MXPA05000814A

MXPA05000814A - Inhibidores de quinasas.

Info

Publication number: MXPA05000814A
Application number: MXPA05000814A
Authority: MX
Inventors: Clarke Bentley Taylor
Original assignee: Warner Lambert Co
Priority date: 2002-07-25
Filing date: 2003-07-21
Publication date: 2005-04-19
Also published as: BR0312867A; EP1549651A1; AU2003249442A1; PE20040688A1; ATE452891T1; ES2335659T3; US20040019210A1; EP1549651B1; AR040513A1; JP2005538992A; HN2003000227A; GT200300150A; CA2493633C; UY27906A1; CA2493633A1; DE60330694D1; US7196090B2; WO2004011465A1; TW200413375A; PA8577501A1

Abstract

Esta invencion proporciona pirimidopirimidinas, dihidropirimidopirimidinas, piridopirimidinas, naftiridinas y piridopirazinas fenil sustituidas de formula general: que inhiben las enzimas quinasa y tirosinaquinasa dependientes de la ciclina, los procedimientos y compuestos intermedios para su sintesis, asi como composiciones farmaceuticas y procedimientos para su uso en tratamiento, inhibicion o prevencion de enfermedades asociadas con trastornos de proliferacion celular, que incluyen angiogenesis, aterosclerosis, reestenosis y cancer.

Description

INHIBIDORES DE OUINASAS CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a pirimidopirimidinas, dihidropirirnidopirimidinas, piridopirimidinas, nañiridinas y piridopirazinas sustituidas que inhiben las enzimas quinasa y tirosinaquinasa dependientes de la ciclina, y como tal son útiles para tratar trastornos de proliferación celular tales como angiogénesis, aterosclerosis, reestenosis y cáncer.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las tirosinaquinasas son una parte integral de los receptores de los factores de crecimiento y son esenciales para la propagación de la transducción de la señal de los factores de crecimiento que conducen a la proliferación, diferenciación y migración celular. Los receptores de los factores de crecimiento se conocen también como receptores con actividad tirosinaquinasa (abreviadamente RTK). La regulación aberrante de los factores de crecimiento o sus receptores afines se supone que juega un papel critico en la progresión de las enfermedades proliferativas. El factor de crecimiento de los fibroblastos (abreviadamente FGF) y el factor de crecimiento endotelial vascular (abreviadamente VEGF) han estado implicados como mediadores importantes de la angiogénesis promotora de tumores. Los tumores sólidos dependen de la formación de nuevos vasos sanguíneos a partir de vasos preexistentes (angiogénesis) para fomentar su crecimiento y proporcionar un conducto para la metástasis. Consecuentemente, los inhibidores de los RTK de FGF y VEGF así como otras tirosinaquinasas son agentes útiles para la prevención y tratamiento de enfermedades proliferativas que dependen de estas enzimas. Los documentos WO 00/24744 (Harris y col.), WO 96/13262 (Thompson y col.), WO 01/64679 (Adams y col.), WO 01/29041 y WO 01/29042 (ambos de Dunn y col.) enseñan compuestos de pirimidopirimidinona útiles para tratar enfermedades proliferativas. A pesar del progreso que se ba realizado, continúa la búsqueda de compuestos de peso molecular pequeño que sean biodisponibles oralmente y útiles para tratar una amplia variedad de tumores humanos y otros trastornos proliferativos tales como reestenosis, angiogénesis, retinopatía diabética y aterosclerosis.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN Esta invención comprende compuestos de fórmula: en la que: A es O, N¾, NH-alquilo(Ci - C6), N-(alquilo(Ci - C<¡))2 o -NHC(0)-NHRi2; R12 es alquilo (Ci - C6) de cadena lineal o ramificada, preferiblemente alquilo (Ci - C4) de cadena lineal o ramificada, o -(CHj)„-anillo cicloalquilo(C3 - Cs), preferiblemente -(CH2)n-cicloalquilo(C3 - C7) en la que n es un número entero entre 1 y 3; B, C y D se seleccionan independientemente de CH o N con la condición de que C y D no sean ambos N; Ri se selecciona del grupo de alquilo(Ci - C¿) de cadena lineal o ramificada, preferiblemente alquilo(Ci - C4) de cadena lineal o ramificada sustituido opcionalmente con -COOH o; a) un grupo fenilo, bencilo o cicloalquilo(C3 - Cg), preferiblemente cicloalquilo(C3 - C7) o -CH2-grupo cicloalquilo(C3 - Cg), preferiblemente -CH2-cicloalquilo(C3 - C7), con los anillos de los grupos fenilo, bencilo o cicloalquilo estando sustituidos opcionalmente con 1 ó 2 grupos COOH 0-CH2-COOH; o b) un resto piperidina o piperazina seleccionado del grupo de: los anillos de los restos piperidina o piperazina estando sustituidos opcionalmente con 1 ó 2 grupos COOH o— CH2-COOH; o c) un resto tetrahidropirano o morfolina de fórmulas: R2 es H, Cl o F; R3 es H, Cl o F, con la condición de que al menos uno de R2 o R3 es F; R4 es H, OH, -OCH3, o -OCH2CH3, con la condición de que si R4 es H, R2 y R3 no son H; Rs es -OCH3, o -OCH2CH3; R6a se selecciona de H o alquilo(Ci - C¿), preferiblemente alquilo(Ci - C3); <b se selecciona del grupo H, -alquil(d - Cs)-NH2, -alquil(Ci - Cs)-NH-alquil (Ci - C3)-Rn, -alquil(C, - C5)-N-(alquil(Ci - C3)-Rn)2, -0-alquil(Ci - C5)-NH2, -O-alquil(Ci - C5)-NH-alquil(Ci - C3)-Rn, -0-alquil(Ci - C5)-N-(alquil(Ci - C3)-Rn)2, -CH(CH2OH)2, -alquil(Ci - C3)-(CH20H)2( -alquil(Ci - C3)-0-alquil(C, - C3)-Rn, -alquil(Ci - C3)-0-alquil(Ci - C3)-NH2, -alquil(Ci - C3)-0-alquil(Ci - C3)-NH-alquil(Ci - C3)-R]i, -alquil(Ci - C3)-0-alquil(Ci - C3)-N-(alquil(Ci - C3)-Rii)2, fenilo sustituido con 1 ó 2 grupos seleccionados de N¾, -N-alquilo(Ci - C3), -N-(alquilo(Ci - C3))2, CN o alquil(Ci - C3)-tetrazol, o alquilo(Ci - Q), alquil alquil con cada una de las cadenas alquilo de cualquier grupo en esta definición de R4 estando opcionalmente sustituida con de 1 a 4 grupos OH; R^en cada caso se selecciona independientemente de H, - H2, NH-alquilo(Ci -C3), N-(alquilo(Ci - C3))2 o alquilo(Ci - C3); Rs es H, OH o alquilo(Ci - C3); R es H, OH, -NH2> NH-alquilo(Ci - C3), o N-{alquilo(C, - C3))2; Rio es H o alqui (Ci - C3); R es H, CN, OH, N¾, F o CF3; o una forma de sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo. Esta invención también incluye subgrupos de los compuestos descritos anteriormente en la que la estructura del núcleo designado: se selecciona independientemente en cada subgrupo de los restos: en los que, en cada caso, las variables A, Ri, R2, R3.R4, Rs.Re, R7, e, R9. Rio. Ri 1 y R12 son como se han definido anteriormente. Se entenderá que las lineas a trazos en las estructuras anteriores indican un doble enlace opcional en la posición indicada.

En cada uno de los grupos y subgrupos descritos en esta memoria descriptiva hay otro subgrupo de compuestos de esta invención en el que la variable A es O. Otro subgrupo en cada grupo o subgrupo de compuestos comprende aquellos en los que A se selecciona de N¾, NH-alquilo(Ci - Q) o N-(alquilo(Ci - C¿))2- Un subgrupo adicional de la presente memoria descriptiva comprende los compuestos en los que A se selecciona de N¾, NH(alquilo(Ci - C3) o N-(alquilo(Ci - C3»2. En cada descripción de los compuestos de esta memoria descriptiva se entiende que el resto designado por la estructura: incluye, pero no se limita a, los grupos representativos 2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenilo, 2,6-difluoro-3,5-dietoxifenilo; 3-etoxi-2,6-difluoro-5-metoxifenilo; 2-fluoro-3,5-dimetoxifenilo; 2-fluoro-3,5-dietoxifenilo; 3-etoxi-2-fluoro-5-metoxifenilo; 5-etoxi-2-fluoro-3-metoxifenilo; 5-metoxi-2,6-difluoro-3-hidroxifenilo; 2-fluoro-3-hidroxi-5-metoxifenilo; 2-fluoro-3-metoxi-5-hidroxifenilo; 2-fluoro-3-hidroxi-5-etoxifenilo; 2-fluoro-3-etoxi-5-hidroxifenilo; 2,6-difluoro-3-metoxifenilo; 2,6-difluoro-3-etoxifenilo; 2-cloro-6-fluoro-3,5-dimetoxifenilo, 2-cloro-5-etoxi-6-fluoro-3-metoxifenilo, 2-cloro-3-etoxi-6-fluoro-5-metoxifenilo; 2-cloro-3-etoxi-6-fluoro-5-hidroxifenilo; 2^1oro-3-metoxi-6-fluoro-5-hidroxifenilo; 2-fluoro-3-metoxi-6-cloro-5-hidroxifenilo; 2-cloro-6-fluoro-3-metoxifenilo o 6-cloro-3-etoxi-2-fluorofenilo. En cada uno de los grupos de los compuestos descritos en esta memoria descriptiva hay un subgrupo en el que uno de R2 y R3 es H y el otro es F, y R4 y Rj son como se han definido anteriormente. En otro subgrupo dentro de cada grupo o subgrupo descritos en esta memoria descriptiva R2 y R3 son ambos F y R4 y R5 son como se han definido anteriormente. En cada descripción de los compuestos de esta memoria descriptiva también existe un subgrupo adicional en el que Rl se selecciona de un alquilo (Ci - C¿) de cadena lineal o ramificada, preferiblemente alquilo (Ci - C4) de cadena lineal o ramificada, sustituido opcionalmente con -COOH o un bencilo o anillo cicloalquilo (C3 - Ce), preferiblemente cicloalquilo (C3 - C7), con los anillos bencilo o cicloalquilo estando sustituidos opcionalmente con 1 ó 2 grupos COOH. Un grupo de compuestos de esta invención comprende los de la fórmula: en la que: A es O, N¾, NH-alquilo(Ci - C6), N-(alquilo(d - C6))2ó -NHC(0)-NHR12; R12 es alquilo(Ci - Ce) de cadena lineal o ramificada, preferiblemente alquilo(Ci - C4) de cadena lineal o ramificada, o -(CUVanillo cicloalquilo(C3 - C¿), preferiblemente -{CH2)„-cicloalquilo(C3 - C7) en la que n es un número entero entre 1 y 3; B, C y D se seleccionan independientemente de CH o N con la condición de que C y D no sean ambos N; Ri se selecciona del grupo de alquilo(Ci - C¿) de cadena lineal o ramificada, preferiblemente alquilo(Ci - C4) de cadena lineal o ramificada sustituido opcionalmente con -COOH o; c) un fenilo, bencilo, o anillo cicloalquilo(C3 - Ce), preferiblemente cicloalquilo(C3 - C7) o -CH2-anillo cicloalquilo(C3 - Cg), preferiblemente -CH2-cicloalquilo(C3 - C7), con los anillos de fenilo, bencilo o cicloalquilo estando sustituidos opcionalmente con 1 ó 2 COOH o grupos -CH2-COOH; R2 es H o F; R3 es H o F, con la condición de que al menos uno de R2 o R3 es F; R es H, OH, -OCH3, u -OCH2CH3, con la condición de que si R4 es H, R2 y R3 no son H; Ré se selecciona del grupo H, -alquil(Ci - Cs)-NH2, -alquil(Ci - Cs)-NH-alquil(Ci - C3)-Ru, -alquil(Ci - C5)-N-(alquil(Ci - C3)-Rn)2, -0-alquil(C, - C5)-NH2, -0-alquil(Ci - C5)-NH-alquil(C, - C3)-Rn, -0-alquil(Ci - C5)-N- (alquil(Ci - C3)-R, i)2, -CH(CH20H)2, -(alquil(d - C3)-(CH20H)2, -(alquil(Ci - C3)-0-alquil(Ci - C3)-Rn, -alquil(Ci - C3)-0-alquil(C, - C3)-NH2, -alquil(Ci - C3)-0-alquil(Ci - C3)-NH-alquil(Ci - C3)-Rn, -alquil(Ci - C3)-0-alquil(Ci - C3)-N-(alquil(Ci - C3)-Rii)2, fenilo sustituido con 1 ó 2 grupos seleccionados de NH2, -N(alquilo(Ci - C3)), -N(alquilo(Ci - C3»2, CN o alquil(Ci - C3)-tetrazol, o alquilo(Ci - Q¡), con cada una de las cadenas alquilo de cualquier grupo en esta definición de R4 estando opcionalmente sustituida con de 1 a 4 grupos OH; en cada caso se selecciona independientemente de H, -NH2, NH-alquilo(Ci -C3), N-(alquilo(Ci - C3))2o alquilo(Ci - C3); Re es H, OH o alquilo(Ci - C3); R9es H, OH, -NH2, H-alquilo(d - C3), o N-(alquilo(C, - C3))2; Rio es H o alquilo(Ci - C3); R, 1 es H, CN, OH, NH¾ F o CF3; forma sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo. Otro grupo de compuestos de esta invención comprende los de fórmulas: en la que A es O, NH2, NH-alquilo(Ci - C6), N-(alquilo(Ci - Q))2 o -NHC(0)-NHR,2; R]2 es alquilo (Ci - C¿) de cadena lineal o ramificada, preferiblemente alquilo (Ci - C4) de cadena lineal o ramificada, o -{C¾)„-anillo cicloalquilo(C3 - Cg), preferiblemente -{CH2)n-cicloalquilo(C3 - C7) en la que n es un número entero entre 1 y 3; B, C y D se seleccionan independientemente de CH o N con la condición de que C y D no sean ambos N; Ri se selecciona del grupo de alquilo(Cj - Ce) de cadena lineal o ramificada, preferiblemente alquilo(Ci - C4) de cadena lineal o ramificada sustituido opcionalmente con -COOH o un anillo fenilo, bencilo, o cicloalquilo(C3 - Cs), preferiblemente cicloalquilo(C3 - C7) o -C¾- anillo cicloalquilo(C3 - Cs), preferiblemente -CH2-cicloalquilo(C3 - C7), con los anillos de fenilo, bencilo o cicloalquilo estando sustituidos opcionalmente con 1 ó 2 grupos COOH 0-CH2-COOH; o R2 es H, Cl o F; R3 es H, Cl o F, con la condición de que al menos uno de R2 o R3 es F; R4 es H, OH, -OCH3, ó -OCH2CH3, con la condición de que si R4 es H, R2 y R3 no son H; Rs es -OCH3, ó -OCH2CH3; Rsa se selecciona de H o alquilo(Ci - C¿), preferiblemente alquilo(Ci - C3); Rsb se selecciona del grupo -alquil(Ci - Cs)-NH2, -alquil(Ci - Cs)-NH-alquil(Ci - C3)-Rn, -alquil(Ci - C5)-N-(alquil(Ci - C3)-R )2, -0-alquil(Ci - C5)-NH2, -O-alquil(Ci - C5)-NH-alquil(Ci - C3)-Rn, -0-alquil(Ci - C5)-N-(alquil(Ci - C3)-Rn)2, -alquilo(Ci - C3)-(CH2OH)2, -alquil(Ci - C3)-0-alquil(Ci - C3)-Rn, -alquil(Ci - C3)-0-alquil(Ci - C3)- H2( -alquil(C, - C})-0-alquil(Ci - C3)-NH-alquil(Ci - C3)-Rii, -alquil(Ci - C3)-0-alquil(Ci - C3)-N-(alquil(Ci - C3)-Rii)2, fenilo sustituido con 1 ó 2 grupos seleccionados de NH2, -N(alquilo(C| - C3)), -N(alquilo(Ci - C3)>2, CN o alquil(Ci - C3)-tetrazol, o alquilo(C] - C«), con cada una de las cadenas alquilo de cualquiei grupo en esta definición de estando opcionalmente sustituida con de 1 a 4 grupos OH; R7 en cada caso se selecciona independientemente de H, -NH2. NH-alquilo(C| -C3), N(alquilo(Ci - C3)2 o alquilo(Ci - C3); ¾ es H, OH o alquiloíd - C3); R, es H, OH, -NH2, NH-alquilo(Ci - C3), o N-(alquilo(Ci - C3))2; Rio es H o alquilo(C| - C3); R], es H, CN, OH, NH2, F o CF3; o una forma sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo. También se entenderá que la definición del anillo cicloalquilo (C3 - Ct) incluye anillos totalmente saturados, tales como grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo, anillos carbocíclicos parcialmente saturados que tienen de 3 a 8 átomos de carbono del anillo, tales como ciclohexeno y grupos cicloalquilo unidos por puentes tales como biciclo[2,2, 1 ]heptano. Los compuestos de la presente invención pueden existir en formas no solvatadas así como formas solvatadas que incluyen formas hidratadas. En general, las formas solvatadas que incluyen formas hidratadas son equivalentes a las formas no solvatadas y se pretenden que estén comprendidas dentro del alcance de la presente invención. Los compuestos de fórmula I son capaces de formar adicionalmente ambas formulaciones farmacéuticamente aceptables que comprenden sales, que incluyen pero no se limitan a sales de adición de ácido y/o sales básicas, solvatos y N-óxidos. Esta invención también proporciona formulaciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula I junto con un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable del mismo. Todas estas formas están dentro de la presente invención. Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I incluyen sales derivadas de ácidos inorgánicos tales como clorhídrico, nítrico, fosfórico, sulfúrico, bromhídrico, yodhídrico, fosforoso y similares, así como las sales derivadas de ácidos orgánicos, tales como ácidos alifáticos mono- y dicarboxílicos, ácidos alcanoicos fenil sustituidos, ácidos hidroxialcanoicos, ácidos alcanodioicos, ácidos aromáticos, ácidos sulfónicos alifáticos y aromáticos, etc. De este modo dichas sales incluyen sulfato, pirosulfato, bisulfato, sulfilo, bisulñto, nitrato, fosfato, fosfato monoácido, fosfato diácido, metafosfato, pirofosfato, cloruro, bromuro, yoduro, acetato, propionato, caprilato, isobutirato, oxalato, malonato, succinato, suberato, sebacato, fumarato, maleato, mandelato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, ftalato, bencenosulfonato, toluensulfonato, fenilacetato, citrato, lactato, maleato, ta trato, metanosulfonato y los similares. También se contemplan las sales de aminoácidos tales como arginato, gluconato, galacturonato y los similares; véase, por ejemplo, Berge y col., "Pharmaceutical Salts", J. of Pharmaceutical Science, 1977; 66: 1 - 19. Las sales de adición de ácido de los compuestos básicos se preparan poniendo en contacto la forma de base libre con una cantidad suficiente del ácido deseado para producir la sal de la manera convencional. La forma de base libre se puede regenerar mediante la puesta en contacto de la forma de sal con una base y aislando la base libre de la manera convencional. Las formas de base libre se diferencian algo de sus respectivas formas de sales en ciertas propiedades físicas tales como la solubilidad en disolventes polares, pero por otra parte las sales son equivalentes a su respectiva base libre para los propósitos de la presente invención. Las sales de adición de base farmacéuticamente aceptables se forman con metales o aminas, tales como hidróxidos de metales alcalinos y alcalinotérreos o aminas orgánicas. Los ejemplos de los metales usados como cationes son sodio, potasio, magnesio, calcio y los similares. Los ejemplos de las aminas adecuadas son ?,?'-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, N-metilglucamina y procaína; véase, por ejemplo, Berge, 1977, anteriormente citado.

Las sales de adición de base de compuestos ácidos se preparan poniendo en contacto la forma ácida libre con una cantidad suficiente de la base deseada para producir la sal de la manera convencional. La forma de ácido libre se puede regenerar poniendo en contacto la forma de sal con un ácido y aislando el ácido libre de una manera convencional. Las formas de ácidos libres se diferencian algo de sus respectivas formas de sales en ciertas propiedades físicas tales como la solubilidad en disolventes polares, pero por otra parte las sales son equivalentes a sus respectivos ácidos libres para los propósitos de la presente invención. Los ésteres de los compuestos de esta invención pueden incluir los conocidos en la técnica como aceptables para usos farmacéuticos. Los ejemplos no limitantes de ésteres farmacéuticamente útiles incluyen ésteres alquilicos de cadena lineal o ramificada, que incluyen particularmente, grupos alquilo alquenilo o alquinilo de entre 1 y 20 átomos de carbono, preferiblemente de entre 1 y 10 átomos de carbono, que incluyen ésteres tales como de metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, /-butilo, pentilo, hexilo, laurilo, cetilo, miristilo, estearilo, pentenilo, hexinilo, vinilo, alilo, undecenilo, oleilo, linolenilo, etc.; ésteres de alcoxialquilo, preferiblemente de entre 1 y 10 átomos de carbono, tales como éster de metoximetilo; ésteres de cicloalquilo o de cicloalquenilo de entre 1 y 8 átomos de carbono, tales como ésteres de ciclopropilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, ciclooctilo o biciclo[2,2,l]; ésteres de alquilcicloalquilo en los que un grupo cicloalquilo de entre 3 y 8 átomos de carbono está unido por puente a un resto ácido mediante una cadena de alquilo de entre 1 y 6 átomos de carbono, tales como ésteres de metilciclopropilo o metilciclohexilo; los ésteres de alcoxicicloalquilo en los que un grupo cicloalquilo de entre 3 y 8 átomos de carbono se une mediante puente a un resto ácido mediante una cadena alcoxi de entre 1 y 6 átomos de carbono, tales como ésteres de metoxiciclopropilo o de metoxicicloheptilo; los ésteres de arilo o de heteroarilo, tales como fenilo, tolilo, xililo, naftilo, indolilo, piridinilo o pirimidinilo; los ésteres de arilalquilo, tales como éster de bencilo; ésteres de heteroarilalquilo, tales como éster de piridinilmetilo o ésteres de indolilmetilo; los ésteres de arílalcoxi o ésteres de heteroalcoxi, tales como ésteres de bencüoxi o piridinilmetoxi. Se entenderá que los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo en los restos éster de esta memoria descriptiva si aparecen solos o como un grupo de enlace por puentes a, o sustituyente en, un resto de anillo (cicloalquilo, arilo, heteroarilo, etc.) se pueden sustituir opcionalmente con grupos que incluyen grupos hidroxi, amino, nitro, alquilo perfluorado (tales como los grupos trifluorometilo o pentafluoroetilo), ciano o halo. Los restos de anillos en los ésteres, si están solos o unidos mediante puentes al resto ácido, están también sustituidos opcionalmente con entre 1 y 6 sustituyentes seleccionados del grupo de alquilo de entre 1 y 6 átomos de carbono, grupos hidroxi, amino, nitro, alquilo perfluorado (tal como los grupos trifluorometilo o pentafluoroetilo), ciano o halo.

Esta invención también proporciona compuestos de fenilo sustituidos que se pueden usar para preparar compuestos de esta invención. Estos comprenden los de fórmula: en la que: R2 es Cl o F; R3 es Cl o F, con la condición de que al menos uno de R2 o R3 es F; R, es H, OH, -OCH3, o -0CH2CH3; R5 es -OCH3) ó -OCH2CH3; y Ra se selecciona del grupo de NH2) I, CN, -CH2CN, -C(0)CN, -CH2OH, -C(0)H, -C(0)OR, CH2C(0)OR, -C(0)C(0)OR; y R se selecciona de H o alquilo(Ci - Ce). Un grupo de compuestos de fenilo de esta invención son aquellos en los que R2 y R3 son F, y R y R5 son como se han definido anteriormente. Los compuestos de fenilo adicionales son aquellos en los que R2 y R3 son F, R4 es -OCH3 y R5 es -OCH3 u - OCH2C¾. Otro grupo de compuestos de fenilo sustituido nuevos útiles en la preparación de compuestos farmacéuticamente útiles son los de fórmulas: R, es H, OH, -OCH3 u -OCH2CH3; o R5 es -OCH3 u -OC¾CH3; Rb se selecciona de NH2) I, CN, -CH2CN, -C(0)CN, -CH2OH, -C(0)H, - C(0)OR, -CH2C(0)OR, -C(0)C(0)OR; con la condición de que cuando Rb es -C(0)H, R4 y Rs no son ambos -OCH3, y R se selecciona de H o alquilo (Ci - Ce). Cada uno de estos compuestos de fenilo sustituido se puede preparar mediante procedimientos conocidos en la técnica, así como los descritos en esta memoria descriptiva. Se entenderá que -C(0)OR y -C(0)C(0)OR en cada caso representa un ácido carboxílico y un resto de ácido acético respectivamente, o los esteres de alquilo de los mismos. También se entenderá que los compuestos de la presente invención se pueden preparar utilizando 2-fluoro-3,5-dimetoxibenzaldehído (CAS N° de registro 113984-71-7). Los ejemplos de intermedios de fenilamina útiles de la presente invención incluyen 2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenilamina; 2,6-difluoro-3,5-dietoxifenilamina; 3-etoxi-2,6-difluoro-5-metoxifenilamina; 2-fluoro-3,5-dimetoxifenilamina; 2-fluoro-3,5-dietoxifenilamina; 3-etoxi-2-fluoro-5-metoxifenilamina; 5-etoxi-2-fluoro-3-metoxifenilamina; 5-metoxi-2,6-difluoro-3-hidroxifenilamina; 2-fluoro-3-hidroxi-5-metoxifenilamina; 2-fluoro-3-metoxi-5-hidroxifenilamina; 2-fluoro-3-hidroxi-5-etoxifenilamina; 2-fluoro-3-etoxi-5-hidroxifenilamina; 2,6-difluoro-3-metoxifenilamina; 2,6-difluoro-3-etoxifenilamina; 2,6-difluoro-3-etoxifenilamina; 2-cloro-6-fluoro-3,5-dimetoxifenilamina; 2-cloro-5-etoxi-6-fluoro-3-metoxifenilamina; 2-cloro-3-etoxi-6-fluoro-5-metoxifenilamina; 2-cloro-3-etoxi-6-fluoro-5-hidroxifenilamina; 2-cloro-3-metoxi-6-fluoro-5-hidroxifenilamina; 2-fluoro-3-metoxi-6-cloro-5-hidroxifenilamina; 2-cloro-6-fluoro-3-metoxifenilamina o 6-cloro-3-etoxi-2-fluorofenilamina. Los ejemplos de intermedios de fenilo útiles de esta invención, deñnidos anteriormente, en los que Ra o Rb es CN incluyen 2,6-difluoro-3,5-dimetoxibenzonitrilo; 2,6-d^fluoro-3,5-dietoxiteri2»nitrilo; 3-etoxi-2,6-difluoro-5-metoxibenzonitrilo; 2-fluoro-3,5-dimetoxibenzomtrilo; 2-fluoro-3,5-dietoxibenzonitrilo; 3-etoxi-2-fluoro-5-metoxibenzonitrilo; 5-etoxi-2-fluoro-3-metoxibenzonitrilo; 5- metoxi-2,6-difluoro-3-hidroxibenzonitrilo; 2-fluoro-3-hidroxi-5-metoxibenzonitrilo; 2-fluoro-3-metoxi-54udroxibenzom'triIo; 2-fluoro-3-hidroxi-5-etoxibenzonitrilo; 2-fluoro-3-etoxi-5-hidroxibenzonitrilo; 2,6-difluoro-3-metoxibenzonitrilo; 2,6-difluoro-3-etoxibenzonitrilo; 2-cloro-6-fluoro-3,5-dimetoxibenzonitrilo; 2-cloTO-5-etoxi-6-fluoro-3-metoxibenzonitrilo; 2-cloro-3-etoxi-6-fluoro-5-metoxibenzonitrilo; 2-cloro-3-etoxi-6-fluoro-5-hidroxibenzonitrilo; 2-cloro-3-metoxi-6-fluoro-5-hidroxibenzonitrilo; 2-fluoro-3-metoxi-6-cloro-5-hidroxibenzonitrilo; 2-cloro-6-fluoro-3-metoxibenzonitrilo o 6-cloro-3 -etoxi-2-fluorobenzonitrilo. Los ejemplos de intermedios de fenilo útiles de esta invención, como se han definido anteriormente, en los que Ra o Rb es -CH2-OH incluyen (2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)metanol; (2,6-difluoro-3,5-dietoxifenil)metanol; (3-etoxi-2,6-difluoro-5-metoxifenil)metanol; (2-fluoro-3,5-dimetoxifenil)metanol; (2-fluoro-3,5-dietoxifenil)metanol; (3-etoxi-2-fluoro-5-metoxifenil)metanol; (5-etoxi-2-fluoro-3-metoxifenil)metanol; (5-metoxi-2,6-difluoro-3-hidroxifenil metanol; (2-fluoro-3-hidroxi-5-metoxifenil)metanol; (2-fluoro-3-metoxi-5-hidroxifenil)metanol; (2-fluoro-3-hidroxi-5-etoxifenil)metanol; (2-fluoro-3-etoxi-5-hidroxifenil)metanol; (2,6-difluoro-3-metoxifenil)metanol, (2,6-difluoro-3-etoxifenil)metanol, (2,6-difluoro-3-etoxifenil)metanol, (2-cloro-6-fluoro-3,5-dimetoxifenil)metanol, (2-cloro-5-etoxi-6-fluoro-3-metoxifenil)metanol, (2-cloro-3-etoxi-6-fluoro-5-metoxifenil)metanol, (2-cloro-3-etoxi-6-fluoro-5-hidroxifenil)metanol, (2-cloro-3-metoxi-6-fluoro-5-hidroxifenil)metanol, (2-fluoro-3-metoxi-6-cloro-5-hidroxifenil)metanol, (2-cloro-6-fluoro-3-metoxifenil)metanol o (6-cloro-3-etoxi-2-fluorofenil)metanol. Los ejemplos de intermedios de ácidos fenilcarboxílicos útiles de esta invención, definidos anteriormente, en los que Ra o Rb es C(0)OR incluyen ácido 2,6-difluoro-3,5-dimetoxibenzoico; ácido 2,6-difluoro-3,5-dietoxibenzoico; ácido 3-etoxi-2,6-difluoro-5-metoxibenzoico; ácido 2-fluoro-3,5-dimetoxibenzoico; ácido 2-fluoro-3,5- dietoxibenzoico; ácido 3-etoxi-2-fluoro-5-metoxibenzoico; ácido 5-etoxi-2-fluoro-3-metoxibenzoico; ácido 5-metoxi-2,6-difluoro-3-hidroxibenzoico; ácido 2-fluoro-3-hidroxi-5-metoxibenzoico; ácido 2-fluoro-3-metoxi-5-hidroxibenzoico; ácido 2-fluoro-3-hidroxi-5-etoxibenzoico; ácido 2-fluoro-3-etoxi-5-hidioxibenzoico; ácido 2,6-difluoro-3-metoxibenzoico; ácido 2,6-difluoro-3-etoxibenzoico, ácido 2,6-difluoro-3-etoxibenzoico, ácido 2-cloro-6-fluoro-3,5-dimetoxibenzoico, ácido 2-cloro-5-etoxi-6-fluoro-3-metoxibenzoico, ácido 2-cloro-3-etoxi-6-fluoro-5-metoxibenzoico, ácido 2-cloro-3-etoxi-6-fluoro-5-hidroxibenzoico, ácido 2-cloro-3-metoxi-6-fluoro-5-hidroxibenzoico, ácido 2-fluoro-3-metoxi-6-cloro-5-hidroxibenzoico, ácido 2-cloro-6-fluoro-3-metoxibenzoico o ácido 6-cloro-3-etoxi-2-fluorobenzoico; o los ésteres de alquilo(Ci - C¿) de los mismos. Los ejemplos correspondientes de los intermedios de fenilo útiles, como se han definido anteriormente, en los que Ra o Rb es ~CH2-C(0)OR incluyen ácido (2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)acético; ácido (2,6-difluoro-3,5-dietoxifenil)acético; ácido (3-etoxi-2,6-difluoro-5-metoxifenil)acético; ácido (2-fluoro-3,5-dimetoxifenil)acético; ácido (2-fluoro-3,5-dietoxifenil)acético; ácido (3-etoxi-2-fluoro-5-metoxifenil)acético; ácido (5-etoxi-2-fluoro-3-metoxifenil)acético; ácido (5-metoxi-2,6-difluoro-3-hidroxifenil)acético; ácido (2-fluoro-3-hidroxi-5-metoxifenil)acético; ácido (2-fluoro-3-metoxi-5-hidroxifenil)acético; ácido (2-fluoro-3-hidroxi-5-etoxifenil)acético; ácido (2-fluoro-3-etoxi-5-hió¾xifenil)acético; ácido (2,6-difluoro-3-metoxifenil)acético, ácido (2,6-difluoro-3-etoxifenil)acetico, ácido (2,6-difluoro-S-etoxifeni^acético, ácido (2-cloro-6-fluoro-3,5-dimetoxifenil)acético, ácido (2-cloro-5-etoxi-6-fluoro-3-metoxifenil)acético, ácido (2-cloro-3-etoxi-6-fluoro-5-metoxifenil)acético, ácido (2-clcnO-3-etoxi-6-fluoro-5-bidroxifenil)acético, ácido (2-cloro-3-metoxi-6-fluoro-5-hidroxifenil)acético, ácido (2-fluoro-3-metoxi-6-cloro-5-hidroxifenil)acético, ácido (2-cloro-6-fluoro-3-metoxifenil)acético o ácido (6-cloro-3-etoxi-2-fluorofenil)acético; o los ésteres de alquilo (Ci - Ce) de los mismos.

