JP5198880B2 - 二量体iap阻害剤 - Google Patents
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Description
この出願の発明に関連する先行技術文献情報としては、以下のものがある(国際出願日以降国際段階で引用された文献及び他国に国内移行した際に引用された文献を含む)。
R6aおよびR6bは、独立にH、tert−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、アセチル、トリフルオロアセチル、アルキル、低アルキル、任意に置換されたアルキルである、または
R8aおよびR8bは、独立にH、ヒドロキシル、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルはそれぞれハロゲン、ヒドロキシル、メルカプト、カルボキシル、アルキル、アルコキシ、アミノ、およびニトロによって任意に置換される、またはR8aおよびR7a、ならびにR8bおよびR7bは、独立にあるいは共に、アジリジンあるいはアゼチジン環といった環を形成することができ、
R3aおよびR3bは、独立にH、ハロゲン、アルキル、アリール、アリールアルキル、アミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アリールオキシ、アリールアルキルヒドロキシ、ジアルキルアミノ、アミド、スルホンアミド、またはアミジノであり、
mおよびnは、独立に0、1、2、または3であり、
XおよびYは、独立にO、N、S、またはC=Cであり、また
R9a、R9b、R10a、R10bは独立に、H、アルキル、任意に置換されたアルキル、アリール、ヘテロアリール、任意に置換されたアリール、ヘテロアリールである、またはR9aおよびR10aは、独立にあるいはR9bおよびR10bと並行して、C、N、O、あるいはSといった4から8の任意に置換された原子によって連結され、芳香族または非芳香族環を形成することができ、
WaおよびWbが共有結合している場合、WaおよびWbは、結合、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリール、アリールアルキレン、アリールアルキルアルキレン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレン、または1つ以上の炭素原子がN、O、あるいはSで置換される、2から12の炭素原子の任意に置換されたアルキレン、アルケニレン、アルキニレン鎖であり、またR11aおよびR11bは、独立して存在しないか、あるいはH、アルキル、任意に置換されたアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルである、またはR11aおよびR11bは、1つ以上の炭素原子がN、O、あるいはSで置換される、共に2から12の炭素原子のアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、あるいはアルキルオキシアルキレン鎖を形成し、
WaおよびWbが共有結合していない場合、WaおよびWbは、独立にH、Cl、Br、F、アルキル、CN、CO2Hであり、またR11aおよびR11bは、共に2から12の炭素原子のアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、またはアルキルオキシアルキレン鎖、または1つ以上の炭素原子がN、O、あるいはSに任意に置換される、2から12の炭素原子の任意に置換されたアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、あるいはアルキルオキシアルキレン鎖を形成するか、またはWaは、H、Cl、Br、F、アルキル、CN、CO2Hであり、またWbおよびR11aは共に結合、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリール、アリールアルキレン、アリールアルキルアルキレン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレン、または1つ以上の炭素原子をN、O、あるいはSで置換することができる、2から12の炭素原子の任意に置換されたアルキレン、アルケニレン、アルキニレン鎖で、またR11bは存在しないか、またはH、アルキル、任意に置換されたアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルである。
R6aおよびR6bは、独立にH、tert−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、アセチル、トリフルオロアセチル、アルキル、低アルキル、任意に置換されたアルキルである、または
R8aおよびR8bは、独立にH、ヒドロキシル、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシル、メルカプト、カルボキシル、アルキル、アルコキシ、アミノ、およびニトロで任意に置換される、またはR8aおよびR7a、ならびにR8bおよびR7bは、独立にあるいは共にアジリジンまたはアゼチジン環のような環を形成することができ、
R3aおよびR3bは、独立にH、ハロゲン、アルキル、アリール、アリールアルキル、アミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アリールオキシ、アリールアルキルヒドロキシ、ジアルキルアミノ、アミド、スルホンアミド、またはアミジノであり、
mおよびnは、独立に0、1、2、または3であり、
XおよびYは、独立にO、N、S、またはC=Cであり、
R9a、R9b、R10a、R10bは独立にH、アルキル、任意に置換されたアルキル、アリール、ヘテロアリール、任意に置換されたアリール、ヘテロアリールである、またはR9aおよびR10aは独立に、あるいはR9bおよびR10bに並行して、C、N、O、あるいはSのような4から8の任意に置換された原子によって連結され、芳香族または非芳香族環を形成することができ、
WaおよびWbが共有結合している場合、WaおよびWbは結合、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリール、アリールアルキレン、アリールアルキルアルキレン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレン、または1つもしくはそれ以上の炭素原子をN、O、あるいはSで置換することができる、2から12の炭素原子の任意に置換されたアルキレン、アルケニレン、アルキニレン鎖であり、R11aおよびR11bは、独立して存在しないか、あるいはH、アルキル、任意に置換されたアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルである、またはR11aおよびR11bは、共に1つ以上の炭素原子がN、O、あるいはSで任意に置換される、2から12の炭素原子のアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、またはアルキルオキシアルキレン鎖を形成し、
WaおよびWbが共有結合していない場合、WaおよびWbは、独立にH、Cl、Br、F、アルキル、CN、CO2Hであり、R11aおよびR11bは、共に2から12の炭素原子のアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、またはアルキルオキシアルキレン鎖、または1つ以上の炭素原子をN、O、あるいはSで置換することができる、2から12の炭素原子の任意に置換されたアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、あるいはアルキルオキシアルキレン鎖を形成する、またはWaはH、Cl、Br、F、アルキル、CN、CO2Hであることができ、WbおよびR11aは、共に結合、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリール、アリールアルキレン、アリールアルキルアルキレン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレン、または1つ以上の炭素原子をN、O、あるいはSで置換することができる、2から12の炭素原子の任意に置換されたアルキレン、アルケニレン、アルキニレン鎖であり、R11bは存在しない、あるいはH、アルキル、任意に置換されたアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルである、一般式(I)を有する本発明の化合物を提供する。
NBS(3.2g、17.9mmol)をCCl4(50mL)に1(5.4g、17.0mmol)を含む水溶液を加えた。不均一反応混合物は、TLC分析が1の完全消費が示したポイントで2時間、過熱され還流された(80〜85℃)。[TLC分析、4:1ヘキサン/EtOAc、Rf(8)=0.4;Rf(2)=0.5]。反応混合物は、大気温度まで冷却され、シリカゲルのカラムに注がれた。生成物が10〜15%のEtOAc/ヘキサンで溶出され、4.4g(65%)の2を白色固体として得た。1H NMR(DMSO、300MHz)δ11.74(s、1H)、7.56(m、1H)、7.02(d、J=9.3Hz、1H)、6.88(m、1H)、3.99(m、1H)、3.22(m、2H)、2.97(m、1H)、2.58(dd、J=13.5、9.3Hz、1H)、1.9−1.5(4H)、1.40(s、9H)ppm。
