JP2009544728A - 二量体iapアンタゴニスト - Google Patents
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Abstract
Description
「アルキル」及び「アルキレン」は、特に規定のない限り、12個までの炭素原子を有する分枝鎖又は非分岐鎖の飽和又は不飽和(すなわち、アルケニル、アルケニレン、アルキニル、アルキニレン)の非環式脂肪族炭化水素基を意味する。(しかしながら、アルケニレンが、アルキニレンはアルケニレンではないと規定される場合、アルキニレンは除外される。例えば、「アルキレン又はアルケニレン」は、アルキニレンを除外する。)別の用語、例えば「アルキルアミノ」の一部として使用される場合、アルキル部分は、飽和炭化水素鎖であり得るが、不飽和炭化水素炭素鎖、例えば「アルケニルアミノ」及び「アルキニルアミノ」をも含む。特定のアルキル基の例は、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、2−メチルブチル、2,2−ジメチルプロピル、n−ヘキシル、2−メチルペンチル、2,2−ジメチルブチル、n−ヘプチル、3−ヘプチル、2−メチルヘキシル等を含む。用語「低級アルキル」、「Cl〜C4アルキル」及び「1〜4個の炭素原子のアルキル」は同義語であり、メチル、エチル、1−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、1−ブチル、sec−ブチル又はt−ブチルを意味するために交換可能に使用される。規定のない限り、場合により置換されているアルキル基は、同じであっても異なっていてもよい1個、2個、3個、又は4個の置換基を含有することができる。上述の置換アルキル基の例は、限定されるものではないが;シアノメチル、ニトロメチル、ヒドロキシメチル、トリチルオキシメチル、プロピオニルオキシメチル、アミノメチル、カルボキシメチル、カルボキシエチル、カルボキシプロピル、アルキルオキシカルボニルメチル、アリルオキシカルボニルアミノメチル、カルバモイルオキシメチル、メトキシメチル、エトキシメチル、t−ブトキシメチル、アセトキシメチル、クロロメチル、ブロモメチル、ヨードメチル、トリフルオロメチル、6−ヒドロキシヘキシル、2,4−ジクロロ(n−ブチル)、2−アミノ(イソ−プロピル)、2−カルバモイルオキシエチル等を含む。アルキル基は、炭素環基で置換されていることもできる。例は、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、及びシクロヘキシルメチル基並びに対応する−エチル、−プロピル、−ブチル、−ペンチル、−ヘキシル基等を含む。特定の置換アルキルは、メチル基で置換されている。置換メチル基の例は、ヒドロキシメチル、保護ヒドロキシメチル(例えば、テトラヒドロピラニルオキシメチル)、アセトキシメチル、カルバモイルオキシメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、カルボキシメチル、ブロモメチル及びヨードメチル等の基を含む。
[式中、Z1a、Z2a、Z1b、及びZ2bは、独立してCH又はNであり;
R1a及びR1bは、独立してH又は場合により置換されているヒドロキシル、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロアリールアルキルであり;又はR2a’がHである場合、R2a及びR1aは一緒になってアジリジン又はアゼチジン環を形成することができ、R2b’がHである場合、R2b及びR1bは一緒になってアジリジン又はアゼチジン環を形成することができ;
R2a、R2a’、R2b及びR2b’は、独立してH又は場合により置換されているアルキル、シクロアルキル、若しくはヘテロシクロアルキルであり;又はR2a’がHである場合、R2a及びR1aは一緒になってアジリジン又はアゼチジン環を形成することができ;R2b’がHである場合、R2b及びR1bは一緒になってアジリジン又はアゼチジン環を形成することができ;
R3a、R3b、R4a及びR4bは、独立してH又は場合により置換されているアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロアリールアルキルであり;又は、R4a及びR3a、若しくはR4b及びR3b、又はその両方が、1〜3個の炭素原子がN、O、S(O)n、若しくはC=Oに置き換えられていてもよい1〜8個の炭素原子の場合により置換されているアルキレン又はアルケニレン基により連結されている炭素原子であり;
R5a、R6a、R5b、及びR6bは、独立してH又は場合により置換されているヒドロキシル、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロアリールアルキルであり;又は、R5a及びR6a若しくはR5b及びR6b、又はその両方が、1〜3個の炭素原子がN、O、S(O)n、若しくはC=Oに置き換えられていてもよい1〜8個の炭素原子の場合により置換されているアルキレン又はアルケニレン基により連結されている炭素原子であり;
R7a、R7b、R8a、R8bは、独立してH又は場合により置換されているヒドロキシル、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロアリールアルキルであり;又は、R7a及びR8a、若しくはR7b及びR8b、又はその両方が、1〜3個の炭素原子がN、O、S(O)n、若しくはC=Oに置き換えられていてもよい3〜8個の炭素原子の場合により置換されているアルキレン又はアルケニレン基により連結されて芳香族環又は非芳香族環を形成することができ;
nは、各使用において同じであっても異なっていてもよく、0、1、又は2であり;
Xaは、−O−、−N(La−R10a)−、−S−、場合により置換されている−C(La−R10a)=CH−、−C(O)−O−、−C(O)−N(La−R10a)−、−N=C(La−R10a)−であり;
Xbは、−O−、−N(Lb−R10b)−、−S−、場合により置換されている−C(Lb−R10b)=CH−、−C(O)−O−、−C(O)−N(Lb−R10b)−、−N=C(Lb−R10b)−であり;
La及びLbは、独立して共有結合であるか又はC1〜C4アルキレンであり;
Wa、Wb、R10a、及びR10bは、以下の段落(a)から(e)において定義される:
(a)Wa及びWbが共にリンカーである場合、Xa又はXbは、独立して−O−、−S−、又は−C(O)−O−であり;R10a及びR10bは、それぞれ存在せず;又は
