MX2007010371A - Inhibidores dimericos iap. - Google Patents

Inhibidores dimericos iap.

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MX2007010371A
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Yijun Deng
Stephen M Condon
Matthew G Laporte
Susan R Rippin
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Tetralogic Pharmaceuticals
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Abstract

Los mimicos moleculares del Smac son capaces de modular la apoptosis a traves de su interaccion con IAPs celulares (inhibidor de proteinas de la apoptosis). Los mimeticos estan basados en un monomero o dimero del tetrapeptido de N terminal de las proteinas enlazantes de la IAP, como ser el Smac/DIABLO, Hid, Grim y Reaper, que interactuan con una ranura de la superficie especifica de la IAP. Tambien aparecen divulgados metodos para el uso de estos peptidomimeticos con propositos terapeuticos. En varias personificaciones de la invencion, los mimeticos del Smac de la invencion son combinados con agentes quimioterapeuticos, incluyendo, pero no limitados a, los inhibidores de topoisomerasas, inhibidores de quinasas, NSAIDs, los taxanos y compuestos conteniendo platino.

Description

INHIBIDORES DI ERICOS IAP ANTECEDENTES Y CAMPO DE LA INVENCIÓN |0001 | La apoptosis (muerte celular programada) juega un papel central en el desarrollo y homeostasis de todos los organismos multicelulares. La apoptosis puede ser iniciada dentro de una célula desde un factor externo como una quimosina (una vía extrínseca) o vía un evento intracelular como daño al DNA (una vía intrínseca). Las alteraciones en las vías apoptóticas han sido implicadas en muchos tipos de patologías humanas, incluyendo desórdenes del desarrollo, cáncer, enfermedades autoinmunes, así como también desórdenes neurodegenerativos. Una modalidad de acción de los medicamentos quimoterapéuticos es la muerte celular vía apoptosis.
[0002] La apoptosis se conserva a lo ancho de las especies y es ejecutada primariamente por caspasas activadas, una familia de proteasas cisteínas con especificidad de aspartato en sus sustratos. Estas cisteínas con contenido proteasas específicas de aspartato ("caspasas") son producidas en células como zimógenos catalíticamente inactivos y son procesados de forma proteolítica para convertirse en proteasas activas durante la apoptosis. Una vez activadas, las caspasas efectoras son responsables del clivaje proteolítico de un amplio espectro de blancos celulares que llevan finalmente a la muerte celular. En las células sobrevivientes normales que no han recibido un estímulo apoptótico, la mayoría de las caspasas permanecen inactivas. Si las caspasas son activadas de forma aberrante, su actividad proteolítica puede ser inhibida por una familia de proteínas evolucionariamente conservadas llamadas lAPs (inhibidoras de las proteínas apoptosis). |0003| La familia de proteínas IAP suprime la apoptosis previniendo la activación de procaspasas e inhibiendo la actividad enzimática de caspasas maduras. Varias distintas lAPs de mamíferos, incluyendo XIAP, c-lAPl , C-IAP2, ML-IAP, NAIP (proteína inhibidora de la apoptosis neuronal). Bruce y survivina, han sido identificadas y todas ellas exhiben actividad anti-apoptótica en la cultura de células. Las lAPs fueron descubiertas originalmente en baculovirus por su habilidad funcional para reemplazar la proteína P35, un gen antiapoptótico. Las IAPs han sido descritas en organismo en el rango desde la Drosophila hasta los humanos y se las conoce por estar sobre-expresadas en muchos tipos de cáncer humano. En términos generales, las lAPs comprenden uno a tres dominios repetidos Baculovirus (BIR) LAP lAP y la mayoría de ellos también poseen un motivo tipo dedo de ANILLO con un terminal carboxilo. El dominio BIR en sí mismo, es un dominio de activación de zinc de alrededor de 70 residuos que comprenden 4 alpha-hélices y 3 hebras beta, con residuos de cisteína e histidina que coordinan el ion de zinc. Se cree que es el dominio BIR el que causa el efecto antiapoptótico inhibiendo las caspasas y, por lo tanto, inhibiendo la apoptosis. La XIAP se expresa de forma ubicua en la mayoría de los tejidos adultos y fetales. Se ha demostrado que la sobre-expresión de la XIAP en las células tumorosas confiere protección contra una variedad de estímulos pro-apoptóticos y promueve la resistencia a la quimioterapia. De forma consistente con esto, se ha demostrado una fuerte correlación entre los niveles de proteína XIAP y la supervivencia de pacientes con leucemia mielógena aguda. Se ha demostrado que la baja en regulación de la expresión X1AP para oligonucleótidos antisensoriales sensibiliza las células tumorosas hacia la muerte, inducida por una amplia gama de agentes pro-apoptóticos, ambos, in vilro e in vivo. También se ha demostrado que los péptidos derivados de Smac/DIABLO sensibilizan un número de líneas de células tumorosas diferentes hacia la apoptosis inducida por una variedad de medicamentos pro-apoptóticos. |0004| En las células normales señaladas para experimentar una apoptosis, sin embargo, el efecto inhibitorio con la mediación de 1AP debe ser eliminado, un proceso llevado a cabo al menos parcialmente por una proteína mitocondrial llamada Smac (segundo activador mitocondrial de caspasas)- El Smac (o DIABLO), es sintetizado como una molécula precursora de 239 aminoácidos; los 55 residuos N terminales sirven como la secuencia de fijación de objetivo de la mitocondria que es removida después de la importación. La forma madura de Smac contiene 184 aminoácidos y se comporta como un olímero en solución. El Smac y varios de sus fragmentos han sido propuestos para ser usados como blancos para la identificación de agentes terapéuticos.
[0005] El Smac es sintetizado en el citoplasma con una secuencia de fijado de objetivo mitocondrial de N terminal, que es removida proteolíticamente durante la maduración hacia el polipéptido maduro y luego es apuntada al espacio inter-membranal de la mitocondria. Al momento de la inducción de la apoptosis, el Smac es descargado desde la mitocondria adentro del citosol, junto al citocromo c, donde se une a las IAPs y permite la activación de la caspasa, eliminando de esta forma el efecto inhibitorio de las IAPs al momento de la apoptosis. En tanto que el citocromo c induce la multimerización del Apaf-1 para activa la procaspasa-9 y -3, el Smac elimina el efecto inhibitorio de múltiples IAPs. El Smac interactúa, esencialmente, con todas las IAPs que han sido examinadas a la fecha, incluyendo XI AP, c-IAPl , c-IAP2 y la ML-IAP. Por ende, el Smac parece ser un regulador maestro de la apoptosis en los mamíferos. (0006] Ha sido demostrado que el Smac actúa como un antagonista de la IAP promoviendo no solamente la activación proteolítica de las procaspasas, pero también, la actividad enzimática de la caspasa madura, ambas de las cuales dependen de su habilidad de interactuar físicamente con las IAPs. La cristalografía de rayos X ha demostrado que los primeros cuatro aminoácidos (AVPI) del Smac maduro se unen a una porción de las lAPs. Esta secuencia N terminal es esencial para sujetar las lAPs y bloquear sus efectos antiapoptóticos. |0007| Los antagonistas IAP de biología básica sugieren que podrían complementar o sinergizar otros agentes quimioterapéuticos/anti-neoplásicos y/o la radiación. Se esperaría que los agentes quimioterapéuticos/anti-neoplásicos y la radiación induzcan la apoptosis como resultado de daño al DNA y/o el trastorno del metabolismo celular. |0008| Las tendencias actuales en el diseño de medicamentos para combatir el cáncer se enfocan en la activación selectiva de vías señalizadoras apoptóticas dentro de los tumores a la par de no destruir las células normales. Las propiedades tumor-específicas de agentes antitumorosos específicos, como ser el TRAIL han sido reportadas. El ligante inductor de la apoptosis relacionado a factores de necrosis tumoral (TRAIL) es uno de varios miembros de la superfamilia del factor de necrosis tumoral (TNF) que inducen la apoptosis a través de la interacción con receptores de muerte. El TRAIL interactúa con un sistema receptor inusualmente complejo, que. en el caso de los humanos, comprende dos receptores de muerte y tres receptores de señuelo. El TRAIL ha sido usado como una agente anti-cancerígeno solo y en combinación con otros agentes, incluyendo medicamentos quimioterapéuticos y radiación por ionización. El TRAIL puede dar inicio a la apoptosis en células que sobre-expresan los factores e supervivencia Bcl-2 y Bcl-XL y podrían representar una estrategia de tratamiento para tumores que han adquirido resistencia a los medicamentos quimioterapéuticos. El TRAIL une sus receptores cognatos y activa la cascada de caspasa utilizando moléculas adaptadoras como el FADD. Al presente, cinco receptores del TRAIL han sido identificados. Dos receptores TRAIL-R1 (DR4) y TRAIL-R2 (DR5) median las señales apoptóticas y tres receptores no-funcionales, el DcRl , el DcR2, y la osteoprotegerina (OPG) pueden actuar como receptores señuelo. Los agentes que incrementan la expresión de DR4 y DR5 pueden exhibir actividad sinergística anti-tumoral al ser combinados con el TRAIL. |0009| Se han demostrado los efectos beneficiosos de la producción de TRAIL en varios tipos de cáncer. Por ejemplo, la instilación intravesical de la vacuna BCG induce a una respuesta inmune Thl , resultando en la producción de citoquinas anti-tumorosas, incluyendo el TRAIL y la infiltración de la lesión con células inmunes y es la primera línea de terapia para el tratamiento del cáncer superficial de vejiga. Los estudios in vitro indica que el interferon alfa (INF-a), que al presente está bajo prueba en estudios clínicos por su eficacia contra el cáncer de vejiga, causa la apoptosis mediada por la producción autocrina del TRAIL en líneas de células en el cáncer de vejiga humano. El nivel circulante de osteoprotegerina, un receptor señuelo para el TRAIL, también es incrementado en pacientes con cáncer de vejiga y se correlaciona de forma negativa con la etapa, grado y pronóstico del tumor. |0010| Por otra parte, se ha demostrado que la expresión de TRAIL por células AN (Asesino Natural) se acrecienta a través del tratamiento con IL-2 (Interleucina 2) y se requiere la expresión de TRAIL para efectos citotóxicos completos en células tumorosas. La IL-2, una citoquina, está aprobada al presente para el tratamiento de ambos, melanoma y carcinoma de células renales. |0011 | La inhibición de la réplica de células cancerosas y/o la reparación al daño del DNA incrementará la fragmentación nuclear del DNA, por ende, induciendo a la célula a ingresar a una vía apoptótica. Las topoisomerasas, una clase de enzimas que reducen el súperserpenteo del DNA rompiendo y volviendo a unir una o ambas hebras de la molécula de DNA, son vitales en los procesos celulares, como ser la réplica y reparación del DNA.
La inhibición de esta clase de enzimas deteriora la habilidad de las células de replicarse, además de reparar el DNA dañado y activa la vía apoptótica intrínseca. |0012] Las vías principales que llevan desde el daño al DNA mediado por topoisomerasas hasta la muerte de la célula involucran la activación de las caspasas en el citoplasma por moléculas proapoptóticas descargadas desde la mitocondria, como ser el Smac. La interacción de estas vías efectoras apoptóticas está fuertemente controlada por vías regulatorias corriente arriba que responden a lesiones del DNA, inducidas por inhibidores de topoisomerasa en células que están pasando por una apoptosis. La iniciación de las respuestas celulares a lesiones del DNA inducidas por inhibidores de topoisomerasa se asegura a través quinasas de proteína que se unen a rupturas de DNA. Estas quinasas (ejemplos no-limitantes de las cuales incluyen A t, JN y P38), llamados comúnmente "sensores de DNA" median en la reparación del DNA, la detención del ciclo de las células y/o la apoptosis por fosforilación de un gran número de sustratos, incluyendo varias quinasas corriente abajo. |0013| Los medicamentos de quimioterapia por platino, pertenecen a un grupo general de agentes modificantes del DNA. Los agentes modificantes del DNA pueden ser cualquier compuesto químico altamente reactivo que se une con varios grupos nucleofílicos en ácidos nucleicos y proteínas y causan efectos mutagénicos, carcinogénicos o citotóxicos. Los agentes modificantes del DNA trabajan a través de diferentes mecanismos, la interrupción dc la función del DNA y la muerte celular; daño al DNA/la formación de puntes de cruce o uniones entre átomos en el DNA; y la inducción del mal emparejamiento de nucleótidos que llevan a mutaciones, para lograr el mismo resultado final. Tres ejemplos no-limitantes de platino que contiene agentes modificantes del DNA son la cisplatina, carboplatina u oxaliplatina. |0014| Se cree que la cisplatina mata células de cáncer uniéndose al DNA e interfiriendo con su mecanismo de reparación, eventualmente, llevando a la muerte celular. La carboplatina y la oxaliplatina son derivados de la cisplatina que comparten el mismo mecanismo de acción. Los complejos de platino altamente reactivos se forman intracelularmente e inhiben la síntesis del DNA uniendo moléculas de DNA de forma covalente para formar eslabones cruzados de DNA intra- e inter-hebrales. |0015| Se ha demostrado que los medicamentos antiinflamatorios no-esteroideos (NSAlDs) inducen la apoptosis en células colorectales. Los NSAIDS parecen inducir la apoptosis vía la descarga de Smac desde la mitocondria (PNAS, 30.Noviembre.2004, Vol. 101 : páginas 16897-16902). Por lo tanto, se esperaría que el uso de NSAIDs en combinación con miméticos de Smac, incremente la actividad de cada medicamento por encima de la actividad de cualquiera de los medicamentos de manera independiente. |0016] La Patente de los EE.UU. No. 6,992,063 extendida a Shi et al, titulada "Compositions and method for Regulating Apoptosis", presentada en fecha 28 de Septiembre del 2001 y emitida en fecha 31 de Enero del 2006, incorporada dentro de este documento por referencia, en su totalidad, enseña que los miméticos de la porción N terminal del Smac proveen medicamentos candidatos viables.
[0017] Adicionalmente, se ha demostrado que en la Aplicación de los EE.UU. No. 10/777,946 extendida a McLendon et al, titulada "IAP-Binding Cargo Molecules and Peptidomimetics for Use in Diagnostic and Therapeutic Methods", registrada en fecha 12 de Febrero del 2004, incorporada dentro de este documento por referencia, en su totalidad, que una molécula de carga puede ser adherida a un péptidomimético tetrapéptido de Smac de N terminal. SUMARIO |0018| La presente invención provee compuestos que imitan la estructura de unión terciaria del Smac a las IAPs o la actividad de la porción N terminal del Smac. Los estereoisómeros de los compuestos miméticos descritos en este documento también están incluidos en la presente invención. La invención también provee métodos para el uso de estos miméticos para modular la apoptosis y otros para propósitos terapéuticos. La invención también provee productos intermedios y métodos para el uso de estos productos intermedios para la preparación de compuestos que modulan la apoptosis imitando la estructura de unión terciaria del Smac a las IAPs o la actividad de la porción N terminal del Smac. |0019| Un compuesto de la presente invención con la siguiente fórmula general (I): en donde Rl y R2 son independientemente H, /er -butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, acetilo, trifluoroacetilo, alquilo, alquilo sustituido opcionalmente, o donde R5a y R5b son independientemente H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquiloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, ariloalquilo, heteroarilo, heteroariloalquilo; o cada uno sustituido opcionalmente con hidroxilo, mercapto, halógeno, amino, carboxilo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, o alquiltio o R5a y R5b son sustituidos opcionalmente, independientemente con hidroxilo, mercapto, halógeno, amino, carboxilo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, o alquiltio; u, opcionalmente, R5a y R5b son conectados por un alquileno, alquenileno, puente alquinileno de 2 a 12 átomos de carbono o un alquileno sustituido opcionalmente, alquenileno, puente alquinileno de 2 a 12 átomos de carbono, donde uno o más átomos de carbono son reemplazados con N, O u S; R6a y R6b son independientemente H, /er/-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, acetilo, trifluoroacetilo, alquilo, alquilo inferior, un alquilo sustituido opcionalmente, o donde R7a y R7b son independientemente H, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo; o R8a y R7a y R8b y R7b pueden, independientemente, o de forma conjunta, formar un anillo como ser un anillo de aziridina o azetidina; R8a y R8b son independientemente H. hidroxilo, alquilo, arilo, ariloalquilo, cicloalquilo, cicloalquiloalquilo. heteroarilo o heteroariloalquilo donde cada alquilo, arilo, ariloalquilo, cicloalquilo, cicloalquiloalquilo, heteroarilo y heteroariloalquilo es sustituido opcionalmente con halógeno, hidroxilo, mercapto, carboxilo, alquilo, alcoxi, amino y nitro; o R8a y R7a y R8b y R7b pueden, independientemente o de forma conjunta, formar un anillo como ser un anillo de aziridina o azetidina; R3a y R3b son independientemente H, halógeno, alquilo, arilo, ariloalquilo, amino, ariloamino, ariloalquiloamino, hidroxi, alquiloxi, ariloxi, ariloalquilohidroxi, dialquiloamino, amido. sulfonamido. o amidino; m y n son independientemente 0, 1 , 2, o 3; X y Y son independientemente O, N, S, o C=C; y R9a, R9b, Rl Oa, RI Ob son independientemente H, alquilo, alquilo sustituido opcionalmente, arilo, heteroarilo, arilo sustituido opcionalmente, heteroarilo, o R9a y Rl Oa, independientemente o en paralelo con R9b y RI Ob, pueden ser enlazados por entre 4 y 8 átomos sustituidos opcionalmente , como ser, C, N, O, o S, para formar un anillo aromático o no-aromático; y cuando Wa y Wb están atados de forma covalente, Wa y Wb son un enlace, alquileno, alquenileno, alquinileno, arilo, ariloalquileno, ariloalquiloalquileno, heteroarilo, heteroariloalquileno o un alquileno sustituido opcionalmente, alquenileno, una cadena alquinilena de 2 a 12 átomos de carbono, donde uno o más átomos de carbono son reemplazados con N, O u S; y Rl l a y Rl l b son H independientemente ausente, alquilo, alquilo sustituido opcionalmente, hidroxialquilo, alcoxialquilo; o Ri l a y Rl l b juntos forman un alquileno, alquenileno, alquinileno o una cadena alquiloxialquileno de 2 a 12 átomos de carbono, donde uno o más átomos de carbono son reemplazados opcionalmente con N, O u S; Cuando Wa y Wb no están atados de forma covalente, Wa y Wb pueden ser independientemente, H, Cl, Br, F, alquilo, CN, CO2H; y Ri la y Rl l b juntos forman un alquileno, alquenileno, alquinileno o una cadena alquiloxialquilena de 2 a 12 átomos de carbono o un alquileno sustituido opcionalmente, alquenileno, alquinileno o una cadena alquiloxialquilena de 2 a 12 átomos de carbono, donde uno o más átomos de carbono son reemplazados opcionalmente con N. O u S; o Wa es H, Cl, Br, F, alquilo, CN, CO2H y Wb y Ri l a juntos son un enlace, alquileno, alquenileno, alquinileno, arilo, ariloalquileno, ariloalquiloalquileno, heteroarilo, heteroariloalquileno, o un alquileno sustituido opcionalmente, alquenileno. una cadena alquinilena de 2 a 12 átomos de carbono, donde uno o más átomos de carbono pueden ser reemplazados con N, O u S, y Rl l b está ausente o es H, alquilo, un alquilo sustituido opcionalmente, hidroxialquilo, alcoxialquilo.
[0020] Otra personificación de la presente invención es la combinación terapéutica de compuestos de la presente invención con el TRAIL u otros agentes químicos o biológicos que enlazan y activan el (los) receptor(es) TRAIL. El TRAIL ha recibido considerable atención recientemente debido a que se encontró que muchos tipos de células de cáncer son sensibles a la apoptosis inducida por el TRAIL, mientras que la mayoría de las células normales parecen ser resistentes a esta acción del TRAIL. Las células resistentes al TRAIL podrían aparecer por una variedad de mecanismos diferentes, incluyendo la pérdida del receptor, la presencia de receptores señuelo o la sobre-expresión de FLIP. que compite por el enlace cimógeno caspasa-8 durante la formación de DISC. En cuanto a resistencia al TRAIL, los miméticos del Smac incrementan la sensibilidad de las células tumorosas al TRAIL, llevando a una muerte celular mejorada, cuyas correlaciones clínicas se espera sean una actividad apoptótica mayor en los tumores resistentes al TRAIL. una respuesta clínica mejorada, una duración de respuesta mejorada y, finalmente, una tasa de supervivencia de pacientes más alta. En apoyo a esto, se ha demostrado que la reducción de los niveles de XIAP a través de un tratamiento antisensorial in vilro causa la sensibilización de células de melanoma resistentes y células de carcinoma renales al TRAIL (Chawla-Sar ar, el al., 2004). Los miméticos del Smac revelados dentro del presente documento, se enlazan a las IAPs e inhiben su interacción con las caspasas, a través de lo cual potencian la apoptosis inducida por el TRAIL. [0021 ] En otra personificación de la invención, los miméticos del Smac se usan en combinación con el tratamiento del cáncer de vejiga con la vacuna BCG. La XI AP, el blanco nominal de los miméticos del Smac, se sobre-expresa en una alta proporción de los cánceres de vejiga. En estudios donde se usa XIAP antisensorial, las células de cáncer de vejiga fueron sensibilizadas a agentes quimioterapéuticos induciendo la apoptosis de las células afectadas a través de la vía del TRAIL. La presente invención provee miméticos del Smac para uso con terapia BCG en cáncer/ carcinoma superficial de la vejiga in situ. Los miméticos del Smac divulgados dentro de este documento mejorarán los efectos de la vacuna BCG mejorando los efectos del TRA1L generados en respuesta a la vacuna. |0022| De manera similar, los miméticos del Smac aumentarán la apoptosis inducida por el TRAIL observada en pacientes con melanoma y carcinoma en células renales que están siendo tratados con IL-2. Ya que el IL-2 induce la actividad de célula NK, mejorando la expresión del TRAIL, la adición de un tratamiento con un activador caspasa-9, como ser un mimético del Smac, llevará a una respuesta clínica más eficiente.
[0023] Otra personificación de la presente invención provee miméticos del Smac que actúan de forma sinergística con inhibidores de topoisomerasas para potenciar sus efecto de inducción apoptótico. Los inhibidores de topoisomerasas inhiben la réplica y reparación del DNA, promoviendo de esta manera la apoptosis y han sido usados como agentes quimiotemoterapéuticos. Los inhibidores de topoisomerasas promueven el daño al DNA al inhibir a las enzimas que se requieren en el proceso de reparación del DNA. Por lo tanto, la exportación del citocromo c y el Smac desde la mitocondria adentro dc la célula citosol es inducida por el daño al DNA causado por los inhibidores de topoisomerasas. |0024| Los inhibidores de topoisomerasas de, ambas, la clase de Tipo I (camptotecina. topotecano. SN-38, irinotecano, topotecano, BNP 1350, 9-amino-camptotecano, lurtotecan, grimatecan, exatecan, amsacrina y diflomotecan) y la clase de Tipo II (etoposida, antraciclina, antraquinona y podofilotoxina) muestran una potente sinergia con los miméticos del Smac de la invención, en una línea de células de glioblastoma multiresistente (T98G), la línea de cáncer de mama (MDA-MB-231 ) y la línea de cáncer ovárico (OVCAR-3), entre otras. Otros inhibidores de topoisomerasas incluyen, por ejemplo, la Aclacinomicina A, la camptotecina, la daunorubicina, la doxorubicina. la elipticina, la epirubicina y la mitaxantrona. |0025| En otra personificación de la invención, el agente quimioterapéutico/anti-neoplásico puede ser un compuesto que contenga platino. En una personificación de la invención, el compuesto que contiene platino es la cisplatina. La cisplatina puede sinergizarse con un péptidomimético del Smac y potenciar la inhibición de una IAP, como ser, pero no limitada a XIAP, cIAP-1 , c-IAP-2, ML-IAP, etc. En otra personificación, un compuesto que contiene platino es la carboplatina. La carboplatina puede sinergizarse con un péptidomimético del Smac y potenciar la inhibición de una IAP, incluyendo, pero no limitada a XIAP, cIAP-1 , c-IAP-2, ML-IAP, etc. En otra personificación, un compuesto que contiene platino es la oxaliplatina. La oxaliplatina puede sinergizarse con un péptidomimético del Smac y potenciar la inhibición de una IAP, incluyendo, pero no limitada a XIAP, cIAP-1 , c-IAP-2, ML-IAP, etc.
[0026] En otra personificación de la invención, el agente quimioterap?utico/anti-neoplásico que se sinergiza con un compuesto, de acuerdo a la presente invención, cs un taxano. Los taxanos son antimitóticos, inhibidores mitóticos o agentes de polimerización microtubular. Los taxanos incluyen, pero no están limitados al docetaxel y el paclitaxel. |0027| Los taxanos están caracterizados como compuestos que promueven el ensamblaje de microtúbulos a través de la inhibición de la despolimerización de tubulina, bloqueando de esta manera la progresión del ciclo celular a través del impedimento centrosómico, la inducción de ejes anormales y la supresión de la dinámica microtubular de ejes. El mecanismo de acción único del taxano se contrasta con otros venenos microtubulares, como ser los alcaloides Vinca, la colchicina y las criptoficinas, que inhiben la polimerización de la tubulina. Los microtúbulos son polímeros celulares altamente dinámicos, hechos de aß-tubulina y proteínas asociadas que juegan papeles clave durante la mitosis. participando en la organización y función del eje, asegurando la integridad del DNA segregado. Por lo tanto, representan un blanco efectivo para la terapia de cáncer.
[0028] En otra personificación, cualquier agente que active la vía apoptótica intrínseca y/o cause la liberación del Smac o citocromo c desde la mitocondria, tiene el potencial de actuar sinergísticamente con un mimético del Smac.
[0029] Una combinación de un péptidomimético del Smac y un agente quimio-terapéutico/anti-neoplásico y/o terapia de radiación de cualquier tipo que activen las vías intrínsecas o extrínsecas o la liberación del Smac, pueden proveer un acercamiento más efectivo a la destrucción de células tumorosas. Los péptidomiméticos del Smac interactúan con las IAPs, como ser XI AP, cIAP-1 , cIAP-2, ML-IAP, etc., y bloquean la inhibición de una apoptosis mediada por una IAP mientras los agentes quimioterapéuticos/anti-neoplásicos y/o la terapia de radiación matan activamente, dividiendo células a través de la activación de la vía apoptótica intrínseca, llevando a la apoptosis y muerte celular. Como se describe en más detalle a continuación, las personificaciones de la invención proveen combinaciones de un péptidomimético del Smac y un agente quimioterapéutico/anti-neoplásico y/o radiación, que proveen una acción sinergística contra la proliferación no deseada de células. Esta acción sinergística entre un péptidomimético del Smac y un agente quimioterapéutico/anti-neoplásico y/o terapia de radiación, pueden mejorar la eficiencia del agente quimioterapéutico/anti-neoplásico y/o la terapia radiación. Esto permitirá un incremento en la efectividad de los actuales agentes quimioterapéuticos/anti-neoplásicos o el tratamiento por radiación, permitiendo la baja de la dosis de agentes quimioterapéuticos/anti-neoplásicos. de esta manera, proveyendo ambos, un cronograma de dosificación más efectivo, además de una dosis más tolerable de agente quimioterapéutico/anti-neoplásico y/o terapia de radiación. |0030| Para propósitos de simplicidad e ilustrativos, los principios de la invención se describen refiriéndose principalmente a una personificación de la misma. Adicionalmente. en la siguiente descripción, numerosos detalles específicos se presentan para poder proveer un entendimiento completo de la invención. Se hará aparente, sin embargo, para una persona de habilidades ordinarias en este arte, que la invención puede ser practicada sin limitación a estos detalles específicos. En otras instancias, los métodos y estructuras bien conocidos no han sido descritos en detalle para no oscurecer innecesariamente la invención. DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS |0031 | La Figura 1 es un gráfico que representa la afinidad de enlace relativa de un tetrapéptido de Smac (AVPI) y un potente mimético del Smac de la presente invención hacia la XIAP BIR-3 usando un reconocimiento médico vía polarización de fluorescencia.
Los resultados demostraron un incremento en 30,000 veces en la afinidad de enlace del mimético del Smac relativa al tetrapéptido del Smac.
[0032] La Figura 2 es un gráfico que muestra el período de desintegración radioactiva de tres miméticos del Smac de la presente invención después de la administración de una única dosis intravenosa de 1 mg/kg en una rata. Los resultados muestran hasta un período de desintegración radioactiva de seis horas para los miméticos usados.
[0033] La Figura 3 es un gráfico mostrando la habilidad de un mimético de Smac de la presente invención para antagonizar selectivamente la proliferación de una línea de células de cáncer ovárico SK-OV-3. En este reconocimiento médico MTT, el mimético de Smac muestra propiedades anticancerígenas a concentraciones que no tienen efecto en la línea de células diploide normal MRC-5. |0034] La Figura 4 muestra el efecto quimiopotenciador del mimético de Smac usando células de melanoma que han demostrado ser resistentes a los efectos apoptóticos del TRAIL. Los reconocimientos médicos de proliferación de células revelaron que cuando las células MDA-MB-231 , una línea de células de cáncer mamario, fueron tratadas con un péptidomimético del Smac de la invención, Entrada 1 sola, las células eran resistentes a los efectos antiproliferativos del mimético de Smac de la invención. En contraste, cuando se usó la Entrada 1 en combinación con TRAIL, hubo un incremento de 1.000 veces en el efecto antiproliferativo, resultando en un incremento de 100 veces en la muerte de células como se detectó por la correspondiente pérdida en formación de colonias.
