MX2009000824A - Antagonistas dimericos de las proteinas inhibidoras de la apoptosis. - Google Patents

Abstract

Miméticos de Smac que inhiben las IAP.

Description

ANTAGONISTAS DIMERICOS DE LAS PROTEINAS INHIBIDORAS DE LA APOPTOSIS Esta solicitud reclama la prioridad de, y el beneficio de la Solicitud Provisional de E.U.A. No. 60/820, 1 56, titulada "Inhibidores Diméricos de la Proteína Inhibidora de la Apoptosis", presentada en Julio 24 del 2006; el contenido total de la cual se incorpora como referencia en la presente en su totalidad. La apoptosis (muerte celular programada) juega un papel central en el desarrollo y la homeostasis de todos los organismos multicelulares. La apoptosis puede iniciarse dentro de una célula de un factor externo tal como una quimiocina (una trayectoria extrínseca) o vía un evento intracelular tal como el daño al ADN (una trayectoria intrínseca). Las alteraciones en las trayectorias apoptóticas se han implicado en muchos tipos de patologías humanas, incluyendo trastornos del desarrollo, cáncer, enfermedades autoinmunes, así como trastornos neurodegenerativos. Un modo de acción de los fármacos quimioterapéuticos es la muerte celular vía la apoptosis. La apoptosis es conservada a través de las especies y se ejecuta principalmente por las caspasas activadas, una familia de las cisteínas proteasas con especificidad por el aspartato en sus sustratos. Estas cisteínas que contienen proteasas específicas del aspartato ("caspasas") se producen en las células como zimógenos catalíticamente inactivos y son procesadas proteolíticamente para volverse proteasas activas durante la apoptosis. Una vez activadas, las caspasas efectoras son responsables de la escisión proteolítica de un amplio espectro de objetivos celulares que conducen finalmente a la muerte celular. En las células supervivientes normales que no han recibido un estimulo apoptótico, la mayoría de las caspasas permanecen inactivas. Si las caspasas están activadas de manera aberrante, su actividad proteolítica puede inhibirse por una familia de proteínas conservadas evolutivamente, llamadas IAP (proteínas inhibidoras de la apoptosis). La familia de proteínas IAP suprime la apoptosis evitando la activación de las procaspasas e inhibiendo la actividad enzimática de las caspasas maduras. Varias IAP de mamífero distintas incluyendo XIAP, c-IAP1 , C-IAP2, ML-IAP, NAIP (proteína que inhibe la apoptosis neuronal), Bruce y survivina, se han identificado, y todas exhiben actividad antiapoptótica en el cultivo celular. Las IAP se descubrieron originalmente en los baculovirus por su capacidad funcional para sustituir la proteína P35, un gen antiapoptótico. Las IAP se han descrito en organismos que varían de Drosophila a humanos, y se sabe que son sobreexpresadas en muchos cánceres humanos. Hablando generalmente, las IAP comprenden uno a tres dominios de repetición de la IAP de Baculovirus (BIR), y la mayoría de ellas también posee un motivo de un dedo RING carboxiloterminal. El dominio BIR mismo es un dominio de unión al zinc de aproximadamente 70 residuos, que comprende 4 hélices alfa y 3 hebras beta, con residuos de cisteína e histidina que coordinan el ion zinc. Se cree que el dominio BIR causa el efecto antiapoptótico inhibiendo las caspasas e inhibiendo así la apoptosis. La XIAP se expresa de manera ubicua en la mayoría de los tejidos adultos y fetales. Se ha demostrado que la sobreexpresión de XIAP en las células tumorales confiere protección contra una variedad de estímulos proapoptóticos y fomenta la resistencia a la quimioterapia. Consistente con esto, se ha demostrado una fuerte correlación entre los niveles de la proteína XIAP y la supervivencia, para pacientes con leucemia mielógena aguda. La desregulación de la expresión de XIAP por los oligonucleótidos antisentido ha mostrado sensibilizar las células tumorales a la muerte inducida por una amplia gama de agentes proapoptóticos, tanto in vitro como in vivo. Los péptidos derivados de Smac/DIABLO también han mostrado sensibilizar varias líneas de células tumorales diferentes a la apoptosis inducida por una variedad de fármacos proapoptóticos. En las células normales señaladas para someterse a la apoptosis, sin embargo, el efecto inhibidor mediado por las IAP debe eliminarse, un procedimiento realizado al menos en parte por la proteína mítocondrial llamada Smac (segundo activador mitocondrial de las caspasas). Smac (o, DIABLO), se sintetiza como una molécula precursora de 239 aminoácidos; los 55 residuos N terminales sirven como la secuencia que selecciona la mitocondria que es eliminada después de la importación. La forma madura de la Smac contiene 184 aminoácidos y se comporta como un oligómero en solución, por lo tanto, se ha propuesto a Smac y a varios fragmentos para utilizarse como objetivos para la identificación de agentes terapéuticos.

Smac se sintetiza en el citoplasma con una secuencia seleccionada mitocondrial N terminal, que se elimina proteolíticamente durante la maduración al polipéptido maduro y a continuación se dirige al espacio intermembrana de la mitocondria. Al momento de inducción de la apoptosis, Smac se libera de las mitocondrias en el citosol, junto con el citocromo c, en donde se une a las IAP, y permite la activación de la caspasa, eliminando por lo tanto el efecto inhibidor de las IAP en la apoptosis. Mientras que el citocromo c induce la multimerización de Apaf-1 para activar la procaspasa-9 y 3, Smac elimina el efecto inhibidor de múltiples IAP. Smac interactúa con esencialmente todas las IAP que se han examinado hasta la fecha, incluyendo XIAP, c-IAPI , C-IAP2, ML-IAP y survivina. Así, Smac parece ser el regulador maestro de la apoptosis en los mamíferos. Se ha mostrado que Smac fomenta no sólo la activación proteolítica de las procaspasas, sino también la actividad enzimática de la caspasa madura, ambos de las cuales dependen de su capacidad para interactuar físicamente con las IAP. La cristalografía con rayos X ha mostrado que los primeros cuatro aminoácidos (AVPI) de Smac madura se unen a una porción de las IAP. Esta secuencia N terminal es esencial para unirse a las iAP y para bloquear sus efectos antiapoptóticos. Las tendencias actuales en el diseño de fármacos para el cáncer se enfocan en la dirección selectiva para activar las trayectorias de señalización apoptótícas dentro de los tumores, mientras que dejan a las células normales. Se han reportado las propiedades específicas del tumor de los agentes quimioterapéuticos específicos, tales como TRAIL. El ligando que induce la apoptosis relacionado con el factor de necrosis del tumor (TRAIL) es uno de los varios miembros de la superfamilia del factor de necrosis del tumor (TNF), que induce la apoptosis a través del acoplamiento de los receptores de la muerte, TRAIL interactúa con un sistema receptor inusualmente complejo, que en los humanos comprende dos receptores de la muerte y tres receptores de señuelo. TRAIL se ha utilizado como un agente anticancerígeno solo y en combinación con otros agentes, incluyendo la radiación ionizante. TRAIL puede iniciar la apoptosis en las células que sobreexpresan los factores de la supervivencia Bcl-2 y Bcl-XL, y puede representar una estrategia de tratamiento para los tumores que han adquirido resistencia a los fármacos quimioterapéuticos. TRAIL se une a sus receptores homólogos y activa la cascada de la caspasa utilizando moléculas adaptadoras tales como TRADD. La señalización de TRAIL puede inhibirse mediante la sobreexpresión de clAP-1 ó 2, indicando un papel importante para estas proteínas en la trayectoria de señalización. Actualmente, se han identificado cinco receptores TRAIL. Dos receptores TRAIL-R1 (DR4) y TRAIL-R2 (DR5) median la señalización apoptótica, y tres receptores no funcionales, DcR1 , DcR2 y osteoprotegerina (OPG) pueden actuar como receptores de señuelo. Los agentes que incrementan la expresión de DR4 y DR5 pueden exhibir una actividad antitumoral sinergística cuando se combinan con TRAIL. La biología básica de cómo trabajan los antagonistas de la IAP sugiere que pueden complementar o sinergizar otros agentes quimioterapéuticos/antineoplásicos y/o la radiación. Se esperaría que los agentes quimioterapéuticos/antineoplásicos y la radiación, induzcan la apoptosis como un resultado del daño al ADN y/o la interrupción del metabolismo celular. La inhibición de la capacidad de una célula cancerosa para replicar y/o reparar el daño del ADN, mejorará la fragmentación del ADN nuclear y por lo tanto, fomentará que la célula entre a la trayectoria apoptótica. Las topoisomerasas, una clase de enzimas que reduce el superenrollamiento en el ADN mediante la ruptura y reunión de una o ambas hebras de la molécula de ADN, son vitales para los procedimientos celulares, tales como la replicación y reparación del ADN. La inhibición de esta clase de enzimas imparte a las células la capacidad para replicarse, así como para reparar el ADN dañado y activa la trayectoria apoptótica intrínseca. Las trayectorias principales que conducen del daño del ADN mediado por las topoisomerasas a la muerte celular involucran la activación de las caspasas en el citoplasma mediante las moléculas proapoptóticas liberadas de las mitocondrias, tales como Smac. El acoplamiento de estas trayectorias efectoras apoptóticas está controlado estrechamente por las trayectorias reguladoras corriente arriba que responden a las lesiones del ADN inducidas por los inhibidores de la topoisomerasa en las células que se someten a la apoptosis. El inicio de las respuestas celulares a las lesiones del ADN inducidas por los inhibidores de la topoisomerasa se asegura por las proteínas cinasas que se unen a las rupturas del ADN. Estas cinasas (los ejemplos no limitantes de las cuales incluyen Akt, JNK y P38) llamadas comúnmente "sensores del ADN" median la reparación del ADN, detienen el ciclo celular y/o la apoptosis, fosforilando un gran número de sustratos, incluyendo las cinasas corriente abajo. Los fármacos para quimioterapia de platino pertenecen a un grupo general de los agentes que modifican el ADN. Los agentes que modifican el ADN pueden ser cualquier compuesto químico altamente reactivo que se una con varios grupos nucleofílicos en los ácidos nucleicos y proteínas y causen efectos mutagénicos, carcinogénicos o citotóxicos. Los agentes que modifican el ADN trabajan mediante diferentes mecanismos, interrupción de la función del ADN y muerte celular; daño del ADN/la formación de puentes cruzados o enlaces entre los átomos en el ADN y la inducción del mal apareamiento de los nucleótidos que conducen a mutaciones, para lograr el mismo resultado final. Tres ejemplos no limitantes de agentes que modifican el ADN que contienen platino son cisplatino, carboplatino y oxaliplatino. Se cree que el cisplatino destruye las células cancerosas uniéndose al ADN e interfiriendo con su mecanismo de reparación, conduciendo finalmente a la muerte celular. El carboplatino y el oxaliplatino son derivados de cisplatino que comparten el mismo mecanismo de acción. Los complejos de platino altamente reactivo se forman intracelularmente e inhiben la síntesis del ADN uniendo de manera covalente las moléculas de ADN para formar reticulaciones del ADN intrahebra e interhebra.

