JP2019514900A - 新規な二価のiapアンタゴニストとしてのベンズイミダゾール結合インドール化合物 - Google Patents
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- A61K31/4164—1,3-Diazoles
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Abstract
本発明は、IAPアンタゴニストとしての新規な二価ベンズイミダゾール結合インドール化合物を公開し、具体的に式(1)で表される化合物またはその薬学的に許容される塩を公開した。【化1】
Description
本発明は、IAPアンタゴニストとしての新規な二価ベンズイミダゾール結合インドール化合物に関し、具体的に式(1)で表される化合物およびその薬学的に許容される塩を公開した。
アポトーシス(apoptosis)は、内部環境を安定に維持するため、遺伝子によって制御される細胞の自律的に順序付けられた死を指す。これは、生物の進化、内部環境の安定性および複数の系統の成長において重要な役割を果たす。アポトーシスのシグナル伝達は、内因性(死受容体−リガンド相互作用によって媒介される)と外因性(細胞ストレスおよびミトコンドリア透過性によって媒介される)に分けられる。二つの経路は、最終にカスパーゼ(Caspase)に合流する。アポトーシスのシグナルが一旦活性化されると、カスパーゼは、アポトーシスに関連する基質を多量に分解して、細胞死引き起こす。
アポトーシス阻害因子であるアポトーシス阻害タンパク質(inhibitor of apoptosis proteins,IAPs)は、一種類の高度に保守的な内因性抗アポトーシス因子ファミリーであり、Caspase活性を阻害し、および核内因子NF−κB媒介作用に関与することでアポトーシスを阻害する。Royらは、1995年に初めて脊髄性筋萎縮症の研究においてIAPタンパク質が神経細胞アポトーシス抑制タンパク質(neuronal apoptosis inhibitor protein,NAIP)であることを発見し、その後、人々は次々にアポトーシス抑制タンパク質(cellular IAP、c−IAP1およびc−IAP2)、X染色体連鎖アポトーシス阻害タンパク質(XIAP)、Survivin、メラノーマIAP(melanoma-IAP,ML-IAP/Livin)、精巣特異アポトーシス阻害タンパク質(hILP)、およびユビキチンリガーゼ含有バキュロウイルスIAP反復配列などを発見し、今まで8種類のヒトIAPファミリータンパク質のメンバーを発見した。8種類のIAPファミリーには、cIAP1、cIAP2、XIAPに対する研究が比較的に十分である。それらは、いずれも三つの構造機能領域(それぞれがBIR1、BIR2およびBIR3と称される)を有し、これらの領域は、主にCaspase 3、7、9などの酵素の活性を抑制することでアポトーシス阻害の作用を発揮する。
Smacは、全称が第2のミトコンドリア由来カスパーゼ活性化因子(second mitochondria−derived activator of caspases)であり、ミトコンドリアに存在し、アポトーシスを調節するタンパク質であって、そのアポトーシス促進作用は、アポトーシス阻害タンパク質(IAPs)、特にX連鎖アポトーシス阻害タンパク質(XIAP)を逆転写する作用によって実現される。細胞がアポトーシスに刺激された場合、ミトコンドリアは、Smacタンパクを細胞質に放出し、後者がIAPsと結合して、それにカスパーゼ活性抑制作用を喪失させることで、アポトーシスを促進する。Smacタンパクは、N末端テトラペプチドによって複数種のIAPタンパクと直接に結合し、細胞内におけるIAPタンパクのアポトーシス抑制作用を阻害して、アポトーシスを効果的に促進することができる。多数の文献は、複数種のIAP阻害剤、即ちSmac擬似物が、in vivoとin vitroのモデルにおいてがん細胞の増殖を阻害し、感染細胞のアポトーシスを促進することを既に報告した。中でも、Birinapant、LCL−161、AT−406などは、既に臨床第I相試験または第II相試験の研究に入った。しかし、より良い活性、選択性および安全性を有する新規なIAPアンタゴニストには、まだ大きな需要がある。
研究の先行技術資料として、下記の文献を参考した。
Nat.Rev.Drug Discov.2012, 11, p109-124;Pharmacology & Therapeutics, 2014, 144, p82-95;J.Med.Chem.2014, 57, p3666-3677;Proc.Natl.Sci.Acad.USA 2015,112, p5797-5802;CONDON, Stephen, M.ら,WO/2006/091972。
Nat.Rev.Drug Discov.2012, 11, p109-124;Pharmacology & Therapeutics, 2014, 144, p82-95;J.Med.Chem.2014, 57, p3666-3677;Proc.Natl.Sci.Acad.USA 2015,112, p5797-5802;CONDON, Stephen, M.ら,WO/2006/091972。
本発明は式(I)で表される化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
式中、
R1およびR2はそれぞれ独立して
R1およびR2はそれぞれ独立して
から選択され;
R3、R4およびR5はそれぞれ独立して1、2または3個のRによって任意に置換されたC1〜6アルキル、C1〜6ヘテロアルキル、C3〜12シクロアルキル、3〜12員ヘテロシクロアルキル、5〜12員アリール若しくはヘテロアリール、5〜12員アラルキル若しくはヘテロアラルキルから選択され;
R6aおよびR6bはそれぞれ独立してH、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、COOHから選択され、或いは1、2または3個のRによって任意に置換されたC1〜6アルキル、C1〜6ヘテロアルキル、C3〜6シクロアルキル、3〜6員ヘテロシクロアルキル、5〜6員アリール若しくはヘテロアリール、5〜6員アラルキル若しくはヘテロアラルキルから選択され;
任意的に、R6aとR6bとが一緒になって結合し、1、2または3個のRによって任意に置換された3〜6員環を形成し;
R7aおよびR7bはそれぞれ独立してH、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、COOHから選択され、或いは1、2または3個のRによって任意に置換されたC1〜6アルキル、C1〜6ヘテロアルキル、C3〜6シクロアルキル、3〜6員ヘテロシクロアルキル、5〜6員アリール若しくはヘテロアリール、5〜6員アラルキル若しくはヘテロアラルキルから選択され;
任意的に、R7aとR7bとが一緒になって結合し、1、2または3個のRによって任意に置換された3〜6員環を形成し;
環Aおよび環Bはそれぞれ独立して5〜6員アリール若しくはヘテロアリール、5〜6員アラルキル若しくはヘテロアラルキルから選択され;
R8およびR9はそれぞれ独立してハロゲン、水酸基、或いは1、2または3個のRによって任意に置換されたC1〜6アルキル、C1〜6ヘテロアルキル、C3〜6シクロアルキル、3〜6員ヘテロシクロアルキルから選択され;
mおよびnはそれぞれ独立して0、1、2または3から選択され;
RはF、Cl、Br、I、CN、OH、NH2、COOHから選択され、或いは1、2または3個のR’に任意に置換されたC1〜6アルキル、C1〜6ヘテロアルキル、C3〜6シクロアルキル、3〜6員ヘテロシクロアルキル、フェニルおよび5〜6員ヘテロアリールから選択され;
R’はF、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、COOH、Me、Et、CF3、CHF2、CH2F、NHCH3、N(CH3)2から選択され;
「ヘテロ」はヘテロ原子またはヘテロ原子団を表し、−C(=O)N(R)−、−N(R)−、−C(=NR)−、−S(=O)2N(R)−、−S(=O)N(R)−、−O−、−S−、=O、=S、−O−N=、−C(=O)O−、−C(=O)−、−C(=S)−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−N(R)C(=O)N(R)−から選択され;
以上のいずれの場合でも、ヘテロ原子またはヘテロ原子団の数はそれぞれ独立して1、2または3から選択される。
R3、R4およびR5はそれぞれ独立して1、2または3個のRによって任意に置換されたC1〜6アルキル、C1〜6ヘテロアルキル、C3〜12シクロアルキル、3〜12員ヘテロシクロアルキル、5〜12員アリール若しくはヘテロアリール、5〜12員アラルキル若しくはヘテロアラルキルから選択され;
R6aおよびR6bはそれぞれ独立してH、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、COOHから選択され、或いは1、2または3個のRによって任意に置換されたC1〜6アルキル、C1〜6ヘテロアルキル、C3〜6シクロアルキル、3〜6員ヘテロシクロアルキル、5〜6員アリール若しくはヘテロアリール、5〜6員アラルキル若しくはヘテロアラルキルから選択され;
任意的に、R6aとR6bとが一緒になって結合し、1、2または3個のRによって任意に置換された3〜6員環を形成し;
R7aおよびR7bはそれぞれ独立してH、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、COOHから選択され、或いは1、2または3個のRによって任意に置換されたC1〜6アルキル、C1〜6ヘテロアルキル、C3〜6シクロアルキル、3〜6員ヘテロシクロアルキル、5〜6員アリール若しくはヘテロアリール、5〜6員アラルキル若しくはヘテロアラルキルから選択され;
任意的に、R7aとR7bとが一緒になって結合し、1、2または3個のRによって任意に置換された3〜6員環を形成し;
環Aおよび環Bはそれぞれ独立して5〜6員アリール若しくはヘテロアリール、5〜6員アラルキル若しくはヘテロアラルキルから選択され;
R8およびR9はそれぞれ独立してハロゲン、水酸基、或いは1、2または3個のRによって任意に置換されたC1〜6アルキル、C1〜6ヘテロアルキル、C3〜6シクロアルキル、3〜6員ヘテロシクロアルキルから選択され;
mおよびnはそれぞれ独立して0、1、2または3から選択され;
RはF、Cl、Br、I、CN、OH、NH2、COOHから選択され、或いは1、2または3個のR’に任意に置換されたC1〜6アルキル、C1〜6ヘテロアルキル、C3〜6シクロアルキル、3〜6員ヘテロシクロアルキル、フェニルおよび5〜6員ヘテロアリールから選択され;
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以上のいずれの場合でも、ヘテロ原子またはヘテロ原子団の数はそれぞれ独立して1、2または3から選択される。
本発明のいくつかの様態において、前記RはF、Cl、Br、I、CN、OH、NH2、COOHから選択され、或いは1、2または3個のR’によって任意に置換されたC1−3アルキル、C1−3アルコキシ、C1−3アルキルチオ、C1−3アルキルアミノおよびN,N−ジ(C1−2アルキル)アミノから選択される。
本発明のいくつかの様態において、前記RはF、Cl、Br、I、CN、OH、NH2、COOH、Me、Et、CF3、CHF2、CH2F、NHCH3、N(CH3)2、
から選択される。
本発明のいくつかの様態において、前記R3およびR4はそれぞれ独立して1、2または3個のRによって任意に置換されたC1〜4アルキル、C1〜4ヘテロアルキル、C3〜6シクロアルキル、3〜6員ヘテロシクロアルキル、5〜6員アリール若しくはヘテロアリール、5〜6員アラルキル若しくはヘテロアラルキルから選択される。
本発明のいくつかの様態において、前記R3およびR4はそれぞれ独立して1、2または3個のRによって任意に置換されたC1〜4アルキル、C1〜4ヘテロアルキル、C3〜6シクロアルキル、3〜6員ヘテロシクロアルキル、5〜6員アリール若しくはヘテロアリール、5〜6員アラルキル若しくはヘテロアラルキルから選択される。
本発明のいくつかの様態において、前記R3およびR4はそれぞれ独立してC1−3アルキル、C1−3ヘテロアルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、フリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チエニルおよびピラゾリルから選択される。
本発明のいくつかの様態において、前記R3およびR4はそれぞれ独立してMeから選択される。
本発明のいくつかの様態において、前記R5は1、2または3個のRによって任意に置換されたC1−4アルキル、C1−4ヘテロアルキル、C3−6シクロアルキル、3〜6員ヘテロシクロアルキル、5〜6員アリール若しくはヘテロアリール、5〜6員アラルキル若しくはヘテロアラルキルから選択される。
本発明のいくつかの様態において、前記R5は1、2または3個のRによって任意に置換されたC1−4アルキル、C1−4ヘテロアルキル、C3−6シクロアルキル、3〜6員ヘテロシクロアルキル、5〜6員アリール若しくはヘテロアリール、5〜6員アラルキル若しくはヘテロアラルキルから選択される。
本発明のいくつかの様態において、前記R5はC1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、3〜6員ヘテロシクロアルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、フリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チエニルおよびピラゾリルから選択される。
本発明のいくつかの様態において、前記R5は
から選択される。
本発明のいくつかの様態において、前記構造単位
本発明のいくつかの様態において、前記構造単位
は
から選択される。
本発明のいくつかの様態において、前記構造単位
本発明のいくつかの様態において、前記構造単位
は
から選択される。
本発明のいくつかの様態において、前記構造単位
本発明のいくつかの様態において、前記構造単位
は
から選択される。
本発明のいくつかの様態において、前記構造単位
本発明のいくつかの様態において、前記構造単位
は
から選択される。
本発明のいくつかの様態において、前記R6aとR6bとが一緒になって結合し、1、2または3個のRによって任意に置換された3〜6員シクロアルキルを形成する。
本発明のいくつかの様態において、前記R6aとR6bとが一緒になって結合し、1、2または3個のRによって任意に置換された3〜6員シクロアルキルを形成する。
本発明のいくつかの様態において、前記R6aとR6bとが一緒になって結合し、構造単位
は
から選択される。
本発明のいくつかの様態において、前記R6aとR6bとが一緒になって結合し、構造単位
本発明のいくつかの様態において、前記R6aとR6bとが一緒になって結合し、構造単位
は
から選択される。
本発明のいくつかの様態において、前記R7aとR7bとが一緒になって結合し、1、2または3個のRによって任意に置換された3〜6員シクロアルキルを形成する。
本発明のいくつかの様態において、前記R7aとR7bとが一緒になって結合し、1、2または3個のRによって任意に置換された3〜6員シクロアルキルを形成する。
本発明のいくつかの様態において、前記R7aとR7bとが一緒になって結合し、構造単位は
から選択される。
本発明のいくつかの様態において、前記構造単位
本発明のいくつかの様態において、前記構造単位
は
から選択される。
本発明のいくつかの様態において、前記構造単位
本発明のいくつかの様態において、前記構造単位
は
から選択される。
本発明のいくつかの様態において、前記構造単位
本発明のいくつかの様態において、前記構造単位
は
から選択される。
本発明のいくつかの様態において、前記構造単位
本発明のいくつかの様態において、前記構造単位
は
から選択される。
本発明のいくつかの様態において、前記構造単位
本発明のいくつかの様態において、前記構造単位
は
から選択される。
本発明のいくつかの様態において、前記構造単位
本発明のいくつかの様態において、前記構造単位
は
から選択される。
本発明のいくつかの様態において、前記構造単位
本発明のいくつかの様態において、前記構造単位
は
から選択される。
本発明のいくつかの様態において、前記構造単位
本発明のいくつかの様態において、前記構造単位
は
から選択される。
本発明は、さらに化合物またはその薬学的に許容される塩を提供し、ただし、化合物は
本発明は、さらに化合物またはその薬学的に許容される塩を提供し、ただし、化合物は
から選択され、
R3、R4、R5、R6a、R7a、R8、R9は前記と同義である。
本発明は、さらに化合物またはその薬学的に許容される塩を提供し、ただし、前記化合物は、
R3、R4、R5、R6a、R7a、R8、R9は前記と同義である。
本発明は、さらに化合物またはその薬学的に許容される塩を提供し、ただし、前記化合物は、
から選択される。
本発明のいくつかの様態において、前記化合物またはその薬学的に許容される塩は、
本発明のいくつかの様態において、前記化合物またはその薬学的に許容される塩は、
から選択される。
本発明は、さらに治療に有効な量の前記化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
本発明は、さらに治療に有効な量の前記化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
本発明は、さらにIAP障害による疾患の治療のための医薬の製造における前記化合物またはその薬学的に許容される塩或いは前記医薬組成物の応用を提供する。
本発明のいくつかの様態において、前記IAP障害による疾患は腫瘍またはB型肝炎ウイルス感染から選択される。
本発明のいくつかの様態において、前記IAP障害による疾患は腫瘍またはB型肝炎ウイルス感染から選択される。
本発明のいくつかの様態において、前記RはF、Cl、Br、I、CN、OH、NH2、COOHから選択され、或いは1、2または3個のR’によって任意に置換されたC1〜3アルキル、C1〜3アルコキシ、C1〜3アルキルチオ、C1〜3アルキルアミノおよびN,N−ジ(C1〜2アルキル)アミノから選択され、他の変量は前記と同義である。
本発明のいくつかの様態において、前記RはF、Cl、Br、I、CN、OH、NH2、COOH、Me、Et、CF3、CHF2、CH2F、NHCH3、N(CH3)2、
から選択され、他の変量は前記と同義である。
本発明のいくつかの様態において、前記R3およびR4はそれぞれ独立して1、2または3個のRによって任意に置換されたC1−4アルキル、C1−4ヘテロアルキル、C3−6シクロアルキル、3〜6員ヘテロシクロアルキル、5〜6員アリール若しくはヘテロアリール、5〜6員アラルキル若しくはヘテロアラルキル選択され、他の変量は前記と同義である。
本発明のいくつかの様態において、前記R3およびR4はそれぞれ独立して1、2または3個のRによって任意に置換されたC1−4アルキル、C1−4ヘテロアルキル、C3−6シクロアルキル、3〜6員ヘテロシクロアルキル、5〜6員アリール若しくはヘテロアリール、5〜6員アラルキル若しくはヘテロアラルキル選択され、他の変量は前記と同義である。
本発明のいくつかの様態において、前記R3およびR4はそれぞれ独立してC1−3アルキル、C1−3ヘテロアルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、フリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チエニルおよびピラゾリルから選択され、他の変量は前記と同義である。
本発明のいくつかの様態において、前記R3およびR4はそれぞれ独立してMeから選択され、他の変量は前記と同義である。
本発明のいくつかの様態において、前記R5は1、2または3個のRによって任意に置換されたC1〜4アルキル、C1〜4ヘテロアルキル、C3〜6シクロアルキル、3〜6員ヘテロシクロアルキル、5〜6員アリール若しくはヘテロアリール、5〜6員アラルキル若しくはヘテロアラルキル選択され、他の変量は前記と同義である。
本発明のいくつかの様態において、前記R5は1、2または3個のRによって任意に置換されたC1〜4アルキル、C1〜4ヘテロアルキル、C3〜6シクロアルキル、3〜6員ヘテロシクロアルキル、5〜6員アリール若しくはヘテロアリール、5〜6員アラルキル若しくはヘテロアラルキル選択され、他の変量は前記と同義である。
本発明のいくつかの様態において、前記R5はC1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、3〜6員ヘテロシクロアルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、フリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チエニルおよびピラゾリルから選択され、他の変量は前記と同義である。
本発明のいくつかの様態において、前記R5は
から選択され、他の変量は前記と同義である。
本発明のいくつかの様態において、前記構造単位
本発明のいくつかの様態において、前記構造単位
は
から選択され、他の変量は前記と同義である。
本発明のいくつかの様態において、前記構造単位
本発明のいくつかの様態において、前記構造単位
は
から選択され、他の変量は前記と同義である。
本発明のいくつかの様態において、前記構造単位
本発明のいくつかの様態において、前記構造単位
は
から選択され、他の変量は前記と同義である。
本発明のいくつかの様態において、前記構造単位
本発明のいくつかの様態において、前記構造単位
は
から選択され、他の変量は前記と同義である。
本発明のいくつかの様態において、前記R6aとR6bとが一緒になって結合し、1、2または3個のRによって任意に置換された3〜6員シクロアルキルを形成し、他の変量は前記と同義である。
本発明のいくつかの様態において、前記R6aとR6bとが一緒になって結合し、1、2または3個のRによって任意に置換された3〜6員シクロアルキルを形成し、他の変量は前記と同義である。
本発明のいくつかの様態において、前記R6aとR6bとが一緒になって結合し、構造単位
は
から選択され、他の変量は前記と同義である。
本発明のいくつかの様態において、前記R6aとR6bとが一緒になって結合し、構造単位
本発明のいくつかの様態において、前記R6aとR6bとが一緒になって結合し、構造単位
は
から選択され、他の変量は前記と同義である。
本発明のいくつかの様態において、前記R7aとR7bとが一緒になって結合し、1、2または3個のRによって任意に置換された3〜6員シクロアルキルを形成し、他の変量は前記と同義である。
本発明のいくつかの様態において、前記R7aとR7bとが一緒になって結合し、1、2または3個のRによって任意に置換された3〜6員シクロアルキルを形成し、他の変量は前記と同義である。
本発明のいくつかの様態において、前記R7aとR7bとが一緒になって結合し、構造単位
は
から選択され、他の変量は前記と同義である。
本発明のいくつかの様態において、前記構造単位
本発明のいくつかの様態において、前記構造単位
は
から選択され、他の変量は前記と同義である。
本発明のいくつかの様態において、前記構造単位
本発明のいくつかの様態において、前記構造単位
は
から選択され、他の変量は前記と同義である。
本発明のいくつかの様態において、前記構造単位
本発明のいくつかの様態において、前記構造単位
は
から選択され、他の変量は前記と同義である。
本発明のいくつかの様態において、前記構造単位
本発明のいくつかの様態において、前記構造単位
は
から選択され、他の変量は前記と同義である。
本発明のいくつかの様態において、前記構造単位
本発明のいくつかの様態において、前記構造単位
は
から選択され、他の変量は前記と同義である。
本発明のいくつかの様態において、前記構造単位
本発明のいくつかの様態において、前記構造単位
は
から選択され、他の変量は前記と同義である。
本発明のいくつかの様態において、前記構造単位
本発明のいくつかの様態において、前記構造単位
は
から選択され、他の変量は前記と同義である。
本発明のいくつかの様態において、前記構造単位
本発明のいくつかの様態において、前記構造単位
は
から選択され、他の変量は前記と同義である。
本発明は、さらに前記変量を任意に組み合わせて得られたものを含む。
技術効果
本発明の化合物は、核構造をベンズイミダゾール結合インドールに設計し、分子全体の溶解性を向上させた。核であるベンズイミダゾール結合インドールの革新するところは、核上の水素結合ドナーが少なく、より低いXIAP結合力を有し、ひいてはより高いcIAP/XIAPの選択性を生じ、選択性がより高い化合物は、動物及びヒトの体内でより低い毒性及びより良い耐性を有することにある。
定義及び説明
特に説明しない限り、本文で使用される下記の用語及びフレーズは、下記の意味を指す。特定の用語およびフレーズは、特に定義されない場合に、不確かまたは不明瞭であると理解すべきではなく、その普通の意味で理解すべきである。また、本文に商品名が現れる場合は、それに対応する商品またはその有効成分を指すものである。
本発明は、さらに前記変量を任意に組み合わせて得られたものを含む。
技術効果
本発明の化合物は、核構造をベンズイミダゾール結合インドールに設計し、分子全体の溶解性を向上させた。核であるベンズイミダゾール結合インドールの革新するところは、核上の水素結合ドナーが少なく、より低いXIAP結合力を有し、ひいてはより高いcIAP/XIAPの選択性を生じ、選択性がより高い化合物は、動物及びヒトの体内でより低い毒性及びより良い耐性を有することにある。
定義及び説明
特に説明しない限り、本文で使用される下記の用語及びフレーズは、下記の意味を指す。特定の用語およびフレーズは、特に定義されない場合に、不確かまたは不明瞭であると理解すべきではなく、その普通の意味で理解すべきである。また、本文に商品名が現れる場合は、それに対応する商品またはその有効成分を指すものである。
C1〜12はC1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11およびC12から選択され;C3−12はC3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11およびC12から選択される。
C1〜12アルキルまたはヘテロアルキル、C3−12環式炭化水素基または複素環式炭化水素基、C3〜12環式炭化水素基または複素環式炭化水素基によって置換されたC1〜12アルキルまたはヘテロアルキルは、
C1〜12アルキル、C1〜12アルキルアミノ、N,N−ジ(C1〜12アルキル)アミノ、C1〜12アルコキシ、C1〜12アルカノイル、C1〜12アルコキシカルボニル、C1〜12アルキルスルホニル、C1〜12アルキルスルフィニル、C3〜12シクロアルキル、C3〜12シクロアルキルアミノ、C3〜12ヘテロシクロアルキルアミノ、C3〜12シクロアルコキシ、C3〜12シクロアルキルアシル、C3〜12シクロアルキルオキシカルボニル、C3〜12シクロアルキルスルホニル、C3〜12シクロアルキルスルフィニル、5〜12員アリール若しくはヘテロアリール、5〜12員アラルキル若しくはヘテロアラルキル;
メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、−CH2C(CH3)(CH3)(OH)、シクロプロピル、シクロブチル、プロピルメチレン、シクロプロパノイル、ベンジルオキシ、トリフルオロメチル、アミノメチル、ヒドロキシメチル、メトキシ、ホルミル、メトキシカルボニル、メタンスルホニル、メチルスルフィニル、エトキシ、アセチル、エチルスルホニル、エトキシカルボニル、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジメチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル;
N(CH3)2、NH(CH3)、−CH2CF3、−CH2CH2CF3、−CH2CH2F、−CH2CH2S(=O)2CH3、−CH2CH2CN、−CH2CH(OH)(CH3)2、−CH2CH(F)(CH3)2、−CH2CH2F、−CH2CF3、−CH2CH2CF3、−CH2CH2NH2、−CH2CH2OH、−CH2CH2OCH3、−CH2CH2CH2OCH3、−CH2CH2N(CH3)2、−S(=O)2CH3、−CH2CH2S(=O)2CH3;および
フェニル、チアゾリル、ビフェニル、ナフチル、シクロペンチル、フリル、3−ピロリニル、ピロリジニル、1,3−オキソペンチル、ピラゾリル、2−ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、1,2,3−アゾリル、1,2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、4H−ピラニル、ピリジル、ピペリジニル、1,4−ジオキソリル、モルホリニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニル、1,3,5−トリチアアルキル、1,3,5−トリアジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、プリニル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、またはキノキサリニルを含むが、これらに限定されるわけではない。
C1〜12アルキル、C1〜12アルキルアミノ、N,N−ジ(C1〜12アルキル)アミノ、C1〜12アルコキシ、C1〜12アルカノイル、C1〜12アルコキシカルボニル、C1〜12アルキルスルホニル、C1〜12アルキルスルフィニル、C3〜12シクロアルキル、C3〜12シクロアルキルアミノ、C3〜12ヘテロシクロアルキルアミノ、C3〜12シクロアルコキシ、C3〜12シクロアルキルアシル、C3〜12シクロアルキルオキシカルボニル、C3〜12シクロアルキルスルホニル、C3〜12シクロアルキルスルフィニル、5〜12員アリール若しくはヘテロアリール、5〜12員アラルキル若しくはヘテロアラルキル;
メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、−CH2C(CH3)(CH3)(OH)、シクロプロピル、シクロブチル、プロピルメチレン、シクロプロパノイル、ベンジルオキシ、トリフルオロメチル、アミノメチル、ヒドロキシメチル、メトキシ、ホルミル、メトキシカルボニル、メタンスルホニル、メチルスルフィニル、エトキシ、アセチル、エチルスルホニル、エトキシカルボニル、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジメチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル;
N(CH3)2、NH(CH3)、−CH2CF3、−CH2CH2CF3、−CH2CH2F、−CH2CH2S(=O)2CH3、−CH2CH2CN、−CH2CH(OH)(CH3)2、−CH2CH(F)(CH3)2、−CH2CH2F、−CH2CF3、−CH2CH2CF3、−CH2CH2NH2、−CH2CH2OH、−CH2CH2OCH3、−CH2CH2CH2OCH3、−CH2CH2N(CH3)2、−S(=O)2CH3、−CH2CH2S(=O)2CH3;および
フェニル、チアゾリル、ビフェニル、ナフチル、シクロペンチル、フリル、3−ピロリニル、ピロリジニル、1,3−オキソペンチル、ピラゾリル、2−ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、1,2,3−アゾリル、1,2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、4H−ピラニル、ピリジル、ピペリジニル、1,4−ジオキソリル、モルホリニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニル、1,3,5−トリチアアルキル、1,3,5−トリアジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、プリニル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、またはキノキサリニルを含むが、これらに限定されるわけではない。
ここで用いられる用語「薬学的に許容される」は、化合物、材料、組成物及び/又は剤形に向けられることで、信頼できる医学判断の範囲内で、ヒトと動物の組織と接触して使うのに適用されて、過度の毒性、刺激性、アレルギー反応またはその他の問題または合併症がなくて、合理的な利益/リスク比率が釣り合うものである。
用語「薬学的に許容される塩」とは、本発明の化合物の塩であって、本発明で発見した特定置換基を有する化合物と、比較的非毒性の酸または塩基とから調製されたものである。本発明の化合物が比較的に酸性の官能基を含む場合は、純粋な溶液または適切な不活性溶媒に、十分な量の塩基をこの化合物の中性形態と接触させる方法によって、塩基付加塩を得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アンモニアまたはマグネシウム塩または類似の塩を含む。本発明の化合物が比較的に塩基性の官能基を含む場合は、純粋な溶液または適切な不活性溶媒に、十分な量の酸をこの化合物の中性形態と接触させる方法によって、酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の実例は、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、重炭酸イオン、リン酸、リン酸一水素イオン、リン酸二水素イオン、硫酸、硫酸水素イオン、ヨウ化水素酸、亜燐酸などのような無機酸を含む無機酸塩、及び酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸およびメタンスルホン酸など類似の酸のような有機酸を含む有機酸塩を含み、さらにアミノ酸(例えばアルギニンなど)の塩、およびグルクロン酸などのような有機酸の塩を含む(Berge et al.,“Pharmaceutical Salts”,Journal of Pharmaceutical Science 66:1−19(1977)を参照)。本発明のある特定の化合物は、塩基性および酸性の官能基を含むことで、任意の一つの塩基または酸付加塩に変換することができる。
好ましくは、通常の方式で、塩を塩基または酸と接触させてから、親化合物を分離し、これにより化合物の中性形態を再生する。化合物の親形態と、その様々な塩の形態との違いは、いくつかの物理性質、例えば極性溶媒での溶解度が異なることにある。
本文で用いられる「薬学的に許容される塩」とは、本発明の化合物の誘導体を指し、酸付加塩または/および塩基付加塩を生成するように、上記親化合物を修飾する。薬学的に許容される塩の実例は、アミンのような塩基の無機酸または有機酸塩、カルボン酸のような酸基のアルカリ金属または有機塩等を含むが、これらに限定されない。薬学的に許容される塩は、通常の非毒性塩または親化合物の第四級アンモニウム塩、例えば、非毒性の無機酸または有機酸から形成する塩を含む。通常の非毒性塩は、無機酸および有機酸から誘導される塩を含むが、これらに限定されず、前記無機酸または有機酸は、2−アセトキシ安息香酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、重炭酸イオン、炭酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトース、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸塩、ヒドロキシ、ヒドロキシナプタレン、イセチオン酸、乳酸、ラクトース、ドデシルスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、硝酸、蓚酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、ポリガラクトースアルデヒド、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、スバセチン酸、コハク酸、スルファミン酸、p-アミノベンゼンスルホン酸、硫酸、タンニン、酒石酸およびp-トルエンスルホン酸から選択される。
本発明の薬学的に許容される塩は、酸基または塩基を含む母体化合物から、通常の化学方法によって合成することができる。一般的な状況下で、このような塩の製造方法は、下記のようである。水または有機溶媒または両者の混合物の中で遊離酸または遊離塩基の形態のこれらの化合物を化学量論の適当な塩基または酸と反応させて製造する。一般的に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロピルアルコールまたはアセトニトリルなどの非水媒質が好ましい。
塩の形態のほかに、本発明が提供する化合物は、プロドラッグ形態も存在する。本文で説明する化合物のプロドラッグは、生理的条件の下で容易に化学的変化が発生して、本発明の化合物に変換される。このほかに、プロドラッグは、体内環境で化学的または生化学的方法によって本発明の化合物に変換される。
本発明の一部化合物は、非溶媒和形態または溶媒和形態で存在することができ、水和形態が含まれる。一般的には、溶媒和形態は、非溶媒和の形態と同等であり、すべて本発明の本発明の範囲内に含まれる。
本発明の一部化合物は不斉炭素原子(光学中心)または二重結合を有してもよい。ラセミ体、ジアステレオマー、幾何異性体および個々の異性体は、すべて本発明の範囲内に含まれる。
本文において、ラセミ化合物、アンビスカレミック(ambiscalemic)とスカレミック(scalemic)または鏡像体的に純粋な化合物の図示法はMaehr,J.Chem.Ed.1985,62:114−120、1985年,62:114−120から由来したものである。別途の説明がない限り、くさび形結合と破線結合で一つの立体中心の絶対配置を示す。本文で記述された化合物がオレフイン二重結合またはその他の幾何的不斉中心を含む場合、別途の説明がない限り、これらはE、Z幾何異性体を含む。同様に、すべての互変異性形態は本発明の範囲内に含まれる。
本発明の化合物は、特定の幾何的または立体的異性体形態が存在することができる。本発明は、仮想されるシス型およびトランス型異性体、(−)−と(+)−ペア鏡像体、(R)−と(S)−鏡像体、ジアステレオマー、(D)−異性体、(L)−異性体、それらのラセミ混合物および他の混合物、例えば、エナンチオマーまたはジアステレオマーが豊富となった混合物の全てを含み、このような混合物は、全て本発明の範囲内に含まれる。アルキルなど置換基には、別途の不斉炭素原子が存在することができる。このような異性体およびこれらの混合物は全て本発明の範囲内に含まれる。
キラル合成またはキラル試薬またはその他の通常技術により光学活性の(R)−と(S)−異性体およびDとL異性体を製造することができる。本発明のある化合物の1種の鏡像体を得ようとすれば、不斉合成またはキラル補助制の誘導作用により製造することができ、ここで得られたジアステレオマー混合物を分離し、補助基団が分割して所要の純粋なエナンチオマーを提供する。或いは、分子の中に塩基性官能基(例えば、アミノ基)または酸性官能基(例えば、カルボキシル)を含む場合、適当な光学活性の酸または塩基とジアステレオマーの塩を形成した後、当分野に公知された常法でジアステレオマーを分離した後、回収して純粋な鏡像体を得る。また、エナンチオマーとジアステレオマーの分離は、通常に、クロマトグラフィー法により完成されており、前記クロマトグラフィー法は、キラル固定相を用いて、任意に化学誘導法と結合する(例えば、アミンによりカルバメートを生成する)。
本発明の化合物は、当該化合物を構成する一つまたは複数の原子に非天然割合の原子同位体を含むことができる。例えば、トリチウム(3H)、ヨード−125(125I)またはC−14(14C)のような放射性同位体を使って化合物を表記することができる。本発明の化合物のすべての同位体で構成された変換は、放射性があるかどうかを問わず、すべて本発明の範囲内に含まれる。
用語「薬学的に許容される担体」とは、本発明の活性物質の有効量を送達することができ、活性物質の生物学的活性を妨害せず、宿主または患者に対して毒性の副作用がない任意の製剤または担体媒体を指す。代表的な担体は、水、油、野菜およびミネラル、クリーム基剤、ローション基剤、軟膏基剤等を含む。これらの基剤は懸濁剤、増粘剤、浸透促進剤等を含む。これらの製剤は、化粧品分野または局所薬物分野の当業者にとって周知のものである。担体の他の情報については、Remington:The Science and Practice of Pharmacy,21st Ed.,Lippincott,Williams&Wilkins(2005)を参照することができ、前記文献の内容を引用により本文に取り入れる。
用語「賦形剤」とは、通常に、有効の医薬組成物を調製するために必要な担体、希釈剤および/または媒体を指す。
医薬または薬理学活性剤について、用語「有効量」または「治療有効量」とは、非毒性であって所望の効果を達成するのに医薬または薬剤の十分な用量を指す。本発明における経口剤型について、組成物における活性物質の「有効量」とは、前記組成物における他の活性物質と併用する時に所望の効果を達成するのに必要な用量を指す。有効量の確認は、人によって変わり、受容体の年齢および一般状態によって決まり、また具体的な活性物質によって決まる。個別のケースでは、適切な有効量は、当業者が通常の試験に基づいて確認することができる。
医薬または薬理学活性剤について、用語「有効量」または「治療有効量」とは、非毒性であって所望の効果を達成するのに医薬または薬剤の十分な用量を指す。本発明における経口剤型について、組成物における活性物質の「有効量」とは、前記組成物における他の活性物質と併用する時に所望の効果を達成するのに必要な用量を指す。有効量の確認は、人によって変わり、受容体の年齢および一般状態によって決まり、また具体的な活性物質によって決まる。個別のケースでは、適切な有効量は、当業者が通常の試験に基づいて確認することができる。
用語「活性成分」、「治療剤」、「活性物質」または「活性剤」はケミカルエンティティ(chemical entity)を指し、これは標的障害、疾患または病症を効果的に治療することができる。
用語「置換された」とは、特定の原子上の任意の1つまたは複数の水素原子が置換基により置換されたことを指し、前記水素原子は、重水素および水素の変体を含み、特定の原子の原子価状態が正常であり、置換された後の化合物が安定であればよい。置換基がオキソ基(即ち、=O)である場合、2つの水素原子が置換されたことを意味する。オキソ置換は、アリールで発生しない。用語「任意に置換された」とは、置換されてもよく、置換されなくてもよいことを意味する。別途の説明がない限り、置換基の種類及び数は、化学的に実現可能であれば任意であってよい。
任意の変数(例えば、R)は、化合物の組成又は構造で1回以上現れる場合、いずれの状況において独立に定義される。従って、例えば、1つの基が0-2個のRに置換された場合、上記基は、任意に多くとも2個のRに置換されてよく、かついずれの状況においてもRは独立に選択される。さらに、置換基および/またはその変体の組み合せは、その組み合せで安定した化合物が生成される場合のみ、許容される。
一つの連結基の数が0である場合、例えば、−(CRR)0−は、前記連結基が単一結合であることを表す。
そのうちの一つの変数が単一結合から選択される場合、これが連結した二つの基は、お互いに直接連結されていることを表し、例えば、A−L−Zの中でLは、単一結合を表す場合、当該構造が実にA−Zであることを表す。
そのうちの一つの変数が単一結合から選択される場合、これが連結した二つの基は、お互いに直接連結されていることを表し、例えば、A−L−Zの中でLは、単一結合を表す場合、当該構造が実にA−Zであることを表す。
一つの置換基が空いている場合、当該置換基が存在しないことを表し、例えば、A−Xの中でXが空いている場合、当該構造が実にAであることを表す。
1つの置換基の結合が交差して1つの環における2つの原子に接続することができる場合、この置換基は、この環における任意の原子と結合することができる。挙げられた置換基においてどの原子を通して化合物(化学構造式に含まれるが具体的に言及していない化合物)に接続するかを明記していない場合、この置換基は、任意の原子を通して結合することができる。置換基および/またはその変体の組み合せは、その組み合せで安定した化合物が生成される場合のみ、許容される。例えば、構造単位
1つの置換基の結合が交差して1つの環における2つの原子に接続することができる場合、この置換基は、この環における任意の原子と結合することができる。挙げられた置換基においてどの原子を通して化合物(化学構造式に含まれるが具体的に言及していない化合物)に接続するかを明記していない場合、この置換基は、任意の原子を通して結合することができる。置換基および/またはその変体の組み合せは、その組み合せで安定した化合物が生成される場合のみ、許容される。例えば、構造単位
は、シクロヘキシルまたはシクロヘキサジエンにおいて任意の1つの位置で置換されることを示す。
別途の説明がない限り、用語「ハロゲン化元素」または「ハロゲン」自体または別の一つの置換基の一部としては、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を表す。また、用語「ハロゲン化アルキル」は、モノハロゲンアルキルとポリハロゲンアルキルを含むことを意味する。例えば、用語「ハロゲン化(C1−C4)アルキル」は、トリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル、4−クロロブチルおよび3−ブロモプロピルなどを含むが、これらに限定されないことを意味する。
