JP2000516961A - 非古典的ピロロ［２，３―ｄ］ピリミジン抗葉酸物質 - Google Patents

非古典的ピロロ［２，３―ｄ］ピリミジン抗葉酸物質

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Abstract

(57)【要約】 非古典的ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン杭葉酸物質について記載し、クレームする。費用と時間のかかるクロマトグラフィー分離技術を避ける抗葉酸物質の急速後処理を可能にする迅速アナログプロセスについても記載し、クレームする。該非古典的抗葉酸物質を用いる感受性新生物の治療方法についても記載し、クレームする。該非古典的抗葉酸物質を用いる乾癬および関節炎の治療方法についても記載し、クレームする。

Description

【発明の詳細な説明】 非古典的ピロロ[２，３−Ｄ]ピリミジン抗葉酸物質 本発明は一般的には医薬および合成有機化学の分野に関する。詳細には、本発 明は種々の疾病を治療するのに有用な抗葉酸化合物の分野に関する。 葉酸は、酵素触媒反応のメカニズムを介して、細胞の複製を刺激するために多 くの細胞に用いられている。抗葉酸化合物は細胞内に取込まれたとき葉酸および その誘導補助因子によく似ている。抗葉酸物質(antifolate)は細胞中で種々の葉 酸物質(folate)を必要とする酵素と相互作用し、最終的に細胞複製阻害をもたら す。抗葉酸化合物は悪性細胞の増殖を終わらせる手段を与えることにより癌の治 療に有用であることが知られている。 多標的抗葉酸ＬＹ２３１５１４（N-[4-[2-(2-アミノ-3H-4-オキソ−ピロロ[2, 3-D]ピリミジン-5-イル)エチル]ベンゾイル]-L-グルタミン酸： （*この炭素の周りの配置はＬである）(米国特許第5,334,932号)のような古典的 抗葉酸化合物は分子の一末端の天然または「Ｌ」配置にグルタミン酸部分を有す る。細胞内に古典的抗葉酸物質が入ると、酵素ホリルポリグルタメートシンセタ ーゼ（ＦＰＧＳ）は抗葉酸物質のグルタミン酸末端にポリグルタメート化反応を 生じさせる。次に、ポリグルタメート化抗葉酸物質はジヒドロ葉酸還元酵素（Ｄ ＨＦＲ）、グリシナミドリボヌクレオチドホルミルトランスフェラーゼ（ＧＡＲ ＦＴ）および／またはチミジレートシンターゼ（ＴＳ）のような他の葉酸物質を 必要とする酵素と相互作用することができる。ポリグルタメート化抗葉酸物質と ＤＨＦＲおよび／またはＧＡＲＦＴおよび／またはＴＳおよび／または他の葉酸 物質を利用する酵素との相互作用は最終的に細胞複製阻害をもた らす。 古典的抗葉酸物質の細胞複製阻害効果は抗葉酸物質の連続的使用により低下し 得ることが観察されている。観察されたこの現象に対して考えられる一つの説明 として、悪性細胞がポリグルタメート化反応の低下（効率低下）により古典的抗 葉酸物質に対して抵抗性となることがある。ポリグルタメート化抗葉酸物質は葉 酸物質を必要とする酵素とモノグルタメート化抗葉酸物質よりよく相互作用する ため、このポリグルタメート化の欠如は効率を低下させるのに十分であるかもし れない。 細胞複製阻害に対する効率を増加させる一つの方法は、ＦＰＧＳによるポリグ ルタメート化の必要性を避けるため、「Ｌ」配置中に末端グルタミン酸部分を含 まない抗葉酸物質を提供することである。そのような化合物を提供する難しさは 、細胞複製阻害に有効であるためには該化合物はポリグルタメート化されていな くても他の葉酸を必要とする酵素を効果的に阻害できなければならないことにあ る。 非ポリグルタメート化(non-polyglutamatable)インヒビターを用いる概念は、 ＦＰＧＳ不全腫瘍を標的とする新規ＤＨＦＲインヒビターを設計するためのアプ ローチとして１９８３年に示唆された（「Methotrexate Analogues.20.Replacem ent of Glutamate by Longer-Chain Amino Diacids:Effects on Dihydrofolate Reductase Inhibition，Cytotoxicity，and in Vivo Antitumor Activity」,Ros owskyら、J.Med.Chem.,(1983),26,1719-1724参照）。 さらに、末端Ｌ−グルタメート部分がＬ−オルニチンで置換されている種々の 葉酸の誘導体がＦＰＧＳの有効なインヒビターであることが示されている(「Syn thesis and Bio1ogical Evaluation of Nα-(5-Deaza-5,6,7,8-tetrahydroptero yl)-L-ornithine」,Singhら、J.Med.Chem.,(1992),35(11),2002-6)。 非ポリグルタメート化インヒビターは、「First Use of the Taylor Pteridin e Synthesis as a Route to Polyglutamate Derivertives of Antifolates.46． Side Chain Modified 5-deazafolate and 5-deazatetrahydrofolate Analogs as Mammlian Folypolyglutamate Synthetase and Glycinamide Ribonucleotide Fo rmyl Transferase Inhibitors:Synthesis and in Vitro Biological Evaluation」,Rosowskyら、J.Med.Chem.(1992),35(9) ,1578-88に、ＧＡＲＦＴ酵素としても記載されている。 本発明の第一の局面は式（III）： ＷおよびＧは独立して−Ｈ、所望により置換されたＣ1−Ｃ6アルキル、所望に より置換されたアリール、−ＮＲ3Ｒ4、−ＳＲ5、−ＯＲ6またはハロであり、 Ｒ3およびＲ4は独立して−Ｈ、所望により置換されたＣ1−Ｃ6アルキル、また は適切なアミノ保護基であるか、またはＮ、Ｒ3およびＲ4は一緒になってフタル イミド基であり、 Ｒ5は−Ｈ、所望により置換されたＣ1−Ｃ6アルキルまたは適切なチオール保 護基であり、 Ｒ6は−Ｈ、所望により置換されたＣ1−Ｃ6アルキルまたは適切なヒドロキシ 保護基であり、 Ｌは−Ｒ7−Ｑ(a)−であり（ここで、Ｒ7は−ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2−、−Ｃ Ｈ2ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ2−、−ＣＨ2 ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ2Ｃ≡Ｃ−、および−Ｃ≡ＣＣＨ2−からなる群から選ば れ、Ｒ7が−Ｃ≡Ｃ−でないときはＲ7はＣ1−Ｃ2アルキル、Ｃ1−Ｃ2ヒドロキシ アルキル、またはＣ1−Ｃ2ヒドロキシアルキルで置換されていてよく（ここで、 ヒドロキシ部分のＨはヒドロキシ保護基で置換されている）、 Ｑは-Ｏ−、−Ｓ−、または-ＮＲ8−であり、 ａは０または１である）、 Ｒ8は−Ｈ、所望により置換されたＣ1−Ｃ3アルキル、アルコキシカルボニル 、またはフェノキシカルボニルであり、 Ｂは所望により置換された１，２−、１，３−、または１，４−フェニレン、 所望により置換された２，３−、２，４−、または２，５−チオフェンジイル、 所望により置換された２，３−、２，４−、または２，５−フランジイル、 所望により置換された１，２−、１，３−、または１，４−シクロヘキサンジイ ル、および 所望により置換された−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、または−ＣＨ2Ｃ Ｈ2ＣＨ2ＣＨ2−からなる群から選ばれ、 は、 Ａ）−アラニン、−アルギニン、−アスパラギン、−アスパラギン酸、−システ イン、−シスチン、−グルタミン、−グリシン、−ヒスチジン、−ヒドロキシプ ロリン、−イソロイシン、−ロイシン、−リジン、−メチオニン、−フェニルア ラニン、−プロリン、−セリン、−トレオニン、−トリプトファン、−チロシン 、および−バリンからなる群から選ばれるα−アミノ酸残基であるか、または ここで、ｃは０または１であり、 ｄは０、１、２、３、４、５、または６であり、 Ｒ9はそれぞれ独立して−Ｈまたは適切なカルボン酸保護基であり、 Ｒ11はｉ）−ＣＯＯＲ10（ここで、Ｒ10は−Ｈ、所望により置換されたアルキ ル、または適切なカルボン酸保護基であるか、または ii）−Ｈ、−ＯＨ、１−カルボキシエタ−１−イル、所望により置換されたＣ1 −Ｃ6アルキル、所望により置換されたシクロアルキル、カルボキシシクロアル キル、所望により置換されたアリール、カルボキシアリール、所望により置換さ れたヘテロアリール、所望により置換されたアルキル（アリール）、所望により 置換されたＣ1−Ｃ6アルコキシ、所望により置換されたポリサイクリック、所 望により置換された５−テトラゾリルであるか、または iii）−(ＣＨ2)e−Ｕであるか （ここで、ｅは０、１、２、３、または４であり、 Ｕは−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯＯＨ、−Ｓ−ＣＨ2−ＣＯＯＨ、または−ＮＲ12Ｒ25で あり、 Ｒ12は−Ｈまたは適切なアミノ保護基であり、 Ｒ25はベンゾイルまたはカルボキシベンゾイルである）、または iv）−(ＣＨ2)e−Ｔである （ここで、ｅは前記と同意義であり、Ｔはフタルイミド、−ＣＯ2Ｒ10、−ＳＯ( g) Ｘ、−ＮＲ13Ｒ14、−ＣＯＮＲ13Ｒ14、ＣＯＮＨＳＯ2Ｒ15、−ＰＯ3Ｈ2、ま たは−ＣＯ−α−アミノ酸残基であり、 Ｒ10は前記と同意義であり、 ｇは０、１、２、または３であり（ただし、ｇが０、１、または２であるとき はＸは所望により置換されたＣ1−Ｃ6アルキルであり、ｇが３であるときはＸは −Ｈである）、 Ｒ13は−Ｈであり、 Ｒ14は−Ｈ、所望により置換されたＣ1−Ｃ6アルキル、所望により置換された Ｃ5−Ｃ7アリール、−ＣＨＲ16ＮＲ15Ｒ16、−ＣＯ−アリール、または適切なア ミノ保護基であり、 Ｒ15は所望により置換されたアルキル、所望により置換されたアリール、ベン ジル、またはカルボキシアリールであり、 各Ｒ16は独立して−Ｈまたは所望により置換されたアルキルであり、各α−ア ミノ酸残基は前記と同意義であるか（だたし、すべてのＲ11は、 がＤ−またはＬ−グルタミン酸、−アラニン、 −アルギニン、−アスパラギン、−アスパラギン酸、−システイン、−シスチン 、 ーグルタミン、−グリシン、−ヒスチジン、−ヒドロキシプロリン、−イソロイ シン、−ロイシン、−リジン、−メチオニン、−フェニルアラニン、−プロリン 、−セリン、−トレオニン、−トリプトファン、−チロシン、および−バリンで はないように配置されている）、または ｓ’、ｂ’、およびｃ’は独立して０または１であり、ｄ’は０、１、２、３、 ４、５、または６であり、各Ｒ9'は独立して−Ｈまたは適切なカルボン酸保護基 であり、Ｒ11'はｉ）−ＣＯＯＲ10'（ここで、Ｒ10'は−Ｈ、所望により置換さ れたアルキル、または適切なカルボン酸保護基である）であるか、またはii）− Ｈ、−ＯＨ、１−カルボキシエタ−１−イル、所望により置換されたＣ1−Ｃ6ア ルキル、所望により置換されたシクロアルキル、カルボキシシクロアルキル、所 望により置換されたアリール、カルボキシアリール、所望により置換されたヘテ ロアリール、所望により置換されたアリール(アルキル)、所望により置換された アルコキシ、所望により置換されたポリサイクリック、所望により置換された５ −テトラゾリルであるか、または iii）−(ＣＨ2)e'−Ｕ’であるか （ここで、ｅ’は０、１、２、３、または４であり、 Ｕ’は−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯＯＨ、−Ｓ−ＣＨ2−ＣＯＯＨ、または−ＮＲ12'Ｒ2 5 'であり、 Ｒ12'は−Ｈまたは適切なアミノ保護基であり、 Ｒ25'はベンゾイルまたはカルボキシベンゾイルである）、または iv）−(ＣＨ2)e'−Ｔ’である （ここで、ｅ’は前記と同意義であり、Ｔ’はフタルイミド、−ＣＯ2Ｒ10'、− ＳＯ(g')Ｘ’、−ＮＲ13'Ｒ14'、−ＣＯＮＲ13'Ｒ14'、ＣＯＮＨＳＯ2Ｒ15'、− ＰＯ3Ｈ2、または−ＣＯ−α-アミノ酸残基であり、 Ｒ10'は前記と同意義であり、 ｇ’は０、２、または３であり（ただし、ｇ’が０または２であるときはＸ’ は所望により置換されたＣ1−Ｃ6アルキルであり、ｇ’が３であるときはＸ’は −Ｈである）、 Ｒ13'は−Ｈであり、 Ｒ14'は−Ｈ、所望により置換されたＣ1−Ｃ6アルキル、所望により置換され たＣ5−Ｃ7アリール、−ＣＨＲ16'ＮＲ15'Ｒ16 '、−ＣＯ−アリール、または適 切なアミノ保護基であり、 Ｒ15'は所望により置換されたアルキル、所望により置換されたアリール、ベ ンジル、またはカルボキシアリールであり、 各Ｒ16'は独立して−Ｈまたは所望により置換されたアルキルであるか、また は Ｄ）Ｒ1は所望により置換されたＣ3−Ｃ20シクロアルキルまたはＣ3−Ｃ20カル ボキシシクロアルキルであり、 Ｒ2は−Ｈであるか、または Ｅ）Ｒ1は であるか（ここで、Ｊは所望により置換された ５−テトラゾリルまたは所望により置換されたＣ1−Ｃ6アルキルであり、ｙは０ または１であり、ｙ’は０、１、２、３、４、５、または６であり、Ｒ11は前記 と同意義であり、 Ｒ2は−Ｈであるか、または（ここで、ｊは０または１から１０までの整数であり、 ｋは０または１から１０までの整数であり、 Ｒ17およびＲ19は独立して−Ｈまたは適切なカルボン酸保護基である）、ま たは Ｇ）Ｒ1およびＲ2は共に−(ＣＨ2)n−ＣＯＯＲ17であるか （ここで、ｎは０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０であり、 Ｒ17は前記と同意義である）、または である(ここで、ｍは０、１または２であり、 Ｒ17は前記と同意義であり、 Ｙはハロ、ニトロ、アミノ、および所望により置換されたアルキルからなる群 から選ばれる)] で示される化合物またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物である。 本発明の第二の局面は、式（Ｉ）： Ｒ60はＮ−ヒドロキシスクシンイミジル、Ｎ−ヒドロキシスルホスクシンイミ ジル、およびその塩、２−ニトロフェニル、４−ニトロフエニル、および2,４− ジクロロフェニルからなる群から選ばれる］ で示される活性エステル中間体である。 本発明のさらなる局面は、式（Ｉ）： で示される活性エステルを、シリル化剤または適切な塩基いずれかの存在下で式 (II)： ＨＮＲ1Ｒ2 (II) ［式中、Ｒ1およびＲ2は前記と同意義である］ で示されるアミンと反応させることにより式（III）の化合物またはその医薬的 に許容される塩または溶媒和物を製造する方法である。 本発明のさらなる局面は、さらに式(III)の化合物または塩を単離し、以下の 手順により精製する急速後処理手順を含む本発明の第二の局面である方法の続き である。 ａ）所望により適切なジアミンを加え、 ｂ）適切な水性酸を加え、 ｃ）その溶媒から生成物を分離し、 ｄ）回収し、洗浄し、次いで乾燥させるために生成物を物理的に調製し、 ｅ）生成物を回収し、洗浄し、次いで乾燥させる。 本発明のさらなる局面は、式(III)の化合物またはその医薬的に許容される塩 または溶媒和物を医薬的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤と一緒に含む 医薬組成物である。 本発明のさらなる局面は、感受性新生物の治療を要する哺乳動物の該新生物を 治療する方法であって、新生物の増殖を阻害する量の式(III)の化合物またはそ の医薬的に許容される塩または溶媒和物を哺乳動物に投与することを含む方法で ある。 本発明のさらなる局面は、関節炎を阻害する量の式(III)の化合物またはその 医薬的に許容される塩または溶媒和物を哺乳動物に投与することを含む哺乳動物 の関節炎を治療する方法である。 本発明のさらなる局面は、関節炎を阻害する量の式(III)の化合物またはその 医薬的に許容される塩または溶媒和物を哺乳動物に投与することを含む哺乳動物 の乾癬を治療する方法である。 用語「アルキル」は、直鎖または分岐した基であってよい、炭素と水素のみを 含む示した炭素数の完全に飽和した一価の基を表す。この用語は、限定されるも のではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル 、ｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、およびネオヘキシルのよう な炭素数１〜６の基によって例示される。「低級アルキル」は炭素数１〜３のア ルキル基をいう。 用語「シクロアルキル」は環中に炭素原子のみを含む完全に飽和した一価の環 を表す。本明細書で用いている「シクロアルキル」基は、環中に炭素原子を少な くとも３個および多くとも２０個を含む。 カルボキシシクロアルキルは環中の炭素原子に通常結合している水素の代わり に１〜３個の−ＣＯＯＨ基を有するシクロアルキル構造である。 用語「Ｃ1−Ｃ6アルコキシ」は、酸素原子と結合した炭素原子１〜６個を有す る直鎖または分岐鎖アルキル鎖を表す。典型的なＣ1−Ｃ6アルコキシ基には、メ トキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペ ントキシなどが含まれる。 用語「Ｃ2−Ｃ6アルケニル」は、少なくとも１個の二重結合を含む、水素原子 が結合した炭素原子２〜６個のみを含む一価の直鎖または分岐鎖を表す。 アルコキシカルボニルはＲがＣ1−Ｃ6アルキルである基ＲＯ−ＣＯ−である。 フェノキシカルボニルはＰｈがフェニルである基ＰｈＯ−ＣＯ−である。 α−アミノ酸残基には、所望により置換された−アラニン、−アルギニン、− アスパラギン、−アスパラギン酸、−システイン、−シスチン、−グルタミン、 −グリシン、−ヒスチジン、−ヒドロキシプロリン、−イソロイシン、−ロイシ ン、−リジン、−メチオニン、−フェニルアラニン、−プロリン、−セリン、− トレオニン、−トリプトファン、−チロシン、および−バリンが含まれる。これ らのうち、グリシンの除くすべてがα炭素に関してキラルである。したがって、 グリシン以外は、これらアミノ残基すべてが分離したＤおよびＬ型かまたはその ラセミ体で存在し得る。本発明の化合物において好ましいα−アミノ酸はα炭素 に関してＬ−配置にあるα−アミノ酸である。これらα-アミノ酸残基すべてに ついて、アミノ酸残基はαアミノ窒素を介して式IIIのカルボニル基と結合して いる。 「アリール」とは、一価の芳香族構造をいう。用語「芳香族の」は、炭素原子 の水平面の上および下側に非局在化したπ電子雲を含む（さらに、該π雲は合計 （４ｑ＋２）π電子（ここで、ｑはあらゆる正の整数である）を含んでいなけれ ばならない）、１またはそれ以上の環式配列の炭素原子群を含む構造を表す。本 出願の目的において、これら芳香族環は炭素原子６〜１０個を含み得る。存在し 得る数の炭素原子のこの範囲内で、各芳香族環はその芳香族の特性を保持し、立 体的に無理のないものであらねばならない。芳香族環は所望により置換されたさ れていてよい（ただし、水素１〜３個のみが置換されていてよい）。 用語「ヘテロアリール」は、環内に炭素原子４〜１０個か、またはＮ、Ｏまた はＳからなる群から選ばれる少なくとも１個の非炭素原子を含む一価の芳香族構 造を表す。ヘテロアリール環の例には、ピロリジノ、ピリジノ、ピリミジノのよ うな単環、またはキノロ、プリノ、ピリドまたはピロロ[２，３−ｄ]ピリミジノ のような融合環が含まれる。 アリール（アルキル）基は、少なくとも１個のアルキル基で置換された少なく とも１個のアリール基からなる。 用語「ハロ」はフルオロ、ブロモ、ヨード、およびクロロを表す。 用語ベンゾイルは構造： を表す。 用語カルボキシベンゾイルは構造： を表す。 用語「ポリサイクリック（多環式）」は２またはそれ以上の炭素原子を共有す る２またはそれ以上の環を表す。本出願の目的において、多環式化合物は環中に 炭素原子のみを有し、２〜３環を有する一価環式系に限定されよう。各環中の炭 素原子数は４〜８と異なる。 用語「置換された」は、構造上の水素１〜３個がブロモ、クロロ、ヨード、フ ルオロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−ＮＯ2、アリール、ジフルオロメトキシ、および トリハロアルキル（ここで、ハロはブロモ、クロロ、ヨード、またはフルオロで あり得、アルキルはＣ1−Ｃ3アルキルである）からなる群から独立して選ばれる １〜３個の部分で置換されていることを意味する（ただし、あらゆる置換構造は 立体的に無理がなく、安定した構造を与え、本明細書に記載のごとく反応するこ とができるように配置されていなければならない）。 用語「所望により置換された」は、上記のごとく置換されていても、置換され ていなくてもよいことを表す。 「医薬的に許容される塩」は薬剤として投与するのに適した無機または有機酸 から誘導されたあらゆる塩であってよい。該塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸（酸 塩として硫酸塩および重硫酸塩を生じる）、硝酸、リン酸などのような無機酸、 および酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、蓚酸、リンゴ酸、マロ ン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸 、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、サリチル酸、ｐ−トルエ ンスルホン酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、シクロペンタンプロピオン酸、乳酸、 ｏ −(４−ヒドロキシベンゾイル)安息香酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒ ドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−クロロベンゼンスルホン 酸、２−ナフタレンスルホン酸、カンファースルホン酸、４−メチルビシクロ[ ２．２．２]オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプタン酸、４，４’ −メチレンビス(３−ヒドロキシ−２−ナフトエ)酸、３−フェニルプロピオン酸 、トリメチル酢酸、ｔ−ブチル酢酸、ラウリルスルホン酸、グルクロン酸、グル タミン酸、３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ステアリン酸、ムコン酸などのよ うな有機酸から誘導されるあらゆる塩であってよい。 「医薬的に許容される溶媒和物」とは、１またはそれ以上の溶媒分子が化合物 分子と結合している、薬剤として投与するのに適した化合物の形をいう。溶媒は 水、アルコール、またはあらゆる普通の有機溶媒であってよい。 用語「治療（処置）」または「治療（処置）すること」は、適切な治療または 予防量の本発明の化合物を哺乳動物に投与することを意味する。 用語「有効量」は治療される疾病の状態に肯定的な変化をもたらすのに十分な 用量を意味する。用語「肯定的な変化」は、患者、疾病、および治療に応じて意 味が変化するであろう。例えば、腫瘍細胞崩壊物質の有効量は癌様腫瘍サイズの 減少をもたらす量であるか、または腫瘍サイズの減少を生じない場合、腫瘍細胞 崩壊物質の有効量は、単に、癌罹患患者の鎮痛剤の消費を減少させる量と定義さ れよう。 用語「保護基」は、置換基が、間違った時に、または標的としない試薬と反応 して望ましくない生成物が生じるのを防ぐために置換基と結合させた基を表す。 本明細書で用いている用語「アミノ保護基」は、化合物の保護されていない他 の官能基を反応させながら、アミノ機能性をブロックまたは保護するのに普通に 用いられるアミノ基上の置換基を表す。そのようなアミノ保護基の例には、ホル ミル基、トリチル基、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）基、フタルイミド基、 ピバロイル基、トリクロロアセチル基、クロロアセチル、ブロモアセチルおよび ヨードアセチル基、ベンゾイルメチルスルホニル基のようなウレタン型ブロッキ ング基、２−(ニトロ)フェニルスルフェニル基、ジフェニルホスフィンオキシド 基、および同様なアミノ保護基が含まれる。使用するアミノ保護基の種は、誘 導体化したアミノ基が中間体分子の他の位置における以降の反応の条件に対して 安定であり、他のあらゆるアミノ保護基を含む分子の残る部分を崩壊させること なく適切な位置で選択的に除去することができる限り重要ではない。アミノ保護 基のさらなる例は参考文献中にみることができる（J.M.Barton，「Protective G roups in Organic Chemistry」、J.G.W.McOmie編、Plenum Press,New York,N.Y. ,1973、第二章；およびT.W.Greene,P.G.M.Wuts，「Protective Groups in Organ ic Synthesis、第二版」、John Wiley and Sons,New York,N.Y.,1991、第七章） 。 本明細書で用いている用語「カルボン酸保護基」は、化合物の他の官能基上で 反応を行ないながら、カルボン酸基をブロックまたは保護するのに通常用いられ る基をいう。そのようなカルボン酸保護基の例には、４−ニトロベンジル、４− メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、２，４−ジメトキシベンジル 、2，４，６−トリメトキシベンジル、２，４，６−トリメチルベンジル、ペン タメチルベンジル、３，４−メチレンジオキシベンジル、ベンズヒドリル、４， ４’−ジメトキシベンズヒドリル、２，２’，４，４’−テトラメトキシベンズ ヒドリル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ｔ−アミル 、トリチル、４−メトキシトリチル、４，４’−ジメトキシトリチル、、４，４ ’，４”−トリメトキシ−トリチル、２−フェニルプロパ−２−イル、トリメチ ルシリル、ｔ−ブチルジメチル−シリル、フェナシル、２，２，２−トリクロロ エチル、β−(トリメチルシリル)−エチル、β−(ジ(ｎ−ブチル)メチルシリル) エチル、ｐ−トルエンスルホニル−エチル、４−ニトロベンジルスルホニルエチ ル、アリル、シンナミル、１−(トリメチルシリルメチル)−プロパ−１−エン− ３−イル、および同様な部分が含まれる。用いるカルボン酸保護基の種は誘導体 化カルボン酸が分子の他の位置における以降の反応の条件に安定であり、該分子 の残る部分を破壊せずに適切な位置で除去することができる限りにおいて重要で はない。該基のさらなる例はBartonの成書、「Protective Groups in Organic C hemistry」の第五章、およびGreene-Wutsの成書、「Protective Groups in Orga nic Synthesis第二版」の第五章に記載されている。 関連用語は上記カルボキシ保護基の一つで置換されたカルボキシ基を表す「保 護カルボキシ」である。 ヒドロキシ保護基には、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオール、アリ ール、アリール(アルキル)、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルキルハリド、お よび限定されるものではないがトリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソ プロピルシリル、ジメチルイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、 ジメチルヘキシルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリルのようなアルキルシリル、 および限定されるものではないがトリフェニルシリル、トリ−ｐ−キシリルシリ ル、ヘテロアリール・アルキルシリルアルキルのようなアリールシリルが含まれ る。ヒドロキシ保護基のさらなる例はGreene-Wutsの成書に記載されている。 チオール保護基には、ベンジル、アルキル、ベンジル、ヒドロキシベンジル、 アセトキシベンジル、ニトロベンジル、フルオレニルメチル、フェロセニルメチ ル、ジフェニルメチル、ビス(４−メトキシフェニル)メチル、５−ジベンゾスベ リル、トリフェニルメチル、ジフェニル−４−ピリジルメチル、フェニル、２， ４−ジニトロフェニル、ｔ−ブチル、１−アダマンチル、モノチオ、ジチオなら びにアミノチオアセタール、およびチアゾリジンが含まれる。チオール保護基の さらなる例はGreene-Wutsの成書に記載されている。 保護基は、その「保護」機能を発揮し、基質基の残る部分に影響する開裂反応 なしに基質基から除去できるものが選ばれると理解される。 本明細書に記載の本発明化合物には、以下のごとく番号付けされているピロロ [2,3-d]ピリミジン複素環系および同様に番号付けされている５，６−ジヒドロ ピロロ[2,3-d]ピリミジン複素環系の両者が含まれる。 上記式において、本発明の化合物は互変異性異性体との平衡混合物として存在 し得る。互変異を受けることができる部分構造式およびその平衡物を以下に示す 。 ［式中、ＧおよびＷはＮＨ2、ＯＨ、またはＳＨであり、Ｇ’およびＷ’はＮＨ 、ＯまたはＳである］ 本明細書を通して、表現の便宜上、アミノ、ヒドロキシル、およびメルカプト 型は用いられる対応する呼称と共に説明されるべきものである。しかし、いかな る説明においても、その互変体、すなわち、イミノ、オキソ、およびチオキソ型 は本発明の範囲内に含まれると理解される。 これら互変体すべてにおいて、オキソ、アミノ、およびメルカプト構造が優性 である。ジヒドロピロロ[2,3-d]ピリミジン構造はＧ置換体を持たず、ジヒドロ ピロロ[2,3-d]ピリミジン構造の４位の置換基はＨであることに注意せよ。 Ｇの好ましい基は−ＯＨであり、該構造はＧ’ケト型中に主として存在すると 理解される。 Ｗの好ましい基は−ＮＨ2および−ＣＨ3である。 Ｌの好ましい基は所望により置換された−ＣＨ2ＣＨ2−である。 Ｂの好ましい基は所望により置換1,4-フェニレンおよび2,5-チオフェンジイル である。 の好ましい基は以下の通りである。 -アラニン、 -アルギニン、 -アスパラギン、 -アスパラギン酸、 -システイン、 -シスチン、 -グルタミン、 -グリシン、 -ヒスチジン、 -ヒドロキシプロリン、 -イソロイシン、 -ロイシン、 -リジン、 -メチオニン、 -フェニルアラニン、 -プロリン、 -セリン、 -トレオニン、 -トリプトファン、 -チロシン、 -バリン、 -o-クロロフェニルアラニン、 -m-クロロフェニルアラニン、 -p-クロロフェニルアラニン、 -N'-メタンスルホニルグルタミン、 -N'-トリフェニルメチルグルタミン、 -フェニルグリシン、 -チエン-2-イルグリシン、 -o-カルボキシフェニルグリシン、 -m-カルボキシフェニルグリシン、 -p-カルボキシフェニルグリシン、 -o-ヒドロキシフェニルグリシン、 -m-ヒドロキシフェニルグリシン、 -p-ヒドロキシフェニルグリシン、 -シクロヘキシルグリシン、 -2'-カルボキシシクロヘキシルグリシン、 -3'-カルボキシシクロヘキシルグリシン、 -4'-カルボキシシクロヘキシルグリシン、 -o-ニトロフェニルグリシン、 -m-ニトロフェニルグリシン、 -p-ニトロフェニルグリシン、 -o-アミノフェニルグリシン、 -m-アミノフェニルグリシン、 -p-アミノフェニルグリシン、 -o-クロロフェニルグリシン、 -m-クロロフェニルグリシン、 -p-クロロフェニルグリシン、 -o-ブロモフェニルグリシン、 -m-ブロモフェニルグリシン、 -p-ブロモフェニルグリシン、 -o-ヨードフェニルグリシン、 -m-ヨードフェニルグリシン、 -p-ヨードフェニルグリシン、 -o-フルオロフェニルグリシン、 -m-フルオロフェニルグリシン、 -p-フルオロフェニルグリシン、 -2-アミノ-アジピン酸、 -2-アミノ-酪酸、 -2-アミノ-3-ヒドロキシ酪酸、 -2-アミノ-4-フェニル酪酸、 -2-アミノ-1,4-ブタンジオン酸、 -3,3-ジメチル-2-アミノ酪酸、 -2-アミノ-3-メチル-1,5-ペンタンジオン酸、 -3-メチル-2-アミノ-ペンタン酸、 -2-アミノ-ペンタン酸、 -2-アミノ-1,7-ペンタンジオン酸、 -3-カルボキシ-3-アミノプロパンスルホン酸、 -N-[1-カルボキシ-3-(テトラゾール-5-イル)プロピル]アミノ、 -N-[1-カルボキシ-7-(テトラゾール-5-イル)ヘプチル]アミノ、 -N-[1-カルボキシ-4-アミノブチル]アミノ、 -N-[1-カルボキシ-4-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ブチル]アミノ、 -N-[1-カルボキシ-4-(フタルイミド-1-イル)ブチル]アミノ、 -N-{[1-カルボキシ-4-(N'-o-カルボキシベンゾイル)アミノ]ブチル}アミノ、 -N-[1-カルボキシ(3-メトキシカルボニル)プロピル]アミノ、 -N-{2-[テトラゾール-5-イル]エチル}アミノ、 -N-{3-[テトラゾール-5-イル]プロピル}アミノ、 -N-{4-[テトラゾール-5-イル]ブチル}アミノ、 -N-{5-[テトラゾール-5-イル]ペンチル}アミノ、 -N-{6-[テトラゾール-5-イル]ヘキシル}アミノ、 -N-{7-[テトラゾール-5-イル]ヘプチル}アミノ、 -2-カルボキシピペリジン、 -3-カルボキシピペリジン、 -4-カルボキシピペリジン、および -メチオニンスルホキシド。 