JP2008531601A - 二量体ｉａｐ阻害剤 - Google Patents

Abstract

【解決手段】 Ｓｍａｃの分子擬態は、細胞ＩＡＰ（アポトーシスたんぱく質の阻害剤）との相互作用を介して、アポトーシスを調節することが可能である。当該模倣薬は、ＩＡＰ特有の表面溝と相互作用するＳｍａｃ／ＤＩＡＢＬＯ、Ｈｉｄ、ＧｒｉｍおよびＲｅａｐｅｒといったＩＡＰ−結合たんぱく質のＮ−末端テトラペプチドの単量体または二量体に基づいている。また治療目的のためのこれらのペプチド模倣薬を使用する方法を公開する。本発明のさまざまな実施例において、本発明のＳｍａｃ模倣薬は、限定されないがトポイソメラーゼ阻害剤、キナーゼ阻害剤、ＮＳＡＩＤ、タキサン、および白金含有化合物を含む、化学療法薬と組み合わされており、広範の言語を使用する。
【選択図】 図１

Description

本出願は、全体において参照することにより本書に含まれる、２００５年２月２５日出願の「ＰＥＰＴＩＤＯＭＩＭＥＴＩＣＳ」と題する米国仮出願番号６０／６５６，２０１、２００５年４月５日出願の「ＩＭＭＵＮＯＴＨＥＲＡＰＥＵＴＩＣ ＵＳＥＳ ＯＦ ＳＭＡＣ ＭＩＭＥＴＩＣＳ」と題する米国仮出願番号６０／６６８，３４４、２００５年１月２０日出願の「ＰＥＰＴＩＤＯＭＩＭＥＴＩＣＳ ＯＦ ＳＭＡＣ ＡＬＯＮＥ ＯＲ ＩＮ ＣＯＭＢＩＮＡＴＩＯＮ ＷＩＴＨ ＴＯＰＯＩＳＯＭＥＲＡＳＥ ＩＮＨＩＢＩＴＯＲＳ」と題する米国仮出願番号６０／６９２，１１１、２００５年８月９日出願の「ＰＥＰＴＩＤＯＭＩＭＥＴＩＣＳ ＯＦ ＳＭＡＣ ＡＳ ＣＩＡＰ ＩＮＨＩＢＩＴＯＲＳ」と題する米国仮出願番号６０／７０６，６４９、および２００５年１０月２５日出願の「ＰＥＰＴＩＤＯＭＩＭＥＴＩＣＳ ＯＦ ＳＭＡＣ ＡＬＯＮＥ ＯＲ ＩＮ ＣＯＭＢＩＮＡＴＩＯＮ ＷＩＴＨ ＰＬＡＴＩＮＵＭ ＣＯＮＴＡＩＮＩＮＧ ＣＯＭＰＯＵＮＤＳ ＡＮＤ ＴＡＸＡＮＥＳ」と題する米国仮出願番号６０／７２９，８５３からの優先権を求めるものである。

アポトーシス（プログラム細胞死）は、すべての多細胞生物の発達および恒常性において中心的な役割を果たしている。アポトーシスは、ケモカイン（外因経路）のような外的要因から、またはＤＮＡ損傷（内因経路）のような細胞内事象を介して細胞内で開始され得る。アポトーシス経路の変化は、神経変性障害だけでなく、発達障害、がん、自己免疫疾患を含む、多くの人体病理学において関与してきた。化学療法薬の作用形態の一つが、アポトーシスを介した細胞死である。

アポトーシスは、生物種間で保たれ、主に基質におけるアスパラギン特異性を有するシステインプロテアーゼ郡である、活性カスパーゼによって行われる。これらのシステイン含有アスパラギン特有プロテアーゼ）（「カスパーゼ」）は、アポトーシスの間、触媒能のないチモーゲンとして細胞内で生成され、活性プロテアーゼとなるためにたんぱく質分解活性処理される。一度、活性化されると、エフェクターカスパーゼは、最終的に細胞死を引き起こす、細胞内標的の広域スペクトルにおけるたんぱく質分解的切断に関与している。アポトーシス刺激を受けていない通常の生存細胞内では、ほとんどのカスパーゼは非活性のままである。カスパーゼが異常に活性化された場合、そのタンパク質分解活性は、ＩＡＰ（アポトーシスたんぱくの阻害剤）と呼ばれる、進化的に保存されたたんぱく質の一群によって阻害され得る。

たんぱく質のＩＡＰ郡は、プロカスパーゼの活性を阻止し、成熟カスパーゼの酵素活性を阻害することによって、アポトーシスを抑制する。ＸＩＡＰ、ｃ−ＩＡＰ１、ｃ−ＩＡＰ２、ＭＬ−ＩＡＰ、ＮＡＩＰ（たんぱく質を阻害する神経細胞アポトーシス）、Ｂｒｕｃｅ、およびスルビビンを含む、いくつかの特異的な哺乳類ＩＡＰが特定され、またそれらすべては、細胞培養における抗アポトーシス作用を呈する。ＩＡＰは元来、抗アポトーシス遺伝子である、Ｐ３５たんぱく質の代用となる機能的能力によって、バキュロウイルス内で発見された。ＩＡＰは、ショウジョウバエからヒトにわたる生物において評されており、また多くのヒトがんで過剰発現することで知られている。一般的に言うと、ＩＡＰは、１から３のバキュロウイルスＬＡＰ ＩＡＰ反復（ＢＩＲ）ドメインを構成しており、またそれらのほとんどが、カルボキシル末端環フィンガーモチーフを有している。ＢＩＲドメイン自体は、亜鉛イオンを調整するシステインおよびヒスチジン残基を有する、４アルファへリックスおよび３ベータストランドを構成する、約７０の残基の亜鉛結合ドメインである。カスパーゼを阻害し、よってアポトーシスを阻害することによって、抗アポトーシス効果を引き起こすと考えられているのが、ＢＩＲドメインである。ＸＩＡＰは、ほとんどの成人および胎生組織において普遍的に発現する。腫瘍細胞内のＸＩＡＰの過剰発現は、さまざまなプロアポトーシス刺激に対する保護を与え、化学療法への耐性を促進するために実証されてきた。これに一致して、急性骨髄性白血病患者への、ＸＩＡＰたんぱく質レベルと生存の間の強い相関が実証されてきた。アンチセンスオリゴヌクレオチドによるＸＩＡＰ発現のダウンレギュレーションが、ｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏの両者における、幅広いプロアポトーシス剤によって誘導される死に対し、腫瘍細胞を感作するために示されてきた。またＳｍａｃ／ＤＩＡＢＬＯ由来ペプチドも、さまざまなプロアポトーシス薬によって誘導されるアポトーシスに対し、多くの異なった腫瘍細胞株を感作するために実証されてきた。

しかし、アポトーシスを受けることが示唆される正常細胞内では、ＩＡＰ介在の阻害効果は、Ｓｍａｃ（ｓｅｃｏｎｄ ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ ａｃｔｉｖａｔｏｒ ｏｆ ｃａｓｐａｓｅｓ：カスパーゼの二次ミトコンドリア活性剤）と名付けられた、ミトコンドリアたんぱく質により、少なくとも一部で行われる過程が失われてしまう。Ｓｍａｃ（またはＤＩＡＢＬＯ）は、２３９アミノ酸の前駆体分子として合成され、Ｎ末端５５残基は、取り込んだ後に除去される、ミトコンドリア標的配列としての機能を果たす。Ｓｍａｃの成熟形態は、１８４のアミノ酸を含んでおり、水溶液内でオリゴマーとして作用する。Ｓｍａｃおよびそのさまざまなフラグメントは、治療剤の特定に向けた標的としての使用を提言されている。

Ｓｍａｃは、成熟ポリペプチドに対し、成熟期においてたんぱく質分解除去されたＮ末端ミトコンドリア標的配列を有する細胞質内で合成され、ミトコンドリアの膜間部分に標的を向けられる。アポトーシス誘導の時点で、Ｓｍａｃは、シトクロムｃと同時にミトコンドリアからサイトゾルに放出されるが、そこでＩＡＰと結合し、カスパーゼ活性を有効にし、アポトーシスに対するＩＡＰの阻害効果を排除する。シトクロムｃが、プロカスパーゼ９および３を活性化する、Ａｐａｆ−１の多量体形成を誘導する一方で、Ｓｍａｃは多くのＩＡＰの阻害効果を排除する。Ｓｍａｃは、ＸＩＡＰ、ｃ−ＩＡＰ１、ｃ−ＩＡＰ２、およびＭＬ−ＩＡＰを含む、これまで研究されてきた実質的にすべてのＩＡＰと相互作用する。したがって、Ｓｍａｃは哺乳類におけるアポトーシスのマスターレギュレーターであると考えられる。

Ｓｍａｃは、プロカスパーゼのタンパク質分解活性だけでなく、成熟カスパーゼの酵素活性を促進するＩＡＰ抑制因子として作用することが示されているが、その両者は、ＩＡＰと物理的に相互作用する能力に基づいている。Ｘ線結晶学では、成熟Ｓｍａｃの最初の４つのアミノ酸（ＡＶＰＩ）は、ＩＡＰの一部と結合することを示している。このＮ末端配列は、ＩＡＰと結合するため、および抗アポトーシス効果を妨げるために必要不可欠である。

基礎生物学ＩＡＰ抑制因子は、その他の化学療法／抗腫瘍剤および／または放射線を補完、または相乗効果を与えると提言している。化学療法／抗腫瘍剤および放射線は、ＤＮＡ損傷および／または細胞代謝の破壊の結果、アポトーシスを誘導すると見込まれている。

制がん剤開発における現在の傾向では、正常細胞を保持する間の、腫瘍内のアポトーシスシグナル伝達経路の選択的活性に焦点を当てているＴＲＡＩＬのような固有の抗腫瘍剤の腫瘍特有の性質が報告されている。腫瘍壊死因子関連のアポトーシス誘導リガンド（ＴＲＡＩＬ）は、死受容体の関与を通じて、アポトーシスを誘導する、複数の腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）上科の一員である。ＴＲＡＩＬは、２つの死受容体および３つのおとり受容体をヒトにおいて構成する、異常複合受容体系と相互作用する。ＴＲＡＩＬは、抗がん剤として単独で、または化学療法薬および電離放射線を含む、その他の薬剤と併用して使用されてきた。ＴＲＡＩＬは、生存因子Ｂｃｌ−２およびＢｃｌ−ＸＬを過剰発現する細胞内でアポトーシスを開始することが可能であり、化学療法薬への耐性を得た腫瘍に対する治療戦略に相当する。ＴＲＡＩＬは、その同種受容体と結合し、ＦＡＤＤのようなアダプター分子を使用するカスパーゼカスケードを活性化する。現在、５つのＴＲＡＩＬ受容体が特定されている。２つの受容体、ＴＲＡＩＬ−Ｒ１（ＤＲ４）およびＴＲＡＩＬ−Ｒ２（ＤＲ５）が、アポトーシスシグナル伝達に介在し、３つの非機能受容体、ＤｃＲ１、ＤｃＲ２、およびオステオプロテジェリン（ＯＰＧ）が、おとり受容体として作用し得る。ＤＲ４およびＤＲ５の発現を増加させる薬剤は、ＴＲＡＩＬと併用した際、相乗的抗腫瘍作用を呈し得る。

ＴＲＡＩＬ生成の有益な効果は、いくつかのがんタイプにおいて示されている。例えば、ＢＣＧワクチンの膀胱内注入は、Ｔｈ１免疫反応を誘導し、ＴＲＡＩＬを含む抗腫瘍サイトカインの生成および免疫細胞損傷への浸潤をもたらし、また表面性膀胱がん治療の第一線である。Ｉｎ ｖｉｔｒｏ研究では、現在、膀胱がんにおける有効性に向けた臨床研究で検査されているインターフェロンアルファ（ＩＮＦ−α）は、ヒト膀胱がん細胞株内のＴＲＡＩＬのオートクリン産生によって介在されるアポトーシスを引き起こすことが示唆されている。ＴＲＡＩＬのおとり受容体である、オステオプロテジェリンの循環レベルもまた膀胱がん患者において増加し、腫瘍の病期、悪性度、および予後との否定的に相関する。

さらに、ＮＫ（Ｎａｔｕｒａｌ Ｋｉｌｌｅｒ：ナチュラルキラー）細胞によるＴＲＡＩＬ発現が、ＩＬ−２（インターロイキン２）治療によって増進され、ＴＲＡＩＬの発現は、すべての腫瘍細胞傷害効果に対して必要とされる。サイトカインであるＩＬ−２は現在、メラノーマおよび腎細胞がんの両者に対する治療として認可されている。

がん細胞複製および／またはＤＮＡ損傷修復の阻害によって、核ＤＮＡ断片化が増進され、したがって、細胞がアポトーシス経路に侵入するのを誘導する。ＤＮＡ分子の１つまたは両方のストランドを切断および再結合することによって、ＤＮＡの超らせん形成を低減する、酵素の一種であるトポイソメラーゼは、ＤＮＡ複製および修復といった細胞過程において極めて重要である。この種の酵素による阻害によって、損傷したＤＮＡを修復するためだけでなく複製する細胞能力を害し、内因アポトーシス経路を活性化させる。

トポイソメラーゼ介在のＤＮＡ損傷から細胞死へと至らしめる主経路は、Ｓｍａｃのようなミトコンドリアから放出されるプロアポトーシス分子によって細胞質内のカスパーゼ活性を生じさせる。これらのアポトーシスエフェクター経路の関与は、アポトーシスを受ける細胞内でトポイソメラーゼ阻害剤によって誘導されるＤＮＡ損傷に反応する上流制御経路によって厳重に制御される。トポイソメラーゼ阻害剤によって誘導されるＤＮＡ損傷に対する細胞応答の開始は、ＤＮＡ切断に結合するたんぱく質キナーゼによって確保される。一般的に「ＤＮＡセンサー」と呼ばれる、これらのキナーゼ（Ａｋｔ、ＪＮＫおよびＰ３８を含む、限定されない例）は、複数の下流キナーゼを含む、多くの基質をリン酸化することによって、ＤＮＡ修復、細胞周期停止および／またはアポトーシスに介在する。

白金系の化学療法薬は、ＤＮＡ変性剤の一般郡に属する。ＤＮＡ変性剤とは、核酸およびたんぱく質内のさまざまな求核基に結合する、高い反応性を有する化学化合物であり、変異原性、発がん性、または細胞傷害効果を生じる。ＤＮＡ変性剤は、異なった機構、ＤＮＡ機能の破壊および細胞死；ＤＮＡ損傷／クロスブリッジの形成またはＤＮＡ内の原子間の結合；および突然変異をもたらすヌクレオチドの誤対合の誘導で作用し、同一の最終結果を実現する。白金含有ＤＮＡ変性剤の３つの制限されない例は、シスプラチン、カルボプラチンおよびオキサリプラチンである。

シスプラチンは、ＤＮＡに結合し、その修復機構を妨害し、最終的に細胞死に導くことによって、がん細胞を死滅させると考えられている。カルボプラチンおよびオキサリプラチンは、作用の同一機構を共有する、シスプラチン誘導体である。高い反応性を有する白金錯体は、鎖内および鎖間ＤＮＡ架橋を形成するためにＤＮＡ分子に共有結合することによって、細胞内に形成され、ＤＮＡ合成を阻害する。

非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）は、結腸直腸細胞内でのアポトーシスを誘導すると示されてきた。ＮＳＡＩＤＳは、ミトコンドリアからのＳｍａｃ放出を介し、アポトーシスを誘導すると考えられている（２００４年１１月３０日付ＰＮＡＳ １０１：１６８９７−１６９０２版）。したがってＳｍａｃ模倣薬との併用によるＮＳＡＩＤの使用は、いずれかの薬の活性以上にそれぞれの薬の活性を独立して増加させるということが見込まれている。

全体において参照することにより本書に含まれる、２００１年９月２８日出願、２００６年１月３１日交付のＳｈｉらによる「Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ ａｎｄ ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ Ｒｅｇｕｌａｔｉｎｇ Ａｐｏｐｔｏｓｉｓ」と題する米国特許番号６，９９２，０６３は、ＳｍａｃのＮ末端部の模倣薬は、発展し得る薬の候補であることを伝えている。

さらに、全体において参照することにより本書に含まれる、２００４年２月１２日出願のＭｃＬｅｎｄｏｎらによる「ＩＡＰ−Ｂｉｎｄｉｎｇ Ｃａｒｇｏ Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ａｎｄ Ｐｅｐｔｉｄｏｍｉｍｅｔｉｃｓ Ｆｏｒ Ｕｓｅ Ｉｎ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｍｅｔｈｏｄｓ」と題された米国出願番号１０／７７７，９４６において、積荷分子は、Ｎ末端Ｓｍａｃテトラペプチドペプチド模倣薬に付着され得るということが示されている。

本発明は、ＩＡＰに対するＳｍａｃの三次結合構造またはＳｍａｃのＮ−末端部の活性を模倣する化合物を提供する。また、ここに記載される模倣化合物の立体異性体は、本発明に含まれる。また、本発明は、アポトーシスを調整するため、およびさらなる治療目的のためのこれらの模倣薬の使用方法を提供する。また本発明は、中間体および、ＩＡＰへのＳｍａｃの三次結合構造、またはＳｍａｃのＮ−末端部の活性を模倣することにより、アポトーシスを調整する、化合物の調合に向けた、これらの中間体の使用方法を提供する。

一般式（Ｉ）を有する、本発明の化合物であって、

Ｒ１およびＲ２は、独立にＨ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、アセチル、トリフルオロアセチル、アルキル、任意に置換されたアルキルである、または

Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、独立にＨ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、またはヒドロキシル、メルカプト、ハロゲン、アミノ、カルボキシル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、あるいはそれぞれアルキルチオによって任意に置換されたものである、またはＲ５ａおよびＲ５ｂは、独立にヒドロキシル、メルカプト、ハロゲン、アミノ、カルボキシル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、あるいはアルキルチオによって任意に置換される、または任意に、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、２から１２の炭素原子のアルキレン、アルケニレン、アルキニレンブリッジ、あるいは１つ以上の炭素原子がＮ、Ｏ、あるいはＳで置換される、２から１２の炭素原子の任意に置換されたアルキレン、アルケニレン、アルキニレンブリッジによって接続され、
Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、独立にＨ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、アセチル、トリフルオロアセチル、アルキル、低アルキル、任意に置換されたアルキルである、または

Ｒ７ａおよびＲ７ｂは、独立にＨ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキルである、またはＲ８ａおよびＲ７ａ、ならびにＲ８ｂおよびＲ７ｂは、独立にあるいは共にアジリジンあるいはアゼチジン環といった環を形成することができ、
Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、独立にＨ、ヒドロキシル、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルはそれぞれハロゲン、ヒドロキシル、メルカプト、カルボキシル、アルキル、アルコキシ、アミノ、およびニトロによって任意に置換される、またはＲ８ａおよびＲ７ａ、ならびにＲ８ｂおよびＲ７ｂは、独立にあるいは共に、アジリジンあるいはアゼチジン環といった環を形成することができ、
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、独立にＨ、ハロゲン、アルキル、アリール、アリールアルキル、アミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アリールオキシ、アリールアルキルヒドロキシ、ジアルキルアミノ、アミド、スルホンアミド、またはアミジノであり、
ｍおよびｎは、独立に０、１、２、または３であり、
ＸおよびＹは、独立にＯ、Ｎ、Ｓ、またはＣ＝Ｃであり、また
Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂは独立に、Ｈ、アルキル、任意に置換されたアルキル、アリール、ヘテロアリール、任意に置換されたアリール、ヘテロアリールである、またはＲ９ａおよびＲ１０ａは、独立にあるいはＲ９ｂおよびＲ１０ｂと並行して、Ｃ、Ｎ、Ｏ、あるいはＳといった４から８の任意に置換された原子によって連結され、芳香族または非芳香族環を形成することができ、
ＷａおよびＷｂが共有結合している場合、ＷａおよびＷｂは、結合、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリール、アリールアルキレン、アリールアルキルアルキレン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレン、または１つ以上の炭素原子がＮ、Ｏ、あるいはＳで置換される、２から１２の炭素原子の任意に置換されたアルキレン、アルケニレン、アルキニレン鎖であり、またＲ１１ａおよびＲ１１ｂは、独立して存在しないか、あるいはＨ、アルキル、任意に置換されたアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルである、またはＲ１１ａおよびＲ１１ｂは、１つ以上の炭素原子がＮ、Ｏ、あるいはＳで置換される、共に２から１２の炭素原子のアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、あるいはアルキルオキシアルキレン鎖を形成し、
ＷａおよびＷｂが共有結合していない場合、ＷａおよびＷｂは、独立にＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、アルキル、ＣＮ、ＣＯ_２Ｈであり、またＲ１１ａおよびＲ１１ｂは、共に２から１２の炭素原子のアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、またはアルキルオキシアルキレン鎖、または１つ以上の炭素原子がＮ、Ｏ、あるいはＳに任意に置換される、２から１２の炭素原子の任意に置換されたアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、あるいはアルキルオキシアルキレン鎖を形成するか、またはＷａは、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、アルキル、ＣＮ、ＣＯ_２Ｈであり、またＷｂおよびＲ１１ａは共に結合、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリール、アリールアルキレン、アリールアルキルアルキレン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレン、または１つ以上の炭素原子をＮ、Ｏ、あるいはＳで置換することができる、２から１２の炭素原子の任意に置換されたアルキレン、アルケニレン、アルキニレン鎖で、またＲ１１ｂは存在しないか、またはＨ、アルキル、任意に置換されたアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルである。

本発明のもう一つの実施例は、ＴＲＡＩＬを用いた本発明の化合物、またはＴＲＡＩＬ受容体に結合し、活性化させるその他の化学剤あるいは生物剤の治療用併用である。ほとんどの正常細胞は、ＴＲＡＩＬのこの作用に対し、耐性があると考えられている一方で、多くのがん細胞のタイプは、ＴＲＡＩＬ誘導アポトーシスに敏感であるといった所見により、ＴＲＡＩＬは、近年顕著な注目を浴びている。ＴＲＡＩＬ耐性細胞は、受容体の損失、おとり受容体の存在、またはＤＩＳＣ形成間におけるチモーゲンカスパーゼ８結合のために争う、ＦＬＩＰの過剰発現を含む、さまざまな異なった機構で生じる可能性がある。ＴＲＡＩＬ耐性において、Ｓｍａｃ模倣薬は、ＴＲＡＩＬ耐性腫瘍におけるアポトーシス作用を増加させ、臨床反応を改善し、反応継続時間を増加させ、最終的には患者の生存率を高めることを期待される臨床相関である、細胞死の増強を引き起こすＴＲＡＩＬに対する腫瘍細胞感度を増加させる。この裏付けとして、ｉｎ ｖｉｔｒｏアンチセンス治療によるＸＩＡＰレベルの減少が、ＴＲＡＩＬに対する耐性メラノーマ細胞および腎がん細胞の感作を引き起こすことが示されてきた（Ｃｈａｗｌａ−Ｓａｒｋａｒら、２００４年）。ここに公開されるＳｍａｃ模倣薬はＩＡＰに結合し、そこでＴＲＡＩＬ誘導アポトーシスを強化しつつ、カスパーゼとの相互作用を阻害する。

本発明のもう一つの実施例において、Ｓｍａｃ模倣薬は、膀胱がんのＢＣＧワクチン治療との併用で用いられている。Ｓｍａｃ模倣薬の名目上の標的であるＸＩＡＰは、膀胱がんにおいて高い割合で過剰発現する。アンチセンスＸＩＡＰを用いた研究において、膀胱がん細胞は、ＴＲＡＩＬ経路を通じて病的細胞のアポトーシスを誘導する化学療法薬に感作された。本発明は、表面性膀胱がん／上皮内がんにおけるＢＣＧ治療と併せた使用のためのＳｍａｃ模倣薬を提供する。ここに公開されるＳｍａｃ模倣薬は、ＴＲＡＩＬがワクチンに反応して生成された場合、効果を高めることによってＢＣＧワクチンの効果を高める。

同様に、Ｓｍａｃ模倣薬は、ＩＬ−２による治療を受けているメラノーマおよび腎細胞がん患者で認められるＴＲＡＩＬ誘導アポトーシスを拡大する。ＩＬ−２は、ＴＲＡＩＬ発現を高めるＮＫ細胞活性を誘導するため、Ｓｍａｃ模倣薬といったカスパーゼ９活性剤を用いた治療を追加することで、さらに効果的な臨床反応をもたらすであろう。

本発明のもう一つの実施例は、アポトーシス誘導効果を強化するためのトポイソメラーゼ阻害剤と共に相乗的に作用する、Ｓｍａｃ模倣薬を提供する。トポイソメラーゼ阻害剤は、アポトーシスを促進しつつ、ＤＮＡ複製および修復を阻害し、化学治療剤として使用されてきた。トポイソメラーゼ阻害剤は、ＤＮＡ修復過程にて必要な酵素を阻害することによって、ＤＮＡ損傷を促進する。したがって、ミトコンドリアから細胞サイトゾルへのシトクロムｃおよびＳｍａｃの搬出は、トポイソメラーゼ阻害剤から生じたＤＮＡ損傷によって誘導される。

タイプＩ種（カンプトセシン、トポテカン、ＳＮ−３８、イリノテカン、トポテカン、ＢＮＰ １３５０、９−アミノ−カンプトテシン、ラートテカン、ギマテカン、エキサテカン、アムサクリン、およびジフロモテカン）タイプＩＩ種（エトポシド、アントラサイクリン、アントラキノン、およびポドフィロトキシン）の両者のトポイソメラーゼ阻害剤は、がんの中でも多耐性膠芽細胞腫細胞株（Ｔ９８Ｇ）、乳がん株（ＭＤＡ−ＭＢ−２３１）、および卵巣癌株（ＯＶＣＡＲ−３）において、本発明のＳｍａｃ模倣薬との強力な相乗効果を示す。その他のトポイソメラーゼ阻害剤は、例えば、アクラシノマイシンＡ、カンプトセシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エリプチシン、エピルビシン、およびミトキサントロンを含む。

本発明のもう一つの実施例において、化学療法／抗腫瘍剤は、白金含有化合物であってもよい。本発明の一つの実施例において、白金含有化合物は、シスプラチンである。シスプラチンは、Ｓｍａｃペプチド模倣薬との相乗効果を与え、限定されないがＸＩＡＰ、ｃＩＡＰ−１、ｃ−ＩＡＰ−２、ＭＬ−ＩＡＰなどのＩＡＰの阻害を強化することができる。もう一つの実施例においては、白金含有化合物は、カルボプラチンである。カルボプラチンは、Ｓｍａｃペプチド模倣薬との相乗効果を与え、限定されないがＸＩＡＰ、ｃＩＡＰ−１、ｃ−ＩＡＰ−２、ＭＬ−ＩＡＰなどを含むＩＡＰの阻害を強化することができる。もう一つの実施例においては、白金含有化合物は、オキサリプラチンである。オキサリプラチンは、Ｓｍａｃペプチド模倣薬との相乗効果を与え、限定されないがＸＩＡＰ、ｃＩＡＰ−１、ｃ−ＩＡＰ−２、ＭＬ−ＩＡＰなどを含むＩＡＰの阻害を強化することができる。

本発明のもう一つの実施例において、本発明による化合物との相乗効果を与える化学療法／抗腫瘍剤はタキサンである。タキサンは、抗有糸分裂性、有糸分裂性阻害剤または微小管重合剤である。タキサンは、限定されないがドセタキセルおよびパクリタキセルを含む。

タキサンは、紡錘体微小管力のチューブリン解重合を阻害し、そこで細胞周期進行を妨害することによって、微小管の会合を促進する化合物として特徴付けられる。タキサン作用の独自の機構は、チューブリン重合を阻害するビンカ・アルカロイド、コルヒチン、およびクリプトフィシンといったその他の微小管毒と対照的である。微小管は、((チューブリンから作られ、紡錘体の組織および機能を共有し、分離されたＤＮＡの完全性を確保することによって、有糸分裂において重要な役割を果たすたんぱく質に関連する、極めて動的な細胞ポリマーである。したがって、それらはがん治療に対する効果的な標的であることを意味する。

