JPH11500427A - シクロプロピルピロロインドール−オリゴペプチド抗癌剤 - Google Patents

シクロプロピルピロロインドール−オリゴペプチド抗癌剤

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JPH11500427A
JPH11500427A JP8523576A JP52357696A JPH11500427A JP H11500427 A JPH11500427 A JP H11500427A JP 8523576 A JP8523576 A JP 8523576A JP 52357696 A JP52357696 A JP 52357696A JP H11500427 A JPH11500427 A JP H11500427A
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ウィリアム ジェイ． ロウン
ユクィアン ウォン
ワイデ ルオ
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シンファー ラボラトリーズ，インコーポレーティッド
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、抗癌剤として有用である新規なシクロプロピルピロロインドール−オリゴペプチド化合物に関する。新規なシクロプロピルピロロインドール−オリゴペプチド化合物は、一般式(I)を有し、式中、Het1およびHet2は、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、チオフェン、フラン、チアゾール、オキサゾールおよびピラゾールからなる群から個々に選択され、Rは、原子価結合；C1-C6アルキル；C2-C6アルケニル；C2-C6アルキニル；およびオルト、メタまたはパラ結合した芳香族基からなる群から選択され、Aは、C1-C6アルキル基；アミジンまたはその誘導体；グアニジン；第２級、第３級または第４級アンモニウム塩；およびスルホニウム塩からなる群から選択され、nは、0〜3であり、mは、0〜3である。

Description

【発明の詳細な説明】 シクロプロピルピロロインドール −オリゴペプチド抗癌剤発明の分野 本発明は、抗癌剤として有用である新規なシクロプロピルピロロインドール− オリゴペプチドに関する。発明の背景 標記化合物は、ネトロプシン(netropsin)（ジュリア，エム．(Julia，M.)、プ ルー−ジョセフ，エヌ．シー．アール．(Preau-Joseph，N.C.R.)、Hebd-Seances ，Acad．Sci.，1963，257，1115）およびジスタマイシン(distamycin)（アルカ モネ，エフ．(Arcamone，F.)、オレッジ，ピー．ジー．(Orezzi，P.G.)、バービ エル、ダブリュ．(Barbier，W.)、ニコレラ，ヴィ．(Nicolella，V.)、ペンコ， エス．(Penco，S.)、ガゼッタ・キミカ・イタリアーナ(Gazz．Chim．Ital.)，19 67，97，1097）を含む天然のオリゴペプチド抗ウイルス性抗腫瘍性抗生物質のフ ァミリーに関連する。 これらの構造物は、ペプチド結合で連結され側鎖を有するピロール部分を含み 、少なくとも１つの側鎖は、正に荷電している、即ち、アミジン基、N-ホルミル またはグアニジル・タイプの基である。 この群の天然のオリゴペプチド抗生物質の中で、ジスタマイシンのみが、単純 ヘルペス、帯状ヘルペスおよびワクシニアウイルスによって生じる感染症の治療 に、1%クリーム、軟膏およびペーストの形態（マルチンダール(Martindale)、Th e Extra Pharmacopoeia、第28版、p.825，1982）で、スタリマイシン塩酸塩(Sta llimycin Hydrochloride)の名称で、治療剤として使用されている。ジスタマイ シンの外用の制限は、その高い細胞毒性およびヘルペスウイルスの場合に約３で あるといった低い治療指数に帰因する。 他の関連化合物は、天然産物CC-1065（レイノルズ，ヴィ．エル．(Reynolds， V.L.)、モリネウックス，ティ．ジェイ．(Molineux，T.J.)、カプラン，ディ．( Kaplan， D.)、スウェンソン，ディ．エイチ．(Swenson，D.H.)、ハーレイ，エル．エイチ ．(Hurley，L.H.)、バイオケミストリー(Biochemistry)，1985，24，6228）、お よび合成剤 FCE 24517（アルカモネ，エフ．エム．(Arcamone，F.M.)、アニマチ，エフ．(An imati，F.)、バービエリ，ビー．(Barbieri，B.)、コンフィグリアッチ，イー． (Configliacchi，E.)、ダレッシオ，アール．(D'Alessio，R.)、ゲローニ、シー ．(Geroni，C.)、ギウラニ，エフ．シー．(Giulani，F.C.)、ラッザリ，イー．( Lazzari，E.)、メノッジ，エム．(Menozzi，M.)、モンゲッティ，エヌ．(Monget ti，N.)、ペンコ，エス．(Penco，S.)、ヴェリニ，エー．(Verini，A.)、ジャー ナル・オブ・メディシナル ・ケミストリー(J．Med．Chem.)，1989，32，774）である。 CC-1065それ自身は、遅発性死症候群(delayed death syndrome)により、臨床適 用には毒性が強すぎるために、アップジョン社(Upjohn)により製造された３種の 合成アナログが臨床試験されている。化合物FCE 24517もまた、この時期に臨床 試験されている。発明の概要 標記の薬剤は、下記の一般的構造を有する化合物である： ここで R = CH2またはCH2CH2またはCH=CH(ZまたはE)、あるいはC≡C；n = 0〜3、m = 0 〜3であり、Aは、アルキル基、CH3、CH3CH2、CH3CH2CH2もしくはCH3CH2CH2CH2、 または正の電荷を有する基、例えば、アミジンおよび誘導体のいずれか、第２級 、第３級または第４級アンモニウム塩、およびスルホニウム塩からなる部分であ り、Hetは、単環式複素環式部分、例えば、ピロール、イミダゾール、トリアゾ ール類、ピラゾール類、チアゾール、チオフェン、フラン、およびオキサゾール である。ツザメン(Zusammen)(Z)およびエントゲゲン(Entgegen)(E)は、アルケン 部分の立体配置を示す略語（それぞれ、cisおよびtransに代替される）として認 められている。標記の構造は、１以上のタイプの複素環を組合せて含んでいても 良い。この群の化合物は、ヒト腫瘍KB細胞系およびマウス細胞系P388に対してイ ンビトロで抗癌作用を発揮し、P388白血病細胞を注入されたマウスに対してイン ビボで抗癌作用を発揮する。 標記のCPI-オリゴペプチド類は、ヒト腫瘍KB細胞に対し極めて高い効力を発揮 する（表１〜３）。あるケースでは、細胞毒性効力（約10-15MのTD50）は今日ま で報告された他のどの薬剤の効力よりも優れている。それらはまた、動物の腹腔 内移植された腫瘍に対する効力が証明 されており、生存期間を57%まで増大させた。後者の試験において標記化合物は 、構造的により直接的にCC-1065に関連する薬物の最も重大な制限となる遅発性 死症候群の形跡を示さなかった。このように、CC-1065は、臨床使用には毒性が 強すぎることが証明され、遅発性死症候群を回避し得るアナログが現在、臨床試 験に供されている。FCE 24517は、同様に、まだ臨床使用のための承認が得られ ていない。 CC-1065、FCE 24517および関連構造物にまさる標記化合物のもう１つの別の利 点は、種々のDNA配列を認識し、共有結合するその能力である（表５、６）。