トルエン(25mL)、EtOH(25mL)、および水(1mL)に2(3.3g、8.3mmol)を含む水溶液を、高真空下で脱気した。K2CO3(4.5g、32.5mmol)、3(0.97g、5.8mmol)、および(Ph3P)4Pd(0.29g、0.25mmol)を加え、得られた混合物を100℃で5時間撹拌した[TLC分析、4:1ヘキサン/EtOAc、Rf(2)=0.5;Rf(4)=0.3]。反応混合物をシリカゲルの短いパッドでろ過し、5%のEtOAc/ヘキサンで洗浄した。ろ液を濃縮し、粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し(20%のEtOAc/ヘキサン)、3.0g(98%)の4を灰色がかった白色の強い蛍光を発する固体として得た。1H NMR(CDCl3、300MHz)δ8.6−8.4(m、2H)、7.65(m、2H)、7.57(br s、4H)、7.05(m、2H)、7.90(m、2H)、4.22(br s、2H)、3.4−3.1(m、6H)、2.90(m、2H)、1.8−1.3(m、26H)ppm。
無水DMF(10mL)に60%のNaH(0.67g、17.0mmol)を加えた懸濁液に、0℃でDMF(10mL)に4(3.0g、4.2mmol)を加えた水溶液を加える。反応混合物は、大気温度で1時間撹拌され、0℃まで再冷却される。DMF(5mL)に5(2.8g、16.8mmol)を含む水溶液を反応混合物に加え、氷浴に浸した後、取り除いた。大気温度で2時間後、LC/MSおよびTLC分析が4の完全消費を示した。[TLC分析、2:1ヘキサン/EtOAc、Rf(4)=0.4;Rf(6)=0.8]。反応混合物は0℃まで冷却され、飽和水溶液NH4Clを加えた。生成物をジエチルエーテルによって抽出した。エーテル抽出物を水、塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し濃縮した。粗生成物をNP−HPLC(シリカゲル、10〜100%のEtOAc/ヘキサンで30分以上)で精製し、1.4gの6を灰色がかった白色固体として得た。1H NMR(CDCl3、300MHz)δ7.68(m、2H)、7.54(s、4H)、7.12(m、2H)、6.94(m、2H)、4.25(m、4H)、4.14(m、6H)、3.4−3.1(6H)、2.60(dd、J=9.6、13.8Hz、2H)、1.90(s、6H)、1.83(m、2H)、1.7−1.3(m、24H)ppm。
DCM(20mL)に6(1.4g、1.58mmol)を含んだ水溶液を0℃まで冷却する。TFA(5mL)をピペットで加え、反応物を大気温度まで温め、TLC分析が6の完全消費を示すまで(〜2時間)観察する。TLC分析、10%のMeOH/DCM、Rf(6)=0.7;Rf(7)=0.2。溶媒を回転式蒸発器で除去し、残留物をEtOAcで溶解した。EtOAc水溶液は、飽和水溶液NaHCO3で2回、塩水で1回洗浄した。組み合わせた洗浄液はEtOAcで遠心され、有機抽出物は無水Na2SO4で乾燥、ろ過、および濃縮され、1.2g(量的)の7を追加精製することなく使用された黄色固体として得た。1H NMR(CDCl3、300MHz)δ8.05(dd、J=8.4、5.4Hz、2H)、7.56(s、4H)、7.13(dd、J=9.9、2.4Hz、2H)、6.99(m、2H)、4.60(d、J=9.9Hz、2H)、4.51(m、2H)、4.26(m、4H)、4.15(m、4H)、3.63(m、2H)、3.54(m、2H)、3.5−3.3(m、4H)、2.41(m、2H)、1.89(s、6H)、1.8−1.5(m、6H)、1.43(s、18H)、1.09(s、18H)ppm。
無水NMP(15mL)にBoc−L−tert−Leu−OH(0.82g、3.54mmol)およびHATU(1.41g、3.70mmol)を含む水溶液を0℃まで冷却した。15分後、N−メチルモルホリン(0.46g、0.5mL、4.54mmol)をシリンジで加えた。15分後、DCM(10mL)に7(1.10g、1.61mmol)を含んだ水溶液を加え、反応混合物をTLC分析が7の完全消費を示したポイントで、大気温度で16時間以上温めた。[TLC分析、2:1ヘキサン/EtOAc, Rf(7)=0.01;Rf(8)=0.8]。反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、希釈液HClで1回、水で5回洗浄し、飽和水溶液NaHCO3および塩水で1回、余分なNMPを除去し、無水Na2SO4で乾燥、ろ過および濃縮した。粗生成物をNP−HPLC(シリカゲル、10〜100%のEtOAc/ヘキサンで30分以上)によって精製し、1.3g(73%)の8を灰色がかった白色固体として得た。1H NMR(CDCl3、300MHz)δ8.05(dd、J=5.4、8.4Hz、2H)、7.56(s、4H)、7.11(dd、J=2.4、9.9Hz、2H)、6.98(m、2H)、5.43(d、J=9.9Hz、2H)、4.51(m、2H)、4.26(m、6H)、4.17(m、6H)、3.2−3.7(m、8H)、2.41(dd、J=12、13Hz、2H)、1.88(s、6H)、1.7−1.5(m、4H)、1.43(s、18H)、1.04(s、18H)ppm。
DCM(5mL)に8(1.3g、1.17mmol)を含む水溶液を0℃まで冷却した。DCM(25mL)の20%TFAをピペットで加え、反応物を大気温度まで温め、TLC分析が8完全消費を示すまで(〜2時間)観察した。TLC分析、10%のMeOH/DCM、Rf(8)=0.7;Rf(9)=0.3。溶媒を回転式蒸発器で除去し、残留物をRP−HPLC(方法:溶媒A:水w/0.1% v/v HOAc、溶媒B:ACN w/0.1% v/v HOAc。Dynamax Microsorb C18 60A 8μ、41.4mm×25cm;流量:40mL/分;検出器:254nm)によって精製した。生成物を含んだ留分を貯留し、飽和水溶液NaHCO3で中和する。生成物をEtOAcで抽出し、有機抽出物を塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥、ろ過、および濃縮し、0.80g(75%)の9を灰色がかった白色固体として得た。1H NMR(CDCl3、300MHz)δ8.09(dd、J=5.1、8.7Hz、2H)、7.51(s、4H)、7.13(m、2H)、7.0(m、2H)、4.41(m、2H)、4.25(m、4H)、4.16(m、4H)、3.6−3.0(m、6H)、2.86(m、2H)、2.39(m、2H)、1.91(s、6H)、1.8−1.4(m、12H)、1.04(s、18H)ppm。
無水NMP(15mL)にBoc−L−N(Me)Ala−OH(0.27g、1.32mmol)およびHATU(0.54g、1.43mmol)を含んだ水溶液を0℃まで冷却した。15分後、N−メチルモルホリン(0.17g、0.2mL、1.68mmol)をシリンジで加えた。15分後、DCM(10mL)に9(0.50g、0.55mmol)を含んだ水溶液を加え、反応混合物をTLC分析が9の完全消費を示したポイントで、大気温度まで16時間以上温めた[TLC分析、3:2ヘキサン/EtOAc、Rf(9)=0.01;Rf(10)=0.5]。反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、希釈液HClで1回、水で5回洗浄し、飽和水溶液NaHCO3および塩水で余分なNMPを除去し、無水Na2SO4,で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物をNP−HPLC(シリカゲル、10〜100%のEtOAc/ヘキサンで30分以上)で精製し、0.64g(91%)の10を灰色がかった白色固体として得た。1H NMR(CDCl3、300MHz)δ8.05(m、2H)、7.58(br s、4H)、7.13(m、2H)、6.97(m、2H)、4.75(m、2H)、4.60(d、J=9.3Hz、2H)、4.50(m、2H)、4.25(m、4H)、4.16(m、4H)、3.70(m、2H)、3.57(m、2H)、3.5−3.2(m、4H)、2.85(br s、6H)、2.42(m、2H)、1.88(s、6H)、1.8−1.4(m、8H)、1.52(s、18H)、1.33(m、6H)、1.04(br s、18H)ppm。
NaOH(1M、5mL、超過)水溶液を0℃で、MeOH(5mL)に11(0.48g、0.44mmol)を含む水溶液に加えた。加えた後、氷浴を取り除き、反応混合物を大気温度で1時間撹拌する。反応混合物を水/EtOAcで希釈し、層を分離した。有機相を塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮する。残留物をRP−HPLC(方法:溶媒A:水 w/0.1% v/v HOAc、溶媒B:ACN w/0.1% v/v HOAc。Dynamax Microsorb C18 60A 8μ、41.4mm×25cm;流量:40mL/分;検出器:254nm)によって精製した。生成物を含んだ留分を貯留し、凍結し、凍結乾燥し、0.19gの12を綿状の白色固体として得た。1H NMR(CDCl3、300MHz)δ ppm。13C NMR(CDCl3、75MHz)δ7.8−7.4(m、8H)、7.11(m、2H)、6.95(m、2H)、4.57(d、J=9.3Hz、2H)、4.4−4.0(m、6H)、3.8−3.4(m、8H)、3.2−3.0(m、3H)、2.6−2.4(m、14H)、2.38(m、6H)、2.2−1.5(m、12H)、1.29(d、J=6.9Hz、6H)、1.00(s、18H)ppm。
