JP2012504631A - 選択的プロトン共役葉酸トランスポーターおよび葉酸受容体、ならびにgarftアーゼインヒビター化合物、ならびにそれらの使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、国立衛生研究所の助成金番号R01 CA125153に一部支援された。合衆国政府は、本発明に一定の権利を有する。
本発明は、選択的プロトン共役葉酸トランスポーター(PCFT)およびα葉酸受容体(FRα)、β葉酸受容体(FRβ)、ならびにグリシンアミドリボヌクレオチドホルミルトランスフェラーゼ(GARFTアーゼ)酵素インヒビター化合物、ならびにその使用方法に関する。好ましくは、これらの化合物は、ヘテロシクロアルキル−カルボニル−L−グルタメート(glutamate)置換基またはヘテロシクロアリール−カルボニル−L−グルタメート置換基を有する。本発明の化合物は、経口活性選択的抗腫瘍剤を提供するために水溶性の塩にしてもよい。
既知の癌化学療法剤では、正常細胞と癌性腫瘍細胞の両方が標的化される。この腫瘍細胞に対する選択性の欠如により、正常細胞に対して細胞傷害性がもたらされ、癌の処置における化学療法不奏功の主な原因の1つである。さらに、進行段階および化学療法剤抵抗性の腫瘍は、既知の化学療法剤(例えば、限定されないが、カルボプラチンまたはパクリタキセル(ドセタキセル(docitaxel))など)での処置が困難なことがあり得る。
本発明は、選択的プロトン共役葉酸トランスポーター(PCFT)ならびにαおよびβFR、ならびにGARTFアーゼ酵素インヒビター化合物を提供することにより、上記の必要性を満たすものである。
を含む化合物を提供する。
R2は、(a)水素(H)、(b)CH3、(c)OH、および(d)NHR(式中、Rは、Hまたは1〜6個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである)のうちの1つを含み;
Aは、(a)CR’R”、(b)NR’(式中、R’およびR”は、同じであるかまたは異なっており、Hまたは1〜6個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである)、(c)イオウ(S)、および(d)酸素(O)のうちの1つを含み;
5位と6位間の結合は二重結合であり;
5員環の6位に側鎖が結合されており、任意選択で、5位と6位の炭素原子に、独立して、(a)1つの水素原子、または(b)1〜6個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかが結合されている場合、およびその組合せを含み、
R3は、(a)水素(H)、(b)CH3、(c)トリフルオロメチル、(d)ジフルオロメチル、(e)モノフルオロメチル、(f)メチルケトン、(g)トリフルオロメチルケトン、(h)ジフルオロメチルケトン、(i)モノフルオロメチルケトン、(j)ホルミル、(k)メチルアルコール、(l)メチルアミン、または(m)結合のうちの1つを含み;
Bは、(a)イオウ(S)原子、(b)酸素(O)原子、または(c)窒素(N)原子のうちの1つであり;
yは、ゼロから7以下の範囲の整数である)
を含む化合物を提供する。
本発明は、式I:
を含む化合物を提供する。
を含む化合物を含む医薬組成物を提供する。
R2は、(a)水素(H)、(b)CH3、(c)OH、および(d)NHR(式中、Rは、Hまたは1〜6個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである)のうちの1つを含み;
Aは、(a)CR’R”、(b)NR’(式中、R’およびR”は、同じであるかまたは異なっており、Hまたは1〜6個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである)、(c)イオウ(S)、および(d)酸素(O)のうちの1つを含み;
5位と6位間の結合は単結合または二重結合のいずれかであり得;
5員環の5、6または7位には側鎖が結合されており、前記側鎖の結合点が7位である場合、Aは、(a)CR’と(b)Nのうちの1つを含み、任意選択で、5位と6位の炭素原子に、独立して、(a)炭素原子5と6間の結合が単結合のときは2つの水素原子、もしくは炭素原子5と6間の結合が二重結合のときは1つの水素原子、または(b)5位と6位の炭素原子間の結合が単結合のときは1〜6個の炭素原子を有するアルキル基と水素原子、もしくは炭素原子5と6間の結合が二重結合のときは1〜6個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかが結合されている場合、およびその組合せを含み、
R3は、(a)水素(H)、(b)CH3、(c)トリフルオロメチル、(d)ジフルオロメチル、(e)モノフルオロメチル、(f)メチルケトン、(g)トリフルオロメチルケトン、(h)ジフルオロメチルケトン、(i)モノフルオロメチルケトン、(j)ホルミル、(k)メチルアルコール、(l)メチルアミン、または(m)結合のうちの1つを含み;
Xは、ヘテロシクロアルキル−カルボニル−L−グルタメート基、ヘテロシクロアリール−カルボニル−L−グルタメート基、または水素(H)のいずれかであり、ここで、Xが水素のとき、R4は、ヘテロシクロアルキル−カルボニル−L−グルタメート基またはヘテロシクロアリール−カルボニル−L−グルタメート基であり、Xが、ヘテロシクロアルキル−カルボニル−L−グルタメート基またはヘテロシクロアリール−カルボニル−L−グルタメート基のとき、R4は水素または結合であり;
R5は、R5が結合でないこと以外はR3と同じであり;
yは、ゼロから6以下の範囲の整数であり;
zは、ゼロから7以下の範囲の整数であり、ここで、整数yとzの総和は7以下である)
を含む化合物を準備すること;
(b)ヒトプロトン共役葉酸トランスポーター(PCFT)を発現している癌性細胞を、前記式Iの化合物に供すること;
(c)前記ヒトPCFTに対する前記式Iの化合物の選択的結合を確立すること;ならびに
(d)標的癌性細胞に対する前記ヒトPCFTに結合させた前記式Iの化合物の選択的輸送を行なうこと、ここで、前記式Iの化合物は、前記標的癌性細胞の増殖インヒビターとしての機能を果たし、前記標的癌性細胞内のGARFTアーゼを阻害する、
を含む、プロトン共役葉酸トランスポーター経路による癌性細胞の標的化方法を提供する。
R2は、(a)水素(H)、(b)CH3、(c)OH、および(d)NHR(式中、Rは、Hまたは1〜6個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである)のうちの1つを含み;
Aは、(a)CR’R”、(b)NR’(式中、R’およびR”は、同じであるかまたは異なっており、Hまたは1〜6個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである)、(c)イオウ(S)、および(d)酸素(O)のうちの1つを含み;
5位と6位間の結合は単結合または二重結合のいずれかであり得;
5員環の5、6または7位には側鎖が結合されており、前記側鎖の結合点が7位である場合、Aは、(a)CR’と(b)Nのうちの1つを含み、任意選択で、5位と6位の炭素原子に、独立して、(a)炭素原子5と6間の結合が単結合のときは2つの水素原子、もしくは炭素原子5と6間の結合が二重結合のときは1つの水素原子、または(b)5位と6位の炭素原子間の結合が単結合のときは1〜6個の炭素原子を有するアルキル基と水素原子、もしくは炭素原子5と6間の結合が二重結合のときは1〜6個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかが結合されている場合、およびその組合せを含み、
R3は、(a)水素(H)、(b)CH3、(c)トリフルオロメチル、(d)ジフルオロメチル、(e)モノフルオロメチル、(f)メチルケトン、(g)トリフルオロメチルケトン、(h)ジフルオロメチルケトン、(i)モノフルオロメチルケトン、(j)ホルミル、(k)メチルアルコール、(l)メチルアミン、または(m)結合のうちの1つを含み;
Xは、ヘテロシクロアルキル−カルボニル−L−グルタメート基、ヘテロシクロアリール−カルボニル−L−グルタメート基、または水素(H)のいずれかであり、ここで、Xが水素のとき、R4は、ヘテロシクロアルキル−カルボニル−L−グルタメート基またはヘテロシクロアリール−カルボニル−L−グルタメート基であり、Xが、ヘテロシクロアルキル−カルボニル−L−グルタメート基またはヘテロシクロアリール−カルボニル−L−グルタメート基のとき、R4は水素または結合であり;
R5は、R5が結合でないこと以外はR3と同じであり;
yは、ゼロから6以下の範囲の整数であり;
zは、ゼロから7以下の範囲の整数であり、ここで、整数yとzの総和は7以下である)
の化合物を準備すること;
(b)前記化合物を前記癌性細胞に選択的に送達すること;
(c)前記癌性細胞内への前記化合物の侵入を行なわせること;
(d)前記癌性細胞内に前記化合物を、前記化合物とGARFTアーゼ酵素との結合が行なわれるのに充分な時間量保持すること;ならびに
(e)前記化合物と前記GARFTアーゼ酵素との前記結合によって前記癌性細胞を溶解させ、前記癌性細胞のDNA複製を阻害すること
を含む、癌性細胞においてGARFTアーゼを阻害するための方法を提供する。
(a)式I:
R2は、(a)水素(H)、(b)CH3、(c)OH、および(d)NHR(式中、Rは、Hまたは1〜6個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである)のうちの1つを含み;
Aは、(a)CR’R”、(b)NR’(式中、R’およびR”は、同じであるかまたは異なっており、Hまたは1〜6個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである)、(c)イオウ(S)、および(d)酸素(O)のうちの1つを含み;
5位と6位間の結合は単結合または二重結合のいずれかであり得;
5員環の5、6または7位には側鎖が結合されており、前記側鎖の結合点が7位である場合、Aは、(a)CR’と(b)Nのうちの1つを含み、任意選択で、5位と6位の炭素原子に、独立して、(a)炭素原子5と6間の結合が単結合のときは2つの水素原子、もしくは炭素原子5と6間の結合が二重結合のときは1つの水素原子、または(b)5位と6位の炭素原子間の結合が単結合のときは1〜6個の炭素原子を有するアルキル基と水素原子、もしくは炭素原子5と6間の結合が二重結合のときは1〜6個の炭素原子を有するアルキル基、およびその組合せのいずれかが結合されている場合、ならびにその組合せを含み、
