CN101479269A - 蝶啶衍生物及其作为组织蛋白酶抑制剂的用途 - Google Patents

蝶啶衍生物及其作为组织蛋白酶抑制剂的用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及用于治疗半胱氨酸蛋白酶活性相关的疾病的化合物和组合物。所述化合物是半胱氨酸蛋白酶S、K、F、L和B的可逆抑制剂。特别有关的是组织蛋白酶K相关的疾病。

Description

蝶啶衍生物及其作为组织蛋白酶抑制剂的用途
技术领域
本发明涉及用于治疗半胱氨酸蛋白酶活性相关的疾病的化合物和组合物。所述化合物是半胱氨酸蛋白酶S、K、F、L和B的可逆抑制剂。特别有关的是组织蛋白酶S相关的疾病。此外本发明还披露了制备所述抑制剂的方法。
背景技术
组织蛋白酶K是半胱氨酸蛋白酶的木瓜蛋白酶(papain)超家族中的成员，所述半胱氨酸蛋白酶的木瓜蛋白酶超家族还包括组织蛋白酶B、H、L、O和S。组织蛋白酶K在MHC II类络合物的不变链的加工中起着关键作用，使得络合物与抗原肽结合。然后，MHC II类络合物被转运至用于呈递至效应细胞(如T细胞)的细胞表面。抗原呈递(antigen presentation)的过程是启动免疫应答的基本步骤。在这一方面，组织蛋白酶K的抑制剂可以是治疗炎症和免疫障碍的有用药剂，这些炎症和免疫障碍例如是，但不限于哮喘、类风湿性关节炎、多发性硬化和克罗恩病(Crohn’s disease)。组织蛋白酶K还牵涉在多种其它疾病中，这些疾病包括细胞外蛋白水解(extracellularproteolysis)，例如COPD中由于弹性蛋白的降解而发展成肺气肿，以及牵涉在阿尔兹海默病(Alzheimers disease)中。
其它组织蛋白酶，特别是组织蛋白酶L，已经显示出降解骨胶原和其它骨基质蛋白。这些半胱氨酸蛋白酶的抑制剂被期望可用于治疗包括骨再吸收的疾病，例如骨质疏松症。
发明内容
因此，本发明提供了式(I)的化合物或其可药用盐或溶剂化物
Figure A200780023639D00061
其中：
X为NR1或O；
Y为O或NR4；
X1为化学键、NH或-N烷基-(-氨基(烷基)-)，
R为4、5、6或7元饱和的单环或二环，所述饱和的单环或二环任选含有一个或多个O、S(O)n或NH原子，以及所述饱和的单环或二环任选地被以下基团取代：烷基、C3-6环烷基或含有3-5元环的螺环基团或(CH2)nX，其中X为氨基、羟基、OR4、氰基、三氟甲基、羧基、CONR5R6、SO2NR5R6、SO2R4、NR4SO2R4、NR4COR4、C1-6烷基、C1-6烷氧基、SR4或NR5R6，其中R4为氢、C1-6烷基或C3-6环烷基，R5和R6独立为氢或C1-6烷基；或者
R为芳基或含有一至四个选自O、S或NH的杂原子的杂芳基，所述饱和的单环或二环、芳基和杂芳基各自任选被以下基团取代：卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、三氟甲基、羧基、CONR5R6、SO2NR5R6、SO2R4、NHSO2R4、NHCOR4、C1-6烷基、C1-6烷氧基、SR4或NR5R6；或者
R为基团-(CH2)nY(CH2)pR7，其中n和p独立为0、1或2，以及Y为化学键、O、S(O)n或NR8，其中R8为氢、C1-6烷基或C3-6环烷基；
R1为氢、C1-6烷基或C3-7环烷基，所述C1-6烷基和C3-7环烷基各自任选被以下基团取代：烷基(包括支化的烷基)、环烷基(也包括螺环)或(CH2)nX，其中X为氨基、羟基、OR4、氰基、三氟甲基、羧基、CONR5R6、SO2NR5R6、SO2R4、NR4SO2R4、NR4COR4、C1-6烷基、C1-6烷氧基、SR4或NR5R6；或者
R1为基团-(CH2)nY(CH2)pR7，其中n和p独立为0、1或2，以及Y为化学键、O、S(O)n或NR8，其中R8为氢、C1-6烷基或C3-6环烷基；
R2为氢或C1-6烷基；
R3为氢或C1-6烷基；
R4为氢、C1-6烷基或C3-6环烷基，以及
R5和R6独立为氢或C1-6烷基；
R7为任选含有一个或多个O、S或NH原子(硫可以是S(O)n的形式)的3至7元饱和环，或芳基或含有一至四个选自O、S或NH的杂原子的杂芳基，所述饱和环、芳基和杂芳基各自任选被以下基团取代：卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、三氟甲基、羧基、CONR5R6、SO2NR5R6、SO2R4、NHSO2R4、NHCOR4、C1-6烷基、C1-6烷氧基、SR4或NR5R6；或者