撹拌器および窒素導入口を備えた2Lの3ツ口丸底フラスコに塩化オキサリル(130mL g、0.26mol)をDCM(250mL)に加えた水溶液を充填した。水溶液を−78?Cまで冷却した。DMSO(20mL、0.28mol)をDCM(30mL)に加えた水溶液を滴下して加えた。30分後、アルコール13(40g、0.20mol)をDCM(200mL)に加えた水溶液を滴下して加えた。30分後、TEA(140mL、1.00mol)を水溶液に加えた。水溶液を氷/水浴(0?C)に移し、30分間撹拌し続けた[NB:反応混合物は濃厚な白色スラリーであった]。TLC分析では、残留している出発原料は示さなかった[1:1 ヘキサン/EtOAc、Rf(13)=0.4; Rf(アルデヒド)=0.6]。反応混合物をDCM(200mL)で希釈し、引き続き、H2O、1M HCl、飽和NaHCO3、および塩水で洗浄した。DCM層をNa2SO4で乾燥、ろ過、濃縮し、粗2−ホルミル−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(40g)を追加精製することなく使用されたオイルとして得た。1H NMR(CDCl3、300MHz)δ9.50(d、J=24Hz、1H)、4.20−4.03(m、1H)、3.60−3.40(m、2H)、2.20−1.87(m、4H)、1.43(s、9H)ppm。
撹拌器および窒素導入口を備えた2Lの3ツ口丸底フラスコに14(67g、0.20mol)およびDCM(400mL)を充填した。水溶液を−78?Cまで冷却した。この水溶液に三フッ化ホウ素エーテル(30mL、0.20mol)をゆっくりと加えた。反応混合物を30分間撹拌した。DIBAL(DCMに1M、600mL、0.6mol)を適度な速さで加えた。水溶液を−78?Cで2時間撹拌し、EtOAc(100mL)で30分以上処理し、残留する試薬を排出した。反応混合物を−5?Cまで温めた。反応混合物を、1M HClを滴下して追加することによって注意深く急冷した。反応混合物をDCMおよびH2Oで希釈し、酸性とし、アルミニウム塩を溶解した。層を分離し、有機相を希釈液HCl、水、および塩水で連続的に洗浄した。DCM層をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、25%から80%のEtOAc/ヘキサン)で精製し、15を黄色オイル(36g、79%)として得た。[TLC分析、1:1 ヘキサン/EtOAc、Rf(14)=0.8;Rf(15)=0.2]。1H NMR(CDCl3、300MHz)δ5.73−5.52(m、2H)、4.39−4.16(m、1H)、4.15−4.04(m、2H)、3.46−3.25(m、2H)、2.92(br s、1H)、2.08−1.93(m、1H)、1.92−1.79(m、2H)、1.78−1.62(m、1H)、1.42(s、9H)ppm。
15(19g、84mmol)をDCM(100mL)に加えた水溶液に、トリエチルアミン(10g、13.9mL、100mmol)を加えた。水溶液を0℃まで冷却し、メタンスルホニル塩素(9.6g、6.5mL、84mmol)をDCM(20mL)に加えたものを滴下して加えた。1時間後、TLC分析が15の完全消費を示した[1:1 ヘキサン/EtOAc、Rf(15)=0.2;Rf(16)=0.6]。塩水を加え、生成物をDCM(3×50mL)で抽出した。有機抽出物を結合し、1N HCl、水、塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、精製することなく使用された21.4gの16を得た。1H NMR(CDCl3、300MHz)δ4.4−4.0(m、2H)、3.42−3.21(m、3H)、3.0(s、3H)、2.00−1.6(m、4H)、1.42(s、9H)ppm。
60%のNaH(9.2g、0.23mol)を無水DMF(150mL)に加えた懸濁液に0℃で2−ブロモ−5−フルオロアセトアニリド(17、53.4g、0.23mol)を少しずつ加えた。1時間後、粗メシラート16(およそ0.19mol)をDMF(20mL)に加えた水溶液を滴下ロートから滴下して加えた。反応混合物を一晩、大気温度まで温めた。反応混合物を0℃まで再冷却し、塩水を加えることによって注意深く急冷し、pH=7となるまで希釈液HClの追加を中和した。混合物をジエチルエーテルおよび水で希釈し、層を分離した。有機相を水で数回洗浄し、塩水で洗浄、無水Na2SO4で乾燥、ろ過、濃縮した後、DMFを取り除いた。粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(0.5%から2%のMeOH/DCM)によって精製し、66gの18をオイルとして得た。[TLC分析、1:1 ヘキサン/EtOAc、Rf(16)=0.5;Rf(17)=0.6;Rf(18)=0.4]。1H NMR(CDCl3、300MHz)δ7.64(m、1H)、7.01(m、2H)、5.52(m、1H)、5.39(app dd、J=6.0、15.3Hz、1H)、4.77(app dd、J=4.5、13.8Hz、1H)、4.24(m、1H)、3.67(app dd、J=7.5、13.8Hz、1H)、3.32(m、2H)、1.90(m、1H)、1.81(m、3H)、1.75(m、2H)、1.57(m、1H)、1.43(m、9H)ppm。
窒素雰囲気下で、18(66g、0.15mol)を無水DMF(350mL)に加えた水溶液を大気温度で(n−Bu)4NCl(41.5g、0.15mol)、K2CO3(20.6g、0.15mol)、NaHCO2(10.2g、0.15mol)、およびPd(OAc)2(3.35g、0.015mol)で充填する。不均一混合物を予熱した(85℃)オイル浴に浸漬した。1時間後、TLC分析はいくらかの残留した18を示したため、さらに触媒(1g)を加えた。1.5時間後、もう一つの触媒(0.6g)の充填を行った。さらに1.5時間の加熱の後、18は、TLC分析によって完全に消費された。[TLC分析、2%のMeOH/DCM、Rf(18)=0.7;Rf(19)=0.8]。温めた反応混合物を氷水浴に移し、冷却し、ジエチルエーテルで希釈し、セリットのパッドでろ過した。固体をジエチルエーテルで洗浄し、ろ液を水で数回洗浄し、一度塩水でDMFを除去し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、追加精製することなく使用された52.5gの粗製19を得た。1H NMR(CDCl3、300MHz)δ8.18(m、1H)、7.60(m、1H)、7.18(m、1H)、7.05(dt、J=2.4、8.7Hz、1H)、4.13(m、1H)、3.41(m、1H)、3.33(m、2H)、3.17(app dd、J=14.1、38.1Hz、1H)、2.61(s、3H)、1.83(m、3H)、1.69(m、1H)、1.49(s、9H)ppm。
粗製19(48g)を試薬用MeOH(480mL)に含んだ水溶液を0℃まで冷却した。NaOH水溶液(1M、144mL)を一部に加えた。30分後、TLC分析が出発原料の完全消費を示した[TLC分析、3:2 ヘキサン/EtOAc、Rf(19)=0.7;Rf(20)=0.8]。反応混合物を1N HClで中和し、生成物をDCMで抽出した。DCM抽出物を水、塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗生成物を200mLのシリカゲルに吸収させ、クロマトグラフを行い(80%から65%のヘキサン/EtOAc)、31.7gの20を濃厚なオイルとして得た。1H NMR(CDCl3、300MHz)δ8.11(br s、1H)、7.65−7.57(m、1H)、7.04(m、1H)、6.96(s、1H)、6.87(t、J=2.8Hz、1H)、4.16−4.09(m、1H)、3.45−3.14(m、3H)、2.76−2.63(m、1H)、1.75(br s、4H)、1.58(s、9H)ppm。
窒素雰囲気下で、20(3.0g、9.42mmol)を無水DMF(40mL)に加えた水溶液を60%のNaH(0.45g、11.3mmol)をDMF(10mL)に加えた混合物に滴下ロートから0℃で加えた。1時間後、臭化物21(2.47g、2.22mL、10.3mmol)をDMF(5mL)に加えたものをシリンジで加えた。30分後、反応混合物を大気温度まで温め、さらに30分間撹拌した。反応物を飽和水溶液NH4Clを追加することによって急冷し、水で希釈した。生成物をジエチルエーテルで抽出し、混合したエーテル抽出物を水で数回洗浄し、DMF、塩水で除去し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、4.49g(量的)の22を追加精製することなく使用された黄色オイルとして得た。TLC分析[3:1 ヘキサン/EtOAc、Rf(20)=0.4;Rf(22)=0.7]。1H NMR(CDCl3、300MHz)δ7.68(m、1H)、7.12(d、J=3.3Hz、1H)、7.03(s、1H)、6.98(t、J=3.2Hz、1H)、4.26−4.23(m、3H)、4.05−3.99(m、2H)、3.55−3.27(m、3H)、2.75(m、1H)、1.88(br s、4H)、1.67(s、9H)、1.33(m、1H)、1.06−1.00(m、3H)、0.95(s、9H)、0.23−0.14(m、2H)ppm。
22(4.49g、9.42mmol)を無水THF(50mL)に含んだ水溶液を0℃まで冷却した。テトラ−n−ブチルフッ化アンモニウム(THF中1M、14mL、14mmol)をシリンジで加えた。1時間後、TLC分析[3:1 ヘキサン/EtOAc、Rf(22)=0.7;Rf(23)=0.1]によって反応が完了したため、EtOAcで希釈した。EtOAc水溶液を1M HCl、水、塩水で2回洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、3.9gの23(>100%;いくらかのTBS含有不純物で汚染)を追加精製することなく使用された黄褐色オイルとして得た。1H NMR(CDCl3、300MHz)δ7.59(br s、1H)、7.01−6.85(m、3H)、4.19−4.10(m、3H)、3.90(br s、2H)、3.38−3.31(m、2H)、3.15(dd、J=1.4、4.6Hz、1H)、2.68(m、1H)、1.79−1.72(m、4H)、1.47(d、J=10.9Hz、9H)ppm。
