DE69910799T2

DE69910799T2 - Als inhibitoren der aicarftnützliche verbindungen

Info

Publication number: DE69910799T2
Application number: DE69910799T
Authority: DE
Inventors: Michael Ted BLECKMAN; Louise Cynthia PALMER; Henry William ROMINES; David Michael VARNEY
Original assignee: Agouron Pharmaceuticals LLC
Current assignee: Agouron Pharmaceuticals LLC
Priority date: 1998-09-04
Filing date: 1999-09-03
Publication date: 2004-02-19
Anticipated expiration: 2019-09-04
Also published as: ATE247964T1; ES2207277T3; WO2000013688A1; EP1109560B1; EP1109560A1; US6525050B1; AU5705099A; DE69910799D1; PT1109560E; DK1109560T3; EP1109560A4

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen, die das Enzym Aminoimidazolcarboxamidribonucleotidformyltransferase (AICARFT) inhibieren, pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten und deren Verwendung zur Inhibierung von AICARFT.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Eine große Klasse an antiproliferativen Mitteln umfasst Antimetabolit-Verbindungen. Eine besondere Unterklasse der Antimetabolite, bekannt als Antifolate oder Antifole, sind Antagonisten des Vitamins Folsäure.
Aminoimidazolcarboxamidribonucleotidformyltransferase (AICARFT) ist ein Folat abhängiges Enzym im de novo Biosyntheseweg. Dieser Weg ist kritisch für die Zellteilung und Proliferation. Abschneiden dieses Weges, so ist bekannt, hat einen antiproliferativen, insbesondere einen Antitumoreffekt.
Es besteht ein Bedarf an Verbindungen, die das Enzym AICARFT inhibieren, die Antitumoraktivität, entzündungshemmende Aktivität, antipsoriatische Aktivität und/oder immunosuppressive Aktivität zeigen. Die WO-A-94/13295 offenbart antiproliferative, substituierte 5-Thiapyrimidinon-Verbindungen.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Es ist das Ziel der Erfindung kleinmolekülige Verbindungen zur Verfügung zu stellen, die AICARFT inhibieren und/oder antitumor-, entzündungshemmende, antipsoriatische oder immunosuppressive Mittel zur Verfügung zu stellen, nützlich bei pharmazeutischen Behandlungen.
Überraschenderweise wurden diese Ziele erreicht durch die Zurverfügungstellung der Verbindungen der Formel I, wie in Anspruch 1 definiert:
wobei:
R¹ H oder CN ist;
R² Phenyl oder Thienyl ist, jeweils optional substituiert mit Phenyl, Phenoxy, Thienyl, Tetrazolyl oder 4-Morpholinyl; und
R³ Phenyl ist, substituiert mit -SO₂NR⁵R⁶ oder -NR⁵SO₂R⁶ und optional weiter substituiert durch einen oder mehreren der geeigneten Substituenten, unten definiert; wobei
R⁵ H oder C₁-C₄-Alkyl ist, R⁶ C₁-C₄-Alkyl, substituiertes oder nicht substituiertes Heteroarylalkyl, substituiertes oder nicht substituiertes Aryl oder substituiertes oder nicht substituiertes Heteroaryl ist, wobei die Arylgruppen und die Heteroarylgruppen substituiert sein können durch einen oder mehrere der geeigneten Substituenten, unten definiert; oder
wobei n eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist, R⁴ OH, C₁-C₄-Alkoxy, eine Glutaminsäure oder Glutamatestereinheit, verbunden durch die funktionelle Amingruppe, ist.
Die Erfindung betrifft auch pharmazeutisch akzeptable Salze und Solvate der Verbindungen der Formel I. Bevorzugte Ausführungsformen sind in den Unteransprüchen definiert.
In bevorzugten Ausführungsformen ist R² ausgewählt unter

R³ kann Phenyl sein, substituiert mit -SO₂NR⁵R⁶ oder -NR⁵SO₂R⁶ und optional weiter substituiert durch C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy oder Halogen. Zum Beispiel kann R³ wie folgt sein:
wobei jede dieser Gruppen optional substituiert sein kann mit einem zusätzlichen Substituenten, ausgewählt unter Methyl, Methoxy und Chlor.
Bevorzugte Verbindungen der Erfindung umfassen die folgenden:

und pharmazeutisch akzeptable Salze und Solvate solcher Verbindungen.
Die Erfindung betrifft weiter die Verwendung der Verbindungen der Formel I und insbesondere der oben beschriebenen bevorzugten Verbindung als Inhibitoren des Enzyms AICARFT.
Die Erfindung betrifft auch Verfahren der Synthetisierung der Verbindungen der Erfindung, umfassend die Ausführung der folgenden allgemeinen Alkylierungsreaktion:
wobei R¹, R² und R³ wie oben definiert sind.
Andere Merkmale, Ziele und Vorteile der Erfindung werden klar werden durch die detaillierte Beschreibung der Erfindung, die unten angegeben ist.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG UND BEVORZUGTE AUSFÜHRUNGSFORMEN
In Übereinstimmung mit der Technik verwendeten Konvention wird
in Strukturformeln verwendet, um die Bindung, die der Punkt der Anbringung der Einheit oder des Substituenten an den Kern oder die Rückgratstruktur ist, anzugeben.
Sind chirale Kohlenstoffatome in den chemischen Strukturen mit umfasst, wenn keine besondere Orientierung bezeichnet ist, so sollen beide stereoisomeren Formen mit umfasst sein. Weiter können die erfinderischen Verbindungen in der Form von einzelnen Stereoisomeren, Racematen und/oder Mischungen an Enantiomeren und/oder Diastereomeren vorliegen. Alle solche einzelnen Stereoisomere, Racemate und Mischungen davon sollen durch den großen Umfang der vorliegenden Erfindung mit umfasst sein. Vorzugsweise werden die erfinderischen Verbindungen allerdings in optisch reiner Form verwendet.
Wie der Fachmann verstehen wird, ist eine optische reine Verbindung eine Verbindung, die im Wesentlichen enantiomerenrein ist. Vorzugsweise enthält eine optisch reine Verbindung der Erfindung mindestens 90% eines einzelnen Isomers (80% Enantiomerenüberschuss), stärker bevorzugt mindestens 95% (90% Enantiomerenüberschuss), stärker bevorzugt 97,5% (95% Enantiomerenüberschuss) und am meisten bevorzugt mindestens 99% (98% Enantiomerenüberschuss).
Die Verbindungen, illustriert durch chemische Formeln, können das sogenannte Tautomerie-Phänomen zeigen. Obwohl die Strukturformeln eine der möglichen tautomeren Formen abbilden, sollte verstanden werden, dass die Erfindung nichts desto weniger alle tautomeren Formen mit umfasst.
So wie er hier verwendet wird, soll der Ausdruck "Alkylgruppe" ein gradkettiges oder verzweigtes monovalentes Radikal aus gesättigten und/oder ungesättigten Kohlenstoffatomen und Wasserstoffatomen benennen, wie Methyl (Me), Ethyl (Et), Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Ethenyl, Pentenyl, Butenyl, Propenyl, Ethynyl, Butynyl, Pro pynyl, Pentynyl, Hexynyl, die nicht substituiert sein können (d. h. sie enthalten nur Kohlenstoff und Wasserstoff) oder die substituiert sein können durch einen oder mehrere geeignete Substituenten, wie unten definiert (z. B. ein oder mehrere Halogene, wie F, Cl, Br oder I, wobei F und Cl bevorzugt sind).
Eine "Alkoxygruppe" soll das Radikal -OR_a benennen, wobei R_a eine Alkylgruppe ist. Exemplarische Alkoxygruppen umfassen Methoxy, Ethoxy und Propoxy.
Eine "Arylgruppe" soll eine cyclische, aromatische Kohlenwasserstoffgruppe benennen, wie Phenyl oder Naphthyl, die nicht substituiert sein kann oder die substituiert sein kann, durch einen oder mehrere der geeigneten Substituenten, unten definiert (z. B. mit einem oder mehreren Halogenen, C₁-C₄-Alkyl und/oder C₁-C₄-Alkoxygruppen). Vorzugsweise ist Aryl eine substituierte oder nicht substituierte Phenylgruppe.
Der Ausdruck "Heteroarylgruppe" soll eine cyclische, aromatische Gruppe benennen, enthaltend mindestens ein Heteroatom, ausgewählt unter Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, wobei irgendeine Position der Heteroarylgruppe nicht substituiert oder substituiert durch einen geeigneten Substituenten, wie unten definiert, sein kann (z. B. mit Halogen, C₁-C₄-Alkylgruppen oder C₁-C₄-Alkoxygruppen). Vorzugsweise ist die Heteroarylgruppe eine Stickstoff enthaltende cyclische aromatische Gruppe. Beispielhafte Stickstoff enthaltende Heteroarylgruppen umfassen Chinolyl, Isochinolyl, Indolyl, Pyridyl, Pyrrolyl, Pyrazinyl und Thiazolyl. Eine "Heteroarylalkylgruppe" umfasst eine Alkylenyleinheit, gebunden an eine substituierte oder nicht substituierte Heteroarylgruppe, z. B. -(CH₂)_x-Indolyl, wobei x eine ganze Zahl von 1 bis 4 sein kann und wobei irgendeine Position der Heteroarylgruppe nicht substituiert oder substituiert sein kann durch einen geeigneten Substituenten, wie unten definiert. Bevorzugte Heteroarylgruppen umfassen substituierte oder nicht substituierte Isochinolylgruppen oder Indolylgruppen.
Der Ausdruck "Substituent" oder "geeigneter Substituent" soll irgendeinen geeignete Substituenten benennen, der erkannt oder ausgewählt werden kann, wie durch Routineuntersuchungen durch den Fachmann. Illustrative Beispiele geeigneter Substituenten umfassen Hydroxygruppen, Halogene, Oxogruppen, Alkylgruppen, Acylgruppen, Sulfonylgruppen, Mercaptogruppen, Alkylthiogruppen, Alkoxygruppen, Cycloalkylgruppen, Heterocyclogruppen, Arylgruppen, Heteroarylgruppen, Carboxygruppen, Aminogruppen, Alkylaminogruppen, Dialkylaminogruppen, Carbamoylgruppen, Aryloxygruppen, Heteroaryloxygruppen, Arylthiogruppen, Heteroaylthiogruppen und ähnliche.
Der Ausdruck "optional substituiert" soll ausdrücken, dass die spezifische Gruppe nicht substituiert ist oder substituiert mit einem oder mehreren geeigneten Substituenten ist, solange die optionalen Substituenten nicht expliziert spezifiziert sind, in welchem Fall dann der Ausdruck anzeigt, dass die Gruppe nicht substituiert ist oder substituiert mit den spezifisch aufgelisteten Substituenten sein kann. Wie oben definiert, können verschiedene Gruppen nicht substituiert oder substituiert sein (d. h. sie sind optional substituiert), so nicht anders hier angegeben (z. B. durch die Angabe, dass eine spezifizierte Gruppe nicht substituiert ist).
Ein "Solvat" soll eine pharmazeutisch akzeptable Solvatform einer spezifizierten Verbindung benennen, die die biologische Effektivität dieser Verbindung beibehält. Beispiele an Solvaten umfassen Verbindungen der Erfindung in Kombination mit Wasser, Isopropanol, Ethanol, Methanol, DMSO, Ethylacetat, Essigsäure oder Ethanolamin.
Ein pharmazeutisch akzeptables Salz soll ein Salz benennen, das die biologische Effektivität der freien Säuren und Basen der spezifizierten Verbindung beibehält und das nicht biologisch oder in irgendeiner anderen Art und Weise unerwünscht ist. Beispiele an pharmazeutisch akzeptablen Salzen umfassen Sulfate, Pyrosulfate, Bisulfate, Sulfate, Bisulfite, Phosphate, Monohydrogenphosphate, Dihydrogenphosphate, Metaphosphate, Pyrophosphate, Chloride, Bromide, Iodide, Acetate, Propionate, Decanoate, Caprylate, Acrylate, Formate, Isobutyrate, Caproate, Heptanoate, Propiolate, Oxalate, Malonate, Succinate, Suberate, Sebacate, Fumarate, Maleate, Butyn-1,4-dioate, Hexyn-1-6-dioate, Benzoate, Chlorobenzoate, Methylbenzoate, Dinitrobenzoate, Hydroxybenzoate, Methoxybenzoate, Phthalate, Sulfonate, Xylensulfonate, Phenylacetate, Phenylpropionate, Phenylbutyrate, Citrate, Lactate, γ-Hydroxybutyrate, Glycollate, Weinsäuresalze, Methansulfonate, Propansulfonate, Naphthalen-1-sulfonate, Naphthalen-2-sulfonate, Mandelale und Mesylate.
Wenn eine Verbindung eine Base ist, so kann ein erwünschtes Salz hergestellt werden durch irgendein bekanntes Verfahren, einschließlich der Behandlung der freien Base mit einer anorganischen Säure, wie Salzsäure, Bromsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, oder mit einer organischen Säure, wie Essigsäure, Maleinsäure, Succinsäure, Mandelsäure, Fumarsäure, Malonsäure, Pyruvinsäure, Oxalsäure, Glycolsäure, Salicylsäure, Pyranosidylsäure, wie Glucuronsäure oder Galacturonsäure, alpha-Hydroxysäure, wie Citronensäure oder Weinsäure, Aminosäure, wie Aspartansäure oder Glutaminsäure, aromatischen Säuren, wie Benzoesäuren oder Zimtsäure, Sulfonsäure, wie p-Toluolsulfonsäure oder Ethansulfonsäure.
Ist eine Verbindung eine Säure, so kann ein erwünschtes Salz durch irgendein in der Technik bekanntes Verfahren hergestellt werden, einschließlich der Behandlung der freien Säure mit einer anorganischen oder organischen Base, wie einem Amin (primär, sekundär oder tertiär), einem Alkalimetallhydroxid oder einem Erdalkalimetallhydroxid. Illustrative Beispiele geeigneter Salze umfassen organische Salze, abgeleitet von Aminosäuren, wie Glycin und Arginin, Ammoniak, primären, sekundären und tertiären Aminen, und cyclischen Aminen, wie Piperidin, Morpholin und Piperazin, ebenso wie anorganische Salze, abgeleitet von Natrium, Calcium, Kalium, Magnesium, Mangan, Eisen, Kupfer, Zink, Aluminium und Lithium.
Im Falle der Verbindungen, Salze oder Solvate die Feststoffe sind, wird der Fachmann verstehen, dass die erfinderischen Verbindungen, Salze und Solvate in unterschiedlichen Kristallformen vorliegen können, die alle im Umfang der vorliegenden Erfindung mit umfasst werden sollen, ebenso wie bei spezifizierten Formeln.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Verfahren der Inhibierung der AICARFT-Aktivität, umfassend das Inkontaktbringen des Enzyms mit einer effektiven Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes oder Solvats davon. Zum Beispiel kann die AICARFT-Aktivität in Gewebe von Säugetieren inhibiert werden durch die Verabreichung einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes oder Solvats davon. Die Verbindung der Formel I kann auch verwendet werden, um das Wachstum oder die Proliferation von Viren und/oder Zellen von höheren Organismen oder Mikroorganismen, wie Hefen, Bakterien und Pilzen zu inhibieren. Die Erfindung betrifft auch Verfahren der Behandlung von Krebs, durch die Verabreichung, an einen Patienten der einer solchen Behandlung bedarf, einer effektiven Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes oder Solvats davon.
"Behandlung" oder "Behandeln" soll mindestens die Linderung einer Störungsbedingung in einem Säugetier, wie einem Menschen, bedeuten, vermittelt durch die Inhibierung der Aktivität des Ziels (z. B. Reduktion des Tumorwachstums) und diese Linderung umfasst Folgendes:

(a) prophylaktische Behandlung bei einem Säugetier, insbesondere, wenn gefunden wird, dass das Säugetier eine Veranlagung für die Störungsbedingung aufweist, aber diese Störung selbst noch nicht diagnostiziert wurde;
(b) Inhibierung der Störungsbedingung; und/oder
(c) Verbessern, insgesamt oder teilweise, der Störungsbedingung.