Los ejemplos de intermedios de fenilo útiles de esta invención, como se han definido anteriormente, en los que Ra o Rb es -CH2-C(0)C(0)OR incluyen ácido (2,6-difluoro-3,5-dimetoxÍfenil)oxoacético; ácido (2,6-difluoro-3,5-dietoxifenil)oxoacético; ácido (3-etoxi-2,6-difluoro-5-metoxifenil)oxoacético; ácido (2-fluoro-3,5-dimetoxifenil)oxoacétíco; ácido (2-fluoro-3,5-dietoxifenil)oxoacético; ácido (3-etoxi-2-fluoro-5-metoxifenil)oxoacético; ácido (5-etoxi-2-fluoro-3-metoxifenil)oxoacético; ácido (5-metoxi-2,6-difluoro-3-hidroxifenil)oxoacético; ácido (2-fluoro-3-hidroxi-5-metoxifenil)oxoacético; ácido (2-fluoro-3-metoxi-5- idroxifenil)oxoacético; ácido (2-fluoro-3-hidroxi-5-etoxifenil)oxoacétÍco; ácido (2-fluoro-3-etoxi-5-hidroxifenil)oxoacético; ácido (2,6-difluoro-3-metoxifenil)oxoacérico, ácido (2,6-difluoro-3-etoxifenil)oxoacético; ácido (2,6-difluoro-3-etoxifenil)oxoacético, ácido (2-cloro-6-fluoro-3,5-dimetoxifenil)oxoacético, ácido (2-cloro-5-etoxi-6-fluoro-3-metoxifenil)oxoacético, ácido (2-cloro-3-etoxi-6-fluoro-5-metoxifenil)oxoacético, ácido (2-cloro-3-etoxi-6-fluoro-5-hidroxifenil)oxoacético, ácido (2-cloro-3-metoxi-6-fluoro-5-hidroxifenil)oxoacético, ácido (2-fluoro-3-metoxi-6-cloro-5-rddroxifenil)oxoacético, ácido (2-cloro-6-fluoro-3-metoxifenil)oxoacético o ácido (6-cloro-3-etoxi-2-fluorofenil)oxoacético; o los ésteres de alquilo (Ci - Q¡) de los mismos. Los compuestos 3-fenilpirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona de esta invención se pueden preparar mediante procedimientos conocidos en la técnica, que incluyen los descritos en los documentos WO 99/61444 (Dobrusin y col.) y WO 01/29042 (Dunn y col.). Un ejemplo de las vías de síntesis útiles incluye el que se ve en el esquema 1. El tratamiento del éster etílico del ácido 4-cloro-2-metilsulfanilpirimidina-5-carboxílico (1) con una amina Ri sustituida en la que Ri es como se ha definido en esta memoria descriptiva, incluyendo alquilaminas y arilaminas, forma el correspondiente éster etílico del ácido 4-R]-ajnmo-2-metilsulfariüpiimiidim-5^arboxllico (2a - 2h). Este tratamiento se puede llevar a cabo en un disolvente reconocido en la técnica, tal como tetrahidrofurano o diclorometano. La reducción del éster (2a - 2h) al correspondiente alcohol (3a - 3h) se puede llevar a cabo mediante procedimientos reconocidos en la técnica, tales como el uso de hidruro de litio y aluminio en tetrahidrofurano. Esquema 1 La oxidación posterior del alcohol (3) produce el correspondiente aldehido (4) que se puede tratar con una arilamina ArN¾, en la que Ar es como define por sus grupos opcionalmente sustituidos en la posición deseada, para proporcionar la 2-metilsulfaniM-Ri-ammo-5-ariliminopirimidina (8c) correspondiente. 8c Ar = 2,6-Difluoro-3,5— dimetorifenilo Después el compuesto 5-arilamino (8c) se puede reducir a la correspondiente 5-arilamina (13c) usando agentes reductores convencionales, tales como borohidruro de sodio, hidruro de litio y aluminio o triacetoxiborohidruro de sodio en condiciones reconocidas en la técnica. La ciclación de la amina (13c) para proporcionar la l-Rj-7-metilsulfaru1-3-arü-lH-piruOÍdo[4,5^i]piiimidin-2-ona (18c) se puede llevar a cabo usando hidruro sódico y carbonildiimidazol (abreviadamente CDI). La oxidación mediada por oxaziridina de la posición 7 de los compuestos de sulfanilo (18c) proporciona los correspondientes compuestos de sulfinilo (23c), que después se pueden hacer reaccionar con una amina R<¡ sustituida, en la que los grupos posicionales R son como se han definido en esla memoria descriptiva para proporcionar los compuestos 7-Rí-amino-3-fenilpirimidin-2-ona deseadas. 13c Ar = 2,6-Din_oro-3,5- dimetoxifmilo 18c Ar= 2.6-D¡fluoro-3,5-dinietoxifen¡k> 23c Ar = 2,6-Difluoro-3í-diinetoxifemlo Como se describe en el anterior esquema 1 esta solicitud también comprende los compuestos útiles para la preparación de compuestos farmacéuticamente útiles descritos en esta memoria descriptiva, los compuestos que tienen las fórmulas: alquil en las que Ri, R2, R3, R y R5 pueden ser como se han definido en cada caso en esta memoria descriptiva. La preparación de los compuestos de naftiridona de esta invención también se puede llevar a cabo mediante procedimientos conocidos en la técnica, tales como los descritos en el documento WO 99/09030 (Barvian y col.)- Como se ve en el esquema 2, 4,6-diamino-3-piridilcarboxaldehído (1) se puede hacer reaccionar con un arilacetonitrilo adecuado (ArCOCN) para proporcionar el correspondiente 3-aril-[l,6]naftiridin-2,7-diarnina (2), también descrita en la patente de Estados Unidos N° 5.620.981, después de la manera indicada por Hawes y col., J. Heterocycl Chem., 1972: 9, 703. La 3-aril-[l,6]naftiridin-2,7-diamina (2) se puede convertir a 3-aril-7-fluoro-[l,6]naftiridin-2-ona (3) mediante una reacción de diazotización en ácido fluorobórico acuoso al 50% en un gran exceso (hasta 8 equivalentes) de nitrito sódico sólido a baja temperatura (a o inferior a -5°C) durante varios días, después de la manera previamente descrita por Re castle y col., J. Med. Chem., 1996; 39, 1823. Los correspondientes compuestos Ri sustituidos (4) de esta invención, en la que Ri es como se ha definido anteriormente, se pueden producir mediante tratamiento del 3-aril-7-fluoro-[l,6]naftiridin-2-ona (3) con un yoduro de Ri adecuado, tal como un yoduro de alquilo adecuado, en presencia de una base en un disolvente seco, no reactivo apropiado, tal como dimetilformamida, a entre aproximadamente 0°C y aproximadamente 20°C. Una pequefla cantidad del compuesto -ORi posición 2 correspondiente puede resultar de una O-alquilación competitiva y se puede retirar mediante técnicas de cromatografía convencionales. Los compuestos de 7-fluoro-l-Rl-3-aril-lH-[l,6]naftiridin-2-ona resultantes (4) se pueden tratar con una amina aromática o alifática adecuada (R NH2) para producir los compuestos de naftiridona deseados de esta invención. En los esquemas de reacción 1 - 6, se entenderá que las listas de los reactivos R¾N¾ y sustituyentes -NHR6 se refieren igualmente a todas las opciones de reactivos NHRea eb y sustituyentes -NRea ft. descritos en esta memoria descriptiva.

Esquema 2 Los compuestos de pteridinona de esta invención se pueden preparar mediante procedimientos conocidos en la técnica, que incluyen los descritos en el documento WO 01/19825 (Denny y col.)- Un ejemplo de estos procedimientos es la reacción de 2,4-dicloro-5-nitropirimidina (1) con una Rj -amina apropiada, preferiblemente a temperaturas reducidas, para formar 2-cloro-5-nitropirimidm^-il)-Ri-amina (2), en la que R] es como se ha definido para los grupos posicionales correspondientes en esta memoria descriptiva. El tratamiento adicional con Re-amina primaria, preferiblemente a temperatura ambiente, proporciona el compuesto 5-nitro-2,4-diaminopirimidina (3) correspondiente, en la que ¾ es como se ha definido para los grupos posicionales correspondientes en esta memoria descriptiva. Después el compuesto nitro (3) se puede reducir mediante procedimientos convencionales al 2,4,5-triaminopirímidina (4) correspondiente mediante medios convencionales, tales como hidrogenación catalítica. El tratamiento de la amina (4) con un éster de ácido oxofenilacético adecuadamente sustituido, preferiblemente a temperaturas elevadas de entre aproximadamente 50°C y aproximadamente 150°C, produce la 2-amino sustituida-6-fenil-8H-pteridin-7-ona ciclada (5) deseada. Esta invención también comprende los compuestos sintéticamente útiles de fórmulas en la que Ri, R2, R3, R» y R5 pueden ser como se han definido en cada caso en esta memoria descriptiva. Esquema 3 Las vías de síntesis para preparar las ureas de pteridinona (5), como se ha definido en esta memoria descriptiva, incluyen las técnicas descritas en el documento WO 01/19825 (Denny y col.). Como se ve en el esquema 4, 2,4-dicloro-5-nitro-pirimidina (1) se puede tratar con amoníaco para proporcionar la 2-cloro-5-nitro-pirimidin-4-ilamina (2) correspondiente. Por ejemplo, la reducción del grupo nitro mediante la reacción con hidrógeno en presencia de un catalizador tal como paladio sobre carbono y tratamiento con una amina « sustituida produce la N-R6-pirimidina- 2,4,5-triamina (3). La ciclación para dar la pteridina (4) se lleva a cabo mediante la reacción de la triamina (3) con un agente tal como un arilcetonitrilo (ArCOCN)- El tratamiento posterior de la pteridina (4) con un isocianato adecuado, en la que R7 es como se ha definido en esta memoria descriptiva, en presencia de NaH proporciona la urea deseada (5). Además la invención comprende compuestos de las fórmulas. en la que Rl y R6 son como se ha definido en esta memoria descriptiva, que se pueden usar en la síntesis de los compuestos de pteridinona farmacéuticamente útiles de esta invención. Esquema 4 Como se describe en el anterior esquema 4, esta invención adicionalmente comprende los compuestos de triaminopirimidina de fórmula: en la que y !½, son como se ha definido en esta memoria descriptiva. Los compuestos de piridopirimidina de esta invención también se pueden preparar mediante procedimientos conocidos en la técnica. Los ejemplos de las referencias que describen sus síntesis incluyen la patente de Estados Unidos N° 5.733.913 (Blankley y col.), la patente de Estados Unidos N° 5.733.914 (Blankley y col.), documento O 02/12237 (Beylin y col.) y el documento WO 9833798 (Boschelli y col). El esquema 5, más adelante, muestra un procedimiento para la preparación de compuestos de piridopirimidina de esta invención. Como se describe, un 4-(aminosustítuido)-2-metilsulfanilpirimidina-5-carboxaldehído adecuado (1) (J. Med. Chem., 1998; 41 (22): 4365 - 4377 o J. Med. Chem., 1998; 41 (17): 3276 - 3292 puede ser tratado con un agente acetonitrilo en presencia de una base y un disolvente adecuado para proporcionar el producto condensado de 6-(aril)-8-(sustituido)-2-metilsulfanil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ilidenamina (2). El producto (2) se puede acilar, seguido de una hidrólisis catalizada para dar el correspondiente compuesto 7-ceto (3). Después el grupo metiltio se puede oxidar al correspondiente sulfóxido (4), que se desplaza para formar el producto (5) 4-aminopiridina o 4-aminopiridina sustituido. Los reactivos, condiciones y disolventes adicionales para estas etapas se pueden ver en el documento WO 01/12238 (Hamby y col.).

Esquema 5 Una síntesis adicional de los compuestos de piridopirimidona de esta invención se puede llevar a cabo mediante la vía de condensación alternativa mostrada en el esquema 6. En este procedimiento, la preparación inicial del compuesto 4-tíoalquil-7-ceto (2) se lleva a cabo mediante la condensación del 4-(amino sustituido)-2-metilsulfanilpirimidina-5-carboxaldehído (1) con un éster de ácido aril acético sustituido tal como un éster alquílico del ácido fenilacético en presencia de una base adecuada, tal como l,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno. La reacción se puede llevar a cabo pura o en un disolvente tal como dimetilformamida o dimetilsulfóxido. Esta invención también comprende compuestos de fórmulas: alquil en la que las variables R[, R2, R3, R4 y R5 pueden ser como se han definido en cada caso en esta memoria descriptiva. Esquema 6 Como se indica en el esquema 6, esta invención también comprende compuestos de fórmulas: alquil en la que las variables Ri, R2, R3, R4 y R5 pueden ser como se han definido en cada caso en esta memoria descriptiva. Las siguientes descripciones no limitantes también muestran procedimientos para su síntesis. 1) Preparación de anilinas Via A para la preparación de 2,6-difluoro-3,5-dimetoxianilina 2,6-difluoro-3,5-dimtoxianilina se puede preparar como sigue: 4-(Bencilamino)-2,3,5,6-tetrafluorobenzoato de metilo Se trató pentafluorobenzoato de metilo (41,4 g, 183 mmoles) con N-metilpirrolidinona (36,0 g) y la solución se agitó y se enfrió hasta 5°C en una atmósfera de N?. Se añadió gota a gota bencilamina (19,8 g, 185 mmoles) durante 27 minutos a 5°C - 20°C. La suspensión amarilla espesa resultante se enfrió hasta 2°C durante 25 minutos y se añadió N,N-diisopropiletilamina (27,0 g, 209 mmoles) durante 30 minutos a 3°C - 10°C. Se dejó que la mezcla se calentara hasta 18°C y se agitó durante 2 horas. Después se calentó hasta 60°C y se agitó otras 2 horas a 58°C - 67°C. Se enfrió la solución resultante hasta temperatura ambiente y se agitó durante una noche. Se trató la mezcla con tolueno (200 mi) y metil terc-butil éter. (120 mi) y se extrajo con agua (150 mi) seguido de (2 x 50 mi) de ácido acético acuoso al 10%. Se concentró la fase orgánica hasta un sólido, que se recristalizó con tolueno (45 mi) y heptano (50 mi). Después de enfriar hasta -20°C, los cristales se recogieron, se lavaron con (2 x 25 mi) de heptano y se secaron a vacío a 35°C para proporcionar 4-(bencilamino)-2,3,5,6-tetrafluorobenzoato de metilo (49,3 g, 157 mmoles): p. f. 96 - 97°C. 4-(Bencilamino)-3,5-difluoro-2,6-dimetoxibenzoato de metilo Se enfrió hasta 5°C - 10°C 4-{^ncilainino)-2,3,5,6-tetrafluorobenzoato de metilo (24,0 g, 76,6 mmoles) en una atmósfera de nitrógeno y se añadió gota a gota una solución al 25% en peso de metóxido de sodio en metanol (53,5 mi, 234 mmoles) durante 5 minutos con enfriamiento continuo. Se agitó la mezcla resultante con enfriamiento en baño de hielo durante otros 10 minutos, se retiró el baño de hielo y se dejó que la mezcla se calentara hasta 35°C - 40°C. Se volvió a enfriar hasta temperatura ambiente y se mantuvo durante 4,5 horas antes de calentar hasta 65°C - 70°C donde se mantuvo durante 3,5 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se mantuvo durante una noche. Se aftadió ácido acético (7,5 g) seguido metil terc-butil éter (250 mi) y agua (100 mi). Se separó la fase acuosa inferior y la fase orgánica se extrajo con (2 x 50 mi) de solución acuosa saturada de bicarbonato sódico seguido de agua (25 mi). Se concentró la solución orgánica a vacío para proporcionar 4-(bencilamino)-3,5-difluoro-2,6-dimetoxibenzoato de metilo en forma de un aceite amarillo (24,5 g).

Acido 4-(bencilamino)-3,5-difluoro-2,6-dimetoxibenzoico Se disolvió en etanol (75 mi) 4-(bencilamino)-3,5-difluoro-2,6-dimetoxibenzoato de metilo (24,0 g) y la solución se agitó y se enfrió hasta 10°C en una atmósfera de nitrógeno. Se afiadió gota a gota hidróxido sódico, solución acuosa al 50% (12,5 g, 156 mmoles) durante 10 minutos a 10°C - 15°C seguido de etanol (10 mi). Se agitó la solución a 15°C - 25°C. Se formó un precipitado espeso. La agitación se continuó durante un total de 2 horas a 15°C - 25°C. Se calentó la mezcla hasta 50°C -55°C donde se mantuvo durante 1,5 horas. Se dejó que la mezcla se enfriara hasta temperatura ambiente y se mantuvo durante una noche. Se anadió agua (100 mi) y la solución resultante se enfrió en un baflo de hielo y se acidificó con HC1 al 37% (13,5 mi) hasta pH 2. Se extrajo la mezcla con tolueno (100 mi) y metil íerc-butil éter (100 mi) y se lavó el extracto orgánico con agua (10 mi) y se concentró hasta un aceite. Se trituró éste con tolueno (20 mi) para proporcionar cristales que se recogieron y se secaron a vacío a 45°C para proporcionar el ácido 4-(bencilarnino)-3,5-difluoro-2,6-dimetoxibenzoico (19,4 g, 60 mmoles): p. f. 85°C - 86°C (descomposición con desprendimiento de gas).

N-bencil-2,6-difluoro-3,5-dimetoxianiIina Se trató ácido 4-(bencilamino) ,5^1ifluoro-2,6^irnetoxibenzoico (9,1 g, 28,1 mmoles) con clorobenceno (45 mi) y se calentó la solución hasta reflujo en atmósfera de nitrógeno donde se mantuvo durante 16 horas. Se enfrió la solución hasta temperatura ambiente y se extrajo con (2 5 mi) de solución acuosa saturada de bicarbonato sódico seguido de agua. Se concentró la solución orgánica a presión reducida hasta un aceite que cristalizó con reposo. Se recristalizó éste con heptano (10 mi) y tolueno (5 mi), se enfrió la mezcla hasta -10°C, se filtró y se lavaron los cristales con heptano (10 mi) y se secaron a vacío a 35°C para proporcionar N-bencil-2,6-difluoro-3,5-dimetoxianilina (7,4 g, 26,5 mmoles). p. f. 65°C - 66°C. 2,6-Difluoro-3,S-dimetoxianilina Se disolvió N-bencil-2,6-difluoro-3,5-dimetoxianilina (6,0 g, 21,5 mmoles) en THF (40 mi) y se hidrogenó la solución sobre catalizador (0,6 g) de hidróxido de paladio al 20% sobre carbono a 20°C - 25°C, 330,96 - 344,75 KPa psi de presión de hidrógeno durante 16 horas. Se filtró la mezcla, se lavó el catalizador con (2 15 mi) de THF y se concentraron los filtrados combinados hasta un sólido. Se recristalizó éste con heptano (10 mi) y tolueno (4,5 mi). Se enfrió la mezcla hasta -10°C antes de filtrar. Se lavaron los cristales con (2 x 10 mi) de heptano y se secaron a vacío a 35°C para proporcionar 2,6-difluoro-3,5-dimetoxianilina como unas agujas blanquecinas (3,85 g, 20,4 mmoles). p. f. 78°C - 79°C.

Vía B para la preparación de 2,6-diflnoro-3,S-diinetoxianiIina Éster metílico del ácido 2,6-difluoro-3,5-dlmetoxlbenzoico Se enfrió hasta 0"C una solución de 336 g (1,71 moles) de 3,5-dimetoxibenzoato de metilo en 0,84 1 de acetonitrilo en un baflo de hielo en atmósfera de nitrógeno. Se añadió una suspensión de 912 g (2,57 moles) de SelectFluor: bis(tetrafluoroborato) de l-clorometil-4-fluoro-l,4-diazobiciclo[2,2,2]octano en 16 litros de acetonitrilo manteniendo la temperatura aproximadamente a 0"C. Se agitó la reacción durante una noche calentando hasta temperatura ambiente. El día siguiente se vertió la mezcla de reacción en 10 litros de solución de carbonato sódico y se extrajo con 20 litros de éter t-butilmetílico. Se lavó la fase orgánica con 3,75 litros de salmuera, se secó con sulfato sódico, se ñltró y se evaporó. Se separó la mezcla bruta mediante cromatografía en columna Biotage 150 eluyendo con un gradiente de heptano: EtOAc 30:1 (36 litros) a 25:1 (36 litros) a 20:1 (54 litros) a 15:1 (54 litros) para obtener 119,29 g (30%) del compuesto del titulo. EM (APCI) (ionización química a presión atmosférica) (m + l)/z 233,1. Ácido 2,6-difluoro-3,5-dimetoxibenzoico Se sometió a reflujo durante 24 horas una suspensión de 115 g (0,49 moles) de éster metílico del ácido 2,6-difluoro-3,5-dimetoxibenzoico y 42,9 g (1,07 moles) de hidróxido sódico sólido en 1,4 litros de etanol anhidro. Se concentró el etanol a vacío y el residuo sólido se disolvió en agua y se extrajo dos veces con éter etílico. Se acidificó la fase acuosa con ácido clorhidnco concentrado y se ñltró un precipitado blanco, se lavó con agua fría y se secó a vacío para proporcionar 87,9 g (81%) del compuesto del título. EM (APCI) (m + l)/z 219,1. Éster fórc-butflico del ácido (2,6-dlfluoro-3,5-dimetoxifenil)carbámico A una mezcla agitada de 47,7 g (0,22 moles) de ácido 2,6-difluoro-3,5-dimetoxibenzoico se añadieron de una vez 32 mi (0,22 moles) de trietilamina y 16,2 g (0,22 moles) de í-butanol en 500 mi de tolueno, 48,2 mi (0,22 moles) de difenilfosforilazida y se calentó la mezcla hasta 60°C - 70°C. Después de aproximadamente 1 hora se completó la reacción y se enfrió la mezcla. Se retiró el tolueno a vacío. Después, se añadió acetato de etilo y se lavó la solución resultante dos veces con solución saturada de fosfato ácido de potasio, dos veces con solución saturada de bicarbonato sódico, una vez con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se evaporó. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía en columna: 1 kg de sílice eluyendo con diclorometano para proporcionar 45 g (71%) del compuesto del título. 2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenilaniina A 34,6 g (0,12 moles) de éster íerc-butílico del ácido (2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)carbámico se añadieron 120 mi de ácido trifluoroacético para proporcionar una solución homogénea que se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después de 30 minutos se concentró la mezcla de reacción a vacío. Se añadió cuidadosamente al residuo una solución saturada de bicarbonato sódico hasta pH 8. Se extrajo la suspensión resultante dos veces con éter dietílico. Las fases combinadas de éter dietílico se lavaron una vez con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se evaporaron para proporcionar 22 g (97%) del compuesto del título. EM (APCI) (m + l)/z 190,1. Éster metílico del ácido 2-fluoro-3,5-dimetoxibenzoico Se enfrió una solución de 168 g (0,86 moles) de 3,5-dimetoxibenzoato de metilo en 0,42 litros de acetonitrílo hasta 0°C en un baño de hielo en atmósfera de nitrógeno. Se añadió manteniendo la temperatura próxima a 0°C una suspesión de 456 g (1,3 moles) SelectFluor: bis(tetrafiuoroborato) de l-clorometil-4-fluoro-l,4-diazobiciclo[2.2.2]octano en 8 litros de acetonitrílo. Se agitó la reacción durante una noche calentando hasta temperatura ambiente. El dia siguiente se vertió la mezcla de reacción en 5 litros de solución de carbonato sódico y se extrajo con 20 litros de metil terc-butil éter. Se lavó la fase orgánica con 1,875 litros de salmuera, se secó con sulfato sódico, se filtró y se evaporó. Se separó la mezcla bruta mediante cromatografía en columna Biotage eluyendo con un gradiente de heptano: EtOAc 30:1 (18 litros) a 25: 1 (18 litros) a 20:1 (27 litros) a 15:1 (27 litros) para obtener 73,6 g (40%) del compuesto del título. EM (APCI) (m + 1 )/z 215, 1. Ácido 2-fluoro-3,5-dimetoxibenzoico Se sometió a reflujo durante 24 horas una suspensión de 66,7 g (0,27 moles) de éster metílico del ácido 2-fluoro-3,5-dimetoxibenzoico y 27 g (0,675 moles) de hidróxido sódico sólido en 815 mi de etanol anhidro. Se concentró el etanol a vacío y el residuo sólido se disolvió en agua y se extrajo dos veces con éter etílico. Se acidiñcó la fase acuosa con ácido clorhídrico concentrado y se filtró un precipitado blanco, se lavó con agua fría y se secó a vacío para proporcionar 53,9 g (86,5%) del compuesto del título. EM (APCI) (m + l)/z 201,0. Éster íerc-butfllco del ácido (2-fluoro-3,5-dimetoxifeni])carbámico A una mezcla agitada de 54,5 g (0,27 moles) de ácido 2-fluoro-3,5-dimetoxibenzoico se añadieron de una vez 38 mi (0,27 moles) de trietilamina y 20,1 g (0,27 moles) de f-butanol en 500 mi de tolueno y 59,9 mi (0,27 moles) de difenilfosforilazida y se calentó la mezcla hasta 60°C - 70°C. Después de aproximadamente 1 hora se completó la reacción y se enfrió la mezcla. Se retiró el tolueno a vacío. Después, se añadió acetato de etilo y se lavó la solución resultante dos veces con solución saturada de fosfato ácido de potasio, dos veces con solución saturada de bicarbonato sódico, una vez con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se evaporó. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía en columna: 1 ,4 kg de sílice eluyendo con diclorometano para proporcionar 63,2 g (86%) del compuesto del título. EM (APC1) (m + l)/z 270,0. 2-fluoro-3,5-dimetoxifenilamina A 56,6 g (0,21 moles) de éster íerc-butílico del ácido (2-fhioro-3,5-dimetoxifenil)carbámico se añadieron 184 mi de ácido trifluoroacético para proporcionar una solución homogénea que se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después de 30 minutos se concentró la mezcla de reacción a vacío. Se añadió cuidadosamente al residuo una solución saturada de bicarbonato sódico hasta pH 8. Se extrajo la suspensión resultante dos veces con éter dietílico. Las fases combinadas de éter dietílico se lavaron una vez con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se evaporaron para proporcionar 34, 1 g (95,5%) del compuesto del título. EM (APCI) (m + l)/z 172,0. l-etoxi-2,4-difluorobenceno En una solución de 2,4-difluorofenol (69 g, 0,53 moles) y acetona (500 mi) se añadieron 1,2 equivalentes de carbonato potásico (89 g, 0,64 moles) seguido de 1,3 equivalentes de yodoetano (108 g, 0,69 moles). Se calentó hasta reflujo la mezcla de reacción durante 4 horas, después se concentró a vacío. Se disolvió el residuo en acetato de etilo (500 mi), se lavó con solución acuosa saturada de cloruro sódico (3 x 200 mi), se secó sobre NajS04 y se concentró a vacío para proporcionar 75 g (90%) del compuesto del título en forma de un aceite amarillo que se utilizó sin posterior purificación en la siguiente etapa.

Acido 3-etoxi-2,6-difluorobenzoico Se enfrió hasta -78°C una solución de l-etoxi-2,4-difluorobenceno (16 g, 0,10 moles) en THF seco (170 mi) y se añadió gota a gota diisopropilamiuro de litio (62 mi, 0,12 moles). Se agitó la mezcla de reacción a -78°C durante 1,5 horas y después se introdujo C(¼ (a partir de hielo seco, secado a través de H2SO4). Después de 1 hora, se calentó la mezcla de reacción hasta 0°C y se añadió HC1 6M para ajustar el pH hasta 2 -3. Se extrajo la solución con (3 x 100 mi) de acetato de etilo, se extrajo con (3 x 100 mi) de NaOH acuoso al 5%. Los extractos de NaOH se ajustaron hasta pH 1 con HC1 y se filtró el sólido blanco separado, se lavó con agua, después se secó en estufa de vacío para proporcionar el compuesto del título 3 en forma de un sólido blanco. Rendimiento 16,2 g (80%), p. f. 157°C - 158°C.

Ester terc-butflico del ácido (3-etoxi-2,6-difluorofenil)carbámico A una mezcla de ácido 3,6-difluoro-3-etoxibenzoico (15,8 g 78,2 mmoles), trietilamina (12,2 mi, 8,9 g, 86 mmoles) y ferc-butanol (8,3 mi, 6,4 g, 86 mmoles) en tolueno (250 mi), se añadió difenilfosforílazida (18 mi, 82,1 mmoles). Se calentó la reacción a 60°C - 70°C durante 2 horas. Se evaporó la mezcla de reacción y se disolvió el residuo en acetato de etilo (250 mi), se lavó con una solución de KH2PO4 (3 x), una solución acuosa saturada de NaHC03 (3x) y salmuera (2 x), se secó sobre NajSO,», se filtró, y se evaporó a vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco. El sólido anterior se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación. Rendimiento 20,5 g, 96%. 3-Etoxi-2,6-difluorofenilamina Se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora una solución de éster terc-butílico del ácido (3-etoxi-2,6-difluorofenil)carbámico (135 g, 0,525 moles) en una mezcla de diclorometano y 10 equivalentes de ácido trifluoroacético (598 g, 5,25 moles) y se concentró a vacío. Se ajustó el pH del residuo hasta pH 8 con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con (3 x 250 mi) de acetato de etilo. Se combinaron los extractos orgánicos, se lavaron con una de solución acuosa saturada de cloruro sódico (2 x), se secaron y se concentraron a vacío. La cromatografía del líquido residual amarillo en gel de sílice usando 25:1 de hexano:acetato de etilo proporcionó 65 g (66%) del compuesto del titulo en forma de aceite. 2) Preparación de ásteres Procedimiento A Procedimiento general para la síntesis en paralelo de ésteres etílicos del ácido 4-susrituido-2-metílsulfanilpiritnidina-5-carboxílico (2) A un reactor de Argonaut Technologies Quest 205 de 100 mi se añadieron 8,0 g (34,4 mmoles) de éster etílico del ácido 4-cloro-2-men^sulfam pirimidin-5-carboxilico en 70 mi de THF seco. Se añadieron a la mezcla de reacción 1,1 equivalentes de trietilamina seguido de una solución de 1,1 equivalentes de amina (R1NH2) en 10 mi de THF seco. Se agitó la mezcla de reacción durante una noche en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. Se drenó la solución de THF del recipiente de reacción y se lavó el residuo con THF. Se combinaron las soluciones de THF, se evaporaron y se volvieron a disolver en 35 mi de acetato de etilo. Se añadió la solución de acetato de etilo al recipiente de reacción que contenia el residuo, seguido de 40 mi de NaOH 0,5 M. Se agitó la reacción y se retiró la fase acuosa. Se lavó la solución de acetato de etilo dos veces con NaOH 0,5 M y una vez con una solución saturada de cloruro sódico. Se secó la fase de acetato de etilo con sulfato de magnesio y se concentró a vacio. Se agitó el residuo con pentano y se evaporó para proporcionar el producto deseado.

