ES2279162T3 - Nuevos purin- o pirrolo(2,3-d)pirimidin-2-carbonitrilos para tratar enfermedades asociadas con actividad de cisteina proteasa. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula (I): (Ver fórmula) en la que: X es N, NH, :CH o CH2; Y es N, :CH, CO, CH2 o :CNR 2 R 3 , en el que R 2 y R 3 son, independientemente, hidrógeno, alquilo C1 - 6 o cicloalquilo C3 - 6; R es arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con halógeno, amino, hidroxi, ciano, nitro, trifluorometilo, carboxi, CONR 5 R 6 , SO2NR 5 R 6 , SO2R 4 , NHSO2R 4 , NHCOR 4 , etilendioxi, metilendioxi, alquilo C1 - 6, alcoxi C1 - 6, SR 4 o NR 5 R 6 , en los que R 4 es hidrógeno, alquilo C1 - 6 o cicloalquilo C3 - 6, R 5 y R 6 son, independientemente, hidrógeno, alquilo C1 - 6, o, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo saturado de 5 ó 6 miembros que contiene opcionalmente un grupo O, S o NR 4 adicional; o R es hidrógeno, alquilo C1 - 6 o cicloalquilo C3 - 6, los cuales pueden contener, opcionalmente, uno o más grupos O, S o NR 4 , R 1 es un grupo Y(CH2)pR 7 , en el que p es 0, 1 ó 2, e Y es O o NR 8 , en el que R 8 es hidrógeno, alquilo C1 - 6 o cicloalquilo C3 - 6; y R 7 es un anillo saturado de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más átomos de O, S o N, un grupo arilo o heteroarilo que contiene uno a cuatro heteroátomos seleccionados de O, S o N, estando el anillo saturado y los grupos arilo y heteroarilo todos ellos opcionalmente sustituidos con halógeno, amino, hidroxi, ciano, nitro, trifluorometilo, carboxi, CONR 5 R 6 , SO2NR 5 R 6 , SO2R 4 , NHSO2R 4 , NHCOR 4 , alquilo C1 - 6, alcoxi C1 - 6, SR 4 o NR 5 R 6 , en los que R 4 es hidrógeno, alquilo C1 - 6 o cicloalquilo C3 - 6, R 5 y R 6 son, independientemente, hidrógeno, alquilo C1 - 6, o, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo saturado de 5 ó 6 miembros que contiene opcionalmente un grupo O, S o NR 4 adicional; o R 1 es un grupo NR 9 R 10 , en el que R 9 y R 10 son, independientemente, hidrógeno o alquilo C1 - 6 que contiene opcionalmente uno o más grupos O, S o NR 4 , o R 9 y R 10 , junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo saturado de 5 ó 6 miembros que contiene opcionalmente un átomo de O, S o N adicional, y que está opcionalmente sustituido con NR 9 R 10 , CO2-alquilo C1 - 6, CONR 11 R 12 , en el que R 11 y R 12 son, independientemente, hidrógeno o alquilo C1 - 6, un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con halógeno, amino, hidroxi, ciano, nitro, trifluorometilo, carboxi, CONR 5 R 6 , SO2NR 5 R 6 , SO2R 4 , NHSO2R 4 , NHCOR 4 , alquilo C1 - 6, alcoxi C1 - 6, SR 4 o NR 5 R 6 , en los que R 4 es hidrógeno, alquilo C1 - 6 o cicloalquilo C3 - 6, R 5 y R 6 son, independientemente, hidrógeno, alquilo C1 - 6, o, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo saturado de 5 ó 6 miembros que contiene opcionalmente un grupo O, S o NR 4 adicional; y sales farmacéuticamente aceptables o solvatos del mismo.
Description
Nuevos purin- o
pirrolo(2,3-D)pirimidin-2-carbonitrilos
para tratar enfermedades asociadas con actividad de cisteína
proteasa.
La presente invención se refiere a compuestos y
composiciones para tratar enfermedades asociadas con la actividad
de cisteína proteasa. Los compuestos son inhibidores reversibles de
las cisteína proteasas S, K, F, L y B. Son de particular interés
las enfermedades asociadas con Catepsina S. Además, esta
invención también describe procedimientos para la preparación de
tales inhibidores.
La Catepsina S es un miembro de la
superfamilia de papaínas de cisteína proteasas, que también engloba
a las Catepsinas B, H, L, O y K. La Catepsina S desempeña un
papel clave en el procesamiento de la cadena invariante en los
complejos de MHC clase II, permitiendo que el complejo se asocie con
péptidos antigénicos. Los complejos de MHC clase II se transportan
entonces a la superficie de la célula para la presentación a células
efectoras, tales como células T. El proceso de la presentación del
antígeno es una etapa fundamental en el inicio de la respuesta
inmunitaria. A este respecto, los inhibidores de Catepsina S
podrían ser agentes útiles en el tratamiento de la inflamación y de
trastornos inmunitarios, tales como, pero sin limitarse a, asma,
artritis reumatoide, esclerosis múltiple y enfermedad de Crohn. La
Catepsina S también se ha visto implicada en una variedad de
otras enfermedades que implican la proteolisis extracelular, tales
como el desarrollo de enfisema en COPD a través de la degradación
de elastina, y en la enfermedad de Alzheimer.
Las referencias previas son WO 02/32879, WO
00/55125, WO 03/020721, y DATABASE WPI semana 200136, Publicaciones
Derwent.
Se ha demostrado que otras catepsinas,
principalmente K y L, degradan el colágeno óseo y otras proteínas de
la matriz ósea. Es de esperar que los inhibidores de estas cisteína
proteasas sean útiles en el tratamiento de enfermedades que
impliquen la resorción ósea, tal como osteoporosis.
La presente invención proporciona, por lo tanto,
el uso de un compuesto de fórmula (1)
en la
que:
- X es N, NH, :CH o CH_{2};
- Y es N, :CH, CO, CH_{2} o :CNR^{2}R^{3}, en el que R^{2} y R^{3} son, independientemente, hidrógeno, alquilo C_{1-6} o cicloalquilo C_{3-6};
- R es arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con halógeno, amino, hidroxi, ciano, nitro, trifluorometilo, carboxi, CONR^{5}R^{6}, SO_{2}NR^{5}R^{6}, SO_{2}R^{4}, NHSO_{2}R^{4}, NHCOR^{4}, etilendioxi, metilendioxi, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, SR^{4} o NR^{5}R^{6}, en los que R^{4} es hidrógeno, alquilo C_{1-6} o cicloalquilo C_{3-6}, R^{5} y R^{6} son, independientemente, hidrógeno, alquilo C_{1-6}, o, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo saturado de 5 ó 6 miembros que contiene opcionalmente un grupo O, S o NR^{4} adicional;
- o R es hidrógeno, alquilo C_{1-6} o cicloalquilo C_{3-6}, los cuales pueden contener, opcionalmente, uno o más grupos O, S o NR^{4}, R^{1} es un grupo Y(CH_{2})_{p}R^{7}, en el que p es 0, 1 ó 2, e Y es O o NR^{8}, en el que R^{8} es hidrógeno, alquilo C_{1-6} o cicloalquilo C_{3-6}; y R^{7} es un anillo saturado de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más átomos de O, S o N, un grupo arilo o heteroarilo que contiene uno a cuatro heteroátomos seleccionados de O, S o N, estando el anillo saturado y los grupos arilo y heteroarilo todos ellos opcionalmente sustituidos con halógeno, amino, hidroxi, ciano, nitro, trifluorometilo, carboxi, CONR^{5}R^{6}, SO_{2}NR^{5}R^{6}, SO_{2}R^{4}, NHSO_{2}R^{4}, NHCOR^{4}, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, SR^{4} o NR^{5}R^{6}, en los que R^{4} es hidrógeno, alquilo C_{1-6} o cicloalquilo C_{3-6}, R^{5} y R^{6} son, independientemente, hidrógeno, alquilo C_{1-6}, o, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo saturado de 5 ó 6 miembros que contiene opcionalmente un grupo O, S o NR^{4} adicional;
- o R^{1} es un grupo NR^{9}R^{10}, en el que R^{9} y R^{10} son, independientemente, hidrógeno o alquilo C_{1-6} que contiene opcionalmente uno o más grupos O, S o NR^{4}, o R^{9} y R^{10}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo saturado de 5 ó 6 miembros que contiene opcionalmente un átomo de O, S o N adicional, y que está opcionalmente sustituido con NR^{9}R^{10}, CO_{2}-alquilo C_{1-6}, CONR^{11}R^{12}, en el que R^{11} y R^{12} son, independientemente, hidrógeno o alquilo C_{1-6}, un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con halógeno, amino, hidroxi, ciano, nitro, trifluorometilo, carboxi, CONR^{5}R^{6}, SO_{2}NR^{5}R^{6}, SO_{2}R^{4}, NHSO_{2}R^{4}, NHCOR^{4}, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, SR^{4} o NR^{5}R^{6}, en los que R^{4} es hidrógeno, alquilo C_{1-6} o cicloalquilo C_{3-6}, R^{5} y R^{6} son, independientemente, hidrógeno, alquilo C_{1-6}, o, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo saturado de 5 ó 6 miembros que contiene opcionalmente un grupo O, S o NR^{4} adicional; y sales farmacéuticamente aceptables o solvatos del mismo.