Die Potenz der erfinderischen Verbindungen als Inhibitoren von AICARFT-Aktivität kann gemessen werden durch irgendwelche bekannten Verfahren, die dem Fachmann zugänglich sind, einschließlich in vivo und in vitro Assays. Ein Beispiel für ein geeignetes Assay für Aktivitätsmessungen ist das hier beschriebene AICARFT-Enzym-Assay.
Verabreichung der Verbindungen der Formel I und der pharmazeutisch akzeptablen Salze und Solvate kann durchgeführt werden in Übereinstimmung mit irgendeinem akzeptierten Verabreichungsmodus, dem Fachmann bekannt. Illustrative Beispiele geeigneter Verabreichungswege umfassen oral, nasal, parenteral, topisch, transdermal und rektal.
Eine erfinderische Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Solvat davon kann als pharmazeutische Zusammensetzung in irgendeiner pharmazeutischen Form verabreicht werden, die dem Fachmann als geeignet bekannt ist. Geeignete pharmazeutische Formen umfassen feste Formulierungen, halbfeste Formulierungen, flüssige Formulierungen oder lyophilisierte Formulierungen, wie Tabletten, Pulver, Kapseln, Suppositorien, Suspensionen, Liposomen und Aerosole. Pharmazeutische Zusammensetzungen der Erfindung können auch geeignete Hilfsstoffe, Verdünnungsmittel, Vehikel und Träger umfassen, ebenso wie weitere pharmazeutische Mittel, in Abhängigkeit vom beabsichtigten Einsatz.
Akzeptable Verfahren der Herstellung geeigneter pharmazeutischer Formen der pharmazeutischen Zusammensetzungen sind bekannt oder können durch den Fachmann durch Routineuntersuchungen bestimmt werden. Zum Beispiel können pharmazeutische Zusammensetzungen in Übereinstimmung mit konventionellen Techniken des pharmazeutischen Chemikers hergestellt werden, umfassend Stufen, wie Mischen, Granulieren und Kompression, falls notwendig zur Formung von Tabletten, oder Mischen, Füllen und Auflösen der Bestandteile, wie erforderlich, um die erwünschten Produkte für orale, parenterale, topische, intravaginale, intranasale, intrabronchiale, intraokulare, intraaurale und/oder rektale Verabreichung zu erhalten.
Flüssige oder feste pharmazeutisch akzeptable Träger, Verdünnungsmittel, Vehikel oder Hilfsstoffe können in den pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendet werden. Illustrative feste Träger umfassen Stärke, Lactose, Calciumsulfat-Dihydrat, Terraalba, Sucrose, Talk, Gelatine, Pektin, Acacia, Magnesiumstearat und Stearinsäure. Illustrative flüssige Träger umfassen Sirup, Erdnussöl, Olivenöl, Salinlösung und Wasser. Der Träger oder der Verdünnungsstoff kann irgendein geeignetes Material zur verlängerten Freisetzung fassen, wie Glycerylmonostearat oder Glyceryldistearat, alleine oder zusammen mit einem Wachs. Wird ein flüssiger Träger verwendet, so kann die Präparation in Form eines Sirups, eines Elexiers, einer Emulsion, einer weichen Gelatinekapsel, einer sterilen injizierbaren Flüssigkeit (z. B. Lösung) oder einer nicht wässrigen oder wässrigen flüssigen Suspension vorliegen.
Eine Dosis der pharmazeutischen Zusammensetzung enthält mindestens eine therapeutisch effektive Menge der aktiven Verbindung oder des aktiven Mittels (d. h. eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Solvat davon) und sie besteht bevorzugt aus einer oder mehreren pharmazeutischen Einheitsdosierungen. Die ausgewählte Dosis kann einem Säugetier, z. B. einem menschlichen Patienten, der einer Behandlung bedarf, vermittelt durch die Inhibierung der AICARFT-Aktivität, in irgendeiner bekannten oder geeigneten Art der Verabreichung verabreicht werden, umfassend topisch, z. B. als Salbe oder Creme, oral, rektal, z. B. als Zäpfchen, parenteral durch Injektion oder kontinuierlich durch intravaginale, intranasale, intrabronchiale, intraaurale oder intraokulare Infusion.
Eine effektive Menge soll eine therapeutische Menge einer erfinderischen Verbindung benennen, die, wenn sie einem Säugetier verabreicht wird, das Bedarf für eine Behandlung hat, ausreichend ist, um eine Behandlung für die Störungsbedingungen auszuführen, unter Einsatz der Inhibierung der Zielaktivität (d. h. AICARFT), wie Tumorwachstum. Die Menge einer gegebenen Verbindung der Erfindung, die therapeutisch effektiv sein wird, wird von unterschiedlichen Faktoren abhängen, wie der jeweiligen Verbindung, der Störungsbedingung und der Schwere davon, der Identität des Säugetiers mit Bedarf für eine Behandlung, wobei diese Menge durch den Fachmann durch Routineuntersuchungen bestimmt werden kann.
Eine exemplarische Dosis einer Verbindung der vorliegenden Erfindung für ein Wirbeltier umfasst eine Menge von bis zu einem Gramm der aktiven Verbindung pro Kilogramm des Wirbeltiers, vorzugsweise ein halbes Gramm, stärker bevorzugt 100 Milligramm und am meisten bevorzugt etwa 50 Milligramm oder weniger pro Kilogramm des Gewichts des Wirbeltiers.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung können weiter ein oder mehrere weitere pharmazeutisch aktive Verbindungen umfassen. Zum Beispiel können bei Antikrebszusammensetzungen eines der folgenden Antitumormittel mit umfasst sein: Mitoseinhibitoren (z. B. Vinblastin); Alkylierungsmittel; Dihydrofolatreduktaseinhibitoren oder Thymidylatsynthaseinhibitoren; Antimetabolite (z. B. 5-Fluorouracil, Cytosinarabinosid); intercalatierende Antibiotika (z. B. Adriamycin, Bleomycin); Enzyme (z. B. Asparaginase); Topoisomeraseinhibitoren (z. B. Etoposid) und biologische Ansprechungsmodifikatoren (z. B. Interferon). Die Zusammensetzungen der Erfindung können auch andere Enzyminhibitoren, wie GARFT-Inhibitoren oder antiproliferative Mittel umfassen, wie eine Verbindung, beschrieben in US-A-5,610,319 oder in US-A-5,574,039. Die Zusammensetzungen der Erfindung können auch ein oder mehrere antibakterielle, Antipilz-, antiparasitäre, antivirale, antipsoriatische oder anticoccidiale Mittel umfassen. Beispielhafte antibakterielle Mittel umfassen Sulfonamide, wie Sulfamethoxazol, Sulfadiazin, Sulfameter oder Sulfadoxin; Dihydrofolsäurereduktoseinhibitoren, wie Trimethoprim, Bromodiaprim oder Trimetrexat; Penicilline; Cephalosporine; und die Chinoloncarboxylsäuren und die analogen ringverschmolzenen Isothiazolone.
Das Gerüst der Moleküle der Formel I kann zusammengestellt werden durch die Alkylierung eines geeigneten Arylthiols mit einem korrespondierenden Alkylbromid:
5-[(Arylthio)alkyl]thiophen-2-carboxylsäuren und die 5-[(Arylthio)alkyl]theno-2-yl-glutamatsäuren werden hergestellt durch die basenkatalysierte Hydrolyse der erforderlichen Methylester bzw. Diethylester.
6-Phenyl-2-thiouracil ist ein kommerziell erhältliches Arylthiol; die anderen 6-Aryl-4(3H)-oxopyrimidin-2-thiole werden hergestellt durch basenkatalysierte Kondensation des korrespondierenden Aroylacetats mit Thioharnstoff. 5-Cyano-6-[5-(2-thienyl)thien-2-yl]-4(3H)-oxopyrimidin-2-thiol wird synthetisiert durch die Kondensation von äquimolaren Mengen von 2,2'-Bithiophen-5-carboxaldehyd, Thioharnstoff, Ethylcyanoacetat und Kaliumcarbonat.
Die Alkylbromide werden aus ihren Alkoholvorläufern hergestellt durch Behandlung mit Kohlenstofftetrabromid und Triphenylphosphin. Im Allgemeinen werden die 5-(Hydroxyalkyl)thiophen-2-carboxylate und die [5-(Hydroxyalkyl)theno-2-yl]glutamate, hergestellt durch die palladiumkatalysierte Kupplung der erforderlichen Hydroxyalkyne mit entweder Methyl-5-bromothiophen-2-carboxylat oder Diethyl-N-(5-bromotheno-2-yl)glutamat, gefolgt durch Hydrierung der Dreifachbindung. Die (Hydroxymethyl)bis-arylsulfonamide werden im Allgemeinen hergestellt durch Reduktion der korrespondierenden Methylester, die wiederum synthetisiert werden können durch Sulfonylierung des geeigneten Anilins mit dem erforderlichen Sulfonylchlorid.
BEISPIELE
Spezifische Beispiele von verschiedenen bevorzugten Verbindungen der Formel I und ihre Herstellung sind unten beschrieben. Die Strukturen der Verbindungen der vorliegenden Beispiele wurden durch ein oder mehrere der folgenden Verfahren bestätigt: Protonenkernresonanzspektroskopie, Infrarotspektroskopie, elementare Mikroanalyse, Massenspektrometrie, Dünnschichtchromatografie, Schmelzpunktbestimmung und Siedepunktbestimmung. Besteht irgendeine Diskrepanz zwischen der angegebenen Strukturformel, gezeigt für eine Verbindung und dem angegebenen chemischen Namen, so ist beabsichtigt, dass die Strukturformel vorrangig ist.
Kernresonanzspektroskopie (¹H NMR) wurde durchgeführt unter Verwendung eines Bruker DPX 300 oder eines General Electric QE-300 Spektrometers, operierend bei einer Feldstärke von 300 Megahertz (MHz). Chemische Verschiebungen sind angegeben in parts per million (ppm, δ), downfield in Bezug auf den internen Standard Tetramethylsilan. Alternativ beziehen sich die¹H NMR-Spektren auf die Signale von protischen Lösungsmitteln, wie im Folgenden angegeben: CHCl₃ = 7,26 ppm; DMSO = 2,49 ppm. Peakmultiplizitäten sind wie folgt bezeichnet: s = singlet; d = doublet; dd = doublet von doublets; ddd = doublet von doublet von doublets; t = triplet; tt = triplet von triplets, Q = quartet; br = breite Resonanz; und m = multiplet. Kupplungskonstanten sind in Hertz (Hz) angegeben. Infrarotspektren (IR) wurden erhalten unter Einsatz eines Perkin-Eimer 1600 FTIR-Sketrometers. Elementare Mikroanalysen wurden durchgeführt (von Atlantic Microlab Inc., Norcross, GA) und ergaben Resultate für die Elemente, angegeben mit einer Abweichung von ±0,4% der theoretischen Werte. Blitzsäulenchromatographie wurde durchgeführt unter Einsatz von Silica Gel 60 (Merck Artikel 9385). Analytische Dünnschichtchromatografie (TLC) wurde durchgeführt unter Einsatz von bereits beschichteten Platten Silica 60 F₂₅₄ (Merck Artikel 5719). Schmelzpunkte (mp) wurden bestimmt mit einem Mel-Temp-Apparat und sind nicht korrigiert. Alle Reaktionen wurden mit einem Septum verschlossenen Kolben durchgeführt, unter einem geringen Überdruck an Argon, wenn nicht anders angegeben. Alle kommerziellen Reagenzien wurden so verwendet, wie sie von den jeweiligen Lieferanten zur Verfügung gestellt wurden.
Die folgenden Abkürzungen werden hier verwendet: RT benennt Raumtemperatur; Et₂O benennt Diethylether; DMF benennt N,N-Dimethylformamid und DMSO benennt Dimethylsulfoxid. Andere Abkürzungen umfassen die folgenden: CH₃OH (Methanol), EtOH (Ethanol), EtOAc (Ethylacetat), DME (Ethylenglycoldimethylether), Ac (Actyl), Me (Methyl), Ph (Phenyl), DIEA (N,N-Diisopropylethylamin), HOBt (1-Hydroxybenzotriazolhydrat), EDC (1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbarbodiimidhydrochlorid), DCC (Dicyclohexylcarbodiimid) und DMAP (4-Dimethylaminopyridin).
Wenn nicht anders angegeben, betreffen alle Prozentangaben und ppm-Angaben das Gewicht und alle Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben.
Beispiel 1
(a) Methyl-5-(5-hydroxy-1-pentynyl)thiophen-2-carboxylat
Zu einer gerührten Lösung von Methyl-5-bromothiophen-2-carboxylat (11,05 g, 50 mmol) in Diethylamin (150 ml), unter einer Argon-Atmosphäre, wurden Bis-(triphenylphosphin)palladiumdichlorid (175 mg, 0,25 mmol), Kupfer(I)iodid (95 mg, 0,5 mm) und 4-Pentyn-1-ol (5,8 ml, 5,24 g, 62 mmol) gegeben. Die resultierende Mischung wurde für 18 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach Entfernung des Lösungsmittels durch Aufkonzentrierung im Vakuum wurde der erhaltene Rest mit Wasser (400 ml) verdünnt und mit EtOAc extrahiert (3 × 150 ml). Die organischen Extrakte wurden kombiniert, über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert, um einen braunen gummiartigen Stoff zu ergeben, der durch Blitzchromatographie aufgereinigt wurde. Eluation mit Hexan : EtOAc (2 : 1) ergab das Produkt als oranges Öl (9,89 g, 88% Ausbeute).¹H NMR (CDCl₃) δ: 7,62 (1H, d, J = 3,9 Hz), 7,06 (1H, d, J = 3,9 Hz), 3,87 (3H, s), 3,80 (2H, t, J = 6,1 Hz), 2,58 (2H, t, J = 7,0 Hz), 1,87 (2H, tt, J = 6,1, 7,0 Hz). Anal. (C₁₁H₁₂O₃S) C, H, S.
(b) Methyl-5-(5-hydroxypentyl)thiophen-2-carboxylat
Eine Suspension von Methyl-5-(5-hydroxy-1-pentynyl)thiophen-2-carboxylat (9,25 g, 41,2 mmol) und 5% Pd auf Kohlenstoff (1,39 g, 15 Gew.-% äquivalent) in EtOAc (180 ml) wurde unter 50 psi H₂ für 20 Stunden geschüttelt. Die rohe Reaktionsmischung wurde durch einen Celite-Pad filtriert und das Filtrat wurde im Vakuum aufkonzentriert, um das Produkt als gelbes Öl zu ergeben (9,33 g, 99% Ausbeute).¹H NMR (CDCl₃) δ: 7,63 (1H, d, J = 3,7 Hz), 6,78 (1H, d, J = 3,7 Hz), 3,86 (3H, s), 3,65 (2H, t, J = 6,5 Hz), 2,85 (2H, t, J = 7,5 Hz), 1,78–1,68 (2H, m), 1,65–1,56 (2H, m), 1,49–1,39 (2H, m). Anal. (C₁₁H₁₆O₃S) C, N, S.
(e) Methyl-5-(5-bromopentyl)thiophen-2-carboxylat
Eine Lösung von Triphenylphosphin (14,43 g, 55 mmol) in 100 ml CH₂Cl₂ wurde tropfenweise einer gerührten Lösung von Methyl-5-(5-hydroxypentyl)thiophen-2-carboxylat (10,44 g, 45,7 mmol) und CBr₄ (18,24 g, 55 mmol) in CH₂Cl₂ bei etwa 0°C zugegeben, über ein Intervall von 15 Minuten. Die resultierende Lösung wurde bei 0°C für etwa 30 Minuten gerührt und dann über Nacht bei Raumtemperatur. Die rohe Reaktionsmischung wurde anschließend im Vakuum aufkonzentriert und der erhaltene Rest wurde durch Blitzchromatografie aufgereinigt. Eluation mit Hexan: EtOAc (95 : 5) ergab das Produkt als gelbes Öl (12,36 g, 93% Ausbeute). ¹H NMR (CDCl₃) δ: 7,63 (1H, d, J = 3,7 Hz), 6,79 (1H, d, J = 3,7 Hz), 3,86 (3H, s), 3,40 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,85 (2H, t, J = 7,5 Hz), 1,94–1,84 (2H, m), 1,78–1,67 (2H, m), 1,56–1,47 (2H, m). Anal. (C₁₁H₁₅O₂S, Br) C, N, S, Br.