Los fármacos antiinflamatorios no esferoidales (NSAID) han mostrado inducir la apoptosis en las células colorrectales. Los NSAID parecen inducir la apoptosis vía la liberación de Smac de las mitocondrias (PNAS, Noviembre 30 del 2004, vol. 101 : 16897-16902). Por lo tanto, se esperaría que el uso de NSAID en combinación con miméticos de Smac, incremente la actividad de cada fármaco con respecto a la actividad de cualquier fármaco, de manera independiente. Muchos compuestos naturales aislados de bacterias, plantas y animales pueden mostrar una potente y selectiva actividad biológica en los humanos, incluyendo actividades anticancerígenas y antineoplásícas. De hecho, muchos productos naturales o derivados semisintéticos de los mismos, que poseen actividad anticancerígena, son utilizados ya comúnmente como agentes terapéuticos; estos incluyen paclitaxel, etopósido, vincristina y camptotecina entre otros. Además, hay otras muchas clases de productos naturales tales como indolocarbazoles y epotilonas que están sometidos a evaluación clínica como agentes anticancerígenos. Un motivo estructural que reaparece en muchos productos naturales es la unión de uno o más residuos en una estructura del núcleo de aglicona. En algunos casos, la porción del azúcar del producto natural es crítica para hacer interacciones discretas proteína-ligando en su sitio de acción (es decir, farmacodinámica) y la eliminación del residuo de azúcar resulta en reducciones significativas en la actividad biológica. En otros casos, la porción o porciones del azúcar son importantes para modular las propiedades físicas y farmacéuticas de la molécula. La rebecamicina y la estaurosporina son representativas de la familia de indolocarbazol enlazados al azúcar de los productos naturales anticancerígenos con actividad anticinasa y antitopoisomerasa demostrada.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención proporciona antagonistas de la IAP que son compuestos peptidomiméticos que imitan la estructura de unión terciaria y la actividad de los cuatro aminoácidos N terminales de la Smac madura a las IAP. La invención también proporciona métodos para utilizar estos miméticos para modular la apoptosis y además para propósitos terapéuticos. En un aspecto de la presente invención, un antagonista de la IAP es un compuesto homodimérico o heterodimérico que tiene la fórmula general (I), descrita a continuación, y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo. Los solvatos incluyendo hidratos, estereoisómeros incluyendo enantiómeros, formas cristalinas incluyendo polimorfos y lo similar están abarcados dentro del alcance de la invención. Otra modalidad de la presente invención es la combinación terapéutica de los compuestos de la presente invención con TRAIL u otros agentes químicos o biológicos que se unen a, y activan los receptores de TRAIL. TRAIL ha recibido una atención considerable recientemente, debido al hallazgo de que muchos tipos de células cancerosas son sensibles a la apoptosis inducida por TRAIL, mientras que la mayoría de las células normales parecen ser resistentes a esta acción de TRAIL. Las células resistentes a TRAIL pueden surgir por una variedad de diferentes mecanismos, incluyendo la pérdida del receptor, la presencia de los receptores señuelo o la sobreexpresión de FLIP, que compite para la formación de DISC durante la unión a la caspasa-8 del zimógeno. En la resistencia al TRAIL, los miméticos de Smac incrementan la sensibilidad de las células tumorales al TRAIL conducen a una muerte celular mejorada, se espera que las correlaciones clínicas de las cuales, sean una actividad apoptótica incrementada en los tumores resistentes a TRAIL, respuesta clínica mejorada, duración de la respuesta incrementada y finalmente, proporción de supervivencia del paciente mejorada. En apoyo de esto, la reducción en los niveles de XIAP por el tratamiento antisentido in vitro ha mostrado causar sensibilidad de las células resistentes del melanoma y las células del carcinoma renal a TRAIL (Chawla-Sarkar, et al., 2004). Los miméticos de Smac descritos en la presente se unen a las IAP e inhiben su interacción con las caspasas, potenciando por lo tanto la apoptosis inducida por TRAIL. Otra modalidad de la presente invención proporciona miméticos de Smac que actúan de manera sinergística con los inhibidores de la topoisomerasa para potenciar su efecto que induce ia apoptosis. Los inhibidores de la topoisomerasa inhiben la replicación y reparación del ADN, fomentando por lo tanto la apoptosis y se han utilizado como agentes quimioterapéuticos. Los inhibidores de la topoisomerasa fomentan el daño al ADN inhibiendo las enzimas que son requeridas en el procedimiento de reparación del ADN. Por lo tanto, la exportación de Smac de las mitocondrias en el citosol de la célula es provocada por el daño al ADN causado por los inhibidores de la topoisomerasa. Los inhibidores de la topoisomerasa de la clase del Tipo I (camptotecina, topotecano, SN-38 (metabolito activo del irinotecano) y de la clase del Tipo II (etopósido), muestras una potente sinergia con los miméticos de Smac de la invención en una línea celular de glioblastoma multirresistente (T98G), línea de cáncer de mama (MDA-MB-231) y línea de cáncer de ovario (OVCAR-3) entre otras. Los ejemplos adicionales de los agentes que inhiben la topoisomerasa que pueden utilizarse incluyen, de manera no exclusiva, irinotecano, topotecano, etopósido, amsacrina, exatecano, gimatecano, etc. Otros inhibidores de la topoisomerasa incluyen, por ejemplo, Aclacinomicina A, camptotecina, daunorrubicina, doxorrubicina, elipticina, epirrubicina y mitaxantrona. En otra modalidad de la invención, el agente quimioterapéutico/neoplásico puede ser un compuesto que contiene platino. En una modalidad de la invención, el compuesto que contiene platino es cisplatino. El cisplatino puede sinergizarse con un peptidomimético de Smac y potenciar la inhibición de una IAP, tal como, de manera no exclusiva, XIAP, clAP-1 , c-IAP-2, ML-IAP3, etc. En otra modalidad, un compuesto que contiene platino es carboplatino. El carboplatino puede sinergizarse con un peptidomimético de Smac y potenciar la inhibición de una IAP, incluyendo, de manera no exclusiva, XIAP, clAP-1 , c-IAP-2, ML-IAP, etc. En otra modalidad, un compuesto que contiene platino es oxaliplatino. El oxaliplatino puede sinergizarse con un peptidomimético de Smac y potenciar la inhibición de una IAP, incluyendo, de manera no exclusiva, XIAP, clAP-1 , c-IAP-2, ML-IAP, etc. En otra modalidad de la invención, el agente quimioterapéutico/antineoplásico que se sinergiza con un compuesto de acuerdo con la presente invención es un taxano. Los taxanos son antimitóticos, inhibidores mitóticos o agentes de la polimerización del microtúbulo. Los taxanos incluyen, pero de manera no exclusiva, docetaxel y paclitaxel. Los taxanos están caracterizados como compuestos que fomentan el montaje de los microtúbulos inhibiendo la despolimerización de la tubulina, bloqueando por lo tanto la progresión del ciclo celular a través de la discapacidad centrosomal, inducción de husos anormales y supresión de la dinámica del microtúbulo del huso. El mecanismo de acción único del taxano está en contraste con otros venenos del microtúbulo, tales como vincaalcaloides, colquicina y criptoficinas, que inhiben la polimerización de la tubulina. Los microtúbulos son polímeros celulares altamente dinámicos hechos de alfa-beta-tubulina y asociados a las proteínas que juegan papeles clave durante la mitosis, participando en la organización y función del huso, asegurando la integridad del ADN segregado. Por lo tanto, representan un objetivo efectivo para la terapia para el cáncer. En otra modalidad, cualquier agente que active la trayectoria apoptótica intrínseca y/o cause la liberación de Smac o el citocromo c de las mitocondrias, tiene el potencial de actuar de manera sinergística con un mimético de Smac. Una combinación de un peptidomimético de Smac y un agente quimioterapéutico/antineoplásico y/o terapia con radiación de cualquier tipo que active la trayectoria intrínseca puede proporcionar un enfoque más efectivo para destruir las células tumorales. Los peptidomiméticos de Smac interactúan con las IAP, tales como XIAP, clAP-1 , clAP-2, ML-IAP, etc., y bloquean la inhibición de la apoptosis mediada por la IAP, mientras que los agentes quimioterapéuticos/antineoplásicos y/o la terapia con radiación, destruyen activamente las células que se dividen, activando la trayectoria apoptótica intrínseca que conduce a la apoptosis y a la muerte celular. Como se describe con más detalle a continuación, las modalidades de la invención proporcionan combinaciones de un peptidomimético de Smac y un agente quimioterapéutico/antineoplásico y/o radiación, que proporcionan una acción sinergística contra la proliferación celular indeseada. Esta acción sinergística entre un peptidomimético de Smac y un agente quimioterapéutico/antineoplásico y/o terapia con radiación puede mejorar la eficiencia del agente quimioterapéutico/antineoplásico y/o la terapia con radiación. Esto permitirá un incremento en la efectividad de los agentes quimioterapéuticos/antineoplásicos actuales o el tratamiento con radiación, permitiendo que la dosis del agente quimioterapéutico/antineoplásico sea disminuida, proporcionando por lo tanto un programa de dosificación más efectivo, así como una dosis más tolerable del agente quimioterapéutico/antineoplásico y/o la terapia con radiación. Por simplicidad y para propósitos ilustrativos, los principios de la invención se describen refiriéndose principalmente a las modalidades ilustrativas específicas de la misma. Además, en la siguiente descripción, numerosos detalles específicos se exponen con el fin de proporcionar un entendimiento completo de la invención. Será evidente, sin embargo, para alguien con experiencia ordinaria en la técnica, que la invención puede practicarse sin limitación a estos detalles específicos. En otros casos, los métodos y estructuras bien conocidos no se han descrito con detalle, para no oscurecer de manera innecesaria la invención.

Definiciones "Alquilo" y "alquileno" significa un grupo hidrocarbono alifático no cíclico, ramificado o no ramificado, saturado o no saturado (es decir, alquenilo, alquenileno, alquinilo, alquinileno), que tiene hasta 12 átomos de carbono, a menos que se especifique de otra manera. (Sin embargo, si el alquenileno es especificado pero no es alquinileno, entonces el alquinileno se excluye. Por ejemplo, "alquileno o alquenileno" excluyen al alquinileno). Cuando se utiliza como parte de otro término, por ejemplo, "alquilamino", la porción alquilo puede ser una cadena de hidrocarbono saturado, sin embargo, también incluye cadenas de carbono de un hidrocarbono no saturado tales como "alquenilamino" y "alquinilamino". Los ejemplos de los grupos alquilo particulares incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, ter-butilo, n-pentilo, 2-metilbutilo, 2,2-dimetilpropilo, n-hexilo, 2-metilpentilo, 2,2-dimetilbutilo, n-heptilo, 3-heptilo, 2-metilhexilo, y lo similar. Los términos "alquilo inferior", "alquilo de C1-C4" y "alquilo de 1 a 4 átomos de carbono" son sinónimos y se utilizan de manera indistinta para significar metilo, etilo, 1 -propilo, isopropilo, ciclopropilo, 1 -butilo, sec-butilo o t-butilo. A menos que se especifique de otra manera, los grupos alquilo sustituido opcionalmente pueden contener uno, dos, tres o cuatro sustituyentes que pueden ser los mismo o diferentes. Los ejemplos de los grupos alquilo sustituidos anteriores incluyen, de manera no exclusiva; cianometilo, nitrometilo, hidroximetilo, tritiloximetilo, propioniloximetilo, aminometilo, carboximetilo, carboxietilo, carboxipropilo, alquiloxicarbonilmetilo, aliloxicarbonilaminometilo, carbamoiloximetilo, metoximetilo, etoximetilo, t-butoximetilo, acetoximetilo, clorometilo, bromometilo, yodometilo, trifluorometilo, 6-hidroxihexilo, 2,4-dicloro(n-butilo), 2-amino(iso-propilo), 2-carbamoiloxietilo y lo similar. El grupo alquilo también puede estar sustituido con un grupo carbociclo. Los ejemplos incluyen los grupos ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo y ciclohexilmetilo, asi como los grupos etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, etc., correspondientes. Los alquilos sustituidos particulares son grupos metilo sustituidos. Los ejemplos del grupo metilo sustituido incluyen grupos tales como hidroximetilo, hidroximetilo protegido (por ejemplo, tetrahidropiraniloximetilo), acetoximetilo, carbamoiloximetilo, trifluorometilo, clorometilo, carboximetilo, bromometilo y yodometilo. "Cicloalquilo" significa un grupo hidrocarbono cíclico alifático saturado o no saturado, que tiene hasta 12 átomos de carbono, a menos que se especifique de otra manera e incluye cíclico y policíclico, incluyendo cicloalquilo fusionado. "Amino" denota aminas primarias (es decir, -NH2), secundarias (es decir, -NRH) y terciarias (es decir, -NRR). Las aminas secundarias y terciarias particulares son alquilamina, dialquilamina, arilamina, diarilamina, aralquilamina y diaralquilamina. Las aminas secundarias y terciarias particulares son metilamina, etilamina, propilamina, isopropilamina, fenilamina, bencilamina, dimetilamina, dietilamina, dipropilamina y diisopropilamina. "Arilo", cuando se utiliza solo o como parte de otro término, significa un grupo aromático carbocíclico, ya sea fusionado o no, que tiene el número de átomos de carbono designados o si no se designa el número, hasta 14 átomos de carbono. Los grupos arilo particulares incluyen fenilo, naftilo, bifenilo, fenantrenilo, naftacenilo y lo similar (véase, por ejemplo Lang's Handbook of Chemistry (Dean, J. A., ed) 3a ed. Cuadro 7-2