R3は、(a)水素(H)、(b)CH3、(c)トリフルオロメチル、(d)ジフルオロメチル、(e)モノフルオロメチル、(f)メチルケトン、(g)トリフルオロメチルケトン、(h)ジフルオロメチルケトン、(i)モノフルオロメチルケトン、(j)ホルミル、(k)メチルアルコール、(l)メチルアミン、または(m)結合のうちの1つを含み;
Xは、ヘテロシクロアルキル−カルボニル−L−グルタメート基、ヘテロシクロアリール−カルボニル−L−グルタメート基、または水素(H)のいずれかであり、ここで、Xが水素のとき、R4は、ヘテロシクロアルキル−カルボニル−L−グルタメート基またはヘテロシクロアリール−カルボニル−L−グルタメート基であり、Xが、ヘテロシクロアルキル−カルボニル−L−グルタメート基またはヘテロシクロアリール−カルボニル−L−グルタメート基のとき、R4は水素または結合であり;
R5は、R5が結合でないこと以外はR3と同じであり;
yは、ゼロから6以下の範囲の整数であり;
zは、ゼロから7以下の範囲の整数であり、ここで、整数yとzの総和は7以下である)
を含む化合物を準備すること;
(b)葉酸受容体(FR)を発現している活性化マクロファージを前記式Iの化合物に供すること;
(c)前記FRに対する前記式Iの化合物の選択的結合を確立すること;ならびに
(d)自己免疫疾患の標的である活性化マクロファージに対して、前記FRに結合された前記式Iの化合物の選択的輸送を行なうこと、ここで、前記式Iの化合物は、崩壊的炎症メディエーターの前記活性化マクロファージの放出のインヒビターとしての機能を果たす、
を含む、自己免疫疾患を有する患者において活性化マクロファージを選択的に標的化するための方法を提供する。
R2は、(a)水素(H)、(b)CH3、(c)OH、および(d)NHR(式中、Rは、Hまたは1〜6個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである)のうちの1つを含み;
Aは、(a)CR’R”、(b)NR’(式中、R’およびR”は、同じであるかまたは異なっており、Hまたは1〜6個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである)、(c)イオウ(S)、および(d)酸素(O)のうちの1つを含み;
5位と6位間の結合は二重結合であり;
5員環の6位に側鎖が結合されており、任意選択で、5位と6位の炭素原子に、独立して、(a)1つの水素原子、または(b)1〜6個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかが結合されている場合、およびその組合せを含み、
R3は、(a)水素(H)、(b)CH3、(c)トリフルオロメチル、(d)ジフルオロメチル、(e)モノフルオロメチル、(f)メチルケトン、(g)トリフルオロメチルケトン、(h)ジフルオロメチルケトン、(i)モノフルオロメチルケトン、(j)ホルミル、(k)メチルアルコール、(l)メチルアミン、または(m)結合のうちの1つを含み;
Bは、(a)イオウ(S)原子、(b)酸素(O)原子、または(c)窒素(N)原子のうちの1つであり;
yは、ゼロから7以下の範囲の整数である)
を含む化合物を提供する。
図2は、本発明の種々の化合物、すなわち、試料:AAG 154353、AAG154360、AAG154484、AAG154468、AAG154479、およびAAG154489の生物学的効果を示す。これらの化合物を、類別(assorted)細胞株、すなわち、FRとRFC、PC43−10を発現しているKBヒト腫瘍細胞、およびRFCを発現しているチャイニーズハムスター卵巣、およびFRを発現しているがRFCは発現していないRT16チャイニーズハムスター卵巣細胞に対する細胞傷害性について評価した。図2は、各癌細胞株に対する本発明の各試料化合物のIC50を示す。IC50は、細胞増殖の50パーセント阻害が達成されるのに必要な阻害濃度である。
進行段階のヒトKB頚部腫瘍を異種移植片(異種移植片腫瘍)として有するSCID雌マウスに、本発明の化合物AAG154353を種々の用量およびスケジュールで静脈内投与した。
1)Q3dx4用量は、第37日に開始;総用量750mg/kg−1ヶ月、30日間無腫瘍マウス;
2)Q2dx4用量は、第43日に開始;総用量500mg/kg−63mgの腫瘍を有するマウス;第60日まで無腫瘍.
3)Q4dx3用量は、第48日に開始;総用量187.5mg/kg−1ヶ月、30日間無腫瘍マウス。
葉酸受容体試験:ヒト還元型葉酸担体(hRFC)による輸送が低レベルであるFR標的化薬剤を特定するための、化合物AAG120366−2(図3に示す構造)で示す1または3と6との炭素結合置換を有するピロロ[2,3−d]ピリミジン抗葉酸剤の本発明者らの初期の試験後(Dengら,2008)、本発明者らは、本発明の式Iの化合物、すなわち、各々チエノイル側鎖を有する実施例化合物AAG154353およびAAG154360を、KBヒト腫瘍細胞において試験した(表1参照)。化合物AAG154353およびAAG154360は、まず、FRαおよびhRFCを発現するが、ヒトプロトン共役葉酸トランスポーター(hPCFT)の発現レベルは有意でないKBヒト腫瘍細胞に対する増殖阻害効果について、蛍光系(「Cell Titer−blue」)細胞傷害性スクリーニングを用いて試験した。KB細胞において、化合物AAG154353およびAAG154360では0.25および3.4nMのIC50が測定された。AAG154353およびAAG154360によるFR標的化活性を葉酸(200nM)での同時処理によって確認し、これらの薬剤の増殖阻害が完全に逆転された。また、AAG154353およびAAG154360を、ヒトFR−(RT16)またはhRFC(PC43−10)を発現するように操作した同遺伝子系チャイニーズハムスター卵巣(CHO)亜系統において試験した。PC43−10では、結果を、由来するhRFC−とFR−ヌルR2 CHO細胞と比較したが、RT16細胞では、高濃度の葉酸(KB細胞の場合と同様)の存在下での並行インキュベーションと比較した。AAG154353およびAAG154360では、RT16細胞に対して高レベルのFR標的化活性が示された。AAG154353でもAAG154360でも、hRFC発現PC43−10細胞の認識可能な増殖阻害は示されなかった。この結果を表1にまとめる。
化学
スキーム1
化合物AAG154468およびAAG154479の中間体を、スキーム2に示すようにして合成した。6aおよび6cの直接ケン化により、AAG154468およびAAG154479を得た(95%収率)。
エバポレーションはすべて、回転式エバポレータにより真空内で行なった。分析試料は、P2O5中、CHEM−DRY真空(0.2mmHg)乾燥炉内で乾燥させた。融点は、FLUKE 51 K/J電子温度計を有するMELTEMP II融点装置で測定した。補正はしていない。プロトン(1H)のNMRスペクトルは、Bruker WH−300(300MHz)分光計にて記録した。化学シフト値は、内部標準としてのテトラメチルシランに対するppm(100万分の1)で示す;s=一重項、d=二重項、t=三重項、q=四重項、m=多重項、br=ブロード一重項。ピーク面積の相対積分値は、帰属される構造に対して予測したものと一致した。薄層クロマトグラフィー(TLC)は、PE SIL G/UVシリカゲルプレート上で蛍光指示薬を用いて行ない、スポットは、254および365nmの照明下で可視化した。TLCで用いた溶媒の比率は容量基準である。カラムクロマトグラフィーは、230〜400メッシュのシリカゲル(Fisher,Somerville,NJから購入)にて行なった。元素分析は、Atlantic Microlab,Inc.,Norcross,GAにて行なわれた。元素の組成は計算値の±0.4%以内である。一部の抗葉酸剤分析試料において頻出する水または有機溶媒のモル分率は、24〜48時間真空乾燥させたにもかかわらず、抑制されず、可能な場合は、1H NMRスペクトル内の存在によって確認した。高分解度質量分析(HRMS)は、Department of Chemistry,University of Pittsburgh,Pittsburgh,PAにて、Waters Q−TOF(API−US)で行なわれた。溶媒および化学薬品はすべて、Aldrich Chemical Co.およびFisher Scientificから購入し、受領した状態のまま使用した。
250mL容フラスコ内の1a〜c(10mmol)に、塩化オキサリル(7.61g,60mmol)と無水CH2Cl2(20mL)を添加した。得られた溶液を1時間還流し、次いで室温まで冷却した。減圧下での溶媒のエバポレーション後、残渣2a〜cを20mLのEt2Oに溶解させた。得られた溶液を、氷浴内の氷冷ジアゾメタン(Aldrich Mini Diazald Apparatusを使用することにより、15gのジアザルドからインサイチュで生成)に10分間にわたって滴下した。得られた混合物を30分間静置し、次いで、さらに1時間攪拌した。この溶液に48%HBr(20mL)を添加した。得られた混合物を1.5時間還流した。室温まで冷却後、有機層を分離し、水層をEt2O(200mL×2)で抽出した。合わせた有機層およびEt2O抽出物を2分割した10%Na2CO3溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。溶媒のエバポレーションにより、4a〜cを得た(94%収率)。2,6−ジアミノピリミジン−4−オン(1.26g,10mmol)の無水DMF(25mL)懸濁液に、4a〜c(約9.4mmol)を添加した。得られた混合物をN2下、室温で3日間攪拌した。減圧下での溶媒のエバポレーション後、MeOH(20mL)を添加した後、シリカゲル(5g)を添加した。得られた栓(plug)をシリカゲルカラム(3.5×12cm)上に負荷し、CHCl3で、続いて3%MeOH含有CHCl3で、次いで5%MeOH含有CHCl3で溶出した。Rf=0.58(TLC)の画分をプールし、エバポレートし、5a〜cを白色粉末として得た。
