DE60311272T2

DE60311272T2 - Neue purin- oder pyrrolol(2,3-d)pyrimidin-2-carbonsäurenitrile zur behandlung von mit cysteinproteaseaktivität assoziierten krankheiten

Info

Publication number: DE60311272T2
Application number: DE60311272T
Authority: DE
Inventors: c/o AstraZeneca R & D Charnwood Andrew Loughborough BAILEY; c/o AstraZeneca R & D Charnwood Garry Loughborough PAIRAUDEAU; c/o AstraZeneca R & D Charnwood Anil Loughborough PATEL; c/o AstraZeneca R & D Charnwood Stephen Loughborough THOM
Original assignee: AstraZeneca AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 2002-06-24
Filing date: 2003-06-23
Publication date: 2007-11-15
Anticipated expiration: 2023-06-24
Also published as: US20080125426A1; DE60311272D1; JP2005533804A; US7439240B2; WO2004000843A1; ES2279162T3; EP1532148B1; SE0201980D0; US20050203107A1; EP1532148A1; AU2003243096A1; US20080119469A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen und Zusammensetzungen zur Behandlung von mit Cysteinproteaseaktivität assoziierten Krankheiten. Bei den Verbindungen handelt es sich um reversible Inhibitoren der Cysteinproteasen S, K, F, L und B. Von besonderem Interesse sind mit Cathepsin S assoziierte Krankheiten. Zusätzlich werden in der vorliegenden Erfindung auch Verfahren zur Herstellung solcher Inhibitoren offenbart.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Cathepsin S ist ein Mitglied der Papain-Superfamilie von Cysteinproteasen, zu der auch die Cathepsine B, H, L, O und K zählen. Cathepsin S spielt eine Schlüsselrolle beim Prozessieren der invarianten Kette in MHC-Klasse-II-Komplexen, wodurch es dem Komplex ermöglicht wird, mit antigenen Peptiden zu assoziieren. Die MHC-Klasse-II-Komplexe werden dann zur Präsentation bei Effektorzellen wie T-Zellen an die Zelloberfläche transportiert. Der Vorgang der Antigenpräsentation ist ein wesentlicher Schritt bei der Initiation der Immunreaktion. In dieser Hinsicht könnten Inhibitoren von Cathepsin S nützliche Mittel bei der Behandlung von Entzündungen und Immunerkrankungen wie (jedoch nicht darauf beschränkt) Asthma, rheumatoider Arthritis, multipler Sklerose und Morbus Crohn sein. Weiterhin nimmt man an, daß Cathepsin S auch an verschiedenen anderen Krankheiten beteiligt ist, bei denen es zu einer extrazellulären Proteolyse kommt, wie bei der Entstehung von Emphysem bei chronisch-obstruktiver Atemwegserkrankung (chronic obstructive pulmonary disease, COPD) durch den Abbau von Elastin und bei Alzheimer-Krankheit.
Den Hintergrund betreffende Literaturstellen sind WO 02/32879, WO 00/55125, WO 03/020721 und DATABASE WPI Woche 200136, Derwent Publications.
Von anderen Cathepsinen, insbesondere K und L, wurde gezeigt, daß sie Knochenkollagen und andere Knochenmatrixproteine abbauen. Man könnte daher erwarten, daß sich diese Cysteinproteasen für die Behandlung von Krankheiten mit Knochenresorption wie Osteoporose eignen sollten.
Die vorliegende Erfindung stellt somit Verbindungen der Formel (I):
bereit, in denen:
X für N, NH, :CH oder CH₂ steht;
Y für N, :CH, CO, CH₂ oder :CNR²R³ steht, wobei R² und R³ unabhängig voneinander für Wasserstoff, C_1-6-Alkyl oder C_3-6-Cycloalkyl stehen;
R für Aryl oder Heteroaryl, gegebenenfalls substituiert durch Halogen, Amino, Hydroxy, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Carboxyl, CONR⁵R⁶, SO₂NR⁵R⁶, SO₂R⁴, NHSO₂R⁴, NHCOR⁴, Ethylendioxy, Methylendioxy, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, SR⁴ oder NR⁵R⁶, steht, wobei R⁴ für Wasserstoff, C_1-6-Alkyl oder C_3-6-Cycloalkyl steht, R⁵ und R⁶ unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl stehen oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6gliedrigen gesättigten Ring bilden, der gegebenenfalls eine weitere O-, S- oder NR⁴-Gruppe enthält;
oder R für Wasserstoff, C_1-6-Alkyl oder C_3-6-Cycloalkyl steht, die beide gegebenenfalls eine oder mehrere O-, S- oder NR⁴-Gruppen enthalten können,
R¹ für eine Gruppe Y(CH₂)pR⁷ steht, wobei p für 0, 1 oder 2 steht und Y für O oder NR⁸ steht, wobei R⁸ für Wasserstoff, C_1-6-Alkyl oder C_3-6-Cycloalkyl steht;
und R⁷ für einen 5- oder 6gliedrigen gesättigten Ring mit einem oder mehreren O-, S- oder N-Atomen, Aryl oder eine Heteroarylgruppe mit einem bis vier Heteroatomen ausgewählt aus O, S und N steht, wobei die gesättigten Ring-, Aryl- und Heteroarylgruppen jeweils gegebenenfalls durch Halogen, Amino, Hydroxy, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Carboxyl, CONR⁵R⁶, SO₂NR⁵R⁶, SO₂R⁴, NHSO₂R⁴, NHCOR⁴, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, SR⁴ oder NR⁵R⁶ substituiert sind, wobei R⁴ für Wasserstoff, C_1-6-Alkyl oder C_3-6-Cycloalkyl steht, R⁵ und R⁶ unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl stehen oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6gliedrigen gesättigten Ring bilden, der gegebenenfalls eine weitere O-, S- oder NR⁴-Gruppe enthält;
oder R¹ für eine Gruppe NR⁹R¹⁰ steht, wobei R⁹ und R¹⁰ unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl, das gegebenenfalls eine oder mehre O-, S- oder NR⁴-Gruppen enthält, stehen, oder R⁹ und R¹⁰ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6gliedrigen gesättigten Ring bilden, der gegebenenfalls ein weiteres O-, S- oder N-Atom enthält und gegebenenfalls durch NR⁹R¹⁰, CO₂-C_1-6-Alkyl, CONR¹¹R¹², wobei R¹¹ und R¹² unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl stehen, Aryl oder eine Heteroarylgruppe, gegebenenfalls substituiert durch Halogen, Amino, Hydroxy, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Carboxyl, CONR⁵R⁶, SO₂NR⁵R⁶, SO₂R⁴, NHSO₂R⁴, NHCOR⁴, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, SR⁴ oder NR⁵R⁶ substituiert ist, wobei R⁴ für Wasserstoff, C_1-6-Alkyl oder C_3-6-Cycloalkyl steht, R⁵ und R⁶ unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl stehen oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6gliedrigen gesättigten Ring bilden, der gegebenenfalls eine weitere O-, S- oder NR⁴-Gruppe enthält;
und deren pharmazeutisch annehmbare Salze und Solvate.
Im Zusammenhang mit der vorliegenden Beschreibung kann, wenn nicht anders angegeben, eine Alkyl- oder Alkenylgruppe oder eine Alkyl- oder Alkenyleinheit in einer Substituentengruppe geradkettig oder verzweigt sein. Zu den Arylgruppen zählen Phenyl und Naphthyl. Zu den Heteroarylgruppen zählen 5- oder 6gliedrige 5,6- oder 6,6-kondensiert aromatische Ringe mit einem oder mehreren Heteroatomen ausgewählt aus N, S, O. Beispiele schließen Pyridin, Pyrimidin, Pyrazin, Pyridazin, Thiazol, Oxazol, Pyrazol, Imidazol, Furan und Thiophen, Chinolin, Isochinolin, Benzimidazol, Benzofuran, Benzothiophen und Indol ein.
Bestimmte Verbindungen der Formel (I) können in stereoisomeren Formen vorliegen. Es versteht sich, daß die Erfindung alle geometrischen und optischen Isomere der Verbindungen der Formel (I) und deren Mischungen einschließlich Racemate umfaßt. Tautomere und deren Mischungen bilden ebenfalls einen Aspekt der vorliegenden Erfindung.
Vorzugsweise steht X für N und Y für :CH, X und Y stehen für :CH oder X und Y stehen für CH₂.
Vorzugsweise steht R für C_1-4-Alkyl, oder Phenyl substituiert durch Halogen, insbesondere Chlor, SO₂Me, C_1-6-Alkoxy, insbesondere Methoxy, C_1-4-Alkyl, insbesondere Methyl oder Propyl.
Vorzugsweise steht R¹ für eine Y(CH₂)pR⁷-Gruppe, wobei p für 0 steht und Y für NR⁸ steht, oder R⁸ steht für Wasserstoff und R⁷ steht für substituiertes Phenyl. Vorzugsweise steht R⁷ für durch Halogen, vor allem Chlor, substituiertes Phenyl; oder R¹ steht für NR⁹R¹⁰, wobei R⁹ und R¹⁰ für Wasserstoff oder C_1-3-Alkyl stehen oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6gliedrigen gesättigten Ring bilden, der gegebenenfalls ein O, S oder NR⁴ enthält.
Zu den bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen zählen:
1-[9-(4Chlorphenyl)-2-cyano-9H-purin-6-yl]-L-prolinamid,
9-(4-Chlorphenyl)-6-(4-pyrrolidin-1-ylpiperidin-1-yl)-9H-purin-2-carbonsäurenitril,
9-(4-Chlorphenyl)-6-[(3-pyrrolidin-1-ylpropyl)amino]-9H-purin-2-carbonsäurenitril
6-(4-Aminopiperidin-1-yl)-9-(4-chlorphenyl)-9H-purin-2-carbonsäurenitril,
6-[(2-Aminoethyl)amino]-9-(4-chlorphenyl)9H-purin-2-cabonsäurenitril,
9-(4-Chlorphenyl)-6-(dimethylamino)-9H-purin-2-carbonsäurenitril,
9-(4-Methylphenyl)-6-pyrrolidin-1-yl-9H-purin-2-carbonsäurenitril,
9-(4-Methoxyphenyl)-6-pyrrolidin-1-yl-9H-purin-2-carbonsäurenitril,
9-(4-Chlorphenyl)-6-pyrrolidin-1-yl-9H-purin-2-carbonsäurenitril,
9-(4-Chlorphenyl)-6-(ethylamino)-9H-purin-2-carbonsäurenitril,
4-[9-(4-Chlorphenyl)-2-cyano-9H-purin-6-yl]piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester,
9-(4-Chlorphenyl)-6-piperazin-1-yl-9H-purin-2-carbonsäurenitril,
9-(2-Chlorphenyl)-6-morpholin-4-yl-9H-purin-2-carbonsäurenitril,
9-(3,4-Difluorphenyl)-6-morpholin-4-yl-9H-purin-2-carbonsäurenitril,
9-(4-Isopropylphenyl)-6-morpholin-4-yl-9H-purin-2-carbonsäurenitril,
9-(4-Methoxyphenyl)-6-morpholin-4-yl-9H-purin-2-carbonsäurenitril,
9-(3-Chlorphenyl)-6-morpholin-4-yl-9H-purin-2-carbonsäurenitril,
9-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-6-morpholin-4-yl-9H-purin-2-carbonsäurenitril,
6-[(4-Chlorphenyl)amino]-9-ethyl-9H-purin-2-carbonsäurenitril,
9-(4-Chlorphenyl)-6-morpholin-4-yl-9H-purin-2-carbonsäurenitril,
8-Amino-6-[(4-chlorphenyl)amino]-9-ethyl-9H-purin-2-carbonsäurenitril,
8-Amino-9-(4-chlorphenyl)-6-morpholin-4-yl-9H-purin-2-carbonsäurenitril,
9-(4-Chlorphenyl)-6-morpholin-4-yl-8-oxo-8,9-dihydro-7H-purin-2-carbonsäurenitril,
9-(4-Chlorphenyl)-8-(dimethylamino)-6-morpholin-4-yl-9H-purin-2-carbonsäurenitril,
7-(4-Chlorphenyl)-4-morpholin-4-yl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonsäurenitril,
7-(4-Chlorphenyl)-4-(ethylamino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonsäurenitril,
4-[(4-Chlorphenyl)amino]-7-ethyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonsäurenitril,
1-[7-(4-Chlorphenyl)-2-cyano-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-L-prolinamid,
1-[2-Cyano-7-(4-methoxyphenyl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-L-prolinamid,
7-(4-Methoxyphenyl)-4-pyrrolidin-1-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonsäurenitril,
7-(4-Methoxyphenyl)-4-morpholin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonsäurenitril,
1-(4-Methylphenyl)-4-morpholin-4-yl-1H-pyrazol[3,4-d]pyrimidin-6-carbonsäurenitril,
und deren pharmazeutisch annehmbare Salze.
Die vorliegende Erfindung stellt weiterhin ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) bereit, bei dem man