Ester etílico del ácido 4-ciclopropUamino-2-metiIsulfanilpirirnidina-5-carboxílico Usando el procedimiento A, se hicieron reaccionar éster etílico del ácido 4-cloro-2-metilsulfamlpirimidina-5-carboxílico y 2,16 g (37,8 mmoles) de ciclopropilamina para proporcionar 7,80 g (90%) del compuesto del título en forma de un sólido: p. f. 41°C - 42°C. EM (APCI) (m + l)/z 254,0. Análisis calculado para CiiH,5N3S02: C, 52,16; H, 5,97; N, 16,59. Encontrado: C, 52,26; H, 5,82; N, 16,53. 3) Preparación de alcoholes Procedimiento B Procedimiento general para la síntesis en paralelo de 4-sustituido-2-metílaminopirimidin-5-ilmetanoles (4-Ciclopropilamino-2-metilaminopirimidin-5-il)metanol A un reactor de Argonaut Technologies Quest 205 de 100 mi se añadieron 1,5 equivalentes de LAH 1 M en THF. Se añadieron a la solución de LAH 3,90 g (15,4 mmoles) de éster etílico del ácido 4-ciclopropilammo-2-metílsulfariilpirimidin-5-carboxílico preparado anteriormente. Se agitó la mezcla de reacción durante una noche en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. Se inactivó la reacción mediante adición secuencial de 0,87 mi de agua, seguido de 0,87 mi de solución de NaOH al 15% y finalmente 2,61 mi de agua. Se filtró la reacción y se lavó el residuo con THF. Se combinaron las soluciones de THF y se concentraron a vacío. Se agitó el residuo con pentano y se evaporó para proporcionar 2,99 g (92%) de (4-ciclopropilamino-2-metilaminopirimidin-5-il)metanol en forma de un sólido p. f. 139°C - 140°C. EM (APCI) (m + l)/z 212.0. Análisis calculado para C9H11N3SO · 0,10 ¾0: C, 50,73; H, 6,24; N, 19,72. Encontrado: C, 50,68; H, 6,09; N, 19,36. 4) Preparación de aldehidos Procedimiento C Procedimiento general para la síntesis de 4-sustituido-2-metilsulfanilpirimidina-5-carbaldehídos ? una solución de 4-sustituido-2- metilaminopirimidin -5-ilmetanol preparado anteriormente en 100 mi de CHCI3 se añadieron 9 equivalentes de MnC>2. Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante una noche y se filtró a través de Celite. Se lavó la almohadilla del filtro con CHCI3 y el filtrado se calentó al vacío. El residuo se agitó con pentano y se evaporó para proporcionar el producto deseado. 4-Ciclopropilamino-2-metilsulfanilpirimidina-S-carbaldehído Usando el procedimiento C, 2,88 g (13,6 mmoles) de (4-ciclopropilamino-2-metilaminopirimidin-5-il)metanol proporcionó 2,65 g (93%) del compuesto del título en forma de un sólido blanco: p. f. 69,5°C - 70"C. EM (APCI) (m + l)/z 210,1. Análisis calculado para C9HuN3SO: C, 51,66; H, 5,30; N, 20,08. Encontrado: C, 51,81; H, 5,21; N, 19,83. 5) Preparación de lminas (5-[(2,6-Difluoro-3,5-dimet03Jfeniümino)metíl]-2-metUsulfanilpirimidin-4-il)etilamina Un matraz de fondo redondo de 500 mi con 3,00 g (15,86 mmoles) de 2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenilamina y 3,13 g (15,86 mmoles) de 4-etilamino-2-metílsulfamlpirimidina-5-carbaldehído en 150 nú de tolueno con 1,11 g (4,76 mmoles) de ácido alcanforsulfónico se equipó con una trampa Dean Stark y se calentó a reflujo. Durante el día se drenó el tolueno 3 veces de la ampolla, se rellenó con 100 mi de disolvente y se continuó calentando a reflujo en atmósfera de nitrógeno durante una noche. Se concentró el tolueno a vacío y se secó para proporcionar 7,19 g (cuantitativo) del compuesto del título. No fue necesaria ninguna purificación posterior. EM (APCI) (m + l)/z 369,1.

Procedimiento D Procedimiento general para la condensación de anilinas con aldehidos (4) Ciclopropil-(5-[2,6-difluoro-3,5-dimetoxifeniIimino)nieril]-2-rnetilsulfanilpirimidin- 4-il)amina A una solución de 7,00 g (33,4 inmoles) de 4-ciclopropilamino-2-metilsulfanilpirimidina -S-carbaldehído en 500 mi de tolueno se añadieron 6,33 g (33,4 mmoles, 1 equivalente) de 2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenilamina y 1,94 g (8,36 mmoles, 0,25 equivalentes) de ácido alcanforsulfónico. Se calentó la reacción hasta reflujo y se retiró el agua formada con la ayuda de una trampa Dean Stark. Después de reaccionar durante 48 horas se concentró la reacción a vacío. Se agitó el residuo con éter y se filtró. La almohadilla del filtro se disolvió en diclorometano, se agitó con gel de sílice y se concentró a vacío. Se situó el residuo en el modulo de inyección de la muestra de un aparato de cromatografía Biotage FLASH 75. La cromatografía del material bruto en una columna de 500 g de gel de sílice Biotage con 2:1 de hexano/acetato de etilo, después 1:1 de hexano/acetato de etilo y finalmente 9:1 de acetato de etilo/etanol proporcionó 8,92 g (70%) del compuesto del título en forma de un sólido: p. f. 172°C -174°C. EM (APCI) (m + l)/z 381,0. Análisis calculado para C, 53,67; H, 4,77; N, 14,73. Encontrado: C, 53,54; H, 4,58; N, 14,61.

Ciclopentil-(5-|(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenilimino)metil]-2-metílsulfanUpirimidin-4-il)amina En un matraz de fondo redondo de 1 litro con 10,00 g (0,0528 moles) de 2,6- difluoro-3,5-dimetoxifenilamina y 12,42 g (0,0523 moles) de 4-ciclopentiIamino-2-metilsulfanilpirimidina-5-carbaldehído en 500 mi de tolueno con 3,65 g (0,0157 moles) de ácido alcanforsulfónico se equipó con una trampa Dean Stark y se calentó a reflujo. Durante el día se drenó el tolueno 3 veces de la ampolla y se continuó calentando a reflujo en atmósfera de nitrógeno durante una noche. Se concentró el tolueno a vacío y se secó para proporcionar 25,30 g (cuantitativo) del compuesto del título. No fue necesaria ninguna purificación posterior. EM (APCI) (m + l)/z 409,2.

Ciclopentil-{5-[(3-etoxi-2,6-difluorofenilimino)metil]-2-metiIsulfanilpirimidin-4-il}amina A una solución de 8,22 g (34,7 mmoles) de 4-ciclopentilamino-2-metilsulfanilpirimidina-5-carbaldehído en 170 mi de tolueno se añadieron 6,00 g (34,7 mmoles, 1 equivalente) de 3-etoxi-2,6-difluorofenilamina y 2,01 g (8,66 mmoles, 0,25 equivalentes) de ácido alcanforsulfónico. Se calentó la reacción hasta reflujo y se retiró el agua formada con la ayuda de una trampa Dean Stark. Después de reaccionar durante 48 horas se concentró la reacción a vacío. Se disolvió el residuo en diclorometano y se neutralizó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. Se filtró la emulsión resultante a través de un papel de filtro de fibra de vidrio. Se aisló la fase de cloruro de metileno del filtrado, después se lavó primero con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, seguido de una solución acuosa saturada de cloruro sódico. Se secó la fase de cloruro de metileno con sulfato de magnesio y se concentró a vacío. Se disolvió el residuo en diclorometano, se agitó con gel de sílice y se concentró a vacío. Se situó el residuo en el módulo de inyección de la muestra de un aparato de cromatografía Biotage FLASH 75. La cromatografía del material bruto sobre una columna de 500 g de gel de sílice Biotage con 4:1 de hexano/acetato de etilo proporcionó 11,1 g (82%) del compuesto del título en forma de un sólido: p. f. 136°C - 141-C. EM (APCI) (m + l)/z 393,2. Análisis calculado para C^H^^SO: C, 58,15; H, 5,65; N, 14,28. Encontrado: C, 58,22; H, 5,68; N, 14,26. 6) Preparación de Aminas (reducción de ¡minas) (5-[(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxifenilamino)metil]-2-metilsulfaniIpirimidin-4-il)etilamina Se enfrió hasta 0°C una solución de 7,19 g (15,86 mmoles supuestos) de (5-[(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenilimino)metil]^^ en 130 mi de tetrahidroñirano anhidro usando un baño de hielo/acetona. Se trató la mezcla enfriada gota a gota mediante una jeringa con 23,79 mi (23,79 moles) de solución 1M de hidruro de litio y aluminio en tetrahidrofurano que, inicialmente, dio como resultado un burbujeo vigoroso. Continuó en agitación la mezcla resultante a 0°C durante 1 hora en atmósfera de nitrógeno. Se retiró el baño de hielo y se dejó que la mezcla de reacción se calentara hasta temperatura ambiente y con agitación durante una noche. Se enfrió la mezcla de reacción hasta 0°C usando un baño de hielo/acetona y se inactivo mediante la adición lenta de 23,79 mi de agua, 23,79 mi de hidróxido sódico al 15% y 47,58 mi de agua. Se filtraron las sales en un lecho de Celite y se retiró el tetrahidrofurano a vacío. Se volvió a disolver el residuo en diclorometano y se filtró de nuevo. Se separaron las fases y se secó la fase orgánica sobre sulfato sódico, se filtró y se evaporó. Se purificó el producto bruto usando cromatografía de media presión eluyendo con 2:1 de hexanos/acetato de etilo para proporcionar 4,45 g (76%) del compuesto del título: p. f. 95°C - 99°C. EM (APCI) (m + l)/z 371,1.

Procedimiento E Procedimiento general para la reducción de iminas CiclopropU^5-[(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenilainino)metil]-2- metilsulfanilpirimidin -4-il)amina Una solución de 8,61 g (22,6 mmoles) de ciclopropil-(5-[(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenilimmo)metil]-2-metüsulf^ en 400 mi de THF seco se enfrió en un baño de hielo/agua. A la solución fría se añadió gota a gota 1 equivalente (22,6 mi, 22,6 mmoles) de una solución de LAH 1 M en THF. Se agitó la reacción en frío durante 2 horas y después se inactivó mediante adición secuencial de 0,4 mi de agua, seguido de 1,6 mi de solución de NaOH al 15% y finalmente 0,88 mi de agua. Se filtró la reacción a través de Celite y la almohadilla del filtro se lavó bien con THF. Se concentró a vacío el filtrado de THF. Se disolvió el residuo en diclorometano, se lavó con solución saturada de NaCl y se concentró a vacío. Agitando el residuo con éter dietílico y concentrando la suspensión a vacío proporcionó 8,38 g (97%) del compuesto del título en forma de un sólido: p. f. 48 °C - 50°C. EM (APCI) (m + l)/z 383,4 Análisis calculado para C17H2oF2N4S02: C, 53,39; H, 5,27; N, 14,65. Encontrado: C, 53,44; H, 5,29; N, 14,31.

CiclopentiI-{5-|(2,6-difluoro-3,5-dim€toxifenilamino)metil]-2-metilsulfanilpirimidin -4-il)amina Una solución de 25,30 g (0,0523 moles supuestos) de (5-[(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenilimino)men^]-2-metilsulfam en 425 mi de tetrahidrofurano anhidro se enfrió hasta 0°C usando un baño de hielo/acetona. Se trató la mezcla enfriada gota a gota mediante una jeringa con 78,50 mi (0,0785 moles) de solución 1 M de hidruro de litio y aluminio en tetrahidrofurano que, inicialmente, dio como resultado un burbujeo vigoroso. Continuó en agitación la mezcla resultante a 0°C durante 1 hora en atmósfera de nitrógeno. Se retiró el baño de hielo y se dejó que la mezcla de reacción se calentara hasta temperatura ambiente y continuó la agitación durante una noche a temperatura ambiente. Se enfrió la mezcla de reacción hasta 0°C usando un baño de hielo/acetona y se inactivo mediante una adición lenta de 78,50 mi de agua, 78,50 mi de hidróxido sódico al 15% y 157 mi de agua. Se filtraron las sales en un lecho de Celite y se retiró el tetrahidrofiirano a vacío. Se volvió a disolver el residuo en diclorometano y se filtró de nuevo. Se separaron las fases y se secó la fase orgánica sobre sulfato sódico, se filtró y se evaporó. Se purificó el producto bruto usando cromatografía de media presión eluyendo con un gradiente de 2:1 a i:l de hexanos acetato de etilo para proporcionar 16,34 g (76%) del compuesto del título: EM (APCI) (m + l)/z 411,l.

CicIopentil-{5-[(3-etoxi-2,6-difluorof enilamino) metil] -2-metilsuIf nilpirimidin-4-il}amina Una solución de 8,00 g (20,4 mmoles) de ciclopentil-{5-[(3-etoxi-2,6-difluoro-femlimmo)me1il]-2-metilsulfanilpirimid¾^-il}amina preparada anteriormente, en 200 mi de THF seco se enfrió en un baño de hielo/agua. A la solución fría se añadió gota a gota 1 equivalente (20,4 mi, 20,4 mmoles) de una solución de LAH 1 M en THF. Se agitó la reacción en frío durante 4,5 horas y después se calentó hasta 50°C durante 3,5 horas. Se enfrió la reacción hasta temperatura ambiente, se trató con otros 0,5 equivalentes (11,0 mi, 11,0 mmoles) de solución de LAH 1 M en THF y se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se inactivo la reacción mediante adición secuencial de 1,3 mi de agua, seguido de 5,2 mi de solución de NaOH al 15% y finalmente 2,9 mi de agua. Se filtró la reacción a través de Celite y la almohadilla del filtro se lavó bien con THF. Se concentró a vacío el filtrado de THF. Se disolvió el residuo en diclorometano, se lavó con solución saturada de NaCl y se concentró a vacío para proporcionar 8,03 g (100%) del compuesto del titulo en forma de un sólido céreo: EM (APCI) (m + l)/z 395,1 Análisis calculado para c, 57,85; H, 6,13; N, 14,20. Encontrado: C, 57,92; H, 6,19; N, 14,01. 7) Formación de pirimidinapirimidinonas 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-l-€til-7-merllsulfanil-3,4-dihidro-li/- pirimido [4,S-d]pirimidin-2-ona 5 Una solución de 4,92 g (11,58 mmoies) de (5-[(2,6-difluoro-3,5- dimetoxifenilamino)metil]-2-metilsulfanilpirim¡din^-il)etilamina en 85 mi de tetrahidrofurano anhidro se enfrió hasta 0°C usando un baño de hielo/acetona. Se trató la mezcla de reacción con 1,16 g (28,95 mmoies) de hidruro sódico y se continuó la agitación a 0°C durante 30 minutos. Después de 30 minutos se añadieron 5,63 g (34,74 10 mmoies) de ?,?'-carbonildiimidazol y continuó la agitación a 0°C durante 30 minutos adicionales. Después de 1 hora se retiró el baño de hielo y se dejó que la mezcla de reacción se calentara hasta temperatura ambiente. Se calentó la mezcla de reacción a reflujo durante una noche en atmósfera de nitrógeno. Se evaporó el tetrahidrofurano y el residuo se repartió entre diclorometano y agua. Se extrajo la fase acuosa una vez con 15 250 mi de diclorometano. Se combinaron los extractos de diclorometano, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se evaporaron. Se purificó el producto bruto usando cromatografía de media presión eluyendo con 2:1 de hexanos acetato de etilo para proporcionar 4,23 g (92%) del compuesto del titulo: p. f. 165"C - 168°C. EM (APCI) (m + l)/z 397,1. 0 Procedimiento F l-ciclopropil-3-(2,6-difluoro-3,5-dlmetoxlfenU)-7-metilsulfanil-3,4-dihidro-lH- pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona Una solución de 7,66 g (20,0 mmoies) de cicloprcpil-(5-[(2,6-difluoro-3,5- 5 dimetoxifenilammo)mem]-2-metilsulfa^ en 150 mi de THF seco se enfrió hasta 0°C. Se añadió a esta solución 2,00 g (50,1 mmoies, 2,5 equivalentes) de NaH en forma de una suspensión oleosa al 60%. Se agitó la reacción durante 0,5 horas, se retiró el baño de hielo y se agitó la reacción durante otras 0,5 horas. Se añadieron a la reacción 9,74 g (60,1 mmoles, 3,0 equivalentes) de CDI. Después de 0,5 horas se calentó la reacción hasta reflujo durante 24 horas. Se concentró la reacción a vacío y se repartió el residuo entre diclorometano y solución saturada de cloruro amónico. Se lavó la fase de diclorometano otra vez con cloruro amónico y después una vez con solución saturada de NaCl, se secó y se concentró a vacío. Se agitó el residuo con éter dietílico y se filtró la suspensión para proporcionar 7,73 g (93%) del compuesto del título en forma de un sólido: p. f. 173°C - 176"C. EM (APCI) (m + l)/z 409,1. Análisis calculado para C18Hi8F2N4S03: C, 52,93; H, 4,44; N, 13,72. Encontrado: C, 52,74; H, 4,34; N, 13,80. l-Ciclopentil-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-7-metilsulfanil-3,4-dihidro-l/f-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona Una solución de 16,33 g (0,0398 moles) de ciclopentil-(5-[(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenilamino)metíl]-2-metílsulfamlpirimidm^-il)amina en 288 mi de tetrahidrofurano anhidro se enfrió hasta 0°C usando un baño de hielo/acetona. Se trató la mezcla de reacción con 3,98 g (0,0995 moles) de hidniro sódico y continuó en agitación a 0°C durante 30 minutos. Después de 30 minutos, se añadieron 19,35 g (0,01 moles) de 1,1 '-carbonildiimidazol y se continuó agitando a 0°C durante 30 minutos adicionales. Después de 1 hora se retiró el baño de hielo y se dejó que la mezcla de reacción se calentara hasta temperatura ambiente. Se calentó la mezcla de reacción a reflujo durante una noche en atmósfera de nitrógeno. Se evaporó el tetrahidrofurano y se repartió el residuo entre diclorometano y agua. Se extrajo la fase acuosa una vez con 500 mi de diclorometano. Se combinaron los extractos de diclorometano, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se evaporaron. Hubo una porción del material bruto que no se disolvió en el eluyente. Se filtró el sólido y se secó en una estufa a vacío durante una noche para proporcionar el compuesto del título, 6,80 g de la producción 1. El material bruto remanente se purificó usando cromatografía de media presión, eluyendo con un gradiente de 2:1 de hexanos/acetato de etilo a 1:1 de hexanos/acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco, 8,74 g de la producción 2. Se combinaron las producciones para proporcionar un total de 15,54 g (90%) del compuesto del título. EM (APCI) (m + l)/z 437,1. l-Ciclopentil-3-(3-etoxi-2,6-difluorofenU)-7-metUsuIfanU-3,4-dihidro-l/í-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona Una solución de 1,00 g (2,53 mmoles) de ciclopentil-{5-[(3-etoxi-2,6-difluorofenilammo)metil]-2-metílsulfanilpirimidin-4-il} amina en 20 mi de THF seco se enfrió hasta 0°C. Se añadieron a esta solución 0,25 g (6,33 mmoles, 2,5 equivalentes) de NaH en forma de una suspensión oleosa al 60%. Se agitó la reacción durante 0,5 horas, se retiró el baño de hielo y se agitó la reacción durante otras 0,5 horas. Se añadieron a la reacción 1,24 g (7,60 mmoles, 3,0 equivalentes) de CDI. Después de 0,5 horas se calentó la reacción hasta reflujo durante 24 horas. Se concentró la reacción a vacío y se repartió el residuo entre diclorometano y solución saturada de cloruro amónico. Se lavó la fase de diclorometano otra vez con cloruro amónico y después una vez con solución saturada de NaCl, se secó y se concentró a vacío. Se eluyó el material bruto en una columna de gel de sílice de 90 g Biotage que se había preequilibrado con 3:1 de hexano/acetato de etilo usando la misma mezcla de disolvente. Se combinaron las fracciones del productos puro y se concentraron a vacío para proporcionar 0,86 g (81%) del compuesto del título en forma de una espuma: p. f. 45°C dése. EM (APCI) (m + l)/z 421,2. Análisis calculado para C, 57,13; H, 5,27; N, 13,32. Encontrado: C, 57,12; H, 5,08; N, 13,21. 8) Formación de snlfóxidos 3 2,6-Difluoro-3,5-dimetoxifeiül)-l^tU-7-metílsidfinU-3,4-diliidro-l//-pirimido [4,S-d]pirimidin-2-ona Una solución de 4,23 g (10,67 mmoles) de 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-l-etil-7-metilsulfanil-3,4-dmidro-l/ -pirmiido[4,5-d]pirimidin-2-ona en 90 mi de cloroformo se trató con 3,35 g (12,80 mmoles) de 3-fenil-2-(fenilsulfonil)oxaziridina y se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de N2 durante una noche. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía de media presión eluyendo con acetato de etilo puro y un gradiente de MeOH al 1% a 3% en cloroformo para proporcionar 4,45 g (cuantitativo) del compuesto del título. EM (APCI) (m + 1 )/z 413, 1.

Procedimiento H Procedimiento general para la síntesis de sulfósídos l-Ciclopropil-3-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxifenil)-7-metanosulflnil-3,4-dihidro-lF-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona 0,64 g (1,57 mmoles) de l-ciclopropil-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-7-metílsulfanil-3,4^ihidro-l/ ^irimido[4,5-d]pirimidin-2-ona en 20 mi de CHCI3 se hizo reaccionar con (±)-írawr-2-bencenosulfonil-3-feniloxaziridina. Se agitó la reacción durante una noche a temperatura ambiente y después se concentró a vacío. Se situó la reacción directamente en una columna Biotage de gel de sílice de 90 g. La cromatografía eluyendo con 9:1 de acetato de etilo/etanol proporcionó 0,66 g (99%) del compuesto del título en forma de un sólido: p. f. 198,5°C - 199,5°C. EM (APCI) (m + l)/z 425,0. Análisis calculado para CigH^l^SO,,: C, 50,94; H, 4,27; N, 13,20. Encontrado: C, 51,13; H, 4,13; N, 12,98. l-CicIopentil-3^2,6-difluoro-3,5Hlimetoxifcnü)-7-metilsulfinil-3,4-dihidro-liy- pirimido (4,5-d]pirimidin-2-ona Una solución de 15,53 g (0,0356 moles) de l-ciclopentil-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifeml)-7-metilsulfaml-3,4-dihidro-l/^pmmido[4,5-d]pirimidm en 295 mi de cloroformo se trató con 11,16 g (0,0427 moles) de 3-fenil-2-(fenilsulfonil)oxaziridina y se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno durante una noche. Se evaporó la mezcla de reacción a vacío hasta aproximadamente 30 mi de volumen. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía de media presión eluyendo con un gradiente de acetato de etilo puro a 9:0,5:0,25 de acetato de etilo/metanol/trietilamina para proporcionar 15,54 g (96%) del compuesto del título: p. f. 167°C - 169°C. EM (APC1) (m + l)/z 453,1. 3-(3-etoxi-2,6-dinuoroíenil)-l-(l-etilpropil)-7-metanosulfinll-3,4-dihidro-l /-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona Usando el procedimiento H, 0,82 g (1,95 mmoles) de l-ciclopentil-3-(3-etoxi-2,6-difluorofenil)-7-metilsulfanil-3,4-dM en 15 mi de CHCI3 se hizo reaccionar con (±)-írans-2-bencenosulfonil-3-feniloxaziridina. En este momento se llevó a cabo la reacción durante 6 horas y el residuo bruto se situó directamente en una columna Biotage de gel de sílice de 90 gramos. La cromatografía, eluyendo con acetato de etilo proporcionó 0,79 g (94%) del compuesto del título en forma de un sólido: p. f. 57°C desc. EM (APCI) (m + 1 )/z 437, 1. Análisis calculado para C20H22F2N4SO3: C, 55,04; H, 5,08; N, 12,84. Encontrado: C, 54,91; H, 5,10; N, 12,54. 10) Síntesis de cadenas laterales de amina Bencilamida del ácido (4S,5R)-2,2,5-trimetiI-[lr3]dloxolano-4-carboxílico Se cargó un matraz con 70 mi de tetrahidrofurano seco, 3, 17 g ( 17,7 mmoles) de cloruro de (4S,5R)-2,2,5-trimetil-[l,3]dioxolano-4-carboniIo y se enfrió la solución en un baño a 0°C. A esta solución se añadieron lentamente 3,48 mi (31,9 inmoles) de bencilamina e inmediatamente se formó un precipitado. Se agitó la mezcla de reacción durante 1 hora a 0°C y 1 hora a temperatura ambiente. Se filtró la mezcla de reacción a través de Celite para retirar las sales y se retiró el tetrahidrofurano a presión reducida proporcionando 4,41 g (100%) del compuesto del título en forma de un aceite amarillo. No fue necesaria purificación adicional. EM (APCI) (m + l)/z 250,1. (2S,3R)-N-benciI-2,3-dihidroxiburiramida Se cargó un matraz con 4,23 g (17,0 mmoles) de bencilamida del ácido (4S.5R)-2,2,5-trimetil-[l,3]dioxolano-4-carboxllico, 30 mi de acetonitrilo y 17 mi de solución acuosa 0,5 M de ácido clorhídrico. Se agitó esta mezcla a temperatura ambiente durante una noche. Se hizo neutra la solución mediante la adición de solución de hidróxido sódico acuoso 1M. Se retiró el disolvente a presión reducida y se secó el residuo bruto en una estufa de vacío. Se purificó el material bruto seco mediante cromatografía en columna (20:1 de diclorometano/metanol) para proporcionar 3,03 g (85%) del compuesto del título en forma de un sólido blanco. EM (APCI) (m + l)/z 210,1. (2R,3R)-l-bencilaminobutano-2,3-diol Se cargó un matraz con 3,03 g (14,5 mmoles) de (2S,3R)-N-bencil-2,3-dihidroxibutiramida, 60 mi de THF seco y se enfrió la mezcla hasta 0°C en atmósfera de nitrógeno. Se añadieron a esta solución 1,65 g (43,5 mmoles) de polvo de hidruro de litio y aluminio en pequeñas porciones. Se agitó la mezcla a 0°C durante una hora, se dejó que se calentara hasta temperatura ambiente y después se calentó a reflujo durante una noche. Etespués se enfrió la mezcla de reacción hasta 0°C y se inactivó mediante adición lenta de manera secuencial de 1,65 mi de agua, 1,65 mi de solución acuosa de hidróxido sódico al 15% y 4,95 mi de agua. Se filtraron los sólidos y se retiró el disolvente a presión reducida. Se purificó el material bruto mediante cromatografía en columna (1:1 de diclorometano/metanol) para proporcionar 1,41 g (50%) del compuesto del título en forma de un sólido blanco. EM (APCI) (m + l)/z 196,1. (2R,3R)-l-aminobutano-2,3-diol Se cargó un matraz a presión con 1,41 g (7,22 mmoles) de (2R,3R)-l-bencil-aminobutano-2,3-diol y 30 mi de metanol y catalizador de paladio sobre carbono. Se agitó esta solución durante una noche en una atmósfera de hidrógeno. Se retiró el catalizador mediante filtración a través de Celite y se retiró el disolvente a presión reducida dando 0,726 g (96%) del compuesto del título en forma de un aceite amarillo que cristalizó con reposo. EM (APCI) (m + l)/z 106,1. 9) Formación de productos finales - desplazamientos de sulfóxidos y derivados Procedimiento J Procedimiento general para la síntesis en paralelo de l-sustituido-7-|4-(2-dictilaminoetoxi)feriilamino]-3-(3,5-dimetoxifenil 3,4-dihidro-lH-pirimido[4,5-d]pírimidin-2-onas En un reactor de Argonaut Technologies Quest 205 de 100 mi se añadió el sulfóxido (20) preparado anteriormente. Se añadieron a la mezcla de reacción 2 equivalentes de 4-(2-dietílammc€toxi)fenilamina disueltos en 30 mi de CHjCN seco seguido de 3 equivalentes de ácido trifluoroacético. Se agitó la mezcla de reacción a 65°C durante 37 horas en atmósfera de nitrógeno. Se drenó la reacción del recipiente de reacción, se evaporó y se volvió a disolver en 50 mi de diclorometano. Se añadió la solución de diclorometano al recipiente de reacción seguido de 30 mi de una solución saturada de bicarbonato sódico. Se agitó la reacción y se retiró el diclorometano. Se lavó la solución de diclorometano de nuevo con una solución saturada de bicarbonato sódico y después con una solución saturada de cloruro sódico. Se secó la fase de diclorometano con sulfato de magnesio y se concentró a vacío. Se suspendió el residuo en 20 mi de éter dietíhco. Se añadió a la suspensión una solución de 2 equivalentes de trietilamina en 5 mi de éter dietílico seguido de una solución de 1,1 equivalentes de dicarbonato de di-terc-butilo en 5 mi de éter dietílico. Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 4 horas. Se enfrió la reacción hasta 0°C y se diluyó con 30 mi de hexano. Se filtró la suspensión. Se lavó la almohadilla del filtro con 1:1 de éter dietílico/hexano y se secó a 45°C a vacío durante una noche para proporcionar el producto deseado.

Procedimiento K Procedimiento general para la reacción de alquilaminas sustituidas con sulfóxidos A un sulfóxido preparado anteriormente se añadió una solución de 3 equivalentes de amina en dioxano seco. Se calentó la reacción hasta 75°C durante 24 horas, después se concentró a vacío. Se disolvió el residuo en diclorometano. Se extrajo la solución de diclorometano dos veces con una solución saturada de bicarbonato sódico, después una vez con una solución saturada de cloruro sódico, se secó con sulfato de magnesio y se concentró a vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía usando un aparato de cromatografía Biotage Quad 3 con una columna de gel de sílice de 90 gramos y los sistemas disolventes adecuados. Las fracciones puras se combinaron y se concentraron a vacío. Se agitó el residuo con éter y se concentró a vacío para proporcionar el producto deseado.

Procedimiento L Procedimiento general para la reacción de alquilaminas sustituidas con sulfóxidos A un sulfóxido preparado anteriormente se añadió una solución de 3 equivalentes de amina y 1,1 equivalentes de ácido alcanforsulfónico en dioxano seco. Se calentó la reacción hasta 75°C durante 24 horas, después se concentró a vacío. Se disolvió el residuo en diclorometano. Se extrajo la solución de diclorometano dos veces con una solución saturada de bicarbonato sódico, después una vez con una solución saturada de cloruro sódico, se secó con sulfato de magnesio y se concentró a vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía usando un aparato de cromatografía Biotage Quad 3 con una columna de gel de sílice de 90 gramos y los sistemas disolventes adecuados. Las fracciones puras se combinaron y se concentraron a vacío. Se agitó el residuo con éter y se concentró a vacío para proporcionar el producto deseado. Esta invención se entenderá adicionalmente mediante los siguientes ejemplos no limitantes.