別途の説明がない限り、用語「ハロゲン化元素」または「ハロゲン」自体または別の一つの置換基の一部としては、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を表す。また、用語「ハロゲン化アルキル」は、モノハロゲンアルキルとポリハロゲンアルキルを含むことを意味する。例えば、用語「ハロゲン化(C1−C4)アルキル」は、トリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル、4−クロロブチルおよび3−ブロモプロピルなどを含むが、これらに限定されないことを意味する。
ハロゲン化アルキルの実例は、トリフルオロメチル、卜リクロロメチル、ペンタフルオロエチル、およびペンタクロロエチルを含むが、これらに限定されない。「アルコキシ」は、オキソブリッジを介して連結され、特定数の炭素原子を具備する前記アルキルを代表する。C1−6アルコキシは、C1、C2、C3、C4、C5およびC6のアルコキシを含む。アルコキシの例は、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、n−ペントキシ及びS−ペントキシを含むが、これらに限定されない。「シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチルのような飽和環基を含む。3〜7シクロアルキルは、C3、C4、C5、C6及びC7のシクロアルキルを含む。「アルケニル」は、直鎖または分岐構造の炭化水素鎖を含み、ここで前記鎖のいかなる安定したサイトに、炭素−炭素二重結合が1つまたは複数存在する。例えば、ビニールおよびプロペニルである。
用語「ハロゲン」または「ハロゲン元素」とは、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味する。
別途の説明がない限り、用語「ヘテロ」は、ヘテロ原子またはヘテロ原子団(すなわち、ヘテロ原子を含む原子団)を表し、炭素(C)と水素(H)を除いた原子及びこのようなヘテロ原子を含む原子団を含み、例えば、酸素(O)、窒素(N)、硫黄(S)、ケイ素(Si)、ゲルマニウム(Ge)、アルミニウム(Al)、ホウ素(B)、−O−、−S−、=O、=S、−C(=O)O−、−C(=O)−、−C(=S)−、−S(=O)、−S(=O)2−、及び任意に置換された−C(=O)N(H)−、−N(H)−、−C(=NH)−、−S(=O)2N(H)−または−S(=O)N(H)−を含む。
別途の説明がない限り、用語「ヘテロ」は、ヘテロ原子またはヘテロ原子団(すなわち、ヘテロ原子を含む原子団)を表し、炭素(C)と水素(H)を除いた原子及びこのようなヘテロ原子を含む原子団を含み、例えば、酸素(O)、窒素(N)、硫黄(S)、ケイ素(Si)、ゲルマニウム(Ge)、アルミニウム(Al)、ホウ素(B)、−O−、−S−、=O、=S、−C(=O)O−、−C(=O)−、−C(=S)−、−S(=O)、−S(=O)2−、及び任意に置換された−C(=O)N(H)−、−N(H)−、−C(=NH)−、−S(=O)2N(H)−または−S(=O)N(H)−を含む。
別途の説明がない限り、「環」は、置換されたまたは置換されていないシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、シクロアルキニル、ヘテロシクロアルキニル、アリールまたはヘテロアリールを表す。前記環は、単環、環集合、スピロ環、縮合環または架橋環を含む。環における原子の数は通常的に環の員数に定義され、例えば「5〜7員環」は、5〜7個の原子が囲んで配列されることを意味する。別途の説明がない限り、前記環は、任意に1〜3個のヘテロ原子を含む。したがって、「5〜7員環」は、例えば、フェニル、ピリジル及びピペリジニルを含み、一方、用語「5〜7員ヘテロシクロアルキル環」は、ピリジニルおよびピペリジニルを含むが、フェニルを含まない。用語「環」は、少なくとも一つの環を含む環系をさらに含み、ここで、各々の「環」は独立的に前記定義に合致する。
別途の説明がない限り、用語「ヘテロ環」または「ヘテロ環基」は、ヘテロ原子またはヘテロ原子団を含む安定した単環、二重環または三重環を指し、これらは飽和、部分的不飽和、または不飽和(芳香族の)のものであってもよく、これらは炭素原子と、独立的にN、OおよびSから選択される1、2、3または4個の環ヘテロ原子とを含み、ここで前記任意のヘテロ環が一つのベンゼン環に縮合して二重環を形成することができる。窒素と硫黄ヘテロ原子は任意に酸化されることができる(すなわち、NOとS(O)p、pは1または2である)。窒素原子は、置換または未置換のものであることができる(すなわち、NまたはNRであり、ただしRは、H、または本文で定義された別の置換基である)。前記ヘテロ環は、任意のヘテロ原子または炭素原子のペンダント基に附着することで安定した構造を形成することができる。生成された化合物が安定したものであれば、本文で記載のヘテロ環は、炭素位置または窒素位置での置換を発生することができる。ヘテロ環の窒素原子は任意に四級化される。好ましい方案として、ヘテロ環におけるSおよびO原子の合計数が1を超えた場合、このようなヘテロ原子はお互いに隣接しない。別の好ましい方案として、ヘテロ環におけるSおよびO原子の合計数は1を超えない。本文で使用されたように、用語「芳香族ヘテロ環基」または「ヘテロアリール」は、安定した5、6、7員の単環または二重環、または7、8、9または10員の二重環ヘテロ環基の芳香環を指し、これは、炭素原子と、独立的にN、OとSから選択される1、2、3または4個の環ヘテロ原子を含む。窒素原子は、置換または未置換のものであることができる(すなわち、NまたはNRであり、ただしRは、H、または本文で定義された別の置換基である)。窒素と硫黄ヘテロ原子は任意に酸化されることができる(すなわち、NOとS(O)p、pは1または2である)。注目すべき点は、芳香ヘテロ環におけるSおよびO原子の合計数は1を超えない。架橋環も、ヘテロ環の定義に含まれる。一つまたは複数の原子(すなわち、C、O、NまたはS)が二つの隣接しない炭素原子または窒素原子を連結する場合、架橋環が形成される。好ましい架橋環は、一つの炭素原子、二つの炭素原子、一つの窒素原子、二つの窒素原子及び一つの炭素−窒素基を含むが、これらに限定されない。注目すべき点は、一つのブリッジが、常に単環を三重環に変換させる。架橋環において、環上の置換基は、ブリッジで出現することができる。
ヘテロ環式化合物の実例は、アクリジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンズイミダゾリジニル、カルバゾリル、4aH−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリ二ル、2H,6H−1,5,2−ジチアジニル、ジヒドロフロ[2,3−b]テトラヒドロフラニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、1H−インダゾリル、インドールアルケニル、ジヒドロインドリル、インドリジニル、インドリル、3H−インドリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソジヒドロインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリル、オキサジアゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,2,5−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、インドキシル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、ベンゾキサンチル、フェノキサジニル、プタルラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、4−ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリジニル、ピロリジニル、ピロリニル、2H−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、4H−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリル、テトラゾリル、6H−1,2,5−チアジアジニル、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,2,5−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チエニル、チエノオキサゾリル、チエノチアゾリル、チエノイミダゾリル、チエニル、トリアジニル、1,2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、1,2,5−トリアゾリル、1,3,4−トリアゾリル、およびキサンテニルを含むが、これらに限定されない。さらに、縮合環式およびスピロ環式の化合物を含む。
別途の説明がない限り、用語「炭化水素基」またはその下位概念(例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニルなど)は、その自体または別の一つの置換基の一部として、直鎖状、分岐鎖状または環状の炭化水素原子団またはその組み合わせを表し、完全飽和、一価または多価不飽和のものであることができ、単一置換、二重置換または多重置換されたものであることができ、1価(例えばメチル)、2価(例えばメチレン基)または多価(例えばメテニル)のものであることができ、2価または多価原子団を含むことができ、指定された数の炭素原子(例えばC1−C10は1個ないし10個の炭素を表す)を有する。「炭化水素基」は、脂肪族炭化水素基及び芳香族炭化水素基を含むが、これらに限定されず、前記脂肪族炭化水素基は鎖状及び環状のものを含み、具体的に、アルキル、アルケニル、アルキニルを含むが、これらに限定されず、前記芳香族炭化水素基は、ベンゼン、ナフタレンのような6〜12員の芳香族炭化水素基を含むが、これらに限定されない。いくつかの実施例において、用語「炭化水素基」は、直鎖状または分岐鎖状の原子団またはそれらの組み合わせを表し、完全飽和、一価または多価不飽和のものであることができ、二価および多価の原子団を含むことができる。飽和炭化水素原子団の実例は、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、tert−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、イソブチル、シクロヘキシル、(シクロヘキシル)メチル、シクロプロピルメチル及びn−ペンチル、n−ヘキシル、n−ヘプチル、n−オクチルなど原子団の同族体または異性体を含むが、これらに限定されない。不飽和アルキルは、一つまたは複数の二重結合または三重結合を有し、その実例は、ビニル、2−プロペニル、ブテニル、クロチル、2−イソペンテニル、2−(ブタジエニル)、2、4−ペンタジエニル、3−(1,4−ペンタジエニル)、エチニル、1−プロピニル、3−プロピニル、3−ブテニル及びもっと高級の同族体及び異性体を含むが、これらに限定されない。
別途の説明がない限り、用語「ヘテロ炭化水素基」またはその下位概念(例えば、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロアリールなど)は、その自体または別の一つの用語と合わせて、安定した直鎖状、分岐鎖状または環状の炭化水素原子団またはその組み合わせを表し、一定の数の炭素原子及び少なくとも一つのヘテロ原子によって形成される。いくつかの実施例において、用語「ヘテロアルキル」は、その自体または別の一つの用語と合わせて、安定した直鎖状、分岐鎖状の炭化水素原子団またはその組成物を表し、一定の数の炭素原子及び少なくとも一つのヘテロ原子によって形成される。一つの典型的な実施例において、ヘテロ原子はB、O、N及びSから選択され、ここで窒素原子と硫黄原子は任意に酸化され、窒素ヘテロ原子は任意に第四級化される。ヘテロ原子またはヘテロ原子団は、ヘテロ炭化水素基の任意の内部位置(前記炭化水素基が分子の残り部分に附着した位置を含む)に位置することができる。実例は、−CH2−CH2−O−CH3、−CH2−CH2−NH−CH3、−CH2−CH2−N(CH3)−CH3、−CH2−S−CH2−CH3、−CH2−CH2、−S(O)−CH3、−CH2−CH2−S(O)2−CH3、−CH=CH−O−CH3、−CH2−CH=N−OCH3および-CH=CH−N(CH3)−CH3を含むが、これらに限定されない。多くとも二つのヘテロ原子が連続することができる。例えば、−CH2−NH−OCH3が挙げられる。
用語「アルコキシ」、「アルキルアミノ」および「アルキルチオ」(またはチオアルコキシ)は、慣用表現に属し、それぞれ一つの酸素原子、アミノまたは硫黄原子を介して分子の残り部分に連結されるアルキルを指す。
別途の説明がない限り、用語「シクロ炭化水素基」、「ヘテロシクロ炭化水素基」またはその下位概念(例えば、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、シクロアルキニル、ヘテロシクロアルキニルなど)は、その自体または別の用語と合わせて、それぞれ環化になった「炭化水素基」、「ヘテロ炭化水素基」を表す。また、ヘテロ炭化水素基またはヘテロシクロ炭化水素基(例えばヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル)の場合、ヘテロ原子は、当該ヘテロ環が分子の残り部分に附着した位置を占ることができる。シクロ炭化水素基の実例は、シクロペンチル、シクロヘキシル、1−シクロヘキセニル、3−シクロヘキセニル、シクロヘプチルなどを含むが、これらに限定されない。ヘテロシクロ基の非限定的な実例は、1−(1,2,5、6−テトラヒドロピリジニル)、1−ピペリジニル、2−ピペリジニル、3−ピペリジニル、4−モルホリニル、3−モルホリニル、テトラヒドロフラン−2−イル、テトラヒドロフランインドール−3−イル、テトラヒドロチオフェン−2−イル、テトラヒドロチオフェン−3−イル、1−ピペラジニル及び2−ピペラジニルを含む。
別途の説明がない限り、用語「アリール」は、多価不飽和の芳香族炭化水素置換基を表し、単一置換、二重置換または多重置換されたものであることができ、一価、二価または多価のものであることができ、これが単環式または多環式(例えば1個ないし3個の環があり、ただし、少なくとも一つの環が芳香族環である)のものであることができ、これらは縮合されており、或いは共有結合で連結されている。用語「ヘテロアリール」は、一つないし四つのヘテロ原子を含有するアリール(または環)を指す。一つの例示的な実例において、ヘテロ原子はB、N、O及びSから選択され、ここで窒素原子と硫黄原子は任意に酸化され、窒素原子は任意に四級化される。ヘテロアリールはヘテロ原子を介して分子の残り部分に連結される。アリール若しくはヘテロアリールの非限定的な実施例は、フェニル、1−ナフチル、2−ナフチル、4−ビフェニル、1−ピロリル、2−ピロリル、3−ピロリル、3−ピラゾリル、2−イミダゾリル、4−イミダゾリル、ピラジニル、2−オキサゾリル、4−オキサゾリル、2−フェニル−4−オキサゾリル、5−オキサゾリル、3−イソオキサゾリル、4−イソオキサゾリル、5−イソオキサゾリル、2−チアゾリル、4−チアゾリル、5−チアゾリル、2−フリル、3−フリル、2−チエニル、3−チエニル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、2−ピリミジニル、4−ピリミジニル、5−ベンゾチアゾリル、プリニル、2−ベンズイミダゾリル、5−インドリル、1−イソキノリル、5−イソキノリル、2−キノキサリニル、5−キノキサリニル、3−キノリルおよび6−キノリルを含む。前記任意の一つのアリールとヘテロアリール環糸の置換基は、本文で後述する許容される置換基から選択される。
別途の説明がない限り、アリールは、他の用語と合わせて使用される場合(例えばアリールオキシ、アリールチオ、アラルキル)、前記のように定義されたアリールおよびヘテロアリール環を含む。よって、用語「アラルキル」は、アリールがアルキルに附着した原子団(例えば、ベンジル、フェニルエチル、ピリジンメチルなど)を含み、例えば、フェノキシメチル、2−ピリジンオキシメチル、3−(1−ナフタレンオキシ)プロピルなどのような、炭素原子(例えばメチレン基)が既に酸素原子のような原子に置換されたアルキルを含むことを意味する。
用語「離脱基」は、別の一種の官能基または原子によって置換反応(例えば求核置換反応)を通じて置換されることができる官能基または原子を指す。例えば、代表的な離脱基は、トリフルオロメタンスルホネート;塩素、臭素、ヨウ素;メタンスルホネート、トシレート、p−ブロモベンゼンスルホネート、p−トルエンスルホネートなどのようなスルホネート基;アセトキシ、トリフルオロアセトキシなどのようなアシルオキシを含む。
用語「保護基」は、「アミノ保護基」、「ヒドロキシ保護基」または「チオール保護基」を含むが、これらに限定されない。用語「アミノ保護基」は、アミノ基の窒素部位における副反応を阻止させるのに適切な保護基を指す。代表的なアミノ保護基は、ホルミル基;アルカノイル基(例えば、アセチル、卜リクロロアセチルまたはトリフルオロアセチル)のようなアシル;tert−ブトキシカルボニル(Boc)のようなアルコキシカルボニル;ベンジルオキシカルボニル(Cbz)、9−フルオレニルメトキシカルボニル(Fmoc)のようなアリールメトキシカルボニル;ベンジル(Bn)、トリチル(Tr)、1、1−ビス−(4’−メトキシフェニル)メチルのようなアリールメチル;トリメチルシリル(TMS)及びtert−ブチルジメチルシリル(TBS)などのようなシリルを含むが、これらに限定されない。用語「ヒドロキシ保護基」は、ヒドロキシの副反応を阻止させるのに適切な保護基を指す。代表的なヒドロキシ保護基は、メチル、エチル及びtert−ブチルのようなアルキル;アルカノイル基(例えばアセチル)のようなアシル;ベンジル(Bn)、p−メトキシベンジル(PMB)、9−フルオレニルメチル(Fm)及びジフェニルメチル(ジフェニルメチル、DPM)のようなアリールメチル;トリメチルシリル(TMS)及びtert−ブチルジメチルシリル(TBS)などのようなシリルを含むが、これらに限定されない。
本発明の化合物は、当業者が熟知するさまざまな合成方法で製造することができ、下記のような具体的な実施形態、これとその他の化学合成方法との組み合わせによる実施形態、及び当業者が熟知する同等形態を含み、好ましい実施形態は本発明の実施例を含むが、これらに限定されない。
本発明は下記の略号を使用する:
化合物は、手作りまたはChemDraw<登録商標>ソフトウェアにより命名され、市販される化合物は、販売業者のカタログ名を使用する。
本発明で使用された溶媒は、市販によって入手でき、かつさらに精製する必要がない。反応は、一般的に不活性窒素下、無水溶媒中で行われる。プロトン核磁気共鳴のデータは、Bruker Avance III 400(400MHz)分光器に記録され、化学シフトは、高磁場におけるテトラメチルシランの(ppm)で表される。質量分析は、Agilent 1200シリーズPlus 6110(&1956A)により測定される。LC/MSまたはShimadzu MSは、一つのDAD:SPD−M20A(LC)およびShimadzu Micromass 2020検出器を含む。質量分析計には、正または負のモードで操作されるエレクトロスプレーイオン源(ESI)が備えている。
本発明で使用された溶媒は、市販によって入手でき、かつさらに精製する必要がない。反応は、一般的に不活性窒素下、無水溶媒中で行われる。プロトン核磁気共鳴のデータは、Bruker Avance III 400(400MHz)分光器に記録され、化学シフトは、高磁場におけるテトラメチルシランの(ppm)で表される。質量分析は、Agilent 1200シリーズPlus 6110(&1956A)により測定される。LC/MSまたはShimadzu MSは、一つのDAD:SPD−M20A(LC)およびShimadzu Micromass 2020検出器を含む。質量分析計には、正または負のモードで操作されるエレクトロスプレーイオン源(ESI)が備えている。
高速液体クロマトグラフィー分析は、Shimadzu SIL−20Aオートサンプラーおよび日本島津DAD:SPD−M20A検出器を備えている島津LC20ABシステムによって行われ、Xtimate C18(3m充填剤,規格2.1×300mm)クロマトカラムを用いる。0−60AB_6分間の方法:線形勾配を適用し、100%A(A:0.0675%TFAの水溶液)で溶離し始め、かつ60%B(B:0.0625%TFAのMeCN溶液)で溶離を完了させ、全過程が4.2分間であり、その後、60%Bで1分間溶離する。さらにクロマトカラムを0.8分間で平衡化して100:0に達し、全作動時間は6分間である。10−80AB_6分間の方法:線形勾配を適用し、90%A(A:0.0675%TFAの水溶液)で溶離し始め、かつ80%B(B:0.0625%TFAのアセトニトリル溶液)で溶離を完了させ、全過程が4.2分間であり、その後、80%Bで1分間溶離する。さらにクロマトカラムを0.8分間で平衡化して90:10に達し、全作動時間は6分間である。カラム温度は50℃であり、流速は0.8mL/minである。ダイオードアレイ検出器の走査波長は200−400nmである。
Sanpont−groupのシリカゲルGF254の上で薄層クロマトグラフィー分析(TLC)を行い、通常の紫外線ランプで照射してドットを検出し、場合によってほかの方法でドットを検出してもよく、このような場合、ヨウ素(10gのシリカゲルに約1gのヨウ素を入れて徹底的に混合してなる)、バニリン(約1gのバニリンを100mLの10% H2SO4に溶解させてなる)、ニンヒドリン(Aldrichから購入)または特殊な発色剤((NH4)6Mo7O24・4H2O、5gの(NH4)2Ce(IV)(NO3)6、450mLのH2Oおよび50mLの濃H2SO4を徹底的に混合してなる)で薄層プレートを拡散させ、化合物を検出する。Still, W. C.; Kahn, M.; and Mitra, M. Journal of Organic Chemistry, 1978, 43, 2923−2925.で公開された技術に類似する方法によって、Silicycleの40〜63μm(230〜400メッシュ)シリカゲルの上で快速カラムクロマトグラフィーを行った。快速カラムクロマトグラフィーまたは薄層クロマトグラフィーの通常の溶媒は、塩化メチレン/メタノール、酢酸エチル/メタノールおよびヘキサン/酢酸エチルの混合物である。
分取クロマトグラフィー分析は、Gilson UV/VIS−156検出器を使用したGilson−281Prep LC 322システムにより行われ、使用されたクロマトカラムは、Agella Venusil ASB Prep C18(5m充填剤,規格150×21.2mm)、Phenomenex Gemini C18(5m充填剤,規格150×30mm)、Boston Symmetrix C18(5m充填剤,規格150×30mm)またはPhenomenex Synergi C18(4m充填剤,規格150×30mm)である。流速が約25mL/minの場合に、低勾配のアセトニトリル/水(水に0.05%HCl、0.25%HCOOHまたは0.5%NH3・H2Oを含む)で化合物を溶離し、全作動時間は8〜15分間である。
以下は、実施例に基づいて本発明を詳しく説明するが、本発明に対して何らかの不利な制限を意味することがない。本文は本発明を詳しく説明して、その具体的な実施形態をも公開したが、当業者にとって、本発明の精神および範囲を逸脱しない範囲において、本発明の具体的な実施形態に対して各種の変更および改良を行ってもよいのは、勿論である。
実施例1
反応スキーム:中間体1−5の調製
工程A:N−Boc−L−プロリノール(50g,248.43mmol)、フタルイミド(43.86g,298.12mmol)およびトリフェニルホスフィン(65.16g,248.43mmol)をテトラヒドロフラン(1L)に溶解した後に、窒素ガス保護下で、0℃でDIAD(48.31mL, 248.43mmol)を一滴ずつ滴下した。その後、室温まで昇温して16時間撹拌し、水(200mL)を加えてクエンチし、10分間撹拌し、かつ酢酸エチル(250mL×2)にて抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム(溶離剤:石油エーテル/酢酸エチル=50/1〜30/1)で精製し、tert−ブチル(2S)−2−[(1,3−ジオキソイソインドール−2−イル)メチル]ピロリジン−1−カルボン酸エステル(51g,62.14%)を得た。
工程B: tert−ブチル(2S)−2−[(1,3−ジオキソイソインドール−2−イル)メチル]ピロリジン−1−カルボン酸エステル(51g,154.37mmol)をエタノール(350mL)に溶解した後、80℃でヒドラジン水和物(22.07mL,385.93mmol,85%純度)を滴下した。その後、当該温度で16時間撹拌した。室温に冷却して、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して、tert−ブチル(2S)−2−(アミノメチル)ピロリジン−1−カルボン酸エステル(29g,93.8%)を得た。
工程C:tert−ブチル(2S)−2−(アミノメチル)ピロリジン−1−カルボン酸エステル(15g,74.9mmol)、炭酸カリウム(20.7g,149.8mmol)をアセトニトリル(300mL)に混合して、室温で1,4−ジフルオロ−2−ニトロベンゼン(13.11mL, 82.39mmol)を加えた。混合物を窒素ガス保護下で、80℃に昇温して、1時間撹拌し、水(200mL)を加えてクエンチし、酢酸エチル(250mL×2)にて抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム(溶離剤:石油エーテル/酢酸エチル=50/1〜30/1)で精製し、tert−ブチル(2S)−2−[(4−フルオロ−2−ニトロ−アニリノ)メチル]ピロリジン−1−カルボン酸エステル(28g,粗品)を得て、さらに精製する必要がない。
工程D:tert−ブチル(2S)−2−[(4−フルオロ−2−ニトロ−アニリノ)メチル]ピロリジン−1−カルボン酸エステル(11g,粗品)をメタノール(100mL)および酢酸エチル(100mL)に溶解し、混合物に窒素ガス保護下で湿式パラジウムカーボン(200mg)を添加した。50psiの水素雰囲気の条件下で10時間反応させた。反応液をろ過し濃縮して、tert−ブチル(2S)−2−[(2−アミノ−4−フルオロ−アニリノ)メチル]ピロリジン−1−カルボン酸エステル(9g,粗品)を得た。
反応スキーム:中間体1−10の調製
反応スキーム:中間体1−10の調製
工程A:N−Cbz−L−プロリン(50.00g, 200.59mmol)の500mLトルエン溶液にDMF(146.61mg, 2.01mmol)を加えた後に、 10〜20℃で塩化オキサリル(30.55g,240.71mmol)を滴下した。10〜30℃で16時間撹拌した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。粗生成物であるN−Cbz−L−プロリルクロライド(53.70g, 200.59mmol)は次の工程に直接に使用された。
工程B:−4〜5℃で、6−フルオロインドール(40.66g,300.88mmol)の300mLトルエン溶液に臭化エチルマグネシウム(3mol/L,106.98mL)を滴下した。滴下が完全した後、反応液を−4〜5℃で30分間撹拌した後、0〜10℃でN−Cbz−L−プロリルクロライド(53.70g,200.59mmol)の200mLトルエン溶液を滴下した。反応液を20〜30℃で2時間撹拌した。30℃を超えないように反応液に酢酸を添加してpHを3に調節した後、1Lの水を添加してクエンチし、1Lの酢酸エチルを添加して抽出し、分液した後、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、ろ液を減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物は、カラムクロマトグラフィー(溶離剤:酢酸エチル/石油エーテル=1/1)によって、オレンジ色の固体生成物であるベンジル(2S)−2−(6−フルオロ−1H−インドール−3−カルボニル)ピロリジン−1−カルボン酸エステル(47.00g,125.72mmol,62.67%)を得た。
1HNMR(DMSO, 400 MHz):δ 12.06(br.s., 1H), 8.45(d, J=12.0 Hz, 1H), 8.17(ddd, J=5.6, 8.7, 17.5 Hz, 1H), 7.41-7.25(m, 3H), 7.13-6.99(m, 3H), 5.26-5.15(m, 1H), 5.11-5.02(m, 1H), 5.00-4.87(m, 1H), 3.57-3.45(m, 2H), 2.45-2.27(m, 1H), 1.95-1.79(m, 3H)。
工程C:5〜15℃で、ベンジル(2S)−2−(6−フルオロ−1H−インドール−3−カルボニル)ピロリジン−1−カルボン酸エステル(58.00g, 158.31mmol)の600mLテトラヒドロフラン溶液にLiBH4(2mol/L, 158.31mL)を滴下し、当該温度で2.5時間撹拌した。その後反応液を5℃に冷却し、30分間内でメタンスルホン酸(27.39g, 284.96mmol)を滴下した。反応液を10〜30℃で16.5時間撹拌した後、慎重に100mLの氷水で添加して反応をクエンチした。その後、濃塩酸で反応液のpHを1に調節した。減圧下でテトラヒドロフランを除去し、水溶液を100mLの酢酸エチルにて2回抽出し、有機相を減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物は、カラムクロマトグラフィー(溶離剤:酢酸エチル/石油エーテル=3/1)によって精製し、生成物である(S)−ベンジル2−((6−フルオロ−1H−3−インドール)メチル)ピロリジン−1−カルボン酸エステル(49.00g, 139.05mmol, 87.83%)を得た。
1HNMR(DMSO, 400 MHz):δ 10.98-10.84(m, 1H), 7.69-7.04(m, 8H), 6.89-6.52(m, 1H), 5.22-5.09(m, 2H), 4.09-3.93(m, 1H), 3.36-3.27(m, 2H), 3.18-2.96(m, 1H), 2.72-2.56(m, 1H), 1.88-1.62(m, 4H)。
工程D:DMF(7.78g, 106.41mmol)およびオキシ塩化リン(17.68g, 115.31mmol)の混合物を0℃で30分間撹拌した。その後当該温度で(S)−ベンジル2−((6−フルオロ−1H−3−インドール)メチル)ピロリジン−1−カルボン酸エステル(12.50g, 35.47mmol)の100mL1,2−ジクロロエタン溶液を添加した。反応液を20〜30℃で5.5時間撹拌した後、200mLの飽和炭酸ナトリウム水溶液を添加して反応をクエンチし、500mLの酢酸エチルにて2回抽出し、合わせた有機相を500mLの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して、ベンジル(2S)−2−[(6−フルオロ−2−ホルミル−1H−3−インドール)メチル]ピロリジン−1−カルボン酸エステル(17.00g,粗品)を得た。
反応スキーム:実施例1の調製
反応スキーム:実施例1の調製
工程A:ベンジル(2S)−2−[(6−フルオロ−2−ホルミル−1H−インドール−3−イル)メチル]ピロリジン−1−カルボン酸エステル(7g,粗生成物)およびtert−ブチル(2S)−2−[(2−アミノ−4−フルオロ−アニリノ)メチル]ピロリジン−1−カルボン酸エステル(6.26g,20.24mmol)をDMF(30mL)および水(1mL)に溶解した後、これに25℃でオキソン(Oxone)(8.4g,55.2mmol)を一括添加した。室温で1時間を撹拌し、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液(100mL)を添加してクエンチし、水(250mL)を添加して希釈し、酢酸エチル(250mL×2)にて抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物は、シリカゲルカラム(溶離剤:石油エーテル/酢酸エチル=50/1〜30/1)で精製し、ベンジル(2S)−2−[[2−[1−[[(2S)−1−tert−ブトキシカルボニルピロリジン−2−イル]メチル]−5−フルオロ−ベンズイミダゾール−2−イル]−6−フルオロ−1H−インドール−3−イル]メチル]ピロリジン−1−カルボン酸エステル(15g,粗生成物)を得た。
MS(ESI)m/z:670.5 [M+H+]。
工程B:ベンジル(2S)−2−[[2−[1−[[(2S)−1−tert−ブトキシカルボニルピロリジン−2−イル]メチル]−5−フルオロ−ベンズイミダゾール−2−イル]−6−フルオロ−1H−インドール−3−イル]メチル]ピロリジン−1−カルボン酸エステル(1g,1.49mmol)をメタノール(30mL)および酢酸エチル(30mL)に溶解し、混合物に窒素ガス保護下で湿式パラジウムカーボン(100mg)を添加した。40psiで3時間水素化した。反応液をろ過し濃縮して、tert−ブチル(2S)−2−[[5−フルオロ−2−[6−フルオロ−3−[[(2S)−ピロリジン−2−イル]メチル]−1H−インドール−2−イル]ベンズイミダゾール−1−イル]メチル]ピロリジン−1−カルボン酸エステル(750mg,93.97%)を得た。
工程B:ベンジル(2S)−2−[[2−[1−[[(2S)−1−tert−ブトキシカルボニルピロリジン−2−イル]メチル]−5−フルオロ−ベンズイミダゾール−2−イル]−6−フルオロ−1H−インドール−3−イル]メチル]ピロリジン−1−カルボン酸エステル(1g,1.49mmol)をメタノール(30mL)および酢酸エチル(30mL)に溶解し、混合物に窒素ガス保護下で湿式パラジウムカーボン(100mg)を添加した。40psiで3時間水素化した。反応液をろ過し濃縮して、tert−ブチル(2S)−2−[[5−フルオロ−2−[6−フルオロ−3−[[(2S)−ピロリジン−2−イル]メチル]−1H−インドール−2−イル]ベンズイミダゾール−1−イル]メチル]ピロリジン−1−カルボン酸エステル(750mg,93.97%)を得た。
工程C:tert−ブチル(2S)−2−[[5−フルオロ−2−[6−フルオロ−3−[[(2S)−ピロリジン−2−イル]メチル]−1H−インドール−2−イル]ベンズイミダゾール−1−イル]メチル]ピロリジン−1−カルボン酸エステル(610mg,1.14mmol)を塩酸ジオキサン(3mL,4mol/L)に溶解し、室温で半時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、5−フルオロ−2−[6−フルオロ−3−[[(2S)−ピロリジン−2−イル]メチルl]−1H−インドール−2−イル]−1−[[(2S)−ピロリジン−2−イルメチル]ベンズイミダゾール(579.6mg,100%,塩酸塩)を得た。
MS(ESI)m/z:436.2 [M+H+]。
工程D:撹拌されているN−Boc−L−バリン(743.53mg,3.42mmol)のDMF(2mL)溶液にN−メチルモルホリン(691.87mg, 6.84mmol)およびHATU(1.52g, 3.99mmol)を添加し、室温で10分間撹拌した後、5−フルオロ−2−[6−フルオロ−3−[[(2S)−ピロリジン−2−イル]メチルl]−1H−インドール−2−イル]−1−[[(2S)−ピロリジン−2−イルメチル]ベンズイミダゾール(579.6mg,塩酸塩)をDMF(2mL)に溶解して前記溶液に添加した。室温で2時間撹拌して、水(100mL)を添加して希釈し、酢酸エチル(100mL×2)にて抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム(溶離剤:酢酸エチル/石油エーテル=3/1)で精製し、tert−ブチルN−[(1S)−1−[(2S)−2−[[2−[1−[[(2S)−1−[(2S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−メチル−ブチリル]ピロリジン−2−イル]メチル]−5−フルオロ−ベンズイミダゾール−2−イル]−6−フルオロ−1H−インドール−3−イル]メチル]ピロリジン−1−カルボニル]−2−メチル−プロピル]カルバメート(950mg,76.94%)を得た。
工程D:撹拌されているN−Boc−L−バリン(743.53mg,3.42mmol)のDMF(2mL)溶液にN−メチルモルホリン(691.87mg, 6.84mmol)およびHATU(1.52g, 3.99mmol)を添加し、室温で10分間撹拌した後、5−フルオロ−2−[6−フルオロ−3−[[(2S)−ピロリジン−2−イル]メチルl]−1H−インドール−2−イル]−1−[[(2S)−ピロリジン−2−イルメチル]ベンズイミダゾール(579.6mg,塩酸塩)をDMF(2mL)に溶解して前記溶液に添加した。室温で2時間撹拌して、水(100mL)を添加して希釈し、酢酸エチル(100mL×2)にて抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム(溶離剤:酢酸エチル/石油エーテル=3/1)で精製し、tert−ブチルN−[(1S)−1−[(2S)−2−[[2−[1−[[(2S)−1−[(2S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−メチル−ブチリル]ピロリジン−2−イル]メチル]−5−フルオロ−ベンズイミダゾール−2−イル]−6−フルオロ−1H−インドール−3−イル]メチル]ピロリジン−1−カルボニル]−2−メチル−プロピル]カルバメート(950mg,76.94%)を得た。
1HNMR(DMSO, 400 MHz):δ 8.14-8.06(m, 0.5H), 8.00-7.85(m, 1H), 7.58-7.45(m, 1H), 7.32-7.19(m, 1H), 7.05-6.91(m, 2H), 6.84-6.76(m, 0.5H), 4.31(br.s., 1H), 4.08-3.94(m, 2H), 3.60-3.47(m, 1H), 3.27(d, J=12.0Hz, 1H), 3.08-2.80(m, 1H), 2.70(s, 11H), 2.00(s, 2H), 1.48-1.43(m, 2H), 1.41-1.31(m, 17H), 1.30-1.14(m, 5H), 0.93-0.82(m, 12H)。
MS(ESI)m/z:834.3 [M+H+]。
工程E:tert−ブチルN−[(1S)−1−[(2S)−2−[[2−[1−[[(2S)−1−[(2S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−メチル−ブチリル]ピロリジン−2−イル]メチル]−5−フルオロ−ベンズイミダゾール−2−イル]−6−フルオロ−1H−インドール−3−イル]メチル]ピロリジン−1−カルボニル]−2−メチル−プロピル]カルバメート(950mg,1.14mmol)を塩酸ジオキサン(2mL,4mol/L)に溶解し、室温で半時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、(2S)−2−アミノ−1−[(2S)−2−[[2−[1−[[(2S)−1−[(2S)−2−アミノ−3−メチル−ブチリル]ピロリジン−2−イル]メチル]−5−フルオロ−ベンズイミダゾール−2−イル]−6−フルオロ−1H−インドール−3−イル]メチル]ピロリジン−1−イル]−3−メチル−ブタン−1−オン(800mg,粗生成物)を得て、次の工程に直接に使用した。
工程E:tert−ブチルN−[(1S)−1−[(2S)−2−[[2−[1−[[(2S)−1−[(2S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−メチル−ブチリル]ピロリジン−2−イル]メチル]−5−フルオロ−ベンズイミダゾール−2−イル]−6−フルオロ−1H−インドール−3−イル]メチル]ピロリジン−1−カルボニル]−2−メチル−プロピル]カルバメート(950mg,1.14mmol)を塩酸ジオキサン(2mL,4mol/L)に溶解し、室温で半時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、(2S)−2−アミノ−1−[(2S)−2−[[2−[1−[[(2S)−1−[(2S)−2−アミノ−3−メチル−ブチリル]ピロリジン−2−イル]メチル]−5−フルオロ−ベンズイミダゾール−2−イル]−6−フルオロ−1H−インドール−3−イル]メチル]ピロリジン−1−イル]−3−メチル−ブタン−1−オン(800mg,粗生成物)を得て、次の工程に直接に使用した。
MS(ESI)m/z:643.3 [M+H+]。
工程F:撹拌されているN−Boc−N−メチル−L−アラニン(688.95mg,3.39mmol)のDMF(2mL)溶液にN−メチルモルホリン(685.8mg, 6.78mmol)およびHATU(1.5g,3.96mmol)を添加し、室温で10分間撹拌した後、(2S)−2−アミノ−1−[(2S)−2−[[2−[1−[[(2S)−1−[(2S)−2−アミノ−3−メチル−ブチリル]ピロリジン−2−イル]メチル]−5−フルオロ−ベンズイミダゾール−2−イル]−6−フルオロ−1H−インドール−3−イル]メチル]ピロリジン−1−イル]−3−メチル−ブタン−1−オン(800mg,粗生成物)をDMF(2mL)に溶解して、前記溶液に添加した。室温で2時間撹拌して、水(100mL)を添加して希釈し、かつ酢酸エチル(100mL×2)にて抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム(溶離剤:石油エーテル/酢酸エチル=2:1〜1:1)で精製して、tert−ブチルN−[(1S)−2−[[(1S)−1−[(2S)−2−[[2−[1−[[(2S)−1−[(2S)−2−[[(2S)−2−[tert−ブトキシカルボニル(メチル)アミノ]プロピオニル]アミノ]−3−メチル−ブチリル]ピロリジン−2−イル]メチル]−5−フルオロ−ベンズイミダゾール−2−イル]−6−フルオロ−1H−インドール−3−イル]メチル]ピロリジン−1−カルボニル]−2−メチル−プロピル]アミノ]−1−メチル−2−オキシ−エチル]−N−メチル−カルバメート(910mg,76.94%)を得た。
工程F:撹拌されているN−Boc−N−メチル−L−アラニン(688.95mg,3.39mmol)のDMF(2mL)溶液にN−メチルモルホリン(685.8mg, 6.78mmol)およびHATU(1.5g,3.96mmol)を添加し、室温で10分間撹拌した後、(2S)−2−アミノ−1−[(2S)−2−[[2−[1−[[(2S)−1−[(2S)−2−アミノ−3−メチル−ブチリル]ピロリジン−2−イル]メチル]−5−フルオロ−ベンズイミダゾール−2−イル]−6−フルオロ−1H−インドール−3−イル]メチル]ピロリジン−1−イル]−3−メチル−ブタン−1−オン(800mg,粗生成物)をDMF(2mL)に溶解して、前記溶液に添加した。室温で2時間撹拌して、水(100mL)を添加して希釈し、かつ酢酸エチル(100mL×2)にて抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム(溶離剤:石油エーテル/酢酸エチル=2:1〜1:1)で精製して、tert−ブチルN−[(1S)−2−[[(1S)−1−[(2S)−2−[[2−[1−[[(2S)−1−[(2S)−2−[[(2S)−2−[tert−ブトキシカルボニル(メチル)アミノ]プロピオニル]アミノ]−3−メチル−ブチリル]ピロリジン−2−イル]メチル]−5−フルオロ−ベンズイミダゾール−2−イル]−6−フルオロ−1H−インドール−3−イル]メチル]ピロリジン−1−カルボニル]−2−メチル−プロピル]アミノ]−1−メチル−2−オキシ−エチル]−N−メチル−カルバメート(910mg,76.94%)を得た。
1HNMR(DMSO, 400 MHz):δ 11.81(s, 1H), 7.96(s, 2H), 7.55(dd, J=2.4, 8.0 Hz, 1H), 7.26(d, J=8.0 Hz, 2H), 7.05-6.97(m, 1H), 4.49-4.20(m, 4H), 2.90(s, 6H), 2.74-2.73(m, 8H), 2.70(s, 12H), 2.34(s, 1H), 2.02-1.89(m, 1H), 1.40(d, J=3.8 Hz, 24H), 1.26-1.19(m, 6H), 1.01-0.78(m, 6H)。
MS(ESI)m/z:1004.4 [M+H+]。
工程G:tert−ブチルN−[(1S)−2−[[(1S)−1−[(2S)−2−[[2−[1−[[(2S)−1−[(2S)−2−[[(2S)−2−[tert−ブトキシカルボニル(メチル)アミノ]プロピオニル]アミノ]−3−メチル−ブチリル]ピロリジン−2−イル]メチル]−5−フルオロ−ベンズイミダゾール−2−イル]−6−フルオロ−1H−インドール−3−イル]メチル]ピロリジン−1−カルボニル]−2−メチル−プロピル]アミノ]−1−メチル−2−オキシ−エチル]−N−メチル−カルバメート(910mg,906.18μmol)をジクロロメタン(2mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(2mL,27.01mmol)を添加して、室温で半時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物を分取HPLCにて精製して、実施例1(233mg,塩酸塩)を得た。
工程G:tert−ブチルN−[(1S)−2−[[(1S)−1−[(2S)−2−[[2−[1−[[(2S)−1−[(2S)−2−[[(2S)−2−[tert−ブトキシカルボニル(メチル)アミノ]プロピオニル]アミノ]−3−メチル−ブチリル]ピロリジン−2−イル]メチル]−5−フルオロ−ベンズイミダゾール−2−イル]−6−フルオロ−1H−インドール−3−イル]メチル]ピロリジン−1−カルボニル]−2−メチル−プロピル]アミノ]−1−メチル−2−オキシ−エチル]−N−メチル−カルバメート(910mg,906.18μmol)をジクロロメタン(2mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(2mL,27.01mmol)を添加して、室温で半時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物を分取HPLCにて精製して、実施例1(233mg,塩酸塩)を得た。