(i) eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) umsetzt
in welcher: L1 und L2 für eine Abgangsgruppe stehen (zum Beispiel eine Halogen-, Sulfid-, Sulfoxid- oder Sulfongruppe), vorzugsweise wird das Sulfid vor der Verdrängung zu einer Sulfoxid- oder Sulfongruppe oxidiert. Man kann ein Oxidationsmittel wie Persäure verwenden, zum Beispiel meta-Chlorperbenzoesäure in Dichlormethan bei Raumtemperatur.
L1 kann durch R¹ verdrängt werden, wobei R¹ wie in Formel (I) definiert ist, und L2 kann durch Cyanid verdrängt werden, vorzugsweise unter Verwendung eines Salzes (zum Beispiel Lithium-, Natrium- oder Kaliumcyanid). Die Reihenfolge, in der L1 und L2 verdrängt werden, kann variiert werden.

Die Verbindungen der Formel (II), in denen X = N und Y = :CH oder :CNR²R³, lassen sich durch Ringschlußreaktionen zum Beispiel mit Essigsäurediethoxymethylester, FMOC-NCS oder R³R²NCSCl, aus den Verbindungen der Formel (III) darstellen. Die Verbindungen der Formel (II), in denen X = NH und Y = CO können ebenfalls aus Verbindungen der Formel (III) dargestellt werden, indem man mit Phosgen oder einem Phosgenäquivalent umsetzt. Die Reihenfolge der Schritte läßt sich auch variieren, so kann man beispielsweise vor dem Cyclisierungsschritt erst L1 und/oder L2 aus den Verbindungen der Formel (III) verdrängen.
Verbindungen der Formel (II) lassen sich auch aus Verbindungen der Formel (IV) darstellen, indem man mit einer Gruppe R-Z umsetzt, wobei R wie in Formel (I) definiert ist und Z für eine Abgangsgruppe (zum Beispiel Halogen oder einen aktivierten Alkohol) steht.
Verbindungen der Formel (II), in welchen X und Y = :CH lassen sich auch aus Verbindungen der Formel (V) darstellen, und Verbindungen der Formel (II), in denen X und Y = CH₂, lassen sich ebenfalls aus Verbindungen der Formel (VI) bilden.
Gemäß einem weiteren Merkmal der Erfindung werden Verbindungen der Formel (I) und deren pharmazeutisch annehmbare Salze zur Verwendung als therapeutische Mittel bereitgestellt.
Gemäß einem weiteren Merkmal der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Inhibierung einer Cysteinprotease in einem einer solchen Behandlung bedürftigen Warmblüter wie dem Menschen bereitgestellt, bei dem man diesem Tier eine wirksame Menge einer Verbindung der vorliegenden Erfindung oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon verabreicht. Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich insbesondere zur Behandlung von Entzündungen und Erkrankungen des Immunsystems wie z.B. – jedoch nicht darauf beschränkt – Asthma, rheumatoider Arthritis, COPD, multipler Sklerose, Morbus Crohn, Alzheimer-Krankheit und Schmerzen wie neuropathischen Schmerzen. Vorzugsweise verwendet man die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von Schmerzen, vor allem neuropathischen Schmerzen.
Insbesondere stellt die Erfindung eine Verbindung der Formel (I) der vorliegenden Erfindung oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Inhibierung von Cathepsin S bei einem Warmblüter wie dem Menschen bereit. Zur Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon zur therapeutischen Behandlung von Säugetieren einschließlich des Menschen, insbesondere bei der Inhibierung einer Cysteinprotease, wird sie normalerweise gemäß pharmazeutischer Standardpraxis als pharmazeutische Zusammensetzung formuliert.
Einen weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung bildet daher eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und ein pharmazeutisch annehmbares Verdünnungsmittel oder einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können auf die für den zu behandelnden Krankheitszustand standardmäßige Art und Weise verabreicht werden, beispielsweise durch orale, rektale oder parenterale Verabreichung. Für diese Zwecke können die erfindungsgemäßen Verbindungen auf an sich bekannten Wegen beispielsweise als Tabletten, Kapseln, wäßrige oder ölige Lösungen oder Suspensionen, (Lipid-) Emulsionen, dispergierbare Pulver, Zäpfchen, Salben, Cremes, Aerosole (oder Sprays), Tropfen und sterile wäßrige oder ölige Injektionslösungen oder -suspensionen formuliert werden.
Eine geeignete erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung ist eine Zusammensetzung, die zur oralen Verabreichung in Einheitsdosisform geeignet ist, beispielsweise eine Tablette oder Kapsel, die zwischen 100 mg und 1 g einer erfindungsgemäßen Verbindung enthält.
Gemäß einer weiteren Ausgestaltung handelt es sich bei der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung um eine Zusammensetzung, die zur intravenösen, subkutanen oder intramuskulären Injektion geeignet ist.
Jeder Patient kann beispielsweise eine tägliche intravenöse, subkutane oder intramuskuläre Dosis von 1 mgkg^–1 bis 100 mgkg^–1, vorzugsweise von 5 mgkg^–1 bis 20 mgkg^–1, einer erfindungsgemäßen Verbindung erhalten, wobei die Zusammensetzung 1- bis 4mal pro Tag verabreicht wird. Die intravenöse, subkutane und intramuskuläre Dosis kann als Bolusinjektion gegeben werden. Alternativ dazu kann die intravenöse Dosis durch kontinuierliche Infusion über einen bestimmten Zeitraum verabreicht werden. Alternativ dazu kann jeder Patient eine orale Tagesdosis erhalten, die ungefähr der parenteralen Tagesdosis entspricht, wobei die Zusammensetzung 1- bis 4mal täglich verabreicht wird.
Im folgenden werden repräsentative pharmazeutische Dosierungsformen, die die Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon (im folgenden Verbindung X) enthalten, für die therapeutische oder prophylaktische Anwendung bei Menschen erläutert:
Als Formulierungshilfsmittel können Puffer, pharmazeutisch annehmbare Cosolventien, wie Polyethylenglykol, Polypropylenglykol, Glycerin oder Ethanol, oder Komplexbildner wie Hydroxypropyl-β-cyclodextrin verwendet werden.
Anmerkung:
Die obigen Formulierungen können nach in der Pharmazie gut bekannten herkömmlichen Methoden erhalten werden. Die Tabletten (a)-(c) könen auf herkömmliche Weise magensaftresistent beschichtet werden, zum Beispiel zur Bereitstellung eines Überzugs aus Celluloseacetatphthalat.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert.
Beispiel 1
1-[9-(4-Chlorphenyl)-2-cyano-9H-purin-6-yl]-L-prolinamid
(i) 6-Chlor-N-4-(4-chlorphenyl)-2-(propylthio)pyrimidin-4,5-diamin
Eine Mischung aus 4-Chloranilin (5,33 g), N,N-Diisopropylethylamin (7,3 ml) und 5-Amino-4,6-dichlor-2-propylthiopyrimidin (10 g) wurde 48 h auf 100°C erhitzt. Die Mischung wurde zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt, und die organischen Phasen wurden getrocknet (MgSO₄) und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgelchromatographie unter Verwendung von 50% Essigsäureethylester in Isohexan als Laufmittel aufgereinigt. Ausbeute: 4,6 g.
MS: APCI (+ve) 329 (M+1).
(ii) 6-Chlor-9-(4-chlorphenyl)-2-(propylthio)-9H-purin
Eine Lösung des Produkts aus Stufe (i) (4,6 g) in Essigsäurediethoxymethylester (25 ml) wurde 8 h auf 80°C erhitzt. Die Mischung wurde unter kräftigem Rühren tropfenweise zu einer Mischung aus Wasser und Isohexan (400 ml, 1:1) gegeben, und der Feststoff wurde abfiltriert. Der Feststoff wurde durch Kieselgelchromatographie unter Verwendung von 25% Essigsäureethylester in Isohexan als Laufmittel aufgereinigt. Ausbeute: 2,8 g.
MS: APCI (+ve) 339 (M+1).
(iii) 6-Chlor-9-(4-chlorphenyl)-2-(propylsulfonyl)-9H-purin
Eine Mischung des Produkts aus Stufe (ii) (2,8 g) und 3-Chlorperoxybenzoesäure (3,6 g, Aldrich 77% max.) in Dichlorethan (40 ml) wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt, mit einer wäßrigen Natriummetabisulfitlösung, Wasser, einer wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingeengt. Ausbeute: 2,5 g.
MS: APCI (+ve) 371 (M+1).
(iv) 1-[9-(4-Chlorphenyl)-2-cyano-9H-purin-6-yl]-L-prolinamid
Eine Lösung des Produkts aus Stufe (iii) (0,2 g), L-Prolinamid (0,062 g) und N,N-Diisopropylethylamin (0,19 ml) in Tetrahydrofuran (10 ml) wurde 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt, der Rückstand wurde in N,N-Dimethylformamid (10 ml) gelöst, Natriumcyanid (0,05 g) wurde zugesetzt und die Mischung wurde 10 h auf 90°C erhitzt. Die Mischung wurde zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt, und die organischen Phasen wurden getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde durch RP-HPLC aufgereinigt. Ausbeute: 0,062 g.
MS: APCI (+ve) 368 (M+1).
¹H-NMR: (DMSO-d6) δ 8,67 (1H, s), 7,87-7,65 (4H, 2×d), 6,95 (2H, m) 4,08 (2H, m), 2,97 (1H, m), 2,33-1,96 (4H, m).
Beispiele 2-12
Die Beispiele 2-12 wurden nach dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1 unter Verwendung der entsprechenden Amine dargestellt.
Beispiel 2
9-(4-Chlorphenyl)-6-(4-pyrrolidin-1-ylpiperidin-1-yl)-9H-purin-2-carbonsäurenitril

MS: APCI (+ve) 408 (M+1).
¹H-NMR: DMSO-d6) δ 8,79-8,77 (1H, s), 7,87-7,70 (4H, 2×d), 2,52-2,49 (8H, m), 2,38-2,32 (1H, m), 2,01-1,43 (8H, m).

Beispiel 3
9-(4-Chlorphenyl)-6-[(3-pyrrolidin-1-ylpropyl)amino]-9H-purin-2-carbonsäurenitril, Trifluoracetatsalz

MS: APCI (+ve) 382 (M+1).
¹H-NMR: (DMSO-d6) δ 9,46 (1H, s breit), 8,85-8,58 (2H, 2×m), 7,89-7,71 (4H, 2×d), 3,59-3,01 (8H, m), 2,03-1,84 (6H, m).

Beispiel 4
6-(4-Aminopiperidin-1-yl)-9-(4-chlorphenyl)-9H-purin-2-carbonsäurenitril, Trifluoracetatsalz

MS: APCI (+ve) 354 (M+1).
¹H-NMR: (DMSO-d6) δ 8,86-8,84 (1H, s), 7,98-7,71 (6H, 2×d+m), 3,49-3,30 (5H, m), 2,12-1,50 (4H, m).

Beispiel 5
6-[(2-Aminoethyl)amino]-9-(4-chlorphenyl)-9H-purin-2-carbonsäurenitril, Acetatsalz

MS: APCI (+ve) 314 (M+1).
¹H-NMR: (DMSO-d6) δ 8,82 (1H, s), 8,59 (1H, m), 7,89-7,70 (4H, 2×d), 3,94 (2H, m breit), 3,55-3,51 (2H, t), 2,83-2,80 (2H, t), 1,88 (3H, s).

Beispiel 6
9-(4-Chlorphenyl)-6-(dimethylamino)-9H-purin-2-carbonsäurenitril

MS: APCI (+ve) 299 (M+1).
¹H-NMR: (DMSO-d6) δ 8,80-8,79 (1H, s), 7,88-7,69 (4H, 2×d), 3,77 (3H, m), 3,12 (3H, m).

Beispiel 7
9-(4-Methylphenyl)-6-pyrrolidin-1-yl-9H-purin-2-carbonsäurenitril

MS: APCI (+ve) 305 (M+1).
¹H-NMR: (DMSO-d6) δ 8,71 (1H, s), 7,68-7,42 (4H, 2×d), 4,15-4,12 (2H, t), 3,69-3,65 (2H, t), 2,40 (3H, s), 2,08-1,93 (4H, m).

Beispiel 8
9-(4-Methoxyphenyl)-6-pyrrolidin-1-yl-9H-purin-2-carbonsäurenitril

MS: APCI (+ve) 321 (M+1).
¹H-NMR: (DMSO-d6) δ 8,66 (1H, s), 7,69-7,15 (4H, 2×d), 4,15-4,12 (2H, t), 3,84 (3H, s), 3,68-3,65 (2H, t), 2,06-1,93 (4H, m).