EJEMPLO 1 l-Ciclopentil-7-(4-dietilaminoburilamino)-3-(2,6-difluoro-3-hidroxi-S-metoxifenil)-3,4-dihidro-l//-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona A una solución de etiltiolato de sodio [generado a partir de hidruro sódico (200 mg, 8,32 mmoles) y etanotiol (616 µ?, 8,32 mmoles) en dimetilformamida (20 mi)], se añadió l^;iclopentil-7-(4-dietilammobutilammo)-3-(2,6^ dim^o-lH^irimido[4,5-d]pirimidin-2-ona en dimetilformamida (8 mi). Después la solución resultante se agitó a 75°C durante 90 minutos. Se retiró el disolvente a presión reducida para proporcionar un aceite marrón claro. Se añadieron diclorometano (100 mi) y agua (20 mi). Después se agitó vigorosamente la bifase así producida mientras se añadía ácido clorhídrico 4 N. Se añadió suficiente ácido clorhídrico hasta que la fase acuosa alcanzó un pH = 5. Se separaron las fases; se extrajo la fase acuosa con (2 x 80 mi) de diclorometano. Se combinaron las fases orgánicas y se reservaron. Se añadió cloruro sódico acuoso saturado (20 mi) a las fases acuosas y se extrajeron con (2 x 80 mi) de acetato de etilo. Se combinaron las fases orgánicas, se secaron (sulfato magnésico), se ñltraron y se concentraron a presión reducida. Se añadieron hexanos al aceite amarillo (794 mg), que se produjo de esta manera, para retirar las impurezas no polares. Se retiró el sobrenadante y se situó el residuo restante a vacío. Se purificó el aceite mediante HPLC de fase inversa para proporcionar el compuesto del título (289 mg, 54%) en forma de una goma ámbar transparente: EM (APCI) 519,2, 520,2.

EJEMPLO 2 l-Ciclopentil-7-(4-dietiIaininobutiIam¡no)-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetox¡fenil)-3,4-dihidro-l/7-pirimido [4,5-d] pirimidin-2-ona En un matraz de fondo redondo de 1 litro se trataron 8,00 g (17,78 mmoles) de l-ciclopentíW-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifeml)-7-metílsulfmil-3,4-dihidro-lH-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona en 260 mi de dioxano con 5,10 g (35,36 mmoles) de 4-dietilaminobutilamina y se calentaron a reflujo durante 10 horas en atmósfera de nitrógeno. Se evaporó el dioxano a vacío. Se purificó el producto bruto usando cromatografía de media presión eluyendo con un gradiente de 9:0,5:0,25 a 9:1:0,5 de acetato de etilo/metanol trietilamina para proporcionar 8,14 g (86%) del compuesto del título en forma de un sólido parcialmente cristalino puro. Se recristalizó una porción de 50 mg del sólido con etanol al 25% en hexanos para proporcionar 35 mg del compuesto del título en forma de un sólido cristalino puro: p. f. 132°C - 133°C. EM (APCI) (m + l)/z 533,3.

EJEMPLO 3 (S,S)-l-ciclopentíl-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-7-[(5-l droxlmetil-2-feim- [l,3]dioxolan^-ilmetU)aminol-3,4-dihidro-l^-pirimldoI4,5-d]plrinüdin-2-ona Se preparó (S,S)-1 -ciclopentil-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-7-[(5-hidroximetü-2-feiül-[l,3]dioxolan-4-ita^ d]pirimidin-2-ona como en el ejemplo 3 usando 0,5 g (1,1 inmoles) de l-ciclopentil-3-(2-fluoro-3,5-dimetoxifeml)-7-metanosulfíml-3,4^ 2-ona y 0,69 g (3,3 inmoles) de (S,S)-(5-aminometil-2-fenilf l,3]dioxolan-4-il)metanol. Se purificó el producto mediante cromatografía en columna con 5:1 de diclorometano/metanol. Esto proporcionó 0,59 g (89%) de (S,S)-l-ciclopentil-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifeiul)-7-[(5-hidroxim 3,4-dihicko-lH-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona en forma de un sólido blanco: EM (APCI) m z 598,2, 599,3.

EJEMPLO 4 (S,S)-l-ciclopentíl-3-(2,6-dmuoro-3,5-dimetoxifenil)-7-(2,3,4-trlhidroxibutilainino)-3,4-dihidro-l//-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona Se disolvió (S,S)-l-ciclopentil-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-7-[(5-hio½oximetil-2-fenil-[l,3]dioxolan^-ilmeti ^ d]pirimídin-2-ona ( 0,57 g, 0,95 mmoles) en 90 mi de metanol que contenía 12 mi de HCl al 10%. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 9 horas. Se ajustó el pH = 12 mediante la adición de NaOH 1 M. Se destiló el disolvente. Se disolvió el residuo en metanol. Se retiró el NaCl insoluble mediante filtración. Se evaporó el filtrado hasta sequedad y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (5:1 de diclorometano/metanol) para proporcionar 0,275 g (57%) de (S,S)-l-ciclopentíl-3-(2,6-difluoro-3,5-dmietoxifeinl)-7^2,3,4-triWto d]pirimidin-2-ona en forma de un sólido blanco: p. f. 160°C (desc); EM (APCI) miz 510,1, 511,1.

EJEMPLO 5 l-CiclopentU-3-(2,6-difluoro-3,S-dimetoxifenil)-7-(4-hidroxiciclohexilarnino)-3,4-dihidro-l/ -pirimido[4,5-d]pirimidln-2-ona A una solución de 0,511 g (1,13 mmoles) de l-ciclopentil-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-7-metilsulfmil-3,4-dihito^ se añadieron 0,39 g (3,39 mmoles) de íra/i5-4-aminociclohexanol. Se calentó la mezcla resultante a 110°C de temperatura en baño de aceite durante 2 días en atmósfera de N . Se evaporó el dioxano. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía de media presión eluyendo con 20:1 de diclorometano/metanol para proporcionar 0,50 g (88%) del compuesto del título: p. f. 208°C - 212°C (desc.) EM (APCI) (m + l)/z 504,2.

EJEMPLO 6 l-Ciclopentil-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-7-(2-htdroxl-l-hldroximetiletUammo)-3,4-dihidro-li -piririiido[4,5^]pirimidin-2-ona Se preparó l-ciclopentil-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifeml)-7-(2-hidroxi-l-hidroximetüeu½mino)-3,4-diMdro-l//-pm como se describe en el ejemplo 5 usando 0,50 g (1,11 mmoles) de l-ciclopentil-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifeml)-7-metilsulfinil-3,4-dimd^ y 0,30 g (3,32 mmoles) de serinol. Se purificó el producto bruto usando cromatografía de media presión eluyendo con 20:1 de diclorometano/metanol para proporcionar 0,38 g (72%) del compuesto del título: p. f. 172°C - 174°C. EM (APCI) (m + l)/z 480,1.

EJEMPLO 7 7-(3-amÍDO-2-hidroxipropiIamino)-l-cicIopentil-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxlfenil)- 3.4- dihidro-lH-pirimido[4,5-dlpiriniidin-2-ona A una solución 0,50 g (1,11 mmoles) de l-ciclopentil-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifeml)-7-meü1sulfiml-3,4^ihiiiro- se añadieron 0,31 g (3,32 mmoles) de l,3-diamino-2-hidroxipropano. Se calentó la mezcla resultante en un baño de aceite a la temperatura de 95°C durante 18 horas en atmósfera de nitrógeno. Se evaporó el dioxano. Se purificó el producto bruto usando cromatografía de media presión eluyendo con 30:6:1 de diclorometano metanol trietilamina para proporcionar 0,273 g (52%) del compuesto del título: p. f. 167DC (des.). EM (APCI) (m + l)/z 479,2.

EJEMPLO 8 l-Ciclopentil-3-<2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-7-[2-(2-hidroiietoii)etilamino]-3,4-dihidro-lH-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona Se preparó l-ciclopentil-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifeml)-7-[2-(2-hidroxietoxi)etilammo]-3,4-dihidro-l /-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-on^ como se describe en el ejemplo 7 usando 0,50 g (1,11 mmoles) de l-ciclopentil-3-(2,6-difluoro- 3.5- dimetoxifenil)-7-metílsulfinil-3,4^ihidro-l//-pirimido[4,5^]pirm y 0,33 mi (3,32 mmoles) de 2-(2-aminoetoxi)etanol. Se purificó el producto bruto usando cromatografía de media presión eluyendo con 20:1 de diclorometano/metanol para proporcionar 0,50 g (92%) del compuesto del título: p. f. 160°C - 163"C. EM (APCI) (m + l)/z 494,3.

EJEMPLO 9 l-CicIopropil-7-(4-dietüaminoburilainino)-3-(2,6-dlflnoro-3,5-dimetoxifenil)-3,4-dihidro-W-plrimldo[4,5-d]pirimldin-2-ona Usando el procedimiento K, se hicieron reaccionar 0,63 g (1,48 inmoles) de 1- ciclopropil-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-7-metan^ pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona y 4-(dietilamino)butilamina en 20 mi de dioxano. La cromatografía con 9:1:0,5 de acetato de etilo/etanol/trietilamina proporcionó 0,62 g (83%) del compuesto del título en forma de un sólido: p. f. 139°C - 141°C. EM (APCI) (m + l)/z 505,2. Análisis calculado para C25H34N6F2O3: C, 59,51; H, 6,79; N, 16,66. Encontrado: C, 59,56; H, 6,77; N, 16,49.

EJEMPLO 10 7-(4-DietaaminobutUamino)-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-l-etil-3,4-dihidro-1 //-pirimido [4,5-d] pirimidin-2-ona Se preparó 7-(4-dietikmmobutílamino)-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)- 1 -etil-3,4-dihidro-lií-pirimido[4(5-d]pirimidin-2-ona como se ha descrito en el ejemplo 3 usando 0,46 g (1,11 mmoles) de 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-l-etil-7-metilsulfinil-3,4-dihidro-li/-pirirmdo[4,5-d]pirimidin-2-ona y 0,32 g (2,22 mmoles) de 4-dietilaminobutilamina. Se purificó el producto bruto usando un gradiente de 9:1 de acetato de etilo/metanol a 9:0,25:0,25 a 9:0,5:0,25 de acetato de etilo/metanol/trietilamina para proporcionar 0,4833 g (83%) del compuesto del título: p. f. 140°C - 141°C. EM (APCI) (m + \)lz 493,2.

EJEMPLO 11 3-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxifenil)-l^tU-7^2-hidroxi-l-hidroximetiletilamino)-3,4-dihidro-Lff-pirimido [4,5-d] pirimidin-2-ona Se preparó 3-(2,6-(iifluoro-3,5-dimetoxifenil)-l-etil-7-(2-hidroxi-l-hidroximetíletílammo)-3,4-dmidro-l í-pmniido[4,5-d]piimiidm-2 como se ha descrito en el ejemplo 5 usando 0,5 g (1,21 mmoles) de 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-l-etil-7-metilsulfinil-3,4-dM y 0,33 g (3,64 mmoles) de serinol. Se purificó el producto bruto usando cromatografía de media presión eluyendo con 20:1 de diclorometano/metanol para proporcionar 0,51 g (96%) del compuesto del título: p. f. 168°C - 172°C. EM (APCI) (m + 1 )/z 440, 1.

EJEMPLO 12 3^2,6-Difluoro-3,5-dimetoxifenil)-l^tíl-7-(4-hidroxicicIohexilamino)-3,4-dihidro-l/f-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona Se preparó 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-l-etil-7-(4- droxiciclohewlamino)-3,4-diMdro-lf7-^ como se ha descrito en el ejemplo 5 usando 0,5 g (1,21 mmoles) de 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-l til-7-metilsulfmil-3,4-dihidro-ltf-pirimido[4,^ y 0,42 g (3,64 mmoles) de ír ns-4-aminociclohexanol. Se purificó el producto bruto usando cromatografía de media presión eluyendo con 20:1 de diclorometano/metanol para proporcionar 0,50 g (89%) del compuesto del título: p. f. 198°C - 202°C. EM (APCI) (m + l)/z 464,1.

EJEMPLO 13 l-Ciclopentíl-3-(2,6-difluoro-3,5-(ümetoxifenil)-7-(2,3-dihidroxibutilamino)-3,4-dihidro-l^-pirlmido[4,5-d]pirimidin-2-ona Se preparó l<iclc^entil-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-7-(2,3-dimdroxibutilamino)-3,4-dihidro-l/^^ como se ha descrito en el ejemplo 7 usando 0,49 g (1,08 mmoles) de l-ciclopentil-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifedl)-7-menlsulfímW,4-dmito g (2,66 mmoles) de (2R,3R)-l-aminobutano-2,3-diol. Se purificó el producto bruto usando cromatografía de media presión eluyendo con 20:1 de diclorometano/metanol para proporcionar 0,50 g (94%) del compuesto del título: p. f. 195°C - 196°C (desc).

EM (APCI) (m + l)/z 494,2.

EJEMPLO 14 l-Cielopentil-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenll)-7^2,3^ihidroxipropUaniino)-3,4-dihidro-li -pirimido[4,5-dlpirimidin-2-ona Se preparó l-ciclopentil-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-7-(2,3-dihidroxipropilamino)-3,4-diMdro-l ^pirimido[4,5-d]pirim como se ha descrito en el ejemplo 7 usando 0,50 g (1,11 mmoles) de l-ciclopentil-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifeml)-7-metílsulfiml-3,4-dmidro-l//-pirimido[4,5^]pm y 0,30 g (3,32 mmoles) de R-(+)-3-amino-l,2-propanodiol. Se purificó el producto bruto usando cromatografía de media presión eluyendo con 9:1:0,5 de acetato de etilo/metanol trietilamina para proporcionar 0,42 g (78%) del compuesto del título: p. f. 118°C - 122°C. EM (APCI) (m + l)/z 480,2.

EJEMPLO 15 7-(4-Amino-2,3-dihidroxibutilamlno>-l-cic]opentil-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-3,4-dihidro-l /-pirimido[4,5-dlpirlmldln-2-ona Se preparó 7^4-ammo-2,3-dihidroxibutilamino)-l-ciclopentil-3-(2,6-difluoro-3,5^imetoxifeml) ,4-dmidro-l^-pir mido[4,5-d]pirm como en el ejemplo 2 usando 0,5 g (1,1 mmoles) de l^iclcpentil-3-(2-fluoro-3,5-dimetoxifenil)-7-metanosulfiml ,4-dimdro-l#-pirimW^ y 0,397 g (3,3 mmoles) de l,4-diaminobutano-2,3-diol. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía en columna (40:6:1 de diclorometano/metanol/solución acuosa saturada de hidróxido amónico) que proporciona 0,18 g (32%) del producto final: p. f. 158°C (desc). EM (APCI) m/z 509,1, 510,1. j EJEMPLO 16 l-Ciclopentü-3-(2-fluoro-3,5-dimetoxife^ 3,4-dihidro-l^?-plrimido[4^-d]pirlmidin-2-ona Se preparó l-ciclopentíl-3-(2-fluoro-3,5-dimetoxifenil)-7-([S,S]-2,3,4-trihidroxibutílantíno) ,4-dihidro-l//-pirimido[4,5-d]pirim como en el ejemplo 2 usando 0,40 g (0,92 mmoles) de l<iclopentíl-3-(2-fluoro-3,5-dimetoxifenil)-7-metanosulfmil-3,4-dimdro-l^-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona y 0,33 g (2,76 mmoles) de (S,S)-4-amino-l,2,3-butanotriol. Se purificó el producto final mediante cromatografia en columna (20:1 de diclorometano/metanol) para conseguir 0,05 g (11%) en forma de un sólido blanco: p. f. 86°C - 88°C; EM (APCI) m/z 492,2, 493,2.

EJEMPLO 17 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxiferiil)-l-etil-7-[2-(2-hidrox¡etoxi)erilarnino]-3,4-dihidro-1/7-pirimido [4,5-d] pirimidin-2-ona Se preparó 3-(2,6^ifluoro-3,5^imetoxifenil)-l-etil-7-[2-(2-hidroxietoxi)etíkmino]J,4^iWdro-l^-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona como en el ejemplo 2 usando 0,50 g (1,21 mmoles) de 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-l-etil-7-metilsulfmil-3,4-dihidro-líf^irm^ y 0,36 mi (3,64 mmoles) de 2-(2-aminoetoxi)etanol. Se purificó el producto bruto mediante cromatografia de media presión eluyendo con 20: 1 de diclorometano/metanol para proporcionar 0,50 g (91%) del compuesto del título: p. f. 159"C - 160°C; EM (APCI) (m + l)/z 454,l.

EJEMPLO 18 7-(4-Amino-2,3-dihidroxibutilam¡no)-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-l-etil-3,4-dihidro-LH-pirimido [4,5-d] pirimidin-2-ona Se preparó 7-(4-Anmio-2,3-dMdroxibutilaniino)-3-(2,6-difluoro-3,5- dimetoxifera\ i :ti\-3,4^Mdio^H-pmmido[4,5-d]pmnadm-2-om como en el ejemplo 2 usando 0,5 g (1,2 mmoles) de 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-l-etil-7-metanosulfinil-3,4-diln<ta lff-pirto y 0,433 g (3,6 mmoles) de (S,S)-l,4-diaminobutano-2,3-diol. Se purificó el producto final mediante cromatografía en columna (40:6: 1 de diclorometano/metanol/solución acuosa saturada de hidróxido amónico) que proporcionó 0,24 g (43%) del producto final en forma de un sólido blanco: p. f. 115°C (desc). EM (APCI) m z 469,1, 470,2.

EJEMPLO 19 7-{3-Bis-(2-h¡droxietU)amino]propUamino}-3^2,6^ifluoro-3,5-dimetoxifeiii^^ etil-3,4-dihidro-l í-pirimido|4,5-d]pirimidin-2-ona Se preparó 3-(2,6-difluoro-3,5^metoxifem )-l-etil-7-metilsulfinil-3,4-dihidro-l//-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona usando 0,50 g (1,21 mmoles) de 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-l-etil-7-metilsulfiml-3,4-dih^ y 0,59 g (3,64 mmoles) de N-(3-aminopropil)dietanolamina. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía de media presión eluyendo con un gradiente de 9:1 de acetato de etilo/metanol a 9:1:0,25 a 9:1:0,5 de acetato de etilo/metanol trietilamina para proporcionar 0,43 g (69%) del compuesto del título: p. f. 128°C - 129°C. EM (APCI) (m + l)/z 511,2.

EJEMPLO 20 l-Ciclopentil-3-(2,6-difluoro-3,5- limetoxifenil)-7-(2,3-diliidroxipropllamino)-3,4-dihidro-l¿7-pirimido[4,5-d]pirimldin-2-ona Se preparó l-ciclopentil-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-7-(2,3-dihidroxipropilammo) ,4-dirüdro-l//-pirimido[4,5-d]pirimidm como se ha descrito en el ejemplo 2 usando 1,00 g (2,21 mmoles) de l-ciclopentíl-3-(2,6-difluoro- 3,5-dimetoxifeiul)-7-men1sulfinil-3,4-d^ y 0,60 g (6,63 mmoles) de S-(-)-3-amino-l,2-propanodiol. Se purificó el producto bruto usando cromatografía de media presión eluyendo con 9:1:0,5 de acetato de etilo/metanol/trietilamina para proporcionar 0,98 g (92%) del compuesto del titulo: p. f. 179°C - 182°C. EM (APCI) (m + l)/z 480,2.

EJEMPLO 21 3-(2,6-DifluorcH3,S-dimetoxifenil)-7^2,3-(ümdroxibutilamino)-l-etil-3,4-diliidro-líf-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona Se preparó 3^2,6-(uOuoro-3,5-dimetoxifenil)-7-(2,3-dihidroxibutüamino)-l-etil- 3,4-dihidro-l/í-pirimido[4,5^]pirimidin-2-ona como se ha descrito en el ejemplo 7 usando 0,40 g (0,97 mmoles) de 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-l-etil-7-metílsulfínil-3,4-dihidro-17/-pirimido[4,5-d]pirimidm-2-OM y 0,245 g (2,33 mmoles) de (2R,3R)-l-aminobutano-2,3-diol. Se purificó el producto bruto usando cromatografía de media presión eluyendo con 20:1 de diclorometano/metanol para proporcionar 0,40 g (91%) del compuesto del título: p. f. 171°C - 173°C. EM (APCI) (m + l)/z 454,2.

EJEMPLO 22 4-[3-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxifenil)-7-metilamlno-2-oxo-3,4-dihidro-2ií-pirimido[4,5-d]pirimidin-l-il]ciclohexanocarboxilato de etilo Se preparó el compuesto del título como sigue: a) 5-[2,6-Difluoro-3,5-dimetoxifenllamino)metil]-2-metilsulfanilpirimidin-4-ilaniina Se calentó a reflujo durante 18 horas una mezcla de 4-amino-2-metilsulfanilpirimidina-5-carbaldehído (2,45 g, 14,5 mmoles), 2,6-difluoro-3,5-dimetoxianilina (2,75 g, 14,5 mmoles) y ácido alcanforsulfónico (1,01 g, 4,35 mmoles) en tolueno (80 mi) (nota: el matraz se equipó con una trampa Dean - Stark). Se retiró el disolvente a presión reducida para proporcionar un sólido amarillo. El producto bruto estaba suficientemente puro, así que se tomó para la siguiente etapa. A una suspensión de la imina bruta (~ 4,93 g) en tetrahidrofurano (60 mi) a 0°C, se añadió hidruro de litio y aluminio (820 mg, 21,6 mmoles) en varias porciones. ¡Precaución desprendimiento del gas! Después la suspensión amarilla resultante se agitó a 0°C durante 1 hora, después de lo cual se proporcionó una solución verde. Se añadieron de manera secuencial agua (1 mi), solución acuosa de hidróxido sódico al 15% (1 mi) y agua (3 mi). Se debe tener cuidado durante este protocolo de inactivación. Después se agitó la mezcla resultante a 0°C durante 10 minutos. Después la suspensión se filtró sobre una almohadilla de Celite y Celite se aclaró con diclorometano. Se concentraron los filtrados combinados a presión reducida para proporcionar un aceite espeso. Se llevó a cabo la recristalización con una mezcla de disolventes de diclorometano:hexanos:metanol (17:8,5: 1, 312 mi) para proporcionar 1,85 g de la anilina deseada. Se concentraron las aguas madre y se recristalizó con la misma mezcla de disolventes para proporcionar 0,48 g adicionales de producto. Se concentró la segunda porción de aguas madre y se recristalizó para proporcionar 0,84 g. Se combinaron los precipitados para proporcionar 3,17 g (64% para las dos etapas) del compuesto del título: EM (APCI) 343,1, 344,1. b) 3-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxifenil)-7-metilsulfanil-3,4-dihidro-L -pirimido[4,5-d]pirimldin-2-ona A una suspensión a 0°C de hidruro sódico [861 mg (1,44 g de 60%), 35,9 mmoles] en dimetílformamida (20 mi) se añadió 5-[2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenilamino)metü]-2-metilsulfanilpirimidin-4-ilamiria (3,07 g, 8,97 mmoles) en dimetílformamida (24 mi). Se agitó la mezcla heterogénea resultante a 0°C durante 5 minutos y después a temperatura ambiente durante 90 minutos. Se enf ió la mezcla hasta 0°C y se añadió cautelosamente (¡atención al desprendimiento de gas!) carbonildiimidazol (5,09 g, 31,4 mmoles) en dimetilformamida (15 ml). Se agitó la solución naranja resultante a temperatura ambiente durante 3 días. Se añadió cloruro amónico acuoso saturado (10 ml) a la solución naranja a 0°C y se concentró la mezcla a presión reducida. La suspensión proporcionada de esta manera se repartió entre diclorometano (250 ml) y cloruro amónico saturado (50 ml). Se separaron las fases; se lavó la fase orgánica con (3 x 50 ml) de agua, se secó (sulfato magnésico), se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar un sólido amarillo. Después se trituró el sólido con una mezcla de éter dietílicordiclorometano (4:1, 50 ml) y después se filtró para proporcionar 2,35 g (71%) del compuesto del título en forma de un sólido blanquecino: EM (APCI) 369,0, 370, 1. c) 4-(3-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxifenil)-7-metilsulfanil-2-oxo-3,4-dihidro-2//-pirimido[4,5-d]pirimidln-l-il]ciclohexanocarbosilato de etilo A un matraz de fondo redondo, seco, de 250 ml se añadió 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifeiiil)-7-men1sulfam^-2-oxo-3,4-dihi^^ (1,5 g, 4,08 mmoles), 4-hidroxiciclohexanocarboxilato de etilo (2,11 g, 12,23 mmoles), trifenilfosfina (3,21 g, 12,23 mmoles) y tetrahidrofurano (50 ml) y se cubrió la solución con una atmósfera de nitrógeno. Después se enfrió la solución hasta 0°C y se añadió gota a gota azodicarboxilato de diisopropilo (2,41 ml, 12,23 mmoles). Después la solución se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante una noche. Después la mezcla bruta se concentró a vacío y se recogió en diclorometano, se lavó con agua, se secó sobre sulfato sódico y se concentró. Se purificó el bruto mediante cromatografía ultrarrápida en sílice eluyendo con 3:2 de hexano/acetato de etilo para producir el compuesto del título (1,17 g, 55% de rendimiento): LRMS (espectrometría de masas de baja resolución): 523,2 (M + H). d) 4-I3-(2,6-Dinuoro-3,5^metoxlfeiiir)-7-metilsuiriiill-2-oxo-3,4-dihidro- 2i/-pirimido[4,5-d]pirimidin-l-il]ciclohexanocarboxilato de etilo A una solución de 4-[3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-7-metilsulfanil-2-oxo-3,4^midro-2/^pirimido[4,5-d]pmmidin-l-il]ciclohexanocarboxilato de etilo (1,17 g, 2,24 mmoles) en cloroformo (15 mi) se añadió /raní-2-(fenilsulfonil)-3-feniloxaziridina (644 mg, 2,47 mmoles). Se agitó la solución a temperatura ambiente durante 16 horas, después se concentró a vacío. Se purificó el material bruto mediante cromatografía ultrarrápida de sílice eluyendo con 9:1 de acetato de etilo/etanol para proporcionar el compuesto del título (820 mg, 68% de rendimiento): LRMS: 539,1 (M + 1). e) 4-[3-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxifenil)-7-metilaiiiino-2-oxo-3,4-dihidro-2¿r-pirlmldo[4,5-d]pirimidin-l-U]ciclohexanocarboxilato de etilo A un matraz de fondo redondo de 100 mi se añadió 4-[3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-7-metilsulfmil-2-oxo-3,4-diM iljciclohexanocarboxilato de etilo (820 mg, 1,52 mmoles), dioxano (60 mi), después una solución de metilamina 2 M en tetrahidrofurano (7,6 mi, 15,2 mmoles) y se calentó la solución hasta 60°C en una atmósfera de nitrógeno durante 5 horas. Después la solución se concentró a vacío y se hizo reaccionar posteriormente sin purificación: LRMS: 506,2 (M + H).

EJEMPLO 23 Ácido 4-[3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-7-metilaiiiino-2-oxo-3,4-dihidro-2f -pirimido [4,5-d] plrimidin-1 -il] ciclohexanocarboxflico A un matraz de fondo redondo de 250 mi se añadió 4-[3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-7-metilamino-2-oxo-3 ,4-ditódro-2J¥-pirimido[4,5^]pirimidin- 1 -iljciclohexanocarboxilato de etilo (bruto 1,5 mmoles), metanol (70 mi), agua (20 mi) e hidróxido sódico (600 mg, 15 mmoles) y se calentó la mezcla hasta 50°C durante 3 días. Después se concentró la solución de reacción hasta menos de 1 mi a vacío y después se incrementó el volumen hasta 50 mi con agua. Después se ajustó el pH hasta 4 con ácido clorhídrico 6 M y se recogió el precipitado blanco resultante mediante filtración y se secó a vacío durante una noche para dar el compuesto del titulo. (460 mg, 63% de rendimiento en dos etapas) en forma de un sólido blanco: p. f. 148°C, LRMS: 478,2 (M + H).

EJEMPLO 24 Ácido 7-amino-3-(2,6-diíluoro-3,5-dimetoxifenil)-l-piperidin-4-il-3,4-dihidro-l -pirimido|4,S-d]pirimidin-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético Se preparó el compuesto del título como sigue: a) Ester terc-butflico del ácido 4-|3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-7-metilsulfinil-2-oxo-3,4-dihidro-2//-pirímido[4,5-d]pirimidin-l-il]piperidin-l-carboxílico A una suspensión de 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-7-metilsulfanil-3,4-dihidro-l//-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona (2,24 g, 6,08 mmoles), 4-hidroxi-l-piperidincarboxilato de íerc-butilo (3,66 g, 18,2 mmoles) y trifenilfosfina (4,77 g, 18,2 mmoles) en tetrahidrofurano (50 mi) a 0°C, se añadió gota a gota azodicarboxilato de dietilo (3,17 g, 18,2 mmoles). Después se agitó la suspensión amarilla resultante a temperatura ambiente. Se produjo en una hora una solución amarilla que se agitó a temperatura ambiente durante 40 horas. Se retiró el disolvente a presión reducida para proporcionar un aceite amarillo espeso (8,96 g). Las tentativas para purificar el producto deseado respecto del óxido de trifenilfosfina y del reactivo de azodicarboxilato de dietilo reducido fracasaron, así que el producto bruto se tomó para la siguiente etapa [nota: mediante ? RMN el aceite espeso consistía en azodicarboxilato de dietilo reducido/óxido de trifenilfosfina:producto Mitsunobu deseado (3,2:2,58:1)]. Se disolvió el producto bruto (~ 2,73 g, basado en la integración en ? RMN) en cloroformo (65 mi) y la solución así producida se enfrió hasta 0°C y se añadió oxaziridina de Davis (1,54 g, 5,94 mmoles) en varías porciones. Después la solución se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas; la espectroscopia de masas mostró el material de partida, de modo que se añadió una porción adicional de la oxaziridina (430 mg) y se continuó agitando la reacción durante 4 horas adicionales. Se concentró la solución a presión reducida hasta un volumen de ~ 15 mi. Después se purificó la muestra usando cromatografía ultrarrápida eluyendo con acetato de etilo y después diclorometano/metanol (40:1). Se proporcionaron 2,93 g de un sólido blanco. Mediante ? RMN el sólido era una mezcla del producto deseado/azodicarboxilato de dietilo reducido/óxido de trifenilfosfina (14:2,9:1). Se volvió a purificar el sólido usando el procedimiento de cromatografía ultrarrápida eluyendo primero con acetato de etilo y después con diclorometano/metanol (50:1) para proporcionar 2,02 g (59% en dos etapas) del compuesto del título en forma de una espuma blanca: EM (APCI) 468,2, 469,2. b) Ester fórc-butílico del ácido 4-[7-amino-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-2^xo-3,4-dihidro-2 /-pirimido(4,5 llpirimidin-l-il]piperidina-l-carboxílico Se agitó éster terc-butílico del ácido 4-[3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-7-metilsulfiml-2-oxo-3,4-d idro-2/y-pirir do[4,^ carboxílico (419 mg, 0,738 inmoles) y amoníaco líquido (20 mi) en dioxano (20 mi) en un tubo cerrado herméticamente a temperatura ambiente durante 24 horas. Se retiró el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía ultrarrápida eluyendo con un gradiente de acetato de etilo:hexanos (2:1 a 5:1) para proporcionar 312 mg (81%) del compuesto del título: EM (APCI) 421,1, 465,2, 521,2. c) 7-Amino-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-l-piperldin-4-il-3,4-dihidro-lff-pirirnldo[4,5-d]pirimldin-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético.