もう一つの実施例において、内因アポトーシス経路を活性化させる、および／またはミトコンドリアからのＳｍａｃまたはシトクロムｃの放出を引き起こすいかなる薬剤もＳｍａｃ模倣薬と相乗的に作用することをを強化する可能性を有する。

Ｓｍａｃペプチド模倣薬および内因または外因経路、あるいはＳｍａｃの放出を活性化させるいかなるタイプの化学療法／抗腫瘍剤および／または放射線療法との併用は、腫瘍細胞の破壊に向けた、さらに効果的なアプローチを提供し得る。化学療法／抗腫瘍剤および／または放射線療法が、アポトーシスおよび細胞死をもたらす内因アポトーシス経路を活性化させることによって、活発に分裂する細胞を死滅させる一方で、Ｓｍａｃペプチド模倣薬は、ＸＩＡＰ、ｃＩＡＰ−１、ｃＩＡＰ−２、ＭＬ−ＩＡＰなどのＩＡＰと相互作用し、アポトーシスのＩＡＰ介在の阻害を妨害する。以下にさらなる詳細が記載されているように、本発明の実施例は、Ｓｍａｃペプチド模倣薬と望ましくない細胞増殖に対する相乗作用を提供する化学療法／抗腫瘍剤および／または放射線との併用を提供する。このＳｍａｃペプチド模倣薬と化学療法／抗腫瘍剤および／または放射線療法との相乗作用によって、化学療法／抗腫瘍剤および／または放射線療法の有用性を向上することができる。これによって、化学療法／抗腫瘍剤の用量を抑えることを可能とし、さらに効果的な投与スケジュールだけでなく、化学療法／抗腫瘍剤および／または放射線療法のさらなる耐用投与の両者を提供する、現在の化学療法／抗腫瘍剤または放射線治療における有効性の増加を可能とするであろう。

簡素化および説明のため、本発明の原理は、その実施例を参照することによって記載される。さらに、以下の記載において、多くの特定な詳細は、本発明の完全な理解を提供するために示される。当業者には明らかであるが、本発明はこれらの特定の詳細に限定されることなく実施されてよい。その他の例において、周知の方法および構造は、本発明を不明瞭としないよう詳細には記載されていない。

注意しけなければならないのは、ここおよび添付の請求項で使用されているように、別な方法で文脈によって明確に指示されない限り、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、複数の言及を含んでいる。別の方法で定義されない限り、ここで使用されるすべての技術的および科学的用語は、当業者に一般的に理解されているものと同一の意味を持つ。ここに記載されるものと同様または同等の方法は、本発明の実施例における実践および検査で使用することができるが、好ましい方法は現在記載されている。ここで言及されるすべての出版物および参考文献は、参照することにより含まれる。ここでは本発明が、従来の発明によってこのような公開を先行する権利はないことを認めるものであると解釈されない。

ここで使用されているように、「約」という用語は、使用されている数の数値のプラスまたはマイナス１０％を意味する。したがって、約５０％とは、４５％〜５５％の範囲を意味する。

「アルキル」は、別の方法で特定されない限り、最大１２の炭素原子を持つ、分岐または非分岐、飽和または不飽和（例 アルケニル、アルキニル）脂肪族炭化水素基を意味する。例えば「アルキルアミノ」のようにもう一つの用語の一部として使用される場合、アルキル部分は、飽和炭化水素鎖であってもよいが、「アルケニルアミノ」および「アルキニルアミノ」のような不飽和炭化水素炭素鎖も含む。特定のアルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、２−メチルブチル、２，２−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシル、２−メチルペンチル、２，２−ジメチルブチル、ｎ−ヘプチル、３−ヘプチル、２−メチルヘキシルなどを含む。「低アルキル」「Ｃｌ−Ｃ４アルキル」および「１から４の炭素原子のアルキル」という用語は同義語であり、メチル、エチル、１−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、１−ブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルと同じ意味で使用される。指定されない限り、置換されたアルキル基は、同一または異なったものであってもよい、１、２、３、または４つの置換基を含んでもよい。上記の置換されたアルキル基の例には、限定されないがシアノメチル、ニトロメチル、ヒドロキシメチル、トリチルオキシメチル、プロピオニルオキシメチル、アミノメチル、カルボキシメチル、カルボキシエチル、カルボキシプロピル、アルキルオキシカルボニルメチル、アリルオキシカルボニルアミノメチル、カルバモイルオキシメチル、メトキシメチル、エトキシメチル、ｔｅｒｔ−ブトキシメチル、アセトキシメチル、クロロメチル、ブロモメチル、ヨードメチル、トリフルオロメチル、６−ヒドロキシヘキシル、２，４−ジクロロ（ｎ−ブチル）、２−アミノ（イソ−プロピル）、２−カルバモイルオキシエチルなどを含む。アルキル基は、炭素環基で置換されてもよい。例には、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、およびシクロヘキシルメチル基だけでなく、対応する−エチル、−プロピル、−ブチル、−ペンチル、−ヘキシル基なども含む。特定の置換されたアルキルは、例えば、「置換Ｃｎ−Ｃｍアルキル」基と同一の置換基で置換されたメチル基のような置換されたメチルである。置換メチルの例には、ヒドロキシメチル、保護ヒドロキシメチル（例 テトラハイドロピラニルオキシメチル）、アセトキシメチル、カルバモイルオキシメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、カルボキシメチル、ブロモメチルおよびヨードメチルといった基を含む。

「アミノ」とは第一（例 −ＮＨ２）、第二（例 −ＮＲＨ）および第三（例 −ＮＲＲ）アミンを意味する。特定の第二および第三アミンは、アルキルアミン、ジアルキルアミン、アリールアミン、ジアリールアミン、アリールアルキルアミンおよびジアリールアルキルアミンである。特定の第二および第三アミンは、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、フェニルアミン、ベンジルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジプロピルアミン およびジソプロピルアミンである。

単独またはもう一つの用語の一部として使用される際、「アリール」とは、炭素原子の数が指定されているかいないかに関わらず、または最大１４の炭素原子が何も指定されていない場合、炭素環芳香族基を意味する。特定のアリール基には、フェニル、ナフチル、ビフェニル、フェナントレニル、ナフトアセニルなどを含む（例 Ｌａｎｇ’ｓ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｄｅａｎ， Ｊ． Ａ．編）第１３版、表７−２［１９８５］を参照）。特定の実施例において、アリール基はフェニルである。置換フェニルまたは置換アリールとは、 別の方法で指定されない限り、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アルキル（例えばＣｌ−Ｃ６アルキル）、アルコキシ（例えばＣｌ−Ｃ６アルコキシ）、ベンジルオキシ、カルボキシ、保護カルボキシ、カルボキシメチル、保護カルボキシメチル、ヒドロキシメチル、保護ヒドロキシメチル、アミノメチル、保護アミノメチル、トリフルオロメチル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、ヘテロシクリル、アリール、またはその他の指定された基から選択された１、２、３、４または５つの置換基で置換されたフェニル基またはアリール基を意味する。これらの置換基における１つもしくはそれ以上のメチン（ＣＨ）および／またはメチレン（ＣＨ２）基は、上記に示されたものと類似の基で、順に置換されてもよい。「置換フェニル」という用語の例には、限定されないが、２−クロロフェニル、２−ブロモフェニル、４−クロロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３−クロロフェニル、３−ブロモフェニル、４−ブロモフェニル、３，４−ジブロモフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、２−フルオロフェニルなどのようなモノ−またはジ（ハロ）フェニル基、４−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、２，４−ジヒドロキシフェニル、保護−ヒドロキシ誘導体などのようなモノ−またはジ（ヒドロキシ）フェニル基、３−または４−ニトロフェニルのようなニトロフェニル基、例えば４−シアノフェニルのようなシアノフェニル基、４−メチルフェニル、２，４−ジメチルフェニル、２−メチルフェニル、４−（イソ−プロピル）フェニル、４−エチルフェニル、３−（ｎ−プロピル）フェニルなどのようなモノ−またはジ（低アルキル）フェニル基、例えば３，４−ジメトキシフェニル、３−メトキシ−４−ベンジルオキシフェニル、３−メトキシ−４−（１−クロロメチル）ベンジルオキシ−フェニル、３−エトキシフェニル、４−（イソプロポキシ）フェニル、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）フェニル、３−エトキシ−４−メトキシフェニルなどのようなモノまたはジ（アルコキシ）フェニル基、３−または４−トリフルオロメチルフェニル、４−カルボキシフェニルのようなモノ−またはジカルボキシフェニルあるいは（保護カルボキシ）フェニル基、３−（保護ヒドロキシメチル）フェニルまたは３，４−ジ（ヒドロキシメチル）フェニルのようなモノ−またはジ（ヒドロキシメチル）フェニルあるいは（保護ヒドロキシメチル）フェニル、２−（アミノメチル）フェニルまたは２，４−（保護アミノメチル）フェニルのようなモノ−またはジ（アミノメチル）フェニルあるいは（保護アミノメチル）フェニル、または３−（Ｎ−メチルスルホニルアミノ））フェニルのようなモノ−あるいはジ（Ｎ−（メチルスルホニルアミノ））フェニルを含む。また、「置換フェニル」という用語は、例えば、３−メチル−４−ヒドロキシフェニル、３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル、２−メトキシ−４−ブロモフェニル、４−エチル−２−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル、２−ヒドロキシ−４−クロロフェニルなどといった、置換基が異なっている置換フェニル基だけでなく、例えば、３−メトキシ−４−ベンジルオキシ−６−メチルスルホニルアミノ、３−メトキシ−４−ベンジルオキシ−６−フェニルスルホニルアミノといった、置換基が異なっている三置換フェニル基、および３−メトキシ−４−ベンジルオキシ−５−メチル−６−フェニルスルホニルアミノのような、置換基が異なっている四置換フェニル基を意味する。特定の置換されたフェニル基は、２−クロロフェニル、２−アミノフェニル、２−ブロモフェニル、３−メトキシフェニル、３−エトキシ−フェニル、４−ベンジルオキシフェニル、４−メトキシフェニル、３−エトキシ−４−ベンジルオキシフェニル、３，４−ジエトキシフェニル、３−メトキシ−４−ベンジルオキシフェニル、３−メトキシ−４−（１−クロロメチル）ベンジルオキシ−フェニル、３−メトキシ−４−（１−クロロメチル）ベンジルオキシ−６−メチルスルホニルアミノフェニル基である。また溶解アリール環は、置換されたアルキル基と同じ要領で、ここに指定された置換基、例えば、１、２または３つの置換基で置換されてもよい。

ここに使用される「アルキレンラジカル」という用語は、１から３０の炭素原子を含む二官能性飽和分岐または非分岐炭化水素ラジカルへの言及を含み、また例えば、メチレン（ＣＨ_２）、メチレン（ＣＨ_２ＣＨ_２）、プロピレン（ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２）、２−メチルプロピレン（ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２）、ヘキシレン（（ＣＨ_２）_６）などを含む。低アルキレンは、１から１０または好ましくは１から５の炭素原子のアルキレン基を含む。

置換アルキレンラジカルは、二官能性飽和分岐または非分岐アルキレンラジカルまたは１から３０の炭素原子を有する、および１から５の置換基を有する基への言及を含む。低置換アルキレンラジカルは、１から１０の炭素原子、好ましくは１から５の炭素原子を有する、および１から５の置換基を有する置換アルキレンラジカル基に言及する。置換基は、限定されないが、アルキル基に対するそれらを含むことができる。

ここに使用されるアルケニルラジカルという用語は、エテニル、ｎ−プロペニル、イソプロペニル、ｎ−ブテニル、イソブテニル、ｔｅｒｔ−ブテニル、オクテニル、デセニル、テトラデセニル、ヘクサデセニル、エイコセニル、テトラコセニルなどのような少なくとも１つの炭素炭素二重結合を含んだ、２から３０の炭素原子の分岐、環状炭化水素、または非分岐炭化水素ラジカルへの言及を含む。低アルケニルという用語は、少なくとも１つの炭素炭素二重結合を含んだ、２から１０の炭素原子、好ましくは２から５の炭素原子のアルケニル基を含む。１つもしくはそれ以上の炭素炭素二重結合は、独立してシスまたはトランス配列を有してもよい。置換アルケニルラジカルは、限定されないが、アルキル基に対するそれらを含むことができる、１から５の置換基を有する、アルケニルラジカルまたは低アルケニル基に言及する。

アルケニレンラジカルという用語は、二官能性の分岐または非分岐炭化水素ラジカル、あるいは２から３０の炭素原子および少なくとも１つの炭素炭素二重結合を含んだ基への言及を含む。「低アルケニレン」は、１つの炭素炭素二重結合を含んだ、２から１０、より好ましくは２から５の炭素原子のアルケニレン基を含む。置換アルケニレンラジカルは、アルケニレンラジカルまたは限定されないが、アルキル基に対するそれらを含むことができる１から５の置換基を有する、低アルケニル基に言及する。

アルキニルラジカルまたは基という用語は、２から１２の炭素原子および少なくとも１つの三重結合を有する、直鎖または分岐鎖炭化水素ラジカルに言及し、いくつかの実施例では、１つの三重結合を有する２から６の炭素原子のアルキニル基を含む。置換アルキニルは、置換アルキル基に定義された１、２、または３つの置換基を含むであろう。アルキニレンは、２から１２の炭素原子および少なくとも１つの炭素炭素三重結合を含んだ、二官能性の分岐または非分岐炭化水素鎖への言及を含み、いくつかの実施例では、１つの三重結合を持つ、２から６の炭素原子のアルキニレン基を含む。置換アルキニレンは、置換アルキル基に定義された、１、２、または３つの置換基を含むであろう。

単独およびヘテロシクロアルキル基のような複合基の一部として使用される場合、「複素環基」、「複素環式の」、「複素環」、「ヘテロシクリル」、または「ヘテロシクロ」は、交互に用いられ、環原子が炭素および少なくとも１つのヘテロ原子（窒素、硫黄または酸素）である、一般的には５から約１４の環原子である、指定された原子の数を有する、モノ−、ジ−、または三環系、飽和あるいは不飽和芳香族（ヘテロアリール）または非芳香族環に言及する。特定の実施例において、基は１から４のヘテロ原子を組み込む。典型として、５員環は０から２つの二重結合、６または７員環は０から３つの二重結合を有し、窒素または硫黄ヘテロ原子は、任意に酸化されてもよく（例 ＳＯ、ＳＯ_２）、また窒素ヘテロ原子は任意に四級化されてもよい。特定の非芳香族複素環は、モルホリニル（モルホリノ）、ピロリジニル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、２，３−ジヒドロフラニル、２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロピラニル、チイラニル、チエタニル、テトラヒドロチエタニル、アジリジニル、アゼチジニル、１−メチル−２−ピロールイル、ピペラジニルおよびピペリジニルを含む。「ヘテロシクロアルキル」基は、上記で定義されるアルキル基に共有結合した、上記で定義されるような複素環基である。

硫黄または酸素原子および１から３の窒素原子を含んだ、特定の５員複素環は、チアゾール−２−イルおよびチアゾール−２−イルのようなチアゾリル、酸化Ｎ、１，３，４−チアジアゾール−５−イルおよび１，２，４−チアジアゾール−５−イルのようなチアジアゾリル、オキサゾール−２−イルのようなオキサゾリル、および１，３，４−オキサジアゾール−５−イルのようなオキサジアゾリル、ならびに１，２，４−オキサジアゾール−５−イルを含む。２から４の窒素原子を含んだ、特定の５員環の複素環は、イミダゾール−２−イルのようなイミダゾリル、１，３，４−トリアゾール−５−イル、１，２，３−トリアゾール−５−イル、および１，２，４−トリアゾール−５−イルのようなトリアゾリル、ならびにｌＨ−テトラゾール−５−イルのようなテトラゾリルを含む。特定の安息香酸で融解した５員複素環は、ベンゾキサゾール−２−イル、ベンゾチアゾール−２−イルおよびベンズイミダゾール−２−イルである。特定の６員複素環は、１から３の窒素原子、および任意に、例えば、ピリド−２−イル、ピリド−３−イル、およびピリド−４−イルのようなピリジル、ピリミド−２−イルおよびピリミド−４−イルのようなピリミジル、１，３，４−トリアジン−２−イルおよび１，３，５−トリアジン−４−イルのようなトリアジニル、ピリダジン−３−イルのようなピリダジニル、およびピラジニルといった硫黄または酸素原子を含む。上記で論じられる任意に置換された複素環の置換基、および５および６員環系のさらなる例は、Ｗ． Ｄｒｕｃｋｈｅｉｍｅｒらによる米国特許番号４，２７８，７９３において見ることができる。

アリールアルキルラジカルは、アリール置換基を有するアルキルラジカルに言及し、約６から約１２の炭素原子が好ましいが、約６から約２０の炭素原子（およびすべての結合ならびに副結合範囲および炭素原子の明確な数）を有する。アリールアルキル基は任意に置換されることができる。限定されない例には、例えば、ベンジル、ナフチルメチル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、フェニルエチル、およびジフェニルエチルを含む。置換アリールアルキル基は、置換アルキル基に定義されるアリールまたはアルキル基において、１つもしくはそれ以上の置換基を含むであろう。

シクロアルキルアリールラジカルまたは基は、共通した２つの原子を有する、独立して置換されたアルキルシクロアルキルアリール、シクロアルキルおよびアリール基のすべての結合を含む、アリール基に溶解されたシクロアルキルラジカルに言及する。

より具体的には、シクロアルキルラジカルまたは基は、その構造において１つもしくはそれ以上の環から成り、約３から約７炭素原子が好ましいが、約３から約１４の炭素原子（およびすべての結合ならびに副結合範囲および炭素原子の明確な数）を有する一価の飽和炭素環アルキルラジカルへの言及を含む。多環構造は、ブリッジ構造または溶解された環構造であってよい。環は、アルキル基に対する１つもしくはそれ以上の置換基で任意に置換されることができる。シクロアルキル基の例には、限定されないがシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロオクチル、およびアダマンチルを含む。置換シクロアルキル基は、置換アルキル基に定義された１つもしくはそれ以上の置換基を含むであろう。

より具体的には、シクロアルキルアルキルラジカルは、シクロアルキル置換基を有し、約６から約１２の炭素原子が好ましいが、約４から約２０の炭素原子（およびすべての結合ならびに副結合範囲および炭素原子の明確な数）を有するアルキルラジカルに言及し、限定されないが、メチル−シクロプロピル、メチルシクロヘキシル、イソプロピルシクロヘキシル、およびブチル−シクロヘキシル基を含むことができる。シクロアルキルアルキルラジカルまたは基は、限定されないが、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、アルコキシ、チオアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノを含む、アルキル基に対する、１つもしくはそれ以上の置換基で任意に置換されることができる。

単独およびヘテロアリールアルキル基のような複合基の一部として使用される場合、「ヘテロアリール」は、少なくとも１つの環が、窒素、酸素、および硫黄の郡から選択される１から４のヘテロ原子を含んだ５、６、または７員環である、指定された数の原子を有するモノ−、ジ−、または三環系芳香族環系に言及する（Ｌａｎｇ’ｓ Ｈａｌｔｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、上記を参照）。定義に含まれるものは、上記のいかなるヘテロアリール環もベンゼン環に融解される、二環式基である。以下の環系は、用語「ヘテロアリール」によって示されるヘテロアリール（置換または非置換に関わらず）基の例である：チエニル、フリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、チアトリアゾリル、オキサトリアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、チアジニル、オキサジニル、トリアジニル、チアジアジニル、オキサジアジニル、ジチアジニル、ジオキサジニル、オキサチアジニル、テトラジニル、チアトリアジニル、オキサトリアジニル、ジチアジアジニル、イミダゾリニル、ジヒドロピリミジル、テトラヒドロピリミジル、テトラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジニルおよびプリニルだけでなく、例えば、ベンゾオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイミダゾリルおよびインドリルのような安息香酸で融解した誘導体。特に「ヘテロアリール」は、１，３−チアゾール−２−イル、４−（カルボキシメチル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル、４−（カルボキシメチル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２−イルナトリウム塩、１，２，４−チアジアゾール−５−イル、３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル、１，３，４−トリアゾール−５−イル、２−メチル−１，３，４−トリアゾール−５−イル、２−ヒドロキシ−１，３，４−トリアゾール−５−イル、２−カルボキシ−４−メチル−１，３，４−トリアゾール−５−イルナトリウム塩、２−カルボキシ−４−メチル−１，３，４−トリアゾール−５−イル、１，３−オキサゾール−２−イル、１，３，４−オキサジアゾール−５−イル、２−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−５−イル、２−（ヒドロキシメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−５−イル、２−チオール−１，３，４−チアジアゾール−５−イル、２−（メチルチオ）−１，３，４−チアジアゾール−５−イル、２−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−５−イル、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、１−（１−（ジメチルアミノ）エチル−２）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、１−（カルボキシメチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、ｌ−（カルボキシメチル）−ｌＨ−テトラゾール−５−イルナトリウム塩、ｌ−（メチルスルホン酸）−ｌＨ−テトラゾール−５−イル、１−（メチルスルホン酸）−ｌＨ−テトラゾール−５−イルナトリウム塩、２−メチル−ｌＨ−テトラゾール−５−イル、１，２，３−トリアゾール−５−イル、１−メチル−１，２，３−トリアゾール−５−イル、２−メチル−１，２，３−トリアゾール−５−イル、４−メチル−１，２，３−トリアゾール−５−イル、ピリド−２−イル、Ｎ−オキシド、６−メトキシ−２−（ｎ−オキシド）−ピリダジン−３−イル、６−ヒドロキシピリダジニル−３、１−メチルピリド−２−イル、１−メチルピリド−４−イル、２−ヒドロキシピリミド−４−イル、１，４，５，６−テトラヒドロ−５、６−ジオキソ−４−メチル−ａｓ−トリアジン−３−イル、１，４，５，６−テトラヒドロ−４−（ホルミルメチル）−５、６−ジオキソ−ａｓ−トリアジン−３−イル、２，５−ジヒドロ−５−オキソ−６−ヒドロキシ−ａｓ−トリアジン−３−イル、２，５−ジヒドロ−５−オキソ−６−ヒドロキシ−ａｓ−トリアジン−３−イルナトリウム塩、２，５−ジヒドロ−５−オキソ−６−ヒドロキシ−２−メチル−ａｓ−トリアジン−３−イルナトリウム塩、２，５−ジヒドロ−５−オキソ−６−ヒドロキシ−２−メチル−ａｓ−トリアジン−３−イル、２，５−ジヒドロ−５−オキソ−６−メトキシ−２−メチル−ａｓ−トリアジン−３−イル、２，５−ジヒドロ−５−オキソ−ａｓ−トリアジン−３−イル、２，５−ジヒドロ−５−オキソ−２−メチル−ａｓ−トリアジン−３−イル、２，５−ジヒドロ−５−オキソ−２、６−ジメチル−ａｓ−トリアジン−３−イル、テトラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−６−イルおよび８−アミノテトラゾロ［１，５−ｂ］−ピリダジン−６−イルを含む。「ヘテロアリール」の代替基は、４−（カルボキシメチル）−５−メチル−１、３−チアゾール−２−イル、４−（カルボキシメチル）−５−メチル−１、３−チアゾール−２−イルナトリウム塩、１，３，４−トリアゾール−５−イル、２−メチル−１，３，４−トリアゾール−５−イル、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、１−（１−（ジメチルアミノ）エチル−２）−ｌＨ−テトラゾール−５−イル、ｌ−（カルボキシメチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、１−（カルボキシメチル）−ｌＨ−テトラゾール−５−イルナトリウム塩、１−（メチルスルホン酸）−ｌＨ−テトラゾール−５−イル、１−（メチルスルホン酸）−ｌＨ−テトラゾール−５−イルナトリウム塩、１，２，３−トリアゾール−５−イル、１，４，５，６−テトラヒドロ−５，６−ジオキソ−４−メチル−ａｓ−トリアジン−３−イル、１，４，５，６−テトラヒドロ−４−（２−ホルミルメチル）−５，６−ジオキソ−ａｓ−トリアジン−３−イル、２，５−ジヒドロ−５−オキソ−６−ヒドロキシ−２−メチル−ａｓ−トリアジン−３−イルナトリウム塩、２，５−ジヒドロ−５−オキソ−６−ヒドロキシ−２−メチル−ａｓ−トリアジン−３−イル、テトラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−６−イル、および８−アミノテトラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−６−イルを含む。

「阻害剤」は、ＩＡＰの作用を阻害するためにＳｍａｃを放出しつつ、ＩＡＰたんぱく質のカスパーゼたんぱく質への結合を低減または阻止する、またはＩＡＰたんぱく質によるアポトーシスの阻害を低減または阻止する、あるいはＳｍａｃのアミノ末端部と類似の要領でＩＡＰ ＢＩＲドメインへ結合する化合物を意味する。

「医薬的に許容し得る塩」は、酸付加塩および塩基添加塩の両者を含む。「医薬的に許容し得る酸付加塩」は、遊離塩基の生物学的有効性および特性を保持する、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、炭酸、リン酸などの有機酸において非生物学的または好ましくなく形成される塩に言及し、有機酸は、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロニル酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、グルタミン酸、アントラニル酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、エンボン酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などのような有機酸の脂肪族、シクロ脂肪族、芳香族、芳香脂肪族、複素環、カルボン、およびスルホン類から選択されてもよい。

「模倣薬」「ペプチド・模倣薬」および「ペプチド模倣薬」という用語は、ここでは交互に使用され、一般的に、選択された天然ペプチドまたはたんぱく質機能ドメイン（例 結合モチーフまたは活性部位）の三次結合構造または活性を模倣するペプチド、部分ペプチドまたは非ペプチド分子に言及する。これらのペプチド模倣薬は、以下にさらに記載される小分子模倣薬のような非ペプチド剤だけでなく、組み替え技術または科学的に調整されたペプチドも含む。

ここで使用されるように、「医薬的に許容し得る」、「生理学的に容認し得る」という用語およびその文法的な変化は、それらが組成、担体、希釈剤および試薬に言及するように、交互に使用され、その原料は、吐き気、めまい、発疹、または異常亢進といった、望ましくない生理学的影響を生み出すことなく、哺乳類への投与が可能であることを表す。

「提供する」は、治療剤との併用で使用される場合、標的組織内にまたは標的組織上に直接、治療剤を投与する、または患者に治療剤を投与することを意味するため、その治療剤は確実に標的となる組織に影響を与える。

ここで使用されるように、「対象」または「患者」とは、限定されないがヒト、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ニワトリ、サル、ウサギ、ラット、ネズミなどを含む、動物または哺乳類に言及する。

ここで使用されるように、「治療剤」という用語は、患者の望ましくない状態または疾患を治療、対抗、改善、阻止、または向上するために使用される薬剤を意味する。本発明の実施例は、アポトーシスおよび、したがって細胞死を促進することを対象としている。

「治療上の有効量」または「有効量」という用語は、ここで使用されるように、交互に使用されてもよく、本発明の治療化合物成分の量に言及する。例えば、治療化合物の治療上の有効量は、好ましくは、アポトーシスのＩＡＰ阻害を除去することによって、より好ましくは、カスパーゼへのＩＡＰ結合を阻害することによって、例えば、アポトーシスを効果的に促進するため、またはアポトーシスに対し、細胞を感作するためといった望ましい効果を得るために計算される所定の量である。

