.6g，82.80mmol)和MeI(31.1mL，496.83mmol)裡。將所得混合物在80℃攪拌4小時。將該反應混合物通過矽藻土過濾。將溶劑在減壓下去除。將該產物三級丁基5-(苄基硫)-1-甲氧基異吲哚啉-2-甲酸酯(29.6g，96%)直接在下一步驟使用而未經進一步純化。
LC/MS：m/z=340[M-MeO]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ，旋轉異構物的混合物，1：1)δ 1.47(s,9H),3.14(brs,3H),4.27(s,2H),4.44-4.57(m,2H),6.14,6.19(s,1H),7.22-7.38(m,8H)。
步驟4：三級丁基5-(苄基硫)-1-氰基異吲哚啉-2-甲酸酯
在氮氣下，將BF3 Et2O(15.15mL，119.52mmol)逐滴添加至冷卻至-78℃的、在DCM(600mL)中的三級丁基5-(苄基硫)-1-甲氧基異吲哚啉-2-甲酸酯(29.6g，79.68mmol)和三甲基氰矽烷(11.86g，119.52mmol)裡。將所得的溶液在-78℃下攪拌1小時。將該反應混合物用飽和NaHCO3(5mL)淬滅，用DCM萃取(3 x 10mL)，將該有機層經Na2SO4乾燥，過濾並且蒸發以得到紅色油。 將該粗產物藉由快速二氧化矽層析法(在石油醚中0%至5% EtOAc的洗脫梯度)純化。將純級分蒸發至乾燥以得到三級丁基5-(苄基硫)-1-氰基異吲哚啉-2-甲酸酯(15.50g，53.1%)。
LC/MS：m/z=430[M+Na+MeCN]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 ，旋轉異構物的混合物，1.1*：1)δ 1.49,1.50*(s,9H),4.30(s,2H),4.61*,4.63(s,2H),5.99,6.00*(s,1H),7.22-7.47(m,8H)。
步驟5：5-(苄基硫)異吲哚啉-1-甲酸酯
將氯化氫(12N，43mL，516.00mmol)緩慢添加至在冷卻至0℃的MeOH(30mL)中的三級丁基5-(苄基硫)-1-氰基異吲哚啉-2-甲酸酯(19g，51.91mmol)裡。將所得混合物在室溫下攪拌18小時。將該反應混合物用2M NaOH(200mL)鹼化，用DCM萃取(3 x 200mL)萃取，將該有機層經Na2SO4乾燥，過濾並且蒸發以得到深色油。將該粗產物藉由快速二氧化矽層析，在DCM中的0%到10% MeOH的洗脫梯度來純化。將純的級分蒸發至乾燥以得到甲基5-(苄基硫)異吲哚啉-1-甲酸酯(8.0g，51.5%)。
LC/MS：m/z=300[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 3.65(s,3H),4.02-4.24(m,4H),4.89(s,1H),7.18-7.37(m,8H)。
步驟6：2-(9H-茀-9-基)甲基1-甲基5-(苄基硫)異吲哚-1,2-二甲酸酯
在0℃在空氣下，將K2CO3(44.6g，322.83mmol)添加至在1,4-二(15mL)和水(60.0mL)中的(9H-茀-9-基)氯甲酸甲酯(3.48g，13.45mmol)、甲基5-(苄基硫)-1H-異吲哚-1-甲酸酯(4g，13.45mmol)裡。將所得溶液在室溫下攪拌2小時。將該反應混合物用水(75mL)處理，用DCM(3 x 75mL)萃取，將該有機層經Na2SO4乾燥，過濾並且蒸發以得到黑色固體。將該粗產物藉由快速二氧化矽層析法(在石油醚中0%至5% EtOAc的洗脫梯度)純化。將純級分蒸發至乾燥以得到2-((9H-茀-9-基)甲基)-1-甲基-5-(苄基硫)異吲哚啉-1,2-二甲酸酯(4.50g，64.1%)。
LC/MS：m/z=522[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 ，旋轉異構物的混合物，1.1*：1)δ 3.59,3.66*(s,3H),4.19-4.50(m,5H),4.64-4.74(m,2H),5.41,5.48*(s,1H),7.21-7.93(m,16H)。
步驟7：2-(9H-茀-9-基)甲基1-甲基5-(氯磺醯基)異吲哚-1,2-二甲酸酯
在氮氣下，將甲酸(60mL，1604.35mmol)添加至在DCM(140mL)和水(60mL)中的2-((9H-茀-9-基)甲基)1-甲基5-(苄基硫)異吲哚-1,2-二甲酸酯(5.08g，9.74mmol)、NCS(6.50g，48.69mmol)和氯化鈉(2.85g，48.69mmol)裡。將所得的溶液在25℃下攪拌 2小時。將反應混合物用水(150mL)處理，用DCM萃取(3×200mL)，將有機層經Na2SO4乾燥，過濾並蒸發以得到2-((9H-茀-9-基)甲基)1甲基5-(氯磺醯基)異吲哚啉-1,2-二甲酸酯(4.40g，90%)。將該產物不經進一步純化直接用於下一步驟。
LC/MS：m/z=498[M+H]+。
步驟8：2-(9H-茀-9-基)甲基1-甲基5-巰基異吲哚啉-1,2-二甲酸酯
在0℃在氮氣下，將Ph3P(9.48g，36.15mmol)添加至在DMF(18mL)和DCM(180mL)中的2-((9-9H-茀-9-基)甲基)1-甲基5(氯磺醯基)異吲哚啉-1,2-二甲酸酯(6g，12.05mmol)裡。將所得的溶液在30℃下攪拌4小時。將該反應混合物用水(100mL)淬滅，用DCM萃取(3 x 100mL)，將該有機層經Na2SO4乾燥，過濾並且蒸發以得到棕色油。將粗產物藉由閃爍C18-快速層析法(在水中0%至60% MeCN的洗脫梯度)進行純化。將純級分蒸發至乾燥以得到2-((9H-茀-9-基)甲基)1-甲基5-巰基異吲哚啉-1,2-二甲酸酯(1.6g，30.8%)。
LC/MS：m/z=432[M+H]+。1H NMR(300MHz,CDCl3，旋轉異構物的混合物，1.1*：1)δ 3.53,3.55*(s,1H),3.67,3.79*(s,3H),4.24,4.36*(t,J=6.7Hz,1H),4.43-4.59(m,2H),4.74-4.91(m,2H),5.39-5.43,5.52-5.56(m,1H),7.18-7.25(m,2H),7.28-7.48(m,5H),7.55-7.72(m,2H),7.76-7.82(m,2H)。
步驟9：2-(9H-茀-9-基)甲基1-甲基5-((1-氰基環丙基)甲基硫)異吲哚啉-1,2-二甲酸酯
在0℃在氮氣下，將K2CO3(4.68g，14.37mmol)添加至在DMF(100mL)中的2-((9-9H-茀-9-基)甲基)1-甲基5-巰基異吲哚啉-1,2-二羧酸(3.1g，7.18mmol)和(1-氰基環丙基)甲基4-甲基苯磺酸酯(2.72g，10.78mmol)裡。將所得溶液在室溫下攪拌2小時。將該反應混合物用水(100mL)淬滅，用DCM(3 x 125mL)萃取，將該有機層經Na2SO4乾燥，過濾並且蒸發以得到白色固體。將該粗產物藉由快速二氧化矽層析法(在石油醚中0%至25% EtOAc的洗脫梯度)純化。將純級分蒸發至乾燥以得到2-((9H-茀-9-基)甲基)1-甲基5-(((1-氰基環丙基)甲基)硫代)異吲哚啉-1,2-二甲酸酯(3.39g，92%)。
LC/MS：m/z=511[M+H]+。1H NMR(300MHz,CDCl3，旋轉異構物的混合物，1.1*：1)δ 0.89-0.93(m,2H),1.29-1.34(m,2H),3.07,3.08*(s,2H),3.67,3.81*(s,3H),4.22,4.33*(t,J=6.7Hz,1H),4.39-4.60(m,2H),4.74-4.94(m,2H),5.40,5.60*(brs,1H),7.29-7.47(m,7H),7.54-7.71(m,2H),7.74-7.83(m,2H)。
步驟10：2-(9H-茀-9-基)甲基1-甲基5-((1-氰基環丙基)甲基)異吲哚啉-1,2-二甲酸酯
在氮氣下，將mCPBA(3.44g，19.92mmol)添加至在DCM(100mL)中的2-((9-9H-茀-9-基)甲基)1-甲基5-(((1-氰基環丙基)甲基)硫代)異吲哚啉-1,2-二甲酸酯(3.39g，6.64mmol)裡。將所得溶液在室溫下攪拌2小時。將該反應混合物用飽和NaHCO3(100mL)處理，用DCM萃取(3 x 150mL)，將該有機層經Na2SO4乾燥，過濾並且蒸發以得到白色固體。將該粗產物藉由快速二氧化矽層析法(在石油醚中0%至30% EtOAc的洗脫梯度)純化。將純級分蒸發至乾燥以得到2-((9H-茀-9-基)甲基)1-甲基5-(((1-氰基環丙基)甲基)磺醯基)異吲哚啉-1,2-二甲酸酯(3.20g，89%)。
LC/MS：m/z=543[M+H]+。1H NMR(300MHz,CDCl3，旋轉異構物的混合物，1.1*：1)δ 1.19-1.27(m,2H),1.39-1.49(m,2H),3.22,3.24*(s,2H),3.64,3.79*(s,3H),4.22,4.34*(t,J=6.7Hz,1H),4.42-4.65(m,2H),4.79-5.03(m,2H),5.51,5.69*(brs,1H),7.28-7.49(m,4H),7.53-7.85(m,5H),7.90-8.02(m,2H)。
步驟11：2-(((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)-5-((1-氰基環丙基)甲基磺醯基)異吲哚啉-1-甲酸酯
在氮氣下，將碘化鋰(0.740g，5.53mmol)添加至在EtOAc(100mL)中的2-((9H-茀-9-基)甲基)1-甲基5-(((1-氰基環丙基)甲 基)磺醯基)異吲哚啉-1,2-二甲酸酯(3g，5.53mmol)裡。將所得的溶液在70℃下攪拌15小時。將該反應混合物用0.1M HCl(50mL)處理，用EtOAc萃取(3 x 100mL)萃取，將該有機層經Na2SO4乾燥，過濾並且蒸發以給出白色固體。將該粗產物藉由快速二氧化矽層析，在DCM中的0%到10% MeOH的洗脫梯度來純化。將純級分蒸發至乾燥以得到2-(((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)-5-(((1-氰基環丙基)甲基)磺醯基)異吲哚啉-1-甲酸(2.2g，75%)。
LC/MS：m/z=529[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 1.01-1.05(m,2H),1.30-1.34(m,2H),3.70(s,2H),4.10-4.39(m,3H),4.78-4.86(m,2H),5.23-5.39(m,1H),7.32-7.95(m,11H)。
步驟12：(9H-茀-9-基)甲基-5-{[(1-氰基環丙基)甲基]磺醯基}-1-{[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]胺基甲醯基}-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-甲酸酯
在氮氣下，將DIPEA(0.991mL，5.68mmol)添加至在DCM(20mL)中的2-(((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)-5-(((1-氰基環丙基)甲基)磺醯基)異吲哚啉-1-甲酸(1g，1.89mmol)、2-(4-胺基苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(0.981g，3.78mmol)和HATU(1.439g，3.78mmol)裡。將所得溶液在室溫下攪拌2小時。將反應混合物用飽和NH4Cl(20mL)處理，用DCM萃取(3×25mL)，將有機層經Na2SO4乾燥，過濾並蒸發以得到(9H-茀-9-基)甲基5-(((1-氰 基環丙基)甲基)磺醯基)-1-((4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)胺基甲醯基)異吲哚啉-2-甲酸酯(1.200g，82%)，將其不經進一步純化即用於下個步驟。
LC/MS：m/z=770[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 0.99-1.07(m,2H),1.29-1.34(m,2H),3.73(s,2H),4.15-4.39(m,3H),4.93-5.05(m,2H),5.75-5.85(m,1H),6.95-8.08(m,15H),8.67(s,1H),10.86-10.92(m,1H)。
中間體21：三級丁基5-{[(1-{[三級丁基(二甲基)矽基]氧基}環丙基)甲基]磺醯基}-1-{[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]胺基甲醯基}-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-甲酸酯
步驟1：三級丁基5-{[(1-{[三級丁基(二甲基)矽基]氧基}環丙基)甲基]硫烷基}-1-{[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]胺基甲醯基}-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-甲酸酯
在-78℃在氮氣下，將(1-((三級丁基二甲基矽基)氧基)環丙基)甲基甲磺酸酯(1.8g，6.42mmol)添加至在THF(70mL)中的三級丁基1-((4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)胺基甲醯 基)-5-((3-甲氧基-3-側氧基丙基)硫代)異吲哚啉-2-甲酸酯(2.7g，4.34mmol)和2-甲基丙-2-醇鉀鹽(1.947g，17.35mmol)裡。將所得的溶液在60℃下攪拌3小時。將該反應混合物用水(75mL)處理，用DCM(3 x 100mL)萃取，將該有機層經Na2SO4乾燥，過濾並且蒸發以得到白色固體。將該粗產物藉由快速二氧化矽層析法(在石油醚中0%至25% EtOAc的洗脫梯度)純化。將純級分蒸發至乾燥以得到三級丁基5-(((1-((三級丁基二甲基矽基)氧基)環丙基)甲基)硫代)-1-((4-(1,1,1,3,3-,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)胺基甲醯基)異吲哚啉-2-甲酸酯(2.60g，83%)。
LC/MS：m/z=721[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 ，旋轉異構物的混合物，1.5*：1)δ 0.10(s,6H),0.61-0.68(m,2H),0.72-0.77(m,2H),0.82(s,9H),1.35*,1.46(s,9H),3.22,3.23*(s,2H),4.54-4.77(m,2H),5.39-5.49(m,1H),7.21-7.43(m,3H),7.56-7.77(m,4H),8.61*,8.63(s,1H),10.60(s,1H)。
步驟2：三級丁基5-{[(1-{[三級丁基(二甲基)矽基]氧基}環丙基)甲基]磺醯基}-1-{[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]胺基甲醯基}-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-甲酸酯
在氮氣下，將mCPBA(1.867g，10.82mmol)添加至在DCM(50mL)中的三級丁基5-(((1-((三級丁基二甲基矽基)氧基)環丙基)甲基)硫代)-1-((4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)胺基甲 醯基)異吲哚啉-2-甲酸酯(2.6g，3.61mmol)裡。將所得溶液在室溫下攪拌持續1小時。將該反應混合物用飽和Na2CO3(50mL)處理，用DCM萃取(3 x 75mL)，將該有機層經Na2SO4乾燥，過濾並且蒸發以得到白色固體。將該粗產物藉由快速二氧化矽層析法(在石油醚中0%至25%EtOAc的洗脫梯度)純化。將純級分蒸發至乾燥以得到三級丁基5-(((1-((三級丁基二甲基甲矽烷)氧基)環丙基)甲基)磺醯基)-1-((4-(1,1,1,3,3-,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)胺基甲醯基)異吲哚啉-2-甲酸酯(2.2g，81%)。
LC/MS：m/z=753[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 ，旋轉異構物的混合物，1.8*：1)δ -0.12,-0.08*(s,6H),0.61(s,9H),0.66-0.79(m,4H),1.37*,1.48(s,9H),3.45-3.65(m,2H),4.66-4.90(m,2H),5.60*,5.62(brs,1H),7.59-7.78(m,5H),7.82-7.98(m,2H),8.61*,8.62(s,1H),10.71(s,1H)。
中間體22：(R)-三級丁基1-((4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)胺基甲醯基)-5-(甲基磺醯基)異吲哚啉-2-甲酸酯
在氮氣下，向裝備有溫度計的2L反應器中裝入(R)-2-(三級丁氧基羰基)-5-(甲基磺醯基)異吲哚啉-1-甲酸(110g，307.08mmol)。添加EtOAc(1000mL)，並將所得混合物攪拌1min。然後在該容器中裝入2-(4-胺基苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(84g，307.08mmol)，將所得混合物冷卻至+10℃，並然後添加吡啶(27.3mL， 337.79mmol)。將反應物冷卻至+5℃，在5℃下在經15min添加T3P(在EtOAc中50%，274mL，460.62mmol)。經該添加將溫度升至13.3℃，並允許所得溶液經20min達到室溫，並在室溫下放置攪拌過夜。將混合物冷卻至+5℃，並添加檸檬酸(1N)的水溶液，然後添加500mL的EtOAc。繼續攪拌15min，然後停止攪拌，將各層分離。將有機層用水性檸檬酸水溶液(1000mL)洗滌，然後用飽和水性NaHCO3(1000mL)洗滌兩次，隨後用鹽水(1000mL)洗滌。將有機層分離並在減壓下濃縮(浴溫度32℃)。在室溫下，將該粗材料溶解於550mL EtOH中，並經15min緩慢添加水(440mL)。添加晶種(20mg)，並將混合物在20℃放置過夜。該沈澱物藉由過濾分離，用4：1 H2O/EtOH的混合物(220mL)洗滌，並在高真空下乾燥。將該標題化合物(132g，定量的)直接用於下一步驟中而未經進一步純化。
LC/MS：m/z=581[M-H]-,583[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6，旋轉異構物的混合物，1.9*：1)δ 1.34*,1.46(s,9H),3.20,3.21*(s,3H),4.69-4.88(m,2H),5.60*,5.62(s,1H),7.6-7.76(m,5H),7.86-7.92(m,1H),7.98,8.01*(s,1H),8.68*,8.69(s,1H),10.76(s,1H)。
晶種獲得自(R)-三級丁基1-((4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)胺基甲醯基)-5-(甲基磺醯基)異吲哚啉-2-甲酸酯(0.5g，0.86mmol，如以上針對中間體22的大規模製備中所述製備)。將此材料溶於乙醇(2.5mL)中。添加水(2mL)直到混合物剛好變混濁。大約30秒後自發結晶發生，並在過濾和乾燥之後獲得呈 無色固體的(R)-三級丁基1-((4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)胺基甲醯基)-5-(甲磺醯基)異吲哚啉-2-甲酸酯(0.38g，76%)。
中間體23：(1-氟環丙基)甲基甲磺酸酯
步驟1：(1-氟環丙基)甲醇
在氮氣下，將LiAlH4(0.912g，24.02mmol)逐滴添加至在冷卻至0℃的THF(1mL)中的1-氟環丙烷-1-甲酸(2.5g，24.02mmol)裡。將所得溶液在室溫下攪拌2小時。將該反應混合物用Na2SO4．10H2O淬滅，用Et2O萃取(3 x 20mL)，將該有機層經Na2SO4乾燥，過濾並且蒸發以給出淺黃色油。將該粗產物藉由快速二氧化矽層析法(在石油醚中0%至20% EtOAc的洗脫梯度)純化。將純的級分蒸發至乾燥，以得到呈無色油狀物的(1-氟環丙基)甲醇(0.700g，35%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 0.63-0.69(m,2H),0.88-0.97(m,2H),3.62(dd,2H),5.00(t,1H)。
步驟2：(1-氟環丙基)甲基甲磺酸酯
在氮氣下，將Et3N(0.464mL，3.33mmol)添加至在冷卻至0℃的DCM(2mL)中的(1-氟環丙基)甲醇(150mg，1.66mmol)和MsCl(0.195mL，2.50mmol)裡。將所得溶液在室溫下攪拌1小 時。將該反應混合物用水(5mL)淬滅，用DCM萃取(3 x 5mL)，將該有機層經Na2SO4乾燥，過濾並且蒸發以給出呈淺黃色油的(1-氟環丙基)甲基甲磺酸酯(250mg，89%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 0.86-0.93(m,2H),1.21-1.32(m,2H),3.13(s,3H),4.50(d,2H)。
中間體24：三級丁基5-{[(1-氟環丙基)甲基]磺醯基}-1-{[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]胺基甲醯基}-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-甲酸酯
步驟1：三級丁基5-{[(1-氟環丙基)甲基]硫烷基}-1-{[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]胺基甲醯基}-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-甲酸酯
在氮氣下，將在THF中的KOtBu(2.168mL，2.17mmol)添加至在冷卻至0℃的THF(10mL)中的三級丁基1-((4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)胺基甲醯基)-5-((3-甲氧基-3-側氧基丙基)硫代)異吲哚啉-2-甲酸酯(450mg，0.72mmol)和(1-氟環丙基)甲基甲磺酸酯(243mg，1.45mmol)裡。將所得的溶液在60℃ 下攪拌1小時。將反應混合物蒸發用水(20mL)淬滅，用EtOAc萃取(3×20mL)，將有機層經Na2SO4乾燥，過濾並蒸發以得到呈油的三級丁基5-(((1-氟環丙基)甲基)硫代)-1-((4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)胺基甲醯基)異吲哚啉-2-甲酸酯(400mg，91%)。
LC/MS：m/z=609[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 ，旋轉異構物的混合物，1.6*：1)δ 0.70-0.78(m,2H),0.99-1.14(m,2H),1.35*,1.47(s,9H),3.51,3.52*(d,2H),4.50-4.76(m,2H),5.47*,5.48(s,1H),7.31-7.39(m,2H),7.44-7.49(m,1H),7.59-7.69(m,2H),7.70-7.79(m,2H),8.63*,8.65(s,1H),10.64(s,1H)。
步驟2：三級丁基5-{[(1-氟環丙基)甲基]磺醯基}-1-{[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]胺基甲醯基}-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-甲酸酯
在0℃在氮氣下，將mCPBA(247mg，1.43mmol)緩慢添加至在DCM(15mL)中的三級丁基5-(((1-氟環丙基)甲基)硫代)-1-((4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)胺基甲醯基)異吲哚啉-2-甲酸酯(290mg，0.48mmol)裡。將所得溶液在室溫下攪拌3小時。將該反應混合物用水(15mL)淬滅，用DCM萃取(3 x 10mL)，將該有機層經Na2SO4乾燥，過濾並且蒸發以得到棕色油。將該粗產物藉由快速二氧化矽層析法(在石油醚中10%至20% EtOAc的洗脫梯度)純化。將純級分蒸發至乾燥以得到呈固體的三級丁基5-(((1-氟環丙基)甲基)磺醯基)-1-((4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)胺基甲醯基)異吲哚啉-2-甲酸酯(200mg，65.5%)。
LC/MS：m/z=641[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 ，旋轉異構物的混合物，1.2*：1)δ 0.69-0.77(m,2H),0.93-1.07(m,2H),1.36*,1.47(s,9H),3.95-4.04(m,2H)4.72-4.87(m,2H),5.62*,5.63(s,1H),7.60-7.69(m,3H),7.70-7.77(m,2H),7.85-7.92(m,1H),7.94-8.03(m,1H),8.64*,8.66(s,1H),10.75(s,1H)。
實例100：5-(乙基磺醯基)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺
將(9H-茀-9-基)甲基-5-(乙基磺醯基)-1-((4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)胺基甲醯基)異吲哚啉-2-甲酸酯(5.4g，7.51mmol)懸浮在乙腈(200mL)中。添加二乙胺(62.8mL，601.12mmol)，並將反應在室溫下攪拌20min。將反應蒸發至乾燥，並將殘餘物溶於甲醇中。將這個裝載在IsoluteTM SCX筒上(先前用甲醇沖洗)。然後將SCX用甲醇沖洗並且將產物用在甲醇中的2M氨洗脫。在真空中除去甲醇胺以得到5-(乙基磺醯基)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)異吲哚-1-甲醯胺(3.20g，86%)。
用二乙醚將用於生物篩選的樣品研磨，並藉由過濾收集並用醚洗滌得到固體。
HRMS：計算為(C20H18F6N2O4S +H)+ 497.0970；發現：(ESI[M+H]+)497.0977。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ 1.09(t,3H),3.27(q,2H),3.94(s,1H),4.9-4.48(m,2H),5.09(s,1H),7.60(d,2H),7.7-7.84(m,5H),8.62(s,1H),10.33(s,1H)。
實例101：5-(乙基磺醯基)-2-甲醯基-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基1-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺
將T3P(50%，在EtOAc中)(0.134mL，0.23mmol)添加至5-(乙基磺醯基)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)異吲哚-1-甲醯胺(80mg，0.16mmol)、甲酸(9.64mg，0.21mmol)和三乙胺(0.045mL，0.32mmol)在二氯甲烷(2mL)裡的溶液中。將所得混合物在室溫下攪拌1h。將該反應混合物在DCM與飽和水性NaHCO3之間分配。將該等層在相分離器筒進行分離，並且在真空中濃縮有機層。將殘餘物藉由快速層析法，用在庚烷中60%-100% EtOAc洗脫進行純化。獲得呈固體的5-(乙基磺醯基)-2-甲醯基-N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)異吲哚-1-甲醯胺(67.0mg，79%)。