A una solución de éster terc-butílico del ácido 4-[7-amino-3-(2,6-difluoro-3,5- dimetoxifeiül)-2-oxo-3,4-diWdro-2/í-pirimido[4,5-d]piri carboxílico (295 mg, 0,567 mmoles) en diclorometano (5 mi) a 0°C se añadió ácido trifluoroacético (647 µ?). Se agitó la solución resultante a temperatura ambiente durante 5 horas. Después se concentró la solución a presión reducida. Se concentró el residuo resultante con (2 x 50 mi) de tolueno para proporcionar un aceite espeso. Se añadió al aceite diclorometano (2 mi) para producir un precipitado blanco. Se añadió éter dietílico (10 mi) para acelerar la precipitación. Después la mezcla se filtró para proporcionar 338 mg (92%) del compuesto del título en forma de un polvo blanco: p. f. 200 - 220°C (descomposición); EM (APCI) 421,1, 422,2.

EJEMPLO 25 l-Ciclopentil-3-(2-fluoro-3,5-dimetoxiíenil)-7-(2-hldroii-l-hidroximeti]eriIamino)-3,4-dihidro-l^-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona Se preparó l<iclopentil-3-(2-fluoro ,5^imetoxifrail)-7-(2-hidroxi-l-bidroximetiletilammo)-3,4-dihidro-lH-pirimido[4,5-d]pirm como en el ejemplo 2 usando 0,4 g (0,92 mmoles) de l-ciclopentil-3-(2-fluoro-3,5-dimetoxifenil)-7-metanosulfinil ,4 lMdro-l//-pirim y 0,25 g (2,76 mmoles) de serinol. Se purificó el producto final mediante cromatografía en columna (20:1 diclorometano/metanol). Esto proporcionó 0,29 g (68%) de l-ciclopentil-3-(2-fluoro-3,5-dimetoxifeml)-7-(2-hidroxi-l-tóá ^ d]pirimidin-2-ona en forma de un sólido blanco: p, f. 194°C - 195°C; EM (APCI) m /z 462,2, 463,2.

EJEMPLO 26 l-Eril-3-(2-fiuoro-3,5-dlmetoxlfeiül)-7-(4-hldroxlbutilamino)-3,4-dlhidro-m-pirimido [4,S-d]pirimidln-2-ona Se preparó l-etil-3-(2-fluoro-3,5-dimetoxifeml)-7-(4-m^oxibutilamino)-3,4-dihidro-l /-pirirnídof4,5-d]pirimidm-2-ona como en el ejemplo 2 usando 0,4 g (1,01 mmoles) de l-etíl-3-(2-fluoi ,5-dimetoxifenil)-7-metanosulfmilO,4-dihidro-l//-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona y 0,27 g (3,03 mmoles) de 4-aminobutan-l-ol. Se purificó el producto final mediante cromatografía en columna (20: 1 diclorometano/metanol). Esto proporcionó 0,375 g (88%) de l-etil-3-(2-fluoro-3,5-dimetoxifenil)-7-(4-todroxibutilammo)-3,4-dM en forma de un sólido blanco: p. f. 129°C - 131°C; EM (APCI) m+l /z 420.

EJEMPLO 27 (S)-l-cicIopentil-7-(2,3-dihidroxipropilamio)-3-(2-fluoro-3,5-dimetoxifenil)-3,4-dihidro-l/Z-pirimido [4,5-d] pirimidin-2-ona Se preparó (S)-l-ciclopentü-7-(2,3-dihidroxipropilamÍo)-3-(2-fluoro-3,5-dimetoxifeml)-3,4-dim^o-l/ -pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona como en el ejemplo 2 usando 0,4 g (0,92 mmoles) de l-ciclopentil-3-(2-fluoro-3,5-dimetoxifenil)-7-metanosulfinil-3,4-dihidro-l/ -pü½iido[4,5-d]pirimidin-2-ona y 0,252 g (2,76 mmoles) de (S)-3-amino-l,2-propanodiol. Esto proporcionó 0,268 g (63%) de (S)-l-ciclopentil-7-(2,3-dim\Iroxipropilaimno)-3-(2-fluoro-3,5-dm pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona en forma de un sólido blanco: p. f. 92°C - 94°C; EM (APCI) m /z 462,2, 463,2.

EJEMPLO 28 l-Etil-3-(2-(luoro-3,5-dimetoxlfenil)-7-(4-hldroxiciclohexUamino)-3,4-dihidro-li -pirimido[4,5-d]pirlmidin-2-ona Se cargó un matraz con 0,312 g (0,79 mmoles) de l-etil-3-(2-fluoro-3,5-dimetoxifenil)-7-metonosulfinil-3,4-diriidro-l//-pirimido[4,5-d]pm 15 ml de dioxano y 0,273 g (2,37 mmoles) de írans-4-aminociclohexanol y se calentó la mezcla durante 48 horas a 95°C. Se retiró el dioxano a presión reducida y se purificó el residuo bruto directamente mediante cromatografía en columna (20:1 diclorometano/metanol). El procedimiento proporcionó 0,215 g (66%) de l-etil-3-(2-fluoro-3,5-dimetoxifeml)-7-(4-hidroxicicloh^ d]pirimidin-2-ona en forma de un sólido blanco: p. f. 198DC - 204°C; EM (APCI) m + 1/z 462.

EJEMPLO 29 Éster rerc-butflico del ácido 4-[3-(2,6-diiluoro-3,5-dimetoxifenil)-7-metilamino-2-oxo-3,4-dihidro-2fl-pirimido[4,5-d]p¡rimidin-l-il]piperidina-l-carboxílico Se sintetizó éster íerc-butílico del ácido 4-[3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-7-metilamino-2-oxo-3,4-dmidro-2i/-pirimido[4^ carboxílico de la misma manera que el éster íerc-butílico del ácido 4-[3-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)-7-metilamino-2-oxo-3,4-dihidro-2^-pirimido[4,5-d]pirimidin-l-il]piperidina-l-carboxílico. Sin embargo el éster tere-butírico del ácido 4-[3-(2,6-difluoro-3,5-dmietoxiferil)-7-metansulfmil-2-^^ d]pirimidin-l-il]piperidina-l -carboxílico (535 mg, 0,943 mmoles) y metilamina acuosa al 40% (407 µ?, 4,72 mmoles) se usaron para proporcionar el compuesto del título (442 mg, 88%) en forma de un sólido blanco: EM (APCI) 435,1, 479,1, 535,2.

EJEMPLO 30 3-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxifenil)-7-metilamino-l-piperidin-4-iI-3,4-diriidro-lí -pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético. Se sintetizó 3 2,6-difluoro-3,5-dmetoxiferiil)-7-metilamino-l-piperidin-4-il- 3,4-dihidro-l í-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético de la misma manera que 3-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)-7-metilamino-l-piperidin-4-il-3,4-dihidro-l//-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona, compuesto con ácido trifluoroacético; sin embargo el éster ferc-butílico del ácido 4-[3- 2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil-7-metilammo-2-oxo ,4-dmioio-2i-r-pirimído[4,5^]pirmiidm-l -il] rperidina-l -carboxílico (411 mg, 0,187 mmoles) y ácido trifluoroacético (878 µ?) se usaron para proporcionar el compuesto del título (482 mg) en forma de un sólido blanco: HPLC = 88% de pureza; p. f. 135°C - 140°C; EM (APCI) 435,1, 436,1.

EJEMPLO 31 3-(2,6-Dinuoro-3,5-dimetoxifeml)-7-(2,3-dihidroxipropilamino)-l-etil-3,4-dihidro-l /-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona Se preparó 3-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxifeml)-7-(2,3-dihidroxipropilamino)-l -etil-3,4-dihidro-l /-pirimido[4,5Hl]pirimidin-2-ona como se describe en el ejemplo 7 usando 0,48 g (1,16 mmoles) de 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-l-etil-7-metilsulfinil-3,4-dihidro-lH^irimido[4,5-d]pirimidin-2-ona y 0,32 g (3,49 mmoles) de R-(+)-3-amino-l,2-propanodiol. El producto bruto se purificó mediante cromatografía de media presión eluyendo con 20:1 de diclorometano/metanol para proporcionar 0,346 g (68%) del compuesto del título: p. f. 148°C - 152°C; EM (APCI) m + 1/z 440,1.

EJEMPLO 32 l-Ciclopentil-7-(4-dlerilaminobntllamino)-3-(3-etoii-2,6-difluorofenil)-3,4-diliidro-l -pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona Usando el procedimiento K, descrito anteriormente, se hicieron reaccionar 0,74 g (1,69 mmoles) de 3-(3-etoxi-2,6-difluorofenil)-l-(l-etilpropil)-7-metanosulfinil-3,4-dihidro-li/-pirimido[4,5-d]pmmidin-2-ona y 4-(dietílamino)butilamina en 20 mi de dioxano. La cromatografía con 9:1:0,5 de acetato de etilo/etanol/trietilamina proporcionó 0,75 g (86%) del compuesto del título en forma de un sólido: p. f. 129°C -130°C; EM (APCI) (m + l)/z 5127,47. Análisis calculado para C27H315N6F2O2: C, 62,77; H, 7,41; N, 16,27. Encontrado: C, 62,79; H, 7,35; N, 16,10.

EJEMPLO 33 (R)-l-ciclopentil-7-(2,3-dihidroxipropilamino)-3-(2-fluoro-3,5-dimetoxifenil)-3,4-dihidro-l/f-pirimido|4,5-d]pirimidiii-2-ona Se preparó (R)-l -ciclopentil-7-(2,3-dihidroxipropilamino)-3-(2-fluoro-3,5-dimetoxifenil)-3,4-dmicüro-l//-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-^ como en el ejemplo 2 usando 0,4 g (0,92 mmoles) de l-ciclopentil-3-(2-fluoro-3,5-dirnetoxifenil)-7-metanosulfiml-3,4-dilüdro-l /-pirimido[4,5^]pirimidin-2-ona y 0,252 g (2,76 mmoles) de (R)-3-amino-l,2-propanodiol. Se purificó el producto final mediante cromatografía en columna (20:1 de diclorometano metanol). Esto proporcionó 0,290 g (68%) de (R)-l-ciclorientil-7-(2,3-dihidroxiprop¡lamino)-3-(2-fluo pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona en forma de un sólido blanco: p. f. 89°C - 91°C; EM (APCI) m + 1/z 462,2, 463,2.

EJEMPLO 34 l-EHl-3-(2-fluoro-3,5-dimetoxifenll)-7-[2-(2-hldroiietoxi)etilamino]-3,4-dihidro-li/-pirimldo [4,5-d] pirimldln-2-ona Se preparó l-etil-3^2-fluoro-3,5-dimetoxifeml)-7-[2-(2-tadroxietoxi^ 3,4-dihidk-o-li/-pirimido[4,5-d]pMinidin-2-ona como en el ejemplo 2 usando 0,350 g (0,887 mmoles) de l^tíl-3-(2-fluoro-3,5Hlünetoxifenil)-7-metonosulfmil-3,4^irudro-l//-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona y 0,267 mi (2,66 mmoles) de 2-(2-aminoetoxi)etanol. Se purificó el producto final mediante cromatografía en columna (20:1 de diclorometano/metanol). Esto proporcionó 0,331 g (86%) de l-etíl-3-(2-fluoro-3,5-dimetoxifenil)-7-[2-(2-Wároxietoxi)eti d]pirimidin-2-ona en forma de un sólido blanco: p. f. 143°C - 146°C; EM (APCI) m + 1/z 436.