DESCRIPCIÓN DETALLADA |0035| También se debe notar que, como se usa en este documento y en las afirmaciones adjuntas, las formas singulares "un", "uno(a)", y "el(la)" incluyen referencia plural a no ser que el contexto dicte claramente lo contrario. A no ser que se defina lo contrario, todos los términos técnicos y científicos usados en este documento tienen los mismos significados como se comprenden comúnmente por una persona con habilidad ordinaria en el arte. A pesar que cualquier método similar o equivalente a aquellos descritos en este documento puede ser usado en la práctica o prueba de personificaciones de la presente invenció, los métodos preferidos se describen ahora. Todas las publicaciones y referencias mencionadas en este documento son incorporadas por referencia. Nada de lo contenido en este documento deberá ser interpretado como una admisión que la invención no esté habilitada a antedatar dicha divulgación en virtud de invención previa.
[0036] Como se usa en este documento, el término "cercano a/cerca de" significa más o menos un 10% del valor numérico del número con el cual el término está siendo usado. Por lo tanto, cerca de 50% quiere decir en el rango de 45% a 55%.
[0037] "Alquilo" quiere decir un grupo hidrocarburífero alifático ramificado o no ramificado, saturado o no saturado (por ejemplo, alquenilo, alquinilo), conteniendo hasta 12 átomos de carbono a no ser que se especifique lo contrario. Cuando se use como parte de otro término, por ejemplo "alquiloamino", la porción alquilo podría ser una cadena de hidrocarburo saturada, sin embargo, también incluye cadenas de carbono de carburos no saturadas, como ser "alqueniloamino" y "alquiniloamino". Algunos ejemplos de grupos alquilos particulares incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, tert-butilo, n-pentilo, 2-metilbutilo, 2,2-dimetilpropilo, n-hexilo, 2-metilpentilo. 2,2-dimetilbutilo, n-heptilo, 3-heptilo, 2-metilhexilo y otros de este tipo. Los términos "alquilo inferior" "C1-C4 alquilo" y "alquilo de 1 a 4 átomos de carbono" son sinónimos y se usan intercambiablemente para significar metilo, etilo, 1 -propilo, isopropilo, ciclopropilo, 1 -butilo, sec-butilo o t-butilo. A no ser que se lo especifique, los grupos alquilos sustituidos pueden contener uno, dos. tres o cuatro sustituyentes que puede ser iguales o diferentes. Algunos de los ejemplos de grupos alquilos sustituidos anteriormente incluyen, pero no están limitados a: cianometilo. nitrometilo, hidroximetilo, tritiloximetilo, propioniloximetilo, aminometilo, carboximetilo. carboxietilo, carboxipropilo. alquiloxicarbonilmetilo, aliloxicarbonilaminometilo, carbamoiloximetilo, metoximetilo, etoximetilo, t-butoximetilo, acetoximetilo, clorometilo, bromometilo, iodometilo, trifluorometilo, 6-hidroxihexilo. 2,4-dicloro (n-butilo), 2-amino (iso-propilo). 2-carbamoiloxietilo y otros parecidos. El grupo alquilo también puede ser sustituido con un grupo carbociclo. Algunos ejemplos incluyen los grupos ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo y ciciohexilmetilo, además de los correspondientes grupos -etilo, -propilo, -butilo, -pentilo, -hexilo. etc. Algunos alquilos sustituidos particulares son los metilos sustituidos, por ejemplo, un grupo metilo sustituido por los mismos sustituyentes que el grupo "Cn-Cm alquilo sustituido". Algunos ejemplos del grupo metilo sustituido incluyen grupos como el hidroximetilo, hidroximetilo protegido (por ejemplo, tetrahidropiraniloximetilo). acetoximetilo, carbamoiloximetilo, trifluorometilo, clorometilo, carboximetilo, bromometilo y iodometilo.
[0038] "Amino" denota aminas primarias (por ejemplo, -NH2), secundarias (por ejemplo, -NRH) y terciarias (por ejemplo, -NRR). Algunas aminas secundarias y terciarias particulares son alquilamina, dialquilamina. arilamina, diarilamina, arilalquilamina y diarilalquilamina. Algunas aminas secundarias y terciarias particulares son metilamina, etilamina, propilamina, isopropilamina, fenilamina, benzilamina, dimetilamina, dietilamina, dipropilamina y disopropilamina. [0039J El término "Arilo", cuando se usa solo o como parte de otro término significa un grupo aromático carbocíclico, fusionado o no, teniendo un número de átomos de carbono designado o si éste no estuviera designado, hasta 14 átomos de carbono. Algunos grupos arilos particulares incluyen fenilo, naftilo, bifenilo, fenantrenilo, naftacenilo y otros parecidos (ver por ejemplo. Lang's Handbook of Chemistry (Dean, .1. A., ed) 13th Ed. Tabla 7-2
[1985]). En una personificación particular de un grupo arilo está el fenilo. Un fenilo sustituido o arilo sustituido denota un grupo fenilo o un grupo arilo sustituido con uno, dos. tres, cuatro o cinco sustituyentes elegidos, a no ser que se especifique de manera contraria, de entre un halógeno (F. Cl, Br, 1), hidroxi, hidroxi protegido, ciano, nitro, alquilo (como un alquilo C1-C6), alcoxi (como un alcoxi C1-C6), benziloxi, carboxi, carboxi protegido, carboximetilo, carboximetilo protegido, hidroximetilo, hidroximetilo protegido, aminometilo, aminometilo protegido, trifluorometilo, alqui losul foni lamino, arilosulfonilamino, heterociclilosulfoni lamino, heterociclilo, arilo u otros grupos especificados. Uno o más grupos metinos (CH) y/o metilenos (CH2) en estos sustituyentes pueden, por su parte, ser sustituidos con un grupo similar a aquellos denotados anteriormente. Algunos ejemplos del término "fenilo sustituido" incluyen, pero no están limitados, a un grupo mono- o di- (halo) fenilo como ser un 2-clorofenilo, 2-bromofenilo, 4-clorofenilo, 2,6-diclorofenilo, 2,5-diclorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 3-clorofenilo. 3-bromofenilo, 4-bromofenilo, 3,4-dibromofenilo, 3-cloro-4- fluorofenilo, 2-fluorofenilo y otros parecidos; un grupo mono- o di- (hidroxi) fenilo como ser 4-hidroxifenilo, 3-hidroxifenilo, 2,4-dihidroxifenilo, los derivados hidroxi protegidos de éstos y otros parecidos; un grupo nitrofenilo como ser 3- o 4-nitrofenilo; un grupo cianofenilo. por ejemplo, 4-cianofenilo; un grupo mono- o di- (alquilo inferior) fenilo como ser 4-metilfenilo, 2.4-dimetilfenilo, 2-metilfenilo, 4-(iso-propil) fenilo, 4-etilfenilo, 3-(n-propil) fenilo y otros parecidos; un grupo mono- o di-(alcoxi) fenilo, por ejemplo. 3,4-dimetoxifenilo, 3-metoxi-4-benziloxifenilo, 3-metoxi-4-(l -clorometil) benziloxifenilo, 3-etoxifenilo. 4-(isopropoxi) fenilo, 4-(t-butoxi) fenilo, 3-etoxi-4-metoxifenilo y otros parecidos; 3- o 4-trifluorometilfenilo; un grupo mono- o dicarboxifenilo o (carboxi protegido) como un 4-carboxifenilo; un mono- o di-(hidroximetil) fenilo o (hidroximetilo protegido) fenilo como ser un 3-(hidroximetilo protegido) fenilo o 3,4 di-(hidroximetil) fenilo; un mono- o di- (aminometil) fenilo o (aminometilo protegido) fenilo como ser un 2-(aminometil) fenil o 2-.4-(aminometilo protegido) fenilo; o un mono- o di-(N-(metilsulfonilamino)) fenilo como ser un 3-(N-metilsulfonilamino))fenilo. También, el término "fenilo sustituido" representa grupos di-fenilo sustituidos, donde los sustituyentes son diferentes, por ejemplo, 3-metil-4-hidroxifenilo, 3-cloro-4-hidroxifenilo, 2-metoxi-4-bromofenilo, 4-etil-2-hidroxifenilo, 3-hidroxi-4-nitrofenilo, 2-hidroxi-4-clorofenilo, y otros parecidos, además de grupos tri-fenil sustituidos, donde los sustituyentes son diferentes, por ejemplo 3-metoxi-4-benziloxi-6-metil sulfonilamino, 3-metoxi-4-benziloxi-6-fenil sulfonilamino y grupos tetra-fenil sustituidos donde los sustituyentes son diferentes, como ser 3-metoxi-4-benziloxi-5-metil-6-fenil sulfonilamino. Algunos grupos fenil particulares sustituidos son 2-clorofenilo, 2-aminofenilo, 2-bromofenilo, 3-metoxifenilo, 3-etoxi-fenilo, 4-benziloxifenilo, 4-metoxifenilo, 3-etoxi-4-benziloxifenilo, 3,4-dietoxifenilo, 3-metoxi-4-benziloxifenilo, 3-metoxi-4-(l -clorometil) benziloxi-fenilo, 3-metoxi-4-(l -clorometil) benziloxi-6-metil sulfonil aminofenilo. Los anillos arilo fusionados también pueden ser sustituidos con los sustituyentes especificados dentro de este documento, por ejemplo con 1 , 2 o 3 sustituyentes, de la misma manera que los grupos alquilo sustituidos. [0040[ El término radical alquileno. según lo usado en este documento, incluye referencia a un radical hidrocarburífero di-funcional saturado, ramificado o no ramificado, conteniendo desde 1 a 30 átomos de carbono e incluye, por ejemplo, metileno (CH2), etileno (CH2CH2), propileno (CH2CH2CH2), 2-metilpropileno (CH2CH(CH3) CH2), hexileno ((CH2)6), y otros parecidos. El alquileno inferior incluye un grupo alquileno de 1 a 10, mas preferentemente de 1 a 5. átomos de carbono. [00411 Los radicales alquileno sustituidos incluyen referencia a un radical o grupo alquileno di-funcional saturado, ramificado o no ramificado conteniendo 1 a 30 átomos de carbono y teniendo de 1 a 5 sustituyentes. Los radicales alquileno sustituidos inferiores se refieren a un grupo radical de alquileno sustituido, conteniendo 1 a 10 átomos de carbono, teniendo preferentemente 1 a 5 átomos de carbono y teniendo de 1 a 5 sustituyentes. Los sustituyentes pueden incluir, pero no están limitados a aquellos para los grupos alquilos. 100421 El término radical alquenilo, según lo usado en este documento, incluye referencia a un hidrocarburo cíclico ramificado o a un radical hidrocarburífero no ramificado de 2 a 30 átomos de carbono conteniendo al menos un enlace doble carbono-carbono, como ser etenilo, n-propenilo, isopropenilo. n-butenilo, isobutenilo, t-butenilo, octenilo, decenilo, tetradecenilo, hexadecenilo, eicosenilo, tetracosenilo y otros parecidos. El término alquenilo inferior incluye un grupo alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, preferentemente de 2 a 5 átomos de carbono, conteniendo al menos un enlace doble carbono-carbono. El uno o más enlaces doble carbono-carbono pueden tener, independientemente, una configuración cis o trans. El radical alquenilo sustituido se refiere a un radical alquenilo o un grupo alquenilo inferior que tenga de 1 a 5 sustituyentes que pueden incluir, pero no están limitados a aquellos para los grupos alquilo. |0043| El término radical alquenileno incluye referencia a un radical o grupo hidrocarburífero di-funcional ramificado o no ramificado conteniendo desde 2 a 30 átomos de carbono y al menos un enlace doble carbono-carbono. Un "alquenileno inferior" incluye un grupo alquenileno de 2 a 10. aunque preferentemente 2 a 5, átomos de carbono, conteniendo un enlace doble carbono-carbono. Un radical alquenileno sustituido se refiere a un radical alquenileno o un grupo alquenilo inferior teniendo desde 1 a 5 sustituyentes que pueden incluir, pero no están limitados a aquellos para los grupos alquilos. |0044| El término radical o grupo alquinilo se refiere a un radical en cadena hidrocarburífero puro o ramificado que tenga 2 a 12 átomos de carbono y al menos un enlace triple, algunas personificaciones incluyen grupos alquinilos de 2 a 6 átomos de carbono que cuentan con un enlace triple. Un alquinilo sustituido contendrá uno, dos o tres sustituyentes según lo definido para grupos alquilos sustituidos. El término alquinileno incluye referencia a una cadena hidrocarburífera di-funcional, ramificada o no ramificada conteniendo desde 2 a 12 átomos de carbono y al menos un enlace triple carbono-carbono; algunas personificaciones incluyen un grupo alquinileno de 2 a 6 átomos de carbono con un enlace triple. Un alquinileno sustituido contendrá uno, dos o tres sustituyentes, según lo definido para los grupos alquilo sustituidos.
[0045] Los términos "Grupo heterocídico", "heterocíclico", "heterociclo". "heterociclilo" o "heterociclo" solo o cuyo sea usado como una porción en un grupo complejo como ser un grupo heterocicloalquilo, serán usados de forma intercambiable y se refieren a cualquier anillo mono-, bi-, o tricíclico, saturado o no saturado, aromático (heteroarilo) o no-aromático teniendo el número de átomos designado, generalmente desde 5 a cerca de 14 átomos de anillo, donde los átomos del anillo son carbono y al menos un heteroátomo (nitrógeno, azufre u oxígeno). En una personificación particular, el grupo incorpora 1 a 4 heteroátomos. Típicamente, un anillo de 5 miembros tiene 0 a 2 enlaces dobles y un anillo de 6- o 7- miembros tiene 0 a 3 enlaces dobles y los heteroátomos de nitrógeno o azufre podrían estar opcionalmente oxidados (por ejemplo, SO, SO2) y cualquier heteroátomo dc nitrógeno podría ser opcionalmente cuaternizado. Algunos heterociclos no-aromáticos particulares incluyen el morfolinilo (morfolino), pirrolidinilo, oxiranilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, 2,3- dihidrofuranilo, 2H-piranilo, tetrahidropiranilo, thiiranilo, tietanilo, tetrahidrotietanilo, aziridinilo, azetidinilo, l -metil-2-pirrolilo, piperazinilo y piperidinilo. Un grupo "heterocicloalquilo" es un grupo heterociclo, según lo definido más arriba, enlazado de forma covalente a un grupo alquilo, según lo definido anteriormente. |0046| Algunos heterociclos de 5 miembros particulares conteniendo un átomo de azufre u oxígeno y uno a tres átomos de nitrógeno incluyen al tiazolilo, como ser el tiazol-2-ilo y tiazol-2-il N óxido, tiadiazolilo como ser el 1 , 3, 4-tiadiazol-5-ilo y 1 , 2, 4-tiadiazol-5-ilo, oxazolilo como ser el oxazol-2-ilo y oxadiazolilo como ser el 1 , 3, 4-oxadiazol-5-ilo y 1 , 2, 4-oxadiazol-5-iIo. Algunos heterociclos de 5 miembros particulares conteniendo 2 a 4 átomos de nitrógeno incluyen el ¡midazolilo como ser el imidazol-2-ilo; triazolilo como ser el 1 ,3, 4- triazol-5-ilo. 1. 2. 3-triazol-5-ilo y el 1 , 2, 4-triazol-5-ilo y el tetrazolilo como ser el lH-tetrazol-5-ilo. Algunos heterociclos benzo-fusionados de 5-miembros particulares son el benzoxazol-2-ilo, benzotiazol-2-ilo y benzimidazol-2-ilo. Algunos heterociclos de 6 miembros particulares contienen uno a tres átomos de nitrógeno y un átomo de azufre u oxígeno opcionalmente. por ejemplo, el piridilo, como ser el pirid-2-ilo, pirid-3-ilo y el pirid-4-ilo; pirimidilo como ser el pirimid-2-ilo y el pirimid-4-ilo; triazinilo como ser el 1 , 3, 4-triazin-2-ilo y el 1. 3. 5-triazin-4-ilo; piridazinilo como ser el piridazin-3-ilo y el pirazinilo. Los sustituyentes para heterociclos sustituidos opcionalmente y más ejemplos de los sistemas de anillos de 5 y 6 miembros discutidos anteriormente pueden ser encontrados en la Patente de los EE.UU. No. 4,278, 793 extendida a W. Druckheimer et al. [0047J El radical ariloalquilo se refiere a los radicales alquilo que cargan un sustituyente de arilo y tienen desde cerca a 6 hasta cerca de 20 átomos de carbono (y todas las combinaciones y sub-combinaciones de rangos y números específicos de átomos de carbono dentro del mismo), donde se prefieren desde cerca a 6 hasta cerca de 12 átomos de carbono. Los grupos ariloalquilo pueden ser sustituidos opcionalmente. Algunos ejemplos no limitativos incluyen, por ejemplo, benzilo, naftilmetilo, difenilmetilo, trifenilmetilo. feniletilo y difeniletilo. Un grupo ariloalquilo sustituido contendrá uno o más sustituyentes en el grupo arilo o alquilo según lo definido para los grupos alquilo sustituidos.
[0048] Un radical o grupo cicloalquiloarilo se refiere a un radical cicloalquilo fusionado a un grupo arilo, incluyendo todas las combinaciones de alquil cicloalquiloarilos sustituidos independientemente, teniendo el grupo cicloalquilo y arilo dos átomos en común. |0049| Un radical o grupo cicloalquilo incluye más específicamente referencia a un radical alquilo carbocíclico saturado monovalente consistente en uno o más anillos en sus estructuras y leniendo desde cerca de 3 hasta cerca a 14 átomos de carbono (y todas las combinaciones y sub-combinaciones de rangos y números específicos de átomos de carbono dentro del mismo), con desde cerca de 3 hasta cerca a 7 átomos de carbono siendo preferidos. Las estructuras multi-anulares pueden ser estructuras anulares apuntaladas o fusionadas. Los anillos pueden ser sustituidos opcionalmente con uno o más de los sustituyentes para los grupos alquilos. Algunos ejemplos de grupos cicloalquilos incluyen, pero no están limitados a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo. ciciohexilo, ciclooctilo y adamantilo. Un grupo cicloalquilo sustituido contendrá uno o más sustituyentes según lo definido para los grupos alquilo sustituidos. [0050| Un radical cicloalquiloalquilo se refiere más específicamente a radicales alquilos cargando un sustituyente y teniendo desde cerca de 4 hasta cerca a 20 átomos de carbono (y todas las combinaciones y sub-combinaciones de rangos y números específicos de átomos de carbono dentro del mismo), con desde cerca de 6 hasta cerca a 12 átomos de carbono siendo preferidos y pueden incluir, pero no están limitados a grupos metil-ciclopropilo, metilciclohexilo, isopropilciclohexilo y butil-ciclohexilo. Un radical o grupo cicloalquiloalquilo puede ser sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes para los grupos alquilos, incluyendo pero no limitados a hidroxi, ciano, alquilo, alcoxi, tioalquilo, halo, haloalquilo, hidroxialquilo. nitro, amino, alquiloamino y dialquiloamino. |00511 Un "heteroarilo" solo y cuando se usa como una porción en un grupo complejo como ser un grupo heteroariloalquilo, se refiere a cualquier sistema anular aromático mono-, bi- o tricídico teniendo el número de átomos designado donde al menos un anillo es un anillo de 5, 6 o 7 miembros conteniendo desde uno a cuatro heteroátomos seleccionados del grupo nitrógeno, oxígeno y azufre (Lang's Haltdbook of Chemistry, supra). Incluidos en la definición, se encuentran cualesquiera grupos bicíclicos donde cualquiera de los anillos heteroarilos mencionados anteriormente estén fusionados a un anillo de benzeno. Los siguientes sistemas anulares son ejemplos de los grupos heteroarilos (ya sean sustituidos o no sustituidos) denotados por el término "heteroarilo": tienilo, furilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo. isoxazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, tiatriazolilo, oxatriazolilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo. tiazinilo, oxazinilo, triazinilo, tiadiazinilo, oxadiazinilo, ditiazinilo, dioxazinilo, oxatiazinilo, tetrazinilo, tiatriazinilo, oxatriazinilo, ditiadiazinilo, imidazolinilo, dihidropirimidilo. tetrahidropirimidilo, tetrazolo [1. 5-b] piridazinilo y purinilo, así como también los derivados benzo-fusionados, por ejemplo, benzoxazolilo, benzofurilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzotriazolilo, benzoimidazolilo e indolilo. En particular, los "heteroarilos" incluyen: 1 , 3-tiazol-2-ilo, 4-(carboximetil)-5-metil-l , 3-tiazol-2-ilo. 4- (carboximetil)-5-metil-l ,3-tiazol-2-ilo sal de sodio, 1 , 2, 4-tiadiazol-5-ilo, 3- metil- l ,2,4-tiadiazol-5-ilo, 1 , 3,4-triazol-5-ilo, 2-metil-l , 3,4-triazol-5-ilo, 2-hidroxi-l , 3,4-triazol-5-ilo, 2-carboxi-4-metil-l , 3,4-triazol-5-ilo sal de sodio, 2-carboxi-4-metil-l , 3,4-triazol-5-ilo, 1 , 3-oxazol-2-ilo, 1 , 3,4-oxadiazol-5-ilo, 2-metil-l , 3,4-oxadiazol-5-ilo, 2-(hidroximetil)-l , 3.4-oxadiazol-5-ilo, 1 , 2.4-oxadiazol-5-ilo, 1 , 3,4-tiadiazol-5-ilo, 2-tiol-l , 3,4-tiadiazol-5-ilo, 2- (metiltio)-l , 3,4-tiadiazol-5-ilo, 2-amino-l , 3,4-tiadiazol-5-ilo, 1 H-tetrazol-5-ilo, 1 -metil-1 H- tetrazol-5-ilo, 1 -(1 -(dimetilamino) et-2-il)-l H-tetrazol-5-ilo, 1 -(carboximetil)-l FI-tetrazol-5-ilo. l-(carboximetil)-lH-tetrazol-5-ilo sal de sodio, l-(ácido metilsulfónico)-lH-tetrazol-5-ilo. 1 - (ácido metilsulfónico)-lH-tetrazol-5-ilo sal de sodio, 2-metil-lFl-tetrazol-5-ilo. 1 , 2.3-triazol-5-ilo. 1 -metil-1 , 2,3-triazol-5-ilo, 2-metil-l , 2,3-triazol-5-ilo, 4-metil-l , 2.3-triazol-5-ilo. pirid-2-ilo N-óxido, 6-metoxi-2- (n-óxido)-piridaz-3-ilo, 6-hidroxipiridaz-3-ilo, l -metilpirid-2-ilo, 1 - metilpirid-4-ilo, 2-hidroxipirimid-4-ilo, 1 ,4,5,6-tetrahidro-5. 6-dioxo-4-metil-as-triazin-3-ilo, 1 ,4.5,6-tetrahidro-4- (formilmetil)-5, 6-dioxo-as-triazin-3-ilo, 2,5-dihidro-5-oxo-6-hidroxi-astriazin-3-ilo, 2,5-dihidro-5-oxo-6-hidroxi-as-triazin-3-ilo sal de sodio, 2,5-dihidro-5-oxo-6- hidroxi-2-metil-astriazin-3-ilo sal de sodio, 2,5-dihidro-5-oxo-6-hidroxi-2-metil-as-triazin-3-ilo, 2,5-dihidro-5-oxo-6-metoxi-2-metil-as-triazin-3-ilo, 2,5-dihidro-5-oxo-as-triazin-3-ilo, 2,5-dihidro-5-oxo-2-metil-as-triazin-3-ilo, 2,5-dihidro-5-oxo-2, 6-dimetil-as-triazin-3-ilo, tetrazolo [1 , 5-b] piridazin-6-ilo y 8-aminotetrazolo [ l ,5-b]-piridazin-6-ilo. Un grupo alternativo de "heteroarilos" incluye: 4- (carboximetil)-5-metil-l . 3-tiazol-2-ilo, 4- (carboximetil)-5- metil-1 , 3-tiazol-2-ilo sal dc sodio, 1 ,3,4-triazol-5-il, 2-metil- l ,3,4-triazol-5-il, 1 H-tetrazol-5- ilo, 1 -metil-1 H-tetrazol-5-ilo. l -(l -(dimetilamino)et-2-il)-lH-tetrazol-5-ilo, l-(carboximetil)-l H-tetrazol-5-ilo, l -(carboximetil)-lH-tetrazol-5-il sal de sodio. 1 -(ácido metilsulfónico)-lH- tetrazol-5-il, 1 - (ácido metilsulfónico)-lH-tetrazol-5-ilo sal de sodio, 1 , 2,3-triazol-5-ilo, 1 ,4, 5,6-tetrahidro-5,6-dioxo-4-metil-as-triazin-3-ilo, 1 ,4,5, 6-tetrahidro-4-(2-formilmetil)-5. 6-dioxo-as-triazin-3-ilo, 2, 5-dihidro-5-oxo-6-hidroxi-2-metil-as-triazin-3-ilo sal de sodio, 2,5-dihidro-5-oxo-6-hidroxi-2-metil-as-triazin-3-ilo, tetrazolo [1 , 5-b] piridazin-6-ilo, y 8-aminotetrazolo [ 1 , 5- b] piridazin-6-ilo. |0052] El término "inhibidor" significa un compuesto que reduce o previene el enlace de las proteínas IAP con las proteínas de caspasa o que reduce o previene la inhibición de la f apoptosis por una proteína IAP o que enlaza a un dominio IAP BIR de una manera similar a la porción terminal amino del Smac, de esta manera, liberando al Smac para inhibir la acción de una IAP. |0053| Las "sales farmacéuticamente aceptables" incluyen ambas, sales de adición acidas y básicas. El término "sal de adición acida farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellas sales que retienen la efectividad biológica y propiedades de las bases libres y que no son biológica ni de otra manera indeseables, formadas con ácidos inorgánicos como el ácido hidroclórico, ácido hidrobrómico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido carbónico, ácido fosfórico y otros parecidos y los ácidos orgánicos pueden ser seleccionados de clases alifáticas, cicloalifáticas, aromáticas, aralifáticas, heterocíclicas, carboxílicas y sulfónicas de ácidos orgánicos como ser el ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido glucónico, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido málico. ácido maleico, ácido maloneico. ácido succínico. ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido aspárticos. ácido ascórbico, ácido glutámico, ácido antranílico, ácido benzoico, ácido cinnamico, ácido mandélico, ácido embónico, ácido fenilacético, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido salicídico y otros parecidos.
[0054] Los términos "miméticos," "péptido mimético" y "péptidomimético" son usados de forma intercambiable dentro de este documento y generalmente se refieren a un péptido, péptido parcial o molécula no-péptida que imita la estructura de enlace terciaria o actividad de un péptido nativo seleccionado o un dominio funcional de una proteína (por ejemplo, motivo de enlace o sitio activo). Estos miméticos de péptidos incluyen péptidos de forma recombinante o químicamente modificados, así como también a agentes no-péptidos como ser los miméticos de medicamentos de moléculas pequeñas, como se describe en mayor detalle más adelante. |0055| Como se usan dentro de este documento, los términos "farmacéuticamente aceptable", "fisiológicamente tolerable" y las variaciones gramaticales de los mismos, en lo que se refieren a composiciones, transportadores, diluyentes y reactivos, se usan de manera intercambiable y representan que los materiales pueden ser administrables a mamíferos sin la producción de electos fisiológicos indeseables como la náusea, mareos, sarpullido o molestias gástricas. .??.