Beispiel 9
9-(4-Chlorphenyl)-6-pyrrolidin-1-yl-9H-purin-2-carbonsäurenitril

MS: APCI (+ve) 325 (M+1).
¹H-NMR: (DMSO-d6) δ 8,08 (1H, s), 7,65 (2H, d), 7,54 (2H, d), 4,21 (2H, t), 3,79 (2H, t), 2,16-2,09 (2H, m), 2,05-1,99 (2H, m).

Beispiel 10
9-(4-Chlorphenyl)-6-(ethylamino)-9H-purin-2-carbonsäurenitril

MS: APCI (-ve) 297 (M-1).
¹H-NMR: (DMSO-d6) δ 8,80 (1H, s), 8,63 (1H, t), 7,88 (2H, d), 7,72 (2H, d), 3,57-3,50 (2H, m), 1,21 (3H, t).

Beispiel 11
4-[9-(4-Chlorphenyl)-2-cyano-9H-purin-6-yl]piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester

MS: APCI (+ve) 440 (M+1).
¹H-NMR: (CDCl₃) δ 8,10 (1H, s), 7,63 (2H, d), 7,55 (2H, d), 4,50-4,40 (4H, s breit), 3,62-3,59 (4H, m), 1,51 (9H, s).

Beispiel 12
9-(4-Chlorphenyl)-6-piperazin-1-yl-9H-purin-2-carbonsäurenitril
Eine Lösung des Produkts aus Beispiel 11 (0,27 g) in Dichlormethan (10 ml) und Trifluoressigsäure (5 ml) wurde 0,5 h bei Raumtemperatur gerührt und dann im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgelchromatographie unter Verwendung einer Mischung aus 0,4% Triethylamin/6% Methanol in Dichlormethan als Laufmittel aufgereinigt. Ausbeute: 0,06 g.
MS: APCI (+ve) 340 (M+1).
¹H-NMR: (CDCl₃) δ 8,08 (1H, s), 7,63 (2H, d), 7,54 (2H, d), 4,60-4,00 (4H, s breit), 3,03 (4H, t)
Beispiel 13
9-(2-Chlorphenyl)-6-morpholin-4-yl-9H-purin-2-carbonsäurenitril
(i) 4-[6-Chlor-5-nitro-2-(propylthio)pyrimidin-4-yl)morpholin
Morpholin (2,6 g) wurde bei 0°C tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 4,6-Dichlor-5-nitro-2-propylthiopyrimidin (8 g) und N,N-Diisopropylethylamin (3,85 g) in Acetonitril (70 ml) gegeben. Nach 1 h wurde das Lösungsmittel abgedampft, der Rückstand wurde zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt und die organischen Phasen wurden getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgelchromatographie unter Verwendung von 25% Essigsäureethylester in Isohexan als Laufmittel aufgereinigt. Ausbeute: 7,1 g.
MS: APCI (+ve) 319 (M+1).
(ii) N-(2-Chlorphenyl)-6-morpholin-4-yl-5-nitro-2-(propylthio)pyrimidin-4-amin
Eine Mischung des Produkts aus Stufe (i) (1 g), 2-Chloranilin (0,4 g) und N,N-Diisopropylethylamin (0,404 g) in Isopropylalkohol (12 ml) wurde 14 h auf 55°C erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt und der Isopropylalkohol wurde abdekantiert. Ausbeute: 0,82 g.
MS: APCI (+ve) 410 (M+1).
(iii) N-4-(2-Chlorphenyl)-6-morpholin-4-yl-2-(propylthio)pyrimidin-4,5-diamin
Eine Mischung des Produkts aus Stufe (ii) (0,82 g) und Eisenpulver (1,2 g) in Eisessig (40 ml) wurde bei Raumtemperatur gerührt, bis das Ausgangsmaterial verbraucht war. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen und der Rückstand wurde zwischen Essigsäureethylester und einer wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung verteilt. Die organischen Phasen wurden getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingedampft. Rohausbeute: 0,82 g.
MS: APCI (+ve) 380/2 (M+1).
(iv) 9-(2-Chlorphenyl)-6-morpholin-4-yl-2-(propylthio)-9H-purin
Eine Lösung des Produkts aus Stufe (i) (0,82 g) in Essigsäurediethoxymethylester (8 ml) wurde 16 h auf 80°C erhitzt. Die Mischung wurde unter kräftigem Rühren tropfenweise zu einer Mischung aus Wasser und Isohexan (300 ml, 1:1) gegeben; Essigsäureethylester wurde zugesetzt und die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgelchromatographie unter Verwendung von 25% Essigsäureethylester in Isohexan als Laufmittel aufgereinigt. Ausbeute: 0,42 g.
MS: APCI (+ve) 390/2 (M+1).
(v) 9-(2-Chlorphenyl)-6-morpholin-4-yl-2-(propylsulfonyl)-9H-purin
Eine Mischung des Produkts aus Stufe (iv) (2,8 g) und 3-Chlorperoxybenzoesäure (0,63 g, Aldrich 77% max.) in Dichlormethan (15 ml) wurde 5 h bei Raumtemperatur gerührt, mit einer wäßrigen Natriummetabisulfitlösung, Wasser, einer wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingeengt. Rohausbeute: 0,74 g.
MS: APCI (+ve) 422/4 (M+1).
(vi) 9-(2-Chlorphenyl)-6-morpholin-4-yl-9H-purin-2-carbonsäurenitril
Natriumcyanid (0,086 g) wurde zu einer Lösung des Produkts aus Stufe (v) (0,74 g) in Dimethylsulfoxid (10 ml) gegeben und 36 h auf 60°C erhitzt. Die Mischung wurde zwischen Essigsäureethylester und Kochsalzlösung verteilt, und die organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgelchromatographie unter Verwendung von 16% Essigsäureethylester in Toluol als Laufmittel aufgereinigt. Ausbeute: 0,152 g.
MS: APCI (+ve) 341 (M+1).
¹H-NMR: (DMSO-d6) δ 8,69 (1H, s), 7,80 (1H, d), 7,73-7,60 (3H, m), 3,78 (4H, t).
Beispiele 14-18
Die Beispiele 14-18 wurden nach dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 13 unter Verwendung der entsprechenden Amine dargestellt.
Beispiel 14
9-(3,4-Difluorphenyl)-6-morpholin-4-yl-9H-purin-2-carbonsäurenitril

MS: APCI (+ve) 343 (M+1).
¹H-NMR: (DMSO-d6) δ 8,83 (1H, s), 8,06-8,01 (1H, m), 7,79-7,71 (2H, m), 3,77 (4H, t).

Beispiel 15
9-(4-Isopropylphenyl)-6-morpholin-4-yl-9H-purin-2-carbonsäurenitril

MS: APCI (+ve) 349 (M+1).
¹H-NMR: (DMSO-d6) δ 8,77 (1H, s), 7,68 2H, d), 7,50 (2H, d), 3,76 (4H, t), 3,04-2,97 (1H, m), 1,26 (6H, d).

Beispiel 16
9-(4-Methoxyphenyl)-6-morpholin-4-yl-9H-purin-2-carbonsäurenitril

MS: APCI (+ve) 337 (M+1).
¹H-NMR: (DMSO-d6) δ 8,73 (1H, s), 7,67 (2H, d), 7,16 (2H, d), 4,20 (4H, s breit), 3,85 (3H, s), 3,76 (4H, t).

Beispiel 17
9-(3-Chlorphenyl)-6-morpholin-4-yl-9H-purin-2-carbonsäurenitril

MS: APCI (+ve) 341 (M+1).
¹H-NMR: (DMSO-d6) δ 8,87 (1H, s), 7,98 (1H, s), 7,85-7,82 (1H, m), 7,68 (1H, t), 7,62-7,59 (1H, m), 4,25 (4H, s breit), 3,77 (4H, t).

Beispiel 18
9-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-6-morpholin-4-yl-9H-purin-2-carbonsäurenitril

MS: APCI (+ve) 385 (M+1).
¹H-NMR: (DMSO-d6) δ 8,95 (1H, s), 8,20 (2H, d), 8,13 (2H, d), 4,80-3,90 (4H, s breit), 3,77 (4H, t).

