JP2012528187A

JP2012528187A - Ｉａｐ阻害剤

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Publication number: JP2012528187A
Application number: JP2012513242A
Authority: JP
Inventors: ステファンエム．コンドン; イジュンデン; マシューディー．アレクサンダー; マシュージー．ラポルト
Original assignee: テトラロジックファーマシューティカルズコーポレーション
Priority date: 2009-05-28
Filing date: 2010-05-27
Publication date: 2012-11-12
Anticipated expiration: 2030-05-27
Also published as: EP2434890A4; CN102458116A; CN102458116B; AU2010254056A1; US8415486B2; JP5642777B2; CA2763638A1; BRPI1011612A2; NZ596675A; WO2010138666A1; EP2434890A1; EA201171415A1; US20120135990A1; ZA201108858B

Abstract

本発明は、化合物、それらの製造方法、それらを含む薬学的組成物、および治療におけるそれらの使用を記載する。

Description

発明の分野
本発明は、IAP（アポトーシスタンパク質の阻害物質）の阻害剤である化合物、それらの製造方法、それらを含む薬学的組成物、および治療におけるそれらの使用を記載する。本発明の化合物は、癌、自己免疫疾患および他の障害の治療において有用である。

関連技術の説明
アポトーシス（プログラム細胞死）は、全ての多細胞生物の発生および恒常性において中心的な役割を果たす。アポトーシスは、ケモカインなどの外的因子から（外因性経路）、またはDNA損傷などの細胞内事象によって（内因性経路）、細胞内で開始され得る。アポトーシス経路の変化は、発生障害、癌、自己免疫疾患、ならびに神経変性障害を含む、多くのタイプのヒト病態に関与するとされた。化学療法薬の一つの作用様式は、アポトーシスによる細胞死である。

アポトーシスは、種にわたって保存されており、基質においてアスパラギン酸特異性を有するシステインプロテアーゼのファミリーである、活性化カスパーゼによって主に実行される。これらのシステイン含有アスパラギン酸特異的プロテアーゼ（「カスパーゼ」）は、触媒的に不活性なチモーゲンとして細胞内において産生され、アポトーシスの間にタンパク質分解によって処理され活性プロテアーゼとなる。活性化されると、エフェクターカスパーゼは、最終的に細胞死へ導く、広範囲の細胞標的のタンパク質分解切断を担う。アポトーシス刺激を受けていない正常な生存細胞において、大部分のカスパーゼは不活性のままである。カスパーゼが異常に活性化される場合、それらのタンパク質分解活性は、IAP（アポトーシスタンパク質の阻害物質）と呼ばれる進化的に保存されたタンパク質のファミリーによって阻害され得る。

IAPファミリーのタンパク質は、プロカスパーゼの活性化を妨げることおよび成熟カスパーゼの酵素活性を阻害することによって、アポトーシスを抑制する。XIAP、c-IAP1、C-IAP2、ML-IAP、NAIP（神経細胞アポトーシス抑制タンパク質）、Bruce、およびサバイビンを含む、いくつかの異なる哺乳類IAPが同定され、それらは全て、細胞培養物中において抗アポトーシス性活性を示す。IAPは、抗アポトーシス遺伝子であるP35タンパク質の代わりをするそれらの機能的能力によってバキュロウイルス中において最初に発見された。IAPは、ショウジョウバエからヒトに及ぶ生物において記載され、多くのヒト癌において過剰発現されることが公知である。一般的に、IAPは、1〜3個のバキュロウイルスIAPリピート（BIR）ドメインを含み、それらの大部分はまた、カルボキシル末端RINGフィンガーモチーフを有する。BIRドメイン自体は、亜鉛イオンに配位結合するシステインおよびヒスチジン残基を有する、4個のα-ヘリックスおよび3個のβ鎖を含む約70個の残基の亜鉛結合ドメインである。カスパーゼを阻害し従ってアポトーシスを阻害することによって抗アポトーシス効果をもたらすと考えられているのは、BIRドメインである。XIAPは、大部分の成体および胎児の組織においてユビキタスに発現される。腫瘍細胞中におけるXIAPの過剰発現は、様々なアポトーシス促進刺激に対する保護を与え、化学療法に対する耐性を促進することが実証された。これと一致して、XIAPタンパク質レベルと生存との間の強い相関関係が、急性骨髄性白血病を有する患者について実証された。アンチセンスオリゴヌクレオチドによるXIAP発現のダウンレギュレーションは、インビトロおよびインビボの両方において、広範囲のアポトーシス促進剤によって誘導される死に対して腫瘍細胞を敏感にすることが示された。

しかし、アポトーシスを受けるようにシグナル伝達された正常細胞において、IAP媒介阻害効果は取り除かれなければならず、このプロセスは、少なくとも一部分、Smac（第2のミトコンドリア由来カスパーゼ活性化因子）と呼ばれるミトコンドリアタンパク質によって行われる。Smac（またはDIABLO）は、239個のアミノ酸の前駆体分子として合成され；N末端の55個の残基は、インポート後に除去されるミトコンドリア標的化配列として役立つ。Smacの成熟形態は、184個のアミノ酸を含有し、溶液中においてオリゴマーとして振る舞う。Smacおよびその様々なフラグメントは、治療剤の同定のための標的としての使用が提案された。

Smacは、成熟ポリペプチドへの成熟の間にタンパク質分解によって除去されるN末端ミトコンドリア標的化配列を伴って細胞質中において合成され、次いで、ミトコンドリアの膜間腔へ標的化される。アポトーシス誘導時に、Smacは、シトクロムcと共に、ミトコンドリアから細胞質ゾル中へ放出され、ここでそれはIAPへ結合し、カスパーゼ活性化を可能にし、それによってアポトーシスに対するIAPの阻害効果を排除する。シトクロムcはApaf-1の多量体化を誘導しプロカスパーゼ-9および-3を活性化するが、Smacは多数のIAPの阻害効果を排除する。Smacは、XIAP、c-IAP1、C-IAP2、ML-IAPおよびサバイビンを含む現在まで調べられた本質的に全てのIAPと相互作用する。従って、Smacは、哺乳動物におけるアポトーシスのマスターレギュレーターであるようである。

Smacは、プロカスパーゼのタンパク質分解活性化だけでなく、成熟カスパーゼの酵素活性も促進し、これらは両方とも、IAPと物理的に相互作用するその能力に依存することが示された。X線結晶学によって、成熟Smacの最初の4つのアミノ酸（AVPI）がIAPの一部へ結合することが示された。このN末端配列は、IAPに結合しそれらの抗アポトーシス効果を遮断するために必須である。

現在、アポトーシスの欠陥が関与している疾患状態において、例えば、癌および自己免疫疾患において、IAPによって果たされる役割を妨げる化合物を同定することを目的とする創薬努力が存在する。実際に、Smacテトラペプチドの相互作用を模倣する多数のIAP阻害剤が、現在公知であり、インビトロおよびインビボにおいてアポトーシス促進活性を有する。当技術分野は、IAP阻害剤として機能し得るさらなる化合物を探し続けている。

本発明は、IAP阻害剤（Smac模倣物）、ならびにこれらの阻害剤を使用してアポトーシスを調節する治療方法を提供する。

別々にまたは下記に開示される他の態様と組み合わせて実施され得る一態様において、本発明は、式(I)の化合物を提供する：

式中、
X1およびX2は、各々独立して、O、またはSであり、
nは、0または1であり、
Rは、H、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールより選択され、
R1aおよびR1bは、各々独立して、H、アルキル、または置換アルキルより選択され、
R2は、H、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールより選択され、
R5は、H、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールより選択され、
R6は、H、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールより選択され、
R12は、Hまたはヒドロキシより選択される。

その様々な要素が別々にまたは上記および下記に開示される他の態様と組み合わせて実施され得る、別の態様において、式(I)の様々な置換基は下記の通りに定義される：
X1およびX2は、OまたはSであり、
Rは、H、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールより選択され、ここで、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択され、
R1aおよびR1bは、各々独立して、H、アルキル、または置換アルキルより選択され、ここで、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択され、
R2は、アルキル；置換基がハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリールからなる群より選択される、置換アルキル；シクロアルキル；置換基がハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択される、置換シクロアルキル；アリール；置換基がアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、ニトロ、アルキルスルホニル、およびアリールスルホニルからなる群より選択される、置換アリール；ヘテロシクロアルキル；置換基がハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択される、置換ヘテロシクロアルキル；ヘテロアリール；または置換基がハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択される、置換ヘテロアリールであり、
R5は、H；アルキル；アルキル置換基がオキソ、アミノ、アルコキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、シクロアルキル、アリール、および置換アリールからなる群より選択され、ここで、アリール置換基がアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、ニトロ、アルキルスルホニル、およびアリールスルホニルからなる群より選択される、置換アルキル；シクロアルキル；シクロアルキル置換基がハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択される、置換シクロアルキル；アリール；アリール置換基がアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、ニトロ、アルキルスルホニル、およびアリールスルホニルからなる群より選択される、置換アリール；ヘテロシクロアルキル；置換基がハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択される、置換ヘテロシクロアルキル；ヘテロアリール；または置換基がハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択される、置換ヘテロアリールより選択され、
R6は、H；アルキルスルホニル；アリールスルホニル；アルキル；置換基がハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルコキシ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、アリール、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、および、低級アルキルまたはハロゲンで置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択される、置換アルキル；アルコキシ；置換基がハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルコキシ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、アリール、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、および、低級アルキルまたはハロゲンで置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択される、置換アルコキシ；シクロアルキル；置換基がハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択される、置換シクロアルキル；アリール；置換基がアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、ニトロ、アルキルスルホニル、およびアリールスルホニルからなる群より選択される、置換アリール；ヘテロシクロアルキル；置換基がハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択される、置換ヘテロシクロアルキル；ヘテロアリール；または置換基がハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択される、置換ヘテロアリールより選択され、かつ
R12は、Hまたはヒドロキシより選択される。

その様々な要素が別々にまたは上記および下記に開示される他の態様と組み合わせて実施され得る、別の態様において、式(I)の様々な置換基は下記の通りに定義される：
Rは、H、アルキル、置換アルキル、アルケニル、または置換アルケニルより選択され、ここで、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロプロピル、アルコキシ、アミノ、およびニトロからなる群より選択され、
R1aおよびR1bは、各々独立して、H、アルキル、または置換アルキルより選択され、ここで、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロプロピル、アルコキシ、アミノ、およびニトロからなる群より選択され、
R2は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、または置換アルキルであり、ここで、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリールからなる群より選択され、
R5は、H；アルキル；アルキル置換基がオキソ、アミノ、アリール、および置換アリールからなる群より選択され、ここで、アリール置換基がアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ニトロ、アルキルスルホニル、およびアリールスルホニルからなる群より選択される、置換アルキル；アリール；アリール置換基がアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ニトロ、アルキルスルホニル、およびアリールスルホニルからなる群より選択される、置換アリール；またはヘテロシクロアルキルより選択され、
R6は、H；アルキルスルホニル；アリールスルホニル；アルキル；置換基がハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルコキシ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、アリール、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、および、低級アルキルまたはハロゲンで置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択される、置換アルキル；アルコキシ；置換基がハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルコキシ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、アリール、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、および、低級アルキルまたはハロゲンで置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択される、置換アルコキシ；シクロアルキル；置換基がハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択される、置換シクロアルキル；アリール；置換基がアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、ニトロ、アルキルスルホニル、およびアリールスルホニルからなる群より選択される、置換アリール；ヘテロシクロアルキル；置換基がハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択される、置換ヘテロシクロアルキル；ヘテロアリール；または置換基がハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択される、置換ヘテロアリールより選択され、かつ
R12は、Hまたはヒドロキシより選択される。

その様々な要素が別々にまたは上記および下記に開示される他の態様と組み合わせて実施され得る、別の態様において、式(I)の様々な置換基は下記の通りに定義される：
Rは、Hまたは低級アルキルより選択され、
R1aおよびR1bは、各々独立して、H；または、ハロゲンで置換されていてもよい低級アルキルより選択され、
R2は、H；低級アルキル；シクロアルキル；または置換低級アルキルより選択され、ここで、置換基は、ヒドロキシ、シクロアルキル、およびアルコキシからなる群より選択され、
R5は、H；アルキル；アルキル置換基がオキソ、アミノ、アリール、および置換アリールからなる群より選択され、ここで、アリール置換基がアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ニトロ、アルキルスルホニル、およびアリールスルホニルからなる群より選択される、置換アルキル；アリール；アリール置換基がアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ニトロ、アルキルスルホニル、およびアリールスルホニルからなる群より選択される、置換アリール；またはヘテロシクロアルキルより選択され、
R6は、H；低級アルキルスルホニル；アルキル；アルキル置換基がヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、および、低級アルキルまたはハロゲンで置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択される、置換アルキル；シクロアルキル；または、低級アルキルもしくはハロゲンで置換されていてもよいヘテロアリールより選択され、かつ
R12は、Hまたはヒドロキシである。

その様々な要素が別々にまたは上記および下記に開示される他の態様と組み合わせて実施され得る、さらに別の態様において、式(I)の様々な置換基は下記の通りに定義される：
X1およびX2はOであり、
Rはメチルであり、
R1aはHであり、かつR1bはメチルまたはフルオロメチルより選択され、
R2は、イソプロピル、t-ブチル、2-メトキシエチル（例えば、

）、またはシクロヘキシルより選択され、
R5は、H；アルキル；アルキル置換基がオキソ、アミノ、ヘテロシクロアルキル、および、ハロゲンで置換されていてもよいアリールからなる群より選択される、置換アルキル；シクロアルキル；アリール；またはアリール置換基がハロゲンおよびフェニルからなる群より選択される、置換アリールより選択され、
R6は、H；低級アルキルスルホニル；低級アルキル；置換基がオキソ、低級アルコキシ、アミノ、および、低級アルキルまたはハロゲンで置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択される、置換低級アルキル；シクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；またはヘテロアリールより選択され、かつ
R12は、Hまたはヒドロキシである。

その様々な要素が別々にまたは上記および下記に開示される他の態様と組み合わせて実施され得る、別の態様において、式(I)の様々な置換基は下記の通りに定義される：
X1およびX2はOである。

その様々な要素が別々にまたは上記および下記に開示される他の態様と組み合わせて実施され得る、さらに別の態様において、アミノは、式-NHR3または-NR3R4を有する基を含み、式中、R3およびR4基は同一であってもまたは異なっていてもよく、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルからなる群より選択される。

その様々な要素が別々にまたは上記および下記に開示される他の態様と組み合わせて実施され得る、別の態様において、R5は、H；フェニル、ビフェニル、フルオロフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、ベンジル、フルオロベンジル、ピロリジニルカルボニル、ピペリジルカルボニル、モルホリニルカルボニル、ベンジルカルバモイル、フェニルカルバモイル、ナフチルカルバモイル、エチルカルバモイル、n-ブチルカルバモイル、イソプロピルカルバモイル、tert-ブチルカルバモイル、シクロプロピルカルバモイル、シクロヘキシルカルバモイル、ジフェニルアミノカルボニル、またはメチル-フェニルアミノカルボニルより選択される。

その様々な要素が別々にまたは上記および下記に開示される他の態様と組み合わせて実施され得る、さらに別の態様において、R6は、H、エチル、シクロプロピル、シクロヘキシル、アセチル、tert-ブトキシカルボニル、3-メチルブチリル、2-オキソ-プロピオニル、メチルスルホニル、2-メチル-プロピルスルホニル、メチルカルバモイル、イソプロピルカルバモイル、ジメチルカルバモイルベンジルカルバモイル、テトラヒドロピラニル、またはピリミジニルより選択される。

その別々の要素が別々にまたは上記および下記に開示される他の態様と組み合わせて実施され得る、一態様において、式(I)の化合物、特にX1およびX2がOでありかつR1aがHであるもの、またはそれらの薬学的に許容される塩は、下記のような式(I-S)の絶対配置を有する（様々な置換基は、式(I)に関する全ての態様に関連して上記に示されたものと同一の定義を有する）。

その別々の要素が別々にまたは上記および下記に開示される他の態様と組み合わせて実施され得る、関連する化合物において、式(I)の化合物および薬学的に許容される塩、特にX1およびX2がOでありかつR1aがHであるものは、下記のような式(I-R)の絶対配置を有する（様々な置換基は、式(I)に関する全ての態様に関連して上記に示されたものと同一の定義を有する）。

上記および下記に示される態様の全てにおいて、二量体もまた、本発明の範囲内に包含される。単量体Smac模倣物の二量体化は、有用なSmac模倣物を提供することが示された。例えば、US7517906、US20080020986、WO200814236、WO200814238、およびWO200814240を参照のこと；これらの全ては、完全に記載されるかのように、参照により本明細書に組み入れられる。

本発明の二量体Smac模倣物は、ここに示されるような式「式(I)-L-式(I)」

または式(I-S)-L-式(I-S)または式(I-S)-L-式(I-R)を一般的に含む。

Lは、「リンカー」（L）、即ち、結合または連結基であり、それによって、2つの化学部分が、一方から他方へ共有結合によって直接的に連結されるか、または、2つの化学部分を共有結合によって連結する化学部分を介して間接的に連結され、いずれの場合においても、ホモ二量体またはヘテロ二量体が形成される。従って、リンカーは、単共有結合もしくは二重共有結合であるか、または1〜約100個の原子、典型的に1〜約30個の原子のかつ典型的に約500 MWまでの、分枝もしくは非分枝の、置換もしくは非置換の、連続した鎖、例えば、-O-、-NH-、および-S-より選択される1〜4個のヘテロ原子を有する2〜20個の原子の、置換されていてもよいアルキル、アルキレン、アルキリン（alkylyne）、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルアリールアルキル鎖である。例示的なリンカーは、例えば、US7517906、US7309792、US20080020986、WO200814236、WO200814238、およびWO200814240、US20050197403、US7589118、WO2010031171、WO2007131366、WO2007104162、およびWO2008134679に記載されており、これらの全ては、完全に記載されるかのように、参照により本明細書に組み入れられる。

例示的な-L-基としては、以下が挙げられる：
1）-C1-C10アルキル-、
2）-C2-C6アルケニル-、
3）-C2-C4アルキニル-、
4）-C3-C7シクロアルキル-、
5）-フェニル-、
6）-ビフェニル-、
7）-ヘテロアリール-、
8）-ヘテロシクリル-、
9）-C1-C6アルキル-(C2-C6アルケニル)-C1-C6アルキル-、
10）-C1-C6アルキル-(C2-C4アルキニル)-C1-C6アルキル-、
11）-C1-C6アルキル-(C3-C7シクロアルキル)-C1-C6アルキル-、
12）-C1-C6アルキル-フェニル-C1-C6アルキル-、
13）-C1-C6アルキル-ビフェニル-C1-C6アルキル-、
14）-C1-C6アルキル-ヘテロアリール-C1-C6アルキル-、
15）-C1-C6アルキル-ヘテロシクリル-C1-C6アルキル-、
16）-C1-C6アルキル-O--C1-C6アルキル-、
17）-C(O)-N-C(O)-、式中、Nは、Rxで置換されていてもよい、シクロヘキシル、フェニル、ナフチルまたはビフェニルであり、Rxは、C1-C6アルキルであるか、またはC1-C6アルキルで置換されていてもよいC6-C10アリールである、
18）-C(O)CH₂NHC(O)C(O)NHCH₂C(O)-。

さらなるリンカーについては、例えば、WO2007131366およびWO2007104162を参照のこと。

より具体的には、この態様において、本発明は、式(I)の2つの単量体の、もしくは式(I-S)の2つの単量体の、もしくは式(I-S)の1つの単量体と式(I-R)の1つの単量体との、二量体である化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、
X1およびX2は、各々独立して、OまたはSであり、
nは0または1であり、
Rは、H、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールより選択され、
R1aおよびR1bは、各々独立して、H、アルキル、または置換アルキルより選択され、
R5は、H、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールより選択され、
両方のR2基が一緒に、または両方のR6基が一緒に、2つの単量体を連結する-L-を形成し、
両方のR6基が一緒に-L-を形成する場合、各R2は、H、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールより選択され、
両方のR2基が一緒に-L-を形成する場合、各R6は、H、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールより選択され、
R12は、Hまたはヒドロキシルより選択され、かつ
Lは、単共有結合もしくは二重共有結合であるか、または1〜約100個の原子の、分枝もしくは非分枝の、置換もしくは非置換の、連続した鎖である。

その要素が別々にまたは上記および下記に開示される他の態様と組み合わせて実施され得る、他の態様において、本発明は、式(I)の2つの単量体の、もしくは式(I-S)の2つの単量体の、もしくは式(I-S)の1つの単量体と式(I-R)の1つの単量体との、二量体である化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、
X1およびX2は、OまたはSであり、
Rは、H、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールより選択され、ここで、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択され、
R1aおよびR1bは、各々独立して、H、アルキル、または置換アルキルより選択され、ここで、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択され、
R5は、H；アルキル；アルキル置換基がオキソ、アミノ、アルコキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、シクロアルキル、アリール、および置換アリールからなる群より選択され、ここで、アリール置換基は、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、ニトロ、アルキルスルホニル、およびアリールスルホニルからなる群より選択される、置換アルキル；シクロアルキル；シクロアルキル置換基がハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択される、置換シクロアルキル；アリール；アリール置換基がアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、ニトロ、アルキルスルホニル、およびアリールスルホニルからなる群より選択される、置換アリール；ヘテロシクロアルキル；置換基がハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択される、置換ヘテロシクロアルキル；ヘテロアリール；または置換基がハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択される、置換ヘテロアリールより選択され、
両方のR6基が一緒に-L-を形成する場合、各R2は、アルキル；置換基がハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリールからなる群より選択される、置換アルキル；シクロアルキル；置換基がハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択される、置換シクロアルキル；アリール；置換基がアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、ニトロ、アルキルスルホニル、およびアリールスルホニルからなる群より選択される、置換アリール；ヘテロシクロアルキル；置換基がハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択される、置換ヘテロシクロアルキル；ヘテロアリール；または置換基がハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択される、置換ヘテロアリールであり、
両方のR2基が一緒に-L-を形成する場合、各R6は、H；アルキルスルホニル；アリールスルホニル；アルキル；置換基がハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルコキシ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、アリール、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、および、低級アルキルまたはハロゲンで置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択される、置換アルキル；アルコキシ；置換基がハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルコキシ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、アリール、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、および、低級アルキルまたはハロゲンで置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択される、置換アルコキシ；シクロアルキル；置換基がハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択される、置換シクロアルキル；アリール；置換基がアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、ニトロ、アルキルスルホニル、およびアリールスルホニルからなる群より選択される、置換アリール；ヘテロシクロアルキル；置換基がハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択される、置換ヘテロシクロアルキル；ヘテロアリール；または置換基がハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択される、置換ヘテロアリールより選択され、
R12は、Hまたはヒドロキシルより選択され、かつ
Lは、単共有結合もしくは二重共有結合であるか、または1〜約100個の原子の、分枝もしくは非分枝の、置換もしくは非置換の、連続した鎖である。

その要素が別々にまたは上記および下記に開示される他の態様と組み合わせて実施され得る、他の態様において、本発明は、式(I)の2つの単量体の、もしくは式(I-S)の2つの単量体の、もしくは式(I-S)の1つの単量体と式(I-R)の1つの単量体との、二量体である化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、
Rは、H、アルキル、置換アルキル、アルケニル、または置換アルケニルより選択され、ここで、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロプロピル、アルコキシ、アミノ、およびニトロからなる群より選択され、
R1aおよびR1bは、各々独立して、H、アルキル、または置換アルキルより選択され、ここで、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロプロピル、アルコキシ、アミノ、およびニトロからなる群より選択され、
R5は、H；アルキル；アルキル置換基がオキソ、アミノ、アリール、および置換アリールからなる群より選択され、ここで、アリール置換基がアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ニトロ、アルキルスルホニル、およびアリールスルホニルからなる群より選択される、置換アルキル；アリール；アリール置換基がアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ニトロ、アルキルスルホニル、およびアリールスルホニルからなる群より選択される、置換アリール；またはヘテロシクロアルキルより選択され、
両方のR6基が一緒に-L-を形成する場合、各R2は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、または置換アルキルであり、ここで、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリールからなる群より選択され、
両方のR2基が一緒に-L-を形成する場合、各R6は、H；アルキルスルホニル；アリールスルホニル；アルキル；置換基がハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルコキシ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、アリール、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、および、低級アルキルまたはハロゲンで置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択される、置換アルキル；アルコキシ；置換基がハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルコキシ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、アリール、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、および、低級アルキルまたはハロゲンで置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択される、置換アルコキシ；シクロアルキル；置換基がハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択される、置換シクロアルキル；アリール；置換基がアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、ニトロ、アルキルスルホニル、およびアリールスルホニルからなる群より選択される、置換アリール；ヘテロシクロアルキル；置換基がハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択される、置換ヘテロシクロアルキル；ヘテロアリール；または置換基がハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択される、置換ヘテロアリールより選択され、
R12は、Hまたはヒドロキシルより選択され、かつ
Lは、単共有結合もしくは二重共有結合であるか、または1〜約100個の原子の、分枝もしくは非分枝の、置換もしくは非置換の、連続した鎖である。

その要素が別々にまたは上記および下記に開示される他の態様と組み合わせて実施され得る、他の態様において、本発明は、式(I)の2つの単量体の、もしくは式(I-S)の2つの単量体の、もしくは式(I-S)の1つの単量体と式(I-R)の1つの単量体との、二量体である化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、
X1およびX2はOであり、
Rは、Hまたは低級アルキルより選択され、
R1aおよびR1bは、各々独立して、H；または、ハロゲンで置換されていてもよい低級アルキルより選択され、
R2は、H；低級アルキル；シクロアルキル；または置換低級アルキルより選択され、ここで、置換基は、ヒドロキシ、シクロアルキル、およびアルコキシからなる群より選択され、
R5は、H；アルキル；アルキル置換基がオキソ、アミノ、アリール、および置換アリールからなる群より選択され、ここで、アリール置換基がアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ニトロ、アルキルスルホニル、およびアリールスルホニルからなる群より選択される、置換アルキル；アリール；アリール置換基がアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ニトロ、アルキルスルホニル、およびアリールスルホニルからなる群より選択される、置換アリール；またはヘテロシクロアルキルより選択され、
両方のR6基が一緒に-L-を形成し、
R12は、Hまたはヒドロキシルであり、かつ
Lは、単共有結合もしくは二重共有結合であるか、または1〜約100個の原子の、分枝もしくは非分枝の、置換もしくは非置換の、連続した鎖である。

その要素が別々にまたは上記および下記に開示される他の態様と組み合わせて実施され得る、他の態様において、本発明は、式(I)の2つの単量体の、もしくは式(I-S)の2つの単量体の、もしくは式(I-S)の1つの単量体と式(I-R)の1つの単量体との、二量体である化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、
X1およびX2はOであり、
Rはメチルであり、
R1aはHであり、かつR1bはメチルまたはフルオロメチルより選択され、
両方のR6基が一緒に-L-を形成する場合、各R2は、イソプロピル、t-ブチル、2-メトキシエチル、またはシクロヘキシルより選択され、
R5は、H；アルキル；アルキル置換基がオキソ、アミノ、ヘテロシクロアルキル、および、ハロゲンで置換されていてもよいアリールからなる群より選択される、置換アルキル；シクロアルキル；アリール；またはアリール置換基がハロゲンおよびフェニルからなる群より選択される、置換アリールより選択され、
両方のR2基が一緒に-L-を形成する場合、各R6は、H；低級アルキルスルホニル；低級アルキル；置換基がオキソ、低級アルコキシ、アミノ、および、低級アルキルまたはハロゲンで置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択される、置換低級アルキル；シクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；またはヘテロアリールより選択され、
R12は、Hまたはヒドロキシルであり、かつ
Lは、-O-、-NH-、および-S-より選択される1〜3個のヘテロ原子を有する2〜20個の原子の、置換されていてもよいアルキル、アルキレン、アルキリン、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルアリールアルキル鎖である。

その要素が別々にまたは上記および下記に開示される他の態様と組み合わせて実施され得る、他の態様において、本発明は、式(I)の2つの単量体の、もしくは式(I-S)の2つの単量体の、もしくは式(I-S)の1つの単量体と式(I-R)の1つの単量体との、二量体である化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、
X1およびX2はOであり、
Rはメチルであり、
R1aはHであり、R1bはメチルまたはフルオロメチルより選択され、
両方のR6基が一緒に-L-を形成する場合、各R2は、イソプロピル、t-ブチル、2-メトキシエチル（例えば、

）、またはシクロヘキシルより選択され、
R5は、H、フェニル、ビフェニル、フルオロフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、ベンジル、フルオロベンジル、ピロリジニルカルボニル、ピペリジルカルボニル、モルホリニルカルボニル、ベンジルカルバモイル、フェニルカルバモイル、ナフチルカルバモイル、エチルカルバモイル、n-ブチルカルバモイル、イソプロピルカルバモイル、tert-ブチルカルバモイル、シクロプロピルカルバモイル、シクロヘキシルカルバモイル、ジフェニルアミノカルボニル、またはメチル-フェニルアミノカルボニルより選択され、
両方のR2基が一緒に-L-を形成する場合、各R6は、H、エチル、シクロプロピル、シクロヘキシル、アセチル、tert-ブトキシカルボニル、3-メチルブチリル、2-オキソ-プロピオニル、メチルスルホニル、2-メチル-プロピルスルホニル、メチルカルバモイル、イソプロピルカルバモイル、ジメチルカルバモイルベンジルカルバモイル、テトラヒドロピラニル、またはピリミジニルより選択され、かつ
Lは、-C(O)CH₂NHC(O)C(O)NHCH₂C(O)-である。