1HNMR(MeOD, 400 MHz):δ 8.20(dd, J=4.0, 8.0 Hz, 1H), 8.01-7.91(m, 2H), 7.59-7.49(m, 2H), 7.12(dt, J=4.0, 12.0 Hz, 1H), 5.04-4.97(m, 1H), 4.87-4.79(m, 1H), 4.58(dd, J=4.0, 8.0 Hz, 2H), 4.54-4.48(m, 1H), 4.34(br.s., 1H), 4.09-3.76(m, 6H), 3.59(d, J=12.0 Hz, 1H), 3.29-3.18(m, 1H), 2.71(d, J=12.0 Hz, 6H), 2.26(d, J=8.0 Hz, 3H), 2.06(d, J=8.0 Hz, 6H), 1.82-1.73(m, 1H), 1.54(dd, J=8.0, 8.0 Hz, 6H), 1.13(dd, J=4.0, 8.0 Hz, 6H), 0.96(t, J=8.0 Hz, 6H)。
MS(ESI)m/z:804.5 [M+H+]。
実施例 2
実施例 2
反応スキーム:実施例2の調製
工程A:ベンジル(2S)−2−[[2−[1−[[(2S)−1−tert−ブトキシカルボニルピロリジン−2−イル]メチル]−5−フルオロ−ベンズイミダゾール−2−イル]−6−フルオロ−1H−インドール−3−イル]メチル]ピロリジン−1−カルボン酸エステル(3g,4.48mmol)を塩酸ジオキサン(10mL,4mol/L)に溶解し、室温で半時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチル(50mL)にてパルプ化して、生成物であるベンジル(2S)−2−[[6−フルオロ2−[5−フルオロ−1−[[(2S)−ピロリジン−2−イル]メチル]ベンズイミダゾール−2−イル]−1H−インドール−3−イル]メチル]ピロリジン−1−カルボン酸エステル(1.7g,粗品)を得て、次の工程に直接に使用した。
1HNMR(DMSO, 400 MHz):δ 11.95(d, J=19.3 Hz, 1H), 9.71-9.21(m, 2H), 8.10(br.s., 1H), 7.88(dd, J=5.4, 8.4 Hz, 1H), 7.67-7.57(m, 1H), 7.41-7.29(m, 7H), 7.08-6.67(m, 1H), 5.00(s, 2H), 4.26(br.s., 4H), 3.33-3.15(m, 4H), 3.02(br.s., 1H), 1.99(s, 1H), 1.75-1.46(m, 8H)
工程B:撹拌されているN−Boc−L−バリン(385.46mg,1.65mmol)のDMF(1mL)溶液にN−メチルモルホリン(333.77mg, 3.3mmol)およびHATU(690.08mg,1.81mmol)を添加し、室温で30分間撹拌した後、ベンジル(2S)−2−[[6−フルオロ2−[5−フルオロ−1−[[(2S)−ピロリジン−2−イル]メチル]ベンズイミダゾール−2−イル]−1H−インドール−3−イル]メチル]ピロリジン−1−カルボン酸塩(500mg,粗品)をDMF(1mL)に溶解して、前記溶液に添加した。室温で2時間撹拌して、水(100mL)を添加して希釈し、かつ酢酸エチル(100mL×2)にて抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム(溶離剤:石油エーテル/酢酸エチル=5/1〜2/1)で精製して、ベンジル(2S)−2−[[2−[1−[[(2S)−1−[(2S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−メチル−ブチリル]ピロリジン−2−イル]メチル]−5−フルオロ−ベンズイミダゾール−2−イル]−6−フルオロ−1H−インドール−3−イル]メチル]ピロリジン−1−カルボン酸エステル(570mg,89.86%)を得た。
工程B:撹拌されているN−Boc−L−バリン(385.46mg,1.65mmol)のDMF(1mL)溶液にN−メチルモルホリン(333.77mg, 3.3mmol)およびHATU(690.08mg,1.81mmol)を添加し、室温で30分間撹拌した後、ベンジル(2S)−2−[[6−フルオロ2−[5−フルオロ−1−[[(2S)−ピロリジン−2−イル]メチル]ベンズイミダゾール−2−イル]−1H−インドール−3−イル]メチル]ピロリジン−1−カルボン酸塩(500mg,粗品)をDMF(1mL)に溶解して、前記溶液に添加した。室温で2時間撹拌して、水(100mL)を添加して希釈し、かつ酢酸エチル(100mL×2)にて抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム(溶離剤:石油エーテル/酢酸エチル=5/1〜2/1)で精製して、ベンジル(2S)−2−[[2−[1−[[(2S)−1−[(2S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−メチル−ブチリル]ピロリジン−2−イル]メチル]−5−フルオロ−ベンズイミダゾール−2−イル]−6−フルオロ−1H−インドール−3−イル]メチル]ピロリジン−1−カルボン酸エステル(570mg,89.86%)を得た。
1HNMR(DMSO, 400 MHz):δ 11.77-11.98(m, 1H), 7.48-7.55(m, 1H), 7.36(s, 7H), 7.20-7.28(m, 2H), 6.92(s, 1H), 5.03(s, 2H), 4.34-4.39(m, 1H), 4.03(d, J=7.2 Hz, 1H), 2.69(s, 4H), 2.31-2.35(m, 1H), 1.99(s, 2H), 1.45(s, 2H), 1.36-1.40(m, 6H), 1.36(s, 9H), 1.18(t, J=7.1 Hz, 2H), 0.96(d, J=6.9 Hz, 2H), 0.88 ppm(s, 6H)。
MS(ESI)m/z:769.4 [M+H+]。
工程C:ベンジル(2S)−2−[[2−[1−[[(2S)−1−[(2S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−メチル−ブチリル]ピロリジン−2−イル]メチル]−5−フルオロ−ベンズイミダゾール−2−イル]−6−フルオロ−1H−インドール−3−イル]メチル]ピロリジン−1−カルボン酸エステル(570mg,741.33μmol)をメタノール(15mL)および酢酸エチル(15mL)に溶解し、混合物に窒素ガス保護下で湿式パラジウムカーボン(50mg,10%)を添加した。45psiで16時間水素化した。反応液をろ過し濃縮して、tert−ブチルN−[(1S)−1−[(2S)−2−[[5−フルオロ−2−[6−フルオロ−3−[[(2S)−ピロリジン−2−イル]メチル]−1H−インドール−2−イル]ベンズイミダゾール−1−イル]メチル]ピロリジン−1−カルボニル]−2−メチル−プロピル]カルバメート(380mg,粗品)を得て、次の工程に直接に使用した。
MS(ESI)m/z:635.4 [M+H+]。
工程C:ベンジル(2S)−2−[[2−[1−[[(2S)−1−[(2S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−メチル−ブチリル]ピロリジン−2−イル]メチル]−5−フルオロ−ベンズイミダゾール−2−イル]−6−フルオロ−1H−インドール−3−イル]メチル]ピロリジン−1−カルボン酸エステル(570mg,741.33μmol)をメタノール(15mL)および酢酸エチル(15mL)に溶解し、混合物に窒素ガス保護下で湿式パラジウムカーボン(50mg,10%)を添加した。45psiで16時間水素化した。反応液をろ過し濃縮して、tert−ブチルN−[(1S)−1−[(2S)−2−[[5−フルオロ−2−[6−フルオロ−3−[[(2S)−ピロリジン−2−イル]メチル]−1H−インドール−2−イル]ベンズイミダゾール−1−イル]メチル]ピロリジン−1−カルボニル]−2−メチル−プロピル]カルバメート(380mg,粗品)を得て、次の工程に直接に使用した。
MS(ESI)m/z:635.4 [M+H+]。
工程D:撹拌されているN−Boc−L−α−アミノ酪酸(243.34mg,1.2mmol)のDMF(1mL)溶液にN−メチルモルホリン(302.77mg,2.99mmol)およびHATU(569.06mg, 1.5mmol)を添加した後、tert−ブチルN−[(1S)−1−[(2S)−2−[[5−フルオロ−2−[6−フルオロ−3−[[(2S)−ピロリジン−2−イル]メチル]−1H−インドール−2−イル]ベンズイミダゾール−1−イル]メチル]ピロリジン−1−カルボニル]−2−メチル−プロピル]カルバメート(380mg, 粗品)をDMF(1mL)に溶解して、前記溶液に添加した。室温で1時間撹拌して、水(50mL)を添加して希釈し、かつ酢酸エチル(50mL×2)にて抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム(溶離剤:石油エーテル/酢酸エチル=4/1〜3/1)で精製し、tert−ブチルN−[(1S)−1−[(2S)−2−[[2−[3−[[(2S)−1−[(2S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブチリル]ピロリジン−2−イル]メチル]−6−フルオロ−1H−インドール−2−イル]−5−フルオロ−ベンズイミダゾール−1−イル]メチル]ピロリジン−1−カルボニル]−2−メチル−プロピル]カルバメート(380mg,77.41%)を得た。
MS(ESI)m/z:820.5 [M+H+]。
工程E:tert−ブチルN−[(1S)−1−[(2S)−2−[[2−[3−[[(2S)−1−[(2S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブチリル]ピロリジン−2−イル]メチル]−6−フルオロ−1H−インドール−2−イル]−5−フルオロ−ベンズイミダゾール−1−イル]メチル]ピロリジン−1−カルボニル]−2−メチル−プロピル]カルバメート(380mg,463.43μmol)を塩酸ジオキサン(2mL,4mol/L)に溶解して、室温で半時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、粗品である(2S)−2−アミノ−1−[(2S)−2−[[2−[3−[[(2S)−1−[(2S)−2−アミノブチリル]ピロリジン−2−イル]メチル]−6−フルオロ−1H−インドール−2−イル]−5−フルオロ−ベンズイミダゾール−1−イル]メチル]ピロリジン−1−イル]−3−メチル−ブタン−1−オン(320mg,塩酸塩)を得て、次の工程に直接に使用した。
工程E:tert−ブチルN−[(1S)−1−[(2S)−2−[[2−[3−[[(2S)−1−[(2S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブチリル]ピロリジン−2−イル]メチル]−6−フルオロ−1H−インドール−2−イル]−5−フルオロ−ベンズイミダゾール−1−イル]メチル]ピロリジン−1−カルボニル]−2−メチル−プロピル]カルバメート(380mg,463.43μmol)を塩酸ジオキサン(2mL,4mol/L)に溶解して、室温で半時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、粗品である(2S)−2−アミノ−1−[(2S)−2−[[2−[3−[[(2S)−1−[(2S)−2−アミノブチリル]ピロリジン−2−イル]メチル]−6−フルオロ−1H−インドール−2−イル]−5−フルオロ−ベンズイミダゾール−1−イル]メチル]ピロリジン−1−イル]−3−メチル−ブタン−1−オン(320mg,塩酸塩)を得て、次の工程に直接に使用した。
MS(ESI)m/z:620.3 [M+H+]。
工程F:向撹拌されているN−Boc−N−メチル−L−アラニン(281.68mg,1.39mmol)のDMF(1mL)溶液にN−メチルモルホリン(233.65mg, 2.31mmol)およびHATU(439.15mg, 1.15mmol)を添加した後、(2S)−2−アミノ−1−[(2S)−2−[[2−[3−[[(2S)−1−[(2S)−2−アミノブチリル]ピロリジン−2−イル]メチル]−6−フルオロ−1H−インドール−2−イル]−5−フルオロ−ベンズイミダゾール−1−イル]メチル]ピロリジン−1−イル]−3−メチル−ブタン−1−オン(320mg,461.98μmol,塩酸塩)をDMF(1mL)に溶解して、前記溶液に添加した。室温で1時間撹拌して、水(50mL)を添加して希釈し、かつ酢酸エチル(50mL×2)にて抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム(溶離剤:石油エーテル/酢酸エチル=2/1〜1/2)で精製し、tert−ブチル N−[(1S)−2−[[(1S)−1−[(2S)−2−[[2−[3−[[(2S)−1−[(2S)−2−[[(2S)−2−[tert−ブトキシカルボニル(メチル)アミノ]ピロリジン]アミノ]ブチリル]ピロリジン−2−イル]メチル]−6−フルオロ−1H−インドール−2−イル]−5−フルオロ−ベンズイミダゾール−1−イル]メチル]ピロリジン−1−カルボニル]−2−メチル−プロピル]アミノ]−1−メチル−2−オキシ−エチル]−N−メチル−カルバメート(450mg,98.37%)を得た。
工程F:向撹拌されているN−Boc−N−メチル−L−アラニン(281.68mg,1.39mmol)のDMF(1mL)溶液にN−メチルモルホリン(233.65mg, 2.31mmol)およびHATU(439.15mg, 1.15mmol)を添加した後、(2S)−2−アミノ−1−[(2S)−2−[[2−[3−[[(2S)−1−[(2S)−2−アミノブチリル]ピロリジン−2−イル]メチル]−6−フルオロ−1H−インドール−2−イル]−5−フルオロ−ベンズイミダゾール−1−イル]メチル]ピロリジン−1−イル]−3−メチル−ブタン−1−オン(320mg,461.98μmol,塩酸塩)をDMF(1mL)に溶解して、前記溶液に添加した。室温で1時間撹拌して、水(50mL)を添加して希釈し、かつ酢酸エチル(50mL×2)にて抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム(溶離剤:石油エーテル/酢酸エチル=2/1〜1/2)で精製し、tert−ブチル N−[(1S)−2−[[(1S)−1−[(2S)−2−[[2−[3−[[(2S)−1−[(2S)−2−[[(2S)−2−[tert−ブトキシカルボニル(メチル)アミノ]ピロリジン]アミノ]ブチリル]ピロリジン−2−イル]メチル]−6−フルオロ−1H−インドール−2−イル]−5−フルオロ−ベンズイミダゾール−1−イル]メチル]ピロリジン−1−カルボニル]−2−メチル−プロピル]アミノ]−1−メチル−2−オキシ−エチル]−N−メチル−カルバメート(450mg,98.37%)を得た。
MS(ESI)m/z:990.3 [M+H+]。
工程G:tert−ブチルN−[(1S)−2−[[(1S)−1−[(2S)−2−[[2−[3−[[(2S)−1−[(2S)−2−[[(2S)−2−[tert−ブトキシカルボニル(メチル)アミノ]ピロリジン]アミノ]ブチリル]ピロリジン−2−イル]メチル]−6−フルオロ−1H−インドール−2−イル]−5−フルオロ−ベンズイミダゾール−1−イル]メチル]ピロリジン−1−カルボニル]−2−メチル−プロピル]アミノ]−1−メチル−2−オキシ−エチル]−N−メチル−カルバメート(450mg,454.46μmol)をジクロロメタン(2mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(2mL,27.01mmol)を添加して、室温で半時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物を分取HPLCで精製して、実施例2(117mg,28.84%,塩酸塩)を得た。
工程G:tert−ブチルN−[(1S)−2−[[(1S)−1−[(2S)−2−[[2−[3−[[(2S)−1−[(2S)−2−[[(2S)−2−[tert−ブトキシカルボニル(メチル)アミノ]ピロリジン]アミノ]ブチリル]ピロリジン−2−イル]メチル]−6−フルオロ−1H−インドール−2−イル]−5−フルオロ−ベンズイミダゾール−1−イル]メチル]ピロリジン−1−カルボニル]−2−メチル−プロピル]アミノ]−1−メチル−2−オキシ−エチル]−N−メチル−カルバメート(450mg,454.46μmol)をジクロロメタン(2mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(2mL,27.01mmol)を添加して、室温で半時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物を分取HPLCで精製して、実施例2(117mg,28.84%,塩酸塩)を得た。
1HNMR(MeOD, 400 MHz):δ 8.71(d, J=8.0 Hz, 1H), 8.21(dd, J=4.0, 8.0 Hz, 1H), 7.99-7.88(m, 2H), 7.58-7.50(m, 2H), 7.12(dt, J=4.0, 8.0 Hz, 1H), 5.26-5.13(m, 1H)4.88-4.76(m, 1H), 4.67(dd, J=8.0, 8.0 Hz, 1H), 4.60-4.45(m, 2H), 4.33(br.s., 1H), 4.08-3.97(m, 2H), 3.91-3.78(m, 4H), 3.54(d, J=12.0 Hz, 1H), 3.27-3.16(m, 1H), 2.70(d, J=12.0 Hz, 6H), 2.41-2.20(m, 2H), 2.17-1.67(m, 9H), 1.63-1.50(m, 6H), 1.12(t, J=8.0 Hz, 3H), 0.96(dd, J=8.0, 16.0 Hz, 6H)。
MS(ESI)m/z:790.5[M+ H+]。
実施例3〜12は、それぞれ実施例2の調製反応スキームを参照して製造した。
実施例 3
実施例3〜12は、それぞれ実施例2の調製反応スキームを参照して製造した。
実施例 3
1HNMR(MeOD, 400MHz):δ 12.49(s, 1H), 8.92(d, J=6.7 Hz, 0.5H), 8.51(d, J=7.7 Hz, 1H), 8.25-8.16(m, 1H), 7.97-7.88(m, 2H), 7.56-7.47(m, 2H), 7.14-7.06(m, 1H), 5.00-4.95(m, 1H), 4.70-4.64(m, 1H), 4.56(d, J=6.8 Hz, 1H), 4.50(br.s., 1H), 4.33(br.s., 1H), 4.04(d, J=6.8 Hz, 2H), 3.93-3.76(m, 4H), 3.51(d, J=13.9 Hz, 1H), 3.26-3.16(m, 1H), 2.71(s, 3H), 2.66(s, 3H), 2.41-2.18(m, 2H), 2.17-1.71(m, 8H), 1.59(d, J=7.0 Hz, 3H), 1.46(d, J=6.8 Hz, 3H), 1.11(t, J=7.3 Hz, 3H), 1.00(s, 9H)。
MS(ESI)m/z:804.5 [M+H+]。
実施例4
実施例4
1HNMR(MeOD, 400MHz):δ 12.41(s, 1H), 8.89(d, J=7.0 Hz, 1H), 8.64(d, J=7.7 Hz, 1H), 8.18(dd, J=4.0, 9.1 Hz, 1H), 7.99-7.84(m, 2H), 7.57-7.44(m, 2H), 7.10(dt, J=2.1, 9.2 Hz, 1H), 5.00-4.92(m, 1H), 4.69-4.63(m, 1H), 4.54-4.43(m, 2H), 4.31(br.s., 1H), 4.04-3.76(m, 6H), 3.52(d, J=13.2 Hz, 1H), 3.18(dd, J=11.2, 14.1 Hz, 1H), 2.71(s, 3H), 2.66(s, 3H), 2.38-2.17(m, 2H), 2.10-1.62(m, 14H), 1.57(d, J=7.0 Hz, 3H), 1.48(d, J=6.8 Hz, 3H), 1.38-0.91(m, 9H)。
MS(ESI)m/z:830.5 [M+H+]。
実施例5
実施例5
1HNMR(MeOD, 400MHz):δ 12.33(s, 1H), 8.72-8.61(m, 2H), 8.15(dd, J=3.9, 9.0 Hz, 1H), 7.99-7.90(m, 2H), 7.55-7.44(m, 2H), 7.09(dt, J=2.0, 9.2 Hz, 1H), 4.76-4.69(m, 1H), 4.56-4.42(m, 2H), 4.31(br.s., 1H), 4.10(q, J=6.5 Hz, 1H), 3.96-3.84(m, 3H), 3.75(d, J=7.2 Hz, 2H), 3.54(d, J=13.9 Hz, 1H), 3.26-3.12(m, 1H), 2.68(d, J=13.9 Hz, 6H), 2.38-2.19(m, 2H), 2.07-1.59(m, 7H), 1.51(t, J=6.8 Hz, 8H), 1.17(s, 9H), 1.03-0.83(m, 3H)。
MS(ESI)m/z:804.2 [M+H+]。
実施例6
実施例6
1HNMR(MeOD, 400MHz):δ 12.35(s, 1H), 8.82(d, J=7.7 Hz, 1H), 8.71(d, J=6.8 Hz, 1H), 8.22-8.10(m, 1H), 8.00-7.85(m, 2H), 7.57-7.43(m, 2H), 7.09(t, J=8.3 Hz, 1H), 4.85-4.79(m, 1H), 4.61-4.46(m, 3H), 4.31(br.s., 1H), 4.05-3.73(m, 6H), 3.61-3.49(m, 1H), 3.25-3.12(m, 1H), 2.68(d, J=10.0 Hz, 6H), 2.28(br.s., 2H), 2.08-1.62(m, 14H), 1.61-1.41(m, 8H), 1.41-1.01(m, 6H), 0.94(t, J=7.2 Hz, 3H)。
MS(ESI)m/z:830.3 [M+H+]。
MS(ESI)m/z:830.3 [M+H+]。
実施例7
1HNMR(MeOD, 400MHz):δ 12.45(s, 1H), 8.91(d, J=7.1 Hz, 1H), 8.67(d, J=7.7 Hz, 1H), 8.20(dd, J=3.8, 9.0 Hz, 1H), 7.97-7.86(m, 2H), 7.56-7.46(m, 2H), 7.10(dt, J=2.1, 9.2 Hz, 1H), 5.00(d, J=4.6 Hz, 1H), 4.83-4.78(m, 1H), 4.71(dd, J=5.4, 8.3 Hz, 1H), 4.58-4.46(m, 2H), 4.31(br.s., 1H), 4.01(quin, J=6.9 Hz, 2H), 3.90-3.74(m, 4H), 3.50(d, J=13.4 Hz, 1H), 3.20(dd, J=11.2, 13.9 Hz, 1H), 2.69(d, J=12.8 Hz, 6H), 2.39-2.18(m, 2H), 2.10-1.75(m, 9H), 1.61-1.45(m, 8H), 1.05-0.86(m, 9H)。
MS(ESI)m/z:804.5 [M+H+]。
実施例8
実施例8
1HNMR(MeOD, 400MHz):δ 8.94(d, J=7.1 Hz, 1H), 8.54(d, J=7.8 Hz, 1H), 8.21(dd, J=3.9, 9.2 Hz, 1H), 7.97-7.87(m, 2H), 7.56-7.46(m, 2H), 7.10(dt, J=2.0, 9.1 Hz, 1H), 5.03-4.92(m, 2H), 4.76-4.71(m, 1H), 4.61-4.46(m, 2H), 4.32(br.s., 1H), 4.09-3.96(m, 2H), 3.93-3.74(m, 4H), 3.50(d, J=13.8 Hz, 1H), 3.21(dd, J=11.4, 13.9 Hz, 1H), 2.68(d, J=19.2 Hz, 6H), 2.43-2.15(m, 2H), 2.11-1.75(m, 8H), 1.61-1.45(m, 8H), 1.07-0.91(m, 12H)。
MS(ESI)m/z:818.5 [M+H+]。
実施例9
実施例9
1HNMR(MeOD, 400MHz):δ 12.41(s, 1H), 8.91(d, J=6.8 Hz, 1H), 8.65(d, J=7.6 Hz, 1H), 8.20(dd, J=3.8, 9.0 Hz, 1H), 7.98-7.85(m, 2H), 7.57-7.45(m, 2H), 7.09(dt, J=1.8, 9.1 Hz, 1H), 4.84(dd, J=8.3, 14.8 Hz, 2H), 4.74-4.68(m, 1H), 4.54-4.42(m, 2H), 4.30(br.s., 1H), 4.05-3.93(m, 2H), 3.90-3.73(m, 4H), 3.49(d, J=13.3 Hz, 1H), 3.19(dd, J=11.2, 13.7 Hz, 1H), 2.73-2.61(m, 6H), 2.41-2.16(m, 2H), 2.06-1.67(m, 12H), 1.60-1.36(m, 10H), 1.20(br.s., 3H), 1.11-0.97(m, 5H)。
MS(ESI)m/z:844.5 [M+H+]。
実施例10
実施例10
1HNMR(MeOD, 400MHz):δ 8.16(dd, J=3.8, 9.1 Hz, 1H), 8.01-7.87(m, 2H), 7.56-7.40(m, 2H), 7.09(dt, J=2.0, 9.2 Hz, 1H), 4.88(d, J=7.0 Hz, 2H), 4.55(d, J=8.0 Hz, 1H), 4.47(d, J=7.2 Hz, 2H), 4.31(br.s., 1H), 4.05(q, J=6.9 Hz, 1H), 3.97-3.88(m, 2H), 3.87-3.81(m, 1H), 3.78-3.69(m, 2H), 3.55(d, J=13.3 Hz, 1H), 3.17(dd, J=11.1, 14.0 Hz, 1H), 2.75-2.62(m, 6H), 2.39-2.17(m, 3H), 2.02(d, J=3.0 Hz, 2H), 1.93-1.78(m, 4H), 1.58-1.45(m, 6H), 1.35-1.19(m, 4H), 1.16-1.00(m, 6H), 0.90(t, J=6.4 Hz, 3H)。
MS(ESI)m/z:804.2 [M+H+]。
実施例11
実施例11
1HNMR(MeOD, 400MHz):δ 8.73-8.54(m, 1H), 8.15(dd, J=3.8, 9.0 Hz, 1H), 8.01-7.88(m, 2H), 7.60-7.42(m, 2H), 7.09(dt, J=2.0, 9.2 Hz, 1H), 4.74-4.70(m, 1H), 4.47(br.s., 2H), 4.30(br.s., 1H), 4.15-4.06(m, 1H), 3.96-3.85(m, 3H), 3.80-3.68(m, 2H), 3.54(d, J=13.8 Hz, 1H), 3.18(dd, J=11.3, 13.9 Hz, 1H), 2.73-2.63(m, 6H), 2.30(d, J=5.4 Hz, 2H), 2.16-1.66(m, 7H), 1.56-1.46(m, 6H), 1.34-1.22(m, 4H), 1.17(s, 9H), 1.03-0.82(m, 4H)。
MS(ESI)m/z:818.3[M+H+]。
実施例12
実施例12
1HNMR(MeOD, 400MHz):δ 8.81(d, J=7.5 Hz, 1H), 8.67(d, J=7.2 Hz, 1H), 8.16(dd, J=3.7, 8.8 Hz, 1H), 7.96(dd, J=5.1, 8.8 Hz, 1H), 7.92-7.85(m, 1H), 7.58-7.43(m, 2H), 7.09(dt, J=1.9, 9.1 Hz, 1H), 4.62-4.46(m, 3H), 4.30(br.s., 1H), 4.05-3.71(m, 6H), 3.55(d, J=13.7 Hz, 1H), 3.21-3.11(m, 1H), 2.67(d, J=14.6 Hz, 6H), 2.28(br.s., 2H), 2.06-1.59(m, 13H), 1.58-1.46(m, 6H), 1.44-1.13(m, 10H), 0.97-0.85(m, 3H)。
MS(ESI)m/z:844.3 [M+H+]。
実施例13
実施例13
反応スキーム:中間体13−7の調製
工程 A:窒素雰囲気下、−78℃で、撹拌されているN−Boc−トランス−4−ヒドロキシ−L−プロリンメチルエステル(262.00g, 1.07 mol)の2.5Lジクロロメタン溶液にDAST(258.28g, 1.60 mol)を滴下した。−78℃で3時間撹拌した後、10〜20℃に昇温し、さらに15時間撹拌した。反応液を0℃の3Lの飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注いでクエンチし、6Lジクロロメタンにより2回抽出した。有機相を3L飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで干燥、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(溶離剤,石油エーテル/酢酸エチル=50:1〜10:1)によって精製し、N−Boc−シス−4−フルオロ−L−プロリンメチルエステル(53.00g, 214.35mmol, 20.07%)を得た。
1HNMR(CDCl3, 400MHz):δ 5.30-5.11(m, 1H), 4.58-4.39(m, 1H), 3.94-3.55(m, 5H), 2.56-2.24(m, 2H), 1.53-1.40(m, 9H)。
工程B:0〜5℃で、N−Boc−シス−4−フルオロ−L−プロリンメチルエステル(80.00g, 323.55mmol)の1Lテトラヒドロフラン溶液にLiBH4(16.00g, 734.62mmol)を分割して添加した。反応液を10〜20℃で16時間撹拌した後、1500mL飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加してクエンチし、その後、3000mL酢酸エチルにより2回抽出した。合わせた有機相を減圧濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を500mLジクロロメタンに溶解し、500mL飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して、N−Boc−シス−4−フルオロ−L−プロリノール(66.00g, 粗品)を得た。
工程B:0〜5℃で、N−Boc−シス−4−フルオロ−L−プロリンメチルエステル(80.00g, 323.55mmol)の1Lテトラヒドロフラン溶液にLiBH4(16.00g, 734.62mmol)を分割して添加した。反応液を10〜20℃で16時間撹拌した後、1500mL飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加してクエンチし、その後、3000mL酢酸エチルにより2回抽出した。合わせた有機相を減圧濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を500mLジクロロメタンに溶解し、500mL飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して、N−Boc−シス−4−フルオロ−L−プロリノール(66.00g, 粗品)を得た。
1HNMR(CDCl3, 400MHz):δ 5.20-4.98(m, 1H), 4.18(br.s., 1H), 4.14-4.04(m, 1H), 3.83-3.74(m, 1H), 3.69-3.60(m, 1H), 3.59-3.48(m, 2H), 2.28-2.07(m, 1H), 2.02-1.87(m, 1H), 1.41(s, 9H)。
工程C:10〜20℃で、N−Bco−シス−4−フルオロ−L−プロリノール(66.00g, 301.03mmol,粗品)の700mLテトラヒドロフラン溶液にフタルイミド(46.50g, 316.08mmol)およびトリフェニルホスフィン(82.90g, 316.08mmol)を添加した。その後、0〜10℃でDIAD(63.91g, 316.08mmol)を滴下した。反応液を10〜20℃で16時間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去した。残留物に500mL水を添加し、1000mLジクロロメタンにより2回抽出した。合わせた有機相を500mL飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(溶離剤:石油エーテル/酢酸エチル=10/1〜5/1)によって精製し、tert−ブチル(2S,4S)−2−[(1,3−ジオキソ−2−イソインドリン)メチル]−4−フルオロ−ピロリジン−1−カルボン酸エステル(133.00g, 粗品)を得た。
1HNMR(CDCl3, 400MHz):δ 7.93-7.64(m, 4H), 4.55-4.31(m, 1H), 4.10-4.01(m, 1H), 3.87-3.55(m, 3H), 2.32-2.07(m, 2H), 1.27(d, J=6.3 Hz, 9H)。
MS(ESI)m/z:249.1 [M+H+-100]。
MS(ESI)m/z:249.1 [M+H+-100]。
工程D:tert−ブチル(2S,4S)−2−[(1,3−ジオキソ−2−イソインドリン)メチル]−4−フルオロ−ピロリジン−1−カルボン酸エステル(133.00g, 381.78mmol,粗品)の1Lエタノール溶液にヒドラジン水和物(48.75g, 954.44mmol)を添加した。60℃で2時間反応させた後、室温に冷却して、1Lのジクロロメタンで希釈し、ろ過し、ケーキをジクロロメタンで洗浄した。合わせた有機相を減圧濃縮して、残留物を得た。残留物を200mLジクロロメタンで希釈し、ろ過し、ケーキをジクロロメタンで洗浄し、合わせた有機相を減圧濃縮して、tert−ブチル(2S,4S)−2−(アミノメチル)−4−フルオロ−ピロリジン−1−カルボン酸エステル(112.00g, 粗品)を得た。
1HNMR(CDCl3, 400MHz):δ 5.27-5.08(m, 1H), 3.95-3.77(m, 1H), 3.59(d, J=10.6 Hz, 1H), 2.98(br.s., 1H), 2.73(dd, J=7.8, 12.2 Hz, 1H), 2.55-2.41(m, 2H), 2.19(br.s., 1H), 1.45(s, 9H)。
工程E:10〜20℃で、(2S,4S)−2−(アミノメチル)−4−フルオロ−ピロリジン−1−カルボン酸エステル(66.00g,粗品)の1Lアセトニトリル溶液に1,4−ジフルオロ−2−ニトロ−ベンゼン(45.70g, 287.26mmol)を滴下し、炭酸カリウム(3.58g, 604.76mmol)を添加した。80℃で2時間反応させた後、10〜20℃に冷却した。反応液をろ過し、ろ液を濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を500mLメチルtert−ブチルエーテル中に溶解し、16時間撹拌した後、黄色い固体を析出し、その後ろ過し、ケーキを乾燥して、tert−ブチル(2S,4S)−4−フルオロ−2−[(4−フルオロ2−ニトロ−ベンジルアミノ)メチル]ピロリジン−1−カルボン酸エステル(68.00g, 190.29mmol, 62.93%)を得た。
1HNMR(CDCl3, 400 MHz):δ 8.35-8.11(m, 1H), 7.89(d, J=9.0 Hz, 1H), 7.35-7.16(m, 2H), 5.40-5.17(m, 1H), 4.33-4.16(m, 1H), 3.88-3.52(m, 3H), 3.45-3.30(m, 1H), 2.37-2.06(m, 2H), 1.59-1.48(m, 9H)。
MS(ESI)m/z:380.1 [M+Na]。
工程F:在窒素雰囲気下でtert−ブチル(2S,4S)−4−フルオロ−2−[(4−フルオロ−2−ニトロ−ベンジルアミノ)メチル]ピロリジン−1−カルボン酸エステル(20.00g, 55.97mmol)の200mLメタノールおよび1L酢酸エチルの混合溶液にPd/C(10%,2g)を添加した。体系に対して水素ガスで3回置換し、25〜30℃で、圧力が40Psiである水素雰囲気下で4時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮して、tert−ブチル(2S,4S)−2−[(2−アミノ−4−フルオロ−ベンジルアミノ)メチル]−4−フルオロ−ピロリジン−1−カルボン酸エステル(18.00g,53.33mmol,95.29%)を得た。
工程F:在窒素雰囲気下でtert−ブチル(2S,4S)−4−フルオロ−2−[(4−フルオロ−2−ニトロ−ベンジルアミノ)メチル]ピロリジン−1−カルボン酸エステル(20.00g, 55.97mmol)の200mLメタノールおよび1L酢酸エチルの混合溶液にPd/C(10%,2g)を添加した。体系に対して水素ガスで3回置換し、25〜30℃で、圧力が40Psiである水素雰囲気下で4時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮して、tert−ブチル(2S,4S)−2−[(2−アミノ−4−フルオロ−ベンジルアミノ)メチル]−4−フルオロ−ピロリジン−1−カルボン酸エステル(18.00g,53.33mmol,95.29%)を得た。
MS(ESI)m/z:328.1[M+H+]。
1HNMR(CDCl3, 400 MHz):δ 6.48(br.s., 2H), 6.41-6.30(m, 2H), 5.27-5.05(m, 1H), 4.35-4.21(m, 1H), 3.72-3.27(m, 5H), 3.10(dd, J=6.5, 12.0 Hz, 1H), 2.31-2.01(m, 2H), 1.41(br.s., 9H)。
反応スキーム:中間体13−14の調製
1HNMR(CDCl3, 400 MHz):δ 6.48(br.s., 2H), 6.41-6.30(m, 2H), 5.27-5.05(m, 1H), 4.35-4.21(m, 1H), 3.72-3.27(m, 5H), 3.10(dd, J=6.5, 12.0 Hz, 1H), 2.31-2.01(m, 2H), 1.41(br.s., 9H)。
反応スキーム:中間体13−14の調製
工程A:N−Cbz−トランス−4−ヒドロキシ−L−プロリンメチルエステル(21.00g, 57.14mmol)を無水ジクロロメタン(90.00mL)に溶解した後、−78℃で、窒素ガス保護下でDAST(21.65g,134.29mmol)を滴下した。−78℃で3時間撹拌した後、室温(25℃)に昇温し、15時間撹拌した。反応を0℃下、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(600mL)でクエンチした後、ジクロロメタン(600mL×2)により抽出した。有機相を飽和食塩水(600mL×1)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を45℃で減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=1/0〜4/1)によって精製して、N−ベンジルオキシカルボニル−シス−4−フルオロ−L−プロリンメチルエステル(14.00g,85.80%)を得た。
1HNMR(CDCl3, 400 MHz):δ 7.43-7.27(m, 5H), 5.31-5.07(m, 3H), 4.65-4.51(m, 1H), 3.97-3.62(m, 5H), 2.51(d, J=18.4 Hz, 2H)。
工程B: N−Cbz−シス−4−フルオロ−L−プロリンメチルエステル(14.00g, 49.03mmol)をテトラヒドロフラン(70.00mL)に溶解した後、25℃で、水酸化リチウム溶液(1mol/L,69.13mL)を添加した。反応は、25℃で14時間撹拌した。1mol/L塩酸溶液でpHを3に調整し、200mL水を添加した後、酢酸エチル(200mL ×4)により抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を45℃で減圧濃縮して、N−Cbz−シス−4−フルオロ−L−プロリン(13.00g,97.53%)を得た。
工程B: N−Cbz−シス−4−フルオロ−L−プロリンメチルエステル(14.00g, 49.03mmol)をテトラヒドロフラン(70.00mL)に溶解した後、25℃で、水酸化リチウム溶液(1mol/L,69.13mL)を添加した。反応は、25℃で14時間撹拌した。1mol/L塩酸溶液でpHを3に調整し、200mL水を添加した後、酢酸エチル(200mL ×4)により抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を45℃で減圧濃縮して、N−Cbz−シス−4−フルオロ−L−プロリン(13.00g,97.53%)を得た。
1HNMR(DMSO, 400 MHz):δ 13.33-12.02(m, 1H), 7.49-7.12(m, 5H), 5.43-5.19(m, 1H), 5.17-5.00(m, 2H), 4.56-4.31(m, 1H), 3.85-3.50(m, 2H), 2.49-2.20(m, 2H)。
工程C:N−Cbz−シス−4−フルオロ−L−プロリン(5.00g,18.39mmol)をトルエン(25.00mL)に溶解した後、25℃でDMF(13.44mg,183.91μmol,14.15μL)および塩化オキサリル(2.80g,22.07mmol,1.93mL)を滴下した。反応は、25℃で1時間撹拌した後、45℃で減圧濃縮して、黄色い油状化合物であるN−Cbz−シス−4−フルオロ−L−プロリルクロライド(5.30g,粗品)を得て、次の工程に直接に使用した。
工程D:6−フルオロ−1H−インドール(5.01g,37.10 mmol)をトルエン(60.00mL)に溶解し、窒素ガス保護下で、氷/アセトン浴(−4℃)中で臭化エチルマグネシウム(3mol/L,12.55mL)を添加して、反応液を−4℃で1時間撹拌した。その後、ベンジル N−Cbz−シス−4−フルオロ−L−プロリルクロライド(5.30g,粗品)をトルエンに溶解し、−4℃で前記反応液に滴下した。混合液を−4℃でさらに2時間撹拌し、25℃に昇温して14時間撹拌した。反応液を酢酸(1mL)でクエンチした後、酢酸エチル(300mL)および水(300mL)で希釈して、有機相を分離した後、飽和食塩水(200mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を45℃で減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=1/0〜1/1)によって精製し、ベンジル(2S,4S)−4−フルオロ−2−(6−フルオロ−1H−インドール−3−カルボニル)ピロリジン−1−カルボン酸エステル(4.40g,11.45mmol,61.71%)を得た。
1HNMR(DMSO, 400 MHz):δ 12.17-12.01(m, 1H), 8.56-8.31(m, 1H), 8.23-8.06(m, 1H), 7.46-6.98(m, 7H), 5.45-5.21(m, 2H), 5.16-4.93(m, 2H), 3.96-3.64(m, 2H), 2.90-2.60(m, 1H), 2.42-2.20(m, 1H)。
工程E:ベンジル(2S,4S)−4−フルオロ−2−(6−フルオロ−1H−インドール−3−カルボニル)ピロリジン−1−カルボン酸エステル(4.40g, 11.45 mmol)をテトラヒドロフラン(44.00mL)に溶解した後、25℃で水素化ホウ素リチウム溶液(2mol/L, 11.45mL)をゆっくり滴下した(20分間で滴下完了)。混合液を25℃で16時間撹拌した後、0℃でメタンスルホン酸(2.04g, 21.18 mmol, 1.51mL)滴下し、その後、さらに2時間撹拌した。そして、0℃で200mLの水を添加してクエンチし、混合液を酢酸エチル(200mL×2)により抽出し、有機相を合わせた後45℃で減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=3/1〜1/1)によって精製して、ベンジル(2R,4S)−4−フルオロ−2−[(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)メチル]ピロリジン−1−カルボン酸エステル(2.00g, 4.64mmol, 40.56%)を得た。
1HNMR(DMSO, 400 MHz):δ 11.05-10.81(m, 1H), 7.75-6.50(m, 9H), 5.16(s, 3H), 4.21-4.00(m, 1H), 3.81-3.57(m, 2H), 3.18(d, J=5.3 Hz, 1H), 2.81-2.65(m, 1H), 2.09(s, 2H)。