En el contexto de la presente memoria
descriptiva, excepto que se indique de otro modo, un grupo alquilo o
alquenilo, o un resto alquilo o alquenilo en un grupo sustituyente,
puede ser lineal o ramificado. Los grupos arilo incluyen fenilo y
naftilo. Los grupos heteroarilo incluyen anillos aromáticos de 5 ó 6
miembros, condensados 5,6 ó 6,6, que contienen uno o más
heteroátomos seleccionados de N, S, O. Los ejemplos incluyen
piridina, pirimidina, pirazina, piridazina, tiazol, oxazol, pirazol,
imidazol, furano y tiofeno, quinolina, isoquinolina, bencimidazol,
benzofurano, benzotiofeno, indol.
Algunos compuestos de fórmula (I) son capaces de
existir en formas estereoisómeras. Se entenderá que la invención
engloba todos los isómeros geométricos y ópticos de los compuestos
de fórmula (I), y sus mezclas, incluyendo racematos. Los tautómeros
y sus mezclas también forman un aspecto de la presente
invención.
Preferiblemente, X es N e Y es: CH, X e Y son:
CH, o X y Y son CH_{2}.
Preferiblemente, R es alquilo
C_{1-4}, o fenilo sustituido con halógeno, en
particular cloro, SO_{2}Me, alcoxi C_{1-6}, en
particular metoxi, alquilo C_{1-4}, en particular
metilo o propilo.
Preferiblemente, R^{1} es un grupo
Y(CH_{2})_{p}R^{7} en el que p es 0, e Y es
NR^{8}, en el que R^{8} es hidrógeno y R^{7} es fenilo
sustituido. Preferiblemente, R^{7} es fenilo sustituido con
halógeno, especialmente cloro; o R^{1} es NR^{9}R^{10}, en el
que R^{9} y R^{10} son hidrógeno o alquilo
C_{1-3}, o, junto con el átomo de nitrógeno al
que están unidos forman un anillo saturado de 5 ó 6 miembros que
contiene opcionalmente O, S o NR^{4}.
Los compuestos preferidos de la invención
incluyen:
- 1-[9-(4-Clorofenil)-2-ciano-9H-purin-6-il]-L-prolinamida,
- 9-(4-Clorofenil)-6-(4-pirrolidin-1-ilpiperidin-1-il)-9H-purin-2-carbonitrilo,
- 9-(4-Clorofenil)-6-[(3-pirrolidin-1-ilpropil)amino]-9H-purin-2-carbonitrilo,
- 6-(4-Aminopiperidin-1-il)-9-(4-clorofenil)-9H-purin-2-carbonitrilo,
- 6-[(2-Aminoetil)amino]-9-(4-clorofenil)-9H-purin-2-carbonitrilo,
- 9-(4-Clorofenil)-6-(dimetilamino)-9H-purin-2-carbonitrilo,
- 9-(4-Metilfenil)-6-pirrolidin-1-il-9H-purin-2-carbonitrilo,
- 9-(4-Metoxifenil)-6-pirrolidin-1-il-9H-purin-2-carbonitrilo,
- 9-(4-Clorofenil)-6-pirrolidin-1-il-9H-purin-2-carbonitrilo,
- 9-(4-Clorofenil)-6-(etilamino)-9H-purin-2-carbonitrilo,
- 4-[9-(4-Clorofenil)-2-ciano-9H-purin-6-il]piperazin-1-carboxilato de terc-butilo,
- 9-(4-Clorofenil)-6-piperazin-l-il-9H-purin-2-carbonitrilo,
- 9-(2-Clorofenil)-6-morfolin-4-il-9H-purin-2-carbonitrilo,
- 9-(3,4-Difluorofenil)-6-morfolin-4-il-9H-purin-2-carbonitrilo,
- 9-(4-Isopropilfenil)-6-morfolin-4-il-9H-purin-2-carbonitrilo,
- 9-(4-Metoxifenil)-6-morfolin-4-il-9H-purin-2-carbonitrilo,
- 9-(3-Clorofenil)-6-morfolin-4-il-9H-purin-2-carbonitrilo,
- 9-[4-(Metilsulfonil)fenil]-6-morfolin-4-il-9H-purin-2-carbonitrilo,
- 6-[(4-Clorofenil)amino]-9-etil-9H-purin-2-carbonitrilo,
- 9-(4-Clorofenil)-6-morfolin-4-il-9H-purin-2-carbonitrilo,
- 8-Amino-6-[(4-clorofenil)amino]-9-etil-9H-purin-2-carbonitrilo,
- 8-Amino-9-(4-clorofenil)-6-morfolin-4-il-9H-purin-2-carbonitrilo,
- 9-(4-Clorofenil)-6-morfolin-4-il-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-2-carbonitrilo,
- 9-(4-Clorofenil)-8-(dimetilamino)-6-morfolin-4-il-9H-purin-2-carbonitrilo,
- 7-(4-Clorofenil)-4-morfolin-4-il-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-2-carbonitrilo,
- 7-(4-Clorofenil)-4-(etilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-2-carbonitrilo,
- 4-[(4-Clorofenil)amino]-7-etil-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-2-carbonitrilo,
- 1-[7-(4-Clorofenil)-2-ciano-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-L-prolinamide,
- 1-[2-Ciano-7-(4-metoxifenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-L-prolinamida,
- 7-(4-Metoxifenil)-4-pirrolidin-1-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-carbonitrilo,
- 7-(4-Metoxifenil)-4-morfolin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-carbonitrilo,
- 1-(4-Metilfenil)-4-morfolin-4-il-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-carbonitrilo,
y sales farmacéuticamente
aceptables de los
mismos.
La presente invención proporciona además un
procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I),
que comprende:
(i) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
(II)
en la
que
- L1 y L2 representan un grupo saliente (por ejemplo, un grupo haluro, sulfuro, sulfóxido o sulfona); preferiblemente, el sulfuro se oxida a un grupo sulfóxido o sulfona antes de la sustitución. Se puede usar un agente oxidante, tal como un perácido, por ejemplo ácido meta-cloroperbenzoico en diclorometano a temperatura ambiente.
- L1 se puede sustituir por R^{1}, en el que R^{1} se define en la fórmula (I), y L2 se puede sustituir por cianuro, preferiblemente usando una sal (por ejemplo, cianuro de litio, de sodio o de potasio). La secuencia de sustitución de L1, L2 puede variar.