R7为氢、氨基、羟基、OR4、氰基、三氟甲基、羧基、CONR5R6、SO2NR5R6、SO2R4、NHSO2R4、NHCOR4、C1-6烷基、C1-6烷氧基、SR4或NR5R6。
在本申请说明书的上下文中，除非另有说明，取代基中的烷基或烯基或者烷基或烯基部分可以是直链或支化的。芳基包括苯基和萘基。
某些式(I)化合物能够以立体异构的形式存在。应该理解的是，本发明包括式(I)化合物的所有几何异构体和光学异构体及其混合物(包括外消旋体)。互变异构体及其混合物也构成了本发明的一个方面。
在本发明的一个实施方案中，X为NR1。
在本发明的一个实施方案中，Y为NH或O；更优选地，Y为NH。
在本发明的一个实施方案中，X1为化学键、NH或-NMe-(-氨基(甲基)-)。
适宜地，R为含有一个或多个O、S或NH原子的5或6元饱和环，或芳基或含有一至四个选自O、S或NH的杂原子的杂芳基，所述饱和环、芳基和杂芳基各自任选被以下基团取代：卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、三氟甲基、羧基、CONR5R6、SO2NR5R6、SO2R4、NHSO2R4、NHCOR4、C1-6烷基、C1-6烷氧基、SR4或NR5R6。
在本发明的一个实施方案中，R为含有一个或多个O、S或NH原子的5-7元饱和环；更优选地，R为环丙基、环己基、吗啉基(morpholine)或哌啶基。最优选地，R为吗啉基。优选的取代基包括卤素。
适宜地，R1为氢、C1-6烷基或C3-6环烷基，所述C1-6烷基和C3-6环烷基各自任选被羟基或氨基取代，或者
R1为基团-(CH2)nY(CH2)pR7，其中n和p独立为0、1或2，以及Y为化学键、O或NR8，其中R8为氢、C1-6烷基或C3-6环烷基；
以及R7为含有一个或多个O、S或NH原子的5或6元饱和环，或芳基或含有一至四个选自O、S或NH的杂原子的杂芳基，所述饱和环、芳基和杂芳基各自任选被以下基团取代：卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、三氟甲基、羧基、CONR5R6、SO2NR5R6、SO2R4、NHSO2R4、NHCOR4、C1-6烷基、C1-6烷氧基、SR4或NR5R6，其中R4为氢、C1-6烷基或C3-6环烷基，R5和R6独立为氢或C1-6烷基。
在本发明的一个实施方案中，R1为氢、被羟基或氨基取代的C1-6烷基、C3-6环烷基、任选被卤素取代的苯基，或者R1为基团-(CH2)nO(CH2)pR7，其中n为2，p为1，以及R7为苯基。在本发明的一个优选的实施方案中，R1为氢、CH2CH2OH、CH2CH2NH2、环戊基、叔丁基、CH2CH2OCH2Ph、苯基或氯苯基，其中Ph表示苯基。
在本发明的一个实施方案中，R2和R3均为氢。
优选的本发明化合物包括：
8-(2-苯甲氧基-乙基)-4-(环戊基-甲基-氨基)-5，6，7，8-四氢-蝶啶-2-甲腈、
8-(2-苯甲氧基-乙基)-4-哌啶-1-基-5，6，7，8-四氢-蝶啶-2-甲腈、
8-环戊基-4-吗啉-4-基-5，6，7，8-四氢-蝶啶-2-甲腈、
4-吗啉-4-基-8-苯基-5，6，7，8-四氢-蝶啶-2-甲腈、
8-(2，2-二甲基-丙基)-4-吗啉-4-基-5，6，7，8-四氢-蝶啶-2-甲腈、
8-(2-羟基-乙基)-4-哌啶-1-基-5，6，7，8-四氢-蝶啶-2-甲腈、
4-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-8-(2-羟基-乙基)-5，6，7，8-四氢-蝶啶-2-甲腈、
4-环戊基氨基-5，6，7，8-四氢-蝶啶-2-甲腈、
4-异丁基氨基-5，6，7，8-四氢-蝶啶-2-甲腈、
8-(2-氨基-乙基)-4-哌啶-1-基-5，6，7，8-四氢-蝶啶-2-甲腈，和
8-(4-氯苯基)-4-吗啉-4-基-6-氧代-5，6，7，8-四氢-蝶啶-2-甲腈
及其可药用盐。
本发明还提供了制备式(I)化合物的方法。这些方法详述于方案1中。
Figure A200780023639D00091
L1和L2可分别被X1R和XR1置换，其中R和R1如式(I)中所定义，以及L3可被氰盐(cyanide salt)置换。L1、L2和L3的置换顺序可以是不同的。
步骤1
通常，L1、L2和L3表示离去基(例如，卤素基团、硫化物基团、亚砜基团或砜基)，优选地硫化物在置换前被氧化为亚砜基团或砜基团。可使用氧化剂例如过酸，例如在室温使用间氯过氧苯甲酸的二氯甲烷溶液。通常，将化合物A与胺一起在存在(或不存在)微波辐射的情况下加热。必要时可使用溶剂。