CC- 1065およびFCE 24517は、ともに厳密にATを認識する。さらに、FCE 24517は、DN Aアルキル化の形跡を示さない（アルカモネら、1989）。対照的に、標記化合物 は、CC-1065のようにDNAを強力にアルキル化するが、後者とは違って、可変オリ ゴペプチドを介して全く異なる配列を認識し共有結合することができる。これは 、治療的に非常に重要である。というのは、シクロホスファミド、ニトロソウレ ア類およびミトゾロミド(mitozolomide)のような臨床的に有効なアルキル化剤(a lkylators)は、３個もしくはそれ以上のグアニンの連なり(run)の中央部のグア ニンのアルキル化に関して、顕著なDNA配列選択性を示すからである （ハートレイ，ジェイ．エー．(Hartley，J.A.)、ギブソン，エヌ．ダブリュ．( Gibson，N.W.)、コーン，ケー．ダブリュ．(Kohn，K.W.)、マッテス，ダブリュ ．ビー．(Mattes，W.B.)、キャンサー・リサーチ(Cancer Research)，1986，46 ，1943）。ゲノムのそのようなG-リッチ領域、特にオンコジーンの有効な標的化 は、そのような配列指向性(sequence-directed)アルキル化剤の独特の有効性に 関する基礎を提供するかもしれない（ハートレイ，ジェイ．エー．(Hartley，J. A.)、ロウン，ジェイ．ダブリュ．(Lown，J.W.)、マッテス，ダブリュ．ビー．( Mattes，W.B.)、コーン，ケー．ダブリュ．(Kohn，K.W.)、Acta Oncologica，19 88，27，503）。CPIアルキル化部分とオリゴペプチド側鎖の多様な(versatile)D NA配列解読能力との組合せは、これらの薬剤に格別の細胞毒性効力を与え、例え ば、YW-059の場合には報告されている他のどの天然または合成薬剤の効力よりも 優れている。 好ましい実施態様の詳細な説明 本発明の化合物は、抗癌活性を明らかに示す。表１〜３に要約される下記のデ ータは、KBヒト鼻咽頭腫瘍細胞に対する、新規なCPI-オリゴペプチドの極めて高 い細胞毒性効力のインビトロでの証拠を実証する。YW-059の場合（表２）には、 その細胞毒性の効力は、今日まで報告 された、天然または合成の他のどの薬剤の効力よりも優れている。表３は、イミ ダゾールを有する代表的なCPI-オリゴペプチド類に関する細胞毒性のデータ、即 ち、それらのペプチドが、CC-1065またはFCE 24517のいずれかによれば厳密に限 定されるAATT認識とは全く異なって、混合DNA配列を認識し共有結合できること を示している。表４は、新規な薬物について、有意な抗癌活性がインビボでも発 揮されることを確認する動物でのデータを示している。 FCE 24517と対照的に、新規なCPI-オリゴペプチドに関して、部位および配列 選択的DNAアルキル化の明確な証拠が、ポリアクリルアミドゲル電気泳動(PAGE) により得られた。図１は、YW-30、YW-32、YW-33およびYW-34に関するPAGEをCC-1 065と比較して示している。表５は、CPI-オリゴペプチドに関して異なる部位で のアルキル化強度を定量し、CC-1065と比較している。最も強力な薬物YW-052お よびYW-053の幾つかに関するPAGEの結果は、図２に示され、第一および第二のア ルキル化部位については表６に表わされている。YW-052およびYW-053に関する、 顕著なアルキル化部位に隣接する塩基の出現頻度の詳細な分析をCC-1065と比較 して表７に示す。これらのデータは、新しい薬物の抗癌特性の発現を生じる主要 な細胞事象の証拠、および如何にそれらがCC-1065と詳細に異なるかを示してい る。 本発明の化合物は、抗癌剤として有用である。本化合物の１種もしくはそれ以 上のものの有効量が、好ましくは薬学的に許容される担体または希釈剤の存在下 に、患者に投与される。薬学的に相溶性の結合剤および／または添加剤(adjuvan t)物質も含むことができる。 本発明の化合物は、任意の経路、例えば、経口的、非経口的、経静脈的、皮内 、皮下、経直腸的または局所的に、液体形態または固体形態で、投与され得る。 注射を目的とする場合、使用される媒体は、滅菌液であって良い。注射媒質とし ては、慣用の安定化剤、可溶化剤および／または緩衝剤を含む水を使用すること が好ましい。望ましい添加剤は、酒石酸塩およびホウ酸塩緩衝剤、エタノール、 ジメチルスルホキシド、錯体形成剤（例えば、エチレンジアミン四酢酸）、粘性 調節のための高分子ポリマー（例えば、液体ポリエチレンオキシド）または無水 ソルビタンのポリエチレン誘導体を含むがそれに限定されない。固体の担体物質 は、デンプン、乳糖、マンニトール、メチルセルロース、タルク、高度分散ケイ 酸、高分子量脂肪酸（例えば、ステアリン酸）、ゼラチン、寒天、リン酸カルシ ウム、ステアリン酸マグネシウム、動物および植物の脂肪または固体高分子量ポ リマー（例えば、ポリエチレングリコール）を含むがそれに限定さ れない。 本化合物は、当分野で慣用されている薬用量および量で投与され得る。該化合 物は、約1-200mg／総体重kg／日の用量範囲で使用され得る。用量は、一度に投 与して良く、または様々な時間間隔で少量ずつ何回かに分けて投与しても良い。 図面の簡単な説明 図１は、YW-30、YW-32、YW-33、YW-34およびCC-1065に関するPAGEの結果を示 す。 図２は、CC-1065、YW-052およびYW-053に関するPAGEの結果を示す。 図３は、シクロプロピルピロロインドール−オリゴペプチド抗癌剤に関する合 成経路を示す。 発明の好ましい実施態様を、下記の実施例の中で例示するが、それら実施例は 、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。 実施例１ 1,2,8,8a-テトラヒドロ-7-メチル-2-(4-ブチルアミド-N-メチル-2-ピロールアク リロイル)-シクロプロパ[c]-ピロロ[3,2,e]インドール-4-(5 H)-オン（CP7-19） 式Xを有する化合物CP7-19［式中、R = トランス-CH=CH；Het=N-メチルピロー ル；m = 1；n = 0；A = ブチルア ミド］を調製した。10% Pd/C(30 mg)およびギ酸アンモニウム(30 mg)を、報告さ れている方法（ディ．エル．ボガー(D.L．Boger)およびアール．エス．コールマ ン(R.S．Coleman)、ジャーナル・オブ・ザ・アメリカン・ケミカル・ソサイエテ ィ(J．Am．Chem．Soc.)，1988，110，4796-4807 を参照のこと）を用いて合成さ れた5-ベンジルオキシ-3-tert-ブチルオキシカルボニル-1-クロロメチル-8-メチ ル-1,2-ジヒドロ-3Hピロロ[3,2-e]インドール(30 mg)に添加し、テトラヒドロフ ランおよびメタノールの溶液(0.8 ml，1/1，v/v)に溶解し、該反応混合物を室温 で20分間攪拌した。固形分を濾過によって除去し、水(2 ml)を加えた。生成物を 酢酸エチル(10 ml x 3)で抽出し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒 を真空下で除去し、オイルCP7-13を生成した。さらに精製することなく、オイル CP7-13を酢酸エチル(3 ml)中無水3N 塩酸で、室温で40分間処理した。溶媒を真 空下で除去して、不安定な中間産物CP7-14を得た。さらに精製することなく、CP 7-14を窒素下でジメチルホルムアミド(1 ml)に溶解した。4-ブチルアミド-N-メ チル-2-ピロールアクリル酸(CP7-6)(16.6 mg)および1-[(3-ジメチラン-リノ)プ ロピル-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(67.6 mg)を逐次加えた。