[0056] El término "proveyendo" al ser usado en conjunción con un terapéutico significa administrar un terapéutico directamente a o hacia un tejido objetivo o a administrar un terapéutico a un paciente por el cual el terapéutico impacta de manera positiva al tejido para el cual está apuntado. [0057J Como se usa en este texto, el término "sujeto" o "paciente" se refiere a un animal o mamífero incluyendo, pero no limitado a humano, perro, gato, caballo, vaca, cerdo, oveja, cabra, pollo, mono, conejo, rata, ratón, etc. |0058| Como se usa en este texto, el término "terapéutico" significa un agente utilizado para tratar, combatir, aliviar, prevenir o mejorar una condición o enfermedad no deseada de un paciente. Las personificaciones de la presente invención están dirigidas a promover la apoptosis y, por ende, la muerte celular. |0059] Los términos "cantidad terapéuticamente efectiva" o "cantidad efectiva", como se usan en este texto, pueden ser usadas de forma intercambiable y se refieren a una cantidad de un compuesto terapéutico componente de la presente invención. Por ejemplo, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto terapéutico es una cantidad predeterminada calculada para lograr el electo deseado, en otras palabras, para promover efectivamente la apoptosis o para sensibilizar una célula a la apoptosis, preferentemente eliminando una inhibición IAP de la apoptosis, aún más preferentemente inhibiendo un enlace IAP a una caspasa. |0060| Los ''miméticos" o "p?ptidomiméticos" son compuestos sintéticos que tienen una estructura tri-dimensional (en otras palabras, un "motivo central péptido") basado en la estructura tri-dimensional de un péptido seleccionado. El motivo péptido provee al compuesto mimético de la actividad biológica deseada, en otras palabras, enlazándose a la IAP, en donde la actividad de enlace del compuesto mimético no es reducida sustancialmente y es a menudo igual a o mayor que la afinidad de enlace del péptido nativo sobre el cual se modela el mimético. Por ejemplo, en los miméticos de la presente invención, hemos encontrado que X3 y X pueden ser bastante no parecidos a los péptidos. Los compuestos péptidomiméticos pueden tener características adicionales que aumentan su aplicación terapéutica, como ser, una permeabilidad de células mayor, mayor afinidad y/o avidez y período de desintegración biológico prolongado. [0061 ] Las estrategias de diseño de miméticos, específicamente péptidomiméticos, están fácilmente disponibles dentro del arte y pueden ser fácilmente adaptadas para su uso en la presente invención (ver, por ejemplo. Ripka & Rich, Curr. Op. Chem. Biol. 2, 441 -452, 1998; Hruby et al., Curr. Op. Chem. Biol. 1 , 1 14-1 19, 1997; Hruby & Balse, Curr. Med. Chem. 9, 945 - 970, 2000). Una clase de mimético imita una columna vertebral que es parcial o completamente no-péptida, pero imita la columna vertebral péptida átomo por átomo y comprende grupos laterales que imitan de igual forma la funcionalidad de los grupos laterales de los residuos del aminoácido nativo. Varios tipos de enlaces químicos, por ejemplo. Enlaces éster, tioéster, tioamida, retroamida, carbonil reducido, dimetileno y cetometileno, son conocidos dentro del arte por ser generalmente sustitutos útiles para enlaces péptidos en la construcción de péptidomiméticos resistentes a la proteasa. Otra clase de péptidomiméticos comprende una molécula pequeña no-péptida que se enlaza a otro péptido o proteína, pero que no necesariamente es un mimético estructural del péptido nativo. Una otra clase de péptidomiméticos ha aparecido de la química combinatoria y la generación de bibliotecas químicas masivas. Estos generalmente comprenden patrones originales que, a pesar de no estar relacionados estructuralmente al péptido nativo, poseen los grupos funcionales necesarios posicionados en un andamio no-péptido para servir como miméticos "topográficos" del péptido original (Ripka & Rich, 1998, supra). Los tetrapéptidomiméticos de la invención son del tipo divulgado y afirmado en la Patente de los EE.UU. No. 6.992,063 extendida a Shi et al. |0062| Se ha demostrado, de acuerdo con la presente invención que los péptidos enlazantes de IAP o los miméticos de los mismos, son capaces de potenciar la apoptosis de las células. |0063] Se prefieren los miméticos de las porciones centrales de los enlazantes de IAP. Los miméticos descritos dentro de este documento son adecuadamente pequeños y, ya que sus características estructurales en relación a la ranura de enlace de IAP están bien caracterizadas, una amplia variedad de compuestos miméticos pueden ser sintetizados. Otras ventajas adicionales de los compuestos de este tamaño incluyen una solubilidad mejorada en una solución acuosa y la facilidad de aplicación a blancos elegidos in vivo. [0064[ En una personificación, los péptidos enlazantes de IAP de la invención son modificados para producir péptidomiméticos a través del reemplazo de una o más cadenas laterales, que ocurren de forma natural, de los 20 aminoácidos codificados genéticamente o aminoácidos D con otras cadenas laterales, por ejemplo con grupos como los alquilos, alquilos inferiores, alquilos cíclicos de 4, 5, 6 hasta 7 miembros, amidas, alquilo inferior-amidas, di (alquilo inferior)-amidas. alcoxis inferiores, hidroxis, carboxis y los derivados de esteres inferiores de las mismas y con heterocíclicos con 4, 5. 6 hasta 7 miembros. Por ejemplo, se pueden hacer análogos de la prolina en los cuales el tamaño del anillo del residuo de prolina es cambiado de 5 miembros a 4, 6, o 7 miembros. Los grupos cíclicos pueden ser saturados o no saturados y. de ser no saturados, pueden ser aromáticos o no-aromáticos. Los grupos heterocídicos pueden contener uno o más heteroátomos de nitrógeno, oxígeno, y/o azufre. Algunos ejemplos de dichos grupos incluyen el furazanilo. imidazolidinilo, imidazolilo, imidazolinilo. isotiazolilo, isoxazolilo, morfolinilo (por ejemplo, morfolino), oxazolilo, piperazinilo (por ejemplo, 1 -piperazinilo), piperidilo (por ejemplo, 1 -piperidilo, piperidino), piranilo, pirazinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolidinilo (por ejemplo 1 -pirrolidinilo), pirrolinilo, pirrolilo, tiadiazolilo, tiazolilo. tienilo, tiomorfolinilo (por ejemplo tiomorfolino) y el triazolilo. Estos grupos heterocídicos pueden ser sustituidos o no sustituidos. Donde un grupo es sustituido, el sustituyente puede ser un alquilo, alcoxi, halógeno, oxígeno, o un fenilo sustituido o no sustituido. Los péptidomiméticos también pueden contener residuos de aminoácidos que han sido modificados químicamente por fosforilación, sulfonación, biotinilación o la adición o remoción de otras porciones. [00651 La presente invención provee compuestos que imitan la estructura de enlace terciaria del Smac a las lAPs o la actividad de la porción N terminal del Smac. Los estereoisómeros de los compuestos miméticos descritos en este documento también se encuentran abarcados en la presente invención. La invención también provee métodos para el uso dc estos miméticos para modular la apoptosis y, más adelante, para propósitos terapéuticos. La invención también provee compuestos intermedios y métodos para usar estos compuestos intermedios para la preparación de compuestos que modulan la apoptosis imitando la estructura de enlace terciaria del Smac a las lAPs o la actividad de la porción N terminal del Smac. |0066| De acuerdo con la presente invención, se provee un compuesto de la presente invención con la fórmula general (I): en donde Rl y R2 son independientemente H, /er/-butox¡carbonilo, benciloxicarbonilo, acetilo, trifluoroacetilo, alquilo, alquilo sustituido opcionalmente, o donde R5a y R5b son independientemente H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquiloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, ariloalquilo, heteroarilo, heteroariloalquilo o cada uno sustituido opcionalmente con hidroxilo, mercapto, halógeno, amino, carboxilo, alquilo, haloalquilo, alcoxi o alquiltio; o R5a y R5b son independientemente sustituidos opcionalmente con hidroxilo, mercapto, halógeno, amino, carboxilo, alquilo, haloalquilo, alcoxi o alquiltio; u opcionalmente. R5a y R5b están conectados por un alquileno, alquenileno, un puente alquinileno de 2 a 12 átomos de carbono o sustituidos opcionalmente por un alquileno, alquenileno, un puente alquinileno de 2 a 12 átomos de carbono donde uno o más átomos de carbono son reemplazados con N, O u S; R6a y R6b son independientemente H, /er/-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, acetilo, trifiuoroacetilo, alquilo, alquilo inferior, alquilo sustituido opcionalmente, o donde R7a y R7b son independientemente I I, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo; o R8a y R7a y R8b y R7b pueden, independientemente o juntos, formar un anillo como ser un anillo de aziridina o azetidina; R8a y R8b son independientemente H, hidroxilo, alquilo, arilo, ariloalquilo, cicloalquilo, cicloalquiloalquilo, heteroarilo o heteroariloalquilo en donde cada alquilo, arilo, ariloalquilo, cicloalquilo, cicloalquiloalquilo, heteroarilo y heteroariloalquilo es sustituido opcionalmente con halógeno, hidroxilo, mercapto. carboxilo, alquilo, alcoxi, amino y nitro; o R8a y R7a y R8b y R7b pueden, independientemente o en conjunto, formar un anillo, como ser un anillo de aziridina o azetidina; R3a y R3b son independientemente H, halógeno, alquilo, arilo, ariloalquilo, amino, ariloamino. ariloalquiloamino, hidroxi, alquiloxi, ariloxi, ariloalquilohidroxi, dialquiloamino, amido. sulfonamido o amidino; m y n son independientemente 0, 1. 2 o 3; X y Y son independientemente O. N, S o C=C; R9a, R9b, Rl Oa y RI Ob son independientemente H, alquilo, alquilo sustituido opcionalmente, arilo, heteroarilo, arilo sustituido opcionalmente, heteroarilo o R9a y Rl Oa, independientemente o en paralelo con R9b y RI Ob, pueden ser enlazados por 4 a 8 átomos sustituidos opcionalmente, como ser C, N, O u S. para formar un anillo aromático o no-aromático; Cuando Wa y Wb están enlazados dc forma covalente, Wa y Wb son un enlace, alquileno, alquenileno, alquinileno, arilo, ariloalquileno, ariloalquiloalquileno, heteroarilo, heteroariloalquileno o un alquileno sustituido opcionalmente, alquenileno, una cadena alquinilena de 2 a 12 átomos de carbono, donde uno o más átomos de carbono pueden ser reemplazados con N, O u S; y Rl l a y Rl I b son independientemente ausentes, H, alquilo, alquilo sustituido opcionalmente, hidroxialquilo, alcoxialquilo; o Ri l a y Rl l b juntos forman un alquileno, alquenileno. alquinileno o una cadena alquiloxialquilena de 2 a 12 átomos de carbono donde uno o más átomos de carbono son, reemplazados opcionalmente con N, O u S; Cuando Wa y Wb no están enlazados de forma covalente, Wa y Wb pueden, independientemente, ser Fl, Cl, Br, F, alquilo, CN, C02H; y Rl la y Rl l b juntos forman un alquileno, alquenileno, alquinileno o una cadena alquiloxialquilena de 2 a 12 átomos de carbono o alquileno sustituido opcionalmente, alquenileno, alquinileno o una cadena alquiloxialquilena de 2 a 12 átomos de carbono donde uno o más átomos de carbono pueden ser reemplazados con N, O u S; o Wa puede ser H, Cl, Br, F, alquilo, CN, CO2FI y Wb y Rl la juntos son un enlace, alquileno, alquenileno, alquinileno, arilo, ariloalquileno, ariloalquiloalquileno, heteroarilo, heteroariloalquileno o un alquileno sustituido opcionalmente, alquenileno, una cadena alquinilena de 2 a 12 átomos de carbono donde uno o más átomos de carbono pueden ser reemplazados con N, O u S; y Rl l b ser ausente o H, alquilo, alquilo sustituido opcionalmente. hidroxialquilo, alcoxialquilo. [0067| Los compuestos abarcados en la presente invención incluyen ambos, miméticos del Smac y compuestos intermedios del mismo. La presente invención incluye estereoisómeros de cada compuesto divulgado. Generalmente, los compuestos de la presente invención incluyen miméticos tetrapéptidos del Smac, dímeros de miméticos tetrapéptidos del Smac ligados de forma covelente y homodímeros de miméticos tetrapéptidos del Smac ligados de forma covelente. Los homodímeros son aquellos miméticos en donde los miméticos tetrapéptidos sustancialmente idénticos están ligados dc forma covelente. |0068] Los esquemas experimentales más abajo están relacionados a los esquemas usados para producir los compuestos divulgados por primera vez en la Publicación PCT No. WO 2004/007529, incorporados por referencia en el presente documento en su totalidad. Algunos péptidos y péptidomiméticos convenientes también aparecen descritos en la Aplicación de los EE.UU. No. 1 1 /184,503 presentada en fecha 15 de Julio del 2005, titulada "IAP Binding Compounds"' basado en la Aplicación Provisional de los EE.UU. No. 60/588,050 presentada en echa 15 de Julio del 2004, cuyas divulgaciones se encuentran incorporadas por referencia en el presente documento en su totalidad. |0069| La afinidad de enlace de los compuestos a la XIAP, personificada en la presente invención, fue determinada según lo descrito por Nikolovska-Coleska, Z. et al. (Analytical Biochemistry (2004). Vol. 332: 261 -273) usando una variedad de sustratos fluorogénicos y es reportada como un valor . Brevemente, varias concentraciones de péptidos de prueba fueron mezcladas con 5 nM de un péptido rotulado fluorescentemente (AbuRPF-K(5-Fam)-NH2) y 40 nM de XIAP-BIR3 durante 15 minutos a RT en 100 µL de un regulador 0.1 M de Fosfato de Potasio, con un pFI 7.5 conteniendo 100 µg/ml de ?-globulina bovina. Después de la incubación, se midieron los valores de polarización (mP) fueram medidos en un Victor2V usando un filtro de excitación de 485 nm y un filtro de emisión de 520 nm. Se determinaron os valores IC50 del gráfico, usando un análisis de mínimos cuadrados no linear usando GraphPad Prism. Los compuestos descritos en este documento proporcionan valores KD en los rangos de: KD <0.1 µM (A), KD = 0.1 -1 µ M (B), KD = 1 - 10 µM (C) y KD > 10 µM (D). Esquema I 2-(2-Bromo-6-fluoro-1 Fl-indol-3-ilmetil)-pirrolidina-l - ácido carboxílico tert-butil éster (2): |0070| Se aumentó NBS (3.2 g, 17.9 mmol) a una solución conteniendo 1 (5.4 g, 17.0 mmol) en CC14 (50 mL). La mezcla de reacción heterogénea fue calentada hasta el reflujo (80 -85 °C) durante 2 horas, punto en el cual, el análisis TLC reveló el consumo completo de 1. [Análisis TLC, 4: 1 hexano/EtOAc, Rr(8) = 0.4; R,-(2) = 0.5]. La mezcla de la reacción fue enfriada a temperatura ambiente y luego vertida sobre una columna de gel de sílice. El producto fue eluido con 10-15% EtOAc/hexano para proporcionar 4.4 g (65%) de 2 como un sólido blanco. ? NMR (DMSO, 300 MHz) dl 1.74 (s, Í H), 7.56 (m, Í H), 7.02 (d, J = 9.3 Hz, 1 11), 6.88 (m. 1 H), 3.99 (m, 1 H), 3.22 (m, 2H), 2.97 ( , 1 H), 2.58 (dd, J = 13.5, 9.3 Hz, 1 H), 1.9-1.5 (4H). 1.40 (s, 9H) ppm. 1.4-Bis-[2-(6-Fluoro-1 FI-indol-3-ilmetil)-pirrolidina-1 - ácido carboxílico tert-butil éster| benzeno (4): |00711 Una solución conteniendo 2 (3.3 g, 8.3 mmol) en tolueno (25 mL), EtOH (25 mL) y agua (1 mL) fue desgasificada bajo un alto vacío. K2CO3 (4.5 g, 32.5 mmol). 3 (0.97 g. 5.8 mmol) y (Pli3P)4 Pd (0.29 g, 0.25 mmol) fueron adicionados y la mezcla resultante fue agitada a 100 °C durante 5 horas. [Análisis TLC, 4:1 hexano/EtOAc, Rr(2) = 0.5; Rr (4) = 0.3]. La mezcla de reacción fue filtrada a través de una almohadilla corta de gel de sílice y lavada con 5% EtOAc/hexano. El material filtrado fue concentrado y el producto crudo fue purificado a través de cromatografía flash en gel de sílice (20% EtOAc/hexano) para proporcionar 3.0 g (98%) de 4 como un sólido altamente fluorescente de color crudo. ? NMR (CDC13. 300 MHz) 58.6-8.4 (m, 2H), 7.65 ( , 2H), 7.57 (br s, 4H), 7.05 (m, 2H), 7.90 (m, 2H), 4.22 (br s, 2H), 3.4-3.1 (m, 6H), 2.90 (m, 2H), 1.8-1.3 (m, 26H) ppm. 1 ,4-Bis-{2-[ l -(2-Acetoxi-etil)-6-fluoro-l FI-indol-3-ilmetin-pirrolidina-1 - ácido carboxílico tert-butil éster} benzeno (6): [0072| A una suspensión de 60% NaH (0.67 g, 17.0 mmol) en DMF anhidro (10 mL) se le agregó una solución de 4 (3.0 g. 4.2 mmol) en DMF (10 mL) a 0 °C. Se permitió agitar la mezcla de reacción a temperatura ambiente por 1 hora y luego fue reenfriada a 0 °C. Una solución conteniendo 5 (2.8 g, 16.8 mmol) en DMF (5 mL) fue adicionada a la mezcla de reacción y el baño de hielo fue removido después de la adición. Después de 2 horas a temperatura ambiente, los análisis LC/MS y TLC revelaron el consumo completo de 4. [Análisis TLC, 2: 1 hexano/EtOAc, R( (4) = 0.4; R,-(6) = 0.8J. La mezcla de reacción fue enfriada a 0 °C y se le aumentó NH4C1 acuoso saturado. El producto fue extraído con dietil éter. Los extractos de éter fueron lavados con agua, en salmuera, secados sobre Na S04 anhidro, filtrados y concentrados. El producto crudo fue purificado por NP-HPLC (gel de sílice, 10-100% EtOAc/hexano durante 30 minutos) para proporcionar 1.4 g de 6 como un sólido de color crudo. ? NMR (CDC13, 300 MHz) 57.68 (m, 2H), 7.54 (s. 4H), 7.12 (m. 2H), 6.94 (m. 211), 4.25 (m. 4H), 4.14 (m, 6H), 3.4-3.1 (6H), 2.60 (dd, ./ = 9.6, 13.8 Hz, 2H), 1.90 (s, 6H), 1.83 (m. 2H), 1 .7-1 .3 (m, 24H) ppm. Ácido acético 2J2-{4-[1 -(2-acetoxi-etiiy6-fiuoro-3-pirrolidin-2-ilmetil-1 H-indol-2-il]-fenil}-6-fluoro-3-pirrolidin-2-ilmetil-indol-l -il)-etil éster (7): [0073| Una solución conteniendo 6 (1 .4 g, 1.58 mmol) en DCM (20 mL) fue enfriada a 0 °C. TFA (5 mL) fue adicionado a través de una pipeta y se permitió calentar la reacción a temperatura ambiente y monitoreada hasta que el análisis TLC reveló el consumo completo de 6 (~2 horas). Análisis TLC. 10% MeOH/DCM, Rf (6) = 0.7; Rr(7) = 0.2. El solvente fue removido en un evaporador rotatorio y el residuo fue disuelto en EtOAc. La solución EtOAc fue lavada dos veces con NaHC03 acuoso saturado y una vez con salmuera. Los lavados acuosos combinados fueron extraídos de vuelta con EtOAc y los extractos orgánicos fueron secados sobre Na2S04 anhidro, filtrados y concentrados para proporcionar 1.2 g (cant.) de 7 como un sólido amarillo que fue usado sin una mayor purificación. Í H NMR (CDC13. 300 MHz) 58.05 (dd, .1 = 8.4, 5.4 Hz, 2H), 7.56 (s, 4H), 7J 3 (dd, .1 = 9.9. 2.4 Hz. 2H), 6.99 ( , 2H). 4.60 (d, .1 = 9.9 Hz, 2H), 4.51 (m, 2H). 4.26 (m, 4H), 4J 5 ( . 4H), 3.63 (m, 2H). 3.54 (m, 2H), 3.5-3.3 (m, 4H), 2.41 (m, 2H), 1 .89 (s, 6H), 1.8-1.5 (m, 6H), 1.43 (s, 18H), 1 .09 (s, 18H) ppm. 1 ,4-Bis-{Ácido acético 2-{3-[1 -(2-tert-butoxicarboniloamino-3,3-dimetil-butiril)-pirrolidin-2-ilmetiH-6-fluoro-indol-l-il}-etil éster} benzeno (8):
[0074] Una solución conteniendo Boc-L-/e/7-Leu-OH (0.82 g, 3.54 mmol) y HATU (1.41 g, 3.70 mmol) en NMP anhidro (15 mL) fue enfriada a 0 °C. Después de 15 minutos, /V-metilmorfolino (0.46 g, 0.5 mL, 4.54 mmol) fue adicionad vía una jeringa. Después de 15 minutos, una solución conteniendo 7 (1.10 g, 1.61 mmol) en DCM (10 mL) fue adicionada y se permitió que la mezcla de reacción se calentara a temperatura ambiente durante 16 horas, punto en el cual, el análisis TLC reveló el consumo completo de 7 [Análisis TLC, 2:1 hexano/EtOAc, R, (7) = 0.01 ; Rr(8) = 0.8]. La mezcla de reacción fue diluida con dietil éter y lavada una vez con HCl acuoso diluido, cinco veces con agua para remover el exceso de NMP, una vez con NaHC03 acuoso saturado y salmuera, secado sobre Na2S04 anhidro, filtrado y concentrado. El producto crudo fue purificado por NP-HPLC (gel de sílice, 10-100% EtOAc/hexano durante 30 minutos) para proporcionar 1 .3 g (73%) de 8 como un sólido de color crudo. ? NMR (CDC13, 300 MHz) 68.05 (dd, J = 5.4, 8.4 Hz, 2H), 7.56 (s, 4H), 7.1 1 (dd, J = 2.4, 9.9 Hz, 2H), 6.98 (m, 2H), 5.43 (d, ./ = 9.9 Hz, 2H), 4.51 (m, 2H), 4.26 (m, 6H), 4.17 (m, 6H), 3.2-3.7 (m, 8H), 2.41 (dd, J = 12, 13 Hz, 2H), 1.88 (s, 6H), 1.7-1.5 (m, 4H), 1.43 (s, 18H), 1 .04 (s, 18H) ppm.
Esquema IV Ácido acético 2- .2-(4-{ l -(2-acetoxi-etil)-3-[1 -(2-amino-3,3-dimetil-butiril)-pirrolidin-2-ilmetil]-6-fluoro-l H-indol-2-il]-fenil)-3-[1 -(2-amino-3,3-dimetil-butiril)-pirrolidin-2-ilmetil]-6-fluoro-indol-l -il}-etil éster (9): |0075| Una solución conteniendo 8 (1.3 g, 1.17 mmol) en DCM (5 mL) fue enfriada a 0 °C. 20% TFA en DCM (25 mL) fue adicionada vía pipeta y se permitió calentar la reacción a temperatura ambiente y monitoreada hasta que el análisis TLC reveló el consumo completo de 8 (~2 horas). Análisis TLC, 10% MeOH/DCM, Rr(8) = 0.7; R, (9) = 0.3. El solvente fue removido en un evaporador rotatorio y el residuo fue purificado por RP-HPLC (Método: Solvente A: agua con 0.1 % v/v HOAc, Solvente B: ACN con 0.1 % v/v HOAc. Dynamax Microsorb C18 60Á 8 µ, 41.4 mm x 25 cm; Flujo: 40 mL/min; Detector: 254 nm). Las fracciones que contienen producto fueron agrupadas y neutralizadas con NaHC? acuoso saturado. El producto fue extraído con EtOAc y el extracto orgánico fue lavado con salmuera, secado sobre Na2S04 anhidro, filtrado y concentrado para proporcionar 0.80 g (75%) de 9 como un sólido de color crudo. ? NMR (CDCI3, 300 MHz) 68.09 (dd, ./ = 5.1 , 8.7 Hz. 2H), 7.51 (s. 4H), 7.13 (m, 2H), 7.0 (m, 2H), 4.41 (m, 2H), 4.25 (m, 4H), 4J 6 (m. 4H). 3.6-3.0 (m, 6H), 2.86 (m, 2H), 2.39 (m, 2H), 1.91 (s, 6H), 1.8-1.4 (m, 12H), 1 .04 (s. 18H) ppm. 1 ,4-Bis- {Ácido acético 2-|3-(l - [2- 2-(tert-butoxicarbonilo-metil-amino)-propionilamino| -3,3-dimetil-butiril}-pirrolidin-2-ilmetil)-6-fluoro-indol-l -il]-etil éster} benzeno (10):
[0076] Una solución conteniendo Boc-L-N (Me) Ala-OH (0.27 g, 1.32 mmol) y HATU (0.54 g, 1.43 mmol) en NMP anhidro (15 mL) fue enfriada a 0 °C. Después de 15 minutos, ¿V-metilmorfolino (0J 7 g, 0.2 mL, 1 .68 mmol) fue adicionado vía jeringa.
Después de 15 minutos, una solución conteniendo 9 (0.50 g, 0.55 mmol) en DCM (10 mL) fue adicionada y se permitió calentar la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 16 horas, punto en el cual, el análisis TLC reveló el consumo completo de 9 [Análisis TLC, 3:2 hexano/EtOAc, Rr (9) = 0.01 ; Rr (10) = 0.5]. La mezcla de reacción fue diluida con dietil éter y lavada una vez con HCl acuoso diluido, cinco veces con agua para remover el exceso de NMP, una vez con NaHC?3 acuoso saturado y salmuera, secada sobre Na2S04 anhidro, filtrada y concentrada. El producto crudo fue purificado por NP-HPLC (gel de sílice, 10-100% EtOAc/hexano durante 30 minutos) para proporcionar 0.64 g (91 %) de 10 como un sólido de color crudo. ? NMR (CDC1 , 300 MHz) 58.05 (m, 2H), 7.58 (br s. 4H), 7J 3 (m, 2H), 6.97 (m, 2H). 4.75 (m. 2H). 4.60 (d, ./ = 9.3 Hz, 2H), 4.50 (m, 2H), 4.25 (m, 4H), 4J 6 (m, 4H), 3.70 (m, 2H), 3.57 (m, 2H), 3.5-3.2 (m, 4H), 2.85 (br s, 6H), 2.42 (m, 2H). 1.88 (s. 6H), 1.8- 1 A (m, 8H). 1.52 (s. 18H), 1.33 (m, 6H), 1.04 (br s, 18H) ppm.
Esquema V 1 ,4-Bis- {Ácido acético 2-(3-{ 1 -|3J-dimetil-2-(2-metilamino-propionilamino)-butiril]-pirrolidin-2-ilmetili -6-fluoro-indol-l -il)-etil ésterj benzeno (11): [0077| Una solución conteniendo 10 (0.64 g. 0.5 mmol) en DCM (20 mL) fue enfriada a 0 °C. Se adicionó TFA (5 mL) vía pipeta y se permitió que la reacción se caliente a temperatura ambiente y fue monitoreada hasta que el análisis TLC reveló el consumo completo de 10 (~2 horas). Se removió el solvente en un evaporador rotatorio y el residuo fue purificado por RP-FIPLC (Método: Solvente A: agua con 0.1 % v/v HOAc, Solvente B: ACN con 0.1% v/v HOAc. Dynamax Microsorb Cl 8 60Á 8 µ, 41 .4 mm x 25 cm; Flujo: 40 mL/min; Detector: 254 nm). Las fracciones conteniendo producto fueron agrupadas y neutralizadas con NaHCO acuoso saturado. El producto fue extraído con EtOAc y el extracto orgánico fue lavado en salmuera, secado sobre Na2SO anhidro, filtrado y concentrado para proporcionar 0.50 g (93%) de 11 en forma de sólido de color crudo. H NMR (CDCh, 300 MHz) 58.04 (m. 2H), 7.83 (d, ./ = 9.3 Hz, 2H), 7.55 (m, 4H), 7.12 (m, 2H), 6.99 (m, 2H), 4.60 (d. ./ = 9.3 Hz, 2H). 4.57 (m. 2H), 4.24 (m, 4H), 3.73 (m, 2H), 3.55 (m, 2H), 3.41 (m, 2H), 3.30 (m. 2H). 3.08 (m. 2H). 2.40 (s, 6H). 2.38 (m, 2H), 1.87 (s, 6H), 1.8-1.3 ( , 16H), 1.04 (br s, 18H) ppm. 1 ,4-Bis-{N-(1 -|2-|6-Fluoro-l -(2-hidroxi-etil)-l H-indol-3-ilmetil]-pirrolidina-l -carbonili -2,2-dimetil-propil)-2-metilamino-propionamida} benzeno (12): |0078| Se adicionó NaOH acuoso (1 M, 5 mL, exceso) a 0 °C a una solución conteniendo 11 (0.48 g. 0.44 mmol) en MeOH (5 mL). Después de la adición, se removió el baño de hielo y la mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 1 hora.