その様々な要素が別々にまたは上記に開示される他の態様と組み合わせて実施され得る、さらなる他の態様において、R5は、H、

より選択される。

上述の態様の全てにおいて、前述の式によって包含される化合物の薬学的に許容される塩もまた、各々の態様に含まれる。

簡単さおよび例示目的のために、その具体的で例示的な態様を主として参照することによって、本発明の原理を説明する。さらに、下記の説明において、本発明の完全な理解を提供するために、多数の具体的な詳細を記載する。しかし、本発明は、これらの具体的な詳細に限定されることなく実施され得ることが、当業者に明らかである。他の場合において、本発明を不必要に不明確にしないために、周知の方法及び構造を詳細に説明しなかった。

定義
「アルキル」（一価）および「アルキレン」（二価）は、単独でまたは別の用語（例えば、アルコキシ）の一部として使用される場合、別段の定めがない限り、12個までの炭素原子を有する、分枝または非分枝の、飽和脂肪族炭化水素基を意味する。特定のアルキル基の例としては、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、2-メチルブチル、2,2-ジメチルプロピル、n-ヘキシル、2-メチルペンチル、2,2-ジメチルブチル、n-ヘプチル、3-ヘプチル、2-メチルヘキシルなどが挙げられるが、これらに限定されない。用語「低級」は、アルキル、アルケニルなどを修飾するために使用される場合、分枝鎖または直鎖の、1〜4個の炭素原子を意味し、従って、例えば、用語「低級アルキル」、「C₁-C₄アルキル」、および「1〜4個の炭素原子のアルキル」は、同義であり、メチル、エチル、1-プロピル、イソプロピル、1-ブチル、sec-ブチルまたはt-ブチルを意味するために交換可能に使用される。アルキレン基の例としては、メチレン、エチレン、n-プロピレン、n-ブチレン、および2-メチル-ブチレンが挙げられるが、これらに限定されない。

用語、置換アルキルは、炭化水素骨格の1つまたは複数（しばしば、4個以下）の炭素原子上の1つまたは複数の水素を置き換える置換基を有するアルキル部分を指す。このような置換基は、独立して、以下からなる群より選択される：ハロゲン（例えば、I、Br、Cl、またはF、特にフルオロ(F)）、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、メルカプト、アルコキシ（例えば、アルコキシアルキルを与えるための、C₁-C₆アルコキシ、または低級(C₁-C₄)アルコキシ、例えば、メトキシまたはエトキシ）、アリールオキシ（例えば、アリールオキシアルキルを与えるための、フェノキシ）、ニトロ、オキソ（例えば、カルボニルを形成するため）、カルボキシル（これは、実際は、単一の炭素原子上でのオキソおよびヒドロキシ置換基の組み合わせである）、カルバモイル（単一の炭素原子上でのオキソおよびアミノの置換である、NR₂C(O)-などのアミノカルボニルとしても公知）、シクロアルキル（例えば、シクロアルキルアルキル）、アリール（例えば、ベンジルまたはフェニルエチルなどのアラルキルを生じる）、ヘテロシクリルアルキル（例えば、ヘテロシクロアルキルアルキル）、ヘテロアリール（例えば、ヘテロアリールアルキル）、アルキルスルホニル（メチルスルホニルなどの低級アルキルスルホニルを含む）、アリールスルホニル（例えば、フェニルスルホニル）、および-OCF₃（ハロゲン置換アルコキシである）。本発明は、具体的にはアルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリアルキル、およびヘテロアリールを含む、これらのアルキル置換基のいくつかが、下記に提供されるそれらのそれぞれの定義の各々に関連して定義されるようにさらに置換されていてもよいことをさらに意図する。さらに、あるアルキル置換基部分は、単一の炭素原子上のこのような置換の組み合わせから生じる。例えば、エステル部分、例えば、アルコキシカルボニル、例えば、メトキシカルボニル、またはtert-ブトキシカルボニル（Boc）が、このような置換から生じる。特に、メトキシカルボニルおよびBocは、それぞれ3つの水素を置き換える、オキソ（=O）と非置換アルコキシ、例えば、メトキシ（CH₃-O）またはtert-ブトキシ（(CH₃)₃C-O-）との両方でのメチル基（-CH₃）上での置換から生じる置換アルキルである。同様に、アミド部分、例えば、アルキルアミノカルボニル、例えば、ジメチルアミノカルボニルまたはメチルアミノカルボニルは、3つの水素を置き換える、オキソ（=O）とモノ非置換アルキルアミノまたはジ非置換アルキルアミノ、例えば、ジメチルアミノ（-N-(CH₃)₂）またはメチルアミノ（-NH-(CH₃)）との両方でのメチル基（-CH₃）上での置換から生じる置換アルキルである（同様に、ジフェニルアミノカルボニルなどのアリールアミノカルボニルは、オキソ（=O）とモノ非置換アリール（フェニル）アミノとの両方でのメチル基（-CH₃）上での置換から生じる置換アルキルである）。例示的な置換アルキル基としてはさらに、シアノメチル、ニトロメチル、ヒドロキシアルキル、例えば、ヒドロキシメチル、トリチルオキシメチル、プロピオニルオキシメチル、アミノアルキル、例えば、アミノメチル、カルボキシルアルキル、例えば、カルボキシメチル、カルボキシエチル、カルボキシプロピル、2,3-ジクロロペンチル、3-ヒドロキシ-5-カルボキシヘキシル、アセチル（例えば、アルカノイル、ここで、アセチルの場合、エチル基の-CH₂部分上の2つの水素原子が、オキソ（=O）によって置き換えられている）、2-アミノプロピル、ペンタクロロブチル、トリフルオロメチル、メトキシエチル、3-ヒドロキシペンチル、4-クロロブチル、1,2-ジメチル-プロピル、ペンタフルオロエチル、アルキルオキシカルボニルメチル、アリルオキシカルボニルアミノメチル、カルバモイルオキシメチル、メトキシメチル、エトキシメチル、t-ブトキシメチル、アセトキシメチル、クロロメチル、ブロモメチル、ヨードメチル、トリフルオロメチル、6-ヒドロキシヘキシル、2,4-ジクロロ(n-ブチル)、2-アミノ(イソプロピル)、シクロアルキルカルボニル（例えば、シクロプロピルカルボニル）、および2-カルバモイルオキシエチルが挙げられる。特定の置換アルキルは、置換メチル基である。置換メチル基の例としては、ヒドロキシメチル、保護ヒドロキシメチル（例えば、テトラヒドロピラニル-オキシメチル）、アセトキシメチル、カルバモイルオキシメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、カルボキシメチル、カルボキシル（ここで、メチル上の3つの水素原子が置き換えられており、2つの水素はオキソ（=O）によって置き換えられており、他の水素はヒドロキシ（-OH）によって置き換えられている）、tert-ブトキシカルボニル（ここで、メチル上の3つの水素原子が置き換えられており、2つの水素はオキソ（=O）によって置き換えられており、他の水素はtert-ブトキシ（-O-C(CH₃)₃）によって置き換えられている）、ブロモメチル、およびヨードメチルなどの基が挙げられる。本明細書および特に特許請求の範囲がアルキルについて特定の置換基を参照する場合、その置換基は、アルキル上の置換可能な位置の1つまたは複数を潜在的に占めることができる。例えば、アルキルがフルオロ置換基を有するとの記載は、アルキル部分上での一置換、二置換、および恐らくより高い程度の置換を包含する。

用語、置換アルキレンは、炭化水素骨格の1つまたは複数（しばしば、4個以下）の炭素原子上の1つまたは複数の水素を置き換える置換基を有するアルキレン部分を指し、ここで、アルキレンは、アルキルについて上述した基で同様に置換される。

アルコキシは、-O-アルキルである。置換アルコキシは、-O-置換アルキルであり、ここで、アルコキシは、アルキルについて上述した基で同様に置換される。ある置換アルコキシは、アセトキシであり、ここで、エトキシ（例えば、--O-CH₂-CH₃）中の水素のうちの2つがオキソ（=O）によって置き換えられ、-O-C(O)-CH₃を生じ；別のものは、アラルコキシであり、ここで、アルコキシ中の水素のうちの1つがアリールによって置き換えられ、例えばベンジルオキシ；別のものは、カルバメートであり、ここで、メトキシ（例えば、-O-CH₃）上の水素のうちの2つはオキソ（=O）によって置き換えられ、他の水素はアミノ（例えば、-NH₂、-NHRまたは-NRR）によって置き換えられ、例えば、-O-C(O)-NH₂を生じる。低級アルコキシは-O-低級アルキルである。

「アルケニル」（一価）および「アルケニレン」（二価）は、単独でまたは別の用語の一部として使用される場合、別段の定めがない限り、直鎖であってもまたは分枝鎖であってもよく、少なくとも2個かつ12個までの炭素原子を有する、少なくとも1つの炭素−炭素二重結合、典型的に1または2個の炭素−炭素二重結合を含有する不飽和炭化水素基を意味する。代表的なアルケニル基としては、例として、ビニル、アリル、イソプロペニル、ブタ-2-エニル、n-ペンタ-2-エニル、およびn-ヘキサ-2-エニルが挙げられる。

用語、置換アルケニルおよび置換アルケニレンは、炭化水素骨格の1つまたは複数（しばしば、4個以下）の炭素原子上の1つまたは複数の水素を置き換える置換基を有するアルケニルおよびアルケニレン部分を指す。このような置換基は、独立して、以下からなる群より選択される：ハロ（例えば、I、Br、Cl、F）、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、アルコキシ（例えば、C₁-C₆アルコキシ）、アリールオキシ（例えば、フェノキシ）、ニトロ、メルカプト、カルボキシル、オキソ、カルバモイル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、および-OCF₃。

「アルキニル」は、別段の定めがない限り、直鎖であってもまたは分枝鎖であってもよく、少なくとも2個かつ12個までの炭素原子を有する、少なくとも1つの炭素−炭素三重結合、典型的に1個の炭素−炭素三重結合を含有する一価の不飽和炭化水素基を意味する。代表的なアルキニル基としては、例として、エチニル、プロパルギル、およびブタ-2-イニルが挙げられる。

「シクロアルキル」は、単独でまたは別の用語の一部として使用される場合、別段の定めがない限り、12個までの炭素原子を有する、飽和または部分的に不飽和の環式脂肪族炭化水素基（炭素環基）、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルを意味し、縮合シクロアルキル、例えば、1,2,3,4-テトラヒドロナフタレニル（1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル、および1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル）、インダニル（インダン-1-イル、およびインダン-2-イル）、イソインデニル（イソインデン-1-イル、イソインデン-2-イル、およびイソインデン-3-イル）、およびインデニル（インデン-1-イル、インデン-2-イル、およびインデン-3-イル）を含む、多環式をさらに含む。低級シクロアルキルは、3〜6個の炭素原子を有し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルを含む。

用語、置換シクロアルキルは、炭化水素骨格の1つまたは複数（しばしば、4個以下）の炭素原子上の1つまたは複数の水素を置き換える置換基を有するシクロアルキル部分を指す。このような置換基は、独立して、以下からなる群より選択される：ハロ（例えば、I、Br、Cl、F）、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、アルコキシ（例えば、C₁-C₆アルコキシ）、置換アルコキシ、アリールオキシ（例えば、フェノキシ）、ニトロ、メルカプト、カルボキシル、オキソ、カルバモイル、アルキル、置換アルキル、例えばトリフルオロメチル、アリール、置換アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、および-OCF₃。本明細書および特に特許請求の範囲がシクロアルキルについて特定の置換基を参照する場合、その置換基は、シクロアルキル上の置換可能な位置の1つまたは複数を潜在的に占めることができる。例えば、シクロアルキルがフルオロ置換基を有するとの記載は、シクロアルキル部分上での一置換、二置換、およびより高い程度の置換を包含する。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロナフチル、およびインダニルが挙げられる。

「アミノ」は、第1級（即ち、-NH₂）、第2級（即ち、-NHR）、および第3級（即ち、-NRR）アミンを示し、式中、R基は、同一であってもまたは異なっていてもよく、様々な部分、通常、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、または置換シクロアルキル、特に、低級アルキル、および置換フェニルを含むアリール（フェニル）より選択され得る。特定の第2級および第3級アミノは、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アラルキルアミノ、およびジアラルキルアミノである。特定の第2級および第3級アミンは、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、およびジイソプロピルアミノである。

「アリール」は、単独でまたは別の用語の一部として使用される場合、指定される数の炭素原子、または数が指定されていない場合は、6〜14個までの炭素原子を有する、縮合されているかどうかにかかわらない、芳香族炭素環式基を意味する。特定のアリール基としては、フェニル、ナフチル、ビフェニル、フェナントレニル、ナフタセニルなどが挙げられる（例えば、Lang's Handbook of Chemistry (Dean, J. A., ed) 13^th ed. Table 7-2 [1985] を参照のこと）。フェニルおよびナフチル基が一般的に好ましい。

用語、置換アリールは、芳香族炭化水素コアの1つまたは複数（通常、6個以下）の炭素原子上の1つまたは複数の水素を置き換える置換基を有するアリール部分を指す。このような置換基は、独立して、以下からなる群より選択される：ハロ（例えば、I、Br、Cl、F）、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、アルコキシ（例えば、C₁-C₆アルコキシ、特に、低級アルコキシ）、置換アルコキシ、アリールオキシ（例えば、フェノキシ）、ニトロ、メルカプト、カルボキシル、カルバモイル、アルキル、置換アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、アリール、-OCF₃、アルキルスルホニル（低級アルキルスルホニルを含む）、アリールスルホニル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリール。このような置換フェニルの例としては、モノまたはジ(ハロ)置換フェニル基、例えば、2-クロロフェニル、2-ブロモフェニル、4-クロロフェニル、2,6-ジクロロフェニル、2,5-ジクロロフェニル、3,4-ジクロロフェニル、3-クロロフェニル、3-ブロモフェニル、4-ブロモフェニル、3,4-ジブロモフェニル、3-クロロ-4-フルオロフェニル、2-フルオロフェニル；3-フルオロフェニル、4-フルオロフェニル、3,4-ジフルオロフェニル、モノまたはジ(ヒドロキシ)フェニル基、例えば、4-ヒドロキシフェニル、3-ヒドロキシフェニル、2,4-ジヒドロキシフェニル、それらの保護ヒドロキシ誘導体；ニトロフェニル基、例えば、3-または4-ニトロフェニル；シアノフェニル基、例えば、4-シアノフェニル；モノまたはジ(低級アルキル)フェニル基、例えば、4-メチルフェニル、2,4-ジメチルフェニル、2-メチルフェニル、4-(イソプロピル)フェニル、4-エチルフェニル、3-(n-プロピル)フェニル；モノまたはジ(アルコキシ)フェニル基、例えば、3,4-ジメトキシフェニル、3-メトキシ-4-ベンジルオキシフェニル、3-メトキシ-4-(1-クロロメチル)ベンジルオキシ-フェニル、3-エトキシフェニル、4-(イソプロポキシ)フェニル、4-(t-ブトキシ)フェニル、3-エトキシ-4-メトキシフェニル；3-または4-トリフルオロメチルフェニル；モノまたはジカルボキシフェニルまたは(保護カルボキシ)フェニル基、例えば、4-カルボキシフェニル；モノまたはジ(ヒドロキシメチル)フェニルまたは(保護ヒドロキシメチル)フェニル、例えば、3-(保護ヒドロキシメチル)フェニル、または3,4-ジ(ヒドロキシメチル)フェニル；モノまたはジ(アミノメチル)フェニルまたは(保護アミノメチル)フェニル、例えば、2-(アミノメチル)フェニルまたは2,4-(保護アミノメチル)フェニル；または、モノまたはジ(N-(メチルスルホニルアミノ))フェニル、例えば、3-(N-メチルスルホニルアミノ)フェニルが挙げられるが、これらに限定されない。さらに、置換基は、例えば二置換フェニル基において、同一あってもまたは異なっていてもよい；例えば、3-メチル-4-ヒドロキシフェニル、3-クロロ-4-ヒドロキシフェニル、2-メトキシ-4-ブロモフェニル、4-エチル-2-ヒドロキシフェニル、3-ヒドロキシ-4-ニトロフェニル、2-ヒドロキシ-4-クロロフェニル；同様に、置換基が異なる三置換フェニル基、例えば、3-メトキシ-4-ベンジルオキシ-6-メチルスルホニルアミノ、3-メトキシ-4-ベンジルオキシ-6-フェニルスルホニルアミノ、および置換基が異なる四置換フェニル基、例えば、3-メトキシ-4-ベンジルオキシ-5-メチル-6-フェニルスルホニルアミノ。特定の置換フェニル基は、2-クロロフェニル、2-アミノフェニル、2-ブロモフェニル、3-メトキシフェニル、3-エトキシ-フェニル、4-ベンジルオキシフェニル、4-メトキシフェニル、3-エトキシ-4-ベンジルオキシフェニル、3,4-ジエトキシフェニル、3-メトキシ-4-ベンジルオキシフェニル、3-メトキシ-4-(1-クロロメチル)ベンジルオキシ-フェニル、3-メトキシ-4-(1-クロロメチル)ベンジルオキシ-6-メチルスルホニルアミノフェニル基である。本明細書および特に特許請求の範囲がアリールについて特定の置換基を参照する場合、その置換基は、アリール上の置換可能な位置の1つまたは複数を潜在的に占めることができる。例えば、アリールがフルオロ置換基を有するとの記載は、アリール部分上での一置換、二置換、三置換、四置換、およびより高い程度の置換を包含する。縮合アリール環もまた、本明細書に特定される置換基で、例えば、1、2または3個の置換基で、置換アルキル基と同一の様式で、置換され得る。用語、アリールおよび置換アリールは、芳香族環が飽和または部分的に不飽和の脂肪族環へ縮合されている部分を含まない。

アリールオキシは、-O-アリールである。置換アリールオキシは、-O-置換アリールであり、ここで、好適な置換基は、置換アリールについて記載されるものである。

「ヘテロ環式基」、「ヘテロ環式」、「ヘテロ環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクロアルキル」または「ヘテロシクロ」は、単独でおよび複合基中の部分として使用される場合、交換可能に使用され、指定される数の原子、または数が具体的には指定されていない場合は5〜約14個の原子を有する、単環式、二環式、または三環式の、飽和または不飽和の、非芳香族ヘテロ原子含有環系を指し、ここで、環原子は、炭素および少なくとも1つのヘテロ原子、通常、4個以下のヘテロ原子（即ち、窒素、硫黄または酸素）である。上記のヘテロ環式環のいずれかが芳香族環（即ち、アリール（例えば、ベンゼン）またはヘテロアリール環）へ縮合されている二環式基が、定義に含まれる。ヘテロシクロアルキルは、必要に応じて、環炭素または環ヘテロ原子のいずれかを介して構造へ結合され得る。特定の態様において、基は、1〜4個のヘテロ原子を組み入れる。典型的に、5員環は、0〜1個の二重結合を有し、6または7員環は、0〜2個の二重結合を有し、窒素または硫黄ヘテロ原子は、酸化されていてもよく（例えば、SO、SO₂）、窒素ヘテロ原子は、四級化されていてもよい。特定の非置換非芳香族ヘテロ環としては、モルホリニル（モルホリノ）、ピロリジニル、オキシラニル、インドリニル（例えば、2,3-ジヒドロインドリル）、イソインドリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、2,3-ジヒドロフラニル、2H-ピラニル、テトラヒドロピラニル、アジリジニル、アゼチジニル、1-メチル-2-ピロリル、ピペラジニル、およびピペリジニルが挙げられる。

用語、置換ヘテロシクロアルキルは、ヘテロシクロアルキル骨格の1つまたは複数（通常、6個以下）の原子上の1つまたは複数の水素を置き換える置換基を有するヘテロシクロアルキル部分を指す。このような置換基は、独立して、以下からなる群より選択される：ハロ（例えば、I、Br、Cl、F）、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、アルコキシ（例えば、C₁-C₆アルコキシ）、置換アルコキシ、アリールオキシ（例えば、フェノキシ）、ニトロ、カルボキシル、オキソ、カルバモイル、アルキル、置換アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、-OCF₃、アリール、置換アリール、アルキルスルホニル（低級アルキルスルホニルを含む）、およびアリールスルホニル。本明細書および特に特許請求の範囲がヘテロシクロアルキルについて特定の置換基を参照する場合、その置換基は、ヘテロシクロアルキル上の置換可能な位置の1つまたは複数を潜在的に占めることができる。例えば、ヘテロシクロアルキルがフルオロ置換基を有するとの記載は、ヘテロシクロアルキル部分上での一置換、二置換、三置換、四置換、およびより高い程度の置換を包含する。

「ヘテロアリール」は、単独でおよび複合基中の部分として使用される場合、指定される数の原子を有し、または数が具体的には指定されていない場合は、少なくとも1つの環が5、6または7員環であり、原子の総数が5〜約14個であり、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する、単環式、二環式、または三環式の芳香族環を指す（Lang's Handbook of Chemistry、上記を参照のこと）。上記のヘテロアリール環のいずれかがベンゼン環へ縮合されている二環式基が、定義に含まれる。ヘテロアリールは、必要に応じて、環炭素または環ヘテロ原子のいずれかを介して構造へ結合され得る。以下の環系は、用語「ヘテロアリール」によって示されるヘテロアリール基の例である：チエニル（あるいはチオフェニルと呼ばれる）、フリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、チアトリアゾリル、オキサトリアゾリル、ピリジル、ピリミジニル（例えば、ピリミジン-2-イル）、ピラジニル、ピリダジニル、チアジニル、オキサジニル、トリアジニル、チアジアジニル、オキサジアジニル、ジチアジニル、ジオキサジニル、オキサチアジニル、テトラジニル、チアトリアジニル、オキサトリアジニル、ジチアジアジニル、イミダゾリニル、ジヒドロピリミジル、テトラヒドロピリミジル、テトラゾロ[1,5-b]ピリダジニル、およびプリニル、ならびに、ベンゾ縮合誘導体、例えばベンゾオキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、インドリル、ナフチリジン、ピリドピリミジン、フタラジニル、キノリル、イソキノリル、およびキナゾリニル。

用語、置換ヘテロアリールは、ヘテロアリール骨格の1つまたは複数（通常、6個以下）の原子上の1つまたは複数の水素を置き換える置換基を有するヘテロアリール部分（例えば、上述のもの）を指す。このような置換基は、独立して、以下からなる群より選択される：ハロ（例えば、I、Br、Cl、F）、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、アルコキシ（例えば、C₁-C₆アルコキシ）、アリールオキシ（例えば、フェノキシ）、ニトロ、メルカプト、カルボキシル、カルバモイル、アルキル、置換アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、-OCF₃、アリール、置換アリール、アルキルスルホニル（低級アルキルスルホニルを含む）、およびアリールスルホニル。本明細書および特に特許請求の範囲がヘテロアリールについて特定の置換基を参照する場合、その置換基は、ヘテロアリール上の置換可能な位置の1つまたは複数を潜在的に占めることができる。例えば、ヘテロアリールがフルオロ置換基を有するとの記載は、ヘテロアリール部分上での一置換、二置換、三置換、四置換、およびより高い程度の置換を包含する。

特定の「ヘテロアリール」（「置換ヘテロアリール」を含む）としては、以下が挙げられる：1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン、1,3-チアゾール-2-イル、4-(カルボキシメチル)-5-メチル-1,3-チアゾール-2-イル、1,2,4-チアジアゾール-5-イル、3-メチル-1,2,4-チアジアゾール-5-イル、1,3,4-トリアゾール-5-イル、2-メチル-1,3,4-トリアゾール-5-イル、2-ヒドロキシ-1,3,4-トリアゾール-5-イル、2-カルボキシ-4-メチル-1,3,4-トリアゾール-5-イル、1,3-オキサゾール-2-イル、1,3,4-オキサジアゾール-5-イル、2-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-5-イル、2-(ヒドロキシメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-5-イル、1,2,4-オキサジアゾール-5-イル、1,3,4-チアジアゾール-5-イル、2-チオール-1,3,4-チアジアゾール-5-イル、2-(メチルチオ)-1,3,4-チアジアゾール-5-イル、2-アミノ-1,3,4-チアジアゾール-5-イル、1H-テトラゾール-5-イル、1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル、1-(1-(ジメチルアミノ)エタ-2-イル)-1H-テトラゾール-5-イル、1-(カルボキシメチル)-1H-テトラゾール-5-イル、1-(メチルスルホン酸)-1H-テトラゾール-5-イル、2-メチル-1H-テトラゾール-5-イル、1,2,3-トリアゾール-5-イル、1-メチル-1,2,3-トリアゾール-5-イル、2-メチル-1,2,3-トリアゾール-5-イル、4-メチル-1,2,3-トリアゾール-5-イル、ピリド-2-イルN-オキシド、6-メトキシ-2-(n-オキシド)-ピリダゾ-3-イル、6-ヒドロキシピリダゾ-3-イル、1-メチルピリド-2-イル、1-メチルピリド-4-イル、2-ヒドロキシピリミド-4-イル、1,4,5,6-テトラヒドロ-5,6-ジオキソ-4-メチル-as-トリアジン-3-イル、1,4,5,6-テトラヒドロ-4-(ホルミルメチル)-5,6-ジオキソ-as-トリアジン-3-イル、2,5-ジヒドロ-5-オキソ-6-ヒドロキシ-asトリアジン-3-イル、2,5-ジヒドロ-5-オキソ-6-ヒドロキシ-as-トリアジン-3-イル、2,5-ジヒドロ-5-オキソ-6-ヒドロキシ-2-メチル-asトリアジン-3-イル、2,5-ジヒドロ-5-オキソ-6-ヒドロキシ-2-メチル-as-トリアジン-3-イル、2,5-ジヒドロ-5-オキソ-6-メトキシ-2-メチル-as-トリアジン-3-イル、2,5-ジヒドロ-5-オキソ-as-トリアジン-3-イル、2,5-ジヒドロ-5-オキソ-2-メチル-as-トリアジン-3-イル、2,5-ジヒドロ-5-オキソ-2,6-ジメチル-as-トリアジン-3-イル、テトラゾロ[1,5-b]ピリダジン-6-イル、8-アミノテトラゾロ[1,5-b]-ピリダジン-6-イル、キノール-2-イル、キノール-3-イル、キノール-4-イル、キノール-5-イル、キノール-6-イル、キノール-8-イル、2-メチル-キノール-4-イル、6-フルオロ-キノール-4-イル、2-メチル,8-フルオロ-キノール-4-イル、イソキノール-5-イル、イソキノール-8-イル、イソキノール-1-イル、およびキナゾリン-4-イル。「ヘテロアリール」の代替の基としては以下が挙げられる：5-メチル-2-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル、4-(カルボキシメチル)-5-メチル-1,3-チアゾール-2-イル、1,3,4-トリアゾール-5-イル、2-メチル-1,3,4-トリアゾール-5-イル、1H-テトラゾール-5-イル、1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル、1-(1-(ジメチルアミノ)エタ-2-イル)-1H-テトラゾール-5-イル、1-(カルボキシメチル)-1H-テトラゾール-5-イル、1-(メチルスルホン酸)-1H-テトラゾール-5-イル、1,2,3-トリアゾール-5-イル、1,4,5,6-テトラヒドロ-5,6-ジオキソ-4-メチル-as-トリアジン-3-イル、1,4,5,6-テトラヒドロ-4-(2-ホルミルメチル)-5,6-ジオキソ-as-トリアジン-3-イル、2,5-ジヒドロ-5-オキソ-6-ヒドロキシ-2-メチル-as-トリアジン-3-イル、2,5-ジヒドロ-5-オキソ-6-ヒドロキシ-2-メチル-as-トリアジン-3-イル、テトラゾロ[1,5-b]ピリダジン-6-イル、および8-アミノテトラゾロ[1,5-b]ピリダジン-6-イル。

「IAP阻害剤」または「IAPアンタゴニスト」は、（1）例えばカスパーゼタンパク質へのIAPタンパク質の結合を減少させるまたは防止することによって、カスパーゼタンパク質へのIAPタンパク質の結合を含む、IAPタンパク質の生理学的機能を妨げる化合物、または（2）IAPタンパク質によるアポトーシスの阻害を減少させるまたは防止する化合物、または（3）Smacのアミノ末端部分の結合と同様の様式でIAP BIRドメインへ結合する化合物、または（4）前述の機能のいずれか2つまたは3つ全てを有する化合物を意味する。

本明細書において使用される場合、用語「薬学的に許容される」、「生理学的に許容される」およびそれらの文法的変形物は、組成物、賦形剤、担体、希釈剤、および試薬を参照する場合、交換可能に使用され、その物質が被験体または患者、特にヒト患者へ投与され得ることを示す。