「模倣薬」または「ペプチド模倣薬」は、選択されたペプチドの三次元構造に基づいた三次元構造（例「コアペプチドモチーフ」）を有する合成化合物である。ペプチドモチーフは、例えばＩＡＰへの結合といった、望ましい生物学的活性を有する模倣薬化合物を提供し、模倣薬化合物の結合活性が実質的に低減されず、多くの場合、模倣薬が模範となった天然ペプチドの結合親和性と同一またはそれ以上である。例えば、本発明の模倣薬において、我々は、Ｘ_３およびＸ_４は非常に非ペプチドに似ていることを見出した。ペプチド模倣化合物は、細胞透過性の増加、親和性および／または親和力の増大、および生物学的半減期の持続といった治療への応用を高める付加的な特徴を有することができる。

模倣薬、具体的にはペプチド模倣薬の設計戦略は、技術的にすぐに利用可能であり、本発明における使用に向けて容易に適合することができる（例えば、Ｒｉｐｋａ & Ｒｉｃｈ、Ｃｕｒｒ． Ｏｐ． Ｃｈｅｍ． Ｂｉｏｌ． ２、４４１〜４５２、１９９８年、；Ｈｒｕｂｙら、Ｃｕｒｒ． Ｏｐ． Ｃｈｅｍ． Ｂｉｏｌ． １、１１４〜１１９、１９９７年、；Ｈｒｕｂｙ & Ｂａｌｓｅ、Ｃｕｒｒ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ９、９４５〜９７０、２０００年参照）。一種の模倣薬は、部分的または完全に非ペプチドである骨格を模倣しているが、ペプチド骨格、原子対原子を模倣し、同様に天然アミノ酸残基の側基の官能性を模倣する側基を構成する。例えば、低減されたカルボニル、ジメチレンおよびケトメチレン結合である、エステル、チオエステル、チオアミド、レトロアミドのような化学結合の数タイプは、プロテアーゼ耐性ペプチド模倣薬の構造におけるペプチド結合に対する、一般的に有益な代用物であるということが技術的に周知されている。もう一つの種のペプチド模倣薬は、もう一つのペプチドまたはたんぱく質に結合する小規模の非ペプチド分子を構成するが、それは必ずしも必要な天然ペプチドの構造上の模倣薬ではない。さらにもう一つの種のペプチド模倣薬は、コンビナトリアル・ケミストリーおよび大規模な化学ライブラリーの創出から生じている。天然ペプチドに構造上、関連はないが、これらは非ペプチド骨格に位置する必要な官能基を有し、元来のペプチドの「トポグラフィー」模倣薬として作用する新規の鋳型を一般的に含んでいる。（Ｒｉｐｋａ & Ｒｉｃｈ、１９９８年、上記を参照）。本発明のテトラペプチド模倣薬は、Ｓｈｉらに対する米国特許番号６，９９２，０６３において公開され連鎖されているタイプである。

ＩＡＰ結合ペプチドまたはその模倣薬は、細胞のアポトーシスを強化することができるということが本発明によって実証されてきた。

コアＩＡＰ結合部の模倣薬が好ましい。ここに記載される模倣薬は、適切に小型であり、またＩＡＰ結合溝と関連する構造上の特性が十分に特徴付けられているため、多様な模倣化合物が合成されてよい。このサイズの化合物のさらなる長所は、水溶液内での溶解度の向上、およびｉｎ ｖｉｖｏにおける選択された標的への送出の容易性にある。

一つの実施例において、本発明のＩＡＰ結合ペプチドは、２０の遺伝的に符号化されたアミノ酸、またはその他の側鎖、例えばアルキル、低アルキル、環状４、５、６、７員アルキル、アミド、アミド低アルキル、アミドジ（低アルキル）、低アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシおよびその低エステル誘導体のような基、および４、５、６、７員複素環を有するＤアミノ酸の１つもしくはそれ以上の自然発生する側鎖を置き換えることによって、ペプチド模倣薬を生成するために調整される。例えば、プロリン類似体は、プロリン残基の環のサイズが、５員から４、６、または７員に変化する場合に、生成される。環状基は、飽和または不飽和であることができ、不飽和の場合、芳香族または非芳香族であることができる。複素環基は、１つもしくはそれ以上の窒素、酸素、および／または硫黄ヘテロ原子を含むことができる。このような基の例には、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル（例 モルホリノ）、オキサゾリル、ピペラジニル（例 １−ピペラジニル）、ピペリジル（例 １−ピペリジル、ピペリジノ）、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル（例 １−ピロリジニル）、ピロリニル、ピロールイル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、チオモルホリニル（例 チオモルホリノ）、およびトリアゾリルを含む。これらの複素環基は、置換または非置換されることができる。基が置換される場合、置換基はアルキル、アルコキシ、ハロゲン、酸素、または置換または非置換フェニルであることができる。またペプチド模倣薬は、リン酸化反応、スルホン化、ビオチン化、またはその他の部分の追加あるいは除去によって科学的に調整された酸残基を有してもよい。

本発明は、ＳｍａｃからＩＡＰへの三次結合構造またはＳｍａｃのＮ−末端部の活性を模倣する化合物を提供する。また本発明において、ここに記載される模倣化合物の立体異性体は包含される。また本発明は、アポトーシスを調節するため、およびさらなる治療目的のためのこれらの模倣薬の使用方法を提供する。また本発明は、中間体、およびＳｍａｃからＩＡＰへの三次結合構造、あるいはＳｍａｃのＮ−末端部の活性を模倣することによって、アポトーシスを調節する化合物の調合に向けたこれらの中間体を使用する方法を提供する。

本発明に従って、

Ｒ１およびＲ２は、独立にＨ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、アセチル、トリフルオロアセチル、アルキル、任意に置換されたアルキルである、または

Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、独立にＨ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはそれぞれヒドロキシル、メルカプト、ハロゲン、アミノ、カルボキシル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、またはアルキルチオで任意に置換されたものである、またはＲ５ａおよびＲ５ｂは、独立にヒドロキシル、メルカプト、ハロゲン、アミノ、カルボキシル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、またはアルキルチオで任意に置換される、あるいは任意に、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、２から１２の炭素原子のアルキレン、アルケニレン、アルキニレンブリッジ、または１つ以上の炭素原子がＮ、Ｏ、あるいはＳで置換される、２から１２の炭素原子の任意に置換されるアルキレン、アルケニレン、アルキニレンブリッジによって接続され、
Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、独立にＨ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、アセチル、トリフルオロアセチル、アルキル、低アルキル、任意に置換されたアルキルである、または

Ｒ７ａおよびＲ７ｂは、独立にＨ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキルである、またはＲ８ａおよびＲ７ａ、ならびにＲ８ｂおよびＲ７ｂは、独立にあるいは共にアジリジンまたはアゼチジン環のような環を形成することができ、
Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、独立にＨ、ヒドロキシル、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシル、メルカプト、カルボキシル、アルキル、アルコキシ、アミノ、およびニトロで任意に置換される、またはＲ８ａおよびＲ７ａ、ならびにＲ８ｂおよびＲ７ｂは、独立にあるいは共にアジリジンまたはアゼチジン環のような環を形成することができ、
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、独立にＨ、ハロゲン、アルキル、アリール、アリールアルキル、アミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アリールオキシ、アリールアルキルヒドロキシ、ジアルキルアミノ、アミド、スルホンアミド、またはアミジノであり、
ｍおよびｎは、独立に０、１、２、または３であり、
ＸおよびＹは、独立にＯ、Ｎ、Ｓ、またはＣ＝Ｃであり、
Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂは独立にＨ、アルキル、任意に置換されたアルキル、アリール、ヘテロアリール、任意に置換されたアリール、ヘテロアリールである、またはＲ９ａおよびＲ１０ａは独立に、あるいはＲ９ｂおよびＲ１０ｂに並行して、Ｃ、Ｎ、Ｏ、あるいはＳのような４から８の任意に置換された原子によって連結され、芳香族または非芳香族環を形成することができ、
ＷａおよびＷｂが共有結合している場合、ＷａおよびＷｂは結合、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリール、アリールアルキレン、アリールアルキルアルキレン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレン、または１つもしくはそれ以上の炭素原子をＮ、Ｏ、あるいはＳで置換することができる、２から１２の炭素原子の任意に置換されたアルキレン、アルケニレン、アルキニレン鎖であり、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、独立して存在しないか、あるいはＨ、アルキル、任意に置換されたアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルである、またはＲ１１ａおよびＲ１１ｂは、共に１つ以上の炭素原子がＮ、Ｏ、あるいはＳで任意に置換される、２から１２の炭素原子のアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、またはアルキルオキシアルキレン鎖を形成し、
ＷａおよびＷｂが共有結合していない場合、ＷａおよびＷｂは、独立にＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、アルキル、ＣＮ、ＣＯ２Ｈであり、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、共に２から１２の炭素原子のアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、またはアルキルオキシアルキレン鎖、または１つ以上の炭素原子をＮ、Ｏ、あるいはＳで置換することができる、２から１２の炭素原子の任意に置換されたアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、あるいはアルキルオキシアルキレン鎖を形成する、またはＷａはＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、アルキル、ＣＮ、ＣＯ２Ｈであることができ、ＷｂおよびＲ１１ａは、共に結合、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリール、アリールアルキレン、アリールアルキルアルキレン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレン、または１つ以上の炭素原子をＮ、Ｏ、あるいはＳで置換することができる、２から１２の炭素原子の任意に置換されたアルキレン、アルケニレン、アルキニレン鎖であり、Ｒ１１ｂは存在しない、あるいはＨ、アルキル、任意に置換されたアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルである、一般式（Ｉ）を有する本発明の化合物を提供する。

本発明に包含される化合物は、Ｓｍａｃ模倣薬およびその中間体の両者を含む。本発明は、公開されるそれぞれの化合物の立体異性体を含む。一般的に、本発明の化合物は、Ｓｍａｃのテトラペプチド模倣薬、Ｓｍａｃのテトラペプチド模倣薬の共有結合した二量体、および共有結合したＳｍａｃのテトラペプチド模倣薬のホモ二量体を含む。ホモ二量体は、それらの模倣薬であって、実質的に同一のテトラペプチド模倣薬は、共有結合している。

以下の実験スキームは、ＰＣＴ出版物番号ＷＯ２００４／００７５２９にて最初に公開された化合物を生成するために使用されるスキームに関連し、全体において参照することにより本書に含まれる。また適切なペプチドおよびペプチド模倣薬は、全体において参照することにより本書に含まれる公開である、２００４年７月１５日出願の米国仮出願番号６０／５８８，０５０に基づき、「ＩＡＰ Ｂｉｎｄｉｎｇ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」と題する、２００５年７月１５日出願の米国出願番号１１／１８４，５０３に記載されている。

本発明にて具体化される、化合物のＸＩＡＰへの結合親和性は、さまざまな蛍光基質を用いてＮｉｋｏｌｏｖｓｋａ−Ｃｏｌｅｓｋａ， Ｚ．ら（Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ （２００４）、３３２：２６１−２７３版）によって記載されているように決定され、ＫＤ値として伝えられる。つまりテストペプチドのさまざまな濃度は、１００μｇ／ｍｌのウシ?−グロブリン含有、ｐＨ７．５の０．１Ｍリン酸カリウム緩衝剤１００μＬに、室温で１５分間、５ｎＭの蛍光標識されたペプチド（ＡｂｕＲＰＦ−Ｋ（５−Ｆａｍ）−ＮＨ２）および４０ｎＭのＸＩＡＰ−ＢＩＲ３と混合された。培養の後、偏光値（ｍＰ）が、４８５ｎｍの励起フィルターおよび５２０ｎｍの発光フィルターを使用して、Ｖｉｃｔｏｒ２Ｖにおいて測定された。ＩＣ５０値は、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍを用いた非線形最小二乗回帰分析によるプロットから決定された。ここに記載される化合物は、ＫＤ<０．１μＭ（Ａ）、ＫＤ＝０．１−１μＭ（Ｂ）、ＫＤ＝１−１０μＭ（Ｃ）、およびＫＤ>１０μＭ（Ｄ）の範囲内のＫＤ値が可能である。

２−（２−ブロモ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２）：
ＮＢＳ（３．２ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）をＣＣｌ_４（５０ｍＬ）に１（５．４ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）を含む水溶液を加えた。不均一反応混合物は、ＴＬＣ分析が１の完全消費が示したポイントで２時間、過熱され還流された（８０〜８５℃）。［ＴＬＣ分析、４：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、Ｒ_ｆ（８）＝０．４；Ｒ_ｆ（２）＝０．５］。反応混合物は、大気温度まで冷却され、シリカゲルのカラムに注がれた。生成物が１０〜１５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出され、４．４ｇ（６５％）の２を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ）δ１１．７４（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｍ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｍ、１Ｈ）、３．９９（ｍ、１Ｈ）、３．２２（ｍ、２Ｈ）、２．９７（ｍ、１Ｈ）、２．５８（ｄｄ、Ｊ＝１３．５、９．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．９−１．５（４Ｈ）、１．４０（ｓ、９Ｈ）ｐｐｍ。

１，４−ビス−［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル］ベンゼン（４）：
トルエン（２５ｍＬ）、ＥｔＯＨ（２５ｍＬ）、および水（１ｍＬ）に２（３．３ｇ、８．３ｍｍｏｌ）を含む水溶液を、高真空下で脱気した。Ｋ_２ＣＯ_３（４．５ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）、３（０．９７ｇ、５．８ｍｍｏｌ）、および（Ｐｈ_３Ｐ）_４Ｐｄ（０．２９ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１００℃で５時間撹拌した［ＴＬＣ分析、４：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、Ｒ_ｆ（２）＝０．５；Ｒ_ｆ（４）＝０．３］。反応混合物をシリカゲルの短いパッドでろ過し、５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで洗浄した。ろ液を濃縮し、粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、３．０ｇ（９８％）の４を灰色がかった白色の強い蛍光を発する固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、３００ＭＨｚ）δ８．６−８．４（ｍ、２Ｈ）、７．６５（ｍ、２Ｈ）、７．５７（ｂｒ ｓ、４Ｈ）、７．０５（ｍ、２Ｈ）、７．９０（ｍ、２Ｈ）、４．２２（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、３．４−３．１（ｍ、６Ｈ）、２．９０（ｍ、２Ｈ）、１．８−１．３（ｍ、２６Ｈ）ｐｐｍ。

１，４−ビス−｛２−［１−（２−アセトキシ−エチル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル｝ベンゼン（６）：
無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）に６０％のＮａＨ（０．６７ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）を加えた懸濁液に、０℃でＤＭＦ（１０ｍＬ）に４（３．０ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を加えた水溶液を加える。反応混合物は、大気温度で１時間撹拌され、０℃まで再冷却される。ＤＭＦ（５ｍＬ）に５（２．８ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）を含む水溶液を反応混合物に加え、氷浴に浸した後、取り除いた。大気温度で２時間後、ＬＣ／ＭＳおよびＴＬＣ分析が４の完全消費を示した。［ＴＬＣ分析、２：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、Ｒ_ｆ（４）＝０．４；Ｒ_ｆ（６）＝０．８］。反応混合物は０℃まで冷却され、飽和水溶液ＮＨ_４Ｃｌを加えた。生成物をジエチルエーテルによって抽出した。エーテル抽出物を水、塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し濃縮した。粗生成物をＮＰ−ＨＰＬＣ（シリカゲル、１０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで３０分以上）で精製し、１．４ｇの６を灰色がかった白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ７．６８（ｍ、２Ｈ）、７．５４（ｓ、４Ｈ）、７．１２（ｍ、２Ｈ）、６．９４（ｍ、２Ｈ）、４．２５（ｍ、４Ｈ）、４．１４（ｍ、６Ｈ）、３．４−３．１（６Ｈ）、２．６０（ｄｄ、Ｊ＝９．６、１３．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．９０（ｓ、６Ｈ）、１．８３（ｍ、２Ｈ）、１．７−１．３（ｍ、２４Ｈ）ｐｐｍ。

酢酸２−（２−｛４−［１−（２−アセトキシ −エチル）−６−フルオロ−３−ピロリジン−２−イルメチル−１Ｈ−インドール−２−イル］−フェニル｝−６−フルオロ−３−ピロリジン−２−イルメチル−インドール−１−イル）−エチルエステル（７）：
ＤＣＭ（２０ｍＬ）に６（１．４ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を含んだ水溶液を０℃まで冷却する。ＴＦＡ（５ｍＬ）をピペットで加え、反応物を大気温度まで温め、ＴＬＣ分析が６の完全消費を示すまで（〜２時間）観察する。ＴＬＣ分析、１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ、Ｒｆ（６）＝０．７；Ｒｆ（７）＝０．２。溶媒を回転式蒸発器で除去し、残留物をＥｔＯＡｃで溶解した。ＥｔＯＡｃ水溶液は、飽和水溶液ＮａＨＣＯ３で２回、塩水で１回洗浄した。組み合わせた洗浄液はＥｔＯＡｃで遠心され、有機抽出物は無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥、ろ過、および濃縮され、１．２ｇ（量的）の７を追加精製することなく使用された黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ８．０５（ｄｄ、Ｊ＝８．４、５．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．５６（ｓ、４Ｈ）、７．１３（ｄｄ、Ｊ＝９．９、２．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．９９（ｍ、２Ｈ）、４．６０（ｄ、Ｊ＝９．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．５１（ｍ、２Ｈ）、４．２６（ｍ、４Ｈ）、４．１５（ｍ、４Ｈ）、３．６３（ｍ、２Ｈ）、３．５４（ｍ、２Ｈ）、３．５−３．３（ｍ、４Ｈ）、２．４１（ｍ、２Ｈ）、１．８９（ｓ、６Ｈ）、１．８−１．５（ｍ、６Ｈ）、１．４３（ｓ、１８Ｈ）、１．０９（ｓ、１８Ｈ）ｐｐｍ。

１，４−ビス−｛酢酸 ２−｛３−［１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３，３−ジメチル−ブチリル）−ピロリジン−２−イルメチル］−６−フルオロ−インドール−１−イル｝−エチルエステル｝ベンゼン（８）：
無水ＮＭＰ（１５ｍＬ）にＢｏｃ−Ｌ−ｔｅｒｔ−Ｌｅｕ−ＯＨ（０．８２ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１．４１ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）を含む水溶液を０℃まで冷却した。１５分後、Ｎ−メチルモルホリン（０．４６ｇ、０．５ｍＬ、４．５４ｍｍｏｌ）をシリンジで加えた。１５分後、ＤＣＭ（１０ｍＬ）に７（１．１０ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を含んだ水溶液を加え、反応混合物をＴＬＣ分析が７の完全消費を示したポイントで、大気温度で１６時間以上温めた。［ＴＬＣ分析、２：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ， Ｒ_ｆ（７）＝０．０１；Ｒ_ｆ（８）＝０．８］。反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、希釈液ＨＣｌで１回、水で５回洗浄し、飽和水溶液ＮａＨＣＯ_３および塩水で１回、余分なＮＭＰを除去し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥、ろ過および濃縮した。粗生成物をＮＰ−ＨＰＬＣ（シリカゲル、１０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで３０分以上）によって精製し、１．３ｇ（７３％）の８を灰色がかった白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、３００ＭＨｚ）δ８．０５（ｄｄ、Ｊ＝５．４、８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．５６（ｓ、４Ｈ）、７．１１（ｄｄ、Ｊ＝２．４、９．９Ｈｚ、２Ｈ）、６．９８（ｍ、２Ｈ）、５．４３（ｄ、Ｊ＝９．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．５１（ｍ、２Ｈ）、４．２６（ｍ、６Ｈ）、４．１７（ｍ、６Ｈ）、３．２−３．７（ｍ、８Ｈ）、２．４１（ｄｄ、Ｊ＝１２、１３Ｈｚ、２Ｈ）、１．８８（ｓ、６Ｈ）、１．７−１．５（ｍ、４Ｈ）、１．４３（ｓ、１８Ｈ）、１．０４（ｓ、１８Ｈ）ｐｐｍ。

酢酸２−｛２−（４−｛１−（２−アセトキシ −エチル）−３−［１−（２−アミノ−３，３−ジメチル−ブチリル）−ピロリジン−２−イルメチル］−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル｝−フェニル）−３−［１−（２−アミノ−３，３−ジメチル−ブチリル）−ピロリジン−２−イルメチル］−６−フルオロ−インドール−１−イル｝−エチルエステル（９）：
ＤＣＭ（５ｍＬ）に８（１．３ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を含む水溶液を０℃まで冷却した。ＤＣＭ（２５ｍＬ）の２０％ＴＦＡをピペットで加え、反応物を大気温度まで温め、ＴＬＣ分析が８完全消費を示すまで（〜２時間）観察した。ＴＬＣ分析、１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ、Ｒｆ（８）＝０．７；Ｒｆ（９）＝０．３。溶媒を回転式蒸発器で除去し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（方法：溶媒Ａ：水ｗ／０．１％ ｖ／ｖ ＨＯＡｃ、溶媒Ｂ：ＡＣＮ ｗ／０．１％ ｖ／ｖ ＨＯＡｃ。Ｄｙｎａｍａｘ Ｍｉｃｒｏｓｏｒｂ Ｃ１８ ６０A ８μ、４１．４ｍｍ×２５ｃｍ；流量：４０ｍＬ／分；検出器：２５４ｎｍ）によって精製した。生成物を含んだ留分を貯留し、飽和水溶液ＮａＨＣＯ３で中和する。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機抽出物を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥、ろ過、および濃縮し、０．８０ｇ（７５％）の９を灰色がかった白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ８．０９（ｄｄ、Ｊ＝５．１、８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．５１（ｓ、４Ｈ）、７．１３（ｍ、２Ｈ）、７．０（ｍ、２Ｈ）、４．４１（ｍ、２Ｈ）、４．２５（ｍ、４Ｈ）、４．１６（ｍ、４Ｈ）、３．６−３．０（ｍ、６Ｈ）、２．８６（ｍ、２Ｈ）、２．３９（ｍ、２Ｈ）、１．９１（ｓ、６Ｈ）、１．８−１．４（ｍ、１２Ｈ）、１．０４（ｓ、１８Ｈ）ｐｐｍ。

１，４−ビス−｛酢酸 ２−［３−（１−｛２−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−プロピオニルアミノ］−３，３−ジメチル−ブチリル｝−ピロリジン−２−イルメチル）−６−フルオロ−インドール−１−イル］−エチルエステル｝ベンゼン（１０）：
無水ＮＭＰ（１５ｍＬ）にＢｏｃ−Ｌ−Ｎ（Ｍｅ）Ａｌａ−ＯＨ（０．２７ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．５４ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を含んだ水溶液を０℃まで冷却した。１５分後、Ｎ−メチルモルホリン（０．１７ｇ、０．２ｍＬ、１．６８ｍｍｏｌ）をシリンジで加えた。１５分後、ＤＣＭ（１０ｍＬ）に９（０．５０ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を含んだ水溶液を加え、反応混合物をＴＬＣ分析が９の完全消費を示したポイントで、大気温度まで１６時間以上温めた［ＴＬＣ分析、３：２ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、Ｒ_ｆ（９）＝０．０１；Ｒ_ｆ（１０）＝０．５］。反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、希釈液ＨＣｌで１回、水で５回洗浄し、飽和水溶液ＮａＨＣＯ_３および塩水で余分なＮＭＰを除去し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４，で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物をＮＰ−ＨＰＬＣ（シリカゲル、１０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで３０分以上）で精製し、０．６４ｇ（９１％）の１０を灰色がかった白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、３００ＭＨｚ）δ８．０５（ｍ、２Ｈ）、７．５８（ｂｒ ｓ、４Ｈ）、７．１３（ｍ、２Ｈ）、６．９７（ｍ、２Ｈ）、４．７５（ｍ、２Ｈ）、４．６０（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、２Ｈ）、４．５０（ｍ、２Ｈ）、４．２５（ｍ、４Ｈ）、４．１６（ｍ、４Ｈ）、３．７０（ｍ、２Ｈ）、３．５７（ｍ、２Ｈ）、３．５−３．２（ｍ、４Ｈ）、２．８５（ｂｒ ｓ、６Ｈ）、２．４２（ｍ、２Ｈ）、１．８８（ｓ、６Ｈ）、１．８−１．４（ｍ、８Ｈ）、１．５２（ｓ、１８Ｈ）、１．３３（ｍ、６Ｈ）、１．０４（ｂｒ ｓ、１８Ｈ）ｐｐｍ。

１，４−ビス−｛酢酸 ２−（３−｛１−［３，３−ジメチル−２−（２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−ピロリジン−２−イルメチル｝−６−フルオロ−インドール−１−イル）−エチルエステル｝ベンゼン（１１）：

ＤＣＭ（２０ｍＬ）に１０（０．６４ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を含む水溶液を０℃まで冷却した。ＴＦＡ（５ｍＬ）をピペットで加え、反応物を大気温度まで温め、ＴＬＣ分析が１０の完全消費を示すまで（〜２時間）観察した。溶媒を回転式蒸発器で除去し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（方法：溶媒Ａ：水 ｗ／０．１％ ｖ／ｖ ＨＯＡｃ、溶媒Ｂ：ＡＣＮ ｗ／０．１％ ｖ／ｖ ＨＯＡｃ。Ｄｙｎａｍａｘ Ｍｉｃｒｏｓｏｒｂ Ｃ１８ ６０A ８μ、４１．４ｍｍ×２５ｃｍ；流量：４０ｍＬ／分；検出器：２５４ｎｍ）によって精製した。生成物を含んだ留分を貯留し、飽和水溶液 ＮａＨＣＯ_３で中和した。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機抽出物を塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥、ろ過、濃縮し、０．５０ｇ（９３％）の１１を灰色がかった白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、３００ ＭＨｚ）δ８．０４（ｍ、２Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．５５（ｍ、４Ｈ）、７．１２（ｍ、２Ｈ）、６．９９（ｍ、２Ｈ）、４．６０（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、２Ｈ）、４．５７（ｍ、２Ｈ）、４．２４（ｍ、４Ｈ）、３．７３（ｍ、２Ｈ）、３．５５（ｍ、２Ｈ）、３．４１（ｍ、２Ｈ）、３．３０（ｍ、２Ｈ）、３．０８（ｍ、２Ｈ）、２．４０（ｓ、６Ｈ）、２．３８（ｍ、２Ｈ）、１．８７（ｓ、６Ｈ）、１．８−１．３（ｍ、１６Ｈ）、１．０４（ｂｒ ｓ、１８Ｈ）ｐｐｍ。

１，４−ビス−｛Ｎ−（１−｛２−［６−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イルメチル］−ピロリジン−１−カルボニル｝−２，２−ジメチル−プロピル）−２−メチルアミノ−プロピオンアミド｝ベンゼン（１２）：
ＮａＯＨ（１Ｍ、５ｍＬ、超過）水溶液を０℃で、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）に１１（０．４８ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を含む水溶液に加えた。加えた後、氷浴を取り除き、反応混合物を大気温度で１時間撹拌する。反応混合物を水／ＥｔＯＡｃで希釈し、層を分離した。有機相を塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、濃縮する。残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（方法：溶媒Ａ：水 ｗ／０．１％ ｖ／ｖ ＨＯＡｃ、溶媒Ｂ：ＡＣＮ ｗ／０．１％ ｖ／ｖ ＨＯＡｃ。Ｄｙｎａｍａｘ Ｍｉｃｒｏｓｏｒｂ Ｃ１８ ６０A ８μ、４１．４ｍｍ×２５ｃｍ；流量：４０ｍＬ／分；検出器：２５４ｎｍ）によって精製した。生成物を含んだ留分を貯留し、凍結し、凍結乾燥し、０．１９ｇの１２を綿状の白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、３００ＭＨｚ）δ ｐｐｍ。^１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、７５ＭＨｚ）δ７．８−７．４（ｍ、８Ｈ）、７．１１（ｍ、２Ｈ）、６．９５（ｍ、２Ｈ）、４．５７（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、２Ｈ）、４．４−４．０（ｍ、６Ｈ）、３．８−３．４（ｍ、８Ｈ）、３．２−３．０（ｍ、３Ｈ）、２．６−２．４（ｍ、１４Ｈ）、２．３８（ｍ、６Ｈ）、２．２−１．５（ｍ、１２Ｈ）、１．２９（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、６Ｈ）、１．００（ｓ、１８Ｈ）ｐｐｍ。