(d) Methyl-5-(5-[(6-phenyl-4(3H)-oxopyrimidin-2-yl)thio]pentyl)thiophen-2-carboxylat
Zu einer gerührten Lösung von Methyl-5-(5-bromopentyl)thiophen-2-carboxylat (437 mg, 1,5 mmol) in 15 ml DMF wurden 6-Phenyl-2-thiouracil (306 mg, 1,5 mmol) und Diisopropylethylamin (270 μl, 200 mg, 1,55 mmol) gegeben. Diese Mischung wurde unter einer Argonatmosphäre für etwa 1 Stunde auf etwa 90°C erwärmt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Mischung in Wasser (100 ml) gegossen. Das resultierende Ausgefällte wurde durch Filtration aufgesammelt und dann mit Wasser (2 × 20 ml) und dann mit Ether (2 × 20 ml) gewaschen, um das Produkt als weißen Feststoff (474 mg, 76% Ausbeute) zur Verfügung zu stellen. ¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 12,73 (1H, br), 8,05-8,01 (2H, m), 7,61 (1H, d, J = 3,7 Hz), 7,49–7,41 (3H, m), 6,92 (1H, d, J = 3,7 Hz), 6,65 (1H, s), 3,77 (3H, s), 3,23 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,83 (2H, t, J = 7,4 Hz), 1,79–1,62 (4H, m), 1,50–1,41 (2H, m). Anal. (C₂₁H₂₂N₂O₃S₂) C, H, N, S.
(e) 5-(5-[(6-Phenyl-4(3H)-oxopyrimidin-2-yl)thio]pentyl)thiophen-2-carboxylsäure (1)
Eine Suspension von Methyl-5-(5-[(6-phenyl-4(3H)-oxopyrimidin-2-yl)thio]pentyl)thiophen-2-carboxylat (404 mg, 1 mmol) in 20 ml 1 N NaOH wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt und dann abfiltriert. Das Filtrat wurde auf einen pH-Wert von 4,0 durch Zugabe von 6 N HCl angesäuert. Das geformte Ausgefällte wurde durch Filtration aufgesammelt und mit Wasser (2 × 10 ml) gewaschen, um das Produkt in der Form eines weißen Feststoffs (357 mg, 92% Ausbeute) zur Verfügung zu stellen. ¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 12,76 (2H, br), 8,05–8,01 (2H, m), 7,51–7,41 (4H, m), 6,86 (1H, d, J = 3,7 Hz), 6,66 (1H, s), 3,23 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,81 (2H, t, J = 7,4 Hz), 1,80–1,62 (4H, m), 1,51–1,41 (2H, m). Anal. (C₂₀H₂₀N₂O₃S₂·1,5HCl) C, H, N, S.
Beispiel 2
(a) Methyl-5-(3-hydroxypropynyl)thiophen-2-carboxylat
Die oben genannte Verbindung wurde hergestellt durch die Kupplung von Methyl-5-bromothiophen-2-carboxylat und Propargylalkohol in einer analogen Art und Weise zu Stufe (a) des oben genannten Beispiels 1. ¹H NMR (CDCl₃) δ: 7,64 (1H, d, J = 3,9 Hz), 7,15 (1H, d, J = 3,9 Hz), 4,52 (2H, s), 3,88 (3H, s). Anal. (C₉H₈O₃S) C, N, S.
(b) Methyl-5-(3-hydroxypropyl)thiophen-2-carboxylat
Die oben genannte Verbindung wurde hergestellt durch die Reduktion von Methyl-5-(3-hydroxypropynyl)thiophen-2-carboxylat in einer ähnlichen Art und Weise wie in Stufe (b) des Beispiels 1. ¹H NMR (CDCl₃) δ: 7,64 (1H, d, J = 3,8 Hz), 6,82 (1H, d, J = 3,8 Hz), 3,86 (3H, s), 3,71 (2H, t, J = 6,2 Hz), 2,96 (2H, t, J = 7,6 Hz), 1,96 (2H, tt, J = 6,2, 7,6 Hz). Anal. (C₉N₁₂O₃S) C, H, S.
(c) Methyl-5-(3-bromopropyl)thiophen-2-carboxylat
Die oben genannte Verbindung wurde aus Methyl-5-(3-hydroxypropyl)thiophen-2-carboxylat hergestellt, in einer analogen Art und Weise zu Stufe (c) des Beispiels 1. ¹H NMR (CDCl₃) δ: 7,64 (1H, d, J = 3,7 Hz), 6,85 (1H, d, J = 3,7 Hz), 3,86 (3H, s), 3,43 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,03 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,22 (2H, tt, J = 6,4, 7,2 Hz). Anal. (C₉H₁₁O₂SBr) C, H, S, Br.
(d) Methyl-5-(3-[(6-phenyl-4(3H)-oxopyrimidin-2-yl)thio]propyl)thiophen-2-carboxylat
Die oben genannte Verbindung wurde aus 6-Phenyl-2-thiouracil und Methyl-5-(3-bromopropyl)thiophen-2-carboxylat hergestellt, in einer ähnlichen Art und Weise wie in Stufe (d) des Beispiels 1 beschrieben. ¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 2,10 (2H, m), 3,4 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,27 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,77 (3H, s), 6,68 (1 H, br s), 7,01 (1H, d, J = 3,7 Hz), 7,47 (3H, m), 7,64 (1H, d, J = 3,7 Hz), 7,98 (2H, d, J = 7 Hz).
(e) 5-(3-[(6-Phenyl-4(3H)-oxopyrimidin-2-yl)thio]propyl)thiophen-2-carboxylsäure (2)
Eine oben genannte Verbindung wurde hergestellt durch Hydrolyse von Methyl-5-(3-[(6-phenyl-4(3H)-oxopyrimidin-2-yl)thio]pentyl)thiophen-2-carboxylat in analoger Weise zu Stufe (e) des Beispiels 1. ¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 2,09 (2H, m), 2,99 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,27 (2H, t, J = 7,0 Hz), 6,68 (1H, s), 6,95 (1H, d, J = 3,7 Hz), 7,47 (4H, m), 7,98 (2H, br s). Anal. (C₁₈H₁₆N₂O₃S₂·1,0H₂O•0,1NaCl) C, H, N, S.
Beispiel 3
(a) 5-(2-Thienyl)thiophen-2-carboxylsäure
Eine Lösung von AgNO₃ (8,78 g, 51,7 mmol) in 20 ml Wasser wurde zu einer sehr stark gerührten Lösung von NaOH (4,13 g, 103 mmol) in 20 ml Wasser gegeben. Zu der resultierenden Aufschlämmung wurde 2,2'-Bisthiophen-5-carboxaldehyd (5,02 g, 25,8 mmol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde ohne irgendwelche externe Temperaturregelungen für 2,5 Stunden gerührt und dann filtriert. Das Filtrat wurde anschließend durch die Zugabe konzentrierter Salzsäure angesäuert. Das geformte Ausgefällte wurde durch Filtration aufgesammelt und mit Wasser (2 × 10 ml) gewaschen, um das Produkt als gelben Feststoff (3,64 g, 67% Ausbeute) zur Verfügung zu stellen. ¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 13,17 (1H, br s), 7,65 (1H, d, J = 3,9 Hz), 7,62 (1H, dd, J = 1,1, 5,2 Hz), 7,48 (1H, dd, J = 1,1, 3,7 Hz), 7,34 (1H, d, J = 3,9 Hz), 7,13 (1H, dd, J = 3,7, 5,2 Hz). Anal. (C₉H₆O₂S₂·0,1H₂O) C, H, S.
(b) 2-Acetyl-5-(2-thienyl)thiophen
Eine 1,5 M Lösung von Methyllithium in Ether (19 ml, 28,5 mmol) wurde zu einer Lösung von 5-(2-Thienyl)thiophen-2-carboxylsäure in 150 ml Ethr bei –5°C gegeben, unter einer Argonatmosphäre. Das Kühlbad wurde entfernt und die Reaktion wurde bei Umgebungstemperatur für 90 Minuten gerührt und dann in 1N HCl gegossen (150 ml). Die Schichten wurden getrennt und die wäßrige Phase wurde mit Ether (100 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden mit gesättigtem NaHCO₃ (150 ml) gewaschen und über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert, um einen grünen Feststoff zu ergeben, der durch Blitzchromatografie gereinigt wurde. Eluation mit Hexan : EtOAc (85 : 15) ergab das Produkt als gelben Feststoff (1,89 g, 79% Ausbeute) ¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 7,89 (1H, d, J = 4,0 Hz), 7,64 (1H, dd, J = 1,1, 5,1 Hz), 7,52 (1H, dd, J = 1,1, 3,7 Hz), 7,42 (1H, d, J = 4,0 Hz), 7,14 (1H, dd, J = 3,7, 5,1 Hz), 2,52 (3H, s). Anal. (C₁₀N₈OS₂) C, N, S.
(c) Methyl-3[5-(2-thienyl)thien-2-yl]-3-oxopropionat
Eine Lösung von 2-Acetyl-5-(2-thienyl)thiophen (1,84 g, 8,8 mmol) in 25 ml DMF wurde unter einer Argonatmosphäre zu einer gerührten Suspension von 60% NaH in Öl (777 mg, 19,4 mmol) in 15 ml DMF zugegeben, bei etwa 0°C über ein Intervall von 10 Minuten. Die resultierende Lösung wurde bei 0°C für etwa 30 Minuten gerührt, wonach Dimethylcarbonat (3 ml, 3,21 g, 35,6 mmol) zugegeben wurde. Das Kühlbad wurde entfernt und die Reaktion wurde bei Umgebungstemperatur für 3 Stunden gerührt und dann in Wasser (250 ml) gegossen und mit Ether (100 ml) extrahiert. Die wässrige Schicht wurde anschließend durch die Zugabe von konzentrierter Salzsäure angesäuert und mit Ether (2 × 100 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert, um einen braunen, gummiartigen Feststoff zu ergeben, der durch Blitzchromatografie aufgereinigt wurde. Eluation mit Hexan : EtOAc (3 : 1) ergab das Produkt als gelben Feststoff (2,10 g, 89% Ausbeute). ¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 7,96 (1H, d, J = 4,0 Hz), 7,69 (1H, dd, J = 1,1, 5,1 Hz), 7,56 (1H, dd, J = 1,1, 3,7 Hz), 7,46 (1H, d, J = 4,0 Hz), 7,16 (1H, dd, J = 3,7, 5,1 Hz), 4,13 (2H, s), 3,65 (3H, s). Anal. (C₁₂H₁₀O₃S₂) C, H, S.
(d) 6-[5-(2-Thienyl)thien-2-yl]-4(3H)-oxopyrimidin-2-thiol
Thioharnstoff (883 mg, 11,6 mmol) und eine Lösung von Methyl-3-[5-(2-thienyl)thien-2-yl)-3-oxopropionat (2,06 g, 7,7 mmol) in Ethanol (100 ml) wurden sequenziell einer 1 M-Lösung von Natriumethoxid in Ethanol (15 ml) zugegeben. Die resultierende Mischung wurde am Rückfluss unter Argon für etwa 24 Stunde erwärmt. Nach Entfernung des Ethanols durch Aufkonzentrierung im Vakuum wurde der Rest in Wasser (120 ml) gelöst. Die wässrige Schicht wurde durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure angesäuert und das geformte Ausgefällte wurde durch Filtration aufgesammelt und dann mit Wasser (3 × 30 ml) und dann mit Ether (4 × 30 ml) gewaschen, um das Produkt als gelben Feststoff (1,04 g, 46% Ausbeute) zu ergeben. ¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 12,50 (1H, br s), 12,48 (1H, br s), 8,00 (1H, d, J = 4,0 Hz), 7,64 (1H, dd, J = 1,1, 5,1 Hz), 7,46 (1H, dd, J = 1,1 3,7 Hz), 7,41 (1H, d, J = 4,0 Hz), 7,14 (1H, dd, J = 3,7, 5,1 Hz), 6,0 (1H, s).
(e) Methyl-5-[5-([6(5-[2-thienyl]thien-2-yl)(3H)-oxopyrimidin-2-yl]thio)pentyl] thiophen-2-carboxylat
Die oben genannte Verbindung wurde aus 6-[5-(2-thienyl)thien-2-yl]-4(3H)-oxopyrimidin-2-thiol und Methyl-5-(5-bromopentyl)thiophen-2-carboxylat in einer ähnlichen Art und Weise, wie in Beispiel 1(d) hergestellt.¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 12,68 (2H, br s), 7,82 (1H, d, J = 4,0 Hz), 7,57 (1H, d, J = 3,8 Hz), 7,56 (1H, dd, J = 1,1, 5,1 Hz), 7,37 (1H, d, J = 4,0 Hz), 7,36 (1H, dd, J = 1,1, 3,7 Hz), 7,10 (1H, dd, J = 3,7, 5,1 Hz), 6,92 (1H, d, J = 3,8 Hz), 6,60 (1H, s), 3,75 (3H, s), 3,17 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,86 (2H, t, J = 7,4 Hz) 1,82-1,66 (4H, m), 1,54–145 (2H, m). Anal. (C₂₃H₂₂N₂O₃S₄) C, N, N, S.
(f) 5-[5-([6-(5-[2-Thienyl]thien-2-yl)-4(3H)-oxopyimidin-2-yl]thio)pentyl] thiophen-2-carboxylsäure (3)
Die oben genannte Verbindung wurde hergestellt durch Hydrolyse von Methyl-5-[5-([6-(5-[2-thienyl]thien-2-yl)-4(3H)-oxopyrimidin-2-yl]thio)pentyl]thiophen-2-carboxylat, in analoger Art und Weise zu Beispiel 1(e). ¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 12,82 (1H, breit), 7,81 (1H, d, J = 4,0 Hz), 7,55 (1H, dd, J = 1,1; 5,1 Hz), 7,43 (1H, d, J = 3,6 Hz), 7,37 (1H, d, J = 4,0 Hz), 7,36 (1H, dd, J = 1,1, 3,7 Hz), 7,11 (1H, dd, J = 3,7, 5,1 Hz), 6,84 (1H, d, J = 3,6 Hz), 6,60 (1H, s), 3,16 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,83 (2H, t, J = 7,4 Hz), 1,82–1,70 (4H, m), 1,54–145 (2H, m). Anal. (C₂₂H₂₀N₂O₃S₄·1,5HCl) C, H, N, S.
Beispiel 4
(a) Methyl-4-phenylbenzoylacetat
Zu einer gerührten Suspension von 60% NaH in Öl (4,5 g, 112 mmol) in 30 ml DMF bei RT (Raumtemperatur) wurde tropfenweise 4-Acetylbiphenyl (10 g, 51 mmol), gelöst in 50 ml DMF, gegeben. Nach 30 Minuten wurde die Mischung auf 0°C abgekühlt und Dimethylcarbonat (27 ml, 331 mmol) wurde in reiner Form zugegeben. Der Mischung wurde über eine 2 Stunden Periode erlaubt auf RT aufzuwärmen und dann wurde sie in 1 : 1 Wasser/gesättigtes Bicarbonat gegossen. Die wässrige Schicht wurde mit Et₂O extra hiert und, nach Entfernung des Lösungsmittels unter Vakuum, wurde der rohe Rest durch Blitzchromatographie aufgereinigt, mit 0–40% EtOAc/Hexanen, um 12,1 g (94%) des erwünschten Produkts in der Form eines kristallinen Feststoffs zu ergeben. ¹H NMR (CDCl₃) δ: 3,78 und 3,83 (3H, s), 4,05 und 5,73 (2H, s), 7,38–7,51 (3H, m), 7,62–7,72 (4H, m), 7,83 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,03 (2H, d, J = 8,6 Hz), 12,53 (0,2H, s).