「薬学的に許容される塩」は、酸付加塩および塩基付加塩の両方を含む。

「薬学的に許容される酸付加塩」は、関連の遊離塩基の生物学的効果および必須の性質を保持し、生物学的にまたは他の点で有害ではなく、無機酸を用いておよび有機酸を用いて形成される、非毒性塩を指す。塩基性化合物の酸付加塩は、従来の方法で化合物の遊離塩基形態と十分な量の所望の酸とを接触させて塩を生成することによって作製される。遊離塩基形態は、従来の方法で塩形態と塩基とを接触させて遊離塩基を単離することによって再生され得る。遊離塩基形態は、一般的に、極性溶媒中での溶解度などの特定の物性の点でそれらのそれぞれの塩形態と多少相違する。

「薬学的に許容される塩基付加塩」は、関連の遊離酸の生物学的効果および必須の性質を保持し、生物学的にまたは他の点で有害ではなく、金属またはアミン、例えば、アルカリおよびアルカリ土類金属水酸化物を用いてまたは有機アミンを用いて形成される、非毒性塩を指す。酸性化合物の塩基付加塩は、従来の方法で遊離酸形態と十分な量の所望の塩基とを接触させて塩を生成することによって作製される。遊離酸形態は、従来の方法で塩形態と酸とを接触させて遊離酸を単離することによって再生され得る。遊離酸形態は、通常、極性溶媒中での溶解度などの特定の物性の点でそれらのそれぞれの塩形態と多少相違する。

用語「治療すること」、「治療する」または「治療」などは、予防的（preventative）（例えば、予防的（prophylactic））および待期的療法を含む。

本明細書において使用される場合、「被験体」または「患者」は、ヒト、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、トリ、サル、ウサギ、ラット、およびマウスを含むが、こられに限定されない、動物または哺乳動物を指す。

本明細書において使用される場合、用語「治療的な」は、患者の望まれない状態または疾患の1つまたは複数の症状の、改善、予防、好転、または発症の遅延を指す。本発明の態様は、アポトーシス、従って細胞死を促進することによる治療的処置に関する。

用語「治療有効量」または「有効量」は、本明細書において使用される場合、特定の被験体または被験体集団における治療のために単独でまたは別の薬学的薬剤と併用して投与されると、治療される疾患の1つまたは複数の症状（symtom）を、抑制する、停止させる、改善する、弱める、その発症を遅らせる、または好転させるに十分な、しばしば薬学的組成物の一部としての、化合物またはその薬学的に許容される塩の量を意味する。例えばヒトまたは他の哺乳動物において、治療有効量は、実験室または臨床設定において実験的に決定され得るか、または治療される特定の疾患および被験体について、米国食品医薬品局または等価の外国機関のガイドラインによって要求される量であり得る。

用語「賦形剤」は、製剤および／または患者への投与に典型的に含まれる、医薬品有効成分（API）以外の、薬学的に許容される添加剤、担体、希釈剤、アジュバント、または他の成分を意味する。

発明の詳細な説明
Smac模倣物である、本発明のIAP結合化合物は、細胞のアポトーシスを増強することができることが、本発明に従って実証された。

本発明の化合物は、それらの遊離塩基もしくは遊離酸形態でまたはそれらの薬学的に許容される塩の形態で使用され得る。本発明の実施において、それらの遊離塩基または遊離酸形態の本発明の化合物は、一般的に、1000以下の分子量、最もしばしば800以下の分子量、しばしば600以下の分子量を有する。

下記の作製およびスキームは、本発明の化合物の合成を例示する。これらのスキームにわたっておよび本出願において一般的に使用される略語を、下記の表に示す。

^＊文脈に応じて、当業者に明らかである、一般に受け入れられている慣習であるように、空いている末端結合は、メチル基を示すか、またはラジカルについての別の構造への結合点を示すために使用され得る。

下記の実験において報告されるNMRデータについての略語は、以下の通りである：s＝一重線、d＝二重線、t＝三重線、q＝四重線、m＝多重線、dd＝二重線の二重線、ddd＝二重線の二重線の二重線、dt＝三重線の二重線、app＝見かけの、br＝ブロード、δは化学シフトを示し；JおよびJ_CFは、ヘルツで測定されるNMR結合定数を示す。

XIAP BIR-3へのまたはcIAP-1 BIR-3への本発明の化合物の結合親和性（範囲として下記に報告する通り）を、蛍光発生基質として蛍光標識ペプチドAbuRPF-K(5-Fam)-NH₂を使用して、Nikolovska-Coleska, Z.ら（Analytical Biochemistry (2004), vol. 332:261-273；参照により本明細書に組み入れられる）によって実質的に記載される通りに測定した。化合物の結合親和性をK_D値（μM）として報告する。簡単に記載すると、様々な濃度のテストペプチドを、100 mg/mlウシg-グロブリンを含有する0.1Mリン酸カリウム緩衝液（pH 7.5）100 mL中において、RTで15分間、5 nMの蛍光標識ペプチド（即ち、突然変異N末端Smacペプチド−AbuRPF-K(5-Fam)-NH₂）および40 nMのそれぞれのIAP BIR3と混合した。インキュベーションに続いて、偏光値（mP）を、485 nm励起フィルターおよび520 nm発光フィルターを使用してVictor2V（PerkinElmer Life Sciences製）において測定した。報告される結合親和性（K_D値）は範囲として与えられる（A＝＜0.1μM、B＝0.1μM〜1μM、C＝＞1μM〜10μM、D＝＞10μM）。

本発明の化合物をまた、卵巣癌細胞株、SK-OV-3の増殖を阻害する能力について試験した。細胞増殖を測定するために以前使用された公知のアッセイ（Hansen, M. B., Nielsen, S. E., and Berg, K. (1989) J. Immunol. Methods 119, 203-210に記載される通り；参照によりその全体が本明細書に組み入れられる）を使用した。簡単に記載すると、SK-OV-3細胞を、10％胎仔血清アルブミン（5,000／ウェル）を含有するMcCoy培地中において96-ウェルプレートに接種し、37℃で一晩インキュベートする。翌日、テスト化合物を様々な濃度（0.003〜10μM）で添加し、プレートを37℃でさらに72時間インキュベートする。このインキュベーション時間は、試験した種々の化合物の阻害効果の測定に最適であると考えた。50マイクロリットルの5mg/mL MTT試薬を各ウェルへ添加し、プレートを37℃でさらに3時間インキュベートする。3時間インキュベーション期間の終了時に、50マイクロリットルのDMSOを各ウェルへ添加し、細胞を溶解し、ウェルの光学密度（OD）を535 nmにてマイクロプレートリーダー（Victor² 1420、Wallac, Finland）で測定する。細胞生存（CS）を下記の等式を使用して計算した。
CS＝（OD処理ウェル／平均ODコントロールウェル）×100％
CC₅₀（下記の表に報告する）は、50％細胞生存（CS）を生じさせる薬物濃度と定義され、GraphPad Prismを使用して用量応答曲線が50％CSポイントと交差するポイントを計算することによって導き出される。報告されるCC₅₀値は範囲として与えられる（A＝＜0.1μM、B＝0.1μM〜1μM、C＝＞1μM〜10μM、D＝＞10μM）。

4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-2-(2-ニトロ-ビニル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(2)：0℃のDMSO(60 mL)およびCH₂Cl₂(300 mL)中の1(25.8 g, 77. 8 mmol；Rosen, T., et al. J. Med. Chem. 1988, 31, 1598-1611を参照のこと)の溶液へ、Et₃N(54 mL, 389.1 mmol)およびSO₃・ピリジン複合体(49.5 g, 311.2 mmol)を添加した。次いで、反応混合物を0℃で2時間撹拌した。反応の完了時に、混合物をEtOAcで希釈し、希HCl水溶液および塩水で連続的に洗浄し、濃縮した。得られた残留物を1:1 Et₂O/ヘキサンに溶解し、1M HClおよび塩水で連続的に洗浄し、残りのDMSOを除去した。有機抽出物を無水Na₂SO₄で乾燥し、濾過し、濃縮し、所望のプロリナール(25.4 g, 99%)を淡黄色オイルとして得、これをさらに精製することなく使用した。

0℃のCH₃NO₂(128 mL)中のプロリナール(25.4 g, 77.1 mmol)の溶液へ、Et₃N(10 mL)を添加した。次いで、反応混合物をさらに17時間撹拌し、周囲温度へ徐々に加温した。反応混合物を濃縮し、残留物をトルエンから2回濃縮し、残りの水を除去した。粗製アルコール(29.8 g, 99%)をさらに精製することなく使用した。

-78℃のCH₂Cl₂(400 mL)中のアルコール(29.8 g, 76.4 mmol)およびEt₃N(42.6 mL, 305.9 mmol)の溶液へ、CH₂Cl₂中のSOCl₂(7.2 mL, 99.4 mmol)の溶液を1時間にわたって滴下し、その時間の間、反応混合物は褐色かつ不均質になった。次いで、反応混合物をさらに15分間撹拌し、その後、それを濃縮し、褐色残留物を形成した。残留物を10% EtOAc/ヘキサン中においてスラリー化し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(10-15% EtOAc/ヘキサン)によって精製し、2(15.1 g, 53%)を橙色固体として得た。

4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-2-(2-ニトロ-エチル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(3)：1L丸底フラスコにTHF(300 mL)中のNaBH₄(3.2 g, 84.5 mmol)を加え、次いで、-20℃へ冷却した。水(50 mL)を反応混合物へ添加し、続いて、THF(50 mL)中の2(6.3 g, 16.9 mmol)を1時間にわたって滴下した。さらに30分後、冷たい反応混合物を、1M HCl(60 mL)を注意深く添加することによってクエンチした。次いで、反応混合物をEtOAcで希釈した。有機相を1M HClおよび塩水で連続的に洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(4:1 ヘキサン/EtOAc)によってクロマトグラフィー処理し、5.9 g(93%)の3を得た。

2-(2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-エチル)-4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(4)：500 mL Parrボトルに無水EtOH(50 mL)中の3(5.9 g, 15.7 mmol)を加えた。ラネーニッケル(〜1 mL, H₂O中2400 Niスラリー)を添加し、不均質反応混合物を55 PSI水素圧で振盪した。1時間後、触媒を濾過によって除去し、固体をMeOH/EtOAc/水で洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、残留物をEtOAcに溶解した。有機溶液を塩水で洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥し、濾過し、濃縮し、5.59 gの粗製アミンを得、これをさらに精製することなく使用した。

粗製アミンをDCM(100 mL)に溶解し、0℃へ冷却した。Cbz-Cl(2.95 g, 17.3 mmol)を添加し、反応混合物を周囲温度へ徐々に加温した。16時間後、反応混合物をDCMで希釈し、1M HClおよび塩水で連続的に洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し(9:1→4:1 ヘキサン/EtOAc)、5.9 g(78%, 2工程)の4を得た。

2-(2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-エチル)-4-ヒドロキシ-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(5)：無水THF(100 mL)中に4(5.9 g, 12.5 mmol)を含有する溶液を0℃へ冷却した。TBAF(1M/THF, 14 mL, 14.0 mmol)を一度に添加した。5時間後、反応混合物をEtOAcで希釈し、1M HClおよび塩水で連続的に洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し(1:1→1:3 ヘキサン/EtOAc)、4.1 g(91%)の5を得た。

2-(2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-エチル)-4-オキソ-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(6)：DCM(100 mL)およびDMSO(20 mL)中に5(10.2 g, 28.0 mmol)を含有する溶液を0℃へ冷却した。次いで、TEA(14.1 g, 140 mmol)およびSO₃・ピリジン複合体(17.9 g, 112 mmol)を添加し、混合物を均質になるまで撹拌し（およそ45分）、次いで、周囲温度へ加温した。3時間後、反応混合物を水(200 mL)およびジエチルエーテル(500 mL)で希釈した。層を分離し、有機相を1N HCl、水、NaHCO₃水溶液、水、および塩水で連続的に洗浄し、次いで、無水Na₂SO₄で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し(2:1→1:1 ヘキサン/EtOAc)、9.34 g(92%)の6を淡黄色オイルとして得た。

2-(2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-エチル)-4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-2,5-ジヒドロ-ピロール-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(7)：THF(10 mL)中に6(400 mg, 1.10 mmol)を含有する予め冷却した（-78℃）溶液へ、1M NaHMDS/THF(2.43 mL)を滴下様式で添加した。45分後、THF(5 mL)中にTBSCl(348 mg, 2.31 mmol)を含有する溶液を不均質反応混合物へ添加した。30分後、均質反応混合物をNH₄Cl飽和水溶液でクエンチした。溶液をEtOAcで希釈し、層を分離した。有機相を塩水で洗浄し、次いで、無水Na₂SO₄で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し(4:1 ヘキサン/EtOAc)、440 mg(83%)の7を白色フォームとして得た。

2-(2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-エチル)-4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(8)：無水THF(15 mL)中に7(440 mg, 0.92 mmol)を含有する溶液を-30℃へ冷却した。ボラン(1M/THF, 3.68 mL)を滴下した。10分後、反応混合物を0℃へ徐々に加温し、この時点で、TLC分析は、7の完全な消費を明らかにした。反応混合物を-10℃へ再冷却し、1M NaOH(2.6 mL)を添加し、続いて、35％過酸化水素(0.73 mL)を添加した。次いで、反応混合物を0℃へ加温した。1時間後、反応混合物をNa₂S₂O₃飽和水溶液の添加によってクエンチし、生成物をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を水および塩水で連続的に洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し(4:1 ヘキサン/EtOAc)、250 mg(55%)の8を得た。

2-(2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-エチル)-4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-3-メタンスルホニルオキシ-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(9)：DCM(15 mL)中に粗製8(500 mg, 1.01 mmol)を含有する溶液を0℃へ冷却した。DIPEA(261 mg, 2.02 mmol)を添加し、続いて、MsCl(117 mg, 1.02 mmol)およびDMAP(13 mg, 0.1 mmol)を添加した。2時間後、反応混合物を周囲温度へ加温し、DCMで希釈し、1M HClおよび塩水で連続的に洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥し、濾過し、濃縮し、578 mg(定量的（quant.）)の粗製9を黄褐色フォームとして得、これをさらに精製することなく使用した。

3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1,4-ジカルボン酸4-ベンジルエステル1-tert-ブチルエステル(10)：500 mL Parrボトルに、試薬等級MeOH(50 mL)中の粗製9(5.6 g, 9.78 mmol)および10％炭素担持Pd(2 g)を加えた。緩やかなH₂流を反応混合物にバブリングしながら、混合物をH₂のバルーン下で撹拌した。3時間後、触媒をセライト（登録商標）での濾過によって除去し、固体をEtOH(100 mL)で洗浄した。

粗製アミンを含有する上記の濾液へ、NaOAc(1.66 g, 20 mmol)を添加し、混合物を濃縮し、MeOHを除去した。予熱した(85〜90℃)油浴中へ浸漬した。20分後、反応混合物を周囲温度へ冷却し、次いで、真空下で濃縮した。粗製残留物をEtOAc(100 mL)に溶解し、NaHCO₃水溶液および塩水で連続的に洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥し、濾過し、濃縮し、2.4 gの粗製二環式アミンを得、これをさらに精製することなく使用した。

DCM(50 mL)に粗製二環式アミン(2.4 g, 7.12 mmol)を含有する溶液を0℃へ冷却した。DIPEA(1.85 g, 14.3 mmol)、続いてCbz-Cl(1.45 g, 8.51 mmol)を添加し、反応混合物を周囲温度へ加温した。1時間後、反応混合物をEtOAc(300 mL)で希釈し、1N HCl、水、NaHCO₃水溶液、および塩水で連続的に洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し(10:1→2:1 ヘキサン/EtOAc)、2.9 g(63%, 3工程)の10を無色オイルとして得た。

3-ヒドロキシ-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1,4-ジカルボン酸4-ベンジルエステル1-tert-ブチルエステル(11)：THF(10 mL)中に10(868 mg, 1.8 mmol)を含有する溶液を0℃へ冷却した。HF・ピリジン試薬(1 mL, 36 mmol)を添加し、反応混合物を周囲温度へ加温した。16時間後、反応混合物をEtOAcで希釈し、水、NaHCO₃水溶液、水、および塩水で連続的に洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し(1:1 ヘキサン/EtOAc)、600 mg(90%)の11を得た。

3-フェノキシ-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1,4-ジカルボン酸4-ベンジルエステル1-tert-ブチルエステル(12)：THF(10 mL)中の11(600 mg, 1.65 mmol)の溶液へ、フェノール(186 mg, 1.98 mmol)およびPh₃P(520 mg, 1.98 mmol)を添加した。次いで、DIAD(459 mg, 2.31 mmol)を添加し、反応混合物を予熱した(75℃)油浴中に浸漬した。16時間後、反応混合物を真空下で濃縮し、残留物をシリカゲルのショートカラムに通した(4:1 ヘキサン/EtOAc)。次いで、粗生成物を逆相HPLCによって精製し(2"Dynamax（登録商標）C18、30分にわたって10-70% ACN／0.1% HOAc含有水；フロー：40 mL/分)、340 mg(46%)の12を白色固体として得た。

3-フェノキシ-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(13)：500 mL Parrボトルに、試薬等級MeOH(10 mL)中の粗製12(370 mg, 0.84 mmol)および5%炭素担持Pd(50 mg)を加えた。混合物を50 PSI H₂へ加圧し、次いで1時間振盪した。触媒をセライト（登録商標）での濾過によって除去し、固体をMeOHおよびEtOAcで洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、256 mg(定量的)の13を得、これをさらに精製することなく使用した。

4-(2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-3-フェノキシ-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(14)：無水NMP(3 mL)中にCbz-Val-OH(233 mg, 0.92 mmol)および粗製13(256 mg, 0.84 mmol)を含有する溶液を0℃へ冷却した。HATU(352 mg, 0.93 mmol)およびDIPEA(125 mg, 1.01 mmol)を添加し、反応混合物を周囲温度へ徐々に加温した。16時間後、反応混合物をジエチルエーテルおよびEtOAc(1:4)で希釈し、1M HCl、NaHCO₃水溶液、水、および塩水で連続的に洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し(4:1 ヘキサン/EtOAc)、410 mg(90%)の14を白色固体として得た。

4-(2-アミノ-3-メチル-ブチリル)-3-フェノキシ-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(15)：500 mL Parrボトルに、試薬等級MeOH(10 mL)中の粗製14(410 mg, 0.76 mmol)および10％炭素担持Pd(50 mg)を加えた。混合物を50 PSI H₂へ加圧し、次いで、2時間振盪した。触媒をセライト（登録商標）での濾過によって除去し、固体をMeOHおよびEtOAcで洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、307 mg(定量的)の15を得、これをさらに精製することなく使用した。

4-{2-[2-(ベンジルオキシカルボニル-メチル-アミノ)-プロピオニルアミノ]-3-メチル-ブチリル}-3-フェノキシ-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(16)：無水NMP(3 mL)中にCbz-N(Me)Ala-OH(196 mg, 0.83 mmol)および粗製15(307 mg, 0.76 mmol)を含有する溶液を0℃へ冷却した。HATU(315 mg, 0.83 mmol)およびDIPEA(118 mg, 0.91 mmol)を添加し、反応混合物を周囲温度へ徐々に加温した。16時間後、反応混合物をジエチルエーテルおよびEtOAc(1:4)で希釈し、1M HCl、NaHCO₃水溶液、水、および塩水で連続的に洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥し、濾過し、濃縮し、420 mg(88%)の粗製16を得、これをさらに精製することなく使用した。

4-[3-メチル-2-(2-メチルアミノ-プロピオニルアミノ)-ブチリル]-3-フェノキシ-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(17)：500 mL Parrボトルに、試薬等級MeOH(3 mL)中の粗製16(50 mg, 0.08 mmol)および10％炭素担持Pd(50 mg)を加えた。混合物を50 PSI H₂へ加圧し、次いで2時間振盪した。触媒をセライト（登録商標）での濾過によって除去し、固体をMeOHおよびEtOAcで洗浄した。濾液を真空下で濃縮した。粗生成物をRP-HPLCによって精製し(2"Dynamax（登録商標）C18、30分にわたって10-70% ACN／0.1% HOAc含有水；フロー：40 mL/分)、20 mg(51%)の17を凍結乾燥後に得た。

メチル-{1-[2-メチル-1-(6-フェノキシ-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1-カルボニル)-プロピルカルバモイル]-エチル}-カルバミン酸ベンジルエステル(18)：DCM(10 mL)中に16(370 mg, 0.59 mmol)を含有する溶液へ、0℃でTFA(4 mL)を添加した。1時間後、反応混合物をDCMで希釈し、得られた有機溶液をNaHCO₃飽和水溶液および塩水で連続的に洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥し、濾過し、濃縮し、粗製18を得、これをさらに精製することなく使用した。

N-[1-(4-アセチル-6-フェノキシ-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1-カルボニル)-2-メチル-プロピル]-2-メチルアミノ-プロピオンアミド(19)：DCM(3 mL)中に18(150 mg, 0.28 mmol)を含有する溶液を0℃へ冷却した。TEA(57 mg, 0.57 mmol)およびAc₂O(34 mg, 0.36 mmol)を添加し、続いてDMAP(4 mg, 0.03 mmol)を添加した。30分後、反応混合物をDCMで希釈し、1M HClおよび塩水で連続的に洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥し、濾過し、濃縮し、粗製アセトアミドを得、これをさらに精製することなく使用した。質量スペクトル, m/z [565] (M + H)+。

500 mL Parrボトルに、試薬等級MeOH(5 mL)中の粗製アセトアミド(0.28 mmol)および10％炭素担持Pd(50 mg)を加えた。混合物を50 PSI H₂へ加圧し、次いで90分間振盪した。触媒をセライト（登録商標）での濾過によって除去し、固体をMeOHおよびEtOAcで洗浄した。濾液を真空下で濃縮した。粗生成物をRP-HPLCによって精製し(2"Dynamax（登録商標）C18、30分にわたって10-70% ACN／0.1% HOAc含有水；フロー：40 mL/分)、77 mg(62%)の19を凍結乾燥後に得た。

N-[1-(4-メタンスルホニル-6-フェノキシ-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1-カルボニル)-2-メチル-プロピル]-2-メチルアミノ-プロピオンアミド(20)：DCM(3 mL)中に18(150 mg, 0.28 mmol)を含有する溶液を0℃へ冷却した。DIPEA(74 mg, 0.57 mmol)およびDMAP(4 mg, 0.03 mmol)を添加し、続いてMsCl(36 mg, 0.32 mmol)を添加した。1時間後、反応混合物を周囲温度へ加温し、DCMで希釈し、1M HClおよび塩水で連続的に洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥し、濾過し、濃縮し、粗製スルホンアミドを得、これをさらに精製することなく使用した。質量スペクトル, m/z [601] (M + H)+。

500 mL Parrボトルに、試薬等級MeOH(5 mL)中の粗製スルホンアミド(0.28 mmol)および10％炭素担持Pd(50 mg)を加えた。混合物を50 PSI H₂へ加圧し、次いで1時間振盪した。触媒をセライト（登録商標）での濾過によって除去し、固体をMeOHおよびEtOAcで洗浄した。濾液を真空下で濃縮した。粗生成物をRP-HPLCによって精製し(2"Dynamax（登録商標）C18、30分にわたって10-70% ACN／0.1% HOAc含有水；フロー：40 mL/分)、92 mg(68%)の20を凍結乾燥後に得た。

実施例1
4-[3-メチル-2-(2-メチルアミノ-プロピオニルアミノ)-ブチリル]-3-フェノキシ-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(17)：

実施例2
N-[1-(4-アセチル-6-フェノキシ-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1-カルボニル)-2-メチル-プロピル]-2-メチルアミノ-プロピオンアミド(19)：

実施例3
N-[1-(4-メタンスルホニル-6-フェノキシ-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1-カルボニル)-2-メチル-プロピル]-2-メチルアミノ-プロピオンアミド(20)：

フェノールを2-フェニルフェノール、5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-1-オール、5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-オール、ナフタレン-1-オール、ナフタレン-2-オール、4-フルオロフェノール、および3,4-ジフルオロフェノールでおよび／またはBoc-Val-OHをBoc-Chg-OH、Boc-Tle-OH、およびBoc-Thr(Me)-OHで置き換えることによって、スキームXI〜XIXに記載の化学を使用して、実施例4〜14を作製した。

実施例4
N-{2-[6-(ビフェニル-2-イルオキシ)-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1-イル]-1-シクロヘキシル-2-オキソ-エチル}-2-メチルアミノ-プロピオンアミド：

実施例5
N-{1-シクロヘキシル-2-オキソ-2-[6-(5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルオキシ)-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1-イル]-エチル}-2-メチルアミノ-プロピオンアミド：

実施例6
N-{1-シクロヘキシル-2-オキソ-2-[6-(5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルオキシ)-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1-イル]-エチル}-2-メチルアミノ-プロピオンアミド：

実施例7
N-{1-シクロヘキシル-2-[6-(ナフタレン-2-イルオキシ)-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1-イル]-2-オキソ-エチル}-2-メチルアミノ-プロピオンアミド：

実施例8
N-{1-シクロヘキシル-2-[6-(ナフタレン-1-イルオキシ)-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1-イル]-2-オキソ-エチル}-2-メチルアミノ-プロピオンアミド：

実施例9
N-{1-[6-(4-フルオロ-フェノキシ)-4-メタンスルホニル-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1-カルボニル]-2-メチル-プロピル}-2-メチルアミノ-プロピオンアミド：

実施例10
N-{1-シクロヘキシル-2-[6-(4-フルオロ-フェノキシ)-4-メタンスルホニル-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1-イル]-2-オキソ-エチル}-2-メチルアミノ-プロピオンアミド：

実施例11
N-{1-[6-(4-フルオロ-フェノキシ)-4-メタンスルホニル-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1-カルボニル]-2-メトキシ-プロピル}-2-メチルアミノ-プロピオンアミド：

実施例12
N-{1-[6-(3,4-ジフルオロ-フェノキシ)-4-メタンスルホニル-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1-カルボニル]-2-メチル-プロピル}-2-メチルアミノ-プロピオンアミド：

実施例13
N-{1-シクロヘキシル-2-[6-(3,4-ジフルオロ-フェノキシ)-4-メタンスルホニル-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1-イル]-2-オキソ-エチル}-2-メチルアミノ-プロピオンアミド：

実施例14
N-{1-[6-(3,4-ジフルオロ-フェノキシ)-4-メタンスルホニル-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1-カルボニル]-2-メトキシ-プロピル}-2-メチルアミノ-プロピオンアミド：

3-(3,4-ジフルオロ-フェノキシ)-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1,4-ジカルボン酸4-ベンジルエステル1-tert-ブチルエステル(21)：周囲温度のベンゼン(5 mL)中の二環式アルコール11(300 mg, 0.83 mmol)の撹拌溶液へ、Ph₃P(440 mg, 1.66 mmol)および3,4-ジフルオロフェノール(215 mg, 1.66 mmol)を添加した。ニートなDIAD(350μL, 1.66 mmol)を注射器によって1分間にわたって滴下し、これは僅かに発熱性であり、約40℃の溶液温度の上昇をもたらした。フラスコを予熱した70℃油浴中に置き、1時間撹拌した。TLC分析(1:1 ヘキサン/EtOAc)によって、出発材料の完全な消費、およびフェノールと同一のR_fを有する生成物への変換、およびこのTLCシステムにおける副生成物の排除が示された。反応物をヘキサンで希釈し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー用のシリカカラムへ直接適用した(1:1 ヘキサン/EtOAc)。所望の生成物が部分的にだけ精製され、600 mgの黄色オイルが得られ、これは、DIADと、還元DIADと、10中のヒドロキシル基の除去に由来する少量の副生成物との混合物を含有した。より精巧なTLC分析(4:1 トルエン/Et₂O, 2x溶出)によって、分析のためのこれらの化合物の完全な分離を得た。しかし、粗製物質を、逆相HPLCによって精製した(2"Dynamax C18、25分にわたって50-100% ACN／0.1% HOAc含有水；フロー：40 mL/分)。生成物含有フラクションを真空下で濃縮した後、残留物をEt₂Oに溶解し、NaHCO₃、水、および塩水で連続的に洗浄した。有機抽出物を無水Na₂SO₄で乾燥し、濾過し、濃縮し、260 mg (69%)の21を淡黄色オイルとして得た。

3-(3,4-ジフルオロ-フェノキシ)-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(22)：MeOH/EtOAc(1:1, 100 mL)中の化合物21(3.8 g, 8.0 mmol)と10％炭素担持Pd(湿性, 500 mg)との混合物を50 PSI H₂へ加圧し、Parr装置を使用して3時間振盪した。反応混合物をセライトのパッドで濾過し、固体をEtOAcで洗浄した。澄んだ濾液を真空下で濃縮し、22(2.8 g, 100%)を得た。粗生成物をさらに精製することなく使用した。質量スペクトル, m/z [341.1] (M + H)+。