La mezcla de reacción fue diluida con agua EtOAc y las capas fueron separadas. La fase orgánica fue lavada en salmuera, secada sobre Na2S04 anhidro, filtrada y concentrada. El residuo fue purificado por RP-HPLC (Método: Solvente A: agua con 0.1% v/v HOAc, Solvente B: ACN con 0.1 % v/v HOAc. Dynamax Microsorb C18 60Á 8 µ, 41 .4 mm x 25 cm; Flujo: 40 mL/min; Detector: 254 nm). Las fracciones conteniendo producto fueron agrupadas, congeladas y liofilizadas para proporcionar 0.19 g de 12 en forma de un sólido floculento. ? NMR (CDC13, 300 MHz) d ppm. I 3C NMR (CDCI3, 75 MHz) 57.8-7.4 (m, 8H), 7.1 1 (m, 2H), 6.95 (m, 2H), 4.57 (d. ./ = 9.3 Hz, 2H), 4.4-4.0 ( , 6H), 3.8-3.4 (m, 8H), 3.2-3.0 (m, 3H). 2.6-2.4 (m, 14H), 2.38 ( . 6H), 2.2-1.5 (m, 12H), 1.29 (d, ./ = 6.9 Hz. 6H), 1.00 (s, 18H) ppm. Ejemplos: Eiemplo 1
[0079] donde R7a y R7b son independientemente H, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo; o R8a y R7a y R8b y R7b pueden independientemente o juntos formar un anillo como ser un anillo de aziridina o azetidina; |0080| R8a y R8b son independientemente H, hidroxilo, alquilo, arilo, ariloalquilo, cicloalquilo, cicloalquiloalquilo, heteroarilo, o heteroariloalquilo en donde cada alquilo, arilo, ariloalquilo, cicloalquilo. cicloalquiloalquilo, heteroarilo y heteroariloalquilo es sustituido opcionalmente con halógeno, hidroxilo, mercapto, carboxilo, alquilo, alcoxi, amino y nitro; o R8a y R7a y R8b y R7b pueden independientemente o juntos formar un anillo como ser un anillo de aziridina o azetidina; |0081 | donde R5a y R5b son independientemente H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquiloalquilo, heterocicloalquilo. arilo, ariloalquilo, heteroarilo, heteroariloalquilo; o cada uno sustituido opcionalmente con hidroxilo, mercapto, halógeno, amino, carboxilo, alquilo, haloalquilo, alcoxi o alquiltio; o, en algunas instancias, los residuos R5a y R5b están conectados por un alquileno, alquenileno, un puente alquinileno de 2 a 12 átomos de carbono o un alquileno sustituido opcionalmente, alquenileno, un puente alquinileno de 2 a 12 átomos de carbono donde uno o más átomos de carbono pueden ser reemplazados con N, O u S; [0082| R12a, R12b, R13a, R13b. R14a. y R14b son independientemente H, Cl, Br. F, alquilo, cicloalquilo, hidroxi, alcoxi, amino, alquiloamino, ciano o CO2H; |0083| R3a y R3b son independientemente H, halógeno, alquilo, arilo, ariloalquilo, amino, ariloamino, ariloalquiloamino, hidroxi, alquiloxi, ariloxi, ariloalquilohidroxi, dialquiloamino, amido. sulfonamido o amidino; [0084| X y Y son independientemente O, N. S o C=C; [0085| Ri la y Rl l b están ausentes o son independientemente H, alquilo, alquilo sustituido opcionalmente. hidroxialquilo, alcoxialquilo; o Ri l a y Rl l b juntos forman un alquileno, alquenileno, alquinileno o una cadena alquiloxialquilena de 2 a 12 átomos de carbono donde uno o más átomos de carbono pueden ser reemplazados con N, O u S; [0086| Wa y Wb juntos son un enlace, alquileno, alquenileno, alquinileno, arilo, heteroarilo o un alquileno sustituido opcionalmente, alquenileno, una cadena alquinilena de 2 a 12 átomos de carbono donde uno o más átomos de carbono pueden ser reemplazados con N, O u S. [0087| Más Ejemplos: Ejemplo 2 |0088| En donde R7a y R7b son independientemente H, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo; o R8a y R7a y R8b y R7b pueden independientemente o juntos formar un anillo como ser un anillo de aziridina o azetidina; |0089| R8a y R8b son independientemente H, hidroxilo, alquilo, arilo, ariloalquilo. cicloalquilo, cicloalquiloalquilo, heteroarilo o heteroariloalquilo, en donde cada alquilo, arilo, ariloalquilo. cicloalquilo, cicloalquiloalquilo, heteroarilo y heteroariloalquilo es sustituido opcionalmente con halógeno, hidroxilo, mercapto, carboxilo, alquilo, alcoxi, amino y nitro; o R8a y R7a y R8b y R7b pueden independientemente o juntos formar un anillo como ser un anillo de aziridina o azetidina; [0090| donde R5a y R5b son independientemente H, alquilo, cicloalquilo. cicloalquiloalquilo. heterocicloalquilo, arilo, ariloalquilo, heteroarilo, heteroariloalquilo; o cada uno sustituido opcionalmente con hidroxilo, mercapto, halógeno, amino, carboxilo, alquilo, haloalquilo, alcoxi o alquiltio; o. en algunas instancias, los residuos R5a y R5b son conectados por un alquileno, alquenileno, alquinileno de 2 a 12 átomos de carbono o un alquileno sustituido opcionalmente, alquenileno, un puente alquinileno de 2 a 12 átomos de carbono donde uno o más átomos de carbono pueden ser reemplazados con N, O u S; [0091 | R12a, R12b, R13a, R13b, R14a, y R14b son independientemente H, Cl, Br, F. alquilo, cicloalquilo, hidroxi, alcoxi, amino. alquiloamino, ciano o CO2H;
[0092] R3a y R3b son independientemente H, halógeno, alquilo, arilo, ariloalquilo, amino, ariloamino. ariloalquiloamino, hidroxi. alquiloxi. ariloxi, ariloalquilohidroxi, dialquiloamino, amido, sulfonamido o amidino; [00931 X y Y son independientemente O, N, S o C=C; [0094| Ri l a y Rl l b son independientemente ausentes, H, alquilo, alquilo sustituido opcionalmente, hidroxialquilo, alcoxialquilo; o Ri la y Rl lb juntos forman un alquileno, alquenileno, alquinileno o una cadena alquiloxialquilena de 2 a 12 átomos de carbono donde uno o más átomos de carbono pueden ser reemplazados con N, O u S; |0095| Wa y Wb juntos son un enlace, alquileno, alquenileno, alquinileno. arilo, heteroarilo o un alquileno sustituido opcionalmente, alquenileno, una cadena alquinilena de 2 a 12 átomos de carbono donde uno o más átomos de carbono pueden ser reemplazados con N, O u S. (00961 Más Ejemplos: Ejemplo 3 [0097| En donde R7a y R7b son independientemente H, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo; o R8a y R7a y R8b y R7b pueden independientemente o juntos formar un anillo como ser un anillo de aziridina o azetidina;
[0098] R8a y R8b son independientemente H, hidroxilo, alquilo, arilo, ariloalquilo, cicloalquilo, cicloalquiloalquilo, heteroarilo o heteroariloalquilo en donde cada alquilo, arilo, ariloalquilo, cicloalquilo, cicloalquiloalquilo, heteroarilo, y heteroariloalquilo es sustituido opcionalmente con halógeno, hidroxilo, mercapto, carboxilo, alquilo, alcoxi, amino y nitro; o R8a y R7a y R8b y R7b pueden independientemente o juntos formar un anillo como ser un anillo dc aziridina o azetidina; |0099| R5a y R5b son independientemente H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquiloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, ariloalquilo, heteroarilo, heteroariloalquilo; o cada uno sustituido opcionalmente con hidroxilo, mcrcapto, halógeno, amino, carboxilo, alquilo, haloalquilo, alcoxi o alquiltio: o. en algunas instancias, los residuos R5a y R5b están conectados por un alquileno, alquenileno, un puente alquinileno de 2 a 12 átomos de carbono o un alquileno sustituido opcionalmente, alquenileno, un puente alquinileno de 2 a 12 átomos de carbono donde uno o más átomos de carbono pueden ser reemplazados con N, O u S; |00100] R12a, R12b, R13a, R13b. R14a, y R14b son independientemente H, Cl, Br, F, alquilo, cicloalquilo, hidroxi, alcoxi, amino, alquiloamino, ciano o CO2FI; |00101 | R3a y R3b son independientemente H, halógeno, alquilo, arilo, ariloalquilo, amino, ariloamino, ariloalquiloamino. hidroxi, alquiloxi, ariloxi, ariloalquilohidroxi, dialquiloamino, amido, sulfonamido o amidino; [00102| X es O, N, S o C=C; [00103| Ri l a y Rl l b son independientemente ausentes, H, alquilo, alquilo sustituido opcionalmente, hidroxialquilo, alcoxialquilo; o Ri la y Rl l b juntos forman un alquileno, alquenileno, alquinileno o una cadena alquiloxialquilena de 2 a 12 átomos dc carbono donde uno o más átomos de carbono pueden ser reemplazados con N, O u S; |00104| Wa y Wb juntos son un enlace, alquileno, alquenileno, alquinileno, arilo, heteroarilo o un alquileno sustituido opcionalmente, alquenileno, una cadena alquinilena de 2 a 12 átomos de carbono donde uno o más átomos de carbono pueden ser reemplazados con N, O u S.
Esquema VI Ver: Macor, J. E.; Blank, D. H.; Post. R. J.; Ryan, K. Tetrahedron Lett. 1992, 33(52), 801 1 -8014. 2-(2-Etoxicarbonil-vinil -pirrolidina-l -ácido carboxílico tert-butil éster (14): [00105] Un frasco de 2 litros, 3 cuellos con fondo redondo, equipado con un agitador de varilla y un ingreso de nitrógeno fue cargado con una solución de cloruro de oxalil (130 mL g, 0.26 mol) en DCM (250 mL). La solución fue enfriada a -78 °C. Una solución de DMSO (20 mL, 0.28 mol) en DCM (30 mL) fue adicionada por goteo. Después de 30 minutos, una solución de alcohol 13 (40 g, 0.20 mol) en DCM (200 mL) fue adicionada por goteo. Después de 30 minutos, se adicionó TEA (140 mL, 1 .00 mol) a la solución. La solución fue transferida a un baño dc hielo/agua (0 °C) y se continuó agitando durante 30 minutos [NB: la mezcla de reacción era una suspensión acuosa gruesa de color blanco]. El análisis TLC reveló la no existencia del material de inicio [ 1 : 1 hexano/EtOAc, R| (13) = 0.4; R| (aldehido) = 0.61. La mezcla de reacción fue diluida con DCM (200 mL) y lavada sucesivamente con H2O, 1 M HCl, NaHC?3 saturado y salmuera. La capa DCM fue secada sobre Na2SO , filtrada y concentrada para proporcionar 2-formil-pirrolidina-l -ácido carboxílico /£r/-butil éster (40 g) crudo como un aceite que fue usado sin mayor purificación. ? NMR (CDCh, 300 MHz) 69.50 (d, J = 24 Hz, 1 H). 4.20-4.03 (m, 1 H), 3.60-3.40 (m, 2H), 2.20-1 .87 (m, 4H), 1.43 (s, 9H) ppm. |00106| Un frasco de 2 litros, 3 cuellos con fondo redondo, equipado con un agitador de varilla y un ingreso de nitrógeno fue cargado con NaH (60%, 10.0 g, 0.25 mol) y THF anhidro (200 mL). A la mezcla agitada se le adicionó lentamente trietilfosfonoacetato (53.8 g, 0.24 mol) durante 20 minutos. Una solución de 2-formil-pirrolidina-l -ácido carboxílico tert-butü' cster cruda (40 g, 0.20 mol) en THF (75 mL) fue agregada por goteo. La solución sc tornó de color naranja y se continuó con la agitación por espacio de 1 hora hasta que no quedó rastros del aldehido según el análisis TLC [1 : 1 hexano/EtOAc, Rf (aldehido) = 0.6; R| (14) = 0.8J. La solución fue diluida con EtOAc y salmuera y las capas fueron separadas. La capa EtOAc fue lavada con Í M HCl, salmuera, secada sobre Na2SO4 anhidro, filtrada y concentrada para proporcionar 14 (67 g) en la forma de un aceite amarillo que fue usado sin mayor purificación. ? NMR (CDCh, 300 MHz) 56.92-6.76 (m, 1 H), 5.82 (d, 1 H), 4.56-4.32 (m, Í H), 4.25-4.12 (m, 2H), 3.48-3.27 (m, 2H), 2.20-1 .98 ( , Í H), 1.91 -1.72 ( , 2H), 1.43 (s. 9H), 1 .25 (t, 3H) ppm. 2-(3-Hidroxi-propenil)-pirrolidina-l -ácido carboxílico / /7-butil éster (15): |00107| Un frasco de 2 litros, 3 cuellos con fondo redondo, equipado con un agitador de varilla fue cargada con 14 (67 g, 0.20 mol) y DCM (400 mL). La solución fue enfriada a -78 °C. A esta solución se le agregó lentamente eterato de trifluoruro de boro (30 mL, 0.20 mol). La mezcla de reacción fue agitada durante 30 minutos. Se agregó DIBAL (1 M en DCM, 600 mL, 0.6 mol) a ritmo moderado. La solución fue agitada a -78 °C durante 2 horas y luego tratada con EtOAc ( 100 mL) durante 30 minutos para descargar el reactante sobrante. Se permitió que la mezcla de reacción se caliente a -5 °C. La mezcla de reacción fue CUIDADOSAMENTE enfriada con la adición por goteo de 1 M HCl. La mezcla de reacción fue diluida con DCM y H20 y acidificada para disolver las sales de aluminio. Las capas fueron separadas y la fase orgánica fue lavada sucesivamente con HCl acuoso diluido, agua y salmuera. La capa DCM fue secada sobre Na2S0 , filtrada y concentrada. El residuo fue purificado por cromatografía flash (SÍO2. 25% a 80% EtOAc/hexano) para proporcionar 15 en forma de un aceite amarillo (36 g, 79%). [Análisis TLC, 1 : 1 hexano/EtOAc, R( (14) = 0.8; Rr (15) = 0.2]. ? NMR (CDCI3, 300 MHz) 65.73-5.52 (m, 2H), 4.39-4.16 (m, Í H), 4J 5-4.04 (m, 2H), 3.46-3.25 (m, 2H). 2.92 (br s. Í H). 2.08-1 .93 (m, Í H), 1.92-1.79 (m, 2H), 1.78-1.62 (m, 1 H). 1 .42 (s. 911) ppm. //j¿//7.s-21S'-(3-Metanosulfoniloxi-propenil)-pirrolidina-1 -ácido carboxílico /er/-butil éster (16): |00108] A una solución de 15 (19 g, 84 mmol) en DCM (100 mL) se le agregó trietilamina (10 g, 13.9 mL. 100 mmol). La solución fue enfriada a 0 °C y se le agregó cloruro de metanosulfonilo (9.6 g. 6.5 mL, 84 mmol) en DCM (20 mL) por goteo. Después de 1 hora, el análisis TLC reveló el consumo completo de 15 1 1 : 1 hexano/EtOAc, Rr(15) = 0.2; Rp(16) = 0.6]. Se agregó salmuera y el producto fue extraído con DCM (3 x 50 L). Los extractos orgánicos fueron combinados y lavados con 1 N HCl, agua, salmuera, secados sobre Na2S0 anhidro, filtrados y concentrados para proporcionar 21.4 g de 16 que fue usado sin purificación. ? NMR (CDC13, 300 MHz) 64.4-4.0 (m, 2H), 3.42-3.21 (m, 3H), 3.0 (s, 3H), 2.00-1 .6 (m, 4H). 1 .42 (s, 9H) ppm.
Esquema VII 2-{3-[Acetil-(2-bromo-5-fluoro-fenil)-amino]-propenil}-pirrolidina-l -ácido carboxílico tert-butil éster (18): |00109] A una suspensión de 60% NaH (9.2 g, 0.23 mol) en DMF anhidro (150 mL) a 0 °C se le agregó 2-bromo-5-fluoroacetanilida (17, 53.4 g, 0.23 mol) en pequeñas porciones.
Después de 1 hora, una solución de mesilato crudo 16 (aprox. 0J9 mol) en DMF (20 mL) fue agregada en forma de goteo desde un embudo de adición. Se permitió calentar la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante la noche. Se volvió a enfriar la mezcla de reacción a 0 °C y se templó cuidadosamente con la adición de salmuera y neutraliza con la adición de HCl acuoso diluido hasta alcanzar un pH = 7. La mezcla fue diluida con dietil éter y agua y las capas fueron separadas. La fase orgánica fue lavada varias veces con agua para remover el DMF, seguida de un lavado con salmuera, secada sobre Na2SO anhidro, filtrada y concentrada. El producto crudo fue purificado con cromatografía flash con gel de sílice (0.5% a 2% MeOH/DCM) para proporcionar 66 g de 18 en forma de aceite. [Análisis TLC, 1 : 1 hexano/EtOAc, R, (16) = 0.5; R,-(17) = 0.6; R, (18) = 0.4]. ? NMR (CDCI3, 300 MHz) 67.64 (m, Í H), 7.01 (m, 2H). 5.52 (m. Í H), 5.39 (app dd, ./ = 6.0, 15.3 Hz, 1 H), 4.77 (app dd, J = 4.5, 13.8 Hz, Í H). 4.24 (m, Í H), 3.67 (app dd, J = 7.5, 13.8 Hz, 1 H), 3.32 (m, 2H). 1 .90 (m, Í H), 1.81 (m, 3H), 1.75 (m, 2H). 1.57 (m, Í H), 1 .43 (m, 9H) ppm. 2-(1-Acetil-6-fluoro-l H-indol-3-ilmetil)-pirrolidina-l -ácido carboxílico tert-butil éster (19): 100110] Ba.)° una atmósfera de nitrógeno, una solución de 18 (66 g, 0.15 mol) en DMF anhidro (350 mL) fue cargada con («-Bu)4NCl (41.5 g, 0J 5 mol), K2C03 (20.6 g, 0.15 mol), NaHC02 ( 10.2 g, 0.15 mol) y Pd(OAc)2 (3.35 g, 0.015 mol) a temperatura ambiente. La mezcla heterogénea fue inmersa en un baño de aceite pre-calentado (85 °C). Después de 1 hora, el análisis TLC reveló que un poco de 18 permanecía, por lo tanto, se le agregó más elemento catalizador (1 g). Después de 1.5 hora, se agregó otra carga de elemento catalizador (0.6 g). Luego de 1.5 hora adiciónale de calentamiento, el 18 había sido completamente consumido de acuerdo al análisis TLC [Análisis TLC, 2% MeOH/DCM, R, (18) - 0.7; R, (19) = 0.8]. La mezcla de reacción tibia fue transferida a un baño de hielo/agua para enfriar y luego diluida con dietil éter y filtrada a través de una almohadilla de celita. Los sólidos fueron lavados con dietil éter y el filtrado fue lavado varias veces con agua para remover el DMF y luego una vez con salmuera, secado sobre Na2S0 anhidro, filtrado y concentrado para proporcionar 52.5 g de 19 crudo, que fue usado sin mayor purificación. ? NMR (CDCI3, 300 MHz) 68.18 (m, 1 H), 7.60 (m, 1 H), 7.18 (m, 1 H). 7.05 (dt, ./ = 2.4, 8.7 Hz, 1 H), 4.13 (m, 1 I I), 3.41 (m, Í H), 3.33 (m, 2H), 3.17 (app dd, ./ = 14.1 , 38J Hz, Í H), 2.61 (s, 3H), 1.83 (m, 3H), 1.69 (m, 1 H), 1.49 (s. 9H) ppm. 2-(6-Fluoro-l H-indol-3-ilmetil)-pirrolidinaJ -ácido carboxílico tert-butil éster (20): 1001111 Una solución conteniendo 19 crudo (48 g) en grado reactante MeOH (480 mL) fue enfriada a 0 °C. Se agregó NaOH acuoso (1 M, 144 mL) en una porción. Después de 30 minutos, el análisis TLC reveló el consumo completo del material de arranque | Análisis TLC, 3:2 hexano/EtOAc, Rr(19) - 0.7; Rr(20) - 0.8]. La mezcla de reacción fue neutralizada con 1 N HCl y el producto fue extraído con DCM. Los extractos de DCM fueron lavados con agua, salmuera, secados sobre Na2S04 anhidro, filtrados y concentrados. El producto crudo fue absorbido sobre 200 mL de gel de sílice y cromatografizado (80% a 65% hexano/EtOAc) para proporcionar 31 .7 g de 20 en forma de un aceite grueso. ? NMR (CDCI3, 300 MHz) 68.1 1 (br s, 1 H), 7.65-7.57 (m. 1 H), 7.04 (m, 1 H), 6.96 (s, 1 H), 6.87 (t, ./ - 2.8 Hz, 1 H). 4.16- 4.09 (m, Í H). 3.45-3.14 (m, 3H), 2.76-2.63 (m, 1 H), 1.75 (br s, 4H), 1.58 (s, 9H) ppm.
Esquema VIII 2-{ 1 -[2-(tert-Butil-dimetil-silaniloxi)-etil]-6-fluoro-l H-indol-3-ilmetil}-pirrolidina-l -ácido carboxílico tert-butil éster (22): |00112| Bajo una atmósfera de nitrógeno, una solución de 20 (3.0 g, 9.42 mmol) en DMF anhidro (40 mL) fue agregada vía un embudo de adición a una mezcla de 60% NaH (0.45 g, 1 1.3 mmol) en DMF (10 mL) a 0 °C. Después de 1 hora, bromuro 21 (2.47 g, 2.22 mL, 10.3 mmol) en DMF (5 mL) fue agregado vía jeringa. Después de 30 minutos, la mezcla de reacción fue calentada a temperatura ambiente y agitada durante 30 minutos adicionales. La reacción fue enfriada con la adición de NH C1 acuoso saturado y diluida con agua. El producto fue extraído con dietil éter y los extractos combinados de éter fueron lavados varias veces con agua para remover el DMF, salmuera, secado sobre Na2S0 anhidro, filtrado y concentrado para proporcionar 4.49 g (cant.) de 22 en forma de aceite amarillo que fue usado sin mayor purificación. Análisis TLC [3: 1 hexano/EtOAc, R,-(20) = 0.4; Rf(22) = 0.7]. ? NMR (CDC13, 300 MHz) 67.68 (m, Í H), 7.12 (d, ./ = 3.3 Hz, Í H), 7.03 (s, Í H), 6.98 (t, ./ = 3.2 Hz, Í H), 4.26-4.23 (m, 3H). 4.05-3.99 (m. 2H). 3.55-3.27 ( , 3H), 2.75 (m, Í H), 1.88 (br s, 4H), 1 .67 (s, 9H), 1.33 (m, Í H), 1 .06-1.00 (m, 3 H), 0.95 (s, 9H), 0.23-0.14 (m, 2H) ppm. 2-r6-Fluoro-1 -(2-hidroxi-etil)-l H-indol-3-ilmetil]-pirrolidina-l -ácido carboxílico tert-butil ?ster (23): [00113| Una solución conteniendo 22 (4.49 g, 9.42 mmol) en THF anhidro (50 L) fue enfriada a 0 °C. Se agregó fluoruro Tetra-/7-butilamonio (1 M en TFIF, 14 mL, 14 mmol) vía jeringa. Después de 1 hora, la reacción quedó completa de acuerdo al análisis TLC [3: 1 hexano/EtOAc, Rr(22) = 0.7; Rr(23) = 0.1], por lo tanto, fue diluida con EtOAc. La solución EtOAc fue lavada dos veces con 1 M HCl, agua, salmuera, secada sobre Na2S0 anhidro, filtrada y concentrada para proporcionar 3.9 g de 23 (>100%; contaminado con algunas impurezas conteniendo TBS) de un aceite color bronceado que fue usado sin mayor purificación. ? NMR (CDCI3, 300 MHz) 67.59 (br s, Í H), 7.01 -6.85 (m, 3H), 4J9-4.10 (m, 3H), 3.90 (br s. 2H). 3.38-3.31 (m. 2H). 3J 5 (dd, ./ = 1.4, 4.6 Hz, Í H), 2.68 (m, 11 1), 1.79- 1.12 (m, 4H), 1.47 (d, J = 10.9 Hz. 9H) ppm. 2-{6-Fluoro-l -[2-(tol?eno-4-sull'oniloxi)-etiri-l H-indol-3-ilmetil}-pirrolidina-l - ácido carboxílico tert-butil éster (12): [00114] Se agregó trietilamina (1.13 g, 1. 56 L, 1 1.2 mmol) a una solución de 23 (3.4 g, 9.38 mmol) en DCM anhidro (50 mL) a 0 °C seguido de la adición de /?-TsCl (1.79 g, 9.38 mmol) y DMAP (0.12 g, 0.94 mmol). Después de 30 min, la mezcla de reacción fue calentada a temperatura ambiente. Al término del consumo completo del 23 (~30 minutos a temperatura ambiente), la mezcla de reacción fue diluida con DCM y lavada dos veces con 1 M HCl, salmuera, secada sobre Na2S0 anhidro, filtrada y concentrada. El tosilato crudo fue purificado por cromatografía flash con gel de sílice (3:1 hexano/EtOAc) para proporcionar 3.67 g (76%) de 24 como una espuma blanca que era homogénea según el análisis TLC [3: 1 hexano/EtOAc, R, (23) = 0.1 ; Rr(24) = 0.31. 1H NMR (CDC13, 300 MHz) 67.64-7.45 (m, 3H), 7.1 1 (t, .7 = 2.5 Hz, 2H), 6.85 (dd, .7 = 0.8, 3.3 Hz, Í H), 6.79 (s, Í H), 6.73 (t, .7 = 3.6 Hz, Í H), 4.25 (s, 4H), 4.08 (br s, Í H), 3.34 (br d, .7 = 9.6 Hz, 2H), 3.20-3.09 (m, Í H), 2.64-2.57 ( , 1 H), 2.36 (s, 1 H), 1.75 (br s, 4H). 1.53 (s, 9H) ppm. 1 ,2-Bis [2-(6-Fluoro-1 H-indol-3-ilmetilVpirrolidina-1 -ácido carboxílico tert-butil ésterl etano (251: 1001151 A una suspensión de 60% NaH (0.34 g, 8.50 mmol) en DMF anhidro (20 mL) a 0 °C, le fue agregada una solución de 20 (2.47 g. 7.75 mmol) en DMF (30 mL) vía embudo de adición. Después de 1 hora, la mezcla de reacción fue transferida a un baño a -40 °C (ACN/hielo seco). A -40 °C, una solución de tosilato 24 (3.65 g, 7.06 mmol) en DMF (20 mL) fue agregada a la solución de anión frío desde un embudo de adición. Después de 30 minutos, solo se observaron los materiales de arranque a través del análisis TLC, por lo tanto, se procedió a calentarla lentamente a 0 °C durante 2 horas. Después de 2-3 horas a 0 °C, la reacción fue templada con la adición de NH C1 acuoso saturado. La mezcla fue diluida con dietil éter y agua y las capas fueron separadas. La capa de éter fue lavada varias veces con agua para remover el DMF y luego, una vez con salmuera, secada sobre Na2SO anhidro, filtrada y concentrada. El producto crudo fue purificado por HPLC de fase normal (10-100% EtOAc/hexano durante 30 minutos) para proporcionar 3.27 g (70%) de 25 como una espuma blanca que era homogénea según el análisis TLC [3: 1 hexano/EtOAc (dos desarrollos), Rp(20) = 0.8; R, (24) = 0.55; RJ25) = 0.5]. ? NMR (CDC13. 300 MHz) 67.61 -7.52 (m, Í H). 6.82 (t, .7 = 9.6 Hz, 1 H). 6.68-6.61 (m. Í H). 6.48-6.46 (m. Í H), 4.34 (s, 2H), 3.93 (m, Í H), 3.34-3.26 (m, 2H), 3.17-3.01 (m, Í H), 2.05 (m, Í H), 1 .70-1.58 (m, 4H), 1.50 (s, 9H) ppm. 1 ,2-Bis [2-(6-Fluoro-l H-indol-3-ilmetil)-pirrolidina| etano (26): [00116] Se agregó ácido trifluoroacético (2 mL) a 0 °C a una solución conteniendo 25 (3.27 g, 4.93 mmol) en DCM (10 mL). Después de 3 horas, una porción adicional de TFA (2 mL) fue agregada y la reacción se completó dentro de 1 hora. El solvente fue removido en un evaporador rotatorio y el residuo fue disuelto en DCM y lavado dos veces con NaFICÜ3 acuoso saturado, una vez en salmuera, secado sobre Na2S0 anhidro, filtrado y concentrado para proporcionar 26 como una espuma amarilla que fue usada sin mayor purificación. Fl NMR (CDC13, 300 MHz) 67.31 (dd, .7 = 5.1 , 8.7 Hz, 1 H), 6.92 (s. 1 H), 6.77 (ddd, J = 2.4, 9.6, 1 1.1 Hz, Í H), 6.44 (dd, .7 = 2.4, 9.9 Hz, 1 H), 4.41 (s, 2H), 3.65-3.55 ( , 1 H), 3.24-3.16 (m, Í H), 3.01 -2.96 (m, Í H). 2.92 (d. ./ = 7.8 Hz. 2H). 2.15-1 .99 (m, Í H), 1.96-1.84 (m, 2H), 1 .76- 1.67 (m, Í H) ppm. 1 , 2-Bis {2,2,2-Trifluoro-l -[2-(6-fluoro-1 Fl-indol-3-ilmetil)-pirrolidin-l-il]-etanona} etano |00117[ A 0 CC. TFAA (2.17 g, 1.44 mL, 10.3 mmol) fue agregada a una solución conteniendo 26 (2.28 g, 4.93 mmol; basada en un rendimiento teórico del paso anterior) y TEA (2.49 g, 3.43 mL, 24.6 mmol) en DCM (50 mL). Después de 30 minutos, la mezcla de reacción es diluida con DCM y lavada dos veces con NaHC?3 acuoso saturado, una vez en salmuera, secado sobre Na2S0 anhidro, filtrada y concentrada. El producto crudo fue purificado por cromatografía flash en gel de sílice (4: 1 a 1 :1 hexano/EtOAc) para proporcionar 2.66 g (82%, 2 pasos) de 27 que era homogéneo según el análisis TLC [2: 1 hexano/EtOAc, Rr (26) = 0.01 ; R,-(27) = 0.5]. ? NMR (CDC13, 300 MHz) 67.70 (dd, J = 5.4, 9.0 Hz, Í H), 6.84 (ddd, J = 1.8, 9.3, 10.5 Hz. Í H). 6.62 (dd, J = 1.8, 10.2 Hz, Í H), 6.44 (s, Í H), 4.36 (s, 2H). 4.29-4.28 (m, Í H), 3.60 (app t. J = 7.2 Hz, 2H), 3.23 (dd, J = 2.4. 14.1 Hz, Í H), 2.51 (dd, J = 9.9, 14.1 Hz, Í H), 1.92-1.84 (m. 2H), 1.72-1.66 (m, Í H), 1.57-1.56 (m, 1 H) ppm.