p−TsCl(1.79g、9.38mmol)およびDMAP(0.12g、0.94mmol)を加えた後、トリエチルアミン(1.13g、1.56mL、11.2mmol)を23(3.4g、9.38mmol)を無水DCM(50mL)加えた水溶液に0℃で加えた。30分後、反応混合物を室温まで温めた。23が完全消費した後(大気温度で〜30分)、反応混合物をDCMで希釈し、1M HCl、塩水で2回洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗トシラートをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(3:1 ヘキサン/EtOAc)で精製し、3.67g(76%)の24をTLC分析[3:1 ヘキサン/EtOAc、Rf(23)=0.1;Rf(24)=0.3]で同質であった白色形状のものとして得た。1H NMR(CDCl3、300MHz)δ7.64−7.45(m、3H)、7.11(t、J=2.5Hz、2H)、6.85(dd、J=0.8、3.3Hz、1H)、6.79(s、1H)、6.73(t、J=3.6Hz、1H)、4.25(s、4H)、4.08(br s、1H)、3.34(br d、J=9.6Hz、2H)、3.20−3.09(m、1H)、2.64−2.57(m、1H)、2.36(s、1H)、1.75(br s、4H)、1.53(s、9H)ppm。
0℃で60%のNaH(0.34g、8.50mmol)を無水DMF(20mL)に加えた懸濁液を20(2.47g、7.75mmol)をDMF(30mL)に加えた水溶液に滴下ロートで加えた。1時間後、反応混合物を−40℃浴(ACN/ドライアイス)に移した。−40℃で、トシラート24(3.65g、7.06mmol)をDMF(20mL)に加えた水溶液を冷えたアニオン水溶液に滴下ロートから加えた。30分後、出発原料のみがTLC分析によって認められたため、ゆっくりと0℃まで2時間以上温めた。2、3時間後0℃で、反応物を飽和水溶液NH4Clを追加することによって急冷した。混合物をジエチルエーテルおよび水で希釈し、層を分離した。エーテル層を水で数回洗浄し、塩水で1度DMFを除去し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗生成物を正常相HPLC(10〜100%のEtOAc/ヘキサンで3分以上)で精製し、3.27g(70%)の25をTLC分析[3:1 ヘキサン/EtOAc(2展開)、Rf(20)=0.8;Rf(24)=0.55;Rf(25)=0.5]で同質であった白色形状のものとして得た。1H NMR(CDCl3、300MHz)δ7.61−7.52(m、1H)、6.82(t、J=9.6Hz、1H)、6.68−6.61(m、1H)、6.48−6.46(m、1H)、4.34(s、2H)、3.93(m、1H)、3.34−3.26(m、2H)、3.17−3.01(m、1H)、2.05(m、1H)、1.70−1.58(m、4H)、1.50(s、9H)ppm。
トリフルオロ酢酸(2mL)を0℃で25(3.27g、4.93mmol)をDCM(10mL)に含んだ水溶液に加えた。3時間後、TFA(2mL)をさらに加え、1時間内で反応が完了した。溶媒を回転式蒸発器で除去し、残留物をDCMで溶解し、飽和水溶液NaHCO3で2回、塩水で1回洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、26を追加精製することなく使用された黄色形状のものとして得た。1H NMR(CDCl3、300MHz)δ7.31(dd、J=5.1、8.7Hz、1H)、6.92(s、1H)、6.77(ddd、J=2.4、9.6、11.1Hz、1H)、6.44(dd、J=2.4、9.9Hz、1H)、4.41(s、2H)、3.65−3.55(m、1H)、3.24−3.16(m、1H)、3.01−2.96(m、1H)、2.92(d、J=7.8Hz、2H)、2.15−1.99(m、1H)、1.96−1.84(m、2H)、1.76−1.67(m、1H)ppm。
0℃で、TFAA(2.17g、1.44mL、10.3mmol)を26(2.28g、4.93mmol;前ステップからの理論的収量に基づく)およびTEA(2.49g、3.43mL、24.6mmol)をDCM(50mL)に加えたものを含んだ水溶液に加えた。30分後、反応混合物をDCMで希釈し、飽和水溶液NaHCO3,で2回、塩水で1回洗浄し、無水Na2SO4,で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(4:1から1:1 ヘキサン/EtOAc)によって精製し、2.66g(82%、2ステップ)の27をTLC分析[2:1 ヘキサン/EtOAc、Rf(26)=0.01;Rf(27)=0.5]で同質であった白色形状のものとして得た。1H NMR(CDCl3、300MHz)δ7.70(dd、J=5.4、9.0Hz、1H)、6.84(ddd、J=1.8、9.3、10.5Hz、1H)、6.62(dd、J=1.8、10.2Hz、1H)、6.44(s、1H)、4.36(s、2H)、4.29−4.28(m、1H)、3.60(app t、J=7.2Hz、2H)、3.23(dd、J=2.4、14.1Hz、1H)、2.51(dd、J=9.9、14.1Hz、1H)、1.92−1.84(m、2H)、1.72−1.66(m、1H)、1.57−1.56(m、1H)ppm。
大気温度で非環式二量体27(2.66g、4.06mmol)を純TFA(25mL)で溶解した。3時間後、溶媒を回転式蒸発器で除去し、得られた残留物をEtOAcで溶解し、飽和水溶液NaHCO3で2回、塩水で1回洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、2.65g(量的)のジアステレオマーインドリルインドリンを黄色形状のものとして得た。[TLC分析:3:1 ヘキサン/EtOAc、Rf(27)=0.3;Rf(インドリルインドリン)=0.6−0.7]
粗インドリルインドリン(2.65g、4.05mmol)と1,4−ジオキサン(50mL)の混合物にDDQ(1.10g、4.84mmol)を一部加えた。2〜3時間後、反応混合物をEtOAcで希釈し、セリットのパッドでろ過した。固体をEtOAcで洗浄し、ろ液を飽和水溶液NaHCO3で5回、塩水で1回洗浄した。混合された洗浄液をEtOAcで2回再抽出し、混合された有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(4:1 ヘキサン/EtOAc)で精製し、1.94g(73%、2ステップ)の28をTLC分析(2:1 ヘキサン/EtOAc、Rf(インドリルインドリン)=0.6−0.7;Rf(28)=0.55]で同質であった白色形状のものとして得た。NB:生成物2,2’−ビインドール(28)は極めて蛍光性であり、試薬用MeOHで粉末にすることによって容易に精製され、白色固体を得る。1H NMR(CDCl3、300MHz)δ8.06(dd、J=5.1、8.1Hz、1H)、7.03−6.93(m、2H)、4.49(d、J=9.0Hz、1H)、4.40(m、1H)、4.12(d、J=9.0Hz、1H)、3.75−3.69(m、2H)、3.57−3.51(m、2H)、2.85(dd、J=10.5、12.9Hz、1H)、1.78−1.74(m、2H)、1.51−1.45(m、1H)ppm。
28(1.94g、2.97mmol)およびK2CO3(2.05g、14.8mmol)をMeOH(60mL)に含んだ混合物を60℃で1.5時間加熱した。反応混合物を大気温度まで冷却し、EtOAcおよび水で希釈した。層を分離し、水相をEtOAcで3回抽出した。混合した有機抽出物を塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、1.57g(量的)の29を追加精製することなく使用された黄色固体として得た。TLC分析、1:1 ヘキサン/EtOAc、Rf(28)=0.9;Rf(29)=0.01。1H NMR(CDCl3、300MHz)δ7.65(m、1H)、6.98(app d、J=8.2Hz、1H)、6.90(app t、J=8.3Hz、1H)、4.31(s、2H)、3.97(br s、3H)、3.54(m、1H)、3.31(m、1H)、3.14(m、1H)、2.97(m、1H)、1.83(m、1H)、1.68(m、2H)、1.42(m、1H)ppm。13C NMR(CDCl3、75MHz)δ160.6(d、JC−F=238.7Hz)、136.2(d、JC−F=12.0Hz)、127.1、125.4、120.8(d、JC−F=10.2Hz)、109.8、108.9(d、JC−F=24.6Hz)、95.3(d、JC−F=26.3Hz)、59.6、45.6、41.6、31.0、30.7、24.5ppm。