例：

Ｒ７ａおよびＲ７ｂは、独立してＨ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキルである、またはＲ８ａおよびＲ７ａ、ならびにＲ８ｂおよびＲ７ｂは、独立してあるいは共に、アジリジンまたはアゼチジン環のような環を形成することができる。

Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、独立にＨ、ヒドロキシル、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシル、メルカプト、カルボキシル、アルキル、アルコキシ、アミノ、およびニトロで任意に置換される、またはＲ８ａおよびＲ７ａ、ならびにＲ８ｂおよびＲ７ｂは、独立にあるいは共にアジリジンまたはアゼチジン環のような環を形成することができる。

Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、独立にＨ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、またはそれぞれヒドロキシル、メルカプト、ハロゲン、アミノ、カルボキシル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、あるいはアルキルチオで任意に置換されたものであり、または場合によっては、Ｒ５ａおよびＲ５ｂの残基は、２から１２の炭素原子のアルキレン、アルケニレン、アルキニレンブリッジ、あるいは１つ以上の炭素原子がＮ、Ｏ、あるいはＳで置換されることができる、２から１２の炭素原子の任意に置換されたアルキレン、アルケニレン、アルキニレンブリッジによって接続される。

Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、Ｒ１３ａ、Ｒ１３ｂ、Ｒ１４ａ、およびＲ１４ｂは、独立してＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、シアノ、またはＣＯ_２Ｈである。

Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、独立にＨ、ハロゲン、アルキル、アリール、アリールアルキル、アミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アリールオキシ、アリールアルキルヒドロキシ、ジアルキルアミノ、アミド、スルホンアミド、またはアミジノである。

ＸおよびＹは、独立にＯ、Ｎ、Ｓ、またはＣ＝Ｃである。

Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは存在しないか、または独立にＨ、アルキル、任意に置換されたアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルである、またはＲ１１ａおよびＲ１１ｂは共に、１つ以上の炭素原子がＮ、Ｏ、あるいはＳで置換されることができる、２から１２の炭素原子のアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、またはアルキルオキシアルキレン鎖を形成する。

ＷａおよびＷｂは共に結合、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリール、ヘテロアリール、または１つ以上の炭素原子がＮ、Ｏ、あるいはＳで置換されることができる、２から１２の炭素原子の任意に置換されたアルキレン、アルケニレン、アルキニレン鎖である。

追加例：

Ｒ７ａおよびＲ７ｂは、独立にＨ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキルである、またはＲ８ａおよびＲ７ａ、ならびにＲ８ｂおよびＲ７ｂは、独立にあるいは共に、アジリジンまたはアゼチジン環のような環を形成することができる。

Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、独立にＨ、ヒドロキシル、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシル、メルカプト、カルボキシル、アルキル、アルコキシ、アミノ、およびニトロで任意に置換される、またはＲ８ａおよびＲ７ａ、ならびにＲ８ｂおよびＲ７ｂは、独立にあるいは共に、アジリジンまたはアゼチジン環のような環を形成することができる。

Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、独立にＨ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、またはそれぞれヒドロキシル、メルカプト、ハロゲン、アミノ、カルボキシル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、またはアルキルチオで任意に置換されたもの、あるいは場合によっては、前記Ｒ５ａおよびＲ５ｂの残基は、２から１２の炭素原子のアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、または１つもしくはそれ以上の炭素原子をＮ、Ｏ、あるいはＳで置換することができる、２から１２の炭素原子の任意に置換されたアルキレン、アルケニレン、アルキニレンブリッジによって接続される。

Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、Ｒ１３ａ、Ｒ１３ｂ、Ｒ１４ａ、およびＲ１４ｂは独立にＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、シアノ、またはＣＯ_２Ｈである。

Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、独立にＨ、ハロゲン、アルキル、アリール、アリールアルキル、アミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アリールオキシ、アリールアルキルヒドロキシ、ジアルキルアミノ、アミド、スルホンアミド、またはアミジノである。

ＸおよびＹは、独立にＯ、Ｎ、Ｓ、またはＣ＝Ｃである。

Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、独立して存在しないか、Ｈ、アルキル、任意に置換されたアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルである、またはＲ１１ａおよびＲ１１ｂは共に、１つ以上の炭素原子をＮ、Ｏ、あるいはＳで置換することができる、２から１２の炭素原子のアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、またはアルキルオキシアルキレン鎖を形成する。

ＷａおよびＷｂは共に結合、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリール、ヘテロアリール、または１以上の炭素原子をＮ、Ｏ、あるいはＳで置換することができる、２から１２の炭素原子の任意に置換されたアルキレン、アルケニレン、アルキニレン鎖である。

追加例：

Ｒ７ａおよびＲ７ｂは、独立にＨ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキルである、またはＲ８ａおよびＲ７ａ、ならびにＲ８ｂおよびＲ７ｂは、独立にあるいは共に、アジリジンまたはアゼチジン環のような環を形成することができる。

Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、独立にＨ、ヒドロキシル、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシル、メルカプト、カルボキシル、アルキル、アルコキシ、アミノ、およびニトロで任意に置換される、またはＲ８ａおよびＲ７ａ、ならびにＲ８ｂおよびＲ７ｂは、独立にあるいは共に、アジリジンまたはアゼチジン環のような環を形成することができる。

Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、独立してＨ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、またはヒドロキシル、メルカプト、ハロゲン、アミノ、カルボキシル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、またはアルキルチオで任意に置換されたそれぞれである、あるいは場合によっては、前記Ｒ５ａおよびＲ５ｂの残基は、２から１２の炭素原子のアルキレン、アルケニレン、アルキニレンブリッジ、または１つ以上の炭素原子をＮ、Ｏ、あるいはＳで置換することができる、２から１２の炭素原子の任意に置換されたアルキレン、アルケニレン、アルキニレンブリッジによって接続される。

Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、Ｒ１３ａ、Ｒ１３ｂ、Ｒ１４ａ、およびＲ１４ｂは、独立にＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、シアノ、またはＣＯ_２Ｈである。

Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、独立にＨ、ハロゲン、アルキル、アリール、アリールアルキル、アミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アリールオキシ、アリールアルキルヒドロキシ、ジアルキルアミノ、アミド、スルホンアミド、またはアミジノである。

ＸはＯ、Ｎ、Ｓ、またはＣ＝Ｃである。

Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、独立して存在しないか、Ｈ、アルキル、任意に置換されたアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルである、またはＲ１１ａおよびＲ１１ｂは共に、１つもしくはそれ以上の炭素原子がＮ、Ｏ、あるいはＳで置換されることができる、２から１２の炭素原子のアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、またはアルキルオキシアルキレン鎖を形成する。

ＷａおよびＷｂは共に結合、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリール、ヘテロアリール、または１つもしくはそれ以上の炭素原子がＮ、Ｏ、あるいはＳで置換されることができる、２から１２の炭素原子の任意に置換されたアルキレン、アルケニレン、アルキニレン鎖である。

参照：Ｍａｃｏｒ， Ｊ． Ｅ．；Ｂｌａｎｋ， Ｄ． Ｈ．；Ｐｏｓｔ， Ｒ． Ｊ．；Ｒｙａｎ， Ｋ． Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． １９９２、３３（５２）、８０１１−８０１４。

２−（２−エトキシカルボニル−ビニル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１４）：
撹拌器および窒素導入口を備えた２Ｌの３ツ口丸底フラスコに塩化オキサリル（１３０ｍＬ ｇ、０．２６ｍｏｌ）をＤＣＭ（２５０ｍＬ）に加えた水溶液を充填した。水溶液を−７８?Ｃまで冷却した。ＤＭＳＯ（２０ｍＬ、０．２８ｍｏｌ）をＤＣＭ（３０ｍＬ）に加えた水溶液を滴下して加えた。３０分後、アルコール１３（４０ｇ、０．２０ｍｏｌ）をＤＣＭ（２００ｍＬ）に加えた水溶液を滴下して加えた。３０分後、ＴＥＡ（１４０ｍＬ、１．００ｍｏｌ）を水溶液に加えた。水溶液を氷／水浴（０?Ｃ）に移し、３０分間撹拌し続けた［ＮＢ：反応混合物は濃厚な白色スラリーであった］。ＴＬＣ分析では、残留している出発原料は示さなかった［１：１ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、Ｒ_ｆ（１３）＝０．４； Ｒ_ｆ（アルデヒド）＝０．６］。反応混合物をＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈し、引き続き、Ｈ_２Ｏ、１Ｍ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ_３、および塩水で洗浄した。ＤＣＭ層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥、ろ過、濃縮し、粗２−ホルミル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４０ｇ）を追加精製することなく使用されたオイルとして得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、３００ＭＨｚ）δ９．５０（ｄ、Ｊ＝２４Ｈｚ、１Ｈ）、４．２０−４．０３（ｍ、１Ｈ）、３．６０−３．４０（ｍ、２Ｈ）、２．２０−１．８７（ｍ、４Ｈ）、１．４３（ｓ、９Ｈ）ｐｐｍ。

撹拌器および窒素導入口を備えた２Ｌの３ツ口丸底フラスコにＮａＨ（６０％、１０．０ｇ、０．２５ｍｏｌ）および無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）を充填した。撹拌された混合物にゆっくりとトリエチルホスホノアセテート（５３．８ｇ、０．２４ｍｏｌ）を２０分以上加えた。粗２−ホルミル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４０ｇ、０．２０ｍｏｌ）をＴＨＦ（７５ｍＬ）に加えた水溶液を滴下して加えた。水溶液はオレンジ色に変色し、ＴＬＣ分析［１：１ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、Ｒ_ｆ（アルデヒド）＝０．６；Ｒ_ｆ（１４）＝０．８］によってアルデヒドの残留がなくなるまで撹拌は１時間続けられた。水溶液をＥｔＯＡｃおよび塩水で希釈し、層を分離した。前記ＥｔＯＡｃ層を１Ｍ ＨＣｌ、塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、濃縮し、１４（６７ｇ）を追加精製することなく使用された黄色オイルとして得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、３００ＭＨｚ）δ６．９２−６．７６（ｍ、１Ｈ）、５．８２（ｄ、１Ｈ）、４．５６−４．３２（ｍ、１Ｈ）、４．２５−４．１２（ｍ、２Ｈ）、３．４８−３．２７（ｍ、２Ｈ）、２．２０−１．９８（ｍ、１Ｈ）、１．９１−１．７２（ｍ、２Ｈ）、１．４３（ｓ、９Ｈ）、１．２５（ｔ、３Ｈ）ｐｐｍ。

２−（３−ヒドロキシ−プロペニル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５）：
撹拌器および窒素導入口を備えた２Ｌの３ツ口丸底フラスコに１４（６７ｇ、０．２０ｍｏｌ）およびＤＣＭ（４００ｍＬ）を充填した。水溶液を−７８?Ｃまで冷却した。この水溶液に三フッ化ホウ素エーテル（３０ｍＬ、０．２０ｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応混合物を３０分間撹拌した。ＤＩＢＡＬ（ＤＣＭに１Ｍ、６００ｍＬ、０．６ｍｏｌ）を適度な速さで加えた。水溶液を−７８?Ｃで２時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で３０分以上処理し、残留する試薬を排出した。反応混合物を−５?Ｃまで温めた。反応混合物を、１Ｍ ＨＣｌを滴下して追加することによって注意深く急冷した。反応混合物をＤＣＭおよびＨ_２Ｏで希釈し、酸性とし、アルミニウム塩を溶解した。層を分離し、有機相を希釈液ＨＣｌ、水、および塩水で連続的に洗浄した。ＤＣＭ層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、２５％から８０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、１５を黄色オイル（３６ｇ、７９％）として得た。［ＴＬＣ分析、１：１ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、Ｒ_ｆ（１４）＝０．８；Ｒ_ｆ（１５）＝０．２］。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、３００ＭＨｚ）δ５．７３−５．５２（ｍ、２Ｈ）、４．３９−４．１６（ｍ、１Ｈ）、４．１５−４．０４（ｍ、２Ｈ）、３．４６−３．２５（ｍ、２Ｈ）、２．９２（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、２．０８−１．９３（ｍ、１Ｈ）、１．９２−１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．７８−１．６２（ｍ、１Ｈ）、１．４２（ｓ、９Ｈ）ｐｐｍ。

トランス−２Ｓ−（３−メタンスルホニルオキシ−プロペニル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１６）：
１５（１９ｇ、８４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１００ｍＬ）に加えた水溶液に、トリエチルアミン（１０ｇ、１３．９ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を加えた。水溶液を０℃まで冷却し、メタンスルホニル塩素（９．６ｇ、６．５ｍＬ、８４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に加えたものを滴下して加えた。１時間後、ＴＬＣ分析が１５の完全消費を示した［１：１ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、Ｒ_ｆ（１５）＝０．２；Ｒ_ｆ（１６）＝０．６］。塩水を加え、生成物をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を結合し、１Ｎ ＨＣｌ、水、塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、精製することなく使用された２１．４ｇの１６を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、３００ＭＨｚ）δ４．４−４．０（ｍ、２Ｈ）、３．４２−３．２１（ｍ、３Ｈ）、３．０（ｓ、３Ｈ）、２．００−１．６（ｍ、４Ｈ）、１．４２（ｓ、９Ｈ）ｐｐｍ。

２−｛３−［アセチル−（２−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−アミノ］−プロペニル｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１８）：
６０％のＮａＨ（９．２ｇ、０．２３ｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１５０ｍＬ）に加えた懸濁液に０℃で２−ブロモ−５−フルオロアセトアニリド（１７、５３．４ｇ、０．２３ｍｏｌ）を少しずつ加えた。１時間後、粗メシラート１６（およそ０．１９ｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に加えた水溶液を滴下ロートから滴下して加えた。反応混合物を一晩、大気温度まで温めた。反応混合物を０℃まで再冷却し、塩水を加えることによって注意深く急冷し、ｐＨ＝７となるまで希釈液ＨＣｌの追加を中和した。混合物をジエチルエーテルおよび水で希釈し、層を分離した。有機相を水で数回洗浄し、塩水で洗浄、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥、ろ過、濃縮した後、ＤＭＦを取り除いた。粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（０．５％から２％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製し、６６ｇの１８をオイルとして得た。［ＴＬＣ分析、１：１ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、Ｒ_ｆ（１６）＝０．５；Ｒ_ｆ（１７）＝０．６；Ｒ_ｆ（１８）＝０．４］。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、３００ＭＨｚ）δ７．６４（ｍ、１Ｈ）、７．０１（ｍ、２Ｈ）、５．５２（ｍ、１Ｈ）、５．３９（ａｐｐ ｄｄ、Ｊ＝６．０、１５．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．７７（ａｐｐ ｄｄ、Ｊ＝４．５、１３．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．２４（ｍ、１Ｈ）、３．６７（ａｐｐ ｄｄ、Ｊ＝７．５、１３．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．３２（ｍ、２Ｈ）、１．９０（ｍ、１Ｈ）、１．８１（ｍ、３Ｈ）、１．７５（ｍ、２Ｈ）、１．５７（ｍ、１Ｈ）、１．４３（ｍ、９Ｈ）ｐｐｍ。

２−（１−アセチル−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１９）：
窒素雰囲気下で、１８（６６ｇ、０．１５ｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（３５０ｍＬ）に加えた水溶液を大気温度で（ｎ−Ｂｕ）_４ＮＣｌ（４１．５ｇ、０．１５ｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（２０．６ｇ、０．１５ｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ_２（１０．２ｇ、０．１５ｍｏｌ）、およびＰｄ（ＯＡｃ）_２（３．３５ｇ、０．０１５ｍｏｌ）で充填する。不均一混合物を予熱した（８５℃）オイル浴に浸漬した。１時間後、ＴＬＣ分析はいくらかの残留した１８を示したため、さらに触媒（１ｇ）を加えた。１．５時間後、もう一つの触媒（０．６ｇ）の充填を行った。さらに１．５時間の加熱の後、１８は、ＴＬＣ分析によって完全に消費された。［ＴＬＣ分析、２％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ、Ｒ_ｆ（１８）＝０．７；Ｒ_ｆ（１９）＝０．８］。温めた反応混合物を氷水浴に移し、冷却し、ジエチルエーテルで希釈し、セリットのパッドでろ過した。固体をジエチルエーテルで洗浄し、ろ液を水で数回洗浄し、一度塩水でＤＭＦを除去し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、追加精製することなく使用された５２．５ｇの粗製１９を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、３００ＭＨｚ）δ８．１８（ｍ、１Ｈ）、７．６０（ｍ、１Ｈ）、７．１８（ｍ、１Ｈ）、７．０５（ｄｔ、Ｊ＝２．４、８．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．１３（ｍ、１Ｈ）、３．４１（ｍ、１Ｈ）、３．３３（ｍ、２Ｈ）、３．１７（ａｐｐ ｄｄ、Ｊ＝１４．１、３８．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．６１（ｓ、３Ｈ）、１．８３（ｍ、３Ｈ）、１．６９（ｍ、１Ｈ）、１．４９（ｓ、９Ｈ）ｐｐｍ。

２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２０）：
粗製１９（４８ｇ）を試薬用ＭｅＯＨ（４８０ｍＬ）に含んだ水溶液を０℃まで冷却した。ＮａＯＨ水溶液（１Ｍ、１４４ｍＬ）を一部に加えた。３０分後、ＴＬＣ分析が出発原料の完全消費を示した［ＴＬＣ分析、３：２ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、Ｒ_ｆ（１９）＝０．７；Ｒ_ｆ（２０）＝０．８］。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌで中和し、生成物をＤＣＭで抽出した。ＤＣＭ抽出物を水、塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗生成物を２００ｍＬのシリカゲルに吸収させ、クロマトグラフを行い（８０％から６５％のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）、３１．７ｇの２０を濃厚なオイルとして得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、３００ＭＨｚ）δ８．１１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．６５−７．５７（ｍ、１Ｈ）、７．０４（ｍ、１Ｈ）、６．９６（ｓ、１Ｈ）、６．８７（ｔ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．１６−４．０９（ｍ、１Ｈ）、３．４５−３．１４（ｍ、３Ｈ）、２．７６−２．６３（ｍ、１Ｈ）、１．７５（ｂｒ ｓ、４Ｈ）、１．５８（ｓ、９Ｈ）ｐｐｍ。

２−｛１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２２）：
窒素雰囲気下で、２０（３．０ｇ、９．４２ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（４０ｍＬ）に加えた水溶液を６０％のＮａＨ（０．４５ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に加えた混合物に滴下ロートから０℃で加えた。１時間後、臭化物２１（２．４７ｇ、２．２２ｍＬ、１０．３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に加えたものをシリンジで加えた。３０分後、反応混合物を大気温度まで温め、さらに３０分間撹拌した。反応物を飽和水溶液ＮＨ_４Ｃｌを追加することによって急冷し、水で希釈した。生成物をジエチルエーテルで抽出し、混合したエーテル抽出物を水で数回洗浄し、ＤＭＦ、塩水で除去し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、４．４９ｇ（量的）の２２を追加精製することなく使用された黄色オイルとして得た。ＴＬＣ分析［３：１ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、Ｒ_ｆ（２０）＝０．４；Ｒ_ｆ（２２）＝０．７］。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、３００ＭＨｚ）δ７．６８（ｍ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝３．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｓ、１Ｈ）、６．９８（ｔ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．２６−４．２３（ｍ、３Ｈ）、４．０５−３．９９（ｍ、２Ｈ）、３．５５−３．２７（ｍ、３Ｈ）、２．７５（ｍ、１Ｈ）、１．８８（ｂｒ ｓ、４Ｈ）、１．６７（ｓ、９Ｈ）、１．３３（ｍ、１Ｈ）、１．０６−１．００（ｍ、３Ｈ）、０．９５（ｓ、９Ｈ）、０．２３−０．１４（ｍ、２Ｈ）ｐｐｍ。

２−［６−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イルメチル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２３）：
２２（４．４９ｇ、９．４２ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）に含んだ水溶液を０℃まで冷却した。テトラ−ｎ−ブチルフッ化アンモニウム（ＴＨＦ中１Ｍ、１４ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）をシリンジで加えた。１時間後、ＴＬＣ分析［３：１ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、Ｒ_ｆ（２２）＝０．７；Ｒ_ｆ（２３）＝０．１］によって反応が完了したため、ＥｔＯＡｃで希釈した。ＥｔＯＡｃ水溶液を１Ｍ ＨＣｌ、水、塩水で２回洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、３．９ｇの２３（>１００％；いくらかのＴＢＳ含有不純物で汚染）を追加精製することなく使用された黄褐色オイルとして得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、３００ＭＨｚ）δ７．５９（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．０１−６．８５（ｍ、３Ｈ）、４．１９−４．１０（ｍ、３Ｈ）、３．９０（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、３．３８−３．３１（ｍ、２Ｈ）、３．１５（ｄｄ、Ｊ＝１．４、４．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．６８（ｍ、１Ｈ）、１．７９−１．７２（ｍ、４Ｈ）、１．４７（ｄ、Ｊ＝１０．９Ｈｚ、９Ｈ）ｐｐｍ。

２−｛６−フルオロ−１−［２−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−エチル］−１Ｈ−インドール−３−イルメチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２）：
ｐ−ＴｓＣｌ（１．７９ｇ、９．３８ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．１２ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を加えた後、トリエチルアミン（１．１３ｇ、１．５６ｍＬ、１１．２ｍｍｏｌ）を２３（３．４ｇ、９．３８ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（５０ｍＬ）加えた水溶液に０℃で加えた。３０分後、反応混合物を室温まで温めた。２３が完全消費した後（大気温度で〜３０分）、反応混合物をＤＣＭで希釈し、１Ｍ ＨＣｌ、塩水で２回洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗トシラートをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（３：１ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製し、３．６７ｇ（７６％）の２４をＴＬＣ分析［３：１ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、Ｒ_ｆ（２３）＝０．１；Ｒ_ｆ（２４）＝０．３］で同質であった白色形状のものとして得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、３００ＭＨｚ）δ７．６４−７．４５（ｍ、３Ｈ）、７．１１（ｔ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．８５（ｄｄ、Ｊ＝０．８、３．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．７９（ｓ、１Ｈ）、６．７３（ｔ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．２５（ｓ、４Ｈ）、４．０８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、３．３４（ｂｒ ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．２０−３．０９（ｍ、１Ｈ）、２．６４−２．５７（ｍ、１Ｈ）、２．３６（ｓ、１Ｈ）、１．７５（ｂｒ ｓ、４Ｈ）、１．５３（ｓ、９Ｈ）ｐｐｍ。

１，２−ビス［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル］エタン（２５）：
０℃で６０％のＮａＨ（０．３４ｇ、８．５０ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）に加えた懸濁液を２０（２．４７ｇ、７．７５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍＬ）に加えた水溶液に滴下ロートで加えた。１時間後、反応混合物を−４０℃浴（ＡＣＮ／ドライアイス）に移した。−４０℃で、トシラート２４（３．６５ｇ、７．０６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に加えた水溶液を冷えたアニオン水溶液に滴下ロートから加えた。３０分後、出発原料のみがＴＬＣ分析によって認められたため、ゆっくりと０℃まで２時間以上温めた。２、３時間後０℃で、反応物を飽和水溶液ＮＨ_４Ｃｌを追加することによって急冷した。混合物をジエチルエーテルおよび水で希釈し、層を分離した。エーテル層を水で数回洗浄し、塩水で１度ＤＭＦを除去し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗生成物を正常相ＨＰＬＣ（１０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで３分以上）で精製し、３．２７ｇ（７０％）の２５をＴＬＣ分析［３：１ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（２展開）、Ｒ_ｆ（２０）＝０．８；Ｒ_ｆ（２４）＝０．５５；Ｒ_ｆ（２５）＝０．５］で同質であった白色形状のものとして得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、３００ＭＨｚ）δ７．６１−７．５２（ｍ、１Ｈ）、６．８２（ｔ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．６８−６．６１（ｍ、１Ｈ）、６．４８−６．４６（ｍ、１Ｈ）、４．３４（ｓ、２Ｈ）、３．９３（ｍ、１Ｈ）、３．３４−３．２６（ｍ、２Ｈ）、３．１７−３．０１（ｍ、１Ｈ）、２．０５（ｍ、１Ｈ）、１．７０−１．５８（ｍ、４Ｈ）、１．５０（ｓ、９Ｈ）ｐｐｍ。

１，２−ビス［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−ピロリジン］エタン（２６）：
トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を０℃で２５（３．２７ｇ、４．９３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に含んだ水溶液に加えた。３時間後、ＴＦＡ（２ｍＬ）をさらに加え、１時間内で反応が完了した。溶媒を回転式蒸発器で除去し、残留物をＤＣＭで溶解し、飽和水溶液ＮａＨＣＯ_３で２回、塩水で１回洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、２６を追加精製することなく使用された黄色形状のものとして得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、３００ＭＨｚ）δ７．３１（ｄｄ、Ｊ＝５．１、８．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｓ、１Ｈ）、６．７７（ｄｄｄ、Ｊ＝２．４、９．６、１１．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．４４（ｄｄ、Ｊ＝２．４、９．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．４１（ｓ、２Ｈ）、３．６５−３．５５（ｍ、１Ｈ）、３．２４−３．１６（ｍ、１Ｈ）、３．０１−２．９６（ｍ、１Ｈ）、２．９２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．１５−１．９９（ｍ、１Ｈ）、１．９６−１．８４（ｍ、２Ｈ）、１．７６−１．６７（ｍ、１Ｈ）ｐｐｍ。

１，２−ビス｛２，２，２−トリフルオロ−１−［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−エタノン｝エタン（２７）：
０℃で、ＴＦＡＡ（２．１７ｇ、１．４４ｍＬ、１０．３ｍｍｏｌ）を２６（２．２８ｇ、４．９３ｍｍｏｌ；前ステップからの理論的収量に基づく）およびＴＥＡ（２．４９ｇ、３．４３ｍＬ、２４．６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍＬ）に加えたものを含んだ水溶液に加えた。３０分後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和水溶液ＮａＨＣＯ_３，で２回、塩水で１回洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４，で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（４：１から１：１ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製し、２．６６ｇ（８２％、２ステップ）の２７をＴＬＣ分析［２：１ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、Ｒ_ｆ（２６）＝０．０１；Ｒ_ｆ（２７）＝０．５］で同質であった白色形状のものとして得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、３００ＭＨｚ）δ７．７０（ｄｄ、Ｊ＝５．４、９．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４（ｄｄｄ、Ｊ＝１．８、９．３、１０．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．６２（ｄｄ、Ｊ＝１．８、１０．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．４４（ｓ、１Ｈ）、４．３６（ｓ、２Ｈ）、４．２９−４．２８（ｍ、１Ｈ）、３．６０（ａｐｐ ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．２３（ｄｄ、Ｊ＝２．４、１４．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．５１（ｄｄ、Ｊ＝９．９、１４．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．９２−１．８４（ｍ、２Ｈ）、１．７２−１．６６（ｍ、１Ｈ）、１．５７−１．５６（ｍ、１Ｈ）ｐｐｍ。