Los compuestos de fórmula (II), en la que X=N e
Y=:CH o :CHNR^{2}R^{3}, se pueden preparar a partir de
compuestos de fórmula (III) mediante ciclaciones de anillo, usando,
por ejemplo, acetato de dietoximetilo, FMOC-NCS o
R^{3}R^{2}NCSCl. Los compuestos de fórmula (II), en la que X=NH
e Y=CO, también se pueden preparar a partir de compuestos de
fórmula (III) mediante reacción con fosgeno o un equivalente de
fosgeno. Las secuencias de las etapas también se puede variar; por
ejemplo, en los compuestos de fórmula (III), primero se puede
sustituir L1 y/o L2 antes de la etapa de ciclación.
Los compuestos de fórmula (II) también se pueden
preparar a partir de un compuesto de fórmula (IV) mediante reacción
con un grupo R-Z, en el que R se define en la
fórmula (I), y Z es un grupo saliente (por ejemplo, haluro, alcohol
activado).
Los compuestos de fórmula (II), en la que X e
Y=:CH, también se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula
(V), y los compuestos de fórmula (II), en la que X e Y = CH_{2},
también se pueden formar a partir de compuestos de fórmula
(VI).
\vskip1.000000\baselineskip
Según una característica adicional de la
invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso como un agente
terapéutico.
La invención también proporciona un compuesto de
la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
para uso como un medicamento; y el uso de un compuesto de la fórmula
(I) de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo, en la fabricación de un medicamento para uso en la
inhibición de una cisteína proteasa en un animal de sangre
caliente, tal como el hombre. En particular, los compuestos de la
invención son útiles en el tratamiento de trastornos inmunitarios y
de la inflamación, tales como, pero sin limitarse a, asma, artritis
reumatoide, COPD, esclerosis múltiple, enfermedad de Crohn,
enfermedad de Alzheimer y dolor, tal como dolor neuropático.
Preferiblemente, los compuestos de la invención se usan para tratar
dolor, especialmente dolor neuropático.
En particular, la invención proporciona el uso
de un compuesto de la fórmula (I) de la presente invención, o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un
medicamento para uso en la inhibición de Catepsina S en un
animal de sangre caliente, tal como el hombre. A fin de usar un
compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo, para el tratamiento terapéutico de mamíferos, que
incluyen a los seres humanos, en particular en la inhibición de una
cisteína proteasa, normalmente se formula según la práctica
farmacéutica estándar como una composición farmacéutica.
Por lo tanto, en otro aspecto, la presente
invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo, y un diluyente o vehículo farmacéuticamente
aceptable.
Las composiciones farmacéuticas de esta
invención se pueden administrar de manera estándar para la patología
que se desee tratar, por ejemplo mediante administración oral,
rectal o parenteral. Para estos fines, los compuestos de esta
invención se pueden formular por medios conocidos en la técnica en
forma de, por ejemplo, comprimidos, cápsulas, disoluciones o
suspensiones acuosas u oleosas, emulsiones (lipídicas), polvos
dispersables, supositorios, ungüentos, cremas, gotas y disoluciones
o suspensiones acuosas u oleosas inyectables estériles.
Una composición farmacéutica adecuada de esta
invención es aquella adecuada para la administración oral en forma
de dosificación unitaria, por ejemplo un comprimido o cápsula que
contiene entre 100 mg y 1 g del compuesto de esta invención.
En otro aspecto, una composición farmacéutica de
la invención es aquella adecuada para inyección intravenosa,
subcutánea o intramuscular.
Cada paciente puede recibir, por ejemplo, una
dosis intravenosa, subcutánea o intramuscular de 1 mgkg^{-1} a
100 mgkg^{-1} del compuesto, preferiblemente en el intervalo de 5
mgkg^{-1} a 20 mgkg^{-1} de esta invención, administrándose la
composición 1 a 4 veces por día. La dosis intravenosa, subcutánea e
intramuscular se puede administrar por medio de una inyección de
bolo. Como alternativa, la dosis intravenosa se puede administrar
mediante infusión continua durante un período de tiempo. Como
alternativa, cada paciente recibirá una dosis oral diaria que es
aproximadamente equivalente a la dosis parenteral diaria,
administrándose la composición 1 a 4 veces por día.
Lo siguiente ilustra formas de dosificación
farmacéuticas representativas que contienen el compuesto de fórmula
(I), o una sal farmacéuticamente acetable del mismo (en lo sucesivo
compuesto X), para uso terapéutico o profiláctico en seres
humanos:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Para ayudar a la formulación, se pueden usar
tampones, codisolventes farmacéuticamente aceptables tales como
polietilenglicol, polipropilenglicol, glicerina o etanol, o agentes
complejantes tales como
hidroxipropil-\beta-ciclodextrina.
Nota:
Las formulaciones anteriores se pueden obtener
mediante procedimientos convencionales bien conocidos en la técnica
farmacéutica. Los comprimidos (a)-(c) se pueden revestir
entéricamente por medios convencionales, por ejemplo para
proporcionar un revestimiento de acetato-ftalato de
celulosa.
Los siguientes ejemplos ilustran la
invención.
Una mezcla de 4-cloroanilina
(5,33 g), N,N-diisopropiletilamina (7,3 ml) y
5-amino-4,6-dicloro-2-propiltiopirimidina
(10 g) se calentó a 100°C durante 48 h. La mezcla se repartió entre
acetato de etilo y agua, los orgánicos se secaron (MgSO_{4}), y
se evaporaron a presión reducia. El resto se purificó mediante
cromatografía sobre sílice, eluyendo con acetato de etilo al 50% en
isohexano. Rendimiento 4,6 g.
MS: APCI(+ve) 329(M+1).
Una disolución del producto de la etapa (i) (4,6
g) en acetato de dietoximetilo (25 ml) se calentó a 80°C durante 8
h. La mezcla se añadió gota a gota a una mezcla, vigorosamente
agitada, de agua e isohexano (400 ml, 1:1), y el sólido se filtró.
El sólido se purificó mediante cromatografía sobre sílice, eluyendo
con acetato de etilo al 25% en isohexano. Rendimiento 2,8 g.
MS: APCI(+ve) 339(M+1).
Una mezcla del producto de la etapa (ii) (2,8 g)
y ácido 3-cloroperoxibenzoico (3,6 g, Aldrich 77%
máx.), en dicloroetano (40 ml), se agitó a temperatura ambiente
durante 2 h, se lavó con disolución acuosa de metabisulfito de
sodio, con agua, con disolución acuosa de hidrogenocarbonato de
sodio, con agua, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a presión
reducida. Rendimiento 2,5 g.
MS: APCI(+ve) 371 (M+1).
Una disolución del producto de la etapa (iii)
(0,2 g), L-prolinamida (0,062 g) y
N,N-diisopropiletilamina (0,19 ml), en
tetrahidrofurano (10 ml), se agitó a temperatura ambiente durante 24
h. El disolvente se eliminó, el residuo se disolvió en
N,N-dimetilformamida (10 ml), y se añadió cianuro de
sodio (0,05 g), y se calentó a 90°C durante 10 h. La mezcla se
repartió entre acetato de etilo y agua, los orgánicos se secaron
(MgSO_{4}), y se evaporaron a presión reducia. El resto se
purificó mediante RPHPLC. Rendimiento 0,062 g.
MS: APCI(+ve) 368(M+1).
RMN ^{1}H: (DMSO-d_{6})
\delta 8,67 (1H, s), 7,87-7,65 (4H, 2xd), 6,95
(2H, m), 4,08 (2H, m), 2,97 (1H, m), 2,33-1,96 (4H,
m).
\newpage
Ejemplos
2-12
Los ejemplos 2-12 se prepararon
según el método general del Ejemplo 1, usando las aminas
apropiadas.
Ejemplo
2
MS: APCI(+ve) 408(M+1)
RMN ^{1}H: (DMSO-d_{6})
\delta 8,79-8,77 (1H, s),
7,87-7,70 (4H, 2xd), 2,52-2,49 (8H,
m), 2,38-2,32 (1H, m), 2,01-1,43
(8H, m).