既述のように、好ましいα-アミノ酸残基において、該アミノ酸残基はα−ア ミノ窒素を介して式IIIのカルボニル基と結合している。 て式IIIのカルボニル基と結合している。 以下に示す式(III)の化合物、およびその塩ならびに溶媒和物が好ましい。 N-{[(2-メチル-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル]フ ェン-4-イルカルボニル}アラニン、 N-{[(2-メチル-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル]フ ェン-4-イルカルボニル}アルギニン、 N-{[(2-メチル-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル]フ ェン-4-イルカルボニル}アスパラギン、 N-{[(2-メチル-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル]フ ェン-4-イルカルボニル}アスパラギン酸、 N-{[(2-メチル-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル]フ ェン-4-イルカルボニル}システイン、 N-{[(2-メチル-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル]フ ェン-4-イルカルボニル}シスチン、 N-{[(2-メチル-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル]フ ェン-4-イルカルボニル}グリシン、 N-{[(2-メチル-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル]フ ェン-4-イルカルボニル}ヒスチジン、 N-{[(2-メチル-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル]フ ェン-4-イルカルボニル}ヒドロキシプロリン、 N-{[(2-メチル-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル]フ ェン-4-イルカルボニル}イソロイシン、 N-{[(2-メチル-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル]フ ェン-4-イルカルボニル}ロイシン、 N-{[(2-メチル-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル]フ ェン-4-イルカルボニル}リジン、 N-{[(2-メチル-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル]フ ェン-4-イルカルボニル}メチオニン、 N-{[(2-メチル-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル]フ ェン-4-イルカルボニル}フェニルアラニン、 N-{[(2-メチル-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル]フ ェン-4-イルカルボニル}プロリン、 N-{[(2-メチル-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル]フ ェン-4-イルカルボニル}セリン、 N-{[(2-メチル-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル]フ ェン-4-イルカルボニル}トレオニン、 N-{[(2-メチル-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル]フ ェン-4-イルカルボニル}トリプトファン、 N-{[(2-メチル-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル]フ ェン-4-イルカルボニル}チロシン、 N-{[(2-メチル-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル]フ ェン-4-イルカルボニル}バリン、 N-{[(2-アミノ-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル]フ ェン-4-イルカルボニル}アラニン、 N-{[(2-アミノ-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル]フ ェン-4-イルカルボニル}アルギニン、 N-{[(2-アミノ-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル]フ ェン-4-イルカルボニル}アスパラギン、 N-{[(2-アミノ-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル]フ ェン-4-イルカルボニル}アスパラギン酸、 N-{[(2-アミノ-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル]フ ェン-4-イルカルボニル}システイン、 N-{[(2-アミノ-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル]フ ェン-4-イルカルボニル}シスチン、 N-{[(2-アミノ-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2- イル]フェン-4-イルカルボニル}グリシン、 N-{[(2-アミノ-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル]フ ェン-4-イルカルボニル}ヒスチジン、 N-{[(2-アミノ-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル]フ ェン-4-イルカルボニル}ヒドロキシプロリン、 N-{[(2-アミノ-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル]フ ェン-4-イルカルボニル}イソロイシン、 N-{[(2-アミノ-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル]フ ェン-4-イルカルボニル}ロイシン、 N-{[(2-アミノ-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル]フ ェン-4-イルカルボニル}リジン、 N-{[(2-アミノ-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル]フ ェン-4-イルカルボニル}メチオニン、 N-{[(2-アミノ-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル]フ ェン-4-イルカルボニル}フェニルアラニン、 N-{[(2-アミノ-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル]フ ェン-4-イルカルボニル}プロリン、 N-{[(2-アミノ-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル]フ ェン-4-イルカルボニル}セリン、 N-{[(2-アミノ-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル]フ ェン-4-イルカルボニル}トレオニン、 N-{[(2-アミノ-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル]フ ェン-4-イルカルボニル}トリプトファン、 N-{[(2-アミノ-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル]フ ェン-4-イルカルボニル}チロシン、 N-{[(2-アミノ-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル]フ ェン-4-イルカルボニル}バリン、 N-{2-[(2-メチル-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル] チオフェン-5-イルカルボニル｝アラニン、 N-{2-[(2-メチル-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル] チオフェン-5-イルカルボニル}アルギニン、 N-{2-[(2-メチル-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル] チオフェン-5-イルカルボニル}アスパラギン、 N-{2-[(2-メチル-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル] チオフェン-5-イルカルボニル}アスパラギン酸、 N-{2-[(2-メチル-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル] チオフェン-5-イルカルボニル}システイン、 N-{2-[(2-メチル-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル] チオフェン-5-イルカルボニル}シスチン、 N-{2-[(2-メチル-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル] チオフェン-5-イルカルボニル}グリシン、 N-{2-[(2-メチル-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル] チオフェン-5-イルカルボニル}ヒスチジン、 N-{2-[(2-メチル-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル] チオフェン-5-イルカルボニル}ヒドロキシプロリン、 N-{2-[(2-メチル-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル] チオフェン-5-イルカルボニル}イソロイシン、 N-{2-[(2-メチル-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル] チオフェン-5-イルカルボニル}ロイシン、 N-{2-[(2-メチル-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル] チオフェン-5-イルカルボニル}リジン、 N-{2-[(2-メチル-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル] チオフェン-5-イルカルボニル}メチオニン、 N-{2-[(2-メチル-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル] チオフェン-5-イルカルボニル}フェニルアラニン、 N-{2-[(2-メチル-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル] チオフェン-5-イルカルボニル}プロリン、 N-{2-[(2-メチル-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2- イル]チオフェン-5-イルカルボニル}セリン、 N-{2-[(2-メチル-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル] チオフェン-5-イルカルボニル}トレオニン、 N-{2-[(2-メチル-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル] チオフェン-5-イルカルボニル}トリプトファン、 N-{2-[(2-メチル-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル] チオフェン-5-イルカルボニル}チロシン、 N-{2-[(2-メチル-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル] チオフェン-5-イルカルボニル}バリン、 N-{2-[(2-アミノ-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル] チオフェン-5-イルカルボニル}アラニン、 N-{2-[(2-アミノ-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル] チオフェン-5-イルカルボニル}アルギニン、 N-{2-[(2-アミノ-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル] チオフェン-5-イルカルボニル}アスパラギン、 N-{2-[(2-アミノ-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル] チオフェン-5-イルカルボニル}アスパラギン酸、 N-{2-[(2-アミノ-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル] チオフェン-5-イルカルボニル}システイン、 N-{2-[(2-アミノ-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル] チオフェン-5-イルカルボニル}シスチン、 N-{2-[(2-アミノ-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル] チオフェン-5-イルカルボニル}グリシン、 N-{2-[(2-アミノ-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル] チオフェン-5-イルカルボニル)ヒスチジン、 N-{2-[(2-アミノ-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル] チオフェン-5-イルカルボニル}ヒドロキシプロリン、 N-{2-[(2-アミノ-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル] チオフェン-5-イルカルボニル}イソロイシン、 N-{2-[(2-アミノ-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル] チオフェン-5-イルカルボニル}ロイシン、 N-{2-[(2-アミノ-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル] チオフェン-5-イルカルボニル}リジン、 N-{2-[(2-アミノ-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル] チオフェン-5-イルカルボニル}メチオニン、 N-{2-[(2-アミノ-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル] チオフェン-5-イルカルボニル}フェニルアラニン、 N-{2-[(2-アミノ-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル] チオフェン-5-イルカルボニル}プロリン、 N-{2-[(2-アミノ-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル] チオフェン-5-イルカルボニル}セリン、 N-{2-[(2-アミノ-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル] チオフェン-5-イルカルボニル}トレオニン、 N-{2-[(2-アミノ-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル] チオフェン-5-イルカルボニル}トリプトファン、 N-{2-[(2-アミノ-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル] チオフェン-5-イルカルボニル}チロシン、 N-{2-[(2-アミノ-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル] チオフェン-5-イルカルボニル}バリン、 N-{[(2-メチル-5,6-ジヒドロピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル]フ ェン-4-イルカルボニル}アラニン、 N-{[(2-メチル-5,6-ジヒドロピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル]フ ェン-4-イルカルボニル}アルギニン、 N-{[(2-メチル-5,6-ジヒドロピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル]フ ェン-4-イルカルボニル}アスパラギン、 N-{[(2-メチル-5,6-ジヒドロピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル]フ ェン-4-イルカルボニル}アスパラギン酸、 N-{[(2-メチル-5,6-ジヒドロピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2- イル]フェン-4-イルカルボニル}システイン、 N-{[(2-メチル-5,6-ジヒドロピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル]フ ェン-4-イルカルボニル}シスチン、 N-{[(2-メチル-5,6-ジヒドロピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル]フ ェン-4-イルカルボニル}グリシン、 N-{[(2-メチル-5,6-ジヒドロピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル]フ ェン-4-イルカルボニル}ヒスチジン、 N-{[(2-メチル-5,6-ジヒドロピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル]フ ェン-4-イルカルボニル}ヒドロキシプロリン、 N-{[(2-メチル-5,6-ジヒドロピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル]フ ェン-4-イルカルボニル}イソロイシン、 N-{[(2-メチル-5,6-ジヒドロピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル]フ ェン-4-イルカルボニル}ロイシン、 N-{[(2-メチル-5,6-ジヒドロピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル]フ ェン-4-イルカルボニル}リジン、 N-{[(2-メチル-5,6-ジヒドロピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル]フ ェン-4-イルカルボニル}メチオニン、 N-{[(2-メチル-5,6-ジヒドロピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル]フ ェン-4-イルカルボニル}フェニルアラニン、 N-{[(2-メチル-5,6-ジヒドロピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル]フ ェン-4-イルカルボニル}プロリン、 N-{[(2-メチル-5,6-ジヒドロピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル]フ ェン-4-イルカルボニル}セリン、 N-{[(2-メチル-5,6-ジヒドロピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル]フ ェン-4-イルカルボニル}トレオニン、 N-{[(2-メチル-5,6-ジヒドロピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル]フ ェン-4-イルカルボニル}トリプトファン、 N-{[(2-メチル-5,6-ジヒドロピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル]フ ェン-4-イルカルボニル}チロシン、 N-{[(2-メチル-5,6-ジヒドロピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2イル]フェ ン-4-イルカルボニル}バリン、 N-{[(2-アミノ-5,6-ジヒドロピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル]フ ェン-4-イルカルボニル}アラニン、 N-{[(2-アミノ-5,6-ジヒドロピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル]フ ェン-4-イルカルボニル}アルギニン、 N-{[(2-アミノ-5,6-ジヒドロピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル]フ ェン-4-イルカルボニル}アスパラギン、 N-{[(2-アミノ-5,6-ジヒドロピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル]フ ェン-4-イルカルボニル}アスパラギン酸、 N-{[(2-アミノ-5,6-ジヒドロピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル]フ ェン-4-イルカルボニル}システイン、 N-{[(2-アミノ-5,6-ジヒドロピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル]フ ェン-4-イルカルボニル}シスチン、 N-{[(2-アミノ-5,6-ジヒドロピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル]フ ェン-4-イルカルボニル}グリシン、 N-{[(2-アミノ-5,6-ジヒドロピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル]フ ェン-4-イルカルボニル}ヒスチジン、 N-{[(2-アミノ-5,6-ジヒドロピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル]フ ェン-4-イルカルボニル}ヒドロキシプロリン、 N-{[(2-アミノ-5,6-ジヒドロピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル]フ ェン-4-イルカルボニル}イソロイシン、 N-{[(2-アミノ-5,6-ジヒドロピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル]フ ェン-4-イルカルボニル}ロイシン、 N-{[(2-アミノ-5,6-ジヒドロピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル]フ ェン-4-イルカルボニル}リジン、 N-{[(2-アミノ-5,6-ジヒドロピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル]フ ェン-4-イルカルボニル}メチオニン、 N-{[(2-アミノ-5,6-ジヒドロピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2- イル]フェン-4-イルカルボニル}フェニルアラニン、 N-{[(2-アミノ-5,6-ジヒドロピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル]フ ェン-4-イルカルボニル}プロリン、 N-{[(2-アミノ-5,6-ジヒドロピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル]フ ェン-4-イルカルボニル}セリン、 N-{[(2-アミノ-5,6-ジヒドロピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル]フ ェン-4-イルカルボニル}トレオニン、 N-{[(2-アミノ-5,6-ジヒドロピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル]フ ェン-4-イルカルボニル}トリプトファン、 N-{[(2-アミノ-5,6-ジヒドロピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル]フ ェン-4-イルカルボニル}チロシン、 N-{[(2-アミノ-5,6-ジヒドロピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル]フ ェン-4-イルカルボニル}バリン、 N-{2-[(2-メチル-5,6-ジヒドロピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル] チオフェン-5-イルカルボニル}アラニン、 N-{2-[(2-メチル-5,6-ジヒドロピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル] チオフェン-5-イルカルボニル}アルギニン、 N-{2-[(2-メチル-5,6-ジヒドロピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル] チオフェン-5-イルカルボニル}アスパラギン、 N-{2-[(2-メチル-5,6-ジヒドロピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル] チオフェン-5-イルカルボニル)アスパラギン酸、 N-{2-[(2-メチル-5,6-ジヒドロピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル] チオフェン-5-イルカルボニル}システイン、 N-{2-[(2-メチル-5,6-ジヒドロピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル] チオフェン-5-イルカルボニル}シスチン、 N-{2-[(2-メチル-5,6-ジヒドロピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル] チオフェン-5-イルカルボニル}グリシン、 N-{2-[(2-メチル-5,6-ジヒドロピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル] チオフェン-5-イルカルボニル}ヒスチジン、 N-{2-[(2-メチル-5,6-ジヒドロピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル] チオフェン-5-イルカルボニル}ヒドロキシプロリン、 N-{2-[(2-メチル-5,6-ジヒドロピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル] チオフェン-5-イルカルボニル}イソロイシン、 N-{2-[(2-メチル-5,6-ジヒドロピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル] チオフェン-5-イルカルボニル}ロイシン、 N-{2-[(2-メチル-5,6-ジヒドロピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル] チオフェン-5-イルカルボニル}リジン、 N-{2-[(2-メチル-5,6-ジヒドロピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル] チオフェン-5-イルカルボニル}メチオニン、 N-{2-[(2-メチル-5,6-ジヒドロピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル] チオフェン-5-イルカルボニル}フェニルアラニン、 N-{2-[(2-メチル-5,6-ジヒドロピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル] チオフェン-5-イルカルボニル}プロリン、 N-{2-[(2-メチル-5,6-ジヒドロピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル] チオフェン-5-イルカルボニル}セリン、 N-{2-[(2-メチル-5,6-ジヒドロピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル] チオフェン-5-イルカルボニル}トレオニン、 N-{2-[(2-メチル-5,6-ジヒドロピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル] チオフェン-5-イルカルボニル}トリプトファン、 N-{2-[(2-メチル-5,6-ジヒドロピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル] チオフェン-5-イルカルボニル}チロシン、 N-{2-[(2-メチル-5,6-ジヒドロピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル] チオフェン-5-イルカルボニル}バリン、 N-{2-[(2-アミノ-5,6-ジヒドロピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル] チオフェン-5-イルカルボニル}アラニン、 N-{2-[(2-アミノ-5,6-ジヒドロピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル] チオフェン-5-イルカルボニル}アルギニン、 N-{2-[(2-アミノ-5,6-ジヒドロピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル] チオフェン-5-イルカルボニル}アスパラギン、 N-{2-[(2-アミノ-5,6-ジヒドロピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル] チオフェン-5-イルカルボニル}アスパラギン酸、 N-{2-[(2-アミノ-5,6-ジヒドロピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル] チオフェン-5-イルカルボニル}システイン、 N-{2-[(2-アミノ-5,6-ジヒドロピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル] チオフェン-5-イルカルボニル}シスチン、 