HRMS：計算為(C21H18F6N2O5S +H)+ 525.0919；發現：(ESI[M+H]+)525.0891。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 ，旋轉異構物的混合物，2*：1)δ 1.09,1.10*(t,3H),3.27-3.31(m,2H),4.74-4.91,5.05-5.17*(m,2H),5.77*,5.99(s,1H),7.61-7.67(m,2H),7.7-7.78(m,3H),7.83-7.9(m,1H),7.97-8.03(m,1H),8.39,8.48*(s,1H),8.65(s,1H),10.76*,10.86(s,1H)。
實例102：2-[(1-氰基環丙基)乙醯基]-5-(乙基磺醯基)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺
使用在實例101中描述的相同的方法，但使用2-(1-氰基環丙基)乙酸，在藉由RP-HPLC(層析條件：梯度在0.1M HCO2H中5%-95%ACN，pH3；柱：沃特斯(Waters)Sunfire C18 ODB 5μ 19 x 150mm)純化後獲得標題化合物(15.6mg，16%)。
HRMS：計算為(C26H23F6N3O5S +H)+ 604.1341；發現：(ESI[M+H]+)604.1368。
1H NMR(600MHz,DMSO-d 6 ，旋轉異構物的混合物，2*：1)δ 0.87-1.26*(m,7H),2.75-2.94,3.01-3.12*(m,2H),3.27-3.32(m,2H),4.97,5.20*(s,2H),5.76-5.8(m,1H),7.6-7.66(m,2H),7.69-7.76(m,3H),7.84-7.89(m,1H),7.94-7.98(m,1H),8.69(s,1H),10.74*,10.76(s,1H)。
實例103：2-乙醯基-5-(乙基磺醯基)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺
使用與實例101同樣的程序，但用乙酸代替甲酸，在藉由快速層析法(使用在庚烷中50%至100% EtOAc洗脫)進行純化後得到標題化合物(1.0g，81%)。
HRMS：計算為(C22H20F6N2O5S +H)+ 539.1075；發現：(ESI[M+H]+)539.1077。
1H NMR(600MHz,DMSO-d 6 ，旋轉異構物的混合物，4*：1)δ 1.09,1.10*(t,3H),1.99,2.15*(s,3H),3.27-3.32(m,2H),4.77-4.91,5-5.09*(m,2H),5.73*,5.93(s,1H),7.6-7.66(m,2H),7.69-7.8(m,3H),7.84-7.87(m,1H),7.96*,7.98(s,1H),8.66*,8.69(s,1H),10.71*,10.94(s,1H)。
2-乙醯基-5-(乙基磺醯基)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺(1230mg)的(1R)和(1S)鏡像異構物藉由裝備有Chiralpak AS柱(在CO2(120巴)中30% EtOH 100)的製備型SFC系統進行分離；流速：150mL/min；注射體積為1mL的200mg/mL乙醇溶液。
異構物1(峰1)：624mg，99.9%ee，依據分析型手性SFC(分析條件：Chiralpak AS柱，150 x 4.6mm，3μm，3.5mL/min，35% EtOH在CO2中，120巴，40℃)[α]D 589 +99°(c=1，CH3CN)。
HRMS：計算為(C22H20F6N2O5S +H)+ 539.1075；發現：(ESI[M+H]+)539.1082。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 ，旋轉異構物的混合物，4*：1)δ 1.10(t,3H),1.99,2.15*(s,3H),3.27-3.32(m,2H),4.77-4.91*,5-5.09(m,2H),5.73*,5.93(s,1H),7.6-7.66(m,2H),7.69-7.8(m,3H),7.84-7.87(m,1H),7.96*,7.98(s,1H),8.66*,8.69(s,1H),10.71*,10.94(s,1H)。
異構物2(峰2)：612mg，99.8%ee，依據分析型手性SFC(分析條件：Chiralpak AS柱，150 x 4.6mm，3μm，3.5mL/min，35% EtOH在CO2中，120巴，40℃)。[α]D 589 -100°(c=1，CH3CN)。
HRMS：計算為(C22H20F6N2O5S +H)+ 539.1075；發現：(ESI[M+H]+)539.1077。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 ，旋轉異構物的混合物，4*：1)δ 1.10(t,3H),1.99,2.15*(s,3H),3.27-3.32(m,2H),4.77-4.91*,5-5.09(m,2H),5.73*,5.93(s,1H),7.6-7.66(m,2H),7.69-7.8(m,3H),7.84-7.87(m,1H),7.96*,7.98(s,1H),8.66*,8.69(s,1H),10.71*,10.94(s,1H)。
實例104：2-[環丙基(二氟)乙醯基]-5-(乙基磺醯基)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺
使用在實例101中描述的相同的方法，但使用2-環丙基-2,2-二氟乙酸，在藉由RP-HPLC(層析條件：梯度在0.1M HCO2H中5%-95%ACN，pH 3；柱：沃特斯Sunfire C18 ODB 5μ 19 x 150mm)純化後獲得標題化合物(18.5mg，37.4%)。
HRMS：計算為(C25H22F8N2O5S +H)+ 615.1200；發現：(ESI[M+H]+)615.1200。
1H NMR(600MHz,DMSO-d 6 ，旋轉異構物的混合物，5*：1)δ 0.55-0.8(m,4H),1.09,1.10*(t,3H),1.69-1.82(m,1H),3.29(q,2H),4.92-5.1,5.18-5.29*(m,2H),5.91*,6.17(s,1H),7.61-7.83(m,5H),7.86-7.89(m,1H),7.99*,8.02(s,1H),8.69(s,1H),10.90,10.96*(s,1H)。
實例105：2-[(1-氰基環丙基)羰基]-5-(乙基磺醯基)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺
使用在實例101中描述的相同的方法，但使用1-氰基環丙烷羧酸，在藉由製備型SFC(層析條件：20mM MeOH/NH3；柱：Phenomenex Luna Hilic 5μ 30 x 250mm)純化後獲得標題化合物 (25.2mg，70.7%)。
HRMS：計算為(C25H21F6N3O5S +H)+ 590.1184；發現：(ESI[M+H]+)590.1232。
1H NMR(600MHz,DMSO-d 6 ，旋轉異構物的混合物，6*：1，僅報告主要旋轉異構物的數據)δ 1.11(t,3H),1.53-1.64(m,2H),1.66-1.76(m,2H),3.30(q,2H),5.35-5.4(m,2H),5.85(s,1H),7.61-7.67(m,2H),7.7-7.76(m,3H),7.87-8(m,1H),8.08(s,1H),8.68(s,1H),10.88(s,1H)。
實例106-117
實例106-117(表1)係使用與在以前實例中描述的那些類似的方法製備。
實例106：5-(乙基磺醯基)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2-(3-羥基-3-甲基丁醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺
實例107：5-(乙基磺醯基)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2-[(1-羥基環丙基)乙醯基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺
實例108：5-(乙基磺醯基)-2-(3-氟丙醯基)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺
實例109：2-(環丁基乙醯基)-5-(乙基磺醯基)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺
實例110：5-(乙基磺醯基)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2-(氧雜環丁烷-2-基羰基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺
實例111：2-(3-氰基丙醯基)-5-(乙基磺醯基)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺
實例112：5-(乙基磺醯基)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2-[(1-甲氧基環丙基)乙醯基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺
實例113：5-(乙基磺醯基)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2-(四氫呋喃-3-基羰基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺
實例114：5-(乙基磺醯基)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2-(四氫呋喃-2-基羰基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺
實例115：2-{[1-(二甲基胺基)環丙基]乙醯基}-5-(乙基磺醯基)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺
實例116：2-(氰基乙醯基)-5-(乙基磺醯基)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺
實例117：5-(乙基磺醯基)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2-{[1-(羥甲基)環丙基]羰基}-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺
實例200：5-[(環丙基甲基)磺醯基]-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺
將9H-茀-9-基5-[(環丙基甲基)磺醯基]-1-{[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]胺基甲醯基}-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-甲酸酯(3.2g，4.30mmol)溶於乙腈(140mL)中。添加二乙胺(35.9mL，343.76mmol)，並將反應在室溫下攪拌20min。將反應蒸發至乾燥，並將殘餘物溶於甲醇中。將這個裝載在IsoluteTM SCX上(先前用甲醇沖洗)。將樹脂用甲醇沖洗並且然後將產物用在甲醇中的2M氨洗脫。在真空中除去甲醇胺以得到5-((環丙基甲基)磺醯基)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)異吲哚啉-1-甲醯胺(1.918g，85%)。
藉由RP-HPLC(層析條件：梯度為在0.2% NH3中5%-95%ACN，pH 10；柱：沃特斯XBridge，C18 5μ ODB 19 x 150mm)純化後獲得用於生物學篩選的純化的樣品。
HRMS：計算為(C22H20F6N2O4S +H)+ 523.1126；發現：(ESI[M+H]+)523.1105。
1H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ 0.05-0.15(m,2H),0.42-0.47(m,2H),0.77-0.84(m,1H),3.20-3.27(m,2H),3.96(br s,1H),4.28-4.43(m,2H),5.09(s,1H),7.60(d,2H),7.71(d,1H),7.75-7.85(m,4H),8.65(br s,1H),10.33(s,1H)。
實例201：2-乙醯基-5-[(環丙基甲基)磺醯基]-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺
將5-[(環丙基甲基)磺醯基]-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺(300mg，0.57mmol)溶解在DCM(15mL)中並且向其中添加三乙胺(0.160mL，1.15mmol)和乙酸(0.036mL，0.63mmol)，隨後添加T3P(50%，在EtOAc中，0.479mL，0.80mmol)。將反應在室溫下攪拌30min。將反應混合物在DCM和水之間分配，使用相分離器筒將該等層分離並在真空中除去溶劑。該化合物藉由RP-HPLC(層析條件：梯度為在0.1M HCO2H(pH 3)中5%-95%ACN，；柱：沃特斯Sunfire C18 ODB 5μ 19 x 150mm)進行純化以給出2-乙醯基-5-[(環丙基甲基)磺醯基]-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺(189mg，58.3%)。
HRMS：計算為(C24H22F6N2O5S +H)+ 565.1232；發現：(ESI[M+H]+)565.1252。
1H NMR(600MHz,DMSO-d 6 ，旋轉異構物的混合物，4*：1)δ 0.02-0.18(m,2H),0.41-0.52(m,2H),0.77-0.88(m,1H),1.99*,2.15(s,3H),3.21-3.31(m,2H),4.76-4.92,4.98-5.1*(m,2H),5.73*,5.93(s,1H),7.6-7.66(m,2H),7.68-7.79(m,3H),7.85-7.88(m,1H),7.96*,7.99(s,1H),8.67(s,1H),10.70*,10.94(s, 1H)。
2-乙醯基-5-[(環丙基甲基)磺醯基]-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺(120mg)的(1R)和(1S)鏡像異構物藉由裝備有Chiralpak IB柱，在CO2(120巴)中30% IPA的製備型SFC系統進行分離；流速：80mL/min；注射量為1mL 30mg/mL乙醇溶液。
異構物1(峰1)：41mg，95.4%ee，依據分析型手性SFC(分析條件：Chiralpak IB柱，150 x 4.6mm，3μm，3.5mL/min，30% IPA在CO2中，120巴，40℃)。
HRMS：計算為(C24H22F6N2O5S +H)+ 565.1232；發現：(ESI[M+H]+)565.1234。
1H NMR(500MHz,MeOD，旋轉異構物的混合物，4*：1)δ 0.1-0.18(m,2H),0.47-0.56(m,2H),0.9-1.01(m,1H),2.14,2.27*(s,3H),3.11-3.21(m,2H),4.96-5.22(m,2H),5.81*,5.91(s,1H),7.65-7.77(m,5H),7.9-7.95(m,1H),8.01(s,1H)。
異構物2(峰2)：41mg，87.3%ee，依據分析型手性SFC(分析條件：Chiralpak IB柱，150 x 4.6mm，3μm，3.5mL/min，30% IPA在CO2中，120巴，40℃)。
HRMS：計算為(C24H22F6N2O5S +H)+ 565.1232；發現：(ESI[M+H]+)565.1250。
1H NMR(500MHz,MeOD，旋轉異構物的混合物，4*：1)δ 0.1-0.18(m,2H),0.47-0.56(m,2H),0.9-1.01(m,1H),2.14,2.27*(s, 3H),3.1-3.21(m,2H),4.96-5.22(m,2H),5.81*,5.91(s,1H),7.65-7.77(m,5H),7.9-7.95(m,1H),8.01(s,1H)。
實例202：5-[(環丙基甲基)磺醯基]-2-甲醯基-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺
使用如與實例201相同的方法製備，但用甲酸代替乙酸。藉由RP-HPLC(層析條件：梯度為在0.1M HCO2H中5%-95%ACN，Ph 3；柱：沃特斯Sunfire，C18 ODB 5μ 19 x 150mm)純化後獲得標題化合物(52mg，70.5%)。
HRMS：計算為(C23H20F6N2O5S +H)+ 551.1075；發現：(ESI[M+H]+)551.1089。
1H NMR(600MHz,DMSO-d 6 ，旋轉異構物的混合物，2*：1)δ 0.07-0.17(m,2H),0.4-0.49(m,2H),0.77-0.88(m,1H),3.2-3.31(m,2H),4.72-4.93,5.02-5.18*(m,2H),5.77*,5.99(s,1H),7.6-7.67(m,2H),7.71-7.86(m,3H),7.86-7.9(m,1H),7.96,8.00*(s,1H),8.38,8.48*(m,1H),8.67*,8.68(s,1H),10.76*,10.86(s,1H)。
實例203：5-[(環丙基甲基)磺醯基]-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2-(甲氧基乙醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺
使用如與實例201相同的方法製備，但用2-甲氧基乙酸代替乙酸。藉由製備型SFC(層析條件：20mM MeOH/NH3，EP；柱：沃特斯BEH 2-EP 5μm 30 x 250mm)純化後獲得標題化合物(43.1mg，54%)。
HRMS：計算為(C25H24F6N2O6S +H)+ 595.1337；發現：(ESI[M+H]+)595.1380。
1H NMR(600MHz,DMSO-d 6 ，旋轉異構物的混合物，4*：1)δ 0.05-0.18(m,2H),0.37-0.51(m,2H),0.68-0.88(m,1H),3.18-3.32(m,5H),3.93-4.12,4.17-4.3*(m,2H),4.81-5.05(m,2H),5.80*,5.99(s,1H),7.62-7.65(m,2H),7.7-7.79(m,3H),7.85-7.89(m,1H),7.97*,8.00(s,1H),8.67(s,1H),10.76*,10.86(s,1H)。
實例204：乙基5-[(環丙基甲基)磺醯基]-1-{[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]胺基甲醯基}-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-甲酸酯
將在乙腈(0.25mL)中的氯甲酸乙酯(5.19mg，0.05mmol)添加至在乙腈(1mL)中的5-((環丙基甲基)磺醯基)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)異吲哚啉-1-甲醯 胺(25mg，0.05mmol)和DIPEA(0.025mL，0.14mmol)裡。將反應在室溫下攪拌30min。將乙腈在真空中除去並且將殘餘物在DCM和水之間分配。將該等層在相分離器筒進行分離，並且在真空中濃縮有機層。藉由製備型SFC(層析條件：20mM MeOH/NH3；柱：沃特斯BEH 2-EP 5μm 30 x 250mm)純化給出標題化合物(12.0mg，42.2%)。
HRMS：計算為(C25H24F6N2O6S +H)+ 595.1337；發現：(ESI[M+H]+)595.1340。
1H NMR(600MHz,DMSO-d 6 ，旋轉異構物的混合物，1：1)δ 0.04-0.16(m,2H),0.39-0.53(m,2H),0.77-0.88(m,1H),1.10,1.26(t,3H),3.19-3.31(m,2H),4.01-4.19(m,2H),4.78-4.92(m,2H),5.64-5.7(m,1H),7.6-7.75(m,5H),7.83-7.88(m,1H),7.96,7.98(s,1H),8.67(s,1H),10.76,10.78(s,1H)。
實例205：5-[(環丙基甲基)磺醯基]-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2-[(1-甲氧基環丙基)乙醯基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺
使用如與實例201相同的方法製備，但用(1-甲氧基環丙基)乙酸代替乙酸。藉由RP-HPLC(層析條件：梯度為在0.1M HCO2H中5%-95%ACN，pH3；柱：沃特斯Sunfire，C18 ODB 5μ 19 x 150mm)純化後獲得標題化合物(21.2mg，23.3%)。
HRMS：計算為(C28H28F6N2O6S +H)+ 635.1650；發現：(ESI[M+H]+)635.1699。
1H NMR(600MHz,DMSO-d 6 ，旋轉異構物的混合物，6*：1)δ 0.09-0.15(m,2H),0.41-0.48(m,2H),0.56-0.77(m,4H),0.79-0.87(m,1H),2.76-2.92(m,2H),3.14,3.24*(s,3H),3.25-3.31(m,2H),4.8-4.96,5.08-5.18*(m,2H),5.76*,6.01(s,1H),7.6-7.67(m,2H),7.68-7.81(m,3H),7.85-7.89(m,1H),7.98*,7.99(s,1H),8.66*,8.69(s,1H),10.73*,10.96(s,1H)。
實例206-214
實例206-214(表2)係使用與在以前實例中描述的那些類似的方法製備。
實例206：5-[(環丙基甲基)磺醯基]-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2-[(1-羥基環丙基)乙醯基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺
實例207：5-[(環丙基甲基)磺醯基]-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2-(3-羥基-3-甲基丁醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺
實例208：5-[(環丙基甲基)磺醯基]-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2-(四氫呋喃-2-基羰基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺
實例209：2-[(1-氰基環丙基)羰基]-5-[(環丙基甲基)磺醯基]-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2,3-二氫-1H-異吲 哚-1-甲醯胺
實例210：5-[(環丙基甲基)磺醯基]-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2-(四氫呋喃-3-基羰基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺
實例211：2-[胺基(環丙基)乙醯基]-5-[(環丙基甲基)磺醯基]-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺
實例212：5-[(環丙基甲基)磺醯基]-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2-[(1-甲氧基環丙基)羰基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺
實例213：甲基5-[(環丙基甲基)磺醯基]-1-{[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]胺基甲醯基}-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-甲酸酯
實例214：2-[環丙基(二氟)乙醯基]-5-[(環丙基甲基)磺醯基]-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺
實例300：N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-5-(甲基胺磺醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺
在氮氣下，將三級丁基1-((4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)胺基甲醯基)-5-(N-甲基胺磺醯)異吲哚啉-2-甲酸酯(380mg，0.64mmol)添加至HCl在二(15mL，60.00mmol)中的溶液中。將所得混合物在室溫下攪拌2小時。將反應混合物用飽和NaHCO3鹼化。將反應混合物用水(50mL)淬滅，用EtOAc萃取(3×100mL)，將有機層經Na2SO4乾燥，過濾並蒸發至乾燥以得到呈橙色固體的N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)-5-(N-甲基胺磺醯)異吲哚啉-1-甲醯胺(300mg，95%)。LC/MS：m/z=498[M+H]+。
HRMS：計算為(C19H17F6N3O4S +H)+ 498.0922；發現(ESI[M+H]+)498.0918。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 2.41(d,3H),4.39(s,2H),5.08(s,1H),7.40-7.49(m,1H),7.58-7.76(m,5H),7.83(d,2H),8.65(s,1H),10.34(s,1H)。
實例301：2-乙醯基-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-5-(甲基胺磺醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺
在氮氣下，將Ac2O(1mL，10.60mmol)添加至在DCM(10mL)中的N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-5-(甲基胺磺醯基)-2,3二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺(100mg，0.20mmol)裡。將所得混合物在室溫下攪拌2小時。將該反應混合物用水(50mL)淬滅，用EtOAc萃取(3 x 50mL)，將該有機層經Na2SO4乾燥，過濾並且蒸發以給出淺黃色固體。將粗產物藉由製備型HPLC(XBridge Prep C18 OBD柱，5μm矽膠，19mm直徑，100mm長度)，使用水(包含0.08% NH4HCO3)和MeCN的極性漸減的混合物作為洗脫液進行純化。將含有所需化合物的級分蒸發至乾燥以得到2-乙醯基-N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)-5-(N-甲基磺醯基)異吲哚-1-甲醯胺(50.0mg，46.1%)。LC/MS：m/z=540[M+H]+。