Ejemplo
3
MS: APCI(+ve) 382(M+1)
RMN ^{1}H: (DMSO-d_{6})
\delta 9,46 (1H, bs), 8,85-8,58 (2H, 2xm),
7,89-7,71 (4H, 2xd), 3,59-3,01 (8H,
m), 2,03-1,84 (6H, m).
Ejemplo
4
MS: APCI(+ve) 354(M+1)
RMN ^{1}H: (DMSO-d_{6})
\delta 8,86-8,84 (1H, s),
7,98-7,71 (6H, 2xd+m), 3,49-3,30
(5H, m), 2,12-1,50 (4H, m).
Ejemplo
5
MS: APCI(+ve) 314(M+1)
RMN ^{1}H: (DMSO-d_{6})
\delta 8,82 (1H, s), 8,59 (1H, m), 7,89-7,70 (4H,
2xd), 3,94 (2H, brm), 3,55-3,51 (2H, t),
2,83-2,80 (2H, t), 1,88 (3H, s).
Ejemplo
6
MS: APCI(+ve) 299(M+1)
RMN ^{1}H: (DMSO-d_{6})
\delta 8,80-8,79 (1H, s),
7,88-7,69 (4H, 2xd), 3,77 (3H, m), 3,12 (3H, m).
Ejemplo
7
MS: APCI(+ve) 305(M+1)
RMN ^{1}H: (DMSO-d_{6})
\delta 8,71 (1H, s), 7,68-7,42 (4H, 2xd),
4,15-4,12 (2H, t), 3,69-3,65 (2H,
t), 2,40 (3H, s), 2,08-1,93 (4H, m).
Ejemplo
8
MS: APCI(+ve) 321(M+1)
RMN ^{1}H: (DMSO-d_{6})
\delta 8,66 (1H, s), 7,69-7,15 (4H, 2xd),
4,15-4,12 (2H, t), 3,84 (3H, s),
3,68-3,65 (2H, t), 2,06-1,93 (4H,
m).
\newpage
Ejemplo
9
MS: APCI(+ve) 325(M+1)
RMN ^{1}H: (DMSO-d_{6})
\delta 8,08 (1H, s), 7,65 (2H, d), 7,54 (2H, d), 4,21 (2H, t),
3,79 (2H, t), 2,16-2,09 (2H, m),
2,05-1,99 (2H, m).
Ejemplo
10
MS: APCI(-ve)
297(M-1)
RMN ^{1}H: (DMSO-d_{6})
\delta 8,80 (1H, s), 8,63 (1H, t), 7,88 (2H, d), 7,72 (2H, d),
3,57-3,50 (2H, m), 1,21 (3H, t).
Ejemplo
11
MS: APCI(+ve) 440(M+1)
RMN ^{1}H: (CDCl_{3}) \delta 8,10 (1H, s),
7,63 (2H, d), 7,55 (2H, d), 4,50-4,40 (4H, br s),
3,62-3,59 (4H, m), 1,51 (9H, s).
Ejemplo
12
Una disolución del producto del ejemplo 11 (0,27
g), en diclorometano (10 ml) y ácido trifluoroacético (5 ml), se
agitó a temperatura ambiente durante 0,5 h, y después se evaporó a
presión reducida. El resto se purificó mediante cromatografía sobre
sílice, eluyendo con 0,4% de trietilamina/6% de metanol en
diclorometano. Rendimiento 0,06 g.
MS: APCI(+ve) 340(M+1)
RMN ^{1}H: (CDCl_{3}) \delta 8,08 (1H, s),
7,63 (2H, d), 7,54 (2H, d), 4,60-4,00 (4H, br s),
3,03(4H, t).
Se añadió morfolina (2,6 g) gota a gota a una
disolución agitada de
4,6-dicloro-5-nitro-2-propiltiopirimidina
(8 g) y N,N-diisopropiletilamina (3,85 g) en
acetonitrilo (70 ml) a 0°C. Después de 1 h, se evaporó el
disolvente, y el resto se repartió entre acetato de etilo y agua,
los orgánicos se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión
reducida. El resto se purificó mediante cromatografía sobre sílice,
eluyendo con acetato de etilo al 25% en isohexano.
Rendimiento
7,1 g.
7,1 g.
MS: APCI(+ve) 319(M+1).
Una mezcla del producto de la etapa (i) (1 g),
2-cloroanilina (0,4 g) y
N,N-diisopropiletilamina (0,404 g), en alcohol
isopropílico (12 ml), se calentó a 55°C durante 14 h. La mezcla se
enfrió, y el alcohol isopropílico se separó mediante decantación.
Rendimiento 0,82 g.
MS: APCI(+ve) 410(M+1).
Una mezcla del producto de la etapa (ii) (0,82
g) y hierro en polvo (1,2 g), en ácido acético glacial (40 ml), se
agitó a temperatura ambiente hasta que se consumió el material de
partida. El disolvente se eliminó a presión reducida, y el resto se
repartió entre acetato de etilo y disolución acuosa de
hidrogenocarbonato de sodio. Los orgánicos se secaron (MgSO_{4})
y se evaporaron a presión reducida. Rendimiento bruto 0,82 g.
MS: APCI(+ve) 380/2(M+1).
Una disolución del producto de la etapa (i)
(0,82 g), en acetato de dietoximetilo (8 ml), se calentó a 80°C
durante 16 h. La mezcla se añadió gota a gota a una mezcla,
vigorosamente agitada, de agua e isohexano (300 ml, 1:1), se añadió
acetato de etilo, la capa orgánica se secó (MgSO4) y se evaporó a
presión reducida. El resto se purificó mediante cromatografía sobre
sílice, eluyendo con acetato de etilo al 25% en isohexano.
Rendimiento 0,42 g.
MS: APCI(+ve) 390/2(M+1).
Una mezcla del producto de la etapa (iv) (2,8 g)
y ácido 3-cloroperoxibenzoico (0,63 g, Aldrich 77%
máx.), en diclorometano (15 ml), se agitó a temperatura ambiente
durante 5 h, se lavó con disolución acuosa de metabisulfito de
sodio, con agua, con disolución acuosa de hidrogenocarbonato de
sodio, con agua, se secó (MgSO4) y se evaporó a presión reducida.
Rendimiento bruto 0,74 g.
MS: APCI(+ve) 422/4 (M+1).
Se añadió cianuro de sodio (0,086 g) a una
disolución del producto de la etapa (v) (0,74 g) en dimetilsulfóxido
(10 ml), y se calentó a 60°C durante 36 h. La mezcla se repartió
entre acetato de etilo y salmuera, los orgánicos se lavaron con
salmuera, se secaron (MgSO4) y se evaporaron a presión reducida. El
resto se purificó mediante cromatografía sobre sílice, eluyendo con
acetato de etilo al 16% en tolueno. Rendimiento 0,152 g.
MS: APCI(+ve) 341(M+1)
RMN ^{1}H: (DMSO-d_{6})
\delta 8,69 (1H, s), 7,80 (1H, d), 7,73-7,60 (3H,
m), 3,78 (4H, t).
Ejemplos
14-18
Los Ejemplos 14-18 se prepararon
según el método general del Ejemplo 13, usando las aminas
apropiadas.
Ejemplo
14
MS: APCI(+ve) 343(M+1)
RMN ^{1}H: (DMSO-d_{6})
\delta 8,83 (1H, s), 8,06-8,01 (1H, m),
7,79-7,71 (2H, m), 3,77(4H, t).
Ejemplo
15
MS: APCI(+ve) 349(M+1)
RMN ^{1}H: (DMSO-d_{6})
\delta 8,77 (1H, s), 7,68 (2H, d), 7,50 (2H, d), 3,76 (4H, t),
3,04-2,97 (1H, m), 1,26 (6H, d).
Ejemplo
16
MS: APCI(+ve) 337(M+1)
RMN ^{1}H: (DMSO-d_{6})
\delta 8,73 (1H, s), 7,67 (2H, d), 7,16 (2H, d), 4,20 (4H, s
ancho), 3,85 (3H, s), 3,76 (4H, t).