(b)Wa及びWbが共にリンカーである場合;Xaは、−N(La−R10a)−、−C(La−R10a)=CH−、−N=C(La−R10a)−、又は−C(O)−N(La−R10a)−であり;Xbは、−N(Lb−R10b)−、−C(Lb−R10b)=CH−、−N=C(Lb−R10b)−、又は−C(O)−N(Lb−R10b)−であり;R10a及びR10bは、独立してH又は場合により置換されているヒドロキシル、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、若しくはヘテロアリールであり;又は
(c)Wa及びWbが共にリンカーである場合;Xaは、−N(La−R10a)−、−C(La−R10a)=CH−、−N=C(La−R10a)−、又は−C(O)−N(La−R10a)−であり;Xbは、−N(Lb−R10b)−、−C(Lb−R10b)=CH−、−N=C(Lb−R10b)−、又は−C(O)−N(Lb−R10b)−であり;R10a及びR10bは、共にリンカーであり;又は
(d)Wa及びWbが共有結合していない場合、Wa及びWbは、独立してH、Cl、Br、F、CN、COOH、又は場合により置換されているヒドロキシル、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、若しくはヘテロアリールであり;Xaは、−N(La−R10a)−、−C(La−R10a)=CH−、−N=C(La−R10a)−、又は−C(O)−N(La−R10a)−であり;Xbは、−N(Lb−R10b)−、−C(Lb−R10b)=CH−、−N=C(Lb−R10b)−、又は−C(O)−N(Lb−R10b)−であり;R10a及びR10bは、共にリンカーであり;又は
(e)Wa及びWbが共有結合していない場合、Waは、H、Cl、Br、F、CN、COOH、又は場合により置換されているヒドロキシル、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、若しくはヘテロアリールであり;Xaは、−N(La−R10a)−、−C(La−R10a)=CH−、−N=C(La−R10a)−、又は−C(O)−N(La−R10a)−であり;Xbは、−O−、−N(Lb−R10b)−、−S−、−C(Lb−R10b)=CH−、−C(O)−O−、−N=C(Lb−R10b)−、−C(O)−N(Lb−R10b)−であり;Lbは、共有結合であり、R10bは存在しないか、或いはH又は場合により置換されているヒドロキシル、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、若しくはヘテロアリールであり;Wb及びR10aは、共にリンカーである]。
[式中、
Xaは、−N−、−C=C(R16a)−、−N=C−又は−C(O)N−であり;
Xbは、−N−、−C=C(R16b)−、−N=C−又は−C(O)N−であり;
La及びLbは、独立して共有結合であるか又はC1〜C4アルキレンであり;
Yaは、−C−、−N−、又は−N+−であり;従って
Yaが−C−である場合、R10a、R11a、R12a、R13a、R14a、R15a、及びR16aは、独立して−H、ハロゲン、又は場合により置換されているアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシ、ポリアルキルエーテル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシアルキル、スルホネート、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アシル、アセチル、カルボキシレート、スルホネート、スルホン、イミン、若しくはオキシムであり;但し、Xaが−N−又は−C(O)−N−である場合、−L1−R10aは−N−原子に結合しており;Xaが−C=C(R16a)−又は−N=C−である場合、−L1−R10aは−C=原子に結合しており;
Yaが−N−又は−N+−である場合、R11aは存在しないか、又は−O−であり、R10a、R11a、R13a、R14a、R15a、及びR16aは、独立して−H、ハロゲン、又は場合により置換されているアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシ、ポリアルキルエーテル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシアルキル、スルホネート、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アシル、アセチル、カルボキシレート、スルホネート、スルホン、イミン、若しくはオキシムであり;但し、Xが−N−又は−C(O)−N−である場合、−L1−R10は−N−原子に結合しており;Xが−C=C(R16a)−又は−N=C−である場合、−L1−R10aは−C=原子に結合しており;
Ybは、−C−、−N−、又は−N+−であり;従って
Ybが−C−である場合、R10b、R11b、R12b、R13b、R14b、R15b、及びR16bは、独立して−H、ハロゲン、又は場合により置換されているアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシ、ポリアルキルエーテル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシアルキル、スルホネート、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アシル、アセチル、カルボキシレート、スルホネート、スルホン、イミン、若しくはオキシムであり;但し、Xbが−N−又は−C(O)−N−である場合、−L1−R10bは−N−原子に結合しており;Xbが−C=C(R16b)−又は−N=C−である場合、−L1−R10bは−C=原子に結合しており;
Ybが−N−又は−N+−である場合、R11bは存在しないか、又は−O−であり、R10b、R12b、R13b、R14b、R15b、及びR16bは、独立して−H、ハロゲン、又は場合により置換されているアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシ、ポリアルキルエーテル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシアルキル、スルホネート、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アシル、アセチル、カルボキシレート、スルホネート、スルホン、イミン、若しくはオキシムであり;但し、Xbが−N−又は−C(O)−N−である場合、−L1−R10bは−N−原子に結合しており;Xbが−C=C(R16b)−又は−N=C−である場合、−L1−R10bは−C=原子に結合している]を有する。