１−（２−｛３，１０−ジフルオロ−１４−［１−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−ピロリジン−２−イルメチル］−６，７−ジヒドロ−ピラジノ［１，２−ａ；４，３−ａ’］ジインドール−１３−イルメチル｝−ピロリジン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（２８）：
大気温度で非環式二量体２７（２．６６ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）を純ＴＦＡ（２５ｍＬ）で溶解した。３時間後、溶媒を回転式蒸発器で除去し、得られた残留物をＥｔＯＡｃで溶解し、飽和水溶液ＮａＨＣＯ_３で２回、塩水で１回洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、２．６５ｇ（量的）のジアステレオマーインドリルインドリンを黄色形状のものとして得た。［ＴＬＣ分析：３：１ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、Ｒ_ｆ（２７）＝０．３；Ｒ_ｆ（インドリルインドリン）＝０．６−０．７］
粗インドリルインドリン（２．６５ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）と１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）の混合物にＤＤＱ（１．１０ｇ、４．８４ｍｍｏｌ）を一部加えた。２〜３時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セリットのパッドでろ過した。固体をＥｔＯＡｃで洗浄し、ろ液を飽和水溶液ＮａＨＣＯ_３で５回、塩水で１回洗浄した。混合された洗浄液をＥｔＯＡｃで２回再抽出し、混合された有機抽出物を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（４：１ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製し、１．９４ｇ（７３％、２ステップ）の２８をＴＬＣ分析（２：１ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、Ｒ_ｆ（インドリルインドリン）＝０．６−０．７；Ｒ_ｆ（２８）＝０．５５］で同質であった白色形状のものとして得た。ＮＢ：生成物２，２’−ビインドール（２８）は極めて蛍光性であり、試薬用ＭｅＯＨで粉末にすることによって容易に精製され、白色固体を得る。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、３００ＭＨｚ）δ８．０６（ｄｄ、Ｊ＝５．１、８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３−６．９３（ｍ、２Ｈ）、４．４９（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．４０（ｍ、１Ｈ）、４．１２（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．７５−３．６９（ｍ、２Ｈ）、３．５７−３．５１（ｍ、２Ｈ）、２．８５（ｄｄ、Ｊ＝１０．５、１２．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．７８−１．７４（ｍ、２Ｈ）、１．５１−１．４５（ｍ、１Ｈ）ｐｐｍ。

３，１０−ジフルオロ−１３，１４−ビス−ピロリジン−２−イルメチル−６，７−ジヒドロ−ピラジノ［１，２−ａ；４，３−ａ’］ジインドール（２９）：
２８（１．９４ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（２．０５ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（６０ｍＬ）に含んだ混合物を６０℃で１．５時間加熱した。反応混合物を大気温度まで冷却し、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで３回抽出した。混合した有機抽出物を塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、１．５７ｇ（量的）の２９を追加精製することなく使用された黄色固体として得た。ＴＬＣ分析、１：１ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、Ｒ_ｆ（２８）＝０．９；Ｒ_ｆ（２９）＝０．０１。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、３００ＭＨｚ）δ７．６５（ｍ、１Ｈ）、６．９８（ａｐｐ ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０（ａｐｐ ｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．３１（ｓ、２Ｈ）、３．９７（ｂｒ ｓ、３Ｈ）、３．５４（ｍ、１Ｈ）、３．３１（ｍ、１Ｈ）、３．１４（ｍ、１Ｈ）、２．９７（ｍ、１Ｈ）、１．８３（ｍ、１Ｈ）、１．６８（ｍ、２Ｈ）、１．４２（ｍ、１Ｈ）ｐｐｍ。^１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、７５ＭＨｚ）δ１６０．６（ｄ、Ｊ_Ｃ−Ｆ＝２３８．７Ｈｚ）、１３６．２（ｄ、Ｊ_Ｃ−Ｆ＝１２．０Ｈｚ）、１２７．１、１２５．４、１２０．８（ｄ、Ｊ_Ｃ−Ｆ＝１０．２Ｈｚ）、１０９．８、１０８．９（ｄ、Ｊ_Ｃ−Ｆ＝２４．６Ｈｚ）、９５．３（ｄ、Ｊ_Ｃ−Ｆ＝２６．３Ｈｚ）、５９．６、４５．６、４１．６、３１．０、３０．７、２４．５ｐｐｍ。

［１−（２−｛１４−［１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−ピロリジン−２−イルメチル］−３，１０−ジフルオロ−６，７−ジヒドロ−ピラジノ［１，２−ａ；４，３−ａ’］ジインドール−１３−イルメチル｝−ピロリジン−１−カルボニル）−２−メチル−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３０）：
Ｂｏｃ−Ｌ−Ｖａｌ−ＯＨ（０．６９ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１．２７ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）を無水ＮＭＰ（４ｍＬ）に含んだ水溶液を０℃まで冷却した。１５分後、ＤＩＰＥＡ（０．４５ｇ、０．６１ＭＬ、３．５０ｍｍｏｌ）をシリンジで加えた。１５分後、２９（０．７０ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（４ｍＬ）に含んだ水溶液を加え、反応混合物をＴＬＣ分析が２９の完全消費を示したポイントで２時間以上、大気温度まで温めた［ＴＬＣ分析、２：１ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、Ｒ_ｆ（２９）＝０．０１；Ｒ_ｆ（３０）＝０．５］。反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、希釈液ＨＣｌで１回、水で１回洗浄し、飽和水溶液ＮａＨＣＯ_３および塩水で１回、余分なＮＭＰを除去し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（３：１ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製し、１．０９ｇ（８３％）の３０を淡黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、３００ＭＨｚ）δ８．０４（ｄｄ、Ｊ＝５．１、８．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｍ、２Ｈ）、５．３３（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．５０（ｍ、１Ｈ）、４．４９（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．２４（ｄｄ、Ｊ＝７．２、９．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．１１（ｍ、２Ｈ）、３．６７（ｄｄ、Ｊ＝３．０、１３．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．５６（ｍ、２Ｈ）、２．７３（ａｐｐ ｔ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．９９（ｄｄ、Ｊ＝７．２、１３．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．７０−１．１７（ｍ、２Ｈ）、１．４３（ｓ、９Ｈ）、１．０１（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、０．９８（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）ｐｐｍ。^１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、７５ＭＨｚ）δ１７１．２、１６０．４（ｄ、Ｊ_Ｃ−Ｆ＝２３８Ｈｚ）、１５５．７、１３６．６（ｄ、Ｊ_Ｃ−Ｆ＝１２．０Ｈｚ）、１２７．２、１２４．８、１２２．０（ｄ、Ｊ_Ｃ−Ｆ＝９．７Ｈｚ）、１０９．２、１０８．５（ｄ、Ｊ_Ｃ−Ｆ＝２４．０Ｈｚ）、９５．０（ｄ、Ｊ_Ｃ−Ｆ＝２６．３Ｈｚ）、７９．４、５７．７、５６．９、４７．３、４１．７、３１．８、２９．７、２８．４、２８．３、２３．８、１９．７、１７．７ｐｐｍ。

２−アミノ−１−（２−｛１４−［１−（２−アミノ−３−メチル−ブチリル）−ピロリジン−２−イルメチル］−３，１０−ジフルオロ−６，７−ジヒドロ−ピラジノ［１，２−ａ；４，３−ａ’］ジインドール−１３−イルメチル｝−ピロリジン−１−イル）−３−メチル−ブタノン−１（３１）：
３０（１．０９ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に含む水溶液を０℃まで冷却した。ＴＦＡ（４ｍＬ）をピペットで加え、反応物をＴＬＣ分析が３０の完全消費を示すまで（〜２時間）観察した。ＴＬＣ分析、１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ、Ｒ_ｆ（３０）＝０．５；Ｒ_ｆ（３１）＝０．４。溶媒を回転式蒸発器で除去し、残留物をＥｔＯＡｃで溶解した。ＥｔＯＡｃ水溶液を飽和水溶液ＮａＨＣＯ_３で２回、塩水で１回洗浄した。混合した洗浄液をＥｔＯＡｃで遠心し、有機抽出物を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、０．８３ｇ（量的）の３１を追加精製することなく使用された黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、３００ＭＨｚ）δ８．０９（ｄｄ、Ｊ＝５．１、８．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７（ｍ、２Ｈ）、４．５２（ｍ、１Ｈ）、４．５０（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．１１（ｍ、１Ｈ）、３．７１（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．５１−３．３２（ｍ、２Ｈ）、２．７４（ａｐｐ ｔ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．３０（ｂｒ ｓ、４Ｈ）、１．９２（ｍ、１Ｈ）、１．６８（ｍ、２Ｈ）、１．４１（ｍ、１Ｈ）、１．０３（ｍ、６Ｈ）ｐｐｍ。^１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、７５ＭＨｚ）δ１７４．３、１７１．４、１６０．６（ｄ、Ｊ_Ｃ−Ｆ＝２３２．５Ｈｚ）、１３６．８（ｄ、Ｊ_Ｃ−Ｆ＝７．５Ｈｚ）、１２７．４（ｄ、Ｊ_Ｃ−Ｆ＝３．７Ｈｚ）、１２５．０、１２２．４（ｄ、Ｊ_Ｃ−Ｆ＝７．５Ｈｚ）、１０９．６、１０８．７（ｄ、Ｊ_Ｃ−Ｆ＝２２．５Ｈｚ）、９５．２（ｄ、Ｊ_Ｃ−Ｆ＝２２．５Ｈｚ）、５８．０、４７．３、４１．９、３０．０、２８．５、２８．５、２４．１、１９．９、１７．６ｐｐｍ。

直前中間体（３２）：
Ｂｏｃ−Ｌ−Ｎ（Ｍｅ）Ａｌａ−ＯＨ（０．４９ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．９８ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）を無水ＮＭＰ（４ｍＬ）に含んだ水溶液を０℃まで冷却した。１５分後、ＤＩＰＥＡ（０．３５ｇ、０．４７ｍＬ、２．６９ｍｍｏｌ）をシリンジで加えた。１５分後、３１（０．７７ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（４ｍＬ）含んだ水溶液を加え、反応混合物をＴＬＣ分析が３１の完全消費を示したポイントで２時間以上、大気温度まで温めた［ＴＬＣ分析、１：１ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、Ｒ_ｆ（３１）＝０．０１；Ｒ_ｆ（３２）＝０．５］。反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、希釈液ＨＣｌで１回、水で５回洗浄し、飽和水溶液ＮａＨＣＯ_３および塩水で１回、余分なＮＭＰを除去し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（１：１ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製し、０．９２ｇ（７６％）の３２を淡黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、３００ＭＨｚ）δ８．０５（ｍ、１Ｈ）、７．６５−６．９０（ｍ、２Ｈ）、４．５３（ｍ、３Ｈ）、４．１３（ｍ、１Ｈ）、３．７０−３．５２（ｍ、４Ｈ）、２．８２（ｍ、２Ｈ）、２．７２（ａｐｐ ｔ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．７０（ｍ、１Ｈ）、１．６４（ｓ、３Ｈ）、１．５３（ｓ、９Ｈ）、１．４５−１．２５（ｍ、２Ｈ）、１．３４（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．０５−０．８８（ｍ、６Ｈ）ｐｐｍ。^１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、７５ＭＨｚ）δ１７１．３、１７０．４、１６０．４（ｄ、Ｊ_Ｃ−Ｆ＝２３２．５Ｈｚ）、１３６．６（ｄ、Ｊ_Ｃ−Ｆ＝７．５Ｈｚ）、１２７．２、１２４．７、１２２．１、１０９．２、１０８．５（ｄ、Ｊ_Ｃ−Ｆ＝２２．５Ｈｚ）、９５．０（ｄ、Ｊ_Ｃ−Ｆ＝２２．５Ｈｚ）、５７．８、５５．５、４７．４、４１．７、３１．６、２９．９、２９．７、２８．４、２３．８、１９．３、１８．０ｐｐｍ。

Ｎ−｛１−［２−（３，１０−ジフルオロ−１４−｛１−［３−メチル−２−（２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−ピロリジン−２−イルメチル｝−６，７−ジヒドロ−ピラジノ［１，２−ａ；４，３−ａ’］ジインドール−１３−イルメチル）−ピロリジン−１−カルボニル］−２−メチル−プロピル｝−２−メチルアミノ−プロピオンアミド（３３）：
３２（０．９２ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５ｍＬ）に含んだ水溶液を０℃まで冷却した。ＴＦＡ（３ｍＬ）をピペットで加え、反応をＴＬＣ分析が３２の完全消費を示すまで（〜３時間）観察した。ＴＬＣ分析、１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ、Ｒ_ｆ（３２）＝０．４；Ｒ_ｆ（３３）＝０．３。溶媒を回転式蒸発器で除去し、残留物をＥｔＯＡｃで溶解した。ＥｔＯＡ溶液を飽和水溶液ＮａＨＣＯ_３で２回、塩水で１回洗浄した。混合された洗浄液をＥｔＯＡｃで遠心し、有機抽出物を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、０．７３ｇの粗３３を得た。粗生成物をＲＰ−ＨＰＬＣ（方法：溶媒Ａ：水 ｗ／０．１％ ｖ／ｖ ＨＯＡｃ、溶媒Ｂ：ＡＣＮ ｗ／０．１％ ｖ／ｖ ＨＯＡｃ。Ｄｙｎａｍａｘ Ｍｉｃｒｏｓｏｒｂ Ｃ１８ ６０A ８μ、４１．４ｍｍ×２５ｃｍ；流量：４０ｍＬ／分；検出器：２７２ｎｍ）によって精製した。生成物を含んだ留分を飽和水溶液ＮａＨＣＯ_３で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残留物を最低量のＡＣＮで溶解し、濁り、凍結、凍結乾燥するまで水で希釈し、３３を綿状の白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ）δ８．０４−７．８６（ｍ、２Ｈ）、７．３８（ａｐｐ ｄｄ、Ｊ＝２．３、１０．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０（ａｐｐ ｄｔ、Ｊ＝２．３、９．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．６８（ａｐｐ ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．３４−４．２３（ｍ、２Ｈ）、３．９８（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．４６（ｍ、２Ｈ）、２．９４（ａｐｐ ｑ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．７０（ｔ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．１２（ｓ、３Ｈ）、１．９４（ｍ、１Ｈ）、１．５８（ｍ、２Ｈ）、１．３５（ｍ、１Ｈ）、１．１６−１．０７（ｍ、２Ｈ）、１．０３（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、０．８５（ｍ、６Ｈ）ｐｐｍ。^１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、７５ＭＨｚ）δ１７５．０、１７０．８、１６０．６（ｄ、Ｊ_Ｃ−Ｆ＝２３２．５Ｈｚ）、１３６．８（ｄ、Ｊ_Ｃ−Ｆ＝７．５Ｈｚ）、１２７．４（ｄ、Ｊ_Ｃ−Ｆ＝３．７Ｈｚ）、１２５．０、１２２．３（ｄ、Ｊ_Ｃ−Ｆ＝７．５Ｈｚ）、１０９．５、１０８．７（ｄ、Ｊ_Ｃ−Ｆ＝２２．５Ｈｚ）、９５．２（ｄ、Ｊ_Ｃ−Ｆ＝２２．５Ｈｚ）、６０．４、５７．９、５５．３、４７．６、４２．０、３５．２、３１．７、３０．０、２８．６、２４．０、１９．７、１９．６、１８．２ｐｐｍ。マススペクトル、ｍ／ｚ＝［４１５．６］（Ｍ＋２）＋／２。

例：

Ｒ７ａおよびＲ７ｂは、独立にＨ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキルである、またはＲ８ａおよびＲ７ａ、ならびにＲ８ｂおよびＲ７ｂは、独立してあるいは共にアジリジンまたはアゼチジン環のような環を形成することができる。

Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、独立にＨ、ヒドロキシル、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、それぞれアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、メルカプト、カルボキシル、アルキル、アルコキシ、アミノ、およびニトロで任意に置換される、またはＲ８ａおよびＲ７ａ、ならびにＲ８ｂおよびＲ７ｂは、独立にあるいは共にアジリジンまたはアゼチジン環のような環を形成することができる。

Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、独立にＨ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、またはそれぞれがヒドロキシル、メルカプト、ハロゲン、アミノ、カルボキシル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、あるいはアルキルチオで任意に置換されたものである、または任意にＲ５ａおよびＲ５ｂは、２から１２の炭素原子のアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、または１つ以上の炭素原子をＮ、Ｏ、あるいはＳで置換することができる、２から１２の炭素原子の任意に置換されたアルキレン、アルケニレン、アルキニレンブリッジによって接続される。

Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、Ｒ１３ａ、Ｒ１３ｂ、Ｒ１４ａ、およびＲ１４ｂは独立にＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、シアノ、またはＣＯ_２Ｈであり、また
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、独立にＨ、ハロゲン、アルキル、アリール、アリールアルキル、アミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アリールオキシ、アリールアルキルヒドロキシ、ジアルキルアミノ、アミド、スルホンアミド、またはアミジノである。

追加例：

Ｒ７ａおよびＲ７ｂは、独立にＨ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキルである、またはＲ８ａおよびＲ７ａ、ならびにＲ８ｂおよびＲ７ｂは、独立にあるいは共にアジリジンまたはアゼチジン環のような環を形成することができる。

Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、独立にＨ、ヒドロキシル、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、それぞれアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、メルカプト、カルボキシル、アルキル、アルコキシ、アミノ、およびニトロで任意に置換される、またはＲ８ａおよびＲ７ａ、ならびにＲ８ｂおよびＲ７ｂは、独立にあるいは共にアジリジンまたはアゼチジン環のような環を形成することができる。

Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、独立にＨ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、またはヒドロキシル、メルカプト、ハロゲン、アミノ、カルボキシル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、あるいはアルキルチオで任意に置換されたそれぞれである、または任意にＲ５ａおよびＲ５ｂは、２から１２の炭素原子のアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、または１つ以上の炭素原子をＮ、Ｏ、あるいはＳで置換することができる、２から１２の炭素原子の任意に置換されたアルキレン、アルケニレン、アルキニレンブリッジによって接続される。

Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、Ｒ１３ａ、Ｒ１３ｂ、Ｒ１４ａ、およびＲ１４ｂは、独立してＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、シアノ、またはＣＯ_２Ｈであり、また
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、独立にＨ、ハロゲン、アルキル、アリール、アリールアルキル、アミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アリールオキシ、アリールアルキルヒドロキシ、ジアルキルアミノ、アミド、スルホンアミド、またはアミジノである。

ビス−（Ｂｏｃ−Ａｌｌｙｌグリシン）−含有種（３４）
Ｂｏｃ−Ｌ−ａｌｌｙｌ−Ｇｌｙ−ＯＨ（０．１１５ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．２０ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を無水ＮＭＰ（３ｍＬ）に含んだ水溶液を０℃まで冷却した。１０分後、ジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍＬ、０．５８ｍｍｏｌ）をシリンジで加えた。５分後、２９（０．１１ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（３ｍＬ）に含んだ水溶液を加え、反応混合物をＴＬＣ分析が２９の完全消費を示したポイントで１６時間以上、大気温度まで温めた［ＴＬＣ分析、５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ、Ｒ_ｆ（２９）＝０．４］。反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、飽和水溶液ＮａＨＣＯ_３で１回、希釈液ＨＣｌで１回、塩水で２回洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗生成物をＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｙｎａｍａｘ Ｍｉｃｒｏｓｏｒｂ Ｃ１８ ６０A ８μ、４１．４ｍｍ×２５０ｍｍ；流量４０ｍＬ／分；検出器：２５４ｎｍ、０．１％のＡｃＯＨを含む２０〜１００％の勾配のＡＣＮ／水で３０分以上）で精製した。生成物を含んだ留分をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和水溶液ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、０．０６７ｇ（７３％）の３４を淡黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、３００ＭＨｚ）(８．０６（ｄｄ、Ｊ＝５．４、８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２−６．９２（ｍ、２Ｈ）、５．８８−５．７９（ｍ、１Ｈ）、５．４２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．１９−５．１１（ｍ、２Ｈ）、４．４９（ｄｄ、Ｊ＝６．９、１５．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．１６−４．０８（ｍ、１Ｈ）、３．６５−３．４１（ｍ、３Ｈ）、２．７５（ａｐｐ ｔ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．５４−２．３５（ｍ、２Ｈ）、１．７５−１．６８（ｍ、３Ｈ）、１．４６−１．４３（ｍ、９Ｈ）、１．２１−１．１９（ｍ、１Ｈ）ｐｐｍ。マススペクトル、ｍ／ｚ＝８７７．７（Ｍ＋Ｎａ）＋。

閉環メタセシス（ＲＣＭ）生成物（３５）：
３４（０．０６７ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（３０ｍＬ）に含んだ水溶液に第１世代グラブス触媒（９．２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、１２ｍｏｌ％）を室温で加えた。反応混合物を還流させながらＴＬＣ分析が出発原料をほとんど示した６時間、加熱した。さらにグラブス触媒（７ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ、１１ｍｏｌ％）を反応混合物に加えた。２日後、溶媒を蒸発し、粗残留物をＮＰ−ＨＰＬＣ（ＳｉＯ_２、２０％のヘキサン／ＥｔＯＡｃから１００％のＥｔＯＡｃで２０分以上）によって精製し、望ましいオレフィン３５（オレフィン異性体：１５ｍｇおよび２４ｍｇ）を分離可能な異性体の混合物（割り当てられていないオレフィン構造）の淡黄色固体として得た。［ＴＬＣ分析、１：１ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、Ｒ_ｆ（３４）＝０．７；Ｒ_ｆ（３５）＝０．６］。３５異性体Ａ：^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、３００ＭＨｚ）(７．８０（ａｐｐ ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｄｄ、Ｊ＝１．５、１１．０７Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｄｄｄ、Ｊ＝２．１、９．３、１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．６２（ａｐｐ ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．５６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．７９（ｍ、１Ｈ）、４．５６−４．４７（ｍ、２Ｈ）、４．１２（ａｐｐ ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．８５（ｄｄ、Ｊ＝３．６、１３．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．５２−３．４９（ｍ、１Ｈ）、３．４１（ｍ、１Ｈ）、２．７３（ｍ、１Ｈ）、２．４５−２．４０（ｍ、２Ｈ）、１．７０−１．６４（ｍ、４Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）、１．０７−１．０５（ｍ、１Ｈ）ｐｐｍ。マススペクトル、ｍ／ｚ＝８４９．７（Ｍ＋Ｎａ）＋。３５異性体Ｂ：^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、３００ＭＨｚ）(７．８５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．０（ｄｄ、Ｊ＝１．５、９．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｄｄｄ、Ｊ＝２．４、９．３、１１．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．６６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、５．５６（ａｐｐ ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．８０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．６２−４．５１（ｍ、２Ｈ）、４．１７−４．０９（ｍ、１Ｈ）、３．７５−３．５２（ｍ、３Ｈ）、２．６９−２．６０（ｍ、２Ｈ）、２．４７（ａｐｐ ｄ、Ｊ＝１５．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．６９（ｍ、３Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）、１．１８（ｍ、１Ｈ）ｐｐｍ。マススペクトル、ｍ／ｚ＝８４９．７（Ｍ＋Ｎａ）＋。

アルキル連結生成物（３６）：
オレフィン３５異性体Ａ（１５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）に加えた水溶液に５％のＰｄ／Ｃ（２５ｍｇ）を加えた。Ｐａｒｒ装置（〜４５−５０ＰＳＩ）を用いて、反応混合物をＨ_２雰囲気で振った。２．５時間後、ＴＬＣ分析が無反応の出発原料を示した。さらに５％のＰｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を加え、混合物をＰａｒｒ装置を用いて再び水素化した。１．５時間後、混合物をセリット（登録商標）でろ過し、固体をＥｔＯＡｃで洗い流した。ろ液を真空で濃縮し、３６を淡黄色固体として得た。

３５異性体Ｂ（２４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を異性体Ａで記述したものと同一の反応条件および検査手順を課した。生成物（３６）を水素化した異性体Ａからの生成物と混合した。化合物３６を淡黄色固体（３５ｍｇ、８５％）として単離した。［ＴＬＣ分析、１：１ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、Ｒ_ｆ（３６）＝０．３］。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、３００ＭＨｚ）(７．８５（ｄｄ、Ｊ＝５．４、８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｄｄ、Ｊ＝１．８、９．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｄｄｄ、Ｊ＝２．４、９．２、１１．１、１Ｈ）、５．７０（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．７９−４．７８（ｍ、１Ｈ）、４．５７−４．５１（ｍ、２Ｈ）、４．１３−４．０９（ｍ、１Ｈ）、３．７５（ｄｄ、Ｊ＝３．６、１２．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．５３−３．４１（ｍ、２Ｈ）、２．４９（ａｐｐ ｔ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．６８−１．６２（ｍ、３Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）、１．０８−１．０２（ｍ、１Ｈ）、０．９３−０．８９（ｍ、１Ｈ）ｐｐｍ。マススペクトル、ｍ／ｚ＝８５１．７（Ｍ＋Ｎａ）＋。

遊離アルキル連結ジアミン（３７）：
３６（０．０３５ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に含んだ水溶液を０℃まで冷却した。ＴＦＡ（１ｍＬ）をピペットで加え、反応物を大気温度まで温め、ＴＬＣ分析が３６の完全消費を示すまで（〜１時間）観察した。溶媒を回転式蒸発器で除去し、残留物をＥｔＯＡｃで溶解した。ＥｔＯＡｃ水溶液を飽和水溶液ＮａＨＣＯ_３で２回、塩水で１回洗浄した。混合した洗浄液をＥｔＯＡｃで遠心し、有機抽出物を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、０．０２５ｇ（量的）の３７を追加精製することなく使用された黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、３００ＭＨｚ）(７．９２−７．８７（ｍ、１Ｈ）、７．００（ｄｄ、Ｊ＝２．１、９．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１（ｄｄｄ、Ｊ＝２．４、９．３、１１．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．８１（ｍ、１Ｈ）、４．５２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．１３−４．０９（ｍ、１Ｈ）、３．７９−３．７６（ｍ、２Ｈ）、３．４２−３．３９（ｍ、２Ｈ）、２．５０（ａｐｐ ｔ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．８９（ｍ、４Ｈ）、１．６５−１．６１（ｍ、３Ｈ）、１．３３−１．２４（ｍ、４Ｈ）、１．０９−１．０３（ｍ、１Ｈ）、０．９４−０．８２（ｍ、１Ｈ）ｐｐｍ。マススペクトル、ｍ／ｚ＝３１５．３（Ｍ＋Ｈ）＋／２；ｍ／ｚ＝６２９．５（Ｍ＋Ｈ）＋。

ビス−［Ｂｏｃ−Ｎ（Ｍｅ）−アラニン］含有大員環（３８）：
Ｂｏｃ−Ｎ−メチル−Ｌ−Ａｌａ−ＯＨ（０．０２２ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．０３ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を無水ＮＭＰ（４ｍＬ）に含んだ水溶液を０℃まで冷却した。１０分後、ジイソプロピルエチルアミン（０．０５ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）をシリンジで加えた。５分後、３７（０．０２５ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（３ｍＬ）に含んだ水溶液を加え、反応混合物をＴＬＣ分析が３７の完全消費を示したポイントで、大気温度まで２４時間以上温めた［ＴＬＣ分析、５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ、Ｒ_ｆ（３８）＝０．３］。反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、飽和水溶液ＮａＨＣＯ_３で１回、希釈液ＨＣｌで１回、塩水で２回洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、３８を追加精製することなく使用された黄色オイル（３５ｍｇ）として得た。

大環状Ｓｍａｃ模倣薬（３９）：
３８（０．０３５ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に含んだ水溶液を０℃まで冷却した。ＴＦＡ（１ｍＬ）をピペットで加え、反応物を大気温度まで温め、ＴＬＣ分析が３８の完全消費（〜２時間）を示すまで観察した。溶媒を回転式蒸発器で除去し、残留物をＥｔＯＡｃで溶解した。ＥｔＯＡｃ水溶液を飽和水溶液ＮａＨＣＯ_３で２回、塩水で１回洗浄した。混合した洗浄液をＥｔＯＡｃで遠心し、有機抽出物を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、３９を黄色固体として得た。粗生成物をＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｙｎａｍａｘ Ｍｉｃｒｏｓｏｒｂ Ｃ１８ ６０A ８μ、４１．４ｍｍ×２５０ｍｍ；流量４０ｍＬ／分；検出器２５４ｎｍ、２０〜１００％勾配の０．１％のＡｃＯＨ含むＡＣＮ／水で３０分以上）によって生成した。生成物を含んだ留分をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和水溶液ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。原料を最低量のＡＣＮで溶解し、水で希釈し、凍結し、凍結乾燥し、３９を白色綿状の固体（０．００２ｇ）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、３００ＭＨｚ）(８．１６（ａｐｐ ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０−７．８６（ｍ、１Ｈ）、７．００（ａｐｐ ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３（ｄｄｄ、Ｊ＝３．０、７．５、９．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．８０（ｍ、２Ｈ）、４．５２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．１１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．７９（ｄｄ、Ｊ＝３．９、１２．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．５１（ｍ、１Ｈ）、３．４４（ｍ、１Ｈ）、３．１１−３．０９（ｍ、１Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）、１．３５−１．２５（ｍ、８Ｈ）、１．０６（ｍ、１Ｈ）、０．８９−０．８５（ｍ、１Ｈ）ｐｐｍ。マススペクトル、ｍ／ｚ＝４００．５（Ｍ）＋／２；ｍ／ｚ＝７９９．７（Ｍ）＋；ｍ／ｚ＝８２１．７（Ｍ＋Ｎａ＋。