4-(2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3,3-ジメチル-ブチリル)-3-(3,4-ジフルオロ-フェノキシ)-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(23)：NMP(50 mL)中にCbz-Tle-OH・DCHA塩(4.1 g, 9.0 mmol)およびHATU(3.8 g, 10 mmol)を含有する溶液へ、室温で、NMM(1.5 mL)、続いてNMP(50 mL)中の粗製22(2.6 g, 7.5 mmol)の溶液を添加した。反応混合物を室温で撹拌した。16時間後、反応混合物をEt₂O中の10% EtOAcで希釈し、水、1N HCl、1N NaOH、および塩水で連続的に洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製残留物をRP-HPLCによって精製し(2"Dynamax（登録商標）C18；30分にわたって10-100% ACN／0.1% HOAc含有水；フロー：40 mL/分)、3.5 gの23を白色フォームとして得た。質量スペクトル, m/z [688.3] (M + H)+。

{1-[6-(3,4-ジフルオロ-フェノキシ)-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1-カルボニル]-2,2-ジメチル-プロピル}-カルバミン酸ベンジルエステル(24)：Boc含有化合物23(1.0 g, 1.70 mmol)をDCM(4 mL)に溶解し、0℃へ冷却し、その後、TFA(2 mL)を添加し、反応物を0℃で1時間撹拌した。TLC分析(10:1 DCM/MeOH)によって、出発材料は全て消費され、生成物が形成されたことが示された。反応混合物をロータリーエバポレーターにおいて低圧で濃縮した。粗製残留物をDCMに溶解し、NaHCO₃飽和水溶液(3x)、および塩水で連続的に洗浄した。有機層を無水Na₂SO₄で乾燥し、濾過し、濃縮し、845 mgの24を白色フォームとして得た。質量スペクトル, m/z [488.3] (M + H)+。

{1-[6-(3,4-ジフルオロ-フェノキシ)-4-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1-カルボニル]-2,2-ジメチル-プロピル}-カルバミン酸ベンジルエステル(25)：第2級アミン24(200 mg, 0.41 mmol)を周囲温度で1,2-ジクロロエタン(4 mL)に溶解し、テトラヒドロ-4H-ピラン-4-オン(84μL, 0.90 mmol)、HOAc(50μL, 0.82 mmol)、およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム(172 mg, 0.78 mmol)を添加した。12時間後、反応混合物をEtOAcで希釈し、NaHCO₃飽和水溶液(3x)、および塩水で連続的に洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製橙色混合物を逆相HPLCによって精製し(2"Dynamax（登録商標）C18、25分にわたって10-100% ACN／0.1% HOAc含有水；フロー：40 mL/分)、100 mgの24および90 mgの25を無色オイルとして得た。質量スペクトル, m/z [572.0] (M + H)+。

2-アミノ-1-[6-(3,4-ジフルオロ-フェノキシ)-4-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1-イル]-3,3-ジメチル-ブタン-1-オン(26)：MeOH(20 mL)中のカルバメート25(170 mg, 0.30 mmol)と10％炭素担持Pd(湿性, 100 mg, 0.09 mmol)との混合物を、1 atm H₂下で2.5時間激しく撹拌した。触媒をAcrodisc（登録商標）0.45μmナイロン膜注射器フィルターでの濾過によって除去し、溶媒を真空下で除去し、125 mg(96%)の26をオイルとして得、これをさらに精製することなく続行した。質量スペクトル, m/z [437.9] (M + H)+。

(1-{1-[6-(3,4-ジフルオロ-フェノキシ)-4-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1-カルボニル]-2,2-ジメチル-プロピルカルバモイル}-エチル)-メチル-カルバミン酸ベンジルエステル(27)：HATU(126 mg, 0.33 mmol)およびCbz-N(Me)Ala-OH(79 mg, 0.33 mmol)をNMP(0.5 mL)に溶解し、DIPEA(70μL, 0.39 mmol)を添加した。反応混合物を0℃へ冷却し、NMP(2 mL)中の26(125 mg, 0.30 mmol)の溶液を添加した。反応混合物を周囲温度へ加温した。12時間後、反応混合物を1N NaOH(0.5 mL)でクエンチし、水で希釈した。生成物を10:1 Et₂O/EtOAcで抽出し、合わせた有機抽出物を水、NaHCO₃飽和水溶液、および塩水で連続的に洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥し、濾過し、濃縮し、160 mgの27をベージュ色のフォームとして得、これをさらに精製することなく使用した。質量スペクトル, m/z [657.2] (M + H)+。

N-{1-[6-(3,4-ジフルオロ-フェノキシ)-4-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1-カルボニル]-2,2-ジメチル-プロピル}-2-メチルアミノ-プロピオンアミド(28)：Cbz保護中間体27(160 mg, 0.24 mmol)を、1 atm H₂下で、MeOH(20 mL)中の10％炭素担持Pd(湿性, 100 mg, 0.09 mmol)と共に激しく撹拌した。4時間後、触媒をAcrodisc（登録商標）0.45μmナイロン膜注射器フィルターでの濾過によって除去し、溶媒を真空下で除去した。粗生成物を逆相HPLCによって精製し(2"Dynamax（登録商標）C18、20分にわたって10-55% ACN／0.1% HOAc含有水；フロー：40 mL/分)、70 mgの28(45%, 3工程)を綿状の白色固体として凍結乾燥に続いて得た。

実施例15
N-{1-[6-(3,4-ジフルオロ-フェノキシ)-4-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1-カルボニル]-2,2-ジメチル-プロピル}-2-メチルアミノ-プロピオンアミド(28)：

テトラヒドロ-ピラン-4-オンをアセトアルデヒドおよびシクロペンタノンで置き換えることによって、スキームXXIV〜XXVIIに記載の化学を使用して、実施例16および17を作製した。

実施例16
N-{1-[6-(3,4-ジフルオロ-フェノキシ)-4-エチル-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1-カルボニル]-2,2-ジメチル-プロピル}-2-メチルアミノ-プロピオンアミド：
質量スペクトル, m/z [466.8] (M + H)+。

実施例17
N-{1-[4-シクロペンチル-6-(3,4-ジフルオロ-フェノキシ)-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1-カルボニル]-2,2-ジメチル-プロピル}-2-メチルアミノ-プロピオンアミド：質量スペクトル, m/z [506.9] (M + H)+。

{1-[6-(3,4-ジフルオロ-フェノキシ)-4-ピリミジン-2-イル-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1-カルボニル]-2,2-ジメチル-プロピル}-カルバミン酸ベンジルエステル(29)：第2級アミン24(200 mg, 0.41 mmol)、DIPEA(110μL, 0.62 mmol)、および2-クロロ-ピリミジン(62 mg, 0.53 mmol)をDMF(4 mL)に溶解し、80℃で撹拌した。12時間後、反応混合物を周囲温度へ冷却し、水で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し(1:1 ヘキサン/EtOAc)、140 mg (60%)の29を無色オイルとして得た。質量スペクトル, m/z [566.0] (M + H)+。

2-アミノ-1-[6-(3,4-ジフルオロ-フェノキシ)-4-ピリミジン-2-イル-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1-イル]-3,3-ジメチル-ブタン-1-オン(30)：MeOH(20 mL)中のカルバメート29(140 mg, 0.25 mmol)と10％炭素担持Pd(湿性, 100 mg, 0.09 mmol)との混合物を、1 atm H₂下で激しく撹拌した。3時間後、触媒をAcrodisc（登録商標）0.45μmナイロン膜注射器フィルターでの濾過によって除去し、溶媒を真空下で除去し、106 mg(100%)の30を白色固体として得、これをさらに精製することなく使用した。質量スペクトル, m/z [431.8] (M + H)+。

(1-{1-[6-(3,4-ジフルオロ-フェノキシ)-4-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1-カルボニル]-2,2-ジメチル-プロピルカルバモイル}-エチル)-メチル-カルバミン酸ベンジルエステル(31)：HATU(105 mg, 0.28 mmol)およびCbz-N(Me)Ala-OH(65 mg, 0.28 mmol)をNMP(0.5 mL)に溶解し、DIPEA(65μL, 0.36 mmol)を添加した。反応混合物を0℃へ冷却し、NMP(2 mL)中の30(106 mg, 0.25 mmol)の溶液を添加した。反応混合物を周囲温度へ加温した。12時間後、反応混合物を1N NaOH(0.5 mL)でクエンチし、水で希釈し、10:1 Et₂O/EtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を、水、NaHCO₃飽和水溶液、および塩水で連続的に洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥し、濾過し、濃縮し、180 mg(100%)の31をベージュ色フォームとして得、これをさらに精製することなく使用した。質量スペクトル, m/z [651.2] (M + H)+。

N-{1-[6-(3,4-ジフルオロ-フェノキシ)-4-ピリミジン-2-イル-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1-カルボニル]-2,2-ジメチル-プロピル}-2-メチルアミノ-プロピオンアミド(32)：Cbz保護中間体31(180 mg, 0.27 mmol)を、1 atm H₂下で、MeOH(20 mL)中の10%炭素担持Pd(湿性, 100 mg, 0.09 mmol)と共に激しく撹拌した。4時間後、触媒をAcrodisc（登録商標）0.45μmナイロン膜注射器フィルターでの濾過によって除去し、溶媒を真空下で除去した。粗生成物を逆相HPLCによって精製し(2"Dynamax（登録商標）C18、20分にわたって10-55% ACN／0.1% HOAc含有水；フロー：40 mL/分)、45 mgの32(32%, 3工程)を綿状の白色固体として凍結乾燥に続いて得た。

実施例18
N-{1-[6-(3,4-ジフルオロ-フェノキシ)-4-ピリミジン-2-イル-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1-カルボニル]-2,2-ジメチル-プロピル}-2-メチルアミノ-プロピオンアミド(32)：

4-(2-アミノ-3,3-ジメチル-ブチリル)-3-(3,4-ジフルオロ-フェノキシ)-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(33)：MeOH/EtOAc(1:1, 100 mL)中の化合物23(2.4 g, 4.1 mmol)と10％炭素担持Pd(湿性, 500 mg)との混合物を、50 PSI H₂へ加圧し、Parr装置を使用して3時間振盪した。反応混合物をセライトのパッドで濾過し、固体をEtOAcで洗浄した。澄んだ濾液を真空下で濃縮し、33を白色固体(1.84 g, 100%)として得た。粗生成物をさらに精製することなく使用した。質量スペクトル, m/z [454.2] (M + H)+。

4-{2-[2-(ベンジルオキシカルボニル-メチル-アミノ)-プロピオニルアミノ]-3,3-ジメチル-ブチリル}-3-(3,4-ジフルオロ-フェノキシ)-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(34)：NMP(30 mL)中のCbz-N(Me)-Ala-OH(1.2 g, 4.8 mmol)およびHATU(2.0 g, 5.3 mmol)の溶液へ、周囲温度で、NMM(0.7 mL)、続いてNMP(30 mL)中の化合物33(1.8 g, 4.0 mmol粗製)の溶液を添加した。16時間後、反応混合物をEt₂O中の10% EtOAcで希釈し、水、1N HCl、1N NaOH、および塩水で連続的に洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製残留物をRP-HPLCによって精製し(2"Dynamax（登録商標）C18；30分にわたって10-100% ACN／0.1% HOAc含有水；フロー：40 mL/分)、2.4 gの化合物34を白色固体として得た。質量スペクトル, m/z [673.0] (M + H)+。

(1-{1-[6-(3,4-ジフルオロ-フェノキシ)-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1-カルボニル]-2,2-ジメチル-プロピルカルバモイル}-エチル)-メチル-カルバミン酸ベンジルエステル(35)：Boc含有化合物34(2.0 g, 3.0 mmol)をDCM(30 mL)に溶解し、0℃へ冷却した。TFA(10 mL)を添加し、反応混合物を周囲温度へ徐々に加温した。2時間後、反応混合物を真空下で濃縮し、粗製残留物をEtOAcに溶解し、NaHCO₃飽和水溶液および塩水で連続的に洗浄した。有機抽出物を無水Na₂SO₄で乾燥し、濾過し、濃縮し、1.75 gの化合物35を白色固体として得た。質量スペクトル, m/z [573.1] (M + H)+。

(1-{1-[6-(3,4-ジフルオロ-フェノキシ)-4-メタンスルホニル-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1-カルボニル]-2,2-ジメチル-プロピルカルバモイル}-エチル)-メチル-カルバミン酸ベンジルエステル(36)：DCM(5 mL)中に35(228 mg, 0.4 mmol)、DIPEA(104 mg, 0.8 mmol)およびDMAP(触媒)を含有する溶液を、0℃へ冷却した。メタンスルホニルクロリド(55 mg, 0.48 mmol)を添加した。1時間後、反応混合物を周囲温度へ加温し、DCMで希釈し、NaHCO₃飽和水溶液、1N HCl、および塩水で連続的に洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をRP-HPLCによって精製し(2"Dynamax（登録商標）C18；30分にわたって10-100% ACN／0.1% HOAc含有水；フロー：40 mL/分)、化合物36(190 mg)を白色固体として得た。質量スペクトル, m/z [651.1] (M + H)+。

N-{1-[6-(3,4-ジフルオロ-フェノキシ)-4-メタンスルホニル-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1-カルボニル]-2,2-ジメチル-プロピル}-2-メチルアミノ-プロピオンアミド(37)：500 mL Parrボトルに、MeOH(15 mL)中のスルホンアミド36(190 mg, 0.29 mmol)および10％炭素担持Pd(湿性, 50 mg)を加えた。混合物を50 PSI H₂へ加圧し、次いで3時間振盪した。触媒をAcrodisc（登録商標）0.45μmナイロン膜注射器フィルターでの濾過によって除去し、溶媒を真空下で除去した。粗生成物をRP-HPLCによって精製し(2"Dynamax（登録商標）C18；30分にわたって10-100% ACN／0.1% HOAc含有水；フロー：40 mL/分)、140 mgの化合物37を白色固体として凍結乾燥に続いて得た。

実施例19
N-{1-[6-(3,4-ジフルオロ-フェノキシ)-4-メタンスルホニル-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1-カルボニル]-2,2-ジメチル-プロピル}-2-メチルアミノ-プロピオンアミド(37)：

メタンスルホニルクロリドを2-メチル-プロパン-1-スルホニルクロリドで置き換えることによって、スキームXXXVおよびXXXVIに記載の化学を使用して、実施例20を作製した。

実施例20
N-{1-[6-(3,4-ジフルオロ-フェノキシ)-4-(2-メチル-プロパン-1-スルホニル)-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1-カルボニル]-2,2-ジメチル-プロピル}-2-メチルアミノ-プロピオンアミド：

(1-{1-[4-アセチル-6-(3,4-ジフルオロ-フェノキシ)-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1-カルボニル]-2,2-ジメチル-プロピルカルバモイル}-エチル)-メチル-カルバミン酸ベンジルエステル(38)：DCM(5 mL)中に35(228 mg, 0.4 mmol)、DIPEA(104 mg, 0.8 mmol)およびDMAP(触媒)を含有する溶液を0℃へ冷却し、続いてAc₂O(50 mg, 0.48 mmol)を添加した。1時間後、反応混合物を周囲温度へ加温し、DCMで希釈し、NaHCO₃飽和水溶液、1N HCl、および塩水で連続的に洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥し、濾過し、濃縮し、粗製38を得、これをさらに精製することなく使用した。質量スペクトル, m/z [615.1] (M + H)+。

N-{1-[4-アセチル-6-(3,4-ジフルオロ-フェノキシ)-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1-カルボニル]-2,2-ジメチル-プロピル}-2-メチルアミノ-プロピオンアミド(39)：500 mL Panボトルに、1：1 MeOH/EtOAc(20 mL)中の粗製38および10％炭素担持Pd(湿性, 50 mg)を加えた。混合物を50 PSI H₂へ加圧し、次いで3時間振盪した。触媒をAcrodisc（登録商標）0.45μmナイロン膜注射器フィルターでの濾過によって除去し、溶媒を真空下で除去した。粗生成物をRP-HPLCによって精製し(2"Dynamax（登録商標）C18；30分にわたって10-100% ACN／0.1% HOAc含有水；フロー：40 mL/分)、135 mgの39を白色固体として凍結乾燥に続いて得た。

実施例21
N-{1-[4-アセチル-6-(3,4-ジフルオロ-フェノキシ)-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1-カルボニル]-2,2-ジメチル-プロピル}-2-メチルアミノ-プロピオンアミド(39)：

塩化アセチルを3-メチル-ブチリルクロリドで置き換えることによって、スキームXXXVIIおよびXXXVIIIに記載の化学を使用して、実施例22を作製した。

実施例22
N-{1-[6-(3,4-ジフルオロ-フェノキシ)-4-(3-メチル-ブチリル)-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1-カルボニル]-2,2-ジメチル-プロピル}-2-メチルアミノ-プロピオンアミド：

(1-{1-[6-(3,4-ジフルオロ-フェノキシ)-4-メチルカルバモイル-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1-カルボニル]-2,2-ジメチル-プロピルカルバモイル}-エチル)-メチル-カルバミン酸ベンジルエステル(40)：DCM(5 mL)中に35(228 mg, 0.4 mmol)、DIPEA(104 mg, 0.8 mmol)を含有する溶液を0℃へ冷却した。メチルイソシアナート(35 mg, 0.6 mmol)を添加した。3時間後、反応混合物を周囲温度へ加温し、DCMで希釈し、NaHCO₃飽和水溶液、1N HCl、および塩水で連続的に洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥し、濾過し、濃縮し、粗製40(230 mg)を得、これをさらに精製することなく使用した。質量スペクトル, m/z [630.1] (M + H)+。

3-(3,4-ジフルオロ-フェノキシ)-4-[3,3-ジメチル-2-(2-メチルアミノ-プロピオニルアミノ)-ブチリル]-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1-カルボン酸メチルアミド(41)：500 mL Parrボトルに、1:1 MeOH/EtOAc(20 mL)中の粗製40および10％炭素担持Pd(湿性, 50 mg)を加えた。混合物を50 PSI H₂へ加圧し、3時間振盪した。触媒をAcrodisc（登録商標）0.45μmナイロン膜注射器フィルターでの濾過によって除去し、溶媒を真空下で除去した。粗生成物をRP-HPLCによって精製し(2"Dynamax（登録商標）C18；30分にわたって10-100% ACN／0.1% HOAc含有水；フロー：40 mL/分)、160 mgの41を白色固体として凍結乾燥に続いて得た。

実施例23
3-(3,4-ジフルオロ-フェノキシ)-4-[3,3-ジメチル-2-(2-メチルアミノ-プロピオニルアミノ)-ブチリル]-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1-カルボン酸メチルアミド(41)：

メチルイソシアナートをイソプロピルイソシアナートおよびジメチルカルバミルクロリドでおよび／またはCbz-Tle-OHをCbz-Chg-OHでおよび／または3,4-ジフルオロフェノールを4-フルオロフェノールで置き換えることによって、スキームXX、XXI、XXII、XXXII、XXXIII、XXXIV、XXXIXおよびXLに記載の化学を使用して、実施例24〜29を作製した。

実施例24
3-(3,4-ジフルオロ-フェノキシ)-4-[3,3-ジメチル-2-(2-メチルアミノ-プロピオニルアミノ)-ブチリル]-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1-カルボン酸イソプロピルアミド：

実施例25
3-(3,4-ジフルオロ-フェノキシ)-4-[3,3-ジメチル-2-(2-メチルアミノ-プロピオニルアミノ)-ブチリル]-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1-カルボン酸ジメチルアミド：

実施例26
4-[2-シクロヘキシル-2-(2-メチルアミノ-プロピオニルアミノ)-アセチル]3-(4-フルオロ-フェノキシ)-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1-カルボン酸メチルアミド：

実施例27
4-[3,3-ジメチル-2-(2-メチルアミノ-プロピオニルアミノ)-ブチリル]-3-(4-フルオロ-フェノキシ)-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1-カルボン酸メチルアミド：

実施例28
4-[2-シクロヘキシル-2-(2-メチルアミノ-プロピオニルアミノ)-アセチル]-3-(4-フルオロ-フェノキシ)-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1-カルボン酸イソプロピルアミド：

実施例29
4-[3,3-ジメチル-2-(2-メチルアミノ-プロピオニルアミノ)-ブチリル]-3-(4-フルオロ-フェノキシ)-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1-カルボン酸イソプロピルアミド：

3-(4-ニトロ-ベンゾイルオキシ)-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1,4-ジカルボン酸4-ベンジルエステル1-tert-ブチルエステル(42)：周囲温度でベンゼン(55 mL)中の二環式アルコール11(4.0 g, 11.0 mmol)の溶液へ、Ph₃P(5.8 mg, 22.1 mmol)およびp-ニトロ安息香酸(3.7 g, 22.1 mmol)を添加した。温度を25℃未満に維持しながら、DIAD(4.6 mL, 22.1 mmol)を注射器によって1時間にわたって滴下した。12時間後、反応混合物を真空下で濃縮し、残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した(3:1→1:1 ヘキサン/EtOAc)。部分的に精製された生成物(42)をさらに精製することなく使用した。質量スペクトル, m/z [511.9] (M + H)+。

3-ヒドロキシ-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1,4-ジカルボン酸4-ベンジルエステル1-tert-ブチルエステル(43)：粗製エステル(42, 11.7 g粗製, 約11.0 mmol)を1:1 THF/MeOH(75 mL)に溶解し、0℃へ冷却し、1M NaOH(45 mL)を一度に添加した。45分後、反応混合物を氷HOAc(10 mL)でクエンチし、真空下で濃縮した。残留物をEtOAcに溶解し、有機溶液をNaHCO₃水溶液(5x)および塩水で連続的に洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲル上へ吸収させ、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し(2:1→1:2 ヘキサン/EtOAc)、43を白色フォームとして得た(3.5 g, 88%, 2工程)：

3-(4-フルオロ-ベンジルオキシ)-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1,4-ジカルボン酸4-ベンジルエステル1-tert-ブチルエステル(44)：二環式アルコール43(4.2 g, 11.59 mmol)および4-フルオロ-ベンジルブロミド(2.2 mL, 17.4 mmol)をDMF(115 mL)に溶解し、0℃へ冷却した。水素化ナトリウム(930 mg, 23.2 mmol)を添加し、約5分後、氷浴を取り除いた。15分後、反応混合物をトルエン(250 mL)およびNH₄Cl飽和水溶液(500 mL)で希釈し、1:1 Et₂O/ヘキサン(600 mL)で抽出した。有機層を1N HCl、水、NaHCO₃飽和水溶液、水、および塩水で連続的に洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し(10:1→1:1 ヘキサン/EtOAc)、5.15 gの44を粘着性オイル(94%)として得た：

3-(4-フルオロ-ベンジルオキシ)-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(45)：MeOH(70 mL)中の44(3.40 g, 7.22 mmol)の溶液へ、NH₄OAc(280 mg, 3.61 mmol)および10％炭素担持Pd(湿性, 770 mg, 0.70 mmol)を添加した。反応フラスコを脱気し、水素(4x)で埋め戻し、次いで、水素ガスのバルーン下で維持した。90分後、触媒を濾過によって除去し、濾液を真空下で濃縮した。残留物をEt₂Oに溶解し、NaHCO₃飽和水溶液、および塩水で連続的に洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥し、濾過し、濃縮し、3.0 gの45を無色オイルとして得、これをさらに精製することなく次の工程において使用した。質量スペクトル, m/z [336.7] (M + H)+。

4-(2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3,3-ジメチル-ブチリル)-3-(4-フルオロ-ベンジルオキシ)-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(46)：NMP(25 mL)中のCbz-Tle-OHジシクロヘキシルアミン塩(3.55 g, 7.94 mmol)、HATU(3.03 g, 7.94 mmol)、およびDIPEA(1.65 mL, 9.38 mmol)の溶液を0℃へ冷却し、NMP(50 mL)中の二環式アミン45(7.22 mmol)を添加した。溶液を周囲温度へ加温した。10時間後、反応混合物を0℃へ冷却し、1N NaOHを添加し(10 mL)、溶液を10分間撹拌し、その後、水(200 mL)でさらに希釈した。水性混合物を10:1 Et₂C/EtOAc(750 mL)で抽出し、合わせた有機抽出物を水、1N HCl、10% H₃PO₄、水、NaHCO₃水溶液、水、および塩水で連続的に洗浄した。有機層を無水Na₂SO₄で乾燥し、濾過し、濃縮し、4.2 g(98%, 2工程)の46を白色フォームとして得、これをさらに精製することなく使用した。質量スペクトル, m/z [584.1] (M + H)+。

4-(2-アミノ-3,3-ジメチル-ブチリル)-3-(4-フルオロ-ベンジルオキシ)-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(47)：MeOH(70 mL)中に46(4.10 g, 7.02 mmol)およびNH₄OAc(275 mg, 3.50 mmol)を含有する溶液を、10％炭素担持Pd(湿性, 745 mg, 0.70 mmol)で処理し、撹拌混合物を水素でパージした。水素のバルーン下で3時間撹拌した後、TLC分析(1:1 ヘキサン/EtOAc)によって、反応が完了したことが示された。触媒を濾過によって除去し、溶媒を真空下で濃縮した。残留物をEt₂Oに溶解し、NaHCO₃飽和水溶液および塩水で連続的に洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥し、濾過し、濃縮し、3.30 gの47を無色オイルとして得、これをさらに精製することなく使用した。質量スペクトル, m/z [449.9] (M + H)+。

4-{2-[2-(ベンジルオキシカルボニル-メチル-アミノ)-プロピオニルアミノ]-3,3-ジメチル-ブチリル}-3-(4-フルオロ-ベンジルオキシ)-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(48)：NMP(20 mL)中のCbz-N(Me)Ala-OH(7.85 g, 7.70 mmol)、HATU(2.95 g, 7.70 mmol)、およびDIPEA(1.60 mL, 9.10 mmol)の撹拌溶液を0℃へ冷却し、NMP(20 mL)中のアミン47(7.02 mmol)を添加した。溶液を周囲温度へ加温した。13時間後、反応混合物を0℃へ冷却し、1N NaOH(10 mL)を添加した。反応混合物を水で希釈し、Et₂Oで抽出した。合わせた有機抽出物を水、1N HCl、10% H₃PO₄、水、NaHCO₃、水、および塩水で連続的に洗浄した。有機層を無水Na₂SO₄で乾燥し、濾過し、濃縮し、4.5 g (96%, 2工程)の48を白色フォームとして得、これをさらに精製することなく使用した。質量スペクトル, m/z [691.2] (M + Na)+。

(1-{1-[6-(4-フルオロ-ベンジルオキシ)-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1-カルボニル]-2,2-ジメチル-プロピルカルバモイル}-エチル)-メチル-カルバミン酸ベンジルエステル(49)：DCM(20 mL)中に48(4.0 g, 5.98 mmol)を含有する溶液を0℃へ冷却し、TFA(10 mL)を添加した。2.5時間後、反応混合物を真空下で濃縮し、残留物をEtOAcに溶解した。有機溶液をNaHCO₃水溶液、水、および塩水で連続的に洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥し、濾過し、濃縮し、3.3 gの49をベージュ色フォームとして得、これを次の反応において直接使用した。質量スペクトル, m/z [569.1] (M + Na)+。

(1-{1-[4-ベンジルカルバモイル-6-(4-フルオロ-ベンジルオキシ)-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1-カルボニル]-2,2-ジメチル-プロピルカルバモイル}-エチル)-メチル-カルバミン酸ベンジルエステル(50)：二環式アミン49(300 mg, 0.53 mmol)およびTEA(150μL)を周囲温度でDCM(5 mL)に溶解し、ベンジルイソシアナート(135μL, 1.06 mmol)を添加した。3時間後、MeOH(20 mL)および30% NH₄OH(1 mL)を添加し、溶液を15分間撹拌し、その後、真空下で濃縮した。残留物をEtOAcに溶解し、1N HCl、水、NaHCO₃水溶液、水、および塩水で連続的に洗浄した。有機層を無水Na₂SO₄で乾燥し、濾過し、濃縮し、450 mgの50をアモルファスな固体として得、これをさらに精製することなく使用した。質量スペクトル, m/z [702.3] (M + Na)+。

4-[3,3-ジメチル-2-(2-メチルアミノ-プロピオニルアミノ)-ブチリル]-3-(4-フルオロ-ベンジルオキシ)-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1-カルボン酸ベンジルアミド(51)：MeOH(10 mL)中に50(0.53 mmol)およびNH₄OAc(25 mg, 0.27 mmol)を含有する溶液を、10％炭素担持Pd(湿性, 60 mg, 0.05 mmol)で処理し、撹拌混合物を水素でパージした。水素のバルーン下で1時間撹拌した後、TLC分析(10:1 DCM/MeOH)によって反応が完了したことが示された。触媒をAcrodisc（登録商標）0.45μmナイロン膜注射器フィルターでの濾過によって除去し、溶媒を真空下で除去した。粗生成物を逆相HPLCによって精製した(2"Dynamax（登録商標）C18、25分にわたって10-60% ACN／0.1% HOAc含有水；フロー：40 mL/分)。純粋な生成物を含有するフラクションを合わせ、凍結し、凍結乾燥し、251 mg(84%, 2工程)の51を綿状の白色粉末として得た。

実施例30
4-[3,3-ジメチル-2-(2-メチルアミノ-プロピオニルアミノ)-ブチリル]-3-(4-フルオロ-ベンジルオキシ)-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1-カルボン酸ベンジルアミド(51)：