Esquema X l J2-{3,10-Difluoro-14-p -(2,2,2-trinuoro-acetil)-pirrolidin-2-ilmetil]-6,7-dihidro-pirazina[l ,2-a;4,3-a']diindol-l 3-ilmetil}-pirrolidin-l -il)-2,2,2-trifluoro-etanona (28): [00118] Un dímero cíclico 27 (2.66 g, 4.06 mmol) fue disuelto en TFA no diluido (25 mL) a temperatura ambiente. Después de 3 horas, el solvente fue removido en un evaporador rotatorio y el residuo resultante fue disuelto en EtOAc, lavado dos veces con NaHCO3 acuoso saturado, una vez en salmuera, secado sobre Na2S0 anhidro, filtrado y concentrado para proporcionar 2.65 g (cant.) de las indolil indolinas diaestereoméricas como una espuma amarilla. [Análisis TLC: 3: 1 hexano/EtOAc, R, (27) = 0.3; R, (indolil indolinas) = 0.6-0.7]. [00119| A una mezcla de indolil indolinas crudas (2.65 g, 4.05 mmol) en 1 ,4-dioxano (50 mL) se le agregó DDQ (1.10 g. 4.84 mmol) en una porción. Después de 2-3 horas, la mezcla de reacción fue diluida con EtOAc y filtrada a través de una almohadilla de celita. Los sólidos fueron lavados con EtOAc y la filtración fue lavada cinco veces con NaHCO3 acuoso saturado y luego una vez en salmuera. Los lavados acuosos combinados fueron re-extractados dos veces con EtOAc y los extractos orgánicos combinados fueron secados sobre Na2S0 anhidro, filtrados y concentrados. El producto crudo fue purificado por cromatografía flash en gel de sílice (4: 1 hexano/EtOAc) para proporcionar 1.94 g (73%, 2 pasos) de 28 como un sólido de color crudo que era homogéneo según al análisis TLC (2: 1 hexano/EtOAc, Rr (indolil indolinas) = 0.6-0.7; R, (28) = 0.55]. NB: El producto 2,2'-biindole (28) es bastante fluorescente y es fácilmente purificado por trituración con grado de reactante MeOFI para proporcionar un sólido blanco. ? NMR (CDC13. 300 MHz) 68.06 (dd, J = 5.1 , 8.1 Hz, 1 H), 7.03-6.93 (m. 2H), 4.49 (á. J = 9.0 Hz, Í H), 4.40 (m, Í H), 4.12 (d, .7 = 9.0 Hz, Í H), 3.75-3.69 (m, 2H), 3.57-3.51 (m, 2H), 2.85 (dd, .7 = 10.5, 12.9 Hz, Í H), 1.78-1.74 (m, 2H), 1.51 -1.45 (m, 1 H) ppm. 3,10-Difluoro-13J4-bis-pinOlidin-2-ilmetil-6,7-dihidro-pirazino[l,2-a;4,3-a']diindole (29): [00120] Una mezcla conteniendo 28 (1.94 g, 2.97 mmol) y K2CO3 (2.05 g, 14.8 mmol) en MeOH (60 mL) fue calentada a 60 °C durante 1.5 hora. La mezcla de reacción fue enfriada a temperatura ambiente y diluida con EtOAc y agua. Las capas fueron separadas y la fase acuosa fue extraída tres veces con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados fueron lavados en salmuera, secados sobre Na2S0 anhidro, filtrados y concentrados para proporcionar 1.57 g (cant.) de 29 como un sólido amarillo que fue usado sin mayor purificación. Análisis TLC, 1 : 1 hexano/EtOAc, R,-(28) = 0.9; R,-(29) = 0.01 . ? NMR (CDC13, 300 MHz) 67.65 (m, Í H), 6.98 (app d, J = 8.2 Hz, ÍH), 6.90 (app t, .7 = 8.3 Hz, 1 H), 4.31 (s, 2H), 3.97 (br s, 3H), 3.54 (m, Í H), 3.31 (m, Í H), 3J4 (m, Í H), 2.97 (m, ÍH), 1.83 (m, ÍH), 1.68 (m, 2H), 1.42 (m, 1H) ppm. I 3C NMR (CDC13, 75 MHz) 6160.6 (d, JC-v = 238.7 Hz), 136.2 (d, JC-F = 12.0 Hz), 127.1 , 125.4, 120.8 (d, -/C-? = 10.2 Hz), 109.8, 108.9 (d, .7C-r = 24.6 Hz), 95.3 (d, Jc-v = 26.3 Hz), 59.6, 45.6, 41.6, 31.0, 30.7, 24.5 ppm. l-(2-{ 14-[l-(2-tert-Butoxica?boniloamino-3-metil-butiril)-pi?tolidin-2-ilmetil]-3J 0-difluoiO-6,7-dihidro-pirazino[l,2-a;4,3-a']diindol-13-ilmetil|-pinOlidina-l-carbonil -2-metil-propil]-ácido carbámico tert-butil éster (30): [00121] Una solución conteniendo Boc-L-Val-OH (0.69 g, 3J 8 mmol) y HATU (1 .27 g, 3.34 mmol) en NMP anhidro (4 mL) fue enfriada a 0 °C. Después de 15 minutos, se agregó DÍPEA (0.45 g, 0.61 mL, 3.50 mmol) vía jeringa. Después de 15 minutos, una solución conteniendo 29 (0.70 g, 1.52 mmol) en NMP (4 mL) fue agregada y se permitió que la mezcla de reacción se calentara a temperatura ambiente durante 2 horas, punto en el cual, el análisis TLC reveló el consumo completo del 29 [Análisis TLC, 2:1 hexano/EtOAc, Rr(29) = 0.01 ; R, (30) = 0.5]. La mezcla de reacción fue diluida con dietil éter y lavada una vez con HCl acuoso diluido, cinco veces con agua para remover el exceso de NMP, una vez con NaHCÜ acuoso saturado y salmuera, secada sobre Na2S0 anhidro, filtrada y concentrada. El producto crudo fue purificado por cromatografía flash en gel de sílice (3: 1 hexano/ElOAc) para proporcionar 1.09 g (83%) de 30 como un sólido amarillo pálido. ? NMR (CDC13, 300 MHz) 68.04 (dd, .7 = 5.1 , 8.7 Hz, ÍH), 6.98 (m, 2H), 5.33 (d, ,7 = 9.3 Hz, Í H), 4.50 (m, Í H), 4.49 (d, .7 = 8.1 Hz, ÍH), 4.24 (dd, .7 = 7.2, 9.3 Hz, ÍH), 4.1 1 (m, 2H), 3.67 (dd, .7 = 3.0, 13.5 FIz, Í H), 3.56 (m, 2H), 2.73 (app t, = 12.9 Hz, Í H), 1.99 (dd, .7 = 7.2, 13.5 Hz, ÍH), 1.70- 1.17 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.01 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.98 (d, J = 7.5 Hz, 3H) ppm. I 3C NMR (CDC13, 75 MHz) 6171.2, 160.4 (d, .7C-r = 238 Hz), 155.7, 136.6 (d, JC-F = 12.0 Hz), 127.2, 124.8, 122.0 (d, Jc-?-= 9.1 Hz), 109.2, 108.5 (d, .7C.F = 24.0 Hz), 95.0 (d, Jc.\: = 26.3 Hz), 79.4, 57.7, 56.9, 47.3, 41.7, 31.8, 29.7, 28.4, 28.3, 23.8, 19.7, 17.7 ppm. 2-Amino-l-(2-{ 14-[l-(2-a?t?ino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-ilmetil1-3J0-difluoiO-6,7-dihidro-pirazino[l ,2-a;4,3-a']diindol-13-ilmetil}-pipOlidin-l-il)-3-metil-butano-l -ona (31): [00122] Una solución conteniendo 30 (1.09 g, 1.27 mmol) en DCM (20 mL) fue enfriada a 0 °C. Se agregó TFA (4 mL) vía pipeta y la reacción fue monitoreada hasta que el análisis TLC reveló el consumo completo de 30 (~2 horas). Análisis TLC, 10% MeOFI/DCM, Rf (30) = 0.5; Rr(31) = 0.4. El solvente fue removido en un evaporador rotatorio y el residuo fue disuelto en EtOAc. La solución EtOAc fue lavada dos veces con NaHCO3 acuoso saturado y una vez en salmuera. Los lavados acuosos combinados fueron re-extractados con EtOAc y los extractos orgánicos fueron secados sobre Na2S0 anhidro, filtrados y concentrados para proporcionar 0.83 g (cant.) de 31 como un sólido amarillo que fue usado sin mayor purificación. ? NMR (CDC1 , 300 MHz) 68.09 (dd, .7 = 5.1 , 8.7 Hz, ÍH), 6.97 (m, 2H), 4.52 (m, ÍH), 4.50 (d, J = 8.7 Hz, ÍH), 4.1 1 (m, 1 H), 3.71 (br d, ,7 = 1 1.1 Hz, Í H), 3.51-3.32 (m, 2H), 2.74 (app t, .7 = 12.6 Hz, Í H), 2.30 (br s, 4H), 1.92 (m, Í H), 1.68 ( , 2H), 1.41 (m, 1 H), 1.03 (m, 6H) ppm. I 3C NMR (CDC13, 75 MHz) 6174.3, 171.4, 160.6 (d, JC- = 232.5 Hz), 136.8 (d, C-F = 7.5 Hz), 127.4 (d, Jc.r = .7 Hz), 125.0, 122.4 (d, Jc-r- = 7.5 Hz), 109.6, 108.7 (d, c-r = 22.5 Hz), 95.2 (d, Jc.f = 22.5 Hz), 58.0, 47.3, 41.9, 30.0, 28.5, 28.5, 24.1 , 19.9, 17.6 ppm.
Penúltimo compuesto intermedio (32): [00123] A solución conteniendo Boc-L-N(Me)Ala-OH (0.49 g, 2.45 mmol) y HATU (0.98 g, 2.56 mmol) en NMP anhidro (4 mL) fue enfriada a 0 °C. Después de 15 minutos, se agregó DIPEA (0.35 g. 0.47 mL, 2.69 mmol) vía jeringa. Después de 15 minutos, una solución conteniendo 31 (0.77 g, 1.17 mmol) en NMP (4 mL) fue agregada y se permitió calentar la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 horas, punto en el cual, el análisis TLC reveló el consumo completo de 31 [Análisis TLC, 1 :1 hexano/EtOAc, Ri (31) = 0.01 ; Rr(32) = 0.5]. La mezcla de reacción fue diluida con dietil éter y lavada una vez con HCl acuoso diluido, cinco veces con agua para remover el exceso de NMP, una vez con NaHCO3 acuoso saturado y salmuera, secada sobre Na2S0 anhidro, filtrada y concentrada. El producto crudo fue purificado por cromatografía flash en gel de sílice (1 : 1 hexano/EtOAc) para proporcionar 0.92 g (76%) de 32 como un sólido amarillo pálido. ? NMR (CDCI3, 300 MHz) 68.05 (m, ÍH), 7.65-6.90 (m, 2H), 4.53 (m, 3H), 4.13 (m, ÍH), 3.70-3.52 (m, 4H), 2.82 (m, 2H), 2.72 (app t, .7= 1 1.1 Hz, ÍH), 1.70 (m, 1 H), 1.64 (s, 3H), 1.53 (s, 9H), 1.45-1.25 (m, 2H), 1.34 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.05-0.88 (m, 6H) ppm. I 3C NMR (CDC13, 75 MHz) 6171.3, 170.4, 160.4 (d, c-i- = 232.5 Hz), 136.6 (d, Jc.v = 7.5 Hz), 127.2, 124.7, 122.1 , 109.2, 108.5 (d, JC-e = 22.5 Hz), 95.0 (d, JC-F = 22.5 Hz), 57.8, 55.5, 47.4, 41.7, 31.6, 29.9, 29.7, 28.4, 23.8, 19.3, 18.0 ppm.
N-{ l-[2-(3J0-Difluoro-14-{ l-[3-metil-2-(2-metilamino-piOpionilamino)-butiril]-piriOlidin-2-ilmetiU-6,7-dihidro-pirazinop,2-a;4,3-a'1diindol-13-ilmetil)-pipOlidina-l-carbonil]-2-metil-propi -2-metilamino-propionamida (33): [00124] Una solución conteniendo 32 (0.92 g, 0.89 mmol) en DCM (15 mL) fue enfriado a 0 °C. Se agregó TFA (3 mL) vía pipeta y la reacción fue monitoreada hasta que el análisis TLC reveló el consumo completo de 32 (~3 horas). Análisis TLC, 10% MeOFI/DCM, Rr(32) = 0.4; Rr(33) = 0.3. El solvente fue removido en un evaporador rotatorio y el residuo fue disuelto en EtOAc. La solución EtOAc fue lavada dos veces con NaHC03 acuoso saturado y una vez en salmuera. Los lavados acuosos combinados fueron re-extraídos con EtOAc y los extractos orgánicos fueron secados sobre Na2S0 anhidro, filtrados y concentrados para proporcionar 0.73 g de 33 crudo. El producto crudo fue purificado por RP-HPLC (Método: Solvente A: agua con 0.1% v/v HOAc, Solvente B: ACN con 0.1% v/v HOAc. Dynamax Microsorb C18 60Á 8 µ, 41.4 mm x 25 cm; Flujo: 40 mL/min; Detector: 272 nm). Las fracciones conteniendo producto fueron diluidas con NaHC03 acuoso saturado y extraídas con EtOAc. El extracto EtOAc fue lavado en salmuera, secado sobre a2S0 anhidro, filtrado y concentrado. El residuo fue disuelto en una cantidad mínima de ACN, diluido con agua hasta quedar nublado, congelado y liofilizado para proporcionar 33 como un sólido blanco floculento. ? NMR (DMSO, 300 MHz) 68.04-7.86 (m, 2H), 7.38 (app dd, .7 = 2.3, 10.5 Hz, 1FI), 6.90 (app dt, .7 = 2.3, 9.9 Hz, Í H), 4.68 (app d, J = 8.7 Hz, ÍH), 4.34-4.23 (m, 2H), 3.98 (d, J = 8.7 Hz, ÍH), 3.46 (m, 2H), 2.94 (app q, J = 6.4 Hz, ÍH), 2.70 (t, J = 12.8 Hz, ÍH), 2.12 (s, 3H), 1.94 (m, ÍH), 1.58 (m, 2H), 1.35 (m, ÍH), 1.16-1.07 (m, 2H), 1.03 (d, J= 7.0 Hz, 3H), 0.85 (m, 6H) ppm. I 3C NMR (CDC13, 75 MHz) 6175.0, 170.8, 160.6 (d, JC-r = 232.5 Hz), 136.8 (d, .7C-F = 7.5 Hz), 127.4 (d, .7C.|. = 3.7 Hz), 125.0, 122.3 (d, .7c-F = 7.5 Hz), 109.5, 108.7 (d, Jc-F = 22.5 Hz), 95.2 (d, Jc.v = 22.5 Hz), 60.4, 57.9, 55.3, 47.6, 42.0, 35.2, 31.7, 30.0, 28.6, 24.0, 19.7, 19.6, 18.2 ppm. Espectro de masas, m/z = [415.6] (M + 2)+/2. [00125[ Ejemplos: Ejemplo 4: [00126] En donde R7a y R7b son independientemente H, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo; o R8a y R7a y R8b y R7b pueden independientemente o juntos formar un anillo como ser un anillo de aziridina o azetidina; [00127] R8a y R8b son independientemente H, hidroxilo, alquilo, arilo, ariloalquilo, cicloalquilo, cicloalquiloalquilo, heteroarilo o heteroariloalquilo en donde cada alquilo, arilo, ariloalquilo, cicloalquilo, cicloalquiloalquilo, heteroarilo, y heteroariloalquilo es sustituido opcionalmente con halógeno, hidroxilo, mercapto, carboxilo, alquilo, alcoxi, amino y nitro; o R8a y R7a y R8b y R7b pueden independientemente o juntos formar un anillo como ser un anillo de aziridina o azetidina; |00128] R5a y R5b son independientemente Fl, alquilo, cicloalquilo, cicloalquiloalquilo, heteíOcicloalquilo, arilo, ariloalquilo, heteroarilo, heteroariloalquilo; o cada uno es sustituido opcionalmente con hidroxilo, mercapto, halógeno, amino, carboxilo, alquilo, haloalquilo, alcoxi o alquiltio; u opcionalmente R5a y R5b están conectados por un alquileno, alquenileno, alquinileno de 2 a 12 átomos de carbono o sustituidos opcionalmente por un alquileno, alquenileno, un puente alquinileno de 2 a 12 átomos de carbono donde uno o más átomos de carbono pueden ser reemplazados con N, O u S; 100129] R12a, R12b, R13a, R13b, R14a, y R14b son independientemente H, Cl, Br, F, alquilo, cicloalquilo, hidroxi, alcoxi, amino, alquiloamino, ciano o CO2H; y [00130] R3a y R3b son independientemente Fl, halógeno, alquilo, arilo, ariloalquilo, amino, ariloamino, ariloalquiloamino, hidroxi, alquiloxi, ariloxi, ariloalquilohidroxi, dialquiloamino, amido, sulfonamido o amidino. [00131 ] Más Ejemplos: Ejemplo 5 [00132] En donde R7a y R7b son independientemente Fl, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo; o R8a y R7a y R8b y R7b pueden independientemente o juntos formar un anillo como ser un anillo de aziridina o azetidina; [00133] R8a y R8b son independientemente Fl, hidroxilo, alquilo, arilo, ariloalquilo, cicloalquilo, cicloalquiloalquilo, heteroarilo o heteroariloalquilo en donde cada alquilo, arilo, ariloalquilo, cicloalquilo, cicloalquiloalquilo; heteroarilo, y heteroariloalquilo es sustituido opcionalmente con halógeno, hidroxilo, mercapto, carboxilo, alquilo, alcoxi, amino y nitro; o R8a y R7a y R8b y R7b pueden independientemente o juntos formar un anillo como ser un anillo de aziridina o azetidina; [00134] R5a y R5b son independientemente H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquiloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, ariloalquilo, heteroarilo, heteroariloalquilo; o cada uno es sustituido opcionalmente con hidroxilo, mercapto, halógeno, amino, carboxilo, alquilo, haloalquilo, alcoxi o alquiltio; u opcionalmente, R5a y R5b están conectados por un alquileno, alquenileno, alquinileno de 2 a 12 átomos de carbono o un alquileno sustituido opcionalmente, alquenileno, un puente alquinileno de 2 a 12 átomos de carbono donde uno o más átomos de carbono pueden ser reemplazados con N, O u S; [00135] R12a, R12b, R13a, R-l 3b, R14a, y R14b son independientemente H, Cl, Br, F, alquilo, cicloalquilo, hidroxi, alcoxi, amino, alquiloamino, ciano o C02H; y [00136] R3a y R3b son independientemente H, halógeno, alquilo, arilo, ariloalquilo, amino, ariloamino, ariloalquiloamino, hidroxi, alquiloxi, ariloxi, ariloalquilohidroxi, dialquiloamino, amido, sulfonamido o amidino.
Especies conteniendo Bis-(Boc-Alilglicina) (34) [00137] Una solución conteniendo Boc- -alil-Gly-OH (0.115 g, 0.53 mmol) y HATU (0.20 g, 0.53 mmol) en NMP anhidro (3 mL) fue enfriada a 0 °C. Después de 10 minutos, se agregó diisopropiletilamina (0J mL, 0.58 mmol) vía jeringa. Después de 5 minutos, una solución conteniendo 29 (0J 1 g, 0.23 mmol) en NMP (3 mL) fue agregada y se permitió calentar la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 16 horas, punto en el cual, el análisis TLC reveló el consumo completo of 29 [Análisis TLC, 5% MeOH/DCM, Rr (29) = 0.4]. La mezcla de reacción fue diluida con dietil éter y lavada una vez con NaHCO3 acuoso saturado, una vez con FIC1 acuoso diluido y dos veces en salmuera, secada sobre Na S0 anhidro, filtrada y concentrada. El producto crudo fue purificado por RP-HPLC (Dynamax Microsorb C18 60Á 8 µ, 41.4 mm x 250 mm; Flujo 40 mL/min; Detector: 254 nm, 20-100% gradiente de ACN/agua con 0.1 % AcOFI durante 30 minutos). Las fracciones conteniendo producto fueron diluidas con EtOAc, lavadas con NaFIC03 acuoso saturado, secadas sobre Na2S0 anhidro, filtradas y concentradas para proporcionar 0.067 g (73%) de 34 como un sólido amarillo claro. ? NMR (CDC13, 300 MHz) 58.06 (dd, ./ = 5.4, 8.7 Hz, ÍH), 7.02-6.92 (m, 2H), 5.88-5.79 (m, Í H), 5.42 (d, ./ = 8.4 Hz, ÍH), 5.19-5.1 1 (m, 2H), 4.49 (dd, ./ = 6.9, 15.9 Hz, 2H), 4.16-4.08 (m, ÍH), 3.65-3.41 (m, 3H), 2.75 (app t, J = 12.9 FIz, ÍH), 2.54-2.35 (m, 2H), 1.75-1.68 ( , 3H), 1.46-1 .43 (m, 9FI), 1 .21 -1.19 (m, 1H) ppm. Espectro de masas, m/z = 877.7 (M + Na)+.
Esquema XV Producto de Metátesis de Cierre de Anillos (RCM) (35): [00138] A una solución de 34 (0.067 g, 0.08 mmol) en DCM anhidro (30 mL) se le agregó el catalista de primera generación Grubbs (9.2 mg, 0.01 mmol, 12 % mol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue calentada bajo reflujo durante 6 horas, punto en el cual, el análisis TLC reveló, en su mayoría, material de arranque. Entonces, se agregó catalista Grubbs adicional (7 mg, 0.009 mmol, 1 1 % mol) a la mezcla de reacción. Después de 2 días, el solvente fue evaporado y el residuo crudo fue purificado por NP-HPLC (Si02, 20% hexano/EtOAc al 100% EtOAc durante 20 minutos) para proporcionar las olefinas deseadas 35 (isómeros de olefina: 15 mg y 24 mg) como una mezcla separable de isómeros (geometría olefínica no asignada) como sólidos amarillos claros. [Análisis TLC, 1 : 1 hexano/EtOAc, R| (34) = 0.7; Rr(35) = 0.6]. 35 Isómero A: 1H NMR (CDC13, 300 MHz) 57.80 (app t, ./ = 9.0 Hz, Í H). 7.00 (dd, J = 1 .5, 1 1 .07 Hz, ÍH), 6.92 (ddd, J = 2.1 , 9.3, 1 1.2 Hz, ÍH), 5.62 (app d, ./ = 7.8 Hz, 1 H), 5.56 (br s, Í H), 4.79 (m, 1 H), 4.56-4.47 (m, 2FI), 4.12 (app ?, J = 6.9 Hz, Í H), 3.85 (dd, ./ = 3.6, 13.5 Hz, Í H), 3.52-3.49 (m, 1FI), 3.41 (m, Í H), 2.73 (m, ÍH), 2.45-2.40 (m. 2H), 1.70-1.64 (m, 4H), 1 .44 (s, 9H), 1.07-1.05 (m, ÍH) ppm. Espectro de masas, m/z = 849.7 (M+Na)+. 35 Isómero B: ? NMR (CDC13, 300 MHz) 57.85 (br s, ÍH), 7.0 (dd, J = 1.5, 9.3 Hz, ÍH), 6.92 (ddd, = 2.4, 9.3, 1 1 .1 Hz, ÍH), 5.66 (br s, Í H), 5.56 (app d, ./ = 7.5 Hz, 1 H), 4.80 (br s, ÍH), 4.62-4.51 (m, 2H), 4.17-4.09 (m, 1 H), 3.75-3.52 (m, 3H), 2.69-2.60 (m, 2H), 2.47 (app d, ./ = 15.3 Hz, Í H), 1 .69 (m, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.18 (m, 1 H) ppm. Espectro de masas, m/z = 849.7 (M + Na)+.
Esquema XVI Producto con enlace Alquilo (36): |00139] A una solución de olefina 35 Isómero A (15 mg, 0.02 mmol) en EtOAc (5 mL) se le agregó 5% Pd/C (25 mg). La mezcla de reacción fue sacudida bajo una atmósfera de H2 usando un aparato Parr (-45-50 PSI). Después de 2.5 horas, el análisis TLC reveló material de arranque no reaccionado. Entonces, se agregó 5% Pd/C (20 mg) adicional y la mezcla fue nuevamente sujeta a hidrogenación usando el aparato Parr. Después de 1.5 horas, la mezcla fue filtrada a través de Celita® y los sólidos fueron enjuagados con ElOAc. El material filtrado fue concentrado in vacuo para darle al 36 una apariencia sólida de color amarillo claro. |00140] El 35 Isómero B (24 mg, 0.03 mmol) fue sujeto a las mismas condiciones de reacción y procedimientos de trabajo descritos para el Isómero A. El producto (36) fue combinado con aquel de la hidrogenación del Isómero A. El compuesto 36 fue aislado como un sólido amarillo claro (35 mg, 85%). [Análisis TLC, 1 :1 hexano/EtOAc, R? (36) = 0.3]. 'Fl NMR (CDC13, 300 MHz) 57.85 (dd, ./ = 5.4, 8.1 Hz, Í H), 7.00 (dd, J = 1.8, 9.9 Hz, 1 H), 6.92 (ddd, ,/ = 2.4, 9.2, 1 1.1 , Í H), 5.70 (d, J = 7.8 Hz, Í H), 4.79-4.78 (m, ÍH), 4.57-4.51 (m, 2H), 4.13-4.09 (m, ÍH), 3.75 (dd, J = 3.6, 12.9 Hz, Í H), 3.53-3.41 (m, 2H), 2.49 (app l, J = 12.3 Hz, ÍH), 1.68-1.62 (m, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.08-1.02 (m, ÍH), 0.93-0.89 (m, Í H) ppm. Espectro de masas, m/z = 851.1 (M + Na)+.
Diamina Libre con enlace Alquilo (37): [00141] Una solución conteniendo 36 (0.035 g, 0.04 mmol) en DCM (10 mL) fue enfriada a 0 °C. Se le agregó TFA (1 L) vía pipeta y se permitió calentar la reacción a temperatura ambiente y monitoreada hasta que el Análisis TLC reveló el consumo completo de 36 (~1 hora). El solvente fue removido en un evaporador rotatorio y el residuo fue disuelto en EtOAc. La solución EtOAc fue lavada dos veces con NaHC03 acuoso saturado y una vez en salmuera. Los lavados acuosos combinados fueron re-extraídos con EtOAc y los extractos orgánicos fueron secados sobre Na2S0 anhidro, filtrados y concentrados para proporcionar 0.025 g (cant.) de 37 como un sólido amarillo que fue usado sin mayor purificación. H NMR (CDC13, 300 MHz) 57.92-7.87 (m, 1 H), 7.00 (dd, J = 2.1 , 9.9 Hz, 1 H), 6.91 (ddd, ./ = 2.4, 9.3, 1 1.1 Hz, ÍH), 4.81 (m, Í H), 4.52 (d, ./ = 8.1 Hz, Í H), 4.13-4.09 (m, Í H), 3.79-3.76 (m, 2H), 3.42-3.39 (m, 2H), 2.50 (app t, J = 12.9 Hz, Í H), 1.89 (m, 4H), 1.65-1.61 (m, 3H), 1.33-1.24 (m, 4H), 1.09-1.03 (m, ÍH), 0.94-0.82 (m, Í H) ppm. Espectro de masas, m/z = 315.3 (M + H)+/2; m/z = 629.5 (M + H)+.