EJEMPLO 35 l-CicIopenttI-3-(2-nuoro-3,5-dimetO]fifenil)-7-(rra is-4-hidroxiciclohexilarnino)-3,4-dihidr o-l J/-pirimido [4,5-d] pirlmidin-2-ona Se preparó l-ciclopentil-3-(2-fluoro-3,5-dimetoxifenil)-7-(írfl7w-4-hidroxiciclohexilammo)-3,4-dmidro-lff^irimido[4,5-d]pirimidin-^ como en el ejemplo 2 usando 0,5 g (1,15 mmoles) de l-ciclopentil-3-(2-fluoro-3,5-dimetoxifenil)-7-metanomlfM-3,4-dihidro-l//-pirim^ y 0,389 g (3,45 mmoles) de íra?K-4-hidroxiciclohexilamina. Se purificó el producto final mediante cromatografía en columna (20:1 de diclorometano/metanol). Esto proporcionó 0,320 g (57%) de l-ciclopentil-3-(2-fluoro-3,5-dimetoxifenil)-7-(<ranj-4-hidroxiciclohexilamino)-3,4-dmidro-l//-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona en forma de un sólido blanco: p. f. 108°C - 110°C; EM (APCI) m/z 486,2, 487,2. Los ejemplos adicionales no limitantes de los compuestos de pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona dentro del alcance de esta invención incluyen 1 -Ciclopentil-7-(4-dietilaminobutilan^ metoxifenil) ,4-dihidro- l#-piim l-Ciclopentil-7-(4^etflaimnobutilaimno)-3-(2^ 3,4-dihidro-lí -pirimido[4,5^]pirimidin-2-ona; l^iclopentíl-7-(4-dietilammobutilEmiino)-3^2,6-^fluoro-3-metoxi-5-etoxifenil)-3,4-dihidro- l ^piriniido[4,5^]pÜTnñdin-2-ona; l-Ciclopentil-7-(4-dietil_uaiinobutilammo) -(2,6-a^fluoro-3-hidroxi-5- etoxifenil)-3,4 lihidro-l//^irimido[4,5-d]pirimidin-2-ona; l^iclopentil-7-(4-dietílaminobutilamino)-3-(2)6^ifluoro -metoxifenil)-3,4-dihidro- 1 /-pirimido[4,5 -d]pirimidin-2-ona; l-Ciclopentil-7-(4-dietilaminobutilamino)-3-(2,6-difluoro-3-etoxifenil)-3,4-dihidro-l/ -pirimido[4,5-d]piriniidin-2-ona; l-Ciclopentil-7-(4-dietilaminobutilamino)-3-(2,6^fluoro-3-hidroxifeml)-3,4-dihidro-l/ ^irimido[4,5-d]pirimidin-2-ona; l-Ciclopropil-7-(4-dietilaminobutilaniino)-3-(2,6-difluoro-3-hidroxi-5-metoxifenil)-3,4-dihidro-l//-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona; l-Ciclopropil-7-(4^ietilaminobutilamino)-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-3,4-diMdro-l//-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona; l-Ciclopropil-7-(4-dietilaminobutilamino)-3-(2,6-difluoro-3-metoxi-5-etoxifenil)-3,4-dihidro-lff-pirimido[4,5-d]piriniidin-2-ona; l-Ciclopropil-7-(4^ietil.uninobutilamino) -(2,6^ifluoro-3-hidroxi-5-etoxifenil)-3,4-dihidro-l^-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona; l-Ciclopropil-7-(4-dietilaminobutilamino)-3-(2,6-difluoro-3-metoxifenil)-3,4-dihidro-l/i-pirimido[4,5^]pirimidin-2-ona; l-Ciclopropil-7-(4-dietilaminobutilamiiio)-3-(2,6-difluoro-3-etoxifenil)-3,4-dihidro- 1 f/-pirimido[4, 5-d]pirimidin-2-ona; l^iclopropil-7-(4-dietilaminobutilammo)-3^2,6 dihidro- 1 /-pirimido[4, 5-d]pirimidin-2-ona; l-Etil-7-(4-dietílaminobutilammo)-3-(2,6 lifluoro-3-hidroxi-5-metoxifeiül) dihidro-li/^irimido[4,5-d]pirimidm-2-ona; l-Etíl^^-dietüanúnobutílamino S^ó^lifluoro-S.S-dimeto ifenil)^^-dihidro-lH^irimido[4,5-d]pirimidin-2-ona; l-Etíl-7-(4-dietilaiiünobutílamino)-3-(2,6Klifluoro-3-metoxi-5-etoxifenil)-3,4- dihidro-l^-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona; l-Etil-7-(4-dietilaminob tilamino)-3-(2,6-difluoro-3-hidroxi-5^toxifenil)-3,4-dihidro-l/f^iriinido[4,5-d]pirimidin-2-ona; l-Etil-7-(4-dietilaminobutilamino)-3-{2,6-di^^ 1 i/-pirimido[4, 5-d]pirimidin-2-ona; l-Etil-7-(4-dietilaminobutilamino)-3-(2,6-dffi^ pirimido[4,5-d]pirimidiii-2-ona; l-Etil-7-(4-dietilaminobutilamino)-3-(2,6-difluoro-3-hidroxifenil)-3,4-dihidro-li/-pmmido[4,5-d]pirimidin-2-ona; l-Ciclopentil-7-(4-dietilaminobutilamino)-3-(2^^ 3 ,4-dihidro- 1 //-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona; l-Ciclopentil-7-(4-dietüaminobutilamino)-3-(2-flvu)ro-3,5-dimetoxifenil)-3,4-dihidro-l//-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona; l-Ciclopentil-7-(4-dietilaminobutilamino)-3-(2-fluoro-3-metoxi-5-etoxifenil)-3,4-dihidro-l//^irimido[4,5-d]pirimidin-2-ona; l-Ciclopentil-7-(4-dietilaminobutilamino)-3-(2-fluoro-3-hidioxi-5-etoxifenil)-3 ,4-dihidio- l/i-pirimido[4,5-d]piriniidin-2-ona; l-Ciclopentíl-7-(4-dietilaminobutilamino)-3-(2-fluoro-3-metoxifenil)-3,4-dihi(ko-l -pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona; l-Ciclopentil-7-(4-dietilaminobutilamino)-3-(2-fluoro-3-etoxifenil)-3,4-d^ l/f-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona; l-Ciclopentil-7-(4-dietilaminobutilam^ dihidro-lH-pirmido[4,5Hl]piriinidin-2-ona; l-Ciclopropü-7-(4-dietilaminob tilam^ 3 ,4-dihidro- 1 í/'-pirimido[4 ,5-d]pirimidin-2-ona; l-Ciclopropil-7-(4-dietílaminobutikmmo)-3-(2-fluoro-3,5-dirnetoxifenil)-3,4- dihidro-l /-pirimido[4,5^]pirimidin-2-ona; l-Ciclopropil-7-(4-dietilaminobutilamino)-3-(2-fluoro-3-metoxi-5-etoxifenil)-3,4^ihidro-l f-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona; l-Ciclc^ropil-7-(4-dietilaaninobutilamino)-3-(2-fluoro-3-hidroxi-5-etoxifeni 3,4-dihidro-l^-piriinido[4,5-d]pirimidin-2-ona; l-Ciclopropil-7-(4-dietilaminobutilamino)-3-(2-fluoro-3-metoxifenil)-3,4-dihidro-ltf-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona; l-Ciclopropil-7-(4-dietilaminobutílamino)-3-(2-fluoro-3-etoxifeml)-3,4-dihidro-l//-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona; l-Ciclopropil-7-(4-dietilaminobutilamino)-3-(2^ifluoro -hidroxifenil)-3,4-dihidro-l f^irimido[4,5-d]pirimidin-2-ona; l-Etíl-7-(4-dietílanünobutilamino)-3-(2-fluoro-3-hidroxi-5-metoxifenil)-3,4-dihidro-l f^irimido[4,5-d]pirimidm-2-oiia; l-Etíl-7-(4-dietílanünobutilamino)-3-(2-fluoro-3,5^imetoxifenil)-3,4-dihi l//-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona; l-Etíl-7-(4-dietilaminobutilammo)-3-(2-fluoro-3-metoxi-5-etoxifenil)-3,4-dihidro-l ^irimido[4,5-d]pirimidin-2-ona; l-Etil-7-(4-dietilaminobutilamino)-3-(2-fluoro-3-hidroxi-5-etoxifenil)-3,4-dihidro-l -pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona; l-Etil-7-(4-dietilaminobutilamino)-3^2-fluoro-3-metoxifenil)-3,4-dihidro-l/i-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona; l-Etil-7-(4-dietilaminobutilamko)-3-(2-fl^^ pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona; 1 -Etil-7-(4^etilainmobutilaniino)-3-(2-difluoro-3 -hidroxifenil)-3,4-dihidro- 1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona; l^iclopentil-7-(4-dietilaminobutilamino)-3-(2-fluoro-6-cloro-3-hidroxi-5- metoxifenil)-3,4^ihidro-li/-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona; l-Ciclopentil-7-(4-dietilaminobutílamino)-3-(2-fluoro-6-cloro-3,5-dimetoxifenil)-3,4-dihidro-l ^pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona; l-Ciclopentil-7-(4-dietilaminobutilaniino)-3-(2-fluoro-6-cloro-3-metoxi-5-etoxifenil)-3,4-dihidro-lH-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona; l-Ciclopentil-7-(4-dietüaminobutüamino)-3-(2-fluoro-6^]oro-3-hidroxi-5-etoxifeml)-3,4-dihidro-lf/^irimido[4,5-d]pirimidin-2-ona; l-Ciclopentil-7-(4-dietilaminobutilamino)-3^2-fluoro-6-cloro-3-metoxifenil)-3 ,4-dihidro- 1 i/-pirimido[4,5 -d]pirimidin-2-ona; l-Ciclopentil-7-(4-dietilaminobutilamino)-3-(2-fluoro-6-cloro-3-etoxifenil)-3,4-dihidro- 1 tf-pirimido[4, 5-d]pirimidin-2-ona; l-Ciclopentíl-7-(4-dietilaminobutilamino)-3-(2-difluoro-6-cloro-3-hidroxifenil)-3,4-dihidro-l/ -pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona; l-Ciclopropü-7-(4-dietílaminobutilamino)-3-(2-fluoro-6-cloro -hidroxi-5-metoxifenil)-3,4-dihidro-l//^irimido[4,5^]pirimidin-2-ona; l-Ciclopropil-7-(4-dietilaminobutilaniino)-3-(2-fluoro-6-cloro-3,5-dimetoxifenil)-3,4-dihidro-l /-pirimido[4,5-d]piriniidin-2-ona; l-Ciclopropil-7^4^ietilaminobutilamino)-3-(2-fluoro-6-cloro-3-inetoxi-5-etoxifenil)-3,4-dihidro-l//-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona; l<;icloprc^il-7-(4-dietilaminobutilamino)-3-(2-fluoro-6-cloro-3-hidroxi-5-etoxifenil)-3 ,4-dihidro- l /-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona; l-Ciclopropil-7-(4-dietilaminobutilamino)-3-(2-fluoro-6-cloro-3-metoxifenil)-3,4-dihi(ko-l /-pirimido[4,5-d]pMmidin-2-ona; l-Ciclopropil-7-(4-(üetílaminobutilamino)-3-(2-fluoiO-6^1oro-3^toxifem^ dihidro-lf/^irimido[4,5-d]pirimidin-2-ona; l-Ciclopropil-7^4^ietilaminobutilamiiK>)-3-(2^ 3,4-dihidro-l//-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona; l-Etil-7-(4-dietilaminobutilaniino)-3-(2-fluoro^-doro-3-hidroxi-5-metoxifenil)-3 ,4-dihidro- 1 i -pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona; l-Etil-7-(4-dietilandnobutilamino)-3-(2-fluoro-6-cloro-3,5-dinietoxifenil)-3,4-dihidro- l/ -pirimido[4,5-d]piriinidin-2-ona; l-Etil-7-(4-dietUaminobutilamino)-3-(2-fluoro-6-cloro-3-metoxi-5-etoxifenil)-3 ,4-dihidro- l/ -pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona; l-Etil-7-(4-dietilaminobutilamino)-3-(2-fluoro-6-cloro-3-hidroxi-5-etoxifenil)-3,4-dihidro-li -pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona; l-Etil-7-(4-dietUaminobutilamino)-3-(2-fluoro-6-cloro-3-metoxifenil)-3,4-dihidro-li/-pirimido[4,5-d]piriinidin-2-ona; l-Etil-7-(4-dietüaminobutílamino)-3-(2-fluoro-6-cloro-3-etoxifenil)-3,4-dihidro-l//-piriinido[4,5-d]pirimidin-2-ona; l-Etil-7-(4-dietilaminobutilamino)-3-(2-difluoro-6-cloro-3-hidroxifenil)-3,4-dihidro-l/ -pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona; l ;iclopentil-7-(4-hidroxiciclohexilamino)-3-(2,6-di£luoro-3-hidroxi-5-metoxifenil)-3 ,4-dihidro- 1 //-pirimido[4, 5-d]pirimidin-2-ona; l-Ciclopentil-7-(4-hidroxiciclohexilamino)-3-(2,6-difluoro ,5-dimetoxifenil)-3,4-dihidro-l/f-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona; l^iclopentil-7-(4-hidroxiciclohexilamino)-3-(2,6-difluoro-3-metoxi-5-etoxifeidl)-3,4^ihidTO-l//-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona; l-Ciclopentil-7-(4-hidroxiciclohexilamino)-3-(2,6-difluoro-3-hidioxi-5-etoxifenil)-3,4^ihidro-l /-pirimido[4,5^]pirimidin-2-ona; l-Ciclopentil-7-(4-hidroxiciclohexilamino)-3^2,6-difluoro-3-metoxifenil)-3,4 dihidro- 1 i/-pirimido[4, 5-d]pirimidin-2-ona; l^iclopentil-7-(4-hidroxiciclohexilamino)-3-(2,6-difluoro-3-etoxifenil)-3,4- dihidro- 1 //-pirimido [4,5-d]pirimidin-2-ona; l-Ciclopentil-7-(4-hidroxiciclohexilamino)-3-(2,6^ifluoro-3-hidroxifenil)-3,4-dihidro-l -pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona; l-Ciclopropill-7-(4-hidroxiciclohexilamino)-3-(2,6^ifluoro-3-hidroxi-5-metoxifenil)-3,4-dihidro-li/-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona; l-Ciclopropil-7-(4-hidroxicidohexilamino)-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-3,4-dihi<lro-1 -pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona; l-Ciclopropil-7-(4-hidroxiciclohexikmino)-3-(2,6-difluoro-3-metoxi-5-etoxifenil)-3,4-dihidro-li^pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona; l-Ciclopropil-7-(4-hi(iroxiciclohexilamino)-3-(2,6-difluoro-3-hidroxi-5-etoxifenil)-3,4-dihidro-lH-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona; l-Ciclopropil-7-(4-hidroxiciclo exilamino)-3-(2,6-difluoro-3-metoxifenil)-3,4 dihidro-l//-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona; 1 -Ciclopropil-7-(4-hidroxiciclohexilamino)-3 -(2,6-difluoro-3 -etoxifenil)-3 ,4-dihidro- l//-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona; l-Ciclopropi1-7-(4-hidroxiciclohexi]amino^ dihidro- 1 //-pirimido[4,5 -d]pirimidin-2-ona; l-Etil-7-(4-hidroxiciclohexikmino)-3-(2,6-diflw^ 3,4-dihidro-l -pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona; l-Etil-7-(4-hi<3roxiciclohexilami^ dihidro-l/i-pirimido[4,5-d]pirimidm-2-ona; l-Etil-7-(4-hidroxiciclohexilammo) ^2,6-difluoro-3-metoxi-5-etoxifenil)-3,4-dihidro-l//-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona; l-Etil-7-(4-hidroxiciclohexikmino)-3-(2,6-di^^ dihidro- l -püimido[4,5-d]pirimidin-2-ona; l-Etíl-7-(4-hidroxiciclohexilamino)-3-(2,6-difluoro-3-metoxiferul)-3,4-dihidro- l//-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona; l-Etil-7-(4-hidroxiciclohexilammo)-3-(2,6 l /-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona; l-Etil-7-(4-hidioxiciclohexilamino)-3-(2,6-difluoro-3-hidroxifenil)-3,4-dihW^ l/f-pirinúdo[4,5-d]pirimidin-2-ona; l-Ciclopentil-7-(4-M(h xiciclohexilamino)-3-(2-fluoro-3-hidroxi-5-metoxifenil) ,4-dihidro-l/i-piriinido[4,5-d]pirimidin-2-ona; l-Ciclopentil-7^4-hidroxiciclohexilamino)-3-(2-flucnO-3-5-dimetoxifenil)-3,4-dihidro-17 -pirimido[4,5-d]pirimidin-2-oiia; l-Ciclopentil-7-(4-hidroxiciclohexilamino)-3-(2-fluoro-3-metoxi-5-etoxifenil)-3,4-dihidro-lff-piriinido[4,5-d]pirimidin-2-ona; l-Ciclopentil-7-(4-hidroxiciclohexilamino) -(2-fluoro -hidroxi-5-etoxifenil)-3,4-dihidro-l//-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona; l-Ciclopentil-7-(4-hidroxiciclohexikmino)-3-(2-fluoro-3-metoxifenil)-3,4-dihidro-l//-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona; l-Ciclopentil-7-(4-hi(koxiciclohexilamino)-3-(2-fluoro-3-etoxifenil)-3,4-dihidro-l /-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona; l-Ciclopentil-7^4-hidroxiciclohexilamino)-3-(2-difluoro-3-hidroxifem dihidro-li/-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona; l-Ciclopropil-7^4-hidroxiciclohexilaniino)-3-(2-fl oro-3-hidroxi-5-metoxifenil)-3 ,4-dihidro- 1 /f-pirimido[4,5^]pirimidin-2-ona; l-Ciclopropil-7-(4-WdroHciclohexilammo dihidro- l//-pirimido[4,5-d]pirimidm-2-ona; l-Ciclopropil-7-(4-hidroxiciclohexilaniino)-3-(2-fluoro-3-metoxi-5-etoxtf 3,4-dihidro-l^^irimido[4,5 i]pirimidin-2-ona; l-Ciclopropil-7-(4-Mdroxiciclohexilamino)-3-(2-^ 3,4-dihidro-l//-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona; l-CiclopTOpil-7-(4-hidroxiciclohexilamino)-3-(2-fluoro-3-metoxifenil)-3,4-dihidro-l/í^irimido[4,5-d]piriniidin-2-ona; l-Ciclopropil-7-(4-hidroxiciclohexilamino)-3-(2-fluoro-3-etoxifenil)-3>4-dihidro- 1 Z-pirimido [4, 5-d]pirimidin-2-ona; l-Ciclopropil-7-(4-Mdroxiciclohexilamino)-3-(2-difluoro-3-hi(lroxifenil)-3,4^ dihidro-li/-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona; l-Etil-7-(4-hidroxicidohexilamino) -(2-flu^ dihidro-ltf-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona; l-Etil-7^4-hidroxiciclohexikmino)-3-(2-fluoro-3-5-dimetoxifenil)-3,4-dihtó l//-pjrimido[4,5-d]pirimidin-2-ona; l-Etil-7-(4-hi(hoxiciclohexilamino)-3-(2-fluoro-3-metoxi-5-etoxifenil)-3,4-dihidro-l/f-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona; l-Etil-7-(4-hidroxiciclohexilamino) -(2-fluoro -hidroxi-5-etoxifenil)-3,4-dihidro-lJ/^irimido[4,5-d]pirimidin-2-ona; l-Etil-7-(4-hidroxiciclohexilamino) -(2-fluoro-3-metoxifenü)-3,4^ihidro-li/-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona; l-Etil-7-(4-hidroxiciclohexilamino)-3-(2-fluoro-3^toxifenil)-3,4-dihidro-li/-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona; l-Etil-7^4-hidroxiciclohexilamino)-3-(2-difl^^ li/-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona; l-Ciclopentil-7-(4-hidroxiciclohe lamm^ metoxifenil) ,4-dihi(lro-lií^irimido[4,5-d]pirinridin^ l-Ciclopentil-7-(4-hidroxiciclohexilamino)-3-(2-fluoro-6-cloro-3,5-dimetoxifenil)-3,4-dihidro /f-pirimido^ l-Ciclopentil-7-(4-hidroxiciclohexilamino)-3-(2-fluoro-6-cloro-3-metoxi-5- etoxifeml)-3,4^ihidro-li/^irimido[4,5-d]pirimidin-2-ona; l-Ciclopentil-7-(4-hidroxiciclohexilamino)-3-(2-fluoro-6-cloro-3-hidroxi-5-etoxifeml)-3,4-dihidro-lff^irinüdo[4,5^]pirimidin-2-ona; l-Ciclopentíl-7-(4-hidroxiciclohexilamino)-3-(2-fluoro-6-cloio-3-metoxifenil)-3,4-dihidro-l//-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona; l-Ciclopentil-7-(4-hidroxiciclohexilamino)-3-(2-fluoro-6-cloro-3-etoxifenil)-S^-dihidro-l/i-pirimido^jS-dlpirimidin^-ona; l-Ciclc^entil-7-(4-hidroxiciclohexilamino)-3-(2-difluoro-6-cloro-3-hidroxifenil)-3,4-dihidro-l i-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona; l-Ciclopropil-7-(4-hidroxiciclohexilamino)-3-(2-fluoro-6-cloro-3-hidroxi-5-metoxifenil)-3 ,4-dihidro- 1 //-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona; l-CicIopropil-7-(4-hidroxiciclohexilamino)-3-(2-fluoro-6-cloro-3,5-dimetoxifenil)-3,4-dihidro-lH-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona; ]-Ciclopropil-7-(4-hidroxiciclohexi]amino)-3-(2-fluoro-6-cloro-3-metoxi-5-etoxifenil)-3,4-dihidio-lH-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona; l-Ciclopropil-7-(4-hidroxiciclohexilamino)-3-(2-fluoro-6-cloro-3-hidroxi-5-etoxiferal)J,4-dihidro-l i-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona; l^icloprc^il-7-(4-hidroxiciclohexilamino)-3-(2-fluoro-6-cloro-3-metoxifenil)-3 ,4-dihidro- 1/f-pirimido [4,5-d]pirimidin-2-ona; l-Ciclopropil-7-(4-hidroxiciclohexilamino)-3-(2-fluoro-6 loro-3-etoxifenil)-3,4-dihidro-l /-pirimidot4,5-d]pirimidin-2-ona; l-Ciclopropil-7-(4-hidioxiciclohexilamino)-3-(2-difluoro-6-cloro-3- idroxifenilJ-S^-dihidro-lJi-pmmido^S^Jpirimidiii^-ona; l-Etil-7-(4-hidroxiciclohexilamino)-3-{2-fluoio-6-cloro-3-hidroxi-5-metoxifenil)-3,4-dihidro-W-pirimido[4,5^]pii^din-2-ona; l-Etil-7^4-hidroxiciclohexikmino)-3-(2-fluoro-6-cloro-3,5-dimetoxifenil)-3,4- diUdro-lJi-pirimido[4,5^]pirimidin-2-ona; l-Etil-7-(4-hidroxiciclohexilammo)-3-(2-fluoro-6-cloro-3-metoxi-5-etoxifenil)-3,4-dihidro-l//-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona; l-Etil-7-(4-hidroxiciclohexilamino)-3-(2-fluoro-6-cloro-3-hidroxi-5-etoxifeni 3,4-dihidro-l f-pirirnido[4,5-d]pirimidin-2-ona; l-Etil-7-(4-hi(koxiciclohexilammo)-3-(2-fluoro-6-cloro-3-metoxifenil)-3,4-dihidro-W-pirimido[4,5^]pirimidin-2-ona; l-Etil-7-(4-hidroxiciclohexilamino)-3-(2-fluoro-6-cloro-3-etoxifenil)-3,4-dMdro-l /-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona; l-Etil-7-(4-hidroxiciclohexilamino)-3-(2-difluoro-6-cloro-3-hidroxifenil)-3,4-dihidro- 1 /f-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona; l-Ciclopentil-7-(4-dimetilaminociclohexilamino)-3-(2,6-difluoro-3-hidroxi-5-metoxifenil)-3,4-dihidro-l i-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona; l^iclopentil-7-(4-dimetilaminociclohexilamino)-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-3,4-dihidro-lH-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona; l-Ciclopentil-7-(4-dimetikminociclohexilamino)-3-(2,6-difluoro-3-nietoxi-5-etoxifenil)-3,4-diWdro-l -pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona; l-Ciclopentil-7-(4^imetilaminociclohexilamino)-3-(2,6-difluoro-3-hidroxi-5-etoxifenil)-3,4-dihidro-lJ/-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona; l-Ciclopentíl-7-(4-dimetílaminociclohexilamino)-3-(2,6^ifluoro-3-metoxifenil)-3,4-dihidro-l /-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona; l ^iclopentil-7-(4-dimetilammociclohexilammo)-3-(2,6-difluoro-3-etoxifeni 3,4^ihidro-l//^irimido[4,5-d]pirimidin-2-ona; l-Ciclopentil-7-(4-dimetilaminociclohexilamino)-3-(2,6-difluoro-3-hidroxifenil) ,4-dihi<lro-l/í-pirimtá^ l-Ciclopropil-7-(4-dimetílaminc)ciclohexilamino)-3-(2,6-difluoro-3-hidroxi-5- metoxifenil) ,4-dihidro-l 7-piriniido[4,5^]pirinudiii-2-ona l-Ciclopropil-7-(4-dimetilaminociclohexilaniino)-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil) ,4-diMdro-l/í-pMmido[4,5-d]pirimidin-2-ona; l-Ciclopropil-7-(4-dimetilaminociclohexilamino)-3-(2,6-difl oro-3-metoxi-5-etoxifenil)-3,4-dihidro-líí-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona; l-Ciclopropil-7-(4^metilaminociclohexilamino)-3-(2,6-difliioro-3-hidroxi-5-etoxifenil)-3,4-dihidro-l//-pirimido[4,5^]pirintídin-2-ona; l-Ciclopropil-7-(4-dimetilaininociclohexilamino)-3-(2,6-difl oro-3-metoxifeni^-S^-dihidio-l-í-pirimido^.S^piriniidin^-ona; l-Ciclopropil-7-(4-dimetilaminc)ciclohexilamino)-3-(2(6-difluoro-3-etoxifeni 3,4-dilüdro-l/í-piriniido[4,5-d]pirimidin-2-ona; l-Ciclopropil-7-(4-dimetílaminociclohexilamino)-3-(2,6-difluoro-3-hidroxifenil)-3,4-dihidro-l//^irimido[4,5-d]pirimidin-2-OM l-Etíl-7-(4-dimetilaminociclohexilamino)-3-(2,6-difluoro-3-hidroxi-5-metoxifenil)-3,4-dihidro-lií^irimido[4,5-d]pirimidin-2-ona; l-Etil-7-(4-dimetílaminociclohexilamino)-3-(2,6^ifluoro-3,5^imetoxifenil)-3,4-dihidro-l^-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona; l-Etil-7-(4-dimetílaminociclohexilamino)-3-(2,6-difluoro-3-metoxi-5-etoxifeiül)-3,4-dihidro-lH-pirimido[4,5^]pirinndin-2-ona; l-Etil-7-(4-dimetílaminc)ciclohexilaanino)-3-(2,6-difluoro-3-hidroxi-5-etoxifeiúl)-3,4-dihidro-lií-pirimido[4,5^]pirimidin-2-ona^ l-Etil-7-(4HÍimetilaminociclolwxilam^ dihidro-lií-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona; l-Etil-7-(4-dimetilamincK:iclohexüai^ dihidro- l//^irimido[4,5-d]pirimidin-2-ona; l-Etil-7-(4-dimetilaminociclohexüamino^ dihidro-l//-piriniido[4,5-d]piriinidin-2-ona; l-Ciclopentil-7-(4-dimetilaminociclohexilamino)-3-(2-fluoro-3-hidroxi-5-metoxifenil)-3,4-di dro-l//-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona; l-Ciclopentíl-7-(4Hlimetilaminociclohexi]amLno)-3-(2-fluoro-3-5-dimetoxifeni -S^-dihidro-l i-pirimido^^-djpirimidin^-ona; l-Cidopentil-7-(4-dimetilaminociclohexilamino)-3-(2-fluoro-3-metoxi-5-etoxifenil)-3,4^iMdro-l í-pirinudo[4,5-d]pirimidin-2-ona; l^iclopentíl-7-(4-dimetüamin(K;iclohexilamino)-3-(2-fluoro-3-hidroxi-5-etoxifenil)-3,4-dihidro-li/-pirimido[4,5^]pirimidin-2-oiia; l-Ciclopentil-7-(4-dimetilaminociclohexilamino)-3-(2-fluoro-3-metoxifenil)-3,4-dihidro-l /-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona; l-Ciclopentil-7-(4-dimetilaminociclohexilamino)-3-(2-fluoro-3-etoxiferul) dihidro-l//-pirimido[4,5HÍ]pirimidin-2-ona; l-Ciclopentil-7-(4-dimetilaminociclohexite^ 3,4-dihidro-lí^piriniido[4,5-d]piriinidin-2-ona; l-Ciclopropil-7-(4-dimetílaminociclohexilammo)-3-(2-fluoro-3-hidroxi-5-metoxifrail)-3,4-dihidro-líí^irimido[4,5-d]pirimidiii-2-ona; l-Ciclopropil-7-(4-dimetilaminociclohexilainino)-3-{2-fluoro-3-5-dimetoxifenil)-3,4-dihidro-lW-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona; l-Ciclopropil-7-(4-dimetilaminc ;iclohexilamino)-3-(2-fluoro-3-metoxi-5-etoxifenil)-3,4-dihidro-l -pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona; l-Cicloprc^il-7-(4-dimetilaminociclohexilamino)-3-(2-fluoro-3-hidroxi-5-etoxifeml)-3,4^ihidro-l /-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona; l-Ciclopropil-7-(4-dimetilanünociclohexilamino)J-(2-fluoro-3-metoxifenil)-3,4-diWdro-l -pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona; l-Ciclopropil-7-(4^imetilaminocíclohexilamino)-3-(2-fluoro-3-etoxifenil)-3,4- dihidro #-pirimido[4,5^]pirimidin-2-ona; l-Ciclopropil-7-(4-dimetilaminociclohexilamino)-3-(2-difluoro-3-hi(feoxifeni 3,4-dihidro-l/í-piiimido[4,5-d]pirimidiii-2-ona; l-Etil-7-(4-dimetilaminociclohexilamino)^ 3,4-dihidro-l /-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona; l-Etil-(4-dimetilamincdclohexilamino^^ dihidro-l/ ^irimido[4,5^]pirimidin-2-ona; l-Etíl-7-(4-dimetilaminociclohexilamino)-3-(2-fluoro -metoxi-5-etoxifenil)-3,4-dihidro-l//-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona; l-Etil-7-(4?Iimetilaminociclohexilamino^ 3 ,4-dihidro- 1 i?-pirimido[4,5 -d]pirimidin-2-ona; 1 -Etil-7-(4-dimetilaminociclohexilaniino)-3 -(2-fluoro-3 -metoxifenil)-3 ,4-dihidro-ltf-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona; l-Etil-7-(4-dimetilaminociclohexilamino)-3-(2-fluoiO-3-etoxifenil)-3,4-d li/-pitimido[4,5-d]pirimidin-2-ona; l-Etil-7-(4-dimetilamin<xiclohexüamino)-3-(2-difluoro-3-hidroxifenil)-3,4-dihidro-lH^irimido[4,5-d]pirimidin-2-ona; l^iclopentil-7-(4-dimetílaminociclohexilanüno)-3-(2-fluoro-6-cloro-3-hidroxi S-metoxifenity-S^ lihidio-lff-pirta^ l-CiclopentíI-7-(4-dimetílaminociclohexilamino)-3-(2-fluoro-6-cloro-3-5-dimetoxif -S^diMdro-lff-pirimtá^ l-Ciclopentil-7^4 ÍimetíIaminociclohexilaramo)-3-(2-fluoro-6-cloro-3-metoxi-5-etoxifenil)-3,4^ihidro-l/í-piiimido[4,5^^ l-Ciclopentil-7-(4-dimetilanijnociclohexilamino) -(2-fluoro-6 loro -hidroxi 5-etoxifenil)-3,4^itódro-l T^irimido[4,5^]pirimidin-2-ona; l-Ciclopentíl-7-(4-dimetílaminociclohexilamino)-3-(2-fluoro-6-cloro-3- metoxifenil)-3,4^ihidro-l í-pirinúdot4,5-d]pirimidm-2-ona; l-Ciclopentil-7-(4-dimetilaminociclohexilamino)-3-(2-fluoro-6-cloro-3-etoxifeniO-S^-dihidro-l-^-pirimido^^-dlpirimidin^-ona; l-Ciclopentil-7-(4-dimetílaminociclohexilamino)-3-(2-difluoro-6-cloro-3-hidroxifenil)-3,4-dihidro-l^-pirimido[4,5-d]piriinidiii-2-ona; l-CiclopropiI-7-(4-dimetilaminociclohexilamino)-3-(2-fluoro-6-cloro-3-hidroxi-5-metoxifenil)-3,4-dihidro-lH-piiráido[4,5-d]pírimidin-2-ona; l-Ciclopropil-7-(4-dimetílaminociclohexilamino)-3-(2-fluoro-6-cloro-3,5-dimetoxifenil)-3,4-diMdro-l^-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona; l-Ciclopropil-7-(4-dimetilaminociclohexilamino)-3-(2-fluoro-6-cloro-3-metoxi-5-etoxifenil)-3,4-dihidro-l/f^iiimido[4,5^]pirimidin-2-ona; l-Ciclopropil-7-(4-dimetílminociclohexilamino)-3-(2-fluoro-6-cloro-3-hidroxi-5-etoxifenil)-3,4-dihidro-l/í-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona; l-Ciclopropil-7-(4-dimetilaminociclohexilamino)-3-(2-fluoro-6-cloro-3-metoxifmil)-3,4-dihidro-l//-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona; l-Ciclopropil-7-(4-dimetilaminociclohexilamino)-3-(2-fluoro-6-cloro-3-etoxifenil) ,4-dihidro-l /^irimido[4,5-d]pirimidin-2-ona; l-Ciclopropil-7-(4-dimetilaminociclohexilamino)-3-(2-difluoro-6-cloro-3-hidroxifenil)-3,4-dihidro-lií^irimido[4,5^]piiimidin-2-ona; l-Etil-7-(4-dimetilEaninociclohexilamino)-3-(2-fluoro-6-cloro-3-hidroxi-5-metoxifenü)-3,4^ihidro-l//-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona; 1 -Etíl-7-(4-dimetilammociclohexilamino)-3-(2-fluoro-6-cloro-3 ,5-dimetoxifenil)-3,4-dihidro-l//-pirimido[4,5 l]pirimidm-2^im; l-Etil-7-(4-dimetílaminociclohexilamino)-3-(2-fluOTO-6-cloro-3-metoxi etoxifeidl)-3,4^ihidro-l/^pirimido[4,5^]pirimidin-2-ona; l-Etíl-7-(4-dimetílammociclohexilamino)-3-(2-fluoro-6-cloro-3-hidroxi-5- etoxifeni^-S^-dihidro-l/^pirimido^jS-dJpirimidin^-ona; l-Etíl-7-(4^imetilaminociclohexilamino)-3-(2-fluoro-6-cloro-3-metoxifeml)-3,4-dihi(lro-lJY^irimido[4,5-d]pirimidin-2-ona; l-Etil-7-(4-dimetilaminociclohexilamino)-3-(2-fluoro-6-cloro-3-etoxifenil)-3,4-dihidro- l/ -pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona; l-Etil-7-(4-dimetilaminociclohexilamtao)-3^2^^^ 3,4-dihidro-ljY-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona; l-Ciclopentil-7-[5-(4-metilpipei^n-l-il)pentilamino]-3-(2,6-difluoro-3-hidroxi-5-metoxifenil)-3,4-dihidro-li/-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona; l-Ciclopentil-7-[5-(4-metilpipeiazin-l-il)pentilaniino]-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-3,4-dihidro-l i-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona; l-Ciclopentil-7-[5-(4-metilpipm2dn-l-il)pentilamino]-3-(2,6-difluoro-3-metoxi-5-etoxifenil)-3,4-dihidro-li/-pirimido[4,5-d]piriinidin-2-ona; l-Ciclopentil-7-[5-(4-metilpipeiazin-l-il)pentilainino]-3-(2,6-difluoro-3-hidroxi-5-etoxifenil)-3,4-dihidro-lii-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona; l-Ciclopentil-7-[5-(4-metilpiperazin-l-il)pentilainino]-3-(2,6-difluoro-3-metoxifenil)-3,4-diMdro-l i-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona; l-Ciclopentíl-7-[5-(4-metílpiperazin-l-il)pentilamino]-3-(2,6-difluoro-3-etoxifenil)-3,4-diMdro-l/ -pirimido[4,5-d]pirimidin-2-<)na; l-Ciclopentil-7-[5-(4-metilpiperazin-l-il)pentilamino]-3-(2,6-difluoro-3-hidroxifeml)-3,4^ihidro-l/^pirimido[4,5^]pWmidin-2-ona; l-Ciclopropil-7-[5-(4-metílpiper_^-l-il)pentilamino]-3-(2,6-difluoro-3-hidroxi-5-metoxifeiúl)-3,4-dihidro-li^ l-Ciclopropil-7-[5-(4-metílpiperazin-l-il)penlilaniino]-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-3,4-dihi(bo-l//-pirimido[4,5-d]pirinudin-2-ona; l-Ciclopropil-7-[5-(4-metilpiperazin-1 1)pentilainino]-3-(2,6-difluoro-3-metoxi- 5-etoxifeml)-3,4-dihi(lro-ljy-piriinido[4,5-d]pirimidin-2-ona; 1 -Ciclopropil-7-[5-(4-metilp¡perazin- 1 -il)pentilamino]-3-(2,6-difluoro-3-hidroxi-5-etoxifeiul)-3,4 ühidro-l#-pMmtá^ l-Ciclopropil-7-[5-(4-metilpiperazin-l-il)pentilaniino]-3-(2,6-difluoro-3-metoxifenilJ-S^Klihidi -l/^pirimido^.S-dlpiriinidin- -ona; l ;iclopropil-7-[5-(4-metilpiperazin-l-il)pentilamino]-3-(2,6-difluoro-3-etoxifeitíl)-3,4-dihidro-lH-pirimido[4,5^]pirimidin-2-ona; l-Ciclopropil-7-[5-(4-metilpiperazin-l-il)pentilamino]-3-(2,6-difluoro-3-hidroxifeaiil)-3,4^üiidro-l^-pirimido[4,5-d]pirirnidin-2-ona; l-Etil-7-[5-(4-metílpiperaán-l-il)pentilaniino]-3-(2,6-difluoro-3-hidroxi-5-metoxifeml)-3,4-dihidr( -l ^pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona; l-Etil-7-[5-(4-metílpiperazin-l-il)pentilamino]-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifeml)-3,4-dihidro-lii^irimido[4,5-d]pirimidin-2-ona; l-Etil-7-[5-(4-metilpiperazin-l-il)penti)amino]-3-(2,6-difluoro-3-metoxi-5-etoxifenü)-3,4-dihidro-li/-pirimido[4,5-d]piriinidin-2-ona; l-Etil-7-[5^4-metilpiperazm-l-il)pentílamino]-3-(2,6-difluoiO-3-hidroxi-5-etoxifeml)-3,4-dihidro-l/i-pirimido[4,5-d]piriinidin-2-ona; l-Etil-7-[5-(4-metilpiperazin-l-il)pentilaim^ 3,4-dihidro-l//-pirimido[4,5-d]pirimidín-2-ona; 1 -Etil-7-[5-(4-metilpiperazin- 1 -il)pentilamÍno]-3-(2,6-difluoro-3-etoxifenil)-3,4-dihidro- 1 //^irimido[4,5-d]pirimidin-2-ona; l-Etil-7-[5^4-metilpiperazin-l-il)pentila^ 3 ,4-dihidro- l/í^irimido[4,5-d]piiimidin-2-ona; 1 -CicIopemtil-7-[5-(4-metilpiperazin- 1 -il)pentiIamino]-3-(2-fluoio-6-cloro-3-hidroxi-5-metoxifenil)-3,4-dihidro- l/f-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona; l-Ciclopentíl-7-[5-(4-metilpiperazin-l-il)pentilaraino]-3-(2-fluoro-6-cloro-3,5- dimetoxifenil)-3,4^ihidro-l//-pirimidot4,5-d]pirimidin-2-o l-Ciclopentíl-7-[5-(4-metilpipeiazin-l-il)pentílamino]-3-(2-fluoro-6-cloro-3-metoxi-S-etoxifenilJ-S^-dihidro-lW-pirimido^.S^pirimidin^-ona; l-Ciclopentil-7-[5-(4-metílpiperazin-l-il)pentilainino]-3-(2-fluoro-6-cloro-3-hidroxi-5-etoxifenil)-3,4-dihidro-l//^irimido[4,5-d]pirimidin-2-o l-Ciclopentil-7-[5-(4-metílpipera2dn-l-il)pentilamino]-3-(2-fluoro-6-cloro-3-metoxifenil)-3,4-diWdro4#-pirim^ 1 -Ciclopentil-7-[5-(4-metilpiperazin- 1 -il)pentilamino]-3-(2-fluoro-6-cloro-3-etoxifenil)-3,4-dihidro-l/í-pirimido[4,5-d]pMmidin-2-ona; l-Ciclopentíl-7-[5-(4-metílpiperazin-l-il)pentilamino]-3-{2-difluoro-6-cloro-3-hidroxifenil)-3,4^ihidro-l//-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona; l-Ciclopropil-7-[5-(4-metilpiperazin-l-il)pentilamino]-3-(2-fluoro-6-cloro-3-hidroxi-5-metoxifenil)-3,4^ihidro-l/ -pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona; 1 -Ciclopropil-7-[5-(4-metilpiperazin- 1 -il)pentilamino]-3-(2-fluoro-6-cloro-3,5-dimetoxifenil)-3,4-dihidro-l /-pirimido[4,5^]piriraidin-2-ona; l-Ciclopropil-7-[5-(4-metilpipeiazin-l-il)pentÍlamino]-3-(2-fluoro-6-cloro-3-metoxi-5^toxifenil)-3,4-dilndro //-pirimido l-Ciclopropil-7-[5-(4-metilpiperazin-l-il)pentilamino]-3-(2-fluoiO-6-cloro-3-hidroxi-5-etoxifenil)-3,4-diW(lro-l//-pirimido[4,5-d]pirimidin-2 )na; l^iclopropil-7-[5-(4-metílpipeiazin-l-il)pentilamino]-3-(2-fluoro-6-cloro-3-metoxifenil)-3,4^ihidro-liy-pirimido[4,5 Í]piiráudin-2-ona; l^iclopropil-7-[5-(4-metílpiperazin-l-il)pentilamino]-3-(2-fluoro-6-cloro-3-etoxifenil)-3,4-diMdro-lff^irimido[4,5^]pirimidin-2-ona; l-Ciclopropil-7-[5-(4-metilpiperaan-l-il)pentilamino]-3-(2 iifl hidroxifeml)-3,4^ihidro^/f^irimido l-Etil-7-[5-(4-metilpipera2Ín-l-il)pentilamino] -(2-fluoro-6-cloro-3-hidroxi-5- metoxifenil)-3,4-dihidro-l/í-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona; l-Etil-7-[5-(4-metilpiperazin-l-il)pentilamino]-3-(2-fluoro-6-cloro-3,5-dimetoxifeml)-3,4-di dro-l//-pirimido[4,5-d]pirimidm-2-ona; l-Etíl-7-[5^4-metilpiperazin-l-il)pentilamino]-3-(2-fluoro-6- ;loro-3-metoxi-5-etoxifenil)-3 ,4-dihidro- l -pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona; l-Etil-7-[5-(4-metilpiperazin-l-il)pentilammo]-3-(2-fluoro^^loro-3-hidroxi-5-etoxifenil)-3,4-dihidro-l//-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona; 1 -Etil-7-[5-(4-metilpiperazin- 1 -il)pentilamino] -3-(2-fluoro-6-cloro-3 -metoxifenil)-3,4-dihidro-l^-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona; l-Etil-7-[5-(4-metilpiperazin-l-il)pentilamino]-3-(2-fluoro-6-cloro-3-etoxifeni^^ 3,4-dihidro-l//-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona; l-Etil-7-[5-(4-metilpiperazin-l-il)pentilamino]-3-(2-difluoro-6-cloro-3-hidroxifetül)-3,4^ihidro-l//-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona; l-Ciclopentil-7-[5-(4-metilpiperazin-l-il)pentilamino]-3-(2-fluoro-6-cloro-3-hidroxi-5-metoxifenil)-3,4-dihidi0-l#-pirimM^ l-Ciclopentíl-7-[5^4-metilpiperazm-l-il)pentihmino]-3-(2-fluoro-6-cloro-3,5-dimetoxifenil)-3,4-dihi(lro-l -pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona; l-Ciclopentil-7-[5-(4-metilpiperazin-l-il)pentilainino]-3-(2-fluoro-6-cloro-3-metoxi-5-etoxifenil)-3,4-dihidio-l//-pirimido[4,5-d]pirnnidin l ;iclopentil-7-[5-(4-metilpiperazin-l-il)pentilamino]-3-(2-fluoro-6-cloro-3-hi(koxi-5^toxifenil)-3,4-diMdro-l/7^ii^ l-Ciclopentil-7-[5-(4-metilpipe-azin-l-il)pentílamino]-3-(2-fluoro-6-cloro-3-meto ifenity-S^-dM lro-l-Y-pirimido^S l^^ l ;iclopentil-7-[5-(4-metilpiperazin-l-il)pentilamino]-3-(2-fluoro-6-cloro-3-eto ifenü S^-dihidro-ljy-pirimido^S^pirinridin^-ona; 1 -Ciclopentil-7-[5-(4-metílpiperazin- 1 -il)pentilamino] -3 -(2-difluoro-6-cloro-3 - hidroxifenil)-3,4-dihidro-l/f-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona; l-Ciclopropil-7-[5-(4-metilpiperazin-l-il)pentil hidroxi-5-metoxifenil)-3,4-dihi<iro-li/-piri^ l-Ciclopropil-7-[5-(4-metilpiperazin-l-il)pentilamino]-3-(2--luoro-6-cloro-3,5-dimetoxifenil)-3,4-dihidro-l/^pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona; l-Ciclc^ropil-7-[5-(4-metüpipeia2dn-l-il)pentílantíno]-3-(2-fluoro-6-cloro-3-metoxi-5-etoxifeml)-3,4^ihidro-l//-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona; 1 -Ciclopropil-7-[5-(4-metilpiperazin- 1 -il)pentilatnino]-3-(2-fluoro-6-cloro-3-hidroxi-5^toxifenil)-3,4-dihidro-l^-pirimido[4,5-d]piimidin-2-ona; l-Ciclopropil-7-[5^4-metilpiperazin-l-il)pentilamino]-3-(2-fluoro-6-c]oro-3-metoxifenil) ,4-dihidro-l/f-pirimido[4^-d]pirimidin-2-ona; l-Cic^ropil-7-[5-(4-metilpiperazin-l-il)pentilamino]-3-(2-fluoro-6-cloro-3-etoxifeni^-S^-dihidro-lJi-pirimido^^-d^irimidin^-ona; l<;iclopropil-7-[5-(4-metüpiperazin-l-il)pentilamino]-3-(2-difluoro-6-cloro-3-hidroxifenil)-3,4-dihidro-l/f-pirimido[4,5^]pirimidin-2-ona; l-Etil-7-[5-(4-metilpiperazin-l-il)pentilamm^^ metoxifenil)-3,4-dihidro-lii-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona; l-Etil-7-[5-(4-metilpiperazin-l-il)pentilamino]-3-(2-fluoro-6-cloro-3,5-dimetoxifenil)-3,4-dihidro-l/i-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona; 1 -Etil-7-[5-(4-metilpiperazin- 1 -il)pentilamino]-3-{2-fluoro-6-cloro-3-metoxi-5-etoxifenil)-3 ,4-dihidro- 1 if-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona; l-EtiI-7-[5-(4-metilpiperazin-l-il)pentilamino]-3-(2-fluoro-6-cIoTo-3-hidroxi-5-etoxifenil)-3,4^ihidro-li/-pirimido[4,5^]pirimidin-2-ona; l-Etíl-7-[5-(4-metilpiperazin-l-il)pentílamino]-3-(2-fluoro-6<loro-3-metoxifenil)-3,4^iWdro-li/-piimido[4,5-d]pm l-Etil-7-[5-(4-metilpiperazin-l-il)pentitomino]-3-(2-fluoro-6-cloro-3-etoxifenil)- 3,4-dihidro-l /-piriinido[4,5-d]pirimidin-2-ona; l-Etil-7-[5-(4-metilpiperazm-l-il)pentilamino]-3-(2-difluoro-6- loro-3-hidroxifenil)-3,4-dihicfro-l/í-piriniido[4,5-d]piriniidin-2-ona; Ácido 4-[3-(2,6-difluoro-3-hidroxi-5-metoxifenil)-7-metilamino-2 -oxo-3,4-dihidro-2#-pirimido[4,5-d]pirimidin- 1 -iljciclohexanocarboxílico; Ácido 4-[3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-7-metilaniino-2-oxo-3,4-dihidro-2//-pirimido[4,5-d]pirimidin-l-il]ciclohexanocaiboxílico; Ácido 4-[3-(2,6-difluoro-3-metoxi-5-etoxifenil)-7-metilamino-2-oxo-3,4-dihidro-2/f-pMmido[4,5-d]pirimidin-l-il]ciclohexanocarboxílico; Ácido 4-[3-(2,6-difluoro-3-hidroxi-5-etoxifenil)-7-metilamino-2-oxo-3 ,4-dihidro-2//-pirimido[4, 5-d]pirimidin- 1 -il]ciclohexanocarboxílico; Ácido 4-[3-(2,6-difluoro-3-metoxifenil)-7-metilamino-2-oxo-3,4-dihidro-2i/-pirimido[4,5-d]pirimidin- 1 -il]ciclohexanocarboxílico; Ácido 4-[3-(2,6-difluoro-3-etoxifenil)-7-metilamino-2-oxo-3,4-dihidro-2íí-pirimido[4,5-d]pirimidin-l-il]ciclohexanocarboxilico; Ácido 4-[3-(2,6-difluoro-3-hidroxifenil)-7-metilamino-2-oxo-3,4-dihidro-2/ -pirimido[4,5-d]pirimidin-l-il]ciclohexanocarboxilico; Ácido 4-[3-(2-fluoro-3-hidroxi-5-metoxifenil)-7-metilamino-2-oxo-3,4-dihidro-2ff-pirimido[4,5-d]pirintídin-l-il]ciclohexanocarboxflico; Ácido 4-f3-(2-fluoro-3,5-dimetoxifenil)-7-metílaniino-2-oxo-3,4-dihidro-2 -pirinudo[4,5-d]pirimidin-l-il]ciclohexanocarboxílico; Ácido 4-[3-{2-fluoro-3-metoxi-5-etoxifenil)-7-metilamino-2-oxo-3,4-dihidro-2ii-piriHiido[4,5-d]pMmidin-l-il]cicloliexanocaAoxilico; Ácido 4-[3-(2-fluoro-3-hidroxi-5-etoxifeml)-7-metilamino-2-oxo-3,4-dihidro-2//-pirimido[4, 5-d]pirimidin- 1 -il]ciclohexanocarboxilico; Ácido 4-[3-(2-fluoro-3-metoxifenil)-7-nietilaniino-2-oxo-3,4-dihidro-2í/- pirimido[4,5-d]piritnidin-l-il]ciclohexanocarboxílico; Ácido 4-[3-(2-fluoro-3-etoxifenil)-7-metilamino-2-oxo-3,4-dihidro-2//-pirimido[4,5^]pirimidin-l-il]ciclohexanocarboxílico; Ácido 4-[3-(2-difluoro-3-hidroxifenil)-7-metilamino-2-oxo-3,4-dihidro-2 í-pirimido[4,5-d]pirimidin-l-il]ciclohexanocarboxílico; Ácido 4-[3-(2-fluoro-6-cloro -hi(3roxi-5-metoxifenil)-7-metilamino-2-oxo-3,4-dihidro-2//-pirimido[4,5-d]pirimidin- 1 -il]ciclohexanocarboxílico; Ácido 4-[3-(2-fluoro-6-cloro-3,5-dimetoxifenil)-7-metilamino-2-oxo-3,4-dihidro-2i/-pirimido[4,5^]pMmidin-l-il]ciclohexanocart)oxilico; Ácido 4-[3-(2-fluoro-6-cloro-3-metoxi-5-etoxifenil)-7-metilamino-2-oxo-3,4-dihidro-2tf-pirimido[4,5^]piimidin-l-il]ciclohexanocarboxílico^ Ácido 4-[3-(2-fluoro-6-clcrc)-3-hidroxi-5-etoxifenil)-7-metilamino-2-oxo-3,4-dihid^o-2í -pirimido[4,5-d]pirimidin-l-il]ciclohexanocarboxílico; Ácido 4-[3-(2-fluoro-6-cloro-3-metoxifenil)-7-metilamino-2-oxo-3,4-dihidro-2i/^irimido[4,5^]pirimidin-l-il]ciclohexanocarboxílico; Ácido 4-[3-(2-fluoro-6-cloro-3-etoxifenil)-7-metilamino-2-oxo-3,4-dihidro-2//-pirimido[4,5-d]pirimidin- 1 -il]ciclohexanocaiboxílico; Ácido 4-[3-(2^ifluoro-6-cloro -hidroxifenil)-7-metilainino-2-oxo-3,4-dihidro-2i/^irimido[4,5^]pirimidin-l-il]ciclohexanocarboxílico; l-Ciclopentíl-7-(5-diisopropilaminopentilamino)-3^2,6-difluoro-3-hidroxi-5-metoxifeiül)^,4-dihidro-l//-pirimido[4,5^]pirimidin-2-^ l-Ciclopentil-7-(5-diisopropilaminopentilamino)-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifOTÍl)-3,4-dihidro-lií^irimidot4,5HÍ]pirimidin-2-ona; l-Ciclc¾^tíl-7-(5^iisopropilaminopentílamino)-3-(2,6-difluoro-3-metoxi-5-etoxifenil)-3 ,4-dihidro-l//-pirimido[4,5^]pirimidin-2-ona; l-Ciclopentil-7-(5-diisopropilaniinopentílainino) -(2,6-difluoTO-3-hidroxi-5- etoxifenil)-3,4^ihidro-l//-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona; l^iclopentil-7-(5-diisopropilaminopentilam^ 3,4-dihidro-lí/-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona; l-Ciclopentil-7-(5Hliisopropilaminopentílamino)-3-(2,6-difluoro-3-etoxifenil)-3,4-dihidro-l -pirimido[4,5 l]piriiiiidin-2-ona; l ;iclopentil-7-(5^iisopropilaminopentilamw^ 3,4Klihidro-l/í-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona; l-Ciclopropil-7-(5-diisopropilaminopentílamino)-3-^2,6-difluoro-3-hidroxi-5-metoxifenil)-3,4-dihidro-li/-pirimido[4,5-d]piriinidin-2-ona; l-Cicloptopil-7-(5-diisopK>pilaminopentílamino)-3-(2,6-difluoTO-3,5-dimetoxifenil)-3,4^i-údro-l//-pirimido[4,5^]pirimidin-2-ona; l^iclopropil-7-(5-diisopropilaminopentílamino)-3-(2,6-difluoro-3-metoxi-5-etoxifenil)-3,4-dihidro-lH-pirimido[4,5-d]piríniidin-2-ona; l-Ciclopropil-7-(5-diisopropilaminopentilamino)-3-(2,6-difluoro-3-hidroxi-5-etoxifeidl)-3,4-dihidro-lif-pirimido[4,5-d]pirinüdin-2-ona; l-Ciclopropil-7-(5-diisoprc^ilaminopentilam^ 3,4-dihidro-l//-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona; l-Ciclopropil-7-(5-diisc^ropilaminopentilamino)-3-(2,6-difluoro-3-etoxifenil)-3,4-dihidro-l/f-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona; l-Ciclopropil-7-(5-diisopropilaminopentilamino)-3-(2,6-difluoro-3-hidroxifenil)-3,4^ihidro-l /-pirimido[4,5^]pii½iidin-2-ona; l-Etil-7-(5-diisopropilaminopentilamino)-3-(2,6-difluoro-3-hidroxi-5-metoxifenil)-3,4-dihidro-l -pirimido[4,5HÍ]pirimidin-2-ona; 14itil-7-(5-diisopr(^ilaminopentikmii^^ dihidro-l//-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona; l-Etil-7^5^iis©propilaminopentikmino)-3-(2,6-difluoro-3-metoxi-5-etoxifenil) 3,4-dihidro-17/-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona; l-Etil-7-(5^iisopropilaminopentilamino)-3-(2,6-difluoro-3-hidroxi-5-etoxifenil)-3,4-dihidro-l/ -pirimido[4,5-d]piriinidin-2-ona; l-Etil-7-(5Hliis(^ropilaminopentilamino)-3-(2,6-difluoro-3-metoxifenil)-3,4-dihidro-ltf-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona; l-Etil^-ÍS-diisopropilaminopentilaniinoJ-S^.ó-difluoro-S-etoxifenil)^^-dihidro-lf -pirimidof4,5-d]pirimidin-2-ona; l-Etil-7-(5-diisopropilaminopeiitilamino)-3-(2,6^ifluoro-3-hidroxifenil)-3,4-dihidro-lH^irimido[4,5-d]pirimidin-2-ona; l-Ciclopentil-7-(5-diisopropilaminopentilamino)-3-(2-fluoro-3-hidroxi-5-metoxifenilJ-S^^ihidro-lií-pirimido^.S-dJpiriniidin- -ona; l^iclopentil-7-(5-diisc^ropilaminopentilam½^ 3,4-dihidro-l//-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona; l-Ciclopentíl-7-(5-diisopropilaminopentilamino)-3-(2-fluoro-3-metoxi-5-etoxifenil)-3,4-dihidro-lH-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona; l-Ciclopentil-7-(5-diisopropilaminopentibmino)-3-(2-fluoro-3-hidroxi-5-etoxifenil)-3(4-dihidro-l/^pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona; l-Ciclopentil-7-(5^iisopropilaminopentilamino)-3-(2-fluoro-3-metoxifenil)-3,4-dihidro-lff-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona; l-Ciclopentil-7-(5-diisopropilaminopentilamino) -(2-fluoro -etoxifeni dihidro-l/ -pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona; l folopentil-7-(5-diisopr^ilaminopentik^ 3,4-diMdro-l//-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona; l-Ciclopropil-7-(5-diisopropilaminopentilamino) -(2-fluoro-3-hidroxi-5-metoxifenil) ,4-dihidro-l/i-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona; l-Ciclopropil-7-(5^iisopropilaminopentilamino)-3-(2-fluoro-3,5-dimetoxifenil)- 3,4-dihidro-lH-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona; l-Ciclopropil-7-(5-diisopropilaminopentilaniino)-3-(2-fluoro-3-nietoxi-5-etoxifenil)-3,4-dihi(lro-li -pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona; l-Ciclopropil-7-(5-diisopropiIaminopentilamino)-3^2-fluoro-3-hidroxi-5-etoxifeml)-3,4-dihidro-l//^irimido[4,5-d]pMmidin-2-ona; l-Ciclopropil-7-(5-diisopropilaminopentilam^ dihidro- lff-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona; l-Ciclopropil-7-(5-diisopropilaminopentilamino)-3-(2-fluoro-3-etoxifenil)-3,4-dihidro- l /-pirimido[4, 5-d]pirimidin-2-ona; l-Ciclopropil-7-(5-diisopropilminopentila^ 3,4-dihidro-l//-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona; l-Etil-7-(5-diisopropilaminopentilamino)-3^2-fluoro-3-hidroxi-5-metoxifenil)-S^-dihidro-liZ-pirimido^.S-dlpirimidin^-ona; l-Etil-7-(5-diisopropilaminopentilamino)-3-(2-fluoro-3,5-dimetoxifenil)-3,4-dihidro-l/í^irímido[4,5-d]piriniídin-2-ona; l-Etil-7-(5 liisopropilaminopentílamino)-3-(2-fluoro-3-metoxi-5-etoxifenil)-3,4-dihidro-li/-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona; l-Etil-7^5^iisoptopilaminopentiIamino) -(2-fIuoro-3-hidroxi-5^toxifenil)-3,4^ihidro-l ^irimido[4,5-d]pirimidin-2-ona; 1 -Etil-7-(5-diisopropilaminopentilaniino)-3 -(2-fluoro-3 -metoxifenil)-3 ,4-dihidro- 1 fl-pirimido [4, 5 -d]pirimidin-2-ona; 1^1-7-(5-??8? G????8 ??fß????8?????)^ 1 i/-pirimido[4, 5-d]pirimidin-2-ona; l-Etil-7-(5?liisopropilamhopentilamino)-3-(2^ dihidro-li/-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona; l-Ciclopentil-7-(5HliisopropilaminopentH 5-metoxifenil)-3,4-diWdro-l//-pirM l^iclopentíl-7-(5-diisopropilaminopentilamino)-3-(2-fluoro-6-cloro-3,5-dimetoxifenil) ,4-dihidro-l/ -piiimido[4,5-d]piiimidin-2-OM l-Ciclopentíl-7-(5-diisoprc^ilminopentilamino)-3-(2-fluoro-6-cloro-3-metoxi-5-etoxifenil)-3,4^ihi(lro-li-'-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona; l-Ciclopentíl-7-(5-diisopropilatninopentilammo) -(2-fluoro-6-cloro-3-htó 5-etoxifenil)-3,4-dihidro-lií-pirimido[4,5^]piriiiiidin-2-ona; l-Ciclopentil-7-(5^iisopropilaminopentíkmino)-3-{2-fluoro-6-cloro-3-metoxifenil)-3 ,4-dihidro- 1 //-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona ; l-Ciclopentíl-7-(5-diisopropilaminopentíIamino)-3-(2-fluoro-6-cIoro-3-etoxiferdl) ,4-dihidro-l//-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona; l^iclopentil-7-(5-diisoprc^ilaminopentilamino)-3-(2-difluoiO-6 hidroxifenil)-3,4-dihidro-l /-pirimtá^ l-Ciclopropil-7-(5-diisopropilaminopentílamino)-3-(2-fluoro-6-cloro-3-hidroxi-5-metoxifenil)-3,4^Mdro-l/í-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona; l-Ciclopropil-7-(5^iisopropilaminopentibmino)-3-(2-fluoro-6-cloro-3,5-dimetoxifMiil)-3,4-diMdiO-lW-pirimido[4,5-d]pirimidin^ l-Ciclopropil-7^5^iisopropikminopentílamino)-3-(2-fluoro-6-cloro-3-metoxi 5^toxifenil)-3,4^iHdro-l í^iimiido[4,5-d]pirimidin-2-ona^ l-Ciclopropil-7-(5-diisopropilamino^ 5-etoxifenil)-3,4-dihidro-lW-pirimido[4,5^1]pirimidm-2 )na; l-Ciclopropil-7-(5^üsopropilaminopentSlmino)-3-(2 metoxifenil)-3,4 liM<bo-l/í-pinnüdo[4,5^]pirimidin-^ 1 ¾lopr<^il-7-(5-diisopiüpilainiiK^ etoxifenil)-3,4^ihicfro-l//-piimitá^ l-Ciclopropil-7-(5-diisopropilaniinopentilainino)-3-(2-difluoro-6-cloro-3- hidroxifeni^-S^-dihidro-l í-pirimido^.S-dJpirimidin^-ona; 1 -Etil-7-(5 -diisopropilaminopentilainino)-3-(2-fluoro-6-cloro-3 -hidroxi-5 -metoxifenil)-3,4slihidro-1 /^ii½iido[4,5-d]pirimidin-2-ona; l-Etil-7-(5-diisopropilaminopentilamino)-3-(2-fluoro-6s;loro-3,5-dimetoxifenil)-3,4-dihidro-lW^irimido[4,5-d]pirimidin-2Kma; l-Etíl-7-(5-diisopropilaminopeiitilamino)-3-(2-fluoro-6-cloro-3-metoxi-5-etoxifenil)-3,4^hidro-l -pirimido[4,5-d]pmmidin-2-ona; l-Etil-7-(5^üso?ropilamincfentilamino)-3-(2-fluoro-6-cloro-3-hidroxi-5-etoxifeniI)-3 ,4-dihidro- l/f-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona; 1 -Etíl-7-(5-diisq)ropilaminopentilamino)-3-(2-fluoro-6-cloro-3-metoxifenil)- 3,4-dihidro-l//-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona; l-Etíl-7-(5-diisopropilaminopentikmino)-3-(2-fluoro-6-cloro toxifenil)-3,4-dihidro-l/ ^irimido[4,5-d]pirimidin-2-ona; l-Etil-7-(5-diísopropilaminopentílamino)-3-(2-difluoro-6-cloro-3-hidroxifenil) 3,4-dMdro-li/-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona; l-Ciclopentil-7-(4-aminociclohexilamino)-3-(2)6-difluoro-3-hidroxi-5-metoxifenil)-3,4-dihidro-l -pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona; l-Ciclopentil-7-(4-aminociclohexilanüno)-3-(2,6?iifluoro-3,5-dimetox¡fenil)-3 ,4-dihidro- 1 /-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona; l-Ciclopentil-7-(4-aminociclohexilamino)-3-(2,6-difluoro-3-metoxi-5-etoxtfen )-3,4-dihidro-l/f-pirintído[4,^ l-Ciclopentíl-7-(4-aminociclohexüamino)-3-(2,6-difluoro-3-hidroxi-5-etoxifenil)-3 ,4-dihidro- l//-pirimido[4,5-d]pirin-idin-2-ona; l-Ciclopentil-7-(4-aminocicloliexilami^ dihidro- l//-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona; l-Ciclopentil-7-(4-aminociclohexilamino)-3-(2,6-difluoro-3-etoxifenil)-3,4- dihidro-l/r-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona; l-Ciclopentil-7-(4-aminociclohexilamino)-3-(2,6-difluoro-3-hidroxifenil)-^ dihidro- 1 i/-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona; l-Ciclopropil-7-(4-aminocicIohexilamino)-3-(2,6-difluoro-3-hidroxi-5-metoxifenil) ,4-dihidro-lH^irimido l-Ciclopropil-7-(4-aminociclohexilamino)-3-(2,6Hiifluoro-3,5-dimetoxifenil)-3,4-dihidro-lií-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona; l-Ciclopropil-7-(4-aminociclohexilamino)-3-(2,6-difluoro-3-metoxi-5-etoxifenil)-3,4-dihidro-lH-pir nido[4,5-d]piriniidin-2-ona; l-Ciclopropil-7-{4-aminociclohexilamino)-3-(2,6-difluoro-3-hidroxi-5-etoxifenil)-3,4-dihidro-l^-piriniido[4,5-d]pirimidin-2-oiia; l-Ciclopropil-7-(4-aminociclohexilamino)-3-(2,6-difluoro-3-metoxifeniI)-3,4-dihidro-l/ -pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona; l-Ciclopropil-7-(4-aminociclohexilamino)-3-(2,6-difluoro-3-etoxifenil)-3,4-dihidro-lH-pirimido[4,5^]pirimidin-2-ona; l-Ciclopropil-7-(4-aminc ;iclohexilamino)-3-(2,6-difluoro-3-hidroxifenil)-3,4-dihidro-l /-pirimido[4,5-d]piriinidin-2-ona; l-Etil-7-(4-aminociclohexilamino)-3-(2,6-difluoro-3-hidroxi-5-metoxifenil)-3,4-dihidro-l//-pirimidot4,5-d]pirimidin-2-ona; l-Etil-7^4-aminociclohexilamino) -(2,6Hlifluoro-3,5-diinetoxifenil)-3,4-dihidro-l /-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona; l-Etil-7-(4-aminociclohexilamko)-3-(2,6^^^ dihidro-lii-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-cma; l-Etil-7-(4-aminociclohexilamino)-3-(2,6-dffl^ dihidro-li -pirimido[4,5^]piriniidin-2-ona; l-Etil-7-(4-aminociclohexilamino)-3-(2,6-difluoro-3-metoxifenil)-3,4-dihidro- l//-pirimido[4,5-d]pirinüdin-2-ona; l-Etil-7-(4-aminociclohexilamino)-3-(2,6^ifluoro-3^toxifeiul)-3,4-dihidro-l/f-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona; l-Etil-7-(4-aminociclohexilamino)-3-(2,6-di^^ lfí-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona; l-Ciclopentil-7-(4-aminociclohexilamino) -(2-fluoro-3-hidroxi-5-metoxifenil)-3,4-dihidro-l/ -pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona; l-Ciclopentíl-7^4-aminociclohexilEimmo)-3-(2-fluoro-3,5^imetoxifenil)-3,4-dihidro- 1 íf-pirimido[4,5-d]piiimidin-2-ona; l-Ciclopentíl-7-(4-aniinociclohexilamino)-3-(2-fluoro-3-metoxi-5-etoxifenil)-3,4-dihidro-li/^irimido[4,5-d]pirimidin-2-ona; l^iclopentíl-7-(4-aminociclohexilamino)-3-(2-fluoro-3-hidroxi-5-etoxifenil)-3 ,4-dihidro- 1 /f-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona; l-Ciclopentil-7-(4-aminociclohexilamino)-3-(2-fluoro-3-metoxifenil)-3,4-dihidro-lff-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona; l-Ciclopentil-7-(4-aminociclohexilamino)^^ l//-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona; l^iclopentil-7-(4-aminociclohexUamino)-3-(2-difluoro-3-hidroxifenil)-3,4-dihidro-l/ -pirimido[4,5^]pirimidin-2-ona; l<;iclopropil-7-(4-ammc ;iclohemlammo)-^ 3,4-dihidro-l -pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona; l-Ciclop^il-7-(4-aminc)ciclohexilamino)-3-(2-fluoro-3,5^imetoxifeml)-3,4-dihidro-lff^irimido[4,5-d]pirimidin-2-ona l-Ciclopropil-7^4-aminociclohexilamino) -(2-fluoro-3-metoxi-5-etoxife!nil)-3,4-dihidro-l/r-pirimido[4,5^1]pirimidin-2-ona; l-Ciclopropil-7-(4-amín< Íclohexilamino)-3-(2-fluoro-3-hidroxi-5-etoxifenil)- 3,4-dihidro-l//-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona; l-Ciclc^ropil-7-(4-aminociclohexilamino)-3-(2-fluoro-3-metoxifenil)-3,4-dihidro-l í-piriniido[4,5-d]pirimidin-2-ona; l-Ciclopropil-7-(4-aminociclohexilamino)-3-(2-fluoio-3-etoxifenil)-3,4-dihidro-l/f-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona; l-Ciclopropil-7-(4-aminc)ciclohexilamino) -(2-difluoro-3-hidroxifenil)-3,4-dihidro-lH-piimido[4,5-d]pirimidin-2-ona; l-Etil-7-(4-aminociclohexilamino)-3-(2-fluoro-3-hidroxi-5-nietoxifenil)-3,4-dihidro-lH-piriniido[4,5-d]pirimidm-2-ona; l-Etil-7-(4-aminociclohexilamino)-3^2-fluoro-3,5-dimetoxifenil)-3,4-dihidro^ l -pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona; l-Etil-7-(4-aminociclohexilamino)-3-(2-fluoro-3-metoxi-5-etoxifenil)-3,4-dihidro-lií-pirimido^.S-dJpirimidin^-ona; l-Etil-7-(4-aminociclohexilamino)-3-(2-fluoro-3-hidroxi-5-etoxifenil)-3,4-dihidro-li?-pirimido[4,5Kl]pirimidin-2-ona; l-Etil-7-(4-aminociclohexikmino)-3-(2-fluoro-3-m pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona; 1 -Etil-7-(4-aminociclohexilamino)-3 -(2-fluoro-3 -etoxifenil)-3 ,4-dihidro- 1 H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona; l-Etíl-7-(4-aminociclohexilamino)-3-(2-difluoro-3-hidioxifenü)-^ pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona; l<)iclopentil-7-(4--uninociclohexilai-uno)-3-(2-fluoro-6-cloro-3-hidTox metoxifenil)-3,4^iMdro #-pirimido[4,5^]^^ l-Ciclopentíl-7-(4-aminociclohexilamino)-3-(2-fluoro-6-cloro-3,5-dimetoxifenil)-3,4-dihidro-l#-pirimtá^ l-Ciclopentil-7-(4-aminociclohexilainino)-3-(2-fluoro-6-cloro-3-metoxi-5- etoxifenil)-3,4^ihidro-lií-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona; l ;iclopentil-7-(4-aminociclohexilamino)-3-(2-fluoro-6-cloro-3-hidroxi-5-etoxifenil)-3,4-dihidro-l//-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona; l-Ciclopentil-7-(4-aminc«iclohexilamino)-3-(2-fluoro-6-clor(>-3-metoxifenil)-3,4-dihidro-lí -pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona; l-Ciclopentil-7-(4-aminociclohexilamino)-3-(2-fluoro-6 loro-3-etoxifeiiil)-3,4-dihidro-lJ/-piriniido[4,5-d]piriniidin-2-ona; l-Ciclopentil-7-(4-aminociclohexilamino)-3-(2-difluoro-6 loro-3-hidroxifenil)-3,4-diWdro-l^-pirimido[4,5-d]pirimidiii-2-ona; l ^iclopropil-7-(4-aminociclohexilamino)-3-(2-fluoro-6-cloro-3-hidroxi-5-metoxifenil)-3,4-dihidro-l ^pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona; l-Ciclopropil-7-(4-aminociclohexilamino)-3-(2-fluoro-6-cloro-3,5-dimetoxifenil)-3,4-dihidro-l//-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona; l-Ciclopropil^^-amincKÍiclohexilajninoJ-S^-fluoio-ó-cloro-S-metoxi-S-etoxifenil)-3,4-dihidro-lií-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona; l-Ciclopropil-7-(4-aminoc¡clohexilamino)-3-(2-fluoro-6-cloro-3-hidroxi-5-etoxifenil)-3,4-dihidro-l//-pirimido[4,5-d]piriinidin-2-ona; l-Ciclopropil-7-(4-aminociclohexilamino)-3-(2-fluoro-6-cloro-3-metoxifenil)-3 ,4-dihidro- 1 /-pirimido[4,5 -d]pirimidin-2-ona; l-Ciclopropil-7-(4-aminociclohexilamino)-3-(2-fluoro^-cloro-3^toxifeiiU)-3,4-dihidro-l/í-pirimido[4,5KÍ]piriinidin-2-ona; l-Cicloprc^il-7-(4-aminociclohexüamino)-3-(2^fluoto-6 loro -hidroxifenil)-3,4-dihi(ko-lií-piriniido[4,5-d]pirimidin-2-oi-a; l-Etil-7-(4-aminociclohexilammo)-3-(2-fluoro-6 ;loro -hidroxi-5-metoxifenil)-3 ,4-dihidro- 1 í/-pirimido[4,5-d]piriinidin-2-ona; l-Etíl-7-(4-aminociclohexilamino)-3-(2-fluoro-6-cloro-3,5-dimetoxifenil)-3,4- dihidro-l//-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona; l-Etil-7-(4-amtaociclohexilammo)-3^ S^-dihidio-l/f-pirimido^^-dJpirimidin-l-ona; l-Etil-7-(4-ammociclohexilammo) -(2-fluoro-6^ 3 ,4-dihidro- 1 i/-pirimido[4, 5-d]pirimidin-2-ona; l-Etil^^-aminociclohexilam^-S^-fluoro-Ó Íloro-S-metoxiferdl)^^-dihidro-li/-pirirnido[4,5-d]pirimidin-2-ona; l-Etil-7-(4-ammociclohexikmrao)-3^2-fluoro-6-cloro-3-eto^^ l i-pirimido[4,5-d]pirirnidin-2-ona; l-Etil-7-(4-ammociclohexilammo)-3-(2-difl^ dmidro-li/-pirimidof4,5-d]pirirnidin-2-ona; así como la formas de sales y ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos. Esta invención también proporciona formulaciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula I junto con un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable del mismo. Los compuestos dentro del alcance de la presente invención son inhibidores de las quinasas dependientes de la ciclina tales como cdk2, cdc2 y cdk4. Algunos de los compuestos de la presente invención también inhiben tirosinaquinasas mediadas por los factores de crecimiento que incluyen el factor decrecimiento derivado de plaquetas (abreviadamente PDGF), factor de crecimiento de los fibroblastos (abreviadamente FGF) y factor de crecimiento epidérmico (abreviadamente EGF), asi como tirosinaquinasas no receptoras tales como c-Src. Como inhibidores de tirosinaquinasas dependientes de la ciclina, así como mediadas por el factor de crecimiento y no receptoras, los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento, inhibición, control o progresión lenta de la excesiva proliferación celular y trastornos proliferativos, también conocidos como trastornos hiperproliferativos, tales como cáncer, psoriasis, proliferación celular del músculo vascular liso asociada con aterosclerosis, hiperplasia de próstata benigna, poliposis adenomatosa familiar, neurofibromatosis, fibrosis pulmonar, artritis, glomerulonefritis, retinopatía diabética, glaucoma neovascular u otros trastornos angiogénicos oculares, tales como retinopatía de inmadurez (retinopatías fíbroblásticas retrolentales) y angiogénesis, y estenosis vascular posquirúrgica y reestenosis en mamíferos. Los compuestos de esta invención también se pueden usar en el tratamiento, inhibición, modulación o mejoría de trastornos autoinmunes asociados con la actividad tirosinaquinasa inapropiada de proteínas, que incluyen esclerosis múltiple, artritis reumatoide, incluyendo la formación de queratitis vascular en aquellos que experimentan artritis reumatoide y eritematoso sistémico. Los compuestos de esta invención también son útiles en regímenes que inhiben la actividad tirosinaquinasa asociada con osteoporosis o estados de excesiva resorción ósea osteoclástica y en enfermedades en las que las células reciben señales proinflamatorias tales como enfermedad inflamatoria del intestino , pancreatitis y asma.