化合物5aは、5a〜cの調製で記載した一般法を用いてペント−4−イン酸1a(0.98g,10mmol)から調製し、1.4g(74%)の5aを白色粉末として得た。mp 230〜231℃;
化合物5bは、5a〜cの調製で記載した一般法を用いてヘキス−5−イン酸1b(1.12g,10mmol)から調製し、1.1g(51%)の5bを白色粉末として得た。mp 233〜234℃;
化合物5cは、5a〜cの調製で記載した一般法を用いてヘプト−6−イン酸1c(1.26g,10mmol)から調製し、1.43g(62%)の5cを白色粉末として得た。mp 236〜237℃;
磁気攪拌器およびガス供給口を取り付けた250mL容丸底フラスコに、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(185mg,0.16mmol)、トリエチルアミン(1.01g,10mmol)、(S)−2−[(5−ブロモ−チオフェン−2−カルボニル)−アミノ]−ペンタン二酸ジエチルエステル9(588mg,1.5mmol)および無水DMF(20mL)の混合物を添加した。この攪拌混合物に、N2下、ヨウ化銅(I)(30mg,0.16mmol)および5a〜c(1mmol)を添加し、反応混合物を室温で一晩(17〜18時間)攪拌した。減圧下での溶媒のエバポレーション後、MeOH(20mL)を添加した後、シリカゲル(5g)を添加した。得られた栓をシリカゲルカラム(3.5×12cm)上に負荷し、CHCl3で、続いて3%MeOH含有CHCl3で、次いで5%MeOH含有CHCl3で溶出した。Rf=0.53(TLC)の画分をプールし、エバポレートし、6a〜cを褐色粉末として得た。
化合物6aは、6a〜cの調製で記載した一般法を用いて5a(202mg,1mmol)から調製し、386mg(75%)の6aを褐色粉末として得た。mp 81〜82℃;
化合物6bは、6a〜cの調製で記載した一般法を用いて5b(216mg,1mmol)から調製し、380mg(72%)の6bを褐色粉末として得た。mp 84〜85℃;
化合物6cは、6a〜cの調製で記載した一般法を用いて5c(230mg,1mmol)から調製し、396mg(73%)の6cを褐色粉末として得た。mp 85〜86℃;
Parrフラスコに、6a〜c(0.75mmol)、10%パラジウム担持活性炭(120mg)、およびMeOH(100mL)を添加した。水素化は、55psiのH2で4時間行なった。反応混合物をセライトに通して濾過し、MeOH(100mL)で洗浄し、減圧濃縮し、7a〜cを黄色粉末として得た。
化合物7aは、7a〜cの調製で記載した一般法を用いて6a(386mg,0.75mmol)から調製し、369mg(95%)の7aを黄色粉末として得た。mp 74〜75℃;
化合物7bは、7a〜cの調製で記載した一般法を用いて6b(380mg,0.72mmol)から調製し、360mg(94%)の7bを黄色粉末として得た。mp 77〜78℃;
化合物7cは、7a〜cの調製で記載した一般法を用いて6c(396mg,0.73mmol)から調製し、379mg(94%)の7cを黄色粉末として得た。mp 78〜79℃;
7a〜c(0.7mmol)のMeOH(10mL)溶液に1N NaOH(10mL)を添加し、混合物を、N2下、室温で16時間攪拌した。TLCにより出発材料の消失(Rf=0.45)、および起点に1つの大きなスポット(MeOH/CHCl3 1:5)が示された。反応混合物を減圧下で蒸発乾固した。残渣を水(10mL)に溶解させ、得られた溶液を氷浴中で冷却し、1N HClの滴下によってpHを3〜4に調整した。得られた懸濁液をドライアイス−アセトン浴内で凍結させ、冷蔵庫内で4〜5℃まで解凍し、濾過した。残渣を少量の冷水で洗浄し、P2O5を用いて真空乾燥させ、目的化合物を白色粉末として得た。
化合物AAG154353は、目的化合物の調製で記載した一般法を用いて7a(369mg,0.71mmol)から調製し、312mg(95%)のAAG154353を白色粉末として得た。mp 179〜180℃;
化合物AAG154360は、目的化合物の調製で記載した一般法を用いて7b(360mg,0.68mmol)から調製し、306mg(95%)のAAG154360を白色粉末として得た。mp 181〜182℃;
化合物AAG154484は、目的化合物の調製で記載した一般法を用いて7c(379mg,0.69mmol)から調製し、322mg(95%)のAAG154484を白色粉末として得た。mp 183〜184℃;
化合物AAG154484は、目的化合物の調製で記載した一般法を用いて6a(50mg,0.1mmol)から調製し、42mg(95%)のAAG154468を白色粉末として得た。mp 196〜197℃;
化合物AAG154479は、目的化合物の調製で記載した一般法を用いて6c(50mg,0.09mmol)から調製し、43mg(95%)のAAG154479を白色粉末として得た。mp 197〜198℃;
化合物10は、6a〜cの調製で記載した一般法を用いて5a(202mg,1mmol)から調製し、249mg(50%)の10を褐色粉末として得た。mp 78〜79℃;
化合物11は、7a〜cの調製で記載した一般法を用いて10(249mg,0.5mmol)から調製し、231mg(92%)の11を黄色粉末として得た。mp 71〜72℃;
化合物AAG154489は、目的化合物の調製で記載した一般法を用いて11(231mg,0.46mmol)から調製し、194mg(95%)のAAG154489を白色粉末として得た。mp 174〜175℃;
化合物AAG154485は、目的化合物の調製で記載した一般法を用いて10(50mg,0.1mmol)から調製し、42mg(95%)のAAG154485を白色粉末として得た。mp 193〜194℃;
8または12(10mmol)の無水DMF(20mL)溶液に、N−メチルモルホリン(1.3mL,18mmol)と2−クロロ−4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン(2.16g,18mmol)を添加した。得られた混合物を室温で2時間攪拌した。この混合物に、N−メチルモルホリン(1.3mL,18mmol)とL−グルタミン酸ジエチルエステル塩酸塩(3.6g,15mmol)を添加した。反応混合物を室温でさらに4時間攪拌し、次いで減圧下で蒸発乾固した。残渣を最少量のCH3Cl/MeOH(4:1)に溶解させ、シリカゲルカラム(2×15cm)上で、溶離液として5%EtOAc含有ヘキサンを用いてクロマトグラフィー処理した。所望のスポット(TLC)を示した画分をプールし、溶媒を蒸発乾固し、9および13を得た(72%収率)。
化合物9は、化合物9および13の調製で記載した一般法を用いて8(2.07g,10mmol)から調製し、2.82g(72%)の9を黄色油状物として得た。
化合物13は、化合物9および13の調製で記載した一般法を用いて12(1.91g,10mmol)から調製し、2.71g(72%)の13を黄色油状物として得た。
エバポレーションはすべて、回転式エバポレータにより真空内で行なった。分析試料は、P2O5中、CHEM−DRY真空(0.2mmHg)乾燥炉内で乾燥させた。融点は、FLUKE 51 K/J電子温度計を有するMELTEMP II融点装置で測定した。補正はしていない。プロトン(1H)のNMRスペクトルは、Bruker WH−300(300MHz)分光計にて記録した。化学シフト値は、内部標準としてのテトラメチルシランに対するppm(100万分の1)で示す;s=一重項、d=二重項、t=三重項、q=四重項、m=多重項、br=ブロード一重項。ピーク面積の相対積分値は、帰属される構造に対して予測したものと一致した。薄層クロマトグラフィー(TLC)は、PE SIL G/UVシリカゲルプレート上で蛍光指示薬を用いて行ない、スポットは、254および365nmの照明下で可視化した。TLCで用いた溶媒の比率は容量基準である。カラムクロマトグラフィーは、230〜400メッシュのシリカゲル(Fisher,Somerville,NJから購入)にて行なった。元素分析は、Atlantic Microlab,Inc.,Norcross,GAにて行なわれた。元素の組成は計算値の±0.4%以内である。一部の抗葉酸剤分析試料において頻出する水または有機溶媒のモル分率は、24〜48時間真空乾燥させたにもかかわらず、抑制されず、可能な場合は、1H NMRスペクトル内の存在によって確認した。高分解度質量分析(HRMS)は、Department of Chemistry,University of Pittsburgh,Pittsburgh,PAにて、Waters Q−TOF(API−US)で行なわれた。溶媒および化学薬品はすべて、Aldrich Chemical Co.およびFisher Scientificから購入し、受領した状態のまま使用した。
マイクロ波反応のための20mL容バイアルに、塩化パラジウム(57mg,0.32mmol)、トリフェニルホスフィン(104mg,0.32mmol)、ヨウ化銅(243mg,1.28mmol)、トリエチルアミン(8.08g,80mmol)、5−ブロモ−チオフェン−2−カルボン酸メチルエステル(1.77g,8mmol)および無水アセトニトリル(10mL)の混合物を添加した。この攪拌混合物に、ヨウ化銅(243mg,1.28mmol)とブト−3−イン−1−オール1(588mg,8.4mmol)を添加し、バイアルを密閉し、マイクロ波反応器内に100℃で10分間入れた。減圧下での溶媒のエバポレーション後、MeOH(20mL)を添加した後、シリカゲル(5g)を添加した。得られた栓をシリカゲルカラム(3.5×12cm)上に負荷し、ヘキサンで、続いて20%EtOAc含有ヘキサンで溶出した。Rf=0.42(ヘキサン/EtOAc 4:1)の画分をプールし、エバポレートし、1.17gの2を黄色油状物として得た。
Parrフラスコに、2(1.17g,5.6mmol)、10%パラジウム担持活性炭(600mg)、およびMeOH(100mL)を添加した。水素化は55psiのH2で4時間行なった。反応混合物をセライトに通して濾過し、MeOH(100mL)で洗浄し、減圧濃縮し、1.14gの3を黄色油状物として得た。