Ejemplo
17
MS: APCI(+ve) 341(M+1)
RMN ^{1}H: (DMSO-d_{6})
\delta 8,87 (1H, s), 7,98 (1H, s), 7,85-7,82 (1H,
m), 7,68 (1H, t), 7,62-7,59 (1H, m), 4,25 (4H, s
ancho), 3,77 (4H, t).
\newpage
Ejemplo
18
MS: APCI(+ve) 385(M+1)
RMN ^{1}H: (DMSO-d_{6})
\delta 8,95 (1H, s), 8,20 (2H, d), 8,13 (2H, d),
4,80-3,90 (4H, br s), 3,77 (4H, t).
Una mezcla de 4-cloroanilina
(1,35 g) y 2,6-dicloropurina (1 g), en
n-butanol (15 ml), se calentó a 100°C durante 3 h.
El precipitado se separó por filtración, se repartió entre acetato
de etilo y disolución acuosa de hidróxido de sodio, los orgánicos
se secaron (MgSO4), y se evaporaron a presión reducida. El resto se
trituró con acetato de etilo, y se filtró. Rendimiento 1,04 g.
MS: APCI(+ve) 280/2(M+1).
Una mezcla del producto de la etapa (i) (1,04
g), carbonato de potasio (1,025 g) y yoduro de etilo (0,637 g), en
N,N-dimetilformamida (15 ml), se agitó vigorosamente
a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se repartió entre
acetato de etilo y agua, los orgánicos se lavaron con agua, se
secaron (MgSO4) y se evaporaron a presión reducida. El resto se
purificó mediante cromatografía sobre sílice, eluyendo con 2:1
acetato de etilo en isohexano. Rendimiento 0,63 g.
MS: APCI(+ve) 308/310(M+1).
Una mezcla del producto de la etapa (ii) (0,6 g)
y tiometóxido de sodio (0,45 g), en dimetilsulfóxido (15 ml), se
calentó a 110°C durante 4 h. La mezcla se repartió entre acetato de
etilo y agua, los orgánicos se lavaron con agua, se secaron (MgSO4)
y se evaporaron a presión reducida. Rendimiento 0,45 g.
MS: APCI(+ve) 320/322(M+1).
Una mezcla del producto de la etapa (iii) (0,45
g) y ácido 3-cloroperoxibenzoico (1,2 g, Aldrich 77%
máx.), en etanol (20 ml), se agitó a temperatura ambiente durante 4
h, se añadió acetato de etilo, la mezcla se lavó con disolución
acuosa de metabisulfito de sodio, con agua, con disolución acuosa de
hidrogenocarbonato de sodio, con agua, se secó (MgSO4) y se evaporó
a presión reducida. El resto se purificó mediante cromatografía
sobre sílice, eluyendo con 4:1 acetato de etilo en isohexano.
Rendimiento 0,39 g.
MS: APCI(+ve) 352/4 (M+1).
Una mezcla del producto de la etapa (iv) (0,13
g) y cianuro de sodio (0,054 g), en dimetilsulfóxido (3 ml), se
agitó a temperatura ambiente durante 72 h, y después se repartió
entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con agua,
se secó (MgSO4), se evaporó a presión reducida, y el resto se
purificó mediante cromatografía sobre sílice, eluyendo con 2:1
acetato de etilo en isohexano. Rendimiento 0,035 g.
MS: APCI(-ve)
297(M-1)
RMN ^{1}H: (DMSO-d_{6})
\delta 10,54 (1H, s), 8,62 (1H, s), 7,90 (2H, d), 7,44 (2H, d),
4,28 (2H, q), 1,46 (3H, t).
Se añadió morfolina (1,31 ml) gota a gota a una
disolución agitada de
4,6-dicloro-5-nitro-2-tiopropilpirimidina
(4 g) y N,N-diisopropiletilamina (7 ml), en
diclorometano (50 ml) a 0°C. Después de 1 h, se añadió
4-cloroanilina (1,9 g), la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 24 h, y después se calentó a reflujo
durante 24 h. La mezcla se repartió entre diclorometano y ácido
clorhídrico 2M, los orgánicos se lavaron con agua, se secaron
(MgSO4) y se evaporaron a presión reducida. Rendimiento 5 g.
MS: APCI(+ve) 410/2 (M+1).
Una mezcla del producto de la etapa (i) (5 g) y
ácido 3-cloroperoxibenzoico (12 g, Aldrich 77%
máx.), en diclorometano (200 ml), se agitó a temperatura ambiente
durante 2 h, se lavó con disolución acuosa de metabisulfito de
sodio, con agua, con disolución acuosa de hidrogenocarbonato de
sodio, con agua, se secó (MgSO4) y se evaporó a presión reducida.
El sólido se disolvió en dimetilsulfóxido (30 ml), se añadió cianuro
de sodio (2 g) y se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. Se
añadió agua (500 ml), y el sólido se filtró, se lavó con agua, se
secó, y el resto se trituró con éter. Rendimiento 1,7 g.
MS: APCI(+ve) 361/3 (M+1).
El producto de la etapa (ii) (1,7 g) y paladio
al 10% sobre carbón (0,2 g), en acetato de etilo (300 ml), se
hidrógeno a 2 bares durante 8 h, se filtró a través de celita, y el
disolvente se evaporó a presión reducida. Rendimiento 1,05 g.
MS: APCI(+ve) 329/331 (M+1).
Una disolución del producto de la etapa (iii)
(0,35 g), en acetato de dimetoximetilo (10 ml), se calentó a 80°C
durante 12 h, se añadió, y el precipitado se filtró. El sólido se
purificó mediante cromatografía sobre sílice, eluyendo con
30-40% de acetato de etilo en isohexano. Rendimiento
0,26 g.
MS: ESI 341 (M+1)
RMN ^{1}H: (DMSO-d_{6})
\delta 8,84 (1H, s), 7,86 (2H, d), 7,72 (2H, d),
3,78-3,75 (4H, m), 4,3 (4H, br s).
Una disolución de
5-amino-4-[(4-clorofenil)amino]-6-(etilamino)pirimidin-2-carbonitrilo
(0,41 g, preparada usando el método del ejemplo 20), en
acetonitrilo (5 ml), se añadió a una disolución agitada de
FMOC-NCS (0,44 g) en acetonitrilo (10 ml) a 0°C.
Después de 1 h, se añadió diisopropilcarbodiimida (0,252 g), la
mezcla se calentó a reflujo durante 4 h, se enfrió, se añadió
piperazina (0,1 g), y se agitó a temperatura ambiente durante 3 h.
El disolvente se eliminó a presión reducida, y el resto se repartió
entre acetato de etilo y salmuera, los orgánicos se secaron (MgSO4)
y se evaporaron a presión reducida. El sólido se purificó mediante
cromatografía sobre sílice, eluyendo con 2-4% de
metanol en diclorometano. Rendimiento 0,12 g.
MS: APCI(+ve) 314(M+1)
RMN ^{1}H: (DMSO-d_{6})
\delta 9,62 (1H, s), 7,83 (2H, d), 7,37 (2H, d), 7,14 (2H, s),
4,08 (2H, q), 1,26 (3H, t).
Una mezcla del producto del ejemplo 20, etapa
(iii) (0,6 g), y FMOC-NCS (0,613 g), en
diclorometano, se calentó a 40°C durante 10 h. La mezcla se enfrió,
se añadió 1,4-diisopropilcarbodiimida (0,422 ml), se
calentó durante 5 h, y después se añadió piperidina (1 ml) y se
agitó a temperatura ambiente durante 3 h. El disolvente se evaporó
a presión reducida, el resto se trituró con éter y se recristalizó
en agua y dimetilsulfóxido. Rendimiento 0,344 g.
MS: APCI(+ve) 356/8(M+1)
RMN ^{1}H: (DMSO-d_{6})
\delta 7,68 (2H, d), 7,52 (2H, d), 6,97 (2H, s),
4,15-4,08 (4H, m), 3,73-3,71 (4H,
m).