工程F:オキシ塩化リン(534.02mg,3.48mmol)を0℃、窒素ガス保護下でDMF(254.56mg,3.48mmol)に滴下して、混合液を0℃で1時間撹拌した。その後、ベンジル(2R,4S)−4−フルオロ−2−[(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)メチル]ピロリジン−1−カルボン酸エステル(1.00g,2.32mmol)を1,2−ジクロロエタン(5.00mL)に溶解した後、0℃で前記混合液に滴下した。反応液を25℃で18時間撹拌した後、0℃で飽和炭酸ナトリウム溶液(100mL)に注いで、混合液を酢酸エチル(150mL×2)により抽出して、有機相を飽和食塩水(100mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を45℃で減圧濃縮して、粗品であるベンジル(2R,4S)−4−フルオロ−2−[(6−フルオロ−2−ホルミル−1H−インドール−3−イル)メチル]ピロリジン−1−カルボン酸エステル(1.20g,粗品)を得た。
MS ESI:399.0[M+H+]。
反応スキーム:実施例13の調製
反応スキーム:実施例13の調製
工程A:ベンジル(2R,4S)−4−フルオロ−2−[(6−フルオロ−2−ホルミル−1H−インドール−3−イル)メチル]ピロリジン−1−カルボン酸エステル(1.00g,2.52mmol)、tert−ブチル(2S,4S)−2−[(2−アミノ−4−フルオロ−フェニルアミン)メチル]−4−フルオロ−ピロリジン−1−カルボン酸エステル(800.00mg,2.39mmol)をDMF(12.00mL)および水(1.00mL)の混合溶媒に溶解した後、25℃でオキソン(Oxone)(1.09g,7.18mmol)を一括添加して、混合液を25℃で1時間撹拌した後、飽和亜硫酸ナトリウム溶液(300mL)および酢酸エチル(300mL)で希釈し、有機相を分離した後、飽和食塩水(200mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を45℃で減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=1/0〜3/1)によって精製し、茶褐色の固体ベンジル(2R,4S)−2−[[2−[1−[[(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−フルオロ−ピロリジン−2−イル]メチル]−5−フルオロ−ベンズイミダゾール−2−イル]−6−フルオロ−1H−インドール−3−イル]メチル]−4−フルオロ−ピロリジン−1−カルボン酸エステル(1.40g,1.69mmol,70.55%)を得た。
1HNMR(DMSO, 400 MHz):δ 11.89-11.22(m, 1H), 8.15-6.01(m, 11H), 5.12(br.s., 4H), 4.71-4.43(m, 1H), 4.40-4.09(m, 3H), 3.76-3.38(m, 4H), 3.03-2.63(m, 4H), 1.94-1.68(m, 2H), 1.62-1.19(m, 9H)。
工程B:ベンジル(2R,4S)−2−[[2−[1−[[(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−フルオロ−ピロリジン−2−イル]メチル]−5−フルオロ−ベンズイミダゾール−2−イル]−6−フルオロ−1H−インドール−3−イル]メチル]−4−フルオロ−ピロリジン−1−カルボン酸エステル(1.40g,1.69mmol)を酢酸エチル(50.00mL)およびメタノール(10.00mL)の混合液に溶解した後、25℃、窒素ガス保護下でパラジウム/炭素(200.00mg,10%)を一括添加した。得られた懸濁液を真空下で脱ガスして、水素ガスで何回置換した後、25℃、水素雰囲気(40psi)下で6時間撹拌した。混合液を珪藻土でろ過し、メタノール(約200mL)で洗浄し、ろ液を減圧濃縮して、tert−ブチル(2S,4S)−4−フルオロ−2−[[5−フルオロ−2−[6−フルオロ−3−[[(2R,4S)−4−フルオロピロリジン−2−イル]メチル]−1H−インドール−2−イル]ベンズイミダゾール−1−イル]メチル]ピロリジン−1−カルボン酸エステル(900.00mg,1.42mmol,84.21%)を得た。
MS(ESI)m/z:572.4 [M+H+]。
工程C:tert−ブチル(2S,4S)−4−フルオロ−2−[[5−フルオロ−2−[6−フルオロ−3−[[(2R,4S)−4−フルオロピロリジン−2−イル]メチル]−1H−インドール−2−イル]ベンズイミダゾール−1−イル]メチル]ピロリジン−1−カルボン酸エステル(200.00mg,314.90μmol)を1,4−ジオキサン(4.00mL)に溶解した後、25℃で塩化水素/1,4−ジオキサン(4mol/L,3.60mL)を滴下して、混合液を25℃で30分間撹拌して、溶媒を減圧下で蒸発して、5−フルオロ−2−[6−フルオロ−3−[[(2R,4S)−4−フルオロピロリジン−2−イル]メチル]−1H−インドール−2−イル]−1−[[(2R,4S)−4−フルオロピロリジン−2−イル]メチル]ベンズイミダゾール(175.00 mg,314.06μmol,99.73%,塩酸塩)を得た。
工程C:tert−ブチル(2S,4S)−4−フルオロ−2−[[5−フルオロ−2−[6−フルオロ−3−[[(2R,4S)−4−フルオロピロリジン−2−イル]メチル]−1H−インドール−2−イル]ベンズイミダゾール−1−イル]メチル]ピロリジン−1−カルボン酸エステル(200.00mg,314.90μmol)を1,4−ジオキサン(4.00mL)に溶解した後、25℃で塩化水素/1,4−ジオキサン(4mol/L,3.60mL)を滴下して、混合液を25℃で30分間撹拌して、溶媒を減圧下で蒸発して、5−フルオロ−2−[6−フルオロ−3−[[(2R,4S)−4−フルオロピロリジン−2−イル]メチル]−1H−インドール−2−イル]−1−[[(2R,4S)−4−フルオロピロリジン−2−イル]メチル]ベンズイミダゾール(175.00 mg,314.06μmol,99.73%,塩酸塩)を得た。
MS ESI m/z:472.3 [M+H+]。
工程D:N−Boc−L−α−アミノ酪酸(158.65mg,780.65μmol)をDMF(3.00mL)に溶解し、N−メチルモルホリン(126.34mg,1.25mmol,137.33μL)およびHATU(124.67mg,327.87μmol)を添加した。混合液を25℃で30分間撹拌した。その後、5−フルオロ−2−[6−フルオロ−3−[[(2R,4S)−4−フルオロピロリジン−2−イル]メチル]−1H−インドール−2−イル]−1−[[(2R,4S)−4−フルオロピロリジン−2−イル]メチル]ベンズイミダゾール(85.25mg,156.13μmol,塩酸塩)を添加して、混合液を25℃でさらに30分間撹拌した後、酢酸エチル(100mL)および水(100mL)で希釈し、有機相を分離した後、飽和食塩水(100mL×3)で洗浄して、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=1/1)によって精製し、淡黄色の固体tert−ブチル−N−[(1S)−1−[(2R,4S)−2−[[2−[1−[[(2S,4S)−1−[(2S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブチリル]−4−フルオロ−ピロリジン−2−イル]メチル]−5−フルオロ−ベンズイミダゾール−2−イル]−6−フルオロ−1H−インドール−3−イル]メチル]−4−フルオロ−ピロリジン−1−カルボニル]n−プロピル]カルバメート(110.00mg, 127.65μmol,81.76%)を得た。
工程D:N−Boc−L−α−アミノ酪酸(158.65mg,780.65μmol)をDMF(3.00mL)に溶解し、N−メチルモルホリン(126.34mg,1.25mmol,137.33μL)およびHATU(124.67mg,327.87μmol)を添加した。混合液を25℃で30分間撹拌した。その後、5−フルオロ−2−[6−フルオロ−3−[[(2R,4S)−4−フルオロピロリジン−2−イル]メチル]−1H−インドール−2−イル]−1−[[(2R,4S)−4−フルオロピロリジン−2−イル]メチル]ベンズイミダゾール(85.25mg,156.13μmol,塩酸塩)を添加して、混合液を25℃でさらに30分間撹拌した後、酢酸エチル(100mL)および水(100mL)で希釈し、有機相を分離した後、飽和食塩水(100mL×3)で洗浄して、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=1/1)によって精製し、淡黄色の固体tert−ブチル−N−[(1S)−1−[(2R,4S)−2−[[2−[1−[[(2S,4S)−1−[(2S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブチリル]−4−フルオロ−ピロリジン−2−イル]メチル]−5−フルオロ−ベンズイミダゾール−2−イル]−6−フルオロ−1H−インドール−3−イル]メチル]−4−フルオロ−ピロリジン−1−カルボニル]n−プロピル]カルバメート(110.00mg, 127.65μmol,81.76%)を得た。
MS(ESI)m/z:842.1 [M+H+]。
工程E:tert−ブチル−N−[(1S)−1−[(2R,4S)−2−[[2−[1−[[(2S,4S)−1−[(2S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブチリル]−4−フルオロ−ピロリジン−2−イル]メチル]−5−フルオロ−ベンズイミダゾール−2−イル]−6−フルオロ−1H−インドール−3−イル]メチル]−4−フルオロ−ピロリジン−1−カルボニル] n−プロピル]カルバメート(110.00 mg,127.65μmol)を1,4−ジオキサン(1.00mL)に溶解した後、25℃で塩化水素/1,4−ジオキサン(4mol/L,1.00mL)の混合液を滴下して、25℃で30分間撹拌し、45℃で溶媒を減圧下で蒸発して、淡黄色の固体(2S)−2−アミノ−1−[(2R,4S)−2−[[2−[1−[[(2S,4S)−1−[(2S)−2−アミノブチリル]−4−フルオロ−ピロリジン−2−イル]メチル]−5−フルオロ−ベンズイミダゾール−2−イル]−6−フルオロ−1H−インドール−3−イル]メチル]−4−フルオロ−ピロリジン−1−イル]ブタン−1−オン(95.00mg, 116.32 μmol, 91.12%,塩酸塩)を得た。
工程E:tert−ブチル−N−[(1S)−1−[(2R,4S)−2−[[2−[1−[[(2S,4S)−1−[(2S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブチリル]−4−フルオロ−ピロリジン−2−イル]メチル]−5−フルオロ−ベンズイミダゾール−2−イル]−6−フルオロ−1H−インドール−3−イル]メチル]−4−フルオロ−ピロリジン−1−カルボニル] n−プロピル]カルバメート(110.00 mg,127.65μmol)を1,4−ジオキサン(1.00mL)に溶解した後、25℃で塩化水素/1,4−ジオキサン(4mol/L,1.00mL)の混合液を滴下して、25℃で30分間撹拌し、45℃で溶媒を減圧下で蒸発して、淡黄色の固体(2S)−2−アミノ−1−[(2R,4S)−2−[[2−[1−[[(2S,4S)−1−[(2S)−2−アミノブチリル]−4−フルオロ−ピロリジン−2−イル]メチル]−5−フルオロ−ベンズイミダゾール−2−イル]−6−フルオロ−1H−インドール−3−イル]メチル]−4−フルオロ−ピロリジン−1−イル]ブタン−1−オン(95.00mg, 116.32 μmol, 91.12%,塩酸塩)を得た。
工程F:N−Boc−N−メチル−L−アラニン(69.46mg,341.79μmol)をDMF(2.00 mL)に溶解して、25℃でNMM(92.19 mg,911.44 μmol,100.21μL)および HATU(134.29 mg,353.18 μmol)を添加し、混合液を25℃で30分間撹拌し、その後、(2S)−2−アミノ−1−[(2R,4S)−2−[[2−[1−[[(2S,4S)−1−[(2S)−2−アミノブチリル]−4−フルオロ−ピロリジン−2−イル]メチル]−5−フルオロ−ベンズイミダゾール−2−イル]−6−フルオロ−1H−インドール−3−イル]メチル]−4−フルオロ−ピロリジン−1−イル]ブタン−1−オン(93.05mg,113.93μmol)をDMF(2.00mL)に溶解して、前記混合液に添加した。混合液を25℃でさらに1時間撹拌した後、酢酸エチル(100mL)および水(100mL)で希釈し、有機相を分離した後、飽和食塩水(100mL×3)で洗浄し、45℃で減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=1/1)によって精製し、黄色い油状化合物tert−ブチル−N−[(1S)−2−[[(1S)−1− [(2R,4S)−2−[[2−[1−[[(2S,4S)−1−[(2S)−2−[[(2S)−2−[tert−ブトキシカルボニル(メチル)アミノ]プロピオニル]アミノ]ブチリル]−4−フルオロ−ピロリジン−2−イル]メチル]−5−フルオロ−ベンズイミダゾール−2−イル]−6−フルオロ−1H−インドール−3−イル]メチル]−4−フルオロ−ピロリジン−1−カルボニル]プロピル]アミノ]−1−アミノ−2−オキシ−エチル]−N−メチル−カルバメート(90.00mg, 79.14μmol, 69.46%)を得た。
MS(ESI)m/z:1012.2 [M+H+]。
工程G:tert−ブチル−N−[(1S)−2−[[(1S)−1−[(2R,4S)−2−[[2−[1−[[(2S,4S)−1−[(2S)−2−[[(2S)−2−[tert−ブトキシカルボニル(メチル)アミノ]プロピオニル]アミノ]ブチリル]−4−フルオロ−ピロリジン−2−イル]メチル]−5−フルオロ−ベンズイミダゾール−2−イル]−6−フルオロ−1H−インドール−3−イル]メチル]−4−フルオロ−ピロリジン−1−カルボニル]プロピル]アミノ]−1−メチル−2−オキシ−エチル]−N−メチル−カルバメート(90.00 mg,79.14 μmol)をジクロロメタン(1.00mL)に溶解した後、25℃でトリフルオロ酢酸(1.54g,13.51mmol,1.00 mL)を添加した。混合液を25℃で30分間撹拌した後、減圧下で蒸留し、得られた残渣を分取HPLCによって精製し、実施例13(40.00mg,48.77μmol,61.63%)を得た。
工程G:tert−ブチル−N−[(1S)−2−[[(1S)−1−[(2R,4S)−2−[[2−[1−[[(2S,4S)−1−[(2S)−2−[[(2S)−2−[tert−ブトキシカルボニル(メチル)アミノ]プロピオニル]アミノ]ブチリル]−4−フルオロ−ピロリジン−2−イル]メチル]−5−フルオロ−ベンズイミダゾール−2−イル]−6−フルオロ−1H−インドール−3−イル]メチル]−4−フルオロ−ピロリジン−1−カルボニル]プロピル]アミノ]−1−メチル−2−オキシ−エチル]−N−メチル−カルバメート(90.00 mg,79.14 μmol)をジクロロメタン(1.00mL)に溶解した後、25℃でトリフルオロ酢酸(1.54g,13.51mmol,1.00 mL)を添加した。混合液を25℃で30分間撹拌した後、減圧下で蒸留し、得られた残渣を分取HPLCによって精製し、実施例13(40.00mg,48.77μmol,61.63%)を得た。
1HNMR(MeOD, 400MHz):δ 8.99-8.81(m, 1H), 8.75-8.51(m, 1H), 8.14-8.04(m, 1H), 7.93(dd, J=4.0, 8.0 Hz, 1H), 7.81(dd, J=4.0, 8.0 Hz, 1H), 7.54(td, J=4.0, 8.0 Hz, 1H), 7.43(dd, J=4.0, 8.0 Hz, 1H), 7.10(td, J=4.0, 8.0 Hz, 1H), 5.56-5.40(m, 1H), 5.39-5.28(m, 1H), 4.99-4.92(m, 1H), 4.83-4.76(m, 1H), 4.74-4.60(m, 1H), 4.58-4.45(m, 2H), 4.42-4.25(m, 1H), 4.23-3.75(m, 6H), 3.68-3.50(m, 1H), 3.25-3.08(m, 1H), 2.72-2.55(m, 6H), 2.27-1.98(m, 4H), 1.98-1.75(m, 2H), 1.53(dd, J=7.0, 13.6 Hz, 7H), 1.42-1.28(m, 1H), 1.10(t, J=7.3 Hz, 3H), 0.96-0.76(m, 3H)。
MS(ESI)m/z:812.5 [M+H+]。
実施例14〜17は、それぞれ実施例13の調製反応スキームを参照して製造した。
実施例14
実施例14〜17は、それぞれ実施例13の調製反応スキームを参照して製造した。
実施例14
1HNMR(MeOD, 400MHz):δ 8.10(dd, J=4.0, 12.0 Hz, 1H), 7.93(dd, J=4.0, 12.0 Hz, 1H), 7.82(dd, J=4.0, 12.0 Hz, 1H), 7.56(td, J=4.0, 8.0 Hz, 1H), 7.43(dd, J=4.0, 12.0 Hz, 1H), 7.11(td, J=4.0, 8.0 Hz, 1H), 5.47(d, J=12.0 Hz, 1H), 5.33(d, J=12.0 Hz, 1H), 4.91-4.77(m, 2H), 4.73-4.58(m, 1H), 4.52-4.46(m, 1H), 4.28-3.73(m, 8H), 3.70-3.59(m, 1H), 3.27-3.13(m, 1H), 2.66(d, J=16.0 Hz, 6H), 2.24-1.88(m, 4H), 1.59-1.39(m, 6H), 1.38-1.25(m, 1H), 0.93-0.79(m, 1H), 0.77-0.12(m, 8H)。
MS(ESI)m/z:836.4 [M+H+]。
実施例 15
実施例 15
1HNMR(MeOD, 400MHz):δ 8.84(d, J=8.0 Hz, 1H), 8.68(d, J=8.0 Hz, 1H), 8.05(dd, J=4.0, 8.0 Hz, 1H), 7.94(dd, J=4.0, 8.0 Hz, 1H), 7.80(dd, J=4.0, 8.0Hz, 1H), 7.55(dt, J=2.4, 8.0Hz, 1H), 7.42(dd, J=2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.11(dt, J=2.0, 8.0 Hz, 1H), 5.57-5.28(m, 2H), 4.82-4.64(m, 3H), 4.60-4.47(m, 2H), 4.43-4.35(m, 1H), 4.22-3.85(m, 6H), 3.63(dd, J=4.0, 16.0 Hz, 1H), 3.21-3.11(m, 1H), 2.71-2.62(m, 6H), 2.25-1.90(m, 5H), 1.83-1.66(m, 2H), 1.52(dd, J=4.0, 16.0 Hz, 6H), 1.38-1.16(m, 5H), 1.03(t, J=8.0 Hz, 3H), 0.93-0.89(m, 3H)。
MS(ESI)m/z:840.3 [M+H+]。
実施例16
実施例16
1HNMR(MeOD, 400MHz):δ 9.01-8.78(m, 1H), 8.74-8.54(m, 1H), 8.14-8.11(m, 1H), 8.06-7.78(m, 2H), 7.57-7.52(m, 1H), 7.45(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.12-7.08(m, 1H), 5.56-5.42(m, 1H), 5.40-5.28(m, 1H), 5.18-4.95(m, 3H), 4.79-4.64(m, 1H), 4.61-4.27(m, 3H), 4.27-3.84(m, 6H), 3.70-3.50(m, 1H), 2.67(d, J=16.0 Hz, 6H), 2.32-1.78(m, 6H), 1.64-1.36(m, 6H), 1.11(d, J=4.0 Hz, 6H), 0.91(d, J=4.0, 6H)。
MS(ESI)m/z:840.5 [M+H+]。
実施例17
実施例17
1HNMR(MeOD, 400 MHz):δ 8.86-8.68(m, 1H), 8.14(d, J=4.0 Hz, 1H), 7.93(dd, J=4.0, 8.0 Hz, 1H), 7.86(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.58(t, J=8.0 Hz, 1H), 7.45(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.13(t, J=8.0 Hz, 1H), 5.53-5.33(m, 2H), 4.80-4.60(m,4H), 4.58-4.48(m, 2H), 4.26-4.07(m, 3H), 4.06-3.88(m, 3H), 3.63-3.51(m, 1H), 3.29-3.09(m, 1H), 2.95-2.79(m, 1H), 2.69(d, J=12.0 Hz, 6H), 2.62-2.50(m, 1H), 1.90(d, J=4.0 Hz, 16.0H), 1.52(dd, J=4.0, 12.0 Hz, 6H)。
MS(ESI)m/z:864.3 [M+H+]
実施例18
実施例18
反応スキーム:実施例18の調製
工程A:ベンジル(2R,4S)−2−[[2−[1−[[(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−フルオロ−ピロリジン−2−イル]メチル]−5−フルオロ−ベンズイミダゾール−2−イル]−6−フルオロ−1H−インドール−3−イル]メチル]−4−フルオロ−ピロリジン−1−カルボン酸エステル(400.00 mg,510.10μmol)を酢酸エチル(1.00mL)に溶解した後、20℃でHCl/EtOAc(4mol/L,1.00mL)を添加した。混合液を20℃で30分間撹拌した後、溶媒を減圧下で蒸発して、茶褐色の固体ベンジル(2R,4S)−4−フルオロ−2−[[6−フルオロ−2−[5−フルオロ−1−[[(2S,4S)−4−フルオロピロリジン−2−イル]メチル]ベンズイミダゾール−2−イル]−1H−インドール−3−イル]メチル]ピロリジン−1−カルボン酸エステル(332.00mg,粗品,塩酸塩)を得た。
工程B:N−Boc−L−バリン(206.03mg,948.30μmol)をDMF(2.00mL)に溶解して、20℃でN−メチルモルホリン(239.80mg,2.37mmol, 260.65μL)およびHATU(396.63mg,1.04mmol)を滴下した。混合液を20℃で30分間撹拌した。その後、ベンジル(2R,4S)−4−フルオロ−2−[[6−フルオロ−2−[5−フルオロ−1−[[(2S,4S)−4−フルオロピロリジン−2−イル]メチル]ベンズイミダゾール−2−イル]−1H−インドール−3−イル]メチル]ピロリジン−1−カルボン酸エステル(304.44mg,粗品,塩酸塩)をDMF(1.00mL)に溶解して、20℃で前記混合液に添加し、20℃でさらに1時間撹拌した。反応液を水(200mL)および酢酸エチル(200mL)で希釈し、有機相を分離した後、飽和食塩水(100mL×3)で洗浄し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=3/1〜2/3)によって精製し、ベンジル(2R,4S)−2−[[2−[1−[[(2S,4S)−1−[(2S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−メチル−ブチリル]−4−フルオロ−ピロリジン−2−イル]メチル]−5−フルオロ−ベンズイミダゾール−2−イル]−6−フルオロ−1H−インドール−3−イル]メチル]−4−フルオロ−ピロリジン−1−カルボン酸エステル(400.00mg,455.73μmol,96.12%)を得た。
1HNMR(DMSO, 400 MHz):δ 12.05-11.67(m, 1H), 8.08-7.47(m, 1H), 7.46-7.36(m, 1H), 7.27(br.s., 5H), 7.01(br.s., 3H), 6.53(d, J=9.2 Hz, 1H), 5.28-4.90(m, 3H), 4.62-4.09(m, 2H), 3.98-3.79(m, 2H), 3.78-3.68(m, 2H), 3.66-3.47(m, 2H), 2.96-2.80(m, 1H), 2.70(s, 7H), 1.92(s, 4H), 1.39(s, 9H), 0.85-0.80(m, 6H)。
MS(ESI)m/z:805.5 [M+H+]。
工程C:ベンジル(2R,4S)−2−[[2−[1−[[(2S,4S)−1−[(2S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−メチル−ブチリル]−4−フルオロ−ピロリジン−2−イル]メチル]−5−フルオロ−ベンズイミダゾール−2−イル]−6−フルオロ−1H−インドール−3−イル]メチル]−4−フルオロ−ピロリジン−1−カルボン酸エステル(400.00mg,455.73μmol)を酢酸エチル(30.00mg)およびメタノール(5.00 mg)に溶解して、25℃で窒素ガス保護下でパラジウム/炭素(100.00mg,10%)を添加し、得られた懸濁液を真空下で脱ガスして、窒素ガスで何回置換した後、25℃、水素雰囲気(40psi)下で3時間撹拌した。混合液を珪藻土でろ過し、メタノール(約200mL)で洗浄し、ろ液を減圧濃縮して、tert−ブチル N−[(1S)−1−[(2S,4S)−4−フルオロ−2−[[5−フルオロ−2−[6−フルオロ−3−[[(2R,4S)−4−フルオロピロリジン−2−イル]メチル]−1H−インドール−2−イル]ベンズイミダゾール−1−イル]メチル]ピロリジン−1−カルボニル]−2−メチル−プロピル]カルバメート(320.00mg,395.98μmol,86.89%)を得た。
工程C:ベンジル(2R,4S)−2−[[2−[1−[[(2S,4S)−1−[(2S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−メチル−ブチリル]−4−フルオロ−ピロリジン−2−イル]メチル]−5−フルオロ−ベンズイミダゾール−2−イル]−6−フルオロ−1H−インドール−3−イル]メチル]−4−フルオロ−ピロリジン−1−カルボン酸エステル(400.00mg,455.73μmol)を酢酸エチル(30.00mg)およびメタノール(5.00 mg)に溶解して、25℃で窒素ガス保護下でパラジウム/炭素(100.00mg,10%)を添加し、得られた懸濁液を真空下で脱ガスして、窒素ガスで何回置換した後、25℃、水素雰囲気(40psi)下で3時間撹拌した。混合液を珪藻土でろ過し、メタノール(約200mL)で洗浄し、ろ液を減圧濃縮して、tert−ブチル N−[(1S)−1−[(2S,4S)−4−フルオロ−2−[[5−フルオロ−2−[6−フルオロ−3−[[(2R,4S)−4−フルオロピロリジン−2−イル]メチル]−1H−インドール−2−イル]ベンズイミダゾール−1−イル]メチル]ピロリジン−1−カルボニル]−2−メチル−プロピル]カルバメート(320.00mg,395.98μmol,86.89%)を得た。
MS(ESI)m/z:671.5 [M+H+]。
工程D:N−Boc−L−α−アミノ酪酸(160.95mg,791.96μmol)をDMF(1.00mL)に溶解して、20℃でN−メチルモルホリン(120.16mg,1.19 mmol,130.61μL)およびHATU(376.41mg,989.95μmol)を滴下した。混合液を20℃で30分間撹拌した後、tert−ブチル N−[(1S)−1−[(2S,4S)−4−フルオロ−2−[[5−フルオロ−2−[6−フルオロ−3−[[(2R,4S)−4−フルオロピロリジン−2−イル]メチル]−1H−インドール−2−イル]ベンズイミダゾール−1−イル]メチル]ピロリジン−1−カルボニル]−2−メチル−プロピル]カルバメート(320.00mg,395.98μmol)をDMF(1.00mL)に溶解した後、20℃で前記混合液に添加し、20℃でさらに1時間撹拌した。混合液を水(150mL)及び酢酸エチル(200mL)で希釈し、有機相を分離した後、飽和食塩水(100mL×3)で洗浄し、45℃で減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=3/1〜2/1)によって精製し、tert−ブチルN−[(1S)−1−[(2S,4S)−2−[[2−[3−[[(2R,4S)−1−[(2S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブチリル]−4−フルオロ−ピロリジン−2−イル]メチル]−6−フルオロ−1H−インドール−2−イル]−5−フルオロ−ベンズイミダゾール−1−イル]メチル]−4−フルオロ−ピロリジン−1−カルボニル]−2−メチル−プロピル]カルバメート(320.00 mg,321.51μmol,81.19%)を得た。
工程D:N−Boc−L−α−アミノ酪酸(160.95mg,791.96μmol)をDMF(1.00mL)に溶解して、20℃でN−メチルモルホリン(120.16mg,1.19 mmol,130.61μL)およびHATU(376.41mg,989.95μmol)を滴下した。混合液を20℃で30分間撹拌した後、tert−ブチル N−[(1S)−1−[(2S,4S)−4−フルオロ−2−[[5−フルオロ−2−[6−フルオロ−3−[[(2R,4S)−4−フルオロピロリジン−2−イル]メチル]−1H−インドール−2−イル]ベンズイミダゾール−1−イル]メチル]ピロリジン−1−カルボニル]−2−メチル−プロピル]カルバメート(320.00mg,395.98μmol)をDMF(1.00mL)に溶解した後、20℃で前記混合液に添加し、20℃でさらに1時間撹拌した。混合液を水(150mL)及び酢酸エチル(200mL)で希釈し、有機相を分離した後、飽和食塩水(100mL×3)で洗浄し、45℃で減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=3/1〜2/1)によって精製し、tert−ブチルN−[(1S)−1−[(2S,4S)−2−[[2−[3−[[(2R,4S)−1−[(2S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブチリル]−4−フルオロ−ピロリジン−2−イル]メチル]−6−フルオロ−1H−インドール−2−イル]−5−フルオロ−ベンズイミダゾール−1−イル]メチル]−4−フルオロ−ピロリジン−1−カルボニル]−2−メチル−プロピル]カルバメート(320.00 mg,321.51μmol,81.19%)を得た。
MS(ESI)m/z:856.4 [M+H+]。
工程E:tert−ブチルN−[(1S)−1−[(2S,4S)−2−[[2−[3−[[(2R,4S)−1−[(2S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブチリル]−4−フルオロ−ピロリジン−2−イル]メチル]−6−フルオロ−1H−インドール−2−イル]−5−フルオロ−ベンズイミダゾール−1−イル]メチル]−4−フルオロ−ピロリジン−1−カルボニル]−2−メチル−プロピル]カルバメート(320.00mg,321.51μmol)を1,4−ジオキサン(2.00mL)に溶解した後、25℃でHCl/1,4−ジオキサン(4mol/L, 2.00mL)を滴下した。混合液を25℃で30分間撹拌した。減圧下で蒸留して(2S)−2−アミノ−1−[(2S,4S)−2−[[2−[3−[[(2R,4S)−1−[(2S)−2−アミノブチリル]−4−フルオロ−ピロリジン−2−イル]メチル]−6−フルオロ−1H−インドール−2−イル]−5−フルオロ−ベンズイミダゾール−1−イル]メチル]−4−フルオロ−ピロリジン−1−イル]−3−メチル−ブタン−1−オン(260.00 mg,321.14μmol,99.89%,塩酸塩)を得た。
工程E:tert−ブチルN−[(1S)−1−[(2S,4S)−2−[[2−[3−[[(2R,4S)−1−[(2S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブチリル]−4−フルオロ−ピロリジン−2−イル]メチル]−6−フルオロ−1H−インドール−2−イル]−5−フルオロ−ベンズイミダゾール−1−イル]メチル]−4−フルオロ−ピロリジン−1−カルボニル]−2−メチル−プロピル]カルバメート(320.00mg,321.51μmol)を1,4−ジオキサン(2.00mL)に溶解した後、25℃でHCl/1,4−ジオキサン(4mol/L, 2.00mL)を滴下した。混合液を25℃で30分間撹拌した。減圧下で蒸留して(2S)−2−アミノ−1−[(2S,4S)−2−[[2−[3−[[(2R,4S)−1−[(2S)−2−アミノブチリル]−4−フルオロ−ピロリジン−2−イル]メチル]−6−フルオロ−1H−インドール−2−イル]−5−フルオロ−ベンズイミダゾール−1−イル]メチル]−4−フルオロ−ピロリジン−1−イル]−3−メチル−ブタン−1−オン(260.00 mg,321.14μmol,99.89%,塩酸塩)を得た。
MS(ESI)m/z:656.5 [M+H+]。
工程F:N−Boc−N−メチル−L−アラニン(228.43 mg,1.12mmol)をDMF(1.00mL)に溶解して、25℃でN−メチルモルホリン(194.90 mg,1.93mmol,211.85μL)およびHATU(451.80mg,1.19 mmol)を滴下し、混合液を25℃で30分間撹拌した。その後、(2S)−2−アミノ−1−[(2S,4S)−2−[[2−[3−[[(2R,4S)−1−[(2S)−2−アミノブチリル]−4−フルオロ−ピロリジン−2−イル]メチル]−6−フルオロ−1H−インドール−2−イル]−5−フルオロ−ベンズイミダゾール−1−イル]メチル]−4−フルオロ−ピロリジン−1−イル]−3−メチル−ブタン−1−オン(260.00mg,321.14μmol,塩酸塩)をDMF(1.00 mL)に溶解した後、前記混合液に添加した。混合液を25℃でさらに1時間撹拌した後、水(150mL)および酢酸エチル(200mL)で希釈し、有機相を分離した後、飽和食塩水(100mL×3)で洗浄し、45℃で減圧蒸留して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=3/1〜2/3)によって精製し、黄色い固体tert−ブチル−N−[(1S)−2−[[(1S)−1−[(2S,4S)−2−[[2−[3−[[(2R,4S)−1−[(2S)−2−[[(2S)−2−[tert−ブトキシカルボニル(メチル)アミノ]プロピオニル]アミノ]ブチリル]−4−フルオロ−ピロリジン−2−]メチル]−6−フルオロ−1H−インドール−2−イル]−5−フルオロ−ベンズイミダゾール−1−イル]メチル]−4−フルオロ−ピロリジン−1−カルボニル]−2−メチル−プロピル]アミノ]−1−メチル−2−オキシ−エチル]−N−メチル−カルバメート(260.00mg,222.97μmol,69.43%)を得た。
工程F:N−Boc−N−メチル−L−アラニン(228.43 mg,1.12mmol)をDMF(1.00mL)に溶解して、25℃でN−メチルモルホリン(194.90 mg,1.93mmol,211.85μL)およびHATU(451.80mg,1.19 mmol)を滴下し、混合液を25℃で30分間撹拌した。その後、(2S)−2−アミノ−1−[(2S,4S)−2−[[2−[3−[[(2R,4S)−1−[(2S)−2−アミノブチリル]−4−フルオロ−ピロリジン−2−イル]メチル]−6−フルオロ−1H−インドール−2−イル]−5−フルオロ−ベンズイミダゾール−1−イル]メチル]−4−フルオロ−ピロリジン−1−イル]−3−メチル−ブタン−1−オン(260.00mg,321.14μmol,塩酸塩)をDMF(1.00 mL)に溶解した後、前記混合液に添加した。混合液を25℃でさらに1時間撹拌した後、水(150mL)および酢酸エチル(200mL)で希釈し、有機相を分離した後、飽和食塩水(100mL×3)で洗浄し、45℃で減圧蒸留して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=3/1〜2/3)によって精製し、黄色い固体tert−ブチル−N−[(1S)−2−[[(1S)−1−[(2S,4S)−2−[[2−[3−[[(2R,4S)−1−[(2S)−2−[[(2S)−2−[tert−ブトキシカルボニル(メチル)アミノ]プロピオニル]アミノ]ブチリル]−4−フルオロ−ピロリジン−2−]メチル]−6−フルオロ−1H−インドール−2−イル]−5−フルオロ−ベンズイミダゾール−1−イル]メチル]−4−フルオロ−ピロリジン−1−カルボニル]−2−メチル−プロピル]アミノ]−1−メチル−2−オキシ−エチル]−N−メチル−カルバメート(260.00mg,222.97μmol,69.43%)を得た。
MS(ESI)m/z:1026.3 [M+H+]。
工程G:tert−ブチル−N−[(1S)−2−[[(1S)−1−[(2S,4S)−2−[[2−[3−[[(2R,4S)−1−[(2S)−2−[[(2S)−2−[tert−ブトキシカルボニル(メチル)アミノ]プロピオニル]アミノ]ブチリル]−4−フルオロ−ピロリジン−2−]メチル]−6−フルオロ−1H−インドール−2−イル]−5−フルオロ−ベンズイミダゾール−1−イル]メチル]−4−フルオロ−ピロリジン−1−カルボニル]−2−メチル−プロピル]アミノ]−1−メチル−2−オキシ−エチル]−N−メチル−カルバメート(260.00mg,222.97μmol)をジクロロメタン(1.00mL)に溶解した後、25℃でトリフルオロ酢酸(1.54g,13.51mmol,1.00mL)を滴下した。混合液を25℃で30分間撹拌した後、溶媒を減圧下で蒸発して、得られた残渣を分取HPLCによって精製して、実施例18(85.00 mg,94.00μmol,42.16%,塩酸塩)を得た。
工程G:tert−ブチル−N−[(1S)−2−[[(1S)−1−[(2S,4S)−2−[[2−[3−[[(2R,4S)−1−[(2S)−2−[[(2S)−2−[tert−ブトキシカルボニル(メチル)アミノ]プロピオニル]アミノ]ブチリル]−4−フルオロ−ピロリジン−2−]メチル]−6−フルオロ−1H−インドール−2−イル]−5−フルオロ−ベンズイミダゾール−1−イル]メチル]−4−フルオロ−ピロリジン−1−カルボニル]−2−メチル−プロピル]アミノ]−1−メチル−2−オキシ−エチル]−N−メチル−カルバメート(260.00mg,222.97μmol)をジクロロメタン(1.00mL)に溶解した後、25℃でトリフルオロ酢酸(1.54g,13.51mmol,1.00mL)を滴下した。混合液を25℃で30分間撹拌した後、溶媒を減圧下で蒸発して、得られた残渣を分取HPLCによって精製して、実施例18(85.00 mg,94.00μmol,42.16%,塩酸塩)を得た。
1HNMR(MeOD, 400 MHz):δ 8.30-8.05(m, 1H), 7.98-7.76(m, 2H), 7.62-7.36(m, 2H), 7.18-6.99(m, 1H), 5.53-5.43(m, 1H), 5.38-5.30(m, 1H), 5.08-4.96(m, 3H), 4.76-4.67(m, 1H), 4.64-4.44(m, 2H), 4.41-4.25(m, 1H), 4.23-3.86(m, 6H), 3.70-3.52(m, 1H), 2.67(d, J=12.8 Hz, 6H), 2.29-1.73(m, 7H), 1.60-1.42(m, 6H), 1.15-1.03(m, 3H), 0.98-0.85(m, 6H)。
MS(ESI)m/z:826.5 [M+H+]。
実施例19〜36は、それぞれ実施例18の調製反応スキームを参照して製造した。
実施例19
実施例19〜36は、それぞれ実施例18の調製反応スキームを参照して製造した。
実施例19
1HNMR(MeOD, 400MHz):δ 9.01-8.87(m, 1H), 8.62-8.46(m, 1H), 8.15(dd, J=4.0, 12.0 Hz, 1H), 7.92(dd, J=4.0, 8.0 Hz, 1H), 7.87(dd, J=4.0, 8.0 Hz, 1H), 7.56(td, J=4.0, 8.0 Hz, 1H), 7.48(dd, J=4.0, 12.0 Hz, 1H), 7.12(td, J=4.0, 8.0 Hz, 1H), 5.52(d, J=16.0, 1H), 5.38(d, J=16.0, 1H), 5.08-4.97(m, 1H), 4.76-4.63(m, 1H), 4.61-4.50(m, 2H), 4.48-4.42(m, 1H), 4.24-3.94(m, 6H), 3.70-3.55(m, 1H), 2.74-2.63(m, 6H), 2.32-1.78(m, 7H), 1.58(d, J=8.0 Hz, 3H), 1.46(d, J=8.0 Hz, 3H), 1.13(t, J=8.0 Hz, 3H), 1.01(s, 9H), 0.98-0.93(m, 1H)。
MS(ESI)m/z:840.3[M+H+]。
実施例20
実施例20
1HNMR(MeOD, 400MHz):δ 8.97-8.84(m, 1H), 8.74-8.59(m, 1H), 8.12(dd, J=4.0, 8.0 Hz, 1H)), 7.93(dd, J=4.0, 12.0 Hz, 1H), 7.85(dd, J=4.0, 12.0 Hz, 1H), 7.57(td, J=4.0, 8.0 Hz, 1H), 7.46(dd, J=4.0, 12.0 Hz, 1H), 7.12(td, J=4.0, 8.0 Hz, 1H), 5.50(d, J=16.0, 1H), 5.37(d, J=16.0, 1H), 5.09-5.00(m, 1H), 4.77-4.62(m, 1H), 4.61-4.46(m, 2H), 4.39-4.31(m, 1H), 4.24-3.91(m, 6H), 3.69-3.56(m, 1H), 3.29-3.23(m, 1H), 2.69(d, J=16.0 Hz, 6H), 2.27-1.82(m, 6H), 1.80-1.62(m, 5H), 1.60-1.44(m, 7H), 1.43-1.33(m, 1H), 1.31-0.96(m, 9H)。
MS(ESI)m/z:866.3 [M+H+]。
実施例 21
実施例 21
1HNMR(MeOD, 400MHz):δ 8.97-8.89(m, 1H), 8.86-8.79(m, 1H), 8.10(dd, J=4.0, 8.0 Hz, 1H), 7.94(dd, J=4.0, 8.0 Hz, 1H), 7.84(dd, J=4.0, 8.0 Hz, 1H), 7.57(td, J=4.0, 8.0 Hz, 1H), 7.43(dd, J=4.0, 8.0 Hz, 1H), 7.12(td, J=4.0, 8.0 Hz, 1H), 5.52(d, J=16.0, 1H), 5.37(d, J=16.0, 1H), 5.02-4.95(m, 1H), 4.73-4.64(m, 1H), 4.59-4.48(m, 1H), 4.47-4.39(m, 1H), 4.27-3.97(m, 5H), 3.95-3.89(m., 2H), 3.71-3.62(m, 1H), 3.30-3.20(m, 1H), 2.68(d, J=16.0 Hz, 6H), 2.28-1.99(m, 5H), 1.53-1.50(m, 6H), 1.13(d, J=4.0 Hz, 6H), 1.03-0.82(m, 2H), 0.64-0.52(m, 1H), 0.48-0.30(m, 3H).
MS(ESI)m/z:838.4 [M+H+]。
MS(ESI)m/z:838.4 [M+H+]。
実施例22
1HNMR(MeOD, 400MHz):δ 8.93-8.81(m, 1H), 8.69-8.58(m, 1H), 8.07(dd, J=4.0, 8.0 Hz, 1H), 7.92(dd, J=4.0, 8.0 Hz, 1H), 7.87(dd, J=4.0, 8.0 Hz, 1H), 7.54(td, J=4.0, 8.0 Hz, 1H), 7.42(dd, J=4.0, 8.0 Hz, 1H), 7.10(td, J=4.0, 8.0 Hz, 1H), 5.49(d, J=16.0, 1H), 5.36(d, J=16.0, 1H), 5.04-4.95(m, 1H), 4.71-4.46(m, 1H), 4.23-3.94(m, 5H), 3.92-3.82(m, 2H), 3.66-3.54(m, 1H), 2.66(d, J =16 Hz, 6H), 2.25-1.92(m, 4H), 1.59-1.52(m, 1H), 1.52-1.43(m, 6H), 1.17(s, 9H), 1.05-0.98(m, 1H), 0.92-0.82(m, 1H), 0.60-0.50(m, 1H), 0.41-0.27(m, 3H).
MS(ESI)m/z:852.4 [M+H+]。
MS(ESI)m/z:852.4 [M+H+]。
実施例 23
1HNMR(MeOD, 400MHz):δ 8.99-8.87(m, 1H), 8.86-8.75(m, 1H), 8.10(dd, J=4.0, 12.0 Hz, 1H), 7.92(dd, J=4.0, 8.0 Hz, 1H), 7.83(dd, J=4.0, 8.0 Hz, 1H), 7.55(td, J=4.0, 12.0 Hz, 1H), 7.42(dd, J=4.0, 8.0 Hz, 1H), 7.10(td, J=4.0, 8.0 Hz, 1H), 5.48(d, J=16.0, 1H), 5.34(d, J=16.0, 1H), 4.75-4.62(m, 1H), 4.57-4.46(m, 1H), 4.45-4.39(m, 1H), 4.30-3.79(m, 8H), 3.70-3.59(m, 1H), 3.29-3.19(m, 1H), 2.66(d, J=16 Hz, 6H), 2.25-1.63(m, 11H), 1.51-1.48(m, 7H), 1.34-1.15(m, 5H), 0.99-0.82(m, 1H), 0.61-0.48(m, 1H), 0.46-0.27(m, 3H).