[1985]). En una modalidad particular, un grupo arilo es fenilo. El fenilo sustituido opcionalmente o el arilo sustituido opcionalmente denota un grupo fenilo o un grupo arilo que puede estar sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados, a manos que se especifique de otra manera, de halógeno (F, Cl, Br, I), hidroxi, hidroxi protegido, ciano, nitro, alquilo (tal como alquilo de C Ce), alcoxi (tal como alcoxi de ??-?ß), benciloxi, carboxi, carboxi protegido, carboximetilo, carboximetilo protegido, hidroximetilo, hidroximetilo protegido, aminometilo, aminometilo protegido, trifluorometilo, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, heterociclilsulfonilamino, heterociclilo, arilo u otros grupos especificados. Uno o más grupos metino (CH) y/o metileno (CH2) en estos sustituyentes pueden, a su vez, estar sustituidos con un grupo similar tales como aquéllos denotados anteriormente. Los ejemplos del término "fenilo sustituido" incluyen, de manera no exclusiva, un grupo mono o di(halo)fenilo tal como 2-clorofenilo, 2-bromofenilo, 4-clorofenilo, 2,6-diclorofenilo, 2,5-diclorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 3-clorofenilo, 3- bromofenilo, 4-bromofenilo, 3,4-dibromofenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 2-fluorofenilo y lo similar; un grupo mono o di(hidroxi)fenilo tal como 4- hidroxifenilo, 3-hidroxifenilo, 2,4-dihidroxifenilo, los derivados hidroxi protegidos de los mismos y lo similar; un grupo nitrofenilo tal como 3 ó 4-nitrofenilo; un grupo cianofenilo, por ejemplo, 4-cianofenilo; un grupo mono o di(alquil inferior)fenilo tal como 4-metilfenilo, 2,4-dimetilfenilo, 2-metilfenilo, 4-(iso-propil)fenilo, 4-etilfenilo, 3-(n-propil)fenilo y lo similar; un grupo mono o di(alcoxi)fenilo, por ejemplo, 3,4-dimetoxifenilo, 3-metoxi-4-benciloxifenilo, 3-metoxi-4-(1-clorometil)benciloxi-fenilo, 3-etoxifenilo, 4-(isopropoxi)fenilo, 4-(t-butoxi)fenilo, 3-etoxi-4-metoxifenilo y lo similar; 3 ó 4-trifluorometilfenilo; un mono o dicarboxifenilo o un grupo (carboxi protegido)fenilo tal como 4-carboxifenilo; un mono o di(hidroximetil)fenilo o (hidroximetil protegido)fenilo tal como 3-(hidroximetil proteg¡do)fenilo o 3,4-di(h¡droximetil)fenilo; un mono o d¡(aminometil)fenilo o (aminometil protegido)fenilo tal como 2-(aminometil)fenilo o 2,4-(aminometil protegido)fenilo; o un mono o di(N-(metilsulfonilam¡no))fen¡lo tal como 3-(N-metilsulfonilamino))fenilo. También, el término "fenilo sustituido" representa grupos fenilo disustituidos, en donde los sustituyentes son diferentes, por ejemplo, 3-metil-4-hidroxifenilo, 3- cloro-4-hidroxifenilo, 2-metoxi-4-bromofenilo, 4-etil-2-hidroxifenilo, 3-hidroxi- 4- nitrofenilo, 2-hidroxi-4-clorofenilo y lo similar, así como grupos fenilo trisustituidos, en donde los sustituyentes son diferentes, por ejemplo, 3-metoxi-4-benciloxi-6-metilsulfonilamino, 3-metoxi-4-benciloxi-6-fenilsulfonilamino y grupos fenilo tetrasustituidos, en donde los sustituyentes son diferentes, tales como 3-metoxi-4-benciloxi-5-metil-6-fenilsulfonilamino. Los grupos fenilo sustituidos particulares son los grupos 2-clorofenilo, 2-aminofenilo, 2-bromofenilo, 3-metoxifenilo, 3-etoxi-fenilo, 4-benciloxifenilo, 4-metoxifenilo, 3-etoxi-4-benciloxifenilo, 3,4-dietoxifenilo, 3-metoxi-4-benciloxifenilo, 3-metoxi-4-(1-clorometil)benciloxifenilo, 3-metoxi-4-(1-clorometil)benciloxi-6-metil sulfonil aminofenilo. Los anillos de arilo fusionados también pueden estar sustituidos con los sustituyentes especificados en la presente, por ejemplo, con 1 , 2 ó 3 sustituyentes, de la misma manera que los grupos alquilo sustituidos. "Grupo heterociclico", "heterocíclico", "heterociclo", "heterociclilo" o "heterociclo" solos y cuando se utilizan como una porción en un grupo complejo tal como un grupo heterocicloalquilo, se utilizan de manera indistinta y se refieren a cualesquier sistemas anulares no aromáticos mono, bi o triciclicos, saturados o no saturados, que tienen el número de átomos designado, generalmente de 5 a aproximadamente 14 átomos en el anillo, en donde los átomos del anillo son carbono y al menos un heteroátomo (nitrógeno, azufre u oxígeno). En una modalidad particular, el grupo incorpora 1 a 4 heteroátomos. De manera típica, un anillo de 5 miembros tiene 0 a 2 dobles enlaces y un anillo de 6 ó 7 tiene 0 a 3 dobles enlaces y los heteroátomos de nitrógeno o azufre pueden estar oxidados opcionalmente (por ejemplo, SO, SO2), y cualquier heteroátomo de nitrógeno puede estar cuaternizado opcionalmente. Los heterociclos no aromáticos particulares incluyen morfolinilo (morfolino), pirrolidinilo, oxiranilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, 2,3-dihidrofuranilo, 2H-piranilo, tetrahidropiranilo, aziridinilo, azetidinilo, 1 -metil-2-pirrolilo, piperacinilo y piperidinilo. Para evitar la confusión, "heterocicloalquilo" incluye heterocicloalquilalquilo. "Heteroarilo" solo o cuando se utiliza como una porción en un grupo complejo tal como un grupo heteroaralquilo, se refiere a cualquier sistema anular aromático mono, bi o tricíclico que tiene el número de átomos designado, en donde al menos un anillo es un anillo de 5, 6 ó 7 miembros, que contiene de uno a cuatro heteroátomos seleccionados del grupo de nitrógeno, oxígeno y azufre (Lang's Handbook of Chemistry, supra). Incluidos en la definición están cualesquier grupos bicíclicos en donde cualquiera de los anillos de heteroarilo anteriores está fusionado a un anillo de benceno. Los siguientes sistemas anulares son ejemplos de los grupos heteroarilo (ya sea sustituidos o no sustituidos) denotados por el término "heteroarilo": tienilo, furilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, tiatriazolilo, oxatriazolilo, piridilo, pirimidilo, piracinilo, piridacinilo, tiacinilo, oxacinilo, triacinilo, tiadiacinilo, oxadiacinilo, ditiacinilo, dioxacinilo, oxatiacinilo, tetracinilo, tiatriacinilo, oxatriacinilo, ditiadiacinilo, imidazolinilo, dihidropirimidilo, tetrahidropirimidilo, tetrazolo[1 ,5-b]piridacinilo y purinilo, así como derivados benzofusionados, por ejemplo, benzoxazolilo, benzofurilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzotriazolilo, benzoimidazolilo e indolilo. Los "heteroarilos" particulares incluyen; 1 ,3-tiazol-2-ilo, 4-(carboximetil)-5-metil-1 ,3-tiazol-2-ilo, sal sódica de 4-(carboximetil)-5-metil-1 ,3-tiazol-2-ilo, 1 ,2,4-tiadiazol-5-ilo, 3-metil-1 ,2,4-tiadiazol-5-ilo, 1 ,3,4-triazol-5-ilo, 2-metil-1 ,3,4-triazol-5-ilo, 2-hidroxi-1 ,3,4-triazol-5-ilo, sal sódica de 2-carboxi-4-metil-1 ,3,4-triazol-5-ilo, 2-carboxi-4-metil-1 ,3,4-triazol-5-ilo, 1 ,3-oxazol-2-ilo, 1 ,3,4-oxadiazol-5-ilo, 2-metil-1 ,3,4-oxadiazol-5-ilo, 2-(hidroximetil)-1 ,3,4-oxadiazol-5-ilo, 1 ,2,4-oxadiazol-5-ilo, 1 ,3,4-tiadiazol-5-ilo, 2-tiol-1 ,3,4-tiadiazol-5-ilo, 2-(metiltio)-1 ,3,4-tiadiazol-5-ilo, 2-amino-1 ,3,4-tiadiazol-5-ilo, 1 H-tetrazol-5-ilo, 1-metil-1 H-tetrazol-5-ilo, 1-(1-(dimetilamino)et-2-il)-1 H-tetrazol-5-ilo, 1 -(carboximetil)-l H-tetrazol-5-ilo, sal sódica de 1-(carboximetil)-1 H-tetrazol-5-ilo, 1 -(ácido metilsulfónico)-1 H-tetrazol-5-ilo, sal sódica de 1 -(ácido metilsulfónico)-1 H-tetrazol-5-ilo, 2-metil-1 H-tetrazol-5-ilo, 1 ,2,3-triazol-5-ilo, 1-metil-1 ,2,3-triazol-5-ilo, 2-metil-1 ,2,3-triazol-5-ilo, 4-metil-1 ,2,3-triazol-5-ilo, N óxido de pirid-2-ilo, 6-metoxi-2-(n óxido)-piridaz-3-ilo, 6-hidroxipiridaz-3-ilo, 1-metilpirid-2-ilo, 1 -metilpirid-4-ilo, 2-hidroxipirimid-4-ilo, 1 ,4,5,6-tetrahidro-5,6-dioxo-4-metil-as-triacin-3-ilo, 1 ,4,5,6-tetrahidro-4-(formilmetil)-5,6-dioxo-as-triacin-3-ilo, 2,5-dihidro-5-oxo-6-hidroxi-astriacin-3-ilo, sal sódica de 2,5-dihidro-5-oxo-6-hidroxi-as-triacin-3-ilo, sal sódica de 2,5-dihidro-5-oxo-6-hidroxi-2-metil-astriacin-3-ilo, 2,5-dihidro-5-oxo-6-hidroxi-2-metil-as-triacin-3-ilo, 2,5-dihidro-5-oxo-6-metoxi-2-metil-as-triacin-3-ilo, 2,5-dihidro-5-oxo-as-triacin-3-ilo, 2,5-dihidro-5-oxo-2-metil-as-triacin-3-ilo, 2,5-dihidro-5-oxo-2,6-dimetil-as-triacin-3-ilo, tetrazolo[1 ,5-b]piridacin-6-ilo y 8-aminotetrazolo[1 ,5-b]-piridacin-6-ilo. Un grupo alterno de "heteroanlo" incluye: 4-(carboximetil)-5-metil-1 ,3-tiazol-2-ilo, sal sódica de 4-(carboximetil)-5-metil-1 ,3-tiazol-2-ilo, 1 ,3,4-triazol-5-ilo, 2-metil-1 ,3,4-triazol-5-ilo, 1 H-tetrazol-5-ilo, 1-metil-1H-tetrazol-5-ilo, 1-(1-(dimetilamino)et-2-il)-1 H-tetrazol-5-ilo, 1-(carboximetil)-1 H-tetrazol-5-ilo, sal sódica de l-(carboximetil)-1 H-tetrazol-5-ilo, 1 -(ácido metansulfónico)- H-tetrazol-5-ilo, sal sódica de 1 -(ácido metansulfónico)-1 H-tetrazol-5-ilo, 1 ,2,3-triazol-5-ilo, 1 ,4,5,6-tetrahidro-5,6-dioxo-4-metil-as-triacin-3-ilo, 1 ,4,5,6-tetrahidro-4-(2-formilmetil)-5,6-dioxo-as-triacin-3-ilo, sal sódica de 2,5-dihidro-5-oxo-6-hidroxi-2-metil-as-triacin-3-ilo, 2,5-dihidro-5-oxo-6-hidroxi-2-metil-as-triacin-3-ilo, tetrazolo[1 ,5-b]piridacin-6-ilo y 8-aminotetrazolo[1 ,5-b]piridacin-6-ilo. Para evitar la confusión, arilo incluye arilo fusionado que incluye, por ejemplo, naftilo, indenilo; cicloalquilo incluye cicloalquilo fusionado que incluye, por ejemplo, tetrahidronaftilo e indanilo; heteroarilo incluye heteroarilo fusionado que incluye, por ejemplo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo; heterociclo fusionado incluye heterocicloalquilo fusionado que incluye, por ejemplo, indolinilo, isoindolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo. "Sustituido opcionalmente" significa que un átomo de H ser estar, pero no necesariamente, reemplazado con uno o más átomos diferentes. Alguien con experiencia en la técnica sabrá fácilmente o puede determinar fácilmente, que los átomos o porciones pueden estar sustituidos con un átomo o átomos de hidrógeno en una posición dada. Los sustituyentes opcionales típicos son cualquiera de uno o más de hidroxi, alquilo, alquilo inferior, alcoxi, alcoxi inferior, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, halógeno, seudohalógeno, haloalquilo, seudohaloalquilo, carbonilo, carboxilo, mercapto, amino, nitro y tiocarbonilo, pero otras porciones también pueden ser sustituyentes opcionales. Por lo tanto, por ejemplo, nitrógeno sustituido opcionalmente puede significar una amida, sulfonamida, urea, carbamato, alquilaminas, dialquilaminas, arilaminas, etc.; alquilo sustituido opcionalmente incluye metilo, etilo, propilo, isopropilo, t-butilo, etc.; arilo sustituido opcionalmente incluye fenilo, bencilo, tolilo, piridina, naftilo, imidazol, etc. La referencia a un grupo como "sustituido opcionalmente" abarca ese grupo cuando está sustituido como se describió anteriormente o, de manera alterna, cuando está no sustituido. En donde se utiliza "sustituido opcionalmente" al inicio de, o al final de una lista de grupos químicos, todos de tales grupos están sustituido opcionalmente (a menos que se indique de otra manera por el contexto).

Un "enlazante" es un enlace o grupo de unión, en donde dos porciones químicas están unidas de manera covalente directamente uno al otro o están enlazados de manera indirecta vía una porción química que se une de manera covalente a las dos porciones químicas, en cada caso, para formar un homo o heterodímero. Un enlazante (L), por lo tanto, es un enlace covalente sencillo, doble o triple o es una cadena contigua, ramificada o no ramificada, sustituida o no sustituida, de 1 a aproximadamente 100 átomos, típicamente de 1 a aproximadamente 20 átomos y típicamente hasta a aproximadamente 500 MW, por ejemplo, alquilo, alquileno, alquilino, alquiloxialquílo, alquilarilalquilo o alquilo sustituido opcionalmente, alquileno, alquilino, alquiloxialquílo, una cadena de alquilarilalquilo de 1 a 12 átomos. Los enlazantes ilustrativos se describen, por ejemplo, en la US 20050197403 así como en la Solicitud de Patente de E.U.A. Número de Serie 11/363,387, presentada el 2/27/2006, ambas de las cuales se incorporan en la presente como referencia como si se expusieran completamente. "Seudohalógenos" son compuestos inorgánicos binarios de la forma general XY, en donde X es un grupo cianuro, cianato, tiocianato, etc., y Y es cualquiera de X o un halógeno verdadero. No todas las combinaciones son conocidas por ser estables. Los ejemplos incluyen cianógeno, (CN)2 y cianuro de yodo, ICN. Estos aniones se comportan como halógenos y la presencia de dobles enlaces o triples enlaces internos parece no afectar su comportamiento químico.

"Inhibidor" o "antagonistas" significa un compuesto que reduce o previene la unión de las proteínas IAP a las proteínas de la caspasa o que reduce o previene la inhibición de la apoptosis mediante una proteína IAP, o que se une a un dominio BIR de la IAP de una manera similar a la porción amíno terminal de Smac, liberando por lo tanto a Smac para inhibir la acción de un IAP. "Sales farmacéuticamente aceptables" incluyen tanto las sales de adición de ácido como de base. "Sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellas sales que mantienen la efectividad biológica y las propiedades de las bases libres y que no son biológicamente o de otra manera no deseables, formados con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido carbónico, ácido fosfórico y lo similar, y los ácidos orgánicos pueden seleccionarse de las clases alifáticas, cicloalifáticas, aromáticas, aralifátícas, heterocíclicas, carboxílica y sulfónica de ácidos orgánicos tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido glucónico, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido málico, ácido maleico, ácido maloneico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido aspártico, ácido ascórbico, ácido glutámico, ácido antranílico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido embónico, ácido fenilacético, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido salicílico y lo similar.

DESCRIPCION DETALLADA DE LAS MODALIDADES PREFERIDAS Deberá notarse que como se utiliza en la presente y en las reivindicaciones anexas, las formas singular "un, una" y "el, la" incluyen las referencias en plural a menos que el contexto lo dicte claramente de otra manera. A menos que se defina de otra manera, todos los términos técnicos y científicos utilizados en la presente tienen los mismos significados como se entiende comúnmente por alguien con experiencia ordinaria en la técnica. Aunque cualquiera de los métodos similares o equivalentes a aquéllos descritos en la presente pueden utilizarse en la práctica o prueba de las modalidades de la presente invención, los métodos preferidos se describen ahora. Todas las publicaciones y referencias mencionadas en la presente se incorporan como referencia. Nada en la presente se interpreta como una admisión de que la invención no tiene el derecho a ser anterior a tal descripción, en virtud de la invención anterior. Los términos "mimético", "péptido mimético" y "peptidomimético" se utilizan de manera indistinta en la presente, y generalmente se refieren a un péptido, péptido parcial o molécula no peptídica que imita la estructura de unión terciaria o la actividad de un péptido nativo seleccionado o un dominio de la proteína funcional (por ejemplo, motivo de unión o un sitio activo). Estos péptidos miméticos incluyen péptidos modificados de manera recombinante o química, asi como agentes no peptídicos tales como miméticos de fármaco de molécula pequeña, como se describe a continuación adicionalmente.

Como se utiliza en la presente, los términos "farmacéuticamente aceptable", "fisiológicamente tolerable" y variaciones gramaticales de los mismos, puesto que se refieren a composiciones, portadores, diluyentes y reactivos, se utilizan de manera indistinta y representan que los materiales pueden administrarse a un ser humano. Como se utiliza en la presente "sujeto" o "paciente" se refiere a un animal o mamífero incluyendo, de manera no exclusiva, un humano, perro, gato, caballo, vaca, cerdo, oveja, cabra, pollo, mono, conejo, rata, ratón, etc. Como se utiliza en la presente, el término "terapéutico" significa un agente utilizado para tratar, combatir, aliviar, prevenir o mejorar una condición o enfermedad no deseada de un paciente. Las modalidades de la presente invención están dirigidas para fomentar la apoptosis, y por lo tanto, la muerte celular. Los términos "cantidad terapéuticamente efectiva" o "cantidad efectiva", como se utilizan en la presente, pueden utilizarse de manera indistinta y se refieren a una cantidad de un componente del compuesto terapéutico de la presente invención. Por ejemplo, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto terapéutico es una cantidad predeterminada calculada para lograr el efecto deseado, es decir, para fomentar de manera efectiva la apoptosis, de manera preferida eliminando una IAP de inhibición de la apoptosis, de manera más preferida, inhibiendo la unión de una IAP a una caspasa.

Se ha demostrado de acuerdo con la presente invención que los compuestos que se unen a las IAP de la presente invención son capaces de potenciar la apoptosis de las células. Los siguientes compuestos son ilustrativos de los dímeros de la presente invención.