\newpage
Se añadió trifosgeno (0,09 g) a una mezcla del
producto procedente del ejemplo 20, etapa (iii) (0,4 g), y piridina
(0,4 ml) en diclorometano (30 ml), y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente. Después de 1 h, se añadió más trifosgeno
(0,02 g), se agitó durante 1 h adicional, se añadió agua, y el
sólido se filtró. El sólido se lavó con agua, con éter dietílico, y
se secó. Rendimiento 0,14 g.
MS: APCI(-ve)
355/7(M-1)
RMN ^{1}H: (DMSO-d_{6})
\delta 11,90 (1H, s), 7,66-7,61 (4H, m),
3,73-3,71 (4H, m), 3,62-3,59 (4H,
m).
Una mezcla del producto del ejemplo 20, etapa
(iii) (0,2 g), y cloruro de dimetiltiocarbamoílo (0,1 g), en
acetonitrilo (15 ml), se calentó a 60°C durante 6 h. El precipitado
se filtró, el filtrado se evaporó a presión reducida, y el resto se
purificó mediante cromatografía sobre sílice, eluyendo con 40% de
acetato de etilo en isohexano. Rendimiento
0,034 g.
0,034 g.
MS: APCI(+ve) 384(M+1)
RMN ^{1}H: (DMSO-d_{6})
\delta 7,68 (2H, d), 7,58 (2H, d), 4,15 (4H, br s),
3,,75-3,72 (4H, m), 2,76 (6H, s).
Una mezcla de
5-alil-2,4,6-tricloropirimidina
(7 g), 4-cloroanilina (4 g) y carbonato de potasio
(4,27 g), en etanol (100 ml), se agitó a temperatura ambiente
durante 24 h. La mezcla se repartió entre acetato de etilo y agua,
los orgánicos se secaron (MgSO4), y se evaporaron a presión
reducida. El resto se purificó mediante cromatografía sobre sílice,
eluyendo con isohexano/éter dietílico (2:1). Rendimiento 5 g.
MS: APCI(+ve) 314 (M+1).
Una disolución del producto de la etapa (i) (2
g) en diclorometano (40 ml) se añadió a una disolución de teróxido
de osmio (1 ml, 2,5% en peso en alcohol isopropílico) y N-óxido de
4-metilmorfolina (1,12 g), en diclorometano (1 ml).
Después de agitar a temperatura ambiente durante 24 h, la mezcla se
lavó con agua, con disolución acuosa de sulfito de sodio, se secó
(MgSO4) y se evaporó a presión reducida. El resto se disolvió en
metanol (40 ml), se enfrió hasta 0°C, y se añadió tetraacetato de
plomo (3,85 g). Después de 1 h, la mezcla se diluyó con agua, se
extrajo con acetato de etilo, los orgánicos se secaron (MgSO4) y se
evaporaron a presión reducida. Rendimiento 2 g.
MS: APCI(+ve) 316 (M+1).
Una disolución del producto de la etapa (ii) (2
g) y ácido p-toluenosulfónico (catalítico), en
metanol (30 ml), se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, y
después se evaporó a presión reducida. El resto se purificó
mediante cromatografía sobre sílice, eluyendo con isohexano/éter
dietílico (2:1). Rendimiento 0,5 g.
MS: APCI(+ve) 298/300 (M+1).
Se añadió etanotiolato de sodio (0,437 g) a una
disolución del producto de la etapa (iii) (0,5 g) en
dimetilsulfóxido (20 ml), se agitó a temperatura ambiente durante
30 min., y después se repartió entre acetato de etilo y agua. Los
orgánicos se secaron (MgSO4) y se evaporaron a presión reducida. El
resto se disolvió en diclorometano (20 ml), se añadió ácido
3-cloroperoxibenzoico (1,5 g, Aldrich 77% máx.), la
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, se lavó con
disolución acuosa de metabisulfito de sodio, con agua, con
disolución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio, con agua, se secó
(MgSO4) y se evaporó a presión reducida. Rendimiento bruto 1 g.
MS: APCI(+ve) 414 (M+1).
Una mezcla del producto de la etapa (iv) (0,35
g), morfolina (0,11 ml) y N,N-diisopropiletilamina
(0,22 ml), en tetrahidrofurano (10 ml), se agitó a temperatura
ambiente durante 24 h. La mezcla se repartió entre acetato de etilo
y agua, los orgánicos se secaron (MgSO4) y se evaporaron a presión
reducida. El resto se disolvió en
N,N-dimetilformamida (10 ml), se añadió cianuro de
sodio (0,083 g), y la mezcla se calentó a 90°C durante 10 h. Se
añadió agua, el sólido se separó por filtración, y después se
purificó mediante RPHPLC con 25-95% de acetonitrilo
en ácido trifluoroacético acuoso. Rendimiento 0,075 g.
MS: APCI(+ve) 340 (M+1)
RMN ^{1}H: (DMSO-d_{6})
\delta 7,94-7,64 (5H, m), 7,11 (1H, m),
3,94-3,74 (8H, m).
El ejemplo nombrado anteriormente se preparó
según el método general del ejemplo 25, usando la amina
apropiada.
MS: APCI(+ve) 298 (M+1)
RMN ^{1}H: (DMSO-d_{6})
\delta 8,26 (1H, t), 7,81-7,63 (5H, m),
6,95-6,94 (1H, m), 3,55-3,49 (2H,
q), 1,25-1,21 (3H, t).
Se añadió hidruro de sodio (0,44 g, dispersión
al 60% en aceite), en porciones, a una disolución agitada de
4-cloro-2-(metiltio)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina
(2 g) en N,N-dimetilformamida (30 ml) a 0°C. Después
de 0,75 h, se añadió yoduro de etilo (0,88 ml), la mezcla se agitó
durante 2 h, se paralizó con agua, y se repartió entre acetato de
etilo y salmuera. Los orgánicos se lavaron con agua, se secaron
(MgSO4), se evaporaron a presión reducida, y el resto se purificó
mediante cromatografía sobre sílice, eluyendo con 15% de acetato de
etilo en isohexano. Rendimiento 1,98 g.
MS: APCI(+ve) 228/230 (M+1).
Una disolución del producto de la etapa (i) (0,5
g) y 4-cloroanilina (0,84 g), en etanol (10 ml), se
calentó a reflujo durante 24 h, y después el disolvente se evaporó
a presión reducida. El resto se repartió entre acetato de etilo y
ácido clorhídrico 2M, los orgánicos se lavaron con agua, se secaron
(MgSO4) y se evaporaron a presión reducida. Rendimiento 0,7 g.
MS: APCI(+ve) 319/321 (M+1).
Una mezcla del producto de la etapa (ii) (0,7 g)
y ácido 3-cloroperoxibenzoico (1,38 g, Aldrich 77%
máx.), en diclorometano (30 ml), se agitó a temperatura ambiente
durante 1 h, se lavó con disolución acuosa de metabisulfito de
sodio, con agua, con disolución acuosa de hidrogenocarbonato de
sodio, con agua, se secó (MgSO4) y se evaporó a presión reducida.
El resto se purificó mediante cromatografía sobre sílice, eluyendo
con 50% de acetato de etilo en isohexano. Rendimiento 0,37 g.
MS: APCI(+ve) 351/3 (M+1).
Se añadió cianuro de sodio (0,103 g) a una
disolución del producto de la etapa (i ii) (0,37 g) en
dimetilsulfóxido (10 ml), y se calentó a 90°C durante 48 h. La
mezcla se repartió entre acetato de etilo y agua, los orgánicos se
secaron (MgSO4) y se evaporaron a presión reducida. El resto se
purificó mediante RPHPLC, eluyendo con 29-95% de
acetonitrilo en ácido trifluoroacético acuoso. Rendimiento 0,14
g.