HRMS：計算為(C21H19F6N3O5S +H)+ 540.1028；發現(ESI[M+H]+)540.1004。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 ，旋轉異構物的混合物，4.3*：1)δ 1.98,2.14*(s,3H),2.42(s,3H),4.77-5.10(m,2H),5.71-5.98(m,1H),7.52-7.88(m,8H),8.69(s,1H),10.71-11.00(m,1H)。
實例302：2-甲醯基-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-5-(甲基胺磺醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺
在氮氣下，將N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-5-(甲基胺磺醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺(90mg，0.18mmol)添加至在DCM(5mL)中的甲酸(12.49mg，0.27mmol)、HATU(103mg，0.27mmol)和DIPEA(0.06mL，0.36mmol)裡。將所得混合物在室溫下攪拌2小時。將該反應混合物用飽和NH4Cl(75mL)淬滅，用DCM萃取(3 x 100mL)，將有機層經Na2SO4乾燥，過濾並蒸發以得到黃色固體。將粗產物藉由閃爍C18-快速層析法(在水中5%至90% MeCN的洗脫梯度)進行純化。將純級分蒸發至乾燥，以得到呈白色固體的標題化合物(80mg，84%)。LC/MS：m/z=526[M+H]+。
HRMS：計算為(C20H17F6N3O5S +H)+ 526.0871；發現(ESI[M+H]+)526.0864。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 ，旋轉異構物的混合物，2*：1)δ 2.43(d,3H),4.72-4.93,5.03-5.19*(m,2H),5.75*,5.96(s,1H),7.51-7.87(m,8H),8.38,8.49*(s,1H),8.68*,8.69(s,1H),10.77*,10.87(s,1H)。
實例303：(R,S)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2-[(2R)-2-羥基丁醯基]-5-(甲基胺磺醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺
在氮氣下，將N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-5-(甲基胺磺醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺(80.10mg，0.16mmol)添加至在DMF(6mL)中的(R)-2-羥基丁酸(21.77mg，0.21mmol)、HATU(92.32mg，0.24mmol)和DIPEA(0.056mL，0.32mmol)裡。將所得混合物在室溫下攪拌12小時。將該反應混合物用DCM(75mL)稀釋，並且依次用水(1×75mL)、飽和鹽水(2×75mL)洗滌。將有機層經Na2SO4乾燥，過濾並蒸發以提供粗產物。將粗產物藉由製備型HPLC(XBridge Shield RP18 OBD柱，5μ二氧化矽，19mm直徑，150mm長度)，使用水(包含0.5%甲酸)與MeCN的極性漸減混合物作為洗脫劑來純化。將含有所希望的化合物的級分蒸發至乾燥以得到異構物1(15.0mg，16%)和異構物2(20.0mg，21.3%)，都呈固體。
異構物1：LC/MS：m/z=584[M+H]+。
HRMS：計算為(C23H23F6N3O6S +H)+584.1290；發現(ESI[M+H]+)584.1286。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ，旋轉異構物的混合物，3*：1)δ 0.80,0.92*(t,3H),1.53-1.71(m,2H),2.39-2.41(m,3H),3.90-3.97,4.15-4.21*(m,1H),4.75-4.98,5.06-5.19*(m,2H),5.12(s,1H),5.73*,6.17(s,1H),7.45-7.54(m,1H),7.58-7.67(m,3H),
7.69-7.76(m,4H),7.82(d,1H),8.61-8.68(m,1H),10.74*,10.88(s,1H)。
異構物2：LC/MS：m/z=584[M+H]+。
HRMS：計算為(C23H23F6N3O6S +H)+ 584.1290；發現(ESI[M+H]+)584.1299。
1H NMR(異構物2)(400MHz,DMSO-d 6 ，旋轉異構物的混合物，7*：1)δ 0.87-0.94(m,3H),1.55-1.75(m,2H),2.38-2.43(m,3H),3.92-4.00,4.20-4.29*(m,1H),4.78-5.21(m,3H),5.78*,6.04(s,1H),7.45-7.55(m,1H),7.57-7.77(m,6H),7.79-7.86(d,1H),8.67(m,1H),10.76*,10.91(s,1H)。
實例304：甲基1-{[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]胺基甲醯基}-5-(甲基胺磺醯基)-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-甲酸酯
在氮氣下，將N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-5-(甲基胺磺醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺(90mg，0.18mmol)添加至在DCM(5mL)中的氯甲酸甲酯(51.3mg，0.54mmol)裡。將所得混合物在室溫下攪拌2小時。將該反應混合物用水(50mL)淬滅，用EtOAc萃取(3 x 50mL)，將該有機層經Na2SO4乾燥，過濾並且蒸發以得到橙色固體。將粗產物藉由閃爍C18-快速層析 法(在水中5%至70% MeCN的洗脫梯度)進行純化。將純級分蒸發至乾燥以得到甲基1-{[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]胺基甲醯基}-5-(甲基胺磺醯基)-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-甲酸酯(90mg，90%)。LC/MS：m/z=556[M+H]+。
HRMS：計算為(C21H19F6N3O6S +H)+556.0977；發現(ESI[M+H]+)556.0994。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 ，旋轉異構物的混合物，1.3*：1)δ 2.41(d,3H),3.62,3.70*(s,3H),4.84(br.s,2H),5.65(br.s,1H),7.45-7.54(m,1H),7.59-7.69(m,1H),7.70-7.77(m,3H),7.81-7.86(m,1H),8.65(s,1H),10.72-10.78(m,1H)。
實例305-313
實例305-313(表3)係使用與在以前實例描述中的那些類似的方法製備。
實例305：乙基1-{[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]胺基甲醯基}-5-(甲基胺磺醯基)-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-甲酸酯
實例306：N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2-[(1-甲氧基環丙基)羰基]-5-(甲基胺磺醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺
實例307，異構物1：(R)或(S)N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2-[(2S)-2-羥基丁醯基]-5-(甲基胺磺醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺
實例307，異構物2：(R)或(S)N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2- 基)苯基]-2-[(2S)-2-羥基丁醯基]-5-(甲基胺磺醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺
實例308：N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2-(甲氧基乙醯基)-5-(甲基胺磺醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺
實例309：N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-5-(甲基胺磺醯基)-2-(氧雜環丁-2-基羰基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺
實例310：N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-5-(甲基胺磺醯基)-2-[(2R)-四氫呋喃-2-基羰基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺
實例311：N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-5-(甲基胺磺醯基)-2-[(2S)-四氫呋喃-2-基羰基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺
實例312：N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2-(2-甲氧基丁醯基)-5-(甲基胺磺醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺
實例313：N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2-(羥基乙醯基)-5-(甲基胺磺醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺
實例314：N 2-環丙基-N 1-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-5-(甲基胺磺醯基)-1,3-二氫-2H-異吲哚-1,2-二甲醯胺
在氮氣下，將Et3N(0.070mL，0.50mmol)添加至在DCM(4mL)中的N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)-5-(N-甲基胺磺醯基)異吲哚啉-1-甲醯胺(50mg，0.10mmol)和甲胺甲醯氯(37.6mg，0.40mmol)裡。將所得溶液在室溫下攪拌持續1小時。將溶劑在減壓下去除。將該粗產物藉由製備型HPLC(柱：XBridge Prep OBD C18柱30×150mm 5um；流動相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流動相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在7min 28% B至43% B)進行純化。將含有所希望的化合物的級分蒸發至乾燥以得到呈固體的N 2-環丙基-N1-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-5-(甲基胺磺醯基)-1,3-二氫-2H-異吲哚-1,2-二甲醯胺(25mg，45%)。
HRMS：計算為(C21H20F6N4O5S +H)+ 555.1136；發現：(ESI[M+H]+)555.1147。
1H NMR(300MHz,DMSO d 6 )δ 2.42(d,2H),2.64(d,3H),4.73(d,1H),4.82(d,1H),5.64(d,1H),6.58(q,1H),7.49(q,1H),7.59-7.67(m,4H),7.74(d,2H),7.77(d,1H),8.65(s,1H),10.62(s,1H)。
實例400：N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-5-(甲基磺醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺
將9H-茀-9-基1-{[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]胺基甲醯基}-5-(甲基磺醯基)-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-甲酸酯(10.64g，15.1mmol)溶解於乙腈(300mL)中，並向其中添加二乙胺(126mL，1208mmol)並將該反應在室溫下攪拌30min。將反應蒸發至乾燥，並將殘餘物溶於甲醇中。將這個裝載在IsoluteTM SCX樹脂上(先前用甲醇沖洗)。將樹脂用甲醇沖洗並且將產物用在甲醇中的2M氨洗脫。在真空中除去甲醇胺以得到N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺醯基)異吲哚啉-1-甲醯胺(5.16g，70.8%)。
藉由RP-HPLC(層析條件：梯度為在0.1M HCO2H中5%-95% ACN，pH3；柱：沃特斯Sunfire，C18 ODB 5μ 19 x 150mm)純化用於生物篩選的樣品以獲得標題化合物。
HRMS：計算為(C19H16F6N2O4S +H)+ 483.0813；發現：(ESI[M+H]+)483.0811。
1H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ 3.18(s,3H),4.37(d,1H),4.41(d,1H),5.09(s,1H),7.60(d,2H),7.71(d,1H),7.77-7.83(m,3H),7.87(s,1H),8.65(s,1H),10.33(s,1H)。
實例401：2-乙醯基-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-5-(甲基磺醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺
將N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-5-(甲基磺醯 基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺(4.2g，8.71mmol)溶解於DCM(150mL)中並且向其中添加三乙胺(2.427mL，17.41mmol)和乙酸(0.748mL，13.06mmol)，隨後添加T3P(50%，在EtOAc中，10.37mL，17.41mmol)。將反應在室溫下攪拌30min。將反應在DCM和水之間分配，使用相分離器筒將該等層分離並在真空中除去溶劑。
將殘餘物在矽膠上用在庚烷中50%至100% EtOAc洗脫進行純化。將產物的級分合併，在真空中濃縮以得到粉紅色膠狀物。將其用乙醚研磨，並形成固體。將其藉由過濾收集並用乙醚洗滌以得到2-乙醯基-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-5-(甲基磺醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺(3.32g，72.7%)。
HRMS：計算為(C21H18F6N2O5S +H)+ 525.0919；發現：(ESI[M+H]+)525.0927。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 ，旋轉異構物的混合物，4*：1)δ 1.99,2.15*(s,3H),3.21,3.22*(s,3H),4.76-4.94,4.98-5.11*(m,2H),5.73*,5.93(s,1H),7.6-7.81(m,5H),7.87-7.92(m,1H),8.00*,8.03(s,1H),8.64*,8.67(s,1H),10.69*,10.93(s,1H)。
2-乙醯基-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-5-(甲基磺醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺(4011mg)的(1R)和(1S)鏡像異構物藉由裝有Chiralpak AS柱(25% EtOH 100在CO2(120巴)中)的製備型SFC系統進行分離；流速：150mL/min；注射體積為2.5mL的60mg/mL乙醇/DMSO 9/1溶液。
異構物1(峰1)：1730mg，99.4%ee，依據分析型手性SFC(分析條件：Chiralpak AS柱，150x4.6mm，3μm，3.5mL/min，30% EtOH在CO2中，120巴，40℃)。[α]D 589 +13°(c=0.5,CHCl3/DMSO 8/2)。
HRMS：計算為(C21H18F6N2O5S +H)+ 525.0919；發現：(ESI[M+H]+)525.0914。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 ，旋轉異構物的混合物，4*：1)δ 1.99,2.15*(s,3H),3.21,3.22*(s,3H),4.76-4.94,4.98-5.11*(m,2H),5.73*,5.93(s,1H),7.6-7.81(m,5H),7.87-7.92(m,1H),8.00*,8.03(s,1H),8.64*,8.67(s,1H),10.69*,10.93(s,1H)。
異構物2(峰2)：1980mg，99.5%ee，依據分析型手性SFC(分析條件：Chiralpak AS柱，150 x 4.6mm，3μm，3.5mL/min，30% EtOH在CO2中，120巴，40℃)。[α]D 589 -11°(c=0.2,CHCl3/DMSO 8/2)。
HRMS：計算為(C21H18F6N2O5S +H)+ 525.0919；發現：(ESI[M+H]+)525.0916。
1H NMR(600MHz,DMSO-d 6 ，旋轉異構物的混合物，4*：1)δ 1.99,2.15*(s,2H),3.21,3.22*(s,2H),4.76-4.94,4.98-5.11*(m,2H),5.73*,5.93(s,1H),7.6-7.81(m,5H),7.87-7.92(m,1H),8.00*,8.03(s,1H),8.64*,8.67(s,1H),10.69*,10.93(s,1H)。
實例402：N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-5-(甲基磺醯基)-2-(苯乙醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺
使用如與實例401相同的方法製備，但用2-苯基乙酸代替乙酸。藉由製備型SFC(層析條件：20mM MeOH/NH3；柱：Phenomenex Luna Hilic 5μ 30 x 250mm)純化後獲得標題化合物(14.7mg，47%)。
HRMS：計算為(C27H22F6N2O5S +H)+ 601.1232；發現：(ESI[M+H]+)601.1224。
1HNMR(400MHz,DMSO-d 6 ，旋轉異構物的混合物，7*：1)δ 1H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ 3.21(s,3H),3.81-3.91(m,2H),4.77-4.99,5.03-5.17*(m,2H),5.79*,6.05(s,1H),7.18-7.36(m,5H),7.6-7.68(m,2H),7.69-7.76(m,3H),7.88-7.93(m,1H),8.00*,8.03(s,1H),8.66*,8.69(s,1H),10.76*,10.99(s,1H)。
實例403：甲基1-{[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]胺基甲醯基}-5-(甲基磺醯基)-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-甲酸酯
向5-(甲基磺醯基)異吲哚啉-1-甲酸HCl(0.078g，0.28mmol)在乙腈(3mL)中的懸浮液中添加DIPEA(0.147mL，0.84mmol)並且向其中添加氯甲酸甲酯(0.027g，0.28mmol)作為在乙腈(0.25 mL)中的溶液。30min後，將反應在真空中濃縮。將殘餘物溶解在DCM(4mL)中並且向其中添加三乙胺(0.078mL，0.56mmol)、2-(4-胺基苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(0.073g，0.28mmol)和T3P(在EtOAc中50%的溶液，0.251mL，0.42mmol)。將該混合物在室溫下攪拌30min。將該反應混合物用DCM稀釋並且用水洗滌。將該等層使用相分離器筒進行分離，並且在真空中濃縮有機層。藉由製備型SFC(層析條件：20mM MeOH/NH3；柱：沃特斯BEH 2-EP 5μm 30 x 250mm)純化後獲得標題化合物(41mg,27%)。
HRMS：計算為(C21H18F6N2O6S +H)+ 541.0868；發現：(ESI[M+H]+)541.0875。
1H NMR(600MHz,DMSO-d 6 ，旋轉異構物的混合物，1：1)δ 3.21(s,3H),3.63,3.71(s,3H),4.8-4.91(m,2H),5.68,5.70(s,1H),7.57-7.79(m,5H),7.86-7.93(m,1H),8.00,8.02(s,1H),10.80(s,1H)。
實例404：N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2-[(1-甲氧基環丙基)羰基]-5-(甲基磺醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺
方法A：
在氮氣下，將N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-5-(甲 基磺醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺(80mg，0.17mmol)添加至1-甲氧基環丙烷甲酸(28,9mg，0.25mmol)、HATU(95mg，0.25mmol)和DIPEA(0087mL，0,50mmol)在DMF(5mL)中的混合物裡。將所得混合物在室溫下攪拌12小時。將該反應混合物用飽和NH4Cl(25mL)淬滅，並且用EtOAc(3 x 50mL)萃取。將該有機層經Na2SO4乾燥，過濾並且蒸發以給出淺黃色固體。將粗產物藉由閃爍C18-快速層析法(在水中10%到90% MeOH的洗脫梯度)進行純化。將純級分蒸發至乾燥，以得到標題化合物(85mg，88%)。
HRMS：計算為(C24H22F6N2O6S +H)+ 581.1181；發現：(ESI[M+H]+)581.1199。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 ，旋轉異構物的混合物，2.3*：1)δ 0.84-1.27(m,4H),3.20,3.23*(s,3H),3.37(s,3H),4.85-5.06,5.18-5.34*(m,2H),5.91*,6.24(s,1H),7.58-7.86(m,5H),7.89-7.96(m,1H),8.02-8.09(m,1H),8.66,8.67*(s,1H),10.8210.90*(s,1H)。
方法B：
將N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-5-(甲基磺醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺的鹽酸鹽(1.2g，2.31mmol)溶解在DCM(20mL)中並向其中添加三乙胺(0.967mL，6.94mmol)和1-甲氧基環丙烷甲酸(0.295g，2.54mmol)。然後添加T3P(50%，在EtOAc中，2.75mL，4.63mmol)。將反應在室溫下攪拌1h。LCMS表明完全轉化為產物。將反應物用DCM稀釋，並 用0.5M HCl洗滌。將該等層分離，並且在真空中濃縮有機層。
N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2-[(1-甲氧基環丙基)羰基]-5(甲基磺醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺(1400mg)的(1R)和(1S)鏡像異構物藉由裝有CelluCoat柱(在CO2(120巴)中20% EtOH)的製備型SFC系統進行分離；流速：150mL/min；注射體積為1mL的140mg/mL乙醇溶液。
異構物1(峰1)：580mg，99.8%ee，依據分析型手性SFC(分析條件：CelluCoat柱，150 x 4.6mm，3μm，3.5mL/min，25% EtOH在CO2中，120巴，40℃)。[α]D 589 +97°(c=0.6,CH3CN)。
HRMS：計算為(C24H22F6N2O6S +H)+ 581.1181；發現：(ESI[M+H]+)581.1173。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 ，旋轉異構物的混合物，2*：1)δ 0.80-1.23(m,4H),3.17,3.19*(s,3H),3.20,3.21*(s,3H),4.82-5.05,5.18-5.30*(m,2H),5.90*,6.22(s,1H),7.59-7.83(m,5H),7.86-7.94(m,1H),8.03,8.06*(s,1H),10.80,10.87*(s,1H)。
異構物2(峰2)：580mg，97.6%ee，依據分析型手性SFC(分析條件：CelluCoat柱，150 x 4.6mm，3μm，3.5mL/min，25% EtOH在CO2中，120巴，40℃)。[α]D 589 -95°(c=0.6,CH3CN)。
HRMS：計算為(C24H22F6N2O6S +H)+ 581.1181；發現：(ESI[M+H]+)581.1163。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 ，旋轉異構物的混合物，2*：1)δ 0.80-1.23(m,4H),3.17,3.19*(s,3H),3.20,3.21*(s,3H),4.82- 5.05,5.18-5.30*(m,2H),5.90*,6.22(s,1H),7.59-7.83(m,5H),7.86-7.94(m,1H),8.03,8.06*(s,1H),10.80,10.87*(s,1H)。
實例405：[(1-氰基環丙基)羰基]-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-5-(甲基磺醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺
使用如與實例404B相同的方法製備，但用1-氰基環丙烷羧酸(332mg，2.99mmol)。處理後，約150mg(10%的粗產物)藉由製備型SFC(層析條件：20mM MeOH/NH3，EP；柱：沃特斯BEH 2-EP 5μm 30 x 250mm)進行純化以給出標題化合物(94mg，66%)。