' R2a R2a' en donde Zia, Z2a, Zib y Z2b son de manera independiente CH o N; Ría y R b son de manera independiente, H o hidroxilo, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo sustituido opcionalmente; y cuando R2a' es H, entonces R2a y Ría pueden formar juntos un anillo de aziridina o azetidina y cuando R2b' es H, entonces R2b y Rib pueden formar juntos un anillo de aziridina o azetidina; R2a, R2a', R2b y R2b' son de manera independiente, H o alquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo sustituido opcionalmente; o cuando R2a' es H, entonces R2a y Ría pueden formar juntos un anillo de aziridina o azetidina y cuando R2b' es H, entonces R2b y F^b pueden formar juntos un anillo de aziridina o azetidina; R3a, R3b, R4a y R4b son de manera independiente, H o alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo sustituido opcionalmente; o R4a y R3a, o R b y R3b, o ambos, son átomos de carbono enlazados mediante un grupo alquileno o alquenileno sustituido opcionalmente de 1 a 8 átomos de carbono, en donde uno a tres átomos de carbono pueden reemplazarse mediante N, O, S(O)n o C=O¡ R5a, Rea, R5b y Reb son de manera independiente, H o hidroxilo, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo sustituido opcionalmente, o R5a y R6a o R5b y Reb, o ambos, son átomos de carbono enlazados mediante un grupo alquileno o alquenileno sustituido opcionalmente de 1 a 8 átomos de carbono, en donde uno a tres átomos de carbono puede reemplazarse mediante N, O, S(0)n o C=0; R7a, R7b, R8a, Reb son de manera independiente, H o hidroxilo, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo sustituido opcionalmente; o R7a y R8a, o R7b y R8b, o ambos, pueden estar enlazados mediante un grupo alquileno o alquenileno sustituido opcionalmente de 3 a 8 átomos de carbono, en donde uno a tres átomos de carbono pueden reemplazarse mediante N, O, S(0)n o C=O para formar un anillo aromático o no aromático; n puede ser la misma o diferente en cada uso y es 0, 1 ó 2; Xa es -O-, -N(La-R10a)-, -S-, -C(La-R10a)=CH-, -C(O)-O-, -C(O)-N(La-R10a)-, sustituido opcionalmente; Xb es -O-, -N(Lb-R10b)-, -S-, -C(Lb-R10b)=CH-, -C(O)-O-, -C(O)-N(Lb-Ri0b)-, -N=C(Lb-R 0b)- sustituido opcionalmente; La y Lb son de manera independiente un enlace covalente o alquileno de C C ; Wa, Wb, R10a y R10b son como se definió en los párrafos (a) hasta (e), como sigue: (a) cuando Wa y Wb juntos son un enlazante, entonces Xa o Xb son de manera independiente -O-, -S- o -C(0)-O-; Ri0a y Riob, respectivamente, están ausentes; o (b) cuando Wa y Wb juntos son un enlazante; Xa es -N(La-Ri0a)-, o -C(O)-N(La-R10a)-; Xb es -N(Lb-R10b)-, -C(Lb-R10b)=CH-, -N=C(Lb-R10b)- o -C(O)-N(Lb-R10b)-; Ri0a y R10b son de manera independiente, H o hidroxilo, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente; o (c) cuando Wa y Wb juntos son un enlazante; Xa es -N(La-R10a)-, -C(La-R10a)=CH-, -N=C(La-R10a)- o -C(O)-N(La-R10a)-; Xb es -N(Lb-R10b)-, -C(Lb-R10b)=CH-, -N=C(Lb-R10b)- o -C(O)-N(Lb-R10b)-; R10a y R 0b juntos son un enlazante; o (d) cuando Wa y Wb no están unidos de manera covalente, Wa y Wb son de manera independiente H, Cl, Br, F, CN, COOH, o hidroxilo, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente; Xa es -N(La-R10a)-, -N=C(La-R10a)- o -C(O)-N(La-R10a)-; Xb es -N(Lb-R10b)-, -C(Lb-R10b)=CH-, -N=C(Lb-R10b)- o -C(O)-N(Lb-R-iob)-; Rioa y R-iob juntos son un enlazante; o (e) cuando Wa y Wb no están unidos de manera covalente, Wa es H, Cl, Br, F, CN, COOH o hidroxilo, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente; Xa es -N(La-R10a)-, -C(La-R10a)=CH-, o -C(O)-N(La-Ri0a)-; Xb es -O-, -N(Lb-R-iob)-, -S-, -C(O)-N(l_b-R10b)-; y Lb es un enlace covalente, y R10b está ausente o es H o hidroxilo, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente; y Wb y Ri0a juntos son un enlazante. Los compuestos ilustrativos tienen la fórmula (II): en donde Xa es -N-, -C=C(R16a)-, -N=C- o -C(O)N-¡ Xb es -N-, -N=C- o -C(O)N-¡ La y Lb son de manera independiente un enlace covalente o alquileno de CrC4; Ya es -C-, -N- o -N+-; de manera que, Cuando Ya es -C-, entonces R-ma, Rua, R^a, Ri3a, Ri4a, R15a y Ri6a son, de manera independiente, -H, halógeno o alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, hidroxilo, alcoxi, polialquiléter, amino, alquilamino, dialquilamino, alcoxialquilo, sulfonato, ariloxi, heteroariloxi, acilo, acetilo, carboxilato, sulfonato, sulfona, ¡mina u oxima sustituido opcionalmente; con la condición de que cuando Xa es -N- o -C(0)-N-, -L Ri0a está unido al átomo de -N-; y, cuando Xa es o -N=C-, -l_i-Rioa está unido al átomo de -C=; y Cuando Ya es -N- o -N+-, entonces R a está ausente u -O-, y Ri0a, R a, Ri3a, Ri4a, R 5a y R-i6a son, de manera independiente, -H, halógeno o alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, hidroxilo, alcoxi, polialquiléter, amino, alquilamino, dialquilamino, alcoxialquilo, sulfonato, ariloxi, heteroariloxi, acilo, acetilo, carboxilato, sulfonato, sulfona, ¡mina u oxima sustituido opcionalmente; con la condición de que cuando X es -N- o -C(0)-N-, -LrR10 está unido al átomo de -N-; y, cuando X es -C=C(R10a)- o -N=C-, -L Rioa está unido al átomo de -C=; Yb es -C-, -N- o -N+-¡ de manera que, Cuando Yb es -C-, entonces Riob, R b, Ri2b, R-^b, Ri4b, Risb, y Ri6b son, de manera independiente, -H, halógeno o alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, hidroxilo, alcoxi, polialquiléter, amino, alquilamino, dialquilamino, alcoxialquilo, sulfonato, ariloxi, heteroariloxi, acilo, acetilo, carboxilato, sulfonato, sulfona, imina u oxima sustituido opcionalmente; con la condición de que cuando Xb es -N- o -C(O)-N-, -LrR 0b está unido al átomo de -N-; y cuando Xb es -C=C(R16b)- o -N=C-, -L Ri0b está unido al átomo de -C=; y Cuando Yb es -N- o -N+-, entonces R b está ausente u -O-, y Riob, Ri2b, R^b, Ri4b, Ri5b y Ri6b son, de manera independiente, -H, halógeno o alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, hidroxilo, alcoxi, polialquiléter, amino, alquilamino, dialquilamino, alcoxialquilo, sulfonato, ariloxi, heteroariloxi, acilo, acetilo, carboxilato, sulfonato, sulfona, imina u oxima sustituido opcionalmente; con la condición de que cuando Xb es -N- o -C(0)-N-, -l_i-Ri0b está unido al átomo de -N-; y cuando Xb es o -N=C-, -L Riob está unido al átomo de -C=. Los compuestos ilustrativos tienen la fórmula (IV): En los compuestos ilustrativos de fórmula I, II o IV, cuando Z-ia es N y Z2a es CH, y Zib es N y Z2b es CH, al menos uno de lo siguiente es verdad: (i) R5a y R6a no son ambos átomos de carbono enlazados mediante un enlace covalente sencillo; (ii) R5a y R6a son ambos átomos de carbono enlazados mediante un enlace covalente sencillo y R5a está disustituido; (iii) R5a y R6a son ambos átomos de carbono enlazados mediante un enlace covalente sencillo y R6a está mono o disustituido; (iv) R5a y Rea son ambos átomos de carbono enlazados mediante un enlace covalente sencillo y R3a y R4a son ambos átomos de carbono enlazados mediante un enlace covalente o mediante un grupo alquileno o alquenileno sustituido opcionalmente de 1 a 8 átomos de carbono, en donde de uno a tres átomos de carbono pueden reemplazarse mediante N, O, S(0)n o C=O. (v) R5a y R6a son ambos átomos de carbono enlazados mediante un enlace covalente sencillo y ninguno de R2a o R2a' son H. En las modalidades ilustrativas de los compuestos de fórmula I, II o IV, una o cualquiera de dos o más de las siguientes limitaciones pueden aplicarse: R3a, R4a, R3b y R4b se seleccionan de manera independiente de H, metilo, etilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, sustituido opcionalmente con hidroxilo, mercapto, sulfonilo, alquilsulfonilo, halógeno, seudohalogeno, amino, carboxilo, alquilo, haloalquilo, seudohaloalquilo, alcoxi o alquiltio; o R3a, R4a, R3b y R b son de manera independiente alquilo inferior o cicloalquilo de C3-C8 sustituido opcionalmente, en donde los sustituyentes opcionales son hidroxi o alcoxi inferior; R2a y R2b se seleccionan de manera independiente de -H, metilo, fluorometilo, difluorometilo, etilo, fluoroetilo, hidroxietilo y cicloalquilo; Ría y R^ se seleccionan de manera independiente de H, metilo, alilo, propargilo, etilo, hidroxietilo, cicloalquilo o cicloalquilmetilo; Wa y Wb juntos son un enlace covalente o alquileno, cicloalquilo o arilo sustituido opcionalmente, de 2 a 20 átomos de carbono, en donde uno o más átomos de carbono pueden reemplazarse con N, O o S(0)n; y Xa y Xb son de manera independiente -O-, -S- o -C(O)-O-¡ o Wa y Wb no están unidos de manera covalente, y Wa y Wb son de manera independiente H, Cl, Br, F, CN, COOH, o hidroxilo, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo sustituido opcionalmente; o Wb y R-ioa (o Wa y Riob) juntos son un enlace covalente o alquileno, cicloalquilo o arilo sustituido opcionalmente, de 2 a 20 átomos de carbono, en donde uno o más átomos de carbono pueden reemplazarse con N, O o S(0)n; La y Lb son cada uno un enlace covalente; R-i0a y Ri0b son de manera independiente, H o hidroxilo, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente; o Rioa y Riob juntos son un alquileno, cicloalquilo o arilo sustituido opcionalmente, de 2 a 20 átomos de carbono, en donde uno o más átomos de carbono pueden reemplazarse con N, O o S(0)n; Z-ia y son ambos N y Z2a y Z2b son ambos C; Rioa y Ri0b no son heterocicloalquilo o heteroarilo. En las modalidades ilustrativas, Wa, Wb, R10a, y Riob se definen en los párrafos (a) hasta (e), como sigue: (a) cuando Wa y Wb juntos son -L- y forman, por ejemplo, un enlace covalente, alquileno, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo, o un alquileno sustituido opcionalmente de cadena de 2 a 20 átomos de carbono, en donde uno o más átomos de carbono pueden reemplazarse con N, O o S(0)n; y Xa y Xb son respectivamente -O-, -S- o -C(O)-0-; Ri0a y Ri0b están ausentes; (b) cuando Wa y Wb juntos son -L- y forman, por ejemplo, un enlace covalente, alquileno, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquileno, arilalquilalquileno, heteroarilo, heteroarilalquileno o un alquileno sustituido opcionalmente de cadena de 2 a 20 átomos de carbono, en donde uno o más átomos de carbono pueden reemplazarse con N, O o S(O)n; y Xa y Xb son respectivamente -N(La-R 0a)-, sustituido opcionalmente o -C(O)-N(La-R10a)- o -N(l_b-R10b)-, -C(Lb-R10b)=CH- sustituido opcionalmente o -C(O)-N(l_b-Ri0b)-; R10a y R 0b son de manera independiente H, hidroxilo, hidroxialquilo, alquilo, alcoxi, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido opcionalmente; o (c) cuando Wa y Wb juntos son -L- y forman, por ejemplo, un enlace covalente, alquileno, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo, o un alquileno sustituido opcionalmente de cadena de 2 a 20 átomos de carbono, en donde uno o más átomos de carbono pueden reemplazarse con N, O o S(0)n¡ y Xa y Xb son respectivamente -N(LaR10a)-, -C(La-R10a)=CH-sustituido opcionalmente o -C(O)-N(La-Ri0a)- o -N(Lb-R10b)-, -C(Lb-R10b)=CH- sustituido opcionalmente, o -C(O)-N(Lb-R10b)-; R10a y Ri0b juntos son -L- y forman, por ejemplo, un alquileno sustituido opcionalmente, o una cadena de alquiloxialquileno de 2 a 20 átomos de carbono, en donde uno o más átomos de carbono pueden reemplazarse con N, O o S(O)n; o (d) cuando Wa y Wb no están unidos de manera covalente, Wa y Wb son de manera independiente H, Cl, Br, F, CN, CO2H, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo o alquilo sustituido opcionalmente, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; Xa y Xb son respectivamente -N(La-Ri0a)-, ustituido opcionalmente, o -C(O)-N(La-Ri0a)- o -N(Lb-R 0b sustituido opcionalmente o -C(0)-N(Lb-Riob)-; y Ri0a y R10b juntos son -L- y forman, por ejemplo, un alquileno sustituido opcionalmente, o una cadena de alquiloxialquileno de 2 a 20 átomos de carbono, en donde uno o más átomos de carbono pueden reemplazarse con N, O o S(0)n; o (e) cuando Wa y Wb no están unidos de manera covalente, Wa es H, Cl, Br, F, CN, C02H, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo o alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente; Xa es -N(La-Rioa)-, sustituido opcionalmente, o -C(O)-N(La-Ri0a)-; Xb es -O-, -N(Lb-Ri0b)-, -S-, -C(Lb-R10b)=CH- sustituido opcionalmente, -C(O)-0-, -C(O)-N(Lb-Ri0b)-; y R10b está ausente o H, hidroxilo, hidroxialquilo, alquilo, alcoxi, alcoxialquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido opcionalmente; y Wb y Rioa juntos son -L- y forman, por ejemplo, un enlace, alquileno, cicloalquilo, arilo o heteroarilo, o un alquileno sustituido opcionalmente de cadena de 2 a 20 átomos de carbono, en donde uno o más átomos de carbono pueden reemplazarse con N, O o S(0)n. Los compuestos ilustrativos son compuestos que tienen la fórmula en donde R-ia, R^, R2a, R2b, R3a y R3b son de manera independiente alquilo inferior, alcoxi inferior, alcanol inferior o cicloalquilo de C3-C6; Ri4a y Ri4b son de manera independiente -OH, alcoxi inferior o alquilo inferior; Rua, R b, R^a, Ri2b, Ri3a, Ri3b son de manera independiente -H o halógeno. Los compuestos ilustrativos son compuestos que tienen la fórmula: en donde Ría, R^b, R2a, R2b, R3a y R3b son de manera independiente alquilo inferior, alcoxi inferior, alcanol inferior o cicloalquilo de C3-C6', R a y Ri7b son de manera independiente -OH, alcoxi inferior o alquilo inferior; Ri2a y R12b son de manera independiente -H o halógeno.