(i)R5a及びR6aは、両方とも、単共有結合により連結されている炭素原子であるとは限らない;
(ii)R5a及びR6aは、両方とも、単共有結合により連結されている炭素原子であり、R5aは、二置換である;
(iii)R5a及びR6aは、両方とも、単共有結合により連結されている炭素原子であり、R6aは、一置換又は二置換である;
(iv)R5a及びR6aは、両方とも、単共有結合により連結されている炭素原子であり、R3a及びR4aは、両方とも、共有結合によるか或いは1〜3個の炭素原子がN、O、S(O)n、若しくはC=Oに置き換えられていてもよい1〜8個の炭素原子の場合により置換されているアルキレン又はアルケニレン基により連結されている炭素原子である;
(v)R5a及びR6aは、両方とも、単共有結合により連結されている炭素原子であり、R2aもR2a’もHではない。
R3a、R4a、R3b、及びR4bは、ヒドロキシル、メルカプト、スルホニル、アルキルスルホニル、ハロゲン、擬ハロゲン、アミノ、カルボキシル、アルキル、ハロアルキル、擬ハロアルキル、アルコキシ、又はアルキルチオで場合により置換されているH、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルから独立して選択されるか;又はR3a、R4a、R3b、及びR4bは、独立して、任意の置換基がヒドロキシ若しくは低級アルコキシである場合により置換されている低級アルキル又はC3〜C8シクロアルキルである;
R2a及びR2bは、−H、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、エチル、フルオロエチル、ヒドロキシエチル、及びシクロアルキルから独立して選択される;
R1a及びR1bは、H、メチル、アリル、プロパルギル、エチル、ヒドロキシエチル、シクロアルキル、又はシクロアルキルメチルから独立して選択される;
Wa及びWbは共に、共有結合であるか或いは1個若しくは複数個の炭素原子がN、O、若しくはS(O)nに置き換えられていてもよい2〜20個の炭素原子の場合により置換されているアルキレン、シクロアルキル、又はアリールであり;Xa及びXbは、独立して−O−、−S−、又は−C(O)−O−であるか;又はWa及びWbは、共有結合しておらず、Wa及びWbは、独立してH、Cl、Br、F、CN、COOH、又は場合により置換されているヒドロキシル、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロアリールアルキルであるか;又はWb及びR10a(又はWa及びR10b)は共に、共有結合であるか或いは1個若しくは複数個の炭素原子がN、O、若しくはS(O)nに置き換えられていてもよい2〜20個の炭素原子の場合により置換されているアルキレン、シクロアルキル又はアリールである;
La及びLbは、それぞれ共有結合である;
R10a及びR10bは、独立してH又は場合により置換されているヒドロキシル、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、若しくはヘテロアリールであるか;又はR10a及びR10bは共に、1個若しくは複数個の炭素原子がN、O、若しくはS(O)nに置き換えられていてもよい2〜20個の炭素原子の場合により置換されているアルキレン、シクロアルキル、又はアリールである;
Z1a及びZ1bは、両方ともNであり、Z2a及びZ2bは、両方ともCである;
R10a及びR10bは、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールではない。
(a)Wa及びWbが共に−L−であり、例えば、共有結合、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、若しくはヘテロアリール、又は1個若しくは複数個の炭素原子がN、O、若しくはS(O)nに置き換えられていてもよい2〜20個の炭素原子の場合により置換されているアルキレン鎖を形成し;Xa及びXbがそれぞれ−O−、−S−、又は−C(O)−O−である場合;R10a及びR10bは存在せず;
(b)Wa及びWbが共に−L−であり、例えば共有結合、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキレン、アリールアルキルアルキレン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレン、又は1個若しくは複数個の炭素原子がN、O、若しくはS(O)nに置き換えられていてもよい2〜20個の炭素原子の場合により置換されているアルキレン鎖を形成し;Xa及びXbがそれぞれ−N(La−R10a)−、場合により置換されている−C(La−R10a)=CH−、又は−C(O)−N(La−R10a)−、又は−N(Lb−R10b)−、場合により置換されている−C(Lb−R10b)=CH−、又は−C(O)−N(Lb−R10b)−である場合;R10a及びR10bは、独立してH、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、それぞれの場合において場合により置換されており;又は
(c)Wa及びWbが共に−L−であり、例えば共有結合、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール、或いは1個若しくは複数個の炭素原子がN、O、若しくはS(O)nに置換されていてもよい2〜20個の炭素原子の場合により置換されているアルキレン鎖を形成し;Xa及びXbがそれぞれ−N(LaR10a)−、場合により置換されている−C(La−R10a)=CH−、又は−C(O)−N(La−R10a)−、又は−N(Lb−R10b)−、場合により置換されている−C(Lb−R10b)=CH−、又は−C(O)−N(Lb−R10b)−である場合;R10a及びR10bは共に−L−であり、例えば1個若しくは複数個の炭素原子がN、O、若しくはS(O)nに置き換えられていてもよい2〜20個の炭素原子の場合により置換されているアルキレン、又はアルキルオキシアルキレン鎖を形成し;又は