N-{2-[(2-アミノ-5,6-ジヒドロピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル] チオフェン-5-イルカルボニル}グリシン、 N-{2-[(2-アミノ-5,6-ジヒドロピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル] チオフェン-5-イルカルボニル}ヒスチジン、 N-{2-[(2-アミノ-5,6-ジヒドロピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル] チオフェン-5-イルカルボニル}ヒドロキシプロリン、 N-{2-[(2-アミノ-5,6-ジヒドロピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル] チオフェン-5-イルカルボニル}イソロイシン、 N-{2-[(2-アミノ-5,6-ジヒドロピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル] チオフェン-5-イルカルボニル}ロイシン、 N-{2-[(2-アミノ-5,6-ジヒドロピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル] チオフェン-5-イルカルボニル}リジン、 N-{2-[(2-アミノ-5,6-ジヒドロピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル] チオフェン-5-イルカルボニル}メチオニン、 N-{2-[(2-アミノ-5,6-ジヒドロピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル] チオフェン-5-イルカルボニル}フェニルアラニン、 N-{2-[(2-アミノ-5,6-ジヒドロピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル] チオフェン-5-イルカルボニル}プロリン、 N-{2-[(2-アミノ-5,6-ジヒドロピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル] チオフェン-5-イルカルボニル}セリン、 N-{2-[(2-アミノ-5,6-ジヒドロピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル] チオフェン-5-イルカルボニル}トレオニン、 N-{2-[(2-アミノ-5,6-ジヒドロピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル] チオフェン-5-イルカルボニル}トリプトファン、 N-{2-[(2-アミノ-5,6-ジヒドロピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル] チオフェン-5-イルカルボニル}チロシン、 N-{2-[(2-アミノ-5,6-ジヒドロピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル] チオフェン-5-イルカルボニル}バリン、 N-{[(2-メチル-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル]フ ェン-4-イルカルボニル}-2-アミノアジピン酸、 N-{[(2-アミノ-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル]フ ェン-4-イルカルボニル}-2-アミノアジピン酸、 N-{2-[(2-メチル-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル] チオフェン-5-イルカルボニル)-2-アミノアジピン酸、 N-{2-[(2-アミノ-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル] チオフェン-5-イルカルボニル}-2-アミノアジピン酸、 N-{[(2-メチル-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル]フ ェン-4-イルカルボニル}-2-アミノ-1,7-ペンタンジオン酸、 N-{[(2-アミノ-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル]フ ェン-4-イルカルボニル)-2-アミノ-1,7-ペンタンジオン酸、 N-{2-[(2-メチル-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル] チオフェン-5-イルカルボニル}-2-アミノ-1,7-ぺンタンジオン酸、 N-{2-[(2-アミノ-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル] チオフェン-5-イルカルボニル}-2-アミノ-1,7-ペンタンジオン酸、N-{[(2-メチ ル-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル]フェン-4-イル カルボニル}-2-アミノ-3-メチル-1,5-ペンタンジオン酸、 N-{[(2-アミノ-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル]フ ェン-4-イルカルボニル}2-アミノ-3-メチル-1,5-ペンタンジオン酸、 N-{2-[(2-メチル-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル] チオフェン-5-イルカルボニル}-2-アミノ-3-メチル-1,5-ペンタンジオン酸、 N-{2-[(2-アミノ-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2- イル]チオフェン-5-イルカルボニル}-2-アミノ-3-メチル-1,5-ペンタンジオン酸 、 N-{[(2-メチル-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル]フ ェン-4-イルカルボニル}2-アミノ-3-メチル-1,4-ブタンジオン酸、 N-{[(2-アミノ-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル]フ ェン-4-イルカルボニル}-2-アミノ-3-メチル-1,4-ブタンジオン酸、 N-{2-[(2-メチル-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル] チオフェン-5-イルカルボニル}2-アミノ-3-メチル-1,4-ブタンジオン酸、 N-{2-[(2-アミノ-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル] チオフェン-5-イルカルボニル}-2-アミノ-3-メチル-1,4-ブタンジオン酸、 N-{[(2-メチル-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル]フ ェン-4-イルカルボニル}-N-[1-カルボキシ-3-(テトラゾール-5-イル)プロピル] アミン、 N-{[(2-アミノ-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル]フ ェン-4-イルカルボニル}-N-[1-カルボキシ-3-(テトラゾール-5-イル)プロピル] アミン、 N-{2-[(2-メチル-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル] チオフェン-5-イルカルボニル}-N-[1-カルボキシ-3-(テトラゾール-5-イル)プロ ピル]アミン、 N-{2-[(2-アミノ-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル] チオフェン-5-イルカルボニルドN-[1-カルボキシ-3-(テトラゾール-5-イル)プロ ピル]アミン、 N-{[(2-メチル-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル]フ ェン-4-イルカルボニル}-N-[1-カルボキシ-7-(テトラゾール-5-イル)ヘプチル] アミン、 N-{[(2-アミノ-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル]フ ェン-4-イルカルボニル}-N-[1-カルボキシ-7-(テトラゾール-5-イル)ヘプチル] アミン、 N-{2-[(2-メチル-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2イル]チ オフェン-5-イルカルボニル}-N-[1-カルボキシ-7-(テトラゾール-5- イル)ヘプチル]アミン、 N-{2-[(2-アミノ-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル] チオフェン-5-イルカルボニル}-N-[1-カルボキシ-7-(テトラゾール-5-イル)ヘプ チル]アミン、 N-{[(2-メチル-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル]フ ェン-4-イルカルボニル}-N-[1-カルボキシ-4-アミノブチル]アミン、 N-{[(2-アミノ-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル]フ ェン-4-イルカルボニル}-N-[1-カルボキシ-4-アミノブチル]アミン、 N-{2-[(2-メチル-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2イル]チ オフェン-5-イルカルボニル}-N-[1-カルボキシ-4-アミノブチル]アミン、 N-{2-[(2-アミノ-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル] チオフェン-5-イルカルボニル}-N-[1-カルボキシ-4-アミノブチル]アミン、 N-{[(2-メチル-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル]フ ェン-4-イルカルボニル}-N-[1-カルボキシ-4-(tert-ブトキシカルボニルアミノ) ブチル]アミン、 N-{[(2-アミノ-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル]フ ェン-4-イルカルボニル}-N-[1-カルボキシ-4-(tert-ブトキシカルボニルアミノ) ブチル]アミン、 N-{2-[(2-メチル-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2イル]チ オフェン-5-イルカルボニル}-N-[1-カルボキシ-4-(tert-ブトキシカルボニルア ミノ)ブチル]アミン、 N-{2-[(2-アミノ-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル] チオフェン-5-イルカルボニル}-N-[1-カルボキシ-4-(tert-ブトキシカルボニル アミノ)ブチル]アミン、 N-{[(2-メチル-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル]フ ェン-4-イルカルボニル}-N-[1-カルボキシ-4-(フタルイミド-1-イル)ブチル]ア ミン、 N-{[(2-アミノ-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル]フ ェン-4-イルカルボニル}-N-[1-カルボキシ-4-(フタルイミド-1- イル)ブチル]アミン、 N-{2-[(2-メチル-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル] チオフェン-5-イルカルボニル}-N-[1-カルボキシ-4-(フタルイミド-1-イル)ブチ ル]アミン、 N-{2-[(2-アミノ-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル] チオフェン-5-イルカルボニル}-N-[1-カルボキシ-4-(フタルイミド-1-イル)ブチ ル]アミン、 N-{[(2-メチル-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル]フ エン-4-イルカルボニル}-N-{1-カルボキシ-4-(N'-o-カルボキシベンゾイル)アミ ノ]ブチル}アミン、 N-{[(2-アミノ-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル]フ ェン-4-イルカルボニル}-N-{[1-カルボキシ-4-(N'-o-カルボキシベンゾイル)ア ミノ]ブチル}アミン、 N-{2-[(2-メチル-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル] チオフェン-5-イルカルボニル}-N-{[1-カルボキシ-4-(N'-o-カルボキシベンゾイ ル)アミノ]ブチル}アミン、 N-{2-[(2-アミノ-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル] チオフェン-5-イルカルボニル}-N-{[1-カルボキシ-4-(N'-o-カルボキシベンゾイ ル)アミノ]ブチル}アミン、 N-{[(2-メチル-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル]フ ェン-4-イルカルボニル}-N-[1-カルボキシ-(3-メトキシカルボニル)プロピル]ア ミン、 N-{[(2-アミノ-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル]フ ェン-4-イルカルボニル}-N-[1-カルボキシ-(3-メトキシカルボニル)プロピル]ア ミン、 N-{2-[(2-メチル-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル] チオフェン-5-イルカルボニル}-N-[1-カルボキシー(3-メトキシカルボニル)プロ ピル]アミン、 N-{2-[(2-アミノ-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2- イル]チオフェン-5-イルカルボニル}-N-[1-カルボキシ-(3-メトキシカルボニル) プロピル]アミン、 N-{[(2-メチル-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル]フ ェン-4-イルカルボニル}-N-[1-カルボキシ-(3-ベンジルオキシカルボニル)プロ ピル]アミン、 N-{[(2-アミノ-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル]フ ェン-4-イルカルボニル}-N-[1-カルボキシ-(3-ベンジルオキシカルボニル)プロ ピル]アミン、 N-{2-[(2-メチル-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル] チオフェン-5-イルカルボニル}-N-[1-カルボキシ-(3-ベンジルオキシカルボニル )プロピル]アミン、 N-{2-[(2-アミノ-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル] チオフェン-5-イルカルボニル}-N-[1-カルボキシ-(3-ベンジルオキシカルボニル )プロピル]アミン、 N-{[(2-メチル-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル]フ ェン-4-イルカルボニル}-N'-メタンスルホニルグルタミン、 N-{[(2-アミノ-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル]フ ェン-4-イルカルボニル}-N'-メタンスルホニルグルタミン、 N-{2-[(2-メチル-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル] チオフェン-5-イルカルボニル}-N'-メタンスルホニルグルタミン、 N-{2-[(2-アミノ-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル] チオフェン-5-イルカルボニル}-N'-メタンスルホニルグルタミン、 N-{[(2-メチル-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル]フ ェン-4-イルカルボニル}-N'-トリフェニルメチルグルタミン、 N-{[(2-アミノ-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル]フ ェン-4-イルカルボニル}-N'-トリフェニルメチルグルタミン、 N-{2-[(2-メチル-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル] チオフェン-5-イルカルボニル}-N'-トリフェニルメチルグルタミン、 N-{2-[(2-アミノ-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル] チオフェン-5-イルカルボニル}-N'-トリフェニルメチルグルタミン、 N-{[(2-メチル-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル]フ ェン-4-イルカルボニル}-3-メチル-2-アミノペンタン酸、 N-{[(2-アミノ-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル]フ ェン-4-イルカルボニル}-3-メチル-2-アミノペンタン酸、 N-{2-[(2-メチル-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル] チオフェン-5-イルカルボニル}-3-メチル-2-アミノペンタン酸、 N-{2-[(2-アミノ-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル] チオフェン-5-イルカルボニル}-3-メチル-2-アミノペンタン酸、 N-{[(2-メチル-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル]フ ェン-4-イルカルボニル}-3,3-ジメチル-2-アミノ酪酸、 N-{[(2-アミノ-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル]フ ェン-4-イルカルボニル}-3,3-ジメチル-2-アミノ酪酸、 N-{2-[(2-メチル-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル] チオフェン-5-イルカルボニル}-3,3-ジメチル-2-アミノ酪酸、 N-{2-[(2-アミノ-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル] チオフェン-5-イルカルボニル}-3,3-ジメチル-2-アミノ酪酸、 N-{[(2-メチル-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル]フ ェン-4-イルカルボニル}フェニルグリシン、 N-{[(2-アミノ-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル]フ ェン-4-イルカルボニル}フェニルグリシン、 N-{2-[(2-メチル-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル] チオフェン-5-イルカルボニル}フェニルグリシン、 N-{2-[(2-アミノ-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル] チオフェン-5-イルカルボニル}フェニルグリシン、 N-{[(2-メチル-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル]フ ェン-4-イルカルボニル}-o-フルオロフェニルグリシン、 N-{[(2-アミノ-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル]フ ェン-4-イルカルボニル}-o-フルオロフェニルグリシン、 N-{2-[(2-メチル-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル] チオフェン-5-イルカルボニル}-o-フルオロフェニルグリシン、 N-{2-[(2-アミノ-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル] チオフェン-5-イルカルボニル}-o-フルオロフェニルグリシン、 N-{[(2-メチル-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル]フ ェン-4-イルカルボニル}チエン-2-イルグリシン、 N-{[(2-アミノ-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル]フ ェン-4-イルカルボニル}チエン-2-イルグリシン、 N-{2-[(2-メチル-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル] チオフェン-5-イルカルボニル}チエン-2-イルグリシン、 N-{2-[(2-アミノ-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル] チオフェン-5-イルカルボニル}チエン-2-イルグリシン、 N-{[(2-メチル-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル]フ ェン-4-イルカルボニル}-o-カルボキシフェニルグリシン、 N-{[(2-アミノ-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル]フ ェン-4-イルカルボニル}-o-カルボキシフェニルグリシン、 N-{2-[(2-メチル-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル] チオフェン-5-イルカルボニル}-o-カルボキシフェニルグリシン、 N-{2-[(2-アミノ-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル] チオフェン-5-イルカルボニル}-o-カルボキシフェニルグリシン、 N-{[(2-メチル-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル]フ ェン-4-イルカルボニル}-m-カルボキシフェニルグリシン、 N-{[(2-アミノ-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル]フ ェン-4-イルカルボニル}ゴiカルボキシフェニルグリシン、 N-{2-[(2-メチル-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル] チオフェン-5-イルカルボニル}-m-カルボキシフェニルグリシン、 N-{2-[(2-アミノ-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル] チオフェン-5-イルカルボニル}-m-カルボキシフェニルグリシン、 N-{[(2-メチル-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2- イル]フェン-4-イルカルボニル}-p-カルボキシフェニルグリシン、 N-{[(2-アミノ-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル]フ ェン-4-イルカルボニル}-p-カルボキシフェニルグリシン、 N-{2-[(2-メチル-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル] チオフェン-5-イルカルボニル}-p-カルボキシフェニルグリシン、 N-{2-[(2-アミノ-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル] チオフェン-5-イルカルボニル}-p-カルボキシフェニルグリシン、 N-{[(2-メチル-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル]フ ェン-4-イルカルボニル}-o-ヒドロキシグリシン、 N-{[(2-アミノ-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル]フ ェン-4-イルカルボニル}-o-ヒドロキシグリシン、 N-{2-[(2-メチル-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ビリミジン-5-イル)エタ-2-イル] チオフェン-5-イルカルボニル}-o-ヒドロキシグリシン、 N-{2-[(2-アミノ-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d］ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル] チオフェン-5-イルカルボニル}-o-ヒドロキシグリシン、 N-{[(2-メチル-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル]フ ェン-4-イルカルボニル}-m-ヒドロキシグリシン、 N-{[(2-アミノ-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル]フ ェン-4-イルカルボニルド-m-}ヒドロキシグリシン、 N-{2-[(2-メチル-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル] チオフェン-5-イルカルボニル}-m-ヒドロキシグリシン、 N-{2-[(2-アミノ-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル] チオフェン-5-イルカルボニル}-m-ヒドロキシグリシン、 N-{[(2-メチル-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル]フ ェン-4-イルカルボニル}-p-カルボキシシクロヘキシルグリシン、 N-{[(2-アミノ-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル]フ ェン-4-イルカルボニル}-p-カルボキシシクロヘキシルグリシン、 N-{2-[(2-メチル-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル] チオフェン-5-イルカルボニル}-p-ヒドロキシグリシン、 N-{2-[(2-アミノ-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル] チオフェン-5-イルカルボニル}-p-ヒドロキシグリシン、 N-{[(2-メチル-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル]フ ェン-4-イルカルボニル}-2'-カルボキシシクロヘキシルグリシン、 N-{[(2-アミノ-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル]フ ェン-4-イルカルボニル}-2'-カルボキシシクロヘキシルグリシン、 N-{2-[(2-メチル-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル] チオフェン-5-イルカルボニル}-2'-カルボキシシクロヘキシルグリシン、 N-{2-[(2-アミノ-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル] チオフェン-5-イルカルボニル}-2'-カルボキシシクロヘキシルグリシン、 N-{[(2-メチル-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル]フ ェン-4-イルカルボニル}シクロヘキシルグリシン、 N-{[(2-アミノ-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル]フ ェン-4-イルカルボニル}シクロヘキシルグリシン、 N-{2-[(2-メチル-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル] チオフェン-5-イルカルボニル}シクロヘキシルグリシン、 N-{2-[(2-アミノ-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル] チオフェン-5-イルカルボニル}シクロヘキシルグリシン、 N-{[(2-メチル-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル]フ ェン-4-イルカルボニル}-o-クロロフェニルアラニン、 N-{[(2-アミノ-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル]フ ェン-4-イルカルボニル}-o-クロロフェニルアラニン、 N-{2-[(2-メチル-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル] チオフェン-5-イルカルボニル}-o-クロロフェニルアラニン、 N-{2-[(2-アミノ-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル] チオフェン-5-イルカルボニル}-o-クロロフェニルアラニン、 N-{[(2-メチル-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル]フ ェン-4-イルカルボニル}-N-(2-[テトラゾール-5-イル]エチル)アミン、 N-{[(2-アミノ-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2- イル]フェン-4-イルカルボニル}-N-(2-[テトラゾール-5-イル]エチル)アミン、 N-{2-[(2-メチル-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル] チオフェン-5-イルカルボニル}-N-(2-[テトラゾール-5-イル]エチル)アミン、 N-{2-[(2-アミノ-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル] チオフェン-5-イルカルボニル}-N-(2-[テトラゾール-5-イル]エチル)アミン、 N-{[(2-メチル-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル]フ ェン-4-イルカルボニル}-N-(3-[テトラゾール-5-イル]プロピル)アミン、 N-{[(2-アミノ-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル]フ ェン-4-イルカルボニル}-N-(3-[テトラゾール-5-イル]プロピル)アミン、 N-{2-[(2-メチル-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル] チオフェン-5-イルカルボニル}-N-(3-[テトラゾール-5-イル]プロピル)アミン、 N-{2-[(2-アミノ-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル] チオフェン-5-イルカルボニル}-N-(3-[テトラゾール-5-イル]プロピル)アミン、 N-{[(2-メチル-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル]フ ェン-4-イルカルボニル}-N-(4-[テトラゾール-5-イル]ブチル)アミン、 N-{[(2-アミノ-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル]フ ェン-4-イルカルボニル}-N-(4-[テトラゾール-5-イル]ブチル)アミン、 N-{2-[(2-メチル-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル] チオフェン-5-イルカルボニル}-N-(4-[テトラゾール-5-イル]ブチル)アミン、 N-{2-[(2-アミノ-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル] チオフェン-5-イルカルボニル}-N-(4-[テトラゾール-5-イル]ブチル)アミン、 N-{[(2-メチル-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル]フ ェン-4-イルカルボニル}-N-(5-[テトラゾール-5-イル]ペンチル)アミン、 N-{[(2-アミノ-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル]フ ェン-4-イルカルボニル}-N-(5-[テトラゾール-5-イル]ペンチル)アミン、 N-{2-[(2-メチル-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル] チオフェン-5-イルカルボニル}-N-(5-[テトラゾール-5-イル]ペンチル)アミン、 N-{2-[(2-アミノ-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d］ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル] チオフェン-5-イルカルボニル}-N-(5-[テトラゾール-5-イル]ペンチル)アミン、 N-{2-[(2-メチル-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル] フェン-4-イルカルボニル}-N-(6-[テトラゾール-5-イル]ヘキシル)アミン、 N-{[(2-アミノ-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル]フ ェン-4-イルカルボニル}-N-(6-[テトラゾール-5-イル]ヘキシル)アミン、 N-{2-[(2-メチル-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル] チオフェン-5-イルカルボニル}-N-(6-[テトラゾール-5-イル]ヘキシル)アミン、 N-{2-[(2-アミノ-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル] チオフェン-5-イルカルボニル}-N-(6-[テトラゾール-5-イル]ヘキシル)アミン、 N-{[(2-メチル-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル]フ ェン-4-イルカルボニル}-N-(7-[テトラゾール-5-イル]ヘプチル)アミン、 N-{[(2-アミノ-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル]フ ェン-4-イルカルボニル}-N-(7-[テトラゾール-5-イル]ヘプチル)アミン、 N-{2-[(2-メチル-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル] チオフェン-5-イルカルボニル}-N-(7-[テトラゾール-5-イル]ヘプチル)アミン、 N-{2-[(2-アミノ-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル] チオフェン-5-イルカルボニル}-N-(7-[テトラゾール-5-イル]ヘプチル)アミン、 N-{[(2-メチル-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル]フ ェン-4-イルカルボニル}-2-カルボキシピペリジン、 N-{[(2-アミノ-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル]フ ェン-4-イルカルボニル}-2-カルボキシピペリジン、 N-{2-[(2-メチル-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル] チオフェン-5-イルカルボニル}-2-カルボキシピペリジン、 N-{2-[(2-アミノ-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル] チオフェン-5-イルカルボニル}-2-カルボキシピペリジン、 N-{[(2-メチル-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d］ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル]フ ェン-4-イルカルボニル}-3-カルボキシピペリジン、 N-{[(2-アミノ-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d］ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル]フ ェン-4-イルカルボニル}-3-カルボキシピペリジン、 N-{2-[(2-メチル-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル] チオフェン-5-イルカルボニル}-3-カルボキシピペリジン、 N-{2-[(2-アミノ-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル] チオフェン-5-イルカルボニル}-3-カルボキシピペリジン、 N-{[(2-メチル-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル]フ ェン-4-イルカルボニル}-4-カルボキシピペリジン、 N-{[(2-アミノ-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル]フ ェン-4-イルカルボニル}-4-カルボキシピペリジン、 N-{2-[(2-メチル-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル] チオフェン-5-イルカルボニル}-4-カルボキシピペリジン、 N-{2-[(2-アミノ-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル] チオフェン-5-イルカルボニル}-4-カルボキシピペリジン、 N-{[(2-メチル-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル]フ ェン-4-イルカルボニル}-2-アミノペンタン酸、 N-{[(2-アミノ-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル]フ ェン-4-イルカルボニル}-2-アミノペンタン酸、 N-{2-[(2-メチル-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル] チオフェン-5-イルカルボニル}-2-アミノペンタン酸、 N-{2-[(2-アミノ-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2- イル]チオフェン-5-イルカルボニル}-2-アミノペンタン酸、 N-{[(2-メチル-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル]フ ェン-4-イルカルボニル}-2-アミノ酪酸、 N-{[(2-アミノ-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル]フ ェン-4-イルカルボニル}-2-アミノ酪酸、 N-{2-[(2-メチル-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル] チオフェン-5-イルカルボニル}-2-アミノ酪酸、 N-{2-[(2-アミノ-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル] チオフェン-5-イルカルボニル}-2-アミノ酪酸、 N-{[(2-メチル-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル]フ ェン-4-イルカルボニル}-2-アミノ-3-ヒドロキシ酪酸、 N-{[(2-アミノ-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル]フ ェン-4-イルカルボニル}-2-アミノ-3-ヒドロキシ酪酸、 N-{2-[(2-メチル-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル] チオフェン-5-イルカルボニル}-2-アミノ-3-ヒドロキシ酪酸、 N-{2-[(2-アミノ-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル] チオフェン-5-イルカルボニル}-2-アミノ-3-ヒドロキシ酪酸、 N-{[(2-メチル-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル]フ ェン-4-イルカルボニル}-2-アミノ-4-フェニル酪酸、 N-{[(2-アミノ-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル]フ ェン-4-イルカルボニル}-2-アミノ-4-フェニル酪酸、 N-{2-[(2-メチル-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル] チオフェン-5-イルカルボニル}-2-アミノ-4-フェニル酪酸、 N-{2-[(2-アミノ-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル] チオフェン-5-イルカルボニル}-2-アミノ-4-フェニル酪酸、 N-{[(2-メチル-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル]フ ェン-4-イルカルボニル}-3-カルボキシ-3-アミノプロパンスルホン酸、 N-{[(2-アミノ-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル]フ ェン-4-イルカルボニル}-3-カルボキシ-3-アミノプロパンスルホン酸、 N-{2-[(2-メチル-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル] チオフェン-5-イルカルボニル}-3-カルボキシ-3-アミノプロパンスルホン酸、 N-{2-[(2-アミノ-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル] チオフェン-5-イルカルボニル}-3-カルボキシ-3-アミノプロパンスルホン酸、 N-{[(2-メチル-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル]フ ェン-4-イルカルボニル}メチオニンスルホキシド、 N-{[(2-アミノ-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル]フ ェン-4-イルカルボニル}メチオニンスルホキシド、 N-{2-[(2-メチル-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル] チオフェン-5-イルカルボニル}メチオニンスルホキシド、 N-{2-[(2-アミノ-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル] チオフェン-5-イルカルボニル}メチオニンスルホキシド、 N-{[(2-メチル-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル]フ ェン-4-イルカルボニル}-o-ニトロフェニルグリシン、 N-{[(2-アミノ-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル]フ ェン-4-イルカルボニル}-o-ニトロフェニルグリシン、 N-{2-[(2-メチル-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル] チオフェン-5-イルカルボニル}-o-ニトロフェニルグリシン、 N-{2-[(2-アミノ-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル] チオフェン-5-イルカルボニル}-o-ニトロフェニルグリシン、 N-{[(2-メチル-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル]フ ェン-4-イルカルボニル}-m-ニトロフェニルグリシン、 N-{[(2-アミノ-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル]フ ェン-4-イルカルボニル}-m-ニトロフェニルグリシン、 N-{2-[(2-メチル-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル] チオフェン-5-イルカルボニル}-m-ニトロフェニルグリシン、 N-{2-[(2-アミノ-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル] チオフェン-5-ィルカルボニル}-m-ニトロフェニルグリシン、 N-{[(2-メチル-4-ヒドロキシビロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル]フ ェン-4-イルカルボニル}-p-ニトロフェニルグリシン、 N-{[(2-アミノ-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル]フ ェン-4-イルカルボニル}-p-ニトロフェニルグリシン、 N-{2-[(2-メチル-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2一イル] チオフェン-5-イルカルボニル}-p-ニトロフェニルグリシン、 N-{2-[(2-アミノ-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル] チオフェン-5-イルカルボニル}-p-ニトロフェニルグリシン、 N-{[(2-メチル-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル]フ ェン-4-イルカルボニル}-o-アミノフェニルグリシン、 N-{[(2-アミノ-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル]フ ェン-4-イルカルボニル}-o-アミノフェニルグリシン、 N-{2-[(2-メチル-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル] チオフェン-5-イルカルボニル}-o-アミノフェニルグリシン、 N-{2-[(2-アミノ-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル] チオフェン-5-イルカルボニル}-o-アミノフェニルグリシン、 N-{[(2-メチル-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル]フ ェン-4-イルカルボニル}-m-アミノフェニルグリシン、 N-{[(2-アミノ-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル]フ ェン-4-イルカルボニル}-iアミノフェニルグリシン、 N-{2-[(2-メチル-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル] チオフェン-5-イルカルボニル}-m-アミノフェニルグリシン、 N-{2-[(2-アミノ-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル] チオフェン-5-イルカルボニル}-m-アミノフェニルグリシン、 N-{[(2-メチル-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル]フ ェン-4-イルカルボニル}-p-アミノフェニルグリシン、 N-{[(2-アミノ-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル]フ ェン-4-イルカルボニル}-p-アミノフェニルグリシン、 N-{2-[(2-メチル-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2- イル]チオフェン-5-イルカルボニル}-p-アミノフェニルグリシン、 N-{2-[(2-アミノ-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル] チオフェン-5-イルカルボニル}-p-アミノフェニルグリシン、 N-{[(2-メチル-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル]フ ェン-4-イルカルボニル}-o-クロロフェニルグリシン、 N-{[(2-アミノ-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル]フ ェン-4-イルカルボニル}-o-クロロフェニルグリシン、 N-{2-[(2-メチル-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル] チオフェン-5-イルカルボニル}-o-クロロフェニルグリシン、 N-{2-[(2-アミノ-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル] チオフェン-5-イルカルボニル}-o-クロロフェニルグリシン、 N-{[(2-メチル-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル]フ ェン-4-イルカルボニル}-m-クロロフェニルグリシン、 N-{[(2-アミノ-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル]フ ェン-4-イルカルボニル}-m-クロロフェニルグリシン、 N-{2-[(2-メチル-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル] チオフェン-5-イルカルボニル}-m-クロロフェニルグリシン、 N-{2-[(2-アミノ-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル] チオフェン-5-イルカルボニル}-m-クロロフェニルグリシン、 N-{[(2-メチル-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル]フ ェン-4-イルカルボニル}-p-クロロフェニルグリシン、 N-{[(2-アミノ-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル]フ ェン-4-イルカルボニル}-p-クロロフェニルグリシン、 N-{2-[(2-メチル-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル] チオフェン-5-イルカルボニル}-p-クロロフェニルグリシン、および N-{2-[(2-アミノ-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル] チオフェン-5-イルカルボニル}-p-クロロフェニルグリシン。上記化合物の各々 において、各構造すべての互変(異)性等価物が含まれるものとする。例えば、N- {[(2-メチル-4-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル]フェ ン-4-イルカルボニル}アラニンは、N-{[(2-メチル-3H-4-オキソーピロロ[2,3-d] ピリミジン-5-イル)エタ-2-イル]フェン-4-イルカルボニル}アラニンと同意義で ある。 本発明の化合物は「Rapid Analogue Process（迅速アナログプロセス）」また はRAPと称する方法により製造することができる。該方法の「迅速(rapid)」部分 は、この方法を用いて非古典的抗葉酸物質を合成し、単離し、精製することがで きる速度が相対的に迅速であることを表す。式(III)の化合物を製造する方法に は、式（Ｉ）： クシニミジル、Ｎ−ヒドロキシスルホスクシニミジルならびにその塩、２−ニト ロフェニル、４−ニトロフェニル、２，４−ジクロロフェニルからなる群から選 ばれる］ で示される「活性エステル」を、式（II）： ＨＮＲ1Ｒ2 （II） ［式中、Ｒ1およびＲ2は前記と同意義である］ で示されるアミンとシリル化剤存在下で反応させることが含まれる。 シリル化剤はシリル基を標的とする基と結合させることができるあらゆる試薬 から選ばれる。典型的なシリル化剤には、トリメチルシリル、トリエチルシリル 、トリイソプロピルシリル、ジメチルイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピ ルシリル、ジメチルデキシルシリル、およびｔ−ブチルジメチルシリルのような トリアルキルシリル基を含むあらゆる試薬、トリベンジルシリル、ジフェニルメ チルシリル、ｔ−ブチルメトキシフェニルシリル、およびトリ−ｐ−キシリルシ リルのようなアルキルアリールシリル基を含むあらゆる試薬、およびトリフェニ ルシリルのようなトリアリールシリル基を含むあらゆる試薬が含まれる。好まし いシリル化剤はトリメチルシリル化剤である。典型的なトリメチルシリル化剤に は、Ｎ，Ｏ−ビス(トリメチルシリル)アセトアミド、アリルトリメチルシラン、 Ｎ， Ｏ−ビス(トリメチルシリル)カルバメート、Ｎ，Ｎ−ビス(トリメチルシリル)メ チルアミン、ビス(トリメチルシリル)サルフェート、Ｎ，Ｏ−ビス(トリメチル シリル)トリフルオロアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ビス(トリメチルシリル)尿素、ト リメチルシラン、エチルトリメチルシリルアセテート、ヘキサメチルジシラン、 ヘキサメチルジシラザン、ヘキサメチルジシロキサン、ヘキサメチルジシリルチ アン、（イソプロフェニルオキシ）トリメチルシラン、１−メトキシ−２−メチ ル−１−トリメチル−シロキシ−プロペン、（メチルチオ）トリメチルシラン、 メチル３−トリメチルシロキシ−２−ブテノエート、Ｎ−メチル−Ｎ−トリメチ ルシリルアセトアミド、メチルトリメチルシリルアセテート、Ｎ−メチル−Ｎ− トリメチルシリルヘプタ−フルオロブチルアミド、Ｎ−メチル−Ｎ−トリメチル シリル−トリフルオロアセトアミド、（フェニルチオ）トリメチルシラン、トリ メチルブロモシラン、トリメチルクロロシラン、トリメチルヨードシラン、４− トリメチルシロキシ−３−ペンタン−２−オン、Ｎ−(トリメチルシリル)アセト アミド、トリメチルシリルアセテート、トリメチルシリルアジド、トリメチルシ リルベンゼンスルホネート、トリメチルシリルシアニド、Ｎ−トリメチルシリル ジエチルアミン、Ｎ−トリメチルシリルジメチルアミン、トリメチルシリルＮ， Ｎ−ジメチルカルバメート、１−(トリメチルシリル)イミダゾール、トリメチル シリルメタンスルホネート、４−(トリメチルシリル)モルホリン、３−トリメチ ルシリル−２−オキザロリジノン、トリメチルシリルトリクロロアセテート、ト リメチルシリルトリフルオロアセテート、およびトリメチルシリルトリフルオロ メタンスルホネートが含まれる。 より好ましいシリル化剤はＮ，Ｏ−ビス−(トリメチルシリル)アセトアミドで ある。Ｎ，Ｏ−ビス−(トリメチルシリル)アセトアミドは、式IIの活性エステル および／またはアミンに存在するカルボン酸基およびあらゆるヒドロキシ基を保 護するように働く。 トリメチルシリル保護基を用いるさらなる利点は、アミン／活性エステルのト リメチルシリル保護型はより溶解性であり、反応における収量が向上する傾向が あることである。また、限定されるものではないが、Ｎ原子のシリル化はアミノ 基を求核性攻撃に対して活性化する利点もあると考えられている。式(Ｉ)の活 性エステルおよび式(II)のアミン上のカルボン酸基を保護することにより、活性 エステルおよびアミンをカップリングさせ、式(III)の化合物を形成することが できる。 該反応は好ましくは約２５℃〜約１００℃、より好ましくは約４０℃〜約８０ ℃、最も好ましくは約５０℃〜約６０℃の温度で生じる。 該反応は溶媒中で生じるべきである。ジメチルホルムアミド、酢酸エチル、塩 化メチレン、トルエンまたはアセトニトリルのようなあらゆる非反応性有機溶媒 が適している。好ましい溶媒はジメチルホルムアミドである。 測定可能な量の生成物を生じるには約５時間〜７０時間かかる。反応は好まし くは約１０時間〜約６０時間、より好ましくは約１６時間〜約４８時間行なわれ る。 製造される化合物数を最大にするには、典型的には式（Ｉ）のある化合物を作 製し、次いでこれを式(II)の別の化合物と反応させ、式(III)の抗葉酸化合物を 形成させる。式Ｉの化合物は式(IV)： で示される酸を、知られた条件下でアルコールと反応させることにより製造する ことができる。例えば、活性エステルがＮ−ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ ）エステルである場合は、式(IV)の化合物を、知られた条件下(１，３−ジシク ロヘキシルカルボジミドを加えた後、室温で約２４時間攪拌するような)で、ジ メチルホルムアミド（ＤＭＦ）のような適切な溶媒中でＮ−ヒドロキシスクシン イミド（ＮＨＳ）と反応させる。好ましい活性エステルはＮ−ヒドロキシスクシ ンイミドエステルである。 式(IV)の化合物は、ピロロ[2,3-d]ピリミジニル融合環系抗葉酸物質化学の分 野で知られた技術を用いて製造することができる（例えば、Akimotoらの米国特 許第5,106,974号、Akimotoらの、米国特許第4,997,838号、Taylorらの、米国特 許第4,818,819号、Taylorらの、米国特許第5,028,608号、Taylorらの、米国特許 第5,344,932号、Taylorらの、米国特許第5,254,687号、Barnettらの米国特許第5 ,416,211号、Skimotoらの米国特許第5,403,843号、およびSynthesis and Antitu mor Activity of Pyrrolo[2,3-d]Pyrimidine Antiforlates with a Bridge Chai n Containing a Nitrogen Atom，Asoら、Chem.Phar.Bull.,43(2)256-261(1995) （これらの内容は本明細書の一部を構成する）参照）。 が５，６−ジヒドロピロロ[2,3-d]ピリミジン−イル融合環系である場合は、式( IV)の化合物は「The Synthesis of N-{2-Amino-4-Substituted[(Pyrrolo[2,3-d] Pyrimidin-5-yl)Ethyl]Benzoyl}-L-Glutamic Acids as Antineoplastic Agents 」，ShihおよびGossett，Heterocycles,Vol.35,No.2,1993に記載の方法にしたが って製造することができる。 式(II)のアミンは当該分野で知られた標準的技術によって製造することができ る(例えば、Organic Chemistry、828-843頁、Morrison & Boyd,第６版、1992、P rentice-Hall,Inc.、およびAdvanced Organic Chemistry，J.March,第４版、199 2、John Wiley and Sons,Inc.参照）か、またはSigma chemical Company,P.O.Bo x14508,St.Louis,MO63178のような標準的試薬供給会社から得ることができる。 式(III)の化合物を製造するための化合物（Ｉ）と化合物(II)の反応は、適切 な強塩基の存在下でも生じ得る。そのような適切な強塩基にはＮａＯＨ、ＫＯＨ などが含まれる。好ましい強塩基はＮａＯＨである。 式(III)の抗葉酸化合物を合成した後、試験または使用するのに適した抗葉酸 化合物を得るために該化合物を後処理する必要がある。本発明の方法の利点は、 以下の工程を行なうことにより反応混合物から式(III)の化合物が単離される急 速後処理手順を含むことである。 ａ）所望により適切なジアミンを加え、 ｂ）適切な水性酸を加え、 ｃ）その溶媒から生成物を分離し、 ｄ）回収し、洗浄し、乾燥させるために生成物を物理的に製造し、 ｅ）生成物を回収し、洗浄し、乾燥させる。 適切なジアミンは非反応活性エステルと反応してアミン機能性を有する生成物 を作り出すことができるあらゆるジアミンである。次に、アミン機能性を有する この生成物を、非反応ＨＮＲ1Ｒ2と一緒に反応混合物から洗い出すことができる 。そのような適切なジアミンの一つはエチレンジアミンである。該ジアミンを加 えることは好ましいが、所望により行なわれる。 適切な酸はＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＩ、およびＨＦからなる群から選ばれる無機酸 である。好ましい適切な酸はＨＣｌである。最も好ましい酸は１Ｎ水性ＨＣｌで ある。 生成物のその溶媒からの分離は、当該分野で知られたあらゆる技術によって行 なうことができる。そのような方法の一つは、溶媒を加熱して生成物から溶媒を 除去することである。溶媒が高沸点溶媒である場合は、別の溶媒または溶媒混合 物を加えることにより、より低い温度で沸騰させて除去することができるより低 沸点の共沸混合物を形成することができる。より低沸点の共沸混合物を作製する のに用いる典型的な溶媒は、ｏ−キシレン、ｍ−キシレン、ｐ−キシレン、トル エン、ベンゼン、およびその混合物からなる群から選ぶことができる。この目的 のために最も好ましい溶媒はｏ−キシレン、ｍ−キシレン、およびｐ−キシレン である。 回収し、洗浄し、乾燥させるための生成物の物理的調製には、固まった生成物 を粉砕して濾過または蒸発といったあらゆる適切な技術によって容易に回収する ことができるような十分に小さな粒子とすることが含まれる。回収後、生成物を 洗浄し、乾燥させる。生成物を粉砕するにはあらゆる方法を用いることができる 。好ましい方法は酸存在下で生成物を超音波処理することである。 回収、洗浄、および乾燥は、有機化学の分野の標準的技術を用いて達成するこ とができる。例えば、生成物は、Buchner漏斗で濾過し、次に水、次いでエーテ ルで洗浄し、さらに減圧オーブン中で乾燥させることにより回収することができ る。 この非伝統的後処理および精製手順に従うことにより、クロマトグラフィーの ような時間のかかる伝統的分離技術が必要でなくなり、所要時間が有意に減少す る。 本発明にはすべての化合物の医薬的に許容される塩および溶媒和物が含まれる 。本発明の医薬的に許容される塩は、典型的には、１またはそれ以上の適切な酸 性または塩基性機能性を有する式(III)の化合物を等モルまたはわずかに過剰量 の塩基または酸と反応させることにより形成される。一般的には反応体を、酸付 加塩についてはジエチルエーテルまたはベンゼン、または塩基付加塩については 水もしくはアルコールのような相互溶媒中で混合する。塩は通常、約１時間〜約 １０日間以内に溶液から沈殿し、濾過または他の伝統的方法により単離すること ができる。 さらに、本発明の化合物のいくつかは水または普通の有機溶媒と溶媒和物を形 成してよい。そのような溶媒和物は本発明の化合物に含まれる。 これら化合物の酸部分を、当該分野で知られた技術を用いて修飾し、エステル を形成してよい。これらエステル化合物は典型的には酸水素の代わりにＣ1−Ｃ4 アルキル部分を含む。これらエステル中間体も本発明の一部であると考えられる 。 本発明の化合物はあらゆる哺乳動物に投与してよい。すべての哺乳動物のうち 、ヒトが最もこれら化合物の投与による利益を受けると考えられる。 