Esquemas de reacción de la química ilustrativa: Las abreviaturas utilizadas en las siguientes preparaciones, que son ilustrativas de la síntesis de los compuestos de la invención, generalmente son: Cbz: Benciloxicarbonilo; Boc: ter-butiloxicarbonilo; THF: tetrahidrofurano; DCM: diclorometano; DDQ: 2,3-dicloro-5,6-diciano-1 ,4-benzoquinona; NMP: N-metilpirrolidinona; DMF: dimetilformamida; TFA; ácido trifluoroacético; HOAc o AcOH: ácido acético; Hex: hexanos; HPLC: cromatografía líquida de alto desempeño; TLC: cromatografía de capa fina; EtOAc: acetato de etilo; DIPEA: diisopropiletilamina; TEA: trietilamina; HATU: hexafluorofosfato de 2-(7-aza-1 H-benzotriazol-1 -íl)-1 , 1 ,3,3-tetrametiluronio. Los compuestos de fórmula 8 pueden prepararse utilizando los métodos definidos en Angiolini et al. (Eur. J. Org. Chem. 2000, 2571-2581 ), Harris et al. (Org. Lett. 2003, 5, 1847-1850), O'Neil et al. (Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 5434-5438), Grossmith et al. (Synlett 1999, 10, 1660-1662), y en la Publicación de la Solicitud de Patente de E.U.A. Número 20060025347 y en la Solicitud de Patente de E.U.A. Número de Serie 1 1/363,387, presentada el 2/27/2006, todas las cuales se incorporan como referencia en la presente como si se expusieran completamente, y se describen en los Esquemas de Reacción I y II.

ESQUEMA DE REACCION I ESQUEMA DE REACCION II Los compuestos de fórmula 18 pueden prepararse utilizando los métodos definidos en los Esquemas de Reacción III y IV y descritos en Jako et al. (J. Org. Chem. 1991 , 56, 5729-5733), Kozikowski et al. (J. Am. Chem. Soc. 1995, 1 17, 6666-6672), Sheppard et al. (J. Med. Chem. 1994, 37, 2011 -2032), y en la Publicación de la Solicitud de Patente de E.U.A. Número 20060025347 y en la Solicitud de Patente de E.U.A. Número de Serie 1 1/363,387, presentada el 2/27/2006, todas las cuales se incorporan como referencia en la presente como si se expusieran completamente, y se describen en los Esquemas de Reacción III y IV.

ESQUEMA DE REACCION III ESQUEMA DE REACCION IV Los compuestos de fórmula 29 pueden prepararse utilizando los métodos definidos en Liu et al. (Tetrahedron 2003, 59, 8515-8523), Mish et al. (J. Am. Chem. Soc. 1997, 1 19, 8379-8380), y en la Publicación de la Solicitud de Patente de E.U.A. Número 20060025347 y en la Solicitud de Patente de E.U.A. Número de Serie 1 1/363,387, presentada el 2/27/2006, todas las cuales se incorporan como referencia en la presente como si se expusieran completamente, y se describen en los Esquemas de Reacción V y VI.

ESQUEMA DE REACCION V ESQUEMA DE REACCION VI Los compuestos de fórmula 36 pueden prepararse utilizando los métodos definidos en Hoffmann et al. (J. Org. Chem. 2003, 68, 62-69) y en la Publicación de la Solicitud de Patente de E.U.A. Número 20060025347 y en la Solicitud de Patente de E.U.A. Número de Serie 1 1/363,387, presentada el 2/27/2006, todas las cuales se incorporan como referencia en la presente como si se expusieran completamente, y se describen en los Esquemas de Reacción VII y VIII.

ESQUEMA DE REACCION Vil ESQUEMA DE REACCION VIII Los compuestos adicionales de la invención pueden prepararse sustancialmente como se describe en los Esquemas de Reacción IX-XXIX, a continuación.

Ester 2-metilico del éster ter-butílico del ácido 3-hidroxipirrolidin- 1 ,2-dicarboxílico (38) Una solución que contiene el éster ter-butilico del ácido 3-hidroxi- pirrolidin-1 ,2-dicarboxílico (37, 16 g, 71 mmoles) en DMF (100 mL), se enfrió a 0°C. A esta solución se le agregó K2CO3 (16 g, 116 mmoles), seguido por yodometano (5.4 mL, 87 mmoles). La mezcla de reacción de dejó calentar lentamente a temperatura ambiente durante 1 hora, momento en el cual se vuelve una solución heterogénea amarilla. Esta mezcla se calentó a 90°C durante 1 hora y a continuación se enfrió a temperatura ambiente. La solución se diluyó con salmuera, se extrajo con éter dietílico, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró para proporcionar 14.8 g (87%) de 38 como un aceite amarillo.2 1Hodges, J ; Raines, R.T. J. Am. Chem. Soc. 2005, 45, 15923. 2Demange, L; Cluzeau, J.¡ Menez, A.; Dugave, C. Tetrahedron Lett. 2001 , 42, 651 .

ESQUEMA DE REACCION X Ester 2-metílico del éster ter-butílico del ácido 3-(ter-butildimetilsilaniloxi)pirrolidin-1 ,2-dicarboxílico (39V. Una solución que contiene el alcohol 38 (14.8 g, 60 mmoles) en DCM (150 mL) se enfrió a 0°C. A esta solución se le agregó imidazol (5.4 g, 79 mmoles), seguido por cloruro de t-butil-dimetilsililo (10 g, 66 mmoles) en dos porciones. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de 5 horas, la solución se diluyó con HCI 1 M y se extrajo dos veces con DCM. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtraron y se concentraron para proporcionar 21.2 g (99%) de 39 como un aceite amarillo. 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d 4.38-4.34 (m, 1 H), 4.18 (s amplio, rotámeros, 0.5H), 4.04 (app d, J = 2.1 Hz, rotámeros, 0.5H), 3.74 (s, 3H), 3.62-3.50 (m, 2H), 2.04-1.96 (m, 1 H), 1.85-1.78 (m, 1 H), 1 .46 (s, rotámero menor), 1 .41 (s, 9H), 0.92 (s, rotámero menor), 0.86 (s, 9H), 0.1 1 (s, 6H), 0.09 (s, rotámero menor) ppm.

ESQUEMA DE REACCION XI Ester ter-butílico del ácido 3-(ter-butildimetilsilaniloxi)-2-hidroximetilpirrolidin-1 -carboxílico (40): Una solución que contiene 39 (12 g, 33 mmoles) en THF (50 mL) se enfrió a 0°C. Se agregó LiBH4 en THF (2M, 20 mL) gota a gota. Después de 1 hora, la solución se calentó a temperatura ambiente. Después de 2 horas, la solución se diluyó con MeOH, a continuación H20, y se concentró.

El residuo se extrajo con EtOAc, se lavó con HCI 1 M, NaHCO3 saturado acuoso, salmuera, se secó sobre Na2S04 anhidro, se filtró y se concentró para proporcionar 9.5 g (87%) de 40 como un aceite incoloro.3 3Herdeis, C; Hubmann, H.P.; Lotter, H. Tetrahedron: Asymmetry, 1994, 5, 1 19.

ESQUEMA DE REACCION XII Ester ter-butílico del ácido 3-(ter-butildimetilsilaniloxi)-2-formilpirrolidin-1-carboxilico (41 ): Una solución que contiene cloruro de oxalilo 2M en DCM (22 mL) en DCM (40 mL) se enfrió a -78°C. Una solución que contiene DMSO (3.2 mL, 45 mmoles) en DCM (20 mL), se agregó gota a gota. Después de 45 minutos, se agregó el alcohol 40 (9.5 g, 29 mmoles) en DCM (50 mL) gota a gota. Después de 45 minutos, se agregó TEA (16 mL, 1 15 mmoles) gota a gota. La mezcla de reacción se calentó y se mantuvo a 0°C durante 15 minutos. La solución se diluyó con HCI 1 M, se extrajo con DCM, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró para proporcionar 9.5 g (100%) de 41 como un aceite amarillo. H RMN (CDCI3, 300 MHz) d 9.53 (d, J = 29 Hz, 1 H), 4.39-4.36 (m, 1 H), 4.24 (m, rotámero, 0.5H), 3.93 (m, rotámero, 0.5H), 3.73-3.49 (m, 2H), 1 .98-1 .86 (m, 2H), 1.47 (s, rotámero menor), 1 .41 (s, 9H), 0.88 (s, 9H), 0.09 (s, 6H), 0.07 (s, rotámero menor) ppm.

ESQUEMA DE REACCION XIII Ester ter-butílico del ácido 3-(ter-butildimetilsilaniloxi)-2-(2-etoxicarbonilvinil)pirrolidin-1 -carboxílico (42): A una suspensión que contiene NaH (60%, 1.9 g, 46 mmoles) en THF (50 ml_) se le agregó lentamente trietilfosfonoacetato (7.5 mL, 38 mmoles) en THF (20 mL) a 0°C. Después de 30 minutos, se agregó a continuación una solución que contiene el aldehido 41 (9.5 g, 29 mmoles) en THF (40 mL) gota a gota. La solución se volvió de color anaranjado y se continuó agitando durante 0.5 horas. La mezcla de reacción se diluyó con salmuera, se extrajo con EtOAc, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró para proporcionar 8.6 g (74%) de 42 como un aceite amarillo, el cual se utilizó sin purificación adicional. 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d 6.82-6.72 (m, 1 H), 5.87 (d, J = 15.6 Hz, 1 H), 4.24-4.1 1 (m, 4H), 3.67-3.46 (m, 2H), 1.94-1.89 (m, 1 H), 1.79 (m, 1 H), 2.48 (s, rotámero, 4.5H), 1.41 (s, rotámero, 4.5H), 1.31-1.24 (m, 3H), 0.91-0.88 (m, 9H), 0.09-0.07 (m, 6H) ppm.