(d)Wa及びWbが共有結合していない場合、Wa及びWbは、独立してH、Cl、Br、F、CN、CO2H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又は場合により置換されているアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、若しくはヘテロアリールであり;Xa及びXbは、それぞれ−N(La−R10a)−、場合により置換されている−C(La−R10a)=CH−、又は−C(O)−N(La−R10a)−、又は−N(Lb−R10b)−、場合により置換されている−C(Lb−R10b)=CH−、又は−C(O)−N(Lb−R10b)−であり;R10a及びR10bは共に−L−であり、例えば1個若しくは複数個の炭素原子がN、O、若しくはS(O)nに置き換えられていてもよい2〜20個の炭素原子の場合により置換されているアルキレン、又はアルキルオキシアルキレン鎖を形成し;又は
(e)Wa及びWbが共有結合していない場合、Waは、H、Cl、Br、F、CN、CO2H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又は場合により置換されているアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、若しくはヘテロアリールであり;Xaは、−N(La−R10a)−、場合により置換されている−C(La−R10a)=CH−、又は−C(O)−N(La−R10a)−であり;Xbは、−O−、−N(Lb−R10b)−、−S−、場合により置換されている−C(Lb−R10b)=CH−、−C(O)−O−、−C(O)−N(Lb−R10b)−であり;R10bは存在しないか又はH、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、若しくはヘテロアリールであり、それぞれの場合において場合により置換されており;Wb及びR10aは共に−L−であり、例えば結合、アルキレン、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール、或いは1個若しくは複数個の炭素原子がN、O、若しくはS(O)nに置き換えられていてもよい2〜20個の炭素原子の場合により置換されているアルキレン鎖を形成する。
を有する化合物
[式中、R1a、R1b、R2a、R2b、R3a、及びR3bは、独立して、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルカノール、又はC3〜C6シクロアルキルであり;R14a及びR14bは、独立して、−OH、低級アルコキシ又は低級アルキルであり;R11a、R11b、R12a、R12b、R13a、R13bは、独立して−H又はハロゲンである]である。
を有する化合物
[式中、R1a、R1b、R2a、R2b、R3a、及びR3bは、独立して、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルカノール、又はC3〜C6シクロアルキルであり;R17a及びR17bは、独立して−OH、低級アルコキシ又は低級アルキルであり;R12a及びR12bは、独立して−H又はハロゲンである]である。
本発明の化合物の合成の例示である以下の調製において使用される略語は、一般に、以下のとおりである:Cbz:ベンジルオキシカルボニル;Boc:tert−ブチルオキシカルボニル;THF:テトラヒドロフラン;DCM:ジクロロメタン;DDQ:2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノン;NMP:N−メチルピロリジノン;DMF:ジメチルホルムアミド;TFA:トリフルオロ酢酸;HOAc又はAcOH:酢酸;Hex:ヘキサン;HPLC:高速液体クロマトグラフィー;TLC:薄層クロマトグラフィー;EtOAc:酢酸エチル;DIPEA:ジイソプロピルエチルアミン;TEA:トリエチルアミン;HATU:2−(7−アザ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート。
1Hodges,J.A.;Raines,R.T.J.Am.Chem.Soc.2005、45、15923頁。
2Demange,L.;Cluzeau,J.;Menez,A.;Dugave,C.Tetrahedron Lett.2001、42、651頁。
3−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)ピロリジン−1,2−ジカルボン酸1−tert−ブチルエステル2−メチルエステル(39):アルコール38(14.8g、60mmol)をDCM(150mL)中に含有する溶液を、0℃に冷却した。この溶液に、イミダゾール(5.4g、79mmol)を添加し、次いでt−ブチル−ジメチルシリルクロリド(10g、66mmol)を2回に分けて添加した。反応混合物を、1時間にわたり周囲温度に加温した。5時間後、溶液を1MのHClにより希釈し、DCMにより2回抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して21.2g(99%)の39を黄色の油状物として得た。
3−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−2−ヒドロキシメチルピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(40):39(12g、33mmol)をTHF(50mL)中に含有する溶液を、0℃に冷却した。THF(2M、20mL)中のLiBH4を滴下方式で添加した。1時間後、溶液を周囲温度に加温した。2時間後、溶液をMeOH、次いでH2Oにより希釈し、濃縮した。残留物をEtOAcにより抽出し、1MのHCl、NaHCO3飽和水溶液、ブラインにより洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して9.5g(87%)の40を無色の油状物3として得た。
Smacペプチド模倣薬は、有効量で投与することができる。有効量とは、単独でか、又は更なる用量と一緒になって所望の応答をもたらす調剤の量である。このことは、疾患の進行を一時的に減速させることのみを伴い得るが、好ましくは、疾患の進行を永久に停止すること若しくは疾患の発症を遅延させること、又は疾患若しくは疾病の発病を防止することを伴う。このことは、定型の方法により追跡することができる。一般に、活性化合物の用量は、1日当たり約0.01mg/kgから1日当たり1000mg/kgである。50〜500mg/kgの範囲の用量が好適であり、静脈内投与、筋肉内投与、又は皮内投与、及び1日1回又は数回の投与が好ましいと予期される。化学療法剤又は放射線が系をSmacペプチド模倣薬に対して感作する限り、Smacペプチド模倣薬の投与は、化学療法又は放射線と同時、化学療法又は放射線の後又は前に行うことができる。