Los cánceres que se pueden inhibir, tratar o controlar con los compuestos, procedimientos y formulaciones farmacéuticas de esta memoria descriptiva incluyen, pero no se limitan a los cánceres de mama, de próstata, testicular, de pulmón, de ovarios, de útero, de vejiga, de colon, de recto, de estómago, pancreático, hepático, melanoma, de esófago, de cerebro, sarcoma de Kaposi, carcinomas de células escamosas, leucemias, gliomas y linfomas. Una realización adicional de esta invención es un procedimiento para tratar sujetos que padecen enfermedades ocasionadas por proliferación celular. El procedimiento supone la inhibición de la proliferación de células cancerígenas de origen epitelial y la proliferación del músculo liso vascular y/o migración celular mediante la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I a un sujeto en necesidad de tratamiento. Una realización adicional de esta invención es un procedimiento para tratar a sujetos que padecen enfermedades ocasionadas por de virus inmorales de DNA tales como los virus herpes. Los compuestos de esta invención también se pueden utilizar en combinaciones terapéuticas con otros inhibidores de quinasas dependientes de la ciclina (abreviadamente CDK). Estos incluyen inhibidores de CDK sintéticos, tales como purínas, alcaloides, indirubinas, ílavonoides, paulonas, butirolactona I e himenialdisina. Los ejemplos de purinas que se pueden utilizar en combinaciones farmacéuticas y regímenes de esta invención incluyen olomoucina, roscovitina, CVT - 313, isopentiladenina, purvalanol B y 6-ciclohexilmetoxi-9H-purin-2-ilamina, también conocida como NU - 2058. Los inhibidores de CDK alcaloides útiles incluyen estaurosporina, UCN - 01 y CPG 41 251. Las indirubinas incluyen la indirubina y análogos, que incluyen ácido indirubin-5-sulfónico, 5-cloroindirubina e indirubin-3'-monoxima. Los ílavonoides útiles incluyen flavopiridol, su derivado sin cloro, L86 -8276 y tioflavopiridol. También es útil la genisteína, una isofiavona de origen natural.

Los compuestos de esta memoria descriptiva también se pueden ser utilizar en regímenes de fármacos con taxanos, tales como paclitaxel y docetaxel. Como indicaciones en el tratamiento de cáncer de vejiga, los compuestos de esta memoria descriptiva se pueden utilizar en regímenes con agentes tales como PACIS® (BCG, live - Biochem Pharma Inc.) y VALSTAR® (valrubicina - Anthra Pharmaceuticals). En el cáncer de cerebro, que incluye glioblastoma multiforme recurrente, las combinaciones a usar pueden incluir GLIADEL® (oblea de carmustina para implante), patrocinada por Guilford Pharmaceuticals Inc. Los fármacos para el cáncer de mama que se pueden usar en las combinaciones de esta invención incluyen ADRIAMYCIN® (doxorubicina); AREDIA® (pamidronato de disodio inyectable - Ciba Geigy Corporation Pharmaceuticals División); ARIMIDEX® (anastrozol - AstraZeneca Pharmaceuticals); AROMASIN® (exemestano - Pharmacia & Upjohn Company; CYTOXAN® (ciclofosfamida); ELLENCE® (clorhidrato de epirubicina - Pharmacia & Upjohn); FARESTON® (citrato de toremifeno - Orion Corporation); FEMARA® (letrozol - Novartis Pharmaceuticals Company); GEMZAR® (gemcitabina); HERCEPTIN® (trastuzumab -Genetech, Inc.); MEGACE® (acetato de megestrol); NAVELBINE® (vinorelbina); NOLVADEX® (citrato de tamoxifén - AstraZeneca Pharmaceuticals); TAXOL® (paclitaxel - Bristol - Myers Squibb); TAXOTERE® (docetaxel - Aventis, Inc.); XELODA® (capecitabine - Roche); y ZOLADEX® (acetato de goserelina). Los compuestos de esta invención también se pueden utilizar con antelación a, en combinación con, o a continuación de combinaciones de quimioterapia o regímenes conocidos en la técnica. Los ejemplos de las combinaciones de quimioterapia utilizadas en el tratamiento o inhibición de cáncer de mama incluyen ciclofosfamida (CYTOXAN®); metotrexato (AMETHOPTERIN®, MEXATE®, o FOLEX®); y fluorouracilo (Fluorouracil, 5 Fu, OR ADRUCIL®). Esta terapia de combinación se denomina "CMF". Otro régimen relacionado es la administración de doxorubicina (ADRIAMYCIN®, seguido de la terapia "CMF'. El régimen denominado "CAF" comprende las combinaciones de ciclofosfamida, doxorubicina y fluorouracilo. Las combinaciones de doxorubicina (ADRIAMYCIN®) y ciclofosfamida se llaman "AC". Otra combinación terapéutica convencional para el cáncer de mama es el régimen AC, doxorubicina (ADRIAMYCIN® y ciclofosfamida, combinada con paclitaxel (TAXOL®). Otro régimen convencional de tratamiento es la combinación de ciclofosfamida (CYTOXAN®), epirubicina (ELLENCE®) y fluorouracilo. Las terapias de combinación para cáncer de colon y recto pueden incluir una cantidad eficaz de un compuesto de esta invención e inyección de CAMPTOSAR® (clorhidrato de irinotecan), disponible de Pharmacia & Upjohn. Los cánceres de cabeza y cuello, que incluyen xerostomia de moderada a grave, se pueden tratar con un compuesto de esta invención y ETHYOL® (amifostina) inyectable, disponible de Estados Unidos Bioscience. Los regímenes para el tratamiento o mejoría de sarcoma de Kaposi incluyen los compuestos de esta invención y PANRETIN® (0,1% de gel de Alitretinoína - Ligand Pharmaceuticals), DAUNOXOME® (liposoma de citrato de daunorubicina - NeXstar) y TAXOL® (paclitaxel inyectable Bristol Myers Squibb Co. Pharmaceutical Research Institute).