Boc−L−Val−OH(0.69g、3.18mmol)およびHATU(1.27g、3.34mmol)を無水NMP(4mL)に含んだ水溶液を0℃まで冷却した。15分後、DIPEA(0.45g、0.61ML、3.50mmol)をシリンジで加えた。15分後、29(0.70g、1.52mmol)をNMP(4mL)に含んだ水溶液を加え、反応混合物をTLC分析が29の完全消費を示したポイントで2時間以上、大気温度まで温めた[TLC分析、2:1 ヘキサン/EtOAc、Rf(29)=0.01;Rf(30)=0.5]。反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、希釈液HClで1回、水で1回洗浄し、飽和水溶液NaHCO3および塩水で1回、余分なNMPを除去し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(3:1 ヘキサン/EtOAc)で精製し、1.09g(83%)の30を淡黄色固体として得た。1H NMR(CDCl3、300MHz)δ8.04(dd、J=5.1、8.7Hz、1H)、6.98(m、2H)、5.33(d、J=9.3Hz、1H)、4.50(m、1H)、4.49(d、J=8.1Hz、1H)、4.24(dd、J=7.2、9.3Hz、1H)、4.11(m、2H)、3.67(dd、J=3.0、13.5Hz、1H)、3.56(m、2H)、2.73(app t、J=12.9Hz、1H)、1.99(dd、J=7.2、13.5Hz、1H)、1.70−1.17(m、2H)、1.43(s、9H)、1.01(d、J=7.2Hz、3H)、0.98(d、J=7.5Hz、3H)ppm。13C NMR(CDCl3、75MHz)δ171.2、160.4(d、JC−F=238Hz)、155.7、136.6(d、JC−F=12.0Hz)、127.2、124.8、122.0(d、JC−F=9.7Hz)、109.2、108.5(d、JC−F=24.0Hz)、95.0(d、JC−F=26.3Hz)、79.4、57.7、56.9、47.3、41.7、31.8、29.7、28.4、28.3、23.8、19.7、17.7ppm。
30(1.09g、1.27mmol)をDCM(20mL)に含む水溶液を0℃まで冷却した。TFA(4mL)をピペットで加え、反応物をTLC分析が30の完全消費を示すまで(〜2時間)観察した。TLC分析、10%のMeOH/DCM、Rf(30)=0.5;Rf(31)=0.4。溶媒を回転式蒸発器で除去し、残留物をEtOAcで溶解した。EtOAc水溶液を飽和水溶液NaHCO3で2回、塩水で1回洗浄した。混合した洗浄液をEtOAcで遠心し、有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、0.83g(量的)の31を追加精製することなく使用された黄色固体として得た。1H NMR(CDCl3、300MHz)δ8.09(dd、J=5.1、8.7Hz、1H)、6.97(m、2H)、4.52(m、1H)、4.50(d、J=8.7Hz、1H)、4.11(m、1H)、3.71(br d、J=11.1Hz、1H)、3.51−3.32(m、2H)、2.74(app t、J=12.6Hz、1H)、2.30(br s、4H)、1.92(m、1H)、1.68(m、2H)、1.41(m、1H)、1.03(m、6H)ppm。13C NMR(CDCl3、75MHz)δ174.3、171.4、160.6(d、JC−F=232.5Hz)、136.8(d、JC−F=7.5Hz)、127.4(d、JC−F=3.7Hz)、125.0、122.4(d、JC−F=7.5Hz)、109.6、108.7(d、JC−F=22.5Hz)、95.2(d、JC−F=22.5Hz)、58.0、47.3、41.9、30.0、28.5、28.5、24.1、19.9、17.6ppm。
Boc−L−N(Me)Ala−OH(0.49g、2.45mmol)およびHATU(0.98g、2.56mmol)を無水NMP(4mL)に含んだ水溶液を0℃まで冷却した。15分後、DIPEA(0.35g、0.47mL、2.69mmol)をシリンジで加えた。15分後、31(0.77g、1.17mmol)をNMP(4mL)含んだ水溶液を加え、反応混合物をTLC分析が31の完全消費を示したポイントで2時間以上、大気温度まで温めた[TLC分析、1:1 ヘキサン/EtOAc、Rf(31)=0.01;Rf(32)=0.5]。反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、希釈液HClで1回、水で5回洗浄し、飽和水溶液NaHCO3および塩水で1回、余分なNMPを除去し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(1:1 ヘキサン/EtOAc)によって精製し、0.92g(76%)の32を淡黄色固体として得た。1H NMR(CDCl3、300MHz)δ8.05(m、1H)、7.65−6.90(m、2H)、4.53(m、3H)、4.13(m、1H)、3.70−3.52(m、4H)、2.82(m、2H)、2.72(app t、J=11.1Hz、1H)、1.70(m、1H)、1.64(s、3H)、1.53(s、9H)、1.45−1.25(m、2H)、1.34(d、J=7.0Hz、3H)、1.05−0.88(m、6H)ppm。13C NMR(CDCl3、75MHz)δ171.3、170.4、160.4(d、JC−F=232.5Hz)、136.6(d、JC−F=7.5Hz)、127.2、124.7、122.1、109.2、108.5(d、JC−F=22.5Hz)、95.0(d、JC−F=22.5Hz)、57.8、55.5、47.4、41.7、31.6、29.9、29.7、28.4、23.8、19.3、18.0ppm。
32(0.92g、0.89mmol)をDCM(15mL)に含んだ水溶液を0℃まで冷却した。TFA(3mL)をピペットで加え、反応をTLC分析が32の完全消費を示すまで(〜3時間)観察した。TLC分析、10%のMeOH/DCM、Rf(32)=0.4;Rf(33)=0.3。溶媒を回転式蒸発器で除去し、残留物をEtOAcで溶解した。EtOA溶液を飽和水溶液NaHCO3で2回、塩水で1回洗浄した。混合された洗浄液をEtOAcで遠心し、有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、0.73gの粗33を得た。粗生成物をRP−HPLC(方法:溶媒A:水 w/0.1% v/v HOAc、溶媒B:ACN w/0.1% v/v HOAc。Dynamax Microsorb C18 60A 8μ、41.4mm×25cm;流量:40mL/分;検出器:272nm)によって精製した。生成物を含んだ留分を飽和水溶液NaHCO3で希釈し、EtOAcで抽出した。EtOAc抽出物を塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残留物を最低量のACNで溶解し、濁り、凍結、凍結乾燥するまで水で希釈し、33を綿状の白色固体として得た。1H NMR(DMSO、300MHz)δ8.04−7.86(m、2H)、7.38(app dd、J=2.3、10.5Hz、1H)、6.90(app dt、J=2.3、9.9Hz、1H)、4.68(app d、J=8.7Hz、1H)、4.34−4.23(m、2H)、3.98(d、J=8.7Hz、1H)、3.46(m、2H)、2.94(app q、J=6.4Hz、1H)、2.70(t、J=12.8Hz、1H)、2.12(s、3H)、1.94(m、1H)、1.58(m、2H)、1.35(m、1H)、1.16−1.07(m、2H)、1.03(d、J=7.0Hz、3H)、0.85(m、6H)ppm。13C NMR(CDCl3、75MHz)δ175.0、170.8、160.6(d、JC−F=232.5Hz)、136.8(d、JC−F=7.5Hz)、127.4(d、JC−F=3.7Hz)、125.0、122.3(d、JC−F=7.5Hz)、109.5、108.7(d、JC−F=22.5Hz)、95.2(d、JC−F=22.5Hz)、60.4、57.9、55.3、47.6、42.0、35.2、31.7、30.0、28.6、24.0、19.7、19.6、18.2ppm。マススペクトル、m/z=[415.6](M+2)+/2。
R3aおよびR3bは、独立にH、ハロゲン、アルキル、アリール、アリールアルキル、アミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アリールオキシ、アリールアルキルヒドロキシ、ジアルキルアミノ、アミド、スルホンアミド、またはアミジノである。
R3aおよびR3bは、独立にH、ハロゲン、アルキル、アリール、アリールアルキル、アミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アリールオキシ、アリールアルキルヒドロキシ、ジアルキルアミノ、アミド、スルホンアミド、またはアミジノである。
Boc−L−allyl−Gly−OH(0.115g、0.53mmol)およびHATU(0.20g、0.53mmol)を無水NMP(3mL)に含んだ水溶液を0℃まで冷却した。10分後、ジイソプロピルエチルアミン(0.1mL、0.58mmol)をシリンジで加えた。5分後、29(0.11g、0.23mmol)をNMP(3mL)に含んだ水溶液を加え、反応混合物をTLC分析が29の完全消費を示したポイントで16時間以上、大気温度まで温めた[TLC分析、5%のMeOH/DCM、Rf(29)=0.4]。反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、飽和水溶液NaHCO3で1回、希釈液HClで1回、塩水で2回洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗生成物をRP−HPLC(Dynamax Microsorb C18 60A 8μ、41.4mm×250mm;流量40mL/分;検出器:254nm、0.1%のAcOHを含む20〜100%の勾配のACN/水で30分以上)で精製した。生成物を含んだ留分をEtOAcで希釈し、飽和水溶液NaHCO3で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、0.067g(73%)の34を淡黄色固体として得た。1H NMR(CDCl3、300MHz)(8.06(dd、J=5.4、8.7Hz、1H)、7.02−6.92(m、2H)、5.88−5.79(m、1H)、5.42(d、J=8.4Hz、1H)、5.19−5.11(m、2H)、4.49(dd、J=6.9、15.9Hz、2H)、4.16−4.08(m、1H)、3.65−3.41(m、3H)、2.75(app t、J=12.9Hz、1H)、2.54−2.35(m、2H)、1.75−1.68(m、3H)、1.46−1.43(m、9H)、1.21−1.19(m、1H)ppm。マススペクトル、m/z=877.7(M+Na)+。