種々の投与経路が利用可能である。選択される特定の様式は、当然ながら、選択される特定の化学療法薬、治療中の状態の重症度、及び治療の有効性に必要とされる投与量に依存する。本発明の方法は、一般に、医学的に許容される任意の投与様式、すなわち臨床的に許容されない有害作用を引き起こすことなく活性化合物の有効レベルをもたらす任意の様式を使用して実施することができる。このような投与様式は、限定されるものではないが、経口経路、直腸内経路、局所経路、鼻腔経路、皮内経路、吸入経路、腹腔内経路、又は非経口経路を含む。用語「非経口」は、皮下、静脈内、筋肉内、又は注入を含む。静脈内経路又は筋肉内経路は、本発明の目的にとって特に好適である。
本発明の一実施形態においては、追加の化学療法剤(以下参照)又は放射線は、Smacペプチド模倣薬の前、Smacペプチド模倣薬と同時に、又はSmacペプチド模倣薬の後に添加することができる。本明細書で使用されている用語「医薬的に許容される担体」は、ヒトへの投与に好適な1種又は複数種の相溶性の固体若しくは液体充填剤、希釈剤或いは封入物質を意味する。用語「担体」は、適用を容易にするために活性成分が組み合わされる天然又は合成の有機又は無機成分を示す。医薬組成物の成分はまた、所望の医薬有効性を実質的に損なう相互作用が存在しない方式で、本発明の分子と混合され得、互いに混合され得る。
好適な化学療法剤は、限定されるものではないが、参照により本明細書に組み込まれる、Modern Pharmacology with Clinical Applications、第6版、Craig及びStitzel、56章、639〜656頁(2004)に記載されている化学療法剤を含む。この参考文献は、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗腫瘍性抗生物質、植物由来の生成物、例えばタキサン、酵素、ホルモン剤、例えばグルココルチコイド、混合薬剤、例えばシスプラチン、モノクローナル抗体、免疫抑制剤、例えばインターフェロン、及び細胞増殖因子を含む化学療法剤を記載している。化学療法剤についての他の好適な分類は、有糸分裂インヒビター及び非ステロイド系抗エストロゲンアナログを含む。他の好適な化学療法剤は、トポイソメラーゼI及びIIインヒビター及びキナーゼインヒビターを含む。
更に、本発明の幾つかの方法の実施形態においては、Smacペプチド模倣薬療法を化学放射線又は腫瘍細胞増殖を阻害するために使用される他の癌治療プロトコールと共に使用することができる。
Claims (37)
- 式(I):
の化合物又は医薬として許容されるその塩
[式中、
Z1a、Z2a、Z1b、及びZ2bは、独立してCH又はNであり;
R1a及びR1bは、独立してH又は場合により置換されているヒドロキシル、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、若しくはヘテロアリールであり;
R2a、R2a’、R2b及びR2b’は、独立してH又は場合により置換されているアルキル、シクロアルキル、若しくはヘテロシクロアルキルであり;又はR2a’がHである場合、R2a及びR1aは一緒になってアジリジン又はアゼチジン環を形成することができ、R2b’がHである場合、R2b及びR1bは一緒になってアジリジン又はアゼチジン環を形成することができ;
R3a、R3b、R4a及びR4bは、独立してH又は場合により置換されているアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、若しくはヘテロアリールであり;又は、R4a及びR3a、若しくはR4b及びR3b、又はその両方が、1〜3個の炭素原子がN、O、S(O)n、若しくはC=Oに置き換えられていてもよい1〜8個の炭素原子の場合により置換されているアルキレン又はアルケニレン基により連結されている炭素原子であり;
R5a、R6a、R5b、及びR6bは、独立してH又は場合により置換されているヒドロキシル、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、若しくはヘテロアリールであり;又は、R5a及びR6a若しくはR5b及びR6b、又はその両方が、1〜3個の炭素原子がN、O、S(O)n、若しくはC=Oに置き換えられていてもよい1〜8個の炭素原子の場合により置換されているアルキレン又はアルケニレン基により連結されている炭素原子であり;
R7a、R7b、R8a、R8bは、独立してH又は場合により置換されているヒドロキシル、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、若しくはヘテロアリールであり;又は、R7a及びR8a、若しくはR7b及びR8b、又はその両方が、1〜3個の炭素原子がN、O、S(O)n、若しくはC=Oに置き換えられていてもよい3〜8個の炭素原子の場合により置換されているアルキレン又はアルケニレン基により連結されていてもよいく;
各nは、同じであっても異なっていてもよく、0、1、又は2であり;
Xaは、−O−、−N(La−R10a)−、−S−、場合により置換されている−C(La−R10a)=CH−、−C(O)−O−、−C(O)−N(La−R10a)−、−N=C(La−R10a)−であり;
Xbは、−O−、−N(Lb−R10b)−、−S−、場合により置換されている−C(Lb−R10b)=CH−、−C(O)−O−、−C(O)−N(Lb−R10b)−、−N=C(Lb−R10b)−であり;
La及びLbは、独立して共有結合であるか又はC1〜C4アルキレンであり;
Wa、Wb、R10a、及びR10bは、以下の段落(a)から(e)において定義される:
(a)Wa及びWbが共にリンカーである場合、Xa又はXbは、独立して−O−、−S−、又は−C(O)−O−であり;R10a及びR10bは、それぞれ存在せず;又は
(b)Wa及びWbが共にリンカーである場合;Xaは、−N(La−R10a)−、−C(La−R10a)=CH−、−N=C(La−R10a)−、又は−C(O)−N(La−R10a)−であり;Xbは、−N(Lb−R10b)−、−C(Lb−R10b)=CH−、−N=C(Lb−R10b)−、又は−C(O)−N(Lb−R10b)−であり;R10a及びR10bは、独立してH又は場合により置換されているヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、若しくはヘテロアリールであり;又は
(c)Wa及びWbが共にリンカーである場合;Xaは、−N(La−R10a)−、−C(La−R10a)=CH−、−N=C(La−R10a)−、又は−C(O)−N(La−R10a)−であり;Xbは、−N(Lb−R10b)−、−C(Lb−R10b)=CH−、−N=C(Lb−R10b)−、又は−C(O)−N(Lb−R10b)−であり;R10a及びR10bは、共にリンカーであり;又は