反応混合物を、 暗所で室温にて２日間攪拌した。該混合 物をシリカプレート上で、アセトンと酢酸エチルの混合物(1:1，v/v)で溶離して 精製し、不安定なCP7-17を得た。さらに精製することなく、アセトニトリル、ト リエチルアミンおよび水(それぞれ0.6 ml)の混合物に、CP7-17を溶解し、反応混 合物を30分間窒素下で攪拌した。溶媒を高度真空ポンプにより除去し、残渣をア セトンに溶解した。該混合物をシリカプレート上で、アセトンおよび酢酸エチル の混合物(1:1，v/v)で溶離して精製した。9.4 mg(収率32%)の黄色い粉末が得ら れた。1H NMR(アセトン-d6,ppm)：10.48(br s，1H，NH)，8.97(br s，1H，NH)， 7.63-7.58(d，1H，J=15.5 Hz，CHCH)，7.34(d，1H，J=2.0 Hz，C5'-H)，6.88(br m，1H，C6-H)，6.72(br s，1H，C3-H)，6.67(d，I H，J=2.0 Hz，C3'-H)，6.58 -6.62(d，1H，J=15.5 Hz，CHCH)，4.31-4.27(d，1H，J=10.5 Hz，NCHH)，4.21-4 .16(dd，1H，J=4.5，10.5 Hz，NCHH)，3.76(s，3H，NCH3)，3.08-3.03(m，C8a-H )，2.27-2.21(t，2H，J=7.5 Hz，CH3CH2CH 2)，1.97-1.93(dd，1H，J=4.5，7.5 H z，C8-HH)，1.7-1.59(m，2H，CH3CH 2CH2)，1.28-1.25(t，1H，J=4.5 Hz，C8-HH) ，0.94-0.89(t，3H，J=7.5 Hz，CH 3CH2CH2)。C24H26N4O3H 419.2083に関して計 算されたFABHRMSは、419.2092(100%)であることが判った。 実施例２ 1,2,8,8a-テトラヒドロ-7-メチル-2-[4-(4-ブチルアミド-N-メチル-2ピロールカ ルボキシアミド)-N-メチル-2-ピロールアクリロイル)シクロプロパ[c]-ピロロ[3 ,2,e]インドール-4-(5 H)-オン（CP7-20） 式Xを有する化合物CP7-20［式中、R = トランス-CH=CH；Het=N-メチルピロー ル；m = 2；n = 0；A = ブチルアミド］を5-ベンジルオキシ-3-tert-ブチルオキ シカルボニル-1--クロロメチル-8-メチル-1,2-ジヒドロ-3H-ピロロ[3,2-e]リン ドール(30 mg)および4-(4-ブチルアミド-Nメチル-2-ピロールカルボキシアミド) -N-メチル-2-ピロールアクリル酸(25 mg)から、CP7-19に関して記載されたのと 同じ方法を用いて調製した。生成物は、黄色い粉末(収率15%)である。1H NMR(ア セトン-d6,ppm)：10.54(br s，1H，NH)，9.25(br s，1H，NH)，8.97(br s，1H， NH)，7.64-7.60(d，1H，J=15.5 Hz，CHCH)，7.42(d,1H，J=2.0 Hz，C5'-H)，7.1 7(d，1H，J=2.0 Hz，C5'-H)，6.89(br m，1H，C6-H)，6.83(d，1H，J=2.0 Hz，C 3'-H)，6.80(d，1H，J=2.0 Hz，C3''-H)，6.73(br s，C3-H)，6.58-6.63(d，1H ，J=15.5 Hz，CHCH)，4.32-4.28，(d，1H，J=10.5 Hz，NCHH)，4.22-4.17(dd，1 H，J=4.5，10.5 Hz，NCHH)，3.90(s，3H，NCH3)，3.78(s， 3H，NCH3)，3.09-3.03(m，C8a-H)，2.25-2.20(t，2H，J=7.5 Hz，CH3CH2CH 2)，1 .97-1.94(dd，1H，J=4.5，7.5 Hz，C8-HH)，1.70-1.58(m，2H，CH3CH 2CH2)，1.2 9-1.27(t，1H，J=4.5 Hz，C8-HH)，0.94-0.89(t，3H，J=7.5 Hz,CH 3CH2CH2)。C3 0 H32N6O4H 541.2563に関して計算されたFABHRMSは、541.2563(100%)であること が判った。 実施例３ 1,2,8,8a-テトラヒドロ-7-メチル-2-(N-メチル-2-ピロールアセトキシ)シクロプ ロパ-[c]-ピロロ[3,2,e]インドール-4-(5 H)-オン（CP5-13） 式Xを有する化合物CP5-13[式中、R = CH2；Het=N-メチルピロール；m = 1；n = 0；A = H]を調製した。5-ベンジルオキシ-3-tert-ブチルオキシカルボニル-1- クロロメチル-8-メチル-1,2-ジヒドロ-3H-ピロロ[3,2-e]インドール(10 mg，23 umol)を酢酸エチル(2 ml)中3 N HClに溶解し、該溶液を室温で40分間攪拌した。 溶媒を除去し、ジクロロメタン(2 ml)を添加した。ジクロロメタンを除去し、残 渣をジメチルホルムアミド(0.5 ml)に溶解した。N-メチル-2-ピロール酢酸(5 mg ，36 umol)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(40 mg，208 umol)および炭酸水素ナトリウム(10 mg)を逐次加えた。該反応混合物 を、室温で終夜攪拌し、次いで、 酢酸エチルおよびヘキサンの混合物（1:3〜1:1，v/v）で溶出するフラッシュカ ラムクロマトグラフィーで精製した。白い固形物CP5-9(10.2 mg，22.8 umol，97 %)が得られた：mp 188-190 0℃；1H NMR(CDCl3)：8.18(br s，1H，NE)，8.04(s ，1H，C4-H)，7.47-7.34(m，5H，C6H5)，6.96(s，1H，C7-H)，6.63(s，1H，C5'- H)，6.10(s，2H，C3'-H，C4'-H)，5.22-5.13(q，2H，J=3.0，12 Hz，C6H5CH 2O) ，4.45-4.41(d，IH，J=11.0 Hz，NCHH)，4.0-3.93(m，1H，CH2ClCHCH2)，3.85-3 .80(m，3H，COCH2，CHHCl)，3.70(s，3H，NCH3)，3.40-3.33(t，1H，J=10.5 Hz ，CHHCl)，2.40(s，3H，ArCH3)；C26H26ClN3O2 447.1716について計算されたEIH RMSは、447.1708であることが判った。 CP5-9(5.1 mg，11.4 umol)のメタノールおよびTHF(0.6 ml，1:1，v/v)溶液に 、ギ酸アンモニウム(10 mg)および10% Pd/C(10 mg)を加え、該反応混合物を室温 で20分間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を酢酸エチル(10 ml x 2)で抽出した 。溶媒を、真空下で除去した。残渣にアセトニトリル(1 ml)、トリエチルアミン (0.2 ml)および水(0.2 ml)を加え、該溶液を室温で30分間攪拌した。溶媒を除去 し、フラスコ中の塩を水(2 ml x 3)を用いて洗い流した。フラスコを乾燥して、 エーテルを加えた。固形 生成物を濾過し、より多くのエーテルで洗い流した。灰色の粉末1.5 mg(4.67 mm ol，収率41%)が得られた：1H NMR(アセトン-d6)：6.87(s，1H，C6-H)，6.62-6.6 0(t，1H，J=2.0 Hz，C5'-H)，5.91-5.89(t，1H，J=3.0 Hz，C4'-H)，5.88-5.86( m，1H，C3'-H)，4.32-4.29(d，1H，J=11.0 Hz，NCHH)，4.21-4.16(m，1H，NCHH) ，3.88-3.86(d，2H，J=5.0 Hz，COCH2)，3.56(s，3H，NCH3)，3.08-3.04(m，1H ，C8a-H)，2.01(d，3H，J=1.0 Hz，ArCH3)，1.92-1.88(dd，1H，J=4.0，7.0 Hz ，C8-HH)，1.23-I..20(t，1H，J=4.5 Hz，C8-HH)；C19H19N3O2について計算され たEIHRMS 321.1462は、321.1479であることが判った。 