34(0.067g、0.08mmol)を無水DCM(30mL)に含んだ水溶液に第1世代グラブス触媒(9.2mg、0.01mmol、12mol%)を室温で加えた。反応混合物を還流させながらTLC分析が出発原料をほとんど示した6時間、加熱した。さらにグラブス触媒(7mg、0.009mmol、11mol%)を反応混合物に加えた。2日後、溶媒を蒸発し、粗残留物をNP−HPLC(SiO2、20%のヘキサン/EtOAcから100%のEtOAcで20分以上)によって精製し、望ましいオレフィン35(オレフィン異性体:15mgおよび24mg)を分離可能な異性体の混合物(割り当てられていないオレフィン構造)の淡黄色固体として得た。[TLC分析、1:1 ヘキサン/EtOAc、Rf(34)=0.7;Rf(35)=0.6]。35異性体A:1H NMR(CDCl3、300MHz)(7.80(app t、J=9.0Hz、1H)、7.00(dd、J=1.5、11.07Hz、1H)、6.92(ddd、J=2.1、9.3、11.2Hz、1H)、5.62(app d、J=7.8Hz、1H)、5.56(br s、1H)、4.79(m、1H)、4.56−4.47(m、2H)、4.12(app d、J=6.9Hz、1H)、3.85(dd、J=3.6、13.5Hz、1H)、3.52−3.49(m、1H)、3.41(m、1H)、2.73(m、1H)、2.45−2.40(m、2H)、1.70−1.64(m、4H)、1.44(s、9H)、1.07−1.05(m、1H)ppm。マススペクトル、m/z=849.7(M+Na)+。35異性体B:1H NMR(CDCl3、300MHz)(7.85(br s、1H)、7.0(dd、J=1.5、9.3Hz、1H)、6.92(ddd、J=2.4、9.3、11.1Hz、1H)、5.66(br s、1H)、5.56(app d、J=7.5Hz、1H)、4.80(br s、1H)、4.62−4.51(m、2H)、4.17−4.09(m、1H)、3.75−3.52(m、3H)、2.69−2.60(m、2H)、2.47(app d、J=15.3Hz、1H)、1.69(m、3H)、1.45(s、9H)、1.18(m、1H)ppm。マススペクトル、m/z=849.7(M+Na)+。
オレフィン35異性体A(15mg、0.02mmol)をEtOAc(5mL)に加えた水溶液に5%のPd/C(25mg)を加えた。Parr装置(〜45−50PSI)を用いて、反応混合物をH2雰囲気で振った。2.5時間後、TLC分析が無反応の出発原料を示した。さらに5%のPd/C(20mg)を加え、混合物をParr装置を用いて再び水素化した。1.5時間後、混合物をセリット(登録商標)でろ過し、固体をEtOAcで洗い流した。ろ液を真空で濃縮し、36を淡黄色固体として得た。
36(0.035g、0.04mmol)をDCM(10mL)に含んだ水溶液を0℃まで冷却した。TFA(1mL)をピペットで加え、反応物を大気温度まで温め、TLC分析が36の完全消費を示すまで(〜1時間)観察した。溶媒を回転式蒸発器で除去し、残留物をEtOAcで溶解した。EtOAc水溶液を飽和水溶液NaHCO3で2回、塩水で1回洗浄した。混合した洗浄液をEtOAcで遠心し、有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、0.025g(量的)の37を追加精製することなく使用された黄色固体として得た。1H NMR(CDCl3、300MHz)(7.92−7.87(m、1H)、7.00(dd、J=2.1、9.9Hz、1H)、6.91(ddd、J=2.4、9.3、11.1Hz、1H)、4.81(m、1H)、4.52(d、J=8.1Hz、1H)、4.13−4.09(m、1H)、3.79−3.76(m、2H)、3.42−3.39(m、2H)、2.50(app t、J=12.9Hz、1H)、1.89(m、4H)、1.65−1.61(m、3H)、1.33−1.24(m、4H)、1.09−1.03(m、1H)、0.94−0.82(m、1H)ppm。マススペクトル、m/z=315.3(M+H)+/2;m/z=629.5(M+H)+。
Boc−N−メチル−L−Ala−OH(0.022g、0.11mmol)およびHATU(0.03g、0.09mmol)を無水NMP(4mL)に含んだ水溶液を0℃まで冷却した。10分後、ジイソプロピルエチルアミン(0.05mL、0.29mmol)をシリンジで加えた。5分後、37(0.025g、0.04mmol)をNMP(3mL)に含んだ水溶液を加え、反応混合物をTLC分析が37の完全消費を示したポイントで、大気温度まで24時間以上温めた[TLC分析、5%のMeOH/DCM、Rf(38)=0.3]。反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、飽和水溶液NaHCO3で1回、希釈液HClで1回、塩水で2回洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、38を追加精製することなく使用された黄色オイル(35mg)として得た。
38(0.035g、0.04mmol)をDCM(10mL)に含んだ水溶液を0℃まで冷却した。TFA(1mL)をピペットで加え、反応物を大気温度まで温め、TLC分析が38の完全消費(〜2時間)を示すまで観察した。溶媒を回転式蒸発器で除去し、残留物をEtOAcで溶解した。EtOAc水溶液を飽和水溶液NaHCO3で2回、塩水で1回洗浄した。混合した洗浄液をEtOAcで遠心し、有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、39を黄色固体として得た。粗生成物をRP−HPLC(Dynamax Microsorb C18 60A 8μ、41.4mm×250mm;流量40mL/分;検出器254nm、20〜100%勾配の0.1%のAcOH含むACN/水で30分以上)によって生成した。生成物を含んだ留分をEtOAcで希釈し、飽和水溶液NaHCO3で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。原料を最低量のACNで溶解し、水で希釈し、凍結し、凍結乾燥し、39を白色綿状の固体(0.002g)として得た。1H NMR(CDCl3、300MHz)(8.16(app d、J=8.1Hz、1H)、7.90−7.86(m、1H)、7.00(app d、J=8.7Hz、1H)、6.93(ddd、J=3.0、7.5、9.0Hz、1H)、4.80(m、2H)、4.52(d、J=8.4Hz、1H)、4.11(d、J=8.4Hz、1H)、3.79(dd、J=3.9、12.9Hz、1H)、3.51(m、1H)、3.44(m、1H)、3.11−3.09(m、1H)、2.46(s、3H)、1.35−1.25(m、8H)、1.06(m、1H)、0.89−0.85(m、1H)ppm。マススペクトル、m/z=400.5(M)+/2;m/z=799.7(M)+;m/z=821.7(M+Na+。
R3aおよびR3bは、独立にH、ハロゲン、アルキル、アリール、アリールアルキル、アミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アリールオキシ、アリールアルキルヒドロキシ、ジアルキルアミノ、アミド、スルホンアミド、またはアミジノである。
R3aおよびR3bは、独立にH、ハロゲン、アルキル、アリール、アリールアルキル、アミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アリールオキシ、アリールアルキルヒドロキシ、ジアルキルアミノ、アミド、スルホンアミド、またはアミジノである。
A.(1S−{2−メチル−1S−[2S−(1−プロピニル−2−1H−インドール−3−イルメチル)−ピロリジン−1−カルボニル]−プロピルカルバモイル}−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(41):
40(0.150g、0.319mmol)をTHF(2mL)に加えた水溶液に、NaH[0.015g、0.410mmol、(鉱油に60%分散)]を加えた後、プロパルギル臭化物[0.06mL、0.410mmol、(80% wt/トルエン)]を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。水(2mL)を反応混合物に加え、生成物を酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。酢酸エチル抽出物を水、塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗生成物をHPLCによって精製した。1H NMR(CDCl3、300MHz):δ8.0(s、1H)、7.9(d、J=9.9Hz、1H)、7.38(d、J=9.9Hz、1H)、7.3−7.1(m、3H)、6.8(m、1H)、4.8(s、2H)、4.62(m、1H)、4.5−4.4(m、1H)、4.4−4.0(m、2H)、3.7−3.5(m、2H)、3.4(m、1H)、2.5(m、1H)、2.4(s、1H)、2.2−1.8(m、4H)、1.48(s、9H)、1.35(d、J=9.9Hz、3H)、1.05(d、J=5.5Hz、3H)、0.95(d、J=5.5Hz、3H)ppm。