Esquema XVIII Macrociclo conteniendo Bis-[Boc-N(Me)-Alanina] (38): [00142] Una solución conteniendo BocJV-metil-L-Ala-OH (0.022 g, 0.1 1 mmol) y HATU (0.03 g, 0.09 mmol) en NMP anhidro (4 mL) fue enfriada a 0 °C. Después de 10 minutos, se agregó diisopropiletilamina (0.05 mL, 0.29 mmol) vía jeringa. Después de 5 minutos, una solución conteniendo 37 (0.025 g, 0.04 mmol) en NMP (3 mL) fue agregada y se permitió calentar la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 24 horas, punto en el cual, el análisis TLC reveló el consumo completo de 37 [Análisis TLC, 5% MeOH/DCM, R| (38) = 0.3]. La mezcla de reacción fue diluida con dietil éter y lavada una vez con NaHCO3 acuoso saturado, una vez con HCl acuoso diluido, y dos veces en salmuera, secada sobre Na2S0 anhidro, filtrada y concentrada para proporcionar 38 como un aceite amarillo (35 mg) que fue usado sin mayor purificación. Esquema XIX Mimético del Smac Macrocíclico (39): [00143] Una solución conteniendo 38 (0.035 g, 0.04 mmol) en DCM (10 mL) fue enfriada a 0 °C. Se le agregó TFA (1 mL) vía pipeta y se permitió calentar la reacción hasta temperatura ambiente y monitoreada hasta que el análisis TLC reveló el consumo completo de 38 (~2 horas). El solvente fue removido en un evaporador rotatorio y el residuo fue disuelto en EtOAc. La solución EtOAc fue lavada dos veces con NaFIC?3 acuoso saturado y una vez en salmuera. Los lavados acuosos combinados fueron re-extraídos con EtOAc y los extractos orgánicos fueron secados sobre Na2S0 anhidro, filtrados y concentrados para proporcionar 39 como un sólido amarillo. El producto crudo fue purificado por RP-FIPLC (Dynamax Microsorb C18 60Á 8 µ, 41.4 mm x 250 mm; Flujo 40 mL/min; Detector: 254 nm, 20-100% gradiente de ACN/agua con 0.1 % AcOH durante 30 minutos). Las fracciones conteniendo producto fueron diluidas con EtOAc y lavadas con NaHC03 acuoso saturado, secadas sobre Na2S0 anhidro, filtradas y concentradas. El material fue disuelto en una cantidad mínima de ACN, diluido con agua, congelado y liofilizado para proporcionar 39 en forma de un sólido blanco floculento (0.002 g). ? NMR (CDC13, 300 MHz) 58.16 (app d, J = 8.1 Hz, 1 Fl), 7.90-7.86 (m, ÍH), 7.00 (app d, J = 8.7 Hz, Í H), 6.93 (ddd, J = 3.0, 7.5, 9.0 Hz, H), 4.80 (m, 2H), 4.52 (d, J = 8.4 Hz, Í H), 4.1 1 (d, J = 8.4 Hz, Í H), 3.79 (dd, J = 3.9, 12.9 Hz, ÍH), 3.51 (m, ÍH), 3.44 ( , Í H), 3.1 1 -3.09 (m, Í H), 2.46 (s, 3H), 1.35-1.25 ( , 8H), 1.06 (m, Í H), 0.89-0.85 (m, Í H) ppm. Espectro de masas, m/z = 400.5 (M)+/2; m/z = 799.7 (M)+; m/z = 821.7 (M + Na+. [00144] Ejemplos: Ejemplo 6 [00145] En donde R7a y R7b son independientemente H, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo; o R8a y R7a y R8b y R7b pueden independientemente o juntos formar un anillo como ser un anillo de aziridina o azetidina; [00146] R8a y R8b son independientemente Fl, hidroxilo, alquilo, arilo, ariloalquilo, cicloalquilo, cicloalquiloalquilo, heteroarilo o heteroariloalquilo en donde cada alquilo, arilo, ariloalquilo, cicloalquilo, cicloalquiloalquilo, heteroarilo y heteroariloalquilo es sustituido opcionalmente con halógeno, hidroxilo, mercapto, carboxilo, alquilo, alcoxi, amino y nitro; o R8a y R7a y R8b y R7b pueden independientemente o juntos formar un anillo como ser un anillo de aziridina o azetidina; [00147] Z es un enlace; un alquileno, alquenileno, un grupo alquinileno de 1 a 6 átomos; o, un alquileno opcionalmente sustituido, alquenileno o grupo alquinileno de 1 a 6 átomos de carbono; un grupo sulfuro (-S-), sulfóxido (-SO-), sulfona (-SO2-) o disulfuro (-SS- ); un arilo, ariloalquileno, heteroarilo, heteroariloalquileno o un arilo opcionalmente sustituido, ariloalquileno, heteroarilo, un grupo heteroariloalquileno; un amino o un grupo amino sustituido; un átomo de oxígeno; [00148] m y n son independientemente 0, 1 , 2, o 3; [00149] R12a, R12b, R13a, R13b, R14a, y R14b son independientemente H, Cl, Br, F, alquilo, cicloalquilo, hidroxilo, alcoxi, amino, alquiloamino, ciano o CO2H; y [00150] R3a y R3b son independientemente H, halógeno, alquilo, arilo, ariloalquilo, amino, ariloamino, ariloalquiloamino, hidroxi, alquiloxi, ariloxi, ariloalquilohidroxi, dialquiloamino, amido, sulfonamido o amidino. [00151] Más Ejemplos: Ejemplo 7 [00152] En donde R7a y R7b son independientemente H, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo; o R8a y R7a y R8b y R7b pueden independientemente o juntos formar un anillo como ser un anillo de aziridina o azetidina; [00153] R8a y R8b son independientemente H, hidroxilo, alquilo, arilo, ariloalquilo, cicloalquilo, cicloalquiloalquilo, heteroarilo o heteroariloalquilo en donde cada alquilo, arilo, ariloalquilo, cicloalquilo, cicloalquiloalquilo, heteroarilo y heteroariloalquilo es sustituido opcionalmente con halógeno, hidroxilo, mercapto, carboxilo, alquilo, alcoxi, amino y nitro; o R8a y R7a y R8b y R7b pueden independientemente o juntos formar un anillo como ser un anillo de aziridina o azetidina; [00154] R5a y R5b son independientemente H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquiloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, ariloalquilo, heteroarilo, heteroariloalquilo; o cada uno sustituido opcionalmente con hidroxilo, mercapto, halógeno, amino, carboxilo, alquilo, haloalquilo, alcoxi o alquiltio; u, opcional mente, R5a y R5b estén conectados por un alquileno, alquenileno, un alquinileno de 2 a 12 átomos de carbono o un alquileno sustituido opcionalmente, alquenileno, un puente alquinileno de 2 a 12 átomos de carbono donde uno o más átomos de carbono pueden ser reemplazados con N, O u S; [00155] R12a, R12b, R13a, R13b, R14a, y R14b son independientemente H, Cl, Br, F, alquilo, cicloalquilo, hidroxi, alcoxi, amino, alquiloamino, ciano o CO2H; y [00156] R3a y R3b son independientemente H, halógeno, alquilo, arilo, ariloalquilo, amino, ariloamino, ariloalquiloamino, hidroxi, alquiloxi, ariloxi, ariloalquilohidroxi, dialquiloamino, amido, sulfonamido o amidino.
Esquema XX Preparación de 2-Amino-/V-ll-(2-{ l-[6-(3-{ l-[2-(2-amino-piOpionilamino)-3-metil-butiril1-piriOlidin-2-ilmetil}-indol-l -il)-hexa-2,4-diinil1-l H-indol-3-ilmetil}-pinOlidina-l -carbonil)-2-metil-propilj-propionamida (43): A. dS-(2-Metil-1S-r2S-d-piOp-2-inil-lH-indol-3-ilmetil)-pinOlidina-l-carbonil1-propilcarbamoilj-etil)- ácido carbámico /e/V-butil éster (41): [00157] A una solución de 40 (0.150 g, 0.319 mmol) en THF (2 mL) se le agregó bromuro de propargil [0.06 mL, 0.410 mmol, (80% en peso/tolueno)] seguido de NaH [0.015 g, 0.410 mmol, (60% dispersión en aceite mineral)]. La mezcla de reacción fue revuelta durante la noche a temperatura ambiente. Se agregó agua (2 mL) a la mezcla de reacción y el producto fue extraído con acetato de etilo (3 x 30 mL). Los extractos del acetato de etilo fueron lavados con agua, salmuera y secados sobre Na2S0 anhidro, filtrados y concentrados.
El producto crudo fue purificado por HPLC. ? NMR (CDC13, 300 MHz) : 58.0 (s, 1 H), 7.9 (d, ./ = 9.9 Hz, Í H), 7.38 (d, J = 9.9 Hz, 1 H), 7.3-7.1 (m, 3FI), 6.8 (m, ÍH), 4.8 (s, 2H), 4.62 (m 1 H), 4.5-4.4 (m ÍH), 4.4-4.0 (m, 2H), 3.7-3.5 (m, 2H), 3.4 (m, ÍH), 2.5 (m, Í H), 2.4 (s, Í H), 2.2-1.8 ( , 4H), 1.48 (s, 9H), 1.35 (d, J = 9.9 Hz, 3H), 1.05 (d, J = 5.5 FIz, 3FI), 0.95 (d, J = 5.5 Hz, 3H) ppm.
B. [ l -[l-(2-{ l -[6-(3-{ l -[2-(2-/gr/-Butoxica?boniloamino-piOpionilamino)-3-metil-butiril1-pirrolidin-2-ilmetil}-indol-l-il)-hexa-2,4-diinil1-lH-indol-3-ilmetil}-piriOlidina-l-carbonil)-2-metil-propilcarbamoilj-etilj- ácido carbámico /er/-butil éster (42): [00158] A una solución de 41 (0.040 g, 0.077 mmol) en acetonitrilo (2 mL) se le agregó acetato de cobre (II) (0.070 g, 0.385 mmol) y la mezcla de reacción fue inmersa en un baño de aceite pre-calentado (-100 °C) y reflujada durante 5 minutos. Luego, se agregó agua a la mezcla de reacción (2 mL) y el producto fue extraído con EtOAc (3x30 mL). Los extractos orgánicos fueron lavados con NH OFI acuoso (5 mL), agua, salmuera y secados sobre Na2S0 anhidro, filtrados y concentrados para proporcionar el producto crudo. ? NMR (CDCI3, 300 MHz) : 58.0 (s, 2H), 7.9 (d, ./ = 9.9 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 9.9 FIz, 2H), 7.3-7J (m, 6H), 6.8 (m, 2H), 4.8 (s, 4H), 4.62 (m 2H), 4.5-4.4 (m 2H), 4.4-4.0 (m, 4H), 3.7-3.5 (m, 4FI), 3.4 (m, 2H), 2.5 (m, 2H), 2.2-1.8 (m, 8H), 1 .48 (s, 18H), 1.35 (d, J = 9.9 H, 6H), 1.05 (d, .7 = 5.5 Hz, 6H), 0.95 (d, ./ = 5.5 Hz, 6H) ppm. C. 2-Amino-N-[l-(2- [ l-[6-(3-{ l -[2-(2-amino-piOpionilan?ino)-3-metil-butiril]-pirrolidin-2-ilmetil}-indol-l-il)-hexa-2,4-diinil1-lH-indol-3-ilmetil|-piriOlidina-l -carbonil)-2-metil-propill-propionamida (43): [00159] A una solución de 42 (0.030 g, 0.029 mmol) en DCM (5 mL) se le agregó TFA (1 mL) y la mezcla de reacción fue revuelta a temperatura ambiente durante 30 minutos.
Luego, se agregó NaHCÜ3 acuoso (3 mL) a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción fue concentrada, diluida con agua y el producto fue extraído con DCM (3 x 30 mL). Los extractos orgánicos fueron lavados con agua, salmuera y secados sobre Na2SO anhidro. El solvente fue removido en un evaporador rotatorio y el producto fue purificado por HPLC en fase reversa.
? NMR (DMSO, 300 MHz) 58.0 (s, 2H), 7.9 (d, ./ = 9.9 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 7.3-7J (m, 6H), 6.8 (m, 2H), 4.8 (s, 4FI), 4.62 (m 2H), 4.5-4.4 (m 2H), 4.4-4.0 (m, 4H), 3.7-3.5 (m, 4H), 3.4 (m, 2H), 2.5 ( , 2H), 2.2-1 .8 ( m, 8H), 1.35 (d, ,/ = 9.9 Hz, 6H), 1.05 (d, ./ = 5.5 Hz, 6H), 0.95 (d, ./= 5.5 FIz, 6H) ppm. [00160] Ejemplos: Ejemplo 8 [00161] En donde R7a y R7b son independientemente H, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo; o R8a y R7a y R8b y R7b pueden independientemente o juntos formar un anillo como ser un anillo de aziridina o azetidina; [00162] R8a y R8b son independientemente H, hidroxilo, alquilo, arilo, ariloalquilo, cicloalquilo, cicloalquiloalquilo, heteroarilo o heteroariloalquilo en donde cada alquilo, arilo, ariloalquilo, cicloalquilo, cicloalquiloalquilo, heteroarilo, y heteroariloalquilo es sustituido opcionalmente con halógeno, hidroxilo, mercapto, carboxilo, alquilo, alcoxi, amino y nitro; o R8a y R7a y R8b y R7b pueden independientemente o juntos formar un anillo como ser un anillo de aziridina o azetidina; (00163] R5a y R5b son independientemente H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquiloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, ariloalquilo, heteroarilo, heteroariloalquilo; o cada uno sustituido opcionalmente con hidroxilo, mercapto, halógeno, amino, carboxilo, alquilo, haloalquilo, alcoxi o alquiltio; u, opcionalmente, R5a y R5b están conectados por un alquileno, alquenileno, un alquinileno de 2 a 12 átomos de carbono o alquileno sustituido opcionalmente, alquenileno, un puente alquinileno de 2 a 12 átomos de carbono donde uno o más átomos de carbono pueden ser reemplazados con N, O u S; [00164] R12a, R12b, R13a, R13b, R14a, y R14b son independientemente H, Cl, Br. F, alquilo, cicloalquilo, hidroxi, alcoxi, amino, alquiloamino, ciano o CO2H; [00165] R3a y R3b son independientemente H, halógeno, alquilo, arilo, ariloalquilo, amino, ariloamino, ariloalquiloamino, hidroxi, alquiloxi, ariloxi, ariloalquilohidroxi, dialquiloamino, amido, sulfonamido o amidino; y [00166] Wa y Wb son independientemente H, Cl, Br, F, alquilo, CN o C0 H.
Preparación de ?U 1 -Ciclohexil-2-r2-d -(2-f2-(3-í 1 -[2-ciclohexil-2-(2-metilamino-propionilamino)-acetilol-pirrolidin-2-ilmetil|-indol-l-il)-etoxi1-etiU-lFI-indol-3-ilmetil)-pinOlidin-l-il]-2-oxo-etiU-2-metilamino-piOpionamida (51): Compuesto (46): [00167] A 0 °C, se agregó NaH (60%, 0.025 g, 0.62 mmol) a una solución de indol 45 (0J 7 g, 0.56 mmol) en DMF anhidro (5 mL). Después de 1 hora, se agregaron bromoetil éter (0J 6 g, 0.68 mmol) y p-Bu NCl (0.021 g, 0.05 mmol) en rápida sucesión. Se permitió que la mezcla de reacción se caliente lentamente a temperatura ambiente y se continuó revolviendo durante 16h. La reacción fue templada mediante la adición de NH C1 acuoso saturado y el producto fue extraído con dietil éter. Los extractos de éter combinados fueron lavados repetidamente con agua para remover el exceso de DMF, luego en salmuera y secados sobre Na2S0 anhidro, filtrados y concentrados. El producto crudo fue combinado con material formado bajo condiciones de reacción similares (0.11 g 45, 0.36 mmol) y purificado por HPLC de fase normal (10-100% EtOAc/hexano) para proporcionar 0J 8 g dc 46 como un aceite incoloro y 0.18 g del indol mono-alquilado. ? NMR (CDC13, 300 MHz) 57.75-7.66 (m, 2H), 7.25-7.07 (m, 6H). 6.85-6.80 (m, 2H), 4J 3 (m, 8H), 3.62 (br s, 4H), 3.40-3J 5 (m, 4H), 2.63 (m, 2H), 2.04 (br s, 4H), 1.53 (s, 18H) ppm. Compuesto (47): [00168] Una solución conteniendo 46 (0J 8 g, 0.27 mmol) en DCM (8 mL) fue enfriada a 0 °C. Se le agregó ácido trifluoroacético (2 mL) y la mezcla de reacción se mantuvo a 0 °C durante 1 hora. La reacción fue templada a través de la adición cuidadosa de NaHC? acuoso saturado y el producto fue extraído con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados fueron lavados con NaHCÜ3 acuoso, salmuera, secados sobre Na2SO anhidro, filtrados y concentrados para proporcionar 0.075 g de 47 como un aceite de color amarillo pálido. El producto crudo fue usado directamente en la siguiente reacción. H NMR (CDCI3, 300 MHz) 58.49 (br s, 2H), 7.57 (app. d, J = 8.2, Hz, 2H), 7.26-7.052 (m, 6FI), 6.82 (s, 2H), 4.1 1 (m, 8H), 3.57 (m, 4H), 3.29-2.96 (m, 6H), 1.95-1.58 (m, 8H) ppm. [2-(2-{ l-[2-(2-{3-[l-(2-/gr -Butoxicarboniloamino-2-ciclohexil-acetilo)-pii??lidin-2-ilmetill-indol- l -il}-etoxi)-etil1-l H-indol-3-ilmetil}-pinOlidin-l-il)-l-ciclohexiI-2-oxo-etil1-ácido carbámico fer/-butil éster (48): [00169] A una solución conteniendo /V-Boc-ciclohexilglicina (0.09 g, 0.34 mmol) en NMP anhidro (2 mL) se le agregó HATU (0J 5 g, 0.38 mmol) y N-metilmorfolino (0.042 g, 0.42 mmol). Después de 15 minutos, se agregó 47 (0.075 g, 0J6 mmol) en NMP anhidro (2 mL) y la mezcla de reacción fue revuelta durante 16 horas. La mezcla de reacción fue diluida con agua y el product fue extraído con dietil éter. Los extractos de éter combinados fueron lavados repetidamente con agua para remover el exceso dé NMP, en salmuera, secados sobre Na2S0 anhidro, filtrados y concentrados. El producto crudo fue purificado por FIPLC de fase normal (50-100% EtOAc/hexano) para proporcionar 0.085 mg de 48 como un aceite incoloro. ? NMR (CDC13, 300 MHz) 57.87 (d, ./ = 7.62 Hz, 2H), 7.27-7J 0 (m, 6H), 6.84 (s, 2FI), 5.36 (d, J = 9.37 Hz, 2H), 4.45 (m, 2H), 4.30 (app. t, ./ = 6.4 Hz, 2H), 4J 8-4J2 (m, 6H), 3.70-3.58 (m, 6H), 3.35 (dd, J = 14.0, 2.9 Hz, 2H), 2.41 (dt, ./ = 1 1.1 , 2.3 Hz, 2H), 2.04-1.57 (m, 20H), 1.44 (s, 18H), 1.37-1.07 (m, 10H) ppm. 2-Amino-l -(2-{ l -[2-(2-{3-[l-(2-amino-2-ciclohexil-acetilo)-pinOlidin-2-ilmetip-indol-l -il }-etoxi)-etil1-lH-indol-3-ilmetil}-pirrolidin-l -il)-2-ciclohexil-etanona (49): [00170] Una solución conteniendo 48 (0.085 g, 0.08 mmol) en DCM (8 mL) fue enfriada a 0 °C. Se le agregó ácido trifluoroacético (2 mL) y la mezcla de reacción fue mantenida 0 °C durante 30 minutos. Una porción adicional de TFA (1 mL) fue agregada y la mezcla de reacción fue revuelta durante 1 hora a 0 °C. La reacción fue templada a través de la adición cuidadosa de NaHC?3 acuoso saturado y el producto fue extraído con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados fueron lavados con NaHC03 acuoso, en salmuera, secados sobre Na2SO-t anhidro, filtrados y concentrados para proporcionar 0.068 g de 49 como un aceite de color amarillo pálido. El producto crudo fue usado directamente en la siguiente reacción. ? NMR (CDC13, 300 MHz) 57.90 (d, ./ = 7.6 Hz, 2H), 7.31-7J 2 (m, 6FI), 6.84 (app t, J = 14 Hz, 2H), 4.47 (m, rotómero menor), 4.15 (m, 4H), 3.66-3.36 (m, 8H), 2.80 (m, 2H), 2.42 (m, 2H), 2 04-0.83 ( , 30H) ppm.
Amida (50): [00171] A una solución conteniendo /V-Boc-N-metilalanina (0.041 g, 0.19 mmol) en NMP anhidro (2 mL) se le agregó HATU (0.083 g, 0.21 mmol) y N-metil morfolino (0.024 g, 0.23 mmol). Después de 15 minutos, 49 (0.068 g, 0.09 mmol) en ?MP anhidro (2 mL) le fueron agregados y la mezcla de reacción fue revuelta durante 16 horas. La mezcla de reacción fue diluida con agua y el producto fue extraído con dietil éter. Los extractos de éter combinados fueron lavados repetidamente con agua para remover el exceso de NMP, en salmuera, secados sobre Na2S0 anhidro, filtrados y concentrados. El producto crudo fue combinado con material formado bajo condiciones de reacción similares (0.05 g 49, 0.06 mmol) y purificado por HPLC de fase normal (10-100% EtOAc/hexano) para proporcionar 32 mg de 50 como un aceite incoloro. ? NMR (CDC13, 300 MHz) 57.86 (d, ./ = 7.6 Hz, 2H), 7.27-7.08 (m, 6H), 6.84 (s, 2H), 4.70 (m, 2H), 4.58 (app. t, J - 7.6 Hz, 2H), 4J9 (m, 2FI), 4.15-4.04 (m, 6H), 3.76-3.60 (m, 6FI), 3.37 (m, 2FI), 2.83 (s, 6H), 2.42 (m, 2H), 1.98-1 .55 (m, 20H), 1.51 (s, 18H), 1.33 (d, ./= 7.0 FIz, 6H), 1.30-0.98 (m, 10H) ppm. N-{ l-Ciclohexil-2-[2-(l -{2-[2-(3-{ l -[2-ciclohexil-2-(2-metilamino-propionilamino)-acetilo1-pirrolidin-2-ilmetil}-indol-l -il)-etoxi1-etil|-lH-indol-3-ilmetil)-pirrolidin-l -il1-2-oxo-etill-2-metilamino-propionamida (51): [00172] Una solución conteniendo 50 (0.0.062 g, 0.055 mmol) en DCM (8 mL) fue enfriada a 0 °C. Se le agregó ácido trifluoroacético (2 mL) y la mezcla de reacción fue conservada a 0 °C durante 1 hora. La reacción fue templada con la adición cuidadosa de ?aHCÜ3 acuoso saturado y el producto fue extraído con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados fueron lavados con ?aHCÜ3 acuoso, en salmuera, secados sobre ?a2SO4 anhidro, filtrados y concentrados. El producto crudo fue purificado por HPLC de fase reversa (10- 100% AC?/agua con 0.1% HOAc) para proporcionar 0.047 g de 51 -2HOAc como un sólido de color blanco luego de su liofilización. ? ?MR (DMSO, .300 MHz) 57.91 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.05 (m, 2H), 6.99-6.92 (m, 4H), 4.39 (app. t, J = 6.6 Hz, 2H), 4J 5 (m, 6H), 3.57 (m, 4FI), 3.52-3.23 (m, 4H), 3.06-2.91 (m, 4H), 2.46 (s, 6H), 2.31 (m, 2H), 2J 5 (s, 12H), 1 .91 -1.65 (m, 12H), 1.55-1.49 (m, 8H), 1.07 (d, ./ = 7.0 Hz, 6H), 1.16-0.93 (m, 1 OH) ppm. [00173] Ejemplos: Eiemplo 9 [00174] En donde R7a y R7b son independientemente H, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo; o R8a y R7a y R8b y R7b pueden independientemente o juntos formar un anillo como ser un anillo de aziridina o azetidina; [00175] R8a y R8b son independientemente H, hidroxilo, alquilo, arilo, ariloalquilo, cicloalquilo, cicloalquiloalquilo, heteroarilo o heteroariloalquilo en donde cada alquilo, arilo, ariloalquilo, cicloalquilo, cicloalquiloalquilo, heteroarilo, y heteroariloalquilo es sustituido opcionalmente con halógeno, hidroxilo, mercapto, carboxilo, alquilo, alcoxi, amino y nitro; o R8a y R7a y R8b y R7b pueden independientemente o juntos formar un anillo como ser un anillo de aziridina o azetidina; [00176] R5a y R5b son independientemente H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquiloalquilo, hetcrocicloalquilo, arilo, ariloalquilo, heteroarilo, heteroariloalquilo; o cada uno es sustituido opcionalmente con hidroxilo, mercapto, halógeno, amino, carboxilo, alquilo, haloalquilo, alcoxi o alquiltio; u, opcionalmente, R5a y R5b están conectados por un alquileno, alquenileno, un alquinileno de 2 a 12 átomos de carbono o un alquileno sustituido opcionalmente, alquenileno, un puente alquinileno de 2 a 12 átomos de carbono donde uno o más átomos de carbono pueden ser reemplazados con N, O u S; [00177] R12a, R12b, R13a, R13b, R14a, y R14b son independientemente H, Cl, Br, F, alquilo, cicloalquilo, hidroxi, alcoxi, amino, alquiloamino, ciano o CO2H; |00178] R3a y R3b son independientemente F?, halógeno, alquilo, arilo, ariloalquilo, amino, ariloamino, ariloalquiloamino, hidroxi, alquiloxi, ariloxi, ariloalquilohidroxi, dialquiloamino, amido, sulfonamido o amidino; y [00179] Wa y Wb son independientemente H, Cl, Br, F, alquilo, CN, C02H.