MS(ESI)m/z:878.4 [M+H+]。
MS(ESI)m/z:878.4 [M+H+]。
実施例24
1HNMR(MeOD, 400 MHz):δ 8.09(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.94(dd, J=4.0, 8.0 Hz, 1H), 7.85(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.56(t, J=8.0Hz, 1H), 7.44(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.12(t, J=8.0 Hz, 1H), 5.49(d, J=20.0 Hz, 1H), 5.36(d, J=16.0Hz, 1H), 4.75-4.65(m, 1H), 4.63-4.33(m, 4H), 4.01(m, 7H), 3.66(d, J=8.0 Hz, 1H), 3.29-3.13(m, 1H), 2.68(d, J=12.0 Hz, 6H), 2.33-1.92(m, 6H), 1.52(d, J=8.0 Hz, 6H),1.43-1.33(m, 1H) 1.13(d, J=4.0 Hz, 6H), 0.92(t, J=4.0 Hz, 3H)。
MS(ESI)m/z:826.4 [M+H+]。
実施例25
実施例25
1HNMR(MeOD, 400 MHz):δ 8.93-8.49(m, 1H), 7.92(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.76(dd, J=4.0, 8.0 Hz, 1H), 7.66(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.39(t, J=8.0 Hz, 1H), 7.27(d, J=8.0 Hz, 1H), 6.94(t, J=8.0Hz, 1H), 5.37-5.12(m, 2H), 4.59-4.47(m, 1H), 4.41-4.27(m, 1H), 4.24-4.15(m, 1H), 4.08-3.72(m, 7H), 3.48(d, J=12.0 Hz, 1H), 3.06(br.s., 1H), 2.51(d, J=12.0 Hz, 6H), 2.07-1.85(m, 4H), 1.36(dd, J=4.0, 12.0Hz, 10H), 0.73(t, J=8.0Hz, 3H), 0.61-0.14(m, 4H)。
MS(ESI)m/z:824.3 [M+H+]。
実施例26
実施例26
1HNMR(MeOD, 400 MHz):δ 8.56(br.s., 1H), 7.97(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.86-7.76(m, 2H), 7.44(br.s., 1H), 7.34(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.01(t, J=8.0 Hz, 1H), 5.40(d, J=8.0 Hz, 1H), 5.26(d, J=12.0 Hz, 1H),, 4.49(br.s., 4H), 4.31-4.16(m, 1H), 4.14-3.73(m, 6H), 3.51(d, J=12.0 Hz, 1H), 2.56(d, J=12.0 Hz, 6H), 2.16-1.84(m, 4H), 1.40(d, J=8.0 Hz, 9H), 1.07(s, 8H), 0.94-0.87(m, 1H), 0.77(t, J=8.0 Hz, 3H)。
MS(ESI)m/z:840.3 [M+H+]。
実施例27
実施例27
1HNMR(MeOD, 400 MHz):δ 8.88-8.72(m, 1H), 8.10(dd, J=4.0, 8.0 Hz, 1H), 7.95(dd, J=4.0, 8.0 Hz, 1H), 7.87-7.82(m, 1H), 7.61-7.52(m, 1H), 7.44(dd, J=4.0, 12.0 Hz, 1H), 7.12(d, J=4.0 Hz, 1H), 5.54-5.30(m, 2H), 5.01-4.92(m, 1H), 4.85-4.69(m, 2H), 4.42(td, J=4.0, 4.0 Hz, 3H), 4.01(br.s., 6H), 3.66(d, J=12.0 Hz, 1H), 3.29-3.18(m, 1H), 2.70-2.64(m, 6H), 2.19-1.70(m, 10H), 1.52(dd, J=8.0, 12.0 Hz, 6H), 1.47-1.18(m, 7H), 0.93 ppm(t, J=8.0 Hz, 3H)。
MS(ESI)m/z:866.4 [M+H+]。
MS(ESI)m/z:866.4 [M+H+]。
実施例28
1HNMR(MeOD, 400 MHz):δ 8.59-8.44(d, J=8.0 Hz ,1H), 8.04-7.88(m, 1H), 7.73(dd, J=4.0, 8.0 Hz, 1H), 7.64(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.40-7.32(m, 1H), 7.26(d, J=8.0 Hz, 1H), 6.91(t, J=8.0 Hz, 1H), 5.35-5.08(m, 2H), 4.88-4.76(m, 1H), 4.61-4.43(m, 1H), 4.39-4.13(m, 2H), 4.06-3.67(m, 8H), 3.44(d, J=12.0 Hz, 1H), 3.09-3.02(m, 1H), 2.51-2.45(m, 6H), 2.02-1.73(m, 5H), 1.42-1.26(m, 6H), 1.21-1.05(m, 1H), 0.81-0.62(m, 6H), 0.60-0.37(m, 3H), 0.36-0.25(m, 1H)。
MS(ESI)m/z:838.3[M+H+]。
実施例29
実施例29
1HNMR(MeOD, 400 MHz):δ 8.04(dd, J=4.0, 8.0 Hz, 1H), 7.83(dd, J=4.0, 8.0 Hz, 1H), 7.69(d, J=4.0 Hz, 1H), 7.40(t, J=8.0 Hz, 1H), 7.35-7.28(m, 1H), 6.99(t, J=8.0 Hz, 1H), 5.33(br.s., 1H), 5.20(br.s., 1H), 4.35 (m, 4H), 4.18 - 4.09 (m, 1H), 4.06 - 3.81 (m, 7H), 3.60 - 3.45 (m, 1H), 3.17 - 3.07 (m, 1H), 2.57(d, J=20.0 Hz, 6H), 2.09 - 1.85 (m, 4H), 1.94(s, 3H), 1.45(d, J=8.0 Hz, 3H),1.29-1.18(m, 1H), 0.92(s, 9H), 0.69-0.49(m, 3H), 0.45-0.36(m, 1H)。
MS(ESI)m/z:852.4[M+H+]。
MS(ESI)m/z:852.4[M+H+]。
実施例30
1HNMR(MeOD, 400 MHz):δ 8.58(d, J=8.0 Hz, 1H), 8.01(d, J=4.0 Hz, 1H), 7.82(dd, J=4.0, 8.0 Hz, 1H), 7.73(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.45(t, J=8.0 Hz, 1H), 7.35(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.01(t, J=8.0 Hz, 1H), 5.47-5.20(m, 2H), 4.87(br.s., 2H), 4.66-4.34(m, 2H), 4.29-3.78(m, 8H), 3.58-3.44(m, 1H), 3.19-3.11(m, 1H), 2.57(d, J=20.0 Hz, 6H), 2.18-1.77(m, 4H), 1.69-1.48(m, 5H), 1.47-1.35(m, 6H), 1.34-1.15(m, 3H), 1.14-0.87(m, 4H), 0.56(br.s., 4H)。
MS(ESI)m/z:878.4[M+H+]。
実施例31
実施例31
1HNMR(MeOD, 400 MHz):δ 8.17-8.06(m, 1H), 7.94(dd, J=4.0, 8.0 Hz, 1H), 7.84(d, J=4.0 Hz, 1H), 7.57(t, J=8.0 Hz, 1H), 7.44(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.16-7.08(m, 1H), 5.49(br.s., 1H), 5.36(d, J=4.0 Hz, 1H),4.78 - 4.63 (m, 2H), 4.53(br.s., 2H), 4.22-3.85(m, 8H), 3.65(d, J=12.0 Hz, 1H), 3.29-3.10(m, 1H), 2.94 - 2.76 (m, 1H), 2.68(d, J=16.0 Hz, 6H), 2.25-2.03(m, 4H), 2.03-1.75(m, 3H), 1.53(dd, J=4.0, 16.0 Hz, 6H), 1.11(t, J=8.0 Hz, 3H), 0.94-0.83(m, 1H), 0.62-0.53(m, 1H), 0.43(q, J=8.0 Hz, 3H)。
MS(ESI)m/z:824.4 [M+H+]。
MS(ESI)m/z:824.4 [M+H+]。
実施例32
1HNMR(MeOD, 400 MHz):δ 8.90(d, J=8.0 Hz, 1H), 8.72(d, J=8.0 Hz, 1H), 8.15(dd, J=4.0, 12.0 Hz, 1H), 7.93(dd, J=4.0, 8.0 Hz, 1H), 7.85(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.61-7.52(m, 1H), 7.49-7.42(m, 1H), 7.12(dt, J=8.0, 12.0 Hz, 1H), 5.54-5.32(m, 2H), 4.79(m, 2H), 4.65-4.48(m, 3H), 4.40(t, J=8.0 Hz, 1H), 4.24-3.90(m, 7H), 3.62(d, J=16.0 Hz, 1H), 2.69(d, J=12.0 Hz, 6H), 2.19-1.97(m, 5H), 1.84-1.76(m, 2H), 1.57-1.48(m, 8H), 1.03(t, J=8.0 Hz, 3H), 0.97(d, J=8.0 Hz, 3H), 0.92(d, J=8.0 Hz, 3H)。
MS(ESI)m/z:840.2[M+H+]。
MS(ESI)m/z:840.2[M+H+]。
実施例33
1HNMR(MeOD, 400 MHz):δ 8.94(d, J=8.0 Hz, 1H), 8.58(d, J=8.0 Hz, 1H), 8.16(dd, J=4.0, 8.0Hz, 1H), 7.93(dd, J=8.0, 12.0 Hz, 1H), 7.87(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.55(t, J=12.0 Hz, 1H), 7.48(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.12(t, J=8.0 Hz, 1H), 5.58-5.31(m, 2H), 4.78-4.52(m, 5H), 4.47(d, J=8.0 Hz, 1H), 4.28-3.89(m, 7H), 3.62(d, J=12.0 Hz, 1H), 2.69(d, J=20.0 Hz, 6H), 2.28-1.95(m, 4H), 1.83(d, J=8.0 Hz, 2H), 1.67-1.40(m, 8H), 1.12-0.91(m, 12H)。
MS(ESI)m/z:854.3[M+H+]。
MS(ESI)m/z:854.3[M+H+]。
実施例34
1HNMR(MeOD, 400 MHz):δ 8.13-8.05(m, 1H), 7.95(dd, J=4.0, 8.0 Hz, 1H), 7.75(d, J=4.0 Hz, 1H), 7.49(t, J=8.0 Hz, 1H), 7.39(d, J=12.0 Hz, 1H), 7.09(t, J=12.0 Hz, 1H), 5.46-5.26(m, 2H), 4.70 (m, J=6.8 Hz, 3H), 4.58 (br s, 1H), 4.36 (br d, J=8.0 Hz, 1H), 4.11 - 3.84 (m, 7H), 3.60 (br d, J=13.2 Hz, 1H), 3.22 - 3.12 (m, 1H), 2.68(d, J=16.0 Hz, 6H), 2.17-1.92(m, 6H), 1.83-1.66(m, 9H), 1.59-1.46(m, 11H), 1.22(d, J=8.0 Hz, 4H), 1.03(t, J=8.0 Hz, 3H)。
MS(ESI)m/z:880.4[M+H+]。
MS(ESI)m/z:880.4[M+H+]。
実施例35
1HNMR(MeOD, 400MHz):δ 8.64(d, J=5.77 Hz, 2H), 8.05(dd, J=3.95, 8.97 Hz, 1H), 7.94(dd, J=5.14, 8.91 Hz, 1H), 7.87(d, J=7.28 Hz, 1H), 7.56(t, J=8.41 Hz, 1H), 7.44(d, J=7.78 Hz, 1H), 7.12(t, J=8.16 Hz, 1H), 5.44-5.58(m, 1H), 5.31-5.43(m, 1H), 4.57-4.68(m, 3H), 4.53(br.s., 1H), 4.37(br.s., 1H), 3.83-4.24(m, 6H), 3.62(d, J=13.55 Hz, 1H), 3.18-3.30(m, 2H), 2.67(d, J=17.57 Hz, 6H), 1.94-2.27(m, 4H), 1.49(d, J=6.65 Hz, 6H), 1.30(d, J=7.15 Hz, 3H), 1.18(s, 9H), 0.99(s, 1H), 0.90(t, J=5.52 Hz, 3H)。
MS(ESI)m/z:854.4 [M+H+]。
MS(ESI)m/z:854.4 [M+H+]。
実施例36
1HNMR(MeOD, 400MHz):δ 8.79(d, J=7.28 Hz, 1H), 8.69(d, J=6.65 Hz, 1H), 8.06(dd, J=3.64, 8.91 Hz, 1H), 7.93(dd, J=5.08, 8.85 Hz, 1H), 7.83(d, J=6.27 Hz, 1H), 7.55(t, J=8.47 Hz, 1H), 7.42(d, J=7.53 Hz, 1H), 7.10(t, J=9.10 Hz, 1H), 5.27-5.55(m, 2H), 4.50(br.s., 1H), 4.40(d, J=7.28 Hz, 2H), 4.01-4.25(m, 3H), 3.82-4.01(m, 4H), 3.64(d, J=13.93 Hz, 1H), 3.11-3.23(m, 1H), 2.65(d, J=11.92 Hz, 6H), 2.00-2.28(m, 4H), 1.79(br.s., 7H), 1.48(t, J=6.21 Hz, 6H), 1.09-1.40(m, 10H), 0.90(t, J=6.09 Hz, 3H)。
MS(ESI)m/z:880.4 [M+H+]。
MS(ESI)m/z:880.4 [M+H+]。
実施例37
反応スキーム:実施例37の調製
工程A:(S)−ベンジル−2−((6−フルオロ−1H−3−インドール)メチル)ピロリジン−1−カルボン酸エステル(5g,14.19mmol)を溶解した30mLジクロロメタン溶液に、DMAP(34.67mg,283.77μmol)を添加し、その後、20mLジクロロメタンに溶解されたBOC酸無水物(3.25g,14.90mmol)を滴下した。滴下が終わった後、反応液を10〜20℃で16時間撹拌した。反応が完了した後、反応液を直接に減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(溶離剤:石油エーテル/酢酸エチル=30:1〜20:1)によって精製して、(S)−tert−ブチル3−((1−((ベンジルオキシ)アシル)2−ピロリジン)メチル)−6−フルオロ−1H−インドール−1−カルボン酸エステル(6.5g,97.18%)を得た。
1HNMR(CDCl3, 400 MHz):δ 7.80-7.60(m, 1H), 7.40-7.20(m, 6H), 7.08-6.84(m, 1H), 6.61(t, J=8.2 Hz, 1H), 5.13(s, 2H), 4.17-3.98(m, 1H), 3.47-3.29(m, 2H), 2.57-2.40(m, 1H), 1.85-1.65(m, 4H), 1.59(s, 9H)。
MS(ESI)m/z:475.2 [M+Na+]。
工程B:−70℃、窒素雰囲気下で、(S)−tert−ブチル3−((1−((ベンジルオキシ)アシル)2−ピロリジン)メチル)−6−フルオロ−1H−インドール−1−カルボン酸塩(6.5g,13.79mmol)を溶解した120mLテトラヒドロフラン溶液にLDA(2mol/L,13.79mL)を滴下し、滴下が終わった後、当該温度で15分間撹拌した。その後、ドライアイス(13.79mmol)を添加した。撹拌下、反応液を105分間にて20℃に昇温した後、50mL水でクエンチし、さらに100mLの酢酸エチルにて抽出した。有機相を100mL飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム乾燥し、ろ過した後に、ろ液を減圧濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離剤:ジクロロメタン/メタノール=100:1〜33:1)によって精製し、化合物(S)−3−((1−((ベンジルオキシ)カルボニル)2−ピロリジン)メチル)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−6−フルオロ−1H−インドール−2−カルボン酸(3.9g,44.09%)を得た。
工程B:−70℃、窒素雰囲気下で、(S)−tert−ブチル3−((1−((ベンジルオキシ)アシル)2−ピロリジン)メチル)−6−フルオロ−1H−インドール−1−カルボン酸塩(6.5g,13.79mmol)を溶解した120mLテトラヒドロフラン溶液にLDA(2mol/L,13.79mL)を滴下し、滴下が終わった後、当該温度で15分間撹拌した。その後、ドライアイス(13.79mmol)を添加した。撹拌下、反応液を105分間にて20℃に昇温した後、50mL水でクエンチし、さらに100mLの酢酸エチルにて抽出した。有機相を100mL飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム乾燥し、ろ過した後に、ろ液を減圧濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離剤:ジクロロメタン/メタノール=100:1〜33:1)によって精製し、化合物(S)−3−((1−((ベンジルオキシ)カルボニル)2−ピロリジン)メチル)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−6−フルオロ−1H−インドール−2−カルボン酸(3.9g,44.09%)を得た。
1HNMR(DMSO, 400 MHz):δ 13.56(br.s., 1H), 7.51-7.19(m, 8H), 5.21-4.97(m, 2H), 4.11-3.98(m, 1H), 3.00-2.79(m, 1H), 1.89-1.61(m, 5H), 1.56(d, J=6.1 Hz, 9H)。
MS(ESI)m/z:497.3[M+H+]。
工程C:5〜20℃で、(S)−3−((1−((ベンジルオキシ)カルボニル)2−ピロリジン)メチル)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−6−フルオロ−1H−インドール−2−カルボン酸(2.5g,5.03mmol)を溶解した20mLジクロロメタン溶液に、トリフルオロ酢酸(135.06mmol,10mL)を添加した。得られた反応液を5〜20℃で16時間撹拌した。反応が完了した後、反応液を減圧濃縮して、ジクロロメタンおよび大部のトリフルオロ酢酸を除去した。残留物をジクロロメタンで希釈し、さらに10%の水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を減圧濃縮して、粗生成物である(S)−3−((1−((ベンジルオキシ)カルボニル)2−ピロリジン)メチル)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−6−フルオロ−1H−インドール−2−カルボン酸(1.5g,75.23%)を得て、次の工程に直接に使用した。
工程C:5〜20℃で、(S)−3−((1−((ベンジルオキシ)カルボニル)2−ピロリジン)メチル)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−6−フルオロ−1H−インドール−2−カルボン酸(2.5g,5.03mmol)を溶解した20mLジクロロメタン溶液に、トリフルオロ酢酸(135.06mmol,10mL)を添加した。得られた反応液を5〜20℃で16時間撹拌した。反応が完了した後、反応液を減圧濃縮して、ジクロロメタンおよび大部のトリフルオロ酢酸を除去した。残留物をジクロロメタンで希釈し、さらに10%の水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を減圧濃縮して、粗生成物である(S)−3−((1−((ベンジルオキシ)カルボニル)2−ピロリジン)メチル)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−6−フルオロ−1H−インドール−2−カルボン酸(1.5g,75.23%)を得て、次の工程に直接に使用した。
MS(ESI)m/z:397.3 [M+H+]。
工程 D:(S)−3−((1−((ベンジルオキシ)カルボニル)2−ピロリジン)メチル)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−6−フルオロ−1H−インドール−2−カルボン酸(1.5 g,3.78mmol)を溶解した15mLジクロロメタン溶液に、ピリジン(61.95mmol,5mL)、tert−ブチル(2S,4S)−2−[(2−アミノ−4−フルオロ−アニリノ)メチル]−4−フルオロ−1ピロリジン−カルボン酸エステル(1.11g,3.40mmol)およびEDCI(1.09g,5.67mmol)を添加した。反応液を10〜25℃で撹拌しながら16時間反応させた。反応が完了した後、反応液に1mol/Lの塩酸溶液50mLを添加して反応をクエンチし、さらに50mLジクロロメタンにて抽出した。分液し、有機相を50mL飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した後、ろ液を減圧濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(溶離剤,石油エーテル/酢酸エチル=10:1〜5:1)によって精製し、生成物である(2S,4S)−tert−ブチル2−(((2−(3−(((S)−1−((ブトキシ)カルボニル)2−ピロリジン)メチル)−6−フルオロ−1H−インドール−2−ホルムアミド)−4−フルオロフェニル)アミノ)メチル)−4−フルオロピロリジン−1−カルボン酸塩(800.00 mg,20.39%)を得た。
工程 D:(S)−3−((1−((ベンジルオキシ)カルボニル)2−ピロリジン)メチル)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−6−フルオロ−1H−インドール−2−カルボン酸(1.5 g,3.78mmol)を溶解した15mLジクロロメタン溶液に、ピリジン(61.95mmol,5mL)、tert−ブチル(2S,4S)−2−[(2−アミノ−4−フルオロ−アニリノ)メチル]−4−フルオロ−1ピロリジン−カルボン酸エステル(1.11g,3.40mmol)およびEDCI(1.09g,5.67mmol)を添加した。反応液を10〜25℃で撹拌しながら16時間反応させた。反応が完了した後、反応液に1mol/Lの塩酸溶液50mLを添加して反応をクエンチし、さらに50mLジクロロメタンにて抽出した。分液し、有機相を50mL飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した後、ろ液を減圧濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(溶離剤,石油エーテル/酢酸エチル=10:1〜5:1)によって精製し、生成物である(2S,4S)−tert−ブチル2−(((2−(3−(((S)−1−((ブトキシ)カルボニル)2−ピロリジン)メチル)−6−フルオロ−1H−インドール−2−ホルムアミド)−4−フルオロフェニル)アミノ)メチル)−4−フルオロピロリジン−1−カルボン酸塩(800.00 mg,20.39%)を得た。
MS(ESI)m/z:706.2, [M+H+]。
工程 E:(2S,4S)−tert−ブチル2−(((2−(3−(((S)−1−((ブトキシ)カルボニル)2−ピロリジン)メチル)−6−フルオロ−1H−インドール−2−ホルムアミド)−4−フルオロフェニル)アミノ)メチル)−4−フルオロピロリジン−1−カルボン酸塩(500mg,708.46μmol)を5mL酢酸溶液に溶解した後、85℃で4時間撹拌した。反応が完了した後、反応液を減圧濃縮して溶媒を除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(溶離剤,酢酸エチル/石油エーテル10%〜20%)によって精製し、生成物である(2S,4S)−tert−ブチル2−((2−(3−(((S)−1−((ベンジルオキシ)カルボニル)2−ピロリジン)メチル)−6−フルオロ−1H−2−インドール)−5−フルオロ−1H−1−ベンズイミダゾール)メチル)−4−フルオロピロリジン−1−カルボン酸(300.00mg,56.03%)を得た。
工程 E:(2S,4S)−tert−ブチル2−(((2−(3−(((S)−1−((ブトキシ)カルボニル)2−ピロリジン)メチル)−6−フルオロ−1H−インドール−2−ホルムアミド)−4−フルオロフェニル)アミノ)メチル)−4−フルオロピロリジン−1−カルボン酸塩(500mg,708.46μmol)を5mL酢酸溶液に溶解した後、85℃で4時間撹拌した。反応が完了した後、反応液を減圧濃縮して溶媒を除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(溶離剤,酢酸エチル/石油エーテル10%〜20%)によって精製し、生成物である(2S,4S)−tert−ブチル2−((2−(3−(((S)−1−((ベンジルオキシ)カルボニル)2−ピロリジン)メチル)−6−フルオロ−1H−2−インドール)−5−フルオロ−1H−1−ベンズイミダゾール)メチル)−4−フルオロピロリジン−1−カルボン酸(300.00mg,56.03%)を得た。
MS(ESI)m/z:688.1 [M+H+]。
工程F:窒素雰囲気下で、(2S,4S)−tert−ブチル2−((2−(3−(((S)−1−((ベンジルオキシ)カルボニル)2−ピロリジン)メチル)−6−フルオロ−1H−2−インドール)−5−フルオロ−1H−1−ベンズイミダゾール)メチル)−4−フルオロピロリジン−1−カルボン酸化物(300.00mg,436.21μmol)を溶解した5mLメタノール溶液に0.1gパラジウムカーボン(10%)を添加した。反応体系に対して水素雰囲気を3回置換した後、30〜35℃、水素雰囲気(15psi)下で16時間撹拌した。反応液を室温に冷却した後、珪藻土でろ過し、ろ液を減圧濃縮して、粗生成物である(2S,4S)−tert−ブチル4−フルオロ−2−((5−フルオロ−2−(6−フルオロ−3−((S)−2−ピロリジン)メチル)−1H−2−インドール)−1H−1−ベンズイミダゾール)メチル)ピロリジン−1− カルボン酸塩(190.00mg,322.60μmol,73.96%)を得た。
工程F:窒素雰囲気下で、(2S,4S)−tert−ブチル2−((2−(3−(((S)−1−((ベンジルオキシ)カルボニル)2−ピロリジン)メチル)−6−フルオロ−1H−2−インドール)−5−フルオロ−1H−1−ベンズイミダゾール)メチル)−4−フルオロピロリジン−1−カルボン酸化物(300.00mg,436.21μmol)を溶解した5mLメタノール溶液に0.1gパラジウムカーボン(10%)を添加した。反応体系に対して水素雰囲気を3回置換した後、30〜35℃、水素雰囲気(15psi)下で16時間撹拌した。反応液を室温に冷却した後、珪藻土でろ過し、ろ液を減圧濃縮して、粗生成物である(2S,4S)−tert−ブチル4−フルオロ−2−((5−フルオロ−2−(6−フルオロ−3−((S)−2−ピロリジン)メチル)−1H−2−インドール)−1H−1−ベンズイミダゾール)メチル)ピロリジン−1− カルボン酸塩(190.00mg,322.60μmol,73.96%)を得た。
MS(ESI)m/z:554.3 [M+H+]。
工程G:N−Boc−L−α−アミノ酪酸(122.13mg,514.8μmol)を溶解した1mLのDMF溶液に、HATU(195.74mg,514.8μmol)およびN−メチルモルホリン(1.03mol,113.20μL)を添加した。得られた反応液を10〜20℃で15分間撹拌した。その後、2mLのDMFに溶解した(2S,4S)−tert−ブチル4−フルオロ−2−((5−フルオロ−2−(6−フルオロ−3−((S)−2−ピロリジン)メチル)−1H−2−インドール)−1H−1−ベンズイミダゾール)メチル)ピロリジン−1−カルボン酸塩(粗生成物,190mg,343.20μmol)を添加した。その後、反応液を10〜20℃で16時間撹拌した。反応が完了した後、30mL水を添加して、50mL酢酸エチルにて抽出した。分液した後、有機相を50mL飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、さらにろ過し、ろ液を減圧濃縮して、粗生成物である(2S,4S)−tert−ブチル2−((2−(3−(((S)−1−((S)−2−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)ブトキシ)2−ピロリジン)メチル)−6−フルオロ−1H−2−インドール)−5−フルオロ−1H−1−ベンズイミダゾール)メチル)−4−フルオロピロリジン−1−カルボン酸エステル(300.00mg)を得た。
工程G:N−Boc−L−α−アミノ酪酸(122.13mg,514.8μmol)を溶解した1mLのDMF溶液に、HATU(195.74mg,514.8μmol)およびN−メチルモルホリン(1.03mol,113.20μL)を添加した。得られた反応液を10〜20℃で15分間撹拌した。その後、2mLのDMFに溶解した(2S,4S)−tert−ブチル4−フルオロ−2−((5−フルオロ−2−(6−フルオロ−3−((S)−2−ピロリジン)メチル)−1H−2−インドール)−1H−1−ベンズイミダゾール)メチル)ピロリジン−1−カルボン酸塩(粗生成物,190mg,343.20μmol)を添加した。その後、反応液を10〜20℃で16時間撹拌した。反応が完了した後、30mL水を添加して、50mL酢酸エチルにて抽出した。分液した後、有機相を50mL飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、さらにろ過し、ろ液を減圧濃縮して、粗生成物である(2S,4S)−tert−ブチル2−((2−(3−(((S)−1−((S)−2−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)ブトキシ)2−ピロリジン)メチル)−6−フルオロ−1H−2−インドール)−5−フルオロ−1H−1−ベンズイミダゾール)メチル)−4−フルオロピロリジン−1−カルボン酸エステル(300.00mg)を得た。
MS(ESI)m/z:773.2 [M+H+]。
工程 H:(2S,4S)−tert−ブチル2−((2−(3−(((S)−1−((S)−2−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)ブトキシ)2−ピロリジン)メチル)−6−フルオロ−1H−2−インドール)−5−フルオロ−1H−1−ベンズイミダゾール)メチル)−4−フルオロピロリジン−1−カルボン酸エステル(300mg,粗品)の2mLジクロロメタン溶液にTFA(13.15mmol,1mL)を添加した。反応液を10〜20℃℃で2時間撹拌した。反応が完了した後、反応液を減圧濃縮して溶媒および大部のトリフルオロ酢酸を除去した。粗生成物であるベンジル((S)−1−((S)−2−((6−フルオロ−2−(5−フルオロ−1−(((2S,4S)−4−フルオロ−2−ピロリジン)メチル)−1H−2−ベンズイミダゾール)−1H−3−インドール)メチル)1−ピロリジン)−1−2−オキシブチルカルバメート(500.00mg, トリフルオロ酢酸塩)を得て、さらに精製することなく、次の工程に直接に使用した。
工程 H:(2S,4S)−tert−ブチル2−((2−(3−(((S)−1−((S)−2−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)ブトキシ)2−ピロリジン)メチル)−6−フルオロ−1H−2−インドール)−5−フルオロ−1H−1−ベンズイミダゾール)メチル)−4−フルオロピロリジン−1−カルボン酸エステル(300mg,粗品)の2mLジクロロメタン溶液にTFA(13.15mmol,1mL)を添加した。反応液を10〜20℃℃で2時間撹拌した。反応が完了した後、反応液を減圧濃縮して溶媒および大部のトリフルオロ酢酸を除去した。粗生成物であるベンジル((S)−1−((S)−2−((6−フルオロ−2−(5−フルオロ−1−(((2S,4S)−4−フルオロ−2−ピロリジン)メチル)−1H−2−ベンズイミダゾール)−1H−3−インドール)メチル)1−ピロリジン)−1−2−オキシブチルカルバメート(500.00mg, トリフルオロ酢酸塩)を得て、さらに精製することなく、次の工程に直接に使用した。
MS(ESI)m/z:673.3[M+H+]。
工程I:N−Boc−L−バリン(103.55mg,476.64μmol)の1mLDMF溶液にNMM(953.28μmol,104.80μL)およびHATU(181.23mg,476.64μmol)を添加した。反応液を10〜20℃で15分間撹拌した後に、ベンジル((S)−1−((S)−2−((6−フルオロ−2−(5−フルオロ−1−(((2S,4S)−4−フルオロ−2−ピロリジン)メチル)−1H−2−ベンズイミダゾール)−1H−3−インドール)メチル)1−ピロリジン)−1−2−オキシブチル)カルバメート(250.00 mg,317.76 μmol,粗品,トリフルオロ酢酸塩)の1mLDMF溶液を添加した。その後、反応液を10〜20℃で4時間反応させた。反応体系に30mL水を添加し、さらに50mL酢酸エチルにより抽出して、分液した。有機相を50mL飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を薄層クロマトグラフィー(展開液,石油エーテル/酢酸エチル=1:1)によって、生成物であるtert−ブチルN−[(1S)−1−[(2S,4S)−2−[[2−[3−[[(2S)−1−[(2S)−2−(ベンジルオキシカルボニルアミン)tert−ブトキシ]2−ピロリジン]メチル]−6−フルオロ−1H−2−インドールl]−5−フルオロ−1−ベンズイミダゾール]メチル]−4−フルオロ−ピロリジン−1−カルボニル]−2−メチル−プロピル]カルバメート(200.00mg, 粗生成物)を得た。
工程I:N−Boc−L−バリン(103.55mg,476.64μmol)の1mLDMF溶液にNMM(953.28μmol,104.80μL)およびHATU(181.23mg,476.64μmol)を添加した。反応液を10〜20℃で15分間撹拌した後に、ベンジル((S)−1−((S)−2−((6−フルオロ−2−(5−フルオロ−1−(((2S,4S)−4−フルオロ−2−ピロリジン)メチル)−1H−2−ベンズイミダゾール)−1H−3−インドール)メチル)1−ピロリジン)−1−2−オキシブチル)カルバメート(250.00 mg,317.76 μmol,粗品,トリフルオロ酢酸塩)の1mLDMF溶液を添加した。その後、反応液を10〜20℃で4時間反応させた。反応体系に30mL水を添加し、さらに50mL酢酸エチルにより抽出して、分液した。有機相を50mL飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を薄層クロマトグラフィー(展開液,石油エーテル/酢酸エチル=1:1)によって、生成物であるtert−ブチルN−[(1S)−1−[(2S,4S)−2−[[2−[3−[[(2S)−1−[(2S)−2−(ベンジルオキシカルボニルアミン)tert−ブトキシ]2−ピロリジン]メチル]−6−フルオロ−1H−2−インドールl]−5−フルオロ−1−ベンズイミダゾール]メチル]−4−フルオロ−ピロリジン−1−カルボニル]−2−メチル−プロピル]カルバメート(200.00mg, 粗生成物)を得た。
MS(ESI)m/z:872.4 [M+H+]。
工程J:tert−ブチルN−[(1S)−1−[(2S,4S)−2−[[2−[3−[[(2S)−1−[(2S)−2−(ベンジルオキシカルボニルアミン)tert−ブトキシ]2−ピロリジン]メチル]−6−フルオロ−1H−2−インドールl]−5−フルオロ−1−ベンズイミダゾール]メチル]−4−フルオロ−ピロリジン−1−カルボニル]−2−メチル−プロピル]カルボン酸塩(200.00 mg,229.36μmol,粗生成物)の1mLジクロロメタン溶液にHBr/AcOH(229.36μmol,1.00mL)を添加した。反応液を10〜20℃で1時間撹拌した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。粗生成物を30mL水で希釈し、さらに30mLメチルtert−ブチルエーテルにより抽出し、分液した。水相のpHを8〜9に調整し、さらに50mL酢酸エチルにより抽出し、分液して、有機相を50mL飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して、粗生成物である (2S)−2−アミノ−1−[(2S,4S)−2−[[2−[3−[[(2S)−1−[(2S)−2−tert−ブトキシアミノ]2−ピロリジン]メチル]−6−フルオロ−1H−2−インドール]−5−フルオロ−1−ベンズイミダゾール]メチル]−4−フルオロ−1−ピロリジン]−3−メチル−1−ブタノン(100.00 mg, 粗品)を得た。
工程J:tert−ブチルN−[(1S)−1−[(2S,4S)−2−[[2−[3−[[(2S)−1−[(2S)−2−(ベンジルオキシカルボニルアミン)tert−ブトキシ]2−ピロリジン]メチル]−6−フルオロ−1H−2−インドールl]−5−フルオロ−1−ベンズイミダゾール]メチル]−4−フルオロ−ピロリジン−1−カルボニル]−2−メチル−プロピル]カルボン酸塩(200.00 mg,229.36μmol,粗生成物)の1mLジクロロメタン溶液にHBr/AcOH(229.36μmol,1.00mL)を添加した。反応液を10〜20℃で1時間撹拌した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。粗生成物を30mL水で希釈し、さらに30mLメチルtert−ブチルエーテルにより抽出し、分液した。水相のpHを8〜9に調整し、さらに50mL酢酸エチルにより抽出し、分液して、有機相を50mL飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して、粗生成物である (2S)−2−アミノ−1−[(2S,4S)−2−[[2−[3−[[(2S)−1−[(2S)−2−tert−ブトキシアミノ]2−ピロリジン]メチル]−6−フルオロ−1H−2−インドール]−5−フルオロ−1−ベンズイミダゾール]メチル]−4−フルオロ−1−ピロリジン]−3−メチル−1−ブタノン(100.00 mg, 粗品)を得た。
MS(ESI)m/z:638.2,[M+H+]。
工程 K:N−Bco−N−メチル−L−アラニン(95.60 mg,470.40μmol)の1mLのDMF溶液にN−メチルモルホリン(103.43μL,940.80μmol)およびHATU(178.86mg,470.40μmol)を添加した。反応液を25℃で15分間撹拌した。その後、(2S)−2−アミノ−1−[(2S,4S)−2−[[2−[3−[[(2S)−1−[(2S)−2−tert−ブトキシアミノ]2−ピロリジン]メチル]−6−フルオロ−1H−2−インドール]−5−フルオロ−1−ベンズイミダゾール]メチル]−4−フルオロ−1−ピロリジン]−3−メチル−1−ブタノン(粗品)を1mLのDMFに溶解て、反応液に添加した。反応液を25℃で16時間撹拌した後、20mL水を添加し、さらに60mL酢酸エチルにより2回抽出した。合わせた有機相を50mL飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を薄層クロマトグラフィー(展開液,石油エーテル/酢酸エチル=1:2)によって精製し、白色固体tert−ブチルN−[(1S)−2−[[(1S)−1−[(2S,4S)−2−[[2−[3−[[(2S)−1−[(2S)−2−[[(2S)−2−[tert−ブトキシカルボニル(メチル)アミン]プロピオニル]アミン]ブトキシ]2−ピロリジン]メチル]−6−フルオロ−1H−2−インドール]−5−フルオロ−1−ベンゾピラゾール]メチル]−4−フルオロ−ピロリジン−1−カルボニル]−2−メチル−プロピル]アミン]−1−メチル−2−オキシ−エチル]−N−メチル−カルバメート(80.00mg,78.56μmol,50.10%)を得た。
工程 K:N−Bco−N−メチル−L−アラニン(95.60 mg,470.40μmol)の1mLのDMF溶液にN−メチルモルホリン(103.43μL,940.80μmol)およびHATU(178.86mg,470.40μmol)を添加した。反応液を25℃で15分間撹拌した。その後、(2S)−2−アミノ−1−[(2S,4S)−2−[[2−[3−[[(2S)−1−[(2S)−2−tert−ブトキシアミノ]2−ピロリジン]メチル]−6−フルオロ−1H−2−インドール]−5−フルオロ−1−ベンズイミダゾール]メチル]−4−フルオロ−1−ピロリジン]−3−メチル−1−ブタノン(粗品)を1mLのDMFに溶解て、反応液に添加した。反応液を25℃で16時間撹拌した後、20mL水を添加し、さらに60mL酢酸エチルにより2回抽出した。合わせた有機相を50mL飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を薄層クロマトグラフィー(展開液,石油エーテル/酢酸エチル=1:2)によって精製し、白色固体tert−ブチルN−[(1S)−2−[[(1S)−1−[(2S,4S)−2−[[2−[3−[[(2S)−1−[(2S)−2−[[(2S)−2−[tert−ブトキシカルボニル(メチル)アミン]プロピオニル]アミン]ブトキシ]2−ピロリジン]メチル]−6−フルオロ−1H−2−インドール]−5−フルオロ−1−ベンゾピラゾール]メチル]−4−フルオロ−ピロリジン−1−カルボニル]−2−メチル−プロピル]アミン]−1−メチル−2−オキシ−エチル]−N−メチル−カルバメート(80.00mg,78.56μmol,50.10%)を得た。
MS(ESI)m/z:1008.5, [M+H+]。
工程L:tert−ブチルN−[(1S)−2−[[(1S)−1−[(2S,4S)−2−[[2−[3−[[(2S)−1−[(2S)−2−[[(2S)−2−[tert−ブトキシカルボニル(メチル)アミン]プロピオニル]アミン]ブトキシ]2−ピロリジン]メチル]−6−フルオロ−1H−2−インドール]−5−フルオロ−1−ベンゾピラゾール]メチル]−4−フルオロ−ピロリジン−1−カルボニル]−2−メチル−プロピル]アミン]−1−メチル−2−オキシ−エチル]−N−メチル−カルバメート(80.00mg,78.56μmol)の2mLジクロロメタン溶液に1mLトリフルオロ酢酸を添加した。10〜20℃で1時間反応させた後、減圧濃縮して溶媒およびトリフルオロ酢酸を除去した。得られた粗生成物を分取HPLCによって精製し、実施例37(38.22mg,43.39μmol,54.68%,塩酸塩)を得た。
工程L:tert−ブチルN−[(1S)−2−[[(1S)−1−[(2S,4S)−2−[[2−[3−[[(2S)−1−[(2S)−2−[[(2S)−2−[tert−ブトキシカルボニル(メチル)アミン]プロピオニル]アミン]ブトキシ]2−ピロリジン]メチル]−6−フルオロ−1H−2−インドール]−5−フルオロ−1−ベンゾピラゾール]メチル]−4−フルオロ−ピロリジン−1−カルボニル]−2−メチル−プロピル]アミン]−1−メチル−2−オキシ−エチル]−N−メチル−カルバメート(80.00mg,78.56μmol)の2mLジクロロメタン溶液に1mLトリフルオロ酢酸を添加した。10〜20℃で1時間反応させた後、減圧濃縮して溶媒およびトリフルオロ酢酸を除去した。得られた粗生成物を分取HPLCによって精製し、実施例37(38.22mg,43.39μmol,54.68%,塩酸塩)を得た。
1HNMR(MeOD, 400 MHz):δ 12.34(s, 1H), 8.93(d, J=6.8 Hz, 1H), 8.58(d, J=7.2 Hz, 1H), 8.12(dd, J=3.6, 9.0 Hz, 1H), 7.99-7.90(m, 2H), 7.59-7.47(m, 2H), 7.16-7.07(m, 1H), 5.56-5.35(m, 1H), 5.07-5.01(m, 1H), 4.96(d, J=8.8 Hz, 1H), 4.69(d, J=6.8 Hz, 2H), 4.50-4.43(m, 1H), 4.35(br.s., 1H), 4.20-3.97(m, 4H), 3.88(dd, J=7.8, 16.2 Hz, 2H), 3.52(d, J=13.9 Hz, 1H), 3.26-3.15(m, 1H), 2.73(s, 3H), 2.67(s, 3H), 2.35(br.s., 1H), 2.20-1.79(m, 7H), 1.60(d, J=6.8 Hz, 3H), 1.47(d, J=6.6 Hz, 3H), 1.12(t, J=7.2 Hz, 3H), 1.03(s, 9H).