(d)Wa及びWbが共有結合していない場合、Wa及びWbは、独立してH、Cl、Br、F、CN、COOH、又は場合により置換されているヒドロキシル、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、若しくはヘテロアリールであり;Xaは、−N(La−R10a)−、−C(La−R10a)=CH−、−N=C(La−R10a)−、又は−C(O)−N(La−R10a)−であり;Xbは、−N(Lb−R10b)−、−C(Lb−R10b)=CH−、−N=C(Lb−R10b)−、又は−C(O)−N(Lb−R10b)−であり;R10a及びR10bは、共にリンカーであり;又は
(e)Wa及びWbが共有結合していない場合、Waは、H、Cl、Br、F、CN、COOH、又は場合により置換されているヒドロキシル、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、若しくはヘテロアリールであり;Xaは、−N(La−R10a)−、−C(La−R10a)=CH−、−N=C(La−R10a)−、又は−C(O)−N(La−R10a)−であり;Xbは、−O−、−N(Lb−R10b)−、−S−、−C(Lb−R10b)=CH−、−C(O)−O−、−N=C(Lb−R10b)−、−C(O)−N(Lb−R10b)−であり;R10bは存在しないか、或いはH又は場合により置換されているヒドロキシル、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、若しくはヘテロアリールであり;Wb及びLaR10aは、共にリンカーであり;
但し、
Z1aがNであり、Z2aがCHであり、Z1bがNであり、Z2bがCHである場合、以下の少なくとも1つが当てはまる:
(i)R5a及びR6aは、両方とも、単共有結合により連結されている炭素原子であるとは限らない;
(ii)R5a及びR6aは、両方とも、単共有結合により連結されている炭素原子であり、R5aは、二置換である;
(iii)R5a及びR6aは、両方とも、単共有結合により連結されている炭素原子であり、R6aは、一置換又は二置換である;
(iv)R5a及びR6aは、両方とも、単共有結合により連結されている炭素原子であり、R3a及びR4aは、両方とも、共有結合によるか或いは1〜3個の炭素原子がN、O、S(O)n、若しくはC=Oに置き換えられていてもよい1〜8個の炭素原子の場合により置換されているアルキレン又はアルケニレン基により連結されている炭素原子である;
(v)R5a及びR6aは、両方とも、単共有結合により連結されている炭素原子であり、R2aもR2a’もHではない]。 - R3a、R4a、R3b、及びR4bが、独立して、ヒドロキシル、メルカプト、スルホニル、アルキルスルホニル、ハロゲン、擬ハロゲン、アミノ、カルボキシル、アルキル、ハロアルキル、擬ハロアルキル、アルコキシ、又はアルキルチオで場合により置換されているH、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。
- R2a及びR2bが、独立して−H、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、エチル、フルオロエチル、ヒドロキシエチル、又はシクロアルキルである、請求項1に記載の化合物。
- R1a及びR1bが、独立してH、メチル、アリル、プロパルギル、エチル、ヒドロキシエチル、シクロアルキル、又はシクロアルキルメチルである、請求項1に記載の化合物。
- R3a、R4a、R3b、及びR4bが、独立して、任意の置換基がヒドロキシ若しくは低級アルコキシである、場合により置換されている低級アルキル又はC3〜C8シクロアルキルである、請求項1に記載の化合物。
- Wa及びWbが共に、共有結合であるか或いは1個若しくは複数個の炭素原子がN、O、若しくはS(O)nに置き換えられていてもよい、2〜20個の炭素原子の場合により置換されているアルキレン、シクロアルキル、又はアリールであり;Xa及びXbが、独立して−O−、−S−、又は−C(O)−O−である、請求項1に記載の化合物。
- Wa及びWbが共に、共有結合であるか或いは1個若しくは複数個の炭素原子がN、O、若しくはS(O)nに置き換えられていてもよい、2〜20個の炭素原子の場合により置換されているアルキレン、シクロアルキル、又はアリールであり;Xaが、−N(La−R10a)−、−C(La−R10a)=CH−、又は−C(O)−N(La−R10a)−であり;Xbが、−N(Lb−R10b)−、−C(Lb−R10b)=CH−、又は−C(O)−N(Lb−R10b)−であり;R10a及びR10bが、独立してH又は場合により置換されているヒドロキシル、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、若しくはヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。
- Wa及びWbが共に、共有結合であるか或いは1個若しくは複数個の炭素原子がN、O、若しくはS(O)nに置き換えられていてもよい2〜20個の炭素原子の場合により置換されているアルキレン、シクロアルキル、又はアリールであり;Xaが、−N(La−R10a)−、−C(La−R10a)=CH−、又は−C(O)−N(La−R10a)−であり;Xbが、−N(Lb−R10b)−、−C(Lb−R10b)=CH−、又は−C(O)−N(Lb−R10b)−であり;R10a及びR10bが共に、1個若しくは複数個の炭素原子がN、O、若しくはS(O)nに置き換えられていてもよい、2〜20個の炭素原子の場合により置換されているアルキレン、シクロアルキル、又はアリールである、請求項1に記載の化合物。
- Wa及びWbが共有結合しておらず、Wa及びWbが、独立してH、Cl、Br、F、CN、COOH、又は場合により置換されているヒドロキシル、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、若しくはヘテロアリールであり;Xaが、−N(La−R10a)−、−C(La−R10a)=CH−、又は−C(O)−N(La−R10a)−であり;Xbが、−N(Lb−R10b)−、−C(Lb−R10b)=CH−、又は−C(O)−N(Lb−R10b)−であり;R10a及びR10bが共に、1個若しくは複数個の炭素原子がN、O、若しくはS(O)nに置き換えられていてもよい、2〜20個の炭素原子の場合により置換されているアルキレン、シクロアルキル、又はアリールである、請求項1に記載の化合物。