Ｒ７ａおよびＲ７ｂは、独立にＨ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキルである、またはＲ８ａおよびＲ７ａ、ならびにＲ８ｂおよびＲ７ｂは、独立もあるいは共にアジリジンまたはアゼチジン環のような環を形成することができる。

Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、独立にＨ、ヒドロキシル、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、それぞれアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、メルカプト、カルボキシル、アルキル、アルコキシ、アミノ、およびニトロで任意に置換される、またはＲ８ａおよびＲ７ａ、ならびにＲ８ｂおよびＲ７ｂは、独立にあるいは共にアジリジンまたはアゼチジン環のような環を形成することができる。

Ｚは結合、１から６の原子のアルキレン、アルケニレン、アルキニレン基、または１から６の炭素原子の任意に置換されたアルキレン、アルケニレン、あるいはアルキニレン基、硫化物（−Ｓ−）、スルホキシド（−ＳＯ−）、スルホン（−ＳＯ_２−）、またはジスルフィド（−ＳＳ−）基、アリール、アリールアルキレン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレン、または任意に置換されたアリール、アリールアルキレン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレン基、アミノあるいは置換アミノ基、酸素原子である。

ｍおよびｎは、独立に０、１、２、または３である。

Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、Ｒ１３ａ、Ｒ１３ｂ、Ｒ１４ａ、およびＲ１４ｂは、独立にＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、シアノ、またはＣＯ_２Ｈであり、また
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、独立にＨ、ハロゲン、アルキル、アリール、アリールアルキル、アミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アリールオキシ、アリールアルキルヒドロキシ、ジアルキルアミノ、アミド、スルホンアミド、またはアミジノである。

追加例：

Ｒ７ａおよびＲ７ｂは、独立にＨ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキルである、またはＲ８ａおよびＲ７ａ、ならびにＲ８ｂおよびＲ７ｂは、独立にあるいは共にアジリジンまたはアゼチジン環のような環を形成することができる。

Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、独立にＨ、ヒドロキシル、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、それぞれアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルはハロゲン、ヒドロキシル、メルカプト、カルボキシル、アルキル、アルコキシ、アミノ、およびニトロで任意に置換される、またはＲ８ａおよびＲ７ａ、ならびにＲ８ｂおよびＲ７ｂは、独立にあるいは共にアジリジンまたはアゼチジン環のような環を形成することができる。

Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、独立にＨ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、またはそれぞれヒドロキシル、メルカプト、ハロゲン、アミノ、カルボキシル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、またはアルキルチオで任意に置換されたものである、または任意にＲ５ａおよびＲ５ｂは、２から１２の炭素原子のアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、または１つ以上の炭素原子をＮ、Ｏ、あるいはＳで置換することができる、２から１２の炭素原子の任意に置換されたアルキレン、アルケニレン、アルキニレンブリッジによって接続される。

Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、Ｒ１３ａ、Ｒ１３ｂ、Ｒ１４ａ、およびＲ１４ｂは、独立にＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、シアノ、またはＣＯ_２Ｈであり、また
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、独立にＨ、ハロゲン、アルキル、アリール、アリールアルキル、アミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アリールオキシ、アリールアルキルヒドロキシ、ジアルキルアミノ、アミド、スルホンアミド、またはアミジノである。

２−アミノ−Ｎ−［１−（２−｛１−［６−（３−｛１−［２−（２−アミノ−プロピオニルアミノ）−３−メチル−ブチリル］−ピロリジン−２−イルメチル｝−インドール−１−イル）−ヘクサ−２，４−ジニル］−１Ｈ−インドール−３−イルメチル｝−ピロリジン−１−カルボニル）−２−メチル−プロピル］−プロピオンアミド（４３）の調合：
Ａ．（１Ｓ−｛２−メチル−１Ｓ−［２Ｓ−（１−プロピニル−２−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−ピロリジン−１−カルボニル］−プロピルカルバモイル｝−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４１）：
４０（０．１５０ｇ、０．３１９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に加えた水溶液に、ＮａＨ［０．０１５ｇ、０．４１０ｍｍｏｌ、（鉱油に６０％分散）］を加えた後、プロパルギル臭化物［０．０６ｍＬ、０．４１０ｍｍｏｌ、（８０％ ｗｔ／トルエン）］を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。水（２ｍＬ）を反応混合物に加え、生成物を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル抽出物を水、塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗生成物をＨＰＬＣによって精製した。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、３００ＭＨｚ）：δ８．０（ｓ、１Ｈ）、７．９（ｄ、Ｊ＝９．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝９．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３−７．１（ｍ、３Ｈ）、６．８（ｍ、１Ｈ）、４．８（ｓ、２Ｈ）、４．６２（ｍ、１Ｈ）、４．５−４．４（ｍ、１Ｈ）、４．４−４．０（ｍ、２Ｈ）、３．７−３．５（ｍ、２Ｈ）、３．４（ｍ、１Ｈ）、２．５（ｍ、１Ｈ）、２．４（ｓ、１Ｈ）、２．２−１．８（ｍ、４Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）、１．３５（ｄ、Ｊ＝９．９Ｈｚ、３Ｈ）、１．０５（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、３Ｈ）、０．９５（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、３Ｈ）ｐｐｍ。

Ｂ．｛１−［１−（２−｛１−［６−（３−｛１−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオニルアミノ）−３−メチル−ブチリル］−ピロリジン−２−イルメチル｝−インドール−１−イル）−ヘクサ−２，４−ジニル］−１Ｈ−インドール−３−イルメチル｝−ピロリジン−１−カルボニル）−２−メチル−プロピルカルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４２）：
４１（０．０４０ｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２ｍＬ）に加えた水溶液に酢酸銅（ＩＩ）（０．０７０ｇ、０．３８５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を予熱したオイル浴（〜１００℃）に浸漬し、５時間還流した。水を反応混合物（２ｍＬ）に加え、生成物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をＮＨ_４ＯＨ溶液（５ｍＬ）、水、塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、３００ＭＨｚ）：δ８．０（ｓ、２Ｈ）、７．９（ｄ、Ｊ＝９．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝９．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．３−７．１（ｍ、６Ｈ）、６．８（ｍ、２Ｈ）、４．８（ｓ、４Ｈ）、４．６２（ｍ、２Ｈ）４．５−４．４（ｍ、２Ｈ）、４．４−４．０（ｍ、４Ｈ）、３．７−３．５（ｍ、４Ｈ）、３．４（ｍ、２Ｈ）、２．５（ｍ、２Ｈ）、２．２−１．８（ｍ、８Ｈ）、１．４８（ｓ、１８Ｈ）、１．３５（ｄ、Ｊ＝９．９Ｈ、６Ｈ）、１．０５（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、６Ｈ）、０．９５（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、６Ｈ）ｐｐｍ。

Ｃ．２−アミノ−Ｎ−［１−（２−｛１−［６−（３−｛１−［２−（２−アミノ−プロピオニルアミノ）−３−メチル−ブチリル］−ピロリジン−２−イルメチル｝−インドール−１−イル）−ヘクサ−２，４−ジニル］−１Ｈ−インドール−３−イルメチル｝−ピロリジン−１−カルボニル）−２−メチル−プロピル］−プロピオンアミド（４３）：
４２（０．０３０ｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に加えた水溶液にＴＦＡ（１ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。それからＮａＨＣＯ_３溶液（３ｍＬ）を反応混合物に加えた。反応混合物を濃縮し、水で希釈し、生成物をＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を水、塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を回転式蒸発器で除去し、生成物を逆相ＨＰＬＣで精製した。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ）δ８．０（ｓ、２Ｈ）、７．９（ｄ、Ｊ＝９．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝９．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．３−７．１（ｍ、６Ｈ）、６．８（ｍ、２Ｈ）、４．８（ｓ、４Ｈ）、４．６２（ｍ、２Ｈ）、４．５−４．４（ｍ、２Ｈ）、４．４−４．０（ｍ、４Ｈ）、３．７−３．５（ｍ、４Ｈ）、３．４（ｍ、２Ｈ）、２．５（ｍ、２Ｈ）、２．２−１．８（ｍ、８Ｈ）、１．３５（ｄ、Ｊ＝９．９Ｈｚ、６Ｈ）、１．０５（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、６Ｈ）、０．９５（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、６Ｈ）ｐｐｍ。

例：

Ｒ７ａおよびＲ７ｂは、独立にＨ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキルである、またはＲ８ａおよびＲ７ａ、ならびにＲ８ｂおよびＲ７ｂは、独立にあるいは共にアジリジンまたはアゼチジン環のような環を形成することができる。

Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、独立にＨ、ヒドロキシル、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルはそれぞれハロゲン、ヒドロキシル、メルカプト、カルボキシル、アルキル、アルコキシ、アミノ、およびニトロで任意に置換される、またはＲ８ａおよびＲ７ａ、ならびにＲ８ｂおよびＲ７ｂは、独立にあるいは共にアジリジンまたはアゼチジン環のような環を形成することができる。

Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、独立にＨ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、またはそれぞれヒドロキシル、メルカプト、ハロゲン、アミノ、カルボキシル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、またはアルキルチオで任意に置換されたものである、または任意に、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、２から１２の炭素原子のアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、または１つ以上の炭素原子をＮ、Ｏ、あるいはＳで置換することができる、２から１２の炭素原子の任意に置換されたアルキレン、アルケニレン、アルキニレンブリッジによって接続される。

Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、Ｒ１３ａ、Ｒ１３ｂ、Ｒ１４ａ、およびＲ１４ｂは、独立にＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、シアノ、またはＣＯ_２Ｈである。

Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、独立にＨ、ハロゲン、アルキル、アリール、アリールアルキル、アミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アリールオキシ、アリールアルキルヒドロキシ、ジアルキルアミノ、アミド、スルホンアミド、またはアミジノであり、また
ＷａおよびＷｂは、独立にＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、アルキル、ＣＮ、またはＣＯ_２Ｈである。

Ｎ−｛１−シクロヘキシル−２−［２−（１−｛２−［２−（３−｛１−［２−シクロヘキシル−２−（２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−アセチル］−ピロリジン−２−イルメチル｝−インドール−１−イル）−エトキシ］−エチル｝−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−２−メチルアミノ−プロピオンアミド（５１）の調合：
化合物（４６）：
０℃で、ＮａＨ（６０％、０．０２５ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）をインドール４５（０．１７ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（５ｍＬ）に加えた水溶液に加えた。１時間後、ブロモエチルエーテル（０．１６ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）およびｎ−Ｂｕ_４ＮＣｌ（０．０２１ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を連続して加えた。反応混合物を大気温度までゆっくりと温め、１６時間撹拌し続けた。反応物を飽和水溶液ＮＨ_４Ｃｌを加えることによって急冷し、生成物をジエチルエーテルで抽出した。混合されたエーテル抽出物を水で繰り返し洗浄し、余分なＤＭＦを除去し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗生成物を類似の反応条件（０．１１ｇの４５、０．３６ｍｍｏｌ）の下で形成された原料と混合し、正常相ＨＰＬＣ（１０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、０．１８ｇの４６を無色オイル、および０．１８ｇのモノ−アルキル化インドールとして得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、３００ＭＨｚ）δ７．７５−７．６６（ｍ、２Ｈ）、７．２５−７．０７（ｍ、６Ｈ）、６．８５−６．８０（ｍ、２Ｈ）、４．１３（ｍ、８Ｈ）、３．６２（ｂｒ ｓ、４Ｈ）、３．４０−３．１５（ｍ、４Ｈ）、２．６３（ｍ、２Ｈ）、２．０４（ｂｒ ｓ、４Ｈ）、１．５３（ｓ、１８Ｈ）ｐｐｍ。

化合物（４７）：
４６（０．１８ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（８ｍＬ）に含んだ水溶液を０℃まで冷却した。トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加え、反応混合物を０℃で１時間維持した。反応物を飽和水溶液ＮａＨＣＯ_３を注意深く加えることによって急冷し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。混合した有機抽出物をＮａＨＣＯ_３溶液、塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、０．０７５ｇの４７を淡黄色オイルとして得た。粗生成物は次の反応に直接用いた。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、３００ＭＨｚ）δ８．４９（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、７．５７（ａｐｐ． ｄ、Ｊ＝８．２、Ｈｚ、２Ｈ）、７．２６−７．０５２（ｍ、６Ｈ）、６．８２（ｓ、２Ｈ）、４．１１（ｍ、８Ｈ）、３．５７（ｍ、４Ｈ）、３．２９−２．９６（ｍ、６Ｈ）、１．９５−１．５８（ｍ、８Ｈ）ｐｐｍ。

［２−（２−｛１−［２−（２−｛３−［１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−シクロヘキシル−アセチル）−ピロリジン−２−イルメチル］−インドール−１−イル｝−エトキシ）−エチル］−１Ｈ−インドール−３−イルメチル｝−ピロリジン−１−イル）−１−シクロヘキシル−２−オキソ−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４８）：
Ｎ−Ｂｏｃ−シクロヘキシルグリシン（０．０９ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を無水ＮＭＰ（２ｍＬ）に含んだ水溶液にＨＡＴＵ（０．１５ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（０．０４２ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、４７（０．０７５ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を無水ＮＭＰ（２ｍＬ）に加えたものを加え、反応混合物を１６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、生成物をジエチルエーテルで抽出した。混合したエーテル抽出物を水で繰り返し洗浄し、余分なＮＭＰ、塩水を除去し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗生成物を正常相ＨＰＬＣ（５０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、０．０８５ｍｇの４８を無色オイルとして得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、３００ＭＨｚ）δ７．８７（ｄ、Ｊ＝７．６２Ｈｚ、２Ｈ）、７．２７−７．１０（ｍ、６Ｈ）、６．８４（ｓ、２Ｈ）、５．３６（ｄ、Ｊ＝９．３７Ｈｚ、２Ｈ）、４．４５（ｍ、２Ｈ）、４．３０（ａｐｐ． ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．１８−４．１２（ｍ、６Ｈ）、３．７０−３．５８（ｍ、６Ｈ）、３．３５（ｄｄ、Ｊ＝１４．０、２．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．４１（ｄｔ、Ｊ＝１１．１、２．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．０４−１．５７（ｍ、２０Ｈ）、１．４４（ｓ、１８Ｈ）、１．３７−１．０７（ｍ、１０Ｈ）ｐｐｍ。

２−アミノ−１−（２−｛１−［２−（２−｛３−［１−（２−アミノ−２−シクロヘキシル−アセチル）−ピロリジン−２−イルメチル］−インドール−１−イル｝−エトキシ）−エチル］−１Ｈ−インドール−３−イルメチル｝−ピロリジン−１−イル）−２−シクロヘキシル−エタノン（４９）：
４８（０．０８５ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（８ｍＬ）に含んだ水溶液を０℃まで冷却した。トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加え、反応混合物を０℃で３０分間維持した。さらにＴＦＡ（１ｍＬ）を加え、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応物を飽和水溶液ＮａＨＣＯ_３を注意深く加えることによって急冷し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。混合した有機抽出物をＮａＨＣＯ_３溶液、塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、０．０６８ｇの４９を淡黄色オイルとして得た。粗生成物は次の反応で直接用いた。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、３００ＭＨｚ）δ７．９０（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．３１−７．１２（ｍ、６Ｈ）、６．８４（ａｐｐ ｔ、Ｊ＝１４Ｈｚ、２Ｈ）、４．４７（ｍ、微量の回転異性体）、４．１５（ｍ、４Ｈ）、３．６６−３．３６（ｍ、８Ｈ）、２．８０（ｍ、２Ｈ）、２．４２（ｍ、２Ｈ）、２．０４−０．８３（ｍ、３０Ｈ）ｐｐｍ。

アミド（５０）：
Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−メチルアラニン（０．０４１ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を無水ＮＭＰ（２ｍＬ）に含んだ水溶液にＨＡＴＵ（０．０８３ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（０．０２４ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、４９（０．０６８ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を無水ＮＭＰ（２ｍＬ）に加えたものを加え、反応混合物を１６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、生成物をジエチルエーテルで抽出した。混合したエーテル抽出物を水で繰り返し洗浄し、余分なＮＭＰ、塩水を除去し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗生成物を類似の反応条件（０．０５ｇ ４９、０．０６ｍｍｏｌ）で形成された原料と混合し、正常相ＨＰＬＣ（１０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、３２ｍｇの５０を無色オイルとして得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、３００ＭＨｚ）δ７．８６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．２７−７．０８（ｍ、６Ｈ）、６．８４（ｓ、２Ｈ）、４．７０（ｍ、２Ｈ）、４．５８（ａｐｐ． ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．１９（ｍ、２Ｈ）、４．１５−４．０４（ｍ、６Ｈ）、３．７６−３．６０（ｍ、６Ｈ）、３．３７（ｍ、２Ｈ）、２．８３（ｓ、６Ｈ）、２．４２（ｍ、２Ｈ）、１．９８−１．５５（ｍ、２０Ｈ）、１．５１（ｓ、１８Ｈ）、１．３３（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）、１．３０−０．９８（ｍ、１０Ｈ）ｐｐｍ。

Ｎ−｛１−シクロヘキシル−２−［２−（１−｛２−［２−（３−｛１−［２−シクロヘキシル−２−（２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−アセチル］−ピロリジン−２−イルメチル｝−インドール−１−イル）−エトキシ］−エチル｝−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−２−メチルアミノ−プロピオンアミド（５１）：
５０（０．０．０６２ｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（８ｍＬ）に含んだ水溶液を０℃まで冷却した。トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加え、反応混合物を０℃で１時間維持した。反応物を飽和水溶液ＮａＨＣＯ_３を注意深く加えることによって急冷し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。混合した有機抽出物をＮａＨＣＯ_３溶液、塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（１０〜１００％のＡＣＮ／水 ｗ／０．１％のＨＯＡｃ）によって精製し、凍結乾燥の後、０．０４７ｇの５１ ２ＨＯＡｃを白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ）δ７．９１（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．０５（ｍ、２Ｈ）、６．９９−６．９２（ｍ、４Ｈ）、４．３９（ａｐｐ．ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．１５（ｍ、６Ｈ）、３．５７（ｍ、４Ｈ）、３．５２−３．２３（ｍ、４Ｈ）、３．０６−２．９１（ｍ、４Ｈ）、２．４６（ｓ、６Ｈ）、２．３１（ｍ、２Ｈ）、２．１５（ｓ、１２Ｈ）、１．９１−１．６５（ｍ、１２Ｈ）、１．５５−１．４９（ｍ、８Ｈ）、１．０７（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）、１．１６−０．９３（ｍ、１０Ｈ）ｐｐｍ。

例：

Ｒ７ａおよびＲ７ｂは、独立にＨ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキルである、またはＲ８ａおよびＲ７ａ、ならびにＲ８ｂおよびＲ７ｂは、独立してあるいは共にアジリジンまたはアゼチジン環のような環を形成することができる。

Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、独立にＨ、ヒドロキシル、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルはそれぞれ、ハロゲン、ヒドロキシル、メルカプト、カルボキシル、アルキル、アルコキシ、アミノ、およびニトロで任意に置換される、またはＲ８ａおよびＲ７ａ、ならびにＲ８ｂおよびＲ７ｂは、独立にあるいは共にアジリジンまたはアゼチジン環のような環を形成することができる。

Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、独立にＨ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、またはそれぞれヒドロキシル、メルカプト、ハロゲン、アミノ、カルボキシル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、あるいはアルキルチオで任意に置換されたものである、または任意に、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、２から１２の炭素原子のアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、または１つ以上の炭素原子をＮ、Ｏ、あるいはＳで置換することができる、２から１２の炭素原子の任意に置換されたアルキレン、アルケニレン、アルキニレンブリッジによって接続される。

Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、Ｒ１３ａ、Ｒ１３ｂ、Ｒ１４ａ、およびＲ１４ｂは、独立にＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、シアノ、またはＣＯ_２Ｈである。

Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、独立にＨ、ハロゲン、アルキル、アリール、アリールアルキル、アミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アリールオキシ、アリールアルキルヒドロキシ、ジアルキルアミノ、アミド、スルホンアミド、またはアミジノであり、また
ＷａおよびＷｂは、独立にＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、アルキル、ＣＮ、ＣＯ_２Ｈである。

その他の例：

Ｒ７ａおよびＲ７ｂは、独立にＨ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキルである、またはＲ８ａおよびＲ７ａ、ならびにＲ８ｂおよびＲ７ｂは、独立にあるいは共にアジリジンまたはアゼチジン環のような環を形成することができる。

Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、独立にＨ、ヒドロキシル、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルはそれぞれ、ハロゲン、ヒドロキシル、メルカプト、カルボキシル、アルキル、アルコキシ、アミノ、およびニトロで任意に置換される、またはＲ８ａおよびＲ７ａ、ならびにＲ８ｂおよびＲ７ｂは、独立にあるいは共にアジリジンまたはアゼチジン環のような環を形成することができる。

Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、独立にＨ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、またはそれぞれヒドロキシル、メルカプト、ハロゲン、アミノ、カルボキシル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、またはアルキルチオで任意に置換されたものである、または任意に、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、２から１２の炭素原子のアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、または１つ以上の炭素原子をＮ、Ｏ、あるいはＳで置換することができる、２から１２の炭素原子の任意に置換されたアルキレン、アルケニレン、アルキニレンブリッジによって接続される。

Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、Ｒ１３ａ、Ｒ１３ｂ、Ｒ１４ａ、およびＲ１４ｂは、独立にＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、シアノ、またはＣＯ_２Ｈである。

Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、独立にＨ、ハロゲン、アルキル、アリール、アリールアルキル、アミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アリールオキシ、アリールアルキルヒドロキシ、ジアルキルアミノ、アミド、スルホンアミド、またはアミジノである。

ＷａおよびＷｂは独立にＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、アルキル、ＣＮ、ＣＯ_２Ｈであり、また
Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、共に２から１２の炭素原子のアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、またはアルキルオキシアルキレン鎖、あるいは１つ以上の炭素原子をＮ、Ｏ、あるいはＳで置換することができる、２から１２の炭素原子の任意に置換されたアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、またはアルキルオキシアルキレン鎖を形成する。

追加例：

Ｒ７ａおよびＲ７ｂは、独立にＨ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキルである、またはＲ８ａおよびＲ７ａ、ならびにＲ８ｂおよびＲ７ｂは、独立にあるいは共にアジリジンまたはアゼチジン環のような環を形成することができる。

Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、独立にＨ、ヒドロキシル、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルはそれぞれ、ハロゲン、ヒドロキシル、メルカプト、カルボキシル、アルキル、アルコキシ、アミノ、およびニトロで任意に置換される、またはＲ８ａおよびＲ７ａ、ならびにＲ８ｂおよびＲ７ｂは、独立にあるいは共にアジリジンまたはアゼチジン環のような環を形成することができる。

Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、独立にＨ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、またはそれぞれヒドロキシル、メルカプト、ハロゲン、アミノ、カルボキシル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、またはアルキルチオで任意に置換されたものである、または場合によっては、Ｒ５ａおよびＲ５ｂ残基は、２から１２の炭素原子のアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、または１つもしくはそれ以上の炭素原子をＮ、Ｏ、あるいはＳによって置換することができる、２から１２の炭素原子の任意に置換されたアルキレン、アルケニレン、アルキニレンブリッジによって接続される。

Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、Ｒ１３ａ、Ｒ１３ｂ、Ｒ１４ａ、およびＲ１４ｂは、独立にＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、シアノ、またはＣＯ_２Ｈである。

Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、独立にＨ、ハロゲン、アルキル、アリール、アリールアルキル、アミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アリールオキシ、アリールアルキルヒドロキシ、ジアルキルアミノ、アミド、スルホンアミド、またはアミジノである。

ＸはＯ、Ｎ、Ｓ、またはＣ＝Ｃである。

ＷａはＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、アルキル、ＣＮ、ＣＯ_２Ｈである。

Ｒ１１ｂは存在しないか、あるいはＨ、アルキル、任意に置換されたアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルである。

ＷｂおよびＲ１１ａは共に、結合、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリール、アリールアルキレン、アリールアルキルアルキレン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレン、または１つ以上の炭素原子をＮ、Ｏ、あるいはＳで置換することができる、２から１２の炭素原子の任意に置換されたアルキレン、アルケニレン、アルキニレン鎖である。

哺乳類におけるカスパーゼの細胞活性は、明確なカスパーゼによって開始され、共通執行人（エフェクター）であるカスパーゼの活性化をもたらす、少なくとも２つの独立した機構を通じて行われる。シトクロムｃ活性化機構（‘内因の死経路’と称される場合もある）に加え、‘外因の死経路’は、カスパーゼカスケードが細胞膜に位置する死受容体の活性化を通じ、活性化されることによる機構である。死受容体の例には、ＤＲ４、ＤＲ５およびＴＮＦ−Ｒ１（さらにサイトカイン受容体のＴＮＦ基のその他の要素）を含む。対応するリガンドは、それぞれＴＲＡＩＬおよびＴＮＦ−(である。プロ−カスパーゼ−８と死受容体の結合は、プロ−カスパーゼ−８の阻害性プロドメインが開裂および除去される、自己活性化を誘導する。カスパーゼ−８は、受容体から放出され、エフェクターカスパーゼ（カスパーゼ−３、−６、−７）を活性化することができ、カスパーゼ−９の開始経路のように、結果としてエフェクターカスパーゼおよびアポトーシスの誘導による細胞内標的のたんぱく質分解的切断となる。

本発明は概して、Ｓｍａｃペプチド模倣薬、上記に記載されるペプチド模倣薬の作成方法を含む、Ｓｍａｃペプチド模倣薬の作成方法、およびその使用を対象としている。当該発明の一実施例において、Ｓｍａｃペプチド模倣薬（ここではＳｍａｃ模倣薬と称する）は、化学的な増強剤として作用する。「化学的な増強剤」という用語は、いわゆる「化学療法薬」または「化学薬品」あるいは放射線治療といった化学化合物あるいは治療に対する有機体、組織、または細胞の感度を増加させるために作用する薬剤に言及する。本発明の一実施例は、Ｓｍａｃ模倣薬の治療組成である。本発明のさらなる実施例は、化学的な増強剤、および生物学あるいは化学療法薬、または放射線として作用することができる、Ｓｍａｃ模倣薬の治療組成である。本発明のもう一つの実施例は、Ｓｍａｃペプチド模倣薬を投与することによってｉｎ ｖｉｖｏでの腫瘍増殖を阻害する方法である。本発明のもう一つの実施例は、Ｓｍａｃ模倣薬および生物学または化学療法薬、あるいは化学放射線を投与することによって、ｉｎ ｖｉｖｏでの腫瘍増殖を阻害する方法である。本発明のもう一つの実施例は、本発明のＳｍａｃ模倣薬を単独、または生物学あるいは化学療法薬、または化学放射線との併用で投与することによって、がん患者を治療する方法である。