(b) 6-(4-Biphenylyl)-4(3H)-oxopyrimidin-2-thiol
Zu einer gerührten Lösung von Methyl-4-phenylbenzoytacetat (5 g, 10 mmol) und Thioharnstoff (2,24 g, 29,5 mmol) in 30 ml EtOH, wurde 21 Gew.-% NaOEt in EtOH (15 ml, 41 mmol) gegeben. Die Mischung wurde am Rückfluss unter Argon für 18 Stunden erwärmt. Nach Abkühlen auf RT wurde die Suspension filtriert und mit EtOH gewaschen und dann in Wasser gelöst. Die Lösung wurde mit 2 N HCl angesäuert, bis der pH-Wert 5 erreichte und die resultierende Suspension wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um 2,4 g (43%) des erwünschten Produkts in der Form eines weißen Feststoffs zu ergeben. ¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 6,15 (1H, s), 7,41–7,52 (3H, m), 7,72–7,80 (5H, m), 8,00 (1H, d, J = 8,1, Hz), 12,51 (1H, d, J = 8,0 Hz).
(e) Methyl-5-[5-([6-(4-biphenylyl)-4(3H)-oxopyrimidin-2-yl]thio)pentyl] thiophen-2-carboxylat (4)
Die oben genannte Verbindung wurde aus 6-[4'-biphenylyl)-4(3H)-oxopyrimidin-2-thiol und Methyl-5-(5-bromopentyl)thiophen-2-carboxylat hergestellt, in analoger Art und Weise wie in Beispiel 1(d). ¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 1,50 (2H, m), 1,79 (4H, m), 2,85 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,26 (2H, br s), 3,73 (3H, s), 6,70 (1H, br s), 6,93 (1H, d, J = 3,7 Hz), 7,39– 7,51 (3H, m), 7,59 (1H, d, J = 3,7 Hz), 7,70–7,75 (5H, m), 8,13 (1H, d, J = 8,1 Hz), 12,75 (1H, br s). Anal. (C₂₇H₂₆N₂O₃S₂) C, N, N, S.
Beispiel 5
5-[5-([6-(4-Biphenylyl)-4(3H)-oxopyrimidin-2-yl]thio)pentyl]thiophen-2-carboxylsäure (5)
Die oben genannte Verbindung wurde hergestellt durch Hydrolyse von Methyl-5-[5-([6-(4'-biphenylyl)-4(3H)-oxopyrimidin-2-yl]thio)pentyl]thiophen-2-carboxylat, in analoger Art und Weise zu Beispiel 1(e). ¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 1,4 (2H, m), 1,67–1,77 (4H, m), 2,83 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,25 (2H, br s), 6,72 (1H, s), 6,88 (1H, d, J = 3,7 Hz), 7,38–7,51 (3H, m), 7,70–7,76 (6H, m), 8,14 (2H, d, J = 8,5 Hz), 12,80 (1H, br s). Anal. (C₂₆H₂₄N₂O₃S₂·0,7H₂O) C, H, N, S.
Beispiel 6
(a) Methyl-4-phenoxybenzoylacetat
Die oben genannte Verbindung wurde hergestellt in einer Art und Weise wie oben in Beispiel 4(a) beschrieben, unter Verwendung von 4-Phenoxyacetophenon, um das erwünschte Produkt in der Form eines gelben Feststoffes zu ergeben. ¹H NMR (CDCl₃) δ: 3,69 (3H, s), 3,91 (2H, s), 6,94 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,01 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,11–7,20 (2H, m), 7,35 (2H, t, J = 7,7 Hz), 7,86 (2H, d, J = 8,8 Hz).
(b) 6-(4-Phenoxyphenyl)-4(3H)-oxopyrimidin-2-thiol
Die oben genannte Verbindung wurde aus Methyl-4-phenoxybenzoylacetat und Thioharnstoff hergestellt, in einer Art und Weise wie in Beispiel 4(b) beschrieben. ¹H NMR (DMSO-d₃) δ: 3,33 (3H, s), 5,97 (1H, s), 6,83–7,19 (5H, m), 7,41 (2H, m), 7,92 (2H, d, J = 8,8 Hz), 10,40 (1H, br s).
(c) Methyl-5-[5-([6(4-phenoxyphenyl)-4(3H)-oxopyrimidin-2-yl]thio)pentyl]-thiophen-2-carboxylat
Die oben genannte Verbindung wurde aus 6-(4'-Phenoxyphenyl)-4(3H)-oxopyrimidin-2-thiol und Methyl-5-(5-bromopentyl)thiophen-2-carboxylat hergestellt, in einer Art und Weise wie in Beispiel 1(d) beschrieben. ¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 1,47 (2H, m), 1,72 (4H, m), 2,83 (2H, t, J = 7,4 Hz), 3,22 (2H, t, J = 7,4 Hz), 3,76 (3H, s), 6,60 (1H, br s), 6,90 (1H, d, J = 3,7 Hz), 7,00 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,08 (2H, d, J = 7,7 Hz), 7,20 (2H, t, J = 7,4 Hz), 7,43 (1H, t, J = 7,7 Hz), 7,58 (1H, d, J = 3,7 Hz) 8,06 (1H; d, J = 8,8 Hz), 12,72 (1H, br s). Anal. (C₂₇H₂₆N₂O₄S₂) C, H, N, S.
(d) 5-[5-([6-(4-Phenoxyphenyl)-4(3H)-oxopyrimidin-2-yl]thio)pentyl]thiophen-2-carboxylsäure (6)
Die oben genannte Verbindung wurde hergestellt durch Hydrolyse von Methyl-5-[5-([6-(4'-phenoxyphenyl)-4(3H)-oxopyrimidin-2-yl]thio)pentyl]thiophen-2-carboxylat, in einer Art und Weise, wie zuvor beschrieben in Beispiel 1(e). ¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 1,44 (2H, m), 1,72 (4H, m), 2,76 (2H, t, J = 8,1 Hz), 3,21 (2H, t, J = 7,0 Hz), 6,61 (1H, br s), 6,82 (1H, d, J = 3,7 Hz), 7,02 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,09 (2H, d, J = 7,4 Hz), 7,20 (1H, t, J = 7,4 Hz), 7,43 (3H, m), 8,06 (2H, d, J = 8,8 Hz). Anal. (C₂₆H₂₄N₂O₄S₂·0,8H₂O) C, N, N, S.
Beispiel 7
(a) Methyl-4-morpholinylbenzylacetat
Die oben genannte Verbindung wurde hergestellt wie in Beispiel 4(b) beschrieben, mit der Ausnahme, dass 4-Morpholinylacetophenon verwendet wurde, um das erwünschte Produkt in der Form eines gelben Feststoffs zu erhalten. ¹H NMR (CDCl₃) δ: 3,7 (4H, m), 3,78 (3H, s), 3,90 (4H, m), 3,97 (2H, s), 6,92 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,91 (2H, d, J = 8,8 Hz).
(b) 6-(4-Morpholinylphenyl)-4(3H)-oxopyrimidin-2-thiol
Die oben genannte Verbindung wurde hergestellt unter Verwendung des oben in Beispiel 4(b) beschriebenen Verfahrens, mit der Ausnahme, dass Methyl-4-morpholinylbenzoylacetat und Thioharnstoff verwendet wurden, um das erwünschte Produkt in der Form eines leicht braunen Feststoffs zu ergeben. ¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 3,25 (4H, m), 3,72 (4H, m), 6,01 (1H, s), 6,98 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,63 und 7,79 (2H, d, J = 8,8 Hz), 12,20 (1H, s), 12,38 (1H, s).
(e) Methyl-5-[5-([6-(4-morpholinylphenyl)-4(3H)-oxopyrimidin-2-yl]thio)pentyl]-thiophen-2-carboxylat
Die oben genannte Verbindung wurde hergestellt aus 6-(4'-morpholinylphenyl)-4(3H)-oxopyrimidin-2-thiol und Methyl-5-(5-bromopentyl)thiophen-2-carboxylat, in analoger Art und Weise zu Beispiel 1(d). ¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 1,50 (2H, m), 1,68 (4H, m), 2,82 (2H, t, J = 7,4 Hz), 3,19 (4H, br s), 3,71 (4H, br s), 3,78 (3H, s), 6,48 (1H, br s), 6,93 (3H, m), 7,61 (1H, d, J = 4,0 Hz), 7,92 (1H, d, J = 9,6 Hz).
(d) 5-[5-([6-(4-Morpholinylphenyl)-4(3H)-oxopyrimidin-2-yl]thio)pentyl]-thiophen-2-carboxylsäure (7)
Die oben genannte Verbindung wurde hergestellt durch Hydrolyse von Methyl-5-[5-([6-(4'-morpholinylphenyl)-4(3H)-oxopyrimidin-2-yl]thio)pentyl]thiophen-2-carboxylat, wie zuvor beschrieben in Beispiel 1(e). ¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 1,45 (2H, m), 1,75 (4H, m), 2,83 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,20 (4H, m), 3,75 (4H, m), 6,51 (1H, br s), 6,92 (3H, m), 7,54 (1H, d, J = 3,7 Hz), 7,93 (2H, d, J = 8,8 Hz), 12,68 (2H, br s). Anal. (C₂₄H₂₇N₃O₃S₂·0,9H₂O) C, N, N, S.
Beispiel 8
(a) 5-Cyano-6-[5-(2-thienyl)thien-2-yl]-4(3H)-oxopyrimidin-2-thiol
Zu einer gerührten Lösung von 2,2'-Bisthiophen-5-carboxaldehyd (1,9 g, 10 mmol) in Ethanol (50 ml) wurden sequenziell Ethylcyanoacetat (1,13 g, 10 mmol) Thioharnstoff (0,76 g, 10 mmol) und K₂CO₃ (1,4 g, 10 mmol) gegeben. Die Mischung wurde am Rückfluss für 16 Stunden erwärmt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Ausgefällte durch Filtration aufgesammelt, mit Ethanol (2 × 20 ml) gewaschen und dann in warmem Wasser (1 l) gelöst. Der wässrigen Lösung wurde erlaubt, auf Raumtemperatur abzukühlen und dann wurde auf einen pH-Wert von 5 durch die Zugabe von Essigsäure angesäuert. Das geformte Ausgefällte wurde durch Filtration aufgesammelt und mit Wasser (2 × 20 ml) gewaschen, um das Produkt in der Form eines gelben Feststoffs (1,6 g, 50% Ausbeute) zur Verfügung zu stellen. ¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 12,99 (1H, s), 7,97 (1H, d, J = 4,1 Hz), 7,68 (1H, dd, J = 1,0, 5,1 Hz), 7,54 (1H, dd, J = 1,0, 3,6 Hz), 7,50 (1H, d, J = 4,1 Hz), 7,17 (1H, dd, J = 3,6, 5,1 Hz).
(b) Methyl-5-[5-([5-cyano-6-(5-[2-thienyl]thien-2-yl)-4(3H)-oxopyrimidin-2-yl]thio)pentyl]thiophen-2-carboxylat
Die oben genannte Verbindung wurde hergestellt aus 5-Cyano-6-[5-(2-thienyl)thien-2-yl]-4(3H)oxopyrimidin-2-thiol und Methyl-5-(5-bromopentyl)thiophen-2-carboxylat; in einer Art und Weise, wie zuvor in Beispiel 1(d) beschrieben. ¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 8,19 (1H, d, J = 4,2 Hz), 7,65 (1H, dd, J = 1,0, 5,0 Hz), 7,56 (1H, d, J = 3,7 Hz), 7,53 (1 H, d, J = 4,2 Hz), 7,47 (1H, dd, J = 1,0, 3,6 Hz), 7,15 (1H, dd, J = 3,6, 5,0 Hz), 6,91 (1H, d, J = 3,7 Hz), 3,75 (3H, s), 3,23 (2H, t, J = 7,4 Hz), 2,86 (2H, t, J = 7,3 Hz), 1,84–1,66 (4H, m), 1,57–1,46 (2H, m). Anal. (C₂₄H₂₁N₃O₃S₄•0,33H₂O) C, N, N, S.
(c) [5-([5-Cyano-6-(5-[2-thienyl]thien-2-yl)-4(3H)-oxopyrimidin-2-yl]thia)pentyl]-thiophen-2-carboxylsäure (8)
Die oben genannte Verbindung wurde hergestellt durch Hydrolyse von Methyl-5-[5-([5-cyano-6-(5-[2-thienyl]thien-2-yl)-4(3H)-oxopyrimidin-2-yl]thio)pentyl]thiophen-2-carboxylat, in einer Art und Weise wie in Beispiel 1(e) beschrieben. ¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 8,19 (1H, d, J = 4,2 Hz), 7,66 (1H, dd, J = 1,0, 5,1 Hz), 7,53 (1H, d, J = 4,2 Hz), 7,50 (1H, d, J = 3,7 Hz), 7,48 (1H, dd, J = 1,0, 3,6 Hz), 7,15 (1H, dd, J = 3,6, 5,1 Hz), 6,88 (1H, d, J = 3,7 Hz), 3,23 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,85 (2H, t, J = 7,4 Hz), 1,75–1,56 (4H, m), 1,47–1,36 (2H, m). Anal. (C₂₃H₁ ₉N₃O₃S₄·0,5H₂O) C, N, N, S.
Beispiel 9
(a) Diethyl-N-(5-bromothien-2-yl)glutamat
Zu einer gerührten Lösung von 5-Bromothiophen-2-carboxylsäure (15,53 g, 75 mmol), 1-Hydroxybenzotriazol (10,81 g, 80 mmol) L-Glutaminsäurediethylesterhydrochlorid (19,18 g, 80 mmol) und Diisopropylethylamin (14 ml, 10,39 g, 80 mmol) in DMF (75 ml) wurde 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (15,34 g, 80 mmol) gegeben. Die resultierende Lösung wurde unter Argon bei Umgebungstemperatur für 18 Stunden gerührt, in Lake (300 ml) gewaschen, mit Wasser (300 ml) verdünnt und mit Ether (3 × 150 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden mit Wasser (2 × 150 ml) gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert, um ein gelbes gummiartiges Produkt zu ergeben, das durch Blitzchromatografie aufgereinigt wurde. Eluation mit Hexan : EtOAc (2 : 1) ergab das Produkt in der Form eines gelben Sirups (26,81 g, 91% Ausbeute). ¹H NMR (CDCl₃) δ: 7,29 (1H, d, J = 3,7 Hz), 7,04 (1H, d, J = 3,7 Hz), 6,98 (1H, d, J = 7,7 Hz), 4,69 (1H, ddd, J = 4,8, 7,7, 12,5 Hz), 4,23 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,12 (2H, q, J = 7,2 Hz), 2,54–2,37 (2H, m), 2,33–2,22 (1H, m), 2,18–2,04 (1H, m), 1,30 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,24 (3H, t, J = 7,2 Hz). Anal. (C₁₄H₁₈NO₅SBr) C, N, N, S, Br.
(b) Diethyl-N-[5-(5-hydroxy-1-pentynyl)theno-2-yl]glutamat
Die oben genannte Verbindung wurde hergestellt durch Kupplung von Diethyl-N-(5-bromothien-2-yl)glutamat und 4-Pentyn-1-ol, wie in Beispiel 1(d). ¹H NMR (CDCl₃) δ: 1,2–1,32 (6H, m), 1,84–1,88 (2H, m), 2,1–2,48 (5H, m), 2,57 (2H, t, J = 7,00 Hz), 3,80 (2H, t, J = 6,25 Hz), 4,11 (2H, q, J = 7,00 Hz), 4,22 (2H, q, J = 7,00 Hz), 4,7 (1H, m), 6,9 (1H, d, J = 5 Hz), 7,04 (1H, d, J = 3,68 Hz), 7,37 (1H, d, J = 4,1 Hz).
(c) Diethyl-N-[5-(5-hydroxypentyl)theno-2-yl]glutamat
Die oben genannte Verbindung wurde hergestellt durch die Reduktion von Diethyl-N-[5-(5-hydroxy-1-pentynyl)theno-2-yl]glutamat, wie zuvor in Beispiel 1(e) beschrieben. ¹H NMR (CDCl₃) δ: 1,2–1,32 (6H, m), 1,4–1,77 (10H, m), 2,07–2,54 (5H, m), 2,85 (2H, t, J = 7,4 Hz), 3,66 (2H, t, J = 6,25 Hz), 4,13 (2H, q, J = 7,00 Hz), 4,23 (2H, q, J = 7,00 Hz), 4,76 (1 H, m), 6,76 (2H, m), 7,38 (1H, d, J = 3,3 Hz).