步骤2
醇可用多种保护基保护。这些保护基通常可通过以下方式引入：使用碱(有机碱/无机碱)使醇与活化的保护基(即三烷基甲硅烷基氯化物)在合适的溶剂(如四氢呋喃、二氯甲烷等)中反应。
步骤3
若R1＝H，则烷基化可使用烷基化剂通常在碱的存在下进行。典型的碱包括氢化钠、乙醇钠或叔丁醇钾于溶剂(如四氢呋喃)中的溶液。
步骤4
W可通过与氰盐通常在溶剂(如二甲基亚砜)的存在下反应来转化为腈。
步骤5
可在多种条件下还原硝基。这些条件包括：使用合适的催化剂(如钯/碳)在氢气气氛下进行氢化、使用环己烷或甲酸铵和合适的催化剂进行转移氢化，或使用金属介导的还原如二氯化锡、铁粉和合适的辅还原剂等。
步骤6
保护基可在其它官能团的存在下除去。对于甲硅烷基保护基而言，这可以通过使用酸性条件(通常为氯化氢溶液)或使用氟离子(通常为四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液)来进行。
步骤7
环化可通过在碱的存在下由铱催化的氧化环化作用来进行。
如方案2中所突出显示的那样，所突出显示的化合物也可如方案2中所制备。
步骤8
化合物I与必需的含有1，2-二羰基的亲电子试剂(醛或酮即乙二醛)反应，由此形成化合物J。
步骤9
化合物J可用适当的还原剂(如硼氢化钠)来还原，从而得到化合物K。
步骤10
化合物I也可与化合物M在碱的存在下反应，从而得到环化的内酰胺L。化合物M的实例包括氯乙酰氯。
根据本发明的另一特征，提供了式(I)的化合物或其可药用盐，其用作治疗药物。
根据本发明的另一特征，提供了在需要进行抑制半胱氨酸蛋白酶的温血动物(如人)中产生半胱氨酸蛋白酶抑制作用的方法，所述方法包括将治疗有效量的本发明化合物或其可药用盐给予所述动物。
本发明还提供了式(I)的化合物或其可药用盐，其用作药物；以及本发明的式(I)化合物或其可药用盐在制备用于在温血动物(如人)中抑制半胱氨酸蛋白酶的药物中的用途。具体地，本发明的化合物用于治疗炎症和免疫障碍，例如但不限于哮喘、类风湿性关节炎、COPD、多发性硬化、克罗恩病、阿尔兹海默病，以及疼痛如神经性疼痛。优选地，本发明化合物用于治疗疼痛，尤其是神经性疼痛。
具体地，本发明提供了本发明的式(I)化合物或其可药用盐在制备用于在温血动物(如人)中抑制组织蛋白酶K的药物中的用途。为了使用式(I)化合物或其可药用盐以对哺乳动物(包括人)进行治疗，特别是在为了使用式(I)化合物或可药用盐抑制半胱氨酸蛋白酶，通常根据标准药学实践将其配制成药物组合物。
因此，在另一方面本发明提供了药物组合物，其包含式(I)化合物或其可药用盐，以及可药用稀释剂或载体。
对于所期望治疗的病症而言，可将本发明的药物组合物以标准方式给药，例如口服给药、直肠给药或肠胃外给药。出于这些目的，可将本发明化合物通过本领域已知的方式配制成以下形式：例如片剂、胶囊剂、水性或油性溶液剂或混悬剂、(脂类)乳剂、可分散粉剂、栓剂、软膏剂(ointments)、霜膏剂(creams)、滴剂和无菌注射水性或油性溶液剂或混悬剂。
合适的本发明的药物组合物是适于口服给药的单位剂量形式，例如片剂或胶囊剂，其含有100mg至1g本发明化合物。
在另一方面，本发明的药物组合物是适于静脉内、皮下或肌内注射的形式。
每位患者可接受例如静脉内、皮下或肌内剂量为1mgkg-1至100mgkg-1的化合物，优选为5mgkg-1至20mgkg-1的本发明化合物，可每日给药所述组合物1至4次。静脉内、皮下或肌内剂量可通过推注的方式来给予。或者，静脉内剂量可通过历时一段时间连续输注的方式来给予。或者，每位病人可接受的每日口服剂量大约等于每日肠胃外剂量，可每日给药所述组合物1至4次。
以下说明含有式(I)化合物或可药用盐(下文中化合物X)的代表性的药物剂型，其用人的治疗或预防用途：
(a)
 
片剂I mg/片剂
化合物X 100
 
乳糖Ph.Eur. 179
交联羧甲基纤维素钠 12.0
聚乙烯吡咯烷酮 6
硬脂酸镁 3.0
(b)
 
片剂II mg/片剂
化合物X 50
乳糖Ph.Eur. 229
交联羧甲基纤维素钠 12.0
聚乙烯吡咯烷酮 6
硬脂酸镁 3.0
(c)
 
片剂III mg/片剂
化合物X 1.0
乳糖Ph.Eur. 92
交联羧甲基纤维素钠 4.0
聚乙烯吡咯烷酮 2.0
硬脂酸镁 1.0
(d)
 
胶囊 mg/胶囊
化合物X 10
乳糖Ph.Eur. 389
交联羧甲基纤维素钠 100
硬脂酸镁 1.