Otros ejemplos: Eiemplo 10 [00180] En donde R7a y R7b son independientemente H, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo; o R8a y R7a y R8b y R7b pueden independientemente o juntos formar un anillo como ser un anillo de aziridina o azetidina; |00181 ] R8a y R8b son independientemente H, hidroxilo, alquilo, arilo, ariloalquilo, cicloalquilo, cicloalquiloalquilo, heteroarilo o heteroariloalquilo en donde cada alquilo, arilo, ariloalquilo, cicloalquilo, cicloalquiloalquilo, heteroarilo, y heteroariloalquilo cs sustituido opcionalmente con halógeno, hidroxilo, mercapto, carboxilo, alquilo, alcoxi, amino y nitro; o R8a y R7a y R8b y R7b pueden independientemente o juntos formar un anillo como ser un anillo de aziridina o azetidina; [00182] R5a y R5b son independientemente Fl, alquilo, cicloalquilo, cicloalquiloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, ariloalquilo, heteroarilo, heteroariloalquilo; o cada uno es sustituido opcionalmente con hidroxilo, mercapto, halógeno, amino, carboxilo, alquilo, haloalquilo, alcoxi o alquiltio; u, opcionalmente, R5a y R5b están conectados por un alquileno, alquenileno, un alquinileno de 2 a 12 átomos de carbono o un alquileno sustituido opcionalmente, alquenileno, un puente alquinileno de 2 a 12 átomos de carbono donde uno o más átomos de carbono puede ser reemplazado con N, O u S; J00183] R12a, R12b, R13a, R13b, R14a, y R14b son independientemente H, Cl, Br, F, alquilo, cicloalquilo, hidroxi, alcoxi, amino, alquiloamino, ciano o CO2H; [00184] R3a y R3b son independientemente H, halógeno, alquilo, arilo, ariloalquilo, amino, ariloamino, ariloalquiloamino, hidroxi, alquiloxi, ariloxi, ariloalquilohidroxi, dialquiloamino, amido, sulfonamido o amidino; [00185] Wa y Wb son independientemente H, Cl, Br, F, alquilo, CN, C02H; y [00186] Ri l a y Rl l b juntos forman un alquileno, alquenileno, alquinileno, o una cadena alquiloxialquileno de 2 a 12 átomos de carbono o un alquileno sustituido opcionalmente, alquenileno, alquinileno o una cadena alquiloxialquilena de 2 a 12 átomos de carbono donde uno o más átomos de carbono puede ser reemplazado con N, O u S. [00187] Más Ejemplos: Eiemplo 1 1 [00188] En donde R7a y R7b son independientemente H, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo; o R8a y R7a y R8b y R7b pueden independientemente o juntos formar un anillo como ser un anillo de aziridina o azetidina; [00189] R8a y R8b son independientemente H, hidroxilo, alquilo, arilo, ariloalquilo, cicloalquilo, cicloalquiloalquilo, heteroarilo o heteroariloalquilo en donde cada alquilo, arilo, ariloalquilo, cicloalquilo, cicloalquiloalquilo, heteroarilo, y heteroariloalquilo es sustituido opcionalmente con halógeno, hidroxilo, mercapto, carboxilo, alquilo, alcoxi, amino y nitro; o R8a y R7a y R8b y R7b pueden independientemente o juntos formar un anillo como ser un anillo de aziridina o azetidina; [00190] R5a y R5b son independientemente Fl, alquilo, cicloalquilo, cicloalquiloalquilo, heteíOcicloalquilo, arilo, ariloalquilo, heteroarilo, heteroariloalquilo; o cada uno es sustituido opcionalmente con hidroxilo, mercapto, halógeno, amino, carboxilo, alquilo, haloalquilo, alcoxi o alquiltio; o, en algunas instancias, los residuos R5a y R5b están conectados por un alquileno, alquenileno, un alquinileno de 2 a 12 átomos de carbono o un alquileno sustituido opcionalmente, alquenileno, un puente alquinileno de2 a 12 átomos de carbono donde uno o más átomos de carbono pueden ser reemplazados con N, O u S; [00191] R12a, R12b, R13a, R13b, R14a, y R14b son independientemente H, Cl, Br, F, alquilo, cicloalquilo, hidroxi, alcoxi, amino, alquiloamino, ciano o CO2H; [00192] R3a y R3b son independientemente Fl, halógeno, alquilo, arilo, ariloalquilo, amino, ariloamino, ariloalquiloamino, hidroxi, alquiloxi, ariloxi, ariloalquilohidroxi, dialquiloamino, amide, sulfonamido o amidino; [00193] X es O, N, S o C=C; |00194] Wa es H. Cl, Br, F, alquilo, CN, C02H; [00195] Rl lb está ausente o es Fl, alquilo, un alquilo sustituido opcionalmente, hidroxialquilo, alcoxialquilo. [00196] Wb y Ri l a juntos son un enlace, alquileno, alquenileno, alquinileno, arilo, ariloalquileno, ariloalquiloalquileno, heteroarilo, heteroariloalquileno o un alquileno sustituido opcionalmente, alquenileno, una cadena alquinilena de 2 a 12 átomos de carbono donde uno o más átomos de carbono pueden ser reemplazados con N, O u S. [00197] En células de mamíferos, la activación de las caspasas se logra a través de al menos dos mecanismos independientes que son iniciados por distintas caspasas, pero resultan en la activación de caspasas ejecutoras comunes (efectoras). En adición al mecanismo activado por el citocromo c (a veces referido como la 'vía de muerte intrínseca'), la 'vía de muerte extrínseca' es un mecanismo por el cual, la cascada de caspasa es activada vía la activación de un receptor de muerte ubicado en la membrana de la célula. Algunos ejemplos de los receptores de muerte incluyen DR4, DR5 y TNF-R1 (al igual que otros miembros del grupo TNF de receptores de citoquinas). Los ligantes correspondientes son TRAIL y TNF-a, respectivamente. El enlace de la pro-caspasa-8 al receptor de muerte induce a la autoactivación, en donde el pro-dominio inhibitorio de la pro-caspasa-8 es clivado y removido. La caspasa-8 es liberada desde el receptor y puede entonces activar las caspasas efectoras (caspasa-3, -6, -7) y, así como en la vía iniciada por la caspasa-9, el resultado es el clivaje proteolítico de los blancos celulares por parte de las caspasas efectoras y la inducción de la apoptosis. [00198] La presente invención está dirigida, en general, a los péptidomiméticos del Smac, los métodos de fabricar péptidomiméticos del Smac y usos de los mismos, incluyendo métodos de fabricación de los péptidomiméticos descritos anteriormente. En una personificación de la presente invención, los péptidomiméticos del Smac (referidos dentro de este documento como miméticos del Smac) actúan como agentes quimiopotenciadores. El término "agente quimiopolenciador" se refiere a un agente que actúa para incrementar la sensibilidad de un organismo, tejido o célula a un compuesto químico o tratamiento, ya sean "agentes quimioterapéuticos" o "quimio-medicamentos" o tratamientos por radiación. Una personificación de la invención es la composición terapéutica de un mimético del Smac. Una otra personificación de la invención, es la composición terapéutica de un mimético del Smac, que puede actuar como un agente quimiopotenciador y un agente quimioterapéutico biológico o la radiación. Otra personificación de la invención es un método de inhibir el crecimiento del tumor in vivo administrando un péptidomimético del Smac. Otra personificación de la invención es un método de inhibir el crecimiento del tumor in vivo administrando un mimético del Smac y un agente biológico o quimioterapéutico o quimioradiación. Otra personificación de la invención es un método de tratamiento a un paciente con cáncer administrando miméticos del Smac solos, provenientes de la presente invención, o en combinación con un agente biológico o quimioterapéutico o quimioradiación. [00199] En una personificación preferida de la presente invención, algunos agentes biológicos y quimioterapéuticos aptos que pueden ser administrados de forma concurrente con miméticos del Smac incluyen agentes alquilantes, alcaloides de plantas, antibióticos antitumorales, antimetabolitos, los inhibidores de topoisomerasas, agentes hormonales, NSAIDs, factores de crecimiento, citoquinas, inhibidores mitóticos y combinaciones de éstos. [00200] En otra personificación de la presente invención, las células están in situ o dentro de un individuo y el paso de contacto es afectado mediante la administración de una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva del mimético del Smac en donde el individuo puede estar sujeto a radiación o quimioterapia, concurrente o antecedente, para el tratamiento de una patología neoproliferativa. Las células patógenas son de un tumor como ser, pero no limitado a, un cáncer de vejiga, cáncer mamario, cáncer de próstata, cáncer de pulmón, cáncer pancreático, cáncer gástrico, cáncer de colon, cáncer ovárico, cáncer renal, hepatoma, melanoma, linfoma, sarcoma y combinaciones de éstos. Sin embargo, las células también podrían ser células tumorosas inmortalizadas usadas en cultivos de células tumorosas. [00201] Los miméticos del Smac también pueden ser usados para tratar enfermedades autoinmunológicas. En adición a los defectos en la apoptosis encontrados en los tumores, se considera que los defectos en la habilidad de eliminar células auto-reactivas del sistema inmunológico debido a la resistencia a la apoptosis, juegan un papel clave en la patogénesis de las enfermedades autoinmunológicas. Las enfermedades autoinmunológicas se caracterizan en que las células del sistema inmunológico producen anticuerpos contra sus propios órganos y moléculas o atacan directamente a los tejidos, resultando en la destrucción de estos últimos. Una falla en esas células auto-reactivas en la ejecución de la apoptosis, lleva a la manifestación de la enfermedad. Los defectos en la regulación de la apoptosis han sido identificados en enfermedades autoinmunológicas como el lupus eritematoso sistémico o la artritis reumatoide. [00202] En una personificación, los patogénicos incluyen además células anormalmente proliferantes como aquellas de las enfermedades autoinmunológicas o enfermedades que son resistentes a la apoptosis debido a la sobre-expresión de lAPs o miembros de la familia Bcl-2 de proteínas. Algunos ejemplos de dichas enfermedades autoinmunológicas incluyen, pero no están limitadas a, enfermedades colágenas como la artritis reumatoide, el lupus eritematoso sistémico, el síndrome de Sharp, el síndrome de CREST (Calcinosis, síndrome de Raynaud, dismotilidad esofágica, telangiectasia). dermatomiositis, vasculitis (de Morbus Wegener) y el síndrome de Sjogren, enfermedades renales como el síndrome de Goodpasture, glomerulonefritis de progresión rápida y glomerulonefritis de tipo II membrano-proliferativa, enfermedades endocrinas como la diabetes de tipo l, poliendocrinopatía autoinmune-candidiasis-distrofia ectodérmica (APECED), paratiroidismo autoinmune, anemia perniciosa, insuficiencia gonadal, Morbus Addison idiopático, hipertireosis, tiroiditis de Hashimoto y mixedema primario, enfermedades de la piel como el pénfigo vulgar, penfigoide hulloso, herpes gestationis, epidermolisis bullosa y eritema multiforme mayor, enfermedades del hígado como la cirrosis biliar primaria, colangitis autoinmune, hepatitis autoinmune tipo-1 , hepatitis autoinmune tipo-2, colangitis esclerosante primaria, enfermedades neurológicas como la esclerosis múltiple, miastenia grave, síndrome miasténico de Lambert-Eaton, neuromiotonía adquirida, síndrome Guillain-Barré (síndrome Müller-Fischer), síndrome de hombre rígido, degeneración cerebelar, ataxia, opsoclono, neuropatía sensora y achalasia, enfermedades de la sangre como la anemia hemolítica autoinmune, púrpura trombocitopénica idiopática (Morbus Werlhof), enfermedades infecciosas con reacciones autoinmunes asociadas como el AIDS, malaria y mal de Chagas. [00203] Las composiciones farmacéuticas abarcadas por la presente invención incluyen una cantidad terapéuticamente efectiva de un mimético de Smac en forma dosificada y un portador farmacéuticamente aceptable, en donde el mimético de Smac inhiba la actividad de una IAP, por ende, promoviendo la apoptosis. Otra personificación de la presente invención son las composiciones conteniendo una cantidad terapéuticamente efectiva de un mimético de Smac en forma dosificada y un portador farmacéuticamente aceptable, en combinación con un agente biológico o quimiolerapéutico y/o radioterapia, en donde el mimético de Smac inhiba la actividad de una IAP promoviendo, de esta manera, la apoptosis y aumentando la efectividad de los quimioterapéuticos y/o la radioterapia. [00204] Los métodos para fabricar composiciones farmacéuticas conteniendo miméticos del Smac también están incluidos en la presente invención e incluyen, pero no están limitados a, combinar una cantidad terapéuticamente efectiva del mimético de Smac con un excipiente farmacéuticamente aceptable. [00205] En una personificación de la invención una composición terapéutica para promover la apoptosis es una cantidad terapéuticamente efectiva de un péptidomimético del Smac que se enlaza con al menos una IAP. En una personificación, la IAP puede ser una XIAP. En otra personificación, la IAP puede ser una ML-IAP. En otra personificación, la IAP puede ser una cIAP-1 o una cIAP-2. En una otra personificación, la IAP pueden ser múltiples tipos de la IAP. [00206] Las personificaciones de la invención también incluyen un método para el tratamiento de un paciente con una condición en necesidad de éste, en donde la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un péptidomimético del Smac sea administrada al paciente y el péptidomimético del Smac se enlace con al menos una 1AP. En una personificación, la IAP puede ser una XIAP. En otra personificación, la IAP puede ser una ML-IAP. En otra personificación, la IAP puede ser una cIAP-1 o una cIAP-2. En una otra personificación, la ÍAP pueden ser múltiples tipos de la IAP. El método podría, además, incluir la administración concurrente de un agente quimioterapéutico. El agente quimioterapéutico puede ser, pero no está limitado a, agentes alquilantes, antimetabolitos, antibióticos anti-tumorales, taxanos, agentes hormonales, anticuerpos monoclonalcs, glucocorticoides, inhibidores mitóticos, inhibidores de la topoisomerasa I, inhibidores de la topoisomerasa II, agentes inmunomodulantes, factores de crecimiento de celulares, citoquinas y compuestos anti-inflamatorios no esteroides. [00207] Los miméticos del Smac se administran preferentemente en dosis efectivas. Una dosis efectiva es aquella cantidad de una preparación que, sola o junta a otras dosis, produce la respuesta deseada. Esto puede involucrar solamente el hacer más lenta la progresión de la enfermedad temporalmente, a pesar de que, preferentemente, involucre la detención de la progresión de la enfermedad permanentemente o retrase el principio de o prevenga a la enfermedad o condición de ocurrir. Esto puede ser monitoreado por métodos rutinarios. Generalmente, las dosis de compuestos activos serían de cerca de 0.01 mg/kg por día a 1.000 mg/kg por día. Se espera que las dosis en el rango de 50-500 mg/kg serán apropiadas, preferentemente administradas de forma intravenosa, intramuscular o intradérmica y en una o varias administraciones por día. La administración del péptidomimético del Smac puede ocurrir de forma simultánea con, subsecuente a o previa a la quimioterapia o radiación mientras que el agente quimioterapéutico o la radiación sensibilicen el sistema hacia el péptidomimético del Smac. [00208] En general, la experimentación rutinaria en pruebas clínicas determinará rangos específicos para efectos terapéuticos óptimos para cada agente terapéutico y cada protocolo administrativo y administración a pacientes específicos, será ajustada dentro de rangos efectivos y seguros, dependiendo de la condición del paciente y la respuesta a administraciones iniciales. Sin embargo, el protocolo de administración final será regulado de acuerdo con el juicio del clínico atendiente, tomando en consideración factores como la edad, condición y tamaño del paciente, las potencias del péptidomimético del Smac, la duración del tratamiento y la severidad de la enfermedad siendo tratada. Por ejemplo, un régimen de dosificación del péptidomimético del Smac puede ser a través de la administración oral de 1 mg a 2.000 mg/día, preferentemente 1 a 1.000 mg/día, más preferentemente aún, 50 a 600 mg/día, en dos a cuatro (preferentemente dos) dosis divididas, para reducir el crecimiento del tumor. La terapia intermitente (por ejemplo, una de cada tres semanas o tres de cada cuatro semanas) también podría ser usada. [00209] En caso que la respuesta en un sujeto sea insuficiente a las dosis iniciales aplicadas, dosis mayores (o dosis efectivamente mayores a través de una ruta de aplicación diferente, más localizada) pueden ser empleadas en el grado en que la tolerancia del paciente lo permita. Se contempla el uso de dosis múltiples por día para lograr los niveles de compuestos sistémicos apropiados. Generalmente, se usa una dosis máxima, esto es, la dosis segura más alta de acuerdo al sano juicio médico. Aquellos con habilidades ordinarias en el arte entenderán, sin embargo, que un paciente podría insistir en tomar una dosis menor o tolerable por razones médicas, psicológicas o por cualquier otro motivo. [00210] Existen una variedad de vías de administración disponibles. La modalidad elegida dependerá, obviamente, del medicamento quimioterapéutico elegido en particular, la severidad de la condición siendo tratada y la dosificación requerida para alcanzar la eficacia terapéutica. Los métodos de la invención podrían ser, generalmente hablando, practicados usando cualquier modalidad de administración que sea médicamente aceptable, queriendo decir, cualquier modalidad que produzca niveles efectivos de los compuestos activos sin causar efectos adversos inaceptables clínicamente. Dichas modalidades de administración incluyen, pero no están limitadas a, oral, rectal, tópica, nasal, intradermal, por inhalación, intra-peritoneal, intravesical o vías parenterales. El término "parenteral" incluye la administración subcutánea, intravenosa, intramuscular o infusión. Las vías intravenosa o intramuscular son particularmente aptas para los propósitos de la presente invención. [00211] En un aspecto dc la invención, un péptidomimético del Smac según lo descrito en este documento, con o sin agentes biológicos o quimioterapéuticos adiciónales o radioterapia, no afecta adversamente a los tejidos normales, mientras que sí sensibiliza las células tumorosas hacia los protocolos quimioterapéuticos/de radiación adicionales. No deseando quedar limitados por la teoría, aparecería como que debido a esta apoptosis inducida específica en los tumores, se minimizan los efectos colaterales marcados y adversos como ser una vasodilatación inapropiada o un estado de conmoción. Preferentemente, la composición o método están diseñados para permitir la sensibilización de la célula o el tumor hacia los quimioterapéuticos o la terapia de radiación administrando al menos una porción del péptidomimético del Smac previa a los quimioterapéuticos o la terapia de radiación. La terapia de radiación y/o inclusión de agentes quimioterapéuticos, puede ser incluida como parte de un régimen de terapéuticos para potenciar aún más la muerte de células tumorosas por intermedio del péptidomimético del Smac. [00212] En personificaciones alternativas la invención, los miméticos del Smac se administran en combinación con una segunda forma de terapia incluyendo, pero no limitada a una segunda terapia seleccionada de entre terapias de radiación, inmunoterapia, terapia fotodinámica, quimioterapia y combinaciones de las mismas. [00213] Los agentes quimioterapéuticos anti-cancerígenos, administrados en combinación con miméticos del Smac, pueden ser cualquier agente terapéutico que apunte específicamente al tejido o células tumorigé icas e incluyen, pero no está limitados a, agentes alquilantes, alcaloides de plantas, antibióticos antitumorales, antimetabolitos y los inhibidores de topoisomerasas incluyendo la altretamina, busulfan, carboplatina, carmustina, clorambucil, cisplatina, ciclofosfamida, dacarbazina, hexametilmelamina, ifosfamida, lomustina, melfalan, mecloretamina, oxaliplatina, procarbazina, estreptozocina, temozolomida, tiotepa, uramustina, docetaxel, etoposida, irinotecan, paclitaxel, tenisopida, vincristina, vinblastina, vindesina, vinorelbina, bleomicina, dactinomicina, daunorubicina, epirubicina, hidroxiurea, idarubicin, mitomicina, mitoxantrona, plicamicina, azatioprina, capecitabina, cladribina, citarabina, fludarabina, fluorouracil, floxuridina, gemcitabina, mercaptopurina, metotrexato, nelarabina, pemetrexed, pentostatina, tioguanina, camptotecan, topotecan, BNP- 1350, SN 38, 9-amino-camptotecan, lurtotecan, gimatecan, diflomotecan, doxorubicina, epirubicina, idarubicina, nemorubicina, mitoxantrona, loxoxantrona, etoposida, y combinaciones de los mismos. [00214] Los miméticos del Smac, según lo descrito en este documento, también pueden ser administrados de forma concurrente con agentes inmunoterapéuticos. La inmunoterapia incluye la administración de un agente inmunológicamente activo, seleccionado de entre el bacilo de Calmette-Guerin (BCG), interferón y otros agentes que activan específicamente el sistema inmunológico de los pacientes afectados y combinaciones de los mismos. [00215] Composiciones farmacéuticas. En una personificación de la invención, un agente biológico, quimioterapéutico o anti-neoplásico (infra) adicional y/o radiación pueden ser agregados previos a, juntos con o a continuación de la administración de un mimético de Smac. El término "portador farmacéuticamente aceptable" como se usa en este texto significa uno o más rellenos compatibles sólidos o líquidos, diluyentes o sustancias encapsulantes que son apropiadas par su administración en humanos. El término "portador" denota un ingrediente orgánico o inorgánico, natural o sintético, con el cual el ingrediente activo es combinado para facilitar la aplicación. Los componentes de las composiciones farmacéuticas son capaces de ser intermezcladas con las moléculas de la presente invención, y entre sí mismas, de manera tal que no haya ninguna interacción que podría impedir sustancialmente la eficacia farmacéutica deseada. [00216] Los sistemas de entrega de la invención están diseñados para incluir sistemas de entrega de liberación en el tiempo, liberación retardada o liberación sostenida de manera tal que la entrega del péptidomimético del Smac ocurran previa a y con suficiente tiempo para causar la sensibilización del sitio a ser tratado. Un péptidomimético del Smac puede ser usado en conjunción con radiación y/o agentes anti-cancerígenos químicos adicionales (infra). Dichos sistemas pueden evitar las administraciones repetidas del compuesto péptidomimético del Smac, incrementando la conveniencia para el sujeto y el médico y podrían ser particularmente aptos para ciertas composiciones de la presente invención. [00217] Muchos tipos de sistemas de entrega de liberación están disponibles y son conocidos para aquellos de habilidad ordinaria en el arte y pueden ser usados en el contexto de la presente invención incluyendo, pero no limitados a sistemas de base polimérica como ser poli(láctido-glicólido), copolioxalatos, policaprolactonas, poliesteramidas, poliortoésteres, ácido polihidroxibutírico y polianhídridos. Las microcápsulas de los polímeros previos, conteniendo medicamentos, aparecen descritas en, por ejemplo, la Patente de los EE.UU. No. 5,075,109. Los sistemas de entrega también incluyen sistemas no poliméricos que son: lípidos incluyendo esteróles como ser el colesterol, esteres de colesterol y ácidos grasos o grasas neutras como los mono-, di- y triglicéridos; sistemas de liberación de hidrogel; sistemas silásticos; sistemas basados en péptidos; revestimientos de cera; tabletas comprimidas usando aglutinantes y excipientes convencionales; implantes fusionados parcialmente; y otros similares. Algunos ejemplos específicos incluyen, pero no están limitados a: (a) sistemas erosiónales en los cuales el compuesto activo es contenido en una forma sin matriz, como aquellas descritas en las Patentes de los EE.UU. Nos. 4,452,775, 4,667,014, 4,748,034 y 5,239,660 y (b) sistemas difusionales en los cuales un componente activo se infiltra a un ritmo controlado desde un polímero, como aquellos descritos en las Patentes de los EE.UU. Nos. 3,832,253 y 3,854,480. Adicionalmente, se pueden usar sistemas de entrega con equipamiento basado en bombas de inyección, algunos de los cuales son adaptados para su implante. [00218] El uso de un implante de liberación sostenida de largo plazo puede ser deseable. La liberación de largo plazo, como se usa en el presente documento, significa que el implante se construye y prepara para entregar niveles terapéuticos del ingrediente activo por al menos 30 días y preferentemente 60 días. Los implantes de liberación sostenida de largo plazo son bien conocidos para aquellos con habilidades ordinarias en el arte e incluyen algunos de los sistemas de liberación descritos anteriormente. [00219] Las composiciones farmacéuticas pueden ser presentadas convenientemente en formato de dosis unitaria y pueden ser preparadas por cualquiera de los' métodos bien conocidos en el arte de la farmacia. Todos los métodos incluyen el paso de asociar el agente activo con un portador que constituye uno o más ingredientes accesorios o excipientes. En general, las composiciones son preparadas asociando el compuesto activo de forma uniforme e íntima con el portador líquido, un portador sólido finamente dividido o ambos y luego, de ser necesario, darle forma al producto. [00220] En una personificación de la invención, los péptidomiméticos diméricos descritos anteriormente, son combinados con un excipiente farmacéuticamente aceptable. [00221] Las composiciones aptas para administración parenteral incluyen convenientemente una preparación acuosa estéril de un agenle quimiopotenciante (por ejemplo, un péptidomimético del Smac), que es preferentemente isotónico con la sangre del recipiente. Esta preparación acuosa puede ser formulada de acuerdo a métodos conocidos, usando agentes dispersores o humidificadores y agentes suspensores. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución inyectable estéril o en suspensión en un diluyente o solvente aceptable de forma parenteral no tóxico, por ejemplo, como una solución en 1 , 3 -butano diol. Entre los vehículos y solventes aceptables que pueden ser empleados, están el agua, la solución de Ringer y una solución isotónica de cloruro de sodio. En adición, se emplean aceites fijos, estériles de forma convencional como solventes o medios de suspensión. Para este propósito, cualquier aceite fijo suave puede ser empleado, incluyendo mono- o di-glicéridos sintéticos. En adición, los ácidos grasos como el ácido oleico pueden ser usados en la preparación de inyectables. La formulación de portadores apta para administraciones orales, subcutáneas, intravenosas, intramusculares, etc., pueden ser encontradas en Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton. PA, que es incorporada en el presente documento, por referencia, en su totalidad. [00222] Asentes quimioterapéuticos adicionales. Los agentes quimioterapéuticos aptos para uso en combinación con la presente invención incluyen, pero no están limitados a, los agentes quimioterapéuticos descritos en "Modern Pharmacology with Clinical Applications", Sexta Edición, Craig & Stitzel, Capítulo 56, pág. 639-656 (2004), incorporada al presente documento, por referencia, en su totalidad. Esta referencia describe medicamentos quimioterapéuticos para incluir agentes alquilantes, antimetabolitos, antibióticos anli-tumorales, productos derivados de plantas como ser los taxanos, enzimas, agentes hormonales como ser glucocorticoides, agentes misceláneos como la cisplatina, anticuerpos monoclonales, agentes inmunomoduladores como los interferones y factores de crecimiento celulares. Otras clasificaciones apropiadas para agentes quimioterapéuticos incluyen inhibidores mitóticos y análogos antiestrogénicos no esferoides. Otros agentes quimioterapéuticos aptos incluyen inhibidores de topoisomerasas I y II, inhibidores de quinasas y cualquier agente capaz de activar las vías apoptóticas extrínsecas o intrínsecas o la liberación del Smac desde la mitocondria. [00223] Ejemplos específicos de agentes biológicos y quimioterapéuticos apropiados incluyen, pero no están limitados a, la cisplatina, carmustina (BCNU), 5-fluorouracil (5-FU), citarabina (Ara-C), gemcitabina, metotrexato, daunorubicina, doxorubicina, dexametasona, topotecan, etoposida, paclitaxel, vincristina, tamoxifen, TNF-alfa, TRAIL, interferón (en sus dos formas, alfa y beta), talidomida y melfalan. Otros ejemplos específicos de agentes quimioterapéuticos apropiados incluyen las mostazas de nitrógeno como la ciclofosfamida, alquilo-sulfonatos, nitrosoureas, etileniminas, triazenos, antagonistas del folato, análogos de purina, análogos de pirimidina, antraciclinas, bleomicinas, mitomicinas, dactinomicinas, plicamicina, alcaloides de la vinca, epipodofilotoxinas, taxanos, glucocorticoides, L-asparaginasa, estrógenos, andrógenos, progestinas, hormonas luteinizantes, acetato de octrétido, hidroxiurea, procarbazina, mitotano, hexametilmelamina, carboplatina, mitoxantrona, anticuerpos monoclonales, levamisol, interferones, interleuquinas, filgrastim y sargramostim. Las composiciones quimioterapéuticas también incluyen otros miembros, por ejemplo, distintos del TRAIL, de la superfamilia de compuestos o agentes TNF como ser el BCG que inducen la síntesis de las quimosinas posterior al tratamiento intravesical. Los NSAIDS también pueden ser usados en combinación con loa miméticos del Smac de la presente invención y pueden incluir los inhibidores de COX-2 selectivos y no selectivos, celecoxib y rofecoxib. [00224] Protocolos de radioterapia. Adicionalmente, en varias personificaciones de método de la presente invención, la terapia de péptidomiméticos del Smac puede ser usada en conexión con quimioradiación u otros protocolos de tratamiento para el cáncer usados para inhibir el crecimiento celular de los tumores. Por ejemplo, pero no limitada a, la terapia de radiación (o radioterapia) es el uso médico de radiación ionizante como parte del tratamiento contra el cáncer para controlar células malignas; es apta para uso en personificaciones de la presente invención. A pesar que la radioterapia es usada a menudo como parte de una terapia curativa, ocasionalmente es usada como un tratamiento paliativo, donde la curación no es posible y el objetivo es el alivio sintomático. La radioterapia se usa comúnmente para el tratamiento de tumores. Puede ser usada como terapia primaria. También es común combinar la radioterapia con cirugía y/o quimioterapia. Los tumores más comunes tratados con radioterapia son el cáncer mamario, cáncer de próstata, cáncer rectal, cánceres de cabeza y cuello, tumores ginecológicos, cáncer de vejiga y linfoma. La terapia de radiación se aplica comúnmente solamente al área localizada involucrada con el tumor. A menudo, los campos de radiación también incluyen los nodulos linfáticos drenantes. Es posible pero poco común dar radioterapia a todo el cuerpo o la superficie entera de la piel. La terapia de radiación se administra generalmente diariamente hasta un límite de 35-38 fracciones (una dosis diaria es una fracción). Estas pequeñas dosis frecuentes dan a las células sanas tiempo para regenerarse, reparando el daño inflingido por la radiación. Las tres divisiones de la radioterapia son la radioterapia de rayo externo o teleterapia, la braquiterapia o radioterapia de fuente sellada y la radioterapia de fuente no sellada, los cuales son ejemplos apropiados de protocolos dc tratamiento en la presente invención. Las diferencias se relacionan con la posición de la fuente de radiación; la externa está localizada fuera del cuerpo, mientras que la radioterapia de fuente sellada y no sellada contienen material radioactivo aplicado internamente. Las fuentes selladas de braquiterapia generalmente son extraídas posteriormente, mientras que las fuentes no selladas son inyectadas al cuerpo. La administración del péptidomimético del Smac puede ocurrir previa a o de forma concurrente con el protocolo de tratamiento. [00225] La afinidad de enlace relativa del tetrapéptido del Smac (AVPI) y un potente mimético del Smac (Entrada 17) a la XI AP BIR-3 se muestran en la Figura 1. Esta figura revela el incremento marcado en afinidad de enlace, un incremento de 30,000 veces, del mimético del Smac Entrada 17 relativo al del tetrapéptido del Smac. [00226] Los períodos de desintegración de 3 miméticos del Smac, Entrada 1 , Entrada 122 y Entrada 123, fueron examinados en una rata. La cuarta dosis de cada mimético de Smac fue de 1 mg/kg. La Figura 2 muestra que el período de desintegración de eliminación terminal para los miméticos del Smac está cerca de 6 horas, con la Entrada 1 mostrando el período de desintegración más largo. [00227] Los agentes biológicos y quimioterapéuticos/anti-neoplásicos y la radiación inducen la apoptosis activando las vías apoptóticas extrínsecas o intrínsecas y ya que los miméticos del Smac mitigan a los inhibidores de proteínas apoptóticas (IAPs) y, por ende, remueven el bloqueo en la apoptosis, la combinación de agentes quimioterapéuticos/anti-neoplásicos y radiación con miméticos del Smac debería trabajar de forma sinergética para facilitar la apoptosis. Para demostrar los efectos sinergísticos de los miméticos del Smac con agentes quimioterapéuticos comunes, se seleccionó un panel de diversas líneas de células tumorosas y se examinaron compuestos representativos de varias clases mecanísticas de quimioterapéuticos, al igual que la radiación gamma. [00228] Se usó un ensayo MTT de 72 horas, según lo descrito previamenle por Hansen, M. B., Nielsen, S. E., y Berg, . ((1989) J. Inmunol. Methods 119, 203-210) e incorporados al presente documento por referencia en su totalidad, para diferenciar entre un efecto específico versus otro no específico sobre la muerte de células causada por los miméticos del Smac. Brevemente, las células SK-OV-3 fueron sembradas en placas de 96 pocilios en un medio McCoy conteniendo albúmina al 10% de suero fetal bovino (20,000 por pocilio) e incubados durante la noche a 37 °C. Al día siguiente, compuestos de prueba fueron agregados a varias concentraciones (0.003-10 µM) y las placas fueron incubadas a 37 °C durante otras 72 horas. 