4-フルオロ-ベンジルブロミドをベンジルブロミドでおよび／またはBoc-Tle-OHをCbz-Tle-OH、Boc-Chg-OH、またはCbz-Chg-OHでおよび／またはBoC-N(Me)Ala-OHをCbz-N(Me)Ala-OH、Boc-N(Me)Ala(β-F)-OH、またはCbz-N(Me)Ala(β-F)-OH［Hoveyda, H. R.; Pinault, J.-F. Org. Lett. 2006, 8, 5849-5852を参照のこと］でおよび／またはベンジルイソシアナートをメチルイソシアナート、イソプロピルイソシアナート、ジメチルカルバミルクロリド、2-メチル-プロパン-1-スルホニルクロリド、メタンスルホニルクロリド、塩化アセチル、3-メチル-ブチリルクロリド、2-オキソ-プロピオニルクロリド、テトラヒドロ-4H-ピラン-4-オン、シクロペンタノン、および2-クロロピリミジンで置き換えることによって、スキームXXIV→XXVII、XXVIII→XXXI、XXXV→XXXVI、XXXVII→XXXVIII、XXXIX→XL、およびXLIV→Lに記載の一般的な化学を使用して、実施例31〜45を作製した。

実施例31
(S)-N-((S)-2-((3aR,6S,6aS)-6-(ベンジルオキシ)ヘキサヒドロピロロ[3,2-b]ピロール-1(2H)-イル)-1-シクロヘキシル-2-オキソエチル)-2(メチルアミノ)プロパンアミド：

実施例32
3-ベンジルオキシ-4-[2-シクロヘキシル-2-(3-フルオロ-2-メチルアミノ-プロピオニルアミノ)-アセチル]-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1-カルボン酸tert-ブチルエステル：

実施例33
N-[2-(6-ベンジルオキシ-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1-イル)-1-シクロヘキシル-2-オキソ-エチル]-3-フルオロ-2-メチルアミノ-プロピオンアミド：

実施例34
4-[3,3-ジメチル-2-(2-メチルアミノ-プロピオニルアミノ)-ブチリル]-3-(4-フルオロ-ベンジルオキシ)-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1-カルボン酸tert-ブチルエステル：

実施例35
N-{1-[6-(4-フルオロ-ベンジルオキシ)-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1-カルボニル]-2,2-ジメチル-プロピル}-2-メチルアミノ-プロピオンアミドエステル：

実施例36
4-[3,3-ジメチル-2-(2-メチルアミノ-プロピオニルアミノ)-ブチリル]-3-(4-フルオロ-ベンジルオキシ)-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1-カルボン酸メチルアミド：

実施例37
4-[3,3-ジメチル-2-(2-メチルアミノ-プロピオニルアミノ)-ブチリル]-3-(4-フルオロ-ベンジルオキシ)-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1-カルボン酸イソプロピルアミド：

実施例38
N-{1-[6-(4-フルオロ-ベンジルオキシ)-4-(2-メチル-プロパン-1-スルホニル)-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1-カルボニル]-2,2-ジメチル-プロピル}-2-メチルアミノ-プロピオンアミド：

実施例39
N-{1-[6-(4-フルオロ-ベンジルオキシ)-4-(3-メチル-ブチリル)-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1-カルボニル]-2,2-ジメチル-プロピル}-2-メチルアミノ-プロピオンアミド：

実施例40
N-{1-[4-アセチル-6-(4-フルオロ-ベンジルオキシ)-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1-カルボニル]-2,2-ジメチル-プロピル}-2-メチルアミノ-プロピオンアミド：

実施例41
(3S,3aS,6aR)-4-((S)-3,3-ジメチル-2-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)ブタノイル)-3-(4-フルオロベンジルオキシ)-N,N-ジメチルヘキサヒドロピロロ[3,2-b]ピロール-1(2H)-カルボキサミド：

実施例42
N-{1-[6-(4-フルオロ-ベンジルオキシ)-4-(2-オキソ-プロピオニル)-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1-カルボニル]-2,2-ジメチル-プロピル}-2-メチルアミノ-プロピオンアミド：

実施例43
(S)-N-((S)-1-((3aR,6S,6aS)-6-(4-フルオロベンジルオキシ)-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ヘキサヒドロピロロ[3,2-b]ピロール-1(2H)-イル)-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド：

実施例44
(S)-N-((S)-1-((3aR,6S,6aS)-4-シクロペンチル-6-(4-フルオロベンジルオキシ)ヘキサヒドロピロロ[3,2-b]ピロール-1(2H)-イル)-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド：

実施例45
(S)-N-((S)-1-((3aR,6S,6aS)-6-(4-フルオロベンジルオキシ)-4-(ピリミジン-2-イル)ヘキサヒドロピロロ[3,2-b]ピロール-1(2H)-イル)-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド：

6-ヒドロキシ-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1-カルボン酸ベンジルエステル塩酸塩(52)：0℃でDCM (20 mL)中の二環式アルコール43(6.5 g, 17.9 mmol)の溶液へ、4N HCl/1,4-ジオキサン(20 mL, 80 mmol)を添加し、反応混合物を周囲温度へ徐々に加温した。90分後、追加分の4N HCl/1,4-ジオキサン(20 mL)を添加した。3時間後、反応混合物をトルエンで希釈し、真空下で濃縮した。粗製52(HCl塩)を、さらに精製することなく次の工程において使用した。質量スペクトル, m/z [262.5] (M + H)+。

6-ヒドロキシ-4-イソプロピルカルバモイル-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1-カルボン酸ベンジルエステル(53)：DCM(200 mL)中の粗製52・HCl塩(約5.3 g, 17.9 mmol)およびEt₃N(7.5 mL, 54 mmol)の懸濁液を0℃で撹拌した。イソプロピルイソシアナート(1.8 mL, 17.9 mmol)を2分にわたって滴下した。30分後、NH₄OH水溶液(30%, 10 mL)およびMeOH(100 mL)を添加し、溶液を真空下で濃縮した。残留物をDCMおよび1N HClに分割し、有機層を分離し、無水Na₂SO₄で乾燥し、濾過し、濃縮し、粗製53をベージュ色のフォーム(6.5 g)として得、これをさらに精製することなく使用した。質量スペクトル, m/z [347.7] (M + H)+。

3-ヒドロキシ-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1-カルボン酸イソプロピルアミド(54)：MeOH(200 mL)中に粗製53(約6.2 g, 17.9 mmol)および10％炭素担持Pd(湿性, 1.9 g, 1.8 mmol)を含有する混合物を、H₂の雰囲気下で激しく撹拌した。3時間後、触媒を濾過によって除去し、濾液を真空下で濃縮し、4.5 gの54を無色オイルとして得、これをさらに精製することなく使用した。

[1-(6-ヒドロキシ-4-イソプロピルカルバモイル-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1-カルボニル)-2,2-ジメチル-プロピル]-カルバミン酸ベンジルエステル(55)：NMP(50 mL)中に粗製54(約3.8 g, 17.9 mmol)およびDIPEA(4.1 mL, 23.3 mmol)を含有する溶液を0℃へ冷却した。別のフラスコ中において、Cbz-Tle-OHジシクロヘキシルアミン塩(8.8 g, 19.7 mmol)、HATU(7.5 g, 19.7 mmol)、およびDIPEA(4.1 mL, 23.3 mmol)を0℃でNMP(130 mL)に溶解した。一部のHATU/Cbz-Tle-OH溶液(117 mL, 約1.0当量)を、54を含有する溶液へ添加した。30分後、反応混合物を水で希釈し、1:1 Et₂O/EtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を、10% H₃PO₄、水、NaHCO₃飽和水溶液、水、および塩水で連続的に洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥し、濾過し、濃縮し、7.2 gの55をベージュ色のフォームとして得(88%, 4工程)、これをさらに精製することなく使用した。質量スペクトル, m/z [460.9] (M + H)+。

4-(2-アミノ-3,3-ジメチル-ブチリル)-3-ヒドロキシ-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1-カルボン酸イソプロピルアミド(56)：MeOH(200 mL)中に55(7.2 g, 15.6 mmol)および10％炭素担持Pd(湿性, 1.7 g, 1.5 mmol)を含有する混合物を、H₂の雰囲気下で激しく撹拌した。2時間後、濾過によって除去し、濾液をトルエンで希釈し、真空下で濃縮し、6.1 gの56をオフホワイト色のフォームとして得、これをさらに精製することなく使用した。質量スペクトル, m/z [326.7] (M + H)+。

{1-[1-(6-ヒドロキシ-4-イソプロピルカルバモイル-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1-カルボニル)-2,2-ジメチル-プロピルカルバモイル]-エチル}-メチル-カルバミン酸ベンジルエステル(57)：NMP(20 mL)中に56(5.10 g, 15.6 mmol)およびDIPEA(3.6 mL, 20.3 mmol)を含有する溶液を0℃へ冷却した。0℃で別のフラスコ中において、Cbz-N(Me)Ala-OH(4.1 g, 17.2 mmol)、HATU(6.6 g, 17.2 mmol)、およびDIPEA(3.6 mL, 20.3 mmol)をNMP(80 mL)に溶解した。次いで、一部のHATU/Cbz-N(Me)Ala-OH溶液(72 mL, 約1.0当量)を、56の冷却した溶液へ添加した。45分後、反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を、10% H₃PO₄、水、NaHCO₃飽和水溶液、水、および塩水で連続的に洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥し、濾過し、濃縮し、7.0 g(82%, 2工程)の57を白色フォームとして得た。質量スペクトル, m/z [546.0] (M + H)+。

{1-[1-(6-ベンジルカルバモイルオキシ-4-イソプロピルカルバモイル-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1-カルボニル)-2,2-ジメチル-プロピルカルバモイル]-エチル}-メチル-カルバミン酸ベンジルエステル(58)：アセトニトリル(500μL)中に57(280 mg, 0.51 mmol)およびベンジルイソシアナート(350μL, 2.83 mmol)を含有する溶液を、加熱還流した。12時間後、反応混合物を周囲温度へ冷却し、MeOHで希釈し、NH₄OH水溶液(30%, 5 mL)で処理した。溶液を真空下で濃縮し、残留物をEtOAcに溶解し、1N HCl、水、NaHCO₃水溶液、および塩水で連続的に洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を逆相HPLCによって精製した(2"Dynamax（登録商標）C18、20分にわたって50-100% MeOH／0.1% HOAc含有水；フロー：40 mL/分)。純粋なフラクションを合わせ、濃縮し、58を白色固体(250 mg, 72%)として得た。質量スペクトル, m/z [679.3] (M + H)+。

ベンジル-カルバミン酸4-[3,3-ジメチル-2-(2-メチルアミノ-プロピオニルアミノ)-ブチリル]-1-イソプロピルカルバモイル-オクタヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-3-イルエステル(59)：MeOH(10 mL)中の58(250 mg, 0.37 mmol)と10％炭素担持Pd(湿性, 100 mg, 0.10 mmol)との混合物を、H₂の雰囲気下で激しく撹拌した。3.5時間後、触媒をAcrodisc（登録商標）0.45μmナイロン膜注射器フィルターでの濾過によって除去し、溶媒を真空下で除去した。粗生成物を逆相HPLCによって精製した(2"Dynamax（登録商標）C18、25分にわたって20-80% MeOH／0.1% HOAc含有水；フロー：40 mL/分)。生成物含有フラクションを合わせ、凍結乾燥し、59(130 mg, 65%)を綿状の白色粉末として得た。

実施例46
ベンジル-カルバミン酸4-[3,3-ジメチル-2-(2-メチルアミノ-プロピオニルアミノ)-ブチリル]-1-イソプロピルカルバモイル-オクタヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-3-イルエステル(59)：

ベンジルイソシアナートをフェニルイソシアナート、N,N-ジフェニルカルバモイルクロリド、1-ナフチルイソシアナート、N-メチル-N-フェニルカルバモイルクロリド、2-ナフチルイソシアナート、エチルイソシアナート、n-プロピルイソシアナート、イソプロピルイソシアナート、tert-ブチルイソシアナート、シクロペンチルイソシアナート、シクロヘキシルイソシアナート、1-ピロリジンカルボニルクロリド、1-ピペリジンカルボニルクロリド、および4-モルホリンカルボニルクロリドで置き換えることによって、スキームLVIIおよびLVIIIに記載の一般的な化学を使用して、実施例47〜61を作製した。

実施例47
フェニル-カルバミン酸4-[3,3-ジメチル-2-(2-メチルアミノ-プロピオニルアミノ)-ブチリル]-1-イソプロピルカルバモイル-オクタヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-3-イルエステル：

実施例48
ジフェニル-カルバミン酸4-[3,3-ジメチル-2-(2-メチルアミノ-プロピオニルアミノ)-ブチリル]-1-イソプロピルカルバモイル-オクタヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-3-イルエステル：

実施例49
ナフタレン-1-イル-カルバミン酸4-[3,3-ジメチル-2-(2-メチルアミノ-プロピオニルアミノ)-ブチリル]-1-イソプロピルカルバモイル-オクタヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-3-イルエステル：

実施例50
メチル-フェニル-カルバミン酸4-[3,3-ジメチル-2-(2-メチルアミノ-プロピオニルアミノ)-ブチリル]-1-イソプロピルカルバモイル-オクタヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-3-イルエステル：

実施例51
ナフタレン-2-イル-カルバミン酸4-[3,3-ジメチル-2-(2-メチルアミノ-プロピオニルアミノ)-ブチリル]-1-イソプロピルカルバモイル-オクタヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-3-イルエステル：

実施例52
エチル-カルバミン酸4-[3,3-ジメチル-2-(2-メチルアミノ-プロピオニルアミノ)-ブチリル]-1-イソプロピルカルバモイル-オクタヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-3-イルエステル：

実施例53
ブチル-カルバミン酸4-[3,3-ジメチル-2-(2-メチルアミノ-プロピオニルアミノ)-ブチリル]-1-イソプロピルカルバモイル-オクタヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-3-イルエステル：

実施例54
イソプロピル-カルバミン酸4-[3,3-ジメチル-2-(2-メチルアミノ-プロピオニルアミノ)-ブチリル]-1-イソプロピルカルバモイル-オクタヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-3-イルエステル：

実施例55
tert-ブチル-カルバミン酸4-[3,3-ジメチル-2-(2-メチルアミノ-プロピオニルアミノ)-ブチリル]-1-イソプロピルカルバモイル-オクタヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-3-イルエステル：

実施例56
シクロペンチル-カルバミン酸4-[3,3-ジメチル-2-(2-メチルアミノ-プロピオニルアミノ)-ブチリル]-1-イソプロピルカルバモイル-オクタヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-3-イルエステル：

実施例57
シクロヘキシル-カルバミン酸4-[3,3-ジメチル-2-(2-メチルアミノ-プロピオニルアミノ)-ブチリル]-1-イソプロピルカルバモイル-オクタヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-3-イルエステル：

実施例58
ピロリジン-1-カルボン酸4-[3,3-ジメチル-2-(2-メチルアミノ-プロピオニルアミノ)-ブチリル]-1-イソプロピルカルバモイル-オクタヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-3-イルエステル：

実施例59
ピペリジン-1-カルボン酸4-[3,3-ジメチル-2-(2-メチルアミノ-プロピオニルアミノ)-ブチリル]-1-イソプロピルカルバモイル-オクタヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-3-イルエステル：

実施例60
モルホリン-4-カルボン酸4-[3,3-ジメチル-2-(2-メチルアミノ-プロピオニルアミノ)-ブチリル]-1-イソプロピルカルバモイル-オクタヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-3-イルエステル：

実施例61
4-[3,3-ジメチル-2-(2-メチルアミノ-プロピオニルアミノ)-ブチリル]-3-ヒドロキシ-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1-カルボン酸イソプロピルアミド：

3-ヒドロキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル2-メチルエステル(61)：DMF(100 mL)中に3-ヒドロキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル(60, 16 g, 71 mmol；Hodges, J.A.; Raines, R.T. J. Am. Chem. Soc. 2005, 45, 15923を参照のこと)を含有する溶液を、0℃へ冷却した。この溶液へ、K₂CO₃(16 g, 116 mmol)、続いてヨードメタン(5.4 mL, 87 mmol)を添加した。反応混合物を1時間にわたって周囲温度へ徐々に加温し、この時点で、それは黄色の不均質な溶液となった。この混合物を90℃で1時間加熱し、次いで、周囲温度へ冷却した。溶液を塩水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出し、無水Na₂SO₄で乾燥し、濾過し、濃縮し、14.8 g(87%)の3-ヒドロキシピロリジン-1,2-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル2-メチルエステル(61)を黄色オイルとして得た（Demange, L.; Cluzeau, J.; Menez, A.; Dugave, C. Tetrahedron Lett. 2001, 42, 651を参照のこと）。

3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル2-メチルエステル(62)：DCM(150 mL)中に3-ヒドロキシピロリジン-1,2-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル2-メチルエステル(61, 14.8 g, 60 mmol)を含有する溶液を0℃へ冷却した。この溶液へ、イミダゾール(5.4 g, 79 mmol)、続いてt-ブチル-ジメチルシリル-クロリド(10 g, 66 mmol)を2つの部分に分けて添加した。反応混合物を1時間にわたって周囲温度へ加温した。5時間後、反応混合物を1M HClで希釈し、DCMで2回抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na₂SO₄で乾燥し、濾過し、濃縮し、21.2 g(99%)の3-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)ピロリジン-1,2-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル2-メチルエステル(62)を黄色オイルとして得た。

3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-2-ヒドロキシメチル-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(63)：THF(50 mL)中に3-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)ピロリジン-1,2-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル2-メチルエステル(62, 12 g, 33 mmol)を含有する溶液を0℃へ冷却した。THF(2M, 20 mL)中のLiBH₄を滴下様式で添加した。1時間後、溶液を周囲温度へ加温した。2時間後、溶液をMeOH、次いでH₂Oで希釈し、濃縮した。残留物をEtOAcで抽出し、1M HCl、NaHCO₃飽和水溶液、塩水で洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥し、濾過し、濃縮し、9.5 g(87%)の3-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)-2-ヒドロキシメチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(63)を無色オイルとして得た（Herdeis, C; Hubmann, H.P.; Lotter, H. Tetrahedron: Asymmetry, 1994, 5, 119を参照のこと）。

3S-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-2R-(2-ニトロ-ビニル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(64)：DCM(60 mL)中にアルコール63(5.7 g, 17.2 mmol)を含有する撹拌溶液へ、周囲温度で、Et₃N(14 mL, 103 mmol)およびDMSO(50 mL)を添加した。反応混合物を0℃へ冷却し、DMSO(50 mL)中のSO₃・ピリジン(11.0 g, 69 mmol)の溶液を滴下様式で添加した。1時間後、反応物を周囲温度へ加温した。1時間後、反応混合物を30%クエン酸／氷混合物上へ注いだ。水層をDCM(3 x 250 mL)で抽出し、合わせた有機抽出物を塩水(400 mL)で洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥し、濾過し、濃縮し、5.6 g (99%)の粗製N-Boc-(3S-OTBS)-2R-プロリナールを黄色オイルとして得た。

ニトロメタン(30 mL)中に粗製N-Boc-(3S-OTBS)-2R-プロリナール(5.6 g, 17 mmol)を含有する撹拌溶液へ、Et₃N(1.5 mL)を添加した。12時間後、反応混合物を真空下で濃縮し、6.6 g(99%)の中間体カルビノールを黄色オイルとして得た。

DCM(30 mL)中に-78℃で粗製カルビノール(6.6 g, 17 mmol)を含有する溶液へ、CH₂Cl₂(15 mL)中の塩化チオニル(2.60 g, 21.9 mmol)を添加した。1時間後、TEA(6.96 mL, 68.8 mmol)を添加し、-78℃でさらに1時間後、反応混合物をMeOH(15 mL)、H₂O(20 mL)、およびNaHCO₃飽和水溶液(20 mL)でクエンチし、続いて、0℃へ加温した。1時間後、反応混合物を真空下で濃縮し、EtOAc(3 x 200 mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水(300 mL)で洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥し、濾過し、濃縮し、6.1 g(98%)の64を橙色オイルとして得た。

3S-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-2R-[1S-(6-F-インドール-3-イル)-2-ニトロ-エチル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(65)、および3S-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-2R-[1R-(6-F-インドール-3-イル)-2-ニトロ-エチル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(66)：（Bartoli, G.; et al. J. Org. Chem. 2005, 70, 1941を参照のこと）。1 L丸底フラスコに、CeCl₃・7H₂O(10.3 g, 27.7 mmol)、NaI(4.2 g, 27.7 mmol)、および試薬等級MeOH(200 mL)を加えた。クリアな無色透明の溶液へ、シリカゲル(Fisher Grade 60, 230-400メッシュ, 45 g)を添加し、白色の不均質の混合物を真空下で濃縮した(ロトバップ（rotovap）バス温度：40℃)。白色の流動性のCeCl₂/NaI/SiO₂へ、無水ACN(160 mL)中の64(25.8 g, 69.2 mmol)および6-F-インドール(11.2 g, 83.1 mmol)を添加し、淡橙色混合物を高真空下で濃縮した(バス温度：40℃)。橙褐色固体を周囲温度で静置した。16時間後、固体残留物を、シリカゲルのショートカラムの頂上に注ぎ、生成物を溶出した(20% EtOAc/ヘキサン→40% EtOAc/ヘキサン)。ジアステレオマーを順相HPLCによって分離し(2"Dynamax（登録商標）SiO₂；30分にわたって10-50% EtOAc/ヘキサン；フロー：40 mL/分)、12 g(34%)の異性体65、および10 g(28%)の異性体66を、いくらかの回収された64と共に得た[TLC分析, SiO₂, 4:1 ヘキサン/EtOAc；R_f(64)＝0.6；R_f(65)＝0.48；R_f(66)＝0.45]。

2R-[2-アミノ-1S-(6-F-インドール-3-イル)-エチル]-3S-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(67)：Parrボトルに、EtOH(120 mL)中の66(12 g, 23.7 mmol)およびラネーNi(20 mL, H₂O中2400 Niスラリー)を加え、50 PSI H₂圧力(379.2 KPa)へ供した。H₂の急速な吸収が観察され、反応物を50 PSI H₂(379.2 KPa)へ2回リチャージした。1.5時間後、反応混合物を珪藻土（セライト（登録商標））によって濾過し、固体をEtOHで洗浄した。濾液を濃縮し、残留物をEtOAcに溶解し、飽和NaHCO₃、塩水で洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥し、濾過し、濃縮し、67(10.7, 95%)を黄色フォームとして得た。

2R-[2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-1S-（6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-エチル]-3S-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(68)：0℃で粗製67(10.7 g, 22.4 mmol)を含有するDCM(10 mL)の溶液へ、TEA(4.8 mL, 34.5 mmol)続いてCbz-Cl(3.5 mL, 25 mmol)を添加した。1時間後、反応物を室温へ加温した。1.5時間後、反応混合物をDCMで希釈し、1N HClおよび塩水で連続的に洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥し、濾過し、濃縮し、68(13.5 g, 98%)を得た。

2R-[2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-1S-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-エチル]-3S-ヒドロキシ-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(69)：THF(60 mL)中の68(13.5 g, 22.0 mmol)の溶液を、周囲温度にて、TBAF(45 mL, THF中1M, 45 mmol)で処理した。5時間後、反応混合物を45℃で1時間加温し、次いでEtOAcで希釈し、1N HClおよび塩水で連続的に洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥し、濾過し、濃縮し、粗製10を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し(1:2 ヘキサン/EtOAc)、10.1 g(93%)の69を薄い桃色のフォームとして得た。

2R-[2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-1S-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-エチル]-3S-メタンスルホニルオキシ-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(70)：DCM (100 mL)中の69(10.0 g, 20.1 mmol)の溶液を0℃へ冷却した。DCM(3 mL)中のMsCl(1.5 mL, 19.4 mmol)の溶液を滴下し、続いて、DMAP(250 mg, 2.0 mmol)を添加した。0℃で3時間後、反応混合物をDCMで希釈し、1N HCl、水、および塩水で連続的に洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥し、濾過し、濃縮し、70(10.4 g, 90%)を薄い桃色のフォームとして得た。

(3aR,6aR)-6S-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(71)：DMF(30 mL)中の70(10.4 g, 18 mmol)の溶液を、0℃で、DMF(100 mL)中のNaH(1.9 g, 60%, 46 mmol)の懸濁液へ添加した。1時間後、反応混合物をH₂Oで希釈し、ジエチルエーテルで抽出し、塩水で洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥し、濾過し、濃縮し、71(8.3 g, 97%)を淡黄褐色固体として得た。

ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1,3,4-トリカルボン酸1-ベンジルエステル4-tert-ブチルエステル(72)：71(0.5 g, 1.1 mmol)の溶液をNMP(5 mL)に溶解した。この溶液へACN(10 mL)、CCl₄(10 mL)、およびH₂O(20 mL)を添加した。この二相溶液へ、NaIO₄(3.4 g, 16 mmol)を添加した。10分後、RuCl₃・水和物(29 mg, 0.14 mmol)を添加し、溶液は直ちに暗橙色に変わった。沈殿が約10分後に観察された。3.5時間後、溶液をEtOAcで希釈し、塩水(2x)で洗浄した。合わせた有機抽出物を無水Na₂SO₄で乾燥し、濾過し、濃縮し、粗製72を暗褐色オイル(470 mg)として得、これをEtOAc(10 mL)で希釈し、DMSO(0.15 mL)で処理し、周囲温度で一晩撹拌した。次いで、溶液を濃縮し、さらに精製することなく使用した。

ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1,3,4-トリカルボン酸1-ベンジルエステル4-tert-ブチルエステル3-メチルエステル(74)：インドール73(0.5 g, 1.1 mmol)［スキームLXIV〜LXVIIIに記載の手順を使用して化合物65から作製］をACN(5 mL)、CCl₄(5 mL)、およびH₂O(10 mL)に溶解した。この二相溶液へNaIO₄(3.4 g, 16 mmol)を添加した。10分後、RuCl₃・水和物(23 mg, 0.14 mmol)を添加し、溶液は直ちに暗橙色に変わった。沈殿が約10分後に観察された。3.5時間後、溶液をEtOAcで希釈し、塩水(2x)で洗浄した。合わせた有機抽出物を無水Na₂SO₄で乾燥し、濾過し、濃縮し、粗製酸を暗褐色オイル(460 mg)として得、これをEtOAc(10 mL)で希釈し、DMSO(0.10 mL)で処理し、周囲温度で一晩撹拌した。次いで、溶液を濃縮し、さらに精製することなく使用した。

Et₂O(5 mL)中の粗製酸(0.47 g)の溶液へ、1M KOH(10 mL)を含むEt₂O(10 mL)中のN-ニトロソ-N-メチルウレア(0.6 g)の処理によって調製したジアゾメタンのエーテル性溶液を添加した。出発材料の消費後（TLCによってモニタリング）、反応混合物をHOAc(5 mL)で希釈した。溶液をEtOAcで抽出し、飽和NaHCO₃、塩水で洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥し、濾過し、濃縮し、暗色オイルを得、これをHPLCによって精製し(2"Dynamax（登録商標）SiO₂、30分にわたって10% EtOAc/ヘキサン→100% EtOAc)、74(0.15 g)を黄色オイルとして得た。

ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1,3,4-トリカルボン酸1-ベンジルエステル4-tert-ブチルエステル(72)：MeOH(20 mL)中の74(1.4 g, 3.5 mmol)の溶液を、周囲温度で、MeOH中のNaOMe(0.34 g, 6.3 mmol)の溶液へ添加した。反応混合物を16時間撹拌し、次いで濃縮した。残留物をEtOAcで希釈し、1M HCl、塩水で連続的に洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥し、濾過し、濃縮し、72を橙色フォーム(1.39 g)として得、これをさらに精製することなく使用した。

ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1,3,4-トリカルボン酸1-ベンジルエステル4-tert-ブチルエステル(72)：NMP(5 mL)、MeCN(10 mL)、CCl₄(10 mL)およびH₂O(20 mL)中の75（ジアステレオマーの混合物, 1.5 g, 3.1 mmol)［このジアステレオマーの混合物は、各工程において生成されるジアステレオマー混合物に対してスキームLXIV〜LXVIIIに記載の手順を使用してスキームLXIIIにおいて作製されたジアステレオマー(65および66)の混合物から作製した］の溶液を、NaIO₄(9.3 g, 44 mmol)で一度に処理した。10分後、RuCl₃・H₂O(57 mg, 0.28 mmol)を添加し、溶液は直ちに暗橙色に変わった。約10分後、反応混合物は温かくなり、沈殿が観察された。7.5時間後、溶液をEtOAcおよび1M HClで希釈し、セライト（登録商標）で濾過し、EtOAcでリンスした。濾液をEtOAcで抽出し、1M HCl、10% Na₂S₂O₃、塩水で連続的に洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥し、濾過し、濃縮し、粗製酸の混合物を暗褐色オイル(1.4 g)として得、これをさらに精製することなく使用した。

DMF(20 mL)中の粗製酸(1.4 g, 3.6 mmol)の溶液を0℃へ冷却し、K₂CO₃(2.5 g, 18.1 mmol)で処理した。10分後、この懸濁液をCH₃I(0.65 mL, 10.4 mmol)で処理し、反応混合物を周囲温度へ加温した。出発材料の消費後（およそ2時間、TLCによってモニタリング）、反応混合物をEtOAcおよび1M HClで希釈した。層を分離し、水相をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を1M HCl、10% Na₂S₂O₃、塩水で連続的に洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥し、濾過し、濃縮し、暗褐色残留物を得た。暗色残留物をSiO₂上へ吸収させ、フラッシュクロマトグラフィー(1:1 ヘキサン/EtOAc)によって精製し、0.69 gのメチルエステル混合物(55%, 2工程)を黄色フォームとして得た。