(e)
 
注射剂I (50mg/ml)
 
化合物X 5.0％w/v
等渗水溶液 至100％
缓冲液，可药用共溶剂如聚乙二醇、聚丙二醇、甘油或乙醇，或络合剂如羟基-丙基β环糊精可用于辅助配制。
注意
上述制剂可通过药学领域熟知的常规操作来获得。片剂(a)-(c)可通过常规方式包覆肠溶包衣，例如提供乙酸邻苯二甲酸纤维素的包衣。
具体的实施方式
以下实施例阐述了本发明。
实施例1
8-(2-苯甲氧基-乙基)-4-(环戊基-甲基-氨基)-5，6，7，8-四氢-蝶啶-2-甲腈
在氮气气氛下将5-氨基-4-[(2-苯甲氧基-乙基)-(2-羟基-乙基)-氨基]-6-(环戊基-甲基-氨基)-嘧啶-2-甲腈(121mg，0.295mmol)、五甲基环戊二烯基三氯化铱(III)二聚体(12mg，5mol％)和碳酸钾(4mg，10mol％)于三氟甲苯(3ml)中的溶液在微波辐射下在180℃加热40分钟(机器/功率等)。加入额外量的五甲基环戊二烯基三氯化铱(III)二聚体(12mg，5mol％)，然后再继续加热/辐射40分钟。溶液用碳酸氢钠水溶液洗涤，然后经反相HPLC(加入法(addmethod))纯化，得到8-(2-苯甲氧基-乙基)-4-(环戊基-甲基-氨基)-5，6，7，8-四氢-蝶啶-2-甲腈(4.5mg)，其为无色油状物。
LCMS 710275[MH]+392
1H NMR：(CDCl3)δ 7.2-7.4(5H，m)，4.55(2H，s)，4.2(1H，m)，3.9(2H，m)，3.75(2H，m)，3.7(2H，m)，3.45(2H，m)，3.15(3H，s)，1.8-2.0(6H，m)，1.65(2H，m)
原料5-氨基-4-[(2-苯甲氧基-乙基)-(2-羟基-乙基)-氨基]-6-(环戊基-甲基-氨基)-嘧啶-2-甲腈是如下所述进行制备的：
步骤1
将苯甲氧基乙醛(2.03g，13.5mmol)和乙醇胺(743ul，12.1mmol)于40ml乙醇中的混合物在室温搅拌30分钟，然后冷却至0℃。加入硼氢化钠(616mg，16.2mmol)，然后将混合物在0℃搅拌30分钟。混合物经过Isolute快速SCX-2柱(Isolute flash SCX-2cartridge)过滤，然后用甲醇冲洗。产物用2M氨的甲醇溶液洗脱。合并级份并浓缩，得到2-(2-苯甲氧基-乙氨基)-乙醇(1.97g)，其为无色油状物，不经进一步纯化就使用。
步骤2
向在0℃搅拌的4，6-二氯-2-甲硫基-5-硝基-嘧啶(2.42g，10mmol，WO9828300)和二异丙基乙胺(3.56ml，20mmol)于乙醇(25ml)中的溶液中加入2-(2-苯甲氧基-乙氨基)-乙醇(1.97g，10mmol)。搅拌10分钟后，加入环戊胺(851mg，10mmol)，然后使用微波辐射将混合物在120℃加热10分钟。将混合物冷却然后减压蒸发，得到2-[(2-苯甲氧基-乙基)-(6-环戊基氨基-2-甲硫基-5-硝基-嘧啶-4-基)-氨基]-乙醇(4.2g)，其为无色油状物，不经进一步纯化就使用。
步骤3
将2-[(2-苯甲氧基-乙基)-(6-环戊基氨基-2-甲硫基-5-硝基-嘧啶-4-基)-氨基]-乙醇(3.1g，6.9mmol)、叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物(1.04g，6.9mmol)和咪唑(563mg，7.6mmol)于二甲基甲酰胺(15ml)中的溶液在室温搅拌1小时。混合物用乙酸乙酯(150ml)稀释，然后用水(3×100ml)洗涤。将有机层干燥(硫酸钠)，过滤并减压蒸发。残余物经柱色谱(使用环己烷至2.5％乙酸乙酯/环己烷洗脱)进行纯化，得到N-(2-苯甲氧基-乙基)-N-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-乙基]-N′-环戊基-2-甲硫基-5-硝基-嘧啶-4，6-二胺(2.14g)，其为无色油状物。
1H NMR：(CDCl3)δ 7.2-7.4(5H，m)，4.55(3H，m)，3.8(2H，m)，3.75(2H，m)，3.75(4H，m)，3.6(2H，m)，2.45(3H，s)，2.0-2.1(2H，m)，1.7-1.8(2H，m)，1.6-1.7(2H，m)，1.45-1.55(2Hm)，1.4(9H，s)，0.8(6H，s)
步骤4
向N-(2-苯甲氧基-乙基)-N-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-乙基]-N′-环戊基-2-甲硫基-5-硝基-嘧啶-4，6-二胺(450mg，0.8mmol)于四氢呋喃(5ml)中的溶液中加入氢化钠(35mg，0.88mmol)。将溶液在室温搅拌10分钟，然后加入碘甲烷(7.5ul，1.2mmol)。将混合物搅拌24小时，2小时后加入额外量的氢化钠(35mg)和碘甲烷(7.5μl)。将混合物在乙酸乙酯和水之间分配(各100ml)。分离有机层，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到N-(2-苯甲氧基-乙基)-N-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-乙基]-N′-环戊基-N′-甲基-2-甲硫基-5-硝基-嘧啶-4，6-二胺(420mg)，其为黄色油状物，不经进一步纯化就使用。