HRMS：計算為(C24H19F6N3O5S +H)+ 576.1028；發現：(ESI[M+H]+)576.1002。
1H NMR(600MHz,DMSO-d 6 ，旋轉異構物的混合物，5*：1)δ 1.50-1.65(m,2H),1.65-1.86(m,2H),3.21,3.22*(s,3H),4.85-5,5.31-5.40*(m,2H),5.85*,6.44(s,1H),7.61-7.76(m,5H),7.91-7.95(m,1H),8.03,8.12*(s,1H),8.69(br s,1H),10.88*,11.21(s,1H)。
使用製備型SFC系統將剩餘的材料(1200mg)經受手性分離以得到(1R)和(1S)鏡像異構物，該製備型SFC系統裝備有Chiralpak IC 25% EtOH 100 CO2(120巴)；流速：70mL/min；注射體積為 0.6mL的100mg/mL乙醇溶液。
異構物1(峰1)：470mg，98.3%ee，依據分析型手性SFC(分析條件：Chiralpak IC柱，150 x 4.6mm，3μm，3.5mL/min，25% EtOH在CO2中，120巴，40℃)。[α]D 589 +78.9°(c=1,CH3CN)。
HRMS：計算為(C24H19F6N3O5S +H)+ 576.1028；發現：(ESI[M+H]+)576.1030。
1H NMR(600MHz,DMSO-d 6 ，旋轉異構物的混合物，5*：1)δ 1.50-1.65(m,2H),1.65-1.86(m,2H),3.21,3.22*(s,3H),4.85-5,5.31-5.40*(m,2H),5.85*,6.44(s,1H),7.61-7.76(m,5H),7.91-7.95(m,1H),8.03,8.12*(s,1H),8.69(br s,1H),10.88*,11.21(s,1H)。
異構物2(峰2)：515mg，99.0%ee，依據分析型手性SFC(分析條件：Chiralpak IC柱，150 x 4.6mm，3μm，3.5mL/min，25% EtOH在CO2中，120巴，40℃)。[α]D 589 -79.4°(c=1,CH3CN)。
HRMS：計算為(C24H19F6N3O5S +H)+ 576.1028；發現：(ESI[M+H]+)576.1057。
1H NMR(600MHz,DMSO-d 6 ，旋轉異構物的混合物，5*：1)δ 1.5-1.65(m,2H),1.65-1.86(m,2H),3.21,3.22*(s,3H),4.85-5,5.31-5.4*(m,2H),5.85*,6.44(s,1H),7.61-7.76(m,5H),7.91-7.95(m,1H),8.03,8.12*(s,1H),8.69(br s,1H),10.88*,11.21(s,1H)。
實例406：2-甲醯基-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯 基]-5-(甲基磺醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺
在氮氣下，將N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-5-(甲基磺醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺(50mg，0.10mmol)添加至甲酸(6.20mg，0.13mmol)、HATU(59.1mg，0.16mmol)和DIPEA(0.054mL，0.31mmol)在DCM(5mL)中的溶液中。將所得混合物在室溫下攪拌2小時。將該反應混合物用飽和NH4Cl(50L)淬滅，並且用DCM(3 x 50mL)萃取。將有機層經Na2SO4乾燥，過濾並蒸發以得到淺黃色固體，將其藉由製備型HPLC(XBridge Prep C18 OBD柱，5μ二氧化矽，19mm直徑，100mm長度)，使用極性漸減的水(含0.08% NH4HCO3)和MeCN的混合物作為洗脫劑進行純化。將含有所希望的化合物的級分蒸發至乾燥以得到呈無色固體的2-甲醯基-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-5-(甲基磺醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺(35.0mg，66.2%)。LC/MS：m/z=511[M+H]+。
HRMS：計算為(C20H16F6N2O5S +H)+ 511.0762；發現：(ESI[M+H]+)511.0744。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 ，旋轉異構物的混合物，2*：1)δ 3.21,3.22*(s,3H),4.70-4.91,5.01-5.18*(m,2H),5.76*,5.99(s,1H),7.59-7.95(m,6H),8.01-8.07(m,1H),8.38,8.48*(s,1H),8.66(s,1H),10.77*,10.88(s,1H)。
實例407：N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-5-(甲基磺醯基)-2-(氧雜環丁-2-基羰基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺
在氮氣下，將N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-5-(甲基磺醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺(80mg，0.17mmol)添加至氧雜環丁烷-2-甲酸(25.4mg，0.25mmol)、HATU(95mg，0.25mmol)和DIPEA(0.087mL，0.50mmol)在DMF(5mL)中的溶液中。將所得混合物在室溫下攪拌12小時。將該反應混合物用飽和NH4Cl(25mL)淬滅，並且用EtOAc(3 x 50mL)萃取。將該有機層經Na2SO4乾燥，過濾並且蒸發以給出淺黃色固體。將粗產物藉由閃爍C18-快速層析法(在水中10%到90% MeOH的洗脫梯度)進行純化。將純級分蒸發至乾燥以得到呈固體N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-5-(甲基磺醯基)-2-(氧雜環丁-2-基羰基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺(20.0mg，21.3%)。LC/MS：m/z=567[M+H]+。
HRMS：計算為(C23H20F6N2O6S +H)+ 567.1024；發現：(ESI[M+H]+)567.1015。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ，非鏡像物和旋轉異構物的混合物；比率13：2：2：1；給出主要的旋轉異構物/非鏡像物數據)δ 2.73-3.02(m,2H),3.22(s,3H),4.47-4.68(m,2H),4.82-5.07(m,2H),5.43-5.55(m,1H),5.83(s,1H),7.58-7.84(m,5H),7.88-7.95(m, 1H),7.97-8.07(m,1H),8.68(s,1H),10.84(s,1H)。
實例408：2-(3-氟-2-甲基丙醯基)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-5-(甲基磺醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺
步驟1：N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2-(3-甲氧基-2-甲基丙醯基)-5-(甲基磺醯基)異吲哚啉-1-甲醯胺
在氮氣下，將N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-5-(甲基磺醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺(300mg，0.62mmol)添加至3-甲氧基-2-甲基丙酸(147mg，1.24mmol)、HATU(307mg，0.81mmol)和DIPEA(0326mL，1,87mmol)在DMF(10mL)中的溶液中。將所得混合物在室溫下攪拌12小時。將該反應混合物用飽和NH4Cl(50mL)淬滅，用DCM萃取(3 x 50mL)，將有機層經Na2SO4乾燥，過濾並蒸發以得到淺黃色固體。將粗產物藉由閃爍C18-快速層析法(在水中10%到90% MeOH的洗脫梯度)進行純化。將純級分蒸發至乾燥以得到呈固體的N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2-(3-甲氧基-2-甲基丙醯基)-5-(甲基磺醯基)異吲哚啉-1-甲醯胺(300mg，83%)。
LC/MS：m/z=583[M+H]+。1HNMR(400MHz，DMSO-D6，非 鏡像物和旋轉異構物的混合物；比率9.5：5：3：1；給出2個主要的旋轉異構物/非鏡像物數據)δ 1.06*,1.09(d,3H),3.02-3.10(m,1H),3.19-3.32(m,7H),3.45-3.58(m,1H),5.08-5.14(m,2H),5.76,5.77*(s,1H),7.62-7.80(m,5H),7.88-8.05(m,2H),8.66(s,1H),10.64,10.73*(s,1H)。
步驟2：N-(4-(2-(苄基氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-2-(3-甲氧基-2-甲基丙醯基)-5-(甲基磺醯基)異吲哚啉-1-甲醯胺
在氮氣下，將α-溴代甲苯(106mg，0.62mmol)添加至在DMF(8mL)中的N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)-2-(3-甲氧基-2-甲基丙醯基)-5-(甲基磺醯基)異吲哚啉-1-甲醯胺(300mg，0.52mmol)和K2CO3(142mg，1.03mmol)裡。將所得混合物在室溫下攪拌12小時。將該反應混合物用水(25mL)淬滅，用EtOAc(3 x 25mL)萃取，將該有機層經Na2SO4乾燥，過濾並且蒸發以得到黃色固體。將粗產物藉由閃爍C18-快速層析法(在水中10%至90% MeCN的洗脫梯度)進行純化。將純級分蒸發至乾燥以得到N-(4-(2-(苄基氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-2-(3-甲氧基-2-甲基丙醯基)-5-(甲基磺醯基)異吲哚啉-1-甲醯胺(220mg，63.5%)。
LC/MS：m/z=673[M+H]+。1HNMR(300MHz,DMSO-d 6 ，非鏡像物和旋轉異構物的混合物；比率10：6：3：1；給出2個主要的旋轉異構物/非鏡像物數據)δ 1.06-1.10(m,3H),2.97-3.13(m,1H), 3.17-3.30(m,7H),3.43-3.60(m,1H),4.61(s,2H),5.02-5.18(m,2H),5.72-5.83(m,1H),7.31-8.04(m,12H),10.75,10.84*(s,1H)。
步驟3：N-(4-(2-(苄基氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-2-(3-羥基-2-甲基丙醯基)-5-(甲基磺醯基)異吲哚啉-1-甲醯胺
在氮氣下，將三溴化硼(410mg，1.64mmol)逐滴添加至冷卻至-40℃的在DCM(10mL)中的N-(4-(2-(苄基氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-2-(3-甲氧基-2-甲基丙醯基)-5-(甲基磺醯基)異吲哚啉-1-甲醯胺(220mg，0.33mmol)裡。將所得混合物在0℃攪拌5小時。
將該反應混合物用冰水(25mL)淬滅，用DCM(3 x 25mL)萃取，將該有機層經Na2SO4乾燥，過濾並且蒸發以得到黃色固體。將該粗產物藉由快速二氧化矽層析，在DCM中的0%到10% MeOH的洗脫梯度來純化。將純級分蒸發至乾燥以得到N-(4-(2-(苄基氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-2-(3-羥基-2-甲基丙醯基)-5-(甲基磺醯基)異吲哚啉-1-甲醯胺(130mg，60.3%)。
LC/MS：m/z=659[M+H]+。1HNMR(300Mhz，DMSO-d 6 ，非鏡像物和旋轉異構物的混合物；比率5：3：1.6：1；給出2個主要的旋轉異構物/非鏡像物數據)δ 0.97-1.18(m,3H),2.88-3.05(m,1H),3.16-3.69(m,5H),4.61(s,2H),4.78-5.27(m,3H),5.79(s, 1H),7.31-8.12(m,12H),10.61,10.84*(s,1H)。
步驟4：N-(4-(2-(苄基氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-2-(3-氟-2-甲基丙醯基)-5-(甲基磺醯基)異吲哚啉-1-甲醯胺
在氮氣下，將DAST(0.047，0.36mmol)逐滴添加至N-(4-(2-(苄基氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-2-(3-羥基-2-甲基丙醯基)-5-(甲基磺醯基)異吲哚啉-1-甲醯胺(130mg，0.20mmol)在冷卻至0℃的DCM(8mL)中的溶液裡。將所得混合物在室溫下攪拌2小時。
將該反應混合物用水(15mL)淬滅，用EtOAc萃取(3 x 20mL)，將該有機層經Na2SO4乾燥，過濾並且蒸發以給出淺黃色固體。將該粗產物藉由快速二氧化矽層析，在DCM中的0%到20% MeOH的洗脫梯度來純化。將純級分蒸發至乾燥以得到N-(4-(2-(苄基氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-2-(3-氟-2-甲基丙醯基)-5-(甲基磺醯基)異吲哚啉-1-甲醯胺(100mg，77%)。
LC/MS：m/z=661[M+H]+。1HNMR(300Mhz,DMSO-d 6 ，非鏡像物和旋轉異構物的混合物；比率5：3：1.6：1；給出2個主要的旋轉異構物/非鏡像物數據)δ 1.02-1.17(m,3H),3.12-3.29(m,4H),4.27-4.74(m,4H),4.78-5.24(m,2H),5.78,5.81*(s,1H),7.33-8.06(m,12H),10.84,10.90*(s,1H)。
步驟5：2-(3-氟-2-甲基丙醯基)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-5-(甲基磺醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺
在氫氣氛下在室溫下，將在MeOH(10mL)中的N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-5-(甲基磺醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺(100mg，0.15mmol)和Pd-C(1,611mg，0.02mmol)攪拌12小時。將該反應混合物通過矽藻土過濾。將溶劑在減壓下除去。將粗產物藉由閃爍C18快速層析法(在水中的10%至90%甲醇洗脫梯度)進行純化。將純級分蒸發至乾燥以得到2-(3-氟-2-甲基丙醯基)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-5-(甲基磺醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺(60.0mg，69.5%)。
HRMS：計算為(C23H21F7N2O5S +H)+ 571.1138；發現：(ESI[M+H]+)571.1146。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ，非鏡像物/旋轉異構物的混合物，8*：6：2：1，僅報告2種主要旋轉異構物的數據)δ 1.07-1.16(m,3H),3.19-3.29(m,4H),4.32-4.71(m,2H),4.79-5.21(m,2H),5.77,5.80*(s,1H),7.59-7.83(m,5H),7.89-7.95(m,1H),7.98-8.05(m,1H),8.68(s,1H),10.73,10.79*(s,1H)。
實例409：(R,S)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2-[(2R)-2-羥基丁醯基]-5-(甲基磺醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1- 甲醯胺
在氮氣下，將N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺醯基)異吲哚啉-1-甲醯胺(90mg，0.19mmol)添加至在DCM(10mL)中的(R)-2-羥基丁酸(29.1mg，0.28mmol)、HATU(142mg，0.37mmol)和DIPEA(0.098mL，0.56mmol)裡。將所得混合物在室溫下攪拌2小時。將反應混合物用飽和的NH4Cl(50mL)淬滅，用DCM萃取(3×50mL)，將有機層經Na2SO4乾燥，過濾並蒸發以得到N-(4-(1,1,1,3-,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)-2-((R)-2-羥基丁醯基)-5-(甲基磺醯基)異吲哚啉-1-甲醯胺(100mg，94%)。
將這個量的一半藉由製備型HPLC(沃特斯XBridge Prep C18 OBD柱，5μ矽膠，19mm直徑，100mm長度)使用極性漸減的水(含有0.08%甲酸)和MeCN的混合物作為洗脫液進行純化。將包含希望的化合物的級分蒸發至乾燥以得到：
異構物1(20.0mg，38.0%)。
HRMS：計算為(C23H22F6N2O6S +H)+ 569.1181；發現(ESI[M+H]+)569.1193。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ，旋轉異構物的混合物，3*：1)δ 0.82,0.94*(t,3H),1.50-1.79(m,2H),3.22,3.23*(s,3H),3.91- 4.00,4.17-4.26*(m,1H),4.76-5.02,5.11-5.20*(m,2H),5.21-5.28*,5.58-5.64(d,1H),5.79*,6.28(s,1H),7.60-7.68(m,2H),7.70-7.83(m,3H),7.91(m,1H),7.98-8.06(m,1H),8.52,8.86*(s,1H),10.85*,11.13(s,1H)。
異構物2，(20mg，38%)。
HRMS：計算為(C23H22F6N2O6S -H)- 567.1388；發現(ESI[M+H]+)567.1379。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ，旋轉異構物的混合物，9*：1)δ 0.89-1.00(m,3H),1.51-1.80(m,2H),3.22,3.23*(s,3H),3.93-4.03,4.23-4.33*(m,1H),4.82-5.24(m,3H),5.84,6.11(s,1H),7.60-7.81(m,5H),7.88-7.95(m,1H),7.98-8.05(m,1H),8.53,8.71*(s,1H),10.82*,10.95(s,1H)。
實例410-433
實例410-433(表4A)係使用與描述在實例401至409中的那些類似的方法製備。
實例410：N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2-(3-甲基丁醯基)-5-(甲基磺醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺
實例411：2-(環丙基乙醯基)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-5-(甲基磺醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺
實例412：N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2-[(1-羥基環丙基)乙醯基]-5-(甲基磺醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺
實例413：2-[(3S)-3-氟丁醯基]-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-5-(甲基磺醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺
實例414：N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2-(甲氧基乙醯基)-5-(甲基磺醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺
實例415：2-(3-氟丙醯基)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-5-(甲基磺醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺
實例416：2-[(1-乙氧基環丙基)羰基]-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-5-(甲基磺醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺
實例417：N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2-[(1-甲氧基環丙基)乙醯基]-5-(甲基磺醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺
實例418：2-[(3R)-3-氟丁醯基]-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-5-(甲基磺醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺
實例419：N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2-(2-甲氧基-2-甲基丙醯基)-5-(甲基磺醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺
實例420：丙-2-基-1-{[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]胺基甲醯基}-5-(甲磺醯基)-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-甲酸酯
實例421：N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2-(3-羥基-3-甲基丁醯基)-5-(甲基磺醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺
實例422：N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯 基]-2-[(2R)-2-羥基-3-甲基丁醯基]-5-(甲基磺醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺
實例423：N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2-[(2S)-2-羥基-3-甲基丁醯基]-5-(甲基磺醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺
實例424，異構物1：N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2-[(2S)-2-羥基丁醯基]-5-(甲基磺醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺
實例424，異構物2：N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2-[(2S)-2-羥基丁醯基]-5-(甲基磺醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺
實例425：N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2-(3-羥基-2-甲基丙醯基)-5-(甲基磺醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺
實例426：N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-5-(甲基磺醯基)-2-(氧雜環丁烷-3-基乙醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺
實例427：2-[(1-氰基環丙基)乙醯基]-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-5-(甲基磺醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺
實例428：N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2-[(1-羥基環丙基)羰基]-5-(甲基磺醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺
實例429：2-(3-氰基丙醯基)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-5-(甲基磺醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺
實例430：N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2-[(反式-3-羥基環丁基)羰基]-5-(甲基磺醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺
實例431：N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2-[(順式-3-羥基環丁基)羰基]-5-(甲基磺醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺
實例432：N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2-[(3R)-3-羥基丁醯基]-5-(甲基磺醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺
實例433：N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2-[(3S)-3-羥基丁醯基]-5-(甲基磺醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺
實例435：2-乙醯基-N-[3-氟-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-5-(甲基磺醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺
步驟1：N-[3-氟-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-5-(甲基磺醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺
將三級丁基1-((3-氟-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)胺基甲醯基)-5-(甲基磺醯基)異吲哚啉-2-甲酸酯(402mg，0.67mmol)懸浮於乙酸異丙酯(15mL)中。添加在IPA(1.473mL，7.36mmol)中的氯化氫。在室溫攪拌過夜。將反應在真空中濃縮。將殘餘物用EtOAc(2 x 25mL)，EtOAc/庚烷(1：1，50mL)共蒸發以得到為其鹽酸鹽的粗產物。將該產物不經進一步純化用於下一步驟中。
LC/MS：m/z=501[M+H]+。
步驟2：2-乙醯基-N-[3-氟-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-5-(甲基磺醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺
將N-(3-氟-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺醯基)異吲哚啉-1-甲醯胺鹽酸鹽(100mg，0.19mmol)溶解在DCM(1mL)中，並向其中添加三乙胺(0.078mL，0.56mmol)和乙酸(13.42mg，0.22mmol)，隨後添加T3P(0.222mL，0.37mmol)50%在EtOAc中。將該反應在室溫下攪拌1小時。LCMS表明完全轉化為產物。將反應物用DCM稀釋，並用0.5M HCl洗滌。使用相分離器將該等層分離並在真空中濃縮。將殘餘物溶解於DMSO中並藉由製備型SFC(層析條件：20mM MeOH/NH3；柱：沃特斯BEH 5μm 30 x 250mm)進行分離以得到2-乙醯基-N-(3-氟-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺醯基)異吲哚啉-1-甲醯胺(79mg，78%)。
HRMS：計算為(C21H17F7N2O5S +H)+ 543.0825；發現(ESI[M+H]+)543.0830。
1H NMR(600MHz,DMSO-d 6 ，旋轉異構物的混合物，5*：1)δ 1.99,2.15*(s,3H),3.21,3.22*(s,3H),4.73-4.94,4.99-5.1*(m,2H),5.71*,5.94(s,1H),7.49*,7.54(dd,1H),7.62-7.71(m,2H),7.76-7.81(m,1H),7.88-7.93(m,1H),8.00*,8.03(s,1H),8.80(br s,1H),10.92 *,11.15(s,1H)。
實例436：2-[(1-氰基環丙基)羰基]-N-[2-氟-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-5-(甲基磺醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺
步驟1：N-[2-氟-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-5-(甲基磺醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺
將三級丁基1-((2-氟-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)胺基甲醯基)-5-(甲基磺醯基)異吲哚啉-2-甲酸酯(402mg，0.67mmol)懸浮於乙酸異丙酯(1.5mL)。添加在IPA(1.5mL，7.50mmol)中的氯化氫。在室溫攪拌過夜。將反應在真空中濃縮。將殘餘物用EtOAc，以及然後用EtOA/庚烷(1：1)共蒸發。獲得為其鹽酸鹽的標題化合物(353mg，99%)。將淺粉色固體不經進一步純化而用於下一個步驟。
LC/MS：m/z=501[M+H]+。
步驟2：2-[(1-氰基環丙基)羰基]-N-[2-氟-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-5-(甲基磺醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺
將N-(2-氟-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺醯基)異吲哚啉-1-甲醯胺HCl(50mg，0.09mmol)溶解在DCM(1mL)中，並且向其中添加三乙胺(0.039mL，0.28mmol)和1-氰基環丙烷-1-甲酸(15.52mg，0.14mmol)，隨後添加在EtOAc中的T3P(0.111mL，0.19mmol)50%。將該反應在室溫下攪拌1小時。LCMS表明完全轉化為產物。將反應物用DCM稀釋，並用0.5M HCl洗滌。使用相分離器筒將該等層分離並在真空中濃縮。將殘餘物溶解於DMSO中並藉由製備型SFC(層析條件：20mM MeOH/NH3；柱：沃特斯BEH 5μm 30 x 250mm)進行分離以得到2-(1-氰基環丙烷-1-羰基)-N-(2-氟-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺醯基)異吲哚啉-1-甲醯胺(31.6mg，57.2%)。
HRMS：計算為(C24H18F7N3O5S +H)+ 594.0933；發現(ESI[M+H]+)594.0894。
1H NMR(600MHz,DMSO-d 6 ，旋轉異構物的混合物，6*：1)δ 1.44-1.81(m,4H),3.22,3.23*(s,3H),4.86-5.00,5.32-5.42*(m,2H),6.06*,6.64(s,1H),7.43-7.5(m,1H),7.51-7.56(m,1H),7.76(d,1H),7.93-8.02(m,2H),8.03,8.12*(s,1H),8.96(br s,1H),10.74*,11.11(s,1H)。
實例437-449
實例437-449(表4B)係使用與在以前實例中描述的那些類似 的方法製備。
實例437：2-乙醯基-N-[2-氟-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-5-(甲基磺醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺
實例438：N-[2-氟-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-5-(甲基磺醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺
實例439：2-[(1-氰基環丙基)羰基]-N-[3-氟-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-5-(甲基磺醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺
實例440：N-[3-氟-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2-[(1-甲氧基環丙基)羰基]-5-(甲基磺醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺
實例441：N-[2-氟-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2-[(1-甲氧基環丙基)羰基]-5-(甲基磺醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺
實例442：N-[2-氟-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-5-(甲基磺醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺
實例443：N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2-[(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)羰基]-5-(甲基磺醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺
實例444：N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-5-(甲基磺醯基)-2-(氧雜環丁烷-3-基羰基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺
實例445：N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2-[(2-甲基氧雜環丁烷-2-基)羰基]-5-(甲基磺醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺
實例446：2-[(1-氟環丙基)羰基]-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-5-(甲基磺醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺實例447：N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2-(2-甲氧基丁醯基)-5-(甲基磺醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺
實例448：N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2-[(1-甲氧基環丁基)羰基]-5-(甲基磺醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺
實例449：N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2-[(2R)-2-甲氧基丙醯基]-5-(甲基磺醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺
實例450：2-乙醯基-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-5-(甲基磺醯基)(1-2H)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺
將2-乙醯基-N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺醯基)異吲哚啉-1-甲醯胺(0.156g，0.30mmol)與CD3OD(2mL)和三乙胺(0.082mL，0.59mmol)混合。在環境溫度下攪拌所得混合物18h。形成沈澱，並將混合物用更多的CD3OD(3mL)稀 釋，並在50℃下加熱3小時。將該混合物然後在環境溫度攪拌20h。添加乙酸(2.1當量)，並將該混合物在水(5mL)和二氯甲烷(50mL)之間分配。將該等層在相分離器中進行分離，並且將有機層在減壓下濃縮以得到白色固體(0.160g，102%)。
HRMS：計算為(C21H17DF6N2O5S +H)+ 526.0982；發現：(ESI[M+H]+)526.0964。
1H NMR(500MHz,MeOD)δ 2.27(s,3H),3.12-3.15(m,3H),5.06-5.2(m,2H),7.66-7.76(m,5H),7.94-7.98(m,1H),8.02-8.06(m,1H)。
(1R)和(1S)鏡像異構物的拆分：
將外消旋體(0.14g)分離為鏡像異構物，藉由裝備有YMC SA(IA)柱，250x20，35%異丙醇100在CO2(120巴)，流速：70mL/min；注射體積為5.0mL的14mg/mL乙醇/二氯甲烷1/1溶液的製備型SFC系統進行。
異構物1(峰1)：0.065g，99.4%ee，依據分析型手性SFC(分析條件：YMC SA(IA)柱，150 x 3mm，3μm，3.5mL/min，40% IPA在CO2中，120巴，40℃)。
HRMS：計算為(C21H17DF6N2O5S +H)+ 526.0982；發現：(ESI[M+H]+)526.0989。1H NMR(500MHz,MeOD，旋轉異構物的混合物，6：1，僅報告主要旋轉異構物數據)δ 2.26(s,3H),3.12(s,3H),5.06(d,1H),5.16(d,1H),7.66-7.69(m,4H),7.70(d,1H),7.93(d,1H),8.02(s,1H)。
異構物2(峰2)：0.073g，96.6%ee，依據分析型手性SFC(分析條件：YMC SA(IA)柱，150 x 3mm，3μm，3.5mL/min，40% IPA在CO2中，120巴，40℃)。
HRMS：計算為(C21H17DF6N2O5S +H)+ 526.0982；發現：(ESI[M+H]+)526.0978。
1H NMR(500MHz,MeOD，旋轉異構物的混合物，6：1，僅報告主要旋轉異構物數據)δ 2.26(s,3H),3.13(s,3H),5.07(d,1H),5.16(d,1H),7.66-7.69(m,4H),7.70(d,1H),7.94(d,1H),8.02(s,1H)。
實例451：(1R)-2-乙醯基-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-5-(甲基磺醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺
步驟1：(1R)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-5-(甲基磺醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺
將(R)-三級丁基1-((4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)胺基甲醯基)-5-(甲基磺醯基)異吲哚啉-2-甲酸酯(132g，226.6mmol)懸浮於乙酸異丙酯(500mL)中。添加在異丙醇(500mL，2500.00mmol)中的氯化氫。將所得混合物在20℃下攪拌16½h然後轉移到蒸發瓶中。在30℃的浴溫下將溶劑在減壓下除去，並且將殘餘物 用EtOAc(2×500mL)，EtOAc/庚烷(1：1800mL)和庚烷(2 x 400mL)共蒸發，並隨後在真空下乾燥20h。獲得呈固體的(R)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺醯基)異吲哚啉-1-甲醯胺的鹽酸鹽(125g，106%)，將其未經進一步純化而在下個步驟中使用。
LC/MS：m/z=483[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 3.23(s,3H),4.72(d,1H),4.80(d,1H),5.96(s,1H),7.68(d,2H),7.81(d,2H),7.97(d,1H),8.02(d,1H),8.06 b(s,1H),8.71(s,1H),9.75(bs,1H),10.96(bs,1H)11.93(s,1H)。
步驟2：(1R)-2-乙醯基-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-5-(甲基磺醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺
將(1R)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)-5-(甲磺醯基)異吲哚啉-1-甲醯胺鹽酸鹽(125g，216.82mmol)溶於乙酸乙酯(1250mL)中。添加乙酸(24.82mL，433.64mmol)和吡啶(73.8mL，867.29mmol)。經10min緩慢添加在乙酸乙酯中的T3P(在EtOAc中50%，258mL，433.64mmol)，並且將所得混合物攪拌30min。
將反應混合物用EtOAc(500mL)稀釋，並用檸檬酸(1M，2 x 750mL)、水性NaHCO3(4%，2 x 750mL)和水(500mL)洗 滌。將有機層蒸發，並且將所得灰色泡沫破碎，並在真空下乾燥過夜。將粗固體(123g)溶解於EtOAc(300mL)中，將該材料通過矽膠塞(450g)過濾並用EtOAc(1000mL)洗脫。將濾液蒸發，將粗產物溶於EtOAc(600mL)中並冷卻至10℃。緩慢添加正庚烷(275mL)。在添加一半的庚烷後，添加晶種。添加後，將混合物的溫度升高至55℃持續50min。然後在10℃和55℃之間將該循環再重複兩次。
將沈澱使用P3 glas過濾器過濾出，並且將固體用EtOAc/庚烷(1：1 400mL)和庚烷(200mL)洗滌，並且然後在真空烘箱中在30℃下乾燥2h，之後在漏斗中乾燥30min。獲得呈固體的(1R)-2-乙醯基-N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺醯基)異吲哚啉-1-甲醯胺(62.6g，51.5%)(mp=228℃)。
99.9%ee，分析型手性SFC(分析條件：1mg/mL化合物，在ACN中；CelluCoat柱，150 x 4.6mm，3μm，3.5mL/min，25% IPA在CO2中，120巴，40℃，240nm)。[α]D 589 +108°(c=1.0,CH3CN,20℃)。
HRMS：計算為(C21H18F6N2O5S +H)+ 525.0919；發現：(ESI[M+H]+)525.0917。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ，旋轉異構物的混合物，4*：1)δ 1.99,2.15*(s,3H),3.22,3.23*(s,3H),4.79(d,1H),4.89(d,1H),4.98-5.11*(m,2H),5.73*,5.93(s,1H),7.6-7.81(m,5H),7.88-7.92(m,1H),8.00*,8.03(s,1H),8.64*,8.67(s,1H),10.70*,10.92(s,1H)。
將母液蒸發並且將固體溶解在乙酸乙酯(200mL)中並且緩 慢添加庚烷(90mL)。在添加約庚烷的一半後，添加晶種，並將該混合物加熱至55℃持續64h。將固體濾出並用EtOAc/庚烷(1：1，120mL)和庚烷(2 x 120mL)洗滌，在漏斗中乾燥15min，並且然後在40℃真空中持續72h。由此得到呈固體的第二批(1R)-2-乙醯基-N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)-5-(甲磺醯基)異吲哚啉-1-甲醯胺(30,0g，24.7%)。98.3%ee，依據分析型手性SFC(分析條件：1mg/mL化合物在ACN中；CelluCoat柱，150 x 4.6mm，3μm，3.5mL/min，25%IPA在CO2中，120巴，40℃，240nm)。[α]D 589 +103°(c=1.0,ACN)。
如上所述，藉由從EtOAc和庚烷結晶，並將混合物攪拌過夜，從440mg粗(1R)-2-乙醯基-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-5-(甲基磺醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺獲得晶種。將固體濾出以得到無色固體(377mg，85%)，並用EtOAc/庚烷(1：4，1.3mL)和庚烷(1mL)洗滌。
實例452：(1R)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2-[(2-甲基氧雜環丁烷-2-基)羰基]-5-(甲基磺醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺
將(R)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺醯基)異吲哚啉-1-甲醯胺HCl(620mg，1.19mmol)懸浮於DCM(10mL)中並向其中添加2-甲氧基雜環丁烷-2-甲酸(278mg，2.39 mmol)和吡啶(0.242mL，2.99mmol)，隨後添加T3P(1.423mL，2.39mmol，50%，在EtOAc中)。將該反應在室溫下攪拌1小時。LCMS表明完全轉化為產物。將反應物用DCM稀釋，並用0.5M HCl洗滌。使用相分離器將該等層分離並在真空中濃縮。粗產物(690mg)在裝備有YMC SA(IA)柱，250 x 20，5μM，18% IPA在CO2(160巴)中，流速：70mL/min的製備型SFC系統上進行純化。注射體積為0.30mL的138mg/mL乙醇溶液。
異構物1(峰1)：160mg，產率23%；99.9%ee，依據分析性手性SFC(分析條件：YMC SA(IA)柱，150 x 4.6mm，3μm，3.5mL/min，25% IPA在CO2中，120巴，40℃)。[α]D 589 +92°(c=0.6,CH3CN)。
HRMS：計算為(C24H22F6N2O6S +H)+ 581.1181；發現(ESI[M+H]+)581.1182。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 ,1：1比率的旋轉異構物)δ 1.51(s,1.5H),1.63(s,1.5H),2.51-2.7(m,1H),2.77-2.88(m,0.5H),2.87-2.97(m,0.5H),3.17(s,1.5H),3.20(s,1.5H),4.34-4.56(m,2H),4.89(d,0.5H),4.99(d,1H),5.24(d,0.5H),5.85(s,0.5H),6.49(s,0.5H),7.63(dd,2H),7.69-7.78(m,2.5H),7.81(d,0.5H),7.90(d,1H),7.99(s,0.5H),8.03(s,0.5H),8.66(s,1H),10.80(s,0.5H),10.86(s,0.5H)。
異構物2(峰2)：172mg，產率25%；98.5%ee，依據分析性手性SFC(分析條件：YMC SA(IA)柱，150 x 4.6mm，3μm，3.5mL/min，25% IPA在CO2中，120巴，40℃)。[α]D 589 +94°(c=0.6,CH3CN)。 HRMS：計算為(C24H22F6N2O6S +H)+ 581.1181；發現(ESI[M+H]+)581.1159。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 ，旋轉異構物的比率1：1)δ 1.61(s,1.5H),1.64(s,1.5H),2.51-2.64(m,1H),2.81-2.88(m,0.5H),2.97-3.03(m,0.5H),3.19(s,1.5H),3.2(s,1.5H),4.04-4.12(m,0.5H),4.25-4.31(m,0.5H),4.33-4.4(m,0.5H),4.46-4.52(m,0.5H),4.87(d,0.5H),4.96(s,0.5H),5.02(d,0.5H),5.33(d,0.5H),5.84(s,0.5H),5.95(s,0.5H),7.61(dd,2H),7.73(dd,2.5H)。
實例453：N 1-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-N 2-甲基-5-(甲基磺醯基)-1,3-二氫-2H-異吲哚-1,2-二甲醯胺
將異氰酸甲酯(21.99mg，0.39mmol)添加至在DCM(1mL)/THF(1mL)中的N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺醯基)異吲哚-1-甲醯胺HCl(100mg，0.19mmol)和三乙胺(0.081mL，0.58mmol)的混合物裡。將反應在室溫下攪拌15min。將該反應混合物用EtOAc稀釋，並用飽和鹽水洗滌。將該等層分離，並使用相分離器筒乾燥有機層。在真空中除去溶劑，將殘餘物用DCM研磨。將得到的固體藉由過濾收集並在真空下乾燥之前用DCM洗滌。獲得呈無色固體的標題化合物(84mg，81%)。
HRMS：計算為(C21H19F6N3O5S +H)+ 540.1028；發現：(ESI[M+H]+)540.1050。
1H NMR(500MHz,DMSO d 6 )δ 2.64(d,3H),3.22(s,3H),4.75(d,1H),4.82(dd,1H),5.66(d,1H),6.59(q,1H),7.61(d,2H),7.68(d,1H),7.73(d,2H),7.88(dd,1H),7.96(s,1H),8.62(s,1H),10.60(s,1H)。
實例454-456
實例454-456(表4C)係使用與在以前實例中描述的那些類似的方法製備。
實例454：N 2-乙基-N 1-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-5-(甲基磺醯基)-1,3-二氫-2H-異吲哚-1,2-二甲醯胺
實例455：N 1-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-5-(甲基磺醯基)-1,3-二氫-2H-異吲哚-1,2-二甲醯胺
實例456：N 2-環丙基-N 1-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-5-(甲基磺醯基)-1,3-二氫-2H-異吲哚-1,2-二甲醯胺
實例500：2-乙醯基-5-(環丙基胺磺醯基)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺
在氮氣下，將DIPEA(0.162mL，0.92mmol)添加至在DCM(5mL)中的2-乙醯基-5-(環丙基胺磺醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲酸(100mg，0.31mmol)、2-(4-胺基苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(88mg，0.34mmol)和HATU(129mg，0.34mmol)裡。將所得溶液在室溫下攪拌1小時。將該反應混合物用飽和NH4Cl(20 mL)淬滅，用DCM萃取(3 x 20mL)，將有機層經Na2SO4乾燥，過濾並蒸發以給出深色固體。將該粗產物藉由快速二氧化矽層析法(在石油醚中0%至100% EtOAc的洗脫梯度)進行純化。將純級分蒸發至乾燥以得到呈無色固體的2-乙醯基-5-(環丙基胺磺醯基)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺(40.0mg，22.94%)。LC/MS：m/z=566[M+H]+。
HRMS：計算為(C23H21F6N3O5S +H)+ 566.1184；發現(ESI[M+H]+)566.1185。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ，旋轉異構物的混合物，4.5*：1)δ 0.36-0.54(m,4H),1.99,2.15*(s,3H),2.08-2.10(m,1H),4.76-4.93,5.00-5.09*(m,2H),5.71*,5.91(s,1H),7.61-7.70(m,3H),7.71-7.82(m,3H),7.84-7.92(m,1H),8.00,8.02*(d,1H),8.67*,8.69(s,1H),10.71*,10.94(s,1H)。
實例600：5-(環丙基磺醯基)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺
在室溫下，將HCl(氣體)通入三級丁基5-(環丙基磺醯基)-1-((4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)胺基甲醯基)異吲哚啉-2-甲酸酯(1.3g，2.14mmol)在DCM(20mL)中的溶液中，並將所得的混合物在室溫下攪拌3小時。將反應混合物用飽和 Na2CO3鹼化。將該反應混合物用DCM萃取(3 x 25mL)，將有機層經Na2SO4乾燥，過濾並蒸發以給出黃色油。將粗產物藉由閃爍C18-快速層析法(在水中0%至30% MeCN的洗脫梯度)進行純化。將純級分蒸發至乾燥以得到呈淺黃色固體的5-(環丙基磺醯基)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)異吲哚-1-甲醯胺(0.750g，69.1%)。