MeOH(20 mL)中のNaOMe(2.0 g, 37 mmol)の懸濁液へ、周囲温度でメチルエステル(1.3 g, 3.2 mmol)の溶液を滴下様式で添加した。反応混合物を16時間撹拌し、次いで、濃縮した。残留物をEtOAcで希釈し、1M HCl、および塩水で連続的に洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥し、濾過し、濃縮し、72を橙色フォーム(1.1 g)として得、これをさらに精製することなく使用した。

ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1,3,4-トリカルボン酸1-ベンジルエステル4-tert-ブチルエステル3-メチルエステル(76)：EtOAc(10 mL)およびEt₂O(10 mL)中の粗製72(0.47 g)の溶液へ、1M KOH(10 mL)でのEt₂O(10 mL)中のN-ニトロソ-N-メチルウレア(0.5 g)の処理によって調製したジアゾメタンのエーテル性溶液を添加した。出発材料の消費後（TLCによってモニタリング）、反応混合物をHOAcで希釈した。溶液をEtOAcで抽出し、飽和NaHCO₃、塩水で洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥し、濾過し、濃縮し、暗色オイルを得、これをHPLCによって精製し(2"Dynamax（登録商標）SiO₂、30分にわたって10% EtOAc/ヘキサン→100% EtOAc)、76(0.19 g)を黄色オイルとして得た。

3-ヒドロキシメチル-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1,4-ジカルボン酸1-ベンジルエステル4-tert-ブチルエステル(77)：THF(15 mL)中のエステル76(2.7 g, 6.7 mmol)の溶液を0℃へ冷却し、LiBH₄(10 mL, THF中2M)で処理した。3時間後、溶液をMeOH続いてH₂Oで徐々に処理した。次いで、溶液を濃縮し、EtOAcで希釈した。ガス発生が停止するまで、溶液を1M HClで徐々に処理した。溶液をEtOAcで抽出し、塩水で洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をSiO₂上へ吸収させ、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し(1:1 ヘキサン/EtOAc→1:2 ヘキサン/EtOAc)、アルコール77(1.9 g, 75%)を淡黄色オイルとして得た。

3-(3,4-ジフルオロ-フェノキシメチル)-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1,4-ジカルボン酸1-ベンジルエステル4-tert-ブチルエステル(78)：ベンゼン(15 mL)中のアルコール77(0.84 g, 2.2 mmol)の溶液を3,4-ジフルオロ-フェノール(402 mg, 3.1 mmol)およびトリフェニルホスフィン(864 mg, 3.3 mmol)で処理した。この溶液へDIAD(0.65 mL, 3.3 mmol)を添加し、反応混合物を周囲温度で撹拌した。16時間後、溶液を濃縮し、DCMで希釈し、1M NaOHで洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥し、濾過し、濃縮した。水相をEt₂Oでバック抽出し（back-extract）、合わせた有機抽出物をSiO₂上へ吸収させ、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し(3:1 ヘキサン/EtOAc→1:1 ヘキサン/EtOAc)、DIAD関連不純物が混入した78(0.86 g)を得、さらに精製することなく使用した。

6-メタンスルホニルオキシメチル-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(79)：DCM(12 mL)中のアルコール77(0.78 g, 2.1 mmol)の溶液を0℃へ冷却し、DIPEA(0.55 mL, 3.2 mmol)、続いてメタンスルホニルクロリド(0.22 mL, 2.8 mmol)で処理した。1時間後、溶液をDCMで希釈し、1M HCl、および塩水で連続的に洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥し、濾過し、濃縮し、メシラート79を淡黄色フォームとして得、これをさらに精製することなく使用した。

3-(3,4-ジフルオロ-フェノキシメチル)-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1,4-ジカルボン酸1-ベンジルエステル4-tert-ブチルエステル(78)：DMF(5 mL)中の3,4-ジフルオロ-フェノール(342 mg, 2.6 mmol)の溶液をCs₂CO₃(1.0 g, 3.1 mmol)で処理した。20分後、黄色溶液をDMF(5 mL)中のメシラート79(610 mg, 1.3 mmol)で処理した。反応混合物を周囲温度で撹拌した。16時間後、反応混合物を60℃で3.5時間加熱し、次いで周囲温度へ冷却した。反応混合物をEt₂Oおよび水で希釈した。層を分離し、水相をEt₂Oで抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をHPLCによって精製し(2"Dynamax（登録商標）SiO₂、30分にわたって10% EtOAc/ヘキサン→100% EtOAc；フロー：40 mL/分)、78(422 mg, 67%)を淡黄色オイルとして得た。

3-(3,4-ジフルオロ-フェノキシメチル)-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1-カルボン酸ベンジルエステル(80)：DCM(10 mL)中のフェノールエーテル78(0.86 g, 1.8 mmol)の溶液を、0℃にてTFA(3 mL)で処理した。20分後、反応物を周囲温度へ加温した。1時間後、溶液を濃縮し、EtOAcで希釈し、NaHCO₃飽和水溶液、および塩水で連続的に洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥し、濾過し、濃縮した。水相をDCMでバック抽出し、合わせた有機抽出物を濃縮し、アミン80を橙色オイルとして得、これをさらに精製することなく使用した。質量スペクトル, m/z [389.5] (M + H)+。

4-(2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3,3-ジメチル-ブチリル)-3-(3,4-ジフルオロ-フェノキシメチル)-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1-カルボン酸ベンジルエステル(81)：NMP(6 mL)中のBoc-Tle-OH(463 mg, 2.0 mmol)の溶液を0℃へ冷却し、HATU(758 mg, 2.0 mmol)およびDIPEA(0.45 mL, 2.5 mmol)で処理した。10分後、NMP(6 mL)中のアミン80(772 mg, 2.0 mmol)を添加した。反応混合物を周囲温度へ加温した。16時間後、溶液をEtOAcで希釈し、1M HCl、NaHCO₃飽和水溶液、および塩水で連続的に洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をACN/水で希釈し、RP-HPLCによって精製した(2"Dynamax（登録商標）C18、30分にわたって20% ACN/水→100% ACN；フロー：40 mL/分)。生成物含有フラクションを合わせ、濃縮し、EtOAcで抽出した。有機抽出物をNaHCO₃飽和水溶液、および塩水で連続的に洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥し、濾過した。水相をDCMでバック抽出し、合わせた有機抽出物を濃縮し、81(269 mg)をオフホワイト色フォームとして得た。

4-(2-アミノ-3,3-ジメチル-ブチリル)-3-(3,4-ジフルオロ-フェノキシメチル)-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1-カルボン酸ベンジルエステル(82)：DCM(10 mL)中のカルバメート81(542 g, 0.90 mmol)の溶液を、0℃にてTFA(3 mL)で処理した。20分後、反応混合物を周囲温度へ加温した。1時間後、溶液を濃縮し、EtOAcで希釈し、NaHCO₃飽和水溶液、および塩水で連続的に洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥し、濾過した。水相をDCMでバック抽出し、合わせた有機抽出物を濃縮し、82(401 mg, 89%)を淡黄色フォームとして得、さらに精製することなく使用した。

4-{2-[2-(tert-ブトキシカルボニル-メチル-アミノ)-プロピオニルアミノ]-3,3-ジメチル-ブチリル}-3-(3,4-ジフルオロ-フェノキシメチル)-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1-カルボン酸ベンジルエステル(83)：NMP(6 mL)中のBoC-N(Me)Ala-OH(181 mg, 0.89 mmol)の溶液を0℃へ冷却し、HATU(345 mg, 0.91 mmol)およびDIPEA(0.20 mL, 1.2 mmol)で処理した。10分後、NMP(5 mL)中のアミン82(400 mg, 0.80 mmol)を添加し、反応混合物を周囲温度へ加温した。16時間後、溶液をEtOAcで希釈し、1M HCl、NaHCO₃飽和水溶液、および塩水で連続的に洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥し、濾過し、濃縮し、83(546 mg)をオフホワイト色フォームとして得、これをさらに精製することなく使用した。

(1-{1-[6-(3,4-ジフルオロ-フェノキシメチル)-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1-カルボニル]-2,2-ジメチル-プロピルカルバモイル}-エチル)-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル(84)：MeOH(15 mL)中のカルバメート83(546 mg, 0.8 mmol)の溶液を、10% Pd/C (湿性, 208 mg)で処理し、Parr装置を使用してH₂(50 psi)へ供した。2.5時間後、反応混合物をMeOHと共にフィルターディスク(Acrodisc（登録商標）, PSF-0.45μM)で濾過し、濃縮し、アミン84(443 mg)を淡黄色フォームとして得、これをさらに精製することなく使用した。

(1-{1-[6-(3,4-ジフルオロ-フェノキシメチル)-4-メタンスルホニル-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1-カルボニル]-2,2-ジメチルプロピルカルバモイル}-エチル)-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル(85)：DCM(10 mL)中のアミン84(220 mg, 0.4 mmol)の溶液を0℃へ冷却し、DIPEA(0.21 mL, 1.2 mmol)、続いてメタンスルホニルクロリド(0.03 mL, 0.42 mmol)およびDMAP(5 mg, 0.04 mmol)で処理した。2.5時間後、反応混合物をDCMで希釈し、1M HClおよび塩水で連続的に洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥し、濾過し、濃縮し、85(271 mg, 100%)を黄色フォームとして得、これをさらに精製することなく使用した。

(1-{1-[4-アセチル-6-(3,4-ジフルオロ-フェノキシメチル)-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1-カルボニル]-2,2-ジメチルプロピルカルバモイル}-エチル)-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル(86)：DCM(8 mL)中のアミン84(480 mg, 0.87 mmol)の溶液を無水酢酸(0.12 mL, 1.3 mmol)続いてDMAP(11 mg, 0.087 mmol)で処理した。18時間後、溶液をDCMで希釈し、1M HClおよび塩水で連続的に洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥し、濾過し、濃縮し、86(537 mg, 100 %)を白色フォームとして得、これをさらに精製することなく使用した。

(1-{1-[6-(3,4-ジフルオロ-フェノキシメチル)-4-(2-オキソ-プロピオニル)-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1-カルボニル]-2,2-ジメチルプロピルカルバモイル}-エチル)-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル(87)：DCM(8 mL)中のアミン84(480 mg, 0.87 mmol)の溶液を0℃へ冷却し、ピルビン酸(0.06 mL, 0.91 mmol)、EDC(200 mg, 1.04 mmol)、HOBt(141 mg, 1.04 mmol)、およびDIPEA(0.47 mL, 2.69 mmol)で処理した。反応混合物を周囲温度へ加温した。16時間後、反応混合物をDCMで希釈し、1M HCl、NaHCO₃飽和水溶液、および塩水で連続的に洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥し、濾過し、濃縮し、87(529 mg, 97%)を白色フォームとして得、これをさらに精製することなく使用した。

(1-{1-[6-(3,4-ジフルオロ-フェノキシメチル)-4-ジメチルカルバモイル-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1-カルボニル]-2,2-ジメチルプロピルカルバモイル}-エチル)-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル(88)：DCM(10 mL)中のアミン84(480 mg, 0.87 mmol)の溶液を0℃へ冷却し、TEA(0.18 mL, 1.30 mmol)、続いてジメチルカルバミルクロリド(0.10 mL, 1.04 mmol)で処理した。反応混合物を周囲温度へ加温した。6時間後、反応混合物をDCMで希釈し、1M HClおよび塩水で連続的に洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥し、濾過し、濃縮し、88(612 mg, 100%)を白色フォームとして得、これをさらに精製することなく使用した。

(1-{1-[6-(3,4-ジフルオロ-フェノキシメチル)-4-ピリミジン-2-イル-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1-カルボニル]-2,2-ジメチルプロピルカルバモイル}-エチル)-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル(89)：DMF(8 mL)中のアミン84(325 mg, 0.59 mmol)の溶液を、2-クロロピリミジン(88 mg, 0.76 mmol)およびDIPEA(0.15 mL, 0.88 mmol)で処理し、油浴中において80℃へ加熱した。18時間後、反応混合物を周囲温度へ冷却し、水で希釈し、Et₂O(3x)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(3x)および塩水で連続的に洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥し、濾過し、濃縮し、89(341mg, 92%)を橙色固体として得、これをさらに精製することなく使用した。

(1-{1-[6-(3,4-ジフルオロ-フェノキシメチル)-4-メチルカルバモイル-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1-カルボニル]-2,2-ジメチルプロピルカルバモイル}-エチル)-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル(90)：DCM(10 mL)中のアミン84(220 mg, 0.4 mmol)の溶液を、TEA(0.11 mL, 0.78 mmol)続いてメチルイソシアナート(0.05 mL, 0.78 mmol)で処理した。2.5時間後、反応混合物をMeOH(5 mL)続いてNH₄OH(15M, 10滴)でクエンチした。10分後、溶液をDCMで希釈し、1M HCl、NaHCO₃飽和水溶液、および塩水で連続的に洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥し、濾過し、濃縮し、90を淡黄色フォーム(175 mg, 72%)として得、これをさらに精製することなく使用した。

3-(3,4-ジフルオロ-フェノキシメチル)-4-[3,3-ジメチル-2-(2-メチルアミノ-プロピオニルアミノ)-ブチリル]-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1-カルボン酸メチルアミド(91)：DCM(10 mL)中のカルバメート90(175 mg, 0.29 mmol)の溶液を0℃にてTFA(4 mL)で処理した。1.5時間後、反応混合物を濃縮し、EtOAcで希釈し、NaHCO₃飽和水溶液、および塩水で連続的に洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製残留物を逆相HPLCによって精製した(2"Dynamax（登録商標）C18；10% ACN/水→70% ACN/0.1% HOAc含有水、30分；フロー：40 mL/分)。生成物含有フラクションを合わせ、凍結し、凍結乾燥し、91(80 mg, 55%)を白色の綿状の固体として得た。

実施例62
3-(3,4-ジフルオロ-フェノキシメチル)-4-[3,3-ジメチル-2-(2-メチルアミノ-プロピオニルアミノ)-ブチリル]-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1-カルボン酸メチルアミド(91)：

メタンスルホニルクロリド、無水酢酸、ピルビン酸、ジメチルカルバミルクロリド、2-クロロピリミジン、またはメチルイソシアナートをイソプロピルイソシアナート、シクロプロピルカルボニルクロリド、またはクロロギ酸メチルで置き換えることによって、スキームLXXXIII→LXXXIXに記載の一般的な化学を使用して、実施例63〜72を作製した。

実施例63
N-{1-[6-(3,4-ジフルオロ-フェノキシメチル)-4-メタンスルホニル-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1-カルボニル]-2,2-ジメチル-プロピル}-2-メチルアミノプロピオンアミド：

実施例64
N-{1-[6-(3,4-ジフルオロ-フェノキシメチル)-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1-カルボニル]-2,2-ジメチル-プロピル}-2-メチルアミノプロピオンアミド：

実施例65
N-{1-[4-アセチル-6-(3,4-ジフルオロ-フェノキシメチル)-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1-カルボニル]-2,2-ジメチル-プロピル}-2-メチルアミノプロピオンアミド：

実施例66
N-{1-[6-(3,4-ジフルオロ-フェノキシメチル)-4-(2-オキソ-プロピオニル)-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1-カルボニル]-2,2-ジメチル-プロピル}-2-メチルアミノプロピオンアミド：

実施例67
3-(3,4-ジフルオロ-フェノキシメチル)-4-[3,3-ジメチル-2-(2-メチルアミノプロピオニルアミノ)-ブチリル]-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1-カルボン酸イソプロピルアミド：

実施例68
3-(3,4-ジフルオロ-フェノキシメチル)-4-[3,3-ジメチル-2-(2-メチルアミノプロピオニルアミノ)-ブチリル]-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1-カルボン酸ジメチルアミド：

実施例69
N-{1-[4-シクロプロパンカルボニル-6-(3,4-ジフルオロ-フェノキシメチル)-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1-カルボニル]-2,2-ジメチル-プロピル}-2-メチルアミノプロピオンアミド：

実施例70
3-(3,4-ジフルオロ-フェノキシメチル)-4-[3,3-ジメチル-2-(2-メチルアミノプロピオニルアミノ)-ブチリル]-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1-カルボン酸メチルエステル：

実施例71
N-{1-[6-(3,4-ジフルオロ-フェノキシメチル)-4-(3-メチル-ブチリル)-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1-カルボニル]-2,2-ジメチル-プロピル}-2-メチルアミノプロピオンアミド：

実施例72
N-{1-[6-(3,4-ジフルオロ-フェノキシメチル)-4-ピリミジン-2-イル-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1-カルボニル]-2,2-ジメチルプロピル}-2-メチルアミノ-プロピオンアミド：

上述したように、上記において一般的におよび具体的に記載した化合物の二量体は、当業者によって作製され得る。例示的な本発明の二量体は、例えば、下記の一般的な合成スキームおよび実施例に従って、作製され得る。

さらなる二価の（「二量体の」）化合物は、下記の式によって記載されるように、2つの独立して置換された一価の化合物をR2位およびR2位を介して連結することによって作製され得る（様々な置換基は本出願にわたって定義される通り）。

このような二価の化合物の合成による作製を、本出願に概説され、かつ、US7517906、US7309792（これらは参照によりそれらの全体が本明細書に組み入れられる）に説明される、化学に従うスキームXCIV〜CIにおいて説明する。

本発明は、合成化学者に周知であるものなどの実験技術を使用してインビトロで合成されるか；または、代謝、発酵、消化などを介しての、インビボ技術を使用して合成される、化合物を包含することが意図される。本発明の化合物が、インビトロ技術およびインビボ技術の組み合わせを使用して合成され得ることも意図される。

本発明はまた、1つまたは複数の原子が、天然において通常見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられているという事実以外は、本明細書に記載されるものと同一である、同位体濃縮された化合物を含む。本発明の化合物中へ組み入れられ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、例えば、²H、³H、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁶O、¹⁷O、³¹P、³²P、³⁵S、¹⁸F、および³⁶Clが挙げられる。

前述の同位体および／または他の原子の他の同位体を含有する本発明の化合物は、本発明の範囲内にある。本発明の特定の同位体標識された化合物、例えば、³Hおよび¹⁴Cなどの放射性同位体が組み入れられているものは、薬物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化、即ち³H、および炭素-14、即ち¹⁴C、同位体が、作製および検出の容易さのために、特に好ましい。さらに、重水素、即ち²Hなどのより重い同位体での置換は、より大きな代謝安定性から生じるある特定の治療上の利点、例えば、インビボ半減期の増加または投薬要求量の減少を与え得、従って、ある状況において好ましい場合がある。本発明の同位体濃縮された化合物は、同位体濃縮されていない試薬の代わりに容易に利用可能な同位体標識された試薬を用いることによって、一般的に作製することができる。

本発明の化合物は、非溶媒和形態ならびに水和形態を含む溶媒和形態で存在し得る。本発明の化合物（例えば、式I、ISおよびIRの化合物）はまた、酸付加塩および／または塩基付加塩を含むがこれらに限定されない、両方の薬学的に許容される塩を形成することができる。さらに、本発明の化合物は、アモルファス形態（非晶質形態）を含む様々な固体状態で、および包接化合物、プロドラッグ、多形、生物加水分解性（bio-hydrolyzable）エステル、ラセミ混合物、非ラセミ混合物の形態で、または光学的に純粋なエナンチオマーおよびジアステレオマーを含むがこれらに限定されない精製された立体異性体として、存在し得る。一般的に、これらの形態の全ては、上述したように、化合物の遊離塩基形態または遊離酸形態の代替形態として使用され得、本発明の範囲内に包含されるように意図される。

「多形」は、化合物の固体結晶形態を指す。同一の化合物の異なる多形は、異なる物理的、化学的および／または分光学的性質を示し得る。異なる物性としては、安定性（例えば、熱または光に対して）、圧縮率および密度（製剤および製品製造において重要）、ならびに溶解速度（これはバイオアベイラビリティーに影響を与え得る）が挙げられるが、これらに限定されない。多形の異なる物性はプロセッシングに影響を与え得る。

「包接化合物」は、内側に捕らえられるゲスト分子（例えば、溶媒または水）を有する空間（例えば、チャネル）を含む結晶格子の形態の化合物またはその塩を意味する。

上述したように、本発明の化合物は、特に、薬学的に許容される塩、エステル、アミドまたはプロドラッグとして投与され得る。用語「塩」は、本発明の化合物の無機塩および有機塩を指す。塩は、化合物の最終の単離および精製の間にインサイチュで、またはその遊離塩基または酸形態の精製された化合物と好適な有機または無機塩基または酸とを別個に反応させ、そのように形成された塩を単離することによって、作製され得る。代表的な塩としては、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩（naphthylate）、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩、およびラウリルスルホン酸塩などが挙げられる。塩は、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリおよびアルカリ土類金属に基づくカチオン、ならびにアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなどを含むがこれらに限定されない、非毒性アンモニウム、第4級アンモニウム、およびアミンカチオンを含み得る。例えば、S. M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts," J Pharm Sci, 66: 1-19 (1977)を参照のこと。

本発明の化合物の薬学的に許容されるエステルの例としては、C₁-C₈アルキルエステルが挙げられる。許容されるエステルとしてはまた、C₅-C₇シクロアルキルエステル、ならびにベンジルなどのアリールアルキルエステルが挙げられる。C₁-C₄アルキルエステルが一般的に使用される。本発明の化合物のエステルは、当技術分野において周知である方法に従って作製され得る。

本発明の化合物の薬学的に許容されるアミドの例としては、アンモニア、第1級C₁-C₈アルキルアミン、および第2級C₁-C₈ジアルキルアミンから誘導されるアミドが挙げられる。第2級アミンの場合、アミンはまた、少なくとも1つの窒素原子を含有する5または6員のヘテロシクロアルキル基の形態であり得る。アンモニア、C₁-C₃第1級アルキルアミンおよびC₁-C₂ジアルキル第2級アミンから誘導されるアミドが、一般的に使用される。本発明の化合物のアミドは、当業者に周知の方法に従って作製され得る。

用語「プロドラッグ」は、例えば、血液中での加水分解によって、上記式の親化合物を生じるようにインビボで迅速に変換される化合物を指す。完全な議論は、T. Higuchi and V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol 14 of the A. C. S. Symposium Series、およびBioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987において提供され；これらは両方とも、参照により本明細書に組み入れられる。

例示のために、本発明の化合物がカルボン酸官能基を含む場合、プロドラッグは、以下など基での酸基の水素原子の置換によって形成されるエステルを含み得る：(C₁-C₈アルキル、(C₂-C₁₂)アルカノイルオキシメチル、4〜9個の炭素原子を有する1-(アルカノイルオキシ)エチル、5〜10個の炭素原子を有する1-メチル-1-(アルカノイルオキシ)エチル、3〜6個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、4〜7個の炭素原子を有する1-(アルコキシカルボニルオキシ)エチル、5〜8個の炭素原子を有する1-メチル-1-(アルコキシカルボニルオキシ)エチル、3〜9個の炭素原子を有するN-(アルコキシカルボニル)アミノメチル、4〜10個の炭素原子を有する1-(N-(アルコキシカルボニル)アミノメチル、3-フタリジル、4-クロトノラクトニル、γ-ブチロラクトン-4-イル、ジ-N,N-(C₁-C₂)アルキルアミノ(C₂-C₃)アルキル（例えば、β-ジメチルアミノエチル）、カルバモイル-(C₁-C₂)アルキル、N,N-ジ(C₁-C₂)アルキルカルバモイル-(C₁-C₂)アルキル、およびピペリジノ-、ピロリジノ-またはモルホリノ(C₂-C₃)アルキル。

同様に、本発明の化合物がアルコール官能基を含む場合、プロドラッグは、以下などの基によるアルコール基の水素原子の置換によって形成され得る：(C₁-C₆)アルカノイルオキシメチル、1-((C₁-C₆)アルカノイルオキシ)エチル、1-メチル-1-((C₁-C₆)アルカノイルオキシ)エチル、(C₁-C₆)アルコキシカルボニルオキシメチル、N-(C₁-C₆)アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、(C₁-C₆)アルカノイル、α-アミノ(C₁-C₄)アルカノイル、アリールアシルおよびα-アミノアシル、またはα-アミノアシル-α-アミノアシル、ここで、各α-アミノアシル基は、独立して、天然のL-アミノ酸、-P(O)(OH)₂、-P(O)(O(C₁-C₆)アルキル)₂またはグリコシル（炭水化物のヘミアセタール形態のヒドロキシル基の除去から生じる基）より選択される。

本発明の化合物および塩はまた、互変異性形態、例えば、エノールおよびイミン形態、および対応のケトおよびエナミン形態、および幾何異性体、ならびにそれらの混合物で存在し得る。互変異性体は、溶液中において互変異性体セットの混合物として存在する。固体形態においては、通常、1つの互変異性体が優勢である。たった1つの互変異性体が上記の式によって記載され得るとしても、本発明は、本化合物の全ての互変異性体を含む。

本発明の化合物は、不斉中心またはキラル中心を含み得、従って、様々な立体異性形態で存在し得る。化合物の全ての立体異性形態、ならびにラセミ混合物を含むそれらの混合物が、本発明の部分を形成することが意図される。さらに、本発明は、全ての幾何異性体および位置異性体を意図する。例えば、化合物が二重結合を含む場合、シス形態およびトランス形態（それぞれZおよびEと呼ばれる）の両方、ならびに混合物が、意図される。

立体異性体の混合物、例えば、ジアステレオマー混合物は、クロマトグラフィーおよび／または分別晶出などの公知の方法によって、物理的化学的差異に基づいて、個々の立体化学成分へ分離され得る。エナンチオマーもまた、好適な光学活性化合物（例えば、アルコール）との反応によってエナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物へ変換し、ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを対応の純粋なエナンチオマーへ変換する（例えば、加水分解する）ことによって分離され得る。さらに、ある化合物はアトロプ異性体であり得る（例えば、置換ビアリール）。

本発明の化合物は、非溶媒和形態、ならびに水、エタノールなど薬学的に許容される溶媒との溶媒和形態で存在し得る。本発明は、溶媒和形態および非溶媒和形態の両方を意図および包含する。

本発明の化合物は、治療有効量で、単独でまたは薬学的組成物の一部として、患者へ投与され得る。患者へ化合物および関連の組成物を投与するための様々な非限定的な方法としては、経口、直腸、非経口（静脈内、筋内、または皮下）、槽内、膣内、腹腔内、膀胱内、局所（散剤、軟膏剤、または点滴剤）、または口腔もしくは鼻腔スプレーが挙げられる。さらに、物質または活性物質を含有する組成物は、例えばボーラス注射によって、一度に全て、例えば一連の錠剤によって、複数回、投与され得るか、または例えば経皮送達を使用して、ある期間にわたって実質的に一様に送達され得る。物質の用量を経時的に変えることができることも注意される。

本発明の化合物および関連の組成物は、単独で、または他の薬学的に活性な物質と組み合わせて、投与され得る。他の薬学的に活性な物質は、本発明の物質と同一の疾患または状態、または異なる疾患または状態を治療するように意図され得る。患者が多数の薬学的に活性な物質を受容する予定であるかまたは受容している場合、物質は、同時にまたは連続して投与され得る。例えば、錠剤の場合、活性物質は、1つの錠剤中に、または一度にまたは任意の順序で連続して投与され得る別個の錠剤中に、見られ得る。さらに、組成物は種々の形態であり得ることが認識されるべきである。例えば、1つまたは複数の物質は錠剤によって送達され得、一方、別のものは、注射によってまたはシロップ剤として経口的に投与される。全ての組み合わせ、送達方法、および投与順序が意図される。

使用される薬学的組成物は、治療有効量の上述の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは他の形態を、1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤と共に含む。句「薬学的組成物」は、医学または獣医学用途における投与に好適な組成物を指す。特定の患者についての適切な投薬形態、投薬量、および投与経路の決定は、薬学および医学技術分野にける当業者のレベル内にあることが、認識されるべきである。

非経口投与に好適な組成物は、受容者の血液と好ましくは等張である、本発明の化合物または組成物の滅菌水性調製物を好都合には含む。この水性調製物は、適切な分散剤または湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤を使用して公知の方法に従って処方され得る。様々な抗細菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、およびソルビン酸もまた、含まれ得る。滅菌注射用調製物はまた、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射用液剤または懸濁剤、例えば、1,3-ブタンジオール中の液剤であり得る。用いられ得る許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンゲル液、および等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌固定油が、溶媒または懸濁化媒体として従来通りに用いられる。この目的のために、合成モノまたはジグリセリドを含む、任意の無刺激性固定油が用いられ得る。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が、注射可能物質の調製のために使用され得る。注射用の薬学的形態の延長された吸収は、吸収を遅延させる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンの使用によってもたらされ得る。皮下、静脈内、筋内などの投与に適した担体製剤は、Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PAにおいて見られ得、これは参照によりその全てが本明細書に組み入れられる。