步骤5
将N-(2-苯甲氧基-乙基)-N-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-乙基]-N′-环戊基-N′-甲基-2-甲硫基-5-硝基-嘧啶-4，6-二胺(420，0.73mmol)和间氯过氧苯甲酸(70％，360mg，1.46mmol)于二氯甲烷(20ml)中的溶液在室温搅拌10分钟。反应混合物用额外的二氯甲烷(30ml)稀释，然后用硫代硫酸钠、水、碳酸氢钠洗涤。干燥有机层，过滤并蒸发。将粗残余物溶于二甲基亚砜中，然后加入氰化钠(36mg，0.73mmol)。将混合物在室温搅拌10分钟，然后在乙酸乙酯和水之间分配。分离有机层，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到4-{(2-苯甲氧基-乙基)-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-乙基]-氨基}-6-(环戊基-甲基-氨基)-5-硝基-嘧啶-2-甲腈(410mg)，其为黄色油状物，不经进一步纯化就使用。
步骤6
将4-{(2-苯甲氧基-乙基)-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-乙基]-氨基}-6-(环戊基-甲基-氨基)-5-硝基-嘧啶-2-甲腈(410，mg)、10％钯/碳(130mg)于乙酸乙酯(25ml)中的混合物在氢气气氛下搅拌6小时。将混合物过滤，然后减压除去溶剂，得到5-氨基-4-{(2-苯甲氧基-乙基)-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-乙基]-氨基}-6-(环戊基-甲基-氨基)-嘧啶-2-甲腈(240mg)，其为棕色油状物，不经进一步纯化就使用。
步骤7
将5-氨基-4-{(2-苯甲氧基-乙基)-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-乙基]-氨基}-6-(环戊基-甲基-氨基)-嘧啶-2-甲腈(240mg)和1M四丁基氟化铵(0.75ml)于四氢呋喃(5ml)中的溶液在室温搅拌1hr。加入水(5ml)，然后将混合物浓缩至干。粗产物经柱色谱(使用50％乙酸乙酯/环己烷洗脱)纯化，得到5-氨基-4-[(2-苯甲氧基-乙基)-(2-羟基-乙基)-氨基]-6-(环戊基-甲基-氨基)-嘧啶-2-甲腈(178mg)，其为无色油状物。
LCMS[MH]+411
1H NMR：(CDCl3)δ 7.2-7.4(5H，m)，4.65(1H，m)，4.55(2H，s)，3.95(2H，m)，3.75(2H，m)，3.65(2H，m)，3.5(2H，m)，2.7(3H，s)，1.8-1.85(2H，m)，1.7(2H，m)，1.5-1.65(4H，m)
实施例2
8-(2-苯甲氧基-乙基)-4-哌啶-1-基-5，6，7，8-四氢-蝶啶-2-甲腈
标题化合物是根据实施例1制备的(原料使用步骤2、3、5、6和7合成，但是用哌啶代替环戊胺)。
LCMS[MH]+379
1H NMR：(CDCl3)δ 7.2-7.4(5H，m)，4.5(2H，s)，4.0(2H，m)，3.75(2H，m)，3.6(2H，m)，3.65(2H，m)，3.35(2H，m)，3.05(3H，s)，1.55-1.7(6H，m)
实施例3
8-环戊基-4-吗啉-4-基-5，6，7，8-四氢-蝶啶-2-甲腈
Figure A200780023639D00162
标题化合物是根据实施例1制备的(原料使用步骤1、2、3、5、6和7合成，但是用吗啉代替环戊胺并且用环戊酮代替苯甲氧基乙醛)。
[MH]+315
1H NMR：(CDCl3)δ 5.15-5.2(1H，m)，3.95-4.0(1H，brs)，3.8(4H，m)，3.45(2H，m)，3.35(2H，m)，3.1(4H，m)，1.8-1.9(2H，m)，1.6-1.8(4H，m)，1.5(2H，m)
实施例4
4-吗啉-4-基-8-苯基-5，6，7，8-四氢-蝶啶-2-甲腈
Figure A200780023639D00171
标题化合物是根据实施例1制备的(原料使用步骤2、5和6合成，但是用吗啉代替环戊胺并且用N-苯基乙醇胺代替2-(2-苯甲氧基-乙氨基)-乙醇)。
LCMS[MH]+323
1H NMR：(CDCl3)δ 7.4(2H，m)，7.3(2H，m)，7.25(1H，m)，3.95(2H，m)，3.85(4H，m)，3.55(2H，m)，3.2(4H，m)
实施例5
8-(2，2-二甲基-丙基)-4-吗啉-4-基-5，6，7，8-四氢-蝶啶-2-甲腈
Figure A200780023639D00172
标题化合物是根据实施例1制备的(原料使用步骤1、2、3、5、6和7合成，但是用吗啉代替环戊胺，并且用三甲基乙醛代替苯甲氧基乙醛)。
LCMS[MH]+317
1H NMR：(CDCl3)δ 3.85(4H，m)，3.6(2H，m)，3.45(2H，s)，3.4(2H，m)，3.15(4H，m)，0.95(9h，s)
实施例6
8-(2-羟基-乙基)-4-哌啶-1-基-5，6，7，8-四氢-蝶啶-2-甲腈
Figure A200780023639D00173