MS(ESI)m/z:808.4, [M+H+].
実施例 38
MS(ESI)m/z:808.4, [M+H+].
実施例 38
実施例37の調製プロセスによって製造された。
1HNMR(MeOD, 400 MHz):δ 8.88(d, J=7.0 Hz, 1H), 8.73(d, J=7.1 Hz, 1H), 8.11(dd, J=3.9, 9.1 Hz, 1H), 7.99-7.86(m, 2H), 7.59-7.44(m, 2H), 7.11(dt, J=2.1, 9.2 Hz, 1H), 5.56-5.35(m, 1H), 5.10-4.99(m, 1H), 4.77(br.s., 1H), 4.66(d, J=5.1 Hz, 1H), 4.45-4.38(m, 1H), 4.33(br.s., 1H), 4.19-3.94(m, 4H), 3.92-3.78(m, 2H), 3.53(d, J=14.2 Hz, 1H), 3.24-3.12(m, 1H), 2.76-2.60(m, 7H), 2.31(br.s., 1H), 2.24-1.76(m, 9H), 1.58(d, J=6.8 Hz, 3H), 1.51(d, J=7.0 Hz, 3H), 1.10(t, J=7.3 Hz, 3H), 0.97(dd, J=6.7, 19.2 Hz, 6H)。
MS(ESI)m/z:822.3 [M+H+]。
1HNMR(MeOD, 400 MHz):δ 8.88(d, J=7.0 Hz, 1H), 8.73(d, J=7.1 Hz, 1H), 8.11(dd, J=3.9, 9.1 Hz, 1H), 7.99-7.86(m, 2H), 7.59-7.44(m, 2H), 7.11(dt, J=2.1, 9.2 Hz, 1H), 5.56-5.35(m, 1H), 5.10-4.99(m, 1H), 4.77(br.s., 1H), 4.66(d, J=5.1 Hz, 1H), 4.45-4.38(m, 1H), 4.33(br.s., 1H), 4.19-3.94(m, 4H), 3.92-3.78(m, 2H), 3.53(d, J=14.2 Hz, 1H), 3.24-3.12(m, 1H), 2.76-2.60(m, 7H), 2.31(br.s., 1H), 2.24-1.76(m, 9H), 1.58(d, J=6.8 Hz, 3H), 1.51(d, J=7.0 Hz, 3H), 1.10(t, J=7.3 Hz, 3H), 0.97(dd, J=6.7, 19.2 Hz, 6H)。
MS(ESI)m/z:822.3 [M+H+]。
実施例39
反応スキーム:実施例39の調製
工程A:tert−ブチル−(2S)−2−[(2−アミノ−4−フルオロ−アニリノ)メチル]ピロリジン−1−カルボン酸エステル(4.13g,13.36mmol)をDMF(30.00mL)およびH2O(2.00mL)の混合溶媒に溶解し、0℃でベンジル(2R,4S)−4−フルオロ−2−[(6−フルオロ−2−ホルミル−1H−インドール−3−イル)メチル]ピロリジン−1−カルボン酸エステル(3.80g,6.68mmol)を添加した。混合液を30分間撹拌した後、0℃でオキソン(Oxone)(3.05g,20.03mmol)を添加し、混合液を15℃でさらに16時間撹拌した後、酢酸エチル(300mL)および水(300mL)で希釈し、有機相を分離して、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=10/1〜2/1)によって精製し、ベンジル(2R,4S)−2−[[2−[1−[[(2S)−1−tert−ブトキシカルボニルピロリジン−2−イル]メチル]−5−フルオロ−ベンズイミダゾール−2−イル]−6−フルオロ−1H−インドール−3−イル]メチル]−4−フルオロ−ピロリジン−1−カルボン酸エステル(2.30g,2.71mmol,40.55%)を得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6):δ 11.52-11.78(m, 1H), 7.58-7.86(m, 1H), 7.45-7.54(m, 1H), 7.26-7.44(m, 6H), 7.11-7.26(m, 2H), 6.63-7.05(m, 1H), 4.90-5.21(m, 4H), 4.30-4.58(m, 1H), 3.89-4.26(m, 3H), 3.37-3.77(m, 3H), 2.64-3.15(m, 3H), 2.01-2.30(m, 1H), 2.00(s, 2H), 1.41-1.61(m, 2H), 1.13-1.40(m, 9H)。
MS(ESI)m/z:688.3 [M + H+]。
工程B:ベンジル(2R,4S)−2−[[2−[1−[[(2S)−1−tert−ブトキシカルボニルピロリジン−2−イル]メチル]−5−フルオロ−ベンズイミダゾール−2−イル]−6−フルオロ−1H−インドール−3−イル]メチル]−4−フルオロ−ピロリジン−1−カルボン酸エステル(600.00mg,706.65μmol)を1,4−ジオキサン(6.00mL)に溶解し、15℃でHCl/1,4−ジオキサン(4mol/L,6.00mL)を滴下した。混合液を15℃で1時間撹拌した後に、45℃で減圧蒸留して溶媒を除去し、ベンジル(2R,4S)−4−フルオロ−2−[[6−フルオロ−2−[5−フルオロ−1−[[(2S)−ピロリジン−2−イル]メチル]ベンズイミダゾール−2−イル]−1H−インドール−3−イル]メチル]ピロリジン−1−カルボン酸エステル(540.00mg,粗品,塩酸塩)を得た。
工程B:ベンジル(2R,4S)−2−[[2−[1−[[(2S)−1−tert−ブトキシカルボニルピロリジン−2−イル]メチル]−5−フルオロ−ベンズイミダゾール−2−イル]−6−フルオロ−1H−インドール−3−イル]メチル]−4−フルオロ−ピロリジン−1−カルボン酸エステル(600.00mg,706.65μmol)を1,4−ジオキサン(6.00mL)に溶解し、15℃でHCl/1,4−ジオキサン(4mol/L,6.00mL)を滴下した。混合液を15℃で1時間撹拌した後に、45℃で減圧蒸留して溶媒を除去し、ベンジル(2R,4S)−4−フルオロ−2−[[6−フルオロ−2−[5−フルオロ−1−[[(2S)−ピロリジン−2−イル]メチル]ベンズイミダゾール−2−イル]−1H−インドール−3−イル]メチル]ピロリジン−1−カルボン酸エステル(540.00mg,粗品,塩酸塩)を得た。
工程C:N−Boc−L−バリン(140.99mg,648.95μmol)をDMF(2.00mL)に溶解し、15℃でN−メチルモルホリン(131.28mg,1.30mmol,142.70μL)およびHATU(263.20mg,692.21μmol)を添加した。混合液を15℃で30分間撹拌し、ベンジル(2R,4S)−4−フルオロ−2−[[6−フルオロ−2−[5−フルオロ−1−[[(2S)−ピロリジン−2−イル]メチル]ベンズイミダゾール−2−イル]−1H−インドール−3−イル]メチル]ピロリジン−1−カルボン酸エステル(270.00mg,粗品,塩酸塩)をDMF(2.00mL)に溶解した後、前記混合液に添加し、15℃でさらに1時間撹拌した後、混合液を水(100mL)に注いで固体を析出させ、さらに10分間撹拌した後、ろ過し、乾燥した後、ベンジル(2R,4S)−2−[[2−[1−[[(2S)−1−[(2S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−メチル−ブチリル]ピロリジン−2−イル]メチル]−5−フルオロ−ベンズイミダゾール−2−イル]−6−フルオロ−1H−インドール−3−イル]メチル]−4−フルオロ−ピロリジン−1−カルボン酸エステル(335.00mg,357.61μmol,82.66%)を得た。
MS(ESI)m/z:787.3 [M + H+]。
工程D:ベンジル(2R,4S)−2−[[2−[1−[[(2S)−1−[(2S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−メチル−ブチリル]ピロリジン−2−イル]メチル]−5−フルオロ−ベンズイミダゾール−2−イル]−6−フルオロ−1H−インドール−3−イル]メチル]−4−フルオロ−ピロリジン−1−カルボン酸エステル(335.00mg,357.61μmol)を酢酸エチル(20.00mL)およびメタノール(4.00mL)の混合溶媒に溶解した後、15℃、窒素ガス保護下でパラジウム/炭素(100.00mg,10%)を添加した。得られた懸濁液を真空下で脱ガスして、水素ガスで何回置換した後に、25℃、水素雰囲気(15psi)下で24時間撹拌した。混合液を珪藻土でろ過し、メタノール(約100mL)で洗浄し、ろ液を減圧濃縮して、tert−ブチルN−[(1S)−1−[(2S)−2−[[5−フルオロ−2−[6−フルオロ−3−[[(2R,4S)−4−フルオロピロリジン−2−イル]メチル]−1H−インドール−2−イル]ベンズイミダゾール−1−イル]メチル]ピロリジン−1−カルボニル]−2−メチル−プロピル]カルバメート(309.00mg,粗品)を得た。
工程D:ベンジル(2R,4S)−2−[[2−[1−[[(2S)−1−[(2S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−メチル−ブチリル]ピロリジン−2−イル]メチル]−5−フルオロ−ベンズイミダゾール−2−イル]−6−フルオロ−1H−インドール−3−イル]メチル]−4−フルオロ−ピロリジン−1−カルボン酸エステル(335.00mg,357.61μmol)を酢酸エチル(20.00mL)およびメタノール(4.00mL)の混合溶媒に溶解した後、15℃、窒素ガス保護下でパラジウム/炭素(100.00mg,10%)を添加した。得られた懸濁液を真空下で脱ガスして、水素ガスで何回置換した後に、25℃、水素雰囲気(15psi)下で24時間撹拌した。混合液を珪藻土でろ過し、メタノール(約100mL)で洗浄し、ろ液を減圧濃縮して、tert−ブチルN−[(1S)−1−[(2S)−2−[[5−フルオロ−2−[6−フルオロ−3−[[(2R,4S)−4−フルオロピロリジン−2−イル]メチル]−1H−インドール−2−イル]ベンズイミダゾール−1−イル]メチル]ピロリジン−1−カルボニル]−2−メチル−プロピル]カルバメート(309.00mg,粗品)を得た。
MS(ESI)m/z:653.3 [M + H+]。
工程 E:N−Boc−L−α−アミノ酪酸(129.88mg,639.07μmol)をDMF(3.00mL)に溶解し、18℃でN−メチルモルホリン(129.28mg,1.28mmol,140.52μL)およびHATU(259.19mg,681.67μmol)を添加した。混合液を18℃で30分間撹拌した後、tert−ブチルN−[(1S)−1−[(2S)−2−[[5−フルオロ−2−[6−フルオロ−3−[[(2R,4S)−4−フルオロピロリジン−2−イル]メチル]−1H−インドール−2−イル]ベンズイミダゾール−1−イル]メチル]ピロリジン−1−カルボニル]−2−メチル−プロピル]カルバメート(309.00mg,粗品)をDMF(3.00mL)に溶解して、前記混合液に添加し、混合液を18℃でさらに1時間撹拌した後、水(100mL)に注いで固体を析出させ、さらに10分間撹拌し、ろ過し、乾燥した後、tert−ブチルN−[(1S)−1−[(2S)−2−[[2−[3−[[(2R,4S)−1−[(2S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブチリル]−4−フルオロ−ピロリジン−2−イル]メチル]−6−フルオロ−1H−インドール−2−イル]−5−フルオロ−ベンズイミダゾール−1−イル]メチル]ピロリジン−1−カルボニル]−2−メチル−プロピル]カルバメート(346.00mg,334.45μmol,78.50%)を得た。
工程 E:N−Boc−L−α−アミノ酪酸(129.88mg,639.07μmol)をDMF(3.00mL)に溶解し、18℃でN−メチルモルホリン(129.28mg,1.28mmol,140.52μL)およびHATU(259.19mg,681.67μmol)を添加した。混合液を18℃で30分間撹拌した後、tert−ブチルN−[(1S)−1−[(2S)−2−[[5−フルオロ−2−[6−フルオロ−3−[[(2R,4S)−4−フルオロピロリジン−2−イル]メチル]−1H−インドール−2−イル]ベンズイミダゾール−1−イル]メチル]ピロリジン−1−カルボニル]−2−メチル−プロピル]カルバメート(309.00mg,粗品)をDMF(3.00mL)に溶解して、前記混合液に添加し、混合液を18℃でさらに1時間撹拌した後、水(100mL)に注いで固体を析出させ、さらに10分間撹拌し、ろ過し、乾燥した後、tert−ブチルN−[(1S)−1−[(2S)−2−[[2−[3−[[(2R,4S)−1−[(2S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブチリル]−4−フルオロ−ピロリジン−2−イル]メチル]−6−フルオロ−1H−インドール−2−イル]−5−フルオロ−ベンズイミダゾール−1−イル]メチル]ピロリジン−1−カルボニル]−2−メチル−プロピル]カルバメート(346.00mg,334.45μmol,78.50%)を得た。
MS(ESI)m/z:838.4[M + H+]。
工程 F:tert−ブチルN−[(1S)−1−[(2S)−2−[[2−[3−[[(2R,4S)−1−[(2S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブチリル]−4−フルオロ−ピロリジン−2−イル]メチル]−6−フルオロ−1H−インドール−2−イル]−5−フルオロ−ベンズイミダゾール−1−イル]メチル]ピロリジン−1−カルボニル]−2−メチル−プロピル]カルバメート(346.00mg,412.90μmol)をジクロロメタン(3.00mL)に溶解し、18℃でトリフルオロ酢酸(4.62g,40.52mmol,3.00mL)に滴下して、混合液を18℃で30分間撹拌した後、45℃で減圧蒸留して溶媒を除去し、(2S)−2−アミノ−1−[(2S)−2−[[2−[3−[[(2R,4S)−1−[(2S)−2−アミノブチリル]−4−フルオロ−ピロリジン−2−イル]メチル]−6−フルオロ−1H−インドール−2−イル]−5−フルオロ−ベンズイミダゾール−1−イル]メチル]ピロリジン−1−イル]−3−メチル−ブタン−1−オン(357.00mg,412.34μmol,99.87%,トリフルオロ酢酸塩)を得た。
工程 F:tert−ブチルN−[(1S)−1−[(2S)−2−[[2−[3−[[(2R,4S)−1−[(2S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブチリル]−4−フルオロ−ピロリジン−2−イル]メチル]−6−フルオロ−1H−インドール−2−イル]−5−フルオロ−ベンズイミダゾール−1−イル]メチル]ピロリジン−1−カルボニル]−2−メチル−プロピル]カルバメート(346.00mg,412.90μmol)をジクロロメタン(3.00mL)に溶解し、18℃でトリフルオロ酢酸(4.62g,40.52mmol,3.00mL)に滴下して、混合液を18℃で30分間撹拌した後、45℃で減圧蒸留して溶媒を除去し、(2S)−2−アミノ−1−[(2S)−2−[[2−[3−[[(2R,4S)−1−[(2S)−2−アミノブチリル]−4−フルオロ−ピロリジン−2−イル]メチル]−6−フルオロ−1H−インドール−2−イル]−5−フルオロ−ベンズイミダゾール−1−イル]メチル]ピロリジン−1−イル]−3−メチル−ブタン−1−オン(357.00mg,412.34μmol,99.87%,トリフルオロ酢酸塩)を得た。
工程 G:N−Boc−N−メチル−L−アラニン(209.50mg,1.03mmol)をDMF(3.00mL)に溶解し、18℃でN−メチルモルホリン(250.25mg,2.47mmol,272.01μL)およびHATU(407.64mg,1.07mmol)を添加し、混合液を18℃で30分間撹拌した後、(2S)−2−アミノ−1−[(2S)−2−[[2−[3−[[(2R,4S)−1−[(2S)−2−アミノブチリル]−4−フルオロ−ピロリジン−2−イル]メチル]−6−フルオロ−1H−インドール−2−イル]−5−フルオロ−ベンズイミダゾール−1−イル]メチル]ピロリジン−1−イル]−3−メチル−ブタン−1−オン(357.00mg, 412.34μmol,トリフルオロ酢酸塩)をDMF(3.00mL)に溶解した後、前記混合液に添加し、18℃でさらに1時間撹拌した後、水(100mL)に注いで固体を析出させ、混合液をさらに10分間撹拌し、ろ過し、乾燥した後、淡黄色固体を得た。淡黄色固体をシリカゲル薄層クロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=1/3)によって精製し、tert−ブチルN−[(1S)−2−[[(1S)−1−[(2S)−2−[[2−[3−[[(2R,4S)−1−[(2S)−2−[[(2S)−2−[tert−ブトキシカルボニル(メチル)アミノ]プロピオニル]アミノ]ブチリル]−4−フルオロ−ピロリジン−2−イル]メチル]−6−フルオロ−1H−インドール−2−イル]−5−フルオロ−ベンズイミダゾール−1−イル]メチル]ピロリジン−1−カルボニル]−2−メチル−プロピル]アミノ]−1−メチル−2−オキシ−エチル]−N−メチル−カルバメート(200.00mg, 168.62μmol, 40.89%)を得た。
MS(ESI)m/z:1008.5[M + H+]。
工程 H:tert−ブチルN−[(1S)−2−[[(1S)−1−[(2S)−2−[[2−[3−[[(2R,4S)−1−[(2S)−2−[[(2S)−2−[tert−ブトキシカルボニル(メチル)アミノ]プロピオニル]アミノ]ブチリル]−4−フルオロ−ピロリジン−2−イル]メチル]−6−フルオロ−1H−インドール−2−イル]−5−フルオロ−ベンズイミダゾール−1−イル]メチル]ピロリジン−1−カルボニル]−2−メチル−プロピル]アミノ]−1−メチル−2−オキシ−エチル]−N−メチル−カルバメート(200.00mg,168.62μmol)をジクロロメタン(3.00mL)に溶解し、18℃でトリフルオロ酢酸(4.62g,40.52mmol,3.00mL)を滴下した。混合液を18℃で30分間撹拌した後、減圧蒸留して溶媒を除去し、得られた残渣を分取HPLCによって精製し、実施例39(120.00mg,136.23μmol,80.79%,塩酸塩)を得た。
工程 H:tert−ブチルN−[(1S)−2−[[(1S)−1−[(2S)−2−[[2−[3−[[(2R,4S)−1−[(2S)−2−[[(2S)−2−[tert−ブトキシカルボニル(メチル)アミノ]プロピオニル]アミノ]ブチリル]−4−フルオロ−ピロリジン−2−イル]メチル]−6−フルオロ−1H−インドール−2−イル]−5−フルオロ−ベンズイミダゾール−1−イル]メチル]ピロリジン−1−カルボニル]−2−メチル−プロピル]アミノ]−1−メチル−2−オキシ−エチル]−N−メチル−カルバメート(200.00mg,168.62μmol)をジクロロメタン(3.00mL)に溶解し、18℃でトリフルオロ酢酸(4.62g,40.52mmol,3.00mL)を滴下した。混合液を18℃で30分間撹拌した後、減圧蒸留して溶媒を除去し、得られた残渣を分取HPLCによって精製し、実施例39(120.00mg,136.23μmol,80.79%,塩酸塩)を得た。
1H NMR(MeOD, 400MHz):δ 12.34(s, 1H), 8.93(d, J=6.8 Hz, 1H), 8.58(d, J=7.2 Hz, 1H), 8.12(dd, J=3.6, 9.0 Hz, 1H), 7.99-7.90(m, 2H), 7.59-7.47(m, 2H), 7.16-7.07(m, 1H), 5.56-5.35(m, 1H), 5.07-5.01(m, 1H), 4.96(d, J=8.8 Hz, 1H), 4.69(d, J=6.8 Hz, 2H), 4.50-4.43(m, 1H), 4.35(br.s., 1H), 4.20-3.97(m, 4H), 3.88(dd, J=7.8, 16.2 Hz, 2H), 3.52(d, J=13.9 Hz, 1H), 3.26-3.15(m, 1H), 2.73(s, 3H), 2.67(s, 3H), 2.35(br.s., 1H), 2.20-1.79(m, 7H), 1.60(d, J=6.8 Hz, 3H), 1.47(d, J=6.6 Hz, 3H), 1.12(t, J=7.2 Hz, 3H), 1.03(s, 9H)。
MS(ESI)m/z:808.3[M + H+]。
実施例40、41、42は、実施例39の調製プロセスによって製造した。
実施例 40
実施例40、41、42は、実施例39の調製プロセスによって製造した。
実施例 40
1HNMR(MeOD, 400 MHz):δ8.88(d, J=7.0 Hz, 1H), 8.73(d, J=7.1 Hz, 1H), 8.11(dd, J=3.9, 9.1 Hz, 1H), 7.99-7.86(m, 2H), 7.59-7.44(m, 2H), 7.11(dt, J=2.1, 9.2 Hz, 1H), 5.56-5.35(m, 1H), 5.10-4.99(m, 1H), 4.77(br.s., 1H), 4.66(d, J=5.1 Hz, 1H), 4.45-4.38(m, 1H), 4.33(br.s., 1H), 4.19-3.94(m, 4H), 3.92-3.78(m, 2H), 3.53(d, J=14.2 Hz, 1H), 3.24-3.12(m, 1H), 2.76-2.60(m, 7H), 2.31(br.s., 1H), 2.24-1.76(m, 9H), 1.58(d, J=6.8 Hz, 3H), 1.51(d, J=7.0 Hz, 3H), 1.10(t, J=7.3 Hz, 3H), 0.97(dd, J=6.7, 19.2 Hz, 6H)。
MS(ESI)m/z:822.3[M + H+]。
MS(ESI)m/z:822.3[M + H+]。
実施例41
1H NMR(MeOD, 400 MHz):δ 8.20(dd, J=9.03, 3.89 Hz, 1H), 7.95(dd, J=8.91, 5.14 Hz, 1H), 7.86(dd, J=7.78, 2.01 Hz, 1H), 7.51-7.59(m, 1H), 7.47(dd, J=9.41, 2.13 Hz, 1H), 7.12(td, J=9.16, 2.13 Hz, 1H), 5.29-5.56(m, 1H), 4.74(dd, J=14.81, 7.65 Hz, 2H), 4.40-4.61(m, 4H), 4.08-4.26(m, 2H), 3.89-4.04(m, 2H), 3.58-3.80(m, 3H), 3.21-3.30(m, 1H), 2.63-2.74(m, 6H), 2.16-2.28(m, 2H), 2.11(d, J=18.32 Hz, 1H), 1.96-2.06(m, 2 H), 1.83-1.90(m, 1 H), 1.68-1.79(m, 1H), 1.49-1.59(m, 7H), 1.42(dd, J=14.81, 7.40 Hz, 1H), 1.08-1.20(m, 6H), 0.87-0.96(m, 3H)。
MS(ESI)m/z:808 [M+H+]。
実施例42
実施例42
1H NMR(MeOD, 400 MHz):δ 8.20(dd, J=9.16, 4.02 Hz, 1H)7.94(dd, J=8.91, 5.14 Hz, 1H), 7.89(dd, J=7.84, 2.20 Hz, 1H), 7.55(td, J=9.16, 2.13 Hz, 1H), 7.48(dd, J=9.29, 2.13 Hz, 1H), 7.13(td, J=9.16, 2.13 Hz, 1H), 5.32-5.53(m, 1H), 4.78(dd, J=14.74, 7.84 Hz, 2H), 4.40-4.66(m, 5H), 4.04-4.24(m, 3H), 3.94(q, J=7.03 Hz, 1H), 3.69-3.81(m, 2H), 3.64(d, J=13.18 Hz, 1H), 2.61-2.76(m, 7H), 2.10-2.25(m, 2H), 2.02(m, 1H), 1.81-1.93(m, 1H), 1.68-1.78(m, 1H), 1.48-1.60(m, 7H), 1.39-1.46(m, 1H), 1.20(s, 9H), 0.90(t, J=7.34 Hz, 3H)。
MS(ESI)m/z:822 [M+H+]。
実施例43
実施例43
反応スキーム:中間体43−8の調製
工程A:N−Boc−トランス−4−ヒドロキシ−L−プロリンメチルエステル(114.00g,464.79mmol)の1.2Lジクロロメタン溶液に、トリクロロイソシアヌル酸(113.42g,488.03mmol)を添加し、0℃でTEMPO(1.46g,9.30mmol)を添加した。反応液を10〜20℃半時間撹拌した。反応液を珪藻土でろ過し、ジクロロメタン相を1000mLの飽和炭酸カリウム溶液で2回洗浄し、さらに800mLの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して、N−Boc−4−オキソ−L−プロリンメチルエステル(111.00g,456.30mmol,98.17%)を得た。
1H NMR(CDCl3, 400 MHz):δ 4.81-4.64(m, 1H), 3.85(d, J=7.8 Hz, 2H), 3.73(s, 3H), 2.99-2.84(m, 1H), 2.55(d, J=20.0 Hz, 1H), 1.43(d, J=8.0 Hz, 9H).
工程 B:0℃で、N−Boc−4−オキソ−L−プロリンメチルエステル(106.00g, 435.75mmol)の500mLジクロロメタン溶液にDAST(119.40g,740.78mmol)の500mLジクロロメタン溶液を滴下し、滴下が終わった後、エタノール(4.02g,87.15mmol)を添加した。0〜20℃で18時間撹拌した。反応液をゆっくりと氷の飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注いで、二酸化炭素が完全に溢れた後に、2000mLのジクロロメタンにより2回抽出し、ジクロロメタンを無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(溶離剤:石油エーテル/酢酸エチル=50:1〜10:1)によって精製し、N−Boc−4,4−ジフルオロ−L−プロリンメチルエステル(70.00g,263.90mmol,60.56%)を得た。
工程 B:0℃で、N−Boc−4−オキソ−L−プロリンメチルエステル(106.00g, 435.75mmol)の500mLジクロロメタン溶液にDAST(119.40g,740.78mmol)の500mLジクロロメタン溶液を滴下し、滴下が終わった後、エタノール(4.02g,87.15mmol)を添加した。0〜20℃で18時間撹拌した。反応液をゆっくりと氷の飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注いで、二酸化炭素が完全に溢れた後に、2000mLのジクロロメタンにより2回抽出し、ジクロロメタンを無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(溶離剤:石油エーテル/酢酸エチル=50:1〜10:1)によって精製し、N−Boc−4,4−ジフルオロ−L−プロリンメチルエステル(70.00g,263.90mmol,60.56%)を得た。
1H NMR(CDCl3, 400 MHz):δ 4.57-4.40(m, 1H), 3.89-3.72(m, 5H), 2.78-2.60(m, 1H), 2.45(m, 1H), 1.44(d, J=20.0 Hz, 9H)。
工程 C:10〜20℃で、撹拌されているN−Boc−4,4−ジフルオロ−L−プロリンメチルエステル(50.00g,188.50mmol)の500mLテトラヒドロフラン溶液に、塩化リチウム(17.58g,414.70mmol)および水素化ホウ素ナトリウム(17.83g,471.25mmol)を添加した。反応液を0℃に冷却した後、1Lのエタノールを滴下した。反応液を0℃で1時間撹拌し、さらに10〜20℃で17時間撹拌した後、反応液を0℃に冷却し、10%の重硫酸ナトリウム水溶液を添加してpHを3に調節した。減圧濃縮して溶媒を除去した後、500mL水を添加して、1500mLのジクロロメタンにより3回抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過し、濃縮して生成物であるN−Boc−4,4−ジフルオロ−L−プロリノール(44.00g,粗品)を得た。
工程 C:10〜20℃で、撹拌されているN−Boc−4,4−ジフルオロ−L−プロリンメチルエステル(50.00g,188.50mmol)の500mLテトラヒドロフラン溶液に、塩化リチウム(17.58g,414.70mmol)および水素化ホウ素ナトリウム(17.83g,471.25mmol)を添加した。反応液を0℃に冷却した後、1Lのエタノールを滴下した。反応液を0℃で1時間撹拌し、さらに10〜20℃で17時間撹拌した後、反応液を0℃に冷却し、10%の重硫酸ナトリウム水溶液を添加してpHを3に調節した。減圧濃縮して溶媒を除去した後、500mL水を添加して、1500mLのジクロロメタンにより3回抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過し、濃縮して生成物であるN−Boc−4,4−ジフルオロ−L−プロリノール(44.00g,粗品)を得た。
1H NMR(CDCl3, 400 MHz):δ 4.19-3.95(m, 2H), 3.84-3.40(m, 4H), 2.42(dq, J=9.0, 13.1 Hz, 1H), 2.11(br.s., 1H), 1.46-1.37(m, 9H)。
工程D:10〜20℃で、N−Boc−4,4−ジフルオロ−L−プロリノール(44g,粗品)の440mLテトラヒドロフラン溶液にフタルイミド(28.65g,194.74mmol)およびトリフェニルホスフィン(51.08g,194.74mmol)を添加した。その後、DIAD(39.38g,194.74mmol)を滴下した。滴下が終わった後、10〜20℃で16時間反応させた。反応液を減圧濃縮して溶媒を除去し、500mL水を添加し、さらに1000mLジクロロメタンにより2回抽出した。合わせた有機相を500mL飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(溶離剤:石油エーテル/酢酸エチル=20:1〜10:1)によって精製し、tert−ブチル(2S)−2−[(1,3−ジオキソ−2−イソインドリン)メチル]−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−1−カルボン酸エステル(65.00g,170.32mmol,91.83%)を得た。
工程D:10〜20℃で、N−Boc−4,4−ジフルオロ−L−プロリノール(44g,粗品)の440mLテトラヒドロフラン溶液にフタルイミド(28.65g,194.74mmol)およびトリフェニルホスフィン(51.08g,194.74mmol)を添加した。その後、DIAD(39.38g,194.74mmol)を滴下した。滴下が終わった後、10〜20℃で16時間反応させた。反応液を減圧濃縮して溶媒を除去し、500mL水を添加し、さらに1000mLジクロロメタンにより2回抽出した。合わせた有機相を500mL飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(溶離剤:石油エーテル/酢酸エチル=20:1〜10:1)によって精製し、tert−ブチル(2S)−2−[(1,3−ジオキソ−2−イソインドリン)メチル]−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−1−カルボン酸エステル(65.00g,170.32mmol,91.83%)を得た。
1H NMR(CDCl3, 400 MHz):δ 7.88-7.62(m, 4H), 4.62-4.37(m, 1H), 4.01-3.62(m, 4H), 2.61-2.42(m, 1H), 2.28(d, J=16.0Hz, 1H), 1.35-1.17(m, 9H)。
工程 E:tert−ブチル(2S)−2−[(1,3−ジオキソ−2−イソインドリン)メチル]−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−1−カルボン酸エステル(69.00g,188.34mmol)の1Lエタノール溶液にヒドラジン水和物(24.05g,470.85mmol)を添加した。反応液を60℃で2時間反応させた。室温に冷却した後に1000mLのジクロロメタンで希釈し、ろ過し、ケーキをジクロロメタンで洗浄した。有機相を合わせた後に減圧濃縮し粗生成物を得た。粗生成物を200mLジクロロメタンで希釈し、ろ過し、ケーキをジクロロメタンで洗浄し、有機相を合わせて濃縮し、tert−ブチル(2S)−2−(アミノメチル)−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−1−カルボン酸エステル(50.00g,粗品)を得た。
工程 E:tert−ブチル(2S)−2−[(1,3−ジオキソ−2−イソインドリン)メチル]−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−1−カルボン酸エステル(69.00g,188.34mmol)の1Lエタノール溶液にヒドラジン水和物(24.05g,470.85mmol)を添加した。反応液を60℃で2時間反応させた。室温に冷却した後に1000mLのジクロロメタンで希釈し、ろ過し、ケーキをジクロロメタンで洗浄した。有機相を合わせた後に減圧濃縮し粗生成物を得た。粗生成物を200mLジクロロメタンで希釈し、ろ過し、ケーキをジクロロメタンで洗浄し、有機相を合わせて濃縮し、tert−ブチル(2S)−2−(アミノメチル)−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−1−カルボン酸エステル(50.00g,粗品)を得た。
1H NMR(DMSO, 400 MHz):δ 3.90-3.68(m, 2H), 3.45(m, 4H), 2.83-2.56(m, 2H), 1.41(s, 9H)。
工程F:10〜20℃で、tert−ブチル(2S)−2−(アミノメチル)−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−1−カルボン酸エステル(44.50g,188.35mmol)の500mLアセトニトリル溶液に1,4−ジフルオロ−2−ニトロ−ベンゼン(29.96g,188.35mmol)および炭酸カリウム(52.06g,376.70mmol)を添加した。80℃で2時間反応させた後、10〜20℃に冷却した。反応液をろ過し、ろ液を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(溶離剤,石油エーテル/酢酸エチル=20:1〜10:1)によって精製し、tert−ブチル(2S)−4,4−ジフルオロ−2−[(4−フルオロ−2−ニトロ−アニリノ)メチル]ピロリジン−1−カルボン酸エステル(31.00g,78.30mmol,41.57%)を得た。
工程F:10〜20℃で、tert−ブチル(2S)−2−(アミノメチル)−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−1−カルボン酸エステル(44.50g,188.35mmol)の500mLアセトニトリル溶液に1,4−ジフルオロ−2−ニトロ−ベンゼン(29.96g,188.35mmol)および炭酸カリウム(52.06g,376.70mmol)を添加した。80℃で2時間反応させた後、10〜20℃に冷却した。反応液をろ過し、ろ液を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(溶離剤,石油エーテル/酢酸エチル=20:1〜10:1)によって精製し、tert−ブチル(2S)−4,4−ジフルオロ−2−[(4−フルオロ−2−ニトロ−アニリノ)メチル]ピロリジン−1−カルボン酸エステル(31.00g,78.30mmol,41.57%)を得た。
1H NMR(CDCl3, 400 MHz):δ 8.21(br.s., 1H), 7.92(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.36-7.30(m, 1H), 7.24(br.s., 1H), 4.37(br.s., 1H), 3.88-3.65(m, 3H), 3.41(td, m, 1H), 2.65-2.47(m, 1H), 2.36(br.s., 1H), 1.52(br.s., 9H)。
工程G:窒素雰囲気下で、tert−ブチル(2S)−4,4−ジフルオロ−2−[(4−フルオロ−2−ニトロ−アニリノ)メチル]ピロリジン−1−カルボン酸エステル(10.00g,26.64mmol)の300mLメタノール溶液にPd/C(10%,1g)を添加した。反応体系に対して水素ガスで3回置換した後、30〜40Psiに達し、25〜30℃で2時間反応させた。反応液をろ過した後、減圧濃縮して、tert−ブチル(2S)−2−[(2−アミノ−4−フルオロ−アニリノ)メチル]−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−1−カルボン酸エステル(9.00g,17.98mmol,67.50%)を得た。
反応スキーム:中間体43−16の調製
反応スキーム:中間体43−16の調製
工程A:撹拌しながらN−Cbz−シス−4−ヒドロキシ−L−プロリンメチルエステル(150.00g,537.08mmol)のジクロロメタン(1.5L)溶液にトリクロロイソシアヌル酸(131.06g,563.93mmol)を添加し、そして0℃で慎重にTEMPO(8.45g,53.71mmol)を添加した。反応物を15℃で30分間撹拌し、ろ過した。ろ液をチオ硫酸ナトリウム水溶液(300mL)でクエンチした後、水(500mL)を添加して希釈し、ジクロロメタン(200mL×2)により抽出した。合わせた有機層を塩水(300mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤:石油エーテル/酢酸エチル=2/1〜1/0)によって精製し、N−Cbz−4−オキソ−L−プロリンメチルエステル(90.00g,324.59mmol,60.44%)を得た。
1H NMR(CDCl3, 400 MHz):δ 7.15-7.47(m, 5 H)5.07-5.29(m, 2 H)4.86(dd, J=18.63, 10.48 Hz, 1 H)3.88-4.05(m, 2 H)3.53-3.86(m, 3 H)2.88-3.03(m, 1 H)2.61(dd, J=18.89, 2.57 Hz, 1 H)。
工程B:0℃で、撹拌されているN−Cbz−4−オキソ−L−プロリンメチルエステル(75.00g,270.49mmol)の無水ジクロロメタン(650mL)溶液にDAST(74.12g,459.83mmol,60.75mL)のジクロロメタン溶液を添加した。そして反応液にエタノール(249.23mg,5.41mmol,315.48μL)を添加した。反応液を15℃で12時間撹拌した後、水(300mL)でクエンチした。水(150mL)を添加して希釈し、酢酸エチル(500mLx3)により抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して、N−Cbz−4,4−ジフルオロ−L−プロリンメチルエステル(78g,粗品)を得た。
1H NMR(CDCl3, 400 MHz):δ 7.29-7.45(m, 5 H)5.05-5.29(m, 2 H)4.54-4.70(m, 1 H)3.91(t, J=12.92 Hz, 2 H)3.59-3.84(m, 3 H)2.64-2.85(m, 1 H)2.52(qd, J=13.18, 4.89 Hz, 1 H)。
工程C:撹拌しながらN−Cbz−4,4−ジフルオロ−L−プロリンメチルエステル(78g,粗品)のテトラヒドロフラン(500mL)溶液に水酸化リチウム一水和物(32.81g,781.89mmol)の水溶液(100mL)を添加した。反応液を15℃で2時間撹拌した後、減圧濃縮してテトラヒドロフランを除去し、そして水溶液をジクロロメタン(200mLx2)で洗浄した。水相を塩酸(1M,約40mL)でpHを1とし、ジクロロメタン(400mLx3)により抽出した。有機相を飽和食塩(300mLx1)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤:ジクロロメタン/メタノール=1/0〜20:1)によって精製し、N−Cbz−4,4−ジフルオロ−L−プロリン(50.00g,152.50mmol,58.51%)を得た。
1H NMR(CDCl3, 400 MHz):δ 8.77(br.s., 1 H)7.29-7.46(m, 5 H)5.09-5.30(m, 2 H)4.55-4.71(m, 1 H)3.78-4.04(m, 2 H)2.50-2.93(m, 2 H)。
工程D:0℃で、撹拌されている塩化オキサリル(26.70g,210.35mmol,18.41mL)の無水トルエン(50mL)溶液にDMF(768.72mg,10.52mmol,809.18uL,0.10eq)を添加した。滴下が終わった後、30分間撹拌した。その後、N−Cbz−4,4−ジフルオロ−L−プロリンを0℃で反応液に添加し、反応混合物を25℃で5時間撹拌した。反応液を回転乾燥し、生成物であるN−Cbz−4,4−ジフルオロ−L−プロリルクロライドを得て、トルエンで溶解し、次の工程に直接に使用した。
工程D:0℃で、撹拌されている塩化オキサリル(26.70g,210.35mmol,18.41mL)の無水トルエン(50mL)溶液にDMF(768.72mg,10.52mmol,809.18uL,0.10eq)を添加した。滴下が終わった後、30分間撹拌した。その後、N−Cbz−4,4−ジフルオロ−L−プロリンを0℃で反応液に添加し、反応混合物を25℃で5時間撹拌した。反応液を回転乾燥し、生成物であるN−Cbz−4,4−ジフルオロ−L−プロリルクロライドを得て、トルエンで溶解し、次の工程に直接に使用した。
工程E:0℃で、撹拌されている6−フルオロインドール(21.32g,157.76mmol)のトルエン(100mL)とクロロベンゼン(80mL)の混合溶媒にエチルグリニャール試薬(3M,54.34mL)を添加し、30分間内で滴下が終わるように制御した。滴下が終わった後、反応液を当該温度で30分間撹拌し、その後、N−Cbz−4,4−ジフルオロ−L−プロリルクロライドのトルエン溶液を0℃で反応液に添加した。反応混合物を25℃で5時間撹拌した。反応液を25℃で、塩化アンモニウム水溶液(300mL)によりクエンチし、その後に水(100mL)を添加して希釈し、酢酸エチル(200mLx2)により抽出した。合わせた有機層を塩水(50mLx1)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤:ジクロロメタン/酢酸エチル=1:0〜10:1)によって精製し、浅黄色の固体である(S)−ベンジル 4,4−ジフルオロ−2−(6−フルオロ−1Hインドール−3−カルボニル)ピロール−1−カルボン酸エステル(30.00g,64.87mmol,61.68%)を得た。
1H NMR(DMSO, 400 MHz):δ 12.20(d, J=9.29 Hz, 1 H)8.52(dd, J=16.12, 2.20 Hz, 1 H)8.16(ddd, J=16.91, 8.75, 5.71 Hz, 1 H)7.28-7.46(m, 4 H)7.00-7.18(m, 3 H)5.40-5.54(m, 1 H)4.92-5.17(m, 2 H)3.80-4.13(m, 2 H)2.93-3.18(m, 1 H)2.38-2.49(m, 1 H)
工程F:撹拌しながら、(S)−ベンジル 4,4−ジフルオロ−2−(6−フルオロ−1H−インドール−3−カルボニル)ピロール−1−カルボン酸エステル(30g,64.87mmol)のテトラヒドロフラン(200mL)溶液に水素化ホウ素リチウム溶液(2M,64.87mL)を添加した。反応液を15℃で4時間撹拌した。その後、前記溶液にメタンスルホン酸(11.53g,120.00mmol,8.54mL)を添加して、15℃で12時間撹拌した。反応液を塩化アンモニウム水溶液(200mL)でクエンチし、その後、酢酸エチル(200mLx2)により抽出した。合わせた有機相を塩水(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤:石油エーテル/酢酸エチル=1:0/7:1)によって精製し、生成物である(R)−ベンジル4,4−ジフルオロ−2−((6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)メチル)ピロール−1−カルボン酸エステル(17g,40.27mmol,62.08%)を得た。
工程F:撹拌しながら、(S)−ベンジル 4,4−ジフルオロ−2−(6−フルオロ−1H−インドール−3−カルボニル)ピロール−1−カルボン酸エステル(30g,64.87mmol)のテトラヒドロフラン(200mL)溶液に水素化ホウ素リチウム溶液(2M,64.87mL)を添加した。反応液を15℃で4時間撹拌した。その後、前記溶液にメタンスルホン酸(11.53g,120.00mmol,8.54mL)を添加して、15℃で12時間撹拌した。反応液を塩化アンモニウム水溶液(200mL)でクエンチし、その後、酢酸エチル(200mLx2)により抽出した。合わせた有機相を塩水(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤:石油エーテル/酢酸エチル=1:0/7:1)によって精製し、生成物である(R)−ベンジル4,4−ジフルオロ−2−((6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)メチル)ピロール−1−カルボン酸エステル(17g,40.27mmol,62.08%)を得た。
1H NMR(CDCl3, 400 MHz):δ 8.13(s, 1 H)7.36-7.54(m, 6 H)6.83-7.10(m, 3 H)5.24(s, 2 H)4.30-4.52(m, 1 H)3.65-4.07(m, 2 H)3.22-3.52(m, 1 H)2.75-3.00(m, 1 H)2.16-2.44(m, 2 H)。
工程G:0℃、窒素ガス保護下で、撹拌されているDMF(3.76g,51.50mmol,3.96mL)にオキシ塩化リン(8.15g,51.50mmol,3.96mL)を添加した。反応液を0℃で1時間反応させ、1,2−ジクロロエタン(20mL)に溶解した(R)−ベンジル4,4−ジフルオロ−2−((6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)メチル)ピロール−1−カルボン酸エステル(10g,25.75mmol)を反応液に滴下し、かつ滴下の温度を0℃に維持するようにした。反応液を15℃で11時間反応させた。反応液を0℃で飽和炭酸ナトリウム水溶液(100mL)によりクエンチし、その後にジクロロメタン(60mLx3)により抽出した。合わせた有機相を塩水(60mLx1)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。9.2gの(R)−ベンジル 4,4−ジフルオロ−2−((6−フルオロ−2−ホルミル−1H−インドール−3−イル)メチル)ピロール−1−カルボン酸エステルを得た。
反応スキーム:実施例43の調製