41(0.040g、0.077mmol)をアセトニトリル(2mL)に加えた水溶液に酢酸銅(II)(0.070g、0.385mmol)を加え、反応混合物を予熱したオイル浴(〜100℃)に浸漬し、5時間還流した。水を反応混合物(2mL)に加え、生成物をEtOAc(3×30mL)で抽出した。有機抽出物をNH4OH溶液(5mL)、水、塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得た。1H NMR(CDCl3、300MHz):δ8.0(s、2H)、7.9(d、J=9.9Hz、2H)、7.38(d、J=9.9Hz、2H)、7.3−7.1(m、6H)、6.8(m、2H)、4.8(s、4H)、4.62(m、2H)4.5−4.4(m、2H)、4.4−4.0(m、4H)、3.7−3.5(m、4H)、3.4(m、2H)、2.5(m、2H)、2.2−1.8(m、8H)、1.48(s、18H)、1.35(d、J=9.9H、6H)、1.05(d、J=5.5Hz、6H)、0.95(d、J=5.5Hz、6H)ppm。
42(0.030g、0.029mmol)をDCM(5mL)に加えた水溶液にTFA(1mL)を加え、反応混合物を室温で30分間撹拌した。それからNaHCO3溶液(3mL)を反応混合物に加えた。反応混合物を濃縮し、水で希釈し、生成物をDCM(3×30mL)で抽出した。有機抽出物を水、塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を回転式蒸発器で除去し、生成物を逆相HPLCで精製した。1H NMR(DMSO、300MHz)δ8.0(s、2H)、7.9(d、J=9.9Hz、2H)、7.38(d、J=9.9Hz、2H)、7.3−7.1(m、6H)、6.8(m、2H)、4.8(s、4H)、4.62(m、2H)、4.5−4.4(m、2H)、4.4−4.0(m、4H)、3.7−3.5(m、4H)、3.4(m、2H)、2.5(m、2H)、2.2−1.8(m、8H)、1.35(d、J=9.9Hz、6H)、1.05(d、J=5.5Hz、6H)、0.95(d、J=5.5Hz、6H)ppm。
WaおよびWbは、独立にH、Cl、Br、F、アルキル、CN、またはCO2Hである。
化合物(46):
0℃で、NaH(60%、0.025g、0.62mmol)をインドール45(0.17g、0.56mmol)を無水DMF(5mL)に加えた水溶液に加えた。1時間後、ブロモエチルエーテル(0.16g、0.68mmol)およびn−Bu4NCl(0.021g、0.05mmol)を連続して加えた。反応混合物を大気温度までゆっくりと温め、16時間撹拌し続けた。反応物を飽和水溶液NH4Clを加えることによって急冷し、生成物をジエチルエーテルで抽出した。混合されたエーテル抽出物を水で繰り返し洗浄し、余分なDMFを除去し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗生成物を類似の反応条件(0.11gの45、0.36mmol)の下で形成された原料と混合し、正常相HPLC(10〜100%のEtOAc/ヘキサン)で精製し、0.18gの46を無色オイル、および0.18gのモノ−アルキル化インドールとして得た。1H NMR(CDCl3、300MHz)δ7.75−7.66(m、2H)、7.25−7.07(m、6H)、6.85−6.80(m、2H)、4.13(m、8H)、3.62(br s、4H)、3.40−3.15(m、4H)、2.63(m、2H)、2.04(br s、4H)、1.53(s、18H)ppm。
46(0.18g、0.27mmol)をDCM(8mL)に含んだ水溶液を0℃まで冷却した。トリフルオロ酢酸(2mL)を加え、反応混合物を0℃で1時間維持した。反応物を飽和水溶液NaHCO3を注意深く加えることによって急冷し、生成物をEtOAcで抽出した。混合した有機抽出物をNaHCO3溶液、塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、0.075gの47を淡黄色オイルとして得た。粗生成物は次の反応に直接用いた。1H NMR(CDCl3、300MHz)δ8.49(br s、2H)、7.57(app. d、J=8.2、Hz、2H)、7.26−7.052(m、6H)、6.82(s、2H)、4.11(m、8H)、3.57(m、4H)、3.29−2.96(m、6H)、1.95−1.58(m、8H)ppm。
N−Boc−シクロヘキシルグリシン(0.09g、0.34mmol)を無水NMP(2mL)に含んだ水溶液にHATU(0.15g、0.38mmol)およびN−メチルモルホリン(0.042g、0.42mmol)を加えた。15分後、47(0.075g、0.16mmol)を無水NMP(2mL)に加えたものを加え、反応混合物を16時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、生成物をジエチルエーテルで抽出した。混合したエーテル抽出物を水で繰り返し洗浄し、余分なNMP、塩水を除去し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗生成物を正常相HPLC(50〜100%のEtOAc/ヘキサン)によって精製し、0.085mgの48を無色オイルとして得た。1H NMR(CDCl3、300MHz)δ7.87(d、J=7.62Hz、2H)、7.27−7.10(m、6H)、6.84(s、2H)、5.36(d、J=9.37Hz、2H)、4.45(m、2H)、4.30(app. t、J=6.4Hz、2H)、4.18−4.12(m、6H)、3.70−3.58(m、6H)、3.35(dd、J=14.0、2.9Hz、2H)、2.41(dt、J=11.1、2.3Hz、2H)、2.04−1.57(m、20H)、1.44(s、18H)、1.37−1.07(m、10H)ppm。
48(0.085g、0.08mmol)をDCM(8mL)に含んだ水溶液を0℃まで冷却した。トリフルオロ酢酸(2mL)を加え、反応混合物を0℃で30分間維持した。さらにTFA(1mL)を加え、反応混合物を0℃で1時間撹拌した。反応物を飽和水溶液NaHCO3を注意深く加えることによって急冷し、生成物をEtOAcで抽出した。混合した有機抽出物をNaHCO3溶液、塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、0.068gの49を淡黄色オイルとして得た。粗生成物は次の反応で直接用いた。1H NMR(CDCl3、300MHz)δ7.90(d、J=7.6Hz、2H)、7.31−7.12(m、6H)、6.84(app t、J=14Hz、2H)、4.47(m、微量の回転異性体)、4.15(m、4H)、3.66−3.36(m、8H)、2.80(m、2H)、2.42(m、2H)、2.04−0.83(m、30H)ppm。
N−Boc−N−メチルアラニン(0.041g、0.19mmol)を無水NMP(2mL)に含んだ水溶液にHATU(0.083g、0.21mmol)およびN−メチルモルホリン(0.024g、0.23mmol)を加えた。15分後、49(0.068g、0.09mmol)を無水NMP(2mL)に加えたものを加え、反応混合物を16時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、生成物をジエチルエーテルで抽出した。混合したエーテル抽出物を水で繰り返し洗浄し、余分なNMP、塩水を除去し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗生成物を類似の反応条件(0.05g 49、0.06mmol)で形成された原料と混合し、正常相HPLC(10〜100%のEtOAc/ヘキサン)によって精製し、32mgの50を無色オイルとして得た。1H NMR(CDCl3、300MHz)δ7.86(d、J=7.6Hz、2H)、7.27−7.08(m、6H)、6.84(s、2H)、4.70(m、2H)、4.58(app. t、J=7.6Hz、2H)、4.19(m、2H)、4.15−4.04(m、6H)、3.76−3.60(m、6H)、3.37(m、2H)、2.83(s、6H)、2.42(m、2H)、1.98−1.55(m、20H)、1.51(s、18H)、1.33(d、J=7.0Hz、6H)、1.30−0.98(m、10H)ppm。
50(0.0.062g、0.055mmol)をDCM(8mL)に含んだ水溶液を0℃まで冷却した。トリフルオロ酢酸(2mL)を加え、反応混合物を0℃で1時間維持した。反応物を飽和水溶液NaHCO3を注意深く加えることによって急冷し、生成物をEtOAcで抽出した。混合した有機抽出物をNaHCO3溶液、塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗生成物を逆相HPLC(10〜100%のACN/水 w/0.1%のHOAc)によって精製し、凍結乾燥の後、0.047gの51 2HOAcを白色固体として得た。1H NMR(DMSO、300MHz)δ7.91(d、J=8.7Hz、2H)、7.71(d、J=7.8Hz、2H)、7.32(d、J=7.5Hz、2H)、7.05(m、2H)、6.99−6.92(m、4H)、4.39(app.t、J=6.6Hz、2H)、4.15(m、6H)、3.57(m、4H)、3.52−3.23(m、4H)、3.06−2.91(m、4H)、2.46(s、6H)、2.31(m、2H)、2.15(s、12H)、1.91−1.65(m、12H)、1.55−1.49(m、8H)、1.07(d、J=7.0Hz、6H)、1.16−0.93(m、10H)ppm。