本発明の好ましい実施例において、Ｓｍａｃ模倣薬との併用で投与することができる、適切な生物学および化学療法薬には、アルキル化剤、植物性アルカロイド、抗腫瘍抗生物質、代謝拮抗物質、トポイソメラーゼ阻害剤、ホルモン剤、ＮＳＡＩＤ、増殖因子、サイトカイン、有糸分裂阻害剤、およびこれらの組み合わせを含む。

本発明のもう一つの実施例において、細胞は本来のままの状態、あるいは個別であり、接触ステップは、それぞれが非増殖性の病状に対する治療のための同時もしくは先行の放射線または化学療法の対象となり得るＳｍａｃ模倣薬の治療上の有効量を含む、医薬組成の投与によって影響を受ける。病原性細胞は、限定されないが膀胱がん、乳がん、前立腺がん、肺がん、膵臓がん、胃がん、結腸がん、卵巣がん、腎がん、肝臓がん、メラノーマ、リンパ腫、肉腫、およびその併発といた腫瘍である。しかし細胞は、腫瘍細胞培養に使用される不死化腫瘍細胞でもある。

Ｓｍａｃ模倣薬は、自己免疫疾患を治療するために用いられることもある。腫瘍内で見受けられるアポトーシス異常に加え、アポトーシス抵抗による免疫系の自己反応性細胞を除去する能力の欠陥は、自己免疫疾患の病因において主要な役割を果たすと考えられている。自己免疫疾患は、免疫系の細胞が自身の器官および分子に対抗する抗体を生成、または後者の破壊をもたらす、腫瘍を直接攻撃することで特徴付けられる。アポトーシスを受けるそれらの自己反応性細胞の障害は、疾患の徴候を生じさせる。アポトーシス調整の異常は、全身性エリテマトーデスまたは関節リウマチのような自己免疫疾患で確認された。

一つの実施例において、病原性とは自己免疫疾患、またはＩＡＰあるいはたんぱく質Ｂｃｌ−２郡の要素の過剰発現によるアポトーシスに対する耐性がある疾患のような異常増殖性細胞をさらに含む。このような自己免疫疾患の例には、限定されないが関節リウマチのようなコラーゲン疾患、全身性エリテマトーデス、シャープ症候群、ＣＲＥＳＴ症候群（石灰沈着症、レイノー症候群、食道運動障害、毛細血管拡張症）、皮膚筋炎、脈管炎（Ｍｏｒｂｕｓ Ｗｅｇｅｎｅｒ）およびシェーグレン症候群、グッドパスチャー症候群、急速進行性糸球体腎炎および膜性増殖性糸球体腎炎タイプＩＩのような腎疾患、タイプＩ糖尿病、自己免疫性多腺性内分泌不全症−カンジダ症−外胚葉性ジストロフィー（ＡＰＥＣＥＤ）、自己免疫副甲状腺、悪性貧血、性腺不全、突発性Ｍｏｒｂｕｓ Ａｄｄｉｓｏｎ、甲状腺亢進症、橋本甲状腺炎および原発性粘液水腫のような内分泌疾患、尋常性天疱瘡、水疱性類天疱瘡、妊娠性疱疹、表皮水疱症および重症型多形滲出性紅斑のような皮膚疾患、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫胆管炎、自己免疫肝炎タイプ１、自己免疫肝炎タイプ２、原発性硬化性胆管炎のような肝疾患、多発性硬化症、重症筋無力症、筋無力性ランバート・イートン症候群、後天性神経性筋強直、ギラン・バレー症候群（ミラー・フィッシャー症候群）、スティフマン症候群、小脳変性症、運動失調、眼球クローヌス、感覚性ニューロパシーおよびアカラシアのような神経疾患、自己免疫溶血性貧血、特発性血小板減少性紫斑病（Ｍｏｒｂｕｓ Ｗｅｒｌｈｏｆ）のような血液疾患、ＡＩＤＳ、マラリアおよびシャーガス病のような関連した自己免疫反応を伴う伝染性疾患を含む。

本発明に包含される医薬組成は、Ｓｍａｃ模倣薬の剤形における治療上の有効量、およびＳｍａｃ模倣薬がＩＡＰの活性を阻害するため、アポトーシスを促進する、医薬的に許容し得る担体を含む。本発明のもう一つの実施例は、生物学または化学療法薬および／または放射線治療との併用における、Ｓｍａｃ模倣薬がＩＡＰの活性を阻害するため、アポトーシスを促進し、化学療法および／または放射線治療の有効性を高める、Ｓｍａｃ模倣薬の剤形における治療上の有効量、および医薬的に許容し得る担体を含んだ組成である。

Ｓｍａｃ模倣薬を含んだ医薬組成の作成方法もまた本発明に包含され、限定されないが医薬的に許容しうる賦形剤を伴うＳｍａｃ模倣薬の治療上の有効量の組み合わせ含む。

本発明の実施例において、アポトーシスを促進するための治療組成は、少なくとも１つのＩＡＰに結合するＳｍａｃペプチド模倣薬の治療上の有効量である。一つの実施例において、ＩＡＰはＸＩＡＰであることができる。もう一つの実施例において、ＩＡＰはＭＬ−ＩＡＰであることができる。もう一つの実施例において、ＩＡＰはｃＩＡＰ−１またはｃＩＡＰ−２であることができる。さらなる実施例において、ＩＡＰは複数のＩＡＰタイプであることができる。

また本発明の実施例は、Ｓｍａｃペプチド模倣薬の治療上の有効量の投与を患者に行う必要がある状態の患者を治療する方法を含んでおり、Ｓｍａｃペプチド模倣薬は少なくとも１つのＩＡＰに結合する。一つの実施例において、ＩＡＰはＸＩＡＰであることができる。もう一つの実施例において、ＩＡＰはＭＬ−ＩＡＰであることができる。もう一つの実施例において、ＩＡＰはｃＩＡＰ−１またはｃＩＡＰ−２であることができる。さらなる実施例において、ＩＡＰは複数のＩＡＰタイプであることができる。方法には、化学療法薬との併用投与をさらに含む。化学療法薬は、限定されないがアルキル化剤、代謝拮抗物質、抗腫瘍抗生物質、タキサン、ホルモン剤、モノクローナル抗体、グルココルチコイド、有糸分裂阻害剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、免疫抑制薬、細胞増殖因子、サイトカイン、および非ステロイド系抗炎症化合物であることができる。

Ｓｍａｃ模倣薬は、好ましくは、有効量で投与される。有効量とは、単独あるいはさらなる投与と共に望ましい反応をもたらすような調合の量である。これによって好ましくは、永久に疾患の進行を止める、または発症を遅らせる、あるいは疾患または発症する状態を阻止することをもたらすが、一時的に疾患の進行を遅らせることのみをもたらすこともある。これは決まった方法で観察されることができる。一般的に、活性化合物の投与量は、約一日０．０１ｍｇ／ｋｇから一日１０００ｍｇ／ｋｇである。５０〜５００ｍｇ／ｋｇの範囲の投与量が適切であり、好ましくは、静脈内投与、筋肉投与、皮内投与、および一日１回あるいは数回の投与が適切であると見込まれている。化学療法薬または放射線がＳｍａｃペプチド模倣薬への系統を感作する限り、Ｓｍａｃペプチド模倣薬の投与は、化学療法または放射線と同時、または前後に行うことができる。

一般的に、臨床試験における一連の実験は、それぞれの治療剤およびそれぞれの投与手順に対する最適な治療効果の明確な範囲を決定し、特定患者への投与は、患者の状態および初期投与に対する反応性に応じた、有効かつ安全な範囲内で調整される。しかし、最終的な投与手順は、患者の年齢、状態、体格、Ｓｍａｃペプチド模倣薬の効能、治療期間、および治療中の疾患の重度といった要因を考慮した上で、立ち会った臨床医の判断に従って調整される。例えば、腫瘍増殖を低減するため、Ｓｍａｃペプチド模倣薬の用法・容量は１ｍｇから２０００ｍｇ／日の経口投与が可能であり、好ましくは１から１０００ｍｇ／日、より好ましくは５０から６００ｍｇ／日、２から４回（好ましくは２回）の分割投与が可能である。間欠治療法（例 ３週間のうち１週間、または４週間のうち３週間）もまた用いられてよい。

初期投与が行われた際の患者の反応が不十分であった場合、より高容量（または異なった、より局所的投与法による効果的により高容量）を患者の耐容性が許す程度まで用いてもよい。１日の反復投与は、化合物の適切な全身レベルに達することを意図している。一般的に、最高投与量、すなわち適切な医学的判断に従った安全な最高投与量が用いられる。しかし、患者は低容量または医学的理由、心理学的理由、または事実上のその他の理由による耐量を求めるかもしれないということを当業者は理解されるであろう。

さまざまな投与方法が可能である。選択される特定の形態は、当然ながら、選択された特定の化学療法薬、治療中の上体の重度、および治療の有効性に必要な投与量によって決まる。本発明の方法は、一般的にいうと、臨床的に許容されない悪影響を引き起こすことなく、活性化合物の有効レベルを生み出す形態を意味する、許容できる投与形態を用いて実施されてよい。このような投与形態は、限定されないが、経口、直腸内、局所、鼻腔、皮内、吸入、腹腔内、膀胱内または非経口の経路を含む。「非経口」という用語は、皮下、静脈内、筋肉内、または注入を含む。静脈内または筋肉内の経路は特に、本発明の目的にとって適切である。

本発明の一つの側面において、ここに記載されるＳｍａｃペプチド模倣薬は、付加的な生物学または化学療法薬あるいは放射線治療の有無に関わらず、付加的な化学療法／放射線手順に対し、腫瘍細胞を感作する間、正常組織に悪影響を与えることはない。理論に拘束されたくないと望む場合、この腫瘍特有の誘導性アポトーシスのため、不適切な血管拡張またはショックといった著しい有害な副作用を最小限に抑えることができると考えられる。好ましくは、組成または方法は、化学療法あるいは放射線療法に先立って、Ｓｍａｃペプチド模倣薬の少なくとも一部を投与することによって、化学療法あるいは放射線療法に対する細胞または腫瘍の感作を可能とするよう、設計されている。放射線療法および／または化学療法薬を含めることも、Ｓｍａｃペプチド模倣薬による腫瘍細胞殺傷をさらに強化するため、治療内容の一部に含まれてよい。

当該発明の別の実施例において、Ｓｍａｃ模倣薬は、限定されないが、放射線療法、免疫治療、光線力学治療、化学療法およびその併用から選択される、第二治療を含む、治療の第二の形態との組み合わせにおいて投与される。

Ｓｍａｃ模倣薬との併用で投与される抗がん化学療法薬は、特に発がん性腫瘍または細胞を標的とする治療剤であってもよく、限定されないが、アルキル化剤、植物性アルカロイド、抗腫瘍抗生物質、代謝拮抗物質、およびアルトレタミン、ブスルファン、カルボプラチン、カルマスティン、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、ダカルバジン、ヘキサメチルメラミン、イホスファミド、ロムスチン、メルファラン、メクロレタミン、オキサリプラチン、プロカルバジン、ストレプトゾシン、テモゾロマイド、チオテパ、ウラムスチン、ドセタキセル、エトポシド、イリノテカン、パクリタキセル、テニポシド、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、エピルビシン、ヒドロキシウレア、イダルビシン、マイトマイシン、ミトキサントロン、プリカマイシン、アザチオプリン、カペシタビン、クラドリビン、シタラビン、フルダラビン、フルオロウラシル、フロクスウリジン、ゲムシタビン、メルカプトプリン、メトトレキサート、ネララビン、ペメトレキセド、ペントスタチン、チオグアニン、カンプトテシン、トポテカン、ＢＮＰ １３５０、ＳＮ ３８、９−アミノ−カンプトテシン、ラートテカン、ギマテカン、ジフロモテカン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ネモルビシン、ミトキサントロン、ロソキサントロン、エトポシド、およびその併用を含む、トポイソメラーゼ阻害剤を含む。

ここに記載されるＳｍａｃ模倣薬は、免疫療法剤との併用で投与されてもよい。免疫治療には、カルメット・ゲラン菌（ｂａｃｉｌｌｕｓ Ｃａｌｍｅｔｔｅ−Ｇｕｅｒｉｎ：ＢＣＧ）、インターフェロン、および特に罹患患者の免疫系およびその組み合わせを活性化するその他の薬剤から選択される、免疫学的活性剤の投与を含む。

医薬組成。本発明の一つの実施例において、付加的な生物学的、化学療法または抗腫瘍剤（ｉｎｆｒａ）および／または放射線は、Ｓｍａｃ模倣薬の投与前、投与時、または投与後に追加されてよい。ここに使用される「医薬的に許容しうる担体」という用語は、１つもしくはそれ以上の適合する固体または液体フィルター、希釈剤、またはヒトへの投与に適する封入物質を意味する。「担体」という用語は、有機または無機物、天然または適用を容易にするため、有効成分が組み合わされているものとの合成を示す。医薬組成の成分は、本発明の分子と、および望ましい医薬的有効性を実質的に損なう相互作用がない状態で、互いに混合されることができる。

本発明の投薬系は、治療される部位の感作を引き起こす前、および引き起こすのに十分な時間に行われる、Ｓｍａｃペプチド模倣薬の投薬が行われるような徐放、遅延放出、または持続放出投薬系を含むよう設計されている。Ｓｍａｃペプチド模倣薬は、放射線および／または付加的な抗がん化学薬剤（ｉｎｆｒａ）との併用で使用されてよい。このような系統は、Ｓｍａｃペプチド模倣薬化合物の反復投与を避けることができ、被験者および医師にとっての利便性を増進するため、特に本発明の一定の組成に適している。

多くのタイプの放出投薬系が利用可能で、当業者に既知であり、限定されないが、ポリ（ラクチド−グリコシド）、コポリオキサラート、ポリカプロラクトン、ポリエステルアミド、ポリオルトエステル、ポリヒドロキシ酪酸、およびポリアンヒドリドのような高分子系を含む本発明の文脈において使用されてよい。前述した薬物含有ポリマーのマイクロカプセルは、例えば、米国特許番号５，０７５，１０９に記載されている。また投薬系には、コレステロール、コレステロールエステルのようなステロール、およびモノ−ジ−およびトリ−グリセリドのような脂肪酸または中性脂肪、ヒドロゲル放出系、シラスティック系、ペプチド系、ワックスコーティング、従来の結合剤および賦形剤を使用した圧縮錠、部分的に融合したインプラント等を含む脂質といった非ポリマー系を含む。具体的な例には、限定されないが、（ａ）活性化合物が米国特許番号４，４５２，７７５、４，６６７，０１４、４，７４８，０３４および５，２３９，６６０に記載されているようなマトリックス形状に含まれる侵食系、また（ｂ）米国特許番号３，８３２，２５３、および３，８５４，４８０に記載されているようなポリマーから活性成分が、制御した速さで浸透する拡散系を含む。さらに、ポンプベースのハードウェアによる投薬系も使用可能であり、移植用に適応されるものもある。

長期持続放出インプラントの使用は望ましいと言える。ここで使用される長期放出とは、少なくとも３０日間、好ましくは６０日間、有効成分の治療レベルの投薬を行うためにインプラントが構成され、配置されることを意味する。長期持続放出インプラントは、当業者にとっては既知であり、上記に記載の放出系のいくつかを含む。

医薬組成は、都合よく一つの剤形に与えられ、薬学における当業者に既知の方法で調合されてよい。すべての方法には、活性剤を１つもしくはそれ以上の副成分または賦形剤を構成する担体と関連付けるステップを含む。一般的に組成は、均一に、また密接に、活性化合物を液体担体、微粉化した固体担体、または両者と関連付ける、および必要に応じて生成物を成形することによって調合される。

本発明の一つの実施例において、上記に記載される二量体のペプチド模倣薬は、医薬的に許容し得る賦形剤と併用される。

非経口的投与に適した組成は、都合よく化学的な増強剤の無菌溶液の調合（例 Ｓｍａｃペプチド模倣薬）を含み、好ましくは、レシピエントの血液と等張する。この溶液の調合は、適切な分散または湿潤剤および懸濁化剤を用いて、既知の方法に従って処方される。無菌注射剤の調合もまた、例えば、１，３−ブタンジオールの水溶液のような無毒製の非経口として許容し得る希釈剤または溶媒の無菌注射剤水溶液または懸濁液であってよい。用いられてよい許容し得る媒体および溶媒は、水、リンガー溶液、および生理食塩液である。さらに無菌、不揮発性油は従来、溶媒または懸濁化剤として用いられる。この目的のため、合成モノ−またはジ−グリセリドを含む無味無臭の不揮発性油は用いられてよい。さらに、オレイン酸のような脂肪酸は、注射剤の調合に使用されてよい。経口、皮下、静脈内、筋肉内などの投与に適した担体の剤形は、全体において参照することにより本書に含まれる、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、ペンシルバニア州イーストンＭａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，で見ることができる。

付加的な化学療法薬。 本発明との併用に適した化学療法薬は、限定されないが、全体において参照することにより本書に含まれる、「Ｍｏｄｅｒｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｗｉｔｈ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ」、第６版、ＣｒａｉｇおよびＳｔｉｔｚｅｌ、５６章、６３９〜６５６ページ（２００４）に記載の化学療法薬を含む。この参考資料は、化学療法薬がアルキル化剤、代謝拮抗物質、抗腫瘍抗生物質、タキサンのような植物性生成物、酵素、グルココルチコイドのようなホルモン剤、シスプラチンのような混合型薬剤、モノクローナル抗体、インターフェロンのような免疫抑制薬、および細胞増殖因子を含むことを記載している。その他の化学療法薬に適した分類には、有糸分裂阻害剤および非ステロイド系抗エストロゲン類似体を含む。その他の適した化学療法薬には、トポイソメラーゼＩおよびＩＩ阻害剤、キナーゼ阻害剤、および外因または内因アポトーシス経路またはミトコンドリアからのＳｍａｃの放出を活性化することができる薬剤を含む。

適切な生物学および化学療法薬の具体的な例には、限定されないが、シスプラチン、カルマスティン（ＢＣＮＵ）、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、シタラビン（Ａｒａ−Ｃ）、ゲムシタビン、メトトレキサート、ダウノルビシン、ドキソルビシン、デキサメタゾン、トポテカン、エトポシド、パクリタキセル、ビンクリスチン、タモキシフェン、ＴＮＦ−アルファ、ＴＲＡＩＬ、インターフェロン（アルファおよびベータ型の両者）、サリドマイド、およびメルファランを含む。適切な化学療法薬のその他の具体的な例には、シクロホスファミドのようなナイトロジェンマスタード、アルキルスルホン酸、ニトロソウレア、エチレンイミン、トリアゼン、葉酸拮抗剤、プリン類似体、ピリミジン類似体、アントラサイクリン、ブレオマイシン、マイトマイシン、ダクチノマイシン、プリカマイシン、ビンカ・アルカロイド、エピポドフィロトキシン、タキサン、グルココルチコイド、Ｌ−アスパラギナーゼ、エストロゲン、アンドロゲン、プロゲスチン、黄体形成ホルモン、酢酸オクトレオチド、ヒドロキシウレア、プロカルバジン、ミトタン、ヘキサメチルメラミン、カルボプラチン、ミトキサントロン、モノクローナル抗体、レバミゾール、インターフェロン、インターロイキン、フィルグラスチムおよびサルグラモスチムを含む。また化学療法的な組成は、例えば、ＴＲＡＩＬ以外のもの、化合物のＴＮＦ上科のもの、または膀胱内の治療の後、ケモカインの合成を誘導するＢＣＧのような薬剤といったその他の要素を含む。またＮＳＡＩＤＳは、本発明のＳｍａｃ模倣薬との併用で使用されてよく、選択的または非選択的なＣＯＸ−２阻害剤、セレコクシブおよびロフェコキシブを含んでよい。

放射線治療手順。さらに、本発明のいくつかの実施例において、Ｓｍａｃペプチド模倣薬による治療は、化学放射線または腫瘍細胞の増殖を阻害するためのその他のがん治療手順との併用で使用されてよい。例えば、限定されないが、放射線療法（または放射線治療）を悪性細胞を抑制するためのがん治療の一部としての電離放射線の医学的に使用することは、本発明の実施例として適切である。放射線治療は、しばしば治癒的療法の一部として用いられるが、治癒は不可能であり、症状軽減が目的である、一時療法としても使用される場合もある。放射線治療は一般に、腫瘍の治療に使用される。それは一次療法として使用されてよい。また放射線治療を手術および／または化学療法と併用することも一般的である。放射線治療で治療される最も一般的な腫瘍は、乳がん、前立腺がん、直腸がん、頭頚部がん、婦人科腫瘍、膀胱がんおよびリンパ腫である。放射線療法は一般的に、腫瘍を伴う局所的な範囲にのみ適用される。また多くの場合、照射野は排出リンパ節を含む。放射線治療を全身または皮膚表面全体に行うことは可能であるが一般的ではない。放射線療法は通常、１日に３５〜３８画分まで（１日の量は１画分）行われる。これらの小規模で頻繁に行われる投与により、放射線による損傷を修復しながら、健康な細胞が元の状態に成長することが可能となる。放射線治療の３つの主な部分は、外照射療法または遠隔療法、小線源療法または密封線源の放射線治療および非密封線源の放射線治療であり、そのすべてが本発明の治療手順において適切である。違いは、放射線源の位置に関連しており、外部は体の外側に、一方、密封線源および非密封線源の放射線治療は、内部に放射性物質を投薬する。小線源療法、密封線源は通常、後に抽出されるが、非密封線源は体内に注入される。Ｓｍａｃペプチド模倣薬の投与は、治療手順の前、または同時に行われてよい。

Ｓｍａｃテトラペプチド（ＡＶＰＩ）および強力なＳｍａｃ模倣薬（Ｅｎｔｒｙ １７）のＸＩＡＰ ＢＩＲ−３への相対結合親和性を図１に示す。この図では、Ｓｍａｃテトラペプチドに関連してＳｍａｃ模倣薬Ｅｎｔｒｙ １７の結合親和性が著しい増加である３０，０００倍の増加を示している。

３つのＳｍａｃ模倣薬、Ｅｎｔｒｙ １、Ｅｎｔｒｙ １２２、およびＥｎｔｒｙ １２３の半減期をラットで検査した。それぞれのＳｍａｃ模倣薬のＩＶ投与量は１ｍｇ／ｋｇであった。図２は、Ｓｍａｃ模倣薬の最終消失半減期がおよそ６時間までであり、Ｅｎｔｒｙ １が最長の半減期を示したことを表している。

生物学および化学療法／抗腫瘍剤および放射線は、外因または内因アポトーシス経路を活性化することによって、アポトーシスを誘導し、Ｓｍａｃ模倣薬は、アポトーシスたんぱく質（ＩＡＰ’ｓ）の阻害剤を取り除くため、アポトーシスを妨害するものを除去し、化学療法／抗腫瘍剤および放射線のＳｍａｃ模倣薬との併用は、アポトーシスを促進するために、相乗的に作用するはずである。Ｓｍａｃ模倣薬と一般的な化学療法薬との相乗効果を示すため、ガンマ放射線を検査した上でさらに、化学療法のさまざまな機構的な種類から悪性腫瘍細胞株のパネルは選択された、代表的な化合物とした。

Ｈａｎｓｅｎ， Ｍ． Ｂ．， Ｎｉｅｌｓｅｎ， Ｓ． Ｅ．，およびＢｅｒｇ， Ｋ．（（１９８９）Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． Ｍｅｔｈｏｄｓ １１９、２０３?２１０）によってすでに記載されるように、また全体において参照することにより本書に含まれるように、Ｓｍａｃ模倣薬による殺細胞における特異的、非特異的影響を識別するため、７２時間のＭＴＴ分析が用いられた。簡潔には、ＳＫ−ＯＶ−３細胞を１０％のウシ胎仔血清アルブミン（一穴２０，０００）を含んだＭｃＣｏｙ培養で９６穴プレートに播種し、３７℃で一晩培養した。翌日、検査化合物をさまざまな濃縮度（０．００３〜１０μＭ）で加え、プレートを３７°Ｃでさらに７２時間、培養した。５ｍｇ／ｍＬのＭＴＴ試薬を５０マイクロリットル、それぞれの穴に加え、プレートを３７℃で３時間培養した。培養期間の終わりに、５０マイクロリットルのＤＭＳＯをそれぞれの穴に加え、細胞を溶解し、マイクロプレートリーダー（Ｖｉｃｔｏｒ^２ １４２０、Ｗａｌｌａｃ、フィンランド）を使用して、穴の光学濃度（ＯＤ）を５３５ｎｍで測定した。細胞生存（ＣＳ）を以下の方程式で算出した。
ＣＳ＝（ＯＤ処理された穴／平均ＯＤ対照穴）×１００％
Ｓｍａｃ模倣薬Ｅｎｔｒｙ １１６を卵巣がん細胞株、ＳＫ−ＯＶ−３を用いて検査し、ＭＲＣ−５細胞を通常の対照細胞として使用した。図３は、正常（非発がん性）細胞が影響を受けずにいた一方で、Ｅｎｔｒｙ １１６が腫瘍細胞の殺傷において陰性対照よりも１００，０００倍効果的であったことを示している。

５０％ＣＳとなる薬物濃度として定義されるＥＣ_５０をＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍを用いて、用量反応曲線が５０％ＣＳポイントを超えるポイントを算出することによって導いた。これらの結果は、ＸＩＡＰに結合するＳｍａｃ模倣薬が単剤治療または化学療法との併用のどちらにおいても、がん治療に使用することができることを提言している。

Ａｎｎｅｘｉｎ Ｖ／プロピジウムアイオダイド染色?アポトーシスを誘導するためのＳｍａｃ模倣薬の能力を示すため、Ａｎｎｅｘｉｎ Ｖ蛍光色素染色を行った。簡潔には、製造者の手順（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カリフォルニア州カールズバッド）のとおり、細胞は１８〜２４時間、さまざまなＳｍａｃ模倣薬の濃度にさらされ、トリプシン処理によって分析プレートから除去された。細胞を小球形にし、分析緩衝剤（製造者より提供）で懸濁した。Ａｎｎｅｘｉｎ Ｖおよびプロピジウムアイオダイドを細胞調製に加え、暗い所で室温にて１時間培養した。培養の後、さらに緩衝剤（２００μｌ）をそれぞれのチューブに加え、サンプルをフローサイトメトリーで直ちに分析した。Ａｎｎｅｘｉｎ／ＰＩ染色で判断され、フローサイトメトリーで分析されたように、Ｓｍａｃ模倣薬の存在下で、アポトーシスは強力に促進された。対照と比較した時のＩＡＰ抑制因子によるアポトーシス細胞数の増幅（Ａｎｎｅｘｉｎ Ｖ 陽性／プロピジウムアイオダイド 陰性−右上腹部）は、容量依存的で、アポトーシスの誘導によるものであり、壊死細胞の割合の増加によるものではない。

メラノーマ細胞を用いたＳｍａｃ模倣薬の化学的な増強効果は、ＴＲＡＩＬ、化学療法薬のアポトーシス効果に対し耐性があると示されている（Ｃｈａｗｌａ−Ｓａｒｋａｒ． Ｃｌｉｎ． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．（２００１））。細胞増殖の分析（ＭＴＴ分析、図４）では、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞、乳がん細胞株が本発明のＳｍａｃペプチド模倣薬、Ｅｎｔｒｙ １単独で治療された場合、細胞には本発明のＳｍａｃ模倣薬の増殖抑制効果に対する耐性があることを示した。対照的に、Ｅｎｔｒｙ １がＴＲＡＩＬとの併用で使用された場合、対応するコロニー形成の損失によって検出されたような、細胞殺傷において１００倍の増加となる、増殖抑制効果の１０００倍の増加となった。対照ペプチド模倣薬（Ｅｎｔｒｙ ６２）は、ＴＲＡＩＬとの相乗作用は行えず、結果（データは図示せず）は、Ｅｎｔｒｙ ６２単独またはＴＲＡＩＬとの併用による増殖抑制作用を示さなかった。ＴＲＡＩＬ単独では、ほとんど誘導せず、したとしても４時間後のＭＤＡ ＭＢ−２３１細胞のアポトーシスのみである。またＥｎｔｒｙ １２１単独での治療も、著しいアポトーシスを誘導しなかった（合計細胞のおよそ１０％）。対照的に、ＴＲＡＩＬとＥｎｔｒｙ １２１との併用は、４時間後、アポトーシス作用において４倍増加した。