Beispiel 19
6-[(4-Chlorphenyl)amino]-9-ethyl-9H-purin-2-carbonsäurenitril
(i) 2-Chlor-N-(4-chlorphenyl)-9H-purin-6-amin
Eine Mischung aus 4-Chloranilin (1,35 g) und 2,6-Dichlorpurin (1 g) in n-Butanol (15 ml) wurde 3 h auf 100°C erhitzt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und zwischen Essigsäureethylester und Natronlauge verteilt, und die organischen Phasen wurden getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit Essigsäureethylester verrieben und abfiltriert. Ausbeute: 1,04 g.
MS: APCI (+ve) 280/2 (M+1).
(ii) 2-Chlor-N-(4-chlorphenyl)-9-ethyl-9H-purin-6-amin
Eine Mischung des Produkts aus Stufe (i) (1,04 g), Kaliumcarbonat (1,025 g) und Ethyliodid (0,637 g) in N,N-Dimethylformamid (15 ml) wurde bei Raumtemperatur 2 h kräftig gerührt. Die Mischung wurde zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt, und die organischen Phasen wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgelchromatographie unter Verwendung von 2:1 Essigsäureethylester in Isohexan als Laufmittel aufgereinigt. Ausbeute: 0,63 g.
MS: APCI (+ve) 308/310 (M+1).
(iii) N-(4-Chlorphenyl)-9-ethyl-2-(methylthio)-9H-purin-6-amin
Eine Mischung des Produkts aus Stufe (ii) (0,6 g) und Natriumthiomethanolat (0,45 g) in Dimethylsulfoxid (15 ml) wurde 4 h auf 110°C erhitzt. Die Mischung wurde zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt, und die organischen Phasen wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingedampft. Ausbeute: 0,45 g.
MS: APCI (+ve) 320/322 (M+1).
(iv) N-(4-Chlorphenyl)-9-ethyl-2-(methylsulfonyl)-9H-purin-6-amin
Eine Mischung des Produkts aus Stufe (iii) (0,45 g) und 3-Chlorperoxybenzoesäure (1,2 g, Aldrich 77% max.) in Ethanol (20 ml) wurde 4 h bei Raumtemperatur gerührt, Essigsäureethylester wurde zugegeben und die Mischung wurde mit einer wäßrigen Natriummetabisulfitlösung, Wasser, einer wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgelchromatographie unter Verwendung von 4:1 Essigsäureethylester in Isohexan als Laufmittel aufgereinigt. Ausbeute: 0,39 g.
MS: APCI (+ve) 352/4 (M+1).
(v) 6-[(4-Chlorphenyl)amino]-9-ethyl-9H-purin-2-carbonsäurenitril
Eine Mischung des Produkts aus Stufe (iv) (0,13 g) und Natriumcyanid (0,054 g) in Dimethylsulfoxid (3 ml) wurde 72 h bei Raumtemperatur gerührt und dann zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingedampft, und der Rückstand wurde durch Kieselgelchromatographie unter Verwendung von 2:1 Essigsäureethylester in Isohexan als Laufmittel aufgereinigt. Ausbeute: 0,035 g.
MS: APCI(-ve) 297 (M-1).
¹H-NMR: (DMSO-d6) δ 10,54 (1H, s), 8,62 (1H, s), 7,90 (2H, d), 7,44 (2H, d), 4,28 (2H, q), 1,46 (3H, t).
Beispiel 20
9-(4-Chlorphenyl)-6-morpholin-4-yl-9H-purin-2-carbonsäurenitril
(i) N-(4-Chlorphenyl)-6-morpholin-4-yl-5-nitro-2-(propylthio)pyrimidin-4-amin
Morpholin (1,31 ml) wurde bei 0°C tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 4,6-Dichlor-5-nitro-2-thiopropylpyrimidin (4 g) und N,N-Diisopropylethylamin (7 ml) in Dichlormethan (50 ml) gegeben. Nach 1 h wurde mit 4-Chloranilin (1,9 g) versetzt, und die Mischung wurde 24 h bei Raumtemperatur gerührt und dann 24 h unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde zwischen Dichlormethan und 2M Salzsäure verteilt, und die organischen Phasen wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingedampft. Ausbeute: 5 g.
MS: APCI (+ve) 410/2 (M+1).
(ii) 4-[(4-Chlorphenyl)amino]-6-morpholin-4-yl-5-nitropyrimidin-2-carbonsäurenitril
Eine Mischung des Produkts aus Stufe (i) (5 g) und 3-Chlorperoxybenzoesäure (12 g, Aldrich 77% max.) in Dichlormethan (200 ml) wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt, mit einer wäßrigen Natriummetabisulfitlösung, Wasser, einer wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingedampft. Der Feststoff wurde in Dimethylsulfoxid (30 ml) gelöst, es wurde mit Natriumcyanid (2 g) versetzt und die Mischung wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Wasser (500 ml) wurde zugegeben, der Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet und der Rückstand wurde mit Ether verrieben. Ausbeute: 1,7 g.
MS: APCI (+ve) 361/3 (M+1).
(iii) 5-Amino-4-[(4-chlorphenyl)amino]-6-morpholin-4-ylpyrimidin-2-carbonsäurenitril
Das Produkt aus Stufe (ii) (1,7 g) und 10% Palladium auf Aktivkohle (0,2 g) in Essigsäureethylester (300 ml) wurde 8 h bei 2 bar hydriert; die Mischung wurde über Celite abfiltriert und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft. Ausbeute: 1,05 g.
MS: APCI (+ve) 329/331 (M+1).
(iv) 9-(4-Chlorphenyl)-6-morpholin-4-yl-9H-purin-2-carbonsäurenitril
Eine Lösung des Produkts aus Stufe (iii) (0,35 g) in Essigsäurediethoxymethylester (10 ml) wurde 12 h auf 80°C erhitzt, Wasser wurde zugegeben und der Niederschlag wurde abfiltriert. Der Feststoff wurde durch Kieselgelchromatographie unter Verwendung von 30-40% Essigsäureethylester in Isohexan als Laufmittel aufgereinigt. Ausbeute: 0,26 g.
MS: ESI 341 (M+1).
¹H-NMR: (DMSO-d6) δ 8,84 (1H, s), 7,86 (2H, d), 7,72 (2H, d), 3,78-3,75 (4H, m), 4,3 (4H, s breit).
Beispiel 21
8-Amino-6-[(4-chlorphenyl)amino]-9-ethyl-9H-purin-2-carbonsäurenitril
Eine Lösung von 5-Amino-4-[(4-chlorphenyl)amino]-6-(ethylamino)pyrimidin-2-carbonsäurenitril (0,41 g, dargestellt unter Anwendung des Verfahrens von Beispiel 20) in Acetonitril (5 ml) wurde bei 0°C zu einer gerührten Lösung von FMOC-NCS (0,44 g) in Acetonitril (10 ml). Nach 1 h wurde Diisopropylcarbodiimid (0,252 g) zugegeben, und die Mischung wurde 4 h unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt, mit Piperazin (0,1 g) versetzt und 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen und der Rückstand wurde zwischen Essigsäureethylester und Kochsalzlösung verteilt, und die organischen Phasen wurden getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingedampft. Der Feststoff wurde durch Kieselgelchromatographie unter Verwendung von 2-4% Methanol in Dichlormethan als Laufmittel aufgereinigt. Ausbeute: 0,12 g.
MS: APCI (+ve) 314 (M+1).
¹H-NMR: (DMSO-d6) δ 9,62 (1H, s), 7,83 (2H, d), 7,37 (2H, d), 7,14 (2H, s), 4,08 (2H, q), 1,26 (3H, t).
Beispiel 22
8-Amino-9-(4-chlorphenyl)-6-morpholin-4-yl-9H-purin-2-carbonsäurenitril
Eine Mischung des Produkts aus Beispiel 20 Stufe (iii) (0,6 g) und FMOC-NCS (0,613 g) in Dichlormethan wurde 10 h auf 40°C erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt, 1,4-Diisopropylcarbodiimid (0,422 ml) wurde zugegeben und die Mischung wurde 5 h erhitzt, dann mit Piperidin (1 ml) versetzt und 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft, und der Rückstand wurde mit Ether verrieben und aus Wasser und Dimethylsulfoxid umkristallisiert. Ausbeute: 0,344 g.
