ES2335659T3 - Pirimidopirimidonas como inhibidores de quinasas. - Google Patents

Pirimidopirimidonas como inhibidores de quinasas. Download PDF

Info

Publication number
ES2335659T3
ES2335659T3 ES03771234T ES03771234T ES2335659T3 ES 2335659 T3 ES2335659 T3 ES 2335659T3 ES 03771234 T ES03771234 T ES 03771234T ES 03771234 T ES03771234 T ES 03771234T ES 2335659 T3 ES2335659 T3 ES 2335659T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
pyrimido
dihydro
pyrimidin
alkyl
difluoro
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES03771234T
Other languages
English (en)
Inventor
Cleo J. Chivikas Connolly
Christopher James Deur
James M. Hamby
Denton W. Hoyer
Chris Limberakis
Jessica Elisabeth Reed
Mel Conrad Schroeder
Clarke Bentley Taylor
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Warner Lambert Co LLC
Original Assignee
Warner Lambert Co LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Warner Lambert Co LLC filed Critical Warner Lambert Co LLC
Application granted granted Critical
Publication of ES2335659T3 publication Critical patent/ES2335659T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Un compuesto de fórmula: **(Ver fórmula)** en la que: A es O; B y D son N, y C es CH2; R1 se selecciona del grupo de alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada, opcionalmente sustituido con -COOH, o a) un anillo fenilo, bencilo o cicloalquilo C3-C8, o un anillo -CH2-(cicloalquilo C3-C8), estando los anillos de los grupos fenilo, bencilo o cicloalquilo opcionalmente sustituidos con 1 o 2 grupos COOH o CH2-COOH; o b) un resto piperidina o piperazina seleccionado del grupo de: **(Ver fórmula)** estando los anillos de los restos de piperidina o piperazina opcionalmente sustituidos con 1 ó 2 grupos COOH o -CH2-COOH; o c) un resto tetrahidropirano o morfolina de fórmulas: **(Ver fórmula)** R2 es H, Cl o F; R3 es H, Cl o F, con la condición de que al menos uno de R2 o R3 es F; R4 es H, OH, -OCH3, o -OCH2CH3, con la condición de que si R4 es H, R2 y R3 no son H; R5 es -OCH3, o -OCH2CH3; R6 se selecciona del grupo de H, -(alquil C1-C5)-NH2, -(alquil C1-C5)-NH-(alquil C1-C3)-R11, -(alquil C1-C5)-N-(alquil C1-C3-R11)2, -O-(alquil C1-C5)-NH2, -O-(alquil C1-C5)-NH-(alquil C1-C3)-R11, -O-(alquil C1-C5)-N-(alquil C1-C3-R11)2, -CH(CH2OH)2, -(alquil C1-C3)-(CH2OH), -(alquil C1-C3)-O-(alquil C1-C3)-R11, -(alquil C1-C3)-O-(alquil C1-C3)-NH2, -(alquil C1-C3)-O-(alquil C1-C3)-NH-(alquil C1-C3)-R11, -(alquil C1-C3)-O-(alquil C1-C3)-N(alquil C1-C3-R11)2, fenilo sustituido con 1 ó 2 grupos seleccionados de NH2, -N(alquilo C1-C3), -N(alquilo C1-C3)2, CN o -(alquil C1-C3)-tetrazol, o alquilo C1-C6, **(Ver fórmula)** o **(Ver fórmula)** estando cada una de las cadenas de alquilo de cualquier grupo en esta definición de R4 opcionalmente sustituida con de 1 a 4 grupos OH; R7, en cada caso se selecciona independientemente de H, -NH2, NH(alquilo C1-C3</sub >), N(alquilo C1-C3)2, o alquilo C1-C3; R8 es H, OH o alquilo C1-C3; R9 es H, OH, -NH2, NH(alquilo C1-C3), o N(alquilo C1-C3)2; R11 es H, CN, OH, NH2, F, o CF3; o su forma de éster o sal farmacéuticamente aceptable.

Description

Pirimidopirimidonas como inhibidores de quinasas.
La presente invención se refiere a dihidropirimidopirimidinas sustituidas que inhiben las enzimas quinasa y tirosina quinasa dependientes de ciclina y, como tales, son útiles para tratar trastornos proliferativos celulares, como la angiogénesis, la aterosclerosis, la reestenosis y el cáncer.
Las tirosina quinasas son una parte integral de los receptores de los factores del crecimiento y son fundamentales para la propagación de la transducción de señales de los factores del crecimiento que conduce a la proliferación, la diferenciación y la migración celular. Los receptores de los factores del crecimiento también se conocen como tirosina quinasas receptoras (RTK). La regulación aberrante de los factores del crecimiento o sus receptores cognados supuestamente desempeña un papel crítico en el avance de las enfermedades proliferativas. El factor del crecimiento de fibroblastos (FGF) y el factor del crecimiento endotelial vascular (VEGF) se han implicado como importantes mediadores de la angiogénesis estimulada por tumores. Los tumores sólidos dependen de la formación de nuevos vasos sanguíneos a partir de vasos preexistentes (angiogénesis) para nutrir su crecimiento y proporcionar un conducto para la metástasis. Por consiguiente, los inhibidores de las RTK de FGF y VEGF, así como otras tirosina quinasas, son agentes útiles para la prevención y el tratamiento de enfermedades proliferativas que dependen de estas
enzimas.
Los documentos WO 00/24744 (Harris et al.), WO 96/13262 (Thompson et al.), WO 01/64679 (Adams et al.), WO 01/29041 y WO 01/29042 (ambos de Dunn et al.) indican compuestos de pirimidopirimidinona útiles para tratar enfermedades proliferativas.
A pesar de los avances que se han realizado, continúa la búsqueda de compuestos de bajo peso molecular que sean oralmente biodisponibles y que sean útiles para tratar una amplia variedad de tumores humanos y otros trastornos proliferativos, como la reestenosis, la angiogénesis, la retinopatía diabética y la aterosclerosis.
\vskip1.000000\baselineskip
Sumario de la invención
La presente invención comprende compuestos de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
1 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que:
A es O;
B y D son N, y C es CH_{2};
a) un grupo fenilo, bencilo o cicloalquilo C_{3}-C_{8}, preferiblemente cicloalquilo C_{3}-C_{7}, o un grupo -CH_{2}-(cicloalquilo C_{3}-C_{8}), preferiblemente -CH_{2}-(cicloalquilo C_{3}-C_{7}), estando los anillos de los grupos fenilo, bencilo o cicloalquilo opcionalmente sustituidos con 1 o 2 grupos COOH o CH_{2}-COOH; o
\newpage
b) un resto piperidina o piperazina seleccionado del grupo de:
2
estando los anillos de los restos de piperidina o piperazina opcionalmente sustituidos con 1 ó 2 grupos COOH o -CH_{2}-COOH; o
\vskip1.000000\baselineskip
c) un resto tetrahidropirano o morfolina de fórmulas:
3
R_{2} es H, Cl o F;
R_{3} es H, Cl o F, con la condición de que al menos uno de R_{2} o R_{3} es F;
R_{4} es H, OH, -OCH_{3}, o -OCH_{2}CH_{3}, con la condición de que si R_{4} es H, R_{2} y R_{3} no son H;
R_{5} es -OCH_{3}, o -OCH_{2}CH_{3};
R_{6a} se selecciona de H o alquilo C_{1}-C_{6}, preferiblemente alquilo C_{1}-C_{3};
R_{6b} se selecciona del grupo de H, -(alquil C_{1}-C_{5})-NH_{2}, -(alquil C_{1}-C_{5})-NH-(alquil C_{1}-C_{3})-R_{11}, -(alquil C_{1}-C_{5})-N-(alquil C_{1}-C_{3}-R_{11})_{2}, -O-(alquil C_{1}-C_{5})-NH_{2}, -O-(alquil C_{1}-C_{5})-NH-(alquil C_{1}-C_{3})-R_{11}, -O-(alquil C_{1}-C_{5})-N-(alquil C_{1}-C_{3}-R_{11})_{2}, -CH(CH_{2}OH)_{2}, -(alquil C_{1}-C_{3})-(CH_{2}OH)_{2}, -(alquil C_{1}-C_{3})-O-(alquil C_{1}-C_{3})-R_{11}, -(alquil C_{1}-C_{3})-O-(alquil C_{1}-C_{3})-NH_{2}, -(alquil C_{1}-C_{3})-O-(alquil C_{1}-C_{3})-NH-(alquil C_{1}-C_{3})-R_{11}, -(alquil C_{1}-C_{3})-O-(alquil C_{1}-C_{3})-N(alquil C_{1}-C_{3}-R_{11})_{2}, fenilo sustituido con 1 ó 2 grupos seleccionados de NH_{2}, -N(alquilo C_{1}-C_{3}), -N(alquilo C_{1}-C_{3})_{2}, CN o
-(alquil C_{1}-C_{3})-tetrazol, o alquilo C_{1}-C_{6},
4
400
o
5
estando cada una de las cadenas de alquilo de cualquier grupo en esta definición de R_{4} opcionalmente sustituida con de 1 a 4 grupos OH;
\vskip1.000000\baselineskip
R_{7}, en cada caso se selecciona independientemente de H, -NH_{2}, NH(alquilo C_{1}-C_{3}), N(alquilo C_{1}-C_{3})_{2}, o alquilo C_{1}-C_{3};
R_{8} es H, OH o alquilo C_{1}-C_{3};
R_{9} es H, OH, -NH_{2}, NH(alquilo C_{1}-C_{3}), o N(alquilo C_{1}-C_{3})_{2};
R_{11} es H, CN, OH, NH_{2}, F, o CF_{3};
o su forma de éster o sal farmacéuticamente aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
Esta invención incluye los compuestos descritos anteriormente, en los que la estructura de curado es:
6
7
en la que, en cada caso, las variables A, R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7}, R_{8}, R_{9} y R_{11} son como se definió anteriormente. Se entenderá que las líneas discontinuas de la anterior estructura indican un doble enlace opcional en la posición indicada.
\vskip1.000000\baselineskip
En cada descripción de los compuestos en la presente, se entiende que el resto indicado por la estructura:
8
incluye, pero no se limita a los grupos representativos 2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenilo; 2,6-difluoro-3,5-dietoxifenilo; 3-etoxi-2,6-difluoro-5-metoxifenilo; 2-fluoro-3,5-dimetoxifenilo; 2-fluoro-3,5-dietoxifenilo; 3-etoxi-2-fluoro-5-metoxifenilo; 5-etoxi-2-fluoro-3-metoxifenilo; 5-metoxi-2,6-difluoro-3-hidroxifenilo; 2-fluoro-3-hidroxi-5-metoxifenilo; 2-fluoro-3-metoxi-5-hidroxifenilo; 2-fluoro-3-hidroxi-5-etoxifenilo; 2-fluoro-3-etoxi-5-hidroxifenilo; 2,6-difluoro-3-metoxi-fenilo; 2,6-difluoro-3-etoxifenilo, 2,6-difluoro-3-etoxi-fenilo; 2-cloro-6-fluoro-3,5-dimetoxifenilo; 2-cloro-5-etoxi-6-fluoro-3-metoxifenilo; 2-cloro-3-etoxi-6-fluoro-5-metoxifenilo; 2-cloro-3-etoxi-6-fluoro-5-hidroxifenilo; 2-cloro-3-metoxi-6-fluoro-5-hidroxifenilo; 2-fluoro-3-metoxi-6-cloro-5-hidroxifenilo; 2-cloro-6-fluoro-3-metoxifenilo; o 6-cloro-3-etoxi-2-fluorofenilo. Dentro de cada grupo de compuestos descrito en la presente se encuentra un subgrupo en el que uno de R_{2} y R_{3} es H y el otro es F, y R_{4} y R_{5} son como se definió anteriormente. En otro subgrupo dentro de cada grupo o subgrupo descrito en la presente, R_{2} y R_{3} son ambos F, y R_{4} y R_{5} son como se definió anteriormente.
Dentro de cada descripción de un compuesto en la presente también existe otro subgrupo, en el que R_{1} se selecciona de alquilo C_{1}-C_{6} de cadena lineal o ramificada, preferiblemente alquilo C_{1}-C_{4} de cadena lineal o ramificada, opcionalmente sustituido con -COOH, o un anillo bencilo o cicloalquilo C_{3}-C_{8}, preferiblemente cicloalquilo C_{3}-C_{7}, estando los anillos bencilo o cicloalquilo C_{3}-C_{8} opcionalmente sustituidos con 1 ó 2 grupos COOH.
Un grupo de compuestos de esta invención comprende los que tienen la fórmula:
9
en la que:
A es O;
B y D son N, y C es CH_{2};
R_{1} se selecciona del grupo de alquilo C_{1}-C_{6} de cadena lineal o ramificada, preferiblemente alquilo C_{1}-C_{4} de cadena lineal o ramificada, opcionalmente sustituido con -COOH; o
c) un anillo fenilo, bencilo o cicloalquilo C_{3}-C_{8}, preferiblemente cicloalquilo C_{3}-C_{7}, o un anillo -CH_{2}-(cicloalquilo C_{3}-C_{8}), preferiblemente -CH_{2}-(cicloalquilo C_{3}-C_{7}), estando los anillos fenilo, bencilo o cicloalquilo opcionalmente sustituidos con 1 o 2 grupos COOH o -CH_{2}-OOH;
R_{2} es H o F;
R_{3} es H o F, con la condición de que al menos uno de R_{2} o R_{3} es F;
R_{4} es H, OH, -OCH_{3}, o -OCH_{2}CH_{3}, con la condición de que si R_{4} es H, R_{2} y R_{3} no son H;
R_{5} es -OCH_{3}, o -OCH_{2}CH_{3};
R_{6} se selecciona del grupo de H, -(alquil C_{1}-C_{5})-NH_{2}, -(alquil C_{1}-C_{5})-NH-(alquil C_{1}-C_{3})-R_{11}, -(alquil C_{1}-C_{5})-N-(alquil C_{1}-C_{3}-R_{11})_{2}, -O-(alquil C_{1}-C_{5})-NH_{2}, -O-(alquil C_{1}-C_{5})-NH-(alquil C_{1}-C_{3})-R_{11}, -O-(alquil C_{1}-C_{5})-N-(alquil C_{1}-C_{3}-R_{11})_{2}, -CH(CH_{2}OH)_{2}, -(alquil C_{1}-C_{3})-(CH_{2}OH)_{2}, -(alquil C_{1}-C_{3})-O-(alquil C_{1}-C_{3})-R_{11}, -(alquil C_{1}-C_{3})-O-(alquil C_{1}-C_{3})-NH_{2}, -(alquil C_{1}-C_{3})-O-(alquil C_{1}-C_{3})-NH-(alquil C_{1}-C_{3})-R_{11}, -(alquil C_{1}-C_{3})-O-(alquil C_{1}-C_{3})-N(alquil C_{1}-C_{3}-R_{11})_{2}, fenilo sustituido con 1 ó 2 grupos seleccionados de NH_{2}, -N(alquilo C_{1}-C_{3}), -N(alquilo C_{1}-C_{3})_{2}, CN o
-(alquil C_{1}-C_{3})-tetrazol, o alquilo C_{1}-C_{6},
10
100
o
11
estando cada una de las cadenas de alquilo de cualquier grupo en esta definición de R_{4} opcionalmente sustituida con de 1 a 4 grupos OH;
\vskip1.000000\baselineskip
R_{7}, en cada caso se selecciona independientemente de H, NH_{2}, NH(alquilo C_{1}-C_{3}), N(alquilo C_{1}-C_{3})_{2}, o alquilo C_{1}-C_{3};
R_{8} es H, OH o alquilo C_{1}-C_{3};
R_{9} es H, OH, -NH_{2}, NH(alquilo C_{1}-C_{3}), o N(alquilo C_{1}-C_{3})_{2};
R_{11} es H, CN, OH, NH_{2}, F, o CF_{3};
o su forma de éster o sal farmacéuticamente aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
Otro grupos de compuestos de esta invención comprende los que tienen la fórmula:
12
en la que:
A es O;
B y D son N, y C es CH_{2};
R_{1} se selecciona del grupo de alquilo C_{1}-C_{6} de cadena lineal o ramificada, preferiblemente alquilo C_{1}-C_{4} de cadena lineal o ramificada, opcionalmente sustituido con -COOH, o un anillo fenilo, bencilo o cicloalquilo C_{3}-C_{8}, preferiblemente cicloalquilo C_{3}-C_{7}, o un anillo -CH_{2}-(cicloalquilo C_{3}-C_{8}), preferiblemente -CH_{2}-(cicloalquilo C_{3}-C_{7}), estando los anillos fenilo, bencilo o cicloalquilo opcionalmente sustituidos con 1 o 2 grupos COOH o -CH_{2}-OOH; o
R_{2} es H, Cl o F;
R_{3} es H, Cl o F, con la condición de que al menos uno de R_{2} o R_{3} es F;
R_{4} es H, OH, -OCH_{3}, o -OCH_{2}CH_{3}, con la condición de que si R_{4} es H, R_{2} y R_{3} no son H;
R_{5} es -OCH_{3}, o -OCH_{2}CH_{3};
R_{6a} se selecciona de H o alquilo C_{1}-C_{6}, preferiblemente alquilo C_{1}-C_{3};
R_{6b} se selecciona del grupo de -(alquil C_{1}-C_{5})-NH_{2}, -(alquil C_{1}-C_{5})-NH-(alquil C_{1}-C_{3})-R_{11}, -(alquil C_{1}-C_{5})-N-(alquil C_{1}-C_{3}-R_{11})_{2}, -O-(alquil C_{1}-C_{5})-NH_{2}, -O-(alquil C_{1}-C_{5})-NH-(alquil C_{1}-C_{3})-R_{11}, -O-(alquil C_{1}-C_{5})-N-(alquil C_{1}-C_{3}-R_{11})_{2}, -(alquil C_{1}-C_{3})-(CH_{2}OH)_{2}, -(alquil C_{1}-C_{3})-O-(alquil C_{1}-C_{3})-R_{11}, -(alquil C_{1}-C_{3})-O-(alquil C_{1}-C_{3})-NH_{2},
-(alquil C_{1}-C_{3})-O-(alquil C_{1}-C_{3})-NH-(alquil C_{1}-C_{3})-R_{11}, -(alquil C_{1}-C_{3})-O-(alquil C_{1}-C_{3})-N(alquil C_{1}-C_{3}-R_{11})_{2}, fenilo sustituido con 1 ó 2 grupos seleccionados de NH_{2}, -N(alquilo C_{1}-C_{3}), -N(alquilo C_{1}-C_{3})_{2}, CN o -(alquil C_{1}-C_{3})-tetrazol, o alquilo C_{1}-C_{6},
13
o
14
estando cada una de las cadenas de alquilo de cualquier grupo en esta definición de R_{4} opcionalmente sustituida con de 1 a 4 grupos OH;
\vskip1.000000\baselineskip
R_{7}, en cada caso se selecciona independientemente de H, -NH_{2}, NH(alquilo C_{1}-C_{3}), N(alquilo C_{1}-C_{3})_{2}, o alquilo C_{1}-C_{3};
R_{8} es H, OH o alquilo C_{1}-C_{3};
R_{9} es H, OH, -NH_{2}, NH(alquilo C_{1}-C_{3}), o N(alquilo C_{1}-C_{3})_{2};
R_{11} es H, CN, OH, NH_{2}, F, o CF_{3};
o su forma de éster o sal farmacéuticamente aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
También se entenderá que la definición de anillo cicloalquilo C_{3}-C_{8} incluye anillos totalmente saturados, como grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo, anillos carbocíclicos parcialmente saturados que tienen de 3 a 8 átomos de carbono en el anillo, como grupos ciclohexeno, y grupos cicloalquilo con puente, como biciclo[2.2.1]heptano.
Los compuestos de la presente invención pueden existir en formas no solvatadas y también en formas solvatadas, incluyendo las formas hidratadas. En general, las formas solvatadas, incluyendo las formas hidratadas, son equivalentes a las formas no solvatadas y se pretende que se incluyan dentro del alcance de la presente invención.
Los compuestos de fórmula I son capaces de formar también formulaciones farmacéuticamente aceptables que comprenden sales, que incluyen, pero no se limitan a sales de adición de ácidos y/de bases, solvatos y N-óxidos. Esta invención también proporciona formulaciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula I junto con un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptables para él. Todas estas formas están dentro de la presente invención.
Las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I incluyen las sales derivadas de ácidos inorgánicos, como ácido clorhídrico, nítrico, fosfórico, sulfúrico, bromhídrico, yodhídrico, fosforoso y similares, así como las sales derivadas de ácidos orgánicos, como ácidos mono- y dicarboxílicos alifáticos, ácidos alcanoicos sustituidos con fenilo, ácidos hidroxialcanoicos, ácidos alcandioicos, ácidos aromáticos, ácidos sulfónicos alifáticos y aromáticos, etc. Por tanto, dichas sales incluyen las sales sulfato, pirosulfato, bisulfato, sulfito, bisulfito, nitrato, fosfato, monobifosfato, dibifosfato, metafosfato, pirofosfato, cloruro, bromuro, yoduro, acetato, propionato, caprilato, isobutirato, oxalato, malonato, succinato, suberato, sebacato, fumarato, maleato, mandelato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, ftalato, bencensulfonato, toluensulfonato, fenilacetato, citrato, lactato, maleato, tartrato, metansulfonato y similares. También se contemplan las sales de aminoácidos, como arginato, gluconato, galacturonato y similares; véase, por ejemplo, Berge, et al., "Pharmaceutical Salts", J. of Pharmaceutical Science, 1977, 66:1-19.
Las sales de adición de ácidos de los compuestos básicos se preparan poniendo en contacto la forma de base libre con una cantidad suficiente del ácido deseado para producir la sal de una manera convencional. La forma de base libre puede regenerarse poniendo en contacto la forma salina con una base y aislando la base libre de la manera convencional. Las formas de base libre se diferencian de sus respectivas formas salinas en ciertas propiedades, físicas, como la solubilidad en disolventes polares, pero por lo demás las sales son equivalentes a su respectiva base libre para los fines de la presente invención.
Las sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables se forman con metales o aminas, como hidróxidos de metales alcalinos y alcalinotérreos, o de aminas orgánicas. Los ejemplos de metales utilizados como cationes son sodio, potasio, magnesio, calcio y similares. Los ejemplos de aminas adecuadas son N,N'-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, N-metilglucamina y procaína; véase, por ejemplo, Berge, supra, 1977.
Las sales de adición de bases de los compuestos ácidos se preparan poniendo en contacto la forma de ácido libre con una cantidad suficiente de la base deseada para producir la sal de la manera convencional. La forma de ácido libre puede regenerarse poniendo en contacto la forma salina con un ácido y aislando el ácido libre de la manera convencional. Las formas de ácido libre se diferencian de sus respectivas formas salinas en ciertas propiedades, físicas, como la solubilidad en disolventes polares, pero por lo demás las sales son equivalentes a su respectivo ácido libre para los fines de la presente invención.
Los ésteres de los compuestos de esta invención pueden incluir los conocidos en la técnica por ser aceptables para usos farmacéuticos. Los ejemplos no limitantes de ésteres farmacéuticamente útiles incluyen ésteres de alquilo lineal o ramificado, que incluyen en particular grupos alquilo, alquenilo o alquinilo de 1 a 20 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 10 átomos de carbono, que incluyen ésteres como ésteres de metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, t-butilo, pentilo, hexilo, laurilo, cetilo, miristilo, estearilo, pentenilo, hexinilo, vinilo, alilo, undecenilo, oleílo, linolenilo, etc.; ésteres de alcoxialquilo, preferiblemente de 1 a 10 átomos de carbono, como éster de metoximetilo; ésteres de cicloalquilo o cicloalquenilo de 1 a 8 átomos de carbono, como ésteres de ciclopropilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, ciclooctilo o biciclo[2.2.1]heptilo; ésteres de alquilcicloalquilo, en los que un grupo cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono está unido a un resto ácido mediante una cadena de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, como ésteres de metilciclopropilo o metilciclohexilo; ésteres de alcoxicicloalquilo, en los que un grupo cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono está unido a un resto ácido mediante una cadena de alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, como ésteres de metoxiciclopropilo o metoxicicloheptilo; ésteres de arilo o heteroarilo, como ésteres de fenilo, toluilo, xililo, naftilo, indolilo, piridinilo o pirimidinilo; ésteres de arilalquilo, como éster de bencilo; ésteres de heteroarilalquilo, como éster de piridinilmetilo o indolilmetilo; ésteres de arilalcoxi o ésteres de heteroalcoxi, como ésteres de benciloxi o piridinilmetoxi.
Se entenderá que los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo en los restos éster de la presente, tanto si se presentan por sí solos como en forma de un grupo de unión a un resto de anillo (cicloalquilo, arilo, heteroarilo, etc.) o como sustituyente de este anillo, pueden estar opcionalmente sustituidos con grupos que incluyen grupos hidroxi, amino, nitro, alquilo perfluorado (como grupos trifluorometilo o pentafluoroetilo), ciano o halógeno. Los restos de anillo en estos ésteres, tanto si están por sí solos como si están unidos al resto ácido, también están opcionalmente sustituidos con 1 a 6 sustituyentes seleccionados del grupo de grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi, amino, nitro, alquilo perfluorado (como grupos trifluorometilo o pentafluoroetilo), ciano o halógeno.
Esta invención también proporciona compuestos de fenilo sustituido que pueden utilizarse para preparar los compuestos de esta invención. Comprenden los que tienen la fórmula:
15
en la que:
R_{2} es Cl o F;
R_{3} es Cl o F, con la condición de que al menos uno de R_{2} o R_{3} es F;
R_{4} es H, OH, -OCH_{3}, o -OCH_{2}CH_{3};
R_{5} es -OCH_{3}, o -OCH_{2}CH_{3}; y
Ra se selecciona del grupo de NH_{2}, I, CN, -CH_{2}CN, -C(O)CN, -CH_{2}OH, -C(O)OR, -CH_{2}C(O)OR, -C(O)C(O)OR; y
R se selecciona de H o alquilo C_{1}-C_{6}.
\vskip1.000000\baselineskip
Un grupo de compuestos de fenilo de esta invención son aquellos en los que R_{2} y R_{3} son F, y R_{4} y R_{5} son como se definió anteriormente. Otros compuestos de fenilo son aquellos en los que R_{2} y R_{3} son F, R_{4} es -OCH_{3}, y R_{5} es -OCH_{3} o -OCH_{2}CH_{3}.
Otro grupo de compuestos de fenilo sustituido nuevos útiles para la preparación de compuestos farmacéuticamente útiles son los que tienen las fórmulas:
16
R_{4} es H, OH, -OCH_{3}, o -OCH_{2}CH_{3}; R_{5} es -OCH_{3}, o -OCH_{2}CH_{3}; Rb se selecciona de NH_{2}, I, CN, -CH_{2}CN, -C(O)CN, -CH_{2}OH, -C(O)OR, -CH_{2}C(O)OR, -C(O)C(O)OR; con la condición de que cuando Rb es -C(O)H, R_{4} y R_{5} no son ambos -OCH_{3}; y R se selecciona de H o alquilo C_{1}-C_{6}.
Cada uno de estos compuestos sustituidos con fenilo puede prepararse mediante procedimientos conocidos en la técnica, así como mediante los descritos en la presente. Se entenderá que -C(O)OR y -C(O)C(O)OR, en cada caso, representan un resto ácido carboxílico y un resto ácido acético, respectivamente, o sus ésteres de alquilo. También se entenderá que los compuestos de la presente invención pueden prepararse utilizando 2-fluoro-3,5-dimetoxibenzaldehído (nº de registro CAS 113984-71-7).
Los ejemplos de intermedios de fenilamina útiles de esta invención incluyen 2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenilamina; 2,6-difluoro-3,5-dietoxifenilamina; 3-etoxi-2,6-difluoro-5-metoxifenilamina; 2-fluoro-3,5-dimetoxifenilamina; 2-fluoro-3,5-dietoxifenilamina; 3-etoxi-2-fluoro-5-metoxifenilamina; 5-etoxi-2-fluoro-3-metoxifenilamina; 5-metoxi-2,6-difluoro-3-hidroxifenilamina; 2-fluoro-3-hidroxi-5-metoxifenilamina; 2-fluoro-3-metoxi-5-hidroxifenilamina; 2-fluoro-3-hidroxi-5-etoxifenilamina; 2-fluoro-3-etoxi-5-hidroxifenilamina; 2,6-difluoro-3-metoxifenilamina; 2,6-difluoro-3-etoxifenilamina; 2,6-difluoro-3-etoxi-fenilamina; 2-cloro-6-fluoro-3,5-dimetoxifenilamina; 2-cloro-5-etoxi-6-fluoro-3-metoxifenilamina; 2-cloro-3-etoxi-6-fluoro-5-metoxifenilamina; 2-cloro-3-etoxi-6-fluoro-5-hidroxifenilamina; 2-cloro-3-metoxi-6-fluoro-5-hidroxifenilamina; 2-fluoro-3-metoxi-6-cloro-5-hidroxifenilamina; 2-cloro-6-fluoro-3-metoxifenilamina o 6-cloro-3-etoxi-2-fluorofenilamina.
Los ejemplos de intermedios de fenilo útiles de esta invención, definida anteriormente, en la que Ra o Rb es CN, incluyen 2,6-difluoro-3,5-dimetoxibenzonitrilo; 2,6-difluoro-3,5-dietoxibenzonitrilo; 3-etoxi-2,6-difluoro-5-metoxibenzonitrilo; 2-fluoro-3,5-dimetoxibenzonitrilo; 2-fluoro-3,5-dietoxibenzonitrilo; 3-etoxi-2-fluoro-5-metoxibenzonitrilo; 5-etoxi-2-fluoro-3-metoxibenzonitrilo; 5-metoxi-2,6-difluoro-3-hidroxibenzonitrilo; 2-fluoro-3-hidroxi-5-metoxibenzonitrilo; 2-fluoro-3-metoxi-5-hidroxibenzonitrilo; 2-fluoro-3-hidroxi-5-etoxibenzonitrilo; 2-fluoro-3-etoxi-5-hidroxibenzonitrilo; 2,6-difluoro-3-metoxibenzonitrilo; 2,6-difluoro-3-etoxi-benzonitrilo; 2,6-difluoro-3-etoxibenzonitrilo; 2-cloro-6-fluoro-3,5-dimetoxibenzonitrilo; 2-cloro-5-etoxi-6-fluoro-3-metoxibenzonitrilo; 2-cloro-3-etoxi-6-fluoro-5-metoxibenzonitrilo; 2-cloro-3-etoxi-6-fluoro-5-hidroxibenzonitrilo; 2-cloro-3-metoxi-6-fluoro-5-hidroxibenzonitrilo; 2-fluoro-3-metoxi-6-cloro-5-hidroxibenzonitrilo; 2-cloro-6-fluoro-3-metoxibenzonitrilo o 6-cloro-3-etoxi-2-fluorobenzonitrilo.
Los ejemplos de intermedios de fenilo útiles de esta invención, según se definió anteriormente, en la que Ra o Rb es -CH_{2}-OH, incluyen (2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)metanol; (2,6-difluoro-3,5-dietoxifenil)metanol; (3-etoxi-2,6-difluoro-5-metoxifenil)metanol; (2-fluoro-3,5-dimetoxifenil)metanol; (2-fluoro-3,5-dietoxifenil)metanol; (3-etoxi-2-fluoro-5-metoxifenil)metanol; (5-etoxi-2-fluoro-3-metoxifenil)metanol; (5-metoxi-2,6-difluoro-3-hidroxifenil)metanol; (2-fluoro-3-hidroxi-5-metoxifenil)metanol; (2-fluoro-3-metoxi-5-hidroxifenil)metanol; (2-fluoro-3-hidroxi-5-etoxifenil)metanol; (2-fluoro-3-etoxi-5-hidroxifenil)metanol; (2,6-difluoro-3-metoxifenil)metanol; 2,6-difluoro-3-etoxifenil)metanol; (2,6-difluoro-3-etoxifenil)metanol; (2-cloro-6-fluoro-3,5-dimetoxifenil)metanol; (2-cloro-5-etoxi-6-fluoro-3-metoxifenil)metanol; (2-cloro-3-etoxi-6-fluoro-5-metoxifenil)metanol; (2-cloro-3-etoxi-6-fluoro-5-hidroxifenil)metanol; (2-cloro-3-metoxi-6-fluoro-5-hidroxifenil)metanol; (2-fluoro-3-metoxi-6-cloro-5-hidroxifenil)metanol; (2-cloro-6-fluoro-3-metoxifenil)metanol o (6-cloro-3-etoxi-2-fluorofenil)metanol.
Los ejemplos de intermedios de ácido fenilcarboxílico útiles de esta invención, definida anteriormente, en la que Ra o Rb es C(O)OR, incluyen 2,6-difluoro-3,5-dimetoxibenzoico; ácido 2,6-difluoro-3,5-dietoxibenzoico; ácido 3-etoxi-2,6-difluoro-5-metoxibenzoico; ácido 2-fluoro-3,5-dimetoxibenzoico; ácido 2-fluoro-3,5-dietoxibenzoico; ácido 3-etoxi-2-fluoro-5-metoxibenzoico; ácido 5-etoxi-2-fluoro-3-metoxibenzoico; ácido 5-metoxi-2,6-difluoro-3-hidroxibenzoico; ácido 2-fluoro-3-hidroxi-5-metoxibenzoico; ácido 2-fluoro-3-metoxi-5-hidroxibenzoico; ácido 2-fluoro-3-hidroxi-5-etoxibenzoico; ácido 2-fluoro-3-etoxi-5-hidroxibenzoico; ácido 2,6-difluoro-3-metoxibenzoico, ácido 2,6-difluoro-3-etoxibenzoico; ácido 2,6-difluoro-3-etoxibenzoico; ácido 2-cloro-6-fluoro-3,5-dimetoxibenzoico; ácido 2-cloro-5-etoxi-6-fluoro-3-metoxibenzoico; ácido 2-cloro-3-etoxi-6-fluoro-5-metoxibenzoico; ácido 2-cloro-3-etoxi-6-fluoro-5-hidroxibenzoico; ácido 2-cloro-3-metoxi-6-fluoro-5-hidroxibenzoico; ácido 2-fluoro-3-metoxi-6-cloro-5-hidroxibenzoico; ácido 2-cloro-6-fluoro-3-metoxibenzoico o ácido 6-cloro-3-etoxi-2-fluorobenzoico; o sus ésteres de alquilo C_{1}-C_{6}. Los correspondientes ejemplos de intermedios de fenilo útiles de esta invención, según se definió anteriormente, en la que Ra o Rb es -CH_{2}-C(O)OR, incluyen ácido (2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)acético; ácido (2,6-difluoro-3,5-dietoxifenil)acético; ácido (3-etoxi-2,6-difluoro-5-metoxifenil)acético; ácido (2-fluoro-3,5-dimetoxifenil)acético; ácido (2-fluoro-3,5-dietoxifenil)acético; ácido (3-etoxi-2-fluoro-5-metoxifenil)acético; ácido (5-etoxi-2-fluoro-3-metoxifenil)acético; ácido (5-metoxi-2,6-difluoro-3-hidroxifenil)acético; ácido (2-fluoro-3-hidroxi-5-metoxifenil)acético; ácido (2-fluoro-3-metoxi-5-hidroxifenil)acético; ácido (2-fluoro-3-hidroxi-5-etoxifenil)acético; ácido (2-fluoro-3-etoxi-5-hidroxifenil)acético; ácido (2,6-difluoro-3-metoxifenil)acético; ácido 2,6-difluoro-3-etoxifenil)acético; ácido (2,6-difluoro-3-etoxifenil)acético; ácido (2-cloro-6-fluoro-3,5-dimetoxifenil)acético; ácido (2-cloro-5-etoxi-6-fluoro-3-metoxifenil)acético; ácido (2-cloro-3-etoxi-6-fluoro-5-metoxifenil)acético; ácido (2-cloro-3-etoxi-6-fluoro-5-hidroxifenil)acético; ácido (2-cloro-3-metoxi-6-fluoro-5-hidroxifenil)acético; ácido (2-fluoro-3-metoxi-6-cloro-5-hidroxifenil)acético; ácido (2-cloro-6-fluoro-3-metoxifenil)acético o ácido (6-cloro-3-etoxi-2-fluorofenil)acético; o sus ésteres de alquilo C_{1}-C_{6}.
Los ejemplos de intermedios de fenilo útiles de esta invención, como se definió anteriormente, en la que Ra o Rb es -CH_{2}-C(O)C(O)OR, incluyen ácido (2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)oxoacético; ácido (2,6-difluoro-3,5-dietoxifenil)oxoacético; ácido (3-etoxi-2,6-difluoro-5-metoxifenil)oxoacético; ácido (2-fluoro-3,5-dimetoxifenil)oxoacético; ácido (2-fluoro-3,5-dietoxifenil)oxoacético; ácido (3-etoxi-2-fluoro-5-metoxifenil)oxoacético; ácido (5-etoxi-2-fluoro-3-metoxi-fenil)oxoacético; ácido (5-metoxi-2,6-difluoro-3-hidroxifenil)oxoacético; ácido (2-fluoro-3-hidroxi-5-metoxifenil)oxoacético; ácido (2-fluoro-3-metoxi-5-hidroxifenil)oxoacético; ácido (2-fluoro-3-hidroxi-5-etoxifenil)oxoacético; ácido (2-fluoro-3-etoxi-5-hidroxifenil)oxoacético; ácido (2,6-difluoro-3-metoxifenil)oxoacético; ácido 2,6-difluoro-3-etoxifenil)oxoacético; ácido (2,6-difluoro-3-etoxifenil)oxoacético; ácido (2-cloro-6-fluoro-3,5-dimetoxifenil)oxoacético; ácido (2-cloro-5-etoxi-6-fluoro-3-metoxifenil)oxoacético; ácido (2-cloro-3-etoxi-6-fluoro-5-metoxifenil)oxoacético; ácido (2-cloro-3-etoxi-6-fluoro-5-hidroxifenil)oxoacético; ácido (2-cloro-3-metoxi-6-fluoro-5-hidroxifenil)oxoacético; ácido (2-fluoro-3-metoxi-6-cloro-5-hidroxifenil)oxoacético; ácido (2-cloro-6-fluoro-3-metoxifenil)oxoacético o ácido (6-cloro-3-etoxi-2-fluorofenil)oxoacético; o sus ésteres de alquilo C_{1}-C_{6}.
Los compuestos de 3-fenilpirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona de esta invención pueden prepararse mediante procedimientos conocidos en la técnica, incluyendo los descritos en los documentos WO 99/61444 (Dobrusin et al.) y WO 01/29042 (Dunn et al.). Un ejemplo de vías sintéticas útiles incluye la que aparece en el esquema 1. El tratamiento del éster etílico del ácido 4-cloro-2-metilsulfanilpirimidin-5-carboxílico (1) con una amina sustituida con R_{1}, en que R_{1} es como se definió en la presente, incluyendo alquilaminas y arilaminas, forma el correspondiente éster etílico del ácido 4-R_{1}-amino-2-metilsulfanilpirimidin-5-carboxílico (2a-2h). Este tratamiento puede realizarse en un disolvente reconocido en la técnica, como tetrahidrofurano o diclorometano. La reducción del éster (2a-2h) al correspondiente alcohol (3a-3h) puede realizarse según procedimientos reconocidos en la técnica, como el empleo de hidruro de litio y aluminio en tetrahidrofurano.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema 1
17 
\vskip1.000000\baselineskip
La posterior oxidación del alcohol (3) produce el correspondiente aldehído (4), que puede tratarse con una arilamina, ArNH_{2}, en la que Ar es como se definió para sus grupos opcionalmente sustituidos en la posición deseada, para proporcionar la correspondiente 2-metilsulfanil-4-R_{1}-amino-5-ariliminopirimidina (8c).
\vskip1.000000\baselineskip
18 
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto de 5-arilamino (8c) entonces puede reducirse para producir la correspondiente 5-arilamina (13c) utilizando agentes reductores convencionales, como borohidruro de sodio, hidruro de litio y aluminio o triacetoxiborohidruro de sodio, bajo condiciones reconocidas en la técnica. La ciclación de la amina (13c) para proporcionar la 1-R_{1}-7-metilsulfanil-3-aril-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona (18c) puede realizarse utilizando hidruro de sodio y carbonildiimidazol (CDI). La oxidación mediada por oxaziridina de los compuestos con sulfanilo en la posición 7 (18c) proporciona los correspondientes compuestos de sulfinilo (23c), que entonces pueden hacerse reaccionar con una amina sustituida con R_{6}, en la que los grupos posicionales R_{6} son como se definió en la presente, para proporcionar los compuestos de 7-R_{6}-amino-3-fenilpirimidin-2-ona deseados.
19
Como se indica en el anterior esquema 1, esta aplicación también comprende compuestos útiles en la preparación de los compuestos farmacéuticamente útiles, teniendo los compuestos las fórmulas:
20
en las que R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} pueden ser como se definió en cada caso en la presente.
\vskip1.000000\baselineskip
La preparación de compuestos de naftiridona también puede realizarse mediante procedimientos conocidos en la técnica, como los descritos en el documento WO 99/09030 (Barvian et al.). Como se observa en el esquema 2, el 4,6-diamino-3-piridilcarboxaldehído (1) puede hacerse reaccionar con un arilacetonitrilo apropiado (ArCOCN) para proporcionar la correspondiente 3-aril-[1,6]naftiridin-2,7-diamina (2), también descrita en la patente de EEUU nº 5.620.981, mediante la forma descrita por Hawes et al., J. Heterocycl. Chem., 1972:9, 703. La 3-aril-[1,6]naftiridin-2,7-diamina (2) puede convertirse en 3-aril-7-fluoro-[1,6]naftiridin-2-ona (3) mediante una reacción de diazotización en ácido fluorobórico acuoso al 50% en un gran exceso (hasta 8 equivalentes) de nitrito de sodio sólido a baja temperatura (a -5ºC o menor) durante varios días, según la forma descrita previamente por Rewcastle et al., J. Med. Chem., 1996:39, 1823. Los correspondientes compuestos sustituidos con R_{1} (4) de esta invención, en los que R_{1} es como se definió en la presente, pueden producirse mediante el tratamiento de la 3-aril-7-fluoro-[1,6]naftiridin-2-ona (3) con un yoduro-R_{1} apropiado, como un yoduro de alquilo apropiado, en presencia de una base en un disolvente seco no reactivo adecuado, como dimetilformamida, de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 20ºC. Puede producirse una pequeña cantidad del correspondiente compuesto con -OR_{1} en la posición 2 por la O-alquilación competitiva y puede retirarse mediante técnicas de cromatografía convencionales. Los compuestos de 7-fluoro-1-R_{1}-3-aril-1H[1,6]naftiridin-2-ona (4) resultantes pueden tratarse con una amina aromático o alifática apropiada (R_{6}NH_{2}) para producir los compuestos de naftiridina de esta invención deseados. En los esquemas de reacción 1-6 se entenderá que los listados de los reactantes de R_{6}NH_{2} y los sustituyentes -NHR_{6} se refieren igualmente a todas las opciones de los reactantes NHR_{6a}R_{6b} y sustituyentes -NR_{6a}R_{6b} descritos en la presente.
Esquema 2
21
Los compuestos de pteridinona pueden prepararse mediante procedimientos conocidos en la técnica, incluyendo los descritos en el documento WO 01/19825 (Denny et al.). Un ejemplo de estos métodos es la reacción de 2,4-dicloro-5-nitropirimidina (1) con una amina-R_{1} apropiada, preferiblemente a temperaturas reducidas, para formar 2-cloro-5-nitropirimidin-4-il-R_{1}-amina (2), en los que R_{1} es como se definió para los correspondientes grupos posicionales en la presente. Además, un tratamiento con la amina primaria-R_{6}, preferiblemente a temperatura ambiente, proporciona el correspondiente compuesto de 5-nitro-2,4-diaminopirimidina (3), en la que R_{6} es como se definió para los correspondientes grupos posicionales en la presente. El nitrocompuesto (3) entonces puede reducirse mediante procedimientos convencionales para producir la correspondiente 2,4,5-triaminopirimidina (4) mediante medios convencionales, como hidrogenación catalítica. El tratamiento de la amina (4) con el éster de ácido oxofenilacético sustituido de forma apropiada, preferiblemente a temperaturas elevadas de aproximadamente 50ºC a aproximadamente 150ºC, produce la amino-6-fenil-8H-pteridin-7-ona ciclada sustituida en la posición 2 (5) deseada.
Se describen compuestos sintéticamente útiles de fórmulas:
22
en las que R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} pueden ser como se definió en cada caso en la presente.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema 3
23
Las vías sintéticas para preparar pteridinonureas (5), como se define en la presente, incluyen las técnicas descritas en el documento WO 01/19825 (Denny et al.). Como se muestra en el esquema 4, la 2,4-dicloro-5-nitropirimidina (1) puede tratarse con amoniaco para proporcionar la correspondiente 2-cloro-5-nitropirimidin-4-ilamina (2). La reducción del grupo nitro, por ejemplo mediante una reacción con hidrógeno en presencia de un catalizador como paladio sobre carbono, y un tratamiento con una amina sustituida con R_{6} produce la N-R_{6}-pirimidin-2,4,5-triamina (3). La ciclación a la pteridina (4) se realiza mediante la reacción de la triamina (3) con un agente, como un arilcetonitrilo (ArCOCN). El posterior tratamiento de la pteridina (4) con un isocianato apropiado, en el que R_{7} es como se definió en la presente, en presencia de NaH proporciona la urea deseada (5).
Se describen compuestos de fórmulas:
24
en las que R_{1} y R_{6} son como se definió en la presente, que pueden utilizarse en la síntesis de los compuestos de pteridinona farmacéuticamente útiles.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema 4
25
Como se muestra en el anterior esquema 4, se describen compuestos de triaminopirimidina de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
26 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{6a} y R_{6b} son como se definen la presente.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de piridopirimidina también pueden prepararse mediante procedimientos conocidos en la técnica. Los ejemplos de referencias que describen su síntesis incluyen la patente de EEUU nº 5.733.913 (Blankley et al.), patente de EEUU nº 5.733.914 (Blankley et al.), el documento WO 02/12237 (Beylin et al.) y el documento WO 98/33798 (Boschelli et al.). El esquema 5, que aparece a continuación, demuestra un procedimiento para la preparación de compuestos de piridopirimidina de esta invención. Como se muestra, un 4-(amino sustituido)-2-metilsulfanilpirimidin-5-carboxaldehído (1) apropiado (J. Med. Chem., 1998, 41(22):4365-4377, o en J. Med Chem., 1998, 41(17):3276-3292) puede tratarse con un agente de acetonitrilo en presencia de una base y un disolvente adecuado para producir el producto condensado de 6-(aril)-8-(sustituido)-2-metilsulfanil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ilidenamina (2). El producto (2) puede acilarse, seguido de una hidrólisis catalizada, para producir el correspondiente compuesto de ceto-7 (3). El grupo metiltio entonces puede oxidarse hasta el respectivo sulfóxido (4), que se desplaza para formar el producto de 4-aminopiridina o de 4-aminopiridina sustituida (5). Otros reactivos, condiciones y disolventes para estas etapas pueden verse en el documento WO 01/12238 (Hamby et al.).
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema 5
27 
\vskip1.000000\baselineskip
Puede lograrse otra síntesis de compuestos de piridopirimidona mediante la vía de condensación alternativa demostrada en el esquema 6. En este procedimiento, la preparación inicial del compuesto de 4-tioalquil-7-ceto (2) se logra mediante la condensación del 4-(amino sustituido)-2-metilsulfanilpirimidin-5-carboxaldehído (1) con un éster del ácido arilacético sustituido, como un éster alquílico del ácido fenilacético, en presencia de una base adecuada, como 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno. La reacción puede realizarse pura o en un disolvente como dimetilformamida o sulfóxido de dimetilo.
\newpage
Se describen compuestos de las fórmulas:
28
en las que las variables R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} pueden ser como se definió en cada caso en la presente.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema 6
29
Como se indica en el esquema 6, se describen compuestos de fórmulas:
30
en las que las variables R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} pueden ser como se definió en cada caso en la presente.
Las siguientes descripciones no limitantes también demuestran procedimientos para su síntesis.
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.900000\baselineskip
1) Preparación de anilinas Vía A para la preparación de 2,6-difluoro-3,5-dimetoxianilina
La 2,6-difluoro-3,5-dimetoxianilina puede prepararse como sigue:
\vskip1.000000\baselineskip
4-(bencilamino)-2,3,5,6-tetrafluorobenzoato de metilo
El pentafluorobenzoato de metilo (41,4 g, 183 mmol) se trató con N-metilpirrolidinona (36,0 g) y la disolución se agitó y se enfrió hasta 5ºC bajo una atmósfera de N_{2}. Se añadió bencilamina (19,8 g, 185 mmol) gota a gota a lo largo de 27 min a 5ºC-20ºC. La suspensión espesa amarilla resultante se enfrió hasta 2ºC a lo largo de 25 min y se añadió N,N-diisopropiletilamina (27,0 g, 209 mmol) a lo largo de 30 min a 3ºC-10ºC. Se dejó que la mezcla se calentase hasta 18ºC y se agitó durante 2 h. Después se calentó hasta 60ºC y se agitó durante 2 h más a 58ºC-67ºC. La disolución resultante se enfrió hasta la temperatura ambientes y se agitó durante la noche. La mezcla se trató con tolueno (200 ml) y metil terc-butil éter (120 ml), y se extrajo con agua (150 ml), seguido de ácido acético acuoso al 10% (2 x 50 ml). La capa orgánica se concentró hasta un sólido, que recristalizó en tolueno (45 ml) y heptano (50 ml). Después de enfriar hasta -20ºC los cristales se recogieron, se lavaron con heptano (2 x 25 ml) y se secaron al vacío a 35ºC para producir 4-(bencilamino)-2,3,5,6-tetrafluorobenzoato de metilo (49,3 g, 157 mmol); p.f. 96-97ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
4-(bencilamino)-3,5-difluoro-2,6-dimetoxibenzoato de metilo
Se enfrió 4-(bencilamino)-2,3,5,6-tetrafluorobenzoato de metilo (24,0 g, 76,6 mmol) hasta 5ºC-10ºC bajo una atmósfera de nitrógeno y se añadió una disolución al 25% en peso de metóxido de sodio en metanol (53,5 ml, 234 mmol) gota a gota a lo largo de 5 minutos con enfriamiento continuado. La mezcla resultante se agitó con enfriamiento con baño de hielo durante 10 minutos más, el baño de hielo se retiró y se dejó que la mezcla se calentase hasta 35ºC-40ºC. Se volvió a enfriar hasta la temperatura ambiente y se mantuvo durante 4,5 horas antes de calentar hasta 65ºC-70ºC, en donde se mantuvo durante 3,5 horas. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente y se mantuvo durante la noche. Se añadió ácido acético (7,5 g), seguido de metil terc-butil éter (250 ml) y agua (100 ml). La capa acuosa inferior se separó y la capa orgánica se extrajo con una disolución de bicarbonato de sodio acuosa saturada (2 x 50 ml), seguido de agua (25 ml). La disolución orgánica se concentró al vacío para producir 4-(bencilamino)-3,5-difluoro-2,6-dimetoxibenzoato de metilo como un aceite amarillo (24,5 g).
\vskip1.000000\baselineskip
Ácido 4-(bencilamino)-3,5-difluoro-2,6-dimetoxibenzoico
Se disolvió 4-(bencilamino)-3,5-difluoro-2,6-dimetoxibenzoato de metilo (24,0 g) en etanol (75 ml) y la disolución se agitó y se enfrió hasta 10ºC bajo una atmósfera de nitrógeno. Se añadió una disolución acuosa al 50% de hidróxido de sodio (12,5 g, 156 mmol) gota a gota durante 10 minutos a 10ºC-15ºC, seguido de etanol (10 ml). La disolución se agitó a 15ºC-25ºC. Se formó un precipitado espeso. Se continuó la agitación durante un total de 2 horas a 15ºC-25ºC. La mezcla se calentó hasta 50ºC-55ºC, en donde se mantuvo durante 1,5 horas. Se dejó que la mezcla se enfriase hasta la temperatura ambiente y se mantuvo durante la noche. Se añadió agua (100 ml) y la disolución resultante se enfrió en un baño de hielo y se acidificó con HCl al 37% (13,5 ml) hasta pH 2. La mezcla se extrajo con tolueno (100 ml) y metil terc-butil éter (100 ml), y el extracto orgánico se lavó con agua (10 ml) y se concentró hasta un aceite. Éste se trituró con tolueno (20 ml) para producir cristales que se recogieron y se secaron al vacío a 45ºC para producir el ácido 4-(bencil-
amino)-3,5-difluoro-2,6-dimetoxibenzoico (19,4 g, 60 mmol); p.f. 85ºC-86ºC (descomposición con emisión de gas).
\vskip1.000000\baselineskip
N-bencil-2,6-difluoro-3,5-dimetoxianilina
Se trató el ácido 4-(bencilamino)-3,5-difluoro-2,6-dimetoxibenzoico (9,1 g, 28,1 mmol) con clorobenceno (45 ml) y la disolución se calentó a reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno, en donde se mantuvo durante 16 horas. La disolución se enfrió hasta la temperatura ambiente y se extrajo con una disolución de bicarbonato de sodio acuosa saturada (2 x 5 ml), seguido de agua. La capa orgánica se concentró bajo presión reducida hasta un aceite que cristalizó tras dejarlo en reposo. Éste recristalizó en heptano (10 ml) y tolueno (5 ml), la mezcla se enfrió hasta -10ºC, se filtró y los cristales se lavaron con heptano (10 ml) y se secaron al vacío a 35ºC para producir N-bencil-2,6-difluoro-3,5-dimetoxianilina (7,4 g, 26,5 mmol); p.f. 65ºC-66ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
2,6-difluoro-3,5-dimetoxianilina
Se disolvió N-bencil-2,6-difluoro-3,5-dimetoxianilina (6,0 g, 21,5 mmol) en THF (40 ml) y la disolución se hidrogenó sobre un catalizador de hidróxido de paladio al 20% sobre carbono (0,6 g) a 20ºC-25ºC, con una presión de hidrógeno de 275,790-344,737 kPa durante 16 horas. La mezcla se filtró, el catalizador se lavó con THF (2 x 15 ml) y los filtrados reunidos se concentraron hasta un sólido. Éste recristalizó en heptano (10 ml) y tolueno (4,5 ml). La mezcla se enfrió hasta -10ºC antes de filtrar. Los cristales se lavaron con heptano (2 x 10 ml) y se secaron al vacío a 35ºC para producir 2,6-difluoro-3,5-dimetoxianilina como agujas blancuzcas (3,85 g, 20,4 mmol); p.f. 78ºC-79ºC.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Vía B para la preparación del éster metílico del ácido 2,6-difluoro-3,5-dimetoxianilina-2,6-difluoro-3,5-metoxibenzoico
Una disolución de 336 g (1,71 mol) de 3,5-dimetoxibenzoato de metilo en 0,84 l de acetonitrilo se enfrió hasta 0ºC en un baño de hielo bajo una atmósfera de nitrógeno. Se añadió una suspensión de 912 g (2,57 mol) de SelectFluor (bis(tetrafluoroborato) de 1-clorometil-4-fluoro-1,4-diazobiciclo[2.2.2]octano) en 16 l de acetonitrilo, manteniendo la temperatura cercana a 0ºC. La reacción se agitó durante la noche, calentando hasta la temperatura ambiente. Al día siguiente, la mezcla de reacción se vertió sobre 10 l de la disolución de carbonato de sodio y se extrajo con 20 l de t-butil metil éter. La capa orgánica se lavó con 3,75 l de salmuera, se secó con sulfato de sodio, se filtró y se evaporó. La mezcla bruta se separó mediante una cromatografía en columna Biotage 150, eluyendo con un gradiente de heptano:EtOAc de 30:1 (36 l) hasta 25:1 (36 l) hasta 20:1 (54 l) hasta 15:1 (54 l) para obtener 119,29 g (30%) del compuesto del título. MS (APCI) (m+1)/z 233,1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ácido 2,6-difluoro-3,5-dimetoxibenzoico
Una suspensión de 115 g (0,49 mol) del éster metílico del ácido 2,6-difluoro-3,5-dimetoxibenzoico y 42,9 g (1,07 mol) de hidróxido de sodio sólido en 1,4 l de etanol anhidro se sometió a reflujo durante 24 horas. El etanol se concentró al vacío y el residuo sólido se disolvió en agua y se extrajo dos veces con éter etílico. La capa acuosa se acidificó con ácido clorhídrico concentrado y un precipitado blanco se filtró, se lavó con agua fría y se secó al vacío para producir 87,9 g (81%) del compuesto del título. MS (APCI) (m+1)/z 219,1.
\vskip1.000000\baselineskip
Éster terc-butílico del ácido (2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)carbámico
A una mezcla agitada de 47,7 g (0,22 mol) del ácido 2,6-difluoro-3,5-dimetoxibenzoico, 32 ml (0,22 mol) de trietilamina y 16,2 g (0,22 mol) de t-butanol en 500 ml de tolueno, se añadió 48,2 ml (0,22 mol) de difenilfosforil azida en una porción y la mezcla se calentó hasta 60ºC-70ºC. Después de aproximadamente 1 hora, la reacción se completó y la mezcla se enfrió. El tolueno se retiró al vacío. Después se añadió acetato de etilo y la disolución resultante se lavó dos veces con una disolución saturada de bifosfato de potasio, dos veces con una disolución saturada de bicarbonato de sodio, una vez con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó. El producto bruto se purificó mediante una cromatografía en columna de 1 kg de sílice, eluyendo con diclorometano para producir 45 g (71%) del compuesto del título.
\vskip1.000000\baselineskip
2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenilamina
A 34,6 g (0,12 mol) del éster terc-butílico del ácido (2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)carbámico se le añadieron 120 ml de ácido trifluoroacético para producir una disolución homogénea que se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después de 30 min, la mezcla de reacción se concentró al vacío. Al residuo se le añadió cuidadosamente una disolución saturada de bicarbonato de sodio hasta pH 8. La suspensión resultante se extrajo dos veces con éter dietílico. Las capas de éter dietílico reunidas se lavaron una vez con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron para producir 22 g (97%) del compuesto del título. MS (APCI) (m+1)/z 190,1.
\vskip1.000000\baselineskip
Éster metílico del ácido 2-fluoro-3,5-dimetoxibenzoico
Una disolución de 168 g (0,86 mol) de 3,5-dimetoxibenzoato de metilo en 0,42 l de acetonitrilo se enfrió hasta 0ºC en un baño de hielo bajo una atmósfera de nitrógeno. Se añadió una suspensión de 456 g (1,3 mol) de SelectFluor (bis(tetrafluoroborato) de 1-clorometil-4-fluoro-1,4-diazobiciclo[2.2.2]octano) en 8 l de acetonitrilo, manteniendo la temperatura cercana a 0ºC. La reacción se agitó durante la noche, calentando hasta la temperatura ambiente. Al día siguiente, la mezcla de reacción se vertió sobre 5 l de la disolución de carbonato de sodio y se extrajo con 20 l de t-butil metil éter. La capa orgánica se lavó con 1,875 l de salmuera, se secó con sulfato de sodio, se filtró y se evaporó. La mezcla bruta se separó mediante una cromatografía en columna Biotage, eluyendo con un gradiente de heptano:EtOAc de 30:1 (18 l) hasta 25:1 (18 l) hasta 20:1 (27 l) hasta 15:1 (27 l) para obtener 73,6 g (40%) del compuesto del título. MS (APCI) (m+1)/z 215,1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ácido 2-fluoro-3,5-dimetoxibenzoico
Una suspensión de 66,7 g (0,27 mol) del éster metílico del ácido 2-fluoro-3,5-dimetoxibenzoico y 27 g (0,675 mol) de hidróxido de sodio sólido en 815 ml de etanol anhidro se sometió a reflujo durante 24 horas. El etanol se concentró al vacío y el residuo sólido se disolvió en agua y se extrajo dos veces con éter etílico. La capa acuosa se acidificó con ácido clorhídrico concentrado y un precipitado blanco se filtró, se lavó con agua fría y se secó al vacío para producir 53,9 g (86,5%) del compuesto del título. MS (APCI) (m+1)/z 201,0.
\vskip1.000000\baselineskip
Éster terc-butílico del ácido (2-fluoro-3,5-dimetoxifenil)carbámico
A una mezcla agitada de 54,5 g (0,27 mol) del ácido 2-fluoro-3,5-dimetoxibenzoico, 38 ml (0,27 mol) de trietilamina y 20,1 g (0,27 mol) de t-butanol en 500 ml de tolueno, se añadieron 59,9 ml (0,27 mol) de difenilfosforil azida en una porción y la mezcla se calentó hasta 60ºC-70ºC. Después de aproximadamente 1 hora, la reacción se completó y la mezcla se enfrió. El tolueno se retiró al vacío. Después se añadió acetato de etilo y la disolución resultante se lavó dos veces con una disolución saturada de bifosfato de potasio, dos veces con una disolución saturada de bicarbonato de sodio, una vez con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó. El producto bruto se purificó mediante una cromatografía en columna de 1,4 kg de sílice, eluyendo con diclorometano para producir 63,2 g (86%) del compuesto del título. MS (APCI) (m+1)/z 270,0.
\vskip1.000000\baselineskip
2-fluoro-3,5-dimetoxifenilamina
A 56,6 g (0,21 mol) del éster terc-butílico del ácido (2-fluoro-3,5-dimetoxifenil)carbámico se le añadieron 184 ml de ácido trifluoroacético para producir una disolución homogénea que se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después de 30 min, la mezcla de reacción se concentró al vacío. Al residuo se le añadió cuidadosamente una disolución saturada de bicarbonato de sodio hasta pH 8. La suspensión resultante se extrajo dos veces con éter dietílico. Las capas de éter dietílico reunidas se lavaron una vez con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron para producir 34,1 g (95,5%) del compuesto del título. MS (APCI) (m+1)/z 172,0.
\vskip1.000000\baselineskip
1-etoxi-2,4-difluorobenceno
A una disolución de 2,4-difluorofenol (69 g, 0,53 mol) y acetona (500 ml) se le añaden 1,2 equivalentes de carbonato de potasio (89 g, 0,64 mol), seguido de 1,3 equivalentes de yodoetano (108 g, 0,69 mol). La mezcla de reacción se calentó hasta el reflujo durante 4 horas y después se concentró al vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo (500 ml), se lavó con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio (3 x 200 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4}, y se concentró al vacío para obtener 75 g (905) del compuesto del título como un aceite amarillo, el cual se empleó sin más purificación en la siguiente etapa.
\vskip1.000000\baselineskip
Ácido 3-etoxi-2,6-difluorobenzoico
Una disolución de 1-etoxi-2,4-difluorobenceno (16 g, 0,10 mol) en THF seco (170 ml) se enfrió hasta -78ºC y se añadió gota a gota diisopropilamida de litio (62 ml, 0,12 mol). La mezcla de reacción se agitó a -78ºC durante 1,5 horas y después se introdujo CO_{2} (procedente de hielo seco, secado a través de H_{2}SO_{4}). Después de 1 hora, la mezcla de reacción se calentó hasta 0ºC y se añadió HCl 6 M para ajustar el pH a 2-3. La disolución se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml), se extrajo con NaOH acuoso al 5% (3 x 100 ml). Los extractos de NaOH se ajustaron a pH 1 con HCl y el sólido blanco separado se filtró, se lavó con agua y después se secó en una estufa de vacío para producir el compuesto 3 como un sólido blanco. Rendimiento: 16,2 g (80%), p.f. 157ºC-158ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Éster terc-butílico del ácido (3-etoxi-2,6-difluorofenil)carbámico
A una mezcla del ácido 3,6-difluoro-3-etoxibenzoico (15,8 g, 78,2 mmol), trietilamina (12,2 ml, 8,9 g, 86 mmol) y terc-butanol (8,3 ml, 6,4 g, 86 mmol) en tolueno (250 ml) se le añadió difenilfosforilazida (18 ml, 82,1 mmol). La reacción se calentó a 60ºC-70ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se disolvió en acetato de etilo (250 ml), se lavó con KH_{2}PO_{4} (3x), NaHCO_{3} acuoso saturado (3x), salmuera (2x), se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se evaporó al vacío para producir el compuesto del título como un sólido blanco. El anterior sólido se empleó directamente en la siguiente etapa sin purificación. Rendimiento: 20,5 g, 96%.
\vskip1.000000\baselineskip
3-etoxi-2,6-difluorofenilamina
Una disolución del éster terc-butílico del ácido (3-etoxi-2,6-difluorofenil)carbámico (135 g, 0,525 mol) en un mezcla de diclorometano y 10 equivalentes de ácido trifluoroacético (598 g, 5,25 mol) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se concentró al vacío. El pH del residuo se ajustó a pH 8 con una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 250 ml). Los extractos orgánicos se reunieron, se lavaron con una disolución saturada acuosa de cloruro de sodio (2x), se secaron y se concentraron al vacío. Una cromatografía del líquido residual amarillo a través de gel de sílice utilizando hexano:acetato de etilo 25:1 produjo 65 g (66%) del compuesto del título como un aceite.
\newpage
2) Preparación de ésteres
Procedimiento A
Procedimiento general para la síntesis paralela de ésteres etílicos del ácido 4-sustituido-2-metilsulfanilpirimidin-5-carboxílico (2)
A un reactor Argonaut Technologies' Quest 205 de 100 ml se le añadieron 8,0 g (34,4 mmol) del éster etílico del ácido 4-cloro-2-metilsulfanilpirimidin-5-carboxílico en 70 ml de THF seco. A la mezcla de reacción se le añadieron 1,1 equivalentes de trietilamina, seguido de una disolución de 1,1 equivalentes de amina (R_{1}NH_{2}) en 10 ml de THF seco. La mezcla de reacción se agitó durante la noche bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. La disolución de THF se drenó del recipiente de reacción y el residuo se lavó con THF. Las disoluciones de THF, se reunieron, se evaporaron y se redisolvieron en 35 ml de acetato de etilo. La disolución de acetato de etilo se volvió a añadir al recipiente de reacción que contenía el residuo, seguido de 40 ml de NaOH 0,5 M. La reacción se agitó y la capa acuosa se retiró. La disolución de acetato de etilo se lavó dos veces con NaOH 0,5 M y una vez con una disolución saturada de cloruro de sodio. La capa de acetato de etilo se secó con sulfato de magnesio y se concentró al vacío. El residuo se agitó con pentano y se evaporó para producir el producto deseado.
\vskip1.000000\baselineskip
Éster etílico del ácido 4-ciclopropilamino-2-metilsulfanilpirimidin-5-carboxílico
Utilizando el procedimiento A, el éster etílico del ácido 4-cloro-2-metilsulfanilpirimidin-5-carboxílico y 2,16 g (37,8 mmol) de ciclopropilamina se hicieron reaccionar para producir 7,80 g (90%) del compuesto del título como un sólido; p.f. 41ºC-42ºC. MS (APCI) (m+1)/z 254,0. Análisis calculado para C_{11}H_{15}N_{3}SO_{2}: C, 52,16; H, 5,97; N, 16,59. Encontrado: C, 52,26; H, 5,82; N, 16,53.
\vskip1.000000\baselineskip
3) Preparación de alcoholes
Procedimiento B
Procedimiento general para la síntesis paralela de 4-sustituido-2-metilaminopirimidin-5-il)metanoles (4-ciclopropilamino-2-metilaminopirimidin-5-il)metanol
A un reactor Argonaut Technologies' Quest 205 de 100 ml se le añadieron 1,5 equivalentes de LAH 1 M en THF. A la disolución de LAH se le añadieron 3,90 g (15,4 mmol) del éster etílico del ácido 4-ciclopropilamino-2-metilsulfanilpirimidin-5-carboxílico preparado anteriormente. La mezcla de reacción se agitó durante la noche bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. La reacción se extinguió mediante la adición secuencial de 0,87 ml de agua, seguido de 0,87 ml de una disolución de NaOH al 15% y, por último, 2,61 ml de agua. La reacción se filtró y el residuo se lavó con THF. Las disoluciones de THF se reunieron y se concentraron al vacío. El residuo se agitó con pentano y se evaporó para producir 2,99 g (92%) de (4-ciclopropilamino-2-metilaminopirimidin-5-il)metanol como un sólido; p.f. 139ºC-140ºC. MS (APCI) (m+1)/z 212,0. Análisis calculado para C_{9}H_{11}N_{3}SO\cdot0,10 H_{2}O: C, 50,73; H, 6,24; N, 19,72. Encontrado: C, 50,68; H, 6,09; N, 19,36.
\vskip1.000000\baselineskip
4) Preparación de aldehídos
Procedimiento C
Procedimiento general para la síntesis de 4-sustituido-2-metilsulfanilpirimidin-5-carbaldehídos
A una disolución de (4-sustituido-2-metilaminopirimidin-5-il)metanol preparado anteriormente en 100 ml de CHCl_{3} se le añadieron 9 equivalentes de MnO_{2}. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y después se filtró a través de Celite. El lecho del filtro se lavó con CHCl_{3} y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se agitó con pentano y se evaporó para producir el producto deseado.
\vskip1.000000\baselineskip
4-ciclopropilamino-2-metilsulfanilpirimidin-5-carbaldehído
Utilizando el procedimiento C, 2,88 g (13,6 mmol) de (4-ciclopropilamino-2-metilaminopirimidin-5-il)metanol produjeron 2,65 g (93%) del compuesto del título como un sólido blanco; p.f. 69,5ºC-70ºC. MS (APCI) (m+1)/z 210,0. Análisis calculado para C_{9}H_{11}N_{3}SO: C, 51,66; H, 5,30; N, 20,08. Encontrado: C, 51,81; H, 5,21; N, 19,83.
\vskip1.000000\baselineskip
5) Preparación de iminas (5-[(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenilimino)metil]-2-metilsulfanilpirimidin-4-il)etilamina
A un matraz de fondo redondo de 500 ml con 3,00 g (15,86 mmol) de 2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenilamina y 3,13 g (15,86 mmol) de 4-etilamino-2-metilsulfanilpirimidin-5-carbaldehído en 150 ml de tolueno con 1,11 g (4,76 mmol) de ácido canforsulfónico se le ajustó un condensador Dean-Stark y se calentó a reflujo. Durante el día el tolueno se drenó 3 veces del apéndice, rellenando con 100 ml del disolvente y se continuó el calentamiento a reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno durante la noche. El tolueno se concentró al vacío y se secó para producir 7,19 g (cuantitativos) del compuesto del título. No fue necesaria más purificación. MS (APCI) (m+1)/z 369,1.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento D
Procedimiento general para la condensación de anilinas con aldehídos (4) Ciclopropil-(5-[(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenilimino)metil]-2-metilsulfanilpirimidin-4-il)amina
A una disolución de 7,00 g (33,4 mmol) de 4-ciclopropilamino-4-metilsulfanilpirimidin-5-carbaldehído en 500 ml de tolueno se le añadieron 6,33 g (33,4 mmol, 1 equivalente) de 2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenilamina y 1,94 g (8,36 mmol, 0,25 equivalentes) de ácido canforsulfónico. La reacción se calentó hasta el reflujo y el agua formada se retiró con la ayuda de un condensador Dean-Stark. Después de hacer reaccionar durante 48 horas, la reacción se concentró al vacío. El residuo se agitó con éter y se filtró. El lecho del filtro se disolvió en diclorometano, se agitó con gel de sílice y se concentró al vacío. El residuo se colocó en el módulo de inyección de muestras de un aparato cromatográfico Biotage FLASH 75. La cromatografía del material bruto en una columna de gel de sílice de 500 g Biotage con hexano/acetato de etilo 2:1, después hexano/acetato de etilo 1:1 y, por último, acetato de etilo/etanol 9:1, produjo 8,92 g (70%) del compuesto del título como un sólido; p.f. 172ºC-174ºC. MS (APCI) (m+1)/z 381,0. Análisis calculado para C_{17}H_{18a}F_{2}N_{4}SO_{2}: C, 53,67; H, 4,77; N, 14,73. Encontrado: C, 53,54; H, 4,58; N, 14,61.
\vskip1.000000\baselineskip
Ciclopentil-(5-[(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenilimino)metil]-2-metilsulfanilpirimidin-4-il)amina
En un matraz de fondo redondo de 1 l con 10,00 g (0,0528 mol) de 2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenilamina y 12,42 g (0,0523 mol) de 4-ciclopentilamino-2-metilsulfanilpirimidin-5-carbaldehído en 500 ml de tolueno con 3,65 g (0,0157 mol) de ácido canforsulfónico se le ajustó un condensador Dean-Stark y se calentó a reflujo. Durante el día el tolueno se drenó 3 veces del apéndice y se continuó el calentamiento a reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno durante la noche. El tolueno se concentró al vacío y se secó para producir 25,30 g (cuantitativos) del compuesto del título. No fue necesaria más purificación. MS (APCI) (m+1)/z 409,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Ciclopentil-(5-[(3-etoxi-2,6-difluoro-3,5-difluorofenilimino)metil]-2-metilsulfanilpirimidin-4-il)amina
A una disolución de 8,22 g (34,7 mmol) de 4-ciclopentilamino-4-metilsulfanilpirimidin-5-carbaldehído en 170 ml de tolueno se le añadieron 6,00 g (34,7 mmol, 1 equivalente) de 3-etoxi-2,6-difluorofenilamina y 2,01 g (8,66 mmol, 0,25 equivalentes) de ácido canforsulfónico. La reacción se calentó hasta el reflujo y el agua formada se retiró con la ayuda de un condensador Dean-Stark. Después de hacer reaccionar durante 48 horas, la reacción se concentró al vacío. El residuo se disolvió en diclorometano y se neutralizó con una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La emulsión resultante se filtró a través de un papel de filtro de fibra de vidrio. La capa de cloruro de metileno se aisló del filtrado y después se lavó primero con una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y después con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio. La capa de cloruro de metileno se secó con sulfato de magnesio y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en diclorometano, se agitó con gel de sílice y se concentró al vacío. El residuo se colocó en el módulo de inyección de muestras de un aparato cromatográfico Biotage FLASH 75. La cromatografía del material bruto en una columna de gel de sílice de 500 g Biotage con hexano/acetato de etilo 4:1 produjo 11,1 g (82%) del compuesto del título como un sólido; p.f. 136ºC-141ºC. MS (APCI) (m+1)/z 393,2. Análisis calculado para C_{19}H_{22}F_{2}N_{4}SO: C, 58,15; H, 5,65; N, 14,28. Encontrado: C, 58,22; H, 5,68; N, 14,26.
\vskip1.000000\baselineskip
6) Preparación de aminas (reducción de iminas) (5-[(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenilamino)metil]-2-metilsulfanilpirimidin-4-il)etilamina
Una disolución de 7,19 g (se suponen 15,86 mmol) de (5-[(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenilimino)metil]-2-metilsulfanilpirimidin-4-il)etilamina en 130 ml de tetrahidrofurano anhidro se enfrió hasta 0ºC utilizando un baño de hielo/acetona. La mezcla enfriada se trató gota a gota mediante una jeringa con 23,79 ml (23,79 mol) de una disolución 1 M de hidruro de litio y aluminio en tetrahidrofurano que inicialmente produjo un burbujeo vigoroso. La mezcla resultante se continuó agitando a 0ºC durante 1 hora bajo una atmósfera de nitrógeno. Se retiró el baño de hielo y se dejó que la mezcla de reacción se calentase hasta la temperatura ambiente y se continuó agitando a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0ºC utilizando un baño de hielo/acetona y se extinguió mediante la adición lenta de 23,79 ml de agua, 23,79 ml de hidróxido de sodio al 15% y 47,58 ml de agua. Las sales se filtraron sobre un lecho de Celite y se retiró el tetrahidrofurano al vacío. El residuo se disolvió en diclorometano y se volvió a filtrar. Las capas se separaron y se secó la capa orgánica sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó. El producto bruto se purificó utilizando una cromatografía de presión media, eluyendo con hexanos/acetato de etilo 2:1 para producir 4,45 g (76%) del compuesto del título; p.f. 95ºC-99ºC. MS (APCI) (m+1)/z 371,1.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento E
Procedimiento general para la reducción de iminas Ciclopropil-(5-[(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenilamino)metil]-2-metilsulfanilpirimidin-4-il)amina
Una disolución de 8,61 g (22,6 mmol) de ciclopropil-(5-[(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenilimino)metil]-2-metilsulfanilpirimidin-4-il)amina en 400 ml de THF seco se enfrió en un baño de hielo/agua. A la disolución enfriada se le añadió gota a gota 1 equivalente (22,6 ml, 22,6 mmol) de una disolución de LAH 1 M en THF. La reacción se agitó en frío durante 2 horas y después se extinguió mediante la adición secuencial de 0,4 ml de agua, seguido de 1,6 ml de una disolución de NaOH al 15% y, por último, 0,88 ml de agua. La reacción se filtró a través de Celite y el lecho del filtro se lavó bien con THF. El filtrado de THF se concentró al vacío. El residuo se disolvió en diclorometano, se lavó con una disolución saturada de NaCl y se concentró al vacío. La agitación del residuo con éter dietílico y la concentración de la suspensión al vacío produjeron 8,38 g (97%) del compuesto del título como un sólido; p.f. 48ºC-50ºC. MS (APCI) (m+1)/z 383,4. Análisis calculado para C_{17}H_{20}F_{2}N_{4}SO_{2}: C, 53,39; H, 5,27; N, 14,65. Encontrado: C, 53,44; H, 5,29; N, 14,31.
\vskip1.000000\baselineskip
Ciclopentil-(5-[(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenilamino)metil]-2-metilsulfanilpirimidin-4-il)amina
Una disolución de 25,30 g (se suponen 0,0523 mol) de (5-[(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenilimino)metil]-2-metilsulfanilpirimidin-4-il)etilamina en 425 ml de tetrahidrofurano anhidro se enfrió hasta 0ºC utilizando un baño de hielo/acetona. La mezcla enfriada se trató gota a gota mediante una jeringa con 78,50 ml (0,0785 mol) de una disolución 1 M de hidruro de litio y aluminio en tetrahidrofurano que inicialmente produjo un burbujeo vigoroso. La mezcla resultante se continuó agitando a 0ºC durante 1 hora bajo una atmósfera de nitrógeno. Se retiró el baño de hielo y se dejó que la mezcla de reacción se calentase hasta la temperatura ambiente y se continuó agitando a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0ºC utilizando un baño de hielo/acetona y se extinguió mediante la adición lenta de 78,50 ml de agua, 78,50 ml de hidróxido de sodio al 15% y 157 ml de agua. Las sales se filtraron sobre un lecho de Celite y se retiró el tetrahidrofurano al vacío. El residuo se redisolvió en diclorometano y se volvió a filtrar. Las capas se separaron y se secó la capa orgánica sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó. El producto bruto se purificó utilizando una cromatografía de presión media, eluyendo con un gradiente de hexanos/acetato de etilo de 2:1 a 1:1 para producir 16,34 g (76%) del compuesto del título; MS (APCI) (m+1)/z 411,1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ciclopentil-(5-[(3-etoxi-2,6-difluorofenilamino)metil]-2-metilsulfanilpirimidin-4-il)amina
Una disolución de 8,00 g (20,4 mmol) de ciclopentil-{5-[(3-etoxi-2,6-difluorofenilimino)metil]-2-metilsulfanilpirimidin-4-il}amina preparada anteriormente, en 200 ml de THF seco, se enfrió en un baño de hielo/agua. A la disolución enfriada se le añadió gota a gota 1 equivalente (20,4 m, 20,4 mmol) de una disolución de LAH 1 M en THF. La reacción se agitó en frío durante 4,5 horas y después se calentó hasta 50ºC durante 3,5 horas. La reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, se trató con 0,5 equivalentes más (11,0 ml, 11,0 mmol) de una disolución de LAH 1 M en THF, y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se extinguió mediante la adición secuencial de 1,3 ml de agua, seguido de 5,2 ml de una disolución de NaOH al 15% y, por último, 2,9 ml de agua. La reacción se filtró a través de Celite y el lecho del filtro se lavó bien con THF. El filtrado de THF se concentró al vacío. El residuo se disolvió en diclorometano, se lavó con una disolución saturada de NaCl y se concentró al vacío para producir 8,03 g (100%) del compuesto del título como un sólido ceroso; MS (APCI) (m+1)/z 395,1. Análisis calculado para C_{19}H_{24}F_{2}N_{4}SO: C, 57,85; H, 6,13; N, 14,20. Encontrado: C, 57,92; H, 6,19; N, 14,01.
\vskip1.000000\baselineskip
7) Formación de pirimidinpirimidinonas 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-etil-7-metilsulfanil-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona
Una disolución de 4,92 g (11,58 mmol) de (5-[(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenilamino)metil]-2-metilsulfanilpirimidin-4-il)etilamina en 85 ml de tetrahidrofurano anhidro se enfrió hasta 0ºC utilizando un baño de hielo/acetona. La mezcla de reacción se trató con 1,16 g (28,95 mmol) de hidruro de sodio y se continuó la agitación a 0ºC durante 30 minutos. Después de 30 minutos se añadieron 5,63 g (34,74 mmol) de 1,1'-carbonildiimidazol y se continuó la agitación a 0ºC durante 30 minutos más. Después de 1 hora se retiró el baño de hielo y se dejó que la mezcla de reacción se calentase hasta la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante la noche bajo una atmósfera de nitrógeno. Se evaporó el tetrahidrofurano y se repartió el residuo entre diclorometano y agua. La capa acuosa se extrajo una vez con 250 ml de diclorometano. Los extractos de diclorometano se reunieron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron. El producto bruto se purificó utilizando una cromatografía de presión media, eluyendo con hexanos/acetato 2:1 para producir 4,23 g (92%) del compuesto del título; p.f. 165ºC-168ºC. MS (APCI) (m+1)/z 397,1.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento F
1-ciclopropil-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-7-metilsulfanil-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona
Una disolución de 7,66 g (20,0 mmol) de ciclopropil-(5-[(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenilamino)metil]-2-metilsulfanilpirimidin-4-il)amina en 150 ml de THF seco se enfrió hasta 0ºC. A esta disolución se le añadieron 2,00 g (50,1 mmol, 2,5 equivalentes) de NaH como una suspensión al 60% en aceite. La reacción se agitó durante 0,5 horas, se retiró el baño de hielo y la reacción se agitó durante 0,5 horas más. A la reacción se le añadieron 9,74 g (60,1 mmol, 3,0 equivalentes) de CDI. Después de 0,5 horas la reacción se calentó a reflujo durante 24 horas. La reacción se concentró al vacío y el residuo se repartió entre diclorometano y una disolución saturada de cloruro de amonio. La capa de diclorometano se lavó de nuevo con cloruro de amonio y después una vez con una disolución saturada de NaCl, se secó y se concentró al vacío. El residuo se agitó con éter dietílico y la suspensión se filtró para producir 7,73 g (93%) del compuesto del título como un sólido; p.f. 173ºC-176ºC. MS (APCI) (m+1)/z 409,1. Análisis calculado para C_{18}H_{18}F_{2}N_{4}SO_{3}: C, 52,93; H, 4,44; N, 13,72. Encontrado: C, 52,74; H, 4,34; N, 13,80.
\vskip1.000000\baselineskip
1-ciclopentil-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-7-metilsulfanil-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona
Una disolución de 16,33 g (0,0398 mol) de ciclopentil-(5-[(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenilamino)metil]-2-metilsulfanilpirimidin-4-il)amina en 288 ml de tetrahidrofurano anhidro se enfrió hasta 0ºC utilizando un baño de hielo/acetona. La mezcla de reacción se trató con 3,98 g (0,0995 mol) de hidruro de sodio y se continuó la agitación a 0ºC durante 30 minutos. Después de 30 minutos se añadieron 19,35 g (0,019 mol) de 1,1'-carbonildiimidazol y se continuó la agitación a 0ºC durante 30 minutos más. Después de 1 hora se retiró el baño de hielo y se dejó que la mezcla de reacción se calentase hasta la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante la noche bajo una atmósfera de nitrógeno. Se evaporó el tetrahidrofurano y se repartió el residuo entre diclorometano y agua. La capa acuosa se extrajo una vez con 500 ml de diclorometano. Los extractos de diclorometano se reunieron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron. Hubo una porción del material bruto que no se disolvió en el eluyente. Se filtró el sólido y se secó en la estufa de vacío del laboratorio durante la noche para producir el compuesto del título, 6,80 g de la cosecha 1. El resto del material bruto se purificó utilizando una cromatografía de presión media, eluyendo con un gradiente de hexanos/acetato 2:1 hasta hexanos/acetato de etilo 1:1 para producir el compuesto del título como un sólido blanco, 8,74 g de la cosecha 2. Las cosechas reunidas dieron un total de 15,54 g (90%) del compuesto del título. MS (APCI) (m+1)/z 437,1.
\vskip1.000000\baselineskip
1-ciclopentil-3-(3-etoxi-2,6-difluorofenil)-7-metilsulfanil-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona
Una disolución de 1,00 g (2,53 mmol) de ciclopentil-(5-[(3-etoxi-2,6-difluorofenilamino)metil]-2-metilsulfanilpirimidin-4-il)amina en 20 ml de THF seco se enfrió hasta 0ºC. A esta disolución se le añadieron 0,25 g (6,33 mmol, 2,5 equivalentes) de NaH como una suspensión al 60% en aceite. La reacción se agitó durante 0,5 horas, se retiró el baño de hielo y la reacción se agitó durante 0,5 horas más. A la reacción se le añadieron 1,24 g (7,60 mmol, 3,0 equivalentes) de CDI. Después de 0,5 horas, la reacción se calentó a reflujo durante 24 horas. La reacción se concentró al vacío y el residuo se repartió entre diclorometano y una disolución saturada de cloruro de amonio. La capa de diclorometano se lavó de nuevo con cloruro de amonio y después una vez con una disolución saturada de NaCl, se secó y se concentró al vacío. El material bruto se eluyó sobre una columna de gel de sílice de 90 g Biotage que había sido preequilibrada con hexano/acetato de etilo 3:1 utilizando la misma mezcla disolvente. Las fracciones de producto puro se reunieron y se concentraron al vacío para producir 0,86 g (81%) del compuesto del título como una espuma; p.f. 45ºC desc. MS (APCI) (m+1)/z 421,2. Análisis calculado para C_{20}H_{22}F_{2}N_{4}SO_{2}: C, 57,13; H, 5,27; N, 13,32. Encontrado: C, 57,12; H, 5,08; N, 13,21.
\vskip1.000000\baselineskip
8) Formación de sulfóxidos 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-etil-7-metilsulfinil-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona
Una disolución de 4,23 g (10,67 mmol) de 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-etil-7-metilsulfanil-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona en 90 ml de cloroformo se trató con 3,35 g (12,80 mmol) de 3-fenil-2-(fenilsulfonil)oxaziridina y se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de N_{2} durante la noche. El producto bruto se purificó mediante una cromatografía de presión media, eluyendo con acetato de etilo puro y un gradiente de MeOH del 1% al 3% en cloroformo para producir 4,45 g (cuantitativos) del compuesto del título. MS (APCI) (m+1)/z 413,1.
\newpage
Procedimiento H
Procedimiento general para la síntesis de sulfóxidos 1-ciclopropil-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-7-metansulfinil-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona
Se hicieron reaccionar 0,64 g (1,57 mmol) de 1-ciclopropil-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-7-metilsulfanil-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona en 20 ml de CHCl_{3} con (\pm)-trans-2-bencensulfonil-3-feniloxaziridina. La reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente y después se concentró al vacío. La reacción se colocó directamente en una columna de gel de sílice de 90 g Biotage. Una cromatografía eluyendo con acetato de etilo/metanol 9:1 produjo 0,66 g (99%) del compuesto del título como un sólido; p.f. 198,5ºC-199,5ºC. MS (APCI) (m+1)/z 425,0. Análisis calculado para C_{18}H_{18}F_{2}N_{4}SO_{4}: C, 50,94; H, 4,27; N, 13,20. Encontrado: C, 51,13; H, 4,13; N, 12,98.
\vskip1.000000\baselineskip
1-ciclopentil-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-7-metilsulfinil-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona
Una disolución de 15,53 g (0,0356 mol) de 1-ciclopentil-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-7-metilsulfanil-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona en 295 ml de cloroformo se trató con 11,16 g (0,0427 mol) de 3-fenil-2-(fenilsulfonil)oxaziridina y se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno durante la noche. La mezcla de reacción se evaporó al vacío hasta aproximadamente 30 ml de volumen. El producto bruto se purificó utilizando una cromatografía de presión media, eluyendo con un gradiente de acetato de etilo puro hasta acetato de etilo/metanol/trietilamina 9:0,5:0,25, para producir 15,54 g (96%) del compuesto del título; p.f. 167ºC-169ºC. MS (APCI) (m+1)/z 453,1.
\vskip1.000000\baselineskip
3-(3-etoxi-2,6-difluorofenil)-1-(1-etilpropil)-7-metansulfinil-3,4-dihidro-1-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona
Utilizando el procedimiento H se hicieron reaccionar 0,82 g (1,95 mmol) de 1-ciclopentil-3-(3-etoxi-2,6-difluorofenil)-7-metilsulfanil-3,4-dihidro-1-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona en 15 ml de CHCl_{3} con (\pm)-trans-2-bencensulfonil-3-feniloxaziridina. En este caso la reacción se realizó durante 6 horas y el residuo bruto se colocó directamente en una columna de gel de sílice de 90 g Biotage. Una cromatografía, eluyendo con acetato de etilo, produjo 0,79 g (94%) del compuesto del título como un sólido; p.f. 57ºC desc. MS (APCI) (m+1)/z 437,1. Análisis calculado para C_{20}H_{22}F_{2}N_{4}SO_{3}: C, 55,04; H, 5,08; N, 12,84. Encontrado: C, 54,91; H, 5,10; N, 12,54.
\vskip1.000000\baselineskip
10) Síntesis de cadenas laterales de amina Bencilamida del ácido (4S,5R)-2,2,5-trimetil-[1,3]dioxolan-4-carboxílico
Un matraz se cargó con 70 ml de tetrahidrofurano seco, 3,17 g (17,7 mmol) de cloruro de (4S,5R)-2,2,5-trimetil[1,3]dioxolan-4-carbonilo y la disolución se enfrió en un baño de 0ºC. A esta disolución se le añadieron lentamente 3,48 ml (31,9 mmol) de bencilamina y se formó inmediatamente un precipitado. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a 0ºC y durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite para eliminar las sales, y el tetrahidrofurano se retiró mediante presión reducida para producir 4,41 g (100%) del compuesto del título como un aceite amarillo. No fue necesaria más purificación; MS (APCI) (m+1)/z 250,1.
\vskip1.000000\baselineskip
(2S,3R)-N-bencil-2,3-dihidroxibutiramida
Un matraz se cargó con 4,23 g (17,0 mmol) de bencilamina del ácido (4S,5R)-2,2,5-trimetil[1,3]dioxolan-4-carboxílico, 30 ml de acetonitrilo y 17 ml de una disolución de ácido clorhídrico acuoso 0,5 M. La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La disolución se hizo neutra mediante la adición de una disolución de hidróxido de sodio acuoso 1 M. El disolvente se eliminó a presión reducida, y el residuo bruto se secó en una estufa de vacío. El material bruto seco se purificó mediante una cromatografía en columna (diclorometano/metanol 20:1) para producir 3,03 g (85%) del compuesto del título como un sólido blanco; MS (APCI) (m+1)/z 210,1.
\vskip1.000000\baselineskip
(2R,3R)-1-bencilaminobutan-2,3-diol
Un matraz se cargó con 3,03 g (14,5 mmol) de (2S,3R)-N-bencil-2,3-dihidroxibutiramida, 60 ml de THF y la mezcla se enfrió hasta 0ºC bajo una atmósfera de nitrógeno. A esta disolución se le añadieron 1,65 g (43,5 mmol) de polvo de hidruro de litio y aluminio en pequeñas porciones. La mezcla se agitó a 0ºC durante 1 hora, se dejó que se calentase hasta la temperatura ambiente y después se calentó a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción entonces se enfrió hasta 0ºC y se extinguió mediante la adición lenta de 1,65 ml de agua, 1,65 ml de una disolución acuosa de hidróxido de sodio al 15% y 4,95 ml de agua, secuencialmente. Los sólidos se retiraron mediante filtración y el disolvente se eliminó a presión reducida. El material bruto se purificó mediante una cromatografía en columna (diclorometano/metanol 1:1) para producir 1,41 g (50%) del compuesto del título como un sólido blanco. MS (APCI) (m+1)/z 196,1.
\vskip1.000000\baselineskip
(2R,3R)-1-aminobutan-2,3-diol
Un matraz con válvula de seguridad de presión se cargó con 1,41 g (7,22 mmol) de (2R,3R)-1-bencilaminobutan-2,3-diol y 30 ml de metanol y catalizador de paladio sobre carbono. Esta disolución se agitó durante la noche bajo una atmósfera de hidrógeno. El catalizador se retiró mediante filtración a través de Celite, y el disolvente se eliminó a presión reducida para producir 0,726 g (96%) del compuesto del título como un aceite amarillo que cristalizó tras dejarlo en reposo. MS (APCI) (m+1)/z 106,1.
\vskip1.000000\baselineskip
9) Formación de los productos finales - desplazamiento de los sulfóxidos y derivados
Procedimiento J
Procedimiento general para la síntesis paralela de 1-sustituido-7-[4-(2-dietilaminoetoxi)fenilamino]-3-(3,5-dimetoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-onas
A un reactor Argonaut Technologies' Quest 205 de 100 ml se le añadió el sulfóxido (20) preparado anteriormente. A la reacción se le añadieron 2 equivalentes de 4-(2-dietilaminoetoxi)fenilamina disuelta en 30 ml de CH_{3}CN seco, seguido de 3 equivalentes de ácido trifluoroacético. La mezcla de reacción se agitó a 65ºC durante 37 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. La reacción se drenó del recipiente de reacción, se evaporó y se redisolvió en 50 ml de diclorometano. La disolución de diclorometano se volvió a añadir al recipiente de reacción, seguido de 30 ml de una disolución saturada de bicarbonato de sodio. La reacción se agitó y se retiró el diclorometano. La disolución de diclorometano se lavó de nuevo con una disolución saturada de bicarbonato de sodio y después con una disolución saturada de cloruro de sodio. La capa de diclorometano se secó con sulfato de magnesio y se concentró al vacío. El residuo se suspendió en 20 ml de éter dietílico. A la suspensión se le añadió una disolución de 2 equivalentes de trietilamina en 5 ml de éter dietílico, seguido de una disolución de 1,1 equivalentes de dicarbonato de di-terc-butilo en 5 ml de éter dietílico. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La reacción se enfrió hasta 0ºC y se diluyó con 30 ml de hexano. La suspensión se filtró. El lecho del filtro se lavó con éter dietílico/hexano 1:1 y se secó a 45ºC durante la noche al vacío para producir el producto deseado.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento K
Procedimiento general para la reacción de alquilaminas sustituidas con sulfóxidos
A un sulfóxido preparado anteriormente se le añadió una disolución de 3 equivalentes de amina en dioxano seco. La reacción se calentó hasta 75ºC durante 24 horas y después se concentró al vacío. El residuo se disolvió en diclorometano. La disolución de diclorometano se extrajo dos veces con una disolución saturada de bicarbonato de sodio, después una vez con una disolución saturada de cloruro de sodio, se secó con sulfato de magnesio y se concentró al vacío. El producto bruto se cromatografió utilizando un aparato cromatográfico Biotage Quad 3 con una columna de gel de sílice de 90 g y los sistemas disolventes apropiados. Las fracciones puras se reunieron y se concentraron al vacío. El residuo se agitó con éter y se concentró al vacío para producir el producto deseado.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento L
Procedimiento general para la reacción de alquilaminas sustituidas con sulfóxidos
A un sulfóxido preparado anteriormente se le añadió una disolución de 3 equivalentes de amina y 1,1 equivalentes de ácido canforsulfónico en dioxano seco. La reacción se calentó hasta 75ºC durante 24 horas y después se concentró al vacío. El residuo se disolvió en diclorometano. La disolución de diclorometano se extrajo dos veces con una disolución saturada de bicarbonato de sodio, después una vez con una disolución saturada de cloruro de sodio, se secó con sulfato de magnesio y se concentró al vacío. El producto bruto se cromatografió utilizando un aparato cromatográfico Biotage Quad 3 con una columna de gel de sílice de 90 g y los sistemas disolventes apropiados. Las fracciones puras se reunieron y se concentraron al vacío. El residuo se agitó con éter y se concentró al vacío para producir el producto deseado.
Esta invención se entenderá más a fondo mediante los siguientes ejemplos no limitantes.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1 1-ciclopentil-7-(4-dietilaminobutilamino)-3-(2,6-difluoro-3-hidroxi-5-metoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona
A una disolución de etiltiolato de sodio [generado a partir de hidruro de sodio (200 mg, 8,32 mmol) y etantiol (616 \mul, 8,32 mmol) en dimetilformamida (20 ml)] se le añadió 1-ciclopentil-7-(4-dietilaminobutilamino)-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona en dimetilformamida (8 ml). La disolución resultante entonces se agitó a 75ºC durante 90 minutos. El disolvente se eliminó a presión reducida para producir un aceite de color marrón claro. Se añadió diclorometano (100 ml) y agua (20 ml). La bicapa que se formó entonces se agitó vigorosamente mientras se añadía ácido clorhídrico 4 N. Se añadió suficiente ácido clorhídrico hasta que la capa acuosa alcanzó pH = 5. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 80 ml). Las capas orgánicas se reunieron y se dejaron a un lado. Se añadió cloruro de sodio saturado acuoso (20 ml) a las capas acuosas y se extrajeron con acetato de etilo (2 x 80 ml). Las capas orgánicas se reunieron, se secaron (sulfato de magnesio), se filtraron y se concentraron a presión reducida. Al aceite amarillo (794 mg) que se formó se le añadieron hexanos para eliminar las impurezas no polares. Se retiró el sobrenadante y el residuo remanente se colocó al vacío. El aceite se purificó mediante una HPLC en fase inversa para producir el compuesto del título (289 mg, 54%) como una goma de color ámbar claro; MS (APCI) 519,2, 520,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2 1-ciclopentil-7-(4-dietilaminobutilamino)-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona
En un matraz de fondo redondo de 1 l se trataron 8,00 g (17,78 mmol) de 1-ciclopentil-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-7-metilsulfinil-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona en 260 ml de dioxano con 5,10 g (35,36 mmol) de 4-dietilaminobutilamina y se calentó a reflujo durante 10 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. El dioxano se evaporó al vacío. El producto bruto se purificó utilizando una cromatografía de presión media, eluyendo con un gradiente de acetato de etilo/metanol/trietilamina de 9:0,5:0,25 a 9:1:0,5 para producir 8,14 g (86%) del compuesto del título como un sólido cristalino parcialmente puro. Una porción de 50 mg del sólido se recristalizó con etanol al 25% en hexanos para producir 35 mg del compuesto del título como un sólido cristalino puro; p.f. 132ºC-133ºC. MS (APCI) (m+1)/z 533,3.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3 (S,S)-1-ciclopentil-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-7-[(5-hidroximetil-2-fenil-[1,3]dioxolan-4-ilmetil)amino]-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona
La (S,S)-1-ciclopentil-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-7-[(5-hidroximetil-2-fenil-[1,3]dioxolan-4-ilmetil)amino]-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona se preparó como en el ejemplo 3, utilizando 0,5 g (1,1 mmol) de 1-ciclopentil-3-(2-fluoro-3,5-dimetoxifenil)-7-metansulfinil-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona y 0,69 g (3,3 mmol) de (S,S)-(5-aminometil-2-fenil[1,3]dioxolan-4-il)metanol. El producto se purificó mediante una cromatografía en columna con diclorometano/metanol 5:1. Esto produjo 0,59 g (89%) de (S,S)-1-ciclopentil-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-7-[(5-hidroximetil-2-fenil-[1,3]dioxolan-4-ilmetil)amino]-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona como un sólido blanco; MS (APCI) m/z 598,2, 599,3.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4 (S,S)-1-ciclopentil-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-7-(2,3,4-trihidroxibutilamino)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona
Se disolvió (S,S)-1-ciclopentil-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-7-[(5-hidroximetil-2-fenil-[1,3]dioxolan-4-ilmetil)amino]-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona (0,57 g, 0,95 mmol) en 90 ml de metanol que contenía 12 ml de ácido HCl al 10%. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 9 horas. Se ajustó el pH = 12 añadiendo NaOH 1 M. Se destiló el disolvente. El residuo se disolvió en metanol. El NaCl insoluble se retiró mediante filtración. El filtrado se evaporó hasta la sequedad y el residuo se purificó mediante una cromatografía en columna (diclorometano/metanol 5:1) para producir 0,275 g (57%) de (S,S)-1-ciclopentil-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-7-(2,3,4-trihidroxibutilamino)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona como un sólido blanco; p.f. 160ºC (desc.). MS (APCI) m/z 510,1, 511,1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 5 1-ciclopentil-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-7-(4-hidroxiciclohexilamino)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona
A una disolución de 0,511 g (1,13 mmol) de 1-ciclopentil-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-7-metilsulfinil-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona se le añadieron 0,39 g (3,39 mmol) de trans-4-aminociclohexanol. La mezcla resultante se calentó a una temperatura de baño de aceite de 110ºC durante 2 días bajo una atmósfera de N_{2}. El dioxano se evaporó. El producto bruto se purificó mediante una cromatografía de presión media, eluyendo con diclorometano/metanol 20:1 para producir 0,50 g (88%) del compuesto del título; p.f. 208ºC-212ºC (desc.). MS (APCI) m/z 504,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 6 1-ciclopentil-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-7-(2-hidroxi-1-hidroximetiletilamino)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona
Se preparó la 1-ciclopentil-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-7-(2-hidroxi-1-hidroximetiletilamino)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona como se describió en el ejemplo 5, utilizando 0,50 g (1,11 mmol) de 1-ciclopentil-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-7-metilsulfinil-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona y 0,30 g (3,32 mmol) de serinol. El producto bruto se purificó utilizando una cromatografía de presión media, eluyendo con diclorometano/metanol 20:1, para producir 0,38 g (72%) del compuesto del título; p.f. 172ºC-174ºC. MS (APCI) m/z 480,1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 7 7-(3-amino-2-hidroxipropilamino)-1-ciclopentil-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona
A una disolución de 0,50 g (1,11 mmol) de 1-ciclopentil-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-7-metilsulfinil-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona se le añadieron 0,31 g (3,32 mmol) de 1,3-diamino-2-hidroxipropano. La mezcla resultante se calentó a una temperatura de baño de aceite de 95ºC durante 18 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. El dioxano se evaporó. El producto bruto se purificó utilizando una cromatografía de presión media, eluyendo con diclorometano/metanol/trietilamina 30:6:1, para producir 0,273 g (52%) del compuesto del título; p.f. 167ºC (desc.). MS (APCI) m/z 479,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 8 1-ciclopentil-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-7-[2-(2-hidroxietoxi)etilamino]-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona
La 1-ciclopentil-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-7-[2-(2-hidroxietoxi)etilamino]-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona se preparó como se describe en el ejemplo 7, utilizando 0,50 g (1,11 mmol) de 1-ciclopentil-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-7-metilsulfinil-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona y 0,33 ml (3,32 mmol) de 2-(2-aminoetoxi)etanol. El producto bruto se purificó utilizando una cromatografía de presión media, eluyendo con diclorometano/metanol 20:1, para producir 0,50 g (92%) del compuesto del título; p.f. 160ºC-163ºC. MS (APCI) m/z 494,3.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 9 1-ciclopentil-7-(4-dietilaminobutilamino)-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona
Utilizando el procedimiento K, se hicieron reaccionar 0,63 g (1,48 mmol) de 1-ciclopropil-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-7-metansulfinil-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona y 4-(dietilamino)butilamina en 20 ml de dioxano. Una cromatografía con acetato de etilo/etanol/trietilamina 9:1:0,5 produjo 0,62 g (83%) del compuesto del título como un sólido; p.f. 139ºC-141ºC. MS (APCI) m/z 505,2. Análisis calculado para C_{25}H_{34}N_{6}F_{2}O_{3}: C, 59,51; H, 6,79; N, 16,66. Encontrado: C, 59,56; H, 6,77; N, 16,49.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 10 7-(4-dietilaminobutilamino)-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-etil-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona
La 7-(4-dietilaminobutilamino)-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-etil-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona se preparó como se describe en el ejemplo 3, utilizando 0,46 g (1,11 mmol) de 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-etil-7-metilsulfinil-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona y 0,32 g (2,22 mmol) de 4-dietilaminobutilamina. El producto bruto se purificó utilizando un gradiente de acetato de etilo/metanol 9:1 hasta acetato de etilo/metanol/trietilamina de 9:0,25:0,25 a 9:0,5:0,25, para producir 0,4833 g (83%) del compuesto del título; p.f. 140ºC-141ºC. MS (APCI) m/z 493,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 11 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-etil-7-(2-hidroxi-1-hidroximetiletilamino)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona
La 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-etil-7-(2-hidroxi-1-hidroximetiletilamino)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona se preparó como se describe en el ejemplo 5, utilizando 0,5 g (1,21 mmol) de 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-etil-7-metilsulfinil-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona y 0,33 g (3,64 mmol) de serinol. El producto bruto se purificó utilizando una cromatografía de presión media, eluyendo con diclorometano/metanol 20:1, para producir 0,51 g (96%) del compuesto del título; p.f. 168ºC-172ºC. MS (APCI) m/z 440,1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 12 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-etil-7-(4-hidroxiciclohexilamino)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona
La 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-etil-7-(4-hidroxiciclohexilamino)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona se preparó como se describe en el ejemplo 5, utilizando 0,5 g (1,21 mmol) de 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-etil-7-metilsulfinil-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona y 0,42 g (3,64 mmol) de trans-4-aminociclohexanol. El producto bruto se purificó utilizando una cromatografía de presión media, eluyendo con diclorometano/metanol 20:1, para producir 0,50 g (89%) del compuesto del título; p.f. 198ºC-202ºC. MS (APCI) m/z 464,1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 13 1-ciclopentil-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-7-(2,3-dihidroxibutilamino)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona
La 1-ciclopentil-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-7-(2,3-dihidroxibutilamino)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona se preparó como se describe en el ejemplo 7, utilizando 0,49 g (1,08 mmol) de 1-ciclopentil-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-7-metilsulfinil-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona y 0,28 g (2,66 mmol) de (2R,3R)-1-aminobutan-2,3-diol. El producto bruto se purificó utilizando una cromatografía de presión media, eluyendo con diclorometano/metanol 20:1, para producir 0,50 g (94%) del compuesto del título; p.f. 195ºC-196ºC (desc.). MS (APCI) m/z 494,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 14 1-ciclopentil-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-7-(2,3-dihidroxipropilamino)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona
La 1-ciclopentil-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-7-(2,3-dihidroxipropilamino)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona se preparó como se describe en el ejemplo 7, utilizando 0,50 g (1,11 mmol) de 1-ciclopentil-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-7-metilsulfinil-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona y 0,30 g (3,32 mmol) de R-(+)-3-amino-1,2-propandiol. El producto bruto se purificó utilizando una cromatografía de presión media, eluyendo con acetato de etilo/metanol/trietilamina 9:1:0,5, para producir 0,42 g (78%) del compuesto del título; p.f. 118ºC-122ºC (desc.). MS (APCI) m/z 480,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 15 7-(4-amino-2,3-dihidroxibutilamino)-1-ciclopentil-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona
La 7-(4-amino-2,3-dihidroxibutilamino)-1-ciclopentil-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona se preparó como en el ejemplo 2, utilizando 0,5 g (1,1 mmol) de 1-ciclopentil-3-(2-fluoro-3,5-dimetoxifenil)-7-metansulfinil-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona y 0,397 g (3,3 mmol) de 1,4-diaminobutan-2,3-diol. El producto final se purificó mediante una cromatografía en columna (diclorometano/metanol/disolución saturada acuosa de hidróxido de amonio 40:6:1) para producir 0,18 g (32%) del producto final; p.f. 158ºC (desc.). MS (APCI) m/z 509,1, 510,1.
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.900000\baselineskip
Ejemplo 16 1-ciclopentil-3-(2-fluoro-3,5-dimetoxifenil)-7-([S,S]-2,3,4-trihidroxibutilamino)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona
La 1-ciclopentil-3-(2-fluoro-3,5-dimetoxifenil)-7-([S,S]-2,3,4-trihidroxibutilamino)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona se preparó como en el ejemplo 2, utilizando 0,40 g (0,92 mmol) de 1-ciclopentil-3-(2-fluoro-3,5-dimetoxifenil)-7-metansulfinil-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona y 0,33 g (2,76 mmol) de (S,S)-4-amino-1,2,3-butantriol. El producto final se purificó mediante una cromatografía en columna (diclorometano/metanol 20:1) para obtener 0,05 g (11%) de un sólido blanco; p.f. 86ºC-88ºC (desc.). MS (APCI) m/z 492,2, 493,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 17 3-(2-fluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-etil-7-[2-(2-hidroxietoxi)etilamino]-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona
La 3-(2-fluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-etil-7-[2-(2-hidroxietoxi)etilamino]-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona se preparó como se describe en el ejemplo 2, utilizando 0,50 g (1,21 mmol) de 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-etil-7-metilsulfinil-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona y 0,36 ml (3,64 mmol) de 2-(2-aminoetoxi)etanol. El producto bruto se purificó utilizando una cromatografía de presión media, eluyendo con diclorometano/metanol 20:1, para producir 0,50 g (91%) del compuesto del título; p.f. 159ºC-160ºC. MS (APCI) m/z 454,1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 18 7-(4-amino-2,3-dihidroxibutilamino)-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-etil-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona
La 7-(4-amino-2,3-dihidroxibutilamino)-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-etil-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona se preparó como en el ejemplo 2, utilizando 0,5 g (1,2 mmol) de 3-(2-fluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-etil-7-metansulfinil-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona y 0,433 g (3,6 mmol) de (S,S)-1,4-diaminobutan-2,3-diol. El producto final se purificó mediante una cromatografía en columna (diclorometano/metanol/disolución saturada acuosa de hidróxido de amonio 40:6:1) para producir 0,24 g (43%) del producto final como un sólido blanco; p.f. 115ºC (desc.). MS (APCI) m/z 469,1, 470,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 19 7-{3-[bis-(2-hidroxietil)amino]propilamino}-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-etil-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona
La 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-etil-7-metilsulfinil-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona se preparó utilizando 0,50 g (1,21 mmol) de 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-etil-7-metilsulfinil-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona y 0,59 g (3,64 mmol) de N-(3-aminopropil)dietanolamina. El producto bruto se purificó utilizando una cromatografía de presión media, eluyendo con un gradiente de acetato de etilo/metanol 9:1 hasta acetato de etilo/metanol/trietilamina 9:1:0,25 a 9:1:0,5, para producir 0,43 g (69%) del compuesto del título; p.f. 128ºC-129ºC. MS (APCI) m/z 511,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 20 1-ciclopentil-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-7-(2,3-dihidroxipropilamino)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona
La 1-ciclopentil-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-7-(2,3-dihidroxipropilamino)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona se preparó como se describe en el ejemplo 2, utilizando 1,00 g (2,21 mmol) de 1-ciclopentil-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-7-metilsulfinil-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona y 0,60 g (6,63 mmol) de S-(-)-3-amino-1,2-propandiol. El producto bruto se purificó utilizando una cromatografía de presión media, eluyendo con acetato de etilo/metanol/trietilamina 9:1:0,5, para producir 0,98 g (92%) del compuesto del título; p.f. 179ºC-182ºC. MS (APCI) m/z 480,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 21 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-7-(2,3-dihidroxibutilamino)-1-etil-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona
La 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-7-(2,3-dihidroxibutilamino)-1-etil-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona se preparó como se describe en el ejemplo 7, utilizando 0,40 g (0,97 mmol) de 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-etil-7-metilsulfinil-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona y 0,245 g (2,33 mmol) de (2R,3R)-1-aminobutan-2,3-diol. El producto bruto se purificó utilizando una cromatografía de presión media, eluyendo con diclorometano/metanol 20:1, para producir 0,40 g (91%) del compuesto del título; p.f. 171ºC-173ºC. MS (APCI) m/z 454,2.
\global\parskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 22 4-[3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-7-metilamino-2-oxo-3,4-dihidro-2H-pirimido[4,5-d]pirimidin-1-il]ciclohexancarboxilato de etilo
El compuesto del título se prepara como sigue:
a) 5-[2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenilamino)metil]-2-metilsulfanilpirimidin-4-ilamina
Una mezcla de 4-amino-2-metilsulfanilpirimidin-5-carbaldehído (2,45 g, 14,5 mmol), 2,6-difluoro-3,5-dimetoxianilina (2,75 g, 14,5 mmol) y ácido canforsulfónico (1,01 g, 4,35 mmol) en tolueno (80 ml) se calentó a reflujo durante 18 horas (nota: el matraz estaba equipado con un condensador Dean-Stark). El disolvente se eliminó a presión reducida para producir un sólido amarillo. El producto bruto era lo suficientemente puro así que se llevó a la siguiente etapa. A una suspensión de la imina bruta (aproximadamente 4,93 g) en tetrahidrofurano (60 ml) a 0ºC se le añadió hidruro de litio y aluminio (820 mg, 21,6 mmol) en varias porciones. Hay que tener precaución porque se emite gas. La suspensión amarilla resultante entonces se agitó a 0ºC durante 1 hora, tras lo cual se produjo una disolución verde. Se añadió secuencialmente agua (1 ml), hidróxido de sodio acuoso al 15% (1 ml) y agua (3 ml). Se recomienda proceder con cuidado durante este protocolo de extinción. La mezcla resultante entonces se agitó a 0ºC durante 10 minutos. La suspensión entonces se filtró sobre un lecho de Celite, y el Celite se enjuagó con diclorometano. Los filtrados reunidos se concentraron a presión reducida para producir un aceite espeso. Se realizó la recristalización con una mezcla disolvente de diclorometano:hexanos:metanol (17:8,5:1, 312 ml) para producir 1,85 g de la anilina deseada. El licor madre se concentró y se recristalizó con la misma mezcla disolvente para producir 0,48 g más del producto. El segundo licor madre se concentró y se recristalizó para producir 0,84 g. Los precipitados se reunieron para producir 3,17 g (64%, para 2 etapas) del compuesto del título; MS (APCI) 343,1, 344,1.
\vskip1.000000\baselineskip
b) 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-7-metilsulfanil-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona
A una suspensión a 0ºC de hidruro de sodio [861 mg (1,44 g de 60%), 35,9 mmol)] en dimetilformamida (20 ml) se le añadió 5-[2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenilamino)metil]-2-metilsulfanilpirimidin-4-ilamina (3,07 g, 8,97 mmol) en dimetilformamida (24 ml). La mezcla heterogénea resultante se agitó a 0ºC durante 5 minutos y después a temperatura ambiente durante 90 minutos. La mezcla se enfrió hasta 0ºC y se añadió carbonildiimidazol (5,09 g, 31,4 mmol) en dimetilformamida (15 ml) con precaución (se emite gas). La disolución naranja resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. Se añadió cloruro de amonio acuoso saturado (10 ml) a la disolución naranja a 0ºC y la mezcla se concentró a presión reducida. La suspensión producida se repartió entre diclorometano (250 ml) y cloruro de amonio saturado (50 ml). Las capas se separaron, la capa orgánica se lavó con agua (3 x 50 ml), se secó (sulfato de magnesio), se filtró y se concentró a presión reducida para producir un sólido amarillo. El sólido entonces se trituró con una mezcla de éter dietílico:diclorometano (4:1, 50 ml) y después se filtró para producir 2,35 g (71%) del compuesto del título como un sólido blancuzco; MS (APCI) 369,0, 370,1.
\vskip1.000000\baselineskip
c) 4-[3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-7-metilsulfanil-2-oxo-3,4-dihidro-2H-pirimido[4,5-d]pirimidin-1-il]ciclohexancarboxilato de etilo
A un matraz de fondo redondo seco de 250 ml se le añadió 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-7-metilsulfanil-2-oxo-3,4-dihidro-2H-pirimido[4,5-d]pirimidina (1,5 g, 4,08 mmol), 4-hidroxiciclohexancarboxilato de etilo (2,11 g, 12,23 mmol), trifenilfosfina (3,21 g, 12,23 mmol) y tetrahidrofurano (50 ml), y la disolución se rodeó de una atmósfera de nitrógeno. La disolución entonces se enfrió hasta 0ºC y se añadió gota a gota diisopropilazodicarboxilato (2,41 ml, 12,23 mmol). La disolución entonces se calentó hasta la temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla bruta entonces se concentró al vacío y se suspendió en diclorometano, se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El producto bruto se purificó mediante una cromatografía de resolución rápida en sílice, eluyendo con hexano/acetato de etilo 3:2, para producir el compuesto del título (1,17 g, rendimiento del 55%); LRMS: 523,2 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
d) 4-[3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-7-metilsulfinil-2-oxo-3,4-dihidro-2H-pirimido[4,5-d]pirimidin-1-il]ciclohexancarboxilato de etilo
A una disolución de 4-[3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-7-metilsulfanil-2-oxo-3,4-dihidro-2H-pirimido[4,5-d]pirimidin-1-il]ciclohexancarboxilato de etilo (1,17 g, 2,24 mmol) en cloroformo (15 ml) se le añadió trans-2-(fenilsulfonil)-3-feniloxaziridina (644 mg, 2,47 mmol). La disolución se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, después se concentró al vacío. El material bruto se purificó mediante una cromatografía de resolución rápida en sílice, eluyendo con acetato de etilo/etanol 9:1 para producir el compuesto del título (820 mg, rendimiento del 68%); LRMS: 539,1 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
e) 4-[3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-7-metilamino-2-oxo-3,4-dihidro-2H-pirimido[4,5-d]pirimidin-1-il]ciclohexancarboxilato de etilo
A un matraz de fondo redondo de 100 ml se le añadió 4-[3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-7-metilsulfinil-2-oxo-3,4-dihidro-2H-pirimido[4,5-d]pirimidin-1-il]ciclohexancarboxilato de etilo (820 mg, 1,52 mmol), dioxano (60 ml), después una disolución 2 M de metilamina en tetrahidrofurano (7,6 ml, 15,2 mmol), y la disolución se calentó hasta 60ºC bajo una atmósfera de nitrógeno durante 5 horas. La disolución entonces se concentró al vacío y se hizo reaccionar posteriormente sin purificación; LRMS: 506,2 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 23 Ácido 4-[3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-7-metilamino-2-oxo-3,4-dihidro-2H-pirimido[4,5-d]pirimidin-1-il]ciclohexancarboxílico
A un matraz de fondo redondo de 250 ml se le añadió 4-[3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-7-metilamino-2-oxo-3,4-dihidro-2H-pirimido[4,5-d]pirimidin-1-il]ciclohexancarboxilato de etilo (bruto, 1,5 mmol), metanol (70 ml), agua (20 ml) e hidróxido de sodio (600 mg, 15 mmol), y la mezcla se calentó hasta 50ºC durante 3 días. La disolución de reacción bruta entonces se concentró hasta menos de 10 ml al vacío y después el volumen se aumentó hasta 50 ml con agua. El pH entonces se ajustó a 4 con ácido clorhídrico 6 M, y el precipitado blanco resultante se recogió mediante filtración y se secó al vacío durante la noche para producir el compuesto del título (460 mg, rendimiento del 63% para 2 etapas) como un sólido blanco; p.f. 148ºC. LRMS: 478,2 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 24 7-amino-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-piperidin-4-il-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona; compuesta con ácido trifluoroacético
El compuesto del título se preparó como sigue:
a) Éster terc-butílico del ácido 4-[3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-7-metilsulfinil-2-oxo-3,4-dihidro-2H-pirimido[4,5-d]pirimidin-1-il]piperidin-1-carboxílico
A una suspensión de 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-7-metilsulfanil-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona (2,24 g, 6,08 mmol), 4-hidroxi-1-piperidincarboxilato de terc-butilo (3,66 g, 18,2 mmol) y trifenilfosfina (4,77 g, 18,2 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml) a 0ºC se le añadió azodicarboxilato de dietilo (3,17 g, 18,2 mmol) gota a gota. La suspensión amarilla resultante entonces se agitó a temperatura ambiente. En una hora se produjo una suspensión amarilla que se agitó a temperatura ambiente durante 40 horas. El disolvente se eliminó a presión reducida para producir un aceite amarillo espeso (8,96 g). Los intentos para purificar el producto deseado a partir del óxido de trifenilfosfina y del azodicarboxilato de dietilo reducido no tuvieron éxito, así que el producto bruto se llevó a la siguiente etapa [nota: mediante una RMN de ^{1}H se determinó que el aceite espeso consistía en azodicarboxilato de dietilo reducido:óxido de trifenilfosfina:producto de Mitsunobu deseado (3,2:2,58:1)]. El producto bruto (aproximadamente 2,73 g, basado en la integración de RMN de ^{1}H) se disolvió en cloroformo (65 ml) y la disolución producida se enfrió hasta 0ºC, y se añadió oxaziridina de Davis (1,55 g, 5,94 mmol) en varias porciones. La disolución entonces se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas; el espectro de masas mostró que existía material de partida así que se añadió otra porción más de la oxaziridina (430 mg) y se continuó agitando la reacción durante 4 horas más. La disolución se concentró a presión reducida hasta un volumen de aproximadamente 15 ml. La muestra entonces se purificó utilizando una cromatografía de elución rápida, eluyendo con acetato de etilo y después con diclorometano/metanol (40:1). Se produjeron 2,93 g de un sólido blanco. Mediante RMN de ^{1}H se determinó que el sólido era una mezcla del producto deseado/azodicarboxilato de dietilo reducido/óxido de trifenilfosfina (14:2,9:1). El sólido se repurificó utilizando un procedimiento de cromatografía de resolución rápida, eluyendo en primer lugar con acetato de etilo y después con diclorometano/metanol (50:1), para producir 2,02 g (59% para las dos etapas) del compuesto del título como una espuma blanca; MS (APCI) 468,2, 469,2.
\vskip1.000000\baselineskip
b) Éster terc-butílico del ácido 4-[7-amino-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-2-oxo-3,4-dihidro-2H-pirimido[4,5-d]pirimidin-1-il]piperidin-1-carboxílico
Se agitaron el éster terc-butílico del ácido 4-[3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-7-metilsulfinil-2-oxo-3,4-dihidro-2H-pirimido[4,5-d]pirimidin-1-il]piperidin-1-carboxílico (419 mg, 0,738 mmol) y amoniaco líquido (20 ml) en dioxano (20 ml) en un tubo sellado a temperatura ambiente durante 24 horas. El disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante una cromatografía de resolución rápida, eluyendo con un gradiente de acetato de etilo:hexanos (de 2:1 a 5:1) para producir 312 mg (81%) del compuesto del título; MS (APCI) 421,1, 465,2, 521,2.
\vskip1.000000\baselineskip
c) Ácido 7-amino-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-piperidin-4-il-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona; compuesta con ácido trifluoroacético
A una disolución del éster terc-butílico del ácido 4-[7-amino-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-2-oxo-3,4-dihidro-2H-pirimido[4,5-d]pirimidin-1-il]piperidin-1-carboxílico (295 mg, 0,567 mmol) en diclorometano (5 ml) a 0ºC se le añadió ácido trifluoroacético (647 \mul). La disolución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La disolución se concentró entonces a presión reducida. El residuo resultante se concentró con tolueno (2 x 50 ml) para producir un aceite espeso. Se añadió diclorometano (2 ml) al aceite para producir un precipitado blanco. Para acelerar la precipitación se añadió éter dietílico (10 ml). La mezcla entonces se filtró para producir 338 mg (92%) del compuesto del título como un polvo blanco; p.f. 200ºC-220ºC (descomposición). MS (APCI) 421,1, 422,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 25 1-ciclopentil-3-(2-fluoro-3,5-dimetoxifenil)-7-(2-hidroxi-1-hidroximetiletilamino)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona
Se preparó la 1-ciclopentil-3-(2-fluoro-3,5-dimetoxifenil)-7-(2-hidroxi-1-hidroximetiletilamino)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona como en el ejemplo 2, utilizando 0,4 g (0,92 mmol) de 1-ciclopentil-3-(2-fluoro-3,5-dimetoxifenil)-7-metansulfinil-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona y 0,25 g (2,76 mmol) de serinol. El producto final se purificó mediante una cromatografía en columna (diclorometano/metanol 20:1). Esto produjo 0,29 g (68%) de 1-ciclopentil-3-(2-fluoro-3,5-dimetoxifenil)-7-(2-hidroxi-1-hidroximetiletilamino)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona como un sólido blanco; p.f. 194ºC-195ºC. MS (APCI) m/z 462,2, 463,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 26 1-etil-3-(2-fluoro-3,5-dimetoxifenil)-7-(4-hidroxibutilamino)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona
La 1-etil-3-(2-fluoro-3,5-dimetoxifenil)-7-(4-hidroxibutilamino)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona se preparó como en el ejemplo 2, utilizando 0,4 g (1,01 mmol) de 1-etil-3-(2-fluoro-3,5-dimetoxifenil)-7-metansulfinil-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona y 0,27 g (3,03 mmol) de 4-aminobutan-1-ol. El producto final se purificó mediante una cromatografía en columna (diclorometano/metanol 20:1). Esto produjo 0,375 g (88%) de 1-etil-3-(2-fluoro-3,5-dimetoxifenil)-7-(4-hidroxibutilamino)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona como un sólido blanco; p.f. 129ºC-131ºC. MS (APCI) m/z 420.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 27 (S)-1-ciclopentil-7-(2,3-hidroxipropilamino)-3-(2-fluoro-3,5-dimetoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona
La (S)-1-ciclopentil-7-(2,3-hidroxipropilamino)-3-(2-fluoro-3,5-dimetoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona se preparó como en el ejemplo 2, utilizando 0,4 g (0,92 mmol) de 1-ciclopropil-3-(2-fluoro-3,5-dimetoxifenil)-7-metansulfinil-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona y 0,252 g (2,76 mmol) de (S)-3-amino-1,2-propandiol. Esto produjo 0,268 g (63%) de (S)-1-ciclopentil-7-(2,3-hidroxipropilamino)-3-(2-fluoro-3,5-dimetoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona como un sólido blanco; p.f. 92ºC-94ºC. MS (APCI) m/z 462,2, 463,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 28 1-etil-3-(2-fluoro-3,5-dimetoxifenil)-7-(4-hidroxiciclohexilamino)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona
Un matraz cargado con 0,312 g (0,79 mmol) de 1-etil-3-(2-fluoro-3,5-dimetoxifenil)-7-metansulfinil-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona, 15 ml de dioxano y 0,273 g (2,37 mmol) de trans-4-aminociclohexanol, y la mezcla se calentó durante 48 horas a 95ºC. El dioxano se retiró a presión reducida, y el residuo bruto se purificó directamente mediante una cromatografía en columna (diclorometano/metanol 20:1). Este procedimiento produjo 0,215 g (66%) de 1-etil-3-(2-fluoro-3,5-dimetoxifenil)-7-(4-hidroxiciclohexilamino)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona como un sólido blanco; p.f. 198ºC-204ºC. MS (APCI) m+1/z 462.
\newpage
Ejemplo 29 Éster terc-butílico del ácido 4-[3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-7-metilamino-2-oxo-3,4-dihidro-2H-pirimido[4,5-d]pirimidin-1-il]piperidin-1-carboxílico
El éster terc-butílico del ácido 4-[3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-7-metilamino-2-oxo-3,4-dihidro-2H-pirimido[4,5-d]pirimidin-1-il]piperidin-1-carboxílico se sintetizó de la misma manera que el éster terc-butílico del ácido 4-[3-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)-7-metilamino-2-oxo-3,4-dihidro-2H-pirimido[4,5-d]pirimidin-1-il]piperidin-1-carboxílico. Sin embargo se empleó el éster terc-butílico del ácido 4-[3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-7-metansulfinil-2-oxo-3,4-dihidro-2H-pirimido[4,5-d]pirimidin-1-il]piperidin-1-carboxílico (535 mg, 0,943 mmol) y metilamina acuosa al 40% (407 \mul, 4,72 mmol) para obtener el compuesto del título (442 mg, 88%) como un sólido blanco; MS (APCI) 435,1, 479,1, 535,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 30 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-7-metilamino-1-piperidin-4-il-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona; compuesta con ácido trifluoroacético
La 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-7-metilamino-1-piperidin-4-il-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona, compuesta con ácido trifluoroacético, se sintetizó de la misma manera que la 3-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)-7-metilamino-1-piperidin-4-il-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona, compuesta con ácido trifluoroacético; sin embargo, se utilizó el éster terc-butílico del ácido 4-[3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-7-metilamino-2-oxo-3,4-dihidro-2H-pirimido[4,5-d]pirimidin-1-il]piperidin-1-carboxílico (411 mg, 0,187 mmol) y ácido trifluoroacético (878 \mul) para obtener el compuesto del título (482 mg) como un sólido blanco; HPLC = 88% puro; p.f. 135ºC-140ºC. MS (APCI) 435,1, 436,1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 31 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-7-(2,3-dihidroxipropilamino)-1-etil-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona
La 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-7-(2,3-dihidroxipropilamino)-1-etil-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona se preparó como se describe en el ejemplo 7, utilizando 0,48 g (1,16 mmol) de 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-etil-7-metilsulfinil-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona y 0,32 g (3,49 mmol) de R-(+)-3-amino-1,2-propandiol. El producto bruto se purificó utilizando una cromatografía de presión media, eluyendo con diclorometano/metanol 20:1, para producir 0,346 g (68%) del compuesto del título; p.f. 148º-152ºC. MS (APCI) m/z 440,1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 32 1-ciclopentil-7-(4-dietilaminobutilamino)-3-(3-etoxi-2,6-difluorofenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona
Utilizando el procedimiento K, descrito anteriormente, se hicieron reaccionar 0,74 g (1,69 mmol) de 3-(3-etoxi-2,6-difluorofenil)-1-(1-etilpropil)-7-metansulfinil-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona y 4-(dietilamino)butilamina en 20 ml de dioxano. Una cromatografía con acetato de etilo/etanol/trietilamina 9:1:0,5 produjo 0,75 g (86%) del compuesto del título como un sólido; p.f. 129ºC-130ºC. MS (APCI) m/z 5127,47. Análisis calculado para C_{27}H_{38}N_{6}F_{2}O_{2}: C, 62,77; H, 7,41; N, 16,27. Encontrado: C, 62,79; H, 7,35; N, 16,10.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 33 (R)-1-ciclopentil-7-(2,3-dihidroxipropilamino)-3-(2-fluoro-3,5-dimetoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona
La (R)-1-ciclopentil-7-(2,3-dihidroxipropilamino)-3-(2-fluoro-3,5-dimetoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona se preparó como en el ejemplo 2, utilizando 0,4 g (0,92 mmol) de 1-ciclopentil-3-(2-fluoro-3,5-dimetoxifenil)-7-metansulfinil-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona y 0,252 g (2,76 mmol) de (R)-3-amino-1,2-propandiol. El producto final se purificó mediante una cromatografía en columna (diclorometano/metanol/ 20:1). Esto produjo 0,290 g (68%) de (R)-1-ciclopentil-7-(2,3-dihidroxipropilamino)-3-(2-fluoro-3,5-dimetoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona como un sólido blanco; p.f. 89ºC-91ºC. MS (APCI) m/z 462,2, 463,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 34 1-etil-3-(2-fluoro-3,5-dimetoxifenil)-7-[2-(2-hidroxietoxi)etilamino]-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona
La 1-etil-3-(2-fluoro-3,5-dimetoxifenil)-7-[2-(2-hidroxietoxi)etilamino]-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona se preparó como en el ejemplo 2, utilizando 0,350 g (0,887 mmol) de 1-etil-3-(2-fluoro-3,5-dimetoxifenil)-7-metansulfinil-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona y 0,267 ml (2,66 mmol) de 2-(2-aminoetoxi)etanol. El producto final se purificó mediante una cromatografía en columna (diclorometano/metanol 20:1). Esto produjo 0,331 g (86%) de 1-etil-3-(2-fluoro-3,5-dimetoxifenil)-7-[2-(2-hidroxietoxi)etilamino]-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona como un sólido blanco; p.f. 143ºC-146ºC. MS (APCI) m+1/z 436.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 35 1-ciclopentil-3-(2-fluoro-3,5-dimetoxifenil)-7-(trans-4-hidroxiciclohexilamino)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona
La 1-ciclopentil-3-(2-fluoro-3,5-dimetoxifenil)-7-(trans-4-hidroxiciclohexilamino)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona se preparó como en el ejemplo 2, utilizando 0,5 g (1,15 mmol) de 1-ciclopropil-3-(2-fluoro-3,5-dimetoxifenil)-7-metansulfinil-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona y 0,389 g (3,45 mmol) de trans-4-hidroxiciclohexilamina. El producto final se purificó mediante una cromatografía en columna (diclorometano/metanol 20:1). Esto produjo 0,320 g (57%) de 1-ciclopentil-3-(2-fluoro-3,5-dimetoxifenil)-7-(trans-4-hidroxiciclohexilamino)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona como un sólido blanco; p.f. 108ºC-110ºC. MS (APCI) m/z 486,2, 487,2.
Otros ejemplos no limitantes de compuestos de pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona dentro del alcance de esta invención incluyen:
1-ciclopentil-7-(4-dietilaminobutilamino)-3-(2,6-difluoro-3-hidroxi-5-metoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopentil-7-(4-dietilaminobutilamino)-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopentil-7-(4-dietilaminobutilamino)-3-(2,6-difluoro-3-metoxi-5-etoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopentil-7-(4-dietilaminobutilamino)-3-(2,6-difluoro-3-hidroxi-5-etoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopentil-7-(4-dietilaminobutilamino)-3-(2,6-difluoro-3-metoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopentil-7-(4-dietilaminobutilamino)-3-(2,6-difluoro-3-etoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopentil-7-(4-dietilaminobutilamino)-3-(2,6-difluoro-3-hidroxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopropil-7-(4-dietilaminobutilamino)-3-(2,6-difluoro-3-hidroxi-5-metoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopropil-7-(4-dietilaminobutilamino)-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopropil-7-(4-dietilaminobutilamino)-3-(2,6-difluoro-3-metoxi-5-etoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopropil-7-(4-dietilaminobutilamino)-3-(2,6-difluoro-3-hidroxi-5-etoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopropil-7-(4-dietilaminobutilamino)-3-(2,6-difluoro-3-metoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopropil-7-(4-dietilaminobutilamino)-3-(2,6-difluoro-3-etoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
\newpage
1-ciclopropil-7-(4-dietilaminobutilamino)-3-(2,6-difluoro-3-hidroxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-etil-7-(4-dietilaminobutilamino)-3-(2,6-difluoro-3-hidroxi-5-metoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-etil-7-(4-dietilaminobutilamino)-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-etil-7-(4-dietilaminobutilamino)-3-(2,6-difluoro-3-metoxi-5-etoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-etil-7-(4-dietilaminobutilamino)-3-(2,6-difluoro-3-hidroxi-5-etoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-etil-7-(4-dietilaminobutilamino)-3-(2,6-difluoro-3-metoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-etil-7-(4-dietilaminobutilamino)-3-(2,6-difluoro-3-etoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-etil-7-(4-dietilaminobutilamino)-3-(2,6-difluoro-3-hidroxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopentil-7-(4-dietilaminobutilamino)-3-(2-fluoro-3-hidroxi-5-metoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopentil-7-(4-dietilaminobutilamino)-3-(2-fluoro-3,5-dimetoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopentil-7-(4-dietilaminobutilamino)-3-(2-fluoro-3-metoxi-5-etoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopentil-7-(4-dietilaminobutilamino)-3-(2-fluoro-3-hidroxi-5-etoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopentil-7-(4-dietilaminobutilamino)-3-(2-fluoro-3-metoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopentil-7-(4-dietilaminobutilamino)-3-(2-fluoro-3-etoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopentil-7-(4-dietilaminobutilamino)-3-(2-difluoro-3-hidroxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopropil-7-(4-dietilaminobutilamino)-3-(2-fluoro-3-hidroxi-5-metoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopropil-7-(4-dietilaminobutilamino)-3-(2-fluoro-3,5-dimetoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopropil-7-(4-dietilaminobutilamino)-3-(2-fluoro-3-metoxi-5-etoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopropil-7-(4-dietilaminobutilamino)-3-(2-fluoro-3-hidroxi-5-etoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopropil-7-(4-dietilaminobutilamino)-3-(2-fluoro-3-metoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopropil-7-(4-dietilaminobutilamino)-3-(2-fluoro-3-etoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopropil-7-(4-dietilaminobutilamino)-3-(2-difluoro-3-hidroxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-etil-7-(4-dietilaminobutilamino)-3-(2-fluoro-3-hidroxi-5-metoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-etil-7-(4-dietilaminobutilamino)-3-(2-fluoro-3,5-dimetoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-etil-7-(4-dietilaminobutilamino)-3-(2-fluoro-3-metoxi-5-etoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-etil-7-(4-dietilaminobutilamino)-3-(2-fluoro-3-hidroxi-5-etoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-etil-7-(4-dietilaminobutilamino)-3-(2-fluoro-3-metoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-etil-7-(4-dietilaminobutilamino)-3-(2-fluoro-3-etoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-etil-7-(4-dietilaminobutilamino)-3-(2-difluoro-3-hidroxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopentil-7-(4-dietilaminobutilamino)-3-(2-fluoro-6-cloro-3-hidroxi-5-metoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopentil-7-(4-dietilaminobutilamino)-3-(2-fluoro-6-cloro-3,5-dimetoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopentil-7-(4-dietilaminobutilamino)-3-(2-fluoro-6-cloro-3-metoxi-5-etoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopentil-7-(4-dietilaminobutilamino)-3-(2-fluoro-6-cloro-3-hidroxi-5-etoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopentil-7-(4-dietilaminobutilamino)-3-(2-fluoro-6-cloro-3-metoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopentil-7-(4-dietilaminobutilamino)-3-(2-fluoro-6-cloro-3-etoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopentil-7-(4-dietilaminobutilamino)-3-(2-difluoro-6-cloro-3-hidroxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopropil-7-(4-dietilaminobutilamino)-3-(2-fluoro-6-cloro-3-hidroxi-5-metoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopropil-7-(4-dietilaminobutilamino)-3-(2-fluoro-6-cloro-3,5-dimetoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopropil-7-(4-dietilaminobutilamino)-3-(2-fluoro-6-cloro-3-metoxi-5-etoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopropil-7-(4-dietilaminobutilamino)-3-(2-fluoro-6-cloro-3-hidroxi-5-etoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopropil-7-(4-dietilaminobutilamino)-3-(2-fluoro-6-cloro-3-metoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopropil-7-(4-dietilaminobutilamino)-3-(2-fluoro-6-cloro-3-etoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopropil-7-(4-dietilaminobutilamino)-3-(2-difluoro-6-cloro-3-hidroxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-etil-7-(4-dietilaminobutilamino)-3-(2-fluoro-6-cloro-3-hidroxi-5-metoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-etil-7-(4-dietilaminobutilamino)-3-(2-fluoro-6-cloro-3,5-dimetoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-etil-7-(4-dietilaminobutilamino)-3-(2-fluoro-6-cloro-3-metoxi-5-etoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-etil-7-(4-dietilaminobutilamino)-3-(2-fluoro-6-cloro-3-hidroxi-5-etoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-etil-7-(4-dietilaminobutilamino)-3-(2-fluoro-6-cloro-3-metoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-etil-7-(4-dietilaminobutilamino)-3-(2-fluoro-6-cloro-3-etoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-etil-7-(4-dietilaminobutilamino)-3-(2-difluoro-6-cloro-3-hidroxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopentil-7-(4-hidroxiciclohexilamino)-3-(2,6-difluoro-3-hidroxi-5-metoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopentil-7-(4-hidroxiciclohexilamino)-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopentil-7-(4-hidroxiciclohexilamino)-3-(2,6-difluoro-3-metoxi-5-etoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopentil-7-(4-hidroxiciclohexilamino)-3-(2,6-difluoro-3-hidroxi-5-etoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopentil-7-(4-hidroxiciclohexilamino)-3-(2,6-difluoro-3-metoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopentil-7-(4-hidroxiciclohexilamino)-3-(2,6-difluoro-3-etoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopentil-7-(4-hidroxiciclohexilamino)-3-(2,6-difluoro-3-hidroxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopropil-7-(4-hidroxiciclohexilamino)-3-(2,6-difluoro-3-hidroxi-5-metoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopropil-7-(4-hidroxiciclohexilamino)-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopropil-7-(4-hidroxiciclohexilamino)-3-(2,6-difluoro-3-metoxi-5-etoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopropil-7-(4-hidroxiciclohexilamino)-3-(2,6-difluoro-3-hidroxi-5-etoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopropil-7-(4-hidroxiciclohexilamino)-3-(2,6-difluoro-3-metoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopropil-7-(4-hidroxiciclohexilamino)-3-(2,6-difluoro-3-etoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopropil-7-(4-hidroxiciclohexilamino)-3-(2,6-difluoro-3-hidroxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-etil-7-(4-hidroxiciclohexilamino)-3-(2,6-difluoro-3-hidroxi-5-metoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-etil-7-(4-hidroxiciclohexilamino)-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-etil-7-(4-hidroxiciclohexilamino)-3-(2,6-difluoro-3-metoxi-5-etoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-etil-7-(4-hidroxiciclohexilamino)-3-(2,6-difluoro-3-hidroxi-5-etoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-etil-7-(4-hidroxiciclohexilamino)-3-(2,6-difluoro-3-metoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-etil-7-(4-hidroxiciclohexilamino)-3-(2,6-difluoro-3-etoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-etil-7-(4-hidroxiciclohexilamino)-3-(2,6-difluoro-3-hidroxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopentil-7-(4-hidroxiciclohexilamino)-3-(2-fluoro-3-hidroxi-5-metoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopentil-7-(4-hidroxiciclohexilamino)-3-(2-fluoro-3,5-dimetoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopentil-7-(4-hidroxiciclohexilamino)-3-(2-fluoro-3-metoxi-5-etoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopentil-7-(4-hidroxiciclohexilamino)-3-(2-fluoro-3-hidroxi-5-etoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopentil-7-(4-hidroxiciclohexilamino)-3-(2-fluoro-3-metoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopentil-7-(4-hidroxiciclohexilamino)-3-(2-fluoro-3-etoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopentil-7-(4-hidroxiciclohexilamino)-3-(2-difluoro-3-hidroxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopropil-7-(4-hidroxiciclohexilamino)-3-(2-fluoro-3-hidroxi-5-metoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopropil-7-(4-hidroxiciclohexilamino)-3-(2-fluoro-3,5-dimetoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopropil-7-(4-hidroxiciclohexilamino)-3-(2-fluoro-3-metoxi-5-etoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopropil-7-(4-hidroxiciclohexilamino)-3-(2-fluoro-3-hidroxi-5-etoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimido-2-ona;
1-ciclopropil-7-(4-hidroxiciclohexilamino)-3-(2-fluoro-3-metoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopropil-7-(4-hidroxiciclohexilamino)-3-(2-fluoro-3-etoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopropil-7-(4-hidroxiciclohexilamino)-3-(2-difluoro-3-hidroxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-etil-7-(4-hidroxiciclohexilamino)-3-(2-fluoro-3-hidroxi-5-metoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-etil-7-(4-hidroxiciclohexilamino)-3-(2-fluoro-3,5-dimetoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-etil-7-(4-hidroxiciclohexilamino)-3-(2-fluoro-3-metoxi-5-etoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-etil-7-(4-hidroxiciclohexilamino)-3-(2-fluoro-3-hidroxi-5-etoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-etil-7-(4-hidroxiciclohexilamino)-3-(2-fluoro-3-metoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-etil-7-(4-hidroxiciclohexilamino)-3-(2-fluoro-3-etoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-etil-7-(4-hidroxiciclohexilamino)-3-(2-difluoro-3-hidroxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopentil-7-(4-hidroxiciclohexilamino)-3-(2-fluoro-6-cloro-3-hidroxi-5-metoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopentil-7-(4-hidroxiciclohexilamino)-3-(2-fluoro-6-cloro-3,5-dimetoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopentil-7-(4-hidroxiciclohexilamino)-3-(2-fluoro-6-cloro-3-metoxi-5-etoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopentil-7-(4-hidroxiciclohexilamino)-3-(2-fluoro-6-cloro-3-hidroxi-5-etoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopentil-7-(4-hidroxiciclohexilamino)-3-(2-fluoro-6-cloro-3-metoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopentil-7-(4-hidroxiciclohexilamino)-3-(2-fluoro-6-cloro-3-etoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopentil-7-(4-hidroxiciclohexilamino)-3-(2-difluoro-6-cloro-3-hidroxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopropil-7-(4-hidroxiciclohexilamino)-3-(2-fluoro-6-cloro-3-hidroxi-5-metoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopropil-7-(4-hidroxiciclohexilamino)-3-(2-fluoro-6-cloro-3,5-dimetoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopropil-7-(4-hidroxiciclohexilamino)-3-(2-fluoro-6-cloro-3-metoxi-5-etoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopropil-7-(4-hidroxiciclohexilamino)-3-(2-fluoro-6-cloro-3-hidroxi-5-etoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopropil-7-(4-hidroxiciclohexilamino)-3-(2-fluoro-6-cloro-3-metoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopropil-7-(4-hidroxiciclohexilamino)-3-(2-fluoro-6-cloro-3-etoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido [4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopropil-7-(4-hidroxiciclohexilamino)-3-(2-difluoro-6-cloro-3-hidroxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-etil-7-(4-hidroxiciclohexilamino)-3-(2-fluoro-6-cloro-3-hidroxi-5-metoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-etil-7-(4-hidroxiciclohexilamino)-3-(2-fluoro-6-cloro-3,5-dimetoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-etil-7-(4-hidroxiciclohexilamino)-3-(2-fluoro-6-cloro-3-metoxi-5-etoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-etil-7-(4-hidroxiciclohexilamino)-3-(2-fluoro-6-cloro-3-hidroxi-5-metoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-etil-7-(4-hidroxiciclohexilamino)-3-(2-fluoro-6-cloro-3-metoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-etil-7-(4-hidroxiciclohexilamino)-3-(2-fluoro-6-cloro-3-etoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-etil-7-(4-hidroxiciclohexilamino)-3-(2-difluoro-6-cloro-3-hidroxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopentil-7-(4-dimetilaminociclohexilamino)-3-(2,6-difluoro-3-hidroxi-5-metoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopentil-7-(4-dimetilaminociclohexilamino)-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopentil-7-(4-dimetilaminociclohexilamino)-3-(2,6-difluoro-3-metoxi-5-etoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopentil-7-(4-dimetilaminociclohexilamino)-3-(2,6-difluoro-3-hidroxi-5-etoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopentil-7-(4-dimetilaminociclohexilamino)-3-(2,6-difluoro-3-metoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopentil-7-(4-dimetilaminociclohexilamino)-3-(2,6-difluoro-3-etoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopentil-7-(4-dimetilaminociclohexilamino)-3-(2,6-difluoro-3-hidroxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopropil-7-(4-dimetilaminociclohexilamino)-3-(2,6-difluoro-3-hidroxi-5-metoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopropil-7-(4-dimetilaminociclohexilamino)-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopropil-7-(4-dimetilaminociclohexilamino)-3-(2,6-difluoro-3-metoxi-5-etoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopropil-7-(4-dimetilaminociclohexilamino)-3-(2,6-difluoro-3-hidroxi-5-etoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopropil-7-(4-dimetilaminociclohexilamino)-3-(2,6-difluoro-3-metoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopropil-7-(4-dimetilaminociclohexilamino)-3-(2,6-difluoro-3-etoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopropil-7-(4-dimetilaminociclohexilamino)-3-(2,6-difluoro-3-hidroxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-etil-7-(4-dimetilaminociclohexilamino)-3-(2,6-difluoro-3-hidroxi-5-metoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-etil-7-(4-dimetilaminociclohexilamino)-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-etil-7-(4-dimetilaminociclohexilamino)-3-(2,6-difluoro-3-metoxi-5-etoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-etil-7-(4-dimetilaminociclohexilamino)-3-(2,6-difluoro-3-hidroxi-5-etoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-etil-7-(4-dimetilaminociclohexilamino)-3-(2,6-difluoro-3-metoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-etil-7-(4-dimetilaminociclohexilamino)-3-(2,6-difluoro-3-etoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-etil-7-(4-dimetilaminociclohexilamino)-3-(2,6-difluoro-3-hidroxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopentil-7-(4-dimetilaminociclohexilamino)-3-(2-fluoro-3-hidroxi-5-metoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopentil-7-(4-dimetilaminociclohexilamino)-3-(2-fluoro-3,5-dimetoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopentil-7-(4-dimetilaminociclohexilamino)-3-(2-fluoro-3-metoxi-5-etoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopentil-7-(4-dimetilaminociclohexilamino)-3-(2-fluoro-3-hidroxi-5-etoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopentil-7-(4-dimetilaminociclohexilamino)-3-(2-fluoro-3-metoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopentil-7-(4-dimetilaminociclohexilamino)-3-(2-fluoro-3-etoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopentil-7-(4-dimetilaminociclohexilamino)-3-(2-difluoro-3-hidroxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopropil-7-(4-dimetilaminociclohexilamino)-3-(2-fluoro-3-hidroxi-5-metoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopropil-7-(4-dimetilaminociclohexilamino)-3-(2-fluoro-3,5-dimetoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopropil-7-(4-dimetilaminociclohexilamino)-3-(2-fluoro-3-metoxi-5-etoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopropil-7-(4-dimetilaminociclohexilamino)-3-(2-fluoro-3-hidroxi-5-etoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopropil-7-(4-dimetilaminociclohexilamino)-3-(2-fluoro-3-metoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopropil-7-(4-dimetilaminociclohexilamino)-3-(2-fluoro-3-etoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopropil-7-(4-dimetilaminociclohexilamino)-3-(2-difluoro-3-hidroxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-etil-7-(4-dimetilaminociclohexilamino)-3-(2-fluoro-3-hidroxi-5-metoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-etil-7-(4-dimetilaminociclohexilamino)-3-(2-fluoro-3,5-dimetoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-etil-7-(4-dimetilaminociclohexilamino)-3-(2-fluoro-3-metoxi-5-etoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-etil-7-(4-dimetilaminociclohexilamino)-3-(2-fluoro-3-hidroxi-5-etoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-etil-7-(4-dimetilaminociclohexilamino)-3-(2-fluoro-3-metoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-etil-7-(4-dimetilaminociclohexilamino)-3-(2-fluoro-3-etoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-etil-7-(4-dimetilaminociclohexilamino)-3-(2-difluoro-3-hidroxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopentil-7-(4-dimetilaminociclohexilamino)-3-(2-fluoro-6-cloro-3-hidroxi-5-metoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopentil-7-(4-dimetilaminociclohexilamino)-3-(2-fluoro-6-cloro-3,5-dimetoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopentil-7-(4-dimetilaminociclohexilamino)-3-(2-fluoro-6-cloro-3-metoxi-5-etoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopentil-7-(4-dimetilaminociclohexilamino)-3-(2-fluoro-6-cloro-3-hidroxi-5-etoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopentil-7-(4-dimetilaminociclohexilamino)-3-(2-fluoro-6-cloro-3-metoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopentil-7-(4-dimetilaminociclohexilamino)-3-(2-fluoro-6-cloro-3-etoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopentil-7-(4-dimetilaminociclohexilamino)-3-(2-difluoro-6-cloro-3-hidroxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopropil-7-(4-dimetilaminociclohexilamino)-3-(2-fluoro-6-cloro-3-hidroxi-5-metoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopropil-7-(4-dimetilaminociclohexilamino)-3-(2-fluoro-6-cloro-3,5-dimetoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopropil-7-(4-dimetilaminociclohexilamino)-3-(2-fluoro-6-cloro-3-metoxi-5-etoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopropil-7-(4-dimetilaminociclohexilamino)-3-(2-fluoro-6-cloro-3-hidroxi-5-etoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopropil-7-(4-dimetilaminociclohexilamino)-3-(2-fluoro-6-cloro-3-metoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopropil-7-(4-dimetilaminociclohexilamino)-3-(2-fluoro-6-cloro-3-etoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopropil-7-(4-dimetilaminociclohexilamino)-3-(2-difluoro-6-cloro-3-hidroxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-etil-7-(4-dimetilaminociclohexilamino)-3-(2-fluoro-6-cloro-3-hidroxi-5-metoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-etil-7-(4-dimetilaminociclohexilamino)-3-(2-fluoro-6-cloro-3,5-dimetoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-etil-7-(4-dimetilaminociclohexilamino)-3-(2-fluoro-6-cloro-3-metoxi-5-etoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-etil-7-(4-dimetilaminociclohexilamino)-3-(2-fluoro-6-cloro-3-hidroxi-5-etoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-etil-7-(4-dimetilaminociclohexilamino)-3-(2-fluoro-6-cloro-3-metoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-etil-7-(4-dimetilaminociclohexilamino)-3-(2-fluoro-6-cloro-3-etoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-etil-7-(4-dimetilaminociclohexilamino)-3-(2-difluoro-6-cloro-3-hidroxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopentil-7-[5-(4-metilpiperazin-1-il)pentilamino]-3-(2,6-difluoro-3-hidroxi-5-metoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopentil-7-[5-(4-metilpiperazin-1-il)pentilamino]-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopentil-7-[5-(4-metilpiperazin-1-il)pentilamino]-3-(2,6-difluoro-3-metoxi-5-etoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopentil-7-[5-(4-metilpiperazin-1-il)pentilamino]-3-(2,6-difluoro-3-hidroxi-5-etoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopentil-7-[5-(4-metilpiperazin-1-il)pentilamino]-3-(2,6-difluoro-3-metoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopentil-7-[5-(4-metilpiperazin-1-il)pentilamino]-3-(2,6-difluoro-3-etoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopentil-7-[5-(4-metilpiperazin-1-il)pentilamino]-3-(2,6-difluoro-3-hidroxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopropil-7-[5-(4-metilpiperazin-1-il)pentilamino]-3-(2,6-difluoro-3-hidroxi-5-metoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopropil-7-[5-(4-metilpiperazin-1-il)pentilamino]-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopropil-7-[5-(4-metilpiperazin-1-il)pentilamino]-3-(2,6-difluoro-3-metoxi-5-etoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopropil-7-[5-(4-metilpiperazin-1-il)pentilamino]-3-(2,6-difluoro-3-hidroxi-5-etoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopropil-7-[5-(4-metilpiperazin-1-il)pentilamino]-3-(2,6-difluoro-3-metoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopropil-7-[5-(4-metilpiperazin-1-il)pentilamino]-3-(2,6-difluoro-3-etoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopropil-7-[5-(4-metilpiperazin-1-il)pentilamino]-3-(2,6-difluoro-3-hidroxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-etil-7-[5-(4-metilpiperazin-1-il)pentilamino]-3-(2,6-difluoro-3-hidroxi-5-metoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-etil-7-[5-(4-metilpiperazin-1-il)pentilamino]-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-etil-7-[5-(4-metilpiperazin-1-il)pentilamino]-3-(2,6-difluoro-3-metoxi-5-etoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-etil-7-[5-(4-metilpiperazin-1-il)pentilamino]-3-(2,6-difluoro-3-hidroxi-5-etoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-etil-7-[5-(4-metilpiperazin-1-il)pentilamino]-3-(2,6-difluoro-3-metoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-etil-7-[5-(4-metilpiperazin-1-il)pentilamino]-3-(2,6-difluoro-3-etoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-etil-7-[5-(4-metilpiperazin-1-il)pentilamino]-3-(2,6-difluoro-3-hidroxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopentil-7-[5-(4-metilpiperazin-1-il)pentilamino]-3-(2-fluoro-6-cloro-3-hidroxi-5-metoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopentil-7-[5-(4-metilpiperazin-1-il)pentilamino]-3-(2-fluoro-6-cloro-3,5-dimetoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopentil-7-[5-(4-metilpiperazin-1-il)pentilamino]-3-(2-fluoro-6-cloro-3-metoxi-5-etoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopentil-7-[5-(4-metilpiperazin-1-il)pentilamino]-3-(2-fluoro-6-cloro-3-hidroxi-5-etoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopentil-7-[5-(4-metilpiperazin-1-il)pentilamino]-3-(2-fluoro-6-cloro-3-metoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopentil-7-[5-(4-metilpiperazin-1-il)pentilamino]-3-(2-fluoro-6-cloro-3-etoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopentil-7-[5-(4-metilpiperazin-1-il)pentilamino]-3-(2-difluoro-6-cloro-3-hidroxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopropil-7-[5-(4-metilpiperazin-1-il)pentilamino]-3-(2-fluoro-6-cloro-3-hidroxi-5-metoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopropil-7-[5-(4-metilpiperazin-1-il)pentilamino]-3-(2-fluoro-6-cloro-3,5-dimetoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopropil-7-[5-(4-metilpiperazin-1-il)pentilamino]-3-(2-fluoro-6-cloro-3-metoxi-5-etoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopropil-7-[5-(4-metilpiperazin-1-il)pentilamino]-3-(2-fluoro-6-cloro-3-hidroxi-5-etoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopropil-7-[5-(4-metilpiperazin-1-il)pentilamino]-3-(2-fluoro-6-cloro-3-metoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopropil-7-[5-(4-metilpiperazin-1-il)pentilamino]-3-(2-fluoro-6-cloro-3-etoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopropil-7-[5-(4-metilpiperazin-1-il)pentilamino]-3-(2-difluoro-6-cloro-3-hidroxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-etil-7-[5-(4-metilpiperazin-1-il)pentilamino]-3-(2-fluoro-6-cloro-3-hidroxi-5-metoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-etil-7-[5-(4-metilpiperazin-1-il)pentilamino]-3-(2-fluoro-6-cloro-3,5-dimetoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-etil-7-[5-(4-metilpiperazin-1-il)pentilamino]-3-(2-fluoro-6-cloro-3-metoxi-5-etoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-etil-7-[5-(4-metilpiperazin-1-il)pentilamino]-3-(2-fluoro-6-cloro-3-hidroxi-5-etoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-etil-7-[5-(4-metilpiperazin-1-il)pentilamino]-3-(2-fluoro-6-cloro-3-metoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-etil-7-[5-(4-metilpiperazin-1-il)pentilamino]-3-(2-fluoro-6-cloro-3-etoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-etil-7-[5-(4-metilpiperazin-1-il)pentilamino]-3-(2-difluoro-6-cloro-3-hidroxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopentil-7-[5-(4-metilpiperazin-1-il)pentilamino]-3-(2-fluoro-6-cloro-3-hidroxi-5-metoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopentil-7-[5-(4-metilpiperazin-1-il)pentilamino]-3-(2-fluoro-6-cloro-3,5-dimetoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopentil-7-[5-(4-metilpiperazin-1-il)pentilamino]-3-(2-fluoro-6-cloro-3-metoxi-5-etoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopentil-7-[5-(4-metilpiperazin-1-il)pentilamino]-3-(2-fluoro-6-cloro-3-hidroxi-5-etoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopentil-7-[5-(4-metilpiperazin-1-il)pentilamino]-3-(2-fluoro-6-cloro-3-metoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopentil-7-[5-(4-metilpiperazin-1-il)pentilamino]-3-(2-fluoro-6-cloro-3-etoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopentil-7-[5-(4-metilpiperazin-1-il)pentilamino]-3-(2-difluoro-6-cloro-3-hidroxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopropil-7-[5-(4-metilpiperazin-1-il)pentilamino]-3-(2-fluoro-6-cloro-3-hidroxi-5-metoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopropil-7-[5-(4-metilpiperazin-1-il)pentilamino]-3-(2-fluoro-6-cloro-3,5-dimetoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopropil-7-[5-(4-metilpiperazin-1-il)pentilamino]-3-(2-fluoro-6-cloro-3-metoxi-5-etoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopropil-7-[5-(4-metilpiperazin-1-il)pentilamino]-3-(2-fluoro-6-cloro-3-hidroxi-5-etoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopropil-7-[5-(4-metilpiperazin-1-il)pentilamino]-3-(2-fluoro-6-cloro-3-metoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopropil-7-[5-(4-metilpiperazin-1-il)pentilamino]-3-(2-fluoro-6-cloro-3-etoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopropil-7-[5-(4-metilpiperazin-1-il)pentilamino]-3-(2-difluoro-6-cloro-3-hidroxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-etil-7-[5-(4-metilpiperazin-1-il)pentilamino]-3-(2-fluoro-6-cloro-3-hidroxi-5-metoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-etil-7-[5-(4-metilpiperazin-1-il)pentilamino]-3-(2-fluoro-6-cloro-3,5-dimetoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-etil-7-[5-(4-metilpiperazin-1-il)pentilamino]-3-(2-fluoro-6-cloro-3-metoxi-5-etoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-etil-7-[5-(4-metilpiperazin-1-il)pentilamino]-3-(2-fluoro-6-cloro-3-hidroxi-5-etoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-etil-7-[5-(4-metilpiperazin-1-il)pentilamino]-3-(2-fluoro-6-cloro-3-metoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-etil-7-[5-(4-metilpiperazin-1-il)pentilamino]-3-(2-fluoro-6-cloro-3-etoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-etil-7-[5-(4-metilpiperazin-1-il)pentilamino]-3-(2-difluoro-6-cloro-3-hidroxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
ácido 4-[3-(2,6-difluoro-3-hidroxi-5-metoxifenil)-7-metilamino-2-oxo-3,4-dihidro-2H-pirimido[4,5-d]pirimidin-1-il]ciclohexancarboxílico;
ácido 4-[3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-7-metilamino-2-oxo-3,4-dihidro-2H-pirimido[4,5-d]pirimidin-1-il]ciclohexancarboxílico;
ácido 4-[3-(2,6-difluoro-3-metoxi-5-etoxifenil)-7-metilamino-2-oxo-3,4-dihidro-2H-pirimido[4,5-d]pirimidin-1-il]ciclohexancarboxílico;
ácido 4-[3-(2,6-difluoro-3-hidroxi-5-etoxifenil)-7-metilamino-2-oxo-3,4-dihidro-2H-pirimido[4,5-d]pirimidin-1-il]ciclohexancarboxílico;
ácido 4-[3-(2,6-difluoro-3-metoxifenil)-7-metilamino-2-oxo-3,4-dihidro-2H-pirimido[4,5-d]pirimidin-1-il]ciclohexancarboxílico;
ácido 4-[3-(2,6-difluoro-3-etoxifenil)-7-metilamino-2-oxo-3,4-dihidro-2H-pirimido[4,5-d]pirimidin-1-il]ciclohexancarboxílico;
ácido 4-[3-(2,6-difluoro-3-hidroxifenil)-7-metilamino-2-oxo-3,4-dihidro-2H-pirimido[4,5-d]pirimidin-1-il]ciclohexancarboxílico;
ácido 4-[3-(2-fluoro-3-hidroxi-5-metoxifenil)-7-metilamino-2-oxo-3,4-dihidro-2H-pirimido[4,5-d]pirimidin-1-il]ciclohexancarboxílico;
ácido 4-[3-(2-fluoro-3,5-dimetoxifenil)-7-metilamino-2-oxo-3,4-dihidro-2H-pirimido[4,5-d]pirimidin-1-il]ciclohexancarboxílico;
ácido 4-[3-(2-fluoro-3-metoxi-5-etoxifenil)-7-metilamino-2-oxo-3,4-dihidro-2H-pirimido[4,5-d]pirimidin-1-il]ciclohexancarboxílico;
ácido 4-[3-(2-fluoro-3-hidroxi-5-etoxifenil)-7-metilamino-2-oxo-3,4-dihidro-2H-pirimido[4,5-d]pirimidin-1-il]ciclohexancarboxílico;
ácido 4-[3-(2-fluoro-3-metoxifenil)-7-metilamino-2-oxo-3,4-dihidro-2H-pirimido[4,5-d]pirimidin-1-il]ciclohexancarboxílico;
ácido 4-[3-(2-fluoro-3-etoxifenil)-7-metilamino-2-oxo-3,4-dihidro-2H-pirimido[4,5-d]pirimidin-1-il]ciclohexancarboxílico;
ácido 4-[3-(2-difluoro-3-hidroxifenil)-7-metilamino-2-oxo-3,4-dihidro-2H-pirimido[4,5-d]pirimidin-1-il]ciclohexancarboxílico;
ácido 4-[3-(2-fluoro-6-cloro-3-hidroxi-5-metoxifenil)-7-metilamino-2-oxo-3,4-dihidro-2H-pirimido[4,5-d]pirimidin-1-il]ciclohexancarboxílico;
ácido 4-[3-(2-fluoro-6-cloro-3,5-dimetoxifenil)-7-metilamino-2-oxo-3,4-dihidro-2H-pirimido[4,5-d]pirimidin-1-il]ciclohexancarboxílico;
ácido 4-[3-(2-fluoro-6-cloro-3-metoxi-5-etoxifenil)-7-metilamino-2-oxo-3,4-dihidro-2H-pirimido[4,5-d]pirimidin-1-il]ciclohexancarboxílico;
ácido 4-[3-(2-fluoro-6-cloro-3-hidroxi-5-etoxifenil)-7-metilamino-2-oxo-3,4-dihidro-2H-pirimido[4,5-d]pirimidin-1-il]ciclohexancarboxílico;
ácido 4-[3-(2-fluoro-6-cloro-3-metoxifenil)-7-metilamino-2-oxo-3,4-dihidro-2H-pirimido[4,5-d]pirimidin-1-il]ciclohexancarboxílico;
ácido 4-[3-(2-fluoro-6-cloro-3-etoxifenil)-7-metilamino-2-oxo-3,4-dihidro-2H-pirimido[4,5-d]pirimidin-1-il]ciclohexancarboxílico;
ácido 4-[3-(2-difluoro-6-cloro-3-hidroxifenil)-7-metilamino-2-oxo-3,4-dihidro-2H-pirimido[4,5-d]pirimidin-1-il]ciclohexancarboxílico;
1-ciclopentil-7-(5-diisopropilaminopentilamino)-3-(2,6-difluoro-3-hidroxi-5-metoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopentil-7-(5-diisopropilaminopentilamino)-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopentil-7-(5-diisopropilaminopentilamino)-3-(2,6-difluoro-3-metoxi-5-etoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopentil-7-(5-diisopropilaminopentilamino)-3-(2,6-difluoro-3-hidroxi-5-etoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopentil-7-(5-diisopropilaminopentilamino)-3-(2,6-difluoro-3-metoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopentil-7-(5-diisopropilaminopentilamino)-3-(2,6-difluoro-3-etoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopentil-7-(5-diisopropilaminopentilamino)-3-(2,6-difluoro-3-hidroxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopropil-7-(5-diisopropilaminopentilamino)-3-(2,6-difluoro-3-hidroxi-5-metoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopropil-7-(5-diisopropilaminopentilamino)-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopropil-7-(5-diisopropilaminopentilamino)-3-(2,6-difluoro-3-metoxi-5-etoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopropil-7-(5-diisopropilaminopentilamino)-3-(2,6-difluoro-3-hidroxi-5-etoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopropil-7-(5-diisopropilaminopentilamino)-3-(2,6-difluoro-3-metoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopropil-7-(5-diisopropilaminopentilamino)-3-(2,6-difluoro-3-etoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopropil-7-(5-diisopropilaminopentilamino)-3-(2,6-difluoro-3-hidroxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-etil-7-(5-diisopropilaminopentilamino)-3-(2,6-difluoro-3-hidroxi-5-metoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-etil-7-(5-diisopropilaminopentilamino)-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-etil-7-(5-diisopropilaminopentilamino)-3-(2,6-difluoro-3-metoxi-5-etoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-etil-7-(5-diisopropilaminopentilamino)-3-(2,6-difluoro-3-hidroxi-5-etoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-etil-7-(5-diisopropilaminopentilamino)-3-(2,6-difluoro-3-metoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-etil-7-(5-diisopropilaminopentilamino)-3-(2,6-difluoro-3-etoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-etil-7-(5-diisopropilaminopentilamino)-3-(2,6-difluoro-3-hidroxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopentil-7-(5-diisopropilaminopentilamino)-3-(2-fluoro-3-hidroxi-5-metoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopentil-7-(5-diisopropilaminopentilamino)-3-(2-fluoro-3,5-dimetoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopentil-7-(5-diisopropilaminopentilamino)-3-(2-fluoro-3-metoxi-5-etoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopentil-7-(5-diisopropilaminopentilamino)-3-(2-fluoro-3-hidroxi-5-etoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopentil-7-(5-diisopropilaminopentilamino)-3-(2-fluoro-3-metoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopentil-7-(5-diisopropilaminopentilamino)-3-(2-fluoro-3-etoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopentil-7-(5-diisopropilaminopentilamino)-3-(2-difluoro-3-hidroxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopropil-7-(5-diisopropilaminopentilamino)-3-(2-fluoro-3-hidroxi-5-metoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopropil-7-(5-diisopropilaminopentilamino)-3-(2-fluoro-3,5-dimetoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopropil-7-(5-diisopropilaminopentilamino)-3-(2-fluoro-3-metoxi-5-etoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopropil-7-(5-diisopropilaminopentilamino)-3-(2-fluoro-3-hidroxi-5-etoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopropil-7-(5-diisopropilaminopentilamino)-3-(2-fluoro-3-metoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopropil-7-(5-diisopropilaminopentilamino)-3-(2-fluoro-3-etoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopropil-7-(5-diisopropilaminopentilamino)-3-(2-difluoro-3-hidroxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-etil-7-(5-diisopropilaminopentilamino)-3-(2-fluoro-3-hidroxi-5-metoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-etil-7-(5-diisopropilaminopentilamino)-3-(2-fluoro-3,5-dimetoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-etil-7-(5-diisopropilaminopentilamino)-3-(2-fluoro-3-metoxi-5-etoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-etil-7-(5-diisopropilaminopentilamino)-3-(2-fluoro-3-hidroxi-5-etoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-etil-7-(5-diisopropilaminopentilamino)-3-(2-fluoro-3-metoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-etil-7-(5-diisopropilaminopentilamino)-3-(2-fluoro-3-etoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-etil-7-(5-diisopropilaminopentilamino)-3-(2-difluoro-3-hidroxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopentil-7-(5-diisopropilaminopentilamino)-3-(2-fluoro-6-cloro-3-hidroxi-5-metoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopentil-7-(5-diisopropilaminopentilamino)-3-(2-fluoro-6-cloro-3,5-dimetoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopentil-7-(5-diisopropilaminopentilamino)-3-(2-fluoro-6-cloro-3-metoxi-5-etoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopentil-7-(5-diisopropilaminopentilamino)-3-(2-fluoro-6-cloro-3-hidroxi-5-etoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopentil-7-(5-diisopropilaminopentilamino)-3-(2-fluoro-6-cloro-3-metoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopentil-7-(5-diisopropilaminopentilamino)-3-(2-fluoro-6-cloro-3-etoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopentil-7-(5-diisopropilaminopentilamino)-3-(2-difluoro-6-cloro-3-hidroxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopropil-7-(5-diisopropilaminopentilamino)-3-(2-fluoro-6-cloro-3-hidroxi-5-metoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopropil-7-(5-diisopropilaminopentilamino)-3-(2-fluoro-6-cloro-3,5-dimetoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopropil-7-(5-diisopropilaminopentilamino)-3-(2-fluoro-6-cloro-3-metoxi-5-etoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopropil-7-(5-diisopropilaminopentilamino)-3-(2-fluoro-6-cloro-3-hidroxi-5-etoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopropil-7-(5-diisopropilaminopentilamino)-3-(2-fluoro-6-cloro-3-metoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopropil-7-(5-diisopropilaminopentilamino)-3-(2-fluoro-6-cloro-3-etoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopropil-7-(5-diisopropilaminopentilamino)-3-(2-difluoro-6-cloro-3-hidroxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-etil-7-(5-diisopropilaminopentilamino)-3-(2-fluoro-6-cloro-3-hidroxi-5-metoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-etil-7-(5-diisopropilaminopentilamino)-3-(2-fluoro-6-cloro-3,5-dimetoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-etil-7-(5-diisopropilaminopentilamino)-3-(2-fluoro-6-cloro-3-metoxi-5-etoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-etil-7-(5-diisopropilaminopentilamino)-3-(2-fluoro-6-cloro-3-hidroxi-5-etoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-etil-7-(5-diisopropilaminopentilamino)-3-(2-fluoro-6-cloro-3-metoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-etil-7-(5-diisopropilaminopentilamino)-3-(2-fluoro-6-cloro-3-etoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-etil-7-(5-diisopropilaminopentilamino)-3-(2-difluoro-6-cloro-3-hidroxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopentil-7-(4-aminociclohexilamino)-3-(2,6-difluoro-3-hidroxi-5-metoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopentil-7-(4-aminociclohexilamino)-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopentil-7-(4-aminociclohexilamino)-3-(2,6-difluoro-3-metoxi-5-etoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopentil-7-(4-aminociclohexilamino)-3-(2,6-difluoro-3-hidroxi-5-etoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopentil-7-(4-aminociclohexilamino)-3-(2,6-difluoro-3-metoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopentil-7-(4-aminociclohexilamino)-3-(2,6-difluoro-3-etoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopentil-7-(4-aminociclohexilamino)-3-(2,6-difluoro-3-hidroxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopropil-7-(4-aminociclohexilamino)-3-(2,6-difluoro-3-hidroxi-5-metoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopropil-7-(4-aminociclohexilamino)-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopropil-7-(4-aminociclohexilamino)-3-(2,6-difluoro-3-metoxi-5-etoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopropil-7-(4-aminociclohexilamino)-3-(2,6-difluoro-3-hidroxi-5-etoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopropil-7-(4-aminociclohexilamino)-3-(2,6-difluoro-3-metoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopropil-7-(4-aminociclohexilamino)-3-(2,6-difluoro-3-etoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopropil-7-(4-aminociclohexilamino)-3-(2,6-difluoro-3-hidroxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-etil-7-(4-aminociclohexilamino)-3-(2,6-difluoro-3-hidroxi-5-metoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-etil-7-(4-aminociclohexilamino)-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-etil-7-(4-aminociclohexilamino)-3-(2,6-difluoro-3-metoxi-5-etoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-etil-7-(4-aminociclohexilamino)-3-(2,6-difluoro-3-hidroxi-5-etoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-etil-7-(4-aminociclohexilamino)-3-(2,6-difluoro-3-metoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-etil-7-(4-aminociclohexilamino)-3-(2,6-difluoro-3-etoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-etil-7-(4-aminociclohexilamino)-3-(2,6-difluoro-3-hidroxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopentil-7-(4-aminociclohexilamino)-3-(2-fluoro-3-hidroxi-5-metoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopentil-7-(4-aminociclohexilamino)-3-(2-fluoro-3,5-dimetoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopentil-7-(4-aminociclohexilamino)-3-(2-fluoro-3-metoxi-5-etoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopentil-7-(4-aminociclohexilamino)-3-(2-fluoro-3-hidroxi-5-etoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopentil-7-(4-aminociclohexilamino)-3-(2-fluoro-3-metoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopentil-7-(4-aminociclohexilamino)-3-(2-fluoro-3-etoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopentil-7-(4-aminociclohexilamino)-3-(2-difluoro-3-hidroxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopropil-7-(4-aminociclohexilamino)-3-(2-fluoro-3-hidroxi-5-metoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopropil-7-(4-aminociclohexilamino)-3-(2-fluoro-3,5-dimetoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopropil-7-(4-aminociclohexilamino)-3-(2-fluoro-3-metoxi-5-etoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopropil-7-(4-aminociclohexilamino)-3-(2-fluoro-3-hidroxi-5-etoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopropil-7-(4-aminociclohexilamino)-3-(2-fluoro-3-metoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopropil-7-(4-aminociclohexilamino)-3-(2-fluoro-3-etoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopropil-7-(4-aminociclohexilamino)-3-(2-difluoro-3-hidroxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-etil-7-(4-aminociclohexilamino)-3-(2-fluoro-3-hidroxi-5-metoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-etil-7-(4-aminociclohexilamino)-3-(2-fluoro-3,5-dimetoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-etil-7-(4-aminociclohexilamino)-3-(2-fluoro-3-metoxi-5-etoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-etil-7-(4-aminociclohexilamino)-3-(2-fluoro-3-hidroxi-5-etoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-etil-7-(4-aminociclohexilamino)-3-(2-fluoro-3-metoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-etil-7-(4-aminociclohexilamino)-3-(2-fluoro-3-etoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-etil-7-(4-aminociclohexilamino)-3-(2-difluoro-3-hidroxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopentil-7-(4-aminociclohexilamino)-3-(2-fluoro-6-cloro-3-hidroxi-5-metoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopentil-7-(4-aminociclohexilamino)-3-(2-fluoro-6-cloro-3,5-dimetoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopentil-7-(4-aminociclohexilamino)-3-(2-fluoro-6-cloro-3-metoxi-5-etoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopentil-7-(4-aminociclohexilamino)-3-(2-fluoro-6-cloro-3-hidroxi-5-etoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopentil-7-(4-aminociclohexilamino)-3-(2-fluoro-6-cloro-3-metoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopentil-7-(4-aminociclohexilamino)-3-(2-fluoro-6-cloro-3-etoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopentil-7-(4-aminociclohexilamino)-3-(2-difluoro-6-cloro-3-hidroxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopropil-7-(4-aminociclohexilamino)-3-(2-fluoro-6-cloro-3-hidroxi-5-metoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopropil-7-(4-aminociclohexilamino)-3-(2-fluoro-6-cloro-3,5-dimetoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopropil-7-(4-aminociclohexilamino)-3-(2-fluoro-6-cloro-3-metoxi-5-etoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopropil-7-(4-aminociclohexilamino)-3-(2-fluoro-6-cloro-3-hidroxi-5-etoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopropil-7-(4-aminociclohexilamino)-3-(2-fluoro-6-cloro-3-metoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopropil-7-(4-aminociclohexilamino)-3-(2-fluoro-6-cloro-3-etoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopropil-7-(4-aminociclohexilamino)-3-(2-difluoro-6-cloro-3-hidroxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-etil-7-(4-aminociclohexilamino)-3-(2-fluoro-6-cloro-3-hidroxi-5-metoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-etil-7-(4-aminociclohexilamino)-3-(2-fluoro-6-cloro-3,5-dimetoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-etil-7-(4-aminociclohexilamino)-3-(2-fluoro-6-cloro-3-metoxi-5-etoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-etil-7-(4-aminociclohexilamino)-3-(2-fluoro-6-cloro-3-hidroxi-5-etoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-etil-7-(4-aminociclohexilamino)-3-(2-fluoro-6-cloro-3-metoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-etil-7-(4-aminociclohexilamino)-3-(2-fluoro-6-cloro-3-etoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona; y
1-etil-7-(4-aminociclohexilamino)-3-(2-difluoro-6-cloro-3-hidroxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
así como sus formas de éster y sal farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
Esta invención también proporciona formulaciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula I, junto con un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable para él.
Los compuestos dentro del alcance de la presente invención son inhibidores de las quinasas dependientes de ciclina, como cdk2, cdc2 y cdk4. Algunos de los compuestos de la presente invención también inhiben las tirosina quinasas mediadas por el factor del crecimiento, incluyendo las del factor del crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), factor del crecimiento de fibroblastos (FGF) y factor del crecimiento epidérmico (EGF), así como tirosina quinasas no receptoras, como c-Src. Como inhibidores de tirosina quinasas dependientes de ciclina, así como de tirosina quinasas mediadas por el factor del crecimiento y no receptoras, los compuestos de la presente invención son útiles para tratar, inhibir, controlar o frenar el avance de la proliferación celular excesiva y de los trastornos proliferativos, también conocidos como trastornos hiperproliferativos, como cáncer, psoriasis, proliferación de células del músculo liso vascular asociada con la aterosclerosis, hiperplasia prostática benigna, poliposis adenotamosa familar, neurofibromatosis, fibrosis pulmonar, artritis, glomerulonefritis, retinopatía diabética, glaucoma neovascular u otros trastornos angiogénicos oculares, como retinopatía de premadurez (retinopatías fibroplásicas retrolentales) y angiogénesis, y estenosis y reestenosis vascular postquirúrgica en mamíferos. Los compuestos de esta invención también pueden utilizarse en el tratamiento, la inhibición, la modulación o la mejora de trastornos autoinmunológicos asociados con una actividad inapropiada de proteínas tirosina quinasas, incluyendo esclerosis múltiple, artritis reumatoide, incluyendo la formación de pannus en individuos que padecen artritis reumatoides, y lupus eritematoso sistémico. Los compuestos de esta invención también son útiles en regímenes para inhibir la actividad tirosina quinasa asociada con la osteoporosis o trastornos de reabsorción ósea osteoclástica excesiva, y en enfermedades en que las células reciben señales proinflamatorias, como enfermedad del intestino inflamatoria, pancreatitis y asma.
\newpage
Los cánceres que pueden ser inhibidos, tratados o controlados con los compuestos, los procedimientos y las formulaciones farmacéuticas de la presente incluyen, pero no se limitan a cánceres de mama, de próstata, testicular, de pulmón, ovárico, uterino, de vejiga, de colon, de recto, de estómago, pancreático, hepático, melanoma, esofágico, de cerebro, sarcoma de Kaposi, carcinomas de células escamosas, leucemias, gliomas y linfomas.
Otra realización de esta invención es un procedimiento para tratar sujetos que padecen enfermedades provocadas por la proliferación celular. El procedimiento implica inhibir la proliferación de células tumorigénicas de origen epitelial y la proliferación de células del músculo liso vascular y/o la migración celular mediante la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I a un sujeto que necesite tratamiento.
Otra realización de esta invención es un procedimiento para tratar sujetos que padecen enfermedades provocadas por virus tumorales de ADN, como herpesvirus.
Los compuestos de esta invención también pueden utilizarse en combinaciones terapéuticas con otros inhibidores de quinasas dependientes de ciclina (CDK). Éstos incluyen inhibidores de CDK sintéticos, como purinas, alcaloides, indirrubinas, flavonoides, paulonas, butirolactona I, e himenialdisina.
Los ejemplos de purinas que pueden utilizarse en combinaciones y regímenes farmacéuticos de esta invención incluyen olomoucina, roscovitina, CVT-313, isopentiladenina, purvalanol B, y 6-ciclohexilmetoxi-9H-purin-2-ilamina, también conocida como NU-2058. Los inhibidores de CDK alcaloides incluyen estaurosporina, UCN-01 y CPG 41 251. Las indirrubinas incluyen indirrubina y sus análogos, incluyendo ácido indirrubin-5-sulfónico, 5-cloroindirrubina, e indirrubin-3'-monoxima. Los flavonoides útiles incluyen flavopiridol, su derivado de descloro, L86-8276, y tioflavopiridol. También es útil la genisteína, una isoflavona natural.
Los compuestos de la presente también pueden utilizarse en regímenes de fármacos con taxanos, como paclitaxel y docetaxel.
Para indicaciones para tratar el cáncer de vejiga, los compuestos de la presente pueden utilizarse en regímenes con agentes como PACIS® (BCG, live - BioChem Pharma Inc.) y VALSTAR® (valrrubicina - Anthra Pharmaceuticals). Para el cáncer de cerebro, incluyendo el glioblastoma multiforme recurrente, las combinaciones pueden incluir GLIADEL® (oblea de carmustina para implantación), financiado por Guilford Pharmaceuticals Inc.
Los fármacos para el cáncer de mama que pueden utilizarse en las combinaciones de esta invención incluyen ADRIAMYCIN® (doxorrubicina); AREDIA® (pamidronato disodio para inyección - Ciba Geigy Corporation Pharmaceuticals Division); ARIMIDEX® (anastrozol - AstraZeneca Pharmaceuticals); AROMASIN® (exemestano - Pharmacia & Upjohn Company); CYTOXAN® (ciclofosfamida); ELLENCE® (hidrocloruro de epirrubicina - Pharmacia & Upjohn); FARESTON® (citrato de toremifeno - Orion Corporation); FEMARA® (letrozol - Novartis Pharmaceuticals Company); GEMZAR® (gemcitabina); HERCEPTIN® (trastuzumab - Genentech, Inc.); MEGACE® (acetato de megestrol); NAVELBINE® (vinorelbina); NOLVADEX® (citrato de tamoxifeno - AstraZeneca Pharmaceuticals); TAXOL® (paclitaxel - Bristol-Myers Squibb); TAXOTERE® (docetaxel - Aventis, Inc.); XELODA® (capecitabina - Roche); y ZOLADEX® (acetato de goserelina).
Los compuestos de esta invención también pueden utilizarse antes, en combinación o después de combinaciones o regímenes de quimioterapia conocidos en la técnica. Los ejemplos de combinaciones de quimioterapia utilizadas en el tratamiento o la inhibición del cáncer de mama incluyen ciclofosfamida (CYTOXAN®); metotrexato (AMETHOPTERIN®, MEXATE®, o FOLEX®); y fluorouracilo (Fluorouracil, 5-Fu, o ADRUCIL®). Esta terapia de combinación a menudo se denomina "CMF". Otro régimen relacionado es la administración de doxorrubicina (ADRIAMYCIN®), seguida de la terapia "CMF". El régimen denominado "CAF" comprende combinaciones de ciclofosfamida, doxorrubicina y fluorouracilo. Las combinaciones de doxorrubicina (ADRIAMYCIN®) y ciclofosfamida se denominan "AC". Otra combinación terapéutica convencional para el cáncer de mama es el régimen AC, doxorrubicina (ADRIAMYCIN®) y ciclofosfamida, combinados con paclitaxel (TAXOL®). Otro régimen convencional de tratamiento es la combinación de ciclofosfamida (CYTOXAN®), epirrubicina (ELLENCE®) y fluorouracilo.
Las terapias de combinación para el cáncer de colon y rectal pueden incluir una cantidad eficaz de un compuesto de esta invención y una inyección de CAMPTOSAR® (hidrocloruro de irinotecano), disponible en Pharmacia & Upjohn.
Los cánceres de cabeza y cuello, incluyendo xerostomía de moderado a grave, pueden tratarse con un compuesto de esta invención y ETHYOL® (amifostina) para inyección, disponible en US Bioscience. Los regímenes para el tratamiento o la mejora del sarcoma de Kaposi incluyen los compuestos de esta invención y PANRETIN® (gel de alitretinoína al 0,1% - Ligand Pharmaceuticals), DAUNOXOME® (liposomas de citrato de daunorrubicina - NeXstar), y TAXOL® (paclitaxel para inyección - Bristol Myers Squibb Co. Pharmaceutical Research Institute).
Los regímenes para la leucemia pueden incluir combinaciones con BUSULFEX® (busulfano - Orphan Medical Inc); CAMPATH® (alemtuzumab - de Millennium and ILEX Partners, LP); HCl de daunorrubicina (Bedford Laboratories, Div. Ben Venue Laboratories, Inc.); disolución B de Elliott (cloruro de calcio, dextrosa, sulfato de magnesio, cloruro de potasio, bicarbonato de sodio, cloruro de sodio, fosfato de sodio y dibásico) para inyección, financiado por Orphan Medical Incorporated; GLEEVEC® (mesilato de imatinib) de Novartis Pharmaceuticals Corporation; NEUPOGEN® (filgrastim) de Amgen, Inc.; MYLOTARG® (gemtuzumab ozogamicina) para inyección, disponible en Wyeth; y TRISENOX® (trióxido de arsénico) de Cell Therapeutics, Inc.
Los regímenes para el cáncer de pulmón incluyen combinaciones de agentes de la presente invención y ETHYOL® (amifostina - Alza); ETOPOPHOS® (fosfato de etopósido - Bristol-Myers Squibb); GEMZAR® (HCl de gemcitabina para inyección - Eli Lilly & Co.); HYCAMTIN® (hidrocloruro de topotecano para inyección - GlaxoSmithKline); TAXOL® (paclitaxel para inyección - Bristol Myers Squibb Co. Pharmaceutical Research Institute); TAXOTERE® (docetaxel - disponible en Aventis Pharmaceuticals).
Los tratamientos de combinación para el linfoma, como la leucemia meningítica o el linfoma linfocítico, pueden incluir disolución B de Elliott (cloruro de calcio, dextrosa, sulfato de magnesio, cloruro de potasio, bicarbonato de sodio, cloruro de sodio, fosfato de sodio y dibásico para inyección - Orphan Medical Incorporated) en mezclas con metotrexato de sodio y/o citarabina para la administración intratecal. También resultan útiles el Intron A (interferón alfa-2a - Schering Corp.); RITUXAN® (rituximab), financiado por Genentech, Inc.; ONTAK® (denileuquindiftitox), comercializado por Ligand Pharmaceuticals y fabricado por Seragen, Inc. para el tratamiento del linfoma de células T cutáneo persistente o recurrente (CTCL), una forma rara de crecimiento lento del linfoma no hodgkiniano, en que las células malignas expresan el componente CD25 del receptor de IL-2. Los compuestos de esta invención también pueden utilizarse en regímenes con cápsulas de TARGRETIN® (bexaroteno) de Ligand Pharmaceuticals Inc. para el tratamiento de manifestaciones cutáneas del linfoma de células T, en particular en pacientes que son refractarios al menos a una terapia sistémica anterior, o con UVADEX® (disolución estéril de metoxsaleno, 20 mcg/ml), disponible en Therakos, Inc., para el tratamiento paliativo de manifestaciones en la piel del linfoma de células T cutáneo que no han respondido a otros tratamientos.
En las combinaciones para el tratamiento o la inhibición del melanoma, los compuestos pueden combinarse en regímenes con PROLEUKIN® (aldesleuquina) de Chiron Corporation, en particular para el tratamiento de adultos con melanoma metastásico y para pacientes con carcinoma de células renales metastásico.
Los compuestos de la presente pueden utilizarse en regímenes con DepoCyt® (inyección de liposomas de citarabina, 10 mg/ml) de DepoTech Corporation para el tratamiento de la meningitis linfomatosa u otras formas de meningitis neoplásica asociada con tumores sólidos, linfoma o leucemia.
Los comprimidos de DOSTINEX® (cabergolina) de Pharmacia & Upjohn Company pueden combinarse con los compuestos de la presente para el tratamiento de trastornos hiperprolactinémicos, tanto idiopáticos como debidos a adenomas pituitarios.
Para la inhibición o el tratamiento de cánceres de ovario, el compuesto de la presente puede combinarse con DOXIL® (inyección de liposomas de HCl de doxorrubicina) de Alza Corporation; HYCAMTIN® (HCl de topotecano) de SmithKline Beecham; o TAXOL® (paclitaxel) de Bristol-Myers Squibb Company.
En regímenes para los cánceres pancreáticos, las combinaciones de la presente pueden incluir GEMZAR® (HCl de gemcitabina), disponible en Eli Lilly & Co. Para cánceres de próstata, la combinación puede incluir LUPRON DEPOT® (acetato de leuprolida) para inyección, financiado por TAP Holdings Incorporated; comprimidos de NILANDRON® (nilutamida), financiado por GH Besselaar Associates Incorporated; NOVANTRONE® (hidrocloruro de mitoxantrona) para inyección, Immunex Corporation; TRELSTAR DEPOT® (pamoato de triptorelina) para una suspensión inyectable, de Debio Recherche Pharmaceutique S.A.; VIADUR® (implante de acetato de leuprolida) de Alza Corporation; ZOLADEX® (implante de acetato de goserelina) de Zeneca Pharmaceuticals; o el sistema de termoterapia de microondas Urowave de Dornier Medical Systems, Inc., que es un tratamiento no quirúrgico alternativo a la resección transuretral de la próstata.
Los compuestos de esta invención también pueden utilizarse antes, al mismo tiempo o después de regímenes de agentes alquilantes quimioterapéuticos. Los agentes alquilantes útiles incluyen los conocidos en la técnica, incluyendo bis(clorofenil)aminas, como ciclofosfamida, mecloroetamina, clorambucilo o melfalano; nitrosoureas, como carmustina, lomustina, o semustina; aziridinas, como tiotepa o trietilenmelamina; alquilsulfonatos, como busulfano; u otros agentes de alquilación, incluyendo procarbazina, dacarbazina, hexametilmelamina, altretamina, y cisplatino.
Los compuestos de esta invención también pueden utilizarse en combinaciones y regímenes farmacéuticos y otros procedimientos de tratamiento para la reestenosis. Los compuestos de la presente pueden utilizarse con braquiterapia (radiación gamma o beta), sonoterapia, crioterapia, implantes de células endoteliales, o tratamientos de óxido nítrico para la reestenosis. También pueden administrarse junto con endoprótesis vasculares que se emplean después de una angioplastia, incluyendo endoprótesis vasculares biodegradables, y endoprótesis vasculares revestidas con fármacos o ADN u de elución de fármacos. Los ejemplos de compuestos que pueden utilizarse en endoprótesis vasculares que contengan fármacos incluyen dexametasona, actinomicina-D, rapamicina, sirolimus, o paclitaxel.
Otra realización de esta invención comprende un compuesto de esta invención incorporado en una endoprótesis vascular, o revestido sobre ésta, que puede fabricarse mediante técnicas convencionales conocidas en la técnica. Los tipos no limitantes de endoprótesis vasculares que pueden modificarse o revestirse con compuestos de la presente incluyen la endoprótesis vascular coronaria de elución de fármacos Cook ACHIEVE^{TM} (Cook Group Inc.), la endoprótesis vascular Gianturco Rubin (Cook Europe, Denmark), la endoprótesis vascular expandible de balón Palmaz-Shatz® (Johnson & Johnson), el Guidant ACS Multi-Link (Guidant Corp.), la endoprótesis vascular Wiktor® (Medtronic - patente de EEUU nº 4.886.062), la endoprótesis vascular Strecker (Boston Scientific), la endoprótesis vascular Symphony (Boston Scientific), la endoprótesis vascular coronaria revestida de paclitaxel NIR® Conformer (Boston Scientific), la endoprótesis vascular coronaria DISA S-FLEX (Disa Vascular), la endoprótesis vascular ACS MULTI-LINK® (Guidant), y las endoprótesis intravasculares WALLSTENT® (Schneider, Zurich, Suiza).
Las endoprótesis vasculares metálicas pueden revestirse con compuestos de esta invención conocidos en la técnica. La superficie puede unirse covalentemente con un organosilano que contenga sitios amina reactivos, como un óxido metálico o un organosilano con una funcionalidad vinilo. Después un material de revestimiento biocompatible puede unirse covalentemente al organosilano. La capa de revestimiento que contiene un compuesto de esta invención, solo o en combinación con otros agentes farmacológicamente activos, también puede aplicarse con un precursor polimérico dividido o disuelto en un disolvente o vehículo polimérico que después puede curarse in situ. El revestimiento puede aplicarse mediante técnicas convencionales, como inmersión o pulverización. Los procedimientos para revestir endoprótesis vasculares se describen en el documento WO 96/32907; patente de EEUU nº 5.607.475; patente de EEUU nº 5.356.433; patente de EEUU nº 5.213.898; patente de EEUU nº 5.049.403; patente de EEUU nº 4.807.784; patente de EEUU nº 4.565.740; patente de EEUU nº 6.361.819; documento US20020009535 A1; documento US20010027340 A1; patente de EEUU nº 5.980.972; y documento WO0062830 A2.
Los fármacos antiplaquetas que pueden utilizarse junto con los compuestos de esta invención para tratar, inhibir o retrasar la aparición de la reestenosis, opcionalmente junto con endoprótesis vasculares de elución de fármacos, son los inhibidores de la glicoproteína IIb/IIIa de plaquetas, como abciximab, eptifabatida, integrelina, lamifibano, y tirofibano. Otros agentes antiplaquetas útiles incluyen aspirina, cilostazol, ticlopidina, clopdogrel, sulfinpirazona, dipiridamol, y ridogrel.
Los compuestos de esta invención pueden formularse y administrarse en una amplia diversidad de formas de dosificación oral y parenteral, incluyendo la administración transdérmica y rectal. Los expertos en la técnica sabrán que las siguientes formas de dosificación pueden comprender, como componente activo, un compuesto de fórmula I o su correspondiente solvato o sal farmacéuticamente aceptable.
Otra realización de esta invención es una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I junto con un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable para éste. Para preparar las composiciones farmacéuticas con los compuestos de la presente invención, los vehículos farmacéuticamente aceptables pueden ser sólidos o líquidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, comprimidos, píldoras, cápsulas, sellos, supositorios, y gránulso dispensables. Un vehículo sólido puede ser una o más sustancias que también pueden actuar como diluyentes, agentes aromatizantes, ligantes, conservantes, agentes de disgregación de comprimidos o un material encapsulante.
En los polvos, el vehículo es un sólido finamente dividido, como talco o almidón, mezclado con el componente activo finamente dividido. En los comprimidos el componente activo se mezcla con el vehículo que tiene las propiedades de unión necesarias, en proporciones adecuadas, y se compacta con la forma y el tamaño deseados.
Las formulaciones de esta invención contienen preferiblemente de aproximadamente 5% a aproximadamente 70% o más del compuesto activo. Los vehículos adecuados incluyen carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, una cera con bajo punto de fusión, mantequilla de cacao y similares. Una forma preferida para un uso oral son las cápsulas, que incluyen la formulación del compuesto activo con un material encapsulante, como un vehículo, que proporciona una cápsula en que el componente activo, con o sin otros vehículos, está rodeado por un vehículo que, por tanto, está en asociación con él. De forma similar, se incluyen sellos y pastillas para chupar. Los comprimidos, polvos, cápsulas, píldoras, sellos y pastillas para chupar pueden utilizarse como formas de dosificación sólidas adecuadas para la administración oral.
Para preparar supositorios, en primer lugar se funde una cera con bajo punto de fusión, como una mezcla de glicéridos de ácidos grasos o mantequilla de cacao, y el componente activo se dispersa de manera homogénea en su interior, como mediante agitación. La mezcla homogénea fundida entonces se vierte en moldes de tamaño conveniente, se deja enfriar y, por tanto, solidificar.
Las preparaciones en forma líquida incluyen disoluciones, suspensiones y emulsiones, como agua o disoluciones de agua/propilenglicol. Para la inyección parenteral, las preparaciones líquidas pueden formularse en disolución en una disolución de polietilenglicol acuoso, disolución salina isotónica, glucosa acuosa al 5% y similares. Las disoluciones acuosas adecuadas para un uso oral pueden prepararse disolviendo el componente activo en agua y añadiendo colorantes, aromas y agentes estabilizantes y espesantes adecuados, según se desee. Las suspensiones acuosas adecuadas para un uso oral pueden fabricarse dispersando el componente activo finamente dividido en agua y mezclando con un material viscoso, como gomas naturales o sintéticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio u otros agentes suspensores bien conocidos.
También se incluyen preparaciones en forma sólida previstas para convertirse, un poco antes de su uso, en preparaciones en forma líquida para la administración oral. Estas formas líquidas incluyen disoluciones, suspensiones y emulsiones. Estas preparaciones pueden contener, además del componente activo, colorantes, aromas, estabilizantes, tampones, edulcorantes naturales y artificiales, dispersantes, espesantes, agentes solubilizantes y similares. Pueden emplearse ceras, polímeros, micropartícuals y similares para preparar formas de dosificación de liberación sostenida. Además pueden emplearse bombas osmóticas para administrar el compuesto activo de manera uniforme a lo largo de un periodo prolongado.
Las preparaciones farmacéuticas de la invención están preferiblemente en una forma de dosificación unitaria. En esta forma, la preparación se subdivide en dosis unitarias que contienen las cantidades apropiadas del componente activo. La forma de dosificación unitaria puede ser una preparación envasada, conteniendo dicho envase cantidades discretas de la preparación, como comprimidos envasados, cápsulas y polvos en viales o ampollas. Además, la forma de dosificación unitaria puede ser una cápsula, un comprimido, un sello, o una pastilla para chupar en sí mismos, o puede ser el número apropiado de cualquiera de éstos en una forma envasada.
Una cantidad o una dosis farmacéutica o terapéuticamente eficaz de un compuesto de esta invención en general será de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal diarios. Las dosis típicas de adultos serán de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 800 mg/día. La cantidad del componente activo en una preparación de dosis unitaria puede variarse o ajustarse de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 500 mg, preferiblemente de aproximadamente 0,5 a 100 mg según la aplicación concreta y la potencia del componente activo. Si se desea, la composición puede contener otros agentes terapéuticos compatibles. A un sujeto que necesite tratamiento con un compuesto de esta invención se le administra una dosificación de aproximadamente 1 a aproximadamente 500 mg/día, en una sola dosis o en múltiples dosis a lo largo de un periodo de 24 horas.
Los compuestos de la presente invención son capaces de unirse e inhibir la actividad de proteínas que tengan la capacidad de fosforilar otras proteínas, como cdk, PDGFr, FGFr, c-Src y EGFr-FL. Las cdk forman complejos con las ciclinas y estos complejos fosforilan proteínas clave que permiten a la célula avanzar a lo largo del ciclo celular (Meijer L., Progress in Cell Cycle Research, 1995, 1:351-363). Los compuestos de esta invención inhiben esta fosforilación y, por tanto, pueden utilizarse como agentes antiproliferativos para el tratamiento del cáncer y/o la reestenosis y otras enfermedades proliferativas.
Se entenderá que una cantidad o una dosis farmacéutica o terapéuticamente eficaz de un compuesto de esta invención es una cantidad que proporcionará la inhibición de la actividad de las proteínas y los mecanismos de fosforilación descritos en la presente. También se entenderá que una cantidad o una dosis farmacéutica o terapéuticamente eficaz de un compuesto de esta invención es una cantidad suficiente para proporcionar un efecto preventivo, inhibidor, de mejora o de disminución sobre las enfermedades descritas en la presente, sus síntomas o los orígenes fisiológicos.
Debido a su actividad inhibidora contra cdk y otras quinasas, los compuestos de la presente invención también son herramientas de investigación útiles para estudiar el mecanismo de acción de estas quinasas, tanto in vitro como in vivo.
Aunque las formas de la invención en la presente constituyen las realizaciones preferidas en la presente, son posibles muchas otras. En la presente no se pretende mencionar todas las posibles formas equivalentes o ramificaciones de la invención. Se entiende que los términos utilizados en la presente son simplemente descriptivos y no limitantes, y los expertos en la técnica comprenderán que pueden realizarse diversos cambios sin apartarse del espíritu o del alcance de la invención.
Los compuestos de la invención pueden formularse de manera convencional para proporcionar formas de dosificación convenientes para la administración a mamíferos mediante diversas vías, incluyendo la vía oral, parenteral (es decir, subcutánea, intravenosa e intramuscular), transdérmica, por ejemplo crema o parche para la piel de liberación lenta, así como mediante dispositivos de liberación lenta, como bombas osmóticas, supositorios y sellos bucales. Los siguientes ejemplos no limitantes ilustran más a fondo cómo se pueden formular con facilidad los compuestos de esta invención.
Formulación de comprimidos de 50 mg
31
El agente activo de esta invención, la lactosa y el almidón de maíz (para la mezcla) se mezclan hasta la uniformidad. El almidón de maíz (para la pasta) se suspende en 600 ml de agua y se calienta con agitación para formar una pasta. Esta pasta se utiliza para granular los polvos mezclados. Los gránulos húmedos se hacen pasar a través de un tamiz de mano nº 8 y se secan a 80ºC. Los gránulos secos entonces se hacen pasar a través de un tamiz nº 16. La mezcla se lubrica con estearato de magnesio al 1% y se comprime en comprimidos en una máquina de formación de comprimidos convencional. Los comprimidos son útiles para tratar cánceres, como cáncer de mama, de próstata, de pulmón, ovárico, de colon, pancreático, melanoma, esofágico, de cerebro, sarcoma de Kaposi y linfomas.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación de una suspensión oral
32
La disolución de sorbitol se añade a 40 ml de agua destilada, y la piridopirimidina se suspende en ella. Se añaden la sacarina, el benzoato de sodio y el aroma y se disuelven. El volumen se ajusta a 100 ml con agua destilada. Cada mililitro de jarabe contiene 5 mg del compuesto de la invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación de una disolución parenteral
En una disolución de 700 ml de propilenglicol y 200 ml de agua para inyección se suspenden 20,0 g de 1-ciclopentil-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-7-(4-dimetilaminobutilamino)-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona con agitación. Después de completar la suspensión el pH se ajusta a 5,5 con ácido clorhídrico, y el volumen se ajusta a 1000 ml con agua para inyección. La formulación se esteriliza, se introduce en ampollas de 5,0 ml que contienen cada una 2,0 ml (que representan 40 mg del compuesto de la invención) y se sellan bajo una atmósfera de nitrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
Supositorios
Una mezcla de 400 mg de 1-ciclopentil-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-7-(4-dimetilaminobutilamino)-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona y 600 mg de aceite de teobroma se agitan a 60ºC hasta la uniformidad. La mezcla se enfría y se deja endurecer en un molde ahusado para proporcionar un supositorio de 1 g.
\vskip1.000000\baselineskip
Formulación de liberación lenta
Se convierten 500 miligramos de 1-ciclopentil-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-7-(4-dimetilaminobutilamino)-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona en una sal hidrocloruro y se colocan en una bomba osmótica Oros para la liberación controlada para el tratamiento de la aterosclerosis.
\vskip1.000000\baselineskip
Formulación de parche para la piel
Se mezclan 50 miligramos de 1-ciclopentil-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-7-(4-dimetilaminobutilamino)-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona con 50 mg de monolaurato de propilenglicol en un adhesivo de polidimetilsiloxano. La mezcla se dispone en capa sobre una película elástica fabricada con una formulación adhesiva de polibuteno, poliisobutileno y monolaurato de propilenglicol. Las capas se colocan entre 2 capas de película de poliuretano. Se une una capa de refuerzo de liberación a la superficie adhesiva y se retira antes de la aplicación a la superficie de la piel. El monolaurato de propilenglicol actúa como agente para potenciar la permeación.

Claims (9)

1. Un compuesto de fórmula:
33
en la que:
A es O;
B y D son N, y C es CH_{2};
R_{1} se selecciona del grupo de alquilo C_{1}-C_{6} de cadena lineal o ramificada, opcionalmente sustituido con -COOH, o
a) un anillo fenilo, bencilo o cicloalquilo C_{3}-C_{8}, o un anillo -CH_{2}-(cicloalquilo C_{3}-C_{8}), estando los anillos de los grupos fenilo, bencilo o cicloalquilo opcionalmente sustituidos con 1 o 2 grupos COOH o CH_{2}-COOH; o
b) un resto piperidina o piperazina seleccionado del grupo de:
34
estando los anillos de los restos de piperidina o piperazina opcionalmente sustituidos con 1 ó 2 grupos COOH o -CH_{2}-COOH; o
\vskip1.000000\baselineskip
c) un resto tetrahidropirano o morfolina de fórmulas:
35
R_{2} es H, Cl o F;
R_{3} es H, Cl o F, con la condición de que al menos uno de R_{2} o R_{3} es F;
R_{4} es H, OH, -OCH_{3}, o -OCH_{2}CH_{3}, con la condición de que si R_{4} es H, R_{2} y R_{3} no son H;
R_{5} es -OCH_{3}, o -OCH_{2}CH_{3};
R_{6} se selecciona del grupo de H, -(alquil C_{1}-C_{5})-NH_{2}, -(alquil C_{1}-C_{5})-NH-(alquil C_{1}-C_{3})-R_{11}, -(alquil C_{1}-C_{5})-N-(alquil C_{1}-C_{3}-R_{11})_{2}, -O-(alquil C_{1}-C_{5})-NH_{2}, -O-(alquil C_{1}-C_{5})-NH-(alquil C_{1}-C_{3})-R_{11}, -O-(alquil C_{1}-C_{5})-N-(alquil C_{1}-C_{3}-R_{11})_{2}, -CH(CH_{2}OH)_{2}, -(alquil C_{1}-C_{3})-(CH_{2}OH), -(alquil C_{1}-C_{3})-O-(alquil C_{1}-C_{3})-R_{11}, -(alquil C_{1}-C_{3})-O-(alquil C_{1}-C_{3})-NH_{2}, -(alquil C_{1}-C_{3})-O-(alquil C_{1}-C_{3})-NH-(alquil C_{1}-C_{3})-R_{11}, -(alquil C_{1}-C_{3})-O-(alquil C_{1}-C_{3})-N(alquil C_{1}-C_{3}-R_{11})_{2}, fenilo sustituido con 1 ó 2 grupos seleccionados de NH_{2}, -N(alquilo C_{1}-C_{3}), -N(alquilo C_{1}-C_{3})_{2}, CN o -(alquil C_{1}-C_{3})-tetrazol, o alquilo C_{1}-C_{6},
36
o
37
estando cada una de las cadenas de alquilo de cualquier grupo en esta definición de R_{4} opcionalmente sustituida con de 1 a 4 grupos OH;
\vskip1.000000\baselineskip
R_{7}, en cada caso se selecciona independientemente de H, -NH_{2}, NH(alquilo C_{1}-C_{3}), N(alquilo C_{1}-C_{3})_{2}, o alquilo C_{1}-C_{3};
R_{8} es H, OH o alquilo C_{1}-C_{3};
R_{9} es H, OH, -NH_{2}, NH(alquilo C_{1}-C_{3}), o N(alquilo C_{1}-C_{3})_{2};
R_{11} es H, CN, OH, NH_{2}, F, o CF_{3};
o su forma de éster o sal farmacéuticamente aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un compuesto de la reivindicación 1, seleccionado del grupo de:
1-ciclopentil-7-(4-dietilaminobutilamino)-3-(2,6-difluoro-3-hidroxi-5-metoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopentil-7-(4-dietilaminobutilamino)-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
(S,S)-1-ciclopentil-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-7-[(5-hidroximetil-2-fenil[1,3]dioxolan-4-ilmetil)amino]-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
(S,S)-1-ciclopentil-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-7-(2,3,4-trihidroxibutilamino)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopentil-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-7-(4-hidroxiciclohexilamino)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopentil-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-7-(2-hidroxi-1-hidroximetiletilamino)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
7-(3-amino-2-hidroxipropilamino)-1-ciclopentil-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopentil-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-7-[2-(2-hidroxietoxi)etilamino]-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopropil-7-(4-dietilaminobutilamino)-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona; o
7-(4-dietilaminobutilamino)-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-etil-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
o su forma de éster o sal farmacéuticamente aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Un compuesto de la reivindicación 1, seleccionado del grupo de:
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-etil-7-(2-hidroxi-1-hidroximetiletilamino)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-etil-7-(4-hidroxiciclohexilamino)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopentil-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-7-(2,3-dihidroxibutilamino)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopentil-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-7-(2.3-dihidroxipropilamino)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
7-(4-amino-2,3-dihidroxibutilamino)-1-ciclopentil-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopentil-3-(2-fluoro-3,5-dimetoxifenil)-7-([S,S]-2,3,4-trihidroxibutilamino)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-etil-7-[2-(2-hidroxietoxi)etilamino]-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
7-(4-amino-2,3-dihidroxibutilamino)-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-etil-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
7-{3-[bis-(2-hidroxietil)amino]propilamino}-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-etil-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona; o
1-ciclopentil-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-7-(2,3-dihidroxipropilamino)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
o su forma de éster o sal farmacéuticamente aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Un compuesto de la reivindicación 1, seleccionado del grupo de:
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-7-(2,3-dihidroxibutilamino)-1-etil-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
4-[3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-7-metilamino-2-oxo-3,4-dihidro-2H-pirimido[4,5-d]pirimidin-1-il]ciclohexancarboxilato de etilo;
ácido 4-[3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-7-metilamino-2-oxo-3,4-dihidro-2H-pirimido[4,5-d]pirimidin-1-il]ciclohexancarboxílico;
7-amino-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-piperidin-4-il-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona; compuesta con ácido trifluoroacético;
1-ciclopentil-3-(2-fluoro-3,5-dimetoxifenil)-7-(2-hidroxi-1-hidroximetiletilamino)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-etil-3-(2-fluoro-3,5-dimetoxifenil)-7-(4-hidroxibutilamino)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
(S)-1-ciclopentil-7-(2,3-dihidroxipropilamino)-3-(2-fluoro-3,5-dimetoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-etil-3-(2-fluoro-3,5-dimetoxifenil)-7-(4-hidroxiciclohexilamino)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
ácido 4-[3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-7-metilamino-2-oxo-3,4-dihidro-2H-pirimido[4,5,d]pirimidin-1-il]-piperidin-1-carboxílico; o
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-7-metilamino-1-piperidin-4-il-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-7-(2,3-dihidroxipropilamino)-1-etil-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopentil-7-(4-dietilaminobutilamino)-3-(3-etoxi-2,6-difluorofenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
(R)-1-ciclopentil-7-(2,3-dihidroxipropilamino)-3-(2-fluoro-3,5-dimetoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-etil-3-(2-fluoro-3,5-dimetoxifenil)-7-[2-(2-hidroxietoxi)etilamino]-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5,d]pirimidin-2-ona; o
1-ciclopentil-3-(2-fluoro-3,5-dimetoxifenil)-7-(trans-4-hidroxiciclohexilamino)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
o su forma de éster o sal farmacéuticamente aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
5. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
6. Un compuesto de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
38
en la que:
R_{2} es Cl o F;
R_{3} es Cl o F, con la condición de que al menos uno de R_{2} o R_{3} es F;
R_{4} es H, OH, -OCH_{3}, o -OCH_{2}CH_{3};
R_{5} es -OCH_{3}, o -OCH_{2}CH_{3}; y
Ra se selecciona del grupo de NH_{2}, I, CN, -CH_{2}CN, -C(O)CN, -CH_{2}OH, -C(O)OR, -CH_{2}C(O)OR, -C(O)C(O)OR; y
R se selecciona de H o alquilo C_{1}-C_{6}.
\vskip1.000000\baselineskip
7. Un compuesto de la reivindicación 6, en el que R_{2} y R_{3} son flúor, y R_{4}, R_{5}, Ra y R son como se define en la reivindicación 6.
8. Un compuesto de la reivindicación 6, en el que R_{2} y R_{3} son flúor, R_{4} es -OCH_{3}, R_{5} es -OCH_{3} o -OCH_{2}CH_{3}, Ra es NH_{2}, I, CN, -CH_{2}CN, -C(O)CN, -CH_{2}OH, -C(O)OR, -CH_{2}C(O)OR, o -C(O)C(O)OR; y R es H o alquilo C_{1}-C_{6}.
9. Un compuesto de fórmulas:
\vskip1.000000\baselineskip
39 
\newpage
en las que:
R_{4} es H, OH, -OCH_{3}, o -OCH_{2}CH_{3};
R_{5} es -OCH_{3}, o -OCH_{2}CH_{3};
Rb se selecciona de NH_{2}, I, CN, -CH_{2}CN, -C(O)CN, -CH_{2}OH, -C(O)OR, -CH_{2}C(O)OR, -C(O)C(O)OR; con la condición de que cuando Rb es -C(O)H, R_{4} y R_{5} no son ambos -OCH_{3}; y
R se selecciona de H o alquilo C_{1}-C_{6}.
ES03771234T 2002-07-25 2003-07-21 Pirimidopirimidonas como inhibidores de quinasas. Expired - Lifetime ES2335659T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US39863802P 2002-07-25 2002-07-25
US398638P 2002-07-25

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2335659T3 true ES2335659T3 (es) 2010-03-31

Family

ID=31188438

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES03771234T Expired - Lifetime ES2335659T3 (es) 2002-07-25 2003-07-21 Pirimidopirimidonas como inhibidores de quinasas.

Country Status (18)

Country Link
US (1) US7196090B2 (es)
EP (1) EP1549651B1 (es)
JP (1) JP2005538992A (es)
AR (1) AR040513A1 (es)
AT (1) ATE452891T1 (es)
AU (1) AU2003249442A1 (es)
BR (1) BR0312867A (es)
CA (1) CA2493633C (es)
DE (1) DE60330694D1 (es)
ES (1) ES2335659T3 (es)
GT (1) GT200300150A (es)
HN (1) HN2003000227A (es)
MX (1) MXPA05000814A (es)
PA (1) PA8577501A1 (es)
PE (1) PE20040688A1 (es)
TW (1) TW200413375A (es)
UY (1) UY27906A1 (es)
WO (1) WO2004011465A1 (es)

Families Citing this family (76)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8236048B2 (en) * 2000-05-12 2012-08-07 Cordis Corporation Drug/drug delivery systems for the prevention and treatment of vascular disease
JP4214729B2 (ja) * 2002-07-25 2009-01-28 コニカミノルタホールディングス株式会社 硬化性白インク組成物
US7084270B2 (en) 2002-08-14 2006-08-01 Hoffman-La Roche Inc. Pyrimido compounds having antiproliferative activity
US7129351B2 (en) * 2002-11-04 2006-10-31 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrimido compounds having antiproliferative activity
MXPA05010765A (es) * 2003-04-10 2005-12-12 Hoffmann La Roche Compuestos pirimido.
GB0313511D0 (en) * 2003-06-11 2003-07-16 Cyclacel Ltd Combination
CN1860118A (zh) * 2003-07-29 2006-11-08 Irm责任有限公司 作为蛋白激酶抑制剂的化合物和组合物
TW200526224A (en) * 2003-12-22 2005-08-16 Alcon Inc Short form c-Maf transcription factor antagonists for treatment of glaucoma
DE602005013248D1 (de) 2004-08-31 2009-04-23 Hoffmann La Roche Amidderivate von 3-phenyldihydropyrimidoä4,5-düpyrimidinonen, deren herstellung und verwendung als pharmazeutische mittel
WO2006024487A1 (en) * 2004-08-31 2006-03-09 F. Hoffmann-La Roche Ag AMIDE DERIVATIVES OF 7-AMINO-3-PHENYL-DIHYDROPYRIMIDO [4,5-d]PYRIMIDINONES, THEIR MANUFACTURE AND USE AS PHARMACEUTICAL AGENTS
WO2006038112A1 (en) * 2004-10-01 2006-04-13 Warner-Lambert Company Llc Use of kinase inhibitors to promote neochondrogenesis
FR2876584B1 (fr) * 2004-10-15 2007-04-13 Centre Nat Rech Scient Cnrse Utilisation de la kenpaullone pour la fabrication de medicaments pour le traitement de la mucoviscidose et de maladies liees a un defaut d'adressage des proteines dans les cellules
EP1868663B1 (en) * 2005-03-23 2011-11-16 Abbott Laboratories Delivery of highly lipophilic agents via medical devices
EP1931667A1 (en) * 2005-09-28 2008-06-18 Ranbaxy Laboratories Limited Pyrido-pyridimidine derivatives useful as antiinflammatory agents
PT1954697E (pt) * 2005-10-21 2010-05-17 Glaxo Group Ltd Compostos tricíclicos peri-condensados úteis como agentes antibacterianos
EP1951332A1 (en) * 2005-11-10 2008-08-06 Schering Aktiengesellschaft Reduction of restenosis
SG152296A1 (en) * 2005-11-21 2009-05-29 Anadys Pharmaceuticals Inc Novel process for the preparation of 5-amino-3h-thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2- one
JP2009520779A (ja) 2005-12-22 2009-05-28 グラクソ グループ リミテッド 複素環化合物、その製造およびその抗菌剤としての使用
US8058283B2 (en) 2006-01-31 2011-11-15 Hoffmann-La Roche Inc. 7H-pyrido[3,4-D]pyrimidin-8-ones, their manufacture and use as protein kinase inhibitors
US7897762B2 (en) * 2006-09-14 2011-03-01 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Kinase inhibitors useful for the treatment of proliferative diseases
CA2665476A1 (en) * 2006-10-05 2008-04-10 Cv Therapeutics, Inc. Bicyclic nitrogen-containing heterocyclic compounds for use as stearoyl coa desaturase inhibitors
US7893066B2 (en) 2006-10-05 2011-02-22 Gilead Palo Alto, Inc. Pyridol[2,3-B]pyrazinones for use as stearoyl CoA desaturase inhibitors
EP2094698A1 (en) * 2006-11-09 2009-09-02 F. Hoffmann-Roche AG Substituted 6-phenyl-pyrido [2,3-d]pyrimidin-7-one derivatives as kinase inhibitors and methods for using the same
US8131527B1 (en) 2006-12-22 2012-03-06 Astex Therapeutics Ltd. FGFR pharmacophore compounds
EP2114941B1 (en) * 2006-12-22 2015-03-25 Astex Therapeutics Limited Bicyclic heterocyclic compounds as fgfr inhibitors
AU2007337895C1 (en) 2006-12-22 2014-07-31 Astex Therapeutics Limited Tricyclic amine derivatives as protein tyrosine kinase inhibitors
CA2681560A1 (en) * 2007-04-09 2008-10-16 Cv Therapeutics, Inc. Pteridinone derivatives for use as stearoyl coa desaturase inhibitors
US20100160339A1 (en) * 2007-05-21 2010-06-24 Mayo Foundation For Medical Education And Research Treating pancreatitis
RU2010101052A (ru) * 2007-06-15 2011-07-20 Банью Фармасьютикал Ко., Лтд (Jp) Производные бициклоанилина
WO2009016486A2 (en) * 2007-08-02 2009-02-05 Compugen, Ltd Use of nmda receptor antagonists for treatment of urologic tumors
GB0720038D0 (en) 2007-10-12 2007-11-21 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB0720041D0 (en) 2007-10-12 2007-11-21 Astex Therapeutics Ltd New Compounds
ES2383331T3 (es) * 2008-02-22 2012-06-20 Irm Llc Compuestos heterocíclicos y composiciones como inhibidores de las Cinasas C-KIT y PDGFR INHIBITORS
WO2009126123A1 (en) * 2008-04-10 2009-10-15 Cv Therapeutics Inc. Bicyclic nitrogen containing heterocyclic compounds for use as stearoyl coa desaturase inhibitors
GB0810902D0 (en) 2008-06-13 2008-07-23 Astex Therapeutics Ltd New compounds
US20100267752A1 (en) * 2008-10-15 2010-10-21 Gilead Palo Alto, Inc. 3-HYDROQUINAZOLIN-4-ONE DERIVATIVES FOR USE AS STEAROYL CoA DESATURASE INHIBITORS
JP2012511501A (ja) * 2008-12-12 2012-05-24 Ｍｓｄ株式会社 ジヒドロピリミドピリミジン誘導体
EP2376493B1 (en) 2008-12-12 2016-10-05 Msd K.K. Dihydropyrimidopyrimidine derivative
GB0906470D0 (en) 2009-04-15 2009-05-20 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB0906472D0 (en) 2009-04-15 2009-05-20 Astex Therapeutics Ltd New compounds
US8663210B2 (en) 2009-05-13 2014-03-04 Novian Health, Inc. Methods and apparatus for performing interstitial laser therapy and interstitial brachytherapy
WO2012088266A2 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Incyte Corporation Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of fgfr3
WO2013142817A2 (en) 2012-03-23 2013-09-26 Dennis Brown Compositions and methods to improve the therapeutic benefit of indirubin and analogs thereof, including meisoindigo
CN107652289B (zh) 2012-06-13 2020-07-21 因塞特控股公司 作为fgfr抑制剂的取代的三环化合物
WO2014026125A1 (en) 2012-08-10 2014-02-13 Incyte Corporation Pyrazine derivatives as fgfr inhibitors
US9266892B2 (en) 2012-12-19 2016-02-23 Incyte Holdings Corporation Fused pyrazoles as FGFR inhibitors
KR102350704B1 (ko) * 2013-03-15 2022-01-13 셀젠 카르 엘엘씨 헤테로아릴 화합물 및 이의 용도
AR095464A1 (es) 2013-03-15 2015-10-21 Celgene Avilomics Res Inc Compuestos de heteroarilo y usos de los mismos
EA036160B1 (ru) 2013-03-15 2020-10-08 Селджен Кар Ллс Гетероарильные соединения и их применение
JP6449244B2 (ja) 2013-04-19 2019-01-09 インサイト・ホールディングス・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｆｇｆｒ抑制剤としての二環式複素環
PL3122358T3 (pl) 2014-03-26 2021-06-14 Astex Therapeutics Ltd. Połączenia inhibitorów fgfr i cmet w leczeniu nowotworu
JP6631616B2 (ja) 2014-07-26 2020-01-15 ノース・アンド・サウス・ブラザー・ファーマシー・インベストメント・カンパニー・リミテッド ＣＤＫ阻害剤としての２−アミノ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン誘導体及びその使用
KR20170058432A (ko) 2014-10-10 2017-05-26 화이자 인코포레이티드 상승 효과적 아우리스타틴 조합
US10851105B2 (en) 2014-10-22 2020-12-01 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
CN104478742A (zh) * 2014-11-24 2015-04-01 苏州乔纳森新材料科技有限公司 一种氟代化合物及其制备方法
JOP20200201A1 (ar) 2015-02-10 2017-06-16 Astex Therapeutics Ltd تركيبات صيدلانية تشتمل على n-(3.5- ثنائي ميثوكسي فينيل)-n'-(1-ميثيل إيثيل)-n-[3-(ميثيل-1h-بيرازول-4-يل) كينوكسالين-6-يل]إيثان-1.2-ثنائي الأمين
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
US9580423B2 (en) 2015-02-20 2017-02-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
WO2016134320A1 (en) 2015-02-20 2016-08-25 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
EP3497103B1 (en) * 2016-08-15 2021-05-05 Pfizer Inc. Pyridopyrimdinone cdk2/4/6 inhibitors
GB201703881D0 (en) 2017-03-10 2017-04-26 Almac Discovery Ltd Pharmaceutical compounds
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
CN109836427B (zh) * 2017-11-29 2022-04-15 暨南大学 嘧啶并嘧啶酮类化合物及其应用
DK3788047T3 (da) 2018-05-04 2024-09-16 Incyte Corp Faste former af en FGFR-inhibitor og fremgangsmåder til fremstilling deraf
SG11202010882XA (en) 2018-05-04 2020-11-27 Incyte Corp Salts of an fgfr inhibitor
CN113474347A (zh) * 2018-12-27 2021-10-01 法国施维雅药厂 Mat2a的aza杂双环抑制剂和用于治疗癌症的方法
US11628162B2 (en) 2019-03-08 2023-04-18 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an FGFR inhibitor
WO2021007269A1 (en) 2019-07-09 2021-01-14 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
MX2022004513A (es) 2019-10-14 2022-07-19 Incyte Corp Heterociclos biciclicos como inhibidores de los receptores del factor de crecimiento de fibroblastos (fgfr).
WO2021076728A1 (en) 2019-10-16 2021-04-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
JP2023505258A (ja) 2019-12-04 2023-02-08 インサイト・コーポレイション Ｆｇｆｒ阻害剤としての三環式複素環
BR112022010664A2 (pt) 2019-12-04 2022-08-16 Incyte Corp Derivados de um inibidor de fgfr
US12012409B2 (en) 2020-01-15 2024-06-18 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
EP4323405A1 (en) 2021-04-12 2024-02-21 Incyte Corporation Combination therapy comprising an fgfr inhibitor and a nectin-4 targeting agent
CA3220274A1 (en) 2021-06-09 2022-12-15 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
CN116253735A (zh) * 2021-12-10 2023-06-13 江苏开元药业有限公司 嘧啶并嘧啶酮类化合物及其应用

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2949466A (en) * 1958-03-04 1960-08-16 Parke Davis & Co Pyrimidine compounds and means of producing the same
US3912723A (en) * 1971-03-29 1975-10-14 Pfizer 2-Phenyl-as-triazine-3,5(2H,4H)diones
US4425346A (en) * 1980-08-01 1984-01-10 Smith And Nephew Associated Companies Limited Pharmaceutical compositions
JPS60226882A (ja) * 1984-04-24 1985-11-12 Nippon Zoki Pharmaceut Co Ltd 新規ピリミドピリミジン誘導体
US5679683A (en) * 1994-01-25 1997-10-21 Warner-Lambert Company Tricyclic compounds capable of inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family
IL112249A (en) * 1994-01-25 2001-11-25 Warner Lambert Co Pharmaceutical compositions containing di and tricyclic pyrimidine derivatives for inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family and some new such compounds
JP2002515008A (ja) 1994-10-27 2002-05-21 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド ムスカリン・アンタゴニスト
MD1861G2 (ro) 1994-11-14 2002-09-30 Уорнер-Ламберт Кампэни Derivaţi ai 6-arilpirido[2,3-d]pirimidinelor şi naftiridinelor, compoziţie farmaceutică pe baza lor, metode de tratament şi de inhibare a proliferării şi migraţiei celulei receptorului tirozinkinazei
IL117923A (en) 1995-05-03 2000-06-01 Warner Lambert Co Anti-cancer pharmaceutical compositions containing polysubstituted pyrido¬2,3-d¾pyrimidine derivatives and certain such novel compounds
IL126351A0 (en) 1996-04-12 1999-05-09 Warner Lambert Co Irreversible inhibitors of tyrosine kinases
EP1003745B1 (en) * 1997-08-20 2004-12-29 Warner-Lambert Company Llc Naphthyridinones for inhibiting protein tyrosine kinase and cell cycle kinase mediated cellular proliferation
BR9911590A (pt) 1998-05-26 2001-02-13 Warner Lambert Co Pirimidinas bicìclicas e 3,4-diidropirimidinas bicìclicas como inibidores da proliferação celular
CZ20011394A3 (cs) 1998-10-23 2001-12-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Derivát bicyklických, dusík obsahujících heterocyklických sloučenin, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
MXPA02001108A (es) * 1999-09-15 2002-08-20 Warner Lambert Co Pieridinonas como inhibidores de la cinasa.
TR200201058T2 (tr) 1999-10-21 2002-07-22 F.Hoffmann-La Roche Ag P38 protein kinaz inhibitörleri olarak, alkilaminoyla ornatılmış bisiklik, azotlu heterosikller
JP3961830B2 (ja) 1999-10-21 2007-08-22 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ｐ３８プロテインキナーゼのインヒビターとしてのヘテロアルキルアミノ置換二環式窒素複素環
AR030053A1 (es) 2000-03-02 2003-08-13 Smithkline Beecham Corp 1h-pirimido [4,5-d] pirimidin-2-onas y sales, composiciones farmaceuticas, uso para la fabricacion de un medicamento y procedimiento para producirlas
MXPA03000289A (es) * 2000-08-04 2003-06-06 Warner Lambert Co Proceso para preparar 2-(4-piridil) amino-6-dialquiloxifenil-pirido (2,3-d) pirimidin-7-onas..
AU2001298008A1 (en) * 2000-08-04 2003-04-07 Warner-Lambert Company Process for preparing 2-(4-pyridyl) amino-6-dialkyloxyphenyl-pyrido (2,3-d)pyrimidin-7-ones
JP2004519422A (ja) * 2000-08-04 2004-07-02 ワーナー−ランバート・カンパニー、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー ２−（４−ピリジル）アミノ−６−ジアルコキシフェニルピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−オン

Also Published As

Publication number Publication date
BR0312867A (pt) 2005-06-14
CA2493633A1 (en) 2004-02-05
EP1549651B1 (en) 2009-12-23
GT200300150A (es) 2004-06-08
EP1549651A1 (en) 2005-07-06
DE60330694D1 (de) 2010-02-04
JP2005538992A (ja) 2005-12-22
CA2493633C (en) 2009-04-07
MXPA05000814A (es) 2005-04-19
AU2003249442A1 (en) 2004-02-16
PE20040688A1 (es) 2004-10-06
TW200413375A (en) 2004-08-01
HN2003000227A (es) 2005-10-20
US7196090B2 (en) 2007-03-27
WO2004011465A1 (en) 2004-02-05
US20040019210A1 (en) 2004-01-29
UY27906A1 (es) 2004-02-27
ATE452891T1 (de) 2010-01-15
PA8577501A1 (es) 2004-02-07
AR040513A1 (es) 2005-04-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2335659T3 (es) Pirimidopirimidonas como inhibidores de quinasas.
CN102399233B (zh) PI3K和mTOR双重抑制剂类化合物
JP2021516242A (ja) 置換１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン
ES2308731T3 (es) Compuestos quimicos.
JP2024037954A (ja) Ｒｉｐ１阻害化合物ならびにそれを作製および使用するための方法
EP2150544B1 (en) Mapk/erk kinase inhibitors
ES2174250T5 (es) Inhibidores irreversibles de tirosina quinasas.
ES2885432T3 (es) Derivados de imidazol pentacíclicos condensados
JP2008520749A (ja) 新規二環式ヘテロ環化合物、その調製のためのプロセス、およびその新規二環式ヘテロ環化合物を含む組成物
JP7493586B2 (ja) Ｒｉｐ１阻害化合物ならびにそれを作製および使用するための方法
JP6516371B2 (ja) ホスホイノシチド３−キナーゼ阻害剤としての三環式複素環式化合物
ES2770693T3 (es) Derivados de imidazopiridazina como inhibidores de caseína quinasa 1 delta/épsilon
PT93823B (pt) Processo para a preparacao de derivados de pirimidina e de composicoes farmaceuticas que os contem
JP2002526500A (ja) プロテインキナーゼ阻害剤としてのピロロピリミジン
JP7395730B2 (ja) ヘテロ環式ｒｉｐ１阻害化合物
PT877734E (pt) Compostos quinolina e quinazolina uteis em terapia
JP2017522274A (ja) ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害剤
AU2017389818B2 (en) Quinazoline compound and preparation method, application, and pharmaceutical compostion thereof
ES2260300T3 (es) Compuestos tetraciclicos sustituidos con amino utiles como agentes antiinflamatorios y composiciones farmaceuticas que comprenden los mismos.
JP2024531477A (ja) Ｐａｒｐ阻害剤としての置換三環式化合物およびその使用
JP2022543250A (ja) オキソ－ピリジン縮合環誘導体、およびそれを含む医薬組成物
TW202122382A (zh) 乙內醯脲衍生物
ES2751642T3 (es) Compuestos inhibidores de bromodominios y composición farmacéutica que los comprende para prevenir o tratar un cáncer
JP2023519824A (ja) 補体阻害剤としてのピロロピリミジンアミン
EP0482804B1 (en) Pyrrolo[2,3-d]pyrimidines with cardiovascular activity, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them