実施例４ 1,2,8,8a-テトラヒドロ-7-メチル-2-(N-メチル-2-ピロールプロピオニルオキシ) シクロプロパ(c]-ピロロ[3,2,e]インドール-4-(5 H)-オン（CP5-14） 式Xを有する化合物CP5-14[式中、R = CH2CH2；Het=N-メチルピロール；m = 1 ；n = 0；A = H]を調製した。CP5-9について記載されたのと同じ方法を用いて、 5--ベンジルオキシ-3-tert-ブチルオキシカルボニル-1-クロロメチル-8-メチル- 1,2-ジヒドロ-3H-ピロロ[3,2-e]インドールおよびN-メチル-2-ピロールプロピオ ン酸から、5-ベン ジルオキシ-1,2-ジヒドロ-1-クロロキシメチル-8-メチル-3(N-メチル-2-ピロー ルプロピオニルオキシ)-3H-ピロロ[3,2-e]インドール(CP5-10)を白い固体として 収率60%で合成した：mp 159-161℃；1H NMR(アセトン-d6)：8.09(s，1H，C4-H) ，7.58-7.30(m，5H，C6H5)，7.08(s，1H，C7-H)，6.56-6.55(t，1H，J=2.0 Hz， C5'-H)，5.90-5.88(dd，IH，J=0.5，2.5 Hz，c4'-H)，5.88-5.86(m，1H，C3'-H) ，5.23(s，2H，C6H5CH 2O)，4.30-4.18(m，2H，NCH2)，4.33-3.96(m，1H，CH2ClCH C2)，3.89-3.84(dd，1H，J=2.5，10.5 Hz，CHHCl)，3.70(s，3H，NCH3)，3.53- 3.46(t，1H，J=10.,5 Hz，CHHCl)，2.96-2.79(m，4H，CH2CH2)，2.40(s，3H，Ar CH3)；C27H28ClN3O2 461.1873について計算されたEIHRMSは、461.1873であるこ とが判った。 N,N-ジメチルホルムアミド(0.2 ml)およびテトラヒドロフラン(0.8 ml)中の水 素化ナトリウムを最終環化反応のために使用したことを除いて、CP5-13に関して 記載されたのと同様の手順でCP5-10を処理することによって、収率46％の灰色の 固体CP5-14を得た：1H NMR(DMF-d6)：6.95(s，1H，C6-H)，6.66-6.64(t，1H，J= 2.0 Hz，C5'-H)，5.90-5.88(t，1H，J=3.0 Hz，C4'-H)．5.85-5.82(m，1H，C3'- H)，4.26-4.22(d，1H，J=11.0 Hz，NCH-H)， 4.20-4.17(m，1H，NCHH)，3.60(s，3H，NCH3)，3.15-2.90(m，1H，C8a-H)，2.30 (d，3H，J=I.O Hz，ArCH3)，1.94-1.90(dd，1H，J=4.0，7.0 Hz，C8-HH)，1.25- 1.22(t，1H，J=4.5 Hz，C8-HH)；C20H21N3O2 335.1636について計算されたEIHRM Sは、335.1618であることが判った。 実施例５ 1,2,8,8a-テトラヒドロ-7-メチル-2-(4-アセトアミド-N-メチル-2-ピロールカル ボキシ)シクロプロパ[c]-ピロロ(3,2,e]インドール-4-(5 H)-オン（CP4-19） 式Xを有する化合物CP4-19[式中、R = O；Het=N-メチルピロール；m = 1；n = 0；A = アセトアミド]を調製した。5-ベンジルオキシ-3-tert-ブチルオキシカル ボニル-1-クロロメチル-8-メチル,2-ジヒドロ-3H-ピロロ[3,2-e]インドール(20 mg，47 umol)を酢酸エチル中3 N HClに溶解し、該溶液を室温にて40分間攪拌し た。溶媒を除去し、ジクロロメタン(2 ml)を加えた。ジクロロメタンを除去し、 残渣をジメチルホルムアミド(1 ml)に溶解した。4-アセトアミド-N-メチル-2-ピ ロールカルボン酸(CP4-5)(10.2 mg，56 umol)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)- 3-エチルカルボジイミド塩酸塩(45 mg，234 umol)および炭酸水素ナトリウム(20 mg)を逐次加えた。該反応混合物 を、室温で終夜攪拌し、次いで、酢酸エチルを溶出液として用いるフラッシュカ ラムクロマトグラフィーにより精製した。灰色の粉末(18.4 mg，収率80%)を生成 物CP4-11として得た：mp 143-145 OC；1H NMR(500 MHz，CDCl3)：8.15(br s，1H ，NH)，8.00(br s，1H，NH)，7.60(br s，1H，C4-H)，7.43-7.32(m，5H，C6H5) ，7.24(s，1H，c5'-H)，6.97(s，1H，c7-H)，6.42(s，1H，c3'-H)，5.22-5.11(q ，2H，J=6.6,,25.8 Hz，PhCH2O)，4.52-4.50(d，I H，NCHH，J=6.6 Hz)，4.31-4 .27(dd，1H，J=4.8，6.6 Hz，NCHH)，3.83-3.78(m，5H，CHHCl，CH2ClCHCH2，NC H3)，3.42-3.38(t，IH，J=6.6 Hz，CHHCl)，2.40(s，3H，ArCH3)，2.17(s，3H， CH3CO)；C27H27N4O3Cl 490.1774について計算されたEIHRMSは、490.1765である ことが判った。 CP4-11(20.6 mg，42 umol)のメタノールおよびテトラヒドロフラン(0.6 mi，1 :1，v/v)溶液に、ギ酸アンモニウム(20 mg)および10% Pd/C(20 mg)を加え、該反 応混合物を室温で20分間攪拌した。混合物を濾過し、水(3 ml)を濾液に加えた。 混合物を酢酸エチル(10 ml x 2)で抽出した。溶媒を真空下で除去した。残渣に アセトニトリル(0.4 ml)、トリエチルアミン(0.2 ml)および水(0.2 ml)を加え、 該溶液を室温で20分間攪拌した。溶媒を除去し、 フラスコ中の塩を水(2 ml x 3)を用いて洗い流した。エチルエーテルを加えて、 固体生成物を濾過し、より多くのエーテルで洗浄した。灰色の粉末の生成物(10. 5 mg，収率69%)が得られた：1H NMR(アセトン-d6)：10.10(br s，1H，NH)，8.74 (br s，1H，NH)，7.28(s，1H，C5'-H)，6.82(s，1H，C6-H)，6.45(s，1H，C3'-H )，6.17(s，1H，C3-H)，4.22-4.17(dd，1H，NCHH，J=4.5，11 Hz)，4.08-4.05(d ，1H，J=11 Hz，NCHH)，3.77(s，3H，NCH3)，2.93-2.87(m，1H，C8a-H)，2.02-1 .97(m，7H，ArCH3，CH3CO，C8-HH)，1.40-1.33(q，1H，J=5.0，10 Hz，C8-HH)， C20H20N4O3 364.1537について計算されたEIHRMSは、364.1580であることが判っ た。 実施例６ 1,2,8,8a-テトラヒドロ-7-メチル-2-{4-{4-[4-(3-ジメチルアミノプロピオンア ミド)-Nメチルピロール-2-カルボキシアミド]-N-メチルピロール-2-カルボキシ アミド}-Nメチルピロール-2-カルボキシシクロプロパ(c]-ピロロ[3,2,e]インド ール-4-(5 H)-オン（CP338） 式Xを有する化合物CP3-38[式中、R = 0；Het=N-メチルピロール；m = 3；n = 0；A = 3-ジメチルアミノプロピオンアミド]を調製した。