本発明の化合物は抗新生物剤である。本発明の態様は、感受性新生物の治療を 要する哺乳動物、好ましくはヒトに対するそのような治療方法を提供する。本化 合物は、限定されるものではないが、癌、肉腫、メラノーマ、結腸直腸、絨毛癌 、前立腺、白血病、乳房、扁平上皮もしくは小細胞肺癌、非小細胞肺癌、卵巣、 精巣、腺癌、上皮、リンパ肉腫、膵、頭部ならびに頚部、腎、骨および肝癌を含 む新生物または「癌」の増殖を阻害するのに有用である。 本化合物は、ある腫瘍細胞系の増殖を阻害する能力、および標準ＩＣ50および Ｋｉ阻害定数として報告されたデータについて検討される。 本発明の化合物は哺乳動物、好ましくはヒトの乾癬および関節炎を治療するの にも有用である。 本発明の化合物は経口的にか、非経口的に、または吸入手段によるか、または 坐薬の挿入により投与することができる。化合物は個々にかまたは組み合わせて 、好ましくは非経口的に、通常医薬組成物の形で投与することができる。非経口 的 投与経路には、筋肉内、髄膜内、皮下、静脈内、動脈内、眼窩内、包内、髄腔内 、および胸骨内が含まれる。錠剤およびカプセル剤を含む経口投与剤形には、単 位用量あたり薬剤１〜３０００ｍｇを含む。１−１００ｍｇ／ｍＬを含む等張塩 溶液は非経口投与に用いることができる。 組成物は医薬の分野でよく知られた方法により製造され、少なくとも１つの活 性化合物を含む。したがって、本発明には、活性成分の１またはそれ以上の式(I II)の化合物を、少なくとも１つの医薬的に許容される担体、希釈剤または賦形 剤と一緒に含む医薬組成物も含まれる。 本発明の組成物および１またはそれ以上の式(III)の他の化合物を含む組成物 を製造するには、活性成分を、通常、賦形剤と混合するか、賦形剤によって希釈 するか、またはカプセル、サシェー、紙または他の容器の形であり得るような担 体内に封入する。賦形剤を希釈剤として用いる場合は、該賦形剤は、活性成分の ビークル、担体、または媒質として作用する固体、半固体、または液体物質であ ってよい。すなわち、該組成物は、錠剤、丸剤、粉末剤、エリキシル剤、懸濁剤 、エマルジョン剤、溶液剤、シロップ剤、軟および硬ゼラチンカプセル剤、坐剤 、無菌注射用溶液、および無菌包装粉末剤の形であり得る。 適切な賦形剤の例には、乳糖、ブドウ糖、ショ糖、ソルビトール、マンニトー ル、デンプン、アラビアゴム、ケイ酸カルシウム、微晶質セルロース、ポリビニ ルピロリドン、セルロース、水、シロップ、およびメチルセルロースが含まれ、 該製剤はさらにタルク、ステアリン酸マグネシウム、鉱物油のような潤滑剤、湿 潤剤、乳化剤、および懸濁化剤、メチル−、およびプロピル−ヒドロキシベンゾ エートのような保存料、甘味料、または香味料を含むことができる。本発明の組 成物は当該分野でよく知られた方法を用いて患者に投与した後に活性成分が急速 にか、持続して、もしくは遅れて放出されるように製剤化することができる。 該組成物は、各用量に、通常、活性成分を体表面積１ｍ2あたり約０．１ｍｇ （ｍｇ／Ｍ2）〜約３０００ｍｇ／Ｍ2、より通常は約１０ｍｇ／Ｍ2〜約２５０ ｍｇ／Ｍ2含む単位投与剤形に製剤化されるのが好ましい。用語「単位投与剤形 」は、各単位が所望の治療効果を生じるように計算された予め決定された量の活 性物質を適切な医薬的賦形剤と一緒に含む、ヒト対象および他の哺乳動物のた めの単位用量として適した物理的に分離した単位を表す。 しかしながら、実際に投与される量、および投与頻度は、病状の相対的重症度 、投与する化合物の選択、個々の患者の年齢、体重、および反応、および選択す る投与経路を含む関連環境に照らして医師または獣医師により決定されると理解 されよう。したがって、上記用量範囲は本発明の範囲を何ら限定するものではな い。実施例 以下の製造例および実施例は当業者が本発明をより明確に理解し、実施するこ とができるように提供される。それらは単に本発明の実例および典型であって、 本発明の範囲を何ら限定するものではない。 合成プロトコールの後の、用語「ＮＭＲ」、「ＩＲ」、「ＵＶ」、または「Ｍ Ｓ」は、それぞれ核磁気共鳴スペクトル、赤外線スペクトル、紫外線スペクトル 、または質量分析法が行なわれたことを表し、該データは標記生成物と一致した 。本実施例で用いている他のすべての用語および略語は、特記しない限りそれら の通常の意味を有する。例えば、「℃」は摂氏温度を示し、また、「ＤＭＦ」は ジメチルホルムアミドを、「ｇ」はグラムまたはグラム（複数）を、「ｈ」は時 間または時間（複数）を、「ｋＰａ」はキロパスカルを、「Ｌ」はリットルまた はリットル（複数）を、「ｍｇ」はミリグラムまたはミリグラム（複数）を、「 ｍＬ」はミリリットルまたはミリリットル（複数）を、「ｍｏｌ」はモル（複数 ）を、「ｍｍｏｌ」はミリモルまたはミリモル（複数）を、「Ｎ」は規定または 規定度を、「ｐｓｉ」はポンド（複数）／平方インチを、「ＲＴ」は室温を表す 。製造例１ 工程１:エチル４，４−ジエトキシ−２−シアノ−ブタノエートの合成 エチルシアノアセテート（５５０ｍＬ）５．１７ｍｏｌ）、ブロモジジエチル アセタール（１５５ｍＬ、１．０３ｍｏｌ）、粉末炭酸カリウム（１４０ｇ、１ ．０１ｍｏｌ）、およびヨウ化ナトリウム（２０．１ｇ、０．１３ｍｏｌ）の攪 拌 混合物を１３0℃で４時間加熱した。混合物を室温に冷却し、水（１．２Ｌ）で 希釈し、次いでジエチルエーテル（４ｘ１Ｌ）で抽出した。混合有機物を塩水（ ３ｘ２５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、次いで濃縮して褐色油状物 を得、これを減圧下で蒸留して透明油状の生成物（９９．１０ｇ、４２％）を得 た。 工程２：２−メチル−３Ｈ−４−オキソ−５−(２，２−ジエトキシエチル)−６ −アミノ−ピリミジンの合成 ナトリウム金属（８．１０ｇ、３５３ｍｍｏｌ）を乾燥蒸留メタノール（１０ ０ｍＬ）に加え、０．５時間攪拌した。メチルアセトアミジン（１１．１３ｇ、 １１７ｍｍｏｌ）を加え、得られる混合物を０．５時間還流し、次いで室温に冷 却した。次に、工程１から得られる生(き)シアノエステル（２６．８３ｇ、１１ ７ｍｍｏｌ）を加え、得られる混合物を１．５時間還流した。溶媒を減圧下で除 去し、得られる残留物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ｐＨを濃ＨＣｌで６に調整 して沈殿物を生じさせ、これを濾過し、乾燥させて白色固体の該ピリミジン（１ ９．１５ｇ、６８％）を得た。 工程３：２−メチル−３Ｈ−４−オキソーピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの合 成 １Ｎ水性ＨＣｌ（２１０ｍＬ）中の工程２からのピリミジンジエチルアセター ル（１９ｇ、７８．８０ｍｍｏｌ）の懸濁液を室温で４時間攪拌した。反応混合 物を濾過し、固形物を水（１Ｌ）、ジエチルエーテル（１Ｌ）で洗浄し、次いで 乾燥して白色固体の該ピロロピリミジン（１１．７０ｇ、９９％）を得た。 理論値：Ｃ、５６．３７；Ｈ、４．７３；Ｎ、２８．１７％ 実測値：Ｃ、５６．０９；Ｈ、４．６２；Ｎ、２７．９２％。 工程４：２−メチル−３Ｈ−４−オキソ−５−ヨードーピロロ[２，３−ｄ]ピリ ミジンの合成 ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−メチル−３Ｈ−４−オキソ−ピロロ［２，３−ｄ］ ピリミジン(２５０ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ)およびＮ，Ｏ−ビス(トリメチルシ リル)アセトアミド（３．８ｍＬ、１５．４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液を窒素下で２ 時間、４０℃に加熱した。次に、混合物を氷／塩水浴中で−８℃に冷却し、Ｎ− ヨード−スクシンイミド（１．５５ｇ、６．８８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合 物を０．７５時間攪拌し、次いで水（５ｍＬ）で反応を止めて沈殿物を得、これ を濾過し、水洗し、次いで乾燥させて淡黄色固体の該ヨウ化物（１．７７ｇ、９ ６％）を得た。 Ｃ7Ｈ6Ｎ3ＩＯに対する 理論値：Ｃ、３０．５７；Ｈ、２．２０；Ｎ、１５．２７％ 実測値：Ｃ、３０．５６；Ｈ、２．２６；Ｎ、１５．０２％。 工程５：２−メチル−３Ｈ−４−オキソ−５−(トリメチルシリルエチン)−ピロ ロ[２，３−ｄ]ピリミジンの合成 ＤＭＦ（１２０ｍＬ）中の、工程４で得られるヨウ化物（２１ｇ、７６．４ｍ ｍｏｌ）およびＮ，Ｏ−ビス(トリメチル)アセトアミド(４２ｍＬ、１７０．３ ｍｍｏｌ)の攪拌溶液を窒素下で２時間、４０℃に加熱した。反応溶液を室温に 冷却し、次いでトリメチルシリルアセチレン（１６．２ｍＬ、１１４．５ｍｍｏ ｌ）、ヨウ化銅(II)（１．４５ｇ、７．６ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン （１１．７ｍＬ、８４．１ｍｍｏｌ）を加え、次いで予め形成したＤＭＦ （１１ｍＬ）中の塩化パラジウム（１． ５ｇ）7．６ｍｍｏｌ）およびトリフ ェニルホスフィン（４．０ｇ、１５． ４ｍｍｏｌ）の触媒混合物を加えた。得 られる混合物を室温で１８時間攪拌し、アセトニトリル（５１０ｍＬ）で希釈し 、反応混合物を焼結ガラス漏斗で濾過した。急速攪拌濾過物に水（１５ｍＬ）を 滴加して固形物を沈殿させ、これを濾過し、新鮮アセトニトリル（５００ｍＬ） ですすぎ、乾燥させて淡緑色固体の生成物を得た（１３．７ｇ、７３％）。 Ｃ12Ｈ15Ｎ3Ｏに対する 理論値：Ｃ、５８．７４；Ｈ、６．１６；Ｎ、１７．１３％ 実測値：Ｃ、５８．４６；Ｈ、５．９６；Ｎ、１７．１２％。 工程６：２−メチル−３Ｈ−４−オキソ−５−エチンピロロ[２，３−ｄ]ピリミ ジンの合成 乾燥ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の工程５で得られるＴＭＳ−ピロロピリミジン（ １１．０ｇ、４４．９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、室温でテトラ−ｎ−ブチルアン モニウムフロリド（１２．３ｇ、４７．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で ４時間攪拌し、次いで氷酢酸（３．４ｍＬ）を加え、次いで水（２００ｍＬ）を 加えて固形物を沈殿させ、これを濾過し、水（５００ｍＬ）で洗浄し、乾燥して 黄褐色固体の該アセチレンを得た（５．７ｇ、７３％）。 工程７：２−メチル−３Ｈ−４−オキソ−５−(２−(４−カルボキシフェニル) エチニル)ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジンの合成 乾燥アセトニトリル（６５ｍＬ）中の、工程６で得られるピロロピリミジン（ ２．２６ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）、ｐ−ヨード安息香酸（３．２４ｇ、１３．０ ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｏ−ビス(トリメチルシリル)アセトアミド（１１ｍＬ、 ４４．６ｍｍｏｌ）の攪拌混合物を窒素下で４時間、４０℃に加熱する。トリエ チルアミン（３．４ｍＬ、２４．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を乾燥窒素で２０ 分間脱酸素化した。予め調製した、アセトニトリル（１０ｍＬ）中に塩化パラジ ウム（１１９ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（３４７ ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を含む触媒混合物を３時間加熱還流した。反応混合物 を０℃に冷却し、水（１．８ｍＬ）を滴加して固形物を沈殿させ、これを濾過し 、アセトニトリルですすぎ、乾燥させて灰色固体の結合生成物を得た（３．１５ ｇ、８２％）。 工程８：４−{[２−メチル−３Ｈ−４−オキソ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン −５−イル]エタ−２−イル}安息香酸（式（ＩＶ）の化合物）の合成 ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）中の、工程７で得られるアセチレン（３ ．１ｇ、１０．５８ｍｍｏｌ）および５％Ｐｄ／Ｃ（１．５ｇ）の混合物を６０ ｐｓｉ（４１４ｋＰａ）Ｈ2下、５０℃で２４時間攪拌した。混合物をCelite（ 登録商標）５２１濾過物質で濾過して触媒を除去し、濾液をその最初の量の〜１ ／５に濃縮した。メタノール（２５ｍＬ）を加えて固形物を沈殿させ、これを濾 過し、メタノール（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて灰色固体の生成物を得た（ １．４５ｇ、４６％）。 工程９：４−{[２−メチル−４−オキソ−３Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン −５−イル]エタ−２−イル}安息香酸（Ｎ−スクシンイミドエステル）「活性エ ステル」（式（Ｉ）の化合物）の合成 ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中の、工程８で得られるカルボン酸（１． ３ｇ、４．４ｍｍｏｌ）およびＮ−ヒドロキシスクシンイミド（７５６ｍｇ、６ ．６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、窒素化、室温で１，３−ジクロロヘキシルカルボ ジイミド（１．４ｇ、６．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２４時間攪拌し 、次いで濾過してジシクロヘキシル尿素を除去した。濾過物を減圧下で濃縮し、 得られた残留物を２０％メタノール／酢酸エチル（５０ｍＬ）中で超音波処理し て固形物を得、これを濾過し、酢酸エチル（７５ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥さ せて灰色固体の活性エステル（１．２ｇ、６９％）を得た。 製造例２ 工程１：１−[２−メチル−３Ｈ−４−オキソ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン −５−イル]−２−[２−カルボキシチエン−５−イル]エチンの合成 アセトニトリル（６５ｍＬ）中の、製造例１の工程１〜６で得られる２−メチ ル−３Ｈ−４−オキソ−５−エチンピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン（２．２５ｇ 、１３．０ｍｍｏｌ）、２−ブロモチオフェン−５−カルボン酸（２．７１ｇ、 １３．０ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（ １１ｍＬ、４４．６ｍｍｏｌ）の混合物を窒素下で４時間、４０℃に加熱した。 トリエチルアミン（３．４ｍＬ、２４．４ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を窒素 で２０分間脱酸素化した。予め調製した、アセトニトリル（１０ｍＬ）中に塩化 パラジウム（１１９ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、およびトリフェニルホスフィン （３４７ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を含む触媒混合物を加え、次いで、得られる 混合物を３時間加熱還流した。次に、反応混合物を０℃に冷却し、水（１．８ｍ Ｌ）を滴加して沈殿物を形成させ、これを濾過し、アセトニトリルで洗浄し、乾 燥させて灰色固体の生成物を得た（３．５７ｇ、９２％）。工程２：{２−[(２−メチル−３Ｈ−４−オキソ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジ ン−５−イル]エタ−２−イル]チオフェン−５−イル}カルボン酸の合成 ジメチルホルムアミド（７５ｍＬ）中の、製造例２の工程１で得られるアセチ レン（３．４ｇ、１１．２６ｍｍｏｌ）および５％Ｐｄ／Ｃ（３．４ｇ）の混合 物を６０ｐｓｉ（４１４ｋＰａ、Ｈ2下、５0℃で２４時間攪拌した。混合物をCe lite（登録商標）５２１濾過物質で濾過して触媒を除去し、濾液をその最初の量 の〜１／５に濃縮した。メタノール（２５ｍＬ）を加えて固形物を沈殿させ、こ れを濾過し、メタノール（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて灰色固体の生成物を 得た（１．２６ｇ、３７％）。 工程３：{２−[(２−メチル−３Ｈ−４−オキソ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジ ン−５−イル)エタ−２−イル]チオフェン−５−イル}カルボン酸（Ｎ−スクシ ンイミドエステル）「活性エステル」（式Ｉの化合物）の合成 Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）中の、製造例２の工程２で得られ るカルボン酸（１．２ｇ、３．８ｍｍｏl）およびＮ−ヒドロキシスクシンイミ ド（６６１ｍｇ、５．８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、窒素化、室温で１，３−ジク ロロヘキシルカルボジイミド（１．２ｇ、５．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を 室温で２４時間攪拌し、次いで濾過してジシクロヘキシル尿素を除去した。濾過 物を減圧下で濃縮し、得られた残留物を２０％メタノール／酢酸エチル（５０ｍ Ｌ）中で超音波処理して固形物を得、これを濾過し、酢酸エチル（７５ｍＬ）で 洗浄し、次いで乾燥させて灰色固体の活性エステル（９５０ｍｇ、５９％）を得 た。 製造例３ {２−フルオロ−４−[(２−アミノ−３Ｈ−４−オキソ−ピロロ[２，３−ｄ]ピ リミジン−５−イル]−エタ−２−イル]}安息香酸（Ｎ−スクシンイミドエステ ル）の製造 工程１：２−アミノ−３Ｈ−４−オキソ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジンの合成 Ｈ2Ｏ（４００ｍＬ）中の２，４−ジアミノ−６−ヒドロキシピリミジン（４ ０ｇ、３１７ｍｍｏｌ）の懸濁液にＮａＨＣＯ3（６６．６１g、７９３ｍｍｏｌ ）を加え、混合物を５０℃に加熱した。クロロアセトアルデヒド（Ｈ2Ｏ中５０ ％、２８．６ｇ、４６ｍＬ、３６５ｍｍｏｌ）を４０分間かけて滴加し、反応物 を１時間攪拌した。混合物を５〜１０℃に冷却し、生成物を濾過した。濾過した 生成物をＨ2Ｏで洗浄し、Ｈ2Ｏ（１３０ｍＬ）で再度スラリーとし、濾過し、乾 燥させて褐色固体の生成物３６．２４ｇ（７６％）を得た。 工程２：２−ｔ−ブチルアセトアミジル−３Ｈ−４−オキソ−ピロロ[２，３− ｄ]ピリミジンの合成 ２−アミノ−３Ｈ−４−オキソ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン（３３．５ｇ 、２２３ｍｍｏｌ）、ピバル酸無水物（１６６．２ｇ、１８０ｍＬ、８９３ｍｍ ｏｌ）、および４−ジメチルアミノピリジン（１．３６ｇ、１１．１ｍｍｏｌ） の混合物を１２０℃に加熱し、２時間攪拌した。反応物を４０℃に冷却し、攪拌 しながらＥｔ2Ｏ（４００ｍＬ）に加えた。沈殿した生成物を濾過し、Ｅｔ2Ｏで 洗浄し、Ｅｔ2Ｏ（３００ｍＬ）中で再度スラリーとし、これを濾過し、乾燥し て黄褐色固体の生成物３６．７２ｇ（７０％）を得た。工程３：２−ｔ−ブチルアセトアミジル−３Ｈ−４−オキソ−５−(トリメチル シリルエチン)−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジンの合成 ＤＭＦ（１２５ｍＬ）中の２−ｔ−ブチルアセトアミジル−３Ｈ−４−オキソ −ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン（３２．９ｇ、１４０ｍｍｏｌ）の懸濁液にＮ ，Ｏ−ビス(トリメチルシリル)アセトアミド（６２．８ｇ、７６ｍＬ、３０９ｍ ｍｏｌ）を加え、反応物を４０℃で１．５時間攪拌した。次に、反応物を０℃に 冷却し、Ｎ−ヨードスクシンイミド（３７．９ｇ、１６８ｍｍｏｌ）を加 えた。得られた混合物を、徐々に室温に温めながら２時間攪拌した。別のフラス コ中で、ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の塩化パラジウム（II）（２．４９ｇ、１４．０ ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（７．３７ｇ、２８．１ｍｍｏｌ）の 混合物をＲＴで３０分間攪拌した。ヨウ化銅(Ｉ)（２．６７ｇ、１４．０ｍｍｏ ｌ）、トリエチルアミン（１７．０ｇ、２３．５ｍＬ、１６８ｍｍｏｌ）、およ び(トリメチルシリル)アセチレン（２５．０ｇ、２５４ｍｍｏｌ）をピロロピリ ミジン反応物、次いでトリフェニルホスフィン−塩化パラジウム混合物に加えた 。得られた混合物をＲＴで１８時間攪拌し、次いでＣＨ3ＣＮ（１０００ｍＬ） で希釈し、濾過してあらゆる不溶性物質を除去した。次に、水（３１ｍＬ）を攪 拌しながら加え、得られた固形物を濾過し、ＣＨ3ＣＮで洗浄し、次いで減圧下 で乾燥させて褐色固体の生成物２３．８４ｇ（５１％）を得た。工程４：２−ｔ−ブチルアセトアミジル−３Ｈ−４-オキソ−５−エチン−ピロ ロ[２，３−ｄ]ピリミジンの合成 ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の２−ｔ−ブチルアセトアミジル−３Ｈ−４-オキソ −５−(トリメチルシリルエチン)−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン（１９．５５ ｇ、５９．２ｍｍｏｌ）の溶液にテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフロリド（１ ５．４７ｇ、５９．２ｍｍｏｌ）を加え、反応物をＲＴで１．５時間攪拌した。 酢酸（４．４ｍＬ）、次いでＨ2Ｏ（２００ｍＬ）を加えた。得られた固形物を 濾過し、Ｈ2Ｏで洗浄し、減圧下で乾燥して褐色固体の生成物１２．９４ｇ（８ ５％）を得た。 工程５：１−(２−ｔ−ブチルアセトアミジル−３Ｈ−４−オキソ−ピロロ[２， ３−ｄ]ピリミジン−５−イル)−２−(３−フルオロ−４−カルボニルメトキシ フェニル)エチンの合成 アセトニトリル（２００ｍＬ）中の、２−ｔ−ブチルアセトアミジル−３Ｈ− ４−オキソ−５−エチン−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン（１０．０ｇ、３８． ７５ｍｍｏｌ）、メチル２−フルオロ−４−ヨードベンゾエート（１１．９ｇ、 ４２．６３ｍｍｏｌ）、およびビス−トリメチルシリルアセトアミド（２１ｍＬ 、８５．１３ｍｍｏｌ）の混合物を窒素下で２．５時間４０℃に加熱した。トリ −エチルアミン（１０ｍＬ、７１．７０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２０分間脱 気した。次に、アセトニトリル（３５ｍＬ）中に塩化パラジウム（３４３ｍｇ、 １．９３ｍｍｏｌ）およびトリ−フェニルホスフィン（１．０２ｇ、３．８７ｍ ｍｏｌ）を含む触媒混合物を加え、得られた混合物を２．５時間還流する。室温 に冷却した後、反応混合物を濾過し、水（５．０ｍＬ）を滴加して沈殿物を形成 させ、これを回収してアセトニトリル（１２５ｍＬ）ですすぎ、乾燥させて黄褐 色固体の生成物（１１．９２ｇ、７５％）を得た。 Ｃ21Ｈ19Ｎ4Ｏ4Ｆに対する 理論値：Ｃ、６４．５４；Ｈ、４．９２；Ｎ、１０．２６；Ｆ、４．６ ４％ 実測値：Ｃ、６０．７６；Ｈ、４．７１；Ｎ、１３．４３；Ｆ、６．３ ５％。 工程６：{２−フルオロ−４−[(２−ｔ−ブチルアセトアミジル−３Ｈ−４−オ キソ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル)−エタ−２−イル]}安息香酸 メチルエステルの合成 ＤＭＦ（１４０ｍＬ）中の、製造例３の工程５で得られるアセチレン（１１． ９ｇ、２９．０ｍｍｏｌ）および５％Ｐｄ／Ｃ（６．０ｇ）の混合物を６０ｐｓ ｉ（４１４ｋＰａ）Ｈ2下、室温で２４時間攪拌した。混合物をCelite（登録商 標）５２１濾過物質で濾過して触媒を除去し、濾液を少量に濃縮し、メタノール （５０ｍＬ）を加えた。生成物を濾過し、メタノール（７５ｍＬ）で洗浄し、乾 燥させて黄褐色固体を得た（７．１ｇ、５９％）。 Ｃ21Ｈ23Ｎ4Ｏ4Ｆに対する 理論値：Ｃ、６０．８６；Ｈ、５．５９；Ｎ、１３．５２；Ｆ、４．５ ８％ 実測値：Ｃ、６０．９３；Ｈ、５．６６；Ｎ、１３．７４；Ｆ、４．５ ２％。 工程７：{２−フルオロ−４−[(２−アミノ−３Ｈ−４−オキソ−ピロロ[２，３ −ｄ]ピリミジン−５−イル)−エタ−２−イル]}安息香酸の合成 製造例３の工程６から得られる保護アミノ酸（７．０ｇ、１６．９ｍｍｏｌ） をエタノール（２３５ｍＬ）中のｐ−トルエンスルホン酸（７．１ｇ、３７．２ ｍｍｏｌ）と混合し、一夜（１８時間）還流した。室温に冷却した後、固形物を 回収し、新鮮エタノールですすいだ。乾燥させずに固形物を水性ＮａＯＨ（１０ ０ｍＬ、１Ｎ）にとり、４５℃で２時間攪拌した。室温に冷却した後、溶液を水 性ＨＣｌ（１Ｎ）でｐＨ３に調整した。得られた固形物を吸引濾過により回収し 、水ですすぎ、次いで乾燥させて黄褐色固体の生成物（４．９６ｇ、９４％）を 得た。 Ｃ15Ｈ13Ｎ4Ｏ3Ｆに対する 理論値：Ｃ、５６．９６；Ｈ、４．１４；Ｎ、１７．７１；Ｆ、６．０ １％ 実測値：Ｃ、５３．０６；Ｈ、４．１４；Ｎ、１６．６５；Ｆ、５．２ ０％。 工程８：{２−フルオロ−４−[(２−アミノ−３Ｈ−４-オキソ−ピロロ[２，３ −ｄ]ピリミジン−５−イル)−エタ−２−イル]}安息香酸（Ｎ−スクシンイミド エステル）の合成 ＤＭＦ（８０ｍＬ）中の、製造例７の工程３で得られる酸（４．８０ｇ、１５ ．２ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（２．１０ｇ、１８．３ｍｍｏ ｌ）、および１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド（ ３．５０ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）の混合物を窒素下、室温で２４時間攪拌した。 反応混合物を濃縮し、残留物を水性ＨＣｌ（１００ｍＬ、１Ｎ）中で超音波処理 した。固形物を濾過し、水（１５０ｍＬ）ですすぎ、乾燥させて黄色固体の該エ ステルを得た（５．８３ｇ、９２％）。 Ｃ19Ｈ16Ｎ5Ｏ5Ｆに対する 理論値：Ｃ、５５．２１；Ｈ、３．９０；Ｎ、１６．９４％ 実測値：Ｃ、５２．１４；Ｈ、４．０１；Ｎ、１５．９４％。製造例４ ４−[(２−アミノ−３Ｈ−４−オキソ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イ ル)−エタ−２−イル]｝安息香酸（Ｎ−スクシンイミドエステル）の製造 工程１：４−[(２−ｔ−ブチルアセトアミジル−３Ｈ−４−オキソ−ピロロ[２ ， ３−ｄ]ピリミジン−５−イル)−エチン−２−イル]}安息香酸の合成 ＣＨ3ＣＮ（４ｍＬ）中の、製造例３の工程４から得られる該アセチレン（２ ５８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および４−ヨード安息香酸（２４８ｍｇ、１．０ｍ Ｌ）の溶液に、Ｎ−Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（６７１ｍｇ、 ０．８２ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を４０℃で２時間攪拌した。別 のフラスコ中で、ＤＭＦ（１ｍL）中の塩化パラジウム（１１）（９ｍｇ、０． ０５ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（２６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の 混合物をＲＴで９０分間攪拌した。トリエチルアミン（１８２ｍｇ、０．２５ｍ Ｌ、１．８ｍｍｏｌ）をアセチレン混合物、次いでトリフェニルホスフインー塩 化パラジウム混合物に加えた。次に、反応物を２時間還流し、冷却し、Ｈ2Ｏ（ １ＮＨＣｌ ６〜８滴を含む１ｍＬ）を加えた。得られる固形物を濾過し、ＣＨ3 ＣＮで洗浄し、減圧下で乾燥させた。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマ トグラフィー（０．２５％ＡｃＯＨ／１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）で精製し、 黄褐色固体の生成物１１１ｍｇ（２９％）を得た。 工程２：４−[(２−ｔ−ブチルアセトアミジル−３Ｈ−４−オキソ−ピロロ[２ ，３−ｄ]ピリミジン−５−イル)−エタ−２−イル]｝安息香酸の合成 メタノール（１５ｍＬ）中の製造例４の工程１から得られるアセチレン（４９ ７ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、５％Ｐｄ／Ｃ（２５０ｍｇ）を加え、混 合物を６０ｐｓｉ（４１４ｋＰａ）Ｈ2下、５０℃で２４時間攪拌した。反応物 を濾過し、減圧下で濃縮し、メタノールでトリチュレートした。得られた固形物 を濾過し、乾燥して灰白色固体の生成物２３２ｍｇ（４６％）を得た。 工程３：４−[(２−アミノ−３Ｈ−４−オキソ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン −５−イル)−エタ−２−イル]｝安息香酸の合成 ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）中の製造例４の工程２から得られる保護アミン（５． ７６ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸１水和物（６． ３０ｇ、３３．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１６時間還流温度で攪拌した。反 応物を冷却し、得られた沈殿物を濾過し、ＥｔＯＨで洗浄し、減圧乾燥し、トシ ック(tosic)酸塩として生成物５．２２ｇ（７４％）を得た。試料を水性ＬｉＯ Ｈに溶解し、溶液を１Ｎ ＨＣｌでpＨ３に酸性化し、固形物を濾過し、Ｈ2Ｏで 洗浄し、減圧乾燥して黄褐色固体の生成物を得た。 工程４：４−[(２−アミノ−３Ｈ−４−オキソ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン −５−イル)−エタ−２−イル]安息香酸（Ｎ−スクシンイミドエステル）の合成 ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の製造例４の工程４から得られる酸（１０．０ｇ、３ ３．５ｍｍｏｌ）およびＮ−ヒドロキシスクシンイミド（４．２４ｇ、３６．９ ｍｍｏｌ）の溶液に、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（７．６１ｇ、 ３６．９ｍｍｏｌ）を加え、反応物をＲＴで一夜攪拌した。２０時間後、混合物 を濾過し、透明溶液を減圧下で濃縮した。粗生成物を２０％ｉＰｒＯＨ／ＥｔＯ Ａｃでトリチュレートして濾過し、次いで再度トリチュレートし、減圧乾燥して 白色固体の生成物１０．３６ｇ（７６％）を得た。 Ｃ19Ｈ17Ｎ5Ｏ5に対する 理論値：Ｃ、５７．７２；Ｈ、４．３３；Ｎ、１７．７１％ 実測値：Ｃ、５７．５４；Ｈ、４．４３；Ｎ、１７．４２％。製造例５ 注：製造例５すべてにおいて、「活性エステル」は製造例１、２、３、または ４のいずれかに記載の製造法により製造されたスクシンイミドエステルを表し、 用語アミンは式IIのアミン（すなわち、Ｒ1およびＲ2が前記と同意義であるＨＮ Ｒ1Ｒ2）を表す。 ５Ａ．迅速アナログプロセス（ＲＡＰ）一般的手順Ａ 乾燥ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の活性エステル（０．１２６ｍｍｏｌ ）、アミン（０．３８ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｏ−ビス(トリメチルシリル)アセ トアミド（０．