- Wa及びWbが共有結合しておらず、Waが、H、Cl、Br、F、CN、COOH、又は場合により置換されているヒドロキシル、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、若しくはヘテロアリールであり;Xaが、−N(La−R10a)−、−C(La−R10a)=CH−、又は−C(O)−N(La−R10a)−であり;Xbが、−O−、−N(Lb−R10b)−、−S−、−C(Lb−R10b)=CH−、−C(O)−O−、−C(O)−N(Lb−R10b)−であり;R10bがH又は場合により置換されているアルキルであり;Wb及びR10aが共に、共有結合であるか或いは1個若しくは複数個の炭素原子がN、O、若しくはS(O)nに置き換えられていてもよい2〜20個の炭素原子の場合により置換されているアルキレン、シクロアルキル、又はアリールである、請求項1に記載の化合物。
- Wa及びWbが共有結合しておらず、Wbが、H、Cl、Br、F、CN、COOH、又は場合により置換されているヒドロキシル、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、若しくはヘテロアリールであり;Xbが、−N(Lb−R10b)−、−C(Lb−R10b)=CH−、又は−C(O)−N(Lb−R10b)−であり;Xaが、−O−、−N(La−R10a)−、−S−、−C(La−R10a)=CH−、−C(O)−O−、−C(O)−N(La−R10a)−であり;R10aが、H又は場合により置換されているアルキルであり;Wa及びR10bが共に、共有結合であるか或いは1個若しくは複数個の炭素原子がN、O、若しくはS(O)nに置き換えられていてもよい2〜20個の炭素原子の場合により置換されているアルキレン、シクロアルキル、又はアリールである、請求項1に記載の化合物。
- Z1a及びZ1bが両方ともNであり、Z2a及びZ2bが両方ともCであり、R5a及びR6a、並びにR5b及びR6bが、それぞれ炭素であり、共有結合によるか或いは1〜3個の炭素原子がN、O、S(O)n、若しくはC=Oに置き換えられていてもよい1〜8個の炭素原子の場合により置換されているアルキレン又はアルケニレン基により連結されている、請求項1に記載の化合物。
- Z1a及びZ1bが両方ともNであり、Z2a及びZ2bが両方ともCであり、R3a及びR4a、並びにR3b及びR4bが、それぞれ炭素であり、共有結合によるか或いは1〜3個の炭素原子がN、O、S(O)n、若しくはC=Oに置き換えられていてもよい1〜8個の炭素原子の場合により置換されているアルキレン又はアルケニレン基により連結されている、請求項1に記載の化合物。
- R10a及びR10bがヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールではない、請求項1に記載の化合物。
- 式(II):
を有する、請求項1に記載の化合物
[式中、
Xaは、−N−、−C=C(R16a)−、−N=C−又は−C(O)N−であり;
Xbは、−N−、−C=C(R16b)−、−N=C−又は−C(O)N−であり;
La及びLbは、独立して共有結合であるか又はC1〜C4アルキレンであり;
Yaは、−C−、−N−、又は−N+−であり;従って、
Yaが−C−である場合、R10a、R11a、R12a、R13a、R14a、R15a、及びR16aは、独立して−H、ハロゲン、又は場合により置換されているアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシ、ポリアルキルエーテル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシアルキル、スルホネート、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アシル、アセチル、カルボキシレート、スルホネート、スルホン、イミン、若しくはオキシムであり;但し、Xaが−N−又は−C(O)−N−である場合、−L1−R10aは−N−原子に結合しており;Xaが−C=C(R16a)−又は−N=C−である場合、−L1−R10aは−C=原子に結合しており;
Yaが−N−又は−N+−である場合、R11aは存在しないか、又は−O−であり、R10a、R11a、R13a、R14a、R15a、及びR16aは、独立して−H、ハロゲン、又は場合により置換されているアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシ、ポリアルキルエーテル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシアルキル、スルホネート、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アシル、アセチル、カルボキシレート、スルホネート、スルホン、イミン、若しくはオキシムであり;但し、Xが−N−又は−C(O)−N−である場合、−L1−R10aは−N−原子に結合しており;Xが−C=C(R16a)又は−N=C−である場合、−L1−R10aは−C=原子に結合しており;
Ybは、−C−、−N−、又は−N+−であり;従って、
Ybが−C−である場合、R10b、R11b、R12b、R13b、R14b、R15b、及びR16bは、独立して−H、ハロゲン、又は場合により置換されているアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシ、ポリアルキルエーテル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシアルキル、スルホネート、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アシル、アセチル、カルボキシレート、スルホネート、スルホン、イミン、若しくはオキシムであり;但し、Xbが−N−又は−C(O)−N−である場合、−L1−R10bは−N−原子に結合しており;Xbが−C=C(R16b)−又は−N=C−である場合、−L1−R10bは−C=原子に結合しており;