工程A:10〜20℃で、ベンジル(2R)−4,4−ジフルオロ−2−[(6−フルオロ−2−ホルミル−1H−3−インドール)メチル]ピロリジン−1−カルボン酸エステル(9.04g, 8.69mmol)の20mLDMFおよび0.2mL水溶液に(S)−tert−ブチル 2−(((2−アミノ−4−フルオロフェニル)アミノ)メチル)−4,4−ジフルオロピロリジン−1−カルボン酸エステル(3.00g,8.69mmol)および一過硫酸水素カリウム(2.64g, 17.38mmol)を添加した。10〜20℃で16時間撹拌した後に、100mL水を添加してクエンチし、300mL酢酸エチルにより3回抽出した。合わせた有機相を300mL飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(溶離剤,石油エーテル/酢酸エチル=10:1)により(R)−ベンジル(2R)−2−[[2−[1−[[(2S)−1−tert−ブチリルアシル−4,4−ジフルオロ−2−ピロリジン]メチル]−5−フルオロ−2−ベンズイミダゾール]−6−フルオロ−1H−3−インドール]メチル]−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−1−カルボン酸エステル(2g,2.56mmol,29.48%)を得た。
工程B:10〜20℃で、(R)−ベンジル(2R)−2−[[2−[1−[[(2S)−1−tert−ブチリルアシル−4,4−ジフルオロ−2−ピロリジン]メチル]−5−フルオロ−2−ベンズイミダゾール]−6−フルオロ−1H−3−インドール]メチル]−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−1−カルボン酸エステル(600.00mg,808.93μmol)の5mLジクロロメタン溶液にHBr/AcOH(89.74mg,808.93μmol)を添加した。反応液を10〜20℃で1時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して溶媒および酢酸を除去した。粗生成物を30mLメチルtert−ブチルエーテルにより3回洗浄した後、1−[[(2R)−4,4−ジフルオロ−2−ピロリジン]メチル]−2−[3−[[(2R)−4,4−ジフルオロ−2−ピロリジン]メチル]−6−フルオロ−1H−2−インドール]−5−フルオロ−ベンズイミダゾール(500mg, 672.34mmol,83.12%)を得た。
MS(ESI)m/z:508.2 [M+H+]。
工程C:N−Boc−L−α−アミノ酪酸(227.73mg,1.12mmol)の2mLのDMF溶液にN−メチルモルホリン(226.69mg,2.24mmol)およびHATU(426.08mg,1.12mmol)を添加した。反応液を10〜20℃で30分間撹拌した。その後、1−(((S)−4,4−ジフルオロ−2−ピロリジン)メチル)−2−(3−(((R)−4,4−ジフルオロ−2−ピロリジン)メチル)−6−フルオロ−1H−2−インドール)−5−フルオロ−1H−ベンズイミダゾール(250.00mg,373.52mmol)を添加した。10〜20℃で16時間反応させた後、30mL水を添加してクエンチし、50mL酢酸エチルにて抽出した。有機相を50mL飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を薄層分取クロマトグラフィー(展開液:石油エーテル/酢酸エチル=1:1)によって精製し、tert−ブチルN−[(1S)−1−[(2R)−2−[[2−[1−[[(2S)−1−[(2S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)tert−ブチリル]−4,4−ジフルオロ−2−ピロリジン]メチル]−5−フルオロ−2−ベンズイミダゾール]−6−フルオロ−1H−3−インドール]メチル]−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−1−カルボニル]プロピル]カルボン酸メチルエステル(100.00 mg,100.24μmol,26.84%)を得た。
工程C:N−Boc−L−α−アミノ酪酸(227.73mg,1.12mmol)の2mLのDMF溶液にN−メチルモルホリン(226.69mg,2.24mmol)およびHATU(426.08mg,1.12mmol)を添加した。反応液を10〜20℃で30分間撹拌した。その後、1−(((S)−4,4−ジフルオロ−2−ピロリジン)メチル)−2−(3−(((R)−4,4−ジフルオロ−2−ピロリジン)メチル)−6−フルオロ−1H−2−インドール)−5−フルオロ−1H−ベンズイミダゾール(250.00mg,373.52mmol)を添加した。10〜20℃で16時間反応させた後、30mL水を添加してクエンチし、50mL酢酸エチルにて抽出した。有機相を50mL飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を薄層分取クロマトグラフィー(展開液:石油エーテル/酢酸エチル=1:1)によって精製し、tert−ブチルN−[(1S)−1−[(2R)−2−[[2−[1−[[(2S)−1−[(2S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)tert−ブチリル]−4,4−ジフルオロ−2−ピロリジン]メチル]−5−フルオロ−2−ベンズイミダゾール]−6−フルオロ−1H−3−インドール]メチル]−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−1−カルボニル]プロピル]カルボン酸メチルエステル(100.00 mg,100.24μmol,26.84%)を得た。
MS(ESI)m/z:878.3 [M+H+]。
工程D:tert−ブチルN−[(1S)−1−[(2R)−2−[[2−[1−[[(2S)−1−[(2S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)tert−ブチリル]−4,4−ジフルオロ−2−ピロリジン]メチル]−5−フルオロ−2−ベンズイミダゾール]−6−フルオロ−1H−3−インドール]メチル]−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−1−カルボニル]プロピル]カルボン酸メチルエステル(100mg,113.91μmol)をHCl/ジオキサン(113.91μmol,5.00mL)に溶解し、10〜20℃で撹拌しながら5時間反応させた。反応液を減圧濃縮して生成物である(2S)−2−アミノ−1−[(2R)−2−[[2−[1−[[(2S)−1−[(2S)−2−アミノブチリル]−4,4−ジフルオロ−2−ピロリジン]メチル]−5−フルオロ−2−ベンズイミダゾール]−6−フルオロ−1H−3−インドール]メチル]−4,4−ジフルオロ−1−ピロリジン]1−ブタノン(85.00mg,98.52μmol,86.49%,塩酸塩)を得た。
工程D:tert−ブチルN−[(1S)−1−[(2R)−2−[[2−[1−[[(2S)−1−[(2S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)tert−ブチリル]−4,4−ジフルオロ−2−ピロリジン]メチル]−5−フルオロ−2−ベンズイミダゾール]−6−フルオロ−1H−3−インドール]メチル]−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−1−カルボニル]プロピル]カルボン酸メチルエステル(100mg,113.91μmol)をHCl/ジオキサン(113.91μmol,5.00mL)に溶解し、10〜20℃で撹拌しながら5時間反応させた。反応液を減圧濃縮して生成物である(2S)−2−アミノ−1−[(2R)−2−[[2−[1−[[(2S)−1−[(2S)−2−アミノブチリル]−4,4−ジフルオロ−2−ピロリジン]メチル]−5−フルオロ−2−ベンズイミダゾール]−6−フルオロ−1H−3−インドール]メチル]−4,4−ジフルオロ−1−ピロリジン]1−ブタノン(85.00mg,98.52μmol,86.49%,塩酸塩)を得た。
MS(ESI)m/z:678.3,[M+H+]。
工程E:N−Boc−N−メチル−L−アラニン(69.86mg,343.74μmol)の2mLDMF溶液にN−メチルモルホリン(69.54mg,687.48μmol)およびHATU(130.70mg,343.74μmol)を添加した。反応液を10〜20℃で30分間撹拌した後、(2S)−2−アミノ−1−[(2R)−2−[[2−[1−[[(2S)−1−[(2S)−2−アミノブチリル]−4,4−ジフルオロ−2−ピロリジン]メチル]−5−フルオロ−2−ベンズイミダゾール]−6−フルオロ−1H−3−インドール]メチル]−4,4−ジフルオロ−1−ピロリジン]1−ブタノン(85.00mg,114.58μmol,塩酸塩)を添加した。10〜20℃で1.5時間反応させた後、反応体系に30mL水を添加し、50mL酢酸エチルにより抽出し、有機相を50mL飽和食塩水で洗浄し、さらに無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を薄層クロマトグラフィー(展開液:石油エーテル/酢酸エチル=1:1)によって精製し、tert−ブチル N−[(1S)−2−[[(1S)−1−[(2R)−2−[[2−[1−[[(2S)−1−[(2S)−2−[[(2S)−2−[tert−ブトキシカルボニル(メチル)アミノ]プロピオニル]アミノ]ブチリル]−4,4−ジフルオロ−2−ピロリジン]メチル]−5−フルオロ−2−ベンズイミダゾール]−6−フルオロ1H−3−インドール]メチル]−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−1−カルボニル]プロピル]アミノ]−1−メチル−2−オキシ−エチル]−N−メチル−カルボン酸メチルエステル(100.00mg,87.78μmol,76.61%)を得た。
工程E:N−Boc−N−メチル−L−アラニン(69.86mg,343.74μmol)の2mLDMF溶液にN−メチルモルホリン(69.54mg,687.48μmol)およびHATU(130.70mg,343.74μmol)を添加した。反応液を10〜20℃で30分間撹拌した後、(2S)−2−アミノ−1−[(2R)−2−[[2−[1−[[(2S)−1−[(2S)−2−アミノブチリル]−4,4−ジフルオロ−2−ピロリジン]メチル]−5−フルオロ−2−ベンズイミダゾール]−6−フルオロ−1H−3−インドール]メチル]−4,4−ジフルオロ−1−ピロリジン]1−ブタノン(85.00mg,114.58μmol,塩酸塩)を添加した。10〜20℃で1.5時間反応させた後、反応体系に30mL水を添加し、50mL酢酸エチルにより抽出し、有機相を50mL飽和食塩水で洗浄し、さらに無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を薄層クロマトグラフィー(展開液:石油エーテル/酢酸エチル=1:1)によって精製し、tert−ブチル N−[(1S)−2−[[(1S)−1−[(2R)−2−[[2−[1−[[(2S)−1−[(2S)−2−[[(2S)−2−[tert−ブトキシカルボニル(メチル)アミノ]プロピオニル]アミノ]ブチリル]−4,4−ジフルオロ−2−ピロリジン]メチル]−5−フルオロ−2−ベンズイミダゾール]−6−フルオロ1H−3−インドール]メチル]−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−1−カルボニル]プロピル]アミノ]−1−メチル−2−オキシ−エチル]−N−メチル−カルボン酸メチルエステル(100.00mg,87.78μmol,76.61%)を得た。
MS(ESI)m/z:1048.4, [M+H+]。
工程F:tert−ブチル N−[(1S)−2−[[(1S)−1−[(2R)−2−[[2−[1−[[(2S)−1−[(2S)−2−[[(2S)−2−[tert−ブトキシカルボニル(メチル)アミノ]プロピオニル]アミノ]ブチリル]−4,4−ジフルオロ−2−ピロリジン]メチル]−5−フルオロ−2−ベンズイミダゾール]−6−フルオロ1H−3−インドール]メチル]−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−1−カルボニル]プロピル]アミノ]−1−メチル−2−オキシ−エチル]−N−メチル−カルボン酸メチルエステル(100.00mg,95.41μmol)の4mLジクロロメタン溶液にTFA(3.00g,26.29mmol)を添加した。反応液を10〜20℃で2時間撹拌した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。粗生成物を分取HPLCによって精製し、実施例43(30.00mg,32.58μmol,34.15%,塩酸塩)を得た。
工程F:tert−ブチル N−[(1S)−2−[[(1S)−1−[(2R)−2−[[2−[1−[[(2S)−1−[(2S)−2−[[(2S)−2−[tert−ブトキシカルボニル(メチル)アミノ]プロピオニル]アミノ]ブチリル]−4,4−ジフルオロ−2−ピロリジン]メチル]−5−フルオロ−2−ベンズイミダゾール]−6−フルオロ1H−3−インドール]メチル]−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−1−カルボニル]プロピル]アミノ]−1−メチル−2−オキシ−エチル]−N−メチル−カルボン酸メチルエステル(100.00mg,95.41μmol)の4mLジクロロメタン溶液にTFA(3.00g,26.29mmol)を添加した。反応液を10〜20℃で2時間撹拌した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。粗生成物を分取HPLCによって精製し、実施例43(30.00mg,32.58μmol,34.15%,塩酸塩)を得た。
1HNMR(MeOD, 400 MHz):δ 8.83(d, J=6.0 Hz, 1H), 8.68(d, J=6.4 Hz, 1H), 8.18(d, J=5.6 Hz, 1H), 7.96(dd, J=5.0, 8.8 Hz, 1H), 7.78(d, J=6.8 Hz, 1H), 7.58(t, J=8.7 Hz, 1H), 7.40(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.12(t, J=8.4 Hz, 1H), 4.85-4.06(m, 10H), 3.94(dd, J=6.8, 16.9 Hz, 2H), 3.67(d, J=12.5 Hz, 1H), 3.10(t, J=11.2 Hz, 1H), 2.74-2.14(m, 11H), 1.84-1.68(m, 2H), 1.60-1.44(m, 7H), 1.43-1.21(m, 2H), 1.04(t, J=6.4 Hz, 3H), 0.90-0.78(m, 3H)。
MS(ESI)m/z:870.3 [M+ Na+]。
実施例44〜47は、実施例43の調製プロセスによって製造した。
実施例44
実施例44〜47は、実施例43の調製プロセスによって製造した。
実施例44
1HNMR(MeOD, 400 MHz):δ 8.89(d, J=5.0 Hz, 1H), 8.73(d, J=5.5 Hz, 1H), 8.03(d, J=5.9 Hz, 1H), 7.81(dd, J=5.1, 8.6 Hz, 1H), 7.62(d, J=6.7 Hz, 1H), 7.42(t, J=8.2 Hz, 1H), 7.24(d, J=9.0 Hz, 1H), 6.96(t, J=8.8 Hz, 1H), 4.84(br.s., 1H), 4.60-4.36(m, 2H), 4.22-3.89(m, 5H), 3.87-3.69(m, 3H), 3.65-3.46(m, 2H), 2.98(br.s., 1H), 2.57-2.01(m, 11H), 1.33(dd, J=6.5, 19.4 Hz, 6H), 1.24-1.01(m, 2H), 0.66-0.10(m, 10H)。
MS(ESI)m/z:872.3 [M+H+]。
実施例45
実施例45
1HNMR(MeOD, 400 MHz):δ 8.82(d, J= 6.9 Hz, 0.5H), 8.66(d, J=7.5 Hz, 0.5H), 8.23(d, J=5.5 Hz, 1H), 7.94(dd, J=5.1, 8.8 Hz, 1H), 7.80(d, J=6.7 Hz, 1H), 7.57(t, J=9.0 Hz, 1H), 7.44-7.36(m, 1H), 7.12(t, J=8.3 Hz, 1H), 5.12-5.01(m, 1H), 4.83(dd, J=7.7, 14.2 Hz, 2H), 4.66(br.s., 2H), 4.55(br.s., 1H), 4.45-4.06(m, 5H), 4.01-3.90(m, 2H), 3.67(d, J=13.4 Hz, 1H), 3.21-3.09(m, 1H), 2.70-2.61(m, 6H), 2.47(d, J=13.9 Hz, 1H), 2.42-2.26(m, 2H), 2.24-2.08(m, 2H), 1.91(dd, J=6.5, 13.1 Hz, 1H), 1.45(dd, J=6.8, 16.6 Hz, 6H), 1.05(t, J=6.8 Hz, 6H), 0.86-0.75(m, 6H)。
MS(ESI)m/z:876.3[M+H+]。
実施例46
実施例46
1HNMR(MeOD, 400 MHz):δ8.71(d, J=4.0 Hz, 1H), 8.55(d, J=8.0 Hz, 1H), 8.13(d, J=4.0 Hz, 1H), 7.84(dd, J=8.0, 4.0 Hz, 1H), 7.68(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.47(t, J=8.0 Hz, 1H), 7.30(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.01(t, J=8.0 Hz, 1H), 4.94(d, J=12.0 Hz, 1H), 4.30-4.64(m, 3H), 3.97-4.29(m, 5H), 3.83(d, J=4.0 Hz, 2H), 3.55(d, J=12.0 Hz, 1H), 3.03(br.s., 1H), 2.50-2.61(m, 6H), 1.98-2.49(m, 5H), 1.81(d, J=4.0 Hz, 1H), 1.56-1.76(m, 2H), 1.28-1.43(m, 6H), 0.93(t, J=8.0 Hz, 3H), 0.72 ppm(dd, J=12.0, 8.0 Hz, 6H)。
MS(ESI)m/z:862.2[M+H+]。
実施例47
実施例47
1HNMR(MeOD, 400 MHz):δ 8.79(d, J=8.0 Hz, 1H), 8.67(d, J=8.0 Hz, 1H), 8.18(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.98(dd, J=4.0, 8.0 Hz, 1H), 7.80(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.59(t, J=8.0 Hz, 1H), 7.41(dd, J=4.0, 8.0 Hz, 1H), 7.13(t, J=8.0 Hz, 1H), 5.06-4.94(m, 2H), 4.81(br.s., 1H), 4.70(br.s., 1H), 4.58(br.s., 1H), 4.46-4.08(m, 6H), 4.02-3.86(m, 2H), 3.70(d, J=16.0 Hz, 1H), 3.18-3.07(m, 1H), 2.67(d, J=12.0 Hz, 6H), 2.52(d, J=12.0 Hz, 1H), 2.43-2.08(m, 4H), 1.53-1.42(m, 6H), 1.40-1.27(m, 2H), 1.06(t, J=8.0 Hz, 6H), 0.83(t, J=8.0 Hz, 3H)。
MS(ESI)m/z:862.2[M+H+]。
実施例48
実施例48
反応スキーム:実施例48の調製
工程A:撹拌しながら、(S)−5−(ヒドロキシメチル)−2−ピロリジノン(15g,130.29mmol)、ベンズアルデヒド(15.90g,149.83mmol,15.14mL)およびp−トルエンスルホン酸一水和物(1.24g,6.51mmol)のトルエン(250mL)溶液を5時間還流反応させた。その後、室温に冷却して、反応液を飽和炭酸ナトリウム水溶液(300mL)でクエンチし、その後に酢酸エチル(200mLx3)により抽出した。合わせた有機相を塩水(100mLx1)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤:石油エーテル/酢酸エチル=2/1〜2/3)によって精製し、生成物である(3R,7aS)−3−フェニルテトラヒドロピロール[1,2−c]オキサゾール−5(3H)−オン(11g,47.09mmol,36.14%)を得た。
1HNMR(CDCl3,400 MHz):δ7.52-7.29(m, 5 H),6.34(s, 1 H),4.27-4.21(m, 1 H),4.20-4.10(m, 1 H),3.49(t, J=8.03 Hz, 1 H),2.82(dt, J=17.38,9.57 Hz, 1 H),2.56(ddd, J=17.35, 9.94,3.70 Hz, 1 H),2.44-2.33(m, 1 H),2.04-1.87(m, 1 H)。
工程B:−78℃で、(3R,7aS)−3−フェニルテトラヒドロピロール[1,2−c]オキサゾール−5(3H)−オン(14g,68.88mmol)の無水テトラヒドロフラン(28mL)溶液をヘキサメチルジシラザンカリウム溶液(1M,68.88mL)に滴下した。滴下が終わった後、反応液を−78℃で30分間撹拌した。その後、これにトリメチルクロロシラン(9.73g,89.54mmol,11.31mL)の無水テトラヒドロフラン(20mL)溶液を添加し、かつ1時間内で0℃に昇温し、0℃で3時間撹拌した。さらに反応液にフェニルセレネニルブロミド(18.04g,76.46mmol)の無水テトラヒドロフラン(20mL)溶液を添加し、温度を0℃に維持するようにして、17℃で7.5時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(250mL)でクエンチし、その後、酢酸エチル(250mLx3)により抽出した。合わせた有機相を塩水(100mLx1)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤:石油エーテル/酢酸エチル=4:1)によって精製し、生成物である(3R,7aS)−3−フェニル−6−フェニルセレネニルテトラヒドロピロール−[1,2−c]オキサゾール−5(3H)−オン(20g)を得た。
工程C:0℃で、(3R,7aS)−3−フェニル−6−フェニルセレネニルテトラヒドロピロール−[1,2−c]オキサゾール−5(3H)−オン(19g,53.03mmol)の酢酸エチル(190mL)溶液に過酸化水素水溶液(30%,23.90mL)を添加した。反応液を0℃で30分間撹拌した。その後、これにメタンスルホン酸(11.53g,120.00mmol,8.54mL)を添加して、15℃で12時間撹拌した。反応液に水(100mL)を添加した後、酢酸エチル(200mLx1)により抽出した。合わせた有機相を塩水(100mLx1)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤:石油エーテル/酢酸エチル=4:1〜0:1)によって精製し、生成物である(3R,7aS)−3−フェニル−1,7a−ジヒドロピロール[1,2−c]オキサゾール−5(3H)−オン(7.4g,36.78mmol,69.35%)を得た。
1HNMR(CDCl3,400 MHz):δ7.40-7.32(m, 2 H),7.25-7.13(m, 3 H),7.09(dd, J=5.93,1.65 Hz, 1 H),6.04-5.96(m, 2 H),4.48-4.40(m, 1 H),4.13-4.06(m, 1 H),3.25(t, J=8.31 Hz, 1 H)。
工程D:15℃で、水素化ナトリウム(3.05g,76.33mmol,60%純度)をジメチルスルホキシド(160mL)に添加した。その後、これにトリメチルスルホキシド(18.90g,85.88mmol,11.31mL)を分割して添加し、かつ当該温度で30分間撹拌した。反応液を55℃に昇温して30分間撹拌した。さらに反応液に(3R,7aS)−3−フェニル−3,7a−ジヒドロ−1H−ピロール[1,2−c]オキサゾール−5−オン(6.40g,31.81mmol)のジメチルスルホキシド(64mL)溶液を滴下し、55℃で2時間撹拌した。4℃に冷却して、反応液を水(500mL)でクエンチし、その後、メチルtert−ブチルエーテル(200mLx2)により抽出した。合わせた有機相を塩水(100mLx1)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤:酢酸エチル/石油エーテル=20/1〜10/1)によって精製し、生成物である(3R,5aR,6aS,6bS)−3−フェニルテトラヒドロ−1H−シクロプロパン[3,4]ピロール[1,2−c]オキサゾール−5(3H)−オン(4.7g,20.09mmol,63.15%)を得た。
1HNMR(CDCl3,400 MHz):δ7.42-7.29(m, 5 H),6.39-6.30(m, 1 H),4.23(dd, J=7.78,6.15 Hz, 1 H),3.91(dd, J=9.16, 6.27 Hz, 1 H),3.48(dd, J=9.47,7.97 Hz, 1 H),2.21-1.99(m, 2 H),1.38-1.30(m, 1 H),1.20-1.13(m, 1 H)。
工程E:0℃で、(3R,5aR,6aS,6bS)−3−フェニルテトラヒドロ−1H−シクロプロパン[3,4]ピロール[1,2−c]オキサゾール−5(3H)−オン(5g,23.23mmol)の無水テトラヒドロフラン(30mL)溶液をリチウムテトラヒドロアルミニウム(1.5g,39.49mmol)の無水テトラヒドロフラン(30mL)懸濁液に滴下した。反応液を還流まで昇温し、1時間撹拌した。0℃に冷却して、水(1.5mL)を非常にゆっくり滴下した後、15%水酸化ナトリウム水溶液(1.5mL)、テトラヒドロフラン(15mL)および水(5mL)を別々に添加して、0.5時間激しく撹拌した。その後、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して減圧濃縮した。生成物である((1S,2S,5R)−3−ベンジル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−イル)メタノール(4.5g,22.14mmol,95.31%)を得た。
1HNMR(CDCl3,400 MHz):δ7.42-7.29(m, 5 H),6.39-6.30(m, 1 H),4.23(dd, J=7.78,6.15 Hz, 1 H),3.91(dd, J=9.16, 6.27 Hz, 1 H),3.48(dd, J=9.47,7.97 Hz, 1 H),2.21-1.99(m, 2 H),1.38-1.30(m, 1 H),1.20-1.13(m, 1 H)。
工程F:15℃で、パラジウムカーボン(788.08mg,442.74μmol,5%純度)を((1S,2S,5R)−3−ベンジル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−イル)メタノール(4.5g、22.14mmol)、Boc酸無水物(7.25g,33.21mmol,7.63mL)の酢酸エチル(150mL)溶液に添加した。水素雰囲気(15psi)下で12時間撹拌した。反応液を濾過し、減圧濃縮した。生成物である(1S,2S,5R)−tert−ブチル 2−(ヒドロキシメチル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸エステル(3.8g,17.82mmol,80.50%)を得た。
1HNMR(CDCl3,400 MHz):δ4.12-3.30(m, 6 H),1.48-1.43(m, 9 H),1.41-1.21(m, 2 H),0.77-0.67(m, 1 H),0.17(dt, J=8.16,3.95 Hz, 1 H)。
工程G:0℃窒素ガス保護下で、DIAD(3.96g,19.60mmol,3.81mL)の無水テトラヒドロフラン(5mL)溶液を(1S,2S,5R)−tert−ブチル 2−(ヒドロキシメチル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸エステル(3.80g,17.82mmol)、フタルイミド(2.88g,19.60mmol)およびトリフェニルホスフィン(5.14g,19.60mmol)の無水テトラヒドロフラン(40mL)溶液に滴下した。反応液を15℃に昇温して11時間撹拌した。反応液を水(300mL)でクエンチした後に、酢酸エチル(300mLx4)により抽出した。合わせた有機相を塩水(200mLx1)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤:酢酸エチル/石油エーテル=9.1%〜25%)によって精製し、生成物である(1S,2S,5R)−tert−ブチル2−((1,3−ジカルボニルイソインドール−2−イル)イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸エステル(6g,15.85mmol,88.97%)を得た。
工程G:0℃窒素ガス保護下で、DIAD(3.96g,19.60mmol,3.81mL)の無水テトラヒドロフラン(5mL)溶液を(1S,2S,5R)−tert−ブチル 2−(ヒドロキシメチル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸エステル(3.80g,17.82mmol)、フタルイミド(2.88g,19.60mmol)およびトリフェニルホスフィン(5.14g,19.60mmol)の無水テトラヒドロフラン(40mL)溶液に滴下した。反応液を15℃に昇温して11時間撹拌した。反応液を水(300mL)でクエンチした後に、酢酸エチル(300mLx4)により抽出した。合わせた有機相を塩水(200mLx1)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤:酢酸エチル/石油エーテル=9.1%〜25%)によって精製し、生成物である(1S,2S,5R)−tert−ブチル2−((1,3−ジカルボニルイソインドール−2−イル)イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸エステル(6g,15.85mmol,88.97%)を得た。
1HNMR(CDCl3,400 MHz):δ7.90-7.81(m, 2 H),7.76-7.63(m, 2 H),4.37-4.16(m, 1 H),3.92-3.74(m, 2 H),3.73-3.47(m, 1 H),3.35(dd, J=10.98, 4.20 Hz, 1 H),1.50-1.35(m, 2 H),1.22(s, 9 H),0.65(td, J=7.69, 5.33 Hz, 1 H),0.23-0.05(m, 1 H)。
MS(ESI):m/z 744.1 [2M+Na+]。
MS(ESI):m/z 744.1 [2M+Na+]。
工程H:78℃、窒素ガス保護下で、ヒドラジン水和物(39.63mmol,2.27mL,85%純度)を(1S,2S,5R)−tert−ブチル2−((1,3−ジカルボニルイソインドール−2−イル)イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸エステル(6g,15.85mmol)のエタノール(40mL)溶液に添加した。反応液を78℃で2時間撹拌した。反応液を濾過して減圧濃縮した。粗品である(1S,2S,5R)−tert−ブチル2−(アミノメチル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸エステル(3.7g)を得た。
1HNMR(CDCl3,400 MHz):δ3.83-3.26(m, 3 H),2.87-2.72(m, 2 H),1.44(d, J=2.20 Hz, 9 H),1.41-1.38(m, 1 H),1.36-1.29(m, 1 H),0.73-0.62(m, 1 H),0.12(quin, J=4.46 Hz, 1 H)。
工程I:15℃、窒素ガス保護下で、1,4−ジフルオロ−2−ニトロ−ベンゼン(2.77g,17.43mmol,1.89mL)を(1S,2S,5R)−tert−ブチル2−(アミノメチル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸エステル(3.7g)、炭酸カリウムのアセトニトリル(30mL)溶液に添加した。反応液を82℃に昇温して2時間撹拌した。反応液に水(100mL)を添加した後に、酢酸エチル(200mLx1)により抽出した。合わせた有機相を塩水(100mLx1)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤:石油エーテル酢酸エチル/=20/1〜10/1)によって精製し、生成物である(1S,2S,5R)−tert−ブチル 2−(((4−フルオロ−2−ニトロフェニル)アミン)メチル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸エステル(5.3g,15.05mmol,86.37%)を得た。
1HNMR(CDCl3,400 MHz):δ8.38-8.14(m, 1 H),7.90(td, J=9.76,2.95 Hz, 1 H),7.14-6.92(m, 1 H),4.28-4.09(m, 1 H),3.62-3.34(m, 4 H),1.65-1.56(m, 1 H),1.47(d, J=14.81 Hz, 10 H),0.82-0.72(m, 1 H),0.26-0.16(m, 1 H)。
工程J:25℃、窒素ガス保護下で、パラジウムカーボン(826.59mg,779.80μmol,10%純度)を(1S,2S,5R)−tert−ブチル 2−(((4−フルオロ−2−ニトロフェニル)アミン)メチル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸エステル(5.3g,15.05mmol)の酢酸エチル(150mL)およびメタノール(150mL)混合溶液に添加した。25℃、水素雰囲気(30psi)下で2時間撹拌した。反応液を濾過して減圧濃縮した。生成物である(1S,2S,5R)−tert−ブチル2−(((2−アミン−4−フルオロフェニル)アミン)メチル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸エステル(4.5g,14.00mmol,93.03%)を得た。
1HNMR(CDCl3,400 MHz):δ6.70 -6.37(m, 3 H),3.79-3.07(m, 7 H),1.48-1.38(m,11 H),0.76-0.68(m, 1 H),0.24-0.14(m, 1 H)。
工程K:25℃で、(1S,2S,5R)−tert−ブチル2−(((2−アミン−4−フルオロフェニル)アミン)メチル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸エステル(1g,3.11mmol)および(2R,4S)−ベンジル4−フルオロ−2−((6−フルオロ−2−ホルミル−1H−インドール−3−イル)メチル)ピロール−1−カルボン酸エステル(2.48,3.11mmol)のDMF(12mL)および水(600μL)の混合溶液に、Oxone(1.42g,9.33mmol)を添加した。25℃で2時間撹拌した。反応液を別々に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20mL)および飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液(20mL)でクエンチし、その後、酢酸エチル(20mLx3)により抽出した。合わせた有機相を塩水(20mLx1)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤:ジクロロメタン/酢酸エチル=30:1〜11:1)によって精製し、生成物である(1S,2S,5R)−tert−ブチル2−((2−(3−(((2R,4S)−1−((ベンジルオキシ)カルボニル)−4−フルオロピロール−2−イル)メチル)−6−フルオロ−1H−インドール−2−イル)−5−フルオロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)メチル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸エステル(1g,1.17mmol,37.68%)を得た。
工程K:25℃で、(1S,2S,5R)−tert−ブチル2−(((2−アミン−4−フルオロフェニル)アミン)メチル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸エステル(1g,3.11mmol)および(2R,4S)−ベンジル4−フルオロ−2−((6−フルオロ−2−ホルミル−1H−インドール−3−イル)メチル)ピロール−1−カルボン酸エステル(2.48,3.11mmol)のDMF(12mL)および水(600μL)の混合溶液に、Oxone(1.42g,9.33mmol)を添加した。25℃で2時間撹拌した。反応液を別々に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20mL)および飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液(20mL)でクエンチし、その後、酢酸エチル(20mLx3)により抽出した。合わせた有機相を塩水(20mLx1)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤:ジクロロメタン/酢酸エチル=30:1〜11:1)によって精製し、生成物である(1S,2S,5R)−tert−ブチル2−((2−(3−(((2R,4S)−1−((ベンジルオキシ)カルボニル)−4−フルオロピロール−2−イル)メチル)−6−フルオロ−1H−インドール−2−イル)−5−フルオロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)メチル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸エステル(1g,1.17mmol,37.68%)を得た。
1HNMR(CDCl3,400 MHz):δ7.47-7.29(m, 8 H),7.08(d, J=8.93 Hz, 4 H),5.36-4.81(m, 4 H),3.83-3.35(m, 5 H),1.93-1.57(m, 2 H),1.40-1.22(m, 8 H),1.09-0.85(m, 5 H),0.55-0.38(m, 1 H),-0.04(d, J=15.16 Hz, 1 H)。
工程L:15℃で、(1S,2S,5R)−tert−ブチル2−((2−(3−(((2R,4S)−1−((ベンジルオキシ)カルボニル)−4−フルオロピロール−2−イル)メチル)−6−フルオロ−1H−インドール−2−イル)−5−フルオロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)メチル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸エステル(1g,1.17mmol)に、臭化水素酸の酢酸溶液(5mL,濃度35%)を添加した。15℃で1時間撹拌した。反応液に水(50mL)を添加した後に、メチルtert−ブチルエーテル(20mLx3)で洗浄した。水相を炭酸ナトリウムによってpHを10とした後、ジクロロメタン(50mLx4)により抽出した。合わせた有機相を塩水(50mLx1)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して、1−((1S,2S,5R)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−イルメチル)−5−フルオロ−2−(6−フルオロ−3−(((2R,4S)−4−フルオロピロール−2−イル)メチル)−1H−インドール−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール(660mg,粗品)を得た。
1HNMR(DMSO, 400 MHz):δ 14.74(br.s., 1 H),7.89(ddd, J=17.82,8.85, 5.08 Hz, 2 H),7.66(dd, J=9.41,2.38 Hz, 1 H),7.38-7.25(m, 2 H),7.06(td, J=9.22, 2.26 Hz, 1 H),5.67-5.46(m, 1 H),4.43(d, J=14.68 Hz, 1 H),4.20-3.95(m, 4 H),3.52-3.33(m, 5 H),3.08(dd, J=11.42,3.01 Hz, 1 H),2.31-2.16(m, 1 H),1.74-1.64(m, 1 H),1.61-1.53(m, 1 H),0.62(td, J=7.65, 4.64 Hz, 1 H),0.37(q, J=4.02 Hz, 1 H)。
工程M:15℃で、HATU(808.64mg,2.13mmol)を、撹拌されているN−Boc−L−α−アミノ酪酸(432.21mg,2.13mmol)、N−メチルモルホリン(286.82mg,2.84mmol,311.76μL)のDMF(5mL)溶液に添加した。その後、1−((1S,2S,5R)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−イルメチル)−5−フルオロ−2−(6−フルオロ−3−(((2R,4S)−4−フルオロピロール−2−イル)メチル)−1H−インドール−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール(330mg,粗品)を反応液に添加した。反応液を15℃で2時間撹拌した。反応液を直接に逆相カラム(溶離剤:アセトニトリルおよび1‰トリフルオロ酢酸の水溶液)によって精製し、生成物であるtert−ブチル N−[(1S)−1−[(2R,4S)−2−[[2−[1−[[(1S,2S,5R)−3−[(2S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブチリル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−イル]メチル]−5−フルオロ−ベンズイミダゾール−2−イル]−6−フルオロ−1H−インドール−3−イル]メチル]−4−フルオロ−ピロール−1−カルボニル]プロピル]カルバメート(390mg,452.54μmol,63.84%)を得た。
1HNMR(CDCl3,400 MHz):δ7.56-7.38(m, 3 H),7.22(d, J=9.16 Hz, 2 H),7.15-6.95(m, 5 H),5.33(d, J=8.66 Hz, 1 H),4.74-4.52(m, 4 H),4.41-4.06(m, 7 H),4.01-3.71(m, 8 H),3.66-3.55(m, 3 H),1.82(dt, J=13.43,6.71 Hz, 4 H),1.73-1.59(m, 6 H),1.47-1.41(m, 30 H),1.04-0.96(m, 5 H),0.93-0.79(m, 3 H),0.73-0.52(m, 6 H),0.43(t, J=7.28 Hz, 1 H),0.14-0.07(m, 1 H)。
工程N:15℃で、tert−ブチルN−[(1S)−1−[(2R,4S)−2−[[2−[1−[[(1S,2S,5R)−3−[(2S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブチリル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−イル]メチル]−5−フルオロ−ベンズイミダゾール−2−イル]−6−フルオロ−1H−インドール−3−イル]メチル]−4−フルオロ−ピロール−1−カルボニル]プロピル]カルバメート(390mg,452.54μmol)のジクロロメタン(2mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(2mL)を添加した。15℃で12時間撹拌した。その後、減圧濃縮して、粗品(S)−2−アミノ−1−((2R,4S)−2−((2−(1−(((1S,2S,5R)−3−((S)−2−アミノブチリル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−イル)メチル)−5−フルオロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)メチル)−4−フルオロピロール−1−イル)ブチル−1−オン(トリフルオロ酢酸塩,403mg)を得た。
工程O:15℃で、HATU(532.20mg,1.4mmol)を、撹拌されているN−Boc−N−メチル−L−アラニン(432.21mg,1.4mmol)、N−メチルモルホリン(283.15mg,2.80mmol)のDMF(5mL)溶液に添加した。その後、(S)−2−アミノ−1−((2R,4S)−2−((2−(1−(((1S,2S,5R)−3−((S)−2−アミノブチリル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−イル)メチル)−5−フルオロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)メチル)−4−フルオロピロール−1−イル)ブチル−1−オン(403mg)を反応液に添加した。反応液を15℃で0.5時間撹拌した。反応液を直接に逆相カラム(溶離剤:アセトニトリルおよび1‰トリフルオロ酢酸の水溶液)によって精製し、生成物であるtert−ブチル N−[(1S)−2−[[(1S)−1−[(2R,4S)−2−[[2−[1−[[(1S,2S,5R)−3−[(2S)−2−[[(2S)−2−[tert−ブトキシカルボニル(メチル)アミノ]プロピオニル]アミノ]ブチリル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−イル]メチル]−5−フルオロ−ベンズイミダゾール−2−イル]−6−フルオロ−1H−インドール−3−イル]メチル]−4−フルオロ−ピロール−1−カルボニル]プロピル]アミノ]−1−メチル−2−オキシ−エチル]−N−メチル−カルバメート(350mg,347.86μmol,74.56%)を得た。
1HNMR(CDCl3,400 MHz):δ8.07-7.97(m, 1 H),7.43(m, 1 H),7.30(d, J=8.91 Hz, 1 H),7.10(d, J=8.28 Hz, 1 H),7.04-6.96(m, 2 H),6.94-6.85(m, 2 H),5.14-4.90(m, 2 H),4.60-4.39(m, 7 H),3.89-3.69(m, 5 H),3.67-3.46(m, 4 H),2.78-2.65(m,11 H),1.84-1.52(m, 8 H),1.50-1.35(m,35 H),1.11-0.97(m, 3 H),0.96-0.67(m, 7 H),0.60-0.42(m, 5 H),0.06 - -0.06(m, 1 H)。
工程P:15℃で、tert−ブチルN−[(1S)−2−[[(1S)−1−[(2R,4S)−2−[[2−[1−[[(1S,2S,5R)−3−[(2S)−2−[[(2S)−2−[tert−ブトキシカルボニル(メチル)アミノ]プロピオニル]アミノ]ブチリル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−イル]メチル]−5−フルオロ−ベンズイミダゾール−2−イル]−6−フルオロ−1H−インドール−3−イル]メチル]−4−フルオロ−ピロール−1−カルボニル]プロピル]アミノ]−1−メチル−2−オキシ−エチル]−N−メチル−カルバメート(350mg,347.86μmol)のジクロロメタン(2mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(2mL)を添加した。15℃で12時間撹拌した。その後、減圧濃縮して、粗品を得た。粗品を分取HPLC(HCl)によって精製し、実施例48(塩酸塩,170mg,193.43μmol,55.61%)を得た。