3(1.14g,5.3mmol)のアセトン(15mL)溶液を、CrO3(3g,30mmol)の硫酸(23mL)/水(67mL)冷却溶液(氷浴)に滴下した。滴下後、得られた溶液を氷浴内でさらに2時間攪拌し、溶液を室温まで一晩昇温させた。TLCにより出発アルコールの消失、およびRf=0.35に1つの大きなスポット(ヘキサン/EtOAc 2:1)の形成が示された。溶液を5×30mLのエチルエーテルで抽出し、Na2SO4上で乾燥させた。減圧下での溶媒のエバポレーション後、得られた残渣を、シリカゲルカラム(3.5×15cm)によってフラッシュクロマトグラフィー処理した(溶離液としてヘキサン/EtOAc(2:1)を使用)。所望の画分(TLC)を収集し、溶媒を減圧下でエバポレートし、570mgの4を無色の油状物として得た。
100mL容フラスコ内の4(570mg,2.5mmol)に、塩化オキサリル(1.9g,15mmol)と無水CH2Cl2(20mL)を添加した。得られた溶液を1時間還流し、次いで室温まで冷却した。減圧下での溶媒のエバポレーション後、残渣5を20mLのEt2Oに溶解させた。得られた溶液を、氷浴内の氷冷ジアゾメタン(Aldrich Mini Diazald Apparatusを使用することにより、10gのジアザルドからインサイチュで生成)に10分間にわたって滴下した。得られた混合物を30分間静置し、次いで、さらに1時間攪拌した。この溶液に48%HBr(20mL)を添加した。得られた混合物を1.5時間還流した。室温まで冷却後、有機層を分離し、水層をEt2O(50mL×2)で抽出した。合わせた有機層およびEt2O抽出物を2分割した10%Na2CO3溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。溶媒のエバポレーションにより7を無色の結晶として得た。
2,6−ジアミノピリミジン−4−オン(315mg,2.5mmol)の無水DMF(15mL)懸濁液に、7(約2.4mmol)を添加した。得られた混合物をN2下、室温(terperature)で3日間攪拌した。減圧下での溶媒のエバポレーション後、MeOH(20mL)を添加した後、シリカゲル(1.5g)を添加した。得られた栓をシリカゲルカラム(3.5×12cm)上に負荷し、CHCl3で、続いて3%MeOH含有CHCl3で、次いで5%MeOH含有CHCl3で溶出した。Rf=0.56(MeOH/CHCl3 1:5)の画分をプールし、エバポレートし、300mgの8を白色粉末として得た(38%収率)。
8(300mg,0.9mmol)のMeOH(10mL)溶液に、1N NaOH(10mL)を添加し、混合物をN2下、室温で16時間攪拌した。TLCにより出発材料の消失(Rf=0.56)、および起点に1つの大きなスポット(MeOH/CHCl3 1:5)が示された。反応混合物を減圧下で蒸発乾固した。残渣を水(10mL)に溶解させ、得られた溶液を氷浴中で冷却し、1N HClの滴下によってpHを3〜4に調整した。得られた懸濁液をドライアイス−アセトン浴内で凍結させ、冷蔵庫内で4〜5℃まで解凍し、濾過した。残渣を少量の冷水で洗浄し、P2O5を用いて真空乾燥させ、254mgの9を白色粉末として得た。
9(254mg,0.8mmol)の無水DMF(10mL)溶液に、N−メチルモルホリン(145mg,1.44mmol)と2−クロロ−4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン(253g,1.44mmol)を添加した。得られた混合物を室温で2時間攪拌した。この混合物に、N−メチルモルホリン(145mg,1.44mmol)とL−グルタミン酸ジエチルエステル塩酸塩(290mg,1.2mmol)を添加した。反応混合物を室温でさらに4時間攪拌し、次いで減圧下で蒸発乾固した。残渣を最少量のCHCl3/MeOH(4:1)に溶解させ、シリカゲルカラム(2×15cm)上で、溶離液として5%CHCl3含有MeOHを用いてクロマトグラフィー処理した。所望のスポット(TLC)を示した画分をプールし、溶媒を蒸発乾固し、252mgの10を黄色粉末として得た(63%収率)。
10(252mg,0.5mmol)のMeOH(10mL)溶液に1N NaOH(10mL)を添加し、混合物をN2下、室温で16時間攪拌した。TLCにより出発材料の消失(Rf=0.48)、および起点に1つの大きなスポット(MeOH/CHCl3 1:5)が示された。反応混合物を減圧下で蒸発乾固した。残渣を水(10mL)に溶解させ、得られた溶液を氷浴中で冷却し、1N HClの滴下によってpHを3〜4に調整した。得られた懸濁液をドライアイス−アセトン浴内で凍結させ、冷蔵庫内で4〜5℃まで解凍し、濾過した。残渣を少量の冷水で洗浄し、P2O5を用いて真空乾燥させ、212mg(95%)のAAG154544を白色粉末として得た。mp 175〜176℃;
Claims (79)
- 式I:
R2は、(a)水素(H)、(b)CH3、(c)OH、および(d)NHR(式中、Rは、Hまたは1〜6個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである)のうちの1つを含み;
Aは、(a)CR’R”、(b)NR’(式中、R’およびR”は、同じであるかまたは異なっており、Hまたは1〜6個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである)、(c)イオウ(S)、および(d)酸素(O)のうちの1つを含み;
5位と6位間の結合は単結合または二重結合のいずれかであり得;
5員環の5、6または7位には側鎖が結合されており、前記側鎖の結合点が7位である場合、Aは、(a)CR’と(b)Nのうちの1つを含み、任意選択で、5位と6位の炭素原子に、独立して、
(a)炭素原子5と6間の結合が単結合のときは2つの水素原子、もしくは炭素原子5と6間の結合が二重結合のときは1つの水素原子、または
(b)5位と6位の炭素原子間の結合が単結合のときは1〜6個の炭素原子を有するアルキル基と水素原子、もしくは炭素原子5と6間の結合が二重結合のときは1〜6個の炭素原子を有するアルキル基
のいずれかが結合されている、およびその組合せを含み、
R3は、(a)水素(H)、(b)CH3、(c)トリフルオロメチル、(d)ジフルオロメチル、(e)モノフルオロメチル、(f)メチルケトン、(g)トリフルオロメチルケトン、(h)ジフルオロメチルケトン、(i)モノフルオロメチルケトン、(j)ホルミル、(k)メチルアルコール、(l)メチルアミン、または(m)結合のうちの1つを含み;
Xは、ヘテロシクロアルキル−カルボニル−L−グルタメート基、ヘテロシクロアリール−カルボニル−L−グルタメート基、または水素(H)のいずれかであり、ここで、Xが水素のとき、R4は、ヘテロシクロアルキル−カルボニル−L−グルタメート基またはヘテロシクロアリール−カルボニル−L−グルタメート基であり、Xが、ヘテロシクロアルキル−カルボニル−L−グルタメート基またはヘテロシクロアリール−カルボニル−L−グルタメート基のとき、R4は水素または結合であり;
R5は、R5が結合でないこと以外はR3と同じであり;
yは、ゼロから6以下の範囲の整数であり;
zは、ゼロから7以下の範囲の整数であり、ここで、整数yとzの総和は7以下である)
を含む化合物。 - 前記側鎖の結合点が6位の炭素原子であり、Aが前記CR’R”であり、さらに、5位の炭素原子に、独立して、
(a)5位と6位の炭素原子間の結合が単結合のときは2つの水素原子、もしくは5位と6位の炭素原子間の結合が二重結合のときは1つの水素原子、または
(b)5位と6位の炭素原子間の結合が二重結合のときは1〜6個の炭素原子を有するアルキル基、もしくは5位と6位の炭素原子間の結合が単結合のときは1〜6個の炭素原子を有するアルキル基と水素原子のいずれかが結合されている場合、およびその組合せを含む、請求項1に記載の化合物。 - 前記側鎖の結合点が6位の炭素原子であり、AがNR’(式中、R’は水素原子または1〜6個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである)であり、5位の炭素原子に、独立して、(a)5位と6位の炭素原子間の結合が単結合のときは2つの水素原子、もしくは5位と6位の炭素原子間の結合が二重結合のときは1つの水素原子、または(b)5位と6位の炭素原子間の結合が二重結合のときは1〜6個の炭素原子を有するアルキル基、もしくは5位と6位の炭素原子間の結合が単結合のときは1〜6個の炭素原子を有するアルキル基と水素原子のいずれかが結合されている、およびその組合せを含む、請求項1に記載の化合物。
- 前記側鎖の結合点が5位の炭素原子であり、Aが前記CR’R” であり、さらに、6位の炭素原子に、独立して、(a)5位と6位の炭素原子間の結合が単結合のときは2つの水素原子、もしくは5位と6位の炭素原子間の結合が二重結合のときは1つの水素原子、または(b)5位と6位の炭素原子間の結合が二重結合のときは1〜6個の炭素原子を有するアルキル基、もしくは5位と6位の炭素原子間の結合が単結合のときは1〜6個の炭素原子を有するアルキル基と水素原子のいずれかが結合されている、およびその組合せを含む、請求項1に記載の化合物。
- 前記側鎖の結合点が5位の炭素原子であり、AがNR’(式中、R’は水素原子または1〜6個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである)であり、6位の炭素原子に、独立して、(a)5位と6位の炭素原子間の結合が単結合のときは2つの水素原子、もしくは5位と6位の炭素原子間の結合が二重結合のときは1つの水素原子、または(b)5位と6位の炭素原子間の結合が二重結合のときは1〜6個の炭素原子を有するアルキル基、もしくは5位と6位の炭素原子間の結合が単結合のときは1〜6個の炭素原子を有するアルキル基と水素原子のいずれかが結合されている、およびその組合せを含む、請求項1に記載の化合物。
- 前記ヘテロシクロアルキル−カルボニル−L−グルタメート基が、ジヒドロチオフェン−カルボニル−L−グルタメート基、テトラヒドロチオフェン−カルボニル−L−グルタメート基、ジヒドロフラン−カルボニル−L−グルタメート基、テトラヒドロフラン−カルボニル−L−グルタメート基、ジヒドロピロール−カルボニル−L−グルタメート基、テトラヒドロピロール−カルボニル−L−グルタメート基、モノヒドロピリジル−カルボニル−L−グルタメート基、ジヒドロピリジル−カルボニル−L−グルタメート基、およびピペリジル−カルボニル−L−グルタメート基、ならびにその立体異性体からなる群より選択される、含む、請求項1に記載の化合物。
- (C)yと(C)zの炭素原子間に1つ以上の炭素−炭素二重結合または三重結合を有する前記側鎖を含む、請求項1に記載の化合物。