(d) Diethyl-N-[5-(5-bromopentyl)theno-2-yl]glutamat
Die oben genannte Verbindung wurde hergestellt aus Diethyl-N-[5-(5-hydraxypentyl)-theno-2-yl]glutamat, wie beschrieben in Beispiel 1(c). ¹H NMR (CDCl₃) δ: 1,23–1,35 (6H, m), 1,5–1,94 (10H, m), 2,07–2,53 (5H, m), 2,87 (2H, t, J = 7,4 Hz), 3,43 (2H, t, J = 6,25 Hz), 4,14 (2H, q, J = 7,00 Hz), 4,25 (2H, q, J = 7,00 Hz), 4,76 (1H, m), 6,79 (2H, m), 7,40 (1H, d, J = 3,68 Hz).
(e) Diethyl-N-(5-[5-([6-phenyl-4(3H)-oxopyrimidin-2-yl]thio)pentyl]theno-2-yl)glutamat
Die oben genannte Verbindung wurde hergestellt aus 6-Phenyl-2-thiouracil und Diethyl-N-[5-(5-bromopentyl)theno-2-yl]glutamat, in einer Art und Weise, wie in Beispiel 1(d) beschrieben. ¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 1,16 (6H, q, J = 7,0 Hz), 1,4–2,2 (10H, m), 2,39 (2H, t, J = 8,1 Hz), 2,81 (2H, t, J = 8,1 Hz), 3,33 (2H, t, J = 6,25 Hz), 4,04–4,18 (4H, m), 4,40 (1H, m), 6,68 (1H, m), 6,86 (1H, t, J = 3,4 Hz), 7,46 (3H, br s), 7,67 (1H, d, J = 3,4 Hz), 8,03 (2H, br s), 8,61 (1H, d, J = 7,7 Hz), 12,78 (1H, br s).
(f) N-(5-[-([6-Phenyl-4(3H)-oxopyrimidin-2-yl]thio)pentyl]theno-2-yl)glutaminsäure (9)
Die oben genannte Verbindung wurde hergestellt durch Hydrolyse von Diethyl-N-(5-[5-([6-phenyl-4(3H)-oxopyrimidin-2-yl]thio)pentyl]theno-2-yl)glutamat, in analoger Art und Weise zu Beispiel 1(e). ¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 1,4–2,2 (10H, m), 2,33 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,81 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,23 (2H, t, J = 7,0 Hz), 4,31 (1H, m), 6,67 (1H, s), 6,86 (1 H, t, J = 3,7 Hz), 7,45 (3H, br s), 7,67 (1H, t, J = 3,7 Hz), 8,03 (2H, m), 8,48 (1H, d, J = 7,7 Hz), 12,60 (3H, br s). Anal. (C₂₅H₂₇N₃O₆S·0,5H₂O) C, H, N, S.
Beispiel 10
(a) Diethyl-N-(5-[5-([5-cyano-6-(5-[2-thienyl]thien-2-yl)-4(3H)-oxopyrimidin-2-yl]-thio)pentyl]theno-2-yl)glutamat
Die oben genannte Verbindung wurde hergestellt aus 5-Cyano-6-[5-(2-thienyl)thien-2-yl]-4(3H)-oxopyrimidin-2-thiol und Diethyl-N-[5-(5-bromopentyl)theno-2-yl]glutamat, in analoger Art und Weise zu Beispiel 1(d). ¹H NMR (CDCl₃) δ: 8,41 (1H, d, J = 4,2 Hz), 7,36 (1H, dd, J = 1,1 5,0 Hz), 7,35 (1H, d, J = 3,7 Hz), 7,34 (1H, dd, J = 1,1, 3,6 Hz), 7,29 (1H, d, J = 4,2 Hz), 7,08 (1H, dd, J = 3,6, 5,0 Hz), 6,82 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,73 (1H, d, J = 3,7 Hz), 4,74 (1H, ddd, J = 4,8, 7,8, 11,6 Hz), 4,24 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,11 (2H, q, J = 7,1 Hz), 3,32 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,87 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,56–2,24 (3H, m), 2,18–2,08 (1H, m), 1,93–1,72 (4H, m), 1,63–1,52 (2H, m), 1,30 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,23 (3H, t, J = 7,1 Hz).
(b) N-(5-[5-([5-Cyano-6-(5-[2-thienyl]thien-2-yl)-4(3H)-oxopyrimidin-2-yl]thio)-pentyl]theno-2-yl)glutaminsäure (10)
Die oben genannte Verbindung wurde hergestellt durch Hydrolyse von Diethyl-N-(5-[5-([5-cyano-6-(5-[2-thienyl]thien-2-yl)-4(3H)-oxopyrimidin-2-yl]thio)pentyl]theno-2-yl)-glutamat, in einer Art und Weise, wie in Beispiel 1(e) beschrieben. ¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 8,45 (1H, d, J = 7,7 Hz), 8,18 (1H, d, J = 4,2 Hz), 7,65 (1H, dd, J = 1,1, 5,0 Hz), 7,64 (1H, d, J = 3,7 Hz), 7,53 (1H, d, J = 4,2 Hz), 7,48 (1H, dd, J = 1,1, 3,6 Hz), 7,15 (1 H, dd, J = 3,6, 5,0 Hz), 6,85 (1H, d, J = 3,7), 4,33 (1H, ddd, J = 4,9, 7,7, 9,3 Hz), 3,21 (2H, t, J = 7,4 Hz), 2,83 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,32 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,12–1,89 (2H, m), 1,85–1,66 (4H, m), 1,57–1,46 (2H, m). Anal. (C₂₈H₂₆N₄O₆S₄·1,0H₂O) C, N, N, S.
Beispiel 11
(a) Diethyl-N-[5-(4-hydroxy-1-butynyl)theno-2-yl]glutamat
Die oben genannte Verbindung wurde hergestellt durch die Kupplung von Diethyl-N-(5-bromothien-2-yl)glutamat und 3-Butyn-1-ol, wie zuvor in Beispiel 1(a) beschrieben. ¹H NMR (CDCl₃) δ: 7,38 (1H, d, J = 4,0 Hz), 7,08 (1H, d, J = 4,0 Hz), 6,96 (1H, d, J = 7,4 Hz), 4,71 (1H, ddd, J = 4,8, 7,4, 12,4 Hz), 4,23 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,12 (2H, q, J = 7,0 Hz), 3,83 (2H, t, J = 6,3 Hz), 2,72 (2H, t, J = 6,3 Hz), 2,55–2,22 (3H, m), 2,18–2,06 (1H, m), 1,30 (3H, t, J = 7,0 Hz) 1,23 (3N, t, J = 7,0 Hz). Anal. (C₁₈H₂ ₃NO₆S) C, H, N, S.
(b) Diethyl-N-[5-(4-hydroxybutyl)theno-2-yl]glutamat
Die oben genannte Verbindung wurde hergestellt durch die Reduktion von Diethyl-N-[5-(4-hydroxy-1-butynyl)theno-2-yl]glutamat, wie zuvor in Beispiel 1(b) beschrieben. ¹H NMR (CDCl₃) δ: 7,39 (1H, d, J = 3,7 Hz), 6,77 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,76 (1H, d, J = 3,7 Hz), 4,73 (1H, ddd, J = 5,1, 7,7, 12,1 Hz), 4,23 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,11 (2H, q, J = 7,0 Hz), 3,68 (2H, t, J = 6,4 Hz) 2,87 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,53–2,23 (3N, m), 2,17–2,04 (1H, m), 1,83–1,71 (2H, m), 1,68–1,61 (2H, m), 1,30 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,23 (3H, t, J = 7,0 Hz). Anal. (C₁₈H₂ ₇NO₆S) C, H, N, S.
(e) Diethyl-N-[5-(4-bromobutyl)theno-2-yl)glutamat
Die oben genannte Verbindung wurde hergestellt aus Diethyl-N-[5-(4-hydroxybutyl)-theno-2-yl]glutamat, wie zuvor in Beispiel 1(c) beschrieben. ¹H NMR (CDCl₃) δ: 7,39 (1H, d, J = 3,7 Hz), 6,79 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,77 (1H, d, J = 3,7 Hz), 4,73 (1H, ddd, J = 4,8 7,7 8,1 Hz), 4,23 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,11 (2H, q, J = 7,0 Hz), 3,42 (2H, t, J = 6,3 Hz) 2,86 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,53–2,23 (3H, m), 2,17–2,04 (1H, m), 1,95–1,81 (4H, m), 1,30 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,23 (3H, t, J = 7,0 Hz). Anal. (C₁₈H₂₆NO₅SBr) C, H, N, S, Br.
(d) Diethyl-N-(5-[4([6-phenyl-4(3H)-oxopyrimidin-2-yl]thio)butyl]theno-2-yl)glutamat
Die oben genannte Verbindung wurde hergestellt aus 6-Phenyl-2-thiouracil und Diethyl-N-[5-(4-bromobutyl)theno-2-yl]glutamat, wie oben beschrieben in Beispiel 1(d). ¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 1,16 (6H, m), 1,8–2,2 (8H, m), 2,38 (2H, t, J = 8,5 Hz), 2,89 (2H, d, J = 8,5 Hz), 3,34 (2H, br s), 4,00–4,13 (4H, m), 4,43 (1H, m), 6,70 (1H, m), 6,87 (1H, t, J = 3,7 Hz), 7,48 (3H, br s), 7,66 (1H, d, J = 3,7 Hz), 8,03 (2H, br s), 8,60 (1H, d, J = 7,6 Hz), 12,80 (1H, br s).
(e) N-(5-[5-([6-Phenyl-4(3H)-oxopyrimidin-2-yl]thio)butyl]theno-2-yl)glutaminsäure (11)
Die oben genannte Verbindung wurde hergestellt durch Hydrolyse von Diethyl-N-(5-[4-([6-phenyl-4(3H)-oxopyrimidin-2-yl]thio)butyl]theno-2-yl)glutamat, wie oben beschrieben in Beispiel 1(e). ¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 1,8–2,2 (8H, m), 2,33 (2H, t, J = 6,24 Hz), 2,86 (2H, br s), 3,33 (2H, br s), 4,00–4,13 (4H, m), 4,35 (1H, m), 6,68 (1H, m), 6,87 (1H, t, J 3,7 Hz), 7,49 (3H, br s), 7,66 (1H, d, J = 3,7 Hz), 8,03 (2H, br s), 8,49 (1H, d, J = 8,1 Hz), 12,60 (3H, br s). Anal. (C₂₄N₂₅N₃O₆S₂·0,1H₂O) C, N, N, S.
Beispiel 12
(a) 2-[2-(t-Butyldimethylsilyloxy)ethyl]thiophen
Zu einer gerührten Lösung von 2-(2-Thienyl)ethanol (75,26 g, 0,6 mol) in Methylenchlorid (800 ml) wurden t-Butyldimethylchlorosilan (97,34 g, 0,6 mol) Triethylamin (96 ml, 69,69 g, 0,7 mol) und 4-Dimethylamino)pyridin (1,22 g, 0,01 mol) bei 0°C gegeben. Das Kühlbad wurde entfernt und die Reaktion wurde bei Umgebungstemperatur über Nacht gerührt. Das ausgefällte (Triethylaminhydrochlorid) wurde durch Filtration entfernt und das Hydrat wurde sequenziell mit Wasser (400 ml), 0,5 N HCl (400 ml) und Lake (400 ml) gewaschen. Die wässrigen Schichten wurden kombiniert und mit CH₂Cl₂ (400 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert, um das Produkt in der Form eines gelben Öls (139,55 g, 98% Ausbeute) zu ergeben. ¹H NMR (CDCl₃) δ: 7,13 (1H, d, J = 5,1 Hz), 6,92 (1H, dd, J = 3,3, 5,1 Hz), 6,83 (1H, d, J = 3,3 Hz), 3,82 (2H, t, J = 6,7 Hz), 3,03 (2H, t, J = 6,7 Hz), 0,89 (9H, s), 0,03 (6H, s). Anal. (C₁₂H₂₂OSSi) C, H, S.
(b) 5-[2-(t-Butyldimethylsilyloxy)ethyl]thiophen-2-carboxylsäure, Diethyl-N-(5-[2-(t-butyldimethylsilyloxy)ethyl]theno-2-yl)glutamat und Diethyl-N-[5-(2-hydroxyethyl)theno-2-yl]glutamat
Eine 2,5 M-Lösung von n-Butyllitium in Hexan (300 ml, 0,75 mol) wurde einer Lösung von 2-[2-(t-Butyldimethylsilyloxy)ethyl]thiophen (139,55 g, 0,58 mol) in THF (1 l) zugegeben, unter einer Argonatmosphäre bei –75°C. Die resultierende Reaktionsmischung wurde bei –75°C etwa eine Stunde gerührt und dann auf –20°C erwärmt. Trockenes CO₂ wurde dann durch die Reaktion für 90 Minuten geblasen. Die rohe Reaktionsmischung wurde in eine Mischung aus Eis (2,5 kg) und gesättigtem NH₄Cl (700 ml) gegossen. Die Schichten wurden getrennt und die wässrige Phase wurde mit Ether (700 ml) und EtOAc (700 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden über Na₂SO₄ getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert, um einen orangefarbenen Feststoff (180 g) zu ergeben, der ohne weitere Aufreinigung verwendet wurde.
Die rohe 5-[2-(t-Butyldimethylsilyloxy)ethyl]thiophen-2-carboxylsäure wurde anschließend mit L-Glutaminsäurediethylesterhydrochlorid gekoppelt, wie in Beispiel 9(a) beschrieben, um einen braunen Sirup (200 g) zu ergeben, der ohne weitere Aufreinigung verwendet wurde.
Das rohe Diethyl-N-(5-[2-(t-butyldimethylsilyloxy)ethyl]theno-2-yl)glutamat wurde in THF (800 ml) gelöst und mit einer 1,0 M-Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid (500 ml, 0,5 mol) kombiniert. Die resultierende Lösung wurde bei Umgebungstemperatur über Nacht gerührt und dann in Wasser (2 l) gegossen und mit EtOAc (3 × 500 ml) extrahiert.
Die kombinierten organischen Extrakte wurden mit Lake (600 ml) gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert, um einen braunen, gummiartigen Feststoff zu ergeben, der durch Blitzchromatografie gereinigt wurde. Eluation mit Hexan : EtOAc (2 : 1) ergab das Produkt in der Form eines orangefarbenen Sirups (99,42 g, 48% Ausbeute).¹H NMR (CDCl₃) δ: 7,41 (1H, d, J = 3,7 Hz), 6,88 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,85 (1H, d, J = 3,7 Hz), 4,73 (1H, ddd, J = 4,8, 7,7, 12,5 Hz), 4,23 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,11 (2H, q, J = 7,0 Hz), 3,88 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,07 (2H, t, J = 6,3 Hz)2,55-2,23 (3H, m), 2,16–2,02 (1H, m), 1,30 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,23 (3H, t, J = 7,0 Hz). Anal. (C₁₆N₂₃NO₆S) C, N, N, S.
(c) Diethyl-N-[5-(2-bromoethyl)theno-2-yl]glutamat
Die oben genannte Verbindung wurde aus Diethyl-N-[5-(2-hydroxyethyl)theno-2-yl]glutamat hergestellt, wie zuvor in Beispiel 1(c) beschrieben. ¹H NMR (CDCl₃) δ: 7,40 (1H, d, J = 3,7 Hz), 6,90 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,86 (1H, d, J = 3,7 Hz), 4,73 (1H, ddd, J = 5,1 8,1, 12,8 Hz), 4,23 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,10 (2H, q, J = 7,0 Hz), 3,56 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,35 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,53-2,22 (3H, m), 2,16–2,06 (1H, m), 1,29 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,22 (3H, t, J = 7,0 Hz). Anal. (C₁₆H₂₂NO₅SBr) C, H, N, S.