Ybが−N−又は−N+−である場合、R11bは存在しないか、又は−O−であり、R10b、R12b、R13b、R14b、R15b、及びR16bは、独立して−H、ハロゲン、又は場合により置換されているアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシ、ポリアルキルエーテル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシアルキル、スルホネート、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アシル、アセチル、カルボキシレート、スルホネート、スルホン、イミン、若しくはオキシムであり;但し、Xbが−N−又は−C(O)−N−である場合、−L1−R10bは−N−原子に結合しており;Xbが−C=C(R16b)−又は−N=C−である場合、−L1−R10bは−C=原子に結合している]。 - Z1a及びZ1bが両方ともNであり、Z2a及びZ2bが両方ともCであり、(i)R5a及びR6a、並びにR5b及びR6bが、それぞれ炭素であり、共有結合によるか或いは1〜3個の炭素原子がN、O、S(O)n、若しくはC=Oに置き換えられていてもよい1〜8個の炭素原子の場合により置換されているアルキレン又はアルケニレン基により連結されているか、又は(ii)R3a及びR4a、並びにR3b及びR4bが、それぞれ炭素であり、共有結合によるか或いは1〜3個の炭素原子がN、O、S(O)n、若しくはC=Oに置き換えられていてもよい1〜8個の炭素原子の場合により置換されているアルキレン又はアルケニレン基により連結されているか、又は(iii)(i)及び(ii)が両方とも当てはまる、請求項15に記載の化合物。
- R3a及びR4a、並びにR3b及びR4bが、炭素原子であり、共有結合によるか或いは1個若しくは複数個の炭素原子がN、O、S(O)n、若しくはC=Oに置き換えられていてもよい1〜3個の炭素原子の場合により置換されているアルキレン又はアルケニレン基により連結されている、請求項15に記載の化合物。
- R4a及びR3a若しくはR4b及びR3b、又はその両方が、1〜3個の原子のアルキレン又はアルケニレン基により連結されており;
R2a及びR2bが、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、エチル、フルオロエチル、及びシクロアルキルから独立して選択され;
Wa及びWbが共に、共有結合であるか或いは1個若しくは複数個の炭素原子がN、O、若しくはS(O)nに置き換えられていてもよい2〜20個の炭素原子の場合により置換されているアルキレン、シクロアルキル、又はアリールであり;Xa及びXbが、独立して−O−、−S−、又は−C(O)−O−であり;又は
Wa及びWbが共に、共有結合であるか或いは1個若しくは複数個の炭素原子がN、O、若しくはS(O)nに置き換えられていてもよい2〜20個の炭素原子の場合により置換されているアルキレン、シクロアルキル、又はアリールであり;Xaが、−N(La−R10a)−、−C(La−R10a)=CH−、又は−C(O)−N(La−R10a)−であり;Xbが、−N(Lb−R10b)−、−C(Lb−R10b)=CH−、又は−C(O)−N(Lb−R10b)−であり;R10a及びR10bが、独立してH又は場合により置換されているヒドロキシル、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、若しくはヘテロアリールである、請求項15に記載の化合物。 - R10a及びR10bが、場合により置換されている5員、6員、若しくは7員のヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールではない、請求項15に記載の化合物。
- 細胞と、細胞内においてアポトーシスを誘導するのに十分な量の請求項1に記載の化合物とを接触させることを含む、細胞内においてアポトーシスを誘導する方法。
- 前記細胞が悪性腫瘍である、請求項24に記載の方法。
- 前記細胞が、カスパーゼのインヒビターを過剰発現する、請求項24に記載の方法。
- インヒビターが、カスパーゼ−3、カスパーゼ−7及びカスパーゼ−9から選択される1種又は複数種のカスパーゼの活性化又は活性を阻害する、請求項24に記載の方法。
- 細胞と、細胞内においてアポトーシスを刺激するのに十分な量の請求項1に記載の化合物とを接触させることを含む、細胞内においてアポトーシスを刺激する方法。
- 前記細胞が癌細胞である、請求項28に記載の方法。
- 個体に治療有効量の請求項1に記載の化合物を投与することを含む、個体内においてインビボで病原性細胞のアポトーシスを高める方法。
- 放射線、化学療法、免疫療法、光学力学療法及びこれらの組み合わせから選択される第2の治療を施すことを更に含む、請求項30に記載の方法。
- 個体に有効量の請求項1に記載の化合物を投与することを含む、個体内においてIAPの過剰発現を伴う疾患を治療する方法。
- 治療有効量の請求項1に記載の化合物を投与することを含む、癌を治療する方法。
- 請求項1に記載の化合物から選択される化合物と、医薬として許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
- 第2の化学療法剤を更に含む、請求項34に記載の組成物。
- 前記第2の化学療法剤が、アルキル化剤、植物アルカロイド、抗腫瘍性抗生物質、代謝拮抗剤、トポイソメラーゼインヒビター及びこれらの組み合わせから選択される、請求項34に記載の組成物。
- 前記化学療法剤が、アルトレタミン、ブスルファン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、ダカルバジン、ヘキサメチルメラミン、イフォスファミド、ロムスチン、メルファラン、メクロレタミン、オキサリプラチン、プロカルバジン、ストレプトゾシン、テモゾロミド、チオテパ、ウラムスチン、ドセタキセル、エトポシド、イリノテカン、パクリタキセル、テニソピド、トポテカン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、エピルビシン、ヒドロキシウレア、イダルビシン、マイトマイシン、ミトキサントロン、プリカマイシン、アザチオプリン、カペシタビン、クラドリビン、シタラビン、フルダラビン、フルオロウラシル、フロクスウリジン、ゲムシタビン、メルカプトプリン、メトトレキサート、ネララビン、ペメトレキセド、ペントスタチン、チオグアニン、カンプトテカン、イリノテカン、トポテカン、BNP1350、SN38、9−アミノ−カンプトテカン、ルートテカン、ギマテカン、ジフロモテカン、アントラサイクリン、アントラキノン、ポドフィロトキシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ネモルビシン、ミトキサントロン、ロクソキサントロン、エトポシド、テニポシド及びこれらの組み合わせから選択される、請求項36に記載の組成物。
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