向在-78℃搅拌的8-(2-苯甲氧基-乙基)-4-哌啶-1-基-5，6，7，8-四氢-蝶啶-2-甲腈(实施例2，160mg，0.43mmol)于二氯甲烷中的溶液中加入1M三氯化硼于二氯甲烷(1.5ml)中的溶液。历时1小时使反应混合物温热至室温，然后通过加入甲醇淬灭。将混合物浓缩至干，然后经柱色谱(使用33％乙酸乙酯/环己烷洗脱)纯化，得到8-(2-羟基-乙基)-4-哌啶-1-基-5，6，7，8-四氢-蝶啶-2-甲腈(27mg)，其为红色油状物。
1H NMR：(CDCl3)δ 4.0(1H，brs)，3.85(2H，m)，3.75(2H，m)，3.65(2H，m)，3.42(2H，m)，3.05(4H，m)，1.55-1.7(6H，m)
实施例7
4-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-8-(2-羟基-乙基)-5，6，7，8-四氢-蝶啶-2-甲腈
Figure A200780023639D00181
标题化合物是根据实施例6制备的，但是用4-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-8-(2-苯甲氧基-乙基)-5，6，7，8-四氢-蝶啶-2-甲腈代替8-(2-苯甲氧基-乙基)-4-哌啶-1-基-5，6，7，8-四氢-蝶啶-2-甲腈。4-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-8-(2-苯甲氧基-乙基)-5，6，7，8-四氢-蝶啶-2-甲腈是以与制备8-(2-苯甲氧基-乙基)-4-哌啶-1-基-5，6，7，8-四氢-蝶啶-2-甲腈(实施例2，但是用4，4-二氟哌啶代替哌啶)类似的方式来制备的。
LCMS[MH]+325
1H NMR：(CDCl3)δ 3.9(2H，m)，3.75(2H，m)，3.66(2H，m)，3.45(2H，m)，3.35(4H，m)，2.3(1H，brs)，2.0-2.25(4H，m)
实施例8
4-环戊基氨基-5，6，7，8-四氢-蝶啶-2-甲腈
Figure A200780023639D00182
使用微波辐射对4，5-二氨基-6-环戊基氨基-嘧啶-2-甲腈(40mg，0.18mmol)乙二醛(40％的溶液，40ul)于乙醇中的混合物在120℃进行加热10分钟。将混合物冷却至室温，然后加入硼氢化钠(15mg，2.2mmol)。将反应混合物在室温搅拌10分钟，反应混合物用1M HCl酸化，然后减压浓缩。残余物使用柱色谱(使用25-45％乙酸乙酯/环己烷洗脱)进行纯化，得到4-环戊基氨基-5，6，7，8-四氢-蝶啶-2-甲腈(11mg)，其为白色固体。
LCMS[MH]+245
1H NMR：(CDCl3)δ 4.2-4.4(2H，brs)，4.1(1H，m)，3.2-3.6(4H，m)，2.0-2.1(2H，m)，1.55-1.7(4H，m)，1.3-1.4(2H，m)
原料4，5-二氨基-6-环戊基氨基-嘧啶-2-甲腈是如下所述进行制备的：
步骤1
环戊基-(2，4-二甲氧基-苯甲基)-胺是根据实施例1步骤1制备的，但是使用环戊胺和2，4-二甲氧基苯甲醛代替乙醇胺和苯甲氧基乙醛，并且不经进一步纯化就使用。
步骤2
N-环戊基-N，N′-二-(2，4-二甲氧基-苯甲基)-2-甲硫基-5-硝基-嘧啶-4，6-二胺是根据实施例1步骤2制备的，但是使用环戊基-(2，4-二甲氧基-苯甲基)-胺和2，4-二甲氧基苯甲胺代替2-(2-苯甲氧基-乙氨基)-乙醇和环戊胺。
步骤3
4-[环戊基-(2，4-二甲氧基-苯甲基)-氨基]-6-(2，4-二甲氧基-苯甲基氨基)-5-硝基-嘧啶-2-甲腈是根据实施例1步骤5制备的，但是用N-环戊基-N，N′-二-(2，4-二甲氧基-苯甲基)-2-甲硫基-5-硝基-嘧啶-4，6-二胺代替N-(2-苯甲氧基-乙基)-N-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-乙基]-N′-环戊基-N′-甲基-2-甲硫基-5-硝基-嘧啶-4，6-二胺，并且不经进一步纯化就使用。
步骤4
将4-[环戊基-(2，4-二甲氧基-苯甲基)-氨基]-6-(2，4-二甲氧基-苯甲基氨基)-5-硝基-嘧啶-2-甲腈(1.13g，2.06mmol)和三氟乙酸(10ml)于二氯甲烷(10ml)中的混合物在0℃搅拌30分钟。将混合物减压浓缩，残余物经柱色谱(使用10％乙酸乙酯/环己烷洗脱)纯化，得到4-氨基-6-环戊基氨基-5-硝基-嘧啶-2-甲腈(461mg)，其为黄色固体。
LCMS[MH]+249
1H NMR：(CDCl3)δ 9.2(1H，brs)，8.6(1H，brs)，6.3(1H，brs)，4.6(1H，m)，2.1-2.2(2H，m)，1.65-1.8(4H，m)，1.5-1.6(2H，m)
步骤5
4，5-二氨基-6-环戊基氨基-嘧啶-2-甲腈是根据实施例1步骤6制备的，但是用4-氨基-6-环戊基氨基-5-硝基-嘧啶-2-甲腈代替4-{(2-苯甲氧基-乙基)-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-乙基]-氨基}-6-(环戊基-甲基-氨基)-5-硝基-嘧啶-2-甲腈，并且不经进一步纯化就使用。
实施例9
4-异丁基氨基-5，6，7，8-四氢-蝶啶-2-甲腈