MS: APCI (+ve) 356/8 (M+1).
¹H-NMR: (DMSO-d6) δ 7,68 (2H, d), 7,52 (2H, d), 6,97 (2H, s), 4,15-4,08 (4H, m), 3,73-3,71 (4H, m).
Beispiel 23
9-(4-Chlorphenyl)-6-morpholin-4-yl-8-oxo-8,9-dihydro-7H-purin-2-carbonsäurenitril
Triphosgen (0,09 g) wurde zu einer Mischung des Produkts aus Beispiel 20 Stufe (iii) (0,4 g) und Pyridin (0,4 ml) in Dichlormethan (30 ml) gegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur gerührt. Nach 1 h wurde weiteres Triphosgen (0,02 g) zugesetzt, es wurde 1 h weitergerührt, Wasser wurde zugefügt und der Feststoff wurde filtriert. Der Feststoff wurde mit Wasser und Diethylether gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 0,14 g.
MS: APCI (-ve) 355/7 (M-1).
¹H-NMR: (DMSO-d6) δ 11,90 (1H, s), 7,66-7,61 (4H, m), 3,73-3,71 (4H, m), 3,62-3,59 (4H, m).
Beispiel 24
9-(4-Chlorphenyl)-8-(dimethylamino)-6-morpholin-4-yl-9H-purin-2-carbonsäurenitril
Eine Mischung des Produkts aus Beispiel 20 Stufe (iii) (0,2 g) und Dimethylthiocarbamoylchlorid (0,1 g) in Acetonitril (15 ml) wurde 6 h auf 60°C erhitzt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand wurde durch Kieselgelchromatographie unter Verwendung von 40% Essigsäureethylester in Isohexan als Laufmittel aufgereinigt. Ausbeute: 0,034 g.
MS: APCI (+ve) 384 (M+1).
¹H-NMR: (DMSO-d6) δ 7,68 (2H, d), 7,58 (2H, d), 4,15 (4H, s breit), 3,75-3,72 (4H, m), 2,76 (6H, s).
Beispiel 25
7-(4-Chlorphenyl)-4-morpholin-4-yl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonsäurenitril
(i) 5-Allyl-2,6-dichlor-N-(4-chlorphenyl)pyrimidin-4-amin
Eine Mischung aus 5-Allyl-2,4,6-trichlorpyrimidin (7 g), 4-Chloranilin (4 g) und Kaliumcarbonat (4,27 g) in Ethanol (100 ml) wurde 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt, und die organischen Phasen wurden getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgelchromatographie unter Verwendung einer Isohexan/Diethylether-Mischung (2:1) als Laufmittel auf gereinigt. Ausbeute: 5 g.
MS: APCI (+ve) 314 (M+1).
(ii) {2,4-Dichlor-6-[(4-chlorphenyl)amino]pyrimidin-5-yl}acetaldehyd
Eine Lösung des Produkts aus Stufe (i) (2 g) in Dichlormethan (40 ml) wurde zu einer Lösung von Osmiumtetroxid (1 ml, 2,5 Gew.-% in Isopropylalkohol) und 4-Methylmorpholin-N-oxid (1,12 g) in Dichlormethan (1 ml) gegeben. Nach 24 h Rühren bei Raumtemperatur wurde die Mischung mit Wasser und einer wäßrigen Natriumsulfitlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in Methanol (40 ml) gelöst, auf 0°C abgekühlt und mit Bleitetraacetat (3,85 g) versetzt. Nach 1 h wurde die Mischung mit Wasser verdünnt und mit Essigsäureethylester extrahiert, und die organischen Phasen wurden getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingedampft. Ausbeute: 2 g.
MS: APCI (+ve) 316 (M+1).
(iii) 2,4-Dichlor-7-(4-chlorphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin
Eine Lösung des Produkts aus Stufe (ii) (2 g) und p-Toluolsulfonsäure (katalytisch) in Methanol (30 ml) wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt und dann im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgelchromatographie unter Verwendung einer Isohexan/Diethylether-Mischung (2:1) aufgereinigt. Ausbeute: 0,5 g.
MS: APCI (+ve) 298/300 (M+1).
(iv) 7-(4-Chlorphenyl)-2,4-bis(ethylsulfonyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin
Natriumethanthiolat (0,437 g) wurde zu einer Lösung des Produkts aus Stufe (iii) (0,5 g) in Dimethylsulfoxid (20 ml) gegeben, und die Mischung wurde 30 min bei Raumtemperatur gerührt und dann zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die organischen Phasen wurden getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in Dichlormethan (20 ml) gelöst und mit 3-Chlorperoxybenzoesäure (1,5 g, Aldrich 77% max.) versetzt; die Mischung wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt, mit einer wäßrigen Natriummetabisulfitlösung, Wasser, einer wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingedampft. Rohausbeute: 1 g.
MS: APCI (+ve) 414 (M+1).
(v) 7-(4-Chlorphenyl)-4-morpholin-4-yl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonsäurenitril
Eine Mischung des Produkts aus Stufe (iv) (0,35 g), Morpholin (0,11 ml) und N,N-Diisopropylethylamin (0,22 ml) in Tetrahydrofuran (10 ml) wurde 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt, und die organischen Phasen wurden getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in N,N-Dimethylformamid (10 ml) gelöst, Natriumcyanid (0,083 g) wurde zugesetzt und die Mischung wurde 10 h auf 90°C erhitzt. Wasser wurde zugegeben, und der Feststoff wurde filtriert und dann durch RP-HPLC 25-95% Acetonitril in wäßriger Trifluoressigsäure aufgereinigt. Ausbeute: 0,075 g.
MS: APCI (+ve) 340 (M+1).
¹H-NMR: (DMSO-d6) δ 7,94-7,64 (5H, m), 7,11 (1H, m), 3,94-3,74 (8H, m).
Beispiel 26
7-(4-Chlorphenyl)-4-(ethylamino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonsäurenitril
Das oben angeführte Beispiel wurde nach den allgemeinen Verfahren von Beispiel 25 unter Verwendung des entsprechenden Amins dargestellt
MS: APCI (+ve) 298 (M+1).
¹H-NMR: (DMSO-d6) δ 8,26 (1H, t), 7,81-7,63 (5H, m), 6,95-6,94 (1H, m), 3,55-3,49 (2H, q), 1,25-1,21 (3H, t).
Beispiel 27
4-[(4-Chlorphenyl)amino]-7-ethyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonsäurenitril
(i) 4-Chlor-7-ethyl-2-(methylthio)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin
Natriumhydrid (0,44 g, 60%ige Dispersion in Öl) wurde bei 0°C portionsweise zu einer gerührten Lösung von 4-Chlor-2-(methylthio)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin (2 g) in N,N-Dimethylformamid (30 ml) gegeben. Nach 0,75 h wurde mit Ethyliodid (0,88 ml) versetzt, und die Mischung wurde 2 h gerührt, mit Wasser gequencht und zwischen Essigsäureethylester und Kochsalzlösung verteilt. Die organischen Phasen wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingedampft, und der Rückstand wurde durch Kieselgelchromatographie unter Verwendung von 15% Essigsäureethylester in Isohexan als Laufmittel aufgereinigt. Ausbeute: 1,98 g.
MS: APCI (+ve) 228/230 (M+1).
(ii) N-(4-Chlorphenyl)-7-ethyl-2-(methylthio)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amin