- AがNR’であり、R’が水素原子であり、yが1〜6個の炭素原子であり、zがゼロであり、R3とR5が各々、水素原子であり、Xが、ヘテロシクロアルキル−カルボニル−L−グルタメート基およびヘテロシクロアリール−カルボニル−L−グルタメート基からなる群より選択される、含む、請求項1に記載の化合物。
- 前記ヘテロシクロアリール−カルボニル−L−グルタメート基が、チオフェン−カルボニル−L−グルタメート基、フラン−カルボニル−L−グルタメート基、ピロール−カルボニル−L−グルタメート基、およびピリジン−カルボニル−L−グルタメート基からなる群より選択される、含む、請求項1に記載の化合物。
- 式Iの前記側鎖が、E−異性体およびZ−異性体を構成する二重結合をゼロ個または1個以上含む、請求項1に記載の化合物。
- その薬学的に許容され得る塩、プロドラッグ、溶媒和物または水和物を含む、請求項1に記載の化合物。
- 治療有効量の式I:
R2は、(a)水素(H)、(b)CH3、(c)OH、および(d)NHR(式中、Rは、Hまたは1〜6個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである)のうちの1つを含み;
Aは、(a)CR’R”、(b)NR’(式中、R’およびR”は、同じであるかまたは異なっており、Hまたは1〜6個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである)、(c)イオウ(S)、および(d)酸素(O)のうちの1つを含み;
5位と6位間の結合は単結合または二重結合のいずれかであり得;
5員環の5、6または7位には側鎖が結合されており、前記側鎖の結合点が7位である場合、Aは、(a)CR’と(b)Nのうちの1つを含み、任意選択で、5位と6位の炭素原子に、独立して、(a)炭素原子5と6間の結合が単結合のときは2つの水素原子、もしくは炭素原子5と6間の結合が二重結合のときは1つの水素原子、または(b)5位と6位の炭素原子間の結合が単結合のときは1〜6個の炭素原子を有するアルキル基と水素原子、もしくは炭素原子5と6間の結合が二重結合のときは1〜6個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかが結合されている、およびその組合せを含み
R3は、(a)水素(H)、(b)CH3、(c)トリフルオロメチル、(d)ジフルオロメチル、(e)モノフルオロメチル、(f)メチルケトン、(g)トリフルオロメチルケトン、(h)ジフルオロメチルケトン、(i)モノフルオロメチルケトン、(j)ホルミル、(k)メチルアルコール、(l)メチルアミン、または(m)結合のうちの1つを含み;
Xは、ヘテロシクロアルキル−カルボニル−L−グルタメート基、ヘテロシクロアリール−カルボニル−L−グルタメート基、または水素(H)のいずれかであり、ここで、Xが水素のとき、R4は、ヘテロシクロアルキル−カルボニル−L−グルタメート基またはヘテロシクロアリール−カルボニル−L−グルタメート基であり、Xが、ヘテロシクロアルキル−カルボニル−L−グルタメート基またはヘテロシクロアリール−カルボニル−L−グルタメート基のとき、R4は水素または結合であり;
R5は、R5が結合でないこと以外はR3と同じであり;
yは、ゼロから6以下の範囲の整数であり;
zは、ゼロから7以下の範囲の整数であり、ここで、整数yとzの総和は7以下である)
を含む化合物を含む医薬組成物。 - 前記側鎖の結合点が6位の炭素原子であり、Aが前記CR’R”であり、さらに、5位の炭素原子に、独立して、(a)5位と6位の炭素原子間の結合が単結合のときは2つの水素原子、もしくは5位と6位の炭素原子間の結合が二重結合のときは1つの水素原子、または(b)5位と6位の炭素原子間の結合が二重結合のときは1〜6個の炭素原子を有するアルキル基、もしくは5位と6位の炭素原子間の結合が単結合のときは1〜6個の炭素原子を有するアルキル基と水素原子のいずれかが結合されている、およびその組合せを含む、請求項12に記載の医薬組成物。
- 前記側鎖の結合点が6位の炭素原子であり、AがNR’(式中、R’は水素原子または1〜6個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである)であり、5位の炭素原子に、独立して、(a)5位と6位の炭素原子間の結合が単結合のときは2つの水素原子、もしくは5位と6位の炭素原子間の結合が二重結合のときは1つの水素原子、または(b)5位と6位の炭素原子間の結合が二重結合のときは1〜6個の炭素原子を有するアルキル基、もしくは5位と6位の炭素原子間の結合が単結合のときは1〜6個の炭素原子を有するアルキル基と水素原子のいずれかが結合されている場合、およびその組合せを含む、請求項12に記載の医薬組成物。
- 前記側鎖の結合点が5位の炭素原子であり、Aが前記CR’R”である場合を含み、さらに、6位の炭素原子に、独立して、(a)5位と6位の炭素原子間の結合が単結合のときは2つの水素原子、もしくは5位と6位の炭素原子間の結合が二重結合のときは1つの水素原子、または(b)5位と6位の炭素原子間の結合が二重結合のときは1〜6個の炭素原子を有するアルキル基、もしくは5位と6位の炭素原子間の結合が単結合のときは1〜6個の炭素原子を有するアルキル基と水素原子のいずれかが結合されている場合、およびその組合せを含む、請求項12に記載の医薬組成物。
- 前記側鎖の結合点が5位の炭素原子であり、AがNR’(式中、R’は水素原子または1〜6個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである)であり、6位の炭素原子に、独立して、(a)5位と6位の炭素原子間の結合が単結合のときは2つの水素原子、もしくは5位と6位の炭素原子間の結合が二重結合のときは1つの水素原子、または(b)5位と6位の炭素原子間の結合が二重結合のときは1〜6個の炭素原子を有するアルキル基、もしくは5位と6位の炭素原子間の結合が単結合のときは1〜6個の炭素原子を有するアルキル基と水素原子のいずれかが結合されている場合、およびその組合せを含む、請求項12に記載の医薬組成物。
- 前記ヘテロシクロアルキル−カルボニル−L−グルタメート基が、ジヒドロチオフェン−カルボニル−L−グルタメート基、テトラヒドロチオフェン−カルボニル−L−グルタメート基、ジヒドロフラン−カルボニル−L−グルタメート基、テトラヒドロフラン−カルボニル−L−グルタメート基、ジヒドロピロール−カルボニル−L−グルタメート基、テトラヒドロピロール−カルボニル−L−グルタメート基、モノヒドロピリジル−カルボニル−L−グルタメート基、ジヒドロピリジル−カルボニル−L−グルタメート基、およびピペリジル−カルボニル−L−グルタメート基、ならびにその立体異性体からなる群、ジヒドロチオフェン−L−グルタメート基、テトラヒドロチオフェン−L−グルタメート基、ジヒドロフラン−L−グルタメート基、テトラヒドロフラン−L−グルタメート基、ジヒドロピロール−L−グルタメート基、およびテトラヒドロピロール−L−グルタメート基からなる群より選択される、含む、請求項12に記載の医薬組成物。
- (C)yと(C)zの炭素原子間に1つ以上の炭素−炭素二重結合または三重結合を有する前記側鎖を含む、請求項12に記載の医薬組成物。
- AがNR’であり、R’が水素原子であり、yが1〜6個の炭素原子であり、zがゼロであり、R3とR5が各々、水素原子であり、Xが、ヘテロシクロアルキル−カルボニル−L−グルタメート基およびヘテロシクロアリール−カルボニル−L−グルタメート基からなる群より選択される、含む、請求項12に記載の医薬組成物。
- 前記ヘテロシクロアリール−カルボニル−L−グルタメート基が、チオフェン−カルボニル−L−グルタメート基、フラン−カルボニル−L−グルタメート基、ピロール−カルボニル−L−グルタメート基、およびピリジン−カルボニル−L−グルタメート基からなる群より選択される、含む、請求項12に記載の医薬組成物。
- 式Iの前記側鎖が、E−異性体およびZ−異性体を構成する二重結合をゼロ個または1個以上含む、請求項12に記載の医薬組成物。
- 請求項12に記載の医薬組成物であって、その薬学的に許容され得る塩、プロドラッグ、溶媒和物または水和物を含む、医薬組成物。
- 患者に、治療有効量の式I:
R2は、(a)水素(H)、(b)CH3、(c)OH、および(d)NHR(式中、Rは、Hまたは1〜6個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである)のうちの1つを含み;
Aは、(a)CR’R”、(b)NR’(式中、R’およびR”は、同じであるかまたは異なっており、Hまたは1〜6個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである)、(c)イオウ(S)、および(d)酸素(O)のうちの1つを含み;
5位と6位間の結合は単結合または二重結合のいずれかであり得;
5員環の5、6または7位には側鎖が結合されており、前記側鎖の結合点が7位である場合、Aは、(a)CR’と(b)Nのうちの1つを含み、任意選択で、5位と6位の炭素原子に、独立して、(a)炭素原子5と6間の結合が単結合のときは2つの水素原子、もしくは炭素原子5と6間の結合が二重結合のときは1つの水素原子、または(b)5位と6位の炭素原子間の結合が単結合のときは1〜6個の炭素原子を有するアルキル基と水素原子、もしくは炭素原子5と6間の結合が二重結合のときは1〜6個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかが結合されている、およびその組合せを含み、
R3は、(a)水素(H)、(b)CH3、(c)トリフルオロメチル、(d)ジフルオロメチル、(e)モノフルオロメチル、(f)メチルケトン、(g)トリフルオロメチルケトン、(h)ジフルオロメチルケトン、(i)モノフルオロメチルケトン、(j)ホルミル、(k)メチルアルコール、(l)メチルアミン、または(m)結合のうちの1つを含み;
Xは、ヘテロシクロアルキル−カルボニル−L−グルタメート基、ヘテロシクロアリール−カルボニル−L−グルタメート基、または水素(H)のいずれかであり、ここで、Xが水素のとき、R4は、ヘテロシクロアルキル−カルボニル−L−グルタメート基またはヘテロシクロアリール−カルボニル−L−グルタメート基であり、Xが、ヘテロシクロアルキル−カルボニル−L−グルタメート基またはヘテロシクロアリール−カルボニル−L−グルタメート基のとき、R4は水素または結合であり;