50 microlitros de 5 mg/mL de reactante MTT fueron agregados entonces a cada pocilio y las placas incubadas a 37°C durante 3 horas. Al final del período de incubación, se agregaron 50 microlitros de DMSO a cada pocilio para disolver células y la densidad óptica (OD) de los pocilios fue medida usando un lector de microplacas (Víctor 1420, Wallac, Finly) a 535 nm. La supervivencia de células (CS) fue calculada usando la siguiente ecuación: CS = (OD del pocilio tratado/ OD promedio de los pocilios de control) X 100% |00229] El mimético de Smac Entrada 1 16 fue probado usando una línea células de cáncer ovárico, SK-OV-3 y se usaron células MRC-5 como célula de control normal. La Figura 3 muestra que la Entrada 1 16 es 100,000 veces más efectiva en matar células tumorosas que los controles negativos mientras que las células normales (no-tumorigénicas) permanecen sin ser afectadas. [00230] La EC50, definida como la concentración de medicamento que resulta en una CSdel 50%>, fue derivada calculando el punto donde la curva de respuesta a la dosis cruza el punto CS del 50% usando el GraphPad Prism. Estos resultados sugieren que los miméticos del Smac que se enlazan con la XIAP pueden ser usados en el tratamiento de cáncer ya sea como una monoterapia o en combinación con quimioterapéuticos. [00231] Mareaje de Anexina V Yoduro de Propidio — Para demostrar la habilidad de los miméticos del Smac para inducir la apoptosis, se realizó un mareaje usando Anexina V conjugada con isotiocianato de fluoresceína. De acuerdo con el protocolo del fabricante (Invitrogen, Carlsbad, CA), las células fueron expuestas brevemente a varias concentraciones de miméticos del Smac durante 18-24 horas y luego removidas de la placa de ensayo por tripsinización. A las células se les dio luego forma de perdigones y fueron resuspendidas en un regulador de ensayo (provisto por el fabricante). Se agregaron Anexina V y yoduro de propidio a las preparaciones de células e incubadas durante 1 hora a oscuras a temperatura ambiente. Después de la incubación, se agregó un regulador adicional (200 µl) a cada tubo y las muestras fueron analizadas inmediatamente por citometría de flujo. En presencia de los miméticos del Smac, la apoptosis fue fuertemente promovida, según lo evaluado a través del mareaje usando anexina/PY y analizado por citometría de flujo. La amplificación en el número de células apoptóticas (Anexina V positiva yoduro de propidio negativo - cuadrante derecho inferior) por antagonistas de la IAP en comparación con las muestras de control era dependiente de la dosis y debido a la inducción de la apoptosis y no a través del incremento de la proporción de células necróticas. [00232] El efecto quimiopotenciador del mimético de Smac usando células de melanoma que han demostrado ser resistentes a los efectos apoptóticos del TRA1L, un medicamento quimioterapéutico (Chawla-Sarkar. Clin. Cáncer Res. (2001 ). Ensayos para medir la proliferación de células (ensayo MTT, Figura 4) revelaron que cuando células MDA-MB-231 , una línea de célula de cáncer mamario, fueron tratadas solo con un péptidomimético del Smac de la invención, Entrada 1 , las células eran resistentes a los efectos antiproliferativos del mimético de Smac de la invención. En contraste, cuando la Entrada 1 fue usada en combinación con TRAIL, hubo un incremento de 1.000 veces en el efecto antiproliferativo, resultando en un incremento de 100 veces en la muerte de células, según lo deteclado por la pérdida en la formación de colonias correspondiente. Un péptidomimético (Entrada 62) de control falló en su intento de sinergizarse con TRAIL y los resultados (los datos no se muestran) indican que no existe una actividad anti-proliferativa de la Entrada 62 sola o en combinación con TRAIL. El TRAIL solo induce poco, si es que alguna, apoptosis de células MDA MB-231 después de 4 horas. El tratamiento con la Entrada 121 sola, también falló en inducir una apoptosis significativa (aproximadamente 10% del total de células). En contraste, una combinación de TRAIL con la Entrada 121 resultó en un incremento de 4 veces en actividad apoptótica después de 4 horas. [00233] La habilidad de las células de formar colonias viables fue analizada agregando varias concentraciones del compuesto en la presencia y ausencia de 0.4 mg/ml dc TRAIL. Brevemente, las células sembradas a razón de 100 células por pocilio en un formato de 12 pocilios en 2 ml de un medio de crecimiento. El medio es removido después de veinticuatro horas y reemplazado con miméticos del Smac a varias concentraciones en un medio de crecimiento con 1% DMSO. Después de 72 horas bajo prueba, las concentraciones son removidas y reemplazadas con 2 ml de un medio de crecimiento. Las placas se devuelven a la incubadora durante 7-10 días, punto en el cual, las colonias se han multiplicado a al menos 10 células por colonia, que pueden ser contadas a simple vista. Las placas se marcan con una solución violeta cristalizada al 0.01% (en peso: Volumen en FI2O) durante treinta minutos. Las placas son lavadas con agua corriente para remover cualquier violeta cristalizada residual, secadas y se cuentan las colonias. Los datos de inhibición fueron analizados usando la ecuación de respuesta a dosis sigmoidea (inclinación variable) en GraphPad Prism (GraphPad Software, San Diego, CA). La concentración inhibitoria al 50%) (ECso) es la concentración del medicamento que decreció la actividad de enzimas en un 50%), relativa a las muestras de control sin medicamentos. [00234] Se observó sinergia con topotecán y camptotecina, dos ejemplos de inhibidores de topoisomerasas en un estudio de citotoxicidad en células T98G. La cantidad más alta de sinergia es 50 - 60%> más muerte celular de la que se esperaría si se adicionaran juntas las citotoxicidades de cada compuesto solo. Los resultados que ambos, el topolecán y la camptotecina pueden actuar sinérgicamente con un mimético del Smac de la invención, como ser la Entrada 1 , para lograr el mejoramiento de la apoptosis. El volumen sinergístico total fue de 457, con el mayor sinergismo siendo cerca de 30%-40% mayor muerte celular de la que se esperaría adicionando juntas las citotoxicidades individuales del Smac y el topotecán, entre la Entrada 1 y un inhibidor de topoisomerasas, como el topotecán. [00235] Para evaluar más a fondo las interacciones medicamento-medicamento, se hicieron pruebas usando una matriz de las permutaciones de diluciones seriales de dos pliegues de cada medicamento y un mimético de Smac, así como también la actividad de cada compuesto solo, usando un programa llamado MacSynergy II (Prichard, M.N., K.R. Aseltine, y C. Shipman, Jr. 1993. MacSynergy II. User's Manual. Univ. of Michigan, Ann Arbor). La sinergia con paclitaxel y el péptidomimético del Smac Entrada 122 en células OVCAR3 fue examinado. La cantidad más alta de sinergia detectada es 10 - 20%o, lo que indica mayor muerte celular de la que se esperaría de adicionar juntas las citotoxicidades de cualquiera de los compuestos solos. [00236] Los taxanos son compuestos que inhiben la mitosis obstaculizando la despolimerización del eje basado en microtúbulos. Estos datos fueron generados comprobando varias concentraciones dc un taxano común, paclitaxel, y un mimético del Smac. La dosificación de Paclitaxel estuvo en el rango de cerca a 0.0 hasta cerca de 500.0 nM. Para la Entrada 122, el rango de dosificación estuvo cerca de 125.0 a cerca de 8000.0 nM. El volumen sinergístico total fue de cerca a 170. [00237] Se cree que el mecanismo de acción de compuestos conteniendo platino es el de enlazarse con el DNA e interferir con su mecanismo de reparación, llevando eventualmente a la muerte celular. Se probó la sinergia entre la cisplatina y los péptidomiméticos del Smac en células OVCAR-3. La cantidad más alta de sinergia es 40 - 50%o más de muerte celular de la que se esperaría de adicionar juntas las citotoxicidades de cada compuesto por separado. Estos datos fueron generados probando varias concentraciones de cisplatina y medicamentos conteniendo miméticos del Smac. Para la cisplatina, el rango de dosificación fue cerca de 0.0 hasta cerca de 166,500.0 nM. Para la Entrada 122, el rango de dosificación fue cerca de 500.0 hasta cerca de 32,000.0 nM. El volumen sinergístico total fue de cerca a 434. Se realizaron pruebas similares con la combinación de carboplatina y miméticos del Smac. La sinergia entre un péptidomimético del Smac, Entrada 122 y carboplatina. [00238] Esta potente sinergia hace posible el uso de los péptidomiméticos del Smac, que son antagonistas a la IAP, para mejorar la eficacia de los compuestos anti-tumorosos promocionados en el mercado (como ser, pero no limitados al paclitaxel, cisplatina y carboplatina). Este efecto permitirá bajar la dosis requerida de los compuestos anti-tumorosos mal tolerados y/o mejorará los ritmos de respuesta a las dosis promocionadas en el mercado. [00239] La presente invención no está limitada a las personificaciones descritas y ejemplificadas anteriormente, pero es susceptible de variación y modificación sin el alcance de las afirmaciones adjuntas.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES Un compuesto de fórmula (II): en donde Rl y R2 son independientemente H, .e/7-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, acetilo, trifluoroacetilo, alquilo, alquilo sustituido opcionalmente, o donde R5a y R5b son independientemente H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquiloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, ariloalquilo, heteroarilo, heteroariloalquilo; o cada uno sustituido opcionalmente con hidroxilo, mercapto, halógeno, amino, carboxilo, alquilo, haloalquilo, alcoxi o alquiltio; u, opcionalmente, R5a y R5b están conectados por un alquileno, alquenileno, un puente alquinileno de 2 a 12 átomos de carbono o un alquileno sustituido opcionalmente, alquenileno, un puente alquinileno de 2 a 12 átomos de carbono donde uno o más átomos de carbono pueden ser reemplazados con N, O u S; R6a y R6b son independientemente Fl, /er/-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, acetilo, trifluoroacetilo, alquilo, alquilo inferior, un alquilo sustituido opcionalmente, o donde R7a y R7b son independientemente H, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo; o R8a y R7a y R8b y R7b pueden independientemente o juntos formar un anillo; R8a y R8b son independientemente Fl, hidroxilo, alquilo, arilo, ariloalquilo, cicloalquilo, cicloalquiloalquilo, heteroarilo o heteroariloalquilo en donde cada alquilo, arilo, ariloalquilo, cicloalquilo, cicloalquiloalquilo, heteroarilo y heteroariloalquilo es sustituido opcionalmente con halógeno, hidroxilo, mercapto, carboxilo, alquilo, alcoxi, amino y nitro; o R8a y R7a y R8b y R7b independientemente o juntos forman un anillo; R3a y R3b son independientemente H, halógeno, alquilo, arilo, ariloalquilo, amino, ariloamino, ariloalquiloamino, hidroxi, alquiloxi, ariloxi, ariloalquilohidroxi, dialquiloamino, amido, sulfonamido o amidino; m y n son independientemente 0, 1, 2 o 3; X y Y son independientemente O, N, S o C=C; R9a, R9b, RlOa, RI Ob son independientemente H, alquilo, un alquilo sustituido opcionalmente, arilo, heteroarilo, un arilo sustituido opcionalmente, heteroarilo o R9a y Rl Oa, independientemente o en paralelo con R9b y RI Ob, pueden ser enlazados por 4 a 8 átomos sustituidos opcionalmente como ser C, N, O u S, para formar un anillo aromático o no aromático; y en donde, cuando Wa y Wb se hallan enlazados de forma covalente, Wa y Wb son un enlace, alquileno, alquenileno, alquinileno, arilo, ariloalquileno, ariloalquiloalquileno, heteroarilo, heteroariloalquileno o un alquileno sustituido opcionalmente, alquenileno, una cadena alquinilena de 2 a 12 átomos de carbono donde uno o más átomos de carbono pueden ser reemplazados con N, O u S; y Rl l a y Rl l b son independientemente ausentes, H, alquilo, alquilo sustituido opcionalmente, hidroxialquilo, alcoxialquilo; o Rl l a y Rl l b juntos forman un alquileno, alquenileno, alquinileno, o una cadena alquiloxialquilena de 2 a 12 átomos de carbono o un alquileno sustituido opcionalmente, alquenileno, alquinileno o una cadena alquiloxialquilena de 2 a 12 átomos de carbono donde uno o más átomos de carbono pueden ser reemplazados con N, O u S; y cuando Wa y Wb no están enlazados de forma covalente, Wa y Wb son independientemente H, Cl, Br, F, alquilo, CN, C02H; y Ri la y Rl lb juntos forman un alquileno, alquenileno, alquinileno o una cadena alquiloxialquilena de 2 a 12 átomos de carbono donde uno o más átomos de carbono pueden ser reemplazados con N, O u S; o Wa puede ser be Fl, Cl, Br, F, alquilo, CN, C02H y Wb y Ri la juntos son un enlace, alquileno, alquenileno, alquinileno, arilo, ariloalquileno, ariloalquiloalquileno, heteroarilo, heteroariloalquileno o un alquileno sustituido opcionalmente, alquenileno, una cadena alquinilena de 2 a 12 átomos de carbono donde uno o más átomos de carbono son reemplazados con N, O u S; y Rl 1 b está ausente o es H, alquilo, un alquilo sustituido opcionalmente, hidroxialquilo, alcoxialquilo. 2. El compuesto de la reivindicacción 1 , comprendiendo un homodímero. 3. El compuesto de la reivindicacción 1 , en donde el alquilo o un alquilo sustituido opcionalmente de R5a y R5b independientemente es seleccionado de entre metilo, etilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo, /e/7-butilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, ariloalquilo, heteroarilo o heteroariloalquilo. 4. El compuesto de la reivindicacción 1 , en donde R7a y R7b son independientemente seleccionadas de entre metilo, fluorometilo, difluorometilo, etilo, fluoroetilo y cicloalquilo. 5. El compuesto de la reivindicacción 1 , en donde el alquilo de R5a y R5b opcionalmente sustituido es independientemente seleccionado de entre alquilos alcoxilados e hidroxilados. 6. El compuesto de la reivindicacción 1 , en donde R3a y R3b son independientemente seleccionado de entre H, hidroxi, alquiloxi, ariloxi, alquiloamino, dialquiloamino, amido, sulfonamido o amidino. 7. El compuesto de la reivindicacción 1 , en donde cuando Wa y Wb están enlazados de forma covalente, Wa y Wb juntos son un enlace, alquileno, alquenileno, alquinileno, arilo, ariloalquileno, ariloalquiloalquileno, heleroarilo, heteroariloalquileno o un alquileno sustituido opcionalmente, alquenileno, una cadena alquinilena de 2 a 12 átomos de carbono donde uno o más átomos de carbono pueden ser reemplazados con N, O u S; y Rl la y Rl l b están ausentes o son independientemente H, un alquilo inferior, un alquilo sustituido opcionalmente, hidroxialquilo, alcoxialquilo; o Ri la y Rl lb juntos forman un alquileno, alquenileno, alquinileno o una cadena alquiloxialquila de 2 a 12 átomos de carbono donde uno o más átomos de carbono son reemplazados con N, O u S; y X y Y son seleccionados de entre N, O, S o C=C; 8. El compuesto de la reivindicacción 1 , en donde cuando Wa y Wb no están enlazados de fonna covalente, Wa y Wb son independientemente H, Cl, Br, F, alquilo, CN, C02H; y Ri l a y Rl lb juntos forman un alquileno, alquenileno, alquinileno o una cadena alquiloxialquila de 2 a 12 átomos de carbono donde uno o más átomos de carbono son reemplazados con N, O u S; y X y Y son seleccionados de entre N, O, S o C=C; 9. El compuesto de la reivindicacción 1, en donde cuando Wa es H, Cl, Br, F, alquilo, CN, C02H y Wb y Ri l a juntos son un enlace alquileno, alquenileno, alquinileno, arilo, ariloalquileno, ariloalquiloalquileno, heteroarilo, heteroariloalquileno o un alquileno sustituido opcionalmente, alquenileno, una cadena alquinilena de 2 a 12 átomos de carbono donde uno o más átomos de carbono son reemplazados con N, O u S; y Rl lb está ausente o es H, alquilo, un alquilo sustituido opcionalmente, hidroxialquilo, alcoxialquilo y X y Y son seleccionados de entre N, O, S o C=C; 10. El compuesto de la reivindicacción 1, con la fórmula (III): en donde Rl y R2 son, independientemente, H, fórZ-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, acetilo, trifluoroacetilo, alquilo, un alquilo sustituido opcionalmente o un compuesto de fórmula: donde R5a y R5b son independientemente H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquiloalquilo, heteíOcicloalquilo, arilo, ariloalquilo, heteroarilo, heteroariloalquilo; o cada uno es sustituido opcionalmente con hidroxilo, mercapto, halógeno, amino, carboxilo, alquilo, haloalquilo, alcoxi o alquiltio; u, opcionalmente, R5a y R5b están conectados por un alquileno, alquenileno, un puente alquinileno de 2 a 12 átomos de carbono o un alquileno sustituido opcionalmente, alquenileno, un puente alquinileno de 2 a 12 átomos de carbono donde uno o más átomos de carbono pueden ser reemplazados con N, O u S; R6a y R6b son, independientemente, H, /e/7-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, acetilo, trifluoroacetilo, alquilo, un alquilo inferior, un alquilo sustituido opcionalmente o incompuesto de fórmula: donde R7a y R7b son independientemente H, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo; o R8a y R7a y R8b y R7b pueden independientemente o juntos formar un anillo; R8a y R8b son independientemente H, hidroxilo, alquilo, arilo, ariloalquilo, cicloalquilo, cicloalquiloalquilo, heteroarilo o heteroariloalquilo en donde cada alquilo, arilo, ariloalquilo, cicloalquilo, cicloalquiloalquilo, heteroarilo y heteroariloalquilo es sustituido opcionalmente con halógeno, hidroxilo, mercapto, carboxilo, alquilo, alcoxi, amino y nitro; o R8a y R7a y R8b y R7b pueden independientemente o juntos formar un anillo; R3a y R3b son independientemente H, halógeno, alquilo, arilo, ariloalquilo, amino, ariloamino, ariloalquiloamino, hidroxi, alquiloxi, ariloxi, ariloalquilohidroxi, dialquiloamino, amido, sulfonamido o amidino; y n son independientemente 0, 1 , 2 o 3; X y Y son independientemente O, N, S o C=C; y R12a, R12b, R13a, R13b, R14a y R14b son, independientemente, H, Cl, Br, F, alquilo, cicloalquilo, hidroxilo, alcoxi, amino, alquiloamino, ciano o CO2H; y en donde cuando Wa y Wb están enlazados de forma covalente, Wa y Wb juntos son un enlace alquileno, alquenileno, alquinileno, arilo, ariloalquileno, ariloalquiloalquileno, heteroarilo, heteroariloalquileno o un alquileno sustituido opcionalmente, alquenileno, una cadena alquinilena de 2 a 12 átomos de carbono donde uno o más átomos de carbono pueden ser reemplazados con N, O u S; y Ri l a y Rl l b están ausentes o son independientemente Fl, alquilo, un alquilo sustituido opcionalmente, hidroxialquilo, alcoxialquilo; o Ri l a y Rl l b juntos forman un alquileno, alquenileno, alquinileno o una cadena alquiloxialquilcna de 2 a 12 átomos de carbono o un alquileno sustituido opcionalmente, alquenileno, alquinileno o una cadena alquiloxialquilena de 2 a 12 átomos de carbono donde uno o más átomos de carbono son reemplazados con N, O u S; y cuando Wa y Wb no están enlazados de forma covalente, Wa y Wb son independientemente H, Cl, Br, F, alquilo, CN, C02H; y Ri l a y Rl lb juntos forman un alquileno, alquenileno, alquinileno o una cadena alquiloxialquilena de 2 a 12 átomos de carbono o un alquileno opcionalmente sustituido, alquenileno, alquinileno o una cadena alquiloxialquilena de 2 a 12 átomos de carbono donde uno o más átomos de carbono son reemplazados con N, O u S; o Wa es H, Cl, Br, F, alquilo, CN, CO H y Wb y Rl la juntos son un enlace alquileno, alquenileno, alquinileno, arilo, ariloalquileno, ariloalquiloalquileno, heteroarilo, heteroariloalquileno o un alquileno sustituido opcionalmente, alquenileno, una cadena alquinilena de 2 a 12 átomos dc carbono donde uno o más átomos de carbono son reemplazados con N, O u S; y Rl lb está ausente o es H, alquile, un alquilo sustituido opcionalmente, hidroxialquilo, alcoxialquilo. 1 1. El compuesto de la reivindicacción 1 1 , en donde R3a y R3b son independientemente seleccionados de entre H, hidroxi, alquiloxi, ariloxi, alquiloamino, dialquiloamino, amido, sulfonamido o amidino. 12. El compuesto de la reivindicacción 1 1 , en donde el alquilo de R5a y R5b opcionalmente sustituido independientemente es seleccionado de entre alquilos alcoxilados c hidroxilados. 13. Un compuesto de la reivindicacción 1 , con fórmula (IV): donde R5a y R5b son independientemente H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquiloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, ariloalquilo, heteroarilo, heteroariloalquilo; o cada uno cs sustituido opcionalmente con hidroxilo, mercapto, halógeno, amino, carboxilo, alquilo, haloalquilo, alcoxi o alquiltio; u, opcionalmente, R5a y R5b están conectados por un alquileno, alquenileno, un alquinileno de 2 a 12 átomos de carbono o un alquileno sustituido opcionalmente, alquenileno, un puente alquinileno de 2 a 12 átomos de carbono donde uno o más átomos de carbono pueden ser reemplazados con N, O u S; donde R7a y R7b son independientemente H, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo; o R8a y R7a y R8b y R7b pueden independientemente o juntos formar un anillo; R8a y R8b son independientemente H, hidroxilo, alquilo, arilo, ariloalquilo, cicloalquilo, cicloalquiloalquilo, heteroarilo o heteroariloalquilo en donde cada alquilo, arilo, ariloalquilo, cicloalquilo, cicloalquiloalquilo, heteroarilo y heteroariloalquilo es sustituido opcionalmente con halógeno, hidroxilo, mercapto, carboxilo, alquilo, alcoxi, amino y nitro; o R8a y R7a y R8b y R7b pueden independientemente o juntos formar un anillo; R3a y R3b son independientemente Fl, halógeno, alquilo, arilo, ariloalquilo, amino, ariloamino, ariloalquiloamino, hidroxi, alquiloxi, ariloxi, ariloalquilohidroxi, dialquiloamino, amido, sulfonamido o amidino; X y Y son independientemente O, N, S o C=C; m y n son independientemente 0, 1 , 2 o 3; y R12a, R12b, R13a, R13b, R14a y R14b son independientemente H, Cl, Br, F, alquilo, cicloalquilo, hidroxilo, alcoxi, amino, alquiloamino, ciano o C02H; y en donde cuando Wa y Wb están enlazados de forma covalente, Wa y Wb son un enlace, alquileno, alquenileno, alquinileno, arilo, ariloalquileno, ariloalquiloalquileno, heteroarilo, heteroariloalquileno o un alquileno sustituido opcionalmente, alquenileno, una cadena alquinilena de 2 a 12 átomos de carbono donde uno o más átomos de carbono son reemplazados con N, O u S; y Rl l a y Rl I b son independientemente ausentes H, alquilo, un alquilo sustituido opcionalmente, hidroxialquilo, alcoxialquilo; o Ri la y Rl l b juntos forman un alquileno, alquenileno, alquinileno o una cadena alquiloxialquilena de 2 a 12 átomos de carbono donde uno o más átomos de carbono son reemplazados con N, O u S; y cuando Wa y Wb no están enlazados de forma covalente, Wa y Wb son independientemente H, Cl, Br, F, alquilo, CN, C02H; y Rl l a y Rl l b juntos forman un alquileno, alquenileno, alquinileno o una cadena alquiloxialquilena de 2 a 12 átomos de carbono o un alquileno opcionalmente sustiluido, alquenileno, alquinileno o una cadena alquiloxialquilena de 2 a 12 átomos de carbono donde uno o más átomos de carbono son reemplazados con N, O u S; o Wa es H, Cl, Br, F, alquilo, CN, C02H y Wb y Rl l a juntos son un enlaces alquileno, alquenileno, alquinileno, arilo, ariloalquileno, ariloalquiloalquileno, heteroarilo, heteroariloalquileno de 2 a 12 átomos de carbono o un alquileno sustituido opcionalmente, alquenileno, una cadena alquinilena de 2 a 12 átomos de carbono donde uno o más átomos de carbono pueden ser reemplazados con N, O u S; y Rl l b está ausente o es H, alquilo, un alquilo sustituido opcionalmente, hidroxialquilo, alcoxialquilo. 14. El compuesto de la reivindicacción 14, en donde el alquilo de R5a y R5b opcionalmente sustituido independientemente es seleccionado de entre alquilos alcoxilados e hidroxilados. 15. El compuesto de la reivindicacción 14, en donde R3a y R3b son seleccionados de entre H, hidroxi, alquiloxi, ariloxi, alquiloamino, dialquiloamino, amido, sulfonamido o amidino. 16. El compuesto de la afirmación 1 , con fórmula (V): donde R5a y R5b son independientemente H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquiloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, ariloalquilo, heteroarilo, heteroariloalquilo; o cada uno es sustituido opcionalmente con hidroxilo, mercapto, halógeno, amino, carboxilo, alquilo, haloalquilo, alcoxi o alquiltio; u, opcionalmente, R5a y R5b están conectados por un alquileno, alquenileno, un puente alquinileno de 2 a 12 átomos de carbono o un alquileno sustituido opcionalmente, alquenileno, un puente alquinileno de 2 a 12 átomos de carbono donde uno o más átomos de carbono pueden ser reemplazados con N, O u S; donde R7a y R7b son independientemente Fl, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo; o R8a y R7a y R8b y R7b pueden independientemente o juntos formar un anillo; R8a y R8b son independientemente H, hidroxilo, alquilo, arilo, ariloalquilo, cicloalquilo, cicloalquiloalquilo, heteroarilo o heteroariloalquilo en donde cada alquilo, arilo, ariloalquilo, cicloalquilo, cicloalquiloalquilo, heteroarilo y heteroariloalquilo es sustituido opcionalmente con halógeno, hidroxilo, mercapto, carboxilo, alquilo, alcoxi, amino y nitro; o R8a y R7a y R8b y R7b pueden independientemente o juntos formar un anillo; R3a y R3b son independientemente H, halógeno, alquilo, arilo, ariloalquilo, amino, ariloamino, ariloalquiloamino, hidroxi, alquiloxi, ariloxi, ariloalquilohidroxi, dialquiloamino, amido, sulfonamido o amidino; m y n son independientemente 0, 1 , 2 o 3; y R12a, R12b, R13a, R13b, R14a y R14b son independientemente H, Cl, Br, F, alquilo, cicloalquilo, hidroxilo, alcoxi, amino, alquiloamino, ciano o CO2H; y en donde cuando Wa y Wb están enlazados de forma covalente, Wa y Wb juntos son un enlace, alquileno, alquenileno, alquinileno, arilo, ariloalquileno, ariloalquiloalquileno, heteroarilo, heteroariloalquileno o un alquileno sustituido opcionalmente, alquenileno, una cadena alquinilena de 2 a 12 átomos de carbono donde uno o más átomos de carbono pueden ser reemplazados con N, O u S; y Rl la y Rl l b están ausentes o son independientemente H, alquilo, un alquilo sustituido opcionalmente, hidroxialquilo, alcoxialquilo; o Ri l a y Rl l b juntos forman un alquileno, alquenileno, alquinileno o una cadena alquiloxialquilena de 2 a 12 átomos de carbono o un alquileno sustituido opcionalmente, alquenileno, alquinileno o una cadena alquiloxialquilena de 2 a 12 átomos de carbono donde uno o más átomos de carbono cs reemplazado con N, O u S; y cuando Wa y Wb no están enlazados de forma covalente, Wa y Wb son independientemente H, Cl. Br, F, alquilo, CN, C02H; y Ri l a y Rl l b juntos forman un alquileno, alquenileno, alquinileno o una cadena alquiloxialquilena de 2 a 12 átomos de carbono o un alquileno opcionalmente sustituido, alquenileno, alquinileno o una cadena alquiloxialquilena de 2 a 12 átomos de carbono donde uno o más átomos de carbono son reemplazados con N, O u S; o Wa es H, Cl, Br, F, alquilo, CN, C02FI y Wb y Rl la juntos son un enlace alquileno, alquenileno, alquinileno, arilo, ariloalquileno, ariloalquiloalquileno, heteroarilo, heteroariloalquileno o un alquileno sustituido opcionalmente, alquenileno, una cadena alquinilena de 2 a 12 átomos de carbono donde uno o más átomos de carbono son reemplazados con N, O u S; y Rl l b eslá ausente o es H, alquilo, un alquilo sustituido opcionalmente, hidroxialquilo, alcoxialquilo. 17. El compuesto de la reivindicacción 16, en donde el alquilo de R5a y R5b opcionalmente sustituido independientemente es seleccionado de entre alquilos alcoxilados e hidroxilados. 18. El compuesto de la reivindicacción 16, en donde R3a y R3b son seleccionados de entre H, hidroxi, alquiloxi, ariloxi, alquiloamino, dialquiloamino, amido, sulfonamido o amidino. 19. El compuesto de la reivindicacción 1 , con fórmula (VI): donde R5a y R5b son independientemente H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquiloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, ariloalquilo, heteroarilo, heteroariloalquilo; o cada uno es sustituido opcionalmente con hidroxilo, mercapto, halógeno, amino, carboxilo, alquilo, haloalquilo, alcoxi o alquiltio; u, opcionalmente, R5a y R5b están conectados por un alquileno, alquenileno, un puente alquinileno de 2 a 12 átomos de carbono o sustituido opcionalmente con un alquileno, alquenileno, un puente alquinileno de 2 a 12 átomos de carbono donde uno o más átomos de carbono pueden ser reemplazados con N, O u S; donde R7a y R7b son independientemente H, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo; o R8a y R7a y R8b y R7b pueden independientemente o juntos formar un anillo; R8a y R8b son independientemente H, hidroxilo, alquilo, arilo, ariloalquilo, cicloalquilo, cicloalquiloalquilo, heteroarilo o heteroariloalquilo en donde cada alquilo, arilo, ariloalquilo, cicloalquilo, cicloalquiloalquilo, heteroarilo, y heteroariloalquilo es sustituido opcionalmentc con halógeno, hidroxilo, mercapto, carboxilo, alquilo, alcoxi, amino y nitro; o R8a y R7a y R8b y R7b pueden independientemente o juntos formar un anillo; R3a y R3b son independientemente H, halógeno, alquilo, arilo, ariloalquilo, amino, ariloamino, ariloalquiloamino, hidroxi, alquiloxi, ariloxi, ariloalquilohidroxi, dialquiloamino, amido, sulfonamido o amidino; X es O, N, S o C=C; y R12a, R12b, R13a, R13b, R14a y R14b son independientemente H, Cl, Br, F, alquilo, cicloalquilo, hidroxilo, alcoxi, amino, alquiloamino, ciano o CO2FI; y en donde Wa y Wb no están enlazados de forma covalente, Wa y Wb son independientemente H, Cl, Br, F, alquilo, CN, CO2H; y Wb y Ri l a juntos son un enlace alquileno, alquenileno, alquinileno, arilo, ariloalquileno, ariloalquiloalquileno, heteroarilo, heteroariloalquileno o un alquileno sustituido opcionalmente, alquenileno, una cadena alquinilena de 2 a 12 átomos dc carbono donde uno o más átomos de carbono son reemplazados con N, O u S; y Rl l b está ausente o es H, alquilo, un alquilo sustituido opcionalmente, hidroxialquilo, alcoxialquilo. 20. Una composición farmacéutica que comprende: un compuesto seleccionado de compuestos con las fórmulas (I), (II), (III), (IV), (V), y (VI); y un excipiente farmacéuticamente aceptable. 21. Un método para inducir la apoptosis en una célula que comprende contactar la célula con un compuesto seleccionado de compuestos con las fórmulas (I), (11), (III), (IV), 00, y (VI), en una cantidad suficiente como para inducir la apoptosis en la célula.
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