Eine Lösung des Produkts aus Stufe (i) (0,5 g) und 4-Chloranilin (0,84 g) in Ethanol (10 ml) wurde 24 h unter Rückfluß erhitzt, und dann wurde das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde zwischen Essigsäureethylester und 2M Salzsäure verteilt, und die organischen Phasen wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingedampft. Ausbeute: 0,7 g.
MS: APCI (+ve) 319/321 (M+1).
(iii) N-(4-Chlorphenyl)-7-ethyl-2-(methylsulfonyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amin
Eine Mischung des Produkts aus Stufe (ii) (0,7 g) und 3-Chlorperoxybenzoesäure (1,38 g, Aldrich 77% max.) in Dichlormethan (30 ml) wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt, mit einer wäßrigen Natriummetabisulfitlösung, Wasser, einer wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgelchromatographie unter Verwendung von 50% Essigsäureethylester in Isohexan als Laufmittel aufgereinigt. Ausbeute: 0,37 g.
MS: APCI (+ve) 351/3 (M+1).
(iv) 4-[(4-Chlorphenyl)amino]-7-ethyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonsäurenitril
Natriumcyanid (0,103 g) wurde zu einer Lösung des Produkts aus Stufe (iii) (0,37 g) in Dimethylsulfoxid (10 ml) gegeben und 48 h auf 90°C erhitzt. Die Mischung wurde zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt und die organischen Phasen wurden getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde durch RP-HPLC unter Verwendung von Acetonitril in wäßriger Trifluoressigsäure 29-95% als Laufmittel aufgereinigt. Ausbeute: 0,14 g.
MS: APCI (+ve) 298/300 (M+1).
¹H-NMR: (DMSO-d6) δ 9,94 (1H, s), 7,83 (2H, d), 7,67 (1H, d), 7,46 (2H, d), 6,93 (1H, d), 4,26 (2H, q), 1,38 (3H, t).
Schmp. 183°C.
Beispiel 28
1-[7-(4-Chlorphenyl)-2-cyano-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-L-prolinamid
(i) 2-Oxotetrahydrofuran-3-carbonsäuremethylester
Cyclopropan-1,1-dicarbonsäure (10 g) in Acetonitril (200 ml) wurde bei Raumtemperatur mit Triethylamin (43 ml) und Iodmethan (19 ml) versetzt. Die Lösung wurde 2 h gerührt und dann 16 h auf 75°C erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen, und der Rückstand wurde in Wasser gelöst, mit Essigsäureethylester extrahiert, getrocknet (MgSO₄) und zu einem braunen Öl (6,70 g) eingedampft.
¹H-NMR: (CDCl3) δ 4,55-4,30 (2H, m), 3,82 (3H, s), 3,59-3,55 (1H, m), 2,73-2,47 (2H, m).
(ii) 5-(2-Hydroxyethyl)-2-thioxodihydropyrimidin-4,6(1H,5H)-dion
Eine Lösung des Produkts aus Stufe (i) (6,70 g) in absolutem Ethanol (70 ml) wurde mit Thioharnstoff (3,53 g) und Triethylamin (12,80 ml) versetzt. Die Mischung wurde 16 h unter Rückfluß erhitzt, das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen und der Feststoff wurde in Wasser (100 ml) gelöst. Die Lösung wurde mit konz. Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 angesäuert und mit Essigsäureethylester extrahiert. Eine 80stündi ge kontinuierliche Extraktion der wäßrigen Phase mit Dichlormethan lieferte einen braunen Feststoff (2,20 g).
MS: APCI (+ve) 189 (M+I).
(iii) 5-(2-Hydroxyethyl)-2-(methylthio)pyrimidin-4,6(1H,5H)-dion
Eine Lösung des Produkts aus Stufe (ii) (2,2 g) in Methanol (10 ml) wurde zu einer Lösung von Natrium (0,27 g) in Methanol (90 ml) gegeben. Iodmethan (0,73 ml) wurde zugefügt, und die Mischung wurde 1 Stunde lang unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen, wodurch man einen Feststoff erhielt.
MS: APCI (+ve) 203 (M+1).
(iv) 4,6-Dichlor-5-(2-chlorethyl)-2-(methylthio)pyrimidin
Das Produkt aus Stufe (iii) und Phosphoroxychlorid (30 ml) wurden 3 h auf 100°C erhitzt. Überschüssiges Reagens wurde im Vakuum abgezogen, der Rückstand wurde mit Eiswasser gequencht und mit Essigsäureethylester extrahiert und die Extrakte wurden getrocknet (MgSO₄) und zu einem Öl eingedampft. Das Öl wurde durch Kieselgelchromatographie unter Verwendung einer Isohexan:Diethylether-Mischung (4:1) als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man ein braunes Öl (0,36 g) erhielt.
MS: APCI (+ve) 257/259 (M+1).
(v) 4-Chlor-7-(4-chlorphenyl)-2-(methylthio)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin
Eine Lösung des Produkts aus Stufe (iv) (0,36 g) in Acetonitril (10 ml) wurde mit 4-Chloranilin (0,18 g) und N,N-Diisopropylethylamin (0,25 ml) versetzt. Die Mischung wurde auf 150°C erhitzt und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch sich eine Schmelze bildete, die nach 90 min Erhitzen erstarrte. Der Feststoff wurde einer Säulenchromatographie unter Verwendung einer Isohexan:Dichlormethan-Mischung (1:1) als Laufmittel unterzogen, wodurch man einen gelben Feststoff (0,110 g) erhielt.
MS: APCI (+ve) 312 (M+1).
(vi) 4-Chlor-7-(4-chlorphenyl)-2-(methylsulfonyl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin
Eine Mischung des Produkts aus Stufe (v) (0,11 g) und 3-Chlorperoxybenzoesäure (0,15 g) in Dichlormethan (20 ml) wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde mit Dichlormethan (100 ml) verdünnt und mit einer Natriummetabisulfitlösung und dann mit einer Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und zu einem orangefarbenen Feststoff (0,1 g) eingedampft.
MS: APCI (+ve) 344 (M+1).
(vii) 4-Chlor-7-(4-chlorphenyl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonsäurenitril
Eine Mischung des Produkts aus Stufe (vi) (0,1 g) und Natriumcyanid (0,022 g) in Dimethylsulfoxid (10 ml) wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt, und die organischen Phasen wurden abgetrennt, getrocknet (MgSO₄) und zu einem gelben Feststoff (0,1 g) eingedampft.
MS: APCI (+ve) 291 (M+1).
(viii) 1-[7-(4-Chlorphenyl)-2-cyano-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-L-prolinamid
Eine Mischung des Produkts aus Stufe (vii) (0,1 g), L-Prolinamid (0,039 g) und N,N-Diisopropylethylamin (0,09 ml) in Dimethylsulfoxid (10 ml) wurde 8 h auf 100°C erhitzt. Die Mischung wurde zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt, und die organischen Phasen wurden abgetrennt, getrocknet (MgSO₄) und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde durch Umkehrphasen-HPLC unter Verwendung von 50 bis 95% Acetonitril in einem 0,1%igen Ammoniumacetatpuffer aufgereinigt, wodurch man einen weißen Feststoff (0,03 g) erhielt.
MS: APCI (+ve) 369 (M+1).
¹H-NMR: (DMSO-d6) δ 7,72-7,02 (6H, m), 4,52-3,36 (7H, m), 2,14-1,90 (4H, m).
Beispiele 29-32
Die Beispiele 29-32 wurden nach dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 28 Stufen (vi)-(viii) dargestellt.
Beispiel 29
1-[2-Cyano-7-(4-methoxyphenyl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-L-prolinamid