MS: APCI(+ve) 298/300(M+1)
RMN ^{1}H: (DMSO-d_{6})
\delta 9,94 (1H, s), 7,83 (2H, d), 7,67 (1H, d), 7,46 (2H, d),
6,93 (1H, d), 4,26 (2H, q), 1,38 (3H, t). P.f. 183°C.
Se trató ácido
ciclopropano-1,1-dicarboxílico (10
g), en acetonitrilo (200 ml), con trietilamina (43 ml) y yodometano
(19 ml) a temperatura ambiente. La solución se agitó durante 2 h, y
después se calentó a 75°C durante 16 h. El disolvente se eliminó a
presión reducida, el resto se disolvió en agua, se extrajo con
acetato de etilo, se secó (MgSO4) y se evaporó hasta un aceite
marrón (6,70 g).
RMN ^{1}H: (CDCl_{3}) \delta
4,55-4,30 (2H, m), 3,82 (3H, s),
3,59-3,55 (1H, m), 2,73-2,47 (2H,
m).
Una disolución del producto de la etapa (i)
(6,70 g) en etanol absoluto (70 ml) se trató con tiourea (3,53 g) y
trietilamina (12,80 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 16
h, el disolvente se eliminó a presión reducida y el sólido se
disolvió en agua (100 ml). La disolución se acidificó con ácido
clorhídrico conc. hasta pH 2, y se extrajo con acetato de etilo. La
extracción continua de la capa acuosa con diclorometano durante 80
h dio un sólido marrón
(2,20 g).
(2,20 g).
MS: APCI(+ve) 189(M+1).
Una disolución del producto de la etapa (ii)
(2,2 g) en metanol (10 ml) se añadió a una disolución de sodio
(0,27 g) en metanol (90 ml). Se añadió yodometano (0,73 ml), y la
mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora. El disolvente se
eliminó a presión reducida para dar un sólido.
MS: APCI(+ve) 203(M+1).
Se calentó el producto de la etapa (iii) y
oxicloruro de fósforo (30 ml), a 100°C durante 3 h. El exceso de
reactivo se eliminó a presión reducida, el resto se paralizó con
hielo-agua, se extrajo con acetato de etilo, se
secó (MgSO4) y se evaporó hasta un aceite. El aceite se purificó
mediante cromatografía sobre sílice, eluyendo con isohexano:éter
dietílico (4:1) para dar un aceite marrón (0,36 g).
MS: APCI(+ve) 257/259(M+1).
Una disolución del producto de la etapa (iv)
(0,36 g) en acetonitrilo (10 ml) se trató con
4-cloroanilina (0,18 g) y
N,N-diisopropiletilamina (0,25 ml). La mezcla se
calentó a 150°C, el disolvente se evaporó para formar una masa
fundida que solidificó después de calentar durante 90 min. El sólido
se sometió a cromatografía en columna, eluyendo con
isohexano:diclorometano (1:1) para dar un sólido amarillo (0,110
g).
MS: APCI(+ve) 312(M+1).
Una mezcla del producto de la etapa (v) (0,11 g)
y ácido 3-cloroperoxibenzoico (0,15 g) en
diclorometano (20 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h.
La mezcla se diluyó con diclorometano (100 ml, y se lavó con
disolución de metabisulfito de sodio, seguido de disolución de
hidrogenocarbonato de sodio, se secó (MgSO4) y se evaporó hasta un
sólido naranja (0,1 g).
MS: APCI(+ve) 344(M+1).
Una mezcla del producto procedente de la etapa
(vi) (0,1 g) y cianuro de sodio (0,022 g), en dimetilsulfóxido (10
ml), se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se
repartió entre acetato de etilo y agua, los orgánicos se separaron,
se secaron (MgSO4) y se evaporaron hasta un sólido amarillo (0,1
g).
MS: APCI(+ve) 291(M+1).
Una mezcla del producto de la etapa (vii) (0,1
g), L-prolinamida (0,039 g) y
N,N-diisopropiletilamina (0,09 ml), en
dimetilsulfóxido (10 ml), se calentó a 100°C durante 8 h. La mezcla
se repartió entre acetato de etilo y agua, los orgánicos se
separaron, se secaron (MgSO4) y se evaporaron a presión reducida. El
resto se purificó mediante HPLC de fase inversa, usando 50 hta 95%
acetonitrilo en tampón de acetato de amonio al 0,1%, para producir
un sólido blanco (0,03 g).
MS: APCI(+ve) 369(M+1).
RMN ^{1}H: (DMSO-d_{6})
\delta 7,72-7,02 (6H, m),
4,52-3,36 (7H, m), 2,14-1,90 (4H,
m).
Ejemplos
29-32
Los Ejemplos 29-32 se prepararon
según el método del Ejemplo 28, etapas (vi)-(viii).
Ejemplo
29
MS: APCI(+ve) 365(M+1)
RMN ^{1}H: (DMSO-d_{6})
\delta 7,55-6,95 (6H, m),
4,51-3,67 (8H, m), 3,49-3,40 (2H,
m), 2,13-1,89 (4H, m).
Ejemplo
30
MS: APCI(+ve) 322(M+1)
RMN ^{1}H: (DMSO-d_{6})
\delta 7,55-6,94 (4H, m),
3,99-3,38 (11 H, m), 1,89-1,85 (4H,
m).
Ejemplo
31
MS: APCI(+ve) 338(M+1)
RMN ^{1}H: (DMSO-d_{6})
\delta 7,55-7,51 (2H, d),
6,99-6,96 (2H, d), 4,04-3,60 (13H,
m), 3,33-3,28 (2H, m).
Ejemplo
32
MS: APCI(+ve) 321(M+1)
RMN ^{1}H: (DMSO-d_{6})
\delta 8,71 (1H, s), 7,89-7,87 (2H, d),
7,42-7,39 (2H, d), 4,04-3,97 (4H,
m), 3,80-3,77 (4H, m),2,39 (3H, s).
Se usó la tecnología QFRET (Transferencia de
Energía de Resonancia Fluorescente Amortiguada) para medir la
inhibición mediante compuestos de ensayo de la ruptura del péptido
sintético
Z-Val-Val-Arg-AMC,
mediada por la Catepsina S. Los compuestos se cribaron a
cinco concentraciones por duplicado, y se dieron los valores de
pIC_{50}.
Se añadieron sustrato sintético, 20 \muM
[final] de
Z-Val-Val-Arg-AMC
en tampón de fosfato, a una Optiplate negra de 96 pocillos. Las
placas de ensayo se leyeron previamente para determinar la
autofluorescencia del compuesto, en un aparato SpectraMax Gemini, a
una excitación de 355 nm y a una emisión de 460 nm. Se añadieron
250 pM [final] de Catepsina S humana recombinante, en tampón
de fosfato, y se incubó durante 2 h a temperatura ambiente en el
SpectraMax Gemini, tomando lecturas cada 20 minutos a una excitación
de 355 nm y a una emisión de 460 nm.
El molde a base de actividad
(5PTB-8) usó los datos corregidos de
autofluorescencia para calcular el porcentaje de inhibición para
cada concentración de compuesto, usando los controles de placa
pertinentes. Estos datos se usaron para construir las curvas de
inhibición, y se estimaron los valores de pIC_{50} mediante
regresión no lineal usando un modelo logístico de 4 parámetros.