２ｍＬ、０．８１ｍｍｏｌ）の混合物を窒素下で１８〜４８時間 、５５℃に加熱する。１Ｎ水性ＨＣｌ（０．０５ｍＬ）で反応を止め、次いで溶 媒を減圧下で除去して残留物を得、これをキシレン（６ｍＬ）を用いて共沸混合 物とし、高減圧下で乾燥させて残留するいかなる微量の溶媒をも除去する。残留 物を１Ｎ水性ＨＣｌ（１５ｍＬ）と共に〜０．５時間超音波処理し、得られる固 形物を濾過し、水（５ｍＬ）、ジエチルエーテル（５ｍＬ）で洗浄し、次いで乾 燥して固体の所望の生成物を得る。 ５Ｂ．迅速アナログプロセス（ＲＡＰ）一般的手順Ｂ 乾燥ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の活性エステル（０．１２６ｍｍｏｌ ）、アミン（０．３８ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｏ−ビス(トリメチルシリル)アセ トアミド（０．２ｍＬ、０．８１ｍｍｏｌ）の混合物を窒素下で１８時間、５５ ℃に加熱する。エチレンジアミン（〜２０当量）を加え、溶液を５５℃でさらに ０．５時間攪拌した。次に、１Ｎ水性ＨＣｌ（０．０５ｍＬ）で反応を止め、次 いで溶媒を減圧下で除去して残留物を得、これをキシレン（６ｍＬ）を用いて共 沸混合物とし、高減圧下で乾燥させていかなる微量の残留溶媒をも除去する。残 留物を１Ｎ水性ＨＣｌ（１５ｍＬ）と共に〜０．５時間超音波処理し、得られる 固形物を濾過し、水（５ｍＬ）、ジエチルエーテル（５ｍＬ）で洗浄し、次い で乾燥して固体の所望の生成物を得る。 ５Ｃ．迅速アナログプロセス（ＲＡＰ）一般的手順Ｃ ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の活性エステル（０．１２６ｍｍｏｌ）の 溶液に１Ｎ水性ＮａＯＨ（０．６３４ｍｍｏｌ）中のアミノ酸（０．６３４ｍｍ ｏｌ）の溶液を加え、溶液を窒素下で１８時間、５５℃に加熱する。次に、１Ｎ 水性ＨＣｌ（２ｍＬ）で反応を止める。次に、溶媒を減圧下で除去して残留物を 得、これをキシレン（６ｍＬ）を用いて共沸混合物とし、高減圧下で乾燥してい かなる微量の残留溶媒をも除去する。残留物を１Ｎ水性ＨＣｌ（１５ｍＬ）と共 に〜０．５時間超音波処理し、水（５ｍＬ）、ジエチルエーテル（５ｍＬ）で洗 浄し、次いで乾燥して固体の所望の生成物を得る。製造例６ 製造例７に用いるＬ−グルタミン酸の出発物質の製造：一般的スルホンアミドカ ップリング手順Ｄ 製造例４を用いて製造した活性エステル（７．５９ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）お よびＬ−グルタミン酸−α−ｔ−ブチルエステル（５．８５ｇ、２８．８ｍｍｏ ｌ）を一般的手順５Ａに従って1６時間反応させ、緑色固体のα−ｔ−ブチル− Ｎ−４−[(２−アミノ−３Ｈ−４−オキソ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５ −イル)−エタ−２−イル]ベンゾイル−Ｌ−グルタミン酸生成物（９．１ｇ、９ ８％）を得た。 製造例７ 一般的スルホンアミドカップリング手順Ｄ ジメチルホルムアミド中の、製造例６を用いて製造したＬ−グルタミン酸（１ 当量）、スルホンアミド（３当量）、およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ １当量）の混合物をジシクロヘキシルカルボジイミド（１．５当量）で処理し、 ＲＴで一夜攪拌する。反応物を濾過し、溶媒を減圧下で除去した。得られる粗生 成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０．５％ＡｃＯＨ含有ＭｅＯ Ｈ／ＣＨ2Ｃｌ2混合物）で精製し、固体の所望の生成物を得る。実施例１ Ｎ−α−４−[(２−メチル−３Ｈ−４−オキソ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン −５−イル)−エタ−２−イル]−ベンゾイル−Ｎ−Δ−ＢＯＣ−Ｌ−オルニチン の合成 製造例１の工程９から得られる活性エステル（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ） とＬ−ＢＯＣ−オルニチン（８８ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を一般的手順５Ａに 従って反応させ、灰色固体の生成物を得た（４０ｍｇ、６１％）。 実施例２ Ｎ−４−[(２−メチル−３Ｈ−４−オキソ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５ −イル)−エタ−２−イル]−ベンゾイル−Ｌ−バリンの合成 製造例１の工程９から得られる活性エステル（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ） およびＬ−バリン（７４ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を一般的手順５Ａに従って反 応させ灰色固体の生成物を得た（２８ｍｇ、５５％）。 実施例３ Ｎ−４−[(２−メチル−３Ｈ−４−オキソ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５ −イル−エタ−２−イル]−ベンゾイルグリシンの合成 製造例１の工程９から得られる活性エステル（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ） とグリシン（４８ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を一般的手順５Ａに従って反応させ 黄褐色固体の生成物を得た（３４ｍｇ、７５％）。 実施例４ Ｎ−{２−[(２−メチル−３Ｈ−４−オキソ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン− ５−イル)エタ−２−イル]チオフェン−５−イル}カルボニル−α−アミノアジ ピン酸の合成 製造例２の工程３から得られる活性エステル（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ） とα−アミノアジピン酸（４０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を一般的手順５Ａに従 って反応させ、黄色固体の生成物を得た（１３ｍｇ、２３％）。 実施例５ Ｎ−{２−[(２−メチル−３Ｈ−４−オキソ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン− ５−イル)エタ−２−イル]チオフェン−５−イル}−カルボニル−２−アミノ− ４−ホスホノブチル酸の合成 製造例２の工程３から得られる活性エステル（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ） とＤＬ−２−アミノ−４−ホスホノブチル酸（６８ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を 一般的手順５Ａに従って反応させ、灰色固体の生成物を得た（２２ｍｇ、３８％ ）。 実施例６ Ｎ−{２−[(２−メチル−３Ｈ−４−オキソ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン− ５−イル)エタ−２−イル]チオフェン−５−イル}−カルボニル−トランス−４ −(アミノメチル)シクロヘキサンカルボン酸の合成 製造例２の工程３から得られる活性エステル（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ） とトランス−４−(アミノメチル)シクロヘキサンカルボン酸（４０ｍｇ、０．２ ５ｍｍｏｌ）を一般的手順５Ａに従って反応させ、灰色固体の生成物を得た（１ ３ｍｇ、２３％）。 実施例７ Ｎ−{２−[(２−アミノ−３Ｈ−４−オキソ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン− ５−イル)エタ−２−イル]−ベンゾイル−Ｌ−アスパラギン酸の合成 製造例４の工程４から得られる活性エステル（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ） とＬ−アスパラギン酸（５０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を一般的手順５Ａに従っ て反応させ、桃色固体の生成物を得た（４３ｍｇ、８３％）。 実施例８ Ｎ−４−[(２−アミノ−３Ｈ−４−オキソ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５ −イル)エタ−２−イル]-ベンゾイル−Ｌ−アラニンの合成 製造例４の工程４から得られる活性エステル（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ） とＬ−アラニン（３４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の混合物を一般的手順５Ａに従 って反応させ、淡桃色固体の生成物を得た（４３ｍｇ、９１％）。 Ｃ18Ｈ19Ｎ5Ｏ4に対する 理論値：Ｃ、５８．５３；Ｈ、５．１８；Ｎ、１８．９６％ 実測値：Ｃ、５０．２６；Ｈ、４．９９；Ｎ、１６．５７％。実施例９ Ｎ−４−[(２−アミノ−３Ｈ−４−オキソ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５ −イル)エタ−２−イル]−ベンゾイル−Ｌ−フェニルアラニンの合成 製造例４の工程４から得られる活性エステル（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ) とＬ−フェニルアラニン（６３ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の混合物を一般的手順 ５Ａに従って反応させ、灰白色固体の生成物を得た（４６ｍｇ、８２％）。 Ｃ24Ｈ23Ｎ5Ｏ4に対する 理論値：Ｃ、６４．７１；Ｈ、５．２０；Ｎ、１５．７２％ 実測値：Ｃ、６０．７２；Ｈ、５．２８；Ｎ、１４．８２％。実施例１０ Ｎ−４−[(２−アミノ−３Ｈ−４−オキソ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５ −イル)エタ−２−イル]−ベンゾイル−Ｌ−セリンの合成 製造例４の工程４から得られる活性エステル（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ） とＬ−セリン（５０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の混合物を一般的手順５Ａに従っ て反応させ、桃色固体の生成物を得た（４０ｍｇ、８２％）。 Ｃ18Ｈ19Ｎ5Ｏ5に対する 理論値：Ｃ、５６．１０；Ｈ、４．９７；Ｎ、１８．１７％ 実測値：Ｃ、５０．０４；Ｈ、４．７０；Ｎ、１６．３４％。実施例１１ α−アミノ−Ｎ−４−[(２−アミノ−３Ｈ−４−オキソ−ピロロ[２，３−ｄ]ピ リミジン−５−イル)エタ−２−イル]−ベンゾイルチオフェン酢酸の合成 製造例４の工程４から得られる活性エステル（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ） とＤＬ−α−アミノ−２−チオフェン酢酸（６０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を一 般的手順５Ｃに従って反応させ、淡褐色固体の生成物を得た（４９ｍｇ、８９％ ）。 実施例１２ Ｎ−４−[(２−アミノ−３Ｈ−４−オキソ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５ −イル)エタ−２−イル]−ベンゾイル−Ｌ−プロリンの合成 製造例４の工程４から得られる活性エステル（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ） とＬ−プロリン（４４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の混合物を一般的手順５Ａに従 って反応させ、灰白色固体の生成物を得た（２５ｍｇ、５０％）。 実施例１３ Ｎ−イソプロピル−４−[(２−アミノ−３Ｈ−４−オキソ−ピロロ[２，３−ｄ] ピリミジン−５−イル)エタ−２−イル]ベンズアミドの合成 ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ中の、製造例４の工程４から得られる活性エステル（７ ５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）とイソプロピルアミン（５０μＬ、０．５７ｍｍｏ ｌ）の混合物を窒素下、室温で２．５時間攪拌した。反応物を減圧下で濃縮し、 粗生成物を水性ＨＣｌ中で超音波処理して濾過した。固形物をＨ2Ｏ中で超音波 処理し、固形物を濾過して乾燥し、灰白色固体の生成物を得た（４２ｍｇ、６６ ％）。 実施例１４ Ｎ−ベンジル−４−[(２−アミノ−３Ｈ−４−オキソ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリ ミジン−５−イル)エタ−２−イル]ベンズアミドの合成 製造例４の工程４から得られる活性エステル（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ） とベンジルアミン（４１ｍｇ、４０μＬ、０．３８ｍｍｏｌ）の混合物を一般的 手順５Ａに従って反応させ、灰色固体の生成物を得た（４３ｍｇ、８８％）。 実施例１５ γ−テトラゾール−Ｎ−４−[(２−アミノ−３Ｈ−４−オキソ−ピロロ[２，３ −ｄ]ピリミジン−５−イル)エタ−２−イル]−ベンゾイル−Ｌ−グルタミン酸 の合成 製造例４の工程４から得られる活性エステル（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ） とＬ−グルタミン酸γ−テトラゾール水和物（７２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を 一般的手順５Ｃに従って１８時間反応させ、灰白色固体の生成物を得た（５２ｍ ｇ、９１％）。 実施例１６ γ−テトラゾール−Ｎ−{２−フルオロ−４−[(２−アミノ−３Ｈ−４−オキソ −ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル)エタ−２−イル]−ベンゾイル−Ｌ −グルタミン酸の合成 製造例３の工程４から得られる活性エステル（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ） とＬ−グルタミン酸−γ−テトラゾール（６９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を一般 的手順５Ａに従って１６時間反応させ、褐色固体の生成物を得た（４３ｍｇ、７ ６％）。 実施例１７ γ−４−カルボキシフェニルスルホンアミル−Ｎ−４−[(２−アミノ−３Ｈ−４ −オキソ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル)エタ−２−イル]ベンゾイ ル−Ｌ−グルタミン酸の合成 工程１：γ−ｔ−ブチル−γ−４−カルボキシメチルフェニルスルホンアミル− Ｎ−４−[(２−アミノ−３Ｈ−４−オキソ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５ −イル)エタ−２−イル]ベンゾイルグルタメートの合成 製造例６から得られるカルボン酸（５００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）とメチル ４−(アミノスルホニル)ベンゾエート（６６８ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ）を製造 例７のスルホンアミドカップリング法に従って１６時間反応させ、白色固体の生 成物を得た（３２６ｍｇ、４６％）。 工程２：γ−ｔ−ブチル−γ−４−カルボキシフェニルスルホンアミル−Ｎ−４ −[(２−アミノ−３Ｈ−４−オキソ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル )エタ−２−イル]ベンゾイル−Ｌ−グルタミン酸の合成 ジオキサン／Ｈ2Ｏ（１５ｍＬ）中の、実施例１７の工程１から得られるメチ ルエステル（３０４ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）および１Ｎ水性ＬｉＯＨ（１．１ １ｍＬ、１．１１ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃で５時間攪拌した。反応物を冷却 し、少量に濃縮し、ｐＨ２に酸性化し、得られた固形物を濾過した。粗生成物を フラッシュクロマトグラフィー（０．５％ＡｃＯＨ／１５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃ ｌ2）により精製し、白色固体の生成物を得た（１７３ｍｇ、５８％）。 工程３：γ−４−カルボキシフェニルスルホンアミル−Ｎ−４−[（２−アミノ −３Ｈ−４−オキソ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル)エタ−２−イ ル]ベンゾイル−Ｌ−グルタミン酸の合成 実施例１７の工程２から得られるｔｅｒｔ−ブチルエステル（１４９ｍｇ)０ ．２２ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）をＲＴで１時間攪拌した。 反応物を減圧下で濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（５％Ｈ2Ｏ／ ５％ＡｃＯＨ／ＣＨ3ＣＮ〜１０％Ｈ2Ｏ／５％ＡｃＯＨ／ＣＨ3ＣＮ）により精 製し、灰白色固体の生成物を得た（１３２ｍｇ、９７％）。 実施例１８ γ−３−カルボキシフェニルスルホンアミル−Ｎ−４−[(２−アミノ−３Ｈ−４ −オキソ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル)エタ−２-イル]ベンゾイ ル−Ｌ−グルタミン酸の合成 工程１：γ−ｔ−ブチル−γ−３−カルボキシメチルフェニルスルホンアミル− Ｎ−４−[(２−アミノ−３Ｈ−４−オキソ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５ −イル)エタ−２−イル]ベンゾイルグルタメートの合成 製造例６から得られるカルボン酸（５００ｍｇ、1．０３ｍｍｏｌ）およびメ チル３−(アミノスルホニル)ベンゾエート(６６８ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ)を製 造例７記載のスルホンアミドカップリング法に従って１８時間反応させ、白色固 体の生成物を得た（2７３ｍg、３９％）。工程２：−γ−ｔ−ブチル−γ−３−カルボキシフェニルスルホンアミル−Ｎ− ４−[(２−アミノ−３Ｈ−４−オキソ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イ ル)エタ−２−イル]ベンゾイル−Ｌ−グルタミン酸の合成 ジオキサン／Ｈ2Ｏ（１５ｍＬ）中の、メチルエステル（２４１ｍｇ、０．３ ５４ｍｍｏｌ）および１Ｎ水性ＬｉＯＨ（０．８８ｍＬ、０．８８ｍｍｏｌ）の 溶液を１００℃で４時間攪拌した。反応物を冷却し、少量に濃縮し、ｐＨ２に酸 性化し、得られた固形物を濾過した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー （０．５％ＡｃＯＨ／１５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）により精製し、白色固体の 生成物を得た（１１１ｍｇ、４７％）。 工程３：γ−３−カルボキシフェニルスルホンアミル−Ｎ−４−[(２−アミノ− ３Ｈ−４−オキソ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル)エタ−２−イル] ベンゾイル−Ｌ−グルタミン酸の合成 実施例１８の工程１から得られるｔｅｒｔ−ブチルエステル（７８ｍｇ、０． １２ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）をＲＴで１時間攪拌した。反 応物を減圧下で濃縮し、粗生成物をＡｃＯＨ／ＣＨ3ＣＮ中で超音波処理し、遠 心し、乾燥させて緑色固体の生成物を得た（６５ｍｇ、９１％）。 実施例１９ ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の活性エステル（１００ｍｇ、０．２５ｍ ｍｏｌ）およびジメチルＤＬ−３−カルボキシシクログリシネート（１１６ｍｇ 、０．５１ｍｍｏｌ）を５０℃で１７時間攪拌した。反応物を濃縮し、フラッシ ュクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）により精製し、白色固体 の所望の中間体生成物を得た(６１ｍｇ、４７％)。ＭＳ（ＦＤ）ｍ／ｚ５０９（ Ｍ+、１００）。 得られた上記化合物のジメチルエステル前駆体（６１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ ）をジオキサン（３ｍＬ）およびＨ2Ｏ（２ｍＬ）中の１Ｎ水性ＮａＯＨ（０． ３６ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）と５０℃で４時間反応させた。反応物を濃縮し、 粗生成物を１Ｎ水性ＨＣｌと共に超音波処理し、得られる固形物を濾過し、Ｈ2 Ｏ、Ｅｔ2Ｏで洗浄し、次いで乾燥させて緑色固体の生成物を得た（４３ｍｇ、 ７４％）。 実施例２ γ−テトラゾール−Ｎ−{２−[２−メチル−３Ｈ−４−オキソ−ピロロ[２，３ −ｄ]ピリミジン−５−イル)エタ−２−イル]チオフェン−５−イル}カルボニル −Ｌ−グルタミン酸の合成 製造例２の工程３から得られる活性エステル（５０ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ ）およびＬ−(γ−テトラゾール)グルタミン酸（１１８ｍｇ、０．６２３ｍｍｏ ｌ）を一般的手順５Ａに従って１６時間反応させ、白色固体の生成物を得た（１ ８ｍｇ）３０％）。 実施例２１ Ｎ−{２−フルオロ−４−[(２−アミノ−３Ｈ−４−オキソ−ピロロ[２，３−ｄ ]ピリミジン−５−イル)エタ−２−イル]ベンゾイル}−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン の合成 製造例３の工程４から得られる活性エステル(５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ)お よびＬ−ｔｅｒｔ−ロイシン（９５ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を一般的手順5Ｂ に従って２０時間反応させ、黄褐色固体の生成物を得た（３８ｍｇ、４９％）。 実施例２２ Ｎ−４−[(２−アミノ−３Ｈ−４−オキソ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５ −イル)エタ−２−イル]ベンゾイル−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシンの合成 製造例４の工程４から得られる活性エステル（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ） およびＬ−ｔｅｒｔ−ロイシン（５０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を一般的手順５ Ｃに従って１６時間反応させ、青色固体の生成物を得た（４６ｍｇ、８８％）。 実施例２３ Ｎ−４−[(２−アミノ−３Ｈ−４−オキソ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５ −イル)エタ−２−イル]ベンゾイル−Ｌ−バリンの合成 製造例４の工程４から得られる活性エステル（２００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ ）およびＬ−バリン（１７８ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を一般的手順５Ａに従っ て１６時間反応させ、淡緑色固体の生成物を得た（１２０ｍｇ、６０％）。 実施例２４ γ−メチルスルホンアミル−Ｎ−４−[(２−アミノ−３Ｈ−４−オキソ−ピロロ [２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル)エタ−２−イル]ベンゾイル−Ｌ−グルタミ ン酸の合成 工程１：γ−ｔ−ブチル−γ−メチルスルホンアミル−Ｎ−４−[(２−アミノ− ３Ｈ−４−オキソ−ピロロ［２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル)エタ−２−イル ]ベンゾイル−グルタメートの合成 製造例６から得られるカルボン酸（３．０ｇ、６．２０ｍｍｏｌ）およびメタ ンスルホンアミド（１．７７ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）を製造例７記載のスルホン アミドカップリング法に従って１４時間反応させ、白色固体の生成物を得た（１ ．３３ｇ、３８％）。 工程２：γ−メチルスルホンアミル−Ｎ−４−[(２−アミノ−３Ｈ−４−オキソ −ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル)エタ−２-イル]ベンゾイル−Ｌ− グルタミン酸の合成 実施例２４の工程１から得られるｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５０ｍｇ、０ ．４０ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）をＲＴで３時間攪拌した。 反応物を減圧下で濃縮し、粗生成物を１Ｎ ＨＣｌ中で超音波処理し、濾過し、 Ｈ2Ｏ、およびＥｔ2ｏで洗浄し、乾燥させて灰白色固体の生成物を得た（２８ｍ ｇ、１４％）。 実施例２５ Ｎ−４−[(２−アミノ−３Ｈ−４−オキソ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５ −イル)エタ−２−イル]−ベンゾイルＬ−オルニチンの合成 ジメチルスルホキシド（１ｍＬ）中のフタルイミド保護アミン（上記、実施例 ４４参照）（６５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に２．５Ｎ水性ＮａＯＨ（０ ．２ｍＬ）を１分間かけて滴加した。反応物をＲＴで５分間攪拌し、Ｈ2Ｏで希 釈し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ２に酸性化し、得られた固形物を濾過し、Ｈ2Ｏおよび Ｅｔ2Ｏで洗浄し、次いで乾燥させて白色固体の生成物を得た（４９ｍｇ、７３ ％）。 実施例２６ ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の、活性エステル（１００ｍg、０．２５ ｍｍｏｌ）およびジメチルＤＬ−４−カルボキシシクロヘキシルグリシネート（ １１７ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を７５℃で２０時間攪拌した。反応物を濃縮し 、フラッシュクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）により精製し て灰白色固体の、上記化合物のジメチルエステルを得た（３３ｍｇ、２５％）。 ＭＳ（ＦＤ）ｍ／ｓ ５０９（Ｍ+、１００）。 得られたジメチルエステル（１３０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をジメチルスル ホキシド（２ｍＬ）中の２．５Ｎ水性ＮａＯＨ（０．４ｍＬ）とＲＴで１時間反 応させた。反応物を酸性化し、得られた固形物を濾過し、Ｈ2Ｏ、Ｅｔ2Ｏで洗浄 し、次いで乾燥して白色固体の標記化合物を得た（９３．５ｍｇ、７６％）。 実施例２７ 活性エステル（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）とメチルスルホンアミド（１５ ０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を一般的手順５Ｂに従って２０時間反応させ、褐色 固体の生成物を得た（３５ｍｇ、５５％）。 実施例２８ γ−アミノ−Ｎ−{２−フルオロ−４−[(２−アミノ−３Ｈ−４−オキソ−ピロ ロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル)エタ−２−イル]}−ベンゾイル−２−チ オフェン酢酸の合成 製造例３の工程４から得られる活性エステル（７５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ） とＤＬ−α−アミノ−２−チオフェン酢酸（１１４ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を 一般的手順５Ｂに従つて２０時間反応させ、褐色固体の生成物を得た（４０ｍｇ 、６１％）。 実施例２９ Ｎ−４−[(２−アミノ−３Ｈ−４−オキソ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５ −イル)エタ−２−イル]}−ベンゾイル−４−カルボキシフェニルグリシンの合 成 工程１：ジメチル−Ｎ−４−[(２−アミノ−３Ｈ−４−オキソ−ピロロ[２，３ −ｄ]ピリミジン−５−イル)エタ−２−イル]}-ベンゾイル−４−カルボキシフ ェニルグリシネートの合成 ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の、製造例４の工程４から得られる活性エ ステル（１００ｍｇ、０．２５ｍｍol）およびジメチルＤＬ−４−カルボキシフ ェニルグリシネート（１３５ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を５０℃で１６時間、次 いで７５℃で２０時間攪拌した。反応物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ ー（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2、１５％ＭｅＯＨに代える）により精製し、灰白 色固体の生成物を得た（９７ｍｇ、７６％）。 工程２：Ｎ−４−[(２−アミノ−３Ｈ−４−オキソ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミ ジン−５−イル)エタ−２−イル]}−ベンゾイル−４−カルボキシフェニルグリ シンの合成 実施例２９の工程１から得られるジメチルエステル（９５ｍｇ、０．１９ｍｍ ｏｌ）をジオキサン（３ｍＬ）およびＨ2Ｏ（２ｍＬ）中の１Ｎ水性ＮａＯＨ（ ０．５７ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）とＲＴで３時間反応させた。反応物を濃縮し 、粗生成物を１Ｎ水性ＨＣｌと共に超音波処理し、得られる固形物を濾過し、Ｈ2 Ｏ、Ｅｔ2Ｏで洗浄し、次いで乾燥させて緑色固体の生成物を得た（６９ｍｇ、 ７７％）。 実施例３０ γ−エタンスルホンアミル−Ｎ−４−[(２−アミノ−３Ｈ−４−オキソ−ピロロ [２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル)エタ−２−イル]ベンゾイル−グルタミン酸 の合成 工程１：γ−ｔ−ブチル−γ−エタンスルホンアミル−Ｎ−４−[(２−アミノ− ３Ｈ−４−オキソ−ピロロ［２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル)エタ−２−イル ]ベンゾイル−グルタメートの合成 製造例６から得られるカルボン酸（４００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）およびエ タンスルホンアミド（２７１ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）を製造例７記載のスルホ ンアミドカップリング法に従って１８時間反応させ、白色固体の生成物を得た（ １９８ｍｇ、４２％）。