MS: APCI (+ve) 365 (M+1).
¹H-NMR: (DMSO-d6) δ 7,55-6,95 (6H, m), 4,51-3,67 (8H, m), 3,49-3,40 (2H, m), 2,13-1,89 (4H, m).

Beispiel 30
7-(4-Methoxyphenyl)-4-pyrrolidin-1-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonsäurenitril

MS: APCI (+ve) 322 (M+1).
¹H-NMR: (DMSO-d6) δ 7,55-6,94 (4H, m), 3,99-3,38 (11H, m), 1,89-1,85 (4H, m).

Beispiel 31
7-(4-Methoxyphenyl)-4-morpholin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonsäurenitril

MS: APCI (+ve) 338 (M+1).
¹H-NMR: (DMSO-d6) δ 7,55-7,51 (2H, d), 6,99-6,96 (2H, d), 4,04-3,60 (13H, m), 3,33-3,28 (2H, m).

Beispiel 32
1-(4-Methylphenyl)-4-morpholin-4-yl-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-carbonsäurenitril

MS: APCI (+ve) 321 (M+1).
¹H-NMR: (DMSO-d6) δ 8,71 (1H, s), 7,89-7,87 (2H, d), 7,42-7,39 (2H, d), 4,04-3,97 (4H, m), 3,80-3,77 (4H, m), 2,39 (3H, s).

Messung der Cathepsin-S-Aktivität
Zur Messung der Inhibierung der durch Cathepsin S vermittelten Spaltung des synthetischen Peptids Z-Val-Val-Arg-AMC durch die Testverbindungen wurde die QFRET-Technologie (Quenched Fluorescent Resonance Energy Transfer) angewendet. Die Verbindungen wurden jeweils zweimal bei fünf Konzentrationen getestet, und die pIC₅₀-Werte wurden festgehalten.
Synthetisches Substrat (20 μM [Endkonzentration] Z-Val-Val-Arg-AMC in Phosphatpuffer) wurde in eine schwarze Optiplate mit 96 Vertiefungen gegeben. Die Assayplatten wurden auf einem SpectraMax Gemini-Gerät bei 355 nM Anregung und 460 nM Emission zur Bestimmung der Autofluoreszenz der Verbindungen vorgemessen. 250 pM [Endkonzentration] rHuman Cathepsin S in Phosphatpuffer wurde zugesetzt, und es wurde 2 h bei Raumtemperatur auf dem SpectraMax Gemini inkubiert, wobei alle 20 min bei 355 nM Anregung und 460 nM Emission abgelesen wurde.
Mit der "Activity-based template" (5PTB-8) wurden die bezüglich der Autofluoreszenz korrigierten Daten zur Berechnung der prozentualen Inhibierung für die jeweiligen Verbindungskonzentrationen mit den entsprechenden Plattenkontrollen verwendet. Mit diesen Daten wurden Inhibierungskurven konstruiert, und der pIC₅₀ wurde mittels nicht-linearer Regression über ein logistisches Modell mit 4 Parametern abgeschätzt.