HRMS：計算為(C21H18F6N2O4S +H)+ 509.0970；發現(ESI[M+H]+)509.0957。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 0.98-1.2(m,4H),2.76-2.95(m,1H),3.87-4.11(m,1H),4.24-4.53(m,2H),5.10(s,1H),7.59-7.66(m,2H),7.7-7.76(m,1H),7.77-7.88(m,4H),8.65(s,1H),10.35(s,1H)。
實例601：2-乙醯基-5-(環丙基磺醯基)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺
在氮氣下，將5-(環丙基磺醯基)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)異吲哚啉-1-甲醯胺(50mg，0.10mmol)添加至在DCM(2mL)中的的AcOH(6.2μl，0.11mmol)、HATU(41.1mg，0.11mmol)和DIPEA(0.052mL，0.30mmol)裡。將所得溶液在 室溫下攪拌1小時。
將該反應混合物用飽和NH4Cl(10mL)淬滅，用DCM萃取(3 x 10mL)，將有機層經Na2SO4乾燥，過濾並蒸發以給出黃色油。將該粗產物藉由快速二氧化矽層析法(在石油醚中0%至70% EtOAc的洗脫梯度)純化。將純級分蒸發至乾燥，以得到呈白色固體的標題化合物(50mg，78%)。LC/MS：m/z=551[M+H]+。
HRMS：計算為(C23H20F6N2O5S +H)+ 551.1075；發現(ESI[M+H]+)551.1071。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 ，旋轉異構物的混合物，4.5*：1)0.97-1.27(m,4H),1.98,2.14*(s,3H),2.68-2.91(m,1H),4.73-5.11(m,2H),5.72*,5,92(s,1H),7.58-7.84(m,5H),7.84-7.92(m,1H),7.94-8.03(m,1H),8.66,8.68(s,1H),10.71*,10.94(s,1H)。
實例602：5-(環丙基磺醯基)-1-{[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]胺基甲醯基}-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-甲酸甲酯
在氮氣下，將氯甲酸甲酯(22.30mg，0.24mmol)逐滴添加至在冷卻至0℃的DCM(5mL)中的5-(環丙基磺醯基)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)異吲哚啉-1-甲醯胺(60mg，0.12mmol)裡。將所得混合物在室溫下攪拌2小時。
將該反應混合物用水(20mL)淬滅，用EtOAc(3 x 25mL)萃取，將該有機層經Na2SO4乾燥，過濾並且蒸發以得到黃色固體。將粗產物藉由閃爍C18-快速層析法(在水中10%至80% MeCN的洗脫梯度)進行純化。將純級分蒸發至乾燥，以得到呈固體的標題化合物(40mg，59.8%)。LC/MS：m/z=567[M+H]+。
HRMS：計算為(C23H20F6N2O6S +H)+ 567.1024；發現(ESI[M+H]+)567.1041。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ，旋轉異構物的混合物，1.3*：1)δ 0.98-1.21(m,4H),2.81-2.91(m,1H),3.64,3.71*(s,3H),4.79-4.91(m,2H),5.68*,5.70(s,1H),7.61-7.68(m,2H),7.69-7.78(m,3H),7.84-7.9(m,1H),7.96-8.02(m,1H),8.68(s,1H),10.79*,10.81(s,1H)。
實例603-609
實例603-609(表6)係使用與在以前實例中描述的那些類似的方法製備。實例610係使用與在實例314或453中描述的那些類似的方法製備。
實例603：5-(環丙基磺醯基)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2-[(1-甲氧基環丙基)羰基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺
實例604：5-(環丙基磺醯基)-2-甲醯基-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺
實例605：5-(環丙基磺醯基)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙 -2-基)苯基]-2-(羥基乙醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺
實例606：5-(環丙基磺醯基)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2-(甲氧基乙醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺
實例607：2-[(1-氰基環丙基)羰基]-5-(環丙基磺醯基)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺
實例608：5-(環丙基磺醯基)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2-[(2S)-四氫呋喃-2-基羰基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺
實例609：5-(環丙基磺醯基)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2-[(2R)-四氫呋喃-2-基羰基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺
實例610：5-(環丙基磺醯基)-N 1-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-N 2-甲基-1,3-二氫-2H-異吲哚-1,2-二甲醯胺
實例700：N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-5-[(2-甲氧基乙基)磺醯基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺
將HCl(氣體)(0.171mL，5.63mmol)穿過三級丁基((4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)-胺基甲醯基)-5-((2-甲氧基乙基)磺醯基)異吲哚啉-2-甲酸酯(3.53g，5.63mmol)在DCM(35mL)中的溶液中。將所得混合物在室溫下攪拌3小時。將反應混合物用飽和NaHCO3鹼化。將該反應混合物用DCM萃取(3 x 50mL)，將有機層經Na2SO4乾燥，過濾並蒸發以得到棕色油。將粗產物藉由閃爍C18-快速層析法(在水中0%至50% MeCN的洗脫梯度)進行純化。將純級分蒸發至乾燥，以得到呈固體的標題化合物(2.110g，71.1%)。LC/MS：m/z=527[M+H]+。
HRMS：計算為(C21H20F6N2O5S +H)+ 527.1075；發現(ESI[M+H]+)527.1071。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 3.10(s,3H),3.51-3.65(m,4H),4.38(s,2H),5.08(s,1H),7.60(d,2H),7.70(d,1H),7.74-7.89(m,4H),8.63(s,1H),10.33(s,1H)。
實例701：2-甲醯基-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-5-[(2-甲氧基乙基)磺醯基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺
在氮氣下，將DIPEA(0.080mL，0.46mmol)添加至在DCM(10mL)中的N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)-5-((2-甲氧基乙基)磺醯基)異吲哚啉-1-甲醯胺(80mg，0.15mmol)、甲酸(13.99mg，0.30mmol)和HATU(63.6mg，0.17mmol)裡。將所得溶液在室溫下攪拌5小時。將該反應混合物用飽和NH4Cl(15mL)淬滅，用DCM萃取(3 x 20mL)，將有機層經Na2SO4乾燥，過濾並蒸發以得到黃色固體。將粗產物藉由閃爍C18-快速層析法(在水中0%至50% MeCN的洗脫梯度)進行純化。將純級分蒸發至乾燥，以得到呈白色固體的標題化合物(67.0mg，80%)。LC/MS：m/z=555[M+H]+。
HRMS：計算為(C22H20F6N2O6S +H)+ 555.1024；發現(ESI[M+H]+)555.117。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 ，旋轉異構物的混合物，1.7*：1)δ 3.11(s,3H),3.63(s,4H),4.72-4.94,5.03-5.21*(m,2H),5.78*, 6.00(s,1H),7.59-7.94(m,6H),8.02(s,1H),8.40,8.50*(s,1H),8.68(s,1H),10.79*,10.89(s,1H)。
實例702：2-乙醯基-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-5-[(2-甲氧基乙基)磺醯基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺
遵循實例701中的方法，但使用乙酸代替甲酸，在處理後得到棕色油。將粗產物藉由閃爍C18-快速層析法(在水中0%至30% MeCN的洗脫梯度)進行純化。將純級分蒸發至乾燥，以得到呈白色固體的標題化合物(20mg，6.67%)。LC/MS：m/z=569[M+H]+。
HRMS：計算為(C23H22F6N2O6S +H)+ 569.1181；發現(ESI[M+H]+)569.1197。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 ，旋轉異構物的混合物，4.2*：1)δ 1.98,2.14*(s,3H),3.06-3.11(m,3H),3.60(s,4H),4.72-5.08(m,2H),5.72*,5.95(s,1H),7.57-7.80(m,5H),7.82-7.88(m,1H),7.93-8.00(m,1H),8.66(s,1H),10.73*,11.01(s,1H)。
實例703：N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2-[(1-甲氧基環丙基)羰基]-5-[(2-甲氧基乙基)磺醯基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺
遵循實例701中的方法，但使用1-甲氧基環丙烷甲酸代替甲酸以得到無色固體的粗產物，將其藉由快速C18-快速層析法(在水中0%至70% MeCN的洗脫梯度)進行純化。將純級分蒸發至乾燥以得到呈無色固體的N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)-2-(1-甲氧基環丙烷羰基)-5-((2-甲氧基乙基)磺醯基)異吲哚啉-1-甲醯胺(50.8mg，86%)。
HRMS：計算為(C26H26F6N2O7S +H)+ 625.1443；發現(ESI[M+H]+)625.1461。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ，旋轉異構物的混合物，2.2*：1)δ 0.83-1.27(m,4H),3.11,3.12*(s,3H),3.19,3.36*(s,3H),3.55-3.66(m,4H),4.86-5.04,5.18-5.31*(m,2H),5.90*,6.22(s,1H),7.60-7.68(m,2H),7.7-7.82(m,3H),7.84-7.91(m,1H),7.98-8.05(m,1H),8.66,8.68*(s,1H),10.82,10.90*(s,1H)。
實例704-706(表7)係使用與在以前實例中描述的那些類似的方法製備。實例707係使用與在實例314或453中描述的那些類似的方法製備。
實例704：甲基1-{[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]胺基甲醯基}-5-[(2-甲氧基乙基)磺醯基]-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-甲酸酯
實例705：N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2-(羥基乙醯基)-5-[(2-甲氧基乙基)磺醯基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺
實例706：N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2-(甲氧基乙醯基)-5-[(2-甲氧基乙基)磺醯基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺
實例707：N 1 -[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-5-[(2-甲氧基乙基)磺醯基]-N 2-甲基-1,3-二氫-2H-異吲哚-1,2-二甲醯胺
實例800：N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-5-[(2-羥基乙基)磺醯基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺
在氮氣下，在25℃下經10min的時間將二乙胺(59.7mg，0.82mmol)添加至在DCM(3mL)中的(9H-茀-9-基)甲基1-((4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)胺基甲醯基)-5-((2-羥基乙基)磺醯基)異吲哚啉-2-甲酸酯(60mg，0.08mmol)裡。將所 得的溶液在25℃下攪拌4小時。將溶劑在減壓下去除。將該粗產物藉由快速二氧化矽層析法(在石油醚中50%至70% EtOAc的洗脫梯度)進行純化。將純級分蒸發至乾燥以得到呈白色固體的N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)-5-((2-羥基乙基)磺醯基)異吲哚啉-1-甲醯胺(25.0mg，59.7%)。LC/MS：m/z=513[M+H]+。
HRMS：計算為(C20H18F6N2O5S +H)+ 513.0919；發現(ESI[M+H]+)513.0927。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ，旋轉異構物的混合物，4.5*：1，僅報告主要異構物)δ 3.43(t,2H),3.67(q,2H),3.94(br.s,1H),4.33-4.46(m,2H),4.86(t,1H),5.09(s,1H),7.57-7.65(m,2H),7.68-7.74(m,1H),7.76-7.87(m,4H),8.64(s,1H),10.34(s,1H)。
實例801：2-乙醯基-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-5-[(2-羥基乙基)磺醯基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺
在氮氣下，經30min的時間將三溴硼烷(485mg，1.93mmol)逐滴添加至在冷卻至-40℃ DCM(20mL)中的2-乙醯基-N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)-5-((2-甲氧基乙基)磺醯基)異吲哚啉-1-甲醯胺(220mg，0.39mmol)裡。將所得的溶液在0℃下攪拌1小時。將該反應混合物用飽和NaHCO3(25mL) 淬滅，並且用DCM萃取(3 x 25mL)。將沈澱物藉由過濾收集，用DCM(20mL)洗滌並在真空下乾燥以得到呈白色固體的2-乙醯基-N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)-5-((2-羥基乙基)磺醯基)異吲哚啉-1-甲醯胺(42.0mg，17.95%)。LC/MS：m/z=555[M+H]+。
HRMS：計算為(C22H20F6N2O6S +H)+ 555.1024；發現(ESI[M+H]+)555.1019。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 ，旋轉異構物的混合物，4.4*：1)δ 1.98,2.14*(s,3H),3.45(t,2H),3.67(q,2H),4.78-4.91,5.00-5.07*(m,3H),5.74*,5.92(s,1H),7.58-7.78(m,5H)7.83-7.89(m,1H),7.93-8.00(m,1H),8.64*,8.67(s,1H),10.70*,10.94(s,1H)。
實例802：N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-5-[(2-羥基乙基)磺醯基]-2-[(1-甲氧基環丙基)羰基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺
步驟1：5-((2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)乙基)磺醯基)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)-2-(1-甲氧基環丙烷羰基)異吲哚啉-1-甲醯胺
在氮氣下，將DIPEA(0.084mL，0.48mmol)滴加至5-((2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)乙基)磺醯基)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)異吲哚啉-1-甲醯胺(100mg，0.16mmol)、1-甲氧基環丙烷甲酸(37.1mg，0.32mmol)和HATU(66.7mg，0.18mmol)中。將所得溶液在室溫下攪拌2小時。將該粗產物藉由快速二氧化矽層析法(在石油醚中0%至70% EtOAc的洗脫梯度)進行純化。將純級分蒸發至乾燥，以得到呈無色乾膜的標題化合物(120mg，104%)。
LC/MS：m/z=725[M+H]+。
步驟2：N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-5-[(2-羥基乙基)磺醯基]-2-[(1-甲氧基環丙基)羰基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺
在氮氣下，將三乙胺三氫氟酸鹽(0.270mL，1.66mmol)添加至在THF(6mL)中的5-((2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)乙基)磺醯基)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)-2-(1-甲氧基 環丙烷羰基)異吲哚啉-1-甲醯胺(120mg，0.17mmol)裡。將所得溶液在室溫下攪拌2小時。將粗產物藉由製備型HPLC(XBridge Prep C18 OBD柱，使用極性漸減的水(包含0.1%甲酸)和MeCN的混合物作為洗脫劑)進行純化。將包含所希望的化合物的級分蒸發至乾燥，以得到標題化合物(32.0mg，31.7%)。
HRMS：計算為(C25H24F6N2O7S +H)+ 611.1287；發現(ESI[M+H]+)611.1304。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ，旋轉異構物的混合物，2.2*：1)δ 0.87-1.22(m,4H),3.20,3.36*(s,3H),3.46(t,2H),3.69(q,2H),4.85-5.31(m,3H),5.90*,6.22(s,1H),7.61-7.68(m,2H),7.71-7.82(m,3H),7.86-7.91(m,1H),7.98-8.04(m,1H),8.66,8.68*(s,1H),10.82,10.89*(s,1H)。
實例900：5-{[(1-氰基環丙基)甲基]磺醯基}-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺
在氮氣下，將二乙胺(1.5mL，0.19mmol)添加至在DCM(15mL)中的(9H-茀-9-基)甲基5-(((1-氰基環丙基)甲基)磺醯基)-1-((4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)胺基甲醯基)異吲哚啉-2-甲酸酯(150mg，0.19mmol)裡。將所得溶液在室溫下攪拌14小時。藉由LCMS檢測5-(((1-氰基環丙基)甲基)磺醯基)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)異吲哚-1-甲醯胺 (100mg，94%)。將溶劑在減壓下去除。將粗產物藉由閃爍C18-快速層析法(在水中0%至40% MeCN的洗脫梯度)進行純化。將純級分蒸發至乾燥以得到5-(((1-氰基環丙基)甲基)磺醯基)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)異吲哚啉-1-甲醯胺(100mg，94%)。
LC/MS：m/z=548[M+H]+。HRMS：計算為(C23H19F6N3O4S +H)+ 548.1087；發現(ESI[M+H]+)548.1098。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 0.99-1.13(m,2H),1.27-1.31(m,2H),3.69(s,2H),4.42(s,2H),5.12(s,1H),7.60-7.89(m,7H),8.64(s,1H),10.34(s,1H)。
實例901：2-乙醯基-5-{[(1-氰基環丙基)甲基]磺醯基}-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺
在0℃在氮氣氛下，將Ac2O(0.138mL，1.46mmol)添加至在DCM(5mL)中的5-(((1-氰基環丙基)甲基)磺醯基)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)異吲哚啉-1-甲醯胺(80mg，0.15mmol)裡。將所得溶液在室溫下攪拌3小時。將該反應混合物用水(5mL)處理，用DCM(3 x 10mL)萃取，將該有機層經Na2SO4乾燥，過濾並且蒸發以得到白色固體。將該粗 產物藉由製備型HPLC柱(XBridge Prep C18 OBD柱；5um，19*150mm；流動相A：水(0.05% TFA)，流動相B：ACN；流速：20mL/min；梯度：在7min內10% B至54% B；254/220nm)進行純化。將含有所希望的化合物的級分蒸發至乾燥以得到2-乙醯基-5-(((1-氰基環丙基)甲基)磺醯基)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)異吲哚啉-1-甲醯胺(60.0mg，69.7%)。
LC/MS：m/z=590[M+H]+。HRMS：計算為(C25H21F6N3O5S +H)+ 590.1184；發現(ESI[M+H]+)590.1185。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6， 旋轉異構物的混合物，4*：1)δ 1.00-1.04(m,2H),1.29-1.33(m,2H),2.00,2.16*(s,3H),3.73(s,2H),4.85-5.07(m,2H),5.75*,5.96(s,1H),7.62-8.04(m,7H),8.66*,8.68(s,1H),10.71*,10.93(s,1H)。
實例902：甲基5-{[(1-氰基環丙基)甲基]磺醯基}-1-{[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]胺基甲醯基}-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-甲酸酯
在氮氣下在0℃下經10min的時間，將氯甲酸甲酯(69.0mg，0.73mmol)逐滴添加至在DCM(10mL)中的5-(((1-氰基環丙基)甲基)磺醯基)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)異吲哚啉-1-甲醯胺(80mg，0.15mmol)裡。將所得溶液在室溫下攪拌 12小時。將該反應混合物用水(10mL)處理，用DCM萃取(3 x 10mL)，將該有機層經Na2SO4乾燥，過濾並且蒸發以得到棕色油。將該粗產物藉由製備型HPLC(柱：XSelect CSH Prep C18 OBD柱；19*250mm，5um；流動相A：水(0.05% TFA)，流動相B：ACN；流速：25mL/min；梯度：在6min內52% B至52% B；254/220nm；保留時間：5.50min)進行純化。將含有所希望的化合物的級分蒸發至乾燥以得到甲基5-(((1-氰基環丙基)甲基)磺醯基)-1-((4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)胺基甲醯基)異吲哚啉-2-甲酸酯(60.0mg，67.8%)。
LC/MS：m/z=606[M+H]+。HRMS：計算為(C25H21F6N3O6S +H)+ 606.1133；發現(ESI[M+H]+)606.1160。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6， 旋轉異構物的混合物，1.5*：1)δ 1.00-1.01(m,2H),1.26-1.30(m,2H),3.61-3.76(m,5H),4.87(s,2H),5.67-5.74(m,1H),7.63(d,J=8.7Hz,2H),7.72-7.76(m,3H),7.90(d,J=8.1Hz,1H),8.01(d,J=5.7Hz,1H),8.67(s,1H),10.78*,10.80(s,1H)。
實例1000：N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-5-[(2-甲基丙基)磺醯基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺
將三級丁基1-{[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]胺基甲醯基}-5-[(2-甲基丙基)磺醯基]-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-甲酸酯(130mg，0.21mmol)溶解於乙酸異丙酯(1mL)中。添加在IPA中的5M氯化氫(1mL，5.00mmol)，並將反應在室溫下攪拌過夜。 將反應在真空中濃縮並且將殘餘物用EtOAc/庚烷(1：1 20mL)共結晶。獲得呈灰白色固體的N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-5-[(2-甲基丙基)磺醯基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺鹽酸鹽(100mg，92%)。將該物質不進行進一步純化而使用。