ESQUEMA DE REACCION XIV Ester ter-butílico del ácido 3-(ter-butildimetilsilaniloxi)-2-(3-hidroxipropenil)pirrolid¡n-1 -carboxílico (43): Una solución que contiene 42 (8.6 g, 22 mmoles) en DCM (80 mL) se enfrió a -78°C. A esta solución se le agregó lentamente eterato de trifluoruro de boro (2.8 mL, 22 mmoles) seguido por la adición de DIBAL 1 M en DCM (60 mL). La solución se agitó a -78°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se trató a continuación con EtOAc y se agitó durante 30 minutos. La mezcla de reacción se dejó calentar a -5°C. La reacción se extinguió mediante la adición gota a gota de HCI 1 M. La mezcla se diluyó con DCM y H2O y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtraron y se concentraron para proporcionar 8.5 g de 43 como un aceite amarillo claro, el cual se utilizó sin purificación adicional. 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d 5.70 (m, 1 H), 5.59-5.55 (m, 1 H), 4.16-4.13 (m, 2H), 4.05 (m, 2H), 3.72-3.35 (m, 4H), 1 .95-1.88 (m, 2H), 1 .77-1.67 (m, 2H), 1.48-1.44 (m, 9H), 0.88 (s, 9H), 0.08-0.03 (m, 6H) ppm.

ESQUEMA DE REACCION XV Ester ter-butílico del ácido trans-2R-[3-((ter-butildimetilsilaniloxi)1-2-(3-metansulfoniloxipropenil)pirrolidin-1 -carboxilico (44): A una solución que contiene el alcohol 43 (8.5 g, 24 mmoles) en DCM (30 mL) se le agregó t etilamina (4.0 mL, 29 mmoles). La solución se enfrió en un baño de hielo y se le agregó cloruro de metansulfonilo (2 mL, 26 mmoles) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se agregó agua (10 mL), y el producto se extrajo con DCM (3 x 50 mL). Los extractos orgánicos se combinaron y se lavaron con HCI 1M, salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron para proporcionar 8.9 g de 44 (92% durante dos pasos) como un aceite anaranjado que se utilizó sin purificación adicional. 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d 5.73 (m, 1 H), 4.71 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 4.30-4.15 (m, 1H), 4.06 (m, 1 H), 3.54-3.33 (m, 2H), 3.02 (s, 3H), 1.94-1.89 (m, 1 H), 1.79-1.78 (m, 1 H), 1.45-1.43 (m, 9H), 0.92-0.87 (m, 9H), 0.09-0.07 (m, 6H) ppm.

ESQUEMA DE REACCION XVI Ester ter-butílico del ácido trans-2R-[2-(3-[acetil-(2-bromo-5-fluorofenil)aminolpropenil)l-3-(ter-butildimetilsilaniloxi)pirrolidin Í45J: A una solución que contiene la N-(2-bromo-5-fluorofenil)acetamida (5.7 g, 24 mmoles) en DMF (30 mL), se le agregó NaH (60%, 1.2 g, 30 mmoles) a 0°C. Después de 30 minutos, la solución se calentó y se mantuvo a temperatura ambiente durante 30 minutos. A esta solución se le agregó lentamente el mesilato 44 (8.9 g, 24 mmoles) en DMF (30 mL) a 0°C. La reacción se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de 2 horas, la solución se diluyó con salmuera, se extrajo con éter dietílico, se lavó dos veces con salmuera, se secó sobre Na2S04 anhidro, se filtró y se concentró para proporcionar 12 g de 45 crudo (el producto contenía acetanilida sin reaccionar que se coeluyó sobre TLC), el cual se utilizó sin purificación adicional.

ESQUEMA DE REACCION XVII Ester ter-butilico del ácido trans-2R-[2-(3-[acetil(2-bromo-5-fluorofenil)aminolpropenil)l-3-hidroxipirrolidin-1-carboxílico (46): A una solución que contiene 45 crudo (11 g, aproximadamente 19 mmoles) en THF (30 ml_), se le agregó TBAF THF 1 M (25 ml_) a temperatura ambiente. Después de 1 hora, la solución se diluyó con EtOAc, se lavó con HCI 1 M, salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se absorbió sobre gel de sílice y se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (1 :1 de hexanos/EtOAc a 5% de MeOH/DCM), para proporcionar 4.2 g del alcohol 46 como una espuma anaranjada. 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d 7.65 (m, 1 H), 7.04-7.02 (m, 2H), 5.62 (m, 1 H), 5.40-5.34 (m, 1 H), 4.74-4.69 (m, 1 H), 4.26-4.00 (m, 2H), 3.74-3.38 (m, 3H), 2.69-2.57 (m, 1 H), 1.82 (s, 3H), 1.46 (s, 9H) ppm.

Ester ter-butílico del ácido trans-2R-[2-(1-acetil-6-fluoro-1 H-indol- 3-ilmetil)1-3-hidroxipirrolidin-1-carboxílico (47): A una solución que contiene 46 (5.7 g, 12.5 mmoles) en DMF (40 mL), se le agregó K2CO3 (1.7 g, 12.3 mmoles), formiato de sodio (0.86 g, 12.7 mmoles), cloruro de tetrabutilamonio (3.5 g, 12.7 mmoles) y Pd(OAc)2 (0.32 g, 1.4 mmoles) a temperatura ambiente. Esta mezcla de reacción se sumergió en un baño de aceite precalentado a 90°C. Después de 4 horas, la mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo, se diluyó con salmuera, se extrajo con EtOAc, se lavó dos veces con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró para proporcionar 4.5 g del indol 47 crudo como una espuma anaranjada que se utilizó sin purificación adicional.

ESQUEMA DE REACCION XIX Ester ter-butílico del ácido trans-2R-[2-(6-fluoro-1H-indol-3- ilmetil)]-3-hidroxipirrolidin-2-carboxílico (48): A una solución que contiene el acetato 47 (2.5 g, 6.6 mmoles) en MeOH (15 mL), se le agregó NaOH 1 M (8 mL) a temperatura ambiente. Después de 40 minutos, la solución se concentró, se diluyó con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante NP-HPLC (SiO2, 40% de EtOAc/hexanos incrementando el EtOAc durante 30 minutos), para proporcionar 1.3 g del indol 48 como una espuma amarilla clara. 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d 8.75 (s, rotámero, 0.5H), 8.71 (s, rotámero, 0.5H), 7.52 (dd, 7 = 9.0, 14.1 Hz, 1 H), 7.03-6.81 (m, 3H), 4.15-4.08 (m, 2H), 3.96 (dd, J = 3.3, 10.2 Hz, 1 H), 3.57-3.33 (m, 2H), 3.22-3.09 (m, 1 H), 2.60-2.49 (m, 2H), 2.01-1.91 (m, 1 H), 1.79-1.75 (m, 1 H), 1.50 (s, 9H) ppm.

ESQUEMA DE REACCION XX Ester ter-butílico del ácido trans-2R-[3-acetoxi-2-(6-fluoro-1 H-indol-3-ilmetil)lpirrolidin-1-carboxilico (49): A una suspensión que contiene el indol 48 (0.35 g, 1.1 mmoles) en DCM (10 mL), se le agregó anhídrido acético (0.15 mL, 1.5 mmoies) seguido por DMAP (10 mg, 0.08 mmoles) a temperatura ambiente. Después de 30 minutos, la solución se volvió homogénea. Después de 1 hora, la solución se diluyó con HCI 1 M, se extrajo con DCM, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró para proporcionar 0.36 g (87%) de 49 como un aceite amarillo. 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d 8.62 (s, rotámero, 0.5H), 8.57 (s, rotámero, 0.5H), 7.62-7.51 (m, 1 H), 7.03 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.98 (s, 1 H), 6.90-6.85 (m, 1 H), 5.05 (s, 1 H), 4.18-4.08 (m, 1 H), 3.51 -3.1 1 (m, 3H), 2.90-2.44 (m, 1 H), 2.23 (s, 3H), 1.86-1 ,84 (m, 2H), 1.53 (s, 9H) ppm.

ESQUEMA DE REACCION XXI Ester trans-2R-[2-(6-fluoro-1 H-indol-3-ilmetil)lpirrolidin-3-ilico del ácido acético (50): A una solución que contiene el carbamato 49 (0.48 g, 1.3 mmoles) en DCM (15 ml_) a 0°C, se le agregó TFA (3 ml_). Después de 15 minutos, la reacción se calentó y se mantuvo a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución se concentró, se diluyó con EtOAc, se lavó con NaHCO3 saturado, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró para proporcionar 0.32 g (89%) de la amina 50 como un aceite anaranjado que se utilizó sin purificación adicional. 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d 8.25 (s, 1 H), 7.52 (dd, J = 5.4, 8.7 Hz, 1 H), 7.03-6.91 (m, 2H), 6.88 (ddd, J = 0.9, 8.7, 17.4 Hz, 1 H), 5.01 -4.98 (m, 1 H), 3.44 (m, 1 H), 3.07-3.00 (m, 2H), 2.82 (dd, J = 8.1 , 14.7 Hz, 1 H), 2.14-2.03 (m, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.82-1.79 (m, 1 H) ppm.

ESQUEMA DE REACCION XXII Pirrolidina protegida con Cbz (51 ): Una solución que contiene la amina 50 (0.65 g, 2.4 mmoles) en DCM (25 mL) se trató con CbzCI (0.35 mL, 2.5 mmoles), seguido por TEA (0.5 mL, 1.4 mmoles) a 0°C. Después de 15 minutos, la solución se calentó a temperatura ambiente. Después de 1 hora, la mezcla de reacción se diluyó con HCI 1 M y se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron. El aceite residual se purificó mediante HPLC preparativa (SiO2, 20-100% de EtOAc/hexanos), para proporcionar 0.98 g (100%) de 51 como un aceite amarillo. 1H RMN (CDCI3, 300 MHz): mezcla de rotámeros de la amida -1 : 1 , d 8.27 (s, 1 H), 7.62 (app c, J = 5.4 Hz, 0.5H), 7.16 (app c, J = 5.1 Hz, 0.5H), 7.44-7.37 (m, 5H), 6.89-6.92 (m, 1 H), 6.83 (m, 0.5H), 6.65 (m, 0.5H), 5.30-5.16 (m, 2H), 5.09-5.07 (m, 1 H), 4.23 (dd, J = 3.3, 9 Hx, 0.5H), 4.12 (dd, J = 3.6, 9.6 Hz, 0.5H), 3.58-3.45 (m, 2H), 3.30-3.12 (m, 1 H), 2.85-2.64 (m, 1 H), 1 .99-1.86 (m, 5H) ppm.

ESQUEMA DE REACCION XXIII Biindol (52): El indol 51 (0.98 g, 2.4 mmoles) se disolvió en TFA (20 ml_) a 0°C y la reacción se verificó mediante análisis de LC/MS. Después de 5 horas, la mezcla de reacción se diluyó con K2CO3 saturado frío, y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaHCC>3 saturado, a continuación con salmuera, se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtraron y se concentraron para proporcionar 0.8 g de un aceite amarillo que se utilizó sin purificación adicional. Este aceite se diluyó con EtOAc (10 ml_) y se trató con DDQ (315 mg, 1.4 mmoles) a temperatura ambiente. Después de 15 minutos, la solución verde oscuro se diluyó con NaHC03 saturado, y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaHCO3 saturado, salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo crudo se absorbió sobre gei de SiO2 y se purificó mediante cromatografía instantánea (SiO2, 2:1 de hexanos/EtOAc), para proporcionar 0.6 g (61 %) de 52 como una espuma amarillo claro. 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d 1 1.2 (s, 1 H), 7.51 -7.26 (m, 8H), 6.93 (app t, J = 8.4 Hz, 1 H), 5.36 (s, 2H), 5.24 (s, 1 H), 4.17 (d, J = 9.9 Hz, 1 H), 3.74 (app t, J = 9.6 Hz, 1 H), 3.62-3,56 (m, 2H), 2.S9 (app t, J = 14.1 Hz, 1 H), 2.24-2.17 (m, 1 H), 1.85 (s, 3H) ppm. Espectro de masas, m/z 820.8 (M+H)+, 842.7 (M+Na)+.