标题化合物是根据实施例8制备的，但是用4，5-二氨基-6-异丁基氨基-嘧啶-2-甲腈代替4，5-二氨基-6-环戊基氨基-嘧啶-2-甲腈。
LCMS[MH]+233
1H NMR：(CDCl3)δ 5.85(1H，brs)，4.6(1H，brs)，3.5(2H，m)，3.35(2H，m)，3.25(2H，m)，2.6(1H，brs)，1.8-1.9(1H，m)，0.95(6H，d)
实施例10
8-(2-氨基-乙基)-4-哌啶-1-基-5，6，7，8-四氢-蝶啶-2-甲腈
Figure A200780023639D00202
将8-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙基]-4-哌啶-1-基-5，6，7，8-四氢-蝶啶-2-甲腈(9mg，0.0216mmol)和水合肼(20mg)于乙醇(5ml)中的溶液在70℃搅拌5小时。混合物经反相HPLC纯化，得到三氟乙酸盐形式的8-(2-氨基-乙基)-4-哌啶-1-基-5，6，7，8-四氢-蝶啶-2-甲腈(4mg)。
LCMS[MH]+288
1H NMR：(CDCl3)δ 3.85(2H，m)，3.75(2H，m)，3.6(2H，m)，3.45(2H，m)，3.2(2H，m)，3.05-3.1(4H，m)，1.55-1.7(6H，m)
8-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙基]-4-哌啶-1-基-5，6，7，8-四氢-蝶啶-2-甲腈如下制备：
向8-(2-羟基-乙基)-4-哌啶-1-基-5，6，7，8-四氢-蝶啶-2-甲腈(28mg，0.1mmol)、三苯基膦(40mg，0.15mmol)和邻苯二甲酰胺(20mg，0.136mmol)于四氢呋喃中的溶液中加入偶氮二羧酸二乙酯(25mg，0.17mmol)，然后将混合物在室温搅拌20小时。混合物用乙酸乙酯稀释，然后用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。使有机层流经Isolute快速SCX-2柱，然后用甲醇冲洗。产物用2M氨的甲醇溶液洗脱。合并碱性级份然后减压浓缩，得到8-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙基]-4-哌啶-1-基-5，6，7，8-四氢-蝶啶-2-甲腈(17mg)，其为橙色固体，不经进一步纯化就使用。
实施例11
8-(4-氯苯基)-4-吗啉-4-基-6-氧代-5，6，7，8-四氢-蝶啶-2-甲腈
Figure A200780023639D00211
将5-氨基-4-(4-氯-苯基氨基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-甲腈(0.2g)(根据WO2004000819制备)、三乙胺(0.33ml)和氯乙酰氯(50μl)于二氯甲烷(10ml)中的溶液在室温搅拌1h，然后再加入50μl氯乙酰氯。3h后，加入三乙胺(0.3ml)和另一批氯乙酰氯(0.2ml)，然后将混合物在室温搅拌16h。蒸发溶剂，残余物经硅胶色谱(使用50％乙酸乙酯/异己烷洗脱)纯化。将残余物溶于乙腈(10ml)中，然后加入三乙胺(0.5ml)，将混合物在60℃加热3h。减压蒸发溶剂，残余物经硅胶色谱(使用3％甲醇/二氯甲烷洗脱)纯化，然后经RPHPLC纯化。
[MH]+371
1H NMR：(DMSO-d6)δ 10.58(1H，s)，7.50(2H，d)，7.41(2H，d)，4.39(2H，s)，3.72-3.74(4H，m)，3.29-3.32(4H，m)
鉴定组织蛋白酶K抑制剂的测定法
使用QFRET技术(Quenched Fluorescent Resonance Energy Transfer，荧光共振能量转移淬灭法)来测量测试化合物对组织蛋白酶K-介导的合成肽Z-Phe-Arg-AMC断裂的抑制。在两个不同时间以十二种浓度(3.5 x 10-8-10μM)筛选化合物并记录平均pIC50值。
将0.5nM[最终浓度]人组织蛋白酶K于磷酸盐缓冲液中的溶液添加至含有所研究化合物的384-孔黑色微量滴定板(microtitre plate)中。将酶和化合物在室温预孵育30分钟，然后添加50mM[最终浓度]Z-Phe-Arg-AMC合成底物于磷酸盐缓冲液中的溶液。将板覆盖，然后在室温避光孵育1h。孵育结束后，用7.5％[最终浓度]乙酸来停止反应。使用Ultra板读数器测量相对荧光，激发波长为360nm，发射波长为425nm。
针对背景荧光(不含酶的最小对照)对数据进行校正。该数据用于描绘抑制曲线并通过非线性回归(使用可变斜率，偏移＝0模型，Origin 7.5分析包)计算pIC50值。使用质量控制统计分析包来评价数据的再现性，其中若pIC50SD>0.345，则所测定的内部变异性(internal variability)表示了重复试验(n＝3)。
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Claims (14)

1.式(I)的化合物或其可药用盐或溶剂化物：
Figure A200780023639C00021
其中：
X为NR1或O；
Y为O或NR4；
X1为化学键、NH或-N(烷基)-，
