JP2012502994A - 治療方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は癌治療の分野にある。
アポトーシス阻害タンパク質(IAP)は、独特の機序を介してアポトーシスを抑制するタンパク質のファミリーである。例えば、X連鎖アポトーシス阻害タンパク質(XIAP)は、イニシエーターカスパーゼおよびエフェクターカスパーゼの両方を隔離してそれらの活性を遮断することにより、アポトーシスを防止する。カスパーゼは、アポトーシス過程の間に細胞の基質を切断するように働くシステイン依存性アスパルチル特異的プロテアーゼである。対照的に、細胞性アポトーシス阻害タンパク質1(cIAP1)および細胞性アポトーシス阻害タンパク質2(cIAP2)などのIAPファミリーの他のメンバーは、腫瘍壊死因子α(TNFα)、およびTNFα受容体1(TNFR1)シグナル伝達経路の活性化を通じて誘導されるアポトーシスを防止する。アポトーシスを遮断する独特な機序にもかかわらず、IAPメンバーはすべて、タンパク質-タンパク質相互作用および抗アポトーシス機能を媒介する1つまたは複数の亜鉛結合性のバキュロウイルス反復(BIR)ドメインを含む。
本出願者らは、TNFα阻害剤と、IAP阻害剤およびTRAIL受容体アゴニストの併用療法との組み合わせによる治療が、アポトーシスを効果的に誘導し、それと同時に望ましくない作用のリスクを短縮または減弱させることを発見した。本発明の方法は、例えば、IAP阻害剤に対して、より広範囲にわたる抗腫瘍活性、および治療指数の改善をもたらしうる。
本発明による「IAP阻害剤」とは、IAP BIRドメインと結合する薬剤のことである。IAP BIRドメインとの結合は、蛍光標識ペプチド-AbuRPF-K(5-Fam)-NH2を蛍光発生基質として用いて、実質的にはNikolovska-Coleska et al., Analytical Biochemistry 332, 261-73, 2004によって記載された通りに判定される。化合物の結合親和性はKD値(μm)として報告される。手短に述べると、100mg/mlのウシγ-グロブリンを含む100mLの0.1Mリン酸カリウム緩衝液、pH 7.5中にて、薬剤を、5nMの蛍光標識ペプチド(すなわち、突然変異したN末端Smacペプチド-AbuRPF-K(5-Fam)-NH2)および40nMの各々のBIRドメインと、室温で15分間にわたり混合する。インキュベーション後に、偏光値(mP)を、485nm励起フィルターおよび520nm発光フィルターを用いて測定する。10μMまたはそれ未満、好ましくは1mMまたはそれ未満のKdでIAP BIRドメインと結合する薬剤は、本発明によるIAP阻害剤である。
TRAIL受容体アゴニストとは、TRAIL受容体、例えばTRAIL受容体1(TRAIL R1、「デス受容体4」またはDR4としても知られる)、TRAIL受容体2(TRAIL R2、「デス受容体5」またはDR5としても知られる)またはDR4およびDR5の両方などと結合し、生理的条件下でアポトーシスを誘導するのに有効な量で用いられた場合に少なくとも1つの哺乳動物(例えば、ヒト)細胞種(TRAIL感受性腫瘍細胞株など)においてアポトーシスを導く薬剤のことである。本発明によるTRAIL受容体アゴニストは、TRAILデコイ受容体とは結合しない。本発明によるTRAIL受容体アゴニストは、インビトロでのアポトーシス活性のために架橋を必要とする抗体を範囲に含む。
薬剤とTRAIL受容体との結合は、フローサイトメトリーによって検出される。1つの態様においては、Colo205細胞をブロッキング緩衝液(10% FBS/5%ヤギ血清/FACS緩衝液)中でインキュベートし、FACS緩衝液(1% FBS/PBS)で洗浄して、10μg/mlの一次抗体(DR4抗体すなわちTRAIL-R1抗体、および/またはDR5抗体すなわちTRAIL-R2抗体。これらは例えば、eBiosciences, San Diego, CAから市販されている)またはアイソタイプ対照中に再懸濁させて4℃で45分間おく。洗浄後に、細胞を10μg/mlのビオチン化二次抗体中に再懸濁させて4℃で45分間おき、再び洗浄して、10μg/mlのストレプトアビジン-フィコエリトリン(BD Pharmingen、San Diego, CA)とともに4℃で45分間インキュベートする。続いて細胞をフローサイトメーターで分析する。また、TRAIL受容体アゴニストの結合を、(Pukac et al., Br. J. Cancer 92, 1430-41, 2005)に記載されたようなELISAを基にした方式を用いて、96ウェルプレート上に固定化したDR4(TRAIL-R1)タンパク質および/またはDR5タンパク質(TRAIL-R2)タンパク質の細胞外ドメインに対するアゴニストの結合親和性を測定することによって示すこともできる。