ESQUEMA DE REACCION XXIV Bis-pirrolidina (53): A una solución que contiene el biindol 52 (0.6 g, 0,73 mmoles) en MeOH (20 ml_), se le agregó Pd/C al 10% (50 mg). La mezcla de reacción se agitó bajo H2 utilizando un aparato Parr. Después de 3 horas, la mezcla se filtró a través de Celite®, y se enjuagó con MeOH y EtOAc. El filtrado se concentró in vacuo para proporcionar 0.32 g (80%) de 53 como un sólido blanco mate que se utilizó son purificación adicional. Espectro de masas, m/z 550.4 (M)+.

ESQUEMA DE REACCION XXV Dimero protegido con Boc (54): Una solución que contiene N-Boc-Thr(Me)-OH (152 mg, 0.65 mmoles) en NMP (4 mL), se enfrió a 0°C. A esta solución se le agregó HATU (224 mg, 0.60 mmoles) seguido por DIPEA (0.15 mL, 0.80 mmoles). Después de 5 minutos, se agregó la diamina 53 (180 mg, 0.33 mmoles) en NMP (5 mL). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 16 horas, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con HCI 1 M, NaHC03 saturado, salmuera, se secó sobre Na2S04 anhidro, se filtró y se concentró para proporcionar 290 mg de 54 como un aceite anaranjado que se utilizó sin purificación adicional.

ESQUEMA DE REACCION XXVI Diamina (55): Una solución que contiene 54 (0.29 g, 0.3 mmoles) en DCM (15 ml_) se enfrió a 0°C. A esta solución se le agregó TFA (3 mL). Después de 15 minutos, la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 1 .5 horas, la mezcla de reacción se concentró, se diluyó con EtOAc, se lavó con NaHC03 saturado, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró para proporcionar 0.19 g (82%) de la diamina 55 como una espuma anaranjada clara que se utilizó sin purificación adicional. 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d 1 1.7 (s, 1 H), 7.51 (dd, J = 1.8, 1 1 .7 Hz, 1 H), 7.38-7.28 (m, 1 H), 6.93 (app t, J = 7.2 Hz, 1 H), 5.30 (d, J = 3.3 Hz, 1 H), 4.40 (d, J = 1 1.7 Hz, 1 H), 4.01 (app t, J = 9 Hz, 1 H), 3.82 (app c, J = 9.9 Hz, 1 H), 3.68 (d, J = 6.6 Hz, 1 H), 3.56-3.50 (m, 1 H), 3.46 (s, 3H), 2.92-2.80 (m, 2H), 2.67-2.63 (m, 1 H), 2.36-2.29 (m, 1 H), 1.85 (s, 3H), 1.26-1.23 (m, 4H) ppm. Espectro de masas, m/z 780.8 (M)+.

ESQUEMA DE REACCION XXVII Dipéptido protegido con Boc (56): Una solución que contiene N-Boc-N(Me)Ala-OH (58 mg, 0.28 mmoles) en NMP (4 ml_), se enfrió a 0°C. A esta solución se le agregó HATU (106 mg, 0.28 mmoles) seguido por DIPEA (0.1 ml_, 0.57 mmoles). Después de 5 minutos, se agregó gota a gota la diamina 55 (1 10 mg, 0.14 mmoles) en NMP (5 ml_). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 16 horas, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con HCI 1 M, NaHCO3 saturado, salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró para proporcionar 126 mg de 56 como un aceite anaranjado que se utilizó sin purificación adicional.

ESQUEMA DE REACCION XXVIII Dipéptido (57): Una solución que contiene 56 (126 mg, 0.1 1 mmoles) en DCM (15 ml_), se enfrió a 0°C. A esta solución se le agregó TFA (3 ml_). Después de 15 minutos, la reacción se calentó a temperatura ambiente. Después de 1 .5 horas, la mezcla de reacción se concentró, se diluyó con EtOAc, se lavó con NaHC03 saturado, se secó sobre Na2S04 anhidro, se filtró y se concentró para proporcionar 100 mg (95%) de 57 como un aceite anaranjado que se utilizó sin purificación adicional. 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d 11.73 (s, 1H), 8.49 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 2.1, 9.9 Hz, 1H), 7.39-7.34 (m, 1H), 6.94 (app t, J = 9 Hz, 1H), 5.26 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.98 (app c, J = 3.6 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.19 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.88-3.73 (m, 2H), 3.61-3.56 (m, 1H), 3.45 (s, 3H), 3.15 (app c, J = 6.9 Hz, 1H), 2.92-2.80 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 235-2.29 (m, 1H), 1.85 (s, 3H), 1.40 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.28-1.24 (m, 6H) ppm. Espectro de masas, m/z 951.0 (M+H)+.

ESQUEMA DE REACCION XXIX Bis-(3-OH-p¡rrolidino)-dipéptido (58): Una solución que contiene 57 (100 mg, 0.1 1 mmoles) en MeOH (10 ml_), se trató con NaOH 1 M (1 mL) a temperatura ambiente. Después de 45 minutos, la solución se concentró, se diluyó con HOAc y agua y se purificó mediante RP-HPLC [Dynamax Microsorb C18 60Á, 8 µ, 41.4 mm x 25 cm; Flujo: 40 mL/minuto; Detector: 272 nm, Solvente A: agua volumen/volumen 0.1 % de HOAc, Solvente B: ACN volumen/volumen 0.1 % de HOAc; Método: 10-90% de B durante 30 minutos]. Las fracciones que contienen el producto se combinaron, se congelaron y se liofilizaron para proporcionar 40 mg de 58 como un sólido blanco. 1H RMN (CDCI3, 300 MHz): mezcla de rotámeros -4:1 , d 1 1.77 (s, 1 H), 10.78 (s, menor), 8.20 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.92 (d, J = 9.9 Hz, menor), 7.54 (dd, J = 1.8, 9.6 Hz, 1 H), 7.04 (dd, J = 1.8, 9.9 Hz, menor), 7.38-7.25 (m, 2H), 6.92-6.87 (m, 1 H), 5.0 (dd, J = 3.9, 8.1 Hz, menor), 4.84 (dd, J = 3.9, 8.1 Hz, 1 H), 4.33 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 4.23 (d, J = 10.8 Hz, 1 H), 4.05-3.89 (m, 1 H), 3.79-3.74 (m, 1 H), 3.55 (app d, J = 12.9 Hz, 1 H), 3.44 (s, 3H), 3.16-3.05 (m, 2H), 2.82-2.69 (m, 2H), 2.47-2.37 (m, 6H), 2.14-2.08 (m, 1 H), 1.94-1.85 (m, 1 H), 1.40 (d, J = 6.9 Hz, 1 H), 1.28-1.23 (m, 4H) ppm. Espectro de masas, m/z 866.9 (M)+. Los antagonistas de la IAP adicionales pueden prepararse utilizando las químicas definidas en los Esquemas de Reacción anteriores empleando los intermediarios sintéticos descritos en los siguientes Esquemas de Reacción.

ESQUEMA DE REACCION XXX Ester ter-butilico del ácido 2-formil-3-metil-pirrolidin-1 -carboxilico (60): matraz de 500 mL de tres cuellos equipado con un agitador superior y una entrada de nitrógeno se cargó con una solución 1 M de cloruro de oxalilo DCM (20.5 mL, 0.041 moles) y DCM anhidro (100 mL), y se enfrió a -78°C. Se agregó gota a gota una solución de DMSO anhidro (3.45 mL, 0.044 moles) en DCM (20 mL) con agitación. Después de 30 minutos, se agregó el alcohol 59 (7.35 g, 0.034 moles) en DCM (40 mL) gota a gota. Después de 30 minutos, se agregó Et3N (23.7 mL, 0.17 moles), resultando en la formación de una suspensión blanca. La mezcla de reacción se transfirió a un baño de hielo/agua a 0°C y se mantuvo durante 30 minutos. La mezcla de reacción se extinguió mediante la adición de agua. El producto se extrajo con DCM y los extractos orgánicos combinados se lavaron de manera sucesiva con agua, HCI 1 M y salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró para proporcionar 7.05 g (99%) del aldehido 60, el cual se utilizó sin purificación adicional. H RMN (CDCI3, 300 MHz) d 9.45 (s, rotámero menor), 9.40 (s 1 H, rotámero mayor), 3.78-3.35 (m, 3H), 2.3-2.0 (m, 2H), 1.70-1.55 (m, 1 H), 1 .47 (s, rotámero menor), 1.42 (s, 9H, rotámero mayor), 1 .15 (d, J = 6 Hz, 3H) ppm. Veáse: Herdeis, C; Hubmann, H, P. Tetrahedron Asymmetry 1992, 3, 1213-1221 ; y, Ohfune, Y.; Tomita, M. J, Am. Chem. Soc. 1982, 104, 351 1-3513.

Ester ter-butílico del ácido 2-(2-etoxicarbonil-etil-3-metil-pirrolidin-1 -carboxílico (61 ): Un matraz de 500 mL de 3 cuellos con fondo redondo se cargó con hidruro de sodio (60%, 1.77 g, 0.044 moles) en THF anhidro (100 mL) bajo nitrógeno y se enfrió a 10°C. Se agregó gota a gota una solución de acetato de trietilfosfonio (9.15 g, 0.041 moles) en THF (50 mL) a la suspensión de NaH/THF. Después de la adición, se agregó el aldehido crudo 60 (7.25 g, 0.034 moles) en THF (15 mL) gota a gota. Después de ~1 hora, la reacción se completó mediante análisis de TLC [30% de EtOAc/Hexanos: Rf(60) = 0.7; Rf(61 ) = 0.75]. La mezcla de reacción se extinguió mediante la adición de NH4CI saturado acuoso. El producto se extrajo con EtOAc, se lavó con HCI 1 M, agua, salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró para proporcionar 13.3 g de 61 crudo (cuantitativo), el cual se utilizó sin purificación adicional. 1H RMN (CDC , 300 MHz) d 6.8 (m, 1 H), 5.82 (m, 1 H), 4.2 (m, 2H), 4.0-3.25 (m, 3H), 2.2-1.85 (m, 2H), 1.70-1.55 (m, 1 H), 1.47 (s, rotámero menor), 1.42 (s, 9H, rotámero mayor), 1.15 (d, J = 6 Hz, 3H) ppm.

ESQUEMA DE REACCION XXXI Ester ter-butilico del ácido 2-(3-hidroxi-propenil)-3-metil-pirrolidin- 1 -carboxílico (62): Una solución que contiene 61 crudo (16.7 g, 0.059 moles) DCM (150 mL), se enfrió a -78°C. Se agregó BF3-Et2O (8.9 mL, 0.07 moles) seguido por la adición gota a gota de DIBAL (2 M/DCM, 200 mL, 0.4 moles). Después de 2 horas, el análisis de TLC indicó el consumo completo de 61 [análisis de TLC: 1 :1 de hexano/EtOAc, Rf(62) = 0.3]. Se agregó EtOAc (40 mL) y la mezcla de reacción se calentó a -15°C. La mezcla de reacción se extinguió cuidadosamente con HCI 1 M hasta pH = 2. El producto se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos se lavaron con HCI 1 M, agua y salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. 62 crudo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (2:1 de hexanos/EtOAc) para proporcionar 7.2 g (51 %) de 62. H RMN (CDCI3, 300 MHz) d 5.8-5.5 (m, 2H), 4.18 (m, 2H) 4.0-3.25 (m, 3H), 2.2-1.85 (m, 2H), 1.55-1.3 (m, 1 H), 1.43 (s, 9H), 1.15 (d, J 6 Hz, 3H) ppm.

ESQUEMA DE REACCION XXXII Ester ter-butílico del ácido 2-(3-metansulfontloxi-propenil)-3-metilpirrolidin-1-carboxilico (63): A una solución que contiene 62 (6.0 g, 0.025 moles) en DCM (25 ml_) a 0°C, se le agregó Et3N (4.