R为4、5、6或7元饱和的单环或二环，所述饱和的单环或二环任选含有一个或多个O、S(O)n或NH原子，以及所述饱和的单环或二环任选地被以下基团取代：烷基、C3-6环烷基或含有3-5元环的螺环基团或(CH2)nX，其中X为氨基、羟基、OR4、氰基、三氟甲基、羧基、CONR5R6、SO2NR5R6、SO2R4、NR4SO2R4、NR4COR4、C1-6烷基、C1-6烷氧基、SR4或NR5R6，其中R4为氢、C1-6烷基或C3-6环烷基，R5和R6独立为氢或C1-6烷基；或者
R为芳基或含有一至四个选自O、S或NH的杂原子的杂芳基，所述饱和的单环或二环、芳基和杂芳基各自任选被以下基团取代：卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、三氟甲基、羧基、CONR5R6、SO2NR5R6、SO2R4、NHSO2R4、NHCOR4、C1-6烷基、C1-6烷氧基、SR4或NR5R6；或者
R为基团-(CH2)nY(CH2)pR7，其中n和p独立为O、1或2，以及Y为化学键、O、S(O)n或NR8，其中R8为氢、C1-6烷基或C3-6环烷基；
R1为氢、C1-6烷基或C3-7环烷基，所述C1-6烷基和C3-7环烷基各自任选被以下基团取代：烷基(包括支化的烷基)、环烷基(也包括螺环)或(CH2)nX，其中X为氨基、羟基、OR4、氰基、三氟甲基、羧基、CONR5R6、SO2NR5R6、SO2R4、NR4SO2R4、NR4COR4、C1-6烷基、C1-6烷氧基、SR4或NR5R6；或者
R1为基团-(CH2)nY(CH2)pR7，其中n和p独立为0、1或2，以及Y为化学键、O、S(O)n或NR8，其中R8为氢、C1-6烷基或C3-6环烷基；
R2为氢或C1-6烷基；
R3为氢或C1-6烷基；
R4为氢、C1-6烷基或C3-6环烷基，以及
R5和R6独立为氢或C1-6烷基；
R7为任选含有一个或多个O、S或NH原子(硫可以是S(O)n的形式)的3至7元饱和环、或芳基或含有一至四个选自O、S或NH的杂原子的杂芳基，所述饱和环、芳基和杂芳基各自任选被以下基团取代：卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、三氟甲基、羧基、CONR5R6、SO2NR5R6、SO2R4、NHSO2R4、NHCOR4、C1-6烷基、C1-6烷氧基、SR4或NR5R6；或者
R7为氢、氨基、羟基、OR4、氰基、三氟甲基、羧基、CONR5R6、SO2NR5R6、SO2R4、NHSO2R4、NHCOR4、C1-6烷基、C1-6烷氧基、SR4或NR5R6。
2.权利要求1的化合物，其中X为NR1。
3.权利要求1或2的化合物，其中Y为NH或O。
4.权利要求1至3中任一项的化合物，其中X1为化学键、NH或-N(甲基)-。
5.权利要求1至4中任一项的化合物，其中R为含有一个或多个O、S或NH原子的5或6元饱和环。
6.权利要求1至5中任一项的化合物，其中R1为氢、C3-6环烷基、苯基或被羟基或氨基取代的C1-6烷基，或R1为基团-(CH2)nO(CH2)pR7，其中n为2，p为1，以及R7为苯基。
7.权利要求1至6中任一项的化合物，其中R2和R3均为氢。
8.式(I)的化合物或其可药用盐，所述化合物选自：
8-(2-苯甲氧基-乙基)-4-(环戊基-甲基-氨基)-5，6，7，8-四氢-蝶啶-2-甲腈、
8-(2-苯甲氧基-乙基)-4-哌啶-1-基-5，6，7，8-四氢-蝶啶-2-甲腈、
8-环戊基-4-吗啉-4-基-5，6，7，8-四氢-蝶啶-2-甲腈、
4-吗啉-4-基-8-苯基-5，6，7，8-四氢-蝶啶-2-甲腈、
8-(2，2-二甲基-丙基)-4-吗啉-4-基-5，6，7，8-四氢-蝶啶-2-甲腈、
8-(2-羟基-乙基)-4-哌啶-1-基-5，6，7，8-四氢-蝶啶-2-甲腈、
4-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-8-(2-羟基-乙基)-5，6，7，8-四氢-蝶啶-2-甲腈、
4-环戊基氨基-5，6，7，8-四氢-蝶啶-2-甲腈、
4-异丁基氨基-5，6，7，8-四氢-蝶啶-2-甲腈、
8-(2-氨基-乙基)-4-哌啶-1-基-5，6，7，8-四氢-蝶啶-2-甲腈，和
8-(4-氯苯基)-4-吗啉-4-基-6-氧代-5，6，7，8-四氢-蝶啶-2-甲腈。
9.如权利要求1至8中任一项所定义的式(I)的化合物，其用于治疗。
10.如权利要求1至8中任一项所定义的式(I)化合物，其用于治疗类风湿性关节炎、骨关节炎、佩吉特病、骨质疏松症、浸润癌、转移癌或溶骨性骨癌。
11.如权利要求1至8中任一项所定义的式(I)化合物，其用于治疗类风湿性关节炎或骨关节炎。
12.一种药物组合物，其包含如权利要求1至8中任一项所定义的式(I)化合物或其可药用盐以及可药用载体或稀释剂。
13.在需要进行半胱氨酸蛋白酶抑制的哺乳动物例如人中产生半胱氨酸蛋白酶抑制作用的方法，所述方法包括将治疗有效量的如权利要求1至8中任一项所定义的化合物或其可药用盐给予所述哺乳动物。
14.权利要求1至8中任一项所定义的式(I)化合物或其可药用盐在制备用于在温血动物例如人中抑制组织蛋白酶K的药物的用途。
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