Los regímenes para leucemia pueden incluir combinaciones con BUSULFEX® (busulfan - Orphan Medical Inc); CAMPATH® (alemtuzumab de Millenium e ILEX Partners, LP); Daunorubicina HCL (Bedford Laboratories, Div. Ben Venue Laboratories, Inc.): solución de Elliotts B (cloniro cálcico, dextrosa, sulfato de magnesio, cloruro potásico, bicarbonato sódico, cloruro sódico, fosfato sódico dibásico) inyectable patrocinado por Orphan Medical Incorporated; GLEEVEC® (mesilato de imatinib) de Novartis Pharmaceuticals Corporation; NEUPOGEN® (filgrastim) de Amgen, Inc.; MYLOTARG® (gemtuzumab ozogamicina) inyectable disponible de Wyeth; y TRISENOX® (trióxido de arsénico) de Cell Therapeutics, Inc. Los regímenes para el cáncer de pulmón incluyen combinaciones de agentes de la presente invención y ETHYOL® (amifostina - Alza); ETOPOPHOS® (fosfato de etoposide - Bristol - Myers Squibb); GEMZAR® (gemcitabina HCL inyectable - Eli Lilly & Co.) HYCAMTIN® (clorhidrato de topotecán inyectable - GlaxoSmithKline); TAXOL® (paclitaxel inyectable - Bristol Myers Squibb Co. Pharmaceutical Research Institute); TAXOTERE® (docetaxel - disponible de Aventis Pharmaceuticals). Los tratamientos de combinación para linfoma, tales como leucemia meníngea o linfoma linfocítico pueden incluir solución de Elliotts B (cloniro cálcico, dextrosa, sulfato de magnesio, cloniro potásico, bicarbonato sódico, cloruro sódico, fosfato sódico y dibásico inyectable - Orphan Medical Incorporated) en mezclas con metotrexato de sodio y/o citarabina para administración intratecal. También son útiles Intrón A (interferón alfa 2a - Schering Corp.): RITUXAN® (rituximab) patrocinado por Genetech, Inc.; ONTAK® (denileuquindiftitox) comercializado por Ligand Pharmaceuticals y fabricado por Seragen, Inc. para el tratamiento de linfoma cutáneo de células T persistente o recurrente (abreviadamente CTCL), una forma rara de crecimiento lento de linfoma no hodgkiniano en el que las células malignas expresan el componente CD25 del receptor IL - 2. Los compuestos de esta invención también se pueden usar en regímenes con cápsulas de TARGRETIN® (bexaroteno) de Ligand Pharmaceuticals Inc. para tratamiento de manifestaciones cutáneas de linfoma cutáneo de células T, particularmente en pacientes que son reacios a al menos una terapia sistémica anterior, o con UVADEX® (solución estéril de metoxalén, 20 mg/ml) disponible de Therakos, Inc. para el tratamiento paliativo de manifestaciones cutáneas o linfoma cutáneo de células T que han sido insensibles a otros tratamientos. En las combinaciones para el tratamiento o inhibición de melanoma, los compuestos se pueden combinar en regímenes con PROLEUKIN® (aldesleuquina) de Chiron Corporation, particularmente para el tratamiento de adultos con melanoma metastásico y para pacientes con carcinoma metastásico de células renales. Los compuestos de esta memoria descriptiva se pueden usar en regímenes con DepoCyt® (inyección de liposomas de citarabina, 10 mg ml) de DepoTech Corporation para el tratamiento de meningitis linfomatosa u otras formas de meningitis neoplásicas asociadas con tumores sólidos, linfoma o leucemia. Comprimidos de DOSTINEX® (cabergolina) de Pharmacia & Upjohn Company se puede combinar con compuestos de esta memoria descriptiva para el tratamiento de trastornos hiperprolactinámicos, bien idiopáticos o debidos a adenomas pituitarios.

Para la inhibición o tratamiento de cánceres de ovarios, el compuesto de esta memoria descriptiva se puede combinar con DOXIL® (inyección de liposomas de doxorubicina HCL) de Alza Corporation; HYCAMTI ® (topotecán HCL) de SmithKline Beecham; o TAXOL® (paclitaxel) de Bristol - Myers Squibb Company.

En regímenes para cánceres pancreáticos, las combinaciones de esta memoria descriptiva pueden incluir GEMZAR® (gemcitabina HCL) disponible de Eli Lilly & Co. Para cánceres de próstata, la combinación puede incluir LUPRON DEPOT® (acetato de leuprolida) inyectable patrocinado por TAP Holdings Incorporated; comprimidos de NILANDRON® (nilutamida) patrocinados por GH Besselaar Associates Incorporated; NOVANTRONE® (clorhidrato de mitoxantrona) inyectable, Immunex Corporation; TRELSTAR DEPOT® (pamoato de triptorelina) para suspensión inyectable de Debió Recherche Pharmaceutique S.A., VIADUR® (implante de acetato de leuprolida) de Alza Corporation; ZOLADEX® (implante de acetato de goserelina) de Zeneca Pharmaceuticals, o el Sistema de termoterapia por microondas Urowave de Dornier Medical Systems, Inc., que es un tratamiento no quirúrgico alternativo a la resección transuretral de la próstata. Los compuestos de esta invención también se pueden usar antes a, en conjunción con, o a continuación de regímenes de agentes alquilantes quimioterapéutícos. Los agentes alquilantes útiles incluyen los conocidos en la técnica que incluyen bis(clorofenil)aminas tales como ciclofosfamida, mecloroetarnina, clorambucilo o melfalan; nitrosoureas tales como carmustina, lomustina, o semustina; aziridinas tales como tiotepa o trietilenmelamina; sulfonatos de alquilo tales como busulfán; u otros agentes de alquilación, que incluyen procarbazina, dacarbazina, hexametilme lamina, altretamina y cisplatina. Los compuestos de esta invención se pueden también usar en combinaciones farmacéuticas y regímenes y otros procedimientos de tratamiento para reestenosis. Los compuestos de esta memoria descriptiva se pueden usar con braquiterapia (radiación gamma o beta), sonoterapia, crioterapia, implantaciones celulares endoteliales o tratamientos de óxido nítrico para reestenosis. También se pueden administrar en conjunción con stents vasculares usados después de la angioplastia que incluyen stents biodegradables y revestidos de fármacos u otros stents eluyentes de fármacos o revestidos de DNA. Los ejemplos de los compuestos que se pueden usar en stents que contienen fármacos incluyen dexametasona, Actinomicina D, rapamicina, sirolimus o paclitaxel. Una realización adicional de esta invención comprende un compuesto de esta invención incorporado o que reviste un stent vascular que se pueden llevar a cabo mediante técnicas convencionales conocidas en la técnica. Los tipos no limitantes de stents que se pueden modificar o revestir con compuestos de esta invención incluyen el stent coronario eluyente de fármacos Cook ACHIEVE™ (Cook Group Inc.), el stent Gianturco Rubin (Cook Europe, Denmark), el stent extensible de globo Palmaz - Shatz® (Johnson & Jonson) el stent iktor® de Guidant ACS Multi - Link (Guidant Corp.) (Medtronic - patente de Estados Unidos N° 4.886.062), el stent Strecker (Boston Scientific), el stent Symphony (Boston Scientific), el stent coronario revestido con paclitaxel NIR® Conformer (Boston Scientific), el stent coronario DISA S - FLEX (Disa Vascular), el stent ACS MULTI - LINK® (Guidant) y los stents intravasculares WALLSTENT® (Schneider, Zurich, Suiza). Los stents metálicos se pueden recubrir con compuestos de esta invención mediante procedimientos conocidos en la técnica. La superficie se puede unir covalentemente con un organosilano que contiene sitios amino reactivos, tales como un óxido metálico o un organosilano con una funcionalidad vinílica. Entonces, un material de revestimiento biocompatible se puede unir covalentemente al organosilano. La capa de revestimiento que contiene un compuesto de esta invención, solo o en combinación con otros agentes farmacológicamente activos se puede también aplicar con un precursor polimérico dividido o disuelto en un disolvente polimérico o vehículo que después se puede curar in situ. El revestimiento se puede aplicar mediante técnicas convencionales tales como inmersión o pulverización. Los procedimientos pata revestir stents se describen en el documento WO - 96/32907; la patente de Estados Unidos KP 5.607.475; la patente de Estados Unidos N° 5.356.433; la patente de Estados Unidos N° 5.213.898; la patente de Estados Unidos N° 5.049.403; la patente de Estados Unidos N° 4.807.784; la patente de Estados Unidos N° 4.565.740; la patente de Estados Unidos N° 6.361.819; documento US20020009535 Al; documento US20010027340 Al; la patente de Estados Unidos N° 5.980.972; y documento WO0062830 A2. Los fármacos antiplaquetas que se pueden usar junto con compuestos de esta invención en el tratamiento, inhibición o retardo del comienzo de la reestenosis, opcionalmente junto con stents eluyentes de fármacos son los inhibidores de las glicoproteínas ITb / nía de plaquetas, tales como abciximab, eptifabatide, integrelina, lamifíbán y tirofibán. Otros agentes antiplaquetas útiles incluyen aspirina, citostazol, ticlopidina, clopdogrel, sulfínpirazona, dipiridamol y Ridogrel. Los compuestos de esta invención se pueden formular y administrar en una diversidad amplia de formas de dosificación parenteral y oral, que incluyen administración transdérmica y rectal. Los expertos en la técnica reconocerán que las siguientes formas de dosificación pueden comprender como componente activo, un compuesto de fórmula I o una sal o solvato correspondiente farmacéuticamente aceptable del mismo. Una realización adicional de esta invención es una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I junto con un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable del mismo. Para preparar las composiciones farmacéuticas con los compuestos de la presente invención, los vehículos farmacéuticamente aceptables pueden ser tanto un sólido como un líquido. Las preparaciones de las formas sólidas incluyen polvos, comprimidos, pildoras, cápsulas, sellos, supositorios y granulos dispensables. Un vehículo sólido puede ser una o más sustancias que pueden actuar también como diluyentes, agentes aromatizantes, aglutinantes, conservantes, agentes disgregantes de comprimidos o un material de encapsulación. En los polvos, el vehículo es un sólido finamente dividido tal como talco o almidón en una mezcla con el componente activo finamente dividido. En comprimidos, el componente activo se mezcla con el vehículo que tiene las propiedades de unión necesarias en proporciones adecuadas y compactadas en la forma y tamaño deseadas.

Preferiblemente las formulaciones de esta invención contienen entre aproximadamente 5% y aproximadamente 70% o más del componente activo. Los vehículos adecuados incluyen carbonato magnésico, estearato magnésico, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, una cera de punto de fusión bajo, manteca de cacao y los similares. Una forma preferida para uso oral son las cápsulas que incluyen la formulación del compuesto activo con un material de encapsulación como un vehículo que proporciona una cápsula en la que el componente activo con o sin otros vehículos está envuelto por un vehículo que, de este modo, está en asociación con él. De manera similar, se incluyen los sellos y las pastillas. Los comprimidos, polvos, cápsulas, pildoras, sellos y pastillas se pueden usar como formas de dosificación sólidas adecuadas para administración oral. Para preparar supositorios, una cera de punto de fusión bajo, tal como una mezcla de glicéridos de ácidos grasos o manteca de cacao se funde primero y el componente activo se dispersa homogéneamente en la mezcla, por ejemplo mediante agitación. Después, la mezcla homogénea fundida se vierte en moldes de tamaño conveniente, se les deja enfriar y por lo tanto solidificar. Las preparaciones de forma líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones tales como soluciones acuosas o de agua propilenglicol. Para la inyección parenteral las preparaciones líquidas se pueden formular en solución en polietilenglicol acuoso, solución salina isotónica, glucosa acuosa al 5% y las similares. Las soluciones acuosas adecuadas para uso oral se pueden preparar mediante la disolución del componente activo en agua y añadiendo agentes colorantes, aromatizantes, y estabilizantes y espesantes adecuados según se desee. Las suspensiones acuosas adecuadas para uso oral se pueden realizar mediante la dispersión del componente activo finamente dividido en agua y mezclando con un material viscoso, tal como gomas sintéticas o naturales, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio u otros agentes de suspensión bien conocidos. También se incluyen preparaciones de forma sólida con la intención de convertirse, en breve plazo antes de usarse, en preparaciones de formas líquidas para administración oral. Tales formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Estas preparaciones pueden contener, además del componente activo, agentes colorantes, aromatizantes, estabilizantes, tampones, edulcorantes artificiales y naturales, dispersantes, espesantes, solubilizantes y los similares. Las ceras, polímeros, micropartículas y los similares se pueden usar para preparar formas de dosificación de liberación sostenida. También se pueden emplear bombas osmóticas para administrar uniformemente el compuesto activo durante un período prolongado. Las preparaciones farmacéuticas de la invención son preferiblemente formas de dosificación unitaria. De tal forma, la preparación se subdivide en dosis unitarias que contienen cantidades adecuadas del componente activo. La forma de dosificación unitaria puede ser una preparación envasada que contiene cantidades discretas de la preparación, tales como comprimidos, cápsulas y polvos envasados en viales o ampollas. También, la forma de dosificación unitaria puede ser ella misma una cápsula, comprimido, sello o pastilla, o puede ser el número adecuado de cualquiera de estas en forma envasada. Una cantidad farmacéutica o terapéuticamente eficaz o dosis de un compuesto de esta invención generalmente estará entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 100 mg kg de peso corporal por día. Las dosis de adultos típicas estarán entre aproximadamente 50 mg y aproximadamente 800 mg/dta. La cantidad de componente activo en una preparación de dosis unitaria se puede variar o ajustar entre aproximadamente 0,1 mg y aproximadamente 500 mg, preferiblemente de aproximadamente 0,5 y 100 mg según la aplicación particular y la potencia del componente activo. Si se desea, la composición también puede contener otros agentes terapéuticos compatibles. A un sujeto en necesidad de tratamiento con un compuesto de esta invención se le administra una dosificación entre aproximadamente 1 a aproximadamente 500 mg/día, tanto en dosis única como múltiple durante un período de 24 horas. Los compuestos de la presente invención son capaces de unirse e inhibir la actividad de proteínas que tienen la capacidad de fosforilar otras proteínas, tales como cdks, PDGFr, FGFr, c-Scr y EGFr - FL. Las Cdks forman complejos con las ciclinas y estos complejos fosforilan a proteínas clave permitiendo a las células continuar el ciclo celular (Meijer L., Progress in Cell Cycle Research, 1995; 1: 351 - 363). Los compuestos de esta invención inhiben esta fosforilación y por lo tanto se pueden usar como agentes antiproliferativos para el tratamiento de cáncer y/o reestenosis y otras enfermedades proliferativas. Una cantidad o dosis farmacéutica o terapéuticamente eficaz de un compuesto de esta invención se entenderá que es una cantidad que proporcionará inhibición de la actividad de las proteínas y de los mecanismos de fosforilación descritos en esta memoria descriptiva. Una cantidad o dosis farmacéutica o terapéuticamente eficaz de un compuesto de esta invención se entenderá que es una cantidad suficiente para proporcionar un efecto preventivo, inhibidor, de mejora o de disminución en las enfermedades descritas en esta memoria descriptiva, sus síntomas u orígenes fisiológicos. Debido a su actividad inhibidora f ente a las cdks y otras quinasas, los compuestos de la presente invención son también herramientas de investigación útiles para estudiar el mecanismo de acción de las quinasas, tanto in vitro como in vivo.

Aunque las formas de la invención de esta memoria descriptiva constituyen las realizaciones preferidas actualmente, son posibles muchas otras. En esta memoria descriptiva no se tiene la intención de mencionar todas las formas o ramificaciones equivalentes posibles de la invención. Se entenderá que las expresiones usadas en esta memoria descriptiva son meramente descriptivas en lugar de limitantes, y los expertos en la técnica se darán cuenta que se pueden realizar diversos cambios sin salirse del espíritu o alcance de la invención. Los compuestos de la invención se pueden formular de formas convencionales para proporcionar formas de dosificación convenientes para la administración a mamíferos mediante diversas vías, que incluyen oral, parenteral (es decir, subcutánea, intravenosa e intramuscular), transdérmica, por ejemplo parches o cremas cutáneas de liberación lenta, asi como mediante dispositivos de liberación lenta tales como bombas osmóticas, supositorios y sellos bucales. Adicionalmente los siguientes ejemplos no limitantes ilustran cómo se pueden formular fácilmente los compuestos de esta invención.

Formulación de comprimidos de 50 mg Por comprimido Por 10.000 comprimidos (E) (g) "0^050 1 -Ciclopentil-3-(2,6-difluoro-3,5- 500" dimetoxifenil)-7-(4- dimetüarninobutilarnino)-l/í- pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona 0,080 Lactosa 800 0,010 Almidón de maíz (para mezcla) 100 0.008 Almidón de maíz (para pasta) 80. 0,148 1480 0.002 Estearato de magnesio (1%) 20. 0,150 1500 El agente activo de esta invención, lactosa, y almidón de maíz (para mezcla) se mezclan hasta uniformidad. El almidón de maíz (para pasta) se suspende en 600 mi de agua y se calienta con agitación hasta formar una pasta. Esta pasta se usa para granular los polvos mezclados. Los gránulos húmedos se pasan a través de un tamiz manual N° 8 y se seca a 80°C. Los gránulos secos se pasan a través de un tamiz N° 16. Se lubrica la mezcla con estearato magnésico al 1% y se comprime para formar comprimidos en una máquina convencional de comprimidos. Los comprimidos son útiles para tratar cánceres tales como de mama, de próstata, de pulmón, de ovarios, de colon, de páncreas, melanoma, de esófago, cerebral, sarcoma de Kaposi y linfomas.

Preparación de suspensión oral Ingrediente Cantidad l-Ciclopenn^-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifcnil)-7-(4- 500 mg dimetilammobutilamino)-l#-pirimido[4,5-d]pm^ Solución de sorbitol (70% N. F.) 40 mi Benzoato sódico 150 mg Sacarina 10 mg Sabor de cereza 50 mg Agua destilada c. s. 100 mi La solución de sorbitol se añade a 40 mi de agua destilada y se suspende en ella la piridopirimidina. Se añaden y se disuelven la sacarina, benzoato sódico y aromatizante. Se ajusta el volumen hasta 100 mi con agua destilada. Cada mililitro de jarabe contiene 5 mg de compuesto de la invención.

Preparación de la solución parenteral En una solución de 700 mi de propilenglicol y 200 mi de agua para inyección se suspenden con agitación 20,0 g de l-ciclopentil-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-7-(4-dimetilaminobutílanTmo)-l /-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona. Después de que se ha completado la suspensión, se ajusta el pH hasta 5,5 con ácido clorhidrico y se completa el volumen hasta 1000 mi con agua para inyección. Se esteriliza la formulación, se introduce en ampollas de 5,0 mi, que contienen cada una 2,0 mi (que representa 40 mg del compuesto de la invención) y se cierra herméticamente en atmósfera de nitrógeno.

Supositorios Se agita a 60°C hasta uniformidad una mezcla de 400 mg de l-ciclopentil-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifernl)-7-(4-dimetito 2-ona y 600 mg de aceite de teobroma. Se enfria la mezcla y se deja solidifícar en un molde tapado para proporcionar un supositorio de 1 gramo.

Formulación de liberación lenta Quinientos miligramos de l-ciclopentil-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-7-(4-dimetilaminobutílammo)-l í-pirmiido[4,5^]pirimidin-2-ona se convierten en una sal clorhidrato y se sitúa en una bomba osmótica Oros de liberación controlada para el tratamiento de aterosclerosis.

Formulación de parches cutáneos Cincuenta miligramos de l-ciclopentil-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-7-(4-dimetilaniinobutilamino)-lH^irimido[4,5-d]pirimidin-2-ona se mezclan con 50 mg de monolaurato de propilenglicol en un adhesivo de polidimetilsiloxano. La mezcla se separa en fases en una película elástica fabricada con una formulación adhesiva de polibuteno, poliisobutileno y monolaurato de propilenglicol. Se sitúan las fases entre dos capas de película de poliuretano. Se adjunta un forro a la superficie adhesiva y se retira antes de su aplicación a la superficie de la piel. El monolaurato de propilenglicol sirve como agente de potenciación de permeación.

Claims

REIVINDICACIONES Lo que se reivindica es

1. Un compuesto de fórmula: en la que: A es O, N¾, NH-alquilo(Ci - C6), N-(alquilo(G - C6) o -NHC(0)-NHR)2; R12 es alquilo(Ci - ) de cadena lineal o ramificada, o -(CHz anillo cicloalquilo - Cg), n es un número entero entre 1 y 3; B, C y D se seleccionan independientemente de CH o N con la condición de que C y D no sean ambos N; Ri se selecciona del grupo de alquilo(Ci - Ce) de cadena lineal o ramificada, opcionalmente sustituido con -COOH o; a) un fenilo, bencilo, o anillo cicloalqui)o(C3 - Ce), o -Ot-aniUo cicloalquilo(C3 - C»), con los anillos del fenilo, bencilo o cicloalquilo estando sustituidos opcionalmente con 1 6 2 grupos COOH o-C¾-COOH; b) un resto de piperidina o piperazina seleccionado del grupo de: los anillos de los restos de piperidina o piperazina estando sustituidos opcionalmente con 1 ó 2 grupos COOH 0- H2-COOH; o c) un restóte tetrahidropirano o morfolina de las fórmulas: R2 es H, Cl o F; R3 es H, Cl o F, con la condición de que al menos uno de Ra o R3 es F; 4 es H, OH, -OCH3, o -OCH2CH3, con la condición de que si R4 es H, R2 y R3 no son H; R5 es -OCH3, o -OCH2CH3; e se selecciona del grupo H, -alquil(Ci - Cs)- H2, -alquil(C| - Cs)-NH-alquil(Ci - C3)-Rn, -alquil(d - C5)-N-(alquil(Ci - C3)-R,i)2, -0-alquil(Ci - C5)-NH2, -0-alquü(Ci - C5)-NH-alquil(C, - C3)-Ru, -0-alquil(Ci - C5)-N- (alquil(C, - C3)-R,t)2, -CH(CH2OH)2, -alquü(Ci - C3)-(CH20H)2, -alquil(C] - C3)-0-alquil(Ci - C3)-Rn, -alquil(C, - C3)-0-alquil(Ci - C3)-NH2, -alquil(Ci - C3)-0-alquil(Ci - C3)-NH-alquil(C, - C3)-Rn, -alquil(Ci - C3)-0-alquil(Ci - C3)-N-(alquil(Ci - C3)-Rn)2, fenilo sustituido con 1 ó 2 grupos seleccionados de N¾, -N-alquilo(Ci - C3), -N-(alquilo(Ci o alquil(Ci - C3)-tetrazol, o alquilo(Ci - Ce), alquü (Cl - C3 3)1 N - — ( — alquü (C0-C6 — ¾— R9— alquü (C1-C3) — O — £ R.-alquü (C0-C3) — ¿ con cada una de las cadenas alquilo de cualquier grupo en esta deñnición de R estando opcionalmente sustituida con de 1 a 4 grupos OH; R7 en cada caso se selecciona independientemente de H, N¾, H-alquilo(Ci -C3), N-(alquilo(Ci - C3))2 o alquilo(Ci - C3); ¾ es H, OH o alquilo(Ci - C3); R9 es H, OH, -NH2, NH-alquilo(Ci - C3), o N-(-alquiIo(Ci - d))r, Rio es H o alquilo(Ci - C3); Ri 1 es H, CN, OH, NH2, F o CF3; o una forma de sal o de éster farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Un compuesto de la reivindicación 1 seleccionado del grupo de: l^iclopentíl-7-(4^ietilammobutilamino)-3-(2,6-(iifiuoro-3-hidroxi-5-metoxifem -S^-ctíHdro-ltf-pirtaido^ l-Ciclopentíl-7-(4-dietilammobutílarmno)-3-(2,6^ifluoro-3,5-dimetoxifeml)-3,4-dihidro-lW-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona; (S,SH-Ciclopentil 2,6-difluoro-3,5-dim^ fenil-[l,3]ó oxolan-4-ilmetil)ammo]-3,4-dihidro-li/-pirimido[4,5-d]^ (S,S)-l-Ciclopentil-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-7-(2,3,4-trihidroxibutilamino)-3,4-dim^o-li/-pirimido[4,5-d]pirimidm-2-OM l-Ciclorjentil-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxiferi^^ 3,4-dihidro-l//-pirirm^o[4,5^]pmmídin-2-ona; l-Ciclopenril-3 2,6^ifluoro-3,5^imetoxifeml)-7-(2-hidroxi-l-mdroximetiletílammo)-3,4^1mió^o-l/ ^irimido[4,5-d]pirimi 7-(3-Ammo-2-hidroxipropilammo)-l-ciclopentil-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-3,4-dMdbro-l//-pirimido[4,5-d]pirmiidin-2-ona; l-Ciclopentil-3-(2,6-difluoro-3,5^imetoxife^ 3,4-dihidro-lJ¥^irimido[4,5-d]pirimidm-2-ona; l-Ciclopropil-7-(4^etilammobutilammo)-3-(2,6^ifluoro-3,5-dimetoxifenil)-3,4-dihidro-l -pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona; o 7-(4-IMetilammobutilammo)-3-(2,6-mOuoro-3,5^metoxifeml)-l-etil-3,4-á¾hidro-l /-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona; o una forma sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo.

3. Un compuesto de la reivindicación 1 seleccionado del grupo de: 3-(2,6-Difluoro-3,5-dmetoxifemlH-etil-7-(2-tó^ S^-dmidro-l^-pirimido^.S-dJpirimidm^-ona; 3 -(2,6-Difhioro-3 ,5-dimetoxifenil)- 1 -etil-7-(4-hidroxiciclohexilamino)-3 ,4-dihidro-lJy-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona; l-Ciclopentíl-3-(2,6^ifluoro-3,5-dinietoxifeníl)-7-(2,3^ihidroxibutílammo^ . 3,4-dihidro-l -pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona; l-Ciclor½nnl-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxif^ 3,4-dmidro-lJí-pirirnido[4,5-d]pirimidin-2-ona; 7-(4-Amino-2,3-dihidroxibutilamino)-l-ciclopentil-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-3,4-dimdro-l//-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona; l-Ciclopentil-3-(2-fluoro-3,5-dimetoxifenil)-7-([S,S]-2,3,4-trimdroxibutilamino)-3,4-dihidro-l/f-pirimido[4,5-d]pirimidm^ 3-(2,6-DifluoroO,5-dimetoxifenü)-l-etil-7-[2 2-mdroxietoxi)etilamino]-3,4-dihidro-li/-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona; 7-(4-Amino-2,3^midioxibutílamino)-3-(2,6^ifluoro-3,5-dimetoxifeml)-l-etil-3,4-dihidro-li/^irimido[4,5-d]pirimidin-2-ona; 7-{3-[Bis-(2-hidroxietil)amino]propilammo}-3-(2,6-difluoro-3,5-ó metoxifenil)-l-etil-3,4-dimdro-l//-pirmiido[4,5-d]pirimidin-2-ona; o l-Ciclopentíl -(2,6^ifluoro-3,5^imetoxifenil)-7-(2,3-dftiuVoxipropilamino)-3,4-dMdro-l/ -piriiru,do[4,5^]pirirnidin-2-ona; o una forma de sal o de éster farmacéuticamente aceptable del mismo.

4. Un compuesto de la reivindicación 1 seleccionado del grupo de: 3- (2,6-Difluoro-3,5-dimetoxifenil)-7-(2 -dihidroxibutilamino)-l-etil-3,4-dihidro-l/ ^irimido[4,5-d]pirimidin-2-ona; 4- [3-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxifenil)-7-metilamino-2-oxo-3,4-dihidro-2//-pirimído[4,5-d]pirimidin-l-il]ciclohexanocarboxilato de etilo; Ácido 4-[3-(2,6Klifluoro-3,5^imetoxifenil)-7-metilainino-2-oxo-3,4-dihidro- 2 /-pirimido[4,5-d]piriniidin-l-il]cic]o exanocarboxílico; 7-Amino-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifeml)-l-piperidin^-il-3,4-dihidro-lí/-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético; o l-Ciclopentil-3-(2-fluoro-3,5-dimetoxifenil)-7-(2-hidroxi-l-hidroximetíletilamino) ,4-diMdro-l í-pirimido[4,5-d]pirimidin-2 >na; 1 -Etil-3-(2-fluoro-3 , 5-dimetoxifenil)-7-(4-hidroxibutilamino)-3 ,4-dihidro- 1 H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona; (S)-l-ciclopentjl-7-(2,3-dihidroxipropilamino)-3^2-fluoro-3,5-dimetoxifenil)-3,4-dihidro-l^-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona; l-Etil-3^2-fluoio-3,5-d½etoxifenil)-7-(4-tídroxiciclohexilamino)-3,4-dihidro-l//-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona; Ácido 4-[3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-7-metilamino-2-oxo-3,4-dihidro-2/í-pirimido[4,5-d]pirimidin-l-il]piperidina-l-carboxílico; o 3-(2,6-Difluoro-3,5^imetoxifenil)-7-metilammo-l-piperi^^ l//-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona; 3-(2,6-I¾fluoro ,5-dimetoxifenil-7-(2,3 liM(koxipropilamino)-l-etil-3,4-dihidro-li^^irimido[4,5-d]piriinidin-2-ona; l-Ciclopentíl-7-(4-dietUaminobutilaniino)3-(3-etoxi-2,6-difluorofenil)-3,4-dihidro-l/ -pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona; (R)- 1 -ciclopentil-7-(2,3-dihidtoxipropilamino)3 -(2-fluoro-3 ,5-dimetoxifenil)- 3,4-dihidro-líí-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona; l-Etil-3-(2-fluoro-3,5-dimetoxifenil)-7-[2 2-hidroxietoxi)etilaminoJ-3,4-dihidro-l//-pirimido[4,5-d]pirirnidin-2-ona; o l :iclopentiW-(2-fluoro-3,5-dimetoxifenil)-7-(^^^ 3,4-di dro-li/-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona; o una forma de sal o de éster farmacéuticamente aceptable del mismo.

5. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

6. Un compuesto de fórmula en la que: R2 es Cl o F; R3 es Cl o F, con la condición de que al menos uno de Rj o R3 es F; R4 es H, OH, -OCH3, u -OCH2CH3; R5 es -OCH3> u -OCH2CH3; Ra se selecciona del grupo de NH2, I, CN, -CH2CN, -C(0)CN, -CH2OH, - C(0)H, -C(0)OR, CH2C(0)OR, -C(0)C(0)OR; y R se selecciona de H o alquilo (Ci - Ce).

7. Un compuesto de la reivindicación 1 en el que Ri y R3 son flúor y R* 5, Ra y R son como se ha definido en la reivindicación 1.

8. Un compuesto de la reivindicación 1 en el que R2 y R3 son flúor, R4 es -OCH3> R5 es -OCH3 u -OCH2CH3. Ra es NH2, 1, CN, -CH2CN, -C(0)CN, -CH2OH, -C(0)H, -C(0)OR, C¾C(0)OR o -C(0)C(0)OR; y R es H o alquilo (Ci - C6)

9. Unos compuestos de fórmulas: en los que R, es H, OH, -OC¾ u -OCH2CH3; R5 es -OCH3 u -OCH2CH3; Rb se selecciona de NH2, I, CN, -C¾CN, -C(0)CN, -CH2OH, -C(0)H, -C(0)OR, -CH2C(0)OR y -C(0)C(0)OR; con la condición de que cuando Rb es -C(0)H, R4 y R5 no son ambos -OCH3; y R se selecciona de H o alquilo (Ci - Ce).