生存コロニーを形成する能力は、０．４ｎｇ／ｍｌのＴＲＡＩＬの有無において、化合物のさまざまな濃度を加えることによって分析された。簡潔には、細胞は２ｍｌの増殖培地で１２穴形式において、１穴１００細胞を播種した。培地は２４時間後取り除かれ、１％のＤＭＳＯの増殖培地でさまざまな濃度のＳｍａｃ模倣薬で置換された。検査の７２時間後、その濃度を除去し、２ｍｌの増殖培地で置換した。プレートは、コロニーが目測で数えることが可能な、少なくとも１コロニーあたり１０細胞に増殖した、７〜１０日間、培養器に戻される。プレートは、０．０１％のクリスタルバイオレット水溶液（ｗｔ：Ｈ_２Ｏ内の量）で３０分間、染色される。プレートは水道水で洗浄され、残留したクリスタルバイオレットを除去し、乾燥させ、コロニーを数える。阻害データは、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ、カリフォルニア州サンディエゴ）のシグモイド用量反応（可変勾配）方程式を用いて分析された。５０％の阻害濃度（ＥＣ_５０）は、薬物なしの対照サンプルに関連して、酸素活性を５０％減少させた薬物濃度であった。

相乗効果は、トポテカンおよびカンプトセシン、Ｔ９８Ｇ細胞の細胞毒性研究におけるトポイソメラーゼ阻害剤の２例で認められた。相乗効果の最高量は、それぞれの化合物の細胞毒性を加えることによって予想されるものより、５０〜６０％多い細胞死であった。結果は、トポテカンおよびカンプトセシンの両者は、アポトーシスの強化に対し、Ｅｎｔｒｙ １のような本発明のＳｍａｃ模倣薬と相乗的に作用したことを示している。相乗作用の量の合計は４５７で、Ｅｎｔｒｙ １およびトポテカンのようなトポイソメラーゼ阻害剤間で、Ｓｍａｃおよびトポテカン細胞毒性を個別に加えることによって予想されるものより、約３０〜４０％多い細胞死が最大の相乗作用であった。

潜在的な薬物・薬物相互作用をさらに算定するため、それぞれの化合物の活性だけでなく、それぞれの薬物およびＳｎａｃ模倣薬の２倍の連続希釈の置換マトリックスをＭａｃ相乗効果ＩＩ（Ｐｒｉｃｈａｒｄ、Ｍ．Ｎ．、Ｋ．Ｒ． Ａｓｅｌｔｉｎｅ，およびＣ． Ｓｈｉｐｍａｎ， Ｊｒ． １９９３。Ｍａｃ相乗効果ＩＩ。ユーザーズマニュアル。ミシガン大学、Ａｎｎ Ａｒｂｏｒ）と呼ばれるプログラムを用いて検査した。ＯＶＣＡＲ３細胞におけるパクリタキセルとＳｍａｃペプチド模倣薬Ｅｎｔｒｙ １２２の相乗効果を検査した。検出された相乗効果の最高量は１０〜２０％であり、いずれかの化合物の細胞毒性のみを加えることによって予想されるものよりも、より多い細胞死を表す。

タキサンは、微小管に基づいた紡錘体の解重合を妨げることによって、有糸分裂を阻害する化合物である。一般的なタキサン、パクリタキセル、およびＳｍａｃ模倣薬のさまざまな濃度を検査することによってこれらのデータは作られた。パクリタキセルの容量は、約０．０から約５００．０ｎＭの範囲であった。Ｅｎｔｒｙ １２２に関しては、容量範囲は約１２５．０から約８０００．０ｎＭであった。相乗作用の量の合計は、約１７０であった。

白金含有化合物の作用機構は、ＤＮＡに結合し、修復機構を妨害し、最終的に細胞死を引き起こすことによると考えられている。ＯＶＣＡＲ−３細胞におけるシスプラチンおよびＳｍａｃペプチド模倣薬の相乗効果が検査された。相乗効果の最高量は、それぞれの化合物の細胞毒性のみを加えることによって予想されるものよりも、４０〜５０％多い細胞死である。これらのデータは、シスプラチンおよびＳｍａｃ模倣薬のさまざまな濃度を検査することによって作られた。シスプラチンに関しては、容量範囲は約０．０から約１６６，５００．０ｎＭであった。Ｅｎｔｒｙ １２２に関しては、容量範囲は約５００．０から約３２，０００．０ｎＭであった。相乗作用の量の合計は、約４３４であった。類似の検査をカルボプラチンおよびＳｍａｃ模倣薬の併用において行った。Ｓｍａｃペプチド模倣薬、Ｅｎｔｒｙ １２２、カルボプラチン間で相乗効果があった。

この強力な相乗効果によって、（限定されないが、パクリタキセル、シスプラチンおよびカルボプラチンのような）販売されている抗腫瘍化合物の有効性を向上するためのＩＡＰ抑制因子であるＳｍａｃペプチド模倣薬の使用を可能にする。この効果によって症状を悪化させる抗腫瘍化合物の必要投与量を抑える、および／または販売されている薬剤への反応率を向上することによって抑えることが可能である。

本発明は、上記に記載され例示された実施例に限定されないが、添付の請求項の範囲内において変更および修正することが可能である。

図１は、Ｓｍａｃテトラペプチド（ＡＶＰＩ）の相対結合親和性および蛍光偏光分析を用いたＸＩＡＰ ＢＩＲ−３に対する本発明の強力なＳｍａｃ模倣薬を描写するグラフである。結果は、Ｓｍａｃテトラペプチドに関連するＳｍａｃ模倣薬の結合親和性における３０，０００倍の増加を示した。 図２は、ラットへの１ｍｇ／ｋｇの単回静脈内投与を行った、本発明の３つのＳｍａｃ模倣薬の半減期を示すグラフである。結果は、検査された模倣薬に対して、最大６時間の半減期を示した。 図３は、卵巣がん細胞株ＳＫ−ＯＶ−３の増殖を選択的に無効とする本発明のＳｍａｃ模倣薬の能力を示すグラフである。このＭＴＴ分析において、Ｓｍａｃ模倣薬は、通常の２倍体細胞株ＭＲＣ−５に対する影響を持たない抗がん特性を示した。 図４は、ＴＲＡＩＬのアポトーシス効果に対して耐性があると示されてきたメラノーマ細胞を用いたＳｍａｃ模倣薬の化学増強効果を示す。細胞増殖の分析では、乳がん細胞株であるＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞が、本発明のＳｍａｃペプチド模倣薬で治療された場合、エントリー１の細胞のみが、本発明のＳｍａｃ模倣薬の増殖抑制効果に対する耐性があることが明らかとなった。対照的に、エントリー１がＴＲＡＩＬとの併用で使用された場合、増殖抑制効果が１０００倍増加したが、これはコロニー形成における対応損失によって検出された際、死滅させる細胞が１００倍の増加をもたらす。

Claims (21)

1. 式（ＩＩ）で示される化合物であって、
   

   

   Ｒ１およびＲ２は、独立にＨ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、アセチル、トリフルオロアセチル、アルキル、任意に置換されたアルキル、または
   

   

   であり、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、独立にＨ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルであるか、またはそれぞれヒドロキシル、メルカプト、ハロゲン、アミノ、カルボキシル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、あるいはアルキルチオに任意に置換されたものであるか、または任意に、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、２から１２の炭素原子のアルキレン、アルケニレン、アルキニレンブリッジ、あるいは１つ以上の炭素原子をＮ、Ｏ、またはＳで置換することができる、２から１２の炭素原子の任意に置換されたアルキレン、アルケニレン、アルキニレンブリッジによって接続され、
   Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、独立にＨ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、アセチル、トリフルオロアセチル、アルキル、低アルキル、任意に置換されたアルキル、または
   

   

   であり、Ｒ７ａおよびＲ７ｂは、独立にＨ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキルであるか、またはＲ８ａおよびＲ７ａ、ならびにＲ８ｂおよびＲ７ｂは独立してあるいは共に環を形成することができ、
   Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、独立してＨ、ヒドロキシル、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルはそれぞれハロゲン、ヒドロキシル、メルカプト、カルボキシル、アルキル、アルコキシ、アミノ、およびニトロで任意に置換され、またはＲ８ａおよびＲ７ａ、ならびにＲ８ｂおよびＲ７ｂは独立にあるいは共に環を形成し、
   Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、独立にＨ、ハロゲン、アルキル、アリール、アリールアルキル、アミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アリールオキシ、アリールアルキルヒドロキシ、ジアルキルアミノ、アミド、スルホンアミド、またはアミジノであり、
   ｍおよびｎは、独立に０、１、２、または３であり、
   ＸおよびＹは、独立にＯ、Ｎ、Ｓ、またはＣ＝Ｃであり、
   Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂは、独立にＨ、アルキル、任意に置換されたアルキル、アリール、ヘテロアリール、任意に置換されたアリール、ヘテロアリールであるか、またはＲ９ａおよびＲ１０ａは、独立にあるいはＲ９ｂおよびＲ１０ｂと並行して、Ｃ、Ｎ、Ｏ、またはＳといった４から８の任意に置換された原子によって連結され、芳香族または非芳香族環を形成することができ、また、
   ＷａおよびＷｂが共有結合している場合、ＷａおよびＷｂは結合、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリール、アリールアルキレン、アリールアルキルアルキレン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレン、または１つ以上の炭素原子をＮ、Ｏ、あるいはＳで置換することができる、２から１２の炭素原子の任意に置換されたアルキレン、アルケニレン、アルキニレン鎖であり、またＲ１１ａおよびＲ１１ｂは、独立に、存在しないか、あるいはＨ、アルキル、任意に置換されたアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルであるか、またはＲ１１ａおよびＲ１１ｂは共に２から１２の炭素原子のアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、またはアルキルオキシアルキレン鎖、または１つ以上の炭素原子をＮ、Ｏ、あるいはＳで置換することができる、２から１２の炭素原子の任意に置換されたアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、あるいはアルキルオキシアルキレン鎖を形成し、また
   ＷａおよびＷｂが共有結合していない場合、ＷａおよびＷｂは独立にＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、アルキル、ＣＮ、ＣＯ２Ｈであり、また、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは共に２から１２の炭素原子のアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、またはアルキルオキシアルキレン鎖を形成し、ここで、１つ以上の炭素原子はＮ、Ｏ、あるいはＳで置換することができ、またはＷａは、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、アルキル、ＣＮ、ＣＯ２Ｈであってもよく、またＷｂおよびＲ１１ａは共に、結合、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリール、アリールアルキレン、アリールアルキルアルキレン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレン、または１つ以上の炭素原子がＮ、Ｏ、あるいはＳで置換される、２から１２の炭素原子の任意に置換されたアルキレン、アルケニレン、アルキニレン鎖であり、またＲ１１ｂは存在しないか、あるいはＨ、アルキル、任意に置換されたアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルである、化合物。
2. ホモ二量体を構成する、請求項１の化合物。
3. Ｒ５ａおよびＲ５ｂの前記アルキルまたは任意に置換されたアルキルは、独立にメチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから選択される、請求項１の化合物。
4. Ｒ７ａおよびＲ７ｂは、独立してメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、エチル、フルオロエチル、およびシクロアルキルから選択される、請求項１の化合物。
5. Ｒ５ａおよびＲ５ｂの前記任意に置換されたアルキルは、独立にアルコキシル化および水酸化アルキルから選択される、請求項１の化合物。
6. Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、独立にＨ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アリールオキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミド、スルホンアミド、またはアミジノから選択される、請求項１の化合物。
7. ＷａおよびＷｂが共有結合している場合、ＷａおよびＷｂは共に結合、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリール、アリールアルキレン、アリールアルキルアルキレン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレン、または１つ以上の炭素原子をＮ、Ｏ、あるいはＳで置換することができる、２から１２の炭素原子の任意に置換されたアルキレン、アルケニレン、アルキニレン鎖であり、またＲ１１ａおよびＲ１１ｂは存在しないか、または独立してＨ、低アルキル、任意に置換されたアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルである、またはＲ１１ａおよびＲ１１ｂは、１つ以上の炭素原子がＮ、Ｏ、あるいはＳで置換される、２から１２の炭素原子のアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、またはアルキルオキシアルキル鎖を共に形成し、ＸおよびＹはＮ、Ｏ、Ｓ、またはＣ＝Ｃから選択される、請求項１の化合物。
8. ＷａおよびＷｂは、非共有結合しており、ＷａおよびＷｂは、独立にＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、アルキル、ＣＮ、ＣＯ２Ｈであり、またＲ１１ａおよびＲ１１ｂは共に、１つ以上の炭素原子がＮ、Ｏ、あるいはＳで置換される、２から１２の炭素原子のアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、またはアルキルオキシアルキル鎖を形成し、またＸおよびＹは、Ｎ、Ｏ、Ｓ、またはＣ＝Ｃから選択される、請求項１の化合物。
9. ＷａがＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、アルキル、ＣＮ、ＣＯ２Ｈである場合、ＷｂおよびＲ１１ａは共に、結合、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリール、アリールアルキレン、アリールアルキルアルキレン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレン、または１つ以上の炭素原子がＮ、Ｏ、あるいはＳで置換される、２から１２の炭素原子の任意に置換されたアルキレン、アルケニレン、アルキニレン鎖であり、またＲ１１ｂは存在しないか、またはＨ、アルキル、任意に置換されたアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルであり、ＸおよびＹはＮ、Ｏ、Ｓ、あるいはＣ＝Ｃから選択される、請求項１の化合物。
10. 式（ＩＩＩ）で示される請求項１の化合物であって、
    

    

    Ｒ１およびＲ２は、独立に、Ｈ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、アセチル、トリフルオロアセチル、アルキル、任意に置換されたアルキル、または式
    

    

    の化合物であって、
    Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、独立にＨ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、あるいはそれぞれヒドロキシル、メルカプト、ハロゲン、アミノ、カルボキシル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、またはアルキルチオに任意に置換されたものであるか、あるいは任意に、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、２から１２の炭素原子のアルキレン、アルケニレン、アルキニレンブリッジ、または１つ以上の炭素原子をＮ、Ｏ、あるいはＳで置換することができる、２から１２炭素原子の任意に置換されたアルキレン、アルケニレン、アルキニレンブリッジによって接続され、
    Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、独立に、Ｈ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、アセチル、トリフルオロアセチル、アルキル、低アルキル、任意に置換されたアルキル、または式
    

    

    の化合物であって、
    Ｒ７ａおよびＲ７ｂは、独立にＨ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキルであるか、またはＲ８ａおよびＲ７ａ、ならびにＲ８ｂおよびＲ７ｂは独立に、あるいは共に環を形成することができ、
    Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、独立にＨ、ヒドロキシル、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシル、メルカプト、カルボキシル、アルキル、アルコキシ、アミノ、およびニトロによって任意に置換される、またはＲ８ａおよびＲ７ａ、ならびにＲ８ｂおよびＲ７ｂは独立に、あるいは共に環を形成することができ、
    Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、独立にＨ、ハロゲン、アルキル、アリール、アリールアルキル、アミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アリールオキシ、アリールアルキルヒドロキシ、ジアルキルアミノ、アミド、スルホンアミド、またはアミジノであり、
    ｍおよびｎは、独立に０、１、２、または３であり、
    ＸおよびＹは、独立にＯ、Ｎ、Ｓ、またはＣ＝Ｃであり、また
    Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、Ｒ１３ａ、Ｒ１３ｂ、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂは独立に、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、シアノ、またはＣＯ_２Ｈであり、また
    ＷａおよびＷｂが共有結合している場合、ＷａおよびＷｂは共に結合、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリール、アリールアルキレン、アリールアルキルアルキレン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレン、または１つ以上の炭素原子をＮ、Ｏ、あるいはＳで置換することができる、２から１２の炭素原子の任意に置換されたアルキレン、アルケニレン、アルキニレン鎖であり、またＲ１１ａおよびＲ１１ｂは存在しないか、あるいは独立にＨ、アルキル、任意に置換されたアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルである、またはＲ１１ａおよびＲ１１ｂは、２から１２の炭素原子のアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、あるいはアルキルオキシアルキレン鎖、または１つ以上の炭素原子がＮ、Ｏ、あるいはＳで置換される２から１２の炭素原子の任意に置換されたアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、あるいはアルキルオキシアルキレン鎖を共に形成し、また
    ＷａおよびＷｂが共有結合していない場合、ＷａおよびＷｂは独立にＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、アルキル、ＣＮ、ＣＯ２Ｈであり、またＲ１１ａおよびＲ１１ｂは、２から１２の炭素原子のアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、またはアルキルオキシアルキレン鎖、または１つ以上の炭素原子がＮ、Ｏ、あるいはＳで置換される、２から１２の炭素原子の任意に置換されたアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、あるいはアルキルオキシアルキレン鎖を共に形成する、またはＷａはＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、アルキル、ＣＮ、ＣＯ_２Ｈであり、またＷｂおよびＲ１１ａは共に結合、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリール、アリールアルキレン、アリールアルキルアルキレン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレン、あるいは１つ以上の炭素原子がＮ、Ｏ、あるいはＳで置換される、２から１２の炭素原子の任意に置換されたアルキレン、アルケニレン、アルキニレン鎖であり、またＲ１１ｂは存在しないか、あるいはＨ、アルキル、任意に置換されたアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルである、請求項１の化合物。
11. Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、独立してＨ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アリールオキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミド、スルホンアミド、またはアミジノから選択される、請求項１１の化合物。
12. Ｒ５ａおよびＲ５ｂの前記任意に置換されたアルキルは、独立してアルコキシル化および水酸化アルキルから選択される、請求項１１の化合物。
13. 式（ＩＶ）で示される請求項１の化合物であって、
    

    

    Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、独立してＨ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、またはそれぞれがヒドロキシル、メルカプト、ハロゲン、アミノ、カルボキシル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、あるいはアルキルチオによって任意に置換されたものである、または任意に、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは２から１２の炭素原子のアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、または１つ以上の炭素原子をＮ、Ｏ、あるいはＳで置換することができる、２から１２の炭素原子の任意に置換されたアルキレン、アルケニレン、アルキニレンブリッジによって接続され、
    Ｒ７ａおよびＲ７ｂは、独立してＨ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキルである、またはＲ８ａおよびＲ７ａ、ならびにＲ８ｂおよびＲ７ｂは独立して、あるいは共に環を形成することができ、
    Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、独立してＨ、ヒドロキシル、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシル、メルカプト、カルボキシル、アルキル、アルコキシ、アミノ、およびニトロによって任意に置換される、またはＲ８ａおよびＲ７ａ、ならびにＲ８ｂおよびＲ７ｂは、独立して、あるいは共に環を形成することができ、
    Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、独立してＨ、ハロゲン、アルキル、アリール、アリールアルキル、アミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アリールオキシ、アリールアルキルヒドロキシ、ジアルキルアミノ、アミド、スルホンアミド、あるいはアミジノであり、
    ＸおよびＹは、独立してＯ、Ｎ、Ｓ、あるいはＣ＝Ｃであり、
    ｍおよびｎは、独立して０、１、２、あるいは３であり、また
    Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、Ｒ１３ａ、Ｒ１３ｂ、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂは独立してＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、シアノ、あるいはＣＯ_２Ｈであり、また
    ＷａおよびＷｂが共有結合している場合、ＷａおよびＷｂは結合、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリール、アリールアルキレン、アリールアルキルアルキレン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレン、または１つ以上の炭素原子がＮ、Ｏ、あるいはＳで置換される、２から１２の炭素原子の任意に置換されたアルキレン、アルケニレン、アルキニレン鎖であり、またＲ１１ａおよびＲ１１ｂは、独立して存在しないか、あるいはＨ、アルキル、任意に置換されたアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルである、またはＲ１１ａおよびＲ１１ｂは、１つもしくはそれ以上の炭素原子がＮ、Ｏ、あるいはＳで置換される２から１２の炭素原子のアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、またはアルキルオキシアルキレン鎖を共に形成し、また
    ＷａおよびＷｂが共有結合していない場合、ＷａおよびＷｂは、独立してＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、アルキル、ＣＮ、ＣＯ２Ｈであり、またＲ１１ａおよびＲ１１ｂは共に、２から１２の炭素原子のアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、またはアルキルオキシアルキレン鎖を、あるいは１つ以上の炭素原子がＮ、Ｏ、あるいはＳで置換される２から１２の炭素原子の任意に置換されたアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、またはアルキルオキシアルキレン鎖を形成する、またはＷａはＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、アルキル、ＣＮ、ＣＯ_２Ｈであり、またＷｂおよびＲ１１ａは共に、２から１２の炭素原子の結合、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリール、アリールアルキレン、アリールアルキルアルキレン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレン、または１つ以上の炭素原子をＮ、Ｏ、あるいはＳで置換することができる２から１２の炭素原子の任意に置換されたアルキレン、アルケニレン、アルキニレン鎖であり、またＲ１１ｂは存在しないか、またはＨ、アルキル、任意に置換されたアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルである、請求項１の化合物。
14. Ｒ５ａおよびＲ５ｂの前記任意に置換されたアルキルは、独立してアルコキシル化および水酸化アルキルから選択される、請求項１４の化合物。
15. Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、Ｈ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アリールオキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミド、スルホンアミド、またはアミジノから選択される、請求項１４の化合物。
16. 式（Ｖ）で示される請求項１の化合物であって、
    

    

    Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、独立にＨ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、またはそれぞれがヒドロキシル、メルカプト、ハロゲン、アミノ、カルボキシル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、あるいはアルキルチオによって任意に置換されたものである、または任意に、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、２から１２の炭素のアルキレン、アルケニレン、アルキニレンブリッジあるいは１つ以上の炭素原子をＮ、Ｏ、あるいはＳで置換することができる２から１２の炭素原子の任意に置換されたアルキレン、アルケニレン、アルキニレンブリッジによって接続され、
    Ｒ７ａおよびＲ７ｂは、独立にＨ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキルである、またはＲ８ａおよびＲ７ａ、ならびにＲ８ｂおよびＲ７ｂは、独立にあるいは共に環を形成し、
    Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、独立にＨ、ヒドロキシル、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであって、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルはそれぞれ、ハロゲン、ヒドロキシル、メルカプト、カルボキシル、アルキル、アルコキシ、アミノ、およびニトロによって任意に置換される、またはＲ８ａおよびＲ７ａ、ならびにＲ８ｂおよびＲ７ｂは独立にあるいは共に環を形成し、
    Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、独立にＨ、ハロゲン、アルキル、アリール、アリールアルキル、アミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アリールオキシ、アリールアルキルヒドロキシ、ジアルキルアミノ、アミド、スルホンアミド、またはアミジノであり、
    ｍおよびｎは、独立に０、１、２、または３であり、また
    Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、Ｒ１３ａ、Ｒ１３ｂ、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂは独立に、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、シアノ、またはＣＯ_２Ｈであり、また
    ＷａおよびＷｂが共有結合している場合、ＷａおよびＷｂは共に、結合、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリール、アリールアルキレン、アリールアルキルアルキレン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレン、または１つ以上の炭素原子をＮ、Ｏ、あるいはＳで置換することができる２から１２の炭素原子の任意に置換されたアルキレン、アルケニレン、アルキニレン鎖であり、またＲ１１ａおよびＲ１１ｂは存在しないか、または独立にＨ、アルキル、任意に置換されたアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルである、またはＲ１１ａおよびＲ１１ｂは共に、２から１２のアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、またはアルキルオキシアルキレン鎖、あるいは１つ以上の炭素原子がＮ、Ｏ、あるいはＳで置換される、２から１２の炭素原子の任意に置換されたアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、またはアルキルオキシアルキレン鎖を形成し、また
    ＷａおよびＷｂが共有結合していない場合、ＷａおよびＷｂは、独立にＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、アルキル、ＣＮ、ＣＯ２Ｈであり、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは共に、２から１２の炭素原子のアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、またはアルキルオキシアルキレン鎖、あるいは１つ以上の炭素原子がＮ、Ｏ、あるいはＳで置換される、あるいは２から１２の炭素原子の任意に置換されたアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、またはアルキルオキシアルキレン鎖を形成する、またはＷａは、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、アルキル、ＣＮ、ＣＯ２Ｈであり、ＷｂおよびＲ１１ａは共に、結合、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリール、アリールアルキレン、アリールアルキルアルキレン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレン、あるいは１つ以上の炭素原子がＮ、Ｏ、あるいはＳで置換される、２から１２の炭素原子の任意に置換されたアルキレン、アルケニレン、アルキニレン鎖であり、またＲ１１ｂは存在しないか、またはＨ、アルキル、任意に置換されたアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルである、請求項１の化合物。
17. Ｒ５ａおよびＲ５ｂの前記任意に置換されたアルキルは、独立してアルコキシル化および水酸化アルキルから選択される、請求項１６の化合物。
18. Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、Ｈ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アリールオキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミド、スルホンアミド、またはアミジノから選択される、請求項１６の化合物。
19. 式（ＶＩ）で示される請求項１の化合物であって、
    

    

    Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、独立にＨ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、またはそれぞれがヒドロキシル、メルカプト、ハロゲン、アミノ、カルボキシル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、あるいはアルキルチオによって任意に置換されたものである、または任意に、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、２から１２の炭素原子のアルキレン、アルケニレン、アルキニレンブリッジ、あるいは１つ以上の炭素原子をＮ、Ｏ、あるいはＳで置換することができる２から１２の炭素原子の任意に置換されたアルキレン、アルケニレン、アルキニレンブリッジによって接続され、
    Ｒ７ａおよびＲ７ｂは、独立にＨ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキルである、またはＲ８ａおよびＲ７ａ、ならびにＲ８ｂおよびＲ７ｂは、独立にあるいは共に環を形成することができ、
    Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、独立にＨ、ヒドロキシル、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであって、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルはそれぞれ、ハロゲン、ヒドロキシル、メルカプト、カルボキシル、アルキル、アルコキシ、アミノ、およびニトロによって任意に置換される、またはＲ８ａおよびＲ７ａ、ならびにＲ８ｂおよびＲ７ｂは独立に、あるいは共に環を形成することができ、
    Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、独立にＨ、ハロゲン、アルキル、アリール、アリールアルキル、アミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アリールオキシ、アリールアルキルヒドロキシ、ジアルキルアミノ、アミド、スルホンアミド、またはアミジノであり、
    Ｘは、Ｏ、Ｎ、Ｓ、あるいはＣ＝Ｃであり、また
    Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、Ｒ１３ａ、Ｒ１３ｂ、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂは独立にＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、シアノ、またはＣＯ_２Ｈであり、また
    ＷａおよびＷｂが共有結合していない場合、ＷａおよびＷｂは、独立にＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、アルキル、ＣＮ、ＣＯ_２Ｈであり、またＷｂおよびＲ１１ａは共に、結合、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリール、アリールアルキレン、アリールアルキルアルキレン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレン、または１つ以上の炭素原子がＮ、Ｏ、あるいはＳで置換される、２から１２の炭素原子の任意に置換されたアルキレン、アルケニレン、アルキニレン鎖であり、またＲ１１ｂは存在しないか、またはＨ、アルキル、任意に置換されたアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルである、請求項１の化合物。
20. 医薬組成であって、
    式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、および（ＶＩ）に示される化合物から選択される化合物と、
    医薬的に許容し得る賦形剤とを構成する医薬組成。
21. 細胞内でアポトーシスを誘導するために十分な量で、前記細胞を、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、および（ＶＩ）で示される化合物から選択される化合物と接触させることを含む、細胞内でアポトーシスを誘導する方法。

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