経口投与用の固体投薬形態としては、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、および顆粒剤が挙げられる。このような固体投薬形態において、化合物は、以下などの少なくとも1つの不活性な薬学的に許容される賦形剤と混合される：(a)充填剤または増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸、(b)結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギナート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、およびアカシア、(c)保湿剤、例えば、グリセロール、(d)崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある複合ケイ酸塩、および炭酸ナトリウム、(e)溶液遅延剤（solution retarder）、例えば、パラフィン、(f)吸収促進剤、例えば、第4級アンモニウム化合物、(g)湿潤剤、例えば、セチルアルコール、およびグリセロールモノステアラート、(h)吸着剤、例えば、カオリンおよびベントナイト、ならびに(i)滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、またはそれらの混合物。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、投薬形態はまた、緩衝剤を含み得る。錠剤、糖剤、カプセル剤、丸剤および顆粒剤などの固体投薬形態はまた、腸溶コーティングおよび当技術分野において周知の他のものなどの、コーティングおよびシェルを用いて作製され得る。固体投薬形態はまた、乳白剤を含有し得、さらに、遅延様式で腸管の特定の部分に活性化合物を放出するような組成物であり得る。使用され得る埋め込み（embedding）組成物の例は、ポリマー物質およびワックスである。活性化合物はまた、適切な場合、上述の賦形剤の1つまたは複数を有する、マイクロカプセル化形態であり得る。このような固体投薬形態は、一般的に、活性化合物を1%〜95%(w/w)含有し得る。ある態様において、活性化合物は、5%〜70%(w/w)の範囲に及ぶ。

本発明の一局面は、別々に投与され得る薬学的に活性な薬剤の組み合わせでの疾患／状態の治療を意図するので、本発明は、さらに、別個の薬学的組成物をキット形態で組み合わせることに関する。キットは、2つの別個の薬学的組成物を含む：本発明の物質、および第2の薬学的物質。キットは、別個の組成物を含有するための容器、例えば、分割されたボトルまたは分割されたホイルパケットを含む。容器のさらなる例としては、注射器、ボックスおよびバッグが挙げられる。典型的に、キットは、別個の成分の使用についての説明書を含む。キット形態は、別個の成分が異なる投薬形態（例えば、経口および非経口）で好ましくは投与される場合、異なる投薬間隔で投与される場合、または組み合わせの個々の成分の用量設定が処方医師または獣医師によって望まれる場合、特に有利である。

このようなキットの例は、いわゆるブリスターパックである。ブリスターパックは、包装産業において周知であり、薬学的単位投薬形態（錠剤、カプセル剤など）の包装について広く使用されている。ブリスターパックは、一般的に、好ましくは透明プラスチック材料箔で覆われた比較的堅い材料のシートからなる。包装プロセスの間、プラスチック箔中に凹みが形成される。凹みは、包装される錠剤またはカプセル剤のサイズおよび形状を有する。次に、錠剤またはカプセル剤が凹み中に置かれ、比較的堅い材料のシートが、凹みが形成された方向とは逆にある箔の表面でプラスチック箔に対してシールされる。結果として、錠剤またはカプセル剤が、プラスチック箔とシートとの間の凹み中に密封される。好ましくは、シートの強度は、錠剤またはカプセル剤が、凹みに対して手動で圧力を加え、それによって開口部が凹みの場所でシート中に形成されることによって、ブリスターパックから取り出され得るようなものである。次いで、錠剤またはカプセル剤が、前記開口部から取り出され得る。

例えば、錠剤またはカプセル剤に隣接する数の形式で、キット上に記憶補助物を提供することが望ましい場合があり、それによって、その数は、そのように明示された錠剤またはカプセル剤が摂取されるべきレジメンの日に一致する。このような記憶補助物の別の例は、例えば、「第1週、月曜日、火曜日、 . . .など. . . 第2週、月曜日、火曜日、 . . .」などのように、カード上に印刷されたカレンダーである。記憶補助物の他の変形物は容易に明らかである。「日用量」は、所定日に服用される単一の錠剤もしくはカプセル剤またはいくつかの丸剤もしくはカプセル剤であり得る。さらに、本発明の物質の日用量は、1つの錠剤またはカプセル剤からなり得、一方、第2の物質の日用量は、いくつかの錠剤またはカプセル剤からなり得、その逆も成立する。記憶補助物は、これを反映し、活性薬剤の正しい投与を助けるべきである。

本発明の別の特定の態様において、意図される用途の順序で1つずつ日用量を投薬するように設計されたディスペンサーが提供される。好ましくは、ディスペンサーは、レジメンのコンプライアンスをさらに容易にするように、記憶補助物が備えられている。このような記憶補助物の例は、投薬された日用量の数を示すメカニカルカウンターである。このような記憶補助物の別の例は、例えば、最後の日用量が服用された日を読み出すおよび／または次回の用量が服用される予定である日を注意喚起する、液晶読み出し、または聞き取り可能な注意喚起シグナルを備える電池式マイクロチップメモリである。

経口投与用の液体投薬形態としては、薬学的に許容される乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、およびエリキシル剤が挙げられる。化合物または組成物に加えて、液体投薬形態は、当技術分野において一般的に使用される不活性希釈剤、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油、特に、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステル、またはこれらの物質の混合物を含有し得る。このような不活性希釈剤に加えて、組成物はまた、アジュバント、例えば、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、矯味矯臭剤、および芳香剤を含み得る。

直腸投与用の組成物は、好ましくは、本発明の化合物と、常温では固体であるが体温では液体であり、従って直腸または膣腔において融解し活性化合物を放出する、好適な非刺激性の賦形剤または担体、例えば、カカオ脂、ポリエチレングリコール、または低融点坐剤ワックスとを混合することによって作製され得る坐剤である。

本発明の化合物の局所投与用の投薬形態としては、軟膏剤、散剤、スプレー剤、および吸入剤が挙げられる。活性化合物は、無菌条件下で、生理学的に許容される担体、および必要とされ得る任意の保存剤、緩衝剤または噴射剤と混合される。眼用の製剤、眼軟膏剤、散剤、および液剤もまた、本発明の範囲内にあるように意図される。

本発明の化合物および組成物はまた、徐放、遅延放出または持続放出送達システムを含む、様々な送達システムから利益を得る場合がある。このような選択肢は、化合物および組成物が、下記により詳細に説明する他の治療プロトコルと併用して使用される場合に、特に有利であり得る。

多くのタイプの放出送達システムが入手可能であり、当業者に公知である。それらとしては、ポリマーベースシステム、例えば、ポリ(ラクチド-グリコリド)、コポリオキサラート、ポリカプロラクトン、ポリエステルアミド、ポリオルトエステル、ポリヒドロキシ酪酸、およびポリ無水物が挙げられる。薬物を含有する前述のポリマーのマイクロカプセルは、例えば、米国特許第5,075,109号に記載されている。送達システムとしてはまた、以下である非ポリマーシステムが挙げられる：ステロール、例えば、コレステロール、コレステロールエステル、および脂肪酸または中性脂肪、例えば、モノ-、ジ-およびトリ-グリセリドを含む脂質；ヒドロゲル放出システム；シラスティックシステム；ペプチドベースのシステム；ワックスコーティング；従来の結合剤および賦形剤を使用する圧縮錠剤；部分的に融合したインプラントなど。具体的な例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：(a)米国特許第4,452,775号、第4,667,014号、第4,748,034号および第5,239,660号に記載されるものなどの、活性化合物がマトリックス内の形態で含有される、腐食システム、ならびに(b)米国特許第3,832,253号および第3,854,480号に記載されるような、活性成分がポリマーからの制御速度で浸透する、拡散システム。さらに、ポンプベースのハードウェア送達システムが使用され得、これらの一部は、移植に適している。

長期持続放出インプラントの使用が望ましい場合がある。長期持続放出は、本明細書において使用される場合、インプラントが、治療レベルの活性化合物を少なくとも30日間、好ましくは60日間送達するよう構成および調整されていることを意味する。長期持続放出インプラントは、当業者に周知であり、上述の放出システムのいくつかを含む。

本発明の方法の実施において、本発明の化合物および組成物は、治療有効量で投与される。一般的に、活性化合物の用量は、約0.01 mg/kg/日〜1000 mg/kg/日である。50〜500 mg/kgの範囲の用量が、好ましくは静脈内、筋内、または皮内に、1日当たり1回または数回の投与で、好適であると予想される。本発明の化合物はまた、放射線療法、ホルモン療法、手術および免疫療法と組み合わせて使用され得、これらの療法は当業者に周知である。

下記においてより詳細に説明するコンジョイント療法または併用療法を実施する場合、化学療法剤または放射線が本発明の化合物および組成物に対して系を敏感にする限り、本発明の化合物および組成物の投与は、化学療法または放射線と同時、その後、またはその前に行われ得る。

一般的に、臨床試験における型通りの実験は、本発明の特定の化合物および組成物についての最適な治療効果のための特定の範囲ならびに各投与プロトコルを決定し、特定の患者への投与は、最初の投与に対する患者の状態および反応性に応じて、有効かつ安全な範囲内へ調節される。しかし、最終的な投与プロトコルは、患者の年齢、状態およびサイズ、化合物または組成物の効力、治療期間、ならびに治療される疾患の重篤度などの因子を考慮して、担当医の判断に従って調節される。例えば、化合物または組成物の投与計画は、腫瘍成長を減らすために、2〜4個（好ましくは2個）の分割された用量での、1 mg〜2000 mg/日、好ましくは1〜1000 mg/日、より好ましくは50〜600 mg/日の経口投与であり得る。間欠療法（例えば、3週間のうちの1週間、または4週間のうちの3週間）も使用され得る。

被験体における反応が適用された初期用量で不十分である場合、より高い用量（または、異なるより局所的な送達経路によって効果的により高い用量）が、患者耐性が許容する程度まで用いられ得る。1日当たり多数の用量が、化合物の適切な全身レベルを達成するために意図される。一般的に、最大用量、即ち、正しい医学的判断に従う安全な最も高い用量が使用される。しかし、当業者は、患者が、医学的な理由、心理的な理由のために、または事実上任意の他の理由のために、より低い用量または許容される量を主張してもよいことを理解する。

本発明の化合物および本発明の化合物を含む薬学的組成物は、癌、自己免疫疾患、またはアポトーシスの欠陥が関与している別の障害に苦しむ被験体へ投与され得る。このような治療に関して、患者は、疾患の性質に応じて、本発明の化合物および組成物を使用して、予防的に、急性的にまたは慢性的に治療され得る。典型的に、これらの方法の各々におけるホストまたは被験体は、ヒトであるが、他の哺乳動物もまた、本発明の化合物の投与から利益を得る場合がある。

その開示が参照により本明細書に組み入れられるUS7,244,851に記載されるように、IAPアンタゴニストは、アポトーシスを受けない全ての癌タイプの治療に使用され得る。従って、本発明の化合物は、癌腫、カポジ肉腫を含む肉腫、赤芽球腫、膠芽腫、髄膜腫、星状細胞腫、黒色腫、および筋芽細胞腫を含むがこれらに限定されない、多くの種類の固形腫瘍の治療への治療アプローチを提供するために使用され得る。白血病などの非固形腫瘍癌の治療または予防もまた、本発明によって意図される。適応症としては、脳癌、皮膚癌、膀胱癌、卵巣癌、乳癌、胃癌、膵癌、結腸癌、血液癌、肺癌、および骨癌が挙げられ得るが、これらに限定されない。このような癌タイプの例としては、神経芽腫、腸癌、例えば、直腸癌、結腸癌、家族性腺腫性ポリポーシス癌および遺伝性非ポリポーシス大腸癌、食道癌、口唇癌、喉頭癌、下咽頭、舌癌、唾液腺癌、胃癌、腺癌、髄様甲状腺癌、乳頭様甲状腺癌、腎癌、腎実質癌（kidney parenchym carcinoma）、卵巣癌、子宮頸癌、子宮体癌、子宮内膜癌、絨毛癌、膵癌、前立腺癌、精巣癌、乳癌、尿路癌（urinary carcinoma）、黒色腫、脳腫瘍、例えば、膠芽腫、星状細胞腫、髄膜腫、髄芽腫および末梢性神経外胚葉性腫瘍、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、急性リンパ性白血病（ALL）、慢性リンパ性白血病（CLL）、急性骨髄性白血病（AML）、慢性骨髄性白血病（CML）、成人T細胞白血病リンパ腫、肝細胞癌、胆嚢癌、気管支癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、多発性骨髄腫、基底細胞腫、奇形腫、網膜芽細胞腫、脈絡膜黒色腫、セミノーマ、横紋筋肉腫、頭蓋咽頭腫、骨肉腫、軟骨肉腫、筋肉腫、脂肪肉腫、線維肉腫、ユーイング肉腫、および形質細胞腫が挙げられる。

本発明者らは、本発明のIAPアンタゴニストは、cIAP1およびcIAP2が過剰発現されるヒト悪性疾患（例えば、肺癌、Dai et al, Hu. Molec. Genetics, 2003 v 12 pp791-801を参照のこと；白血病（多数の参考文献）、および他の癌（Tamm et al, Clin Cancer Res, 2000, v 6, 1796-1803））を治療するために特に有効であると考える。本発明者らはまた、本発明のIAPアンタゴニストは、生存促進性の役割を果たすTNFなどの炎症性サイトカインによって引き起こされ得る障害において有効であると予想する（例えば、卵巣癌において、同様に胃癌について、生存因子として作用するTNFについての十分に規定された役割がある（Kulbe, et al, Cancer Res 2007, 67, 585-592を参照のこと））。

腫瘍において見られるアポトーシス欠陥に加えて、アポトーシス耐性に起因しての、免疫系の自己反応性細胞を排除する能力の欠陥が、自己免疫疾患の病理において重要な役割を果たすと考えられる。自己免疫疾患は、免疫系の細胞が自身の器官および分子に対する抗体を産生するかまたは組織を直接攻撃し、後者を破壊することを特徴とする。自己反応性細胞がアポトーシスを受けないことは、疾患の症状発現をもたらす。アポトーシス調節の欠陥は、全身性エリテマトーデスまたは関節リウマチなどの自己免疫疾患において確認された。

このような自己免疫疾患の例としては、膠原病、例えば、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、シャープ症候群、CREST症候群（石灰沈着症、レイノー症候群、食道運動障害、毛細血管拡張症）、皮膚筋炎、脈管炎（ウェゲナー病）およびシェーグレン症候群、腎疾患、例えば、グッドパスチャー症候群、急速進行性糸球体腎炎および膜性増殖性糸球体腎炎II型、内分泌疾患、例えば、I型糖尿病、自己免疫性多腺性内分泌不全症・カンジダ症・外胚葉ジストロフィー（APECED）、自己免疫性副甲状腺機能亢進症（autoimmune parathyroidism）、悪性貧血、生殖腺不全症、特発性アジソン病、甲状腺亢進、橋本甲状腺炎および原発性粘液水腫、皮膚疾患、例えば、尋常性天疱瘡、水疱性類天疱瘡、妊娠性疱疹、表皮水疱症および多形性紅斑大（erythema multiforme major）、肝臓疾患、例えば、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性胆管炎、自己免疫性肝炎1型、自己免疫性肝炎2型、原発性硬化性胆管炎、神経疾患、例えば、多発性硬化症、重症筋無力症、ランバート−イートン筋無力症症候群、後天性神経性筋強直症（acquired neuromyotony）、ギラン−バレー症候群（ミラー−フィッシャー症候群）、全身硬直症候群、小脳変性症、運動失調、眼球クローヌス、感覚性ニューロパチー（sensoric neuropathy）およびアカラシア、血液疾患、例えば、自己免疫性溶血性貧血、特発性血小板減少性紫斑病（ヴェルルホフ病）、関連する自己免疫反応を伴う感染症、例えば、AIDS、マラリア、およびシャーガス病が挙げられる。

本発明はまた、他の治療アプローチと共の化学増強剤としての化合物および組成物の使用に関する。用語「化学増強剤」は、化合物または治療に対する、即ち、「化学療法剤」もしくは「化学薬物」または放射線治療に対する生物、組織、または細胞の感受性を増加させるように作用する薬剤を指す。従って、本発明の化合物および組成物は、生物学的薬剤または化学療法剤と組み合わせてそれらを投与することによって、または化学放射線と組み合わせてそれらを使用することによって、インビボで腫瘍成長を阻害するために使用され得る。これらの適用において、本発明の化合物および組成物の投与は、治療される部位の増感を引き起こすために、先立って、かつ十分な時間で、行われ得る。あるいは、本発明の化合物および組成物は、放射線および／またはさらなる抗癌剤（下記参照）と同時に使用され得る。このようなシステムは、本発明の化合物および組成物の反復投与を回避して、被験体および医師に対して利便性を高め得、特に、本発明のある特定の組成物に適している場合がある。

生物製剤および化学療法剤／抗悪性腫瘍剤ならびに放射線は、外因性または内因性アポトーシス経路を活性化することによって、アポトーシスを誘導し、本発明の化合物および組成物は、アポトーシスタンパク質のアンタゴニスト（IAP）を和らげ、従って、アポトーシスにおける遮断を除去するので、化学療法剤／抗悪性腫瘍剤ならびに放射線と本発明の化合物および組成物との組み合わせは、アポトーシスを促進するように相乗的に作用するべきである。

本発明の化合物と、内因性経路を活性化する任意のタイプの化学療法剤／抗悪性腫瘍剤および／または放射線療法との組み合わせは、腫瘍細胞破壊へのより効果的なアプローチを提供し得る。本発明の化合物は、XIAP、cIAP-1、cIAP-2、ML-IAPなどのIAPと相互作用し、IAP媒介アポトーシス阻害を遮断し、一方、化学療法剤／抗悪性腫瘍剤および／または放射線療法は、アポトーシスおよび細胞死へ導く内因性アポトーシス経路を活性化することによって、活発に分裂している細胞を殺傷する。下記により詳細に説明するように、本発明の態様は、望まれない細胞増殖に対する相乗作用を提供する、本発明の化合物と化学療法剤／抗悪性腫瘍剤および／または放射線との組み合わせを提供する。本発明の化合物と化学療法剤／抗悪性腫瘍剤および／または放射線療法とのこの相乗作用は、化学療法剤／抗悪性腫瘍剤および／または放射線療法の効率を改善し得る。これは、現在の化学療法剤／抗悪性腫瘍剤または放射線治療の有効性の増加を可能にし、化学療法剤／抗悪性腫瘍剤の用量が減らされることを可能にし、そこで、化学療法剤／抗悪性腫瘍剤および／または放射線の、より有効な投薬スケジュールならびにより許容される用量の使用の両方が提供される。

本発明のある態様において、患者は、これらに限定されないが、膀胱癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、膵癌、胃癌、結腸癌、卵巣癌、腎癌、ヘパトーム、黒色腫、リンパ腫、肉腫、およびそれらの組み合わせなどの腫瘍の新生物増殖性（neoproliferative）病態の治療について、患者が同時のまたは先行する放射線または化学療法へ供される時に、本発明の化合物または薬学的組成物を投与することによって、治療される。

本発明の別の態様において、本発明の化合物または組成物は、化学療法剤と組み合わせておよび／または放射線療法、免疫療法、および／または光線力学療法と組み合わせての使用のために投与され得、アポトーシスを促進し、化学療法剤、放射線療法、免疫療法、および／または光線力学療法の有効性を増強する。

本発明の態様はまた、化学療法剤の同時または同時的投与によって、癌に苦しむ患者を治療する方法を含む。このような化学療法剤としては、参照により本明細書に組み入れられる、"Modern Pharmacology with Clinical Applications", Sixth Edition, Craig & Stitzel, Chpt. 56, pg 639-656 (2004)に記載の化学療法剤が挙げられるが、これに限定されない。化学療法剤は、アルキル化剤、代謝拮抗物質、抗腫瘍抗生物質、植物由来産物、例えば、タキサン、酵素、ホルモン剤、その他の薬剤、例えば、シスプラチン、モノクローナル抗体、グルココルチコイド、有糸分裂阻害剤、トポイソメラーゼI阻害剤、トポイソメラーゼII阻害剤、免疫調節剤、例えば、インターフェロン、細胞増殖因子、サイトカイン、および非ステロイド性抗炎症化合物、細胞増殖因子、およびキナーゼ阻害剤であり得るが、これらに限定されない。化学療法剤についての他の好適な分類としては、有糸分裂阻害剤および非ステロイド性抗エストロゲンアナログが挙げられる。

好適な生物学的薬剤および化学療法剤の具体的な例としては、シスプラチン、カルムスチン（BCNU）、5-フルオロウラシル（5-FU）、シタラビン（Ara-C）、ゲムシタビン、メトトレキサート、ダウノルビシン、ドキソルビシン、デキサメタゾン、トポテカン、エトポシド、パクリタキセル、ビンクリスチン、タモキシフェン、TNF-α、TRAIL、インターフェロン（そのα形態およびβ形態の両方）、サリドマイド、およびメルファランが挙げられるが、これらに限定されない。好適な化学療法剤の他の具体的な例としては、ナイトロジェンマスタード、例えば、シクロホスファミド、スルホン酸アルキル、ニトロソ尿素、エチレンイミン、トリアゼン、葉酸拮抗薬、プリンアナログ、ピリミジンアナログ、アントラサイクリン、ブレオマイシン、マイトマイシン、ダクチノマイシン、プリカマイシン、ビンカアルカロイド、エピポドフィロトキシン、タキサン、グルココルチコイド、L-アスパラギナーゼ、エストロゲン、アンドロゲン、プロゲスチン、黄体化ホルモン、酢酸オクトレオチド、ヒドロキシ尿素、プロカルバジン、ミトタン、ヘキサメチルメラミン、カルボプラチン、ミトキサントロン、モノクローナル抗体、レバミゾール、インターフェロン、インターロイキン、フィルグラスチム、およびサルグラモスチムが挙げられる。化学療法組成物はまた、TNFスーパーファミリーの化合物の他のメンバー、即ち、TRAIL以外、を含む。

本発明の別の態様は、それらのアポトーシス誘導効果を増強するための、トポイソメラーゼ阻害剤と組み合わせての本発明の化合物または組成物の使用に関する。トポイソメラーゼ阻害剤は、DNA複製及び修復を阻害し、それによってアポトーシスを促進し、化学療法剤として使用されてきた。トポイソメラーゼ阻害剤は、DNA修復プロセスにおいて必要とされる酵素を阻害することによって、DNA損傷を促進する。従って、ミトコンドリアから細胞質ゾル中へのSmacのエクスポートが、トポイソメラーゼ阻害剤によって引き起こされるDNA損傷によって誘発される。タイプIクラス（カンプトテシン、トポテカン、SN-38（イリノテカン活性代謝物））およびタイプIIクラス（エトポシド）の両方のトポイソメラーゼ阻害剤が、本発明の化合物と強力な相乗作用を示すと予想される。使用され得るトポイソメラーゼ阻害剤のさらなる例としては、イリノテカン、トポテカン、エトポシド、アムサクリン、エキサテカン、ギマテカンなどが挙げられるが、これらに限定されない。他のトポイソメラーゼ阻害剤としては、例えば、アクラシノマイシンA、カンプトテシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エリプチシン、エピルビシン、およびミタキサントロン（mitaxantrone）が挙げられる。

本発明の別の態様において、本発明の化合物および組成物と組み合わせての使用のための化学療法剤／抗悪性腫瘍剤は、白金含有化合物であり得る。本発明の一態様において、白金含有化合物はシスプラチンである。シスプラチンは、本発明の化合物と共力し、これらに限定されないがXIAP、cIAP-1、c-IAP-2、ML-IAPなどのIAPの阻害を増強し得る。他の態様において、白金含有化合物はカルボプラチンである。カルボプラチンは、本発明の化合物と共力し、XIAP、cIAP-1、c-IAP-2、ML-IAPなどを含むがこれらに限定されないIAPの阻害を増強する。別の態様において、白金含有化合物はオキサリプラチンである。オキサリプラチンは、本発明の化合物と共力し、XIAP、cIAP-1、c-IAP-2、ML-IAPなどを含むがこれらに限定されないIAPの阻害を増強する。

白金化学療法薬は、DNA修飾剤の一般的なグループに属する。DNA修飾剤は、核酸およびタンパク質中の様々な求核基と結合し、変異原性、発癌性または細胞傷害性効果を引き起こす、任意の非常に反応性の化合物であり得る。DNA修飾剤は、異なるメカニズム、DNA機能の破壊および細胞死；DNA損傷／DNA中の原子間の架橋または結合の形成；ならびに突然変異に至るヌクレオチドの誤対合の誘発によって作用し、同一の最終結果を達成する。白金含有DNA修飾剤の3つの非限定的な例は、シスプラチン、カルボプラチンおよびオキサリプラチンである。

シスプラチンは、DNAへ結合しその修復機構を妨げ、最終的に細胞死へ導くことによって、癌細胞を殺傷すると考えられている。カルボプラチンおよびオキサリプラチンは、同一の作用機構を共有するシスプラチン誘導体である。非常に反応性の白金錯体が、細胞内で形成され、DNA分子へ共有結合しストランド内およびストランド間DNA架橋を形成することによって、DNA合成を阻害する。

非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）は、結腸直腸細胞においてアポトーシスを誘導することが示された。NSAIDは、ミトコンドリアからのSmacの放出によってアポトーシスを誘導するようである（PNAS, November 30, 2004, vol. 101: 16897-16902）。従って、本発明の化合物および組成物と組み合わせてのNSAIDの使用は、独立してのいずれかの薬物の活性と比べて各薬物の活性を増加させると予想される。

細菌、植物および動物から単離された多くの天然の化合物は、抗癌および抗悪性腫瘍活性を含む、ヒトにおける強力かつ選択的な生物学的活性を示し得る。実際に、抗癌活性を有する多くの天然産物またはその半合成誘導体が、治療剤として既に一般的に使用されており；これらとしては、特に、パクリタキセル、エトポシド、ビンクリスチン、およびカンプトテシンが挙げられる。さらに、抗癌剤としての臨床評価を受けているインドロカルバゾールおよびエポチロンなどの多くの他のクラスの天然産物が存在する。多くの天然産物中における繰り返す構造モチーフは、アグリコンコア構造上への1つまたは複数の糖残基の結合である。ある場合において、天然産物の糖部分は、その作用部位での別個のタンパク質−リガンド相互作用を生じさせるために重要であり（即ち、薬力学）、糖残基の除去は、生物学的活性の顕著な減少をもたらす。他の場合において、糖部分は、分子の物理的および薬物動態学的性質を調節するために重要である。レベッカマイシンおよびスタウロスポリンは、実証された抗キナーゼおよび抗トポイソメラーゼ活性を有する抗癌性天然産物の糖結合インドロカルバゾールファミリーの代表である。

タキサンは、抗有糸分裂性の有糸分裂阻害剤または微小管重合剤である。タキサンは、チューブリン脱重合を阻害し、それによって、中心体損傷、異常な紡錘体の誘導および紡錘体微小管力学の抑制を介して細胞周期進行を遮断することによって、微小管のアセンブリを促進する化合物として特徴付けられる。タキサンとしては、ドセタキセルおよびパクリタキセルが挙げられるが、これらに限定されない。タキサンの特有の作用機構は、チューブリン重合を阻害する、ビンカアルカロイド、コルヒチン、およびクリプトフィシンなどの、他の微小管毒とは対照的である。微小管は、紡錘体の組織化および機能に関与し、分離したDNAの統合性を保証することによって、有糸分裂の間重要な役割を果たす、α-β-チューブリンおよび関連タンパク質から作製された非常に動的な細胞ポリマーである。従って、それらは、癌治療についての有効な標的を示す。

本発明のさらに別の態様は、本発明の化合物または組成物と、TRAILまたはTRAIL受容体へ結合しこれを活性化する他の化学的または生物学的薬剤とを組み合わせる、治療的組み合わせまたは治療的使用である。多くの癌細胞タイプがTRAIL誘導アポトーシスに敏感である一方、大部分の正常細胞はTRAILのこの作用に耐性であるようであるという発見のために、TRAILは最近かなりの注目を集めた。TRAIL耐性細胞は、受容体の減少、デコイ受容体の存在、または、DISC形成の間にチモーゲンカスパーゼ-8結合について競合するFLIPの過剰発現を含む、様々な異なるメカニズムによって生じ得る。TRAIL耐性において、本発明の化合物または組成物は、TRAILに対する腫瘍細胞感受性を増加させて細胞死を増強し得、この臨床的相関関係は、TRAIL耐性腫瘍におけるアポトーシス活性の増加、臨床反応の改善、反応持続期間の増加、および最終的に、患者生存率の増加であると予想される。これを支持して、インビトロアンチセンス処置によるXIAPレベルの減少は、TRAILに対する耐性メラノーマ細胞および腎癌細胞の増感を引き起こすことが示された（Chawla-Sarkar, et al., 2004）。本発明の化合物は、IAPへ結合し、カスパーゼとのそれらの相互作用を阻害し、そこで、TRAIL誘導アポトーシスを強化する。