LC/MS：m/z=525[M+H]+。
實例1001：2-乙醯基-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-5-[(2-甲基丙基)磺醯基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺
將N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-5-[(2-甲基丙基)磺醯基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺鹽酸鹽(60mg，0.11mmol)溶解於DCM(5mL)中，並且向其中添加三乙胺(0.045mL，0.32mmol)和乙酸(7.35微升，0.13mmol)，隨後添加T3P(50%，溶解在EtOAc中)(0.127mL，0.21mmol)。將反應在室溫下攪拌30min。將反應物用DCM稀釋並用飽和水性NaHCO3洗滌。使用相分離器筒分離該等層，並且將DCM在真空中除去。將用於生物篩選的樣品進行純化：儀器：SFC-MS。層析條件：20mm MeOH/NH3。柱：沃特斯Acquity UPC2 BEH 2-EP 3.5μm 3 x 100mm。2-乙醯基-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-5-[(2-甲基丙基)磺醯基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺(42.5mg，70.1%)
HRMS：計算為(C24H24F6N2O5S +H)+ 567.1388；發現：(ESI[M+H]+)567.1381。
1H NMR(600MHz,DMSO-d 6 ，旋轉異構物的混合物，4*：1)δ 0.96(d,3H),0.98(d,3H),1.99-2.05(m,1H),1.99,2.14*(s,3H),3.20,3.22*(d,2H),4.75-4.91,5-5.09*(m,2H),5.72*,5.92(s,1H),7.6-7.79(m,5H),7.87(d,1H),7.97*,8.00(s,1H),8.68(br s,1H),10.71*,10.94(s,1H)。
實例1100：N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-5-{[(1-羥基環丙基)甲基]磺醯基}-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺
在0℃在氮氣下，將TFA(3mL，40mmol)添加至在DCM(3mL)中的三級丁基5-(((1-((三級丁基二甲基矽基)氧基)環丙基)甲基)磺醯基)-1-((4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)胺基甲醯基)異吲哚啉-2-甲酸酯(60mg，0.08mmol)裡。將所得溶液在室溫下攪拌1小時。將溶劑在減壓下去除。將該粗產物藉由製備型HPLC柱(XBridge Prep C18 OBD柱，5um，19*150mm；流動相A：水(0.05% TFA)，流動相B：ACN；流速：20mL/min；梯度：在7min內10% B至54% B；254/220nm)進行純化。將含有所希望的化合物的級分蒸發至乾燥以得到N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)-5-(((1-羥基環丙基)甲基)磺醯基)異吲哚啉-1-甲醯胺(TFA鹽)(40.0mg，61.5%)。
LC/MS：m/z=539[M+H]+。HRMS：計算為(C22H20F6N2O5S +H)+ 539.1075；發現：(ESI[M+H]+)539.1069。1H NMR(300MHz, DMSO-d 6 )δ 0.51-0.61(m,4H),3.56(s,2H),4.76(dd,J=25.2,15.0Hz,2H),5.35(brs,1H),5.74(s,1H),7.69-7.79(m,4H),7.82-7.88(m,1H),7.92-7.98(m,1H),8.03(s,1H),8.73(s,1H),11.28(s,1H)。
實例1101：2-乙醯基-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-5-{[(1-羥基環丙基)甲基]磺醯基}-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺
在0℃在氮氣下，將Ac2O(15.17mg，0.15mmol)添加至在DCM(1mL)中的N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)-5-(((1-羥基環丙基)甲基)磺醯基)異吲哚啉-1-甲醯胺(80mg，0.15mmol)裡。將所得溶液在室溫下攪拌1小時。將溶劑在減壓下去除。將該粗產物藉由製備型HPLC柱(XBridge Prep C18 OBD柱，5um，19*150mm；流動相A：水(0.05% TFA)，流動相B：ACN；流速：20mL/min；梯度：在7min內10% B至54% B；254/220nm)進行純化。將含有所希望的化合物的級分蒸發至乾燥以得到2-乙醯基-N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)-5-(((1-羥基環丙基)甲基)磺醯基)異吲哚啉-1-甲醯胺(40.0mg，46.4%)。
LC/MS：m/z=581[M+H]+。HRMS：計算為(C24H22F6N2O6S +H)+ 581.1181；發現：(ESI[M+H]+)581.1208。1H NMR(300MHz, DMSO-d 6，旋轉異構物的混合物，4*：1)δ 0.48-0.60(m,4H),2.00,2.16*(s,3H),3.53(s,2H),4.76-5.10(m,2H),5.34,5.35*(s,1H),5.73*,5.93(s,1H),7.62-7.77(m,5H),7.85-7.91(m,1H),7.95-8.00(m,1H),8.65*,8.67(s,1H),10.70*,10.93(s,1H)。
實例1102：2-甲醯基-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-5-{[(1-羥基環丙基)甲基]磺醯基}-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺
在氮氣下，將DIPEA(0.052mL，0.30mmol)添加至在DCM(1mL)中的N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)-5-(((1-羥基環丙基)甲基)磺醯基)異吲哚啉-1-甲醯胺(80mg，0.15mmol)、甲酸(68.4mg，1.49mmol)和HATU(169mg，0.45mmol)裡。將所得溶液在室溫下攪拌1小時。將溶劑在減壓下去除。將該粗產物藉由製備型HPLC柱(XBridge Prep C18 OBD柱；5um,19*150mm；流動相A：水(0.05% TFA)，流動相B：ACN；流速：20mL/min；梯度：在7min內10% B至54% B；254/220nm)進行純化。將含有所希望的化合物的級分蒸發至乾燥以得到2-甲醯基-N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)-5-(((1-羥基環丙基)甲基)磺醯基)異吲哚啉-1-甲醯胺(62.0mg，59.0%)。
LC/MS：m/z=567[M+H]+。HRMS：計算為(C23H20F6N2O6S +H)+ 567.1024；發現：(ESI[M+H]+)567.1004。1H NMR(300MHz, DMSO-d 6，旋轉異構物的混合物，1.7*：1)δ 0.48-0.61(m,4H),3.53(s,2H),4.74-4.92,5.02-5.18*(m,2H),5.34,5.35*(s,1H),5.77*,5.99(s,1H),7.63-7.84(m,5H),7.87-7.93(m,1H),8.00(s,1H),8.40,8.49*(s,1H),8.65*,8.67(s,1H),10.76*,10.86(s,1H)。
實例1103：N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2-(羥基乙醯基)-5-{[(1-羥基環丙基)甲基]磺醯基}-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺
在氮氣下，將DIPEA(0.058mL，0.33mmol)添加至在DCM(2mL)中的N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)-5-(((1-羥基環丙基)甲基)磺醯基)異吲哚啉-1-甲醯胺(60mg，0.11mmol)、2-羥基乙酸(42.4mg，0.56mmol)和HATU(169mg，0.45mmol)裡。將所得溶液在室溫下攪拌2小時。將該反應混合物用飽和NH4Cl(5mL)淬滅，用DCM萃取(3 x 10mL)，將有機層經Na2SO4乾燥，過濾並蒸發以給出無色乾膜。將該粗產物藉由製備型HPLC(柱：CHIRALPAK If，2*25cm，5μm；流動相A：Hex--HPLC，流動相B：EtOH--HPLC；流速：20mL/min；梯度：在16min內30 B至30 B；220/254nm)進行純化。將含有所希望的化合物的級分蒸發至乾燥以得到N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)-2-(2-羥基乙醯基)-5-(((1-羥基環丙基)甲基)磺醯基)異吲哚啉-1-甲醯胺(18.00mg，27.1%)。
LC/MS：m/z=597[M+H]+。HRMS：計算為(C24H22F6N2O7S +H)+ 597.1130；發現：(ESI[M+H]+)597.1130。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6，旋轉異構物的混合物，5*：1)δ 0.49-0.59(m,4H),3.53(s,2H),3.85-4.31(m,2H),4.83-5.21(m,3H),5.35,5.36*(s,1H),5.79*,6.00(s,1H),7.63-7.78(m,5H),7.88(d,J=8.1Hz,1H),7.94-8.01(m,1H),8.67*,8.68(s,1H),10.76*,10.93(s,1H)。
實例1200：2-乙醯基-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-5-[(2-羥基丙基)磺醯基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺
步驟1：2-乙醯基-N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)-5-((2-羥基丙基)硫代)異吲哚啉-1-甲醯胺
在添加Xantphos(9.14mg，0.02mmol)、DIPEA(0.033mL，0.19mmol)、Pd2(dba)3(7.24mg，7.90μmol)和1-巰基丙-2-醇(102mg，1.11mmol)之前，將2-乙醯基-5-溴代-N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)異吲哚啉-1-甲醯胺(83mg，0.16mmol)在二(1.5mL)中的溶液進行脫氣。將該反應加熱至80℃持續40min。將反應在真空中濃縮，並且將殘餘物藉由快速層析法，用在庚烷中0%-40% EtOAc洗脫進行純化。獲得呈泡沫狀的2-乙醯基-N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)-5-((2-羥基丙基)硫代) 異吲哚啉-1-甲醯胺(60.0mg，70.8%)。
LC/MS：m/z=535[M-H]-。1H NMR(500MHz,DMSO d 6 ，旋轉異構物的混合物，4*：1)δ 1.15(d,3H),1.96,2.12*(s,3H),2.87-2.96(m,1H),2.98-3.04(m,1H),3.72-3.8(m,1H),4.63-4.97(m,3H),5.56*,5.74(s,1H),7.24-7.44(m,3H),7.59-7.66(m,2H),7.69-7.76(m,2H),8.62*,8.65(s,1H),10.55*,10.78(s,1H)。
步驟2：2-乙醯基-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-5-[(2-羥基丙基)磺醯基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺
將2-乙醯基-N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)-5-((2-羥基丙基)硫代)異吲哚啉-1-甲醯胺(60mg，0.11mmol)溶解在DCM(2mL)中，並且向其中添加mCPBA(77%)(60.2mg，0.27mmol)，然後將反應在室溫下攪拌30min。仍然可以在LCMS中看到亞碸。添加mCPBA(77%)(25.06mg，0.11mmol)，並將反應在室溫下再攪拌30min。將反應物用EtOAc稀釋並用1M水性NaOH洗滌。分離各層，並且將水相用EtOAc萃取兩次。將合併的有機萃取物使用相分離器筒乾燥，並在真空中去除溶劑。將用於生物篩選的樣品進行純化：儀器：SFC2-MS。層析條件：20mm MeOH/NH3。柱：Phenomenex Luna Hilic 5μ 30 x 250mm。2-乙醯基-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-5-[(2-羥基丙基)磺醯基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺(28.4mg，44.7%)。
HRMS：計算為(C23H22F6N2O6S +H)+ 569.1181；發現：(ESI[M+H]+)569.1178。
1H NMR(600MHz,DMSO-d 6 ，旋轉異構物的混合物，4*：1)δ 1.09-1.15(m,3H),1.99,2.15*(s,3H),3.96-4.07(m,1H),4.76-4.88,4.99-5.08*(m,2H),4.90(d,1H),5.72*,5.92(s,1H),7.59-7.78(m,5H),7.86(d,1H),7.95*,7.98(s,1H),8.67*,8.70(s,1H),10.70*,10.94(d,1H)。
實例1300：5-{[(1-氟環丙基)甲基]磺醯基}-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺
在氮氣下，將TFA(1mL，12.98mmol)添加至在冷卻至0℃的DCM(5mL)中的三級丁基5-(((1-氟環丙基)甲基)磺醯基)-1-((4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)胺基甲醯基)異吲哚啉-2-甲酸酯(200mg，0.31mmol)裡。將所得溶液在室溫下攪拌3小時。將反應混合物用飽和NaHCO3(10mL)淬滅，用DCM萃取(3×20mL)，將有機層經Na2SO4乾燥，過濾並蒸發以得到呈油的5-(((1-氟環丙基)甲基)磺醯基)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)異吲哚-1-甲醯胺(100mg，59.3%)。
HRMS：計算為(C22H19F7N2O4S +H)+ 541.1032；發現：(ESI[M+H]+)541.1049。
1H NMR(300MHz,DMSO d 6 )δ 0.69-0.77(m,2H),0.92-1.05(m,2H),3.96(d,2H),4.34-4.44(m,2H),5.09(s,1H),7.60(d,2H),7.60(d,1H),7.77-7.90(m,4H),8.63(s,1H),10.33(s,1H)。
實例1301：2-乙醯基-5-{[(1-氟環丙基)甲基]磺醯基}-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺
在氮氣下，在0℃經10min的時間將乙酸酐(151mg，1.48mmol)逐滴添加至在DCM(5mL)中的5-(((1-氟環丙基)甲基)磺醯基)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)異吲哚啉-1-甲醯胺(80mg，0.15mmol)裡。將所得溶液在室溫下攪拌4小時。將該反應混合物用冰水/水(5mL)淬滅，用DCM萃取(3 x 10mL)，將該有機層經Na2SO4乾燥，過濾並且蒸發以得到棕色油。將該粗產物藉由製備型HPLC(柱：XBridge Prep C18 OBD柱，19×150mm 5um；流動相A：水(0.05% TFA)，流動相B：ACN；流速：20mL/min；梯度：在7min內39% B至47% B；254/220nm；保留時間：6.33min)進行純化。將含有所希望的化合物的級分蒸發至乾燥以得到呈固體的2-乙醯基-5-(((1-氟環丙基)甲基)磺醯基)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)異吲哚啉-1-甲醯胺(54mg，62%)。
HRMS：計算為(C24H21F7N2O5S +H)+ 583.1138；發現：(ESI [M+H]+)583.1135。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 ，旋轉異構物的混合物，3.5*：1)δ 0.66-0.79(m,2H),0.92-1.06(m,2H),1.99,2.14*(s,3H),4.00(d,2H),4.78-4.90,5.01-5.07*(m,2H),5.73*,5.93(s,1H),7.58-7.81(m,5H),7.88-7.91(m,1H),7.98-8.01(m,1H),8.64*,8.66(s,1H),10.69*,10.94(s,1H)。
生物數據
根據式I化合物係ROR 調製劑並且它們的活性在以下測定中的一個中確定。
RORγ放射性配位基競爭結合測定(SPA)
該測定的目的是為了鑒定結合到RORγ配位基結合域的化合物，藉由用氚標記的2-(4-(乙基磺醯基)苯基)-N-(4-(2-(甲氧基甲基)苯基)噻吩-2-基)乙醯胺競爭進行。
氚標記的2-(4-(乙基磺醯基)苯基)-N-(4-(2-(甲氧基甲基)苯基)噻吩-2-基)乙醯胺的製備
步驟1：N-(4-溴代噻吩-2-基)-2-(4-(乙基磺醯基)苯基)乙醯胺
在氮氣下，將4-溴代噻吩-2-胺的三氟乙酸鹽(2.45g，8.42mmol，在DCM中藉由用TFA去保護三級丁基N-(4-溴代-2-噻吩基) 胺基甲酸獲得)添加至在DCM(30mL)中的2-(4-(乙基磺醯基)苯基)乙酸(2g，8.76mmol)、EDC(2.016g，10.51mmol)和DMAP(3.21g，26.29mmol)裡。將所得混合物在室溫下攪拌12小時。將反應混合物且用EtOAc(100mL)稀釋，依次用水(150mL)和飽和鹽水(125mL)洗滌。將有機層經Na2SO4乾燥，過濾並蒸發以得到粗產物。將該粗產物藉由快速二氧化矽層析法(在石油醚中10%至60% EtOAc的洗脫梯度)進行純化。將純級分蒸發至乾燥以得到呈固體的N-(4-溴代噻吩-2-基)-2-(4-(乙基磺醯基)苯基)乙醯胺(2.0g，61%)。
LC/MS：m/z=535[M-H]-。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 1.09,(t,3H),3.26(q,2H),3.85(s,2H),6.63(d,1H),7.06,(d,1H),7.58(d,2H),7.84(d,2H),11.64(s,1H)。
步驟2：2-(4-(乙基磺醯基)苯基)-N-(4-(2-(甲氧基甲基)苯基)噻吩-2-基)乙醯胺
在25℃在氮氣下，將PdCl2(dppf)(9.42mg，0.01mmol)添加至在1,4-二(4mL)和水(0.5mL)中的N-(4-溴噻吩-2-基)-2-(4-(乙基磺醯基)苯基)乙醯胺(100mg，0.26mmol)、(2-(甲氧基甲基)苯基)硼酸(85mg，0.52mmol)和K2CO3(107mg，0.77mmol)裡。將所得混合物在100℃攪拌5小時。將該反應混合物用水(10mL)淬滅，並且用EtOAc(30 x 2mL)萃取。將該有機層經Na2SO4乾燥，過濾並且蒸發以得到黃色固體。將粗產物藉由閃 爍C18-快速層析法(在水中5%至50% MeCN的洗脫梯度)進行純化。將純級分蒸發至乾燥以得到呈固體的2-(4-(乙基磺醯基)苯基)-N-(4-(2-(甲氧基甲基)苯基)噻吩-2-基)乙醯胺(81mg，73.2%)。
HRMS：計算為(C22H23NO4S +H)+ 430.1133；發現：(ESI[M+H]+)430.1147。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.29(t,3H),3.11(q,2H),3.38(s,3H),3.82(s,2H),4.38(s,2H),6.80(s,1H),6.92(s,1H),7.28-7.39(m,3H),7.43-7.47(m,1H),7.51(d,2H),7.85(d,2H),8.35(s,1H)。
步驟3：氚標記的2-(4-(乙基磺醯基)苯基)-N-(4-(2-(甲氧基甲基)苯基)噻吩-2-基)乙醯胺
將2-(4-(乙基磺醯基)苯基)-N-(4-(2-(甲氧基甲基)苯基)噻吩-2-基)乙醯胺(2.3mg，5.35μmol)和1-碘代吡咯啶-2,5-二酮(1.3mg，5.78μmol)溶解於DCM(0.2mL)中並且添加TFA(0.02mL)。將反應混合物攪拌5分鐘，然後用氮氣流濃縮。將殘餘物溶解在EtOH(0.4mL)中，添加三乙胺(20μl，144.28μmol)並且將溶液轉移到包含Pd/C的氚化的小瓶(3mg，2.82μmol，10% Pd/C)中。將小瓶藉由3次冷凍-泵-解凍循環脫氣。將燒瓶用T2氣體(290GBq)充滿。將該反應混合物在室溫下攪拌2.5h。T2氣體經洗滌床回收並且將反應混合物藉由氮氣流濃縮。添加MeOH(0.7mL)並且將反應混合物藉由氮氣流濃縮。將此過程重複3次。將反應混合物過濾並溶解在MeOH(總計15mL)中。蒸發後，將粗產物溶解於DMSO中，並藉由製備型HPLC，在XBridge C18柱(10μm，250 x 19mm)上，使用梯度為於H2O/ACN/HOAc 95/5/0.5緩 衝液中的5%-95%乙腈，經40分鐘以15mL/min的流速進行純化。產物藉由在244nm下的UV進行檢測。產量：1717MBq。
蛋白產品
人類RORγ(配位基結合域(RORγ LBD))在大腸桿菌(BL21DE3星(Star))中表現為融合蛋白：N-6xHN-Avi-GST-TCS-hRORγ LBD(S258-K518)亞克隆到pET24a(+)中。該LBD(258-518)係在蛋白質序列中加底線的：HNHNHNHNHNHNGGLNDIFEAQKIEWHEGSPILGYWKIKGLVQPTRLLLEYLEEKYEEHLYERDEGDKWRNKKFELGLEFPNLPYYIDGDVKLTQSMAIIRYIADKHNMLGGCPKERAEISMLEGAVLDIRYGVSRIAYSKDFETLKVDFLSKLPEMLKMFEDRLCHKTYLNGDHVTHPDFMLYDALDVVLYMDPMCLDAFPKLVCFKKRIEAIPQIDKYLKSSKYIAWPLQGWQATFGGGDHPPKSDYDIPTTGSGSGSLVPRGSTPEAPYASLTEIEHLVQSVCKSYRETCQLRLEDLLRQRSNIFSREEVTGYQRKSMWEMWERCAHHLTEAIQYVVEFAKRLSGFMELCQNDQIVLLKAGAMEVVLVRMCRAYNADNRTVFFEGKYGGMELFRALGCSELISSIFDFSHSLSALHFSEDEIALYTALVLINAHRPGLQEKRKVEQLQYNLELAFHHHLCKTHRQSILAKLPPKGKLRSLCSQHVERLQIFQHLHPIVVQAAFPPLYKELFSTETESPVGLSK。細菌在具有自身誘導介質(原種50X ZYM-5052：25%甘油、2.5%葡萄糖、10%乳糖)、3mM mgOAc和100ug/mL卡那黴素(kanamycin)的TB培養基中生長。將該培養基在180rpm，在37℃培養。在OD600 1.9，溫度降低到20℃，並在D600 7.9收穫細胞。在離心後，將細 菌球粒重懸浮於冰冷的裂解緩衝液(20mM Tris pH 8.0、250mM NaCl、10%(v/v)甘油、0.5% CHAPS(w/v)、20mM咪唑、1mM TCEP、1×蛋白酶抑制劑(康普裡羅氏公司(Complete，Roche))、1UL Benzonase/100mL緩衝液(E1014，西格瑪(Sigma)))中。在冰上在30kpsi下使用細胞破碎器進行裂解。在4℃下，為了除去細胞碎片，將樣品在48000 xg(20000rpm)下離心20分鐘。
在室溫下該蛋白質以兩個步驟純化。在第一親和純化步驟中使用6xHN標籤，其中裂解液經HisTrap5mL粗柱(Amersham Pharmacia)運行，使用ÄKTA FPLC系統(Amersham Pharmacia)。在用親和純化緩衝液A(20mM Tris pH 8.0、250mm NaCl、10%(v/v)甘油、0.5% CHAPS(w/v)、20mM咪唑、1mM TCEP)洗滌後，將蛋白質用分步梯度(50-100-150-200-250-300-500mM咪唑)進行洗脫。收集0.5mL體積的級分並用SDS-PAGE(NOVEX系統)和用考馬斯亮藍染色進行分析。將含有預期分子量的蛋白的級分(來自50mM咪唑洗脫步驟)合併。合併池裡還含有對應於游離GST的分子量的蛋白質。執行第二尺寸排阻純化步驟以從GST-RORγ分離GST，使用SEC Sephadex 200 16/60柱(Amersham Pharmacia)，0.8mL/min，在尺寸排阻/儲存緩衝液(20mM Tris pH 8.0、150mM KCl，0.5mM EDTA、20%(v/v)甘油、0.5%(w/v)CHAPS、1mM的TCEP)中進行。收集0.5mL體積的級分並在如上所述的凝膠上分析。將具有對應於游離GST的無或低水平條帶的級分合併，在液氮中冷凍並在-80℃下儲存用於SPA結合測定。
測定方案
在白色聚苯乙烯平底384-孔板(格雷鈉(Greiner)，目錄編號781075)上運行閃爍親近測定法(SPA)。在40μl的反應體積中進行測定。使用聲學液體分配器將0.4微升DMSO中的各種濃度的測試配位基添加到測定板中。在測定緩衝液(20mM Tris、150mM NaCl、10%甘油、0.25% CHAPS、1mM TCEP)中，在將4nM純化的N-(HN)6-GST-TCS-hROR(258-518)與40微克氧化釔(YOx)穀胱甘肽(glutathione)SPA成像珠混合，之後添加30微升到測試配位基中。在測定緩衝液中(最終濃度，25nM)，在將10微升氚標記的2-(4-(乙基磺醯基)苯基)-N-(4-(2-(甲氧基甲基)苯基)噻吩-2-基)乙醯胺添加至測試板之前，將測定板在室溫下培養1小時。將試驗板培養16小時，並使用LEADseeker多模態成像儀讀數。
對原始數據進行分析，並且使用Genedata篩選軟體計算化合物的IC 50和Ki值。使用等式1將原始數據轉化為%效果：化合物%效果=100 *[(X-最小)/(最大-最小)]
其中X表示基於該最小(載體)和最大(參比化合物)抑制對照的化合物的歸一化值。
藉由繪製%效果對比測試配位基濃度並使用Genedata Screener Smart fit演算法擬合數據，計算抑制放射性配位基結合50%(即，IC50)的測試配位基的濃度。利用等式Ki=IC50/1+[L]/Kd)從IC50值計算Ki，其中[L]=25nmol/L並且Kd=17nmol/L.