工程２：γ−エタンスルホンアミル−Ｎ−４−[(２−アミノ−３Ｈ−４−オキソ −ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル)エタ−２−イル]ベンゾイル−Ｌ− グルタミン酸の合成 実施例３０の工程１から得られるｔｅｒｔ−ブチルエステル（１７５ｍｇ、０ ． ３０ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）をＲＴで１時間攪拌した。反 応物を減圧下で濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（５％ＡｃＯＨ／ ５％Ｈ2Ｏ／ＣＨ2ＣＮ）により精製し、灰白色固体の生成物を得た（８１ｍｇ、 ５１％）。 実施例３１ γ−ｎ−ブチルスルホンアミル−Ｎ−４−[(２−アミノ−３Ｈ−４−オキソ−ピ ロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル)エタ−２−イル]ベンゾイル−Ｌ−グル タミン酸の合成 工程１：γ−ｔ−ブチル−γ−ｎ−ブチルスルホンアミル−Ｎ−４−[(２−アミ ノ−３Ｈ−４−オキソ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル)エタ−２− イル]ベンゾイルグルタメートの合成 カルボン酸（４００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）およびｎ−ブチルスルホンアミ ド（３４０ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）を製造例７記載のスルホンアミドカップリ ング法に従って１６時間反応させ、白色固体の生成物を得た（１９９ｍｇ、４０ ％）。 工程２：γ−ｎ−ブチルスルホンアミル−Ｎ−４−[(２−アミノ−３Ｈ−４−オ キソ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル)エタ−２−イル]ベンゾイル− Ｌ−グルタミン酸の合成 実施例３１の工程１から得られるｔｅｒｔ−ブチルエステル（１６１ｍｇ、０ ．２７ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）をＲＴで１時間攪拌した。 反応物を減圧下で濃縮し、粗生成物をＡｃＯＨ／ＣＨ3ＣＮ中で超音波処理し、 遠心し、乾燥させて緑色固体の生成物を得た（１３３ｍｇ、９１％）。 実施例３２ Ｎ−{２−フルオロ−４−[(２−アミノ−３Ｈ−４−オキソ−ピロロ[２，３−ｄ ]ピリミジン−５−イル)エタ−２−イル]}ベンゾイル−Ｌ−バリンの合成 製造例３の工程４から得られる活性エステル（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ) およびＬ−バリン（５９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を一般的手順５Ｂに従って２ ０時間反応させ、黄褐色固体の生成物を得た（３９ｍｇ、７７％）。 実施例３３ アロ−Ｎ−４−[(２−アミノ−３Ｈ−４−オキソ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジ ン−５−イル)エタ−２−イル]ベンゾイル−Ｌ−イソロイシンの合成 製造例４の工程４から得られる活性エステル（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ) およびＬ−アロ−イソロイシン（８３ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を一般的手順５ Ａに従って１６時間反応させ、淡青色固体の生成物を得た（４１ｍｇ、７９％） 。 実施例３４ ４−イソプロピルスルホンアミル−Ｎ−４−[(２−アミノ−３Ｈ−４−オキソ− ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル)エタ−２−イル]ベンゾイル−Ｌ−グ ルタミン酸の合成 工程１：γ−ｔ−ブチル−γ−４−イソプロピルスルホンアミル−Ｎ−４−[(２ −アミノ−３Ｈ−４−オキソ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル)エタ −２−イル]ベンゾイル−グルタメートの合成 製造例６から得られるカルボン酸（４００ｍｇ、０．８３ｍｍｏl）およびｉ −プロピルスルホンアミド（３０６ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）を製造例７記載の スルホンアミドカップリング法に従って１８時間反応させ、白色固体の生成物を 得た（２３３ｍｇ、４８％）。 工程２：４−イソプロピルスルホンアミル−Ｎ−４−[(２−アミノ−３Ｈ−４− オキソ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル)エタ−２−イル]ベンゾイル −Ｌ−グルタミン酸の合成 実施例３４の工程１から得られるｔｅｒｔ−ブチルエステル（８０ｍｇ、０． １４ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）をＲＴで１時間攪拌した。反 応物を減圧下で濃縮し、粗生成物を１：１ ＣＨ3ＣＮ／Ｅｔ2Ｏ中で超音波処理 し、濾過し、乾燥させて緑色固体の生成物を得た（６３ｍｇ、８７％）。 実施例３５ α，γ−ビス−テトラゾール−Ｎ−４−[(２−アミノ−３Ｈ−４−オキソ−ピロ ロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル)エタ−２−イル]ベンゾイル−グルタメー トの合成 製造例４の工程４から得られる活性エステル（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ） とＤＬ−グルタミン酸、α，γ−ビステトラゾール（７４ｍｇ、０．３８ｍｍｏ ｌ）を一般的手順５Ｃに従って８０時間反応させ、淡緑色固体の生成物を得た（ ４７ｍｇ、７８％）。 実施例３６ β−メチル−Ｎ−{２−フルオロ−４−[(２−アミノ−３Ｈ−４−オキソ−ピロ ロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル)エタ−２−イル]ベンゾイル−Ｌ−グルタ ミン酸の合成 製造例３の工程４から得られる活性エステル（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ） とＤＬ−メチルグルタミン酸（１１７ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を一般的手順５ Ｂに従って２０時間反応させ、青色固体の生成物を得た（２１ｍｇ、３８％）。 ２つのジアステレオマーの混合物、比３：２（異性体１：異性体２）。 実施例３７ α−フェニル−Ｎ−{２−フルオロ−４−[(２−アミノ−３Ｈ−４−オキソ−ピ ロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル)エタ−２−イル]ベンゾイル−グリシン の合成 製造例３の工程４から得られる活性エステル（７５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ） とｓ−フェニルグリシン（１１０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を一般的手順５Ｂに 従って２０時間反応させ、黄褐色固体の生成物を得た（６９ｍｇ、８５％）。 実施例３８ γ−(α−トルエンスルホンアミル)−Ｎ−４−[(２−アミノ−３Ｈ−４−オキ ソ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル)エタ−２−イル]ベンゾイル −Ｌ−グルタミン酸の合成 工程１：α−ｔ−ブチル−γ−(α−トルエンスルホンアミル)−Ｎ−４−[(２− アミノ−３Ｈ−４−オキソ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル)エタ− ２−イル]ベンゾイル−グルタメートの合成 製造例６から得られるカルボン酸（４００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）とα−ト ルエンスルホンアミド（４２５ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）を製造例７記載のスル ホンアミドカップリング法に従って２０時間反応させ、白色固体の生成物を得た （２３６ｍｇ、４５％）。工程２：γ−(α−トルエンスルホンアミル)−Ｎ−４−[(２−アミノ−３Ｈ−４ −オキソ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル)エタ−２−イル]ベンゾイ ル−Ｌ−グルタミン酸の合成 実施例３８の工程１から得られるｔｅｒｔ−ブチルエステル（２１１ｍｇ、０ ．３３ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）をＲＴで１時間攪拌した。 反応物を減圧下で濃縮し、粗生成物をＡｃＯＨ／ＣＨ3ＣＮ中で超音波処理し、 遠心し、乾燥させて淡青色固体の生成物を得た（２０７ｍｇ）。試料少量（５０ ｍｇ）をさらに逆相ｐｒｅｐＨＰＬＣ（Ｈ2Ｏ）により精製して白色固体の生成 物を得た（１４ｍｇ、２８％）。 実施例３９ Ｎ−４−[(２−アミノ−３Ｈ−４−オキソ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５ −イル)エタ−２−イル]−ベンゾイル−２−アミノ−Ｌ−アジピン酸の合成 製造例４の工程４から得られる活性エステル（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ） と２−アミノ−Ｌ−アジピン酸（６１ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を一般的手順５ Ａに従って１８時間反応させ、淡灰色固体の生成物を得た（３２ｍｇ、５７％） 。 実施例４０ γ−４−ベンゼンスルホンアミル−Ｎ−４−[(２−アミノ−３Ｈ−４−オキソ− ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル)エタ−２−イル]ベンゾイル−Ｌ−グ ルタミン酸の合成 工程１：α−ｔ−ブチル−γ−４−ベンゼンスルホンアミル−Ｎ−４−[(２−ア ミノ−３Ｈ−４−オキソ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル)エタ−２ −イル]ベンゾイル−グルタメートの合成 製造例６から得られるカルボン酸（４００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）とベンゼ ンスルホンアミド（３９０ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）を製造例７記載のスルホン アミドカップリング法に従つて２０時間反応させ、白色固体の生成物を得た（２ ００ｍｇ、３９％）。 工程２：γ−４−ベンゼンスルホンアミル−Ｎ−４−[(２−アミノ−３Ｈ−４− オキソ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル)エタ−２−イル]−ベンゾイ ル−Ｌ−グルタミン酸の合成 実施例４０の工程１から得られるｔｅｒｔ−ブチルエステル（１７５ｍｇ、０ ．２８ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（４ｍＬ）をＲＴで１時間攪拌した。 反応物を減圧下で濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（５％Ｈ2Ｏ／ ５％ＡｃＯＨ／ＣＨ3ＣＮ）により精製し、淡緑色固体の生成物を得た（７０ｍ ｇ、４４％）。 実施例４１ β−メチル−Ｎ−４−[(２−アミノ−３Ｈ−４−オキソ−ピロロ[２，３−ｄ]ピ リミジニル−５−イル)エタ−２−イル]−ベンゾイル−Ｌ−グルタミン酸の合成 製造例４の工程４から得られる活性エステル（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ） とＤＬ−β−メチルグルタミン酸（６１ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を一般的手順 ５Ｃに従って１８時間反応させ、灰色固体の生成物を得た（４０ｍｇ、７１％） 。 実施例４２ γ−２−カルボキシフェニルスルホンアミル−Ｎ−４−[(２−アミノ−３Ｈ−４ −オキソ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン５−イル)エタ−２−イル]−ベンゾイ ル−Ｌ−グルタミン酸の合成 カルボン酸（５００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）とメチル２−(アミノスルホニ ル)ベンゾエート（６６８ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ）をスルホンアミドカップリ ング法に従つて１８時間反応させ、白色固体の、上記化合物のメチルベンゾエー トエステル／ピバロエートエステルを得た（３６３ｍｇ、５１％）。 ジメチルスルホキシド（１ｍＬ）中の、得られたジエステル（５０ｍｇ、０． ０８ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（２．５Ｎ、０．２ｍＬ）をＲＴで４５分間攪拌 した。反応物をＨ2Ｏで希釈し、１Ｎ ＨＣｌで酸性化し（ｐＨ２〜３）、固形物 を濾過し、次いで乾燥して黄褐色固体の標記化合物を得た（２９ｍｇ、５９％） 。 実施例４３ Ｎ−(３−ニトロベンジル)−４−[(２−アミノ−３Ｈ−４−オキソ-ピロロ[２， ３−ｄ]ピリミジン５−イル)エタ−２−イル]ベンズアミドの合成 製造例４の工程４から得られる活性エステル（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ） と３−(アミノメチル)ニトロベンゼン（５７ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を一般的 手順５Ａ（Ｎ，Ｏ−ビス(トリメチルシリル)アセトアミドを用いなかったこと以 外）に従って１６時間反応させ、灰白色固体の生成物を得た（５７ｍｇ）。 実施例４４ Ｎ−α−４−[(２−アミノ−３Ｈ−４−オキソ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン ５−イル)エタ−２−イル]ベンゾイル−Ｎ−δ−フタルイミド−Ｌ−オルニチン の合成 製造例４の工程４から得られる活性エステル（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ） とＮ−δ−フタルイミド−Ｌ−オルニチン・塩酸（１１３ｍｇ、０．３８ｍｍｏ ｌ）を一般的手順５Ｃに従って１６時間反応させ、黄色固体の生成物を得た（５ ４ｍｇ、７８％）。 実施例４５ Ｎ−４−[(２−アミノ−３Ｈ−４−オキソ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５ −イル)エタ−２−イル]−ベンゾイル−３−カルボキシフェニルグリシンの合成 工程１：ジメチル−Ｎ−４−[(２−アミノ−３Ｈ−４−オキソ−ピロロ［２，３ −ｄ]ピリミジン−５−イル)エタ−２−イル]−ベンゾイル−３−カルボキシフ ェニルグリシネートの合成 ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の、製造例４の工程４から得られる活性エ ステル（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびジメチルＤＬ−３−カルボキシ フェニルグリシネート（１１３ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を５0℃で１８時間攪 拌した。反応物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／Ｃ Ｈ2Ｃｌ2）により精製して白色固体の生成物を得た（１０８ｍｇ、８５％）。 工程２：Ｎ−４−[(２−アミノ−３Ｈ−４−オキソ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミ ジン−５−イル)エタ−２−イル]−ベンゾイル−３−カルボキシフェニルグリシ ンの合成 実施例４５の工程１から得られるジメチルエステル（１０５ｍｇ、０．２１ｍ ｍｏｌ）を、ジオキサン（３ｍＬ）およびＨ2Ｏ（１ｍＬ）中の１Ｎ水性ＮａＯ Ｈ（０．６２ｍＬ、０．６２ｍｍｏｌ）とＲＴで３時間反応させた。反応物を濃 縮し、粗生成物を１Ｎ水性ＨＣｌと共に超音波処理し、得られた固形物を濾過し 、Ｈ2Ｏ、Ｅｔ2Ｏで洗浄し、次いで乾燥させて淡黄色固体の生成物を得た（８９ ｍｇ、９０％）。 実施例４６ Ｎ−４−[(２−アミノ−３Ｈ−４−オキソ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５ −イル]エタ−２−イル]−ベンゾイルフェニルグリシンの合成 製造例４の工程４から得られる活性エステル（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ) およびＬ−フェニルグリシン（９６ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を一般的手順５Ａ に従って１６時間反応させ、灰白色固体の生成物を得た（４３ｍｇ、７８％）。 実施例４７ Ｎ−４−[(２−アミノ−３Ｈ−４−オキソ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン− ５−イル]−ベンゾイル−Ｌ−イソロイシンの合成 製造例４の工程４から得られる活性エステル（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ） およびＬ−イソロイシン（５０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を一般的手順５Ａに従 って１６時間反応させ、淡緑色固体の生成物を得た（５０ｍｇ、９６％）。 実施例４８ Ｎ−{２−[(２−アミノ−３Ｈ−４−オキソ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン− ５−イル)エタ−２−イル]チオフェン−５−イル}−カルボニル−Ｌ−グルタミ ン酸 ＤＭＦ（１ｍＬ）中の、製造例２の工程３から得られる活性エステル（３３ｍ ｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）およびＬ−グルタミン酸ジ−ｔ−ブチルエステル（１ ２７ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の混合物を一般的手順５Ａに従って（Ｎ，Ｏ−ビ ス(トリメチルシリル)アセトアミドを用いなかった以外）１８時間反応させ た。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をＴＨＦ（６ｍＬ）と１Ｎ ＨＣｌ（２ｍ Ｌ）の混合物に溶解し、次いで２時間還流した。５Ｎ ＨＣｌ（２ｍＬ）を加え 、さらに３時間還流し、次いでＲＴで一夜攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗 生成物をＨ2Ｏと共に超音波処理し、濾過し、Ｈ2Ｏで洗浄し、乾燥して暗黄色固 体の、所望の生成物を得た（１２ｍｇ、３４％）。 実施例４９ α−ベンゾイル−Ｎ−４−[(２−アミノ−３Ｈ−４−オキソ−ピロロ[２，３− ｄ]ピリミジン−５−イル)エタ−２−イル]ベンゾイルグルタメートの合成 製造例４の工程４から得られる活性エステル（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ） とＬ−グルタミン酸−α−ベンジルエステル（１２０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ） を一般的手順５Ａに従って１６時間反応させ、白色固体の生成物を得た（５９ｍ ｇ、９０％）。 実施例５０ Ｎ−４−[(２−アミノ−３Ｈ−４−オキソ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５ −イル)エタ−２−イル]ベンゾイル−Ｌ−グルタミン酸γ−ベンジルエステルの 合成 製造例４の工程４から得られる活性エステル（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ） とＬ−グルタミン酸−γ−ベンジルエステル（１２０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ） を一般的手順５Ａに従って１６時間反応させ、白色固体の生成物を得た（６５ｍ ｇ、９９％）。 実施例５１ α−Ｌ−バリン−Ｎ−４−[(２−アミノ−３Ｈ−４−オキソ−ピロロ[２，３− ｄ]ピリミジン−５−イル)エタ−２−イル]ベンゾイル−Ｌ−グルタメートの合 成 製造例４の工程４から得られる活性エステル（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ） とＬ−ｇｌｕ−α−Ｌ−ｖａｌ（１００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を一般的手順 ５Ａに従つて１６時間反応させ、黄褐色固体の生成物を得た（６４ｍｇ、９６％ ）。 実施例５２ Ｎ−４−[(２−アミノ−３Ｈ−４−オキソ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５ −イル)エタ−２−イル]ベンゾイル−Ｌ−クロロフェニルアラニンの合成 製造例４の工程４から得られる活性エステル（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ） とＤＬ−４−クロロフェニルアラニン（１０１ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を一般 的手順５Ａに従って１６時間反応させ、黄褐色固体の生成物を得た（３８ｍｇ、 ６３％）。 実施例５３ Ｎ−４−[(２−アミノ−３Ｈ−４−オキソ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５ −イル)エタ−２−イル]ベンゾイル−トランス−４−(アミノメチル)シクロヘキ サン−カルボン酸の合成 製造例４の工程４から得られる活性エステル（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ） とトランス−４−(アミノメチル)シクロヘキサン−カルボン酸（６０ｍｇ、０． ３８ｍｍｏｌ）を一般的手順５Ａに従って１６時間反応させ、暗赤色固体の生成 物を得た（５３ｍｇ、９６％）。 実施例５４ Ｎ-{２−[(２−メチル−３Ｈ−４−オキソ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５ −イル)エタ−２−イル]チオフェン−５−イル}カルボニル−Ｌ−メルファラ ンの合成 製造例２の工程３から得られる活性エステル（５０ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ ）とＬ−メルファラン（１１６ｍｇ、０．４９９ｍｍｏｌ）を一般的手順５Ａに 従って１６時間反応させ、白色固体の生成物を得た（７０ｍｇ、９７％）。 実施例５５ Ｎ-４−[(２−アミノ−３Ｈ−４−オキソ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５ −イル)エタ−２−イル]ベンゾイル−Ｌ−イソグルタメートの合成 製造例４の工程４から得られる活性エステル（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ） とＬ−イソグルタミン（５５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を一般的手順５Ｃに従っ て２４時間反応させ、緑色固体の生成物を得た（５２ｍｇ、９６％）。 実施例５６ α−アミノ−Ｎ-４−[(２−アミノ−３Ｈ−４−オキソ−ピロロ[２，３−ｄ]ピ リミジン−５−イル)エタ−２−イル]ベンゾイル−シクロヘキサンプロピオン酸 の合成 製造例４の工程４から得られる活性エステル（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ） と(ｓ)−(−)−α−アミノシクロヘキサンプロピオン酸（８７ｍｇ、０．５１ｍ ｍｏｌ）を一般的手順５Ａに従って１６時間反応させ、淡青色固体の生成物を得 た（３４ｍｇ、６０％）。 実施例５７ ４−[(２−アミノ−３Ｈ−４−オキソ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イ ル)エタ−２−イル]−ベンゾイル−Ｌ−ロイシンの合成 製造例４の工程４から得られる活性エステル（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ） とＬ−ロイシン（５０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を一般的手順５Ａに従って１８ 時間反応させ、非常に淡い緑色の固体生成物を得た（３９．５ｍｇ、７６％）。 実施例５８ ４−[(２−アミノ−３Ｈ−４−オキソ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イ ル)エタ−２−イル]−ベンゾイル−Ｌ−トリプトファンの合成 製造例４の工程４から得られる活性エステル（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ） とＬ−トリプトファン（７７ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を一般的手順５Ａに従っ て１８時間反応させ、淡褐色固体の生成物を得た（４８ｍｇ、７９％）。 ★ ＭＴＴ比色アッセイを用いて測定したヒト結腸癌ＧＣ３細胞系に対する細胞 毒性。ＩＣ50は細胞増殖を５０％阻害するのに要する薬剤の濃度として決定し た（試験プロトコールは「Membrane-Associated Folate Binding Protein in th e Cytotoxicity of Antifolates in KB，IGROVl，and L1210A Cells」、Schultz ら、Oncology Research，vol.7,No.2,97-102頁,1995参照）。★★ Ｋｉはヒトチミジレートシンターゼの阻害定数（ｎＭ）である。チミジレ ートシンターゼの阻害定数を決定する試験手順は以下の通りである。 Ｅ．ｃｏｌｉで発現させた組換えヒトチミジレートシンターゼ（ＨＴＳ）はカ リフォルニア大学(San Francisco)のDaniel Santi博士から精製した形で入手し 、[６Ｒ]−５，１０メチレンテトラヒドロホーレートはEprova AG(Switzerland) から得た。WNZFITTERマイクロコンピューターパッケージはBiosoft(Ferguson,MO )から購入した。さらなる化学薬品はすべてSigma Chemical Company(St.Louis,M O)から得た。 インヒビター存在下および非存在下の初期反応速度は、Beckman(登録商標)DU6 40分光光度計を用い、生成物７，８−ジヒドロ葉酸物質の形成により生じる３４ ０ｎｍにおける吸収の増加をモニターして決定した。アッセイは５０mＭＴＥＳ 、２５ｍＭ ＭｇＣｌ2、６．５ｍＭ ＨＣＨＯ、１ｍＭ ＥＤＴＡ、７５ｍＭ ２ −メルカプトエタノール（ｐＨ７．４）中で行なった。すべての化合物はＤＭＳ Ｏに溶解して１０ｍＭとし、次いでアッセイ緩衝液で希釈した。最終ＤＭＳＯ濃 度は０．５％を超えることはなく、ビークルコントロールによりこの濃度ではＤ ＭＳＯの影響がないことを確認した。ｄＵＭＰ、[６Ｒ]−５，１０メチレンテト ラヒドロ葉酸物質およびＨＴＳの濃度はそれぞれ１００μＭ、３０μＭ、および ３０μＭであった。各化合物の初期スクリーニングは１００ｎＭ、１μＭおよび ５μＭで行ない、阻害活性を測定した。あらゆる化合物でＩＣ50が≦１μＭであ った場合は、広い濃度範囲にわたって阻害の評価を行ない、プログラムENZFITTE Rを用いてデータをMorrison方程式に非線型適合させてＫiapp値を決定した。Ｋi 値は方程式：Ｋiapp＝Ｋi(１＋[Ｓ]/Ｋm)（ここで、[Ｓ]は３０μＭに等しく、 Ｋmは８μＭに等しい）を用いて得た。 以下の製剤例は単に例示であって、本発明の範囲を何ら限定するものではない 。「活性成分」は式IIIの化合物またはその医薬的に許容される塩または溶媒和 物を意味する。製剤例１ 以下の成分を用いて硬ゼラチンカプセル剤を製造する。 製剤例２ 以下の成分を用いて錠剤を製造する。 成分を混合し、圧縮して各重量６６５ｍｇの錠剤を形成する。製剤例３ 活性成分６０ｍｇを含む錠剤を以下のごとく製造する。 活性成分、デンプン、およびセルロースをＮｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．ふるい に通して完全に混合する。ポリビニルピロリドンを含む水性溶液を得られた粉末 と混合し、次いで混合物をＮｏ．１４メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通す。そのよう に製造した顆粒を５０℃で乾燥し、Ｎｏ．１８メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通す。 次に、あらかじめＮｏ．６０メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通したナトリウムカルボ キシメチルデンプン、ステアリン酸マグネシウム、およびタルクを該顆粒に加え て混合し、次いで打錠器で圧縮して重量各１５０ｍｇの錠剤を得る。製剤例４ 活性成分８０ｍｇを含むカプセル剤を以下のごとく製造する。 活性成分、セルロース、デンプン、およびステアリン酸マグネシウムを混合し 、Ｎｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通し、次いで充填して２００ｍｇ量の硬 ゼラチンカプセル剤とする。製剤例５ 活性成分２２５ｍｇを含む坐剤を以下のごとく製造する。 活性成分をＮｏ．６０メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通し、予め必要最小限の熱で 溶解させた飽和脂肪酸グリセリドに懸濁させる。次に、混合物を表示容量２ｇの 坐剤鋳型に注いて冷却する。製剤例６ 用量５ｍＬあたり活性成分５０ｍｇを含む懸濁剤を以下のごとく製造する。 製剤例７ 静脈内投与用製剤を以下のごとく製造する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，Ｆ Ｉ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ， ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，Ｍ Ｘ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ， ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 スース，ダニエル・ジェイ アメリカ合衆国97213オレゴン州 ポート ランド、ノースイースト・シックスティシ ックスス・アベニュー24番