Pd/C(5 mg)およびギ酸 アンモニウム(25 mg，397 umol)を、テトラヒドロフランとメタ ノールの溶液(0.6 ml，1/1，v/v)中に溶解した5-ベンジルオキシ-3-tert-ブチル オキシカルボニル-1-クロロメチル-8-メチル-1,2-ジヒドロ-3H-ピロロ[3,2-e]イ ンドール(CP3-28，20 mg，47 umol)に加え、該反応混合物を室温で20分間攪拌し た。固体を濾過により除去し、水(2 ml)を濾液に加えた。該混合物を酢酸エチル (5 ml x 3)で抽出し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を真空下で除 去し、無色の固体CP3-29を得た。さらに精製することなく、CP3-29を酢酸エチル 中無水3 N 塩酸で室温で40分間処理した。溶媒を真空下で除去し、不安定なCP3- 30を得た。該CP3-30に、窒素下で、ジメチルホルムアミド、(0.8 ml)、炭酸水素 ナトリウム(21 mg，250 umol)、4-(4-[4-(3-ジメチルアミノプロピオンアミド)- N-メチルピロール-2-カルボキシアミド]-N-メチルピロール-2カルボキシアミド) -N-メチルピロール-2-カルボン酸(CP3-20)(21 mg，50 umol)およびI-[(3ジメチ ルアミノ)プロピル]3-エチルカルボジイミド塩酸塩(48 mg，250 umol)を逐次加 えた。該反応混合物を、暗所で室温にて終夜攪拌した。メタノールおよびアセト ン(1/3，v/v)を溶離液として用いてシリカゲルプレート上で生成物CP3-33を精製 し、ジメチルホルムアミドおよびテトラヒドロフラン(1/4，v/v)を用いてシリカ を洗い流した。8 mg(11 umol，収率23 %)の不安定な31が得られた。CP3-33(8 mg，11 umol)のジメチルホルムアミドお よびテトラヒドロフラン(0.8 ml，1/3，v/v)溶液に、水素化ナトリウム(4 mg，1 00 umol，鉱油中60%分散物)を窒素下０℃にて加えた。該反応混合物を、０℃に て１時間攪拌した。生成物を、メタノールおよびアセトン(1/3，v/v)を溶離液と して用いてシリカゲルプレート上で精製し、ジメチルホルムアミドおよびテトラ ヒドロフラン(1/4，v/v)を用いてシリカゲルを洗い流した。生成物CP3-38(2.7 m g，4 umol，収率32%)が得られた：1H NMR(DMF-d7)：11-50(s，1H，NH)，10.10(s ，1H，NH)，10.02(s，1H，NH)，9.97(s，1H，NH)，7.55(d，1H，J=1.8 Hz，py-C H)，7.31(d，1H，J=1.8 Hz，py-CH)，7.23(d，1H，J=1.8 Hz，py-CH)，7.20(d， IH，J=1.8 Hz，py-CH)，6.97-6.95(m，2 H，C6-H，py-CH)，6.82(d，1H，J=1.8 Hz，py-CH)，6.23(s，1H，C3-H)，4.33-4.28(dd，1H，J=4.5，11.0 Hz，Cl-HH) ，4.18-4.15(d，1H，J=11.0 Hz，Cl-HH)，3.95(s，3 H，NCH3)，3.92(s，3 H，N CH3)，3.83(s，3 H，NCH3)，3.10(m，1H，C8a-H)，2.57-2.54(t，2 H，J=6.0 Hz ，COCH2)，2.43-2.39(t，2 H，J=6.0 Hz，CH2N)，2.18[s，6 H，2XNCH3，2.05(s ，3 H，ArCH3)，2.0(m，ArCH3により部分的に不明瞭，1H，C8-HH)，1.43-1.41(t ， 1H，J=4.5 Hz，C8-HH)；C35H39N9O5(M + H)666.3152について計算されたFABHRMS は、666.3156であることが判った。 実施例７ 1,2,8,8a-テトラヒドロ-7-メチル-2-{4-[4-(3-ジメチルアミノプロピオンアミド )-Nメチルイミダゾール-2-カルボキシアミドール-N-メチルイミダゾール-2-カル ボキシ)-シクロプロパ[c]ピロロ[3,2,e]インドール-4-(5 H)-オン（CP3-40） 式Xを有する化合物CP3-40［式中、R = 0；Het=N-メチルイミダゾール；m = 2 ；n = 0；A = 3-ジメチルアミノプロピオンアミド］を、4-[4-(3-ジメチルアミ ノプロピオンアミド)-N-メチルイミダゾール-2-カルボキサミド]-N-メチルイミ ダゾール-2-カルボン酸および5-ベンジルオキシ-3-tert-ブチルオキシカルボニ ル-1-クロロメチル-8-メチル-1,2-ジヒドロ-3H-ピロロ[3,2-e]インドールCP3-28 から、CP3-38に関して記載されたのと同じ手順を用いて調製した(CP3-28からの 収率13%)。1H NMR(DMF-d7)：11.55(s，1H，NH)，10.65(s，1H，NH)，9.64(s，1H ，NH)，7.69(s，1H，im-CH)，7.56(s，1H，im-CH)，7.00(d，1H，J=2.0 Hz，C6- H)，6.97(s，1H，C3-H)，4.84-4.80(d，1H，J=11.0 Hz，C1-HH)，4.54-4.48(dd ， 1H，J=11.0 Hz，C1-HH，4.09(s，3 H，NCH3)，4.00(s，3 H，NCH3)，3.20(m，I H，C8a-H)，2.61-2.56(m，4 H，CH2CH2)，2.20［s，6 H，2XNCH3，2.05(s，3 H ，ArCH3)，2.02-1.98(dd，I H，C8-HH，J=4.5，7.5 Hz)，1.41-1.38(t，1H，C8- HH，J=4.5 Hz)；C27H32N9O4（M + H）546.2577について計算されたFABHRMSは、5 46.2583であることが判った。 実施例８ 1,2,8,8a-テトラヒドロ-7-メチル-2-[4-(4-ブチルアミド-N-メトキシメチルピロ ール-2カルボキシアミド)-N-メトキシメチルピロール-2-カルボキシシクロプロ パ(c]-ピロロ[3,2-e]インドール-4-(5 ff)-オン（CP8-26） 式Xを有する化合物CP8-26［式中、R = O；Het=N-メトキシメチルピロール；m = 2；n = 0；A = ブチルアミド］を調製した。5-ベンジルオキシ-3-tert-ブチル オキシカルボニル-1-クロロメチル-8-メチル-1,2-ジヒドロ-3H-ピロロ[3,2-e]イ ンドールCP8-14(33 mg，77.5 umol)を酢酸エチル(3 ml)中3 N HClに溶解し、該 溶液を室温で40分間攪拌した。溶媒を除去し、ジクロロメタン(2 ml)を添加した 。ジクロロメタンを除去し、残渣をジメチルホルムアミド(1 ml)に溶解し、4-(4 -ブチルアミド-N-メトキシメチルピロール-2-カルボキシアミド)-N-メトキシメ チル ピロール-2-カルボン酸CP8-11(31 mg，79.2 umol)、1-(3-ジメチルアミノプロピ ル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(74 mg)および炭酸水素ナトリウム(15 mg)を 逐次加えた。