(d) Diethyl-N-(5-[2-([6-phenyl-4(3H)-oxopyrimidin-2-yl]thio)ethyl]theno-2-yl)-glutamat
Die oben genannte Verbindung wurde aus 6-Phenyl-2-thiouracil und Diethyl-N-[5-(2-bromoethyl)theno-2-yl]glutamat hergestellt, in Übereinstimmung mit der Beschreibung in Beispiel 1(d). ¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 1,15 (t, 3H, J = 7,0 Hz), 1,18 (t, 3H, J = 7,0 Hz), 1,97 (m, 2H), 2,41 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 3,28 (t, teilweise überdeckt durch N₂O, 2H, J = 7,3 Hz), 3,50 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 4,03 (q, 2H, J = 7,0 Hz), 4,10 (q, 2H, J = 7,0 Hz), 4,35 (m, 1H), 6,70 (s, 1H), 7,00 (d, 1H, J = 3,7 Hz), 7,47 (m, 3H), 7,72 (d, 1H, J = 3,7 Hz) 8,08 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 8,67 (d, 1H, J = 7,3 Hz), 12,80 (br s, 1H). Anal. (C₂₆H₂₉N₃O₆S₂) C, H, N, S.
(e) N-(5-[2-([6-Phenyl-4(3H)-oxopyrimidin-2-yl]thio)ethyl]theno-2-yl)glutaminsäure (12)
Die oben genannte Verbindung wurde hergestellt durch Hydrolyse von Diethyl-N-(5-[2-([6-phenyl-4(3H)-oxopyrimidin-2-yl]thio)ethyl]theno-2-yl)glutamat, in genereller Übereinstimmung mit der Beschreibung in Beispiel 1(e). ¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 1,86–2,10 (m, 2H), 2,33 (m, 2H), 3,28 (t, teilweise überdeckt durch N₂O, 2H, J = 7,3 Hz), 3,51 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 4,34 (m, 1H), 6,71 (s, 1H), 6,99 (d, 1H, J = 3,3 Hz), 7,47 (m, 3H), 7,72 (d, 1 H, J = 3,7 Hz), 8,09 (d, 2H, J = 7,0 Hz), 8,56 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 12,6 (br s, 2H). Anal. (C₂₂H₂₁N₃O₆S₂·0,8N₂O) C, H, N, S.
Beispiel 13
(a) Diethyl-N-(5-[3-([6-phenyl-4(3H)-oxopyrimidin-2-yl]thio)propyl]theno-2-yl)glutamat
Die oben genannte Verbindung wurde hergestellt aus 6-Phenyl-2-thiouracil und Diethyl-N-[5-(3-bromopropyl)theno-2-yl]glutamat, wie oben in Beispiel 1(d) beschrieben. ¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 1,14 (t, 3H, J = 7,0 Hz), 1,16 (t, 3H, J = 7,0 Hz), 1,95–2,10 (m, 4H), 2,40 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 2,97 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 3,26 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 4,01 (q, 2H, J = 7,0 Hz), 4,08 (q, 2H, J = 7,3 Hz), 4,01 (q, 2H, J = 7,0 Hz), 4,08 (q, 2H, J = 7,0 Hz), 4,36 (m, 1H), 1,67 (s, 1H), 6,94 (d, 1H, J = 3,7 Hz), 7,47 (m, 3H), 7,70 (d, 1 N, J = 3,7 Hz), 7,98 (m, 2H), 8,64 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 12,75 (br s, 1H). Anal. (C₂₇H₃ ₁N₃O₆S₂·0,2N₂O) C, H, N, S.
(b) N-(5-[3-([6-Phenyl-4(3H)-oxopyrimidin-2-yl)thio)propyl)theno-2-yl)glutaminsäure (13)
Die oben genannte Verbindung wurde hergestellt durch Hydrolyse von Diethyl-N-(5-[3-([6-phenyl-4(3H)-oxopyrimidin-2-yl]thio)propyl]theno-2-yl)glutamat, wie oben in Beispiel 1(e) beschrieben.¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 1,90 (m, 1H), 2,06 (m, 3H), 2,32 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 2,97 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 3,27 (t, teilweise überdeckt durch H₂O, 2H, J = 7,3 Hz), 4,32 (m, 1H), 6,67 (s, 1H), 6,93 (d, 1H, J = 3,7 Hz), 7,47 (m, 3H), 7,70 (d, 1H, J = 3,7 Hz), 7,98 (m, 2H), 8,51 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 12,60 (br s, 2H). Anal. (C₂₃H₂₃N₃O₆S₂·0,5H₂O) C, N, N, S.
Beispiel 14
N-(4-Fluorophenyl)-4-[([5-cyano-6-(5-[2-thienyl]thien-2-yl)-4(3H)-oxopyrimidin-2-yl]thio)methyl]benzolsulfonamid (14)
Die oben genannte Verbindung wurde hergestellt aus 5-Cyano-6-[5-(2-thienyl)thien-2-yl]-4(3H)-oxopyrimidin-2-thiol und N-(4-Fluorophenyl)-4-(bromomethyl)benzolsulfonamid, in allgemeiner Übereinstimmung mit der Beschreibung in Beispiel 1(d). ¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 4,44 (s, 2H), 7,01–7,13 (m, 5H), 7,43–7,64 (m, 8H), 8,07 (d, 1H, J = 3,7, Hz), 10,21 (s, 1H), 13,8 (br s, 1H). Anal. (C₂₆H₁₇N₄O₃S₄F·1,4H₂O) C, H, N.
Beispiel 15
(a) (4-Fluorophenyl)methylamin
Eine gerührte Lösung von 4-Fluoroanilin (5,01 g, 45,1 mmol), Methyliodid (3,09 ml, 49,60 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (9,4 ml, 54,10 mmol) in 50 ml DMF wurde auf 70°C für eine Stunde erwärmt. Die abgekühlte Reaktionsmischung wurde in Wasser gegossen und mit EtOAc (zweimal) extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden mit einer gesättigten NaCl-Lösung (dreimal) gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und unter verringertem Druck aufkonzentriert. Nach Chromatografie über Silica (7 : 1 Hexane/EtOAc) wurde die oben genannte Verbindung in der Form einer bernsteinfarbenen Flüssigkeit (45%) isoliert. ¹H NMR (CDCl₃) δ: 2,85 (s, 3h), 6,77 (m, 2H), 6,95 (m, 2H). Anal (C₇H₈NF) C, H, N.
(b) N-(4-Fluorophenyl)-N-methyl-4-(bromomethyl)benzolsulfonamid
Zu einer gerührten Lösung von (4-Fluorophenyl)methylamin (0,42 g, 3,36 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (0,64 ml, 3,69 mmol) in 20 ml CH₂Cl₂ wurde 4-(Bromomethyl)benzolsulfonylchlorid (0,905 g, 3,36 mmol) gegeben. Nach einer Stunde bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung in 0,5 N HCl gegossen und mit CH₂Cl₂ (zweimal) extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden mit einer gesättigten NaCl-Lösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt. Nach Chromatografie über Silica (5 : 1 Hexane/EtOAc) wurde die oben genannte Verbindung in der Form eines Öls isoliert, dass sich beim Stehen lassen verfestigte (76%). ¹H NMR (CDCl₃) δ: 3,16 (s, 3H), 4,49 (s, 2H), 7,04 (m, 4H), 7,50 (m, 4H).
(e) N-(4-Fluorophenyl)-N-methyl-4-[([5-cyano-6-(5-[2-thienyl]thien-2-yl)-4(3H)oxopyrimidin-2-yl]thio)methyl]benzolsulfonamid (15)
Die oben genannte Verbindung wurde hergestellt aus 5-Cyano-[5-(2-thienyl)thien-2-yl]-4(3H)-oxopyrimidin-2-thiol und N-(4-Fluorophenyl)-N-methyl-4-(bromomethyl)benzolsulfonamid, wie in Beispiel 1(d). ¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 3,04 (s, 3H), 4,61 (s, 2H), 7,05 (m, 4H), 7,14 (m, 2H), 7,49 (m, 4H), 7,65 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 7,69 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 8,17 (d, 1H, J = 3,7 Hz). Anal. (C₂₇H₁₉N₄O₃S₄F·1,6H₂O) C, H, N, S.
Beispiel 16
N-(2-Methylchinolin-6-yl)-4-[([5-cyano-6-(5-[2-thienyl]thien-2-yl)-4(3H)-oxopyrimidin-2-yl]thio)methyl]benzolsulfonamid (16)
Die oben genannte Verbindung wurde hergestellt aus 5-Cyano-6-[5-(2-thienyl)thien-2-yl]-4(3H)-oxopyrtmidin-2-thiol und N-(2-Methylchinolin-6-yl)-4-(bromomethyl)benzolsulfonamid, wie in Beispiel 1(d). ¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 2,56 (s, 3H), 4,28 (s, 2H), 7,10 (d, 1H, J = 3,7 Hz mit Feinaufspaltung), 7,30 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,35 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 7,40–7,58 (m, 6H), 7,71 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,76 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 7,98 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 8,08 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 10,58 (s, 1H). Anal. (C₃₀H₂₁N₅O₃S₄·0,3CH₂Cl₂·1,4H₂O) C, H, N, S. Beispiel 17
(a) Methyl-4-amino-3-methylbenzoat
Zu einer Lösung von 3-Methyl-4-nitrobenzoesäure (6,50 g, 33,3 mmol) in 100 ml MeOH wurden 700 mg 5% Pd/C gegeben. Diese Mischung wurde hydriert bei 48 psi H₂ für 24 Stunden und der Katalysator wurde durch Absaugungsfiltration entfernt und das Filtrat wurde unter verringertem Druck aufkonzentriert. Die oben genannte Verbindung wurde in der Form eines weißen Feststoffes (99%) erhalten. ¹H NMR (CDCl₃) δ: 2,19 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 4,20 (br s, 2H), 6,65 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,2 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,76 (s, 1H). Anal. (C₉H₁₁NO₂) C, H, N.
(b) Methyl-4-(chlorosulfonyl)-3-methylbenzoat
Das in Chem. Ber. 90 (1957), 841, beschriebene Verfahren wurde verwendet, um Methyl-4-amino-3-methylbenzoat in das oben genannte Sulfonylchlorid umzuwandeln, mit einer Ausbeute von 56%. ¹H NMR (CDCl₃) δ: 2,84 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 8,07 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 8,08 (s, 1H), 8,14 (d, 1H, J = 8,1 Hz). Anal. (C₉H₉O₄SCl) C, N, S, Cl.
(c) N-(4-Fluorophenyl)-4-(carbomethoxy)-2-methylbenzolsulfonamid
Die oben genannte Verbindung wurde hergestellt aus 4-Fluoroanilin und Methyl-4-(chlorosulfonyl)-3-methylbenzoat, wie zuvor in Beispiel 15(b) beschrieben.¹H NMR (CDCl₃) δ: 2,68 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 6,62 (s, 1H), 6,95 (m, 3H), 7,93 (m, 3H). Anal. (C₁₅H₁₄NO₄SF) C, H, N, S.
(d) N-(4-Fluorophenyl)-4-(hydroxymethyl)-2-methylbenzolsulfonamid
Zu einer eiskalten gerührten Lösung aus N-(4-Fluorophenyl)-4-(carboxymethyl)-3-methylbenzolsulfonamid (1,00 g, 3,09 mmol) in 25 ml THF wurde Diisobutylaluminiumhydrid (7 ml, 1,5 M-Lösung in Toluol, 10,5 mmol) gegeben. Nach 30 Minuten bei 0°C wurden weitere 7 ml Diisobutylaluminiumhydrid zugegeben. Nachdem das Startmaterial verbraucht war, wurde die Reaktion gequenched, mit gesättigtem Rochelle-Salz, mit EtOAc verdünnt und sehr stark gerührt, bis die Schichten sich voneinander trennten. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten NaCl-Lösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und die Lösungsmittel wurden unter verringertem Druck entfernt. Der Rest wurde durch Chromatografie über Silica aufgereinigt (Gradient 20 : 1 bis 5 : 1 CH₂Cl₂/EtOAc). Die oben genannte Verbindung wurde in der Form eines farblosen Öls isoliert, das sich beim Stehen lassen verfestigte (798 mg, 87%). ¹H NMR (CDCl₃) δ: 2,63 (s, 3H), 4,73 (s, 2H), 6,57 (s, 1H), 6,94 (m, 4H), 7,24 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,30 (s, 1H), 7,86 (d, 1H, J = 8,1 Hz). Anal. (C₁₄H₁₄NO₃SF) C, H, N, S.
(e) N-(4-Fluorophenyl)-4-(bromomethyl)-2-methylbenzolsulfonamid
Die oben genannte Verbindung wurde hergestellt aus N-(4-Fluorophenyl)-4-(hydroxymethyl)-2-methylbenzolsulfonamid, in der Art und Weise, wie in Beispiel 1(c) beschrieben. ¹H NMR (CDCl₃) δ: 2,62 (s, 3H), 4,42 (s, 2H), 6,55 (s, 1H), 6,89–7,01 (m, 4H), 7,30 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,84 (d, 1H, J = 8,1 Hz). Anal. (C₁₄H₁₃NO₂SBrF) C, N, N, S, Br.
(f) N-(4-Fluorophenyl)-4-[([5-cyano-6-(5-[2-thienyl]thien-2-yl)-4(3H)-oxopyrimidin-2-yl]thio)methyl]-2-methylbenzolsulfonamid (17)
Die oben genannte Verbindung wurde hergestellt aus 5-Cyano-[5-(2-thienyl)thien-2-yl]-4(3H)-oxopyrimidin-2-thiol und N-(4-Fluorophenyl)-(bromomethyl)-2-methylbenzolsulfonamid, wie in Beispiel 1(d) beschrieben. ¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 2,52 (s, 3H), 4,45 (s, 2H), 6,99 (m, 4H), 7,15 (t, 1H, J = 4,8 Hz), 7,46 (m, 4H), 7,65 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 7,76 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 8,12 (d, 1H, J = 3,7 Hz), 10,32 (s, 1H). Anal. (C₂₇H₁₉N₄O₃SF·0,5EtOAc) C, N, N, S.
(a) N-[4-(Carbomethoxy)phenyl]-4-fluorobenzolsulfonamid
Zu einer gerührten Lösung von Methyl-4-aminobenzoat (1,5 g, 9,9 mmol) und Pyridin (0,8 ml, 9,9 mmol) in CH₂Cl₂ wurde 4-Fluorobenzolsulfonylchlorid (1,93 g, 9,9 mmol) gegeben. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung mit CH₂Cl₂ verdünnt und sequenziell 0,5 N HCl, einer gesättigten NaNCO₃-Lösung und einer gesättigten NaCl-Lösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und dann unter verringertem Druck aufkonzentriert. Der Rest wurde durch Chromatografie über Silica (CH₂Cl₂) aufgereinigt, um die oben genannte Verbindung in der Form eines schwach gelben Feststoffes zu ergeben (2,42 g, 79%). ¹H NMR (CDCl₃) δ: 3,88 (s, 3H), 7,13 (m, 5H), 7,84 (dd, 2H, J = 9,0, 5,1 Hz), 7,93 (d, 2H, J = 8,8 Hz). Anal. (C₁₄H₁₂NO₄SF) C, H, N, S.
(b) N-[4-(Hydroxymethyl)phenyl]-4-fluorobenzolsulfonamid
Die oben genannte Verbindung wurde hergestellt durch die Reduktion von N-[4-(Carbomethoxy)phenyl]-(4-fluorophenyl)benzolsulfonamid, wie in allgemeiner Art beschrieben in Beispiel 17(d). ¹H NMR (CDCl₃) δ: 4,62 (s, 2H), 7,03 (br s, 1H), 7,08 (m, 4H), 7,24 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,77 (dd, 2H, J = 8,8, 5,1 Hz).