細胞生存度を測定するためには、Gliniak, Cancer Res. 59, 6153-58, 1999;Motoki et al., Clin. Cancer Res. 11, 3126-35, 2005;またはPukac et al., 2005に記載された通りに、Colo205細胞を2×104個/ウェルでプレーティングして、アゴニストの様式(抗体、組換えタンパク質)にとって妥当な範囲にある濃度のTRAIL受容体アゴニストで処置する。24〜48時間後に、ウェル中の死細胞のパーセンテージを検出することによって生存度を評価する。
カスパーゼ3活性アッセイのためには、Gliniak, Cancer Res. 59, 6153-58, 1999;Motoki et al., Clin. Cancer Res. 11, 3126-35, 2005;またはPukac et al., 2005に記載された通りに、Colo205細胞を1.8×104個/ウェルでプレーティングし、アゴニストの様式(抗体、組換えタンパク質)にとって妥当な範囲にある濃度のTRAIL受容体アゴニストで処置する。5〜18時間後に、カスパーゼ3活性を測定する(例えば、カスパーゼGlo 3/7アッセイ(Promega, Madison, WI)を製造元のプロトコールに従って用いて)。
本発明によるTNFα阻害剤は、TNFαが細胞を死滅させる能力を60〜100%低下させる薬剤のことであり、その能力はMohler et al., J Immunol. 1993 Aug 1;151(3):1548-61に記載された通りにアッセイすることができる。TNFα阻害剤は典型的には、TNFがTNF受容体と結合するのを防止する、細胞内プロセシングによるTNFαの産生を遮断する(例えば、転写、翻訳もしくは翻訳後修飾、細胞表面上での発現、分泌、またはTNFαの生物活性三量体の集成を遮断する)というように、TNFαの少なくとも1つの生物活性を阻害または遮断する。いくつかの態様において、TNFα阻害剤は、TNFα産生のアップレギュレーションまたはダウンレギュレーションにかかわるもののような代謝経路の調節を誘導することによって作用する。他の態様において、TNFα阻害剤は、TNFαに対する細胞感受性を、そのような感受性を低下させることによってモジュレートする。
低分子であるIAP阻害剤、TNFα阻害剤およびTRAIL受容体アゴニストは、薬学的に許容される塩、エステル、アミドまたはプロドラッグとして投与することができる。
いくつかの態様においては、他の抗腫瘍薬または治療を、IAP阻害剤の代わりに用いることができる。他の態様においては、TNFα阻害剤、TRAIL受容体アゴニストおよびIAP阻害剤の組み合わせを、他の抗腫瘍薬および治療とともに用いることができる。そのような治療には、放射線療法、化学療法、ホルモン療法、外科手術、免疫療法、生物学的抗腫瘍薬による治療法などが含まれる。
上記の薬剤の医薬品製剤は、典型的には、個別の投与方法にとって適切な、薬学的に許容される担体または希釈剤を含む。「薬学的に許容される」という用語は、参照された薬学的活性物質または特定の添加剤(excipent)が、患者に対する投与に適することを意味する。患者には、動物、特にイヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ヒツジおよびヒトなどの哺乳動物が含まれる。
TNFαの阻害は、ナイーブマウスの血清中でのIAP阻害剤誘導性のカスパーゼ3/7活性の上昇を低下させる
IAP阻害剤「化合物X」は、以下の構造式を有する:
式中、「Me」はメチルである。化合物Xおよびその合成は、US 2006/0194741号に記載されている(その中で化合物Xは化合物第116号である)。化合物Xは、ナイーブ(非担癌)マウスの血清中のカスパーゼ3/7の上昇をもたらす。この実験は、IAP阻害剤によるカスパーゼ3/7活性の誘導を、TNFαの阻害によって遮断しうることを実証している。
野生型マウスおよびTNFR欠損マウスにおける、アポトーシスのさまざまな指標に対する比較的低用量のIAP阻害剤の効果の比較
cIAPの阻害はTNFα産生のアップレギュレーションによって細胞死を引き起こす。このため、TNFR(p55/p75)ダブルノックアウト(DKO)マウスは、野生型(WT)マウスと比較して、cIAP阻害に応答したアポトーシスを起こしにくいはずである。この仮説を検証するために、IAP阻害剤である化合物Xを、WTマウスおよびp55/p75TNFRダブルノックアウト(TNFR DKO)マウスに投与した。アポトーシス活性は、血清カスパーゼ3レベルの測定、血球数のモニタリング、および免疫組織化学検査による特定組織におけるアポトーシスの組織学的分析によって評価した。
野生型マウスおよびTNFR欠損マウスにおける、アポトーシスのさまざまな指標に対する比較的高用量のIAP阻害剤の効果の比較
C57Bl/6マウスは、他のいくつかのマウス系統よりも種々の薬剤に対する感受性が低いことが知られている。実施例2で考察したように、体重減少によって評価した、化合物Xに対するそれらの忍容性は、他の系統よりも高いように思われた。この結果を受けて、他のマウス系統で以前に観察されているものと同程度のより強固な応答をC57Bl/6マウスにおいて誘発させる目的で、より高用量の化合物Xを用いて試験を繰り返した。
TNFαの阻害が、インビトロでのTRAIL受容体アゴニストとIAP阻害剤の相乗作用を遮断しないことの実証
細胞を平底96ウェルプレート(底は透明、壁は白色)に1×104個/ウェルの濃度で播き、37℃、5% CO2の下で一晩インキュベートした。その翌日に、0.24ng/ml〜1μg/mlの範囲の濃度(4倍系列希釈)のTRAILと、0.01nM〜10mMの範囲の濃度(10倍系列希釈)のIAP阻害剤である化合物Xの組み合わせによって細胞を刺激した。
TNFα阻害剤、IAP阻害剤およびTRAIL受容体アゴニストによるマウスの治療
本実施例は、マウスをTNFα阻害剤、IAP阻害剤およびTRAIL受容体アゴニストで治療した実験の結果を報告する。TNFα阻害剤は「TNFR1-FC」(実施例1参照)とした。IAP阻害剤は化合物X(実施例1参照)とした。抗腫瘍活性を予測することのできる、腫瘍カスパーゼ活性化に対する効果を評価するためのTRAIL受容体アゴニストは、アゴニスト性抗体(ヒトTRAIL受容体2すなわちDR5に対して作製されたマウスモノクローナル抗体である抗体「M413」;Griffith et al., J. Immunol. 162, 2597-605, 1999を参照)とした。
[請求項1001]
癌の治療を必要とする患者に対して、
(a)TNFα阻害剤;
(b)IAP阻害剤;および
(c)TRAIL受容体アゴニスト、
の治療的有効量を投与する段階を含む、癌を治療する方法。
[請求項1002]
IAP阻害剤が低分子である、請求項1001記載の方法。
[請求項1003]
TNFα阻害剤が低分子である、請求項1001記載の方法。
[請求項1004]
TRAIL受容体アゴニストが低分子である、請求項1001記載の方法。
[請求項1005]
IAP阻害剤およびTRAIL受容体アゴニストを同時に投与する、請求項1001記載の方法。
[請求項1006]
IAP阻害剤およびTRAIL受容体アゴニストを逐次的に投与する、請求項1001記載の方法。
[請求項1007]
癌が卵巣癌、乳癌および結腸癌からなる群より選択される、請求項1001記載の方法。
[請求項1008]
IAP阻害剤がSmac模倣物である、請求項1001記載の方法。
[請求項1009]
TNFα阻害剤が抗体である、請求項1001記載の方法。
[請求項1010]
抗体がインフリキシマブおよびアダリムマブからなる群より選択される、請求項1009記載の方法。
[請求項1011]
IAP阻害剤およびTRAIL受容体アゴニストの投与の前に、TNFα阻害剤を、TNFαの阻害を達成するのに十分な時間にわたって投与する、請求項1001記載の方法。
[請求項1012]
TNFα阻害剤がエタネルセプトである、請求項1001記載の方法。
[請求項1013]
TRAIL受容体アゴニストが抗体である、請求項1001記載の方法。
[請求項1014]
抗体がDR4抗体である、請求項1013記載の方法。
[請求項1015]
抗体がDR5抗体である、請求項1013記載の方法。
[請求項1016]
抗体がDR4抗体およびDR-5抗体である、請求項1013記載の方法。
[請求項1017]
TRAIL受容体アゴニストが可溶性TRAILポリペプチドである、請求項1001記載の方法。
Claims (17)
- 癌の治療を必要とする患者に対して、
(a)TNFα阻害剤;
(b)IAP阻害剤;および
(c)TRAIL受容体アゴニスト、
の治療的有効量を投与する段階を含む、癌を治療する方法。 - IAP阻害剤が低分子である、請求項1記載の方法。
- TNFα阻害剤が低分子である、請求項1記載の方法。
- TRAIL受容体アゴニストが低分子である、請求項1記載の方法。
- IAP阻害剤およびTRAIL受容体アゴニストを同時に投与する、請求項1記載の方法。
- IAP阻害剤およびTRAIL受容体アゴニストを逐次的に投与する、請求項1記載の方法。
- 癌が卵巣癌、乳癌および結腸癌からなる群より選択される、請求項1記載の方法。
- IAP阻害剤がSmac模倣物である、請求項1記載の方法。
- TNFα阻害剤が抗体である、請求項1記載の方法。
- 抗体がインフリキシマブおよびアダリムマブからなる群より選択される、請求項9記載の方法。
- IAP阻害剤およびTRAIL受容体アゴニストの投与の前に、TNFα阻害剤を、TNFαの阻害を達成するのに十分な時間にわたって投与する、請求項1記載の方法。
- TNFα阻害剤がエタネルセプトである、請求項1記載の方法。
- TRAIL受容体アゴニストが抗体である、請求項1記載の方法。
- 抗体がDR4抗体である、請求項13記載の方法。
- 抗体がDR5抗体である、請求項13記載の方法。
- 抗体がDR4抗体およびDR-5抗体である、請求項13記載の方法。
- TRAIL受容体アゴニストが可溶性TRAILポリペプチドである、請求項1記載の方法。
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