該反応混合物を、室温で終夜攪拌し、次いで、酢酸エチルおよびヘ キサン（2:1，v/v）を溶出液として用いてフラッシュカラムクロマトグラフィー で精製して、5-ベンジルオキシ-1-クロロメチル-8-メチル-3-[4-(4-ブチルアミ ド-N-メトキシメチルピロール-2-カルボキシアミド)-N-メトキシメチルピロール -2-カルボキシ]-1,2-ジヒドロ-3H-ピロロ[3,2-e]インドールCP8-18を生成した(3 8 mg，54 umol，収率70%)：1H NMR(CDCl3)：8.57(br s，1H，NH)，8.35(br s，1 H，NH)，7.64-7.33(m，8H，C4-H，2xPy-H，C6H5)，6.94(s，1H，C7-H)，6.70(s ，1H，Py-H)，6.57(s，1H，Py-H)，5.71-5.67(d，IH，J=9.0 Hz，CHHOCH3)，5.5 3(s，2H，CH 2OCH3)，5.22-5.05(m，3 H，CHHOCH3，PhCH2O)，4.48-4.44(d，1H， NCHH，J=11.0 Hz)，4.27-4.21(t，1H，J=9.5 Hz，NCHH)，3.79-3.71(m，2 H，CH HCl，CH2ClCHCH2)，3.39-3-33(m，4H，CHHCl，OCH3)，3.25(s，3H，OCH3)，2.38 (s，3 H，ArCH3)，2.282-2.24(t，2H，J=7Hz，CH3CH2CH 2)，1.73-1-64(m，2H，C H3CH 2CH2)，0.97-0.92(t，3H，J=7 Hz，CH 3CH2CH2)。C37H40N6O6ClH 700.2776に つい て計算されたFABHRMSは、700.2723であることが判った。 CP8-18(38 mg，54 umol)のメタノールおよびTHF(0.6ml，1:1，v/v)溶液に、ギ 酸アンモニウム(20 mg)および10% Pd/C(20 mg)を加え、該反応混合物を室温で20 分間攪拌した。混合物を濾過し、水(3 ml)を濾液に加えた。混合物を酢酸エチル (10 ml x 2)で抽出した。溶媒を、真空下で除去した。残渣にアセトニトリル(1 ml)、トリエチルアミン(1 ml)および水(1 ml)を加え、該溶液を室温で１時間攪 拌した。溶媒を除去し、フラスコ中の塩を水(2 ml x 3)を用いて洗い流した。エ チルエーテルを加え、固体生成物を集め、より多くのエーテルで洗浄して、灰色 の粉末CP8-26(16.8 mg，収率54%)を得た：1H NMR(アセトン-d7)：10.52(br s，1 H，NH)，9.42(br s，1H，NH)，9.10(br s，1H，NH)，7.68-7.67(d，1H，J=1.5 H z，Py-H)，7.40-7.39(d，1H，J=1.5 Hz，Py-H)，6.91-6.90(m，2H，C6-H，Py-H) ，6.73-6.72(d，1H，J=1.5 Hz，Py-H)，6.14(s，1H，C3-H)，5.77-5.67(m，3H， CH 2OCH3，CHHOCH3)，5.27-5.23(d，1H，J=10.0 Hz，CHHOCH3)，4.25-4.20(dd，1 H，J=5.0，11.0 Hz，NCHH)，4.12-4.08(d，1H，J=11.0 Hz，NCHH)，3.25(s，3H ，OCH3)，3.23(s，3H，OCH3)，3.06-3.00(m，1H，CH2CHCH2)，2.25-2.20(t，2H ，J=7 Hz，CH3CH2CH 2)，1.70-1.58(m， 2H，CH3CH 2CH2)，1.40-1.37(t，1H，J=4.5 Hz，C8-HH)，0.93-0.88(t，3H，J=7 Hz，CH 3CH2CH2)C30H34N6O6H 575-2618について計算されたFABHRMSは、575.2646 であることが判った。 実施例９ 1,2,8,8a-テトラヒドロ-7-メチル-2-[4-(4-ブチルアミド-N-メトキシメチルイミ ダゾール2-カルボキシアミド)-N-メトキシメチルイミダゾール-2-カルボキシ]シ クロプロパ(c]-ピロロ[3,2-e]インドール-4-(5 H)-オン（CP8-27） 式Xを有する化合物CP8-27［式中、R = O；Het=N-メトキシメチルイミダゾール ；m = 2；n = 0；A = ブチルアミド］を調製した。4-(4-ブチルアミド-N-メトキ シメチルイミダゾール-2カルボキサミド-)-N-メトキシメチルイミダゾール-2-カ ルボン酸CP8-13が使用されることを除いてCP8-18について記載されたのと同じ方 法を用いて、5-ベンジルオキシ-1-クロロメチル-8-メチル-3-[4-(4-ブチルアラ イド-N-メトキシメチルイミダゾール-2-カルボキシアミド)-N-メトキシメチルイ ミダゾール-2カルボキシ]-1,2-ジヒドロ-3H-ピロロ[3,2-e]インドール(CP8-19) を収率69%で合成した：1H NMR(CDCl3)：10.65(br s，1H，NH)，9.03(br s，1H， NH)，8.28(br s，1H，NH)，7.82(s，1 H，Im-H)，7.81(s，1 H，Im-H)，7.66(s ，1 H，C4-H)，7.47-7.36(m，5H，C6H5)，6.99(s，1H，C7-H)，5.84-5.68(m，4H，2X CH 2OCH3)，5.20-5.05(dd，2H，J=11.0，33.0 Hz，PhCH2O)，4.89-4.85(d，1H，N CHH，J=11.5 Hz)，4.80-4.74(dd，1H，J=7.5，11.0 Hz，NCHH)，4.02-3.80(m，2 H，CHHCl，CH2ClCHCH2)，3.47-3.37(m，4 H，CHHCl，OCH3)，3.30(s，3 H，OCH3 )，2.50-2.40(t，2H，J=7Hz，CH3CH2CH 2)，2.40(s，3 H，ArCH3)，1.87-1.74(m ，2H，CH3CH 2CH2)，1.05-1.0(t，3H，J=7 Hz，CH 3CH2CH2)，C35H39N8O6ClH 703. 2759について計算されたFABHRMSは、703.2718であることが判った。 CP8-27を、CP8-19(30 mg，42 umol)から、CP8-26について記載されたのと同様 の方法を用いて、灰色の粉末(17.8 mg，収率72%)として合成した：1H NMR(アセ トン-d6)：10.58(br s，1H，NH)，9.51(br s，1H，NH)，9.48(br s，1H，NH)，7 .72(s，1H，Im-H)，7.65(s，1H，Im-H)，6.93-6.92(m，1H，C6-H)，6.81(br s， 1H，C3-H)，5.88(s，3H，CH 2OCH3)，5.77-5.62(dd，2H，J=11.0，32.0 Hz，CH 2O CH3)，4.69-4.65(d，1H，J=11.0 Hz，NCHH，4.51-4.46(dd，1H，J=5.0，11.0 Hz ，NCHH)，3.36(s，3H，OCH3)，3.33(s，3H，OCH3)，3.12-3.07(m，1H，CH2CHCH2 )，2.43-2.38(t，2H，J=7Hz，CH3CH2CH 2)，2.20-2.17(dd，1H，J=4.5，7.5 Hz， C8-HH)，1. 76-1.63(m，2H，CH3CH 2CH2)，1.33-1.29(t，1H，J=4.5 Hz，C8-HH)，0.98-0.93( t，3H，J=7 Hz，CH 3CH2CH2)、C30H34N6O6H 577.2523について計算されたFABHRMS は、577.2523であることが判った。 実施例１０． 細胞毒性 KBヒト鼻咽頭癌細胞を、10%ウシ胎児血清を補足したRPMI 1640培地中で保存し た。KB細胞を、プラスチック製組織培養フラスコ中で培養し、インキュベーター 内で5% CO2を含む湿った空気中で37℃にて維持した。ヘクスト(Hoechst)33258色 素で測定したところ、これらの細胞はマイコプラズマに感染していなかった。 化合物の抗増殖効果を、クリスタルバイオレットによる細胞染色法を用いて測 定した。 100-μl培養物を、１０3細胞／ウェルにて96-ウェル組織培養プレート（ヌン ク(Nunc)、ロスキルデ(Roskilde)、デンマーク）中においた。