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．式（III）： であり、 ＷおよびＧは独立して−Ｈ、所望により置換されたＣ1−Ｃ6アルキル、所望に より置換されたアリール、−ＮＲ3Ｒ4、−ＳＲ5、−ＯＲ6またはハロであり、 Ｒ3およびＲ4は独立して−Ｈ、所望により置換されたＣ1−Ｃ6アルキル、また は適切なアミノ保護基であるか、またはＮ、Ｒ3およびＲ4は一緒になってフタル イミド基であり、 Ｒ5は−Ｈ、所望により置換されたＣ1−Ｃ6アルキルまたは適切なチオール保 護基であり、 Ｒ6は−Ｈ、所望により置換されたＣ1−Ｃ6アルキルまたは適切なヒドロキシ 保護基であり、 Ｌは−Ｒ7−Ｑ(a)−であり（ここで、Ｒ7は−ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2−、−Ｃ Ｈ2ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ2−、−ＣＨ2 ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ2Ｃ≡Ｃ−、および−Ｃ≡ＣＣＨ2−からなる群から選ば れ、Ｒ7が−Ｃ≡Ｃ−でないときはＲ7はＣ1−Ｃ2アルキル、Ｃ1−Ｃ2ヒドロキシ アルキル、または−Ｃ1−Ｃ2ヒドロキシアルキルで置換されていてよく（ここで 、ヒドロキシ部分のＨはヒドロキシ保護基で置換されている）、 Ｑは−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ8−であり、 ａは０または１である）、 Ｒ8は−Ｈ、所望により置換されたＣ1−Ｃ3アルキル、アルコキシカルボニル 、またはフェノキシカルボニルであり、 Ｂは所望により置換された１，２−、１，３−または１，４−フェニレン、所 望により置換された２，３−、２，４−または２，５−チオフェンジイル、所望 により置換された２，３−、２，４−、または２，５−フランジイル、所望によ り置換された１，２−、１，３−、または１，４−シクロヘキサンジイル、およ び 所望により置換された−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、または−ＣＨ2 ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−からなる群から選ばれ、 は、 Ａ）−アラニン、−アルギニン、−アスパラギン、−アスパラギン酸、−システ イン、−シスチン、−グルタミン、−グリシン、−ヒスチジン、−ヒドロキシプ ロリン、−イソロイシン、−ロイシン、−リジン、−メチオニン、−フェニルア ラニン、−プロリン、−セリン、−トレオニン、−トリプトファン、−チロシン 、および−バリンからなる群から選ばれるα−アミノ酸残基であるか、または （ここで、ｃは０または１であり、 ｄは０、１、２、３、４、５、または６であり、 Ｒ9はそれぞれ独立して−Ｈまたは適切なカルボン酸保護基であり、 Ｒ11はｉ）−ＣＯＯＲ10（ここで、Ｒ10は−Ｈ、所望により置換されたアルキ ル、または適切なカルボン酸保護基であるか、または ii）−Ｈ、−ＯＨ、１−カルボキシエタ−１−イル、所望により置換されたＣ1 −Ｃ6アルキル、所望により置換されたシクロアルキル、カルボキシシクロアル キル、所望により置換されたアリール、カルボキシアリール、所望により置換さ れたヘテロアリール、所望により置換されたアルキル（アリール）、所望により 置換されたＣ1−Ｃ6アルコキシ、所望により置換されたポリサイクリック、所 望により置換された５−テトラゾリルであるか、または iii）−(ＣＨ2)e−Ｕであるか （ここで、ｅは０、１、２、３、または４であり、 Ｕは−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯＯＨ、−Ｓ−ＣＨ2−ＣＯＯＨ、または−ＮＲ12Ｒ25で あり、 Ｒ12は−Ｈまたは適切なアミノ保護基であり、 Ｒ25はベンゾイルまたはカルボキシベンゾイルである）、または iv）−(ＣＨ2)e−Ｔである （ここで、ｅは前記と同意義であり、Ｔはフタルイミド、−ＣＯ2Ｒ10、−ＳＯ( g) Ｘ、−ＮＲ13Ｒ14、−Ｃ０ＮＲ13Ｒ14、ＣＯＮＨＳＯ2Ｒ15、−ＰＯ3Ｈ2、ま たは−ＣＯ−α−アミノ酸残基であり、 Ｒ10は前記と同意義であり、 ｇは０、１、２、または３であり（ただし、ｇが０、１、または２であるとき はＸは所望により置換されたＣ1−Ｃ6アルキルであり、ｇが３であるときはＸは −Ｈである）、 Ｒ13は−Ｈであり、 Ｒ14は−Ｈ、所望により置換されたＣ1−Ｃ6アルキル、所望により置換された Ｃ5−Ｃ7アリール、−ＣＨＲ16ＮＲ15Ｒ16、−ＣＯ−アリール、または適切なア ミノ保護基であり、 Ｒ15は所望により置換されたアルキル、所望により置換されたアリール、ベン ジル、またはカルボキシアリールであり、 各Ｒ16は独立して−Ｈまたは所望により置換されたアルキルであり、各α−ア ミノ酸残基は前記と同意義であるか（だたし、すべてのＲ11は、 がＤ−またはＬ−グルタミン酸、−アラニン、 −アルギニン、−アスパラギン、−アスパラギン酸、−システイン、−シスチン 、−グルタミン、−グリシン、−ヒスチジン、−ヒドロキシプロリン、−イソロ イ シン、−ロイシン、−リジン、−メチオニン、−フェニルアラニン、−プロリン 、−セリン、−トレオニン、−トリプトファン、−チロシン、および−バリンで はないように配置されている）、または ｓ’、ｂ’、およびｃ’は独立して０または１であり、ｄ’は０、１、２、３、 ４、５、または６であり、各Ｒ9'は独立して−Ｈまたは適切なカルボン酸保護基 であり、Ｒ11'はｉ）−ＣＯＯＲ10'（ここで、Ｒ10'は−Ｈ、所望により置換さ れたアルキル、または適切なカルボン酸保護基である）であるか、またはii）− Ｈ、−ＯＨ、１−カルボキシエタ−１−イル、所望により置換されたＣ1−Ｃ6ア ルキル、所望により置換されたシクロアルキル、カルボキシシクロアルキル、所 望により置換されたアリール、カルボキシアリール、所望により置換されたヘテ ロアリール、所望により置換されたアリール(アルキル)、所望により置換された アルコキシ、所望により置換されたポリサイクリック、所望により置換された５ −テトラゾリルであるか、または iii）−(ＣＨ2)e'−Ｕ’であるか （ここで、ｅ’は０、１、２、３、または４であり、 Ｕ’は−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯＯＨ、−Ｓ−ＣＨ2−ＣＯＯＨ、または−ＮＲ12'Ｒ2 5 'であり、 Ｒ12'は−Ｈまたは適切なアミノ保護基であり、 Ｒ25'はベンゾイルまたはカルボキシベンゾイルである）、または iv）−(ＣＨ2)e'−Ｔ’である （ここで、ｅ’は前記と同意義であり、Ｔ’はフタルイミド、−ＣＯ2Ｒ10'、− ＳＯ(g')Ｘ’、−ＮＲ13'Ｒ14'、−ＣＯＮＲ13'Ｒ14'、ＣＯＮＨＳＯ2Ｒ15'、− ＰＯ3Ｈ2、または−ＣＯ−α−アミノ酸残基であり、 Ｒ10'は前記と同意義であり、 ｇ’は０、２、または３であり（ただし、ｇ’が０または２であるときはＸ’ は所望により置換されたＣ1−Ｃ6アルキルであり、ｇ’が３であるときはＸ’は −Ｈである）、 Ｒ13'は−Ｈであり、 Ｒ14'は−Ｈ、所望により置換されたＣ1−Ｃ6アルキル、所望により置換され たＣ5−Ｃ7アリール、−ＣＨＲ16'ＮＲ15'Ｒ16'、−ＣＯ−アリール、または適 切なアミノ保護基であり、 Ｒ15'は所望により置換されたアルキル、所望により置換されたアリール、ベ ンジル、またはカルボキシアリールであり、 各Ｒ16'は独立して−Ｈまたは所望により置換されたアルキルであるか、また は Ｄ）Ｒ1は所望により置換されたＣ3−Ｃ20シクロアルキルまたはＣ3−Ｃ20カル ボキシシクロアルキルであり、 Ｒ2は−Ｈであるか、または Ｅ）Ｒ1は であるか（ここで、Ｊは所望により置換された ５−テトラゾリルまたは所望により置換されたＣ1−Ｃ6アルキルであり、ｙは０ または１であり、ｙ’は０、１、２、３、４、５、または６であり、Ｒ11は前記 と同意義であり、 Ｒ2は−Ｈであるか、または（ここで、ｊは０または１から１０までの整数であり、 ｋは０または１から１０までの整数であり、 Ｒ17およびＲ19は独立して−Ｈまたは適切なカルボン酸保護基である）、また は Ｇ）Ｒ1およびＲ2は共に−(ＣＨ2)n−ＣＯＯＲ17であるか （ここで、ｎは０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０であり、 Ｒ17は前記と同意義である）、または である(ここで、ｍは０、１または２であり、 Ｒ17は前記と同意義であり、 Ｙはハロ、ニトロ、アミノ、および所望により置換されたアルキルからなる群 から選ばれる)] で示される化合物またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物。 ２．式： ［式中、Ｂ”は所望により置換されたフェニレンまたはチオフェンジイルである ］で示される請求項１記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶 媒和物。 ３．γ−４−カルボキシフェニルスルホンアミル-Ｎ−４−[(２−アミノ−３ Ｈ−４-オキソーピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル)エタ−２-イル]ベン ゾイル−Ｌ−グルタミン酸である請求項２記載の化合物またはその医薬的に許容 される塩もしくは溶媒和物。 ４．γ−３−カルボキシフェニルスルホンアミル−Ｎ−４−[(２−アミノ−３ Ｈ−４−オキソ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル)エタ−２−イル]ベ ンゾイル−Ｌ−グルタミン酸である請求項２記載の化合物またはその医薬的に許 容される塩もしくは溶媒和物。 ５．γ−メチルスルホンアミル−Ｎ−４−[(２−アミノ−３Ｈ−４−オキソ− ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル)エタ−２−イル]ベンゾイル−Ｌ−グ ルタミン酸である請求項２記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしく は溶媒和物。 ６．β−メチル−Ｎ−４−[(２−アミノ−３Ｈ−４−オキソ−ピロロ[２，３ −ｄ]ピリミジニル−５−イル)−エタ−２−イル]−ベンゾイル−Ｌ−グルタミ ン酸である請求項２記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒 和物。 ７．Ｎ−{２−[(２−メチル−３Ｈ−４−オキソ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミ ジン−５−イル)−エタ−２−イル]チオフェン−５−イル}−カルボニル−Ｌ− グルタミン酸である請求項２記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もし くは溶媒和物。 ８．α−ベンゾイル−Ｎ−４−[(２−アミノ−３Ｈ−４−オキソ−ピロロ[２ ，３−ｄ]ピリミジン−５−イル)エタ−２−イル]ベンゾイルグルタメートであ る請求項２記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。 ９．Ｎ−４−[(２−アミノ−３Ｈ−４−オキソ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジ ン−５−イル)−エタ−２−イル]−ベンゾイル−Ｌ−グルタミン酸γ−ベンジル エステルである請求項２記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしく は溶媒和物。 １０．α−Ｌ−バリン−Ｎ−４−[(２−アミノ−３Ｈ−４−オキソ−ピロロ[ ２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル)エタ−２−イル]ベンゾイル−Ｌ−グルタメ ートである請求項２記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒 和物。 １１．Ｎ−４−[(２−アミノ−３Ｈ−４−オキソ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミ ジン−５−イル)エタ−２−イル]ベンゾイル−４−クロロフェニルアラニンであ る請求項２記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。 １２．Ｎ−{２−[(２−メチル−３Ｈ−４−オキソ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリ ミジン−５−イル)エタ−２−イル]チオフェン−５−イル}カルボニル−Ｌ−メ ルファリンである請求項２記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしく は溶媒和物。 １３．Ｎ−４−[(２−アミノ−３Ｈ−４−オキソ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミ ジン−５−イル)エタ−２−イル]ベンゾイル−Ｌ−イソグルタメートである請求 項２記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。 １４．式（Ｉ）： Ｒ60はＮ−ヒドロキシスクシンイミジル、Ｎ−ヒドロキシスルホスクシンイミ ジル、およびその塩、２−ニトロフェニル、４−ニトロフェニル、および２，４ −ジクロロフェニルからなる群から選ばれる］ で示される活性エステル中間体。 １５．Ｂが所望により置換されたフェニレンまたはチオフェンジイルである請 求項１４記載の化合物。 １６．式（Ｉ）： Ｒ60はＮ−ヒドロキシスクシンイミジル、Ｎ−ヒドロキシスルホスクシンイミ ジル、およびその塩、２−ニトロフェニル、４−ニトロフェニル、および２，４ −ジクロロフェニルからなる群から選ばれる］ で示される活性エステルを、アシル化剤または適切な塩基いずれかの存在下で式 (II)： ＨＮＲ1Ｒ2 (II) [式中、Ｒ1およびＲ2は請求項１の記載と同意義である]で示されるアミンと反応 させることにより式(III)の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶 媒和物を製造する方法。 １７．さらに式(III)の化合物または塩を単離し、以下の手順により精製する 急速後処理手順を含む請求項１６記載の方法。 ａ）所望により適切なジアミンを加え、 ｂ）適切な水性酸を加え、 ｃ）その溶媒から生成物を分離し、 ｄ）回収し、洗浄し、次いで乾燥させるために沈殿した生成物を物理的に調製 し、 ｅ）生成物を回収し、洗浄し、次いで乾燥させる。 １８．請求項１記載の化合物またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物 を医薬的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤と一緒に含む医薬組成物。 １９．感受性新生物の治療を要する哺乳動物の該新生物を治療する方法であっ て、新生物の増殖を阻害する量の請求項１記載の化合物またはその医薬的に許容 される塩または溶媒和物を哺乳動物に投与することを含む方法。 ２０．関節炎を阻害する量の請求項１記載の化合物またはその医薬的に許容さ れる塩または溶媒和物を哺乳動物に投与することを含む哺乳動物の関節炎を治療 する方法。 ２１．乾癬を阻害する量の請求項１記載の化合物またはその医薬的に許容され る塩または溶媒和物を哺乳動物に投与することを含む哺乳動物の乾癬を治療する 方法。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2012504631A (ja) * 2008-10-01 2012-02-23 デュケイン ユニバーシティー オブ ザ ホリー スピリット 選択的プロトン共役葉酸トランスポーターおよび葉酸受容体、ならびにｇａｒｆｔアーゼインヒビター化合物、ならびにそれらの使用方法
JP2014504258A (ja) * 2010-10-12 2014-02-20 デュケイン ユニバーシティー オブ ザ ホリー スピリット 選択的プロトン共役葉酸輸送体および葉酸受容体ならびにＧＡＲＦＴａｓｅおよび／または他の葉酸代謝酵素のインヒビター化合物、ならびにその使用方法
JP2016513092A (ja) * 2013-02-06 2016-05-12 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングＭｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ 骨関節炎の処置のためのアグリカナーゼ阻害剤としての置換カルボン酸誘導体

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6878716B1 (en) 1998-06-02 2005-04-12 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A1 receptor and uses thereof
US6686366B1 (en) 1998-06-02 2004-02-03 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A3 receptor and uses thereof
IL139787A0 (en) 1998-06-02 2002-02-10 Osi Pharm Inc PYRROLO [2, 3d] PYRIMIDINE COMPOSITIONS AND THEIR USE
US7160890B2 (en) 1999-12-02 2007-01-09 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A3 receptor and uses thereof
US6680322B2 (en) 1999-12-02 2004-01-20 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A1 receptors and uses thereof
US6664252B2 (en) 1999-12-02 2003-12-16 Osi Pharmaceuticals, Inc. 4-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds specific to adenosine A2a receptor and uses thereof
MXPA02008242A (es) * 2000-02-25 2002-11-29 Lilly Co Eli Nueva forma cristalina del acido n-[4- [2-(2-amino -4, 7- dihidro -4 -oxo-3h- pirrolo [2, 3-d]pirimidin -5-il) eitl]benzoil] -l-glutamico y procedimiento para su obtencion.
US6673802B2 (en) 2000-12-01 2004-01-06 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A3 receptor and uses thereof
US6680324B2 (en) 2000-12-01 2004-01-20 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A1 receptors and uses thereof
JP3798987B2 (ja) * 2001-02-15 2006-07-19 レオン自動機株式会社 食品生地延展装置
DK1450811T3 (da) 2001-11-30 2010-02-15 Osi Pharm Inc Forbindelser specifikke af adenosin A1- og A3-receptorer og anvendelser heraf
DE60236458D1 (de) 2001-12-20 2010-07-01 Osi Pharm Inc Pyrrolopyrimidin a2b selektive antagonistische verbindungen, deren synthese und verwendung
CN1620294A (zh) 2001-12-20 2005-05-25 Osi药物公司 嘧啶a2b选择性拮抗剂化合物,它们的合成及用途
KR100714519B1 (ko) 2002-03-07 2007-05-07 에프. 호프만-라 로슈 아게 이환 피리딘 및 피리미딘 ｐ38 키나아제 억제제
EP1462472A1 (en) * 2003-03-26 2004-09-29 Sigma Kalon Services B.V. A process for the protection of acid groups in polymers
US8288557B2 (en) 2004-07-23 2012-10-16 Endocyte, Inc. Bivalent linkers and conjugates thereof
TWI374886B (en) * 2006-08-14 2012-10-21 Sicor Inc Processes for preparing intermediates of pemetrexed
NZ580132A (en) 2007-03-14 2012-11-30 Endocyte Inc Binding ligand linked drug delivery conjugates of tubulysins to vitamins
AU2008268432B2 (en) 2007-06-25 2015-01-15 Endocyte, Inc. Conjugates containing hydrophilic spacer linkers
US9877965B2 (en) 2007-06-25 2018-01-30 Endocyte, Inc. Vitamin receptor drug delivery conjugates for treating inflammation
CN101423524B (zh) * 2007-10-30 2010-12-22 齐鲁制药有限公司 二谷氨酸酯衍生物及其在培美曲塞制备中的应用
WO2013126797A1 (en) 2012-02-24 2013-08-29 Purdue Research Foundation Cholecystokinin b receptor targeting for imaging and therapy
CA2887727A1 (en) 2012-10-16 2014-04-24 Endocyte, Inc. Drug delivery conjugates containing unnatural amino acids and methods for using
CN104341427A (zh) * 2014-10-01 2015-02-11 山东铂源药业有限公司 一种培美曲塞二钠杂质的合成方法
US9481678B2 (en) * 2015-02-09 2016-11-01 Duquesne University Of The Holy Ghost Substituted pyrrolo[2,3-D]dipyrimidines for selectively targeting tumor cells with FR-alpha and FR-beta type receptors
GB2553716B (en) 2015-04-17 2020-06-17 Univ Holy Ghost Duquesne Pyrrolopyrimidines as antitumor agents
CN110305135B (zh) * 2018-03-20 2022-02-22 鲁南制药集团股份有限公司 一种培美曲塞二钠中间体及其制备方法
CN110305134B (zh) * 2018-03-20 2022-02-22 鲁南制药集团股份有限公司 一种培美曲塞二钠中间体及其制备方法
CN110305136A (zh) * 2018-03-20 2019-10-08 鲁南制药集团股份有限公司 一种培美曲塞二钠中间体及其制备方法
CN110305137A (zh) * 2018-03-20 2019-10-08 鲁南制药集团股份有限公司 一种培美曲塞二钠中间体及其制备方法

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NO169490C (no) * 1988-03-24 1992-07-01 Takeda Chemical Industries Ltd Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrrolopyrimidinderivater
JP3015957B2 (ja) * 1989-05-29 2000-03-06 武田薬品工業株式会社 ピロロ［２，３―ｄ］ピリミジン誘導体およびその製造法
JP2983254B2 (ja) * 1989-06-14 1999-11-29 武田薬品工業株式会社 ピロロ〔２，３―ｄ〕ピリミジン誘導体の製造法およびその中間体
US5661148A (en) * 1989-09-19 1997-08-26 Teijin Limited Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives, process for producing the same and pharmaceutical preparation comprising the same as active ingredient
JPH03173890A (ja) * 1989-09-21 1991-07-29 Takeda Chem Ind Ltd ピロロ［２，３―ｄ］ピリミジン誘導体，その製造法，用途及び中間体
CA2031769A1 (en) * 1989-12-08 1991-06-09 Hiroshi Akimoto Pyrrolopyrimidine derivatives, their production and use
US5248775A (en) * 1989-12-11 1993-09-28 The Trustees Of Princeton University Pyrrolo(2,3-d)pyrimidines
US4996206A (en) * 1989-12-11 1991-02-26 The Trustees Of Princeton University N-(pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-3-ylacyl)-glutamic acid derivatives
CA2032695A1 (en) * 1989-12-20 1991-06-21 Hiroshi Akimoto Condensed heterocyclic compounds, their production and use
EP0438261A3 (en) * 1990-01-16 1992-02-26 Takeda Chemical Industries, Ltd. Condensed heterocyclic glutamic acid derivatives, their production and use
JPH0565286A (ja) * 1990-12-14 1993-03-19 Takeda Chem Ind Ltd 抗悪性腫瘍剤の測定法および試薬
EP0530537B1 (en) * 1991-08-12 1997-01-08 Takeda Chemical Industries, Ltd. Condensed pyrimidine derivatives, their production and use as antitumor agents
EP0549291A1 (en) * 1991-12-27 1993-06-30 Takeda Chemical Industries, Ltd. Thymidylate synthase inhibitors
US5196424A (en) * 1992-03-24 1993-03-23 Eli Lilly And Company N-[2-amino-4-substituted[[(pyrrollo or pyrido)[2,3-d]pyrimidinyl]-alkyl]benzoyl]-L-glutamic acids
JPH069637A (ja) * 1992-04-17 1994-01-18 Takeda Chem Ind Ltd 縮合ピリミジン誘導体、その製造法および用途
CZ283281B6 (cs) * 1992-09-25 1998-02-18 Eli Lilly And Company Způsob přípravy v poloze 5 substituovaných pyrrolo(2,3-d)pyrimidinů
US5646152A (en) * 1994-06-15 1997-07-08 Pfizer Inc. Methods of administering CRF antagonists
US5650511A (en) * 1995-12-12 1997-07-22 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Process for the preparation of 9-deazaguanine derivatives

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2012504631A (ja) * 2008-10-01 2012-02-23 デュケイン ユニバーシティー オブ ザ ホリー スピリット 選択的プロトン共役葉酸トランスポーターおよび葉酸受容体、ならびにｇａｒｆｔアーゼインヒビター化合物、ならびにそれらの使用方法
JP2014224159A (ja) * 2008-10-01 2014-12-04 デュケイン ユニバーシティー オブ ザ ホリー スピリット 選択的プロトン共役葉酸トランスポーターおよび葉酸受容体、ならびにｇａｒｆｔアーゼインヒビター化合物、ならびにそれらの使用方法
US9511069B2 (en) 2008-10-01 2016-12-06 Duquesne University Of The Holy Spirit Selective proton coupled folate transporter and folate receptor, and GRAFTase inhibitor compounds and methods of using the same
US10000498B2 (en) 2008-10-01 2018-06-19 Duquesne University Of The Holy Spirit Selective proton coupled folate transporter and folate receptor, and GARFTase inhibitor compounds and methods of using the same
US10611767B2 (en) 2008-10-01 2020-04-07 Duquesne University Of The Holy Spirit Selective proton coupled folate transporter and folate receptor, and GARFTase inhibitor compounds and methods of using the same
US11053252B2 (en) 2008-10-01 2021-07-06 Duquesne University Of The Holy Spirit Selective proton coupled folate transporter and folate receptor, and garftase inhibitor compounds and methods of using the same
JP2014504258A (ja) * 2010-10-12 2014-02-20 デュケイン ユニバーシティー オブ ザ ホリー スピリット 選択的プロトン共役葉酸輸送体および葉酸受容体ならびにＧＡＲＦＴａｓｅおよび／または他の葉酸代謝酵素のインヒビター化合物、ならびにその使用方法
JP2016513092A (ja) * 2013-02-06 2016-05-12 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングＭｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ 骨関節炎の処置のためのアグリカナーゼ阻害剤としての置換カルボン酸誘導体

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