R5は、R5が結合でないこと以外はR3と同じであり;
yは、ゼロから6以下の範囲の整数であり;
zは、ゼロから7以下の範囲の整数であり、ここで、整数yとzの総和は7以下である)
の化合物を投与することを含む、癌と診断された患者の処置方法。 - 前記化合物において、前記側鎖の結合点が6位の炭素原子であり、Aが前記CR’R”であり、さらに、5位の炭素原子に、独立して、(a)5位と6位の炭素原子間の結合が単結合のときは2つの水素原子、もしくは5位と6位の炭素原子間の結合が二重結合のときは1つの水素原子、または(b)5位と6位の炭素原子間の結合が二重結合のときは1〜6個の炭素原子を有するアルキル基、もしくは5位と6位の炭素原子間の結合が単結合のときは1〜6個の炭素原子を有するアルキル基と水素原子のいずれかが結合されている、およびその組合せを含む、請求項23に記載の方法。
- 前記化合物において、前記側鎖の結合点が6位の炭素原子であり、AがNR’(式中、R’は水素原子または1〜6個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである)であり、5位の炭素原子に、独立して、(a)5位と6位の炭素原子間の結合が単結合のときは2つの水素原子、もしくは5位と6位の炭素原子間の結合が二重結合のときは1つの水素原子、または(b)5位と6位の炭素原子間の結合が二重結合のときは1〜6個の炭素原子を有するアルキル基、もしくは5位と6位の炭素原子間の結合が単結合のときは1〜6個の炭素原子を有するアルキル基と水素原子のいずれかが結合されている、およびその組合せを含む、請求項23に記載の方法。
- 前記化合物において、前記側鎖の結合点が5位の炭素原子であり、Aが前記CR’R”であり、さらに、6位の炭素原子に、独立して、(a)5位と6位の炭素原子間の結合が単結合のときは2つの水素原子、もしくは5位と6位の炭素原子間の結合が二重結合のときは1つの水素原子、または(b)5位と6位の炭素原子間の結合が二重結合のときは1〜6個の炭素原子を有するアルキル基、もしくは5位と6位の炭素原子間の結合が単結合のときは1〜6個の炭素原子を有するアルキル基と水素原子のいずれかが結合されている、およびその組合せを含む、請求項23に記載の方法。
- 前記化合物において、前記側鎖の結合点が5位の炭素原子であり、AがNR’(式中、R’は水素原子または1〜6個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである)であり、6位の炭素原子に、独立して、(a)5位と6位の炭素原子間の結合が単結合のときは2つの水素原子、もしくは5位と6位の炭素原子間の結合が二重結合のときは1つの水素原子、または(b)5位と6位の炭素原子間の結合が二重結合のときは1〜6個の炭素原子を有するアルキル基、もしくは5位と6位の炭素原子間の結合が単結合のときは1〜6個の炭素原子を有するアルキル基と水素原子のいずれかが結合されている、およびその組合せを含む、請求項23に記載の方法。
- 前記ヘテロシクロアルキル−カルボニル−L−グルタメート基が、ジヒドロチオフェン−カルボニル−L−グルタメート基、テトラヒドロチオフェン−カルボニル−L−グルタメート基、ジヒドロフラン−カルボニル−L−グルタメート基、テトラヒドロフラン−カルボニル−L−グルタメート基、ジヒドロピロール−カルボニル−L−グルタメート基、テトラヒドロピロール−カルボニル−L−グルタメート基、モノヒドロピリジル−カルボニル−L−グルタメート基、ジヒドロピリジル−カルボニル−L−グルタメート基、およびピペリジル−カルボニル−L−グルタメート基、ならびにその立体異性体からなる群より選択される、含む、請求項23に記載の方法。
- 前記化合物において、前記側鎖が、(C)yと(C)zの炭素原子間に1つ以上の炭素−炭素二重結合または三重結合を有する、含む、請求項23に記載の方法。
- 前記化合物において、AがNR’であり、R’が水素原子であり、yが1〜6個の炭素原子であり、zがゼロであり、R3とR5が各々、水素原子であり、Xが、ヘテロシクロアルキル−カルボニル−L−グルタメート基およびヘテロシクロアリール−カルボニル−L−グルタメート基からなる群より選択される、含む、請求項23に記載の方法。
- 前記化合物において、前記ヘテロシクロアリール−カルボニル−L−グルタメート基が、チオフェン−カルボニル−L−グルタメート基、フラン−カルボニル−L−グルタメート基、ピロール−カルボニル−L−グルタメート基、およびピリジン−カルボニル−L−グルタメート基からなる群より選択される、含む、請求項30に記載の方法。
- 前記化合物において、式Iの前記側鎖が、E−異性体およびZ−異性体を構成する二重結合をゼロ個または1個以上含む、含む、請求項23に記載の方法。
- 前記化合物の薬学的に許容され得る塩、プロドラッグ、溶媒和物または水和物を含む、請求項23に記載の方法。
- (a)式I:
R2は、(a)水素(H)、(b)CH3、(c)OH、および(d)NHR(式中、Rは、Hまたは1〜6個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである)のうちの1つを含み;
Aは、(a)CR’R”、(b)NR’(式中、R’およびR”は、同じであるかまたは異なっており、Hまたは1〜6個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである)、(c)イオウ(S)、および(d)酸素(O)のうちの1つを含み;
5位と6位間の結合は単結合または二重結合のいずれかであり得;
5員環の5、6または7位には側鎖が結合されており、前記側鎖の結合点が7位である場合、Aは、(a)CR’と(b)Nのうちの1つを含み、任意選択で、5位と6位の炭素原子に、独立して、(a)炭素原子5と6間の結合が単結合のときは2つの水素原子、もしくは炭素原子5と6間の結合が二重結合のときは1つの水素原子、または(b)5位と6位の炭素原子間の結合が単結合のときは1〜6個の炭素原子を有するアルキル基と水素原子、もしくは炭素原子5と6間の結合が二重結合のときは1〜6個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかが結合されている、およびその組合せを含み、
R3は、(a)水素(H)、(b)CH3、(c)トリフルオロメチル、(d)ジフルオロメチル、(e)モノフルオロメチル、(f)メチルケトン、(g)トリフルオロメチルケトン、(h)ジフルオロメチルケトン、(i)モノフルオロメチルケトン、(j)ホルミル、(k)メチルアルコール、(l)メチルアミン、または(m)結合のうちの1つを含み;
Xは、ヘテロシクロアルキル−カルボニル−L−グルタメート基、ヘテロシクロアリール−カルボニル−L−グルタメート基、または水素(H)のいずれかであり、ここで、Xが水素のとき、R4は、ヘテロシクロアルキル−カルボニル−L−グルタメート基またはヘテロシクロアリール−カルボニル−L−グルタメート基であり、Xが、ヘテロシクロアルキル−カルボニル−L−グルタメート基またはヘテロシクロアリール−カルボニル−L−グルタメート基のとき、R4は水素または結合であり;
R5は、R5が結合でないこと以外はR3と同じであり;
yは、ゼロから6以下の範囲の整数であり;
zは、ゼロから7以下の範囲の整数であり、ここで、整数yとzの総和は7以下である)
を含む化合物を準備すること;
(b)ヒトプロトン共役葉酸トランスポーター(PCFT)を発現している癌性細胞を、前記式Iの化合物に供すること;
(c)前記ヒトPCFTに対する前記式Iの化合物の選択的結合を確立すること;ならびに
(d)標的癌性細胞に対する前記ヒトPCFTに結合させた前記式Iの化合物の選択的輸送を行なうこと、ここで、前記式Iの化合物は、前記標的癌性細胞の増殖インヒビターとしての機能を果たし、前記標的癌性細胞内のGARFTアーゼを阻害する、
を含む、プロトン共役葉酸トランスポーター経路による癌性細胞の標的化方法。 - 前記式Iの化合物が、該発現癌性細胞と関連しているFRαおよびヒトPCFTの受容体に選択的である、含む、請求項34に記載の方法。
- 還元型葉酸担体系を用いて、前記式Iの化合物が組織または細胞によって有意に取り込まれない、含む、請求項34に記載の方法。
- 前記化合物において、前記側鎖の結合点が6位の炭素原子であり、Aが前記CR’R”であり、さらに、5位の炭素原子に、独立して、(a)5位と6位の炭素原子間の結合が単結合のときは2つの水素原子、もしくは5位と6位の炭素原子間の結合が二重結合のときは1つの水素原子、または(b)5位と6位の炭素原子間の結合が二重結合のときは1〜6個の炭素原子を有するアルキル基、もしくは5位と6位の炭素原子間の結合が単結合のときは1〜6個の炭素原子を有するアルキル基と水素原子のいずれかが結合されている、およびその組合せを含む、請求項34に記載の方法。
- 前記化合物において、前記側鎖の結合点が6位の炭素原子であり、AがNR’(式中、R’は水素原子または1〜6個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである)であり、5位の炭素原子に、独立して、(a)5位と6位の炭素原子間の結合が単結合のときは2つの水素原子、もしくは5位と6位の炭素原子間の結合が二重結合のときは1つの水素原子、または(b)5位と6位の炭素原子間の結合が二重結合のときは1〜6個の炭素原子を有するアルキル基、もしくは5位と6位の炭素原子間の結合が単結合のときは1〜6個の炭素原子を有するアルキル基と水素原子のいずれかが結合されている、およびその組合せを含む、請求項34に記載の方法。
- 該化合物において、前記側鎖の結合点が5位の炭素原子であり、Aが前記CR’R”であり、さらに、6位の炭素原子に、独立して、(a)5位と6位の炭素原子間の結合が単結合のときは2つの水素原子、もしくは5位と6位の炭素原子間の結合が二重結合のときは1つの水素原子、または(b)5位と6位の炭素原子間の結合が二重結合のときは1〜6個の炭素原子を有するアルキル基、もしくは5位と6位の炭素原子間の結合が単結合のときは1〜6個の炭素原子を有するアルキル基と水素原子のいずれかが結合されている、およびその組合せを含む、請求項34に記載の方法。