1HNMR(MeOD, 400 MHz):δ 8.13(dd, J=9.05, 3.79 Hz, 1H), 7.85(dd, J=8.80, 5.14 Hz, 1H), 7.75(dd, J=7.70, 1.96 Hz, 1H), 7.46(t, J=9.11 Hz, 1H), 7.37(dd, J=9.29, 1.83 Hz, 1H), 7.04(td, J=9.17, 1.96 Hz, 1H), 5.47-5.22(m, 1H), 4.89(m, J=6.80 Hz, 1H), 4.79-4.70(m, 2H), 4.46(d, J=6.72 Hz, 2H), 4.31(t, J=6.79 Hz, 1H), 4.19-4.06(m, 1H), 4.04-3.66(m, 6H), 3.56(d, J=11.74 Hz, 1H), 3.20-3.09(m, 1 H), 2.63(s, 3H), 2.55(s, 3H), 2.14-1.60(m, 5H), 1.49-1.42(m, 3H), 1.38(d, J=6.97 Hz, 4H), 1.13(dd, J=17.73, 7.46 Hz, 1H), 1.03(t, J=7.27 Hz, 3H), 0.71-0.62(m, 3H), 0.60(d, J=5.62 Hz, 1H), 0.00(d, J=4.40 Hz, 1H)。
MS(ESI)m/z:806 [M+H+]。
MS(ESI)m/z:806 [M+H+]。
実施例49は実施例48の調製プロセスによって製造した。
実施例49
実施例49
1H NMR(MeOD, 400 MHz):δ 8.24(dd, J=9.03, 3.76 Hz, 1H),7.98-7.82(m, 2H), 7.63-7.44(m, 2H), 7.14(td, J=9.13, 2.07 Hz, 1H), 5.60-5.35(m, 1H), 5.03-4.96(m, 1H), 4.60-4.51(m, 1H), 4.49-4.39(m, 2H), 4.30-4.10(m, 4H), 4.08-3.98(m, 2H), 3.95-3.79(m, 3H), 3.71-3.60(m, 1H), 2.71(s, 3H), 2.65(s, 3H), 2.31-2.18(m, 2H), 2.09-1.96(m, 1H), 1.90-1.72(m, 2H), 1.53(d, J=6.78 Hz, 3H), 1.45(d, J=6.90 Hz, 4H), 1.14(dd, J=6.46, 4.20 Hz, 6H), 0.78(d, J=6.65 Hz, 3H), 0.69(d, J=6.65 Hz, 4H),0.12 -0.02(m, 1 H)。
MS(ESI)m/z:834 [M+H+]。
MS(ESI)m/z:834 [M+H+]。
実施例50
反応スキーム:実施例50の調製
工程A:15℃で、撹拌されているN−Cbz−シス−4−フルオロ−L−プロリン(5.00g,18.71mmol)の無水トルエン(50mL)溶液にDMF(13.68mg,187.10μmol,14.40μL)を添加した。滴下が終わった後、15分間撹拌した。その後、塩化オキサリル(3.56g,28.07mmol,2.46mL)を15℃で反応液に添加し、反応混合物を15℃で2時間撹拌した。反応液を回転乾燥して過剰な塩化オキサリルを除去し、トルエンで溶解した後、次の工程に使用した。
工程B:0℃で、撹拌されているインドール(3.29g,28.10mmol)のトルエン(25mL)、クロロベンゼン(25mL)の混合溶媒にエチルグリニャール試薬(3M,9.68mL)を滴下し、かつ30分間内で滴下が終わるように制御した。滴下が終わった後、反応液を当該温度で30分間撹拌し、その後、N−Cbz−シス−4−フルオロ−L−プロリルクロライド(5.35g,18.73mmol)を0℃で反応液に添加した。反応混合物を25℃で2時間撹拌した。反応液を25℃で、塩化アンモニウム水溶液(300mL)によりクエンチし、その後、水(100mL)で希釈し、酢酸エチル(200mLx2)により抽出した。合わせた有機層を塩水(200mLx1)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤:酢酸エチル/ジクロロメタン=0%〜10%)によって精製し、(2S,4S)−ベンジル 4−フルオロ−2−(1H−インドール−3−カルボニル)ピロール−1−カルボン酸エステル(3.80g,7.68mmol,40.98%)を得た。
1HNMR (DMSO, 400 MHz) :δ 12.07 (s, 1 H),8.43 (dd, J=7.64, 3.00 Hz, 1 H), 8.30 - 8.17 (m, 1 H), 7.55 (d, J=8.07 Hz, 1 H), 7.50 - 7.34 (m, 3 H), 7.33 - 7.11 (m, 5 H), 5.47 - 5.25 (m, 2 H), 5.17 (d, J=2.81 Hz, 1 H), 5.06 (s, 1 H), 4.00 - 3.72 (m, 2 H), 2.98 - 2.69 (m, 1 H), 2.47 - 2.26 (m, 1 H)。
MS(ESI)m/z:367.0[M+H+]
工程C:撹拌しながら、(2S,4S)−ベンジル 4−フルオロ−2−(1H−インドール−3−カルボニル)ピロール−1−カルボン酸エステル(3.80g,7.68mmol)のテトラヒドロフラン(36mL)溶液に、水素化ホウ素リチウム溶液(2M,7.68mL)を添加した。反応液を15℃で4時間撹拌した。その後、これにメタンスルホン酸(1.36g,14.20mmol,1.01mL)を添加し、かつ15℃で12時間撹拌した。反応液を塩化アンモニウム水溶液(200mL)でクエンチし、その後、酢酸エチル(200mLx2)により抽出した。合わせた有機相を塩水(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤:酢酸エチル/石油エーテル=0%〜14%)によって精製し、生成物である(2R,4S)−4−フルオロ−2−(1H−インドール−3−イルメチル)ピロール−1−カルボン酸エステル(1.80g,4.60mmol,59.86%)を得た。
MS(ESI)m/z:367.0[M+H+]
工程C:撹拌しながら、(2S,4S)−ベンジル 4−フルオロ−2−(1H−インドール−3−カルボニル)ピロール−1−カルボン酸エステル(3.80g,7.68mmol)のテトラヒドロフラン(36mL)溶液に、水素化ホウ素リチウム溶液(2M,7.68mL)を添加した。反応液を15℃で4時間撹拌した。その後、これにメタンスルホン酸(1.36g,14.20mmol,1.01mL)を添加し、かつ15℃で12時間撹拌した。反応液を塩化アンモニウム水溶液(200mL)でクエンチし、その後、酢酸エチル(200mLx2)により抽出した。合わせた有機相を塩水(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤:酢酸エチル/石油エーテル=0%〜14%)によって精製し、生成物である(2R,4S)−4−フルオロ−2−(1H−インドール−3−イルメチル)ピロール−1−カルボン酸エステル(1.80g,4.60mmol,59.86%)を得た。
1HNMR (DMSO,400 MHz) :δ 10.86 (d, J=8.31 Hz, 1 H), 7.82 - 6.64 (m, 10 H), 5.42 - 5.22 (m, 1 H), 5.22 - 5.14 (m, 2 H), 4.16 (m, J=8.30 Hz, 1 H), 3.82 - 3.59 (m, 2 H), 3.22 (d, J=11.62 Hz, 1 H), 2.80 - 2.69 (m, 1 H), 2.13 - 1.92 (m, 2 H)。
MS(ESI)m/z:375.0[M+Na+]
工程D:0℃、窒素ガス保護下で、撹拌されているDMF(672.00mg,9.19mmol,707.36μL)にオキシ塩化リン(1.66g,10.83mmol,1.01mL)を添加した。反応液を0℃で1時間反応させ、1,2−ジクロロエタン(20mL)に溶解した(2R,4S)−4−フルオロ−2−(1H−インドール−3−イルメチル)ピロール−1−カルボン酸エステル(1.80g,4.60mmol)を反応液に滴下し、かつ滴下の温度を0℃に維持するようにした。反応液を15℃で11時間反応させた。反応液を0℃で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100mL)によりクエンチし、その後、ジクロロメタン(50mL)で希釈し、その後にジクロロメタン(100mLx2)により抽出した。合わせた有機相を塩水(100mLx1)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、かつ減圧濃縮した。粗品である(2R,4S)−4−フルオロ−2−[(2−ホルミル−1H−インドール−3−イル)メチル]ピロール−1−カルボン酸エステル(1.5g)を得た。
MS(ESI)m/z:375.0[M+Na+]
工程D:0℃、窒素ガス保護下で、撹拌されているDMF(672.00mg,9.19mmol,707.36μL)にオキシ塩化リン(1.66g,10.83mmol,1.01mL)を添加した。反応液を0℃で1時間反応させ、1,2−ジクロロエタン(20mL)に溶解した(2R,4S)−4−フルオロ−2−(1H−インドール−3−イルメチル)ピロール−1−カルボン酸エステル(1.80g,4.60mmol)を反応液に滴下し、かつ滴下の温度を0℃に維持するようにした。反応液を15℃で11時間反応させた。反応液を0℃で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100mL)によりクエンチし、その後、ジクロロメタン(50mL)で希釈し、その後にジクロロメタン(100mLx2)により抽出した。合わせた有機相を塩水(100mLx1)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、かつ減圧濃縮した。粗品である(2R,4S)−4−フルオロ−2−[(2−ホルミル−1H−インドール−3−イル)メチル]ピロール−1−カルボン酸エステル(1.5g)を得た。
工程E:15℃で、(2R,4S)−ベンジル 4−フルオロ−2−((2−ホルミル−1H−インドール−3−イル)メチル)ピロール−1−カルボン酸エステル(1.50g,1.42mmol)および(2S,4S)−tert−ブチル2−(((2−アミン−4−フルオロフェニル)アミン)メチル)−4−フルオロピロール−1−カルボン酸エステル(464.71 mg,1.42mmol)のDMF(15mL)および水(1mL)の混合溶液に、Oxone(648.03mg,4.26mmol)を添加した。15℃で12時間撹拌した。反応液を別々に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20mL)および飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液(20mL)でクエンチし、その後、酢酸エチル(20mLx3)により抽出した。合わせた有機相を塩水(20mLx1)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、かつ減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤:酢酸エチル/石油エーテル=3.2%〜50%)によって精製し、生成物である(2R,4S)−ベンジル 2−((2−(1−(((2S,4S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−フルオロピロール−2−イル)メチル)−5−フルオロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−1H−インドール−3−イル)メチル)−4−フルオロピロール−1−カルボン酸エステル(450.00mg,615.05μmol,43.31%)を得た。
1HNMR (CDCl3,400 MHz) :δ 7.58 - 7.30 (m, 9 H), 7.23 (d, J=7.65 Hz, 1 H), 7.07 (td, J=9.16, 2.38 Hz, 1 H), 5.28 - 4.89 (m, 4 H), 4.68 - 4.22 (m, 3 H), 3.84 - 3.42 (m, 5 H), 3.17 (br. s., 1 H), 2.20 (d, J=13.80 Hz, 1 H), 1.94 - 1.66 (m, 3 H), 1.28 (s, 9 H)。
MS(ESI)m/z:688.2[M+H+]
工程F:15℃で、(2R,4S)−ベンジル 2−((2−(1−(((2S,4S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−フルオロピロール−2−イル)メチル)−5−フルオロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−1H−インドール−3−イル)メチル)−4−フルオロピロール−1−カルボン酸エステル(450.00mg,615.05μmol)のジクロロメタン(3mL)に、トリフルオロ酢酸(3mL)を添加した。15℃で12時間撹拌した。その後、減圧濃縮した。粗品である(2R,4S)−ベンジル4−フルオロ−2−((2−(5−フルオロ−1−(((2S,4S)−4−フルオロピロール−2−イル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−1H−インドール−3−イル)メチル)ピロール−1−カルボン酸エステル(500mg,トリフルオロ酢酸塩)を得た。
MS(ESI)m/z:688.2[M+H+]
工程F:15℃で、(2R,4S)−ベンジル 2−((2−(1−(((2S,4S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−フルオロピロール−2−イル)メチル)−5−フルオロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−1H−インドール−3−イル)メチル)−4−フルオロピロール−1−カルボン酸エステル(450.00mg,615.05μmol)のジクロロメタン(3mL)に、トリフルオロ酢酸(3mL)を添加した。15℃で12時間撹拌した。その後、減圧濃縮した。粗品である(2R,4S)−ベンジル4−フルオロ−2−((2−(5−フルオロ−1−(((2S,4S)−4−フルオロピロール−2−イル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−1H−インドール−3−イル)メチル)ピロール−1−カルボン酸エステル(500mg,トリフルオロ酢酸塩)を得た。
工程G:15℃で、HATU(808.64mg,2.13mmol)を、撹拌されている(S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミン)−3−イソペンタン酸(232.23mg,1.07mmol)、N−メチルモルホリン(216.24mg,2.14mmol,235.04μL)のDMF(3mL)溶液に添加した。その後、(2R,4S)−ベンジル4−フルオロ−2−((2−(5−フルオロ−1−(((2S,4S)−4−フルオロピロール−2−イル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−1H−インドール−3−イル)メチル)ピロール−1−カルボン酸エステル(500mg,トリフルオロ酢酸塩)を反応液に添加した。反応液を15℃で0.5時間撹拌した。反応液を直接に逆相カラム(溶離剤:アセトニトリルおよび1‰トリフルオロ酢酸の水溶液)によって精製し、生成物である(2R,4S)−ベンジル 2−((2−(1−(((2S,4S)−1−((S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミン)−3−イソバレリル)−4−フルオロピロール−2−イル)メチル)−5−フルオロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−1H−インドール−3−イル)メチル)−4−フルオロピロール−1−カルボン酸エステル(250.00mg,292.29μmol,41.02%)を得た。
1HNMR (CDCl3,400 MHz) :δ7.63 - 6.79 (m, 12 H), 5.18 - 4.80 (m, 5 H), 4.70 - 4.21 (m, 3 H), 4.04 - 3.39 (m, 6 H), 3.10 - 2.85 (m, 1 H), 1.81 - 1.47 (m, 4 H), 1.34 (s, 9 H), 0.84 - 0.67 (m, 4 H), 0.54 (dd, J=18.13, 6.34 Hz, 3 H)。
MS(ESI)m/z:787.2[M+H+]。
工程H:15℃、窒素ガス保護下で、パラジウムカーボン(26.12mg,317.71μmol,10%純度)を(2R,4S)−ベンジル 2−((2−(1−(((2S,4S)−1−((S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミン)−3−イソバレリル)−4−フルオロピロール−2−イル)メチル)−5−フルオロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−1H−インドール−3−イル)メチル)−4−フルオロピロール−1−カルボン酸エステル(250.00mg,292.29μmol)の酢酸エチル(5mL)およびメタノール(5mL)混合溶液に添加した。15℃で水素雰囲気(30psi)下で12時間撹拌した。反応液を濾過して、減圧濃縮した。生成物であるtert−ブチル ((S)−1−((2S,4S)−4−フルオロ−2−((5−フルオロ−2−(3−(((2R,4S)−4−フルオロピロール−2−イル)メチル)−1H−インドール−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)メチル)ピロール−1−イル)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)カルバメート(163.00mg,249.71μmol,78.60%)を得た。
工程H:15℃、窒素ガス保護下で、パラジウムカーボン(26.12mg,317.71μmol,10%純度)を(2R,4S)−ベンジル 2−((2−(1−(((2S,4S)−1−((S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミン)−3−イソバレリル)−4−フルオロピロール−2−イル)メチル)−5−フルオロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−1H−インドール−3−イル)メチル)−4−フルオロピロール−1−カルボン酸エステル(250.00mg,292.29μmol)の酢酸エチル(5mL)およびメタノール(5mL)混合溶液に添加した。15℃で水素雰囲気(30psi)下で12時間撹拌した。反応液を濾過して、減圧濃縮した。生成物であるtert−ブチル ((S)−1−((2S,4S)−4−フルオロ−2−((5−フルオロ−2−(3−(((2R,4S)−4−フルオロピロール−2−イル)メチル)−1H−インドール−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)メチル)ピロール−1−イル)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)カルバメート(163.00mg,249.71μmol,78.60%)を得た。
MS(ESI)m/z:653.3[M+H+]。
工程I:15℃で、HATU(142.42mg,374.57μmol)を、撹拌されているN−Boc−L−α−アミノ酪酸(76.13mg,374.57μmol)、N−メチルモルホリン(75.77mg,749.13μmol,82.36μL)のDMF(3mL)溶液に添加した。その後、tert−ブチル ((S)−1−((2S,4S)−4−フルオロ−2−((5−フルオロ−2−(3−(((2R,4S)−4−フルオロピロール−2−イル)メチル)−1H−インドール−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)メチル)ピロール−1−イル)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)カルバメート(163.00 mg,249.71μmol)を反応液に添加した。反応液を15℃で0.5時間撹拌した。反応液を直接に逆相カラム(溶離剤:アセトニトリルおよび1‰トリフルオロ酢酸の水溶液)によって精製し、生成物であるtert−ブチル N−[(1S)−1−[(2S,4S)−2−[[2−[3−[[(2R,4S)−1−[(2S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブチリル]−4−フルオロピロール−2−イル]メチル]−1H−インドール−2−イル]−5−フルオロ−ベンズイミダゾール−1−イル]メチル]−4−フルオロピロール−1−カルボニル]−2−メチル−プロピル]カルバメート(100.00mg,119.34μmol,47.79%)を得た。
工程I:15℃で、HATU(142.42mg,374.57μmol)を、撹拌されているN−Boc−L−α−アミノ酪酸(76.13mg,374.57μmol)、N−メチルモルホリン(75.77mg,749.13μmol,82.36μL)のDMF(3mL)溶液に添加した。その後、tert−ブチル ((S)−1−((2S,4S)−4−フルオロ−2−((5−フルオロ−2−(3−(((2R,4S)−4−フルオロピロール−2−イル)メチル)−1H−インドール−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)メチル)ピロール−1−イル)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)カルバメート(163.00 mg,249.71μmol)を反応液に添加した。反応液を15℃で0.5時間撹拌した。反応液を直接に逆相カラム(溶離剤:アセトニトリルおよび1‰トリフルオロ酢酸の水溶液)によって精製し、生成物であるtert−ブチル N−[(1S)−1−[(2S,4S)−2−[[2−[3−[[(2R,4S)−1−[(2S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブチリル]−4−フルオロピロール−2−イル]メチル]−1H−インドール−2−イル]−5−フルオロ−ベンズイミダゾール−1−イル]メチル]−4−フルオロピロール−1−カルボニル]−2−メチル−プロピル]カルバメート(100.00mg,119.34μmol,47.79%)を得た。
MS(ESI)m/z:838.3[M+H+]。
工程J:15℃で、tert−ブチルN−[(1S)−1−[(2S,4S)−2−[[2−[3−[[(2R,4S)−1−[(2S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブチリル]−4−フルオロピロール−2−イル]メチル]−1H−インドール−2−イル]−5−フルオロ−ベンズイミダゾール−1−イル]メチル]−4−フルオロピロール−1−カルボニル]−2−メチル−プロピル]カルバメート(100.00mg,119.34μmol)のジクロロメタン(2mL)に、トリフルオロ酢酸(2mL)を添加した。15℃で0.5時間撹拌した。その後、減圧濃縮した。粗品である(S)−2−アミノ−1−((2S,4S)−2−((2−(3−(((2R,4S)−1−((S)−2−アミノブチリル)−4−フルオロピロール−2−イル)メチル)−1H−インドール−2−イル)−5−フルオロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)メチル)−4−フルオロピロール−1−イル)−3−イソペンタン−1−カルボニル(120mg,トリフルオロ酢酸塩)を得た。
工程J:15℃で、tert−ブチルN−[(1S)−1−[(2S,4S)−2−[[2−[3−[[(2R,4S)−1−[(2S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブチリル]−4−フルオロピロール−2−イル]メチル]−1H−インドール−2−イル]−5−フルオロ−ベンズイミダゾール−1−イル]メチル]−4−フルオロピロール−1−カルボニル]−2−メチル−プロピル]カルバメート(100.00mg,119.34μmol)のジクロロメタン(2mL)に、トリフルオロ酢酸(2mL)を添加した。15℃で0.5時間撹拌した。その後、減圧濃縮した。粗品である(S)−2−アミノ−1−((2S,4S)−2−((2−(3−(((2R,4S)−1−((S)−2−アミノブチリル)−4−フルオロピロール−2−イル)メチル)−1H−インドール−2−イル)−5−フルオロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)メチル)−4−フルオロピロール−1−イル)−3−イソペンタン−1−カルボニル(120mg,トリフルオロ酢酸塩)を得た。
MS(ESI)m/z:638.2[M+H+]。
工程K:15℃で、HATU(158.10mg,415.81μmol)を、撹拌されているN−Boc−N−メチル−L−アラニン(84.51mg,415.81μmol)、N−メチルモルホリン(84.12mg,831.62μmol,91.43μL)のDMF(5mL)溶液に添加した。その後、(S)−2−アミノ−1−((2S,4S)−2−((2−(3−(((2R,4S)−1−((S)−2−アミノブチリル)−4−フルオロピロール−2−イル)メチル)−1H−インドール−2−イル)−5−フルオロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)メチル)−4−フルオロピロール−1−イル)−3−イソペンタン−1−カルボニル(120mg,トリフルオロ酢酸塩)を反応液に添加した。反応液を15℃で12時間撹拌した。反応液を直接に逆相カラム(溶離剤:アセトニトリルおよび1‰トリフルオロ酢酸の水溶液)によって精製し、生成物であるtert−ブチルN−[(1S)−2−[[(1S)−1−[(2S,4S)−2−[[2−[3−[[(2R,4S)−1−[(2S)−2−[[(2S)−2−[tert−ブトキシカルボニル(メチル)アミノ]プロピオニル]アミノ]ブチリル]−4−フルオロ−ピロール−2−イル]メチル]−1H−インドール−2−イル]−5−フルオロ−ベンズイミダゾール−1−イル]メチル]−4−フルオロ−ピロール−1−カルボニル]−2−メチル−プロパン]アミノ]−1−メチル−2−オキソ−エチル]−N−メチル−カルバメート(65.00mg,64.47μmol,46.51%)を得た。
工程K:15℃で、HATU(158.10mg,415.81μmol)を、撹拌されているN−Boc−N−メチル−L−アラニン(84.51mg,415.81μmol)、N−メチルモルホリン(84.12mg,831.62μmol,91.43μL)のDMF(5mL)溶液に添加した。その後、(S)−2−アミノ−1−((2S,4S)−2−((2−(3−(((2R,4S)−1−((S)−2−アミノブチリル)−4−フルオロピロール−2−イル)メチル)−1H−インドール−2−イル)−5−フルオロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)メチル)−4−フルオロピロール−1−イル)−3−イソペンタン−1−カルボニル(120mg,トリフルオロ酢酸塩)を反応液に添加した。反応液を15℃で12時間撹拌した。反応液を直接に逆相カラム(溶離剤:アセトニトリルおよび1‰トリフルオロ酢酸の水溶液)によって精製し、生成物であるtert−ブチルN−[(1S)−2−[[(1S)−1−[(2S,4S)−2−[[2−[3−[[(2R,4S)−1−[(2S)−2−[[(2S)−2−[tert−ブトキシカルボニル(メチル)アミノ]プロピオニル]アミノ]ブチリル]−4−フルオロ−ピロール−2−イル]メチル]−1H−インドール−2−イル]−5−フルオロ−ベンズイミダゾール−1−イル]メチル]−4−フルオロ−ピロール−1−カルボニル]−2−メチル−プロパン]アミノ]−1−メチル−2−オキソ−エチル]−N−メチル−カルバメート(65.00mg,64.47μmol,46.51%)を得た。
MS(ESI)m/z:1008.5[M+H+]。
工程L:15℃で、tert−ブチルN−[(1S)−2−[[(1S)−1−[(2S,4S)−2−[[2−[3−[[(2R,4S)−1−[(2S)−2−[[(2S)−2−[tert−ブトキシカルボニル(メチル)アミノ]プロピオニル]アミノ]ブチリル]−4−フルオロ−ピロール−2−イル]メチル]−1H−インドール−2−イル]−5−フルオロ−ベンズイミダゾール−1−イル]メチル]−4−フルオロ−ピロール−1−カルボニル]−2−メチル−プロパン]アミノ]−1−メチル−2−オキソ−エチル]−N−メチル−カルバメート(65.00mg,64.47μmol)のジクロロメタン(2mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(2mL)を添加した。15℃で0.5時間撹拌した。その後、減圧濃縮して、粗品を得た。粗品を逆相カラム(溶離剤:アセトニトリルおよび1‰塩酸の水溶液)によって精製し、実施例50(36.00mg,40.46μmol,収率62.76%,塩酸塩)を得た。
工程L:15℃で、tert−ブチルN−[(1S)−2−[[(1S)−1−[(2S,4S)−2−[[2−[3−[[(2R,4S)−1−[(2S)−2−[[(2S)−2−[tert−ブトキシカルボニル(メチル)アミノ]プロピオニル]アミノ]ブチリル]−4−フルオロ−ピロール−2−イル]メチル]−1H−インドール−2−イル]−5−フルオロ−ベンズイミダゾール−1−イル]メチル]−4−フルオロ−ピロール−1−カルボニル]−2−メチル−プロパン]アミノ]−1−メチル−2−オキソ−エチル]−N−メチル−カルバメート(65.00mg,64.47μmol)のジクロロメタン(2mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(2mL)を添加した。15℃で0.5時間撹拌した。その後、減圧濃縮して、粗品を得た。粗品を逆相カラム(溶離剤:アセトニトリルおよび1‰塩酸の水溶液)によって精製し、実施例50(36.00mg,40.46μmol,収率62.76%,塩酸塩)を得た。
1HNMR (MeOD,400 MHz) :δ 8.17 (dd, J=9.10, 4.08 Hz, 1 H), 7.94 (d, J=8.28 Hz, 1 H), 7.85 (dd, J=7.84, 2.20 Hz, 1 H), 7.75 (d, J=8.28 Hz, 1 H), 7.56 (td, J=9.29, 2.38 Hz, 1 H), 7.47 (t, J=7.59 Hz, 1 H), 7.31 (t, J=7.65 Hz, 1 H), 5.29 - 5.56 (m, 2 H), 5.05-4.72 (m, 4 H), 4.61-4.51 (m, 2 H), 4.42-4.33 (m, 1 H), 4.16 - 3.97 (m, 5 H), 3.64 (d, J=11.67 Hz, 1 H), 3.32 - 3.23 (m, 1 H), 2.71 (s, 3 H), 2.67 (s, 3 H),2.21-1.84 (m, 7 H), 1.56 (d, J=6.90 Hz, 3 H), 1.49 (d, J=6.90 Hz, 3 H), 1.12 (t, J=7.40 Hz, 3 H), 0.94 (d, J=6.78 Hz, 3 H), 0.89 (d, J=6.65 Hz, 3 H)。
MS(ESI)m/z:808.3[M+H+]。
実施例51
実施例51
実施例50の調製プロセスによって製造した。
1HNMR (MeOD,400 MHz) :δ 8.15 (br dd, J=9.17, 3.79 Hz,1 H), 7.96-7.84 (m, 2 H), 7.79 (d, J=1.10 Hz, 1 H), 7.57 (br t, J=8.93 Hz, 1 H), 7.30 (dd, J=8.62, 1.28 Hz, 1 H), 5.59-5.29 (m, 2 H), 5.02 (m, 1 H), 4.85-4.69 (m, 2 H), 4.61-4.47 (m, 2 H),4.41-4.35 (m, 1 H),4.23-3.94 (m, 6 H), 3.63 (d, J=13.82 Hz, 1 H), 3.26 (m, 1 H), 2.69 (d, J=12.72 Hz, 6 H), 2.21-1.81 (m, 7 H),1.54 (dd, J=16.14, 6.85 Hz, 6 H), 1.11 (t, J=7.27 Hz, 3 H), 0.94 (dd, J=18.89, 6.66 Hz, 6 H)。
1HNMR (MeOD,400 MHz) :δ 8.15 (br dd, J=9.17, 3.79 Hz,1 H), 7.96-7.84 (m, 2 H), 7.79 (d, J=1.10 Hz, 1 H), 7.57 (br t, J=8.93 Hz, 1 H), 7.30 (dd, J=8.62, 1.28 Hz, 1 H), 5.59-5.29 (m, 2 H), 5.02 (m, 1 H), 4.85-4.69 (m, 2 H), 4.61-4.47 (m, 2 H),4.41-4.35 (m, 1 H),4.23-3.94 (m, 6 H), 3.63 (d, J=13.82 Hz, 1 H), 3.26 (m, 1 H), 2.69 (d, J=12.72 Hz, 6 H), 2.21-1.81 (m, 7 H),1.54 (dd, J=16.14, 6.85 Hz, 6 H), 1.11 (t, J=7.27 Hz, 3 H), 0.94 (dd, J=18.89, 6.66 Hz, 6 H)。
MS(ESI)m/z:842.3 [M+H+]。
生物実験実例1:cIAP1−BIR3、cIAP2−BIR3、XIAP−BIR3タンパク質に対する化合物の親和性試験
1)表に挙げられた化合物がcIAP1−BIR3、cIAP2−BIR3、XIAP−BIR3タンパク質に対する親和性の試験は、Nikolovska−Colesks, Z.et.Al.(Analytical Biochemistry, 2004, 332:261−273)を参照して行われ、IC50値を得た。要するに、10−dose IC50モードにおいて、濃度が異なるIAPアンタゴニストは、連続的に3倍希釈し、蛍光ラベル化されたARPFAQ−K(5−FAM)−NH2ペプチドをプローブとし、タンパク質のBIR3領域に対する化合物の親和性を試験した。
生物実験実例1:cIAP1−BIR3、cIAP2−BIR3、XIAP−BIR3タンパク質に対する化合物の親和性試験
1)表に挙げられた化合物がcIAP1−BIR3、cIAP2−BIR3、XIAP−BIR3タンパク質に対する親和性の試験は、Nikolovska−Colesks, Z.et.Al.(Analytical Biochemistry, 2004, 332:261−273)を参照して行われ、IC50値を得た。要するに、10−dose IC50モードにおいて、濃度が異なるIAPアンタゴニストは、連続的に3倍希釈し、蛍光ラベル化されたARPFAQ−K(5−FAM)−NH2ペプチドをプローブとし、タンパク質のBIR3領域に対する化合物の親和性を試験した。
2)試験条件:cIAP1−BIR3:20nM;cIAP2−BIR3:60nM;cIAP1−BIR3:30nM
5nMプローブ(100mMリン酸カリウムにある),pH7.5,0.1mg/ml BSA,0.005% Triton X100および0.5%DMSO
3)試験プロセス:ECHO(LabCyte)を用いて、化合物を一定濃度のタンパク質に添加し、そして15分間でプレインキュベートし、最終濃度が5nMになるようにプローブを添加し;60分間でインキュベートした後、FPをテストし、かつmPを算出した。実験結果は、表1のように示された。
5nMプローブ(100mMリン酸カリウムにある),pH7.5,0.1mg/ml BSA,0.005% Triton X100および0.5%DMSO
3)試験プロセス:ECHO(LabCyte)を用いて、化合物を一定濃度のタンパク質に添加し、そして15分間でプレインキュベートし、最終濃度が5nMになるようにプローブを添加し;60分間でインキュベートした後、FPをテストし、かつmPを算出した。実験結果は、表1のように示された。
結論:本発明化合物は、より高いcIAP1抑制活性および中ぐらいXIAP抑制活性を有し、かつより良い選択性を有する。
生物実験実例2:TNF−α誘導のNF−κB リポーター(reporter)実験
一日目:
一、化合物希釈:
1)試験化合物を適当なDMSOに添加して10mM母液を調製した。
生物実験実例2:TNF−α誘導のNF−κB リポーター(reporter)実験
一日目:
一、化合物希釈:
1)試験化合物を適当なDMSOに添加して10mM母液を調製した。
2)32ulの対照化合物Birinapant(10mM)を128ulのDMSOに添加し、2mM溶液を調製した。
3)Echoを使用して、2mMの対照化合物Birinapantおよび10mMの試験化合物を、それぞれ0.5ul取り、Greinerの96ウェルの黒色細胞培養プレートに添加し、対照化合物の開始濃度が10uM、試験化合物の開始濃度が50uMになるようにした後、5倍の勾配で9点を連続的に希釈し、1プレートあたり3コピーを繰り返した。
3)Echoを使用して、2mMの対照化合物Birinapantおよび10mMの試験化合物を、それぞれ0.5ul取り、Greinerの96ウェルの黒色細胞培養プレートに添加し、対照化合物の開始濃度が10uM、試験化合物の開始濃度が50uMになるようにした後、5倍の勾配で9点を連続的に希釈し、1プレートあたり3コピーを繰り返した。
4)最終濃度が10uMである対照化合物WXFL2012A001(Birinapant)をHPEとし、最終濃度が0.5%であるDMSOをZPEとした。化合物の配置を表2に示す。
5)三つのコピープレートの用途:第1のプレートは化合物の活性を検出することに使用され;第2のプレートは細胞に対する化合物の毒性を検出することに使用され;第3のプレートは、第1のプレートに対し、翌日に液を置換する時に使用され、即ち、誘発剤TNF−αと0.1%FBSを含む培地とを混合して第3のプレートに加えて、均一に混合した後に、この混合物を、上清が除去された第1のプレートに移す。
二、培養細胞
1)NF−κB Luciferase Reporter Hela細胞培養瓶における培地を吸い捨て、10mlのPBSで細胞を一回洗浄した。
1)NF−κB Luciferase Reporter Hela細胞培養瓶における培地を吸い捨て、10mlのPBSで細胞を一回洗浄した。
2)3mlの0.25%パンクレアチンを当該T150細胞培養瓶に添加し、37℃で放置して、5%CO2の細胞培養箱で細胞を3分間消化し、かつ電動ピペットでブローして細胞を単個細胞に分散させた。
3)セルカウンターCountstarを使用して、細胞密度を算出した。
4)NF−κB Luciferase Reporter Helaの細胞密度が2.0´105 cells/mlになるように培地で調節した。
4)NF−κB Luciferase Reporter Helaの細胞密度が2.0´105 cells/mlになるように培地で調節した。
5)化合物を含有する二つのGreinerの96ウェルの黒色細胞培養プレートに、細胞をウェルごとに100ul(2.0´104細胞/ウェル)で添加し、一つのプレートが化合物の活性の検出に使用され、もう一つのプレートが化合物の細胞毒性の検出に使用された。
6)塗布された細胞プレートを37℃、5%CO2の細胞培養箱で24時間インキュベートした。
二日目:
一、TNF−α誘発
1)0.1% FBSの培地でTNF−α(100ug/ml)を20ng/mlに希釈し、100ul/ウェルで第3の化合物プレートに添加した。
二日目:
一、TNF−α誘発
1)0.1% FBSの培地でTNF−α(100ug/ml)を20ng/mlに希釈し、100ul/ウェルで第3の化合物プレートに添加した。
2)化合物を24時間処理した後の第1の96ウェルの黒色細胞培養プレート(化合物活性検出プレート)における培地を捨て、化合物および20ng/ml TNF−αを含む第3のプレートの新鮮な培地に置換した。
3)37℃に放置して、5%CO2の細胞培養箱で細胞を6時間インキュベートした。
4)6時間後、第1の化合物活性検出プレートに対して、Bright−Glo(Promega)の取扱説明書方法に従って、Envisionプレートリーダーで各ウェルのルシフェラーゼシグナルを検出した。
4)6時間後、第1の化合物活性検出プレートに対して、Bright−Glo(Promega)の取扱説明書方法に従って、Envisionプレートリーダーで各ウェルのルシフェラーゼシグナルを検出した。
5)第2の化合物の毒性検出プレートに対して、ATPlite 1Step(Perkin Elmer)の取扱説明書方法に従って、Envisionプレートリーダーで各ウェルのルシフェラーゼシグナルを検出した。
6)ソフトウェア分析を利用して、化合物のEC50を得た。実験結果は、表3に示された。
実施例の化合物と、対照品IAP抑制剤BirinapantとのHead−to−headの試験の実験結果は、表4のように示された。
結論:本発明の代表的な化合物は、Birinapantに同等またはそれ以上のTNF−α誘導のNF−κB抑制活性を有する。
Claims (32)
- 式(I)で表される化合物またはその薬学的に許容される塩。
R1およびR2はそれぞれ独立して
R3、R4およびR5はそれぞれ独立して1、2または3個のRによって任意に置換されたC1〜6アルキル、C1〜6ヘテロアルキル、C3〜12シクロアルキル、3〜12員ヘテロシクロアルキル、5〜12員アリール若しくはヘテロアリール、5〜12員アラルキル若しくはヘテロアラルキルから選択され;
R6aおよびR6bはそれぞれ独立してH、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、COOHから選択され、或いは1、2または3個のRによって任意に置換されたC1〜6アルキル、C1〜6ヘテロアルキル、C3〜6シクロアルキル、3〜6員ヘテロシクロアルキル、5〜6員アリール若しくはヘテロアリール、5〜6員アラルキル若しくはヘテロアラルキルから選択され;
任意的に、R6aとR6bとが一緒になって結合し、1、2または3個のRによって任意に置換された3〜6員環を形成し;
R7aおよびR7bはそれぞれ独立してH、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、COOHから選択され、或いは1、2または3個のRによって任意に置換されたC1〜6アルキル、C1〜6ヘテロアルキル、C3〜6シクロアルキル、3〜6員ヘテロシクロアルキル、5〜6員アリール若しくはヘテロアリール、5〜6員アラルキル若しくはヘテロアラルキルから選択され;
任意的に、R7aとR7bとが一緒になって結合し、1、2または3個のRによって任意に置換された3〜6員環を形成し;
環Aおよび環Bはそれぞれ独立して5〜6員アリール若しくはヘテロアリール、5〜6員アラルキル若しくはヘテロアラルキルから選択され;
R8およびR9はそれぞれ独立してハロゲン、水酸基、或いは1、2または3個のRによって任意に置換されたC1〜6アルキル、C1〜6ヘテロアルキル、C3〜6シクロアルキル、3〜6員ヘテロシクロアルキルから選択され;
mおよびnはそれぞれ独立し0、1、2または3から選択され;
RはF、Cl、Br、I、CN、OH、NH2、COOHから選択され、或いは1、2または3個のR’によって任意に置換されたC1〜6アルキル、C1〜6ヘテロアルキル、C3〜6シクロアルキル、3〜6員ヘテロシクロアルキル、フェニルおよび5〜6員ヘテロアリールから選択され;
R’はF、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、COOH、Me、Et、CF3、CHF2、CH2F、NHCH3、N(CH3)2から選択され;
「ヘテロ」はヘテロ原子またはヘテロ原子団を表し、−C(=O)N(R)−、−N(R)−、−C(=NR)−、−S(=O)2N(R)−、−S(=O)N(R)−、−O−、−S−、=O、=S、−O−N=、−C(=O)O−、−C(=O)−、−C(=S)−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−N(R)C(=O)N(R)−から選択され;
以上のいずれの場合でも、ヘテロ原子またはヘテロ原子団の数はそれぞれ独立して1、2または3から選択される。] - RはF、Cl、Br、I、CN、OH、NH2、COOHから選択され、或いは1、2または3個のR’によって任意に置換されたC1〜3アルキル、C1〜3アルコキシ、C1〜3アルキルチオ、C1〜3アルキルアミノおよびN,N−ジ(C1〜2アルキル)アミノから選択される、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R3およびR4はそれぞれ独立して1、2または3個のRによって任意に置換されたC1〜4アルキル、C1〜4ヘテロアルキル、C3〜6シクロアルキル、3〜6員ヘテロシクロアルキル、5〜6員アリール若しくはヘテロアリール、5〜6員アラルキル若しくはヘテロアラルキルから選択される、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R3およびR4はそれぞれ独立してC1〜3アルキル、C1〜3ヘテロアルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、フリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チエニルおよびピラゾリルから選択される、請求項4に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R3およびR4はそれぞれ独立してMeから選択される、請求項5に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R5は1、2または3個のRによって任意に置換されたC1〜4アルキル、C1〜4ヘテロアルキル、C3〜6シクロアルキル、3〜6員ヘテロシクロアルキル、5〜6員アリール若しくはヘテロアリール、5〜6員アラルキル若しくはヘテロアラルキルから選択される、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R5はC1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、3〜6員ヘテロシクロアルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、フリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チエニルおよびピラゾリルから選択される、請求項7に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R6aとR6bとが一緒になって結合し、1、2または3個のRによって任意に置換された3〜6員シクロアルキルを形成する、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R7aとR7bとが一緒になって結合し、1、2または3個のRによって任意に置換された3〜6員シクロアルキルを形成する、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 治療に有効な量の請求項1〜29のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
- IAP障害による疾患の治療のための医薬の製造における請求項1〜29のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、或いは請求項30に記載の医薬組成物の応用。
- 前記IAP障害による疾患は腫瘍またはB型肝炎ウイルス感染から選択される、請求項31に記載の応用。
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