24時間後、２倍に 濃縮された化合物を含む100μlの培養液を、細胞培養物に加えた。さらに３日間 培養した後、細胞を、20μlの25%グルタルアルデヒドに15分間固定し、水で洗浄 し、乾燥し、20%メタノール中0.05%クリスタルバイオレットで15分間染色した。 水で洗浄して乾燥した後、クリスタルバイオレットを100μlの50 mM NaH2PO4/エ タノール(1:1 v/v)で抽出し、 マルチスキャンフォトメーター（コロナ、東京、日本）でOD540を測定した。細 胞数と染料結合量との間には、全実験で観察される細胞密度の範囲にわたって、 直線的関係が見られた。非処理培養物の吸光度50%を生じた化合物の濃度は、デ ータの直線的回帰により決定された。 実施例１１． 抗腫瘍効力 全化合物を、ジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解し、滅菌した0.9% NaCl溶液 中で希釈して、DMSOの最終濃度5%とした。BALB/c X DBA/2F1(CDF1)マウスを、ジ ャパンCLEAから購入した。６週齢の雄CDF1マウスに、処置１日前にP388リンパ球 性白血病細胞を腹腔内に（１０6細胞）接種し、次いで化合物を全量0.1 ml/マウ ス体重10 gの割合で腹腔内に注射した。これらのモデルに対する有効性は、非処 理腫瘍保持マウスに比較して、処理マウスの生存期間の増加(ILS)として表され た。得られた最大ILSを表４に示した。腫瘍接種から30日後に実験を完了し、そ の日の生存個体を治癒した動物として評価した。非処理動物に関する死までの期 間（平均±SD．n=9）は、11.5±1.2日であった。
【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項 【提出日】１９９６年１２月２３日 【補正内容】 請求の範囲 １．一般式： ［式中、 Het1およびHet2は、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、チオフェン、フ ラン、チアゾール、オキサゾールおよびピラゾールからなる群から個々に選択さ れ、 Rは、原子価結合；C1-C6アルキル；C2-C6アルケニル；C2-C6アルキニル；およ びオルト、メタまたはパラ結合した芳香族基からなる群から選択され、 Aは、C1-C6アルキル基；アミジンまたはその誘導体；グアニジン；第２級、第 ３級または第４級アンモニウム塩；およびスルホニウム塩からなる群から選択さ れ、 nは、0〜3であり、および mは、0〜3であり、 ここで、n=0のときm=1〜3である］を有する化合物。 ２．Rが-[CH2]1-6-；-CH=CH-、EまたはZ；および-C≡C-からなる群から選択 されるものである請求項１に記載の化合物。 ３．前記芳香族基がフェニルおよびナフチルからなる群から選択されるもの である請求項１に記載の化合物。 ４．Rが一般式CpH2p-2（ここで、pは3〜7である）を有する二価のシクロア ルカンである請求項１に記載の化合物。 ５．HetがN-アルキルピロール（ここで、アルキルは１〜４個の炭素原子を 含む）である請求項１に記載の化合物。 ６．HetがN-アルコキシメチルピロール（ここで、アルコキシは１〜４個の 炭素原子を含む）である請求項１に記載の化合物。 ７．HetがN-アルキルイミダゾール（ここで、アルキルは１〜４個の炭素原 子を含む）である請求項１に記載の化合物。 ８．HetがN-アルコキシメチルイミダゾール（ここで、アルコキシは１〜４ 個の炭素原子を含む）である請求項１に記載の化合物。 ９．Het1およびHet2がチオフェン、フラン、チアゾール、オキサゾール、N- アルキルピロール、イミダゾール、ピラゾールおよびトリアゾールからなる群か ら個々に選択され、ここで該アルキル基が１〜４個の炭素原子を含むものである 請求項１に記載の化合物。 １０．Het1およびHet2がチオフェン、フラン、チアゾール、オキサゾール、 N-アルコキシメチルピロール、イミダゾール、ピラゾールおよびトリアゾールか らなる群から個々に選択され、ここで任意のアルコキシ基が１〜４個の炭素原子 を含むものである請求項１に記載の化合物。 １１．Aが１〜６個の炭素原子を有する直鎖状アルキル基である請求項１に 記載の化合物。 １２．Aが式： （式中、pは0〜5であり、Xは-H、-OH、-NH2、-CH3、-CH2CH3、およびC3H7からな る群から選択される）を有する脂肪族側鎖を有するアミジンである請求項１に記 載の化合物。 １３．Aがアミジンであり、少なくとも１個の窒素原子が５員複素環構造の 構成物である請求項１に記載の化合物。 １４．Aが式： （式中、pは0〜5であり、Xは-H、-OH、-NH2、-CH3、-CH 2 CH5、およびC3H7からなる群から選択される）を有するグアニジンである請求項 １に記載の化合物。 １５．Aが式： （式中、pは0〜5であり、qは0、1、2、3であり、Xは１〜３個の炭素原子を有す るアルキル基またはアルケニル基である）を有する第４級、第３級または第２級 アンモニウム塩である請求項１に記載の化合物。 １６．Aが式CpH2p-SXY（式中、pは0〜5であり、XおよびYは１〜３個の炭素 原子を有するアルキル基またはアルケニル基である）を有するスルホニウム塩で ある請求項１に記載の化合物。 １７．一般式： ［式中、 Het1およびHet2は、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、チオフェン、フ ラン、チアゾール、オキサゾールおよびピラゾールからなる群から個々に選択さ れ、 Rは、原子価結合；C1-C6アルキル；C2-C6アルケニル；C2-C6アルキニル；およ びオルト、メタまたはパラ結合した芳香族基からなる群から選択され、 Aは、C1-C6アルキル基；アミジンまたはその誘導体；グアニジン；第２級、第 ３級または第４級アンモニウム塩；およびスルホニウム塩からなる群から選択さ れ、 nは、0〜3であり、および mは、0〜3であり、 ここで、n=0のときm=1〜3である］を有する化合物を、薬学的に許容される担体 とともに含む薬学的組成物。 １８．一般式： ［式中、 Het1およびHet2は、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、チオフェン、フ ラン、チアゾール、オキサゾールおよびピラゾールからなる群から個々に選択さ れ、 Rは、原子価結合；C1-C6アルキル；C2-C6アルケニル；C2-C6アルキニル；およ びオルト、メタまたはパラ結合した芳香族基からなる群から選択され、 Aは、C1-C6アルキル基；アミジンまたはその誘導体；グアニジン；第２級、第 ３級または第４級アンモニウム塩；およびスルホニウム塩からなる群から選択さ れ、 nは、0〜3であり、および mは、0〜3である］を有する化合物を、特定のDNA配列をアルキル化するのに有 効な量で、そのようなアルキル化を必要としている患者に投与することを包含す るインビボでの特定DNA配列のアルキル化方法。 １９．前記DNA配列がオンコジーンDNA配列である請求項１８に記載の方法。 ２０．一般式： ［式中、 Het1およびHet2は、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、チオフェン、フ ラン、チアゾール、オキサゾールおよびピラゾールからなる群から個々に選択さ れ、 Rは、原子価結合；C1-C6アルキル；C2-C6アルケニル；C2-C6アルキニル；およ びオルト、メタまたはパラ結合した芳香族基からなる群から選択され、 Aは、C1-C6アルキル基；アミジンまたはその誘導体；グアニジン；第２級、第 ３級または第４級アンモニウム塩；およびスルホニウム塩からなる群から選択さ れ、 nは、0〜3であり、および mは、0〜3である］を有する化合物を、癌を処置するのに有効な量で、そのよ うな処置を必要としている患者に投与することを包含する癌処置方法。