RORγ輔因子募集測定(FRET)
建立了用於鑒定肽SRC-1(NCOA1_677-_700)的募集的反向 激動劑向RORγ配位基結合域的高流通量共啟動劑結合測定法。
蛋白產品
人類RORγ配位基結合域(LBD)在大腸桿菌(BL21DE3星(Star))中表現為融合蛋白：N-6xHN-MBP-Avi-TCS-hROR LBD(P260-K518)亞克隆到pET24a(+)中。該LBD(P260-K518)在蛋白質序列中係加底線的：MHNHNHNHNHNHNGGLNDIFEAQKIEWHEGMKIEEGKLVIWINGDKGYNGLAEVGKKFEKDTGIKVTVEHPDKLEEKFPQVAATGDGPDIIFWAHDRFGGYAQSGLLAEITPDKAFQDKLYPFTWDAVRYNGKLIAYPIAVEALSLIYNKDLLPNPPKTWEEIPALDKELKAKGKSALMFNLQEPYFTWPLIAADGGYAFKYENGKYDIKDVGVDNAGAKAGLTFLVDLIKNKHMNADTDYSIAEAAFNKGETAMTINGPWAWSNIDTSKVNYGVTVLPTFKGQPSKPFVGVLSAGINAASPNKELAKEFLENYLLTDEGLEAVNKDKPLGAVALKSYEEELAKDPRIAATMENAQKGEIMPNIPQMSAFWYAVRTAVINAASGRQTVDEALKDAQTGSDYDIPTTGSGSGSLVPRGSTPEAPYASLTEIEHLVQSVCKSYRETCQLRLEDLLRQRSNIFSREEVTGYQRKSMWEMWERCAHHLTEAIQYVVEFAKRLSGFMELCQNDQIVLLKAGAMEVVLVRMCRAYNADNRTVFFEGKYGGMELFRALGCSELISSIFDFSHSLSALHFSEDEIALYTALVLINAHRPGLQEKRKVEQLQYNLELAEHHHLCKTHRQSILAKLPPKGKLRSLCSQHVERLQIFQHLHPIVVQAAFPPLYKELFSTETESPVGLSK挑選細菌菌落並接種在補充有25mM(NH4)2SO4、50mM KH2PO4、50mM Na2HPO4、0.8% v/v甘油、0.05% w/v葡萄糖、0.2% w/v α-乳糖、1mM mgSO4和200μg/mL卡那黴素的TB培養基上，以促進自身誘導。在37℃在200rpm培養兩小時後，將溫度降低到20℃。當OD600為12.4時，將溫度進一步降低到16℃。在4℃下，在OD600 24下藉由在4000rpm離心10min收穫細胞。將該球粒(約320g)在-80℃貯存。
將球粒再懸浮於1600mL裂解緩衝液(50mM Tris-HCl、10%v/v甘油、1mM TCEP、2片蛋白酶抑制劑/100mL裂解緩衝液(康普裡羅氏公司)，4μl Benzonase/100mL的裂解緩衝液(E1014，西格瑪)、pH 8.0)中。使用細胞破碎(恒細胞破碎系統(Constant Cell Disruptor Systems))在25kpsi執行裂解。在整個裂解程序期間將樣品保持在冰上。為了去除細胞碎片，在4℃下，將裂解的細胞以143719xg(43000rpm)超速離心45分鐘。將上清液在-80℃貯存。
利用N-6xHN標籤，用在洗滌緩衝液(50mmol Tris-HCl、50mM NaCl、30mM咪唑、10%v/v甘油，1mM TCEP、pH 8.0)中的100mL的NiNTA超流樹脂(凱傑公司(Qiagen)洗滌捕獲解凍的上清液，並在室溫下用磁力棒緩慢攪拌。1.5小時後，藉由真空吸引器通過一個瓷漏斗(篩孔尺寸2)除去上清液。將樹脂與捕獲的蛋白質用700mL洗滌緩衝液洗滌並轉移至具有過濾器(GE)的3個PD柱。將各柱用10mL+90mL洗脫緩衝液(50mM Tris-HCl、50mM NaCl、300mM咪唑、10%v/v甘油、1mM TCEP、pH 8.0)進行洗脫並收集。將來自柱的所有組分合併並用SDS-PAGE(NOVEX系統)和用考馬斯亮藍(commassie)染色進行分析。在4000rpm並在4℃下，使用具有30K截止值(Amicon，密理博公司(Millipore)) 的濃縮器將合併的樣品濃縮至約30mL。在4℃將濃縮樣品在30000xg澄清15分鐘。離心後，將可見的聚集蛋白的小球粒丟棄。尺寸排阻柱(XK50/60，GE)1000mL Superdex 200樹脂(GE)用GF緩衝液(20mM Tris-HCl、150mM NaCl，10%v/v甘油，1mM TCEP，pH 8.0)進行平衡。在流速6mL/min下將濃縮樣品載入到柱上並且收集14mL級分。將級分在如上所述的凝膠上進行分析。將含有相應於N-6xHN-MBP-Avi-TCS-hROR LBD(P260-K518)(75.9kDa)的預期分子量的主要條帶的級分進行收集和合併。為了進一步驗證質量，使用質譜儀(沃特斯)分析合併的樣品，並且質量對應於預期質量。將來自8升培養基(約320g細菌細胞)348mg的N-6xHN-MBP-Avi-TCS-hROR LBD(P260-K518)進行純化。將純化的蛋白質在液氮中快速冷凍並在-80℃貯存。
在室溫下，將如上所述純化的蛋白質N-6xHN-MBP-Avi-TCS-hROR LBD(P260-K518)，42μM(223mg)與15000單位BirA/μL(親和力LLC公司(Avidity LLC))在70mL生物素化緩衝液(200μM的生物素、10mmolATP、10mM mg2OAc)中培養，同時用磁力棒緩慢攪拌9小時。使用質譜儀分析該反應並且該質量確定為相應於生物素化的N-6xHN-MBP-Avi-TCS-hROR LBD(P260-K518)的76.2kDa。在4℃，在19000rpm下離心15分鐘，將被丟棄的可見沈澱。將樣品如上所述濃縮至約25mL。將反應在用GF緩衝液平衡的尺寸排阻柱(HiLoad Superdex 200 26/60,GE)中使用2.5mL/min的流速進行拋光並且收集2mL/級分。將級分在如上所述的凝膠上進行分析。將含有相應於生物素醯化的N-6xHN-MBP-Avi-TCS-hRORγLBD(P260-K518)(76,2kDa) 的預期分子量的主要條帶的級分進行收集和合併。估計產量為約185mg。將生物素醯化的蛋白質在液氮中快速冷凍並在-80℃貯存。
測定方案
測定在黑色384孔板(格雷鈉目錄編號(Greiner cat no)784900)中運行。使用Echo聲學分配器將0.1微升DMSO中的各種濃度的測試配位基分配到測定板中。製備兩種預混物，並在室溫下在黑暗中培養1h。預混合物1包含緩衝液中的100nM蛋白質(生物素醯化的HN-Avi-MBP-TCS-hRORγ(258-518))和60nM鏈黴親和素(Streptavidin)APC、50mM MOPS pH7.4、50mM KF、0.003%(w/v)CHAPS、10mM DTT和0.01%(w/v)BSA，並且預混合物2包含在測定緩衝液中的160nM生物素醯化的SRC-1肽(NCOA1-677-700)和20nM銪-W8044標記的鏈黴親和素。在添加5微升預混合物1之前，將5微升預混合物2分配到含有0.1微升測試化合物的測定板中，並培養15分鐘。在使用HTRF過濾器組(ex 320，em 612和665)在Pherastar多模式讀板器中讀數之前，將板在室溫下在黑暗中培養1小時。將665nm處的FRET信號除以612nm處的信號並乘以10,000以產生每個孔的信號比值。使用以下等式將原始數據轉化為%效果：化合物%效果=100 *[(X-最小)/(最大-最小)]
其中X表示基於該最小(載體)和最大(參比化合物)抑制對照的化合物的歸一化值。
藉由繪製%效果對比測試配位基濃度並使用Genedata Screener Smart fit演算法擬合數據，計算抑制50%活性的測試配位基的濃度(即，IC50)。
抑制來自人類T H 17細胞之IL-17釋放(IL-17釋放)
該測試被設計為針對從分離的和培養的人類TH17細胞釋放IL-17的抑制作用篩選化合物。
藉由密度梯度離心從健康供體的肝素處理的人全血中分離外周血單核細胞(PBMC)。使用人TH17細胞富集套組(kit)(乾細胞技術公司(StemCell Technologies))根據製造商的方案富集TH17細胞(CD4+CXCR3-CCR6+)。將分離的TH17細胞用aCD3aCD28珠(MACS Miltenyi)活化，並在補充有L-穀胺醯胺、β-巰基乙醇和由IL-2、IL-23、IL-1β、IL-6、TGF-β組成的細胞介素混合物的X-Vivo15培養基(Lonza)中培養。在化合物或DMSO存在下，將細胞以8000個細胞/孔接種在384-板(康寧公司(Corning)，# 3707)中，並培養4天(37℃，5%CO2)。在第4天，收集上清液，並根據製造商的方案使用人IL-17 HTRF測定套組(Cisbio Bioassays公司)測量IL-17A。使用Genedata Screener®軟體(Genedata)使用以下計算方法計算測試化合物的IC50值；化合物%效果=100 *[(X-最小)/(最大-最小)]
其中X表示化合物基於最小(DMSO)和最大(化合物3-(1,3-苯並二氧雜環戊烯-5-基)-1-(3,5-二甲基哌啶-1-基)-3-(2-羥基-4,6-二甲氧基苯基)丙-1-酮，在10μM下，描述於J.R.胡(J.R.Hu)等 人，ACS醫藥化學期刊(ACS Med.Chem.Lett.)2013，4，79-84中)抑制對照的歸一化值。
結果
所有示例的化合物在上文描述的FRET測定中測試。所有示例的化合物也在SPA測定中測試。針對在細胞測定中抑制IL-17的釋放，對所選擇的化合物進行了進一步表徵。結果總結於下表中。
表：示例化合物之篩選結果
說明性實施方式的以上描述僅旨在使熟習該項技術者認識申請人的說明書、其原理和其實際應用，使得熟習該項技術者可以按其許多形式改編和應用本說明書，因為它們可最佳適 合於特定用途的要求。本說明和它的特定實例，儘管表明了本說明書的實施方式，但是僅旨在用於說明之目的。因此本說明書並不受限於在本說明書中描述的說明性實施方式，並且可以被不同地修改。此外，應理解的是，出於清楚性的原因，還可以將在分開的實施方式的上下文中描述的本說明書的不同特徵進行組合，用來形成單個的實施方式。相反地，出於簡潔性的原因，還可以將在單個實施方式的上下文中描述的本說明書的不同特徵進行組合，用來形成它們的子組合。

Claims (15)

  1. 一種具有式(I)之化合物： 其中：R1係H或(CO)R4；R2係C1-6烷基、環丙基、CH2-環丙基、或NR5R6，其中所述C1-6烷基視情況被OH或C1-6烷氧基取代，並且所述CH2-環丙基視情況被鹵素、OH、CN或C1-6烷氧基取代；R3係H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素或CN，R4係：- H；- 視情況被(R7)a取代的C1-6烷基；- 視情況被鹵素、C1-6烷基、OH、CN、C1-6烷氧基、或C1-3烷基-OR8取代的C3-7環烷基；- 視情況被C1-6烷基或OH取代的雜環烷基；- C1-6烷氧基；或- NHR13；a係1、2或3；R6係H、C1-6烷基或C3-7環烷基； R7獨立地選自由以下各項組成之群組：鹵素、OH、CN、C1-6烷氧基、NR9R10、C3-7環烷基、雜環烷基和芳基，其中所述C3-7環烷基、雜環烷基或芳基基團進一步視情況被1個、2個或3個獨立選自下組的基團取代，該組由以下各項組成：C1-6烷基、CN、OH、C1-6烷氧基和NR11R12；R13係H、C1-6烷基或C3-7環烷基；R5、R8、R9、R10、R11和R12各自獨立地是H或C1-6烷基；或其藥學上可接受的鹽。
  2. 一種如申請專利範圍第1項所述之具有式(II)之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R2、R3和R4係如申請專利範圍第1項中所定義的：
  3. 一種如申請專利範圍第2項所述之具有式(II)之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中：R2係C1-6烷基(視情況被OH或C1-6烷氧基取代)，或CH2-環丙基(視情況被鹵素、OH、CN或C1-6烷氧基取代)；R3係H；R4係C1-6烷基(視情況被(R7)a取代)、C3-7環烷基(視情況被鹵素、C1-6烷基、OH、CN、C1-6烷氧基或C1-3烷基-OR8取代)、雜環烷基(視情 況被C1-6烷基或OH取代)或C1-6烷氧基；並且其中R7、R8和a係如申請專利範圍1中所定義的。
  4. 一種如申請專利範圍第3項所述之具有式(II)之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R2係未經取代的C1-6烷基或未經取代的CH2-環丙基。
  5. 一種如申請專利範圍第3項或申請專利範圍第4項所述之具有式(II)之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R2係未經取代的C1-6烷基或未經取代的CH2-環丙基並且R4係C1-6烷基(視情況被(R7)a取代)；並且其中R7和a係如申請專利範圍1中所定義的。
  6. 一種如申請專利範圍第3、4或5項所述之具有式(II)之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R4係未經取代的C1-6烷基。
  7. 一種如申請專利範圍第1項所述之化合物，該化合物選自：5-(乙基磺醯基)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；5-(乙基磺醯基)-2-甲醯基-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；2-[(1-氰基環丙基)乙醯基]-5-(乙基磺醯基)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；2-乙醯基-5-(乙基磺醯基)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；2-[環丙基(二氟)乙醯基]-5-(乙基磺醯基)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；2-[(1-氰基環丙基)羰基]-5-(乙基磺醯基)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥 基丙-2-基)苯基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；5-(乙基磺醯基)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2-(3-羥基-3-甲基丁醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；5-(乙基磺醯基)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2-[(1-羥基環丙基)乙醯基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；5-(乙基磺醯基)-2-(3-氟丙醯基)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；2-(環丁基乙醯基)-5-(乙基磺醯基)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；5-(乙基磺醯基)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2-(氧雜環丁烷-2-基羰基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；2-(3-氰基丙醯基)-5-(乙基磺醯基)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；5-(乙基磺醯基)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2-[(1-甲氧基環丙基)乙醯基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；5-(乙基磺醯基)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2-(四氫呋喃-3-基羰基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；5-(乙基磺醯基)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2-(四氫呋喃-2-基羰基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；2-{[1-(二甲基胺基)環丙基]乙醯基}-5-(乙基磺醯基)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺； 5-[(環丙基甲基)磺醯基]-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；2-乙醯基-5-[(環丙基甲基)磺醯基]-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；5-[(環丙基甲基)磺醯基]-2-甲醯基-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；5-[(環丙基甲基)磺醯基]-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2-(甲氧基乙醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；乙基5-[(環丙基甲基)磺醯基]-1-{[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]胺基甲醯基}-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-甲酸酯；5-[(環丙基甲基)磺醯基]-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2-[(1-甲氧基環丙基)乙醯基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；5-[(環丙基甲基)磺醯基]-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2-[(1-羥基環丙基)乙醯基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；5-[(環丙基甲基)磺醯基]-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2-(3-羥基-3-甲基丁醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；5-[(環丙基甲基)磺醯基]-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2-(四氫呋喃-2-基羰基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；2-[(1-氰基環丙基)羰基]-5-[(環丙基甲基)磺醯基]-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；5-[(環丙基甲基)磺醯基]-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2-(四氫呋喃-3-基羰基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺； 2-[胺基(環丙基)乙醯基]-5-[(環丙基甲基)磺醯基]-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；5-[(環丙基甲基)磺醯基]-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2-[(1-甲氧基環丙基)羰基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；甲基5-[(環丙基甲基)磺醯基]-1-{[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]胺基甲醯基}-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-甲酸酯；2-[環丙基(二氟)乙醯基]-5-[(環丙基甲基)磺醯基]-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-5-(甲基胺磺醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；2-乙醯基-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-5-(甲基胺磺醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；2-甲醯基-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-5-(甲基胺磺醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2-[(2R)-2-羥基丁醯基]-5-(甲基胺磺醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；甲基1-{[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]胺基甲醯基}-5-(甲基胺磺醯基)-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-甲酸酯；乙基1-{[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]胺基甲醯基}-5-(甲基胺磺醯基)-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-甲酸酯；N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2-[(1-甲氧基環丙基)羰基]-5-(甲基胺磺醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺； N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2-[(2S)-2-羥基丁醯基]-5-(甲基胺磺醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2-(甲氧基乙醯基)-5-(甲基胺磺醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-5-(甲基胺磺醯基)-2-(氧雜環丁烷-2-基羰基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-5-(甲基胺磺醯基)-2-[(2R)-四氫呋喃-2-基羰基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-5-(甲基胺磺醯基)-2-[(2S)-四氫呋喃-2-基羰基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-5-(甲基磺醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；2-乙醯基-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-5-(甲基磺醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-5-(甲基磺醯基)-2-(苯基乙醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；甲基1-{[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]胺基甲醯基}-5-(甲基磺醯基)-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-甲酸酯；N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2-[(1-甲氧基環丙基)羰基]-5-(甲基磺醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；2-[(1-氰基環丙基)羰基]-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-5-(甲基磺醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺； 2-甲醯基-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-5-(甲基磺醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-5-(甲基磺醯基)-2-(氧雜環丁烷-2-基羰基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；2-(3-氟-2-甲基丙醯基)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-5-(甲基磺醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2-[(2R)-2-羥基丁醯基]-5-(甲基磺醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2-(3-甲基丁醯基)-5-(甲基磺醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；2-(環丙基乙醯基)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-5-(甲基磺醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2-[(1-羥基環丙基)乙醯基]-5-(甲基磺醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；2-[(3S)-3-氟丁醯基]-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-5-(甲基磺醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2-(甲氧基乙醯基)-5-(甲基磺醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；2-(3-氟丙醯基)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-5-(甲基磺醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；2-[(1-乙氧基環丙基)羰基]-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-5-(甲基磺醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺； N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2-[(1-甲氧基環丙基)乙醯基]-5-(甲基磺醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；2-[(3R)-3-氟丁醯基]-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-5-(甲基磺醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2-(2-甲氧基-2-甲基丙醯基)-5-(甲基磺醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；丙-2-基1-{[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]胺基甲醯基}-5-(甲基磺醯基)-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-甲酸酯；N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2-(3-羥基-3-甲基丁醯基)-5-(甲基磺醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2-[(2R)-2-羥基-3-甲基丁醯基]-5-(甲基磺醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2-[(2S)-2-羥基-3-甲基丁醯基]-5-(甲基磺醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2-[(2S)-2-羥基丁醯基]-5-(甲基磺醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2-(3-羥基-2-甲基丙醯基)-5-(甲基磺醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-5-(甲基磺醯基)-2-(氧雜環丁烷-3-基乙醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；2-[(1-氰基環丙基)乙醯基]-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-5-(甲基磺醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺； N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2-[(1-羥基環丙基)羰基]-5-(甲基磺醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；2-(3-氰基丙醯基)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-5-(甲基磺醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2-[(反式-3-羥基環丁基)羰基]-5-(甲基磺醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2-[(順式-3-羥基環丁基)羰基]-5-(甲基磺醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2-[(3R)-3-羥基丁醯基]-5-(甲基磺醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2-[(3S)-3-羥基丁醯基]-5-(甲基磺醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；2-乙醯基-N-[3-氟-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-5-(甲基磺醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；2-[(1-氰基環丙基)羰基]-N-[2-氟-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-5-(甲基磺醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；2-乙醯基-N-[2-氟-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-5-(甲基磺醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；N-[2-氟-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-5-(甲基磺醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；2-[(1-氰基環丙基)羰基]-N-[3-氟-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-5-(甲基磺醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺； N-[3-氟-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2-[(1-甲氧基環丙基)羰基]-5-(甲基磺醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；2-乙醯基-5-(環丙基胺磺醯基)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；5-(環丙基磺醯基)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；2-乙醯基-5-(環丙基磺醯基)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；甲基5-(環丙基磺醯基)-1-{[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]胺基甲醯基}-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-甲酸酯；5-(環丙基磺醯基)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2-[(1-甲氧基環丙基)羰基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；5-(環丙基磺醯基)-2-甲醯基-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-5-[(2-甲氧基乙基)磺醯基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；2-甲醯基-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-5-[(2-甲氧基乙基)磺醯基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；2-乙醯基-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-5-[(2-甲氧基乙基)磺醯基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2-[(1-甲氧基環丙基)羰基]-5-[(2-甲氧基乙基)磺醯基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺； N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-5-[(2-羥基乙基)磺醯基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；2-乙醯基-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-5-[(2-羥基乙基)磺醯基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-5-[(2-羥基乙基)磺醯基]-2-[(1-甲氧基環丙基)羰基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；(1R)-2-乙醯基-5-(乙基磺醯基)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-5基)苯基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；(1S)-2-乙醯基-5-(乙基磺醯基)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；(1R)-2-乙醯基-5-[(環丙基甲基)磺醯基]-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；10(1S)-2-乙醯基-5-[(環丙基甲基)磺醯基]-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；(1R)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2-[(2R)-2-羥基丁醯基]-5-(甲基胺磺醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；(1S)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2-[(2R)-2-15羥基丁醯基]-5-(甲基胺磺醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；(1R)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2-[(2S)-2-羥基丁醯基]-5-(甲基胺磺醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；(1S)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2-[(2S)-2-羥基丁醯基]-5-(甲基胺磺醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；20 (1R)-2-乙醯基-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-5-(甲基磺醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；(1S)-2-乙醯基-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-5-(甲基磺醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；(1R)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2-[(1-25甲氧基環丙基)羰基]-5-(甲基磺醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；(1S)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2-[(1-甲氧基環丙基)羰基]-5-(甲基磺醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；(1R)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2-[(2R)-2-羥基丁醯基]-5-(甲基磺醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；(1S)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2-[(2R)-2-羥基丁醯基]-5-(甲基磺醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；(1R)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2-[(2S)-2-5羥基丁醯基]-5-(甲基磺醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；(1S)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2-[(2S)-2-羥基丁醯基]-5-(甲基磺醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；或其藥學上可接受的鹽。
  8. 一種如申請專利範圍第1項所述之化合物，該化合物選自：2-(氰基乙醯基)-5-(乙基磺醯基)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；5-(乙基磺醯基)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2-{[1-(羥甲基)環丙基]羰基}-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺； N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2-(2-甲氧基丁醯基)-5-(甲基胺磺醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2-(羥基乙醯基)-5-(甲基胺磺醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；N-[2-氟-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2-[(1-甲氧基環丙基)羰基]-5-(甲基磺醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；N-[2-氟-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-5-(甲基磺醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2-[(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)羰基]-5-(甲基磺醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-5-(甲基磺醯基)-2-(氧雜環丁烷-3-基羰基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2-[(2-甲基氧雜環丁烷-2-基)羰基]-5-(甲基磺醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；2-[(1-氟環丙基)羰基]-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-5-(甲基磺醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2-(2-甲氧基丁醯基)-5-(甲基磺醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2-[(1-甲氧基環丁基)羰基]-5-(甲基磺醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2-[(2R)-2-甲氧基丙醯基]-5-(甲基磺醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺； 2-乙醯基-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-5-(甲基磺醯基)(1-2H)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；(1R)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2-[(2-甲基氧雜環丁烷-2-基)羰基]-5-(甲基磺醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；5-(環丙基磺醯基)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2-(羥基乙醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；5-(環丙基磺醯基)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2-(甲氧基乙醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；2-[(1-氰基環丙基)羰基]-5-(環丙基磺醯基)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；5-(環丙基磺醯基)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2-[(2S)-四氫呋喃-2-基羰基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；5-(環丙基磺醯基)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2-[(2R)-四氫呋喃-2-基羰基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；甲基1-{[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]胺基甲醯基}-5-[(2-甲氧基乙基)磺醯基]-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-甲酸酯；N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2-(羥基乙醯基)-5-[(2-甲氧基乙基)磺醯基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2-(甲氧基乙醯基)-5-[(2-甲氧基乙基)磺醯基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；5-{[(1-氰基環丙基)甲基]磺醯基}-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺； 2-乙醯基-5-{[(1-氰基環丙基)甲基]磺醯基}-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；甲基5-{[(1-氰基環丙基)甲基]磺醯基}-1-{[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]胺基甲醯基}-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-甲酸酯；N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-5-[(2-甲基丙基)磺醯基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；2-乙醯基-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-5-[(2-甲基丙基)磺醯基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-5-{[(1-羥基環丙基)甲基]磺醯基}-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；2-乙醯基-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-5-{[(1-羥基環丙基)甲基]磺醯基}-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；2-甲醯基-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-5-{[(1-羥基環丙基)甲基]磺醯基}-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2-(羥基乙醯基)-5-{[(1-羥基環丙基)甲基]磺醯基}-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；2-乙醯基-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-5-[(2-羥基丙基)磺醯基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；(1R)-2-[(1-氰基環丙基)羰基]-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-5-(甲基磺醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；(1S)-2-[(1-氰基環丙基)羰基]-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-5-(甲基磺醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺； (1R)-2-乙醯基-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-5-(甲基磺醯基)(1-2H)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；(1S)-2-乙醯基-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-5-(甲基磺醯基)(1-2H)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；(1R)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2-[(2R)-(2-甲基氧雜環丁烷-2-基)羰基]-5-(甲基磺醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；(1R)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-2-[(2S)-(2-甲基氧雜環丁烷-2-基)羰基]-5-(甲基磺醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲醯胺；N 2-環丙基-N1-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-5-(甲基胺磺醯基)-1,3-二氫-2H-異吲哚-1,2-二甲醯胺；N 1-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-N 2-甲基-5-(甲基磺醯基)-1,3-二氫-2H-異吲哚-1,2-二甲醯胺；N 2-乙基-N1-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-5-(甲基磺醯基)-1,3-二氫-2H-異吲哚-1,2-二甲醯胺；N 1-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-5-(甲基磺醯基)-1,3-二氫-2H-異吲哚-1,2-二甲醯胺；N 2-環丙基-N1-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-5-(甲基磺醯基)-1,3-二氫-2H-異吲哚-1,2-二甲醯胺；5-(環丙基磺醯基)-N 1-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-N 2-甲基-1,3-二氫-2H-異吲哚-1,2-二甲醯胺；N1-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]-5-[(2-甲氧基乙基)磺醯基]-N2-甲基-1,3-二氫-2H-異吲哚-1,2-二甲醯胺； 或其藥學上可接受的鹽。
  9. 一種醫藥組成物，該醫藥組成物包括如申請專利範圍1至8項中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，以及一種或多種藥學上可接受的賦形劑。
  10. 如在申請專利範圍1至8項中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，用於在療法中使用。
  11. 如申請專利範圍1至8項中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，用於治療RORγ和/或RORγt介導之疾病狀態。
  12. 如申請專利範圍1至8項中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，用於在牛皮癬的治療中使用。
  13. 如申請專利範圍1至8項中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽在生產藥物中之用途，該藥物用於在RORγ和/或RORγt介導的疾病狀態的治療中使用。
  14. 一種在正患有RORγ和/或RORγt介導的疾病狀態或處於所述疾病的風險中的哺乳動物中治療或預防所述疾病之方法，該方法包括向需要此類治療的哺乳動物給藥治療有效量的如申請專利範圍1至8中任一項所要求的化合物或其藥學上可接受的鹽。
  15. 一種醫藥組成物，該醫藥組成物包含如在申請專利範圍1至8項中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、以及至少一種選自以下的活性成分：(a)β-腎上腺素受體激動劑；(b)蕈毒膽鹼型受體拮抗劑； (c)蕈毒膽鹼型受體拮抗劑和β-腎上腺素受體激動劑的結合；和(d)糖皮質激素受體激動劑(類固醇的或非類固醇的)。
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