Claims (11)
1. Un compuesto de fórmula (I):
en la
que:
- X es N, NH, :CH o CH_{2};
- Y es N, :CH, CO, CH_{2} o :CNR^{2}R^{3}, en el que R^{2} y R^{3} son, independientemente, hidrógeno, alquilo C_{1-6} o cicloalquilo C_{3-6};
- R es arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con halógeno, amino, hidroxi, ciano, nitro, trifluorometilo, carboxi, CONR^{5}R^{6}, SO_{2}NR^{5}R^{6}, SO_{2}R^{4}, NHSO_{2}R^{4}, NHCOR^{4}, etilendioxi, metilendioxi, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, SR^{4} o NR^{5}R^{6}, en los que R^{4} es hidrógeno, alquilo C_{1-6} o cicloalquilo C_{3-6}, R^{5} y R^{6} son, independientemente, hidrógeno, alquilo C_{1-6}, o, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo saturado de 5 ó 6 miembros que contiene opcionalmente un grupo O, S o NR^{4} adicional;
- o R es hidrógeno, alquilo C_{1-6} o cicloalquilo C_{3-6}, los cuales pueden contener, opcionalmente, uno o más grupos O, S o NR^{4}, R^{1} es un grupo Y(CH_{2})_{p}R^{7}, en el que p es 0, 1 ó 2, e Y es O o NR^{8}, en el que R^{8} es hidrógeno, alquilo C_{1-6} o cicloalquilo C_{3-6}; y R^{7} es un anillo saturado de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más átomos de O, S o N, un grupo arilo o heteroarilo que contiene uno a cuatro heteroátomos seleccionados de O, S o N, estando el anillo saturado y los grupos arilo y heteroarilo todos ellos opcionalmente sustituidos con halógeno, amino, hidroxi, ciano, nitro, trifluorometilo, carboxi, CONR^{5}R^{6}, SO_{2}NR^{5}R^{6}, SO_{2}R^{4}, NHSO_{2}R^{4}, NHCOR^{4}, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, SR^{4} o NR^{5}R^{6}, en los que R^{4} es hidrógeno, alquilo C_{1-6} o cicloalquilo C_{3-6}, R^{5} y R^{6} son, independientemente, hidrógeno, alquilo C_{1-6}, o, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo saturado de 5 ó 6 miembros que contiene opcionalmente un grupo O, S o NR^{4} adicional;
- o R^{1} es un grupo NR^{9}R^{10}, en el que R^{9} y R^{10} son, independientemente, hidrógeno o alquilo C_{1-6} que contiene opcionalmente uno o más grupos O, S o NR^{4}, o R^{9} y R^{10}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo saturado de 5 ó 6 miembros que contiene opcionalmente un átomo de O, S o N adicional, y que está opcionalmente sustituido con NR^{9}R^{10}, CO_{2}-alquilo C_{1-6}, CONR^{11}R^{12}, en el que R^{11} y R^{12} son, independientemente, hidrógeno o alquilo C_{1-6}, un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con halógeno, amino, hidroxi, ciano, nitro, trifluorometilo, carboxi, CONR^{5}R^{6}, SO_{2}NR^{5}R^{6}, SO_{2}R^{4}, NHSO_{2}R^{4}, NHCOR^{4}, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, SR^{4} o NR^{5}R^{6}, en los que R^{4} es hidrógeno, alquilo C_{1-6} o cicloalquilo C_{3-6}, R^{5} y R^{6} son, independientemente, hidrógeno, alquilo C_{1-6}, o, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo saturado de 5 ó 6 miembros que contiene opcionalmente un grupo O, S o NR^{4} adicional;
y sales farmacéuticamente
aceptables o solvatos del
mismo.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que X es N e Y es :CH, X e Y son :CH, o X e Y son CH_{2}.
3. Un compuesto según la reivindicación 1 ó 2,
en el que R es alquilo C_{1-4}, o fenilo
sustituido con halógeno, SO_{2}Me, alcoxi
C_{1-6} o alquilo C_{1-4}.
4. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en el que R^{1} es un grupo
Y(CH_{2})_{p}R^{7}, en el que p es 0, e Y es
NR^{8}, en el que R^{8} es hidrógeno, y R^{7} es fenilo
sustituido.
\newpage
5. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en el que R^{1} es NR^{9}R^{10}, en
el que R^{9} y R^{10} son hidrógeno o alquilo
C_{1-3}, o, junto con el átomo de nitrógeno al que
están unidos, forman un anillo saturado de 5 ó 6 miembros que
contiene opcionalmente O, S o NR^{4}.
6. Un compuesto de fórmula (I), seleccionado
de:
- 1-[9-(4-Clorofenil)-2-ciano-9H-purin-6-il]-L-prolinamida,
- 9-(4-Clorofenil)-6-(4-pirrolidin-1-ilpiperidin-1-il)-9H-purin-2-carbonitrilo,
- 9-(4-Clorofenil)-6-[(3-pirrolidin-1-ilpropil)amino]-9H-purin-2-carbonitrilo,
- 6-(4-Aminopiperidin-1-il)-9-(4-clorofenil)-9H-purin-2-carbonitrilo,
- 6-[(2-Aminoetil)amino]-9-(4-clorofenil)-9H-purin-2-carbonitrilo,
- 9-(4-Clorofenil)-6-(dimetilamino)-9H-purin-2-carbonitrilo,
- 9-(4-Metilfenil)-6-pirrolidin-1-il-9H-purin-2-carbonitrilo,
- 9-(4-Metoxifenil)-6-pirrolidin-1-il-9H-purin-2-carbonitrilo,
- 9-(4-Clorofenil)-6-pirrolidin-1-il-9H-purin-2-carbonitrilo,
- 9-(4-Clorofenil)-6-(etilamino)-9H-purin-2-carbonitrilo,
- 4-[9-(4-Clorofenil)-2-ciano-9H-purin-6-il]piperazin-1-carboxilato de terc-butilo,
- 9-(4-Clorofenil)-6-piperazin-l-il-9H-purin-2-carbonitrilo,
- 9-(2-Clorofenil)-6-morfolin-4-il-9H-purin-2-carbonitrilo,
- 9-(3,4-Difluorofenil)-6-morfolin-4-il-9H-purin-2-carbonitrilo,
- 9-(4-Isopropilfenil)-6-morfolin-4-il-9H-purin-2-carbonitrilo,
- 9-(4-Metoxifenil)-6-morfolin-4-il-9H-purin-2-carbonitrilo,
- 9-(3-Clorofenil)-6-morfolin-4-il-9H-purin-2-carbonitrilo,
- 9-[4-(Metilsulfonil)fenil]-6-morfolin-4-il-9H-purin-2-carbonitrilo,
- 6-[(4-Clorofenil)amino]-9-etil-9H-purin-2-carbonitrilo,
- 9-(4-Clorofenil)-6-morfolin-4-il-9H-purin-2-carbonitrilo,
- 8-Amino-6-[(4-clorofenil)amino]-9-etil-9H-purin-2-carbonitrilo,
- 8-Amino-9-(4-clorofenil)-6-morfolin-4-il-9H-purin-2-carbonitrilo,
- 9-(4-Clorofenil)-6-morfolin-4-il-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-2-carbonitrilo,
- 9-(4-Clorofenil)-8-(dimetilamino)-6-morfolin-4-il-9H-purin-2-carbonitrilo,
- 7-(4-Clorofenil)-4-morfolin-4-il-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-2-carbonitrilo,
- 7-(4-Clorofenil)-4-(etilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-2-carbonitrilo,
- 4-[(4-Clorofenil)amino]-7-etil-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-2-carbonitrilo,
- 1-[7-(4-Clorofenil)-2-ciano-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-L-prolinamide,
- 1-[2-Ciano-7-(4-metoxifenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-L-prolinamida,
- 7-(4-Metoxifenil)-4-pirrolidin-1-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-carbonitrilo,
- 7-(4-Metoxifenil)-4-morfolin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-carbonitrilo,
- 1-(4-Metilfenil)-4-morfolin-4-il-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-carbonitrilo,
y sales farmacéuticamente
aceptables de los
mismos.
7. Un compuesto de fórmula (I) según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para uso en terapia.
8. Un compuesto de fórmula (I) según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para uso en el tratamiento
del dolor.
9. Un compuesto de fórmula (I) según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para uso en el tratamiento
de dolor neuropático.
10. Una composición farmacéutica que comprende
un compuesto de la fórmula (I) según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo, y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
11. Uso de un compuesto de la fórmula (I) según
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un
medicamento para uso en el tratamiento del asma, artritis
reumatoide, COPD, esclerosis múltiple, enfermedad de Crohn,
enfermedad de Alzheimer y dolor.
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