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，Ｕ Ｇ)，ＵＡ(ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ )，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ， ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，Ｋ Ｇ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ， ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，Ｓ Ｉ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 ウォン ユクィアン アメリカ合衆国 94040 カリフォルニア マウンテン ビュー 278 モンロー ドライブ ＃17 (72)発明者 ルオ ワイデ カナダ国 ティー３エー ０ワイ１ アル バータ エヌ．ダブリュ．カルガリー ヴ ァリアント ドライブ 4516 アパートメ ント 209

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．一般式： ［式中、 Het1およびHet2は、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、チオフェン、フ ラン、チアゾール、オキサゾールおよびピラゾールからなる群から個々に選択さ れ、 Rは、原子価結合；C1-C6アルキル；C2-C6アルケニル；C2-C6アルキニル；およ びオルト、メタまたはパラ結合した芳香族基からなる群から選択され、 Aは、C1-C6アルキル基；アミジンまたはその誘導体；グアニジン；第２級、第 ３級または第４級アンモニウム塩；およびスルホニウム塩からなる群から選択さ れ、 nは、0〜3であり、および mは、0〜3である］を有する化合物。 ２．Rが-[CH2]n-（ここでn = 1〜6）；-CH=CH-、EまたはZ；および-C=C-か らなる群から選択される請求項１に記載の化合物。 ３．前記芳香族基がフェニルおよびナフチルからな る群から選択される請求項１に記載の化合物。 ４．Rが一般式CpH2p-2（ここで、pは3〜7である）を有する二価のシクロア ルカンである請求項１に記載の化合物。 ５．HetがN-アルキルピロール（ここで、アルキルは１〜４個の炭素原子を 含む）である請求項１に記載の化合物。 ６．HetがN-アルコキシメチルピロール（ここで、アルコキシは１〜４個の 炭素原子を含む）である請求項１に記載の化合物。 ７．HetがN-アルキルイミダゾール（ここで、アルキルは１〜４個の炭素原 子を含む）である請求項１に記載の化合物。 ８．HetがN-アルコキシメチルイミダゾール（ここで、アルコキシは１〜４ 個の炭素原子を含む）である請求項１に記載の化合物。 ９．Het1およびHet2がチオフェン、フラン、チアゾール、オキサゾール、N- アルキルピロール、イミダゾール、ピラゾールおよびトリアゾールからなる群か ら個々に選択され、任意のアルキル基が１〜４個の炭素原子を含む請求項１に記 載の化合物。 １０．Het1およびHet2がチオフェン、フラン、チア ゾール、オキサゾール、N-アルコキシメチルピロール、イミダゾール、ピラゾー ルおよびトリアゾールからなる群から個々に選択され、任意のアルコキシ基が１ 〜４個の炭素原子を含む請求項１に記載の化合物。 １１．Aが１〜６個の炭素原子を有する直鎖状アルキル基である請求項１に 記載の化合物。 １２．Aが式： （式中、pは0〜5であり、Xは-H、-OH、-NH2、-CH3、-CH2CH3、およびC3H7からな る群から選択される）を有する脂肪族側鎖を有するアミジンである請求項１に記 載の化合物。 １３．Aがアミジンであり、少なくとも１個の窒素原子が５員複素環構造の 構成物である請求項１に記載の化合物。 １４．Aが式： （式中、pは0〜5であり、Xは-H、-OH、-NH2、-CH3、-CH2CH5、およびC3H7からな る群から選択される）を有するグアニジンである請求項１に記載の化合物。 １５．Aが式： （式中、pは0〜5であり、qは0、1、2、3であり、Xは１〜３個の炭素原子を有す るアルキルまたはアルケニル基である）を有する第４級、第３級または第２級ア ンモニウム塩である請求項１に記載の化合物。 １６．Aが式CpH20-SXY（式中、pは0〜5であり、XおよびYは１〜３個の炭素 原子を有するアルキル基またはアルケニル基である）を有するスルホニウム塩で ある請求項１に記載の化合物。 １７．一般式： ［式中、 Het1およびHet2は、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、チオフェン、フ ラン、チアゾール、オキサゾールおよびピラゾールからなる群から個々に選択さ れ、 Rは、原子価結合；C1-C6アルキル；C2-C6アルケニル；C2-C6アルキニル；およ びオルト、メタまたはパラ結合し た芳香族基からなる群から選択され、 Aは、C1-C6アルキル基；アミジンまたはその誘導体；グアニジン；第２級、第 ３級または第４級アンモニウム塩；およびスルホニウム塩からなる群から選択さ れ、 nは、0〜3であり、および mは、0〜3である］を有する化合物を、薬学的に許容される担体とともに含む 薬学的組成物。 １８．一般式： ［式中、 Het1およびHet2は、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、チオフェン、フ ラン、チアゾール、オキサゾールおよびピラゾールからなる群から個々に選択さ れ、 Rは、原子価結合；C1-C6アルキル；C2-C6アルケニル；C2-C6アルキニル；およ びオルト、メタまたはパラ結合した芳香族基からなる群から選択され、 Aは、C1-C6アルキル基；アミジンまたはその誘導体；グアニジン；第２級、第 ３級または第４級アンモニウム塩；およびスルホニウム塩からなる群から選択さ れ、 nは、0〜3であり、および mは、0〜3である］を有する化合物を、特定のDNA配列をアルキル化するのに有 効な量で、そのようなアルキル化を必要としている患者に投与することを包含す るインビボでの特定DNA配列のアルキル化方法。 １９．前記DNA配列がオンコジーンDNA配列である請求項１８に記載の方法。 ２０．一般式： ［式中、 Het1およびHet2は、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、チオフェン、フ ラン、チアゾール、オキサゾールおよびピラゾールからなる群から個々に選択さ れ、 Rは、原子価結合；C1-C6アルキル；C2-C6アルケニル；C2-C6アルキニル；およ びオルト、メタまたはパラ結合した芳香族基からなる群から選択され、 Aは、C1-C6アルキル基；アミジンまたはその誘導体；グアニジン；第２級、第 ３級または第４級アンモニウム塩；およびスルホニウム塩からなる群から選択さ れ、 nは、0〜3であり、および mは、0〜3である］を有する化合物を、癌を処置するのに有効な量で、そのよ うな処置を必要としている患者に投与することを包含する癌処置方法。
JP8523576A 1995-01-31 1996-01-31 シクロプロピルピロロインドール−オリゴペプチド抗癌剤 Ceased JPH11500427A (ja)

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