WaおよびWbは、独立にH、Cl、Br、F、アルキル、CN、CO2Hである。
R11aおよびR11bは、共に2から12の炭素原子のアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、またはアルキルオキシアルキレン鎖、あるいは1つ以上の炭素原子をN、O、あるいはSで置換することができる、2から12の炭素原子の任意に置換されたアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、またはアルキルオキシアルキレン鎖を形成する。
CS=(OD処理された穴/平均OD対照穴)×100%
Smac模倣薬Entry 116を卵巣がん細胞株、SK−OV−3を用いて検査し、MRC−5細胞を通常の対照細胞として使用した。図3は、正常(非発がん性)細胞が影響を受けずにいた一方で、Entry 116が腫瘍細胞の殺傷において陰性対照よりも100,000倍効果的であったことを示している。
Claims (22)
- 式(V)で示される化合物であって、
R7aおよびR7bは、独立にH、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキルである、またはR8aおよびR7a、ならびにR8bおよびR7bは、独立にあるいは共に環を形成し、
R8aおよびR8bは、独立にH、ヒドロキシル、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであって、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルはそれぞれ、ハロゲン、ヒドロキシル、メルカプト、カルボキシル、アルキル、アルコキシ、アミノ、およびニトロによって任意に置換される、またはR8aおよびR7a、ならびにR8bおよびR7bは独立にあるいは共に環を形成し、
R3aおよびR3bは、独立にH、ハロゲン、アルキル、アリール、アリールアルキル、アミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アリールオキシ、アリールアルキルヒドロキシ、ジアルキルアミノ、アミド、スルホンアミド、またはアミジノであり、
mおよびnは、独立に0、1、2、または3であり、また
R12a、R12b、R13a、R13b、R14a、R14bは独立に、H、Cl、Br、F、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、シアノ、またはCO2Hであり、また
WaおよびWbが共有結合している場合、WaおよびWbは共に、結合、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリール、アリールアルキレン、アリールアルキルアルキレン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレン、または1つ以上の炭素原子をN、O、あるいはSで置換することができる2から12の炭素原子の任意に置換されたアルキレン、アルケニレン、アルキニレン鎖であり、またR11aおよびR11bは存在しないか、または独立にH、アルキル、任意に置換されたアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルである、またはR11aおよびR11bは共に、2から12のアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、またはアルキルオキシアルキレン鎖、あるいは1つ以上の炭素原子がN、O、あるいはSで置換される、2から12の炭素原子の任意に置換されたアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、またはアルキルオキシアルキレン鎖を形成し、また
WaおよびWbが共有結合していない場合、WaおよびWbは、独立にH、Cl、Br、F、アルキル、CN、CO 2 Hであり、R11aおよびR11bは共に、2から12の炭素原子のアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、またはアルキルオキシアルキレン鎖、あるいは1つ以上の炭素原子がN、O、あるいはSで置換される、あるいは2から12の炭素原子の任意に置換されたアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、またはアルキルオキシアルキレン鎖を形成する、またはWaは、H、Cl、Br、F、アルキル、CN、CO 2 Hであり、WbおよびR11aは共に、結合、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリール、アリールアルキレン、アリールアルキルアルキレン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレン、あるいは1つ以上の炭素原子がN、O、あるいはSで置換される、2から12の炭素原子の任意に置換されたアルキレン、アルケニレン、アルキニレン鎖であり、またR11bは存在しないか、またはH、アルキル、任意に置換されたアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルである、化合物。 - ホモ二量体を構成する、請求項1の化合物。
- R5aおよびR5bの前記アルキルまたは任意に置換されたアルキルは、独立にメチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから選択される、請求項1の化合物。
- R7aおよびR7bは、独立してメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、エチル、フルオロエチル、およびシクロアルキルから選択される、請求項1の化合物。
- R5aおよびR5bの前記任意に置換されたアルキルは、独立にアルコキシル化および水酸化アルキルから選択される、請求項1の化合物。
- R3aおよびR3bは、独立にH、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アリールオキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミド、スルホンアミド、またはアミジノから選択される、請求項1の化合物。
- WaおよびWbは共有結合しているものであり、WaおよびWbは共に結合、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリール、アリールアルキレン、アリールアルキルアルキレン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレン、または1つ以上の炭素原子をN、O、あるいはSで置換することができる、2から12の炭素原子の任意に置換されたアルキレン、アルケニレン、アルキニレン鎖であり、またR11aおよびR11bは存在しないか、または独立してH、低アルキル、任意に置換されたアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルである、またはR11aおよびR11bは、1つ以上の炭素原子がN、O、あるいはSで置換される、2から12の炭素原子のアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、またはアルキルオキシアルキル鎖を共に形成し、XおよびYはN、O、S、またはC=Cから選択される、請求項1の化合物。
- WaおよびWbは、非共有結合しており、WaおよびWbは、独立にH、Cl、Br、F、アルキル、CN、CO2Hであり、またR11aおよびR11bは共に、1つ以上の炭素原子がN、O、あるいはSで置換される、2から12の炭素原子のアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、またはアルキルオキシアルキル鎖を形成し、またXおよびYは、N、O、S、またはC=Cから選択される、請求項1の化合物。
- WaがH、Cl、Br、F、アルキル、CN、CO2Hであり、WbおよびR11aは共に、結合、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリール、アリールアルキレン、アリールアルキルアルキレン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレン、または1つ以上の炭素原子がN、O、あるいはSで置換される、2から12の炭素原子の任意に置換されたアルキレン、アルケニレン、アルキニレン鎖であり、またR11bは存在しないか、またはH、アルキル、任意に置換されたアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルであり、XおよびYはN、O、S、あるいはC=Cから選択される、請求項1の化合物。
- R5aおよびR5bの前記任意に置換されたアルキルは、独立してアルコキシル化および水酸化アルキルから選択される、請求項1の化合物。
- R3aおよびR3bは、H、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アリールオキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミド、スルホンアミド、またはアミジノから選択される、請求項1の化合物。
- 請求項1記載の化合物と、医薬的に許容し得る賦形剤とを有する医薬組成物。
- 細胞内アポトーシス誘導における使用のための請求項1記載の化合物。
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