- 前記化合物において、前記側鎖の結合点が5位の炭素原子であり、AがNR’(式中、R’は水素原子または1〜6個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである)であり、6位の炭素原子に、独立して、(a)5位と6位の炭素原子間の結合が単結合のときは2つの水素原子、もしくは5位と6位の炭素原子間の結合が二重結合のときは1つの水素原子、または(b)5位と6位の炭素原子間の結合が二重結合のときは1〜6個の炭素原子を有するアルキル基、もしくは5位と6位の炭素原子間の結合が単結合のときは1〜6個の炭素原子を有するアルキル基と水素原子のいずれかが結合されている、およびその組合せを含む、請求項34に記載の方法。
- 前記化合物において、前記ヘテロシクロアルキル−カルボニル−L−グルタメート基が、ジヒドロチオフェン−カルボニル−L−グルタメート基、テトラヒドロチオフェン−カルボニル−L−グルタメート基、ジヒドロフラン−カルボニル−L−グルタメート基、テトラヒドロフラン−カルボニル−L−グルタメート基、ジヒドロピロール−カルボニル−L−グルタメート基、テトラヒドロピロール−カルボニル−L−グルタメート基、モノヒドロピリジル−カルボニル−L−グルタメート基、ジヒドロピリジル−カルボニル−L−グルタメート基、およびピペリジル−カルボニル−L−グルタメート基、ならびにその立体異性体からなる群より選択される、含む、請求項34に記載の方法。
- 前記化合物において、前記側鎖が、(C)yと(C)zの炭素原子間に1つ以上の炭素−炭素二重結合または三重結合を有する、含む、請求項34に記載の方法。
- 前記化合物において、AがNR’であり、R’が水素原子であり、yが1〜6個の炭素原子であり、zがゼロであり、R3とR5が各々、水素原子であり、Xが、ヘテロシクロアルキル−カルボニル−L−グルタメート基およびヘテロシクロアリール−カルボニル−L−グルタメート基からなる群より選択される、含む、請求項34に記載の方法。
- 前記ヘテロシクロアリール−カルボニル−L−グルタメート基が、チオフェン−カルボニル−L−グルタメート基、フラン−カルボニル−L−グルタメート基、ピロール−カルボニル−L−グルタメート基、およびピリジン−カルボニル−L−グルタメート基からなる群より選択される、含む、請求項43に記載の方法。
- 前記化合物において、式Iの前記側鎖が、E−異性体およびZ−異性体を構成する二重結合をゼロ個または1個以上含む、含む、請求項34に記載の方法。
- 前記化合物の薬学的に許容され得る塩、プロドラッグ、溶媒和物または水和物を含む、請求項34に記載の方法。
- 前記化合物が、卵巣、乳房、頚部、および腎臓 脳の腫瘍からなる群より選択される癌性細胞を標的化する、含む、請求項34に記載の方法。
- (a)細胞傷害性の影響を有する式I:
R2は、(a)水素(H)、(b)CH3、(c)OH、および(d)NHR(式中、Rは、Hまたは1〜6個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである)のうちの1つを含み;
Aは、(a)CR’R”、(b)NR’(式中、R’およびR”は、同じであるかまたは異なっており、Hまたは1〜6個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである)、(c)イオウ(S)、および(d)酸素(O)のうちの1つを含み;
5位と6位間の結合は単結合または二重結合のいずれかであり得;
5員環の5、6または7位には側鎖が結合されており、前記側鎖の結合点が7位である場合、Aは、(a)CR’と(b)Nのうちの1つを含み、任意選択で、5位と6位の炭素原子に、独立して、(a)炭素原子5と6間の結合が単結合のときは2つの水素原子、もしくは炭素原子5と6間の結合が二重結合のときは1つの水素原子、または(b)5位と6位の炭素原子間の結合が単結合のときは1〜6個の炭素原子を有するアルキル基と水素原子、もしくは炭素原子5と6間の結合が二重結合のときは1〜6個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかが結合されている、およびその組合せを含み、
R3は、(a)水素(H)、(b)CH3、(c)トリフルオロメチル、(d)ジフルオロメチル、(e)モノフルオロメチル、(f)メチルケトン、(g)トリフルオロメチルケトン、(h)ジフルオロメチルケトン、(i)モノフルオロメチルケトン、(j)ホルミル、(k)メチルアルコール、(l)メチルアミン、または(m)結合のうちの1つを含み;
Xは、ヘテロシクロアルキル−カルボニル−L−グルタメート基、ヘテロシクロアリール−カルボニル−L−グルタメート基、または水素(H)のいずれかであり、ここで、Xが水素のとき、R4は、ヘテロシクロアルキル−カルボニル−L−グルタメート基またはヘテロシクロアリール−カルボニル−L−グルタメート基であり、Xが、ヘテロシクロアルキル−カルボニル−L−グルタメート基またはヘテロシクロアリール−カルボニル−L−グルタメート基のとき、R4は水素または結合であり;
R5は、R5が結合でないこと以外はR3と同じであり;
yは、ゼロから6以下の範囲の整数であり;
zは、ゼロから7以下の範囲の整数であり、ここで、整数yとzの総和は7以下である)
の化合物を準備する工程;
(b)前記化合物を前記癌性細胞に選択的に送達する工程;
(c)前記癌性細胞内への前記化合物の侵入を行なわせる工程;
(d)前記癌性細胞内に前記化合物を、前記化合物とGARFTアーゼ酵素との結合が行なわれるのに充分な時間量保持する工程;ならびに
(e)前記化合物と前記GARFTアーゼ酵素との前記結合によって前記癌性細胞を溶解させ、前記癌性細胞のDNA複製を阻害する工程
を含む、癌性細胞においてGARFTアーゼを阻害するための方法。 - 前記化合物が、該発現癌性細胞と関連しているFRαの受容体に選択的である、含む、請求項47に記載の方法。
- 前記化合物において、前記側鎖の結合点が6位の炭素原子であり、Aが前記CR’R”であり、さらに、5位の炭素原子に、独立して、(a)5位と6位の炭素原子間の結合が単結合のときは2つの水素原子、もしくは5位と6位の炭素原子間の結合が二重結合のときは1つの水素原子、または(b)5位と6位の炭素原子間の結合が二重結合のときは1〜6個の炭素原子を有するアルキル基、もしくは5位と6位の炭素原子間の結合が単結合のときは1〜6個の炭素原子を有するアルキル基と水素原子のいずれかが結合されている、およびその組合せを含む、請求項47に記載の方法。
- 前記化合物において、前記側鎖の結合点が6位の炭素原子であり、AがNR’(式中、R’は水素原子または1〜6個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである)であり、5位の炭素原子に、独立して、(a)5位と6位の炭素原子間の結合が単結合のときは2つの水素原子、もしくは5位と6位の炭素原子間の結合が二重結合のときは1つの水素原子、または(b)5位と6位の炭素原子間の結合が二重結合のときは1〜6個の炭素原子を有するアルキル基、もしくは5位と6位の炭素原子間の結合が単結合のときは1〜6個の炭素原子を有するアルキル基と水素原子のいずれかが結合されている、およびその組合せを含む、請求項47に記載の方法。
- 前記化合物において、前記側鎖の結合点が5位の炭素原子であり、Aが前記CR’R”であり、さらに、6位の炭素原子に、独立して、(a)5位と6位の炭素原子間の結合が単結合のときは2つの水素原子、もしくは5位と6位の炭素原子間の結合が二重結合のときは1つの水素原子、または(b)5位と6位の炭素原子間の結合が二重結合のときは1〜6個の炭素原子を有するアルキル基、もしくは5位と6位の炭素原子間の結合が単結合のときは1〜6個の炭素原子を有するアルキル基と水素原子のいずれかが結合されている、およびその組合せを含む、請求項47に記載の方法。
- 前記化合物において、前記側鎖の結合点が5位の炭素原子であり、AがNR’(式中、R’は水素原子または1〜6個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである)であり、6位の炭素原子に、独立して、(a)5位と6位の炭素原子間の結合が単結合のときは2つの水素原子、もしくは5位と6位の炭素原子間の結合が二重結合のときは1つの水素原子、または(b)5位と6位の炭素原子間の結合が二重結合のときは1〜6個の炭素原子を有するアルキル基、もしくは5位と6位の炭素原子間の結合が単結合のときは1〜6個の炭素原子を有するアルキル基と水素原子のいずれかが結合されている、およびその組合せを含む、請求項47に記載の方法。
- 前記化合物において、前記ヘテロシクロアルキル−カルボニル−L−グルタメート基が、ジヒドロチオフェン−カルボニル−L−グルタメート基、テトラヒドロチオフェン−カルボニル−L−グルタメート基、ジヒドロフラン−カルボニル−L−グルタメート基、テトラヒドロフラン−カルボニル−L−グルタメート基、ジヒドロピロール−カルボニル−L−グルタメート基、テトラヒドロピロール−カルボニル−L−グルタメート基、モノヒドロピリジル−カルボニル−L−グルタメート基、ジヒドロピリジル−カルボニル−L−グルタメート基、およびピペリジル−カルボニル−L−グルタメート基、ならびにその立体異性体からなる群より選択される、含む、請求項47に記載の方法。
- 前記化合物において、前記側鎖が、(C)yと(C)zの炭素原子間に1つ以上の炭素−炭素二重結合または三重結合を有する、含む、請求項47に記載の方法。
- 前記化合物において、AがNR’であり、R’が水素原子であり、yが1〜6個の炭素原子であり、zがゼロであり、R3とR5が各々、水素原子であり、Xが、ヘテロシクロアルキル−カルボニル−L−グルタメート基およびヘテロシクロアリール−カルボニル−L−グルタメート基からなる群より選択される、含む、請求項47に記載の方法。
- 前記化合物において、前記ヘテロシクロアリール−カルボニル−L−グルタメート基が、チオフェン−カルボニル−L−グルタメート基、フラン−カルボニル−L−グルタメート基、ピロール−カルボニル−L−グルタメート基、およびピリジン−カルボニル−L−グルタメート基からなる群より選択される、含む、請求項56に記載の方法。
- 前記化合物において、式Iの前記側鎖が、E−異性体およびZ−異性体を構成する二重結合をゼロ個または1個以上含む、請求項47に記載の方法。
- 前記化合物の薬学的に許容され得る塩、プロドラッグ、溶媒和物または水和物を含む、請求項47に記載の方法。
- (a)式I:
R2は、(a)水素(H)、(b)CH3、(c)OH、および(d)NHR(式中、Rは、Hまたは1〜6個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである)のうちの1つを含み;
Aは、(a)CR’R”、(b)NR’(式中、R’およびR”は、同じであるかまたは異なっており、Hまたは1〜6個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである)、(c)イオウ(S)、および(d)酸素(O)のうちの1つを含み;
5位と6位間の結合は単結合または二重結合のいずれかであり得;
5員環の5、6または7位には側鎖が結合されており、前記側鎖の結合点が7位である場合、Aは、(a)CR’と(b)Nのうちの1つを含み、任意選択で、5位と6位の炭素原子に、独立して、(a)炭素原子5と6間の結合が単結合のときは2つの水素原子、もしくは炭素原子5と6間の結合が二重結合のときは1つの水素原子、または(b)5位と6位の炭素原子間の結合が単結合のときは1〜6個の炭素原子を有するアルキル基と水素原子、もしくは炭素原子5と6間の結合が二重結合のときは1〜6個の炭素原子を有するアルキル基、およびその組合せのいずれかが結合されている、ならびにその組合せを含み、
R3は、(a)水素(H)、(b)CH3、(c)トリフルオロメチル、(d)ジフルオロメチル、(e)モノフルオロメチル、(f)メチルケトン、(g)トリフルオロメチルケトン、(h)ジフルオロメチルケトン、(i)モノフルオロメチルケトン、(j)ホルミル、(k)メチルアルコール、(l)メチルアミン、または(m)結合のうちの1つを含み;
Xは、ヘテロシクロアルキル−カルボニル−L−グルタメート基、ヘテロシクロアリール−カルボニル−L−グルタメート基、または水素(H)のいずれかであり、ここで、Xが水素のとき、R4は、ヘテロシクロアルキル−カルボニル−L−グルタメート基またはヘテロシクロアリール−カルボニル−L−グルタメート基であり、Xが、ヘテロシクロアルキル−カルボニル−L−グルタメート基またはヘテロシクロアリール−カルボニル−L−グルタメート基のとき、R4は水素または結合であり;
R5は、R5が結合でないこと以外はR3と同じであり;
yは、ゼロから6以下の範囲の整数であり;
zは、ゼロから7以下の範囲の整数であり、ここで、整数yとzの総和は7以下である)
を含む化合物を準備する工程;
(b)葉酸受容体(FR)を発現している活性化マクロファージを前記式Iの化合物に供する工程;
(c)前記FRに対する前記式Iの化合物の選択的結合を確立する工程;ならびに
(d)自己免疫疾患の標的である活性化マクロファージに対して、前記FRに結合された前記式Iの化合物の選択的輸送を行なう工程であって、ここで、前記式Iの化合物は、崩壊的炎症メディエーターの前記活性化マクロファージの放出のインヒビターとしての機能を果たす工程、
を含む、自己免疫疾患を有する患者において活性化マクロファージを選択的に標的化するための方法。 - 前記式Iの化合物が、該発現マクロファージ細胞と関連しているFRαおよびヒトプロトン共役葉酸トランスポーターの受容体に選択的である、含む、請求項60に記載の方法。
- 前記FRを発現している前記活性化マクロファージ細胞を有する自己免疫疾患が関節リウマチである、含む、請求項60に記載の方法。
- 前記化合物において、前記側鎖の結合点が6位の炭素原子であり、Aが前記CR’R”であり、さらに、5位の炭素原子に、独立して、(a)5位と6位の炭素原子間の結合が単結合のときは2つの水素原子、もしくは5位と6位の炭素原子間の結合が二重結合のときは1つの水素原子、または(b)5位と6位の炭素原子間の結合が二重結合のときは1〜6個の炭素原子を有するアルキル基、もしくは5位と6位の炭素原子間の結合が単結合のときは、1〜6個の炭素原子を有するアルキル基と水素原子のいずれかが結合されている、およびその組合せを含む、請求項60に記載の方法。
- 前記化合物において、前記側鎖の結合点が6位の炭素原子であり、AがNR’(式中、R’は水素原子または1〜6個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである)であり、5位の炭素原子に、独立して、(a)5位と6位の炭素原子間の結合が単結合のときは2つの水素原子、もしくは5位と6位の炭素原子間の結合が二重結合のときは1つの水素原子、または(b)5位と6位の炭素原子間の結合が二重結合のときは1〜6個の炭素原子を有するアルキル基、もしくは5位と6位の炭素原子間の結合が単結合のときは1〜6個の炭素原子を有するアルキル基と水素原子のいずれかが結合されている、およびその組合せを含む、請求項60に記載の方法。
- 該化合物において、前記側鎖の結合点が5位の炭素原子であり、Aが前記CR’R”であり、さらに、6位の炭素原子に、独立して、(a)5位と6位の炭素原子間の結合が単結合のときは2つの水素原子、もしくは5位と6位の炭素原子間の結合が二重結合のときは1つの水素原子、または(b)5位と6位の炭素原子間の結合が二重結合のときは1〜6個の炭素原子を有するアルキル基、もしくは5位と6位の炭素原子間の結合が単結合のときは1〜6個の炭素原子を有するアルキル基と水素原子のいずれかが結合されている、およびその組合せを含む、請求項60に記載の方法。
- 前記化合物において、前記側鎖の結合点が5位の炭素原子であり、AがNR’(式中、R’は水素原子または1〜6個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである)であり、6位の炭素原子に、独立して、(a)5位と6位の炭素原子間の結合が単結合のときは2つの水素原子、もしくは5位と6位の炭素原子間の結合が二重結合のときは1つの水素原子、または(b)5位と6位の炭素原子間の結合が二重結合のときは1〜6個の炭素原子を有するアルキル基、もしくは5位と6位の炭素原子間の結合が単結合のときは1〜6個の炭素原子を有するアルキル基と水素原子のいずれかが結合されている、およびその組合せを含む、請求項60に記載の方法。
- 前記化合物において、前記ヘテロシクロアルキル−カルボニル−L−グルタメート基が、ジヒドロチオフェン−カルボニル−L−グルタメート基、テトラヒドロチオフェン−カルボニル−L−グルタメート基、ジヒドロフラン−カルボニル−L−グルタメート基、テトラヒドロフラン−カルボニル−L−グルタメート基、ジヒドロピロール−カルボニル−L−グルタメート基、テトラヒドロピロール−カルボニル−L−グルタメート基、モノヒドロピリジル−カルボニル−L−グルタメート基、ジヒドロピリジル−カルボニル−L−グルタメート基、およびピペリジル−カルボニル−L−グルタメート基、ならびにその立体異性体からなる群より選択される、含む、請求項60に記載の方法。
- 前記化合物において、前記側鎖が、(C)yと(C)zの炭素原子間に1つ以上の炭素−炭素二重結合または三重結合を有する、含む、請求項60に記載の方法。
- 前記化合物において、AがNR’であり、R’が水素原子であり、yが1〜6個の炭素原子であり、zがゼロであり、R3とR5が各々、水素原子であり、Xが、ヘテロシクロアルキル−カルボニル−L−グルタメート基およびヘテロシクロアリール−カルボニル−L−グルタメート基からなる群より選択される、含む、請求項60に記載の方法。
- 前記ヘテロシクロアリール−カルボニル−L−グルタメート基が、チオフェン−カルボニル−L−グルタメート基、フラン−カルボニル−L−グルタメート基、ピロール−カルボニル−L−グルタメート基、およびピリジン−カルボニル−L−グルタメート基からなる群より選択される、含む、請求項60に記載の方法。
- 前記化合物において、式Iの前記側鎖が、E−異性体およびZ−異性体を構成する二重結合をゼロ個または1個以上含む、請求項60に記載の方法。
- 前記式Iの化合物の薬学的に許容され得る塩、プロドラッグ、溶媒和物または水和物を含む、請求項60に記載の方法。
- 患者の関節または滑液内への注射によって、前記式Iの化合物または前記式Iの化合物の薬学的に許容され得る塩、プロドラッグ、溶媒和物または水和物を送達する工程を含む、請求項60に記載の方法。
- 式II:
R2は、(a)水素(H)、(b)CH3、(c)OH、および(d)NHR(式中、Rは、Hまたは1〜6個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである)のうちの1つを含み;
Aは、(a)CR’R”、(b)NR’(式中、R’およびR”は、同じであるかまたは異なっており、Hまたは1〜6個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである)、(c)イオウ(S)、および(d)酸素(O)のうちの1つを含み;
5位と6位間の結合は二重結合であり;
5員環の6位に側鎖が結合されており、任意選択で、5位と6位の炭素原子に、独立して、(a)1つの水素原子、または(b)1〜6個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかが結合されている、およびその組合せを含み、
R3は、(a)水素(H)、(b)CH3、(c)トリフルオロメチル、(d)ジフルオロメチル、(e)モノフルオロメチル、(f)メチルケトン、(g)トリフルオロメチルケトン、(h)ジフルオロメチルケトン、(i)モノフルオロメチルケトン、(j)ホルミル、(k)メチルアルコール、(l)メチルアミン、または(m)結合のうちの1つを含み;
Bは、(a)イオウ(S)原子、(b)酸素(O)原子、または(c)窒素(N)原子のうちの1つであり;
yは、ゼロから7以下の範囲の整数である)
を含む化合物。 - 前記側鎖が、(C)y1〜7の炭素原子間に1つ以上の炭素−炭素二重結合または三重結合を有する、含む、請求項74に記載の化合物。
- 式IIの前記側鎖が、E−異性体およびZ−異性体を構成する二重結合をゼロ個または1個以上含む、請求項74に記載の化合物。
- 請求項74に記載の化合物であって、その薬学的に許容され得る塩、プロドラッグ、溶媒和物または水和物のうちの1つを含む、化合物。
- 治療有効量の請求項74に記載の化合物を含む医薬組成物。
- Aがイオウ原子である式Iの化合物を提供することによりAICARFTアーゼを阻害する工程を含む、請求項47に記載の方法。
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