(e) N-(4-[([5-Cyano-6-(5-[2-thienyl]thien-2-yl)-4(3H)-oxopyrimidin-2-yl]thio)methyl]phenyl)-4-fluorobenzolsulfonamid (18)
Die oben genannte Verbindung wurde hergestellt aus 5-Cyano-6-[5-(2-thienyl)thien-2-yl]-4(3H)-oxopyrimidin-2-thiol und N-[4-(Bromomethyl)phenyl]-4-fluorobenzolsulfonamid, wie in Beispiel 1(d). ¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 4,36 (s, 2H), 7,02 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,14 (t, 1H, J = 3,7 Hz), 7,73 (m, 4H), 7,48 (m, 2H), 7,64 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 7,73 (dd, 2H, J = 9,2, 5,1 Hz), 8,13 (d, 1H, J = 3,7 Hz), 10,32 (s, 1H). Anal. (C₂₆H₁₇N₄O₃S₄F·0,6EtOAc·0,8H₂O) C, H, N, S. Beispiel 19
(a) Methyl-4-amino-2-chlorobenzoat
Eine Lösung von Methyl-2-chloro-4-nitrobenzoat (4,5 g, 20,9 mmol) und Zinn(II)chloriddihydrat (18,84 g, 83,5 mmol) in 100 ml EtOAc, wurde vorsichtig auf 70°C für 30 Minuten erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung mit EtOAc verdünnt und mit Wasser (zweimal) gewaschen, und dann mit einer gesättigten NaCl-Lösung, über MgSO₄ getrocknet und unter verringertem Druck aufkonzentriert. In dieser Art und Weise wurde die oben genannte Verbindung als weißlicher Feststoff isoliert (99%). ¹H NMR (CDCl₃) δ: 3,86 (s, 3H), 4,10 (br s, 2H), 6,53 (d, 1H, J = 8,5 Hz mit Feinaufspaltung), 6,70 (s, 1H mit Feinaufspaltung), 7,78 (d, 1H, J = 8,5 Hz). Anal. (C₈H₈NO₂Cl) C, H, N, Cl.
(b) Methyl-4-(chlorosulfonyl)-2-chlorobenzoat
Das in Chem. Ber. 90 (1957), 841, beschriebene Verfahren wurde verwendet, um Methyl-4-amino-2-chlorobenzoat in das oben genannte Sulfonylchlorid umzuwandeln, in quantitativer Ausbeute. ¹H NMR (CDCl₃) δ: 4,00 (s, 3H), 8,00 (AB, 2H, J = 8,1 Hz), 8,13 (s, 1H mit Feinaufspaltung). Anal. (C₈H₈O₄SCl) C, N, S, Cl.
(e) N-(4-Fluorophenyl)-4-(carbomethoxy)-3-chlorobenzolsulfonamid
Die oben genannte Verbindung wurde hergestellt aus 4-Fluoroanilin und Methyl-4-(chlorosulfonyl)-2-chlorobenzoat, in derselben Art und Weise, wie in Beispiel 15(b) beschrieben. ¹H NMR (CDCl₃) δ: 3,95 (s, 3H), 6,63 (s, 1H), 6,95–7,08 (m, 4H), 7,58 (d, 1H, J = 8,5 Hz mit Feinaufspaltung), 7,81 (s, 1H mit Feinaufspaltung), 7,84 (d, 1H, J = 8,1 Hz). Anal. (C₁₄H₁₁NO₄SClF) C, H, N, S, Cl.
(d) N-(4-Fluorophenyl)-4-(hydroxymethyl)-3-chlorobenzolsulfonamid
Die oben genannte Verbindung wurde hergestellt durch Reduktion von N-(4-Fluorophenyl)-4-(carbomethoxy)-3-chlorobenzolsulfonamid, wie in Beispiel 17(d) beschrieben. ¹H NMR (CDCl₃) δ: 4,82 (s, 2H), 6,51 (s, 1H), 6,94–7,07 (m, 4H), 7,61 (AB, 2H, J = 8,1 Hz mit Feinaufspaltung), 7,71 (s, 1H mit Feinaufspaltung). Anal. (C₁₃H₁₁NO₃SClF) C, H, N, S, Cl.
(e) N-(4-Fluorophenyl)-4-(bromomethyl)-3-chlorobenzolsulfonamid
Die oben genannte Verbindung wurde hergestellt aus N-(4-Fluorophenyl)-4-hydroxymethyl)-3-chlorobenzolsulfonamid, wie in Beispiel 1(c) beschrieben.¹H NMR (CDCl₃) δ: 4,54 (s, 2H), 6,66 (s, 1H), 6,95–7,09 (m, 4H), 7,53 (AB, 2H, J = 8,1 Hz mit Feinaufspaltung), 7,77 (s, 1H mit Feinaufspaltung). Anal. (C₁₃H₁₀NO₂SBrCl) C, N, N, S, Br, Cl.
(f) N-(4-Fluorophenyl)-4-[([5-cyano-6-(5-[2-thienyl]thien-2-yl)-4(3H)-oxopyrimidin-2-yl]thio)methyl]-3-chlorobenzolsulfonamid (19)
Die oben genannte Verbindung wurde hergestellt aus 5-Cyano-6-[5-(2-thienyl)thien-2-yl]-4(3H)-oxopyrimidin-2-thiol und N-(4-Fluorophenyl)-4-(bromomethyl)-3-chlorobenzolsulfonamid, wie in Beispiel 1(d) beschrieben. ¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 4,48 (s, 2H), 7,02 (m, 4H), 7,13 (t, 1H, J = 3,7 Hz), 7,42 (m, 2H), 7,59 (m, 2H), 7,76 (s, 1H mit Feinaufspaltung, 7,80 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 8,04 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 10,32 (s, 1H). Anal. (C₂₆H₁₆N₄O₃S₄ClF·1,5H₂O) C, H, N, S, Cl. Beispiel 20
a) N-[4-(Carbomethoxy)phenyl]-N-methyl-4-fluorobenzolsulfonamid
Eine gerührte Lösung aus N-[4-(Carbomethoxy)phenyl]-4-fluorobenzolsulfonamid (440 mg, 1,42 mmol), Methyliodid (0,132 ml, 2,13 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (0,372 ml, 2,13 mmol) in CH₂Cl₂ wurde am Rückfluss für 18 Stunden erwärmt. Weitere 0,10 ml Methyliodid und 0,2 ml N,N-Diisopropylethylamin wurden zugegeben und die Erwärmung wurde für weitere 4 Stunden durchgeführt. Nach Abkühlen wurde die Mi schung mit EtOAc verdünnt und sequenziell gewaschen, mit 0,5 N HCl und anschließend einer gesättigten NaCI-Lösung. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über MgSO₄ getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt. Der Rest wurde durch Chromatografie über Silica (CH₂Cl₂) aufgereinigt, um die oben genannte Verbindung (386 mg, 84%) in der Form eines weißen Feststoffes zu ergeben. ¹H NMR (CDCl₃) δ: 3,20 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 7,12 (dd, 2H, J = 8,8, 8,5 Hz), 7,21 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,53 (dd, 2H, J = 8,8, 5,1 Hz), 7,98 (d, 2H, J = 8,8 Hz). Anal. (C₁₅H₁₄NO₄SF) C, N, N, S.
(b) N-[4-(Hydroxymethyl)phenyl]-N-methyl-4-fluorobenzolsulfonamid
Die oben genannte Verbindung wurde hergestellt durch die Reduktion von N-[4-(Carbomethoxy)phenyl]-N-methyl-4-fluorobenzolsulfonamid, wie in Beispiel 17(d) beschrieben.
¹H NMR (CDCl₃) δ: 3,17 (s, 3H), 4,70 (s, 2H), 7,09 (d, 2H, j = 8,5 Hz), 7,15 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,56 (dd, 2H, J = 9,1, 5,1 Hz).
(e) N-[4-(Bromomethyl)phenyl]-N-methyl-4-fluorobenzolsulfonamid
Die oben genannte Verbindung wurde hergestellt aus N-[4-(Hydroxymethyl)phenyl]-N-methyl-4-fluorobenzolsulfonamid, wie in Beispiel 1(c) beschrieben.₁H NMR (CDCl₃) δ: 3,16 (s, 3H9, 4,47 (s, 2H), 7,08 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,14 (dd, 2H, J = 8,8, 8,5 Hz), 7,31 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,55 (dd, 2H; J = 8,8, 5,1 Hz). Anal (C₁₄H₁₃NO₂SBrF) C, H, N, S, Br.
(d) N-(4-[([5-Cyano-6-(5-[2-thienyl]thien-2-yl)-4(3H)-oxopyrimidin-2-yl]thio)methyl]phenyl)-N-methyl-4-fluorobenzolsulfonamid (20)
Die oben genannte Verbindung wurde hergestellt aus 5-Cyano-6-[5-(2-thienyl)thien-2-yl]-4(3H)-oxopyrimidin-2-thiol und N-[4-(Bromomethyl)phenyl]-N-methyl-4-fluarobenzolsulfonamid, wie in Beispiel 1(d) beschrieben. ¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 3,08 (s, 3H), 4,53 (s, 2H), 7,07 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,15 (t, 1H, J = 3,7 Hz), 7,35 (dd, 2H, J = 8,8, 8,8 Hz), 7,45 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,53 (m, 4H), 7,66 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 8,19 (d, 1H, J = 4,1 Hz). Anal. (C₂₇H₁₉N₄O₃S₄F·0,5H₂O) C, H, N, S.
Beispiel 21
(a) N-[4-(Carbomethoxy)-3-chlorophenyl]-4-fluorobenzolsulfonamid
Die oben genannte Verbindung wurde hergestellt aus Methyl-4-amino-2-chlorobenzoat und 4-Fluorobenzolsulfonidchlorid, wie zuvor in Beispiel 15(b) beschrieben. ¹H NMR (CDCl₃) δ: 3,89 (s, 3H), 7,05 (dd, 1H, J = 8,5, 2,2 Hz), 7,14–7,20 (m, 3H), 7,78 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,87 (dd, 2H, J = 7,0 5,0 Hz). Anal. (C₁₄H₁ ₁NO₄SClF) C, N, N, S, Cl.
(b) N-[3-Chloro-4-(hydroxymethyl)phenyl]-4-fluorobenzolsulfonamid
Die oben genannte Verbindung wurde hergestellt durch die Reduktion von N-[4-(Carbomethoxy)-3-chlorophenyl]-4-fluorobenzolsulfonamid, wie in Beispiel 17(c) beschrieben. ¹H NMR (CDCl₃) δ: 4,70 (s, 2H), 6,97 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,05 (s, 1H), 7,14 (m, 3H), 7,35 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,81 (dd, 2H, J = 8,8, 5,1 Hz). Anal. (C₁₃H₁₁NO₃SClF) C, H, N, S, Cl.
(e) N-(3-Chloro-4-[([5-cyano-6-(5-[2-thienyl]thien-2-yl)-4(3H)-oxopyrimidin-2-yl]thio)methyl]phenyl)-4-fluorobenzolsulfonamid (21)
Die oben genannte Verbindung wurde hergestellt aus 5-Cyano-6-[5-(2-thienyl)thien-2-yl]-4(3H)-oxopyrimidin-2-thiol und N-[4-(bromomethyl)-3-chlorophenyl)-4-fluorobenzolsulfonamid, wie in Beispiel 1(d) beschrieben. ¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 4,42 (s, 2H), 7,01 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,16 (m, 2H), 7,33 (dd, 2H, J = 8,8, 8,8 Hz), 7,49 (m, 3H), 7,64 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 7,80 (dd, 2H, J = 8,8, 5,1 Hz), 8,10 (d, 1H, J = 4,1 Hz), 10,62 (s, 1H). Anal. (C₂₆N₁₆N₄O₄S₄ClF·0,5H₂O) C, H, N, S.
Beispiel 22
(a) N-[4-(Carbomethoxy)-2-methylphenylj-4-fluorobenzolsulfonamid
Die oben genannte Verbindung wurde hergestellt aus Methyl-4-amino-3-methylbenzoat und 4-Fluorobenzolsulfonylchlorid, in der Art und Weise, wie zuvor in Beispiel 15(b) beschrieben. ¹H NMR (CDCl₃) δ: 2,08 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 6,61 (s, 1H), 7,13 (dd, 2H, J = 8,5 8,5 Hz), 7,46 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,81 (m, 4H). Anal. (C₁₅H₁₄NO₄SF) C, H, N, S.
(b) N-[4-(Hydroxymethyl)-2-methylphenyl]-4-fluorobenzolsulfonamid
Die oben genannte Verbindung wurde hergestellt durch die Reduktion von N-[4-(Carbomethoxy)-2-methylphenyl]-4-fluorobenzolsulfonamid, wie zuvor in Beispiel 17(d) beschrieben. ¹H NMR (CDCl₃) δ: 2,01 (s, 3H), 4,62 (s, 2H), 6,37 (s, 1H), 7,13 (m, 3H), 7,25 (dd, 2H, J = 8,1, 5,8 Hz), 7,73 (dd, 2H, J = 8,8, 5,1 Hz). Anal. (C₁₄H₁₄NO₃SF·0,1H₂O) C, H, N, S.
(e) N-(4-[([5-Cyano-6-(5-[2-thienyl]thien-2-yl)-4(3H)-oxopyrimidin-2-yl]thio)methyl]-2-methylphenyl)-4-fluorobenzolsulfonamid (22)
Die oben genannte Verbindung wurde hergestellt aus 5-Cyano-[5-(2-thienyl)thien-2-yl]-4(3H)-oxopyrimidin-2-thiol und N-[4-(Bromomethyl)-2-methylphenyl]-4-fluorobenzolsulfonamid, wie in Beispiel 1(d) beschrieben.¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 1,95 (s, 3H), 4,44 (s, 2H), 6,89 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,19 (m, 3H), 7,31 (s, 1H), 7,35 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,53 (d, 2H, J = 3,7 Hz), 7,67 (dd, 2H, J = 8,8, 5,1 Hz), 8,19 (d, 1H, J = 4,1 Hz), 9,63 (s, 1H). Anal. (C₂₇H₁₉N₄O₃S₄F·0,5H₂O) C, H, N, S.
Beispiel 23
(a) N-[4-(Carbomethoxy)-3-methoxyphenyl]-4-fluorobenzolsulfonamid
Die oben genannte Verbindung wurde hergestellt aus Methyl-4-amino-2-methoxybenzoat und 4-Fluorobenzolsulfonylchlorid, wie in Beispiel 15(b) beschrieben. ¹H NMR (CDCl₃) δ: 3,84 (s, 3H); 3,85 (s, 3H), 6,57 (d, 1H, J = 8,5 Hz mit Feinaufspaltung), 6,82 (s, 1H mit Feinaufspaltung), 6,91 (s, 1H), 7,14 (dd, 2H, J = 8,8, 8,5 Hz), 7,71 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,84 (dd, 2H, J = 8,8, 4,8 Hz). Anal. (C₁₅H₁₄NO₅SF·0,2H₂O) C, H, N, S.
(b) N-[4-(Hydroxymethyl)-3-methoxyphenyl]-4-fluorobenzolsulfonamid
Die oben genannte Verbindung wurde hergestellt durch die Reduktion von N-[4-(Carbomethoxy)-3-methoxyphenyl]-4-fluorobenzolsulfonamid, wie zuvor in Beispiel 17(d) beschrieben.¹H NMR (CDCl₃) δ: 3,82 (s, 3H), 4,60 (s, 2H), 6,48 (d, 1H, J = 8,1 mit Feinaufspaltung), 6,59 (s, 1H), 6,77 (s, 1H mit Feinaufspaltung), 7,09–7,28 (m, 3H), 7,77 (m, 2H). Anal. (C₁₄H₁₄NO₄SF·0,15PhCH₃) C, N, N, S.
(e) N-(4-[([5-Cyano-6-(5-[2-thienyl]thien-2-yl)-4(3H)-oxopyrimidin-2-yl]thio)methyl]-3-methoxyphenyl)-4-fluorobenzolsulfonamid (23)
Die oben genannte Verbindung wurde hergestellt aus 5-Cyano-6-[5-(2-thienyl)thien-2-yl]-4(3H)-oxopyrimidin-2-thiol und N-[4-(Bromomethyl)-3-methoxyphenyl]-4-fluorobenzolsulfonamid, wie in Beispiel 1(d) beschrieben. ¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 3,75 (s, 3H), 4,37 (s, 3H), 4,37 (s, 3H), 6,60 (d, 1H, J = 8,1 Hz mit Feinaufspaltung), 6,79 (s, 1H mit Feinaufspaltung), 7,15 (dd, 1H, J = 4,8, 3,7 Hz), 7,28 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,53 (m, 2H), 7,67 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 7,82 (dd, 2H, J = 8,8, 5,1 Hz), 8,19 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 10,40 (s, 1H). Anal. (C₂₇H₁₉NaO₄S₄F·0,8MeOH) C, N, N, S.
Beispiel 24
(a) Methyl-4-amino-3-methoxybenzoat
Eine gerührte Lösung von 4-Amino-3-methoxybenzoesäure (2,50 g, 14,97 mmol) in MeOH, gesättigt mit HCl-Gas, wurde am Rückfluss über Nacht erwärmt. Flüchtige Bestandteile wurden unter verringertem Druck entfernt und der Rest wurde in EtOAc gelöst, mit einer gesättigten NaHCO₃-Lösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und unter verringertem Druck aufkonzentriert. Die oben genannte Verbindung wurde in der Form eines leichten braunen Feststoffs isoliert. (97%). ¹H NMR (CDCl₃) δ: 3,87 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 4,5 (br s, 2H), 6,73 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,46 (s, 1H mit Feinaufspaltung). Anal. (C₁₂H₁₁NO₃) C, H, N.
(b) N-[4-(Carbomethoxy)-2-methoxyphenyl]-4-fluorobenzolsulfonamid
Die oben genannte Verbindung wurde hergestellt aus Methyl-4-amino-3-methoxybenzoat und 4-Fluorobenzolsulfonylchlorid, wie in Beispiel 15(b) beschrieben.¹H NMR (CDCl₃) δ: 3,79 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 7,1 (m, 2H), 7,28 (s, 1H), 7,43 (s, 1H mit Feinaufspaltung), 7,60 (m, 2H), 7,83 (m, 2H). Anal. (C₁₅H₁₄NO₅SF) C, N, N, S.
(c) N-[4-(Hydroxymethyl)-2-methoxyphenyl]-4-fluorobenzensulfonamid
Die oben genannte Verbindung wurde hergestellt durch die Reduktion von N-[4-(carbomethoxy)-2-methoxyphenyl]-4-fluorobenzolsulfonamid, wie in Beispiel 17(d) beschrieben.¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 3,51 (s, 3H), 4,66 (d, 2H, J = 5,9 Hz), 5,22 (t, 1H, J = 5,9 Hz), 6,87 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,89 (s, 1H), 7,19 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,41 (dd, 2H, J = 8,8, 8,8 Hz), 7,78 (dd, 2H, J = 8,8, 5,1 Hz), 9,53 (s, 1H). Anal. (C₁₄H₁₄NO₄SF) C, N, N, S.
(d) N-(4-[([5-Cyano-6-(5-[2-thienyl]thien-2-yl)-4(3H)-oxopyrimidin-2-yl]thio)methyl]-2-methoxyphenyt)-4-fluorobenzotsulfonamid (24)
Die oben genannte Verbindung wurde hergestellt aus 5-Cyano-6-[5-(2-thienyl)thien-2-yl]-4(3H)-oxopyrimidin-2-thiol und N-[4-(Bromomethyl)-2-methoxyphenyl]-4-fluorobenzolsulfonamid, wie in Beispiel 1(d) beschrieben. ¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 3,39 (s, 3H), 4,43 (s, 2H), 6,98 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,07 (s, 1H), 7,14 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,31 (dd, 2H, J = 8,7, 8,1 Hz), 7,51 (m, 2H), 7,68 (m, 3H), 8,17 (d, 1H, J = 3,7 Hz), 9,56 (s, 1H). Anal. (C₂₇H₁₉N₄O₄S₄F·0,2H₂O·0,4EtOAc) C, N, N, S. Beispiel 25
(a) N-(3-(Carbomethoxy)phenyl]-4-fluorobenzolsulfonamid
Die oben genannte Verbindung wurde hergestellt aus Methyl-3-aminobenzoat und 4-Fluorobenzolsulfonylchlorid, wie in Beispiel 15(b) beschrieben. ¹H NMR (CDCl₃) δ: 1,38 (t, 3H, J = 7,0 Hz), 4,37 (q, 2H, J = 7,0 Hz), 6,89 (s, 1H), 7,12 (t, 2H, J = 8,5 Hz), 7,38 (m, 2H), 7,67 (s, 1H mit Feinaufspaltung), 7,80 (m, 3H). Anal. (C₁₄N₁₂NO₄SF) C, H, N, S.
(b) N-(3-(Hydroxymethyl)phenyl]-4-fluorobenzolsulfonamid
Die oben genannte Verbindung wurde hergestellt durch die Reduktion von N-[3-(Carbomethoxy)phenyl]-(4-fluorophenyl)benzolsulfonamid, wie in Beispiel 17(d) beschrieben. ¹H NMR (CDCl₃) δ: 4,39 (s, 2H), 6,75 (s, 1H), 6,98 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,09–7,65 (m, 5H), 7,78 (dd, 2H, J = 8,8, 4,8 Hz).
(e) N-(3-[([5-Cyano-6-(5-[2-thienyl]thien-2-yl)-4(3H)-oxopyrimidin-2-yl]thio)methyl]phenyl)-4-fluorobenzolsulfonamid
Die oben genannte Verbindung wurde hergestellt aus 5-Cyano-6-[5-(2-thienyl)thien-2-yl]-4(3H)-oxopyrimidin-2-thiol und N-[3-(Bromomethyl)phenyl]-4-fluorobenzalsulfonamid, wie in Beispiel 1(d) beschrieben. ¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 4,51 (s, 2H), 7,01 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,20–7,35 (m, 6H), 7,57 (d, 1H, J = 3,7 Hz), 7,59 (s, 1H), 7,72 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 7,78 (dd, 2H, J = 8,8, 5,1 Hz), 8,24 (d, 1H, J = 4,4 Hz), 10,42 (s, 1H). Anal. (C₂₆H₁₇N₄O₃S₄F0,5CH₂Cl₂) C, H, N, S. Beispiel 26
(a) Methyl-3-(iodophenyl)-3-oxopropionat
Die oben genannte Verbindung wurde aus 3'-Iodoacetophenon hergestellt, in der Art und Weise wie in Beispiel 4(c) beschrieben. ¹H NMR (CDCl₃) δ: 8,27 (1H, dd, J = 1,5, 1,8 Hz), 7,95–7,87 (2H, m), 7,22 (1H, dd, J = 1,5, 7,7 Hz), 3,97 (2H, s), 3,76 (3H, s). Anal. (C₁₀H₉O₃I) C, N, I.
(b) 6-(3-Iodophenyl)-4(3H)-oxopyrimidin-2-thiol
Die oben genannte Verbindung wurde hergestellt aus Methyl-3-(iodophenyl)-3-oxopropionat und Thioharnstoff, wie zuvor in Beispiel 4(d) beschrieben. ¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 12,60 (1H, br s), 12,57 (1H, br s), 8,11 (1H, s), 7,96 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,75 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,33 (1H, t, J = 8,1 Hz), 6,17 (1H, s). Anal. (C₁₀H₂N₂OSI) C, H, N, S, I.
(e) Methyl-5-[5-([6-(3-iodophenyl)-4(3H)-oxopyrimidin-2-yl]thio)pentyl]thiophen-2-carboxylat
Die oben genannte Verbindung wurde hergestellt aus 6-(3-Iodophenyl)-4(3H)-oxopyrimidin-2-thiol und Methyl-5-(5-bromopentyl)thiophen-2-carboxylat, wie zuvor in Beispiel 1(d) beschrieben. ¹H NMR (DMSO-d₃) δ: 12,75 (1H, br), 8,40 (1H, s), 8,04 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,83 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,59 (1H, d, J = 3,7 Hz), 7,25 (1H, t, J = 8,1 Hz), 6,92 (1H, d, J = 3,7 Hz), 6,70 (1H, s), 3,77 (H, s), 3,19 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,85 (2H, t, J = 7,4 Hz), 1–79–1,64 (4H, m), 1,52–1,42 (2H, m). Anal. (C₂₁H₂₁N₂O₃S₂I) C, H, N, S, I.
(d) Methyl-5-[5-([6-(3-cyanophenyl)-4(3H)-oxopyrimidin-2-yl]thio)pentyl]thiophen-2-carboxylat
Zu einer Lösung von Methyl-5-[5-([6-(3-iodophenyl)-4(3H)-oxopyrimidin-2-yl]thio)pentyl]thiophen-2-carboxylat (505 mg, 1 mmol) in THF (25 ml) wurden Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (188 mg, 0,2 mmol) und KCN (195 mg, 3 mmol) gegeben. Die resultierende Mischung wurde über einen Rückfluss unter einer Argon-Atmosphäre erwärmt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Ausgefällte durch Filtration entfernt und mit THF (3 × 10 ml) gewaschen. Die kombinierten Filtrate wurden anschließend im Vakuum aufkonzentriert, um einen gelben gummiartigen Feststoff zu ergeben, der durch Blitrchromatografie aufgereinigt wurde. Eluation mit CH₂Cl₂ : CH₃OH (97 : 3) ergab das Produkt in der Form eines weißen Feststoffs (378 mg, 92% Ausbeute). ¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 12,87 (1H, br s), 8,46 (1H, s), 8,35 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,94 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,66 (1H, dd, J = 7,7, 8,1 Hz), 7,59 (1H, d, J = 3,7 Hz), 6,91 (1H, d, J = 3,7 Hz), 6,82 (1H, s), 3,77 (3H, s), 3,24 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,83 (2H, t, J = 7,3 Hz), 1,80–1,63 (4H, m), 1,51–1,41 (2H, m). Anal. (C₂₂H₂₁N₃O₃S₂) C, H, N, S.
(e) Methyl-5-[5-([6-(3-[1(H)-tetrazol-5-yl]phenyl)-4(3H)-oxopyrimidin-2-yl]thio)pentyl]thiophen-2-carboxylat
Zu einer Lösung von Methyl-5-[5-([6-(3-cyanophenyl)-4(3H)-oxopyrimidin-2-yl]thio)pentyl]thiophen-2-carboxylat (303 mg, 0,7 mmol) in DMF (15 ml), wurden Natriumazid (672 mg, 10 mmol) und Ammoniumchlorid (553 mg, 10 mmol) gegeben. Die Reaktions mischung wurde für etwa 16 Stunden auf 85°C erwärmt und dann in Wasser (100 ml) gegossen. Das geformte Ausgefällte wurde durch Filtration aufgesammelt und mit Wasser (3 × 10 ml) gewaschen, um das Produkt in der Form eines orangefarbenen Feststoffs (225 mg, 76% Ausbeute) zu ergeben. ¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 12,84 (1H, br), 8,73 (1H, s), 8,21 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,12 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,68 (1H, dd, J = 7,7, 8,1 Hz), 7,56 (1H, d, J = 3,7 Hz), 6,87 (1H, d, J = 3,7 Hz), 6,77 (1H, s), 3,76 (3H, s), 3,27 (2H, t, J = 7,4 Hz), 2,81 (2H, t, J = 7,3 Hz), 1,79–1,61 (4H, m), 1,53–1,46 (2H, m). Anal. (C₂₂H₂₂NO₃S₂·0,3H₂O) C, H, N, S.
(f) 5-[5-([6-(3-[1(H)-Tetrazol-5-yl]phenyl)-4(3H)-oxopyrimidin-2-yl]thio)pentyl]thiophen-2-carboxylsäure (26)
Verbindung 26 wurde hergestellt durch die Hydrolyse von Methyl-5-[5-([6-(3-[1(H)-tetrazol-5-yl]phenyl)-4(3H)-oxopyrimidin-2-yl]thio)pentyl]thiophen-2-carboxylat, in analoger Art und Weise, wie in Beispiel 1(e) beschrieben. ¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 12,81 (2H, br), 8,74 (1H, s), 8,23 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,13 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,69 (1H, dd, J = 7,7, 8,1 Hz), 7,50 (1H, d, J = 3,7 Hz), 6,84 (1H, d, J = 3,7 Hz), 6,77 (1H, s), 3,27 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,79 (2H, t, J = 7,4 Hz), 1,80–1,61 (4H, m), 1,54–1,46 (2H, m). Anal. (C₂₁H₂ ₀N₆O₃S₂·1,1H₂O) C, N, N, S. Beispiel 27
N-(2-[1(H)-Indol-3-yl]-ethyl)-4-[([5-cyano-6-(5-[2-thienyl]thien-2-yl)-4(3H)-oxopyrimidin-2-yl]thio)methyl]benzolsulfonamid (14)
Die oben genannte Verbindung wurde hergestellt aus 5-Cyano-6-[5-(2-thienyl)thien-2-yl]-4(3H)-oxopyrimidin-2-thiol und N-(2-[1(H)-Indol-3-yl]-ethyl)-4-(bromomethyl)benzolsulfonamid, in genereller Übereinstimmung mit dem in Beispiel 1(d) beschriebenen Verfahren. N-(2-[1(H)-Indol-3-yl]-ethyl)-4-(bromomethyl)benzolsulfonamid wurde hergestellt aus Tryptamin und 4-(Bromomethyl)benzolsulfonylchlorid, wie in Beispiel 15(b) beschrieben.
Biochemische Assays AICARFT-Aktivität
Enzymatische Aktivität wurde spektrofotometrisch gemessen, unter Einsatz eines modifizierten Assays, entwickelt von Black et al. ("A Rapid Assay for 5-Amino-4-imidazolcarboxamid Ribotide Transformylase", Anal. Biochem. 90 (1978), 397–401). Das Reaktionsvolumen betrug 1 ml und enthielt 50 mM Tris-HCl pH 7,5, 25 mM KCl, 20 mM 2-Mercaptoethanol, unterschiedliche Konzentrationen an Testverbindung in 1% DMSO, 50 mM AICAR (5-Aminoimidazol-4-carboxamidribonucleotid), 50 mM N¹⁰-Formyltetrahydrofolat (FTHF) und 0,015 mM Enzym. Die Reaktion wurde durch das Enzym gestartet und durch die Überwachung des Anstiegs der Absorption bei 298 nm bei 25°C verfolgt (ζ₂₉₈ = 19,7 × 10³ cm ^–1M^–1). AICARFT Inhibitionskonstanten (K_i) wurden bestimmt, ausgehend von der Abhängigkeit der katalytischen steady-state-Rate bei Verbindungskonzentrationen und Substratkonzentrationen. Der mit diesem Essay verbundene Fehler beträgt weniger als 10% eines gegebenen K_i-Werts und er ist häufig geringer als 5%. Werte für die Verbindungen der Erfindung, hergestellt wie oben beschrieben, sind unten in der Tabelle angegeben.

Claims

Verbindung mit der Struktur:
wobei: R¹ ist H oder CN; R² ist Phenyl oder Thienyl, jeweils optional substituiert mit Phenyl, Phenoxy, Thienyl, Tetrazolyl oder 4-Morpholinyl; und R³ ist Phenyl, substituiert durch -SO₂NR⁵R⁶ oder -NR⁵SO₂R⁶ und optional weiter substituiert mit C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy oder Halogen, wobei R⁵ N oder C_1-4-Alkyl ist, R⁶ C_1-4-Alkyl, substituiertes oder nicht substituiertes Heteroarylalkyl, substituiertes oder nicht substituiertes Aryl, substituiertes oder nicht substituiertes Heteroaryl oder
ist, wobei n eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist, R⁴ OH, C_1-4-Alkoxy oder eine Glutaminsäure- oder eine Glutamatestereinheit darstellt, verbunden durch die funktionelle Amingruppe; oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Solvat davon, wobei der Ausdruck Alkyl ein gradkettiges oder verzweigtes monovalentes Radikal aus gesättigten und/oder ungesättigten Kohlenstoffatomen und Wasserstoffatomen benennt, nicht substituiert oder substituiert mit einem oder mehreren Substituenten.
Verbindung nach Anspruch 1, wobei Aryl und Heteroaryl mit C_1-4-Alkyl, Alkoxy oder Halogen substituiert sind.
Verbindung nach Anspruch 1, wobei Aryl-Phenyl ist und Heteroaryl Isochinolyl oder Indolyl ist.
Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus:

oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Solvat davon.
Verwendung mindestens einer Verbindung, eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes oder Solvats davon, wie in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 4 definiert, zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer medizinischen Bedingung, vermittelt durch AICARFT-Inhibierung.
Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 4.