Claims

Verbindungen der Formel (I):
in denen: X für N, NH, :CH oder CH₂ steht; Y für N, :CH, CO, CH₂ oder :CNR²R³ steht, wobei R² und R³ unabhängig voneinander für Wasserstoff, C_1-6-Alkyl oder C_3-6-Cycloalkyl stehen; R für Aryl oder Heteroaryl, gegebenenfalls substituiert durch Halogen, Amino, Hydroxy, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Carboxyl, CONR⁵R⁶, SO₂NR⁵R⁶, SO₂R⁴, NHSO₂R⁴, NHCOR⁴, Ethylendioxy, Methylendioxy, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, SR⁴ oder NR⁵R⁶, steht, wobei R⁴ für Wasserstoff, C_1-6-Alkyl oder C_3-6-Cycloalkyl steht, R⁵ und R⁶ unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl stehen oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6gliedrigen gesättigten Ring bilden, der gegebenenfalls eine weitere O-, S- oder NR⁴-Gruppe enthält; oder R für Wasserstoff, C_1-6-Alkyl oder C_3-6-Cycloalkyl steht, die beide gegebenenfalls eine oder mehrere O-, S- oder NR⁴-Gruppen enthalten können, R¹ für eine Gruppe Y(CH₂)pR⁷ steht, wobei p für 0, 1 oder 2 steht und Y für O oder NR⁸ steht, wobei R⁸ für Wasserstoff, C_1-6-Alkyl oder C_3-6-Cycloalkyl steht; und R⁷ für einen 5- oder 6gliedrigen gesättigten Ring mit einem oder mehreren O-, S- oder N-Atomen, Aryl oder eine Heteroarylgruppe mit einem bis vier Heteroatomen ausgewählt aus O, S und N steht, wobei die gesättigten Ring-, Aryl- und Heteroarylgruppen jeweils gegebenenfalls durch Halogen, Amino, Hydroxy, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Carboxyl, CONR⁵R⁶, SO₂NR⁵R⁶, SO₂R⁴, NHSO₂R⁴, NHCOR⁴, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, SR⁴ oder NR⁵R⁶ substituiert sind, wobei R⁴ für Wasserstoff, C_1-6-Alkyl oder C_3-6-Cycloalkyl steht, R⁵ und R⁶ unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl stehen oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6gliedrigen gesättigten Ring bilden, der gegebenenfalls eine weitere O-, S- oder NR⁴-Gruppe enthält; oder R¹ für eine Gruppe NR⁹R¹⁰ steht, wobei R⁹ und R¹⁰ unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl, das gegebenenfalls eine oder mehre O-, S- oder NR⁴-Gruppen enthält, stehen, oder R⁹ und R¹⁰ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6gliedrigen gesättigten Ring bilden, der gegebenenfalls ein weiteres O-, S- oder N-Atom enthält und gegebenenfalls durch NR⁹R¹⁰, CO₂-C_1-6-Alkyl, CONR¹¹R¹², wobei R¹¹ und R¹² unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl stehen, Aryl oder eine Heteroarylgruppe, gegebenenfalls substituiert durch Halogen, Amino, Hydroxy, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Carboxyl, CONR⁵R⁶, SO₂NR⁵R⁶, SO₂R⁴, NHSO₂R⁴, NHCOR⁴, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, SR⁴ oder NR⁵R⁶ substituiert ist, wobei R⁴ für Wasserstoff, C_1-6-Alkyl oder C_3-6-Cycloalkyl steht, R⁵ und R⁶ unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl stehen oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6gliedrigen gesättigten Ring bilden, der gegebenenfalls eine weitere O-, S- oder NR⁴-Gruppe enthält; und deren pharmazeutisch annehmbare Salze und Solvate.
Verbindungen nach Anspruch 1, in denen X für N steht und Y für :CH steht, X und Y für :CH stehen oder X und Y für CH₂ stehen.
Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, in denen R für C_1-4-Alkyl oder durch Halogen, So₂Me, C_1-6-Alkoxy oder C_1-4-Akyl substituiertes Phenyl steht.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3, in denen R¹ für eine Gruppe Y(CH₂)pR⁷ steht, wobei p für 0 steht und Y für NR⁸, wobei R⁸ für Wasserstoff steht und R⁷ für substituiertes Phenyl steht.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3, in denen R¹ für NR⁹R¹⁰ steht, wobei R⁹ und R¹⁰ für Wasserstoff oder C_1-3-Alkyl stehen oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6gliedrigen gesättigten Ring bilden, der gegebenenfalls O, S oder NR⁴ enthält.
Verbindungen der Formel (I) ausgewählt aus: 1-[9-(4Chlorphenyl)-2-cyano-9H-purin-6-yl]-L-prolinamid, 9-(4-Chlorphenyl)-6-(4-pyrrolidin-1-ylpiperidin-1-yl)-9H-purin-2-carbonsäurenitril, 9-(4-Chlorphenyl)-6-[(3-pyrrolidin-1-ylpropyl)amino]-9H-purin-2-carbonsäurenitril 6-(4-Aminopiperidin-1-yl)-9-(4-chlorphenyl)-9H-purin-2-carbonsäurenitril, 6-[(2-Aminoethyl)amino]-9-(4-chlorphenyl)9H-purin-2-cabonsäurenitril, 9-(4-Chlorphenyl)-6-(dimethylamino)-9H-purin-2-carbonsäurenitril, 9-(4-Methylphenyl)-6-pyrrolidin-1-yl-9H-purin-2-carbonsäurenitril, 9-(4-Methoxyphenyl)-6-pyrrolidin-1-yl-9H-purin-2-carbonsäurenitril, 9-(4-Chlorphenyl)-6-pyrrolidin-1-yl-9H-purin-2-carbonsäurenitril, 9-(4-Chlorphenyl)-6-(ethylamino)-9H-purin-2-carbonsäurenitril, 4-[9-(4-Chlorphenyl)-2-cyano-9H-purin-6-yl]piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester, 9-(4-Chlorphenyl)-6-piperazin-1-yl-9H-purin-2-carbonsäurenitril, 9-(2-Chlorphenyl)-6-morpholin-4-yl-9H-purin-2-carbonsäurenitril, 9-(3,4-Difluorphenyl)-6-morpholin-4-yl-9H-purin-2-carbonsäurenitril, 9-(4-Isopropylphenyl)-6-morpholin-4-yl-9H-purin-2-carbonsäurenitril, 9-(4-Methoxyphenyl)-6-morpholin-4-yl-9H-purin-2-carbonsäurenitril, 9-(3-Chlorphenyl)-6-morpholin-4-yl-9H-purin-2-carbonsäurenitril, 9-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-6-morpholin-4-yl-9H-purin-2-carbonsäurenitril, 6-[(4-Chlorphenyl)amino]-9-ethyl-9H-purin-2-carbonsäurenitril, 9-(4-Chlorphenyl)-6-morpholin-4-yl-9H-purin-2-carbonsäurenitril, 8-Amino-6-[(4-chlorphenyl)amino]-9-ethyl-9H-purin-2-carbonsäurenitril, 8-Amino-9-(4-chlorphenyl)-6-morpholin-4-yl-9H-purin-2-carbonsäurenitril, 9-(4-Chlorphenyl)-6-morpholin-4-yl-8-oxo-8,9-dihydro-7H-purin-2-carbonsäurenitril, 9-(4-Chlorphenyl)-8-(dimethylamino)-6-morpholin-4-yl-9H-purin-2-carbonsäurenitril, 7-(4-Chlorphenyl)-4-morpholin-4-yl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonsäurenitril, 7-(4-Chlorphenyl)-4-(ethylamino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonsäurenitril, 4-[(4-Chlorphenyl)amino]-7-ethyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonsäurenitril, 1-[7-(4-Chlorphenyl)-2-cyano-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-L-prolinamid, 1-[2-Cyano-7-(4-methoxyphenyl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-L-prolinamid, 7-(4-Methoxyphenyl)-4-pyrrolidin-1-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonsäurenitril, 7-(4-Methoxyphenyl)-4-morpholin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonsäurenitril, 1-(4-Methylphenyl)-4-morpholin-4-yl-1H-pyrazol[3,4-d]pyrimidin-6-carbonsäurenitril, und deren pharmazeutisch annehmbaren Salzen.
Verbindungen der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Verwendung in der Therapie.
Verbindungen der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Verwendung bei der Behandlung von Schmerzen.
Verbindungen der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Verwendung bei der Behandlung von neuropathischen Schmerzen.
Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 6 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und ein pharmazeutisch annehmbares Verdünnungsmittel oder einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.
Verwendung einer Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 6 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung von Asthma, rheumatoider Arthritis, chronisch-obstruktiver Atemwegserkrankung (Chronic Obstructive Pulmonary Disease, COPD), multipler Sklerose, Morbus Crohn, Alzheimer-Krankheit und Schmerzen.