本発明の化合物および組成物はまた、放射線治療（または放射線療法）、即ち、悪性細胞を制御するための癌治療の一部としての電離放射線の医学的使用を増強するために使用され得る。放射線療法は根治療法の一部としてしばしば使用されるが、それは、時折、待期療法として使用され、ここで、治癒は可能ではなく、目標は症状緩和である。放射線療法は、腫瘍の治療のために一般的に使用される。それは、一次療法として使用され得る。さらに、放射線療法と手術および／または化学療法とを組み合わせることが一般的である。放射線療法で治療される最も一般的な腫瘍は、乳癌、前立腺癌、直腸癌、頭頸部癌、産婦人科腫瘍、膀胱癌およびリンパ腫である。放射線治療は、腫瘍に関与する局部のみへ一般的に適用される。しばしば、放射線照射野はまた、流入領域リンパ節を含む。放射線療法を全身または全皮膚表面へ与えることは、可能ではあるが一般的でない。放射線治療は、通常、35〜38フラクションまでについて毎日与えられる（1日線量は、1フラクションである）。これらの少量の頻繁な線量は、再び成長し、放射線によって与えられた損傷を修復するための時間を正常細胞に与える。放射線療法の3つの主な区分は、外部照射放射線療法または遠隔照射法、近接照射療法または密封線源放射線療法、および非密封線源放射線療法であり、これらは全て、本発明における治療プロトコルの適切な例である。差異は、放射線源の位置に関連し；外部は、身体の外部にあり、一方、密封および非密封線源放射線療法は、放射性物質を内部に送達させる。近接照射療法密封線源は、通常、後で摘出され、一方、非密封線源は、身体へ注入される。

本発明の化合物および組成物の投与は、併用治療プロトコルの前、それと同時、またはその後に行われ得る。様々な投与経路が利用可能である。選択される特定の様式は、当然ながら、選択される特定の化学療法薬、治療される状態の重篤度、および治療効果に必要とされる投薬量に依存する。一般的に、本発明の方法は、臨床的に許容できない有害効果を引き起こすことなく活性化合物の有効レベルをもたらす任意の様式を意味する、医学的に許容される任意の投与様式を使用して、実施され得る。このような投与様式としては、経口、直腸、局所、経鼻、皮内、吸入、腹腔内、または非経口経路が挙げられるが、これらに限定されない。用語「非経口」は、皮下、静脈内、筋内、または注入を含む。静脈内または筋内経路は、本発明の目的に特に適している。

本明細書に記載の例および態様は例示目的のためだけであること、それを考慮して様々な改変または変更が当業者に示唆され、本出願の精神および範囲ならびに添付の特許請求の範囲の範囲内に含まれることが理解される。

Claims

式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩：

式中、
X1およびX2は、各々独立して、OまたはSであり、
nは、0または1であり、
Rは、H；アルキル；置換アルキル；アルケニル；置換アルケニル；シクロアルキル；置換シクロアルキル；アリール；置換アリール；ヘテロアリール；または置換ヘテロアリールより選択され、
R1aおよびR1bは、各々独立して、H；アルキル；または置換アルキルより選択され、
R2は、H；アルキル；置換アルキル；シクロアルキル；置換シクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；置換ヘテロシクロアルキル；アリール；置換アリール；ヘテロアリール；または置換ヘテロアリールより選択され、
R5は、H；アルキル；置換アルキル；シクロアルキル；置換シクロアルキル；アリール；置換アリール；ヘテロシクロアルキル；置換ヘテロシクロアルキル；ヘテロアリール；または置換ヘテロアリールより選択され、
R6は、H；アルキル；置換アルキル；アルコキシ；置換アルコキシ；アルキルスルホニル；アリールスルホニル；シクロアルキル；置換シクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；置換ヘテロシクロアルキル；アリール；置換アリール；ヘテロアリール；または置換ヘテロアリールより選択され、かつ
R12は、Hまたはヒドロキシより選択される。
Rが、H；アルキル；置換アルキル；アルケニル；置換アルケニル；アリール；置換アリール；シクロアルキル；置換シクロアルキル；ヘテロアリール；または置換ヘテロアリールより選択され、ここで、置換アルキル、置換アルケニル、置換アリール、置換シクロアルキル、および置換ヘテロアリールについての置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択され、
R1aおよびR1bが、各々独立して、H；アルキル；または置換アルキルより選択され、ここで、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択され、
R2が、アルキル；置換基がハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリールからなる群より選択される、置換アルキル；シクロアルキル；置換基がハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択される、置換シクロアルキル；アリール；置換基がアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、ニトロ、アルキルスルホニル、およびアリールスルホニルからなる群より選択される、置換アリール；ヘテロシクロアルキル；置換基がハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択される、置換ヘテロシクロアルキル；ヘテロアリール；または置換基がハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択される、置換ヘテロアリールであり、
R5が、H；アルキル；アルキル置換基がオキソ、アミノ、アルコキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、シクロアルキル、アリール、および置換アリールからなる群より選択され、ここで、アリール置換基がアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、ニトロ、アルキルスルホニル、およびアリールスルホニルからなる群より選択される、置換アルキル；シクロアルキル；シクロアルキル置換基がハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択される、置換シクロアルキル；アリール；アリール置換基がアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、ニトロ、アルキルスルホニル、およびアリールスルホニルからなる群より選択される、置換アリール；ヘテロシクロアルキル；置換基がハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択される、置換ヘテロシクロアルキル；ヘテロアリール；またはヘテロアリール置換基がハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択される、置換ヘテロアリールより選択され、
R6が、H；アルキルスルホニル；アリールスルホニル；アルキル；アルキル置換基がハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルコキシ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、アリール、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、および、低級アルキルまたはハロゲンで置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択される、置換アルキル；アルコキシ；アルコキシ置換基がハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルコキシ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、アリール、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、および、低級アルキルまたはハロゲンで置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択される、置換アルコキシ；シクロアルキル；シクロアルキル置換基がハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択される、置換シクロアルキル；アリール；アリール置換基がアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、ニトロ、アルキルスルホニル、およびアリールスルホニルからなる群より選択される、置換アリール；ヘテロシクロアルキル；ヘテロシクロアルキル置換基がハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択される、置換ヘテロシクロアルキル；ヘテロアリール；またはヘテロアリール置換基がハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択される、置換ヘテロアリールより選択される、
請求項1記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
X1およびX1がOであり、
Rが、H；アルキル；置換アルキル；アルケニル；または置換アルケニルより選択され、ここで、アルキル置換基およびアルケニル置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロプロピル、アルコキシ、アミノ、およびニトロからなる群より選択され、
R1aおよびR1bが、各々独立して、H；アルキル；または置換基がハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロプロピル、アルコキシ、アミノ、およびニトロからなる群より選択される、置換アルキルより選択され、
R2が、アルキル；シクロアルキル；アリール；ヘテロシクロアルキル；ヘテロアリール；または置換基がハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリールからなる群より選択される、置換アルキルより選択され、
R5が、H；アルキル；アルキル置換基がオキソ、アミノ、アリール、および置換アリールからなる群より選択され、ここで、アリール置換基がアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ニトロ、アルキルスルホニル、およびアリールスルホニルからなる群より選択される、置換アルキル；アリール；アリール置換基がアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ニトロ、アルキルスルホニル、およびアリールスルホニルからなる群より選択される、置換アリール；またはヘテロシクロアルキルより選択され、かつ
R6が、H；アルキルスルホニル；アリールスルホニル；アルキル；アルキル置換基がハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルコキシ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、アリール、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、および、低級アルキルまたはハロゲンで置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択される、置換アルキル；アルコキシ；アルコキシ置換基がハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルコキシ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、アリール、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、および、低級アルキルまたはハロゲンで置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択される、置換アルコキシ；シクロアルキル；シクロアルキル置換基がハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択される、置換シクロアルキル；アリール；アリール置換基がアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、ニトロ、アルキルスルホニル、およびアリールスルホニルからなる群より選択される、置換アリール；ヘテロシクロアルキル；ヘテロシクロアルキル置換基がハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択される、置換ヘテロシクロアルキル；ヘテロアリール；またはヘテロアリール置換基がハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択される、置換ヘテロアリールより選択される、
請求項1もしくは2記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
Rが、Hまたは低級アルキルより選択され、
R1aおよびR1bが、各々独立して、H；または、ハロゲンで置換されていてもよい低級アルキルより選択され、
R2が、H；低級アルキル；シクロアルキル；または置換基がヒドロキシ、シクロアルキル、およびアルコキシからなる群より選択される、置換低級アルキルより選択され、かつ
R6が、H；低級アルキルスルホニル；アルキル；アルキル置換基がヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、および、低級アルキルまたはハロゲンで置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択される、置換アルキル；シクロアルキル；または、低級アルキルもしくはハロゲンで置換されていてもよいヘテロアリールより選択される、
請求項1、2、もしくは3記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
Rがメチルであり、
R1aがHであり、かつR1bがメチルまたはフルオロメチルより選択され、
R2が、イソプロピル、t-ブチル、2-メトキシエチル、またはシクロヘキシルより選択され、
R5が、H；アルキル；アルキル置換基がオキソ、アミノ、ヘテロシクロアルキル、および、ハロゲンで置換されていてもよいアリールからなる群より選択される、置換アルキル；シクロアルキル；アリール；またはアリール置換基がハロゲンおよびフェニルからなる群より選択される、置換アリールより選択され、
R6が、H；低級アルキルスルホニル；低級アルキル；置換基がオキソ、低級アルコキシ、アミノ、および、低級アルキルまたはハロゲンで置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択される、置換低級アルキル；シクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；またはヘテロアリールより選択され、かつ
R12がHである、
請求項1、2、3、もしくは4記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
アミノが、式-NHR3または-NR3R4を有する基を含み、式中、R3およびR4基は同一であってもまたは異なっていてもよく、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルからなる群より選択される、請求項1、2、3、4、もしくは5記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
R5が、H、フェニル、ビフェニル、フルオロフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、ベンジル、フルオロベンジル、ピロリジニルカルボニル、ピペリジルカルボニル、モルホリニルカルボニル、ベンジルカルバモイル、フェニルカルバモイル、ナフチルカルバモイル、エチルカルバモイル、n-ブチルカルバモイル、イソプロピルカルバモイル、tert-ブチルカルバモイル、シクロプロピルカルバモイル、シクロヘキシルカルバモイル、ジフェニルアミノカルボニル、またはメチル，フェニルアミノカルボニルより選択される、請求項1、2、3、4、5、または6記載の化合物。
R6が、H、エチル、シクロプロピル、シクロヘキシル、アセチル、tert-ブトキシカルボニル、3-メチルブチリル、2-オキソ-プロピオニル、メチルスルホニル、2-メチル-プロピルスルホニル、メチルカルバモイル、イソプロピルカルバモイル、ジメチルカルバモイルベンジルカルバモイル、テトラヒドロピラニル、またはピリミジニルより選択される、請求項1、2、3、4、5、6、または7記載の化合物。
R1aがHである、式(I-S)

の構造を有する、請求項1記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
Rが、H；アルキル；置換アルキル；アルケニル；置換アルケニル；アリール；置換アリール；シクロアルキル；置換シクロアルキル；ヘテロアリール；または置換ヘテロアリールより選択され、ここで、アルキル置換基、アルケニル置換基、アリール置換基、シクロアルキル置換基、およびヘテロアリール置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択され、
R1bが、アルキル；または置換基がハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択される、置換アルキルより選択され、
R2が、アルキル；アルキル置換基がハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリールからなる群より選択される、置換アルキル；シクロアルキル；シクロアルキル置換基がハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択される、置換シクロアルキル；アリール；アリール置換基がアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、ニトロ、アルキルスルホニル、およびアリールスルホニルからなる群より選択される、置換アリール；ヘテロシクロアルキル；ヘテロシクロアルキル置換基がハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択される、置換ヘテロシクロアルキル；ヘテロアリール；またはヘテロアリール置換基がハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択される、置換ヘテロアリールであり、
R5が、H；アルキル；アルキル置換基がオキソ、アミノ、アルコキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、シクロアルキル、アリール、および置換アリールからなる群より選択され、ここで、アリール置換基がアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、ニトロ、アルキルスルホニル、およびアリールスルホニルからなる群より選択される、置換アルキル；シクロアルキル；シクロアルキル置換基がハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択される、置換シクロアルキル；アリール；アリール置換基がアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、ニトロ、アルキルスルホニル、およびアリールスルホニルからなる群より選択される、置換アリール；ヘテロシクロアルキル；ヘテロシクロアルキル置換基がハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択される、置換ヘテロシクロアルキル；ヘテロアリール；またはヘテロアリール置換基がハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択される、置換ヘテロアリールより選択され、かつ
R6が、H；アルキルスルホニル；アリールスルホニル；アルキル；アルキル置換基がハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルコキシ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、アリール、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、および、低級アルキルまたはハロゲンで置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択される、置換アルキル；アルコキシ；アルコキシ置換基がハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルコキシ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、アリール、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、および、低級アルキルまたはハロゲンで置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択される、置換アルコキシ；シクロアルキル；シクロアルキル置換基がハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択される、置換シクロアルキル；アリール；アリール置換基がアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、ニトロ、アルキルスルホニル、およびアリールスルホニルからなる群より選択される、置換アリール；ヘテロシクロアルキル；ヘテロシクロアルキル置換基がハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択される、置換ヘテロシクロアルキル；ヘテロアリール；またはヘテロアリール置換基がハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択される、置換ヘテロアリールより選択される、
請求項9記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
Rが、H；アルキル；置換アルキル；アルケニル；または置換アルケニルより選択され、ここで、アルキル置換基およびアルケニル置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロプロピル、アルコキシ、アミノ、およびニトロからなる群より選択され、
R1bが、アルキル；または置換基がハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロプロピル、アルコキシ、アミノ、およびニトロからなる群より選択される、置換アルキルより選択され、
R2が、アルキル；シクロアルキル；アリール；ヘテロシクロアルキル；ヘテロアリール；または置換基がハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリールからなる群より選択される、置換アルキルより選択され、
R5が、H；アルキル；アルキル置換基がオキソ、アミノ、アリール、および置換アリールからなる群より選択され、ここで、アリール置換基がアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ニトロ、アルキルスルホニル、およびアリールスルホニルからなる群より選択される、置換アルキル；アリール；アリール置換基がアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ニトロ、アルキルスルホニル、およびアリールスルホニルからなる群より選択される、置換アリール；またはヘテロシクロアルキルより選択され、かつ
R6が、H；アルキルスルホニル；アリールスルホニル；アルキル；アルキル置換基がハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルコキシ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、アリール、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、および、低級アルキルまたはハロゲンで置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択される、置換アルキル；アルコキシ；アルコキシ置換基がハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルコキシ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、アリール、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、および、低級アルキルまたはハロゲンで置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択される、置換アルコキシ；シクロアルキル；シクロアルキル置換基がハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択される、置換シクロアルキル；アリール；アリール置換基がアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、ニトロ、アルキルスルホニル、およびアリールスルホニルからなる群より選択される、置換アリール；ヘテロシクロアルキル；ヘテロシクロアルキル置換基がハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択される、置換ヘテロシクロアルキル；ヘテロアリール；またはヘテロアリール置換基がハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択される、置換ヘテロアリールより選択される、
請求項9もしくは10記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
Rが、Hまたは低級アルキルより選択され、
R1bが、ハロゲンで置換されていてもよい低級アルキルであり、
R2が、H；低級アルキル；シクロアルキル；または置換基がヒドロキシ、シクロアルキル、およびアルコキシからなる群より選択される、置換低級アルキルより選択され、
R6が、H；低級アルキルスルホニル；アルキル；アルキル置換基がヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、および、低級アルキルまたはハロゲンで置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択される、置換アルキル；シクロアルキル；または、低級アルキルもしくはハロゲンで置換されていてもよいヘテロアリールより選択される、
請求項9、10、もしくは11記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
Rがメチルであり、
R1bが、メチルまたはフルオロメチルより選択され、
R2が、イソプロピル、t-ブチル、2-メトキシエチル、またはシクロヘキシルより選択され、
R5が、H；アルキル；アルキル置換基がオキソ、アミノ、ヘテロシクロアルキル、および、ハロゲンで置換されていてもよいアリールからなる群より選択される、置換アルキル；シクロアルキル；アリール；またはアリール置換基がハロゲンおよびフェニルからなる群より選択される、置換アリールより選択され、
R6が、H；低級アルキルスルホニル；低級アルキル；置換基がオキソ、低級アルコキシ、アミノ、および、低級アルキルまたはハロゲンで置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択される、置換低級アルキル；シクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；またはヘテロアリールより選択され、かつ
R12がHである、
請求項9、10、11、もしくは12記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
アミノが、式-NHR3または-NR3R4を有する基を含み、式中、R3およびR4基は同一であってもまたは異なっていてもよく、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルからなる群より選択される、請求項9、10、11、12、もしくは13記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
R5が、H；フェニル、ビフェニル、フルオロフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、ベンジル、フルオロベンジル、ピロリジニルカルボニル、ピペリジルカルボニル、モルホリニルカルボニル、ベンジルカルバモイル、フェニルカルバモイル、ナフチルカルバモイル、エチルカルバモイル、n-ブチルカルバモイル、イソプロピルカルバモイル、tert-ブチルカルバモイル、シクロプロピルカルバモイル、シクロヘキシルカルバモイル、ジフェニルアミノカルボニル、またはメチル-フェニルアミノカルボニルより選択される、請求項9、10、11、12、13、または14記載の化合物。
R6が、H、エチル、シクロプロピル、シクロヘキシル、アセチル、tert-ブトキシカルボニル、3-メチルブチリル、2-オキソ-プロピオニル、メチルスルホニル、2-メチル-プロピルスルホニル、メチルカルバモイル、イソプロピルカルバモイル、ジメチルカルバモイルベンジルカルバモイル、テトラヒドロピラニル、またはピリミジニルより選択される、請求項9、10、11、12、13、14、または15記載の化合物。
ならびにそれらの薬学的に許容される塩からなる群より選択される、請求項1記載の化合物。
ならびにそれらの薬学的に許容される塩からなる群より選択される、請求項1記載の化合物。
式(I)の2つの単量体の、もしくは式(I-S)の2つの単量体の、もしくは式(I-S)の1つの単量体と式(I-R)の1つの単量体との、二量体である化合物、またはこのような二量体の薬学的に許容される塩：

式中、
両方のR2基が一緒に、または両方のR6基が一緒に、2つの単量体を連結する-L-を形成し、
X1は、OまたはSであり、
X2は、OまたはSであり、
nは、0または1であり、
Rは、H；アルキル；置換アルキル；アルケニル；置換アルケニル；シクロアルキル；置換シクロアルキル；アリール；置換アリール；ヘテロアリール；または置換ヘテロアリールより選択され、
R1aおよびR1bは、各々独立して、H；アルキル；または置換アルキルより選択され、
両方のR6基が一緒に-L-を形成する場合、各R2は、H；アルキル；置換アルキル；シクロアルキル；置換シクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；置換ヘテロシクロアルキル；アリール；置換アリール；ヘテロアリール；または置換ヘテロアリールより選択され、
R5は、H；アルキル；置換アルキル；シクロアルキル；置換シクロアルキル；アリール；置換アリール；ヘテロシクロアルキル；置換ヘテロシクロアルキル；ヘテロアリール；または置換ヘテロアリールより選択され、
両方のR2基が一緒に-L-を形成する場合、各R6は、H；アルキル；置換アルキル；アルコキシ；置換アルコキシ；アルキルスルホニル；アリールスルホニル；シクロアルキル；置換シクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；置換ヘテロシクロアルキル；アリール；置換アリール；ヘテロアリール；または置換ヘテロアリールより選択され、
Lは、単共有結合もしくは二重共有結合であるか、または1〜約100個の原子の、分枝もしくは非分枝の、置換もしくは非置換の、連続した鎖であり、かつ
R12は、Hまたはヒドロキシより選択される。
Rが、H；アルキル；置換アルキル；アルケニル；置換アルケニル；アリール；置換アリール；シクロアルキル；置換シクロアルキル；ヘテロアリール；または置換ヘテロアリールより選択され、ここで、置換アルキル、置換アルケニル、置換アリール、置換シクロアルキル、および置換ヘテロアリールについての置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択され、
R1aおよびR1bが、各々独立して、H；アルキル；または置換アルキルより選択され、ここで、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択され、
両方のR6基が一緒に-L-を形成する場合、R2は、アルキル；置換基がハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリールからなる群より選択される、置換アルキル；シクロアルキル；置換基がハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択される、置換シクロアルキル；アリール；置換基がアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、ニトロ、アルキルスルホニル、およびアリールスルホニルからなる群より選択される、置換アリール；ヘテロシクロアルキル；置換基がハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択される、置換ヘテロシクロアルキル；ヘテロアリール；または置換基がハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択される、置換ヘテロアリールであり、
R5が、H；アルキル；アルキル置換基がオキソ、アミノ、アルコキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、シクロアルキル、アリール、および置換アリールからなる群より選択され、ここで、アリール置換基がアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、ニトロ、アルキルスルホニル、およびアリールスルホニルからなる群より選択される、置換アルキル；シクロアルキル；シクロアルキル置換基がハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択される、置換シクロアルキル；アリール；アリール置換基がアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、ニトロ、アルキルスルホニル、およびアリールスルホニルからなる群より選択される、置換アリール；ヘテロシクロアルキル；置換基がハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択される、置換ヘテロシクロアルキル；ヘテロアリール；またはヘテロアリール置換基がハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択される、置換ヘテロアリールより選択され、
両方のR2基が一緒に-L-を形成する場合、R6は、H；アルキルスルホニル；アリールスルホニル；アルキル；アルキル置換基がハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルコキシ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、アリール、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、および、低級アルキルまたはハロゲンで置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択される、置換アルキル；アルコキシ；アルコキシ置換基がハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルコキシ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、アリール、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、および、低級アルキルまたはハロゲンで置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択される、置換アルコキシ；シクロアルキル；シクロアルキル置換基がハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択される、置換シクロアルキル；アリール；アリール置換基がアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、ニトロ、アルキルスルホニル、およびアリールスルホニルからなる群より選択される、置換アリール；ヘテロシクロアルキル；ヘテロシクロアルキル置換基がハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択される、置換ヘテロシクロアルキル；ヘテロアリール；またはヘテロアリール置換基がハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択される、置換ヘテロアリールより選択され、かつ
Lは、-O-、-NH-、および-S-より選択される1〜3個のヘテロ原子を有する2〜20個の原子の、置換されていてもよいアルキル、アルキレン、アルキリン（alkylyne）、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルアリールアルキル鎖である、
請求項19記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
X1およびX1がOであり、
Rが、H；アルキル；置換アルキル；アルケニル；または置換アルケニルより選択され、ここで、アルキル置換基およびアルケニル置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロプロピル、アルコキシ、アミノ、およびニトロからなる群より選択され、
R1aおよびR1bが、各々独立して、H；アルキル；または置換アルキルより選択され、ここで、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロプロピル、アルコキシ、アミノ、およびニトロからなる群より選択され、
両方のR6基が一緒に-L-を形成する場合、R2は、アルキル；シクロアルキル；アリール；ヘテロシクロアルキル；ヘテロアリール；または置換アルキルより選択され、ここで、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリールからなる群より選択され、
R5が、H；アルキル；アルキル置換基がオキソ、アミノ、アリール、および置換アリールからなる群より選択され、ここで、アリール置換基がアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ニトロ、アルキルスルホニル、およびアリールスルホニルからなる群より選択される、置換アルキル；アリール；アリール置換基がアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ニトロ、アルキルスルホニル、およびアリールスルホニルからなる群より選択される、置換アリール；またはヘテロシクロアルキルより選択され、かつ
両方のR2基が一緒に-L-を形成する場合、R6は、H；アルキルスルホニル；アリールスルホニル；アルキル；アルキル置換基がハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルコキシ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、アリール、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、および、低級アルキルまたはハロゲンで置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択される、置換アルキル；アルコキシ；アルコキシ置換基がハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルコキシ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、アリール、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、および、低級アルキルまたはハロゲンで置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択される、置換アルコキシ；シクロアルキル；シクロアルキル置換基がハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択される、置換シクロアルキル；アリール；アリール置換基がアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、ニトロ、アルキルスルホニル、およびアリールスルホニルからなる群より選択される、置換アリール；ヘテロシクロアルキル；ヘテロシクロアルキル置換基がハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択される、置換ヘテロシクロアルキル；ヘテロアリール；またはヘテロアリール置換基がハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択される、置換ヘテロアリールより選択され、かつ
Lは、-O-、-NH-、および-S-より選択される1〜3個のヘテロ原子を有する2〜20個の原子の、置換されていてもよいアルキル、アルキレン、アルキリン、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルアリールアルキル鎖である、
請求項19もしくは20記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
Rが、Hまたは低級アルキルより選択され、
R1aおよびR1bが、各々独立して、H；または、ハロゲンで置換されていてもよい低級アルキルより選択され、
両方のR6基が一緒に-L-を形成する場合、R2は、H；低級アルキル；シクロアルキル；または置換低級アルキルより選択され、ここで、置換基は、ヒドロキシ、シクロアルキル、およびアルコキシからなる群より選択され、かつ
両方のR2基が一緒に-L-を形成する場合、R6は、H；低級アルキルスルホニル；アルキル；アルキル置換基がヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、および、低級アルキルまたはハロゲンで置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択される、置換アルキル；シクロアルキル；または、低級アルキルもしくはハロゲンで置換されていてもよいヘテロアリールより選択され、かつ
Lが、-C(O)CH₂NHC(O)C(O)NHCH₂C(O)-である、
請求項19、20もしくは21記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
Rがメチルであり、
R1aがHであり、かつR1bがメチルまたはフルオロメチルより選択され、
両方のR6基が一緒に-L-を形成する場合、R2は、イソプロピル、t-ブチル、2-メトキシエチル、またはシクロヘキシルより選択され、
R5が、H；アルキル；アルキル置換基がオキソ、アミノ、ヘテロシクロアルキル、および、ハロゲンで置換されていてもよいアリールからなる群より選択される、置換アルキル；シクロアルキル；アリール；またはアリール置換基がハロゲンおよびフェニルからなる群より選択される、置換アリールより選択され、
両方のR2基が一緒に-L-を形成する場合、R6は、H；低級アルキルスルホニル；低級アルキル；置換基がオキソ、低級アルコキシ、アミノ、および、低級アルキルまたはハロゲンで置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択される、置換低級アルキル；シクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；またはヘテロアリールより選択され、
Lが、-C(O)CH₂NHC(O)C(O)NHCH₂C(O)-であり、かつ
R12がHである、
請求項19、20、21もしくは22記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
アミノが、式-NHR3または-NR3R4を有する基を含み、式中、R3およびR4基は同一であってもまたは異なっていてもよく、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルからなる群より選択される、請求項19、20、21、22もしくは23記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
R5が、H、フェニル、ビフェニル、フルオロフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、ベンジル、フルオロベンジル、ピロリジニルカルボニル、ピペリジルカルボニル、モルホリニルカルボニル、ベンジルカルバモイル、フェニルカルバモイル、ナフチルカルバモイル、エチルカルバモイル、n-ブチルカルバモイル、イソプロピルカルバモイル、tert-ブチルカルバモイル、シクロプロピルカルバモイル、シクロヘキシルカルバモイル、ジフェニルアミノカルボニル、またはメチル，フェニルアミノカルボニルより選択される、請求項19、20、21、22、23または24記載の化合物。
両方のR2基が一緒に-L-を形成し、かつR6が、H、エチル、シクロプロピル、シクロヘキシル、アセチル、tert-ブトキシカルボニル、3-メチルブチリル、2-オキソ-プロピオニル、メチルスルホニル、2-メチル-プロピルスルホニル、メチルカルバモイル、イソプロピルカルバモイル、ジメチルカルバモイルベンジルカルバモイル、テトラヒドロピラニル、またはピリミジニルより選択される、請求項19、20、21、22、23、24または25記載の化合物。
請求項1〜26のいずれか一項より選択される化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤とを含む、薬学的組成物。
細胞と、該細胞においてアポトーシスを誘導するのに十分な量の請求項1〜26のいずれか一項より選択される化合物またはその薬学的に許容される塩とを接触させる工程を含む、細胞においてアポトーシスを誘導するための方法。
細胞が癌細胞である、請求項28記載の方法。
肉腫、膀胱癌、卵巣癌、乳癌、脳癌、膵癌、結腸癌、血液癌、皮膚癌、肺癌、および骨癌からなる群より選択される癌を治療する方法であって、その必要がある患者へ、治療有効量の請求項1〜26のいずれか一項より選択される化合物またはその薬学的に許容される塩を投与する工程を含む、方法。
癌が、結腸直腸癌、腎癌、卵巣癌、膵癌、前立腺癌、乳癌、黒色腫、膠芽腫、急性骨髄性白血病（AML）、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、横紋筋肉腫、および基底細胞癌からなる群より選択される、請求項30記載の方法。
放射線、化学療法、免疫療法、光線力学療法、またはそれらの組み合わせより選択される第2療法を施す工程をさらに含む、請求項31記載の方法。
全身性エリテマトーデス、乾癬、および特発性血小板減少性紫斑病（ヴェルルホフ病）からなる群より選択される自己免疫疾患を治療する方法であって、その必要がある患者へ、治療有効量の請求項1〜26のいずれか一項より選択される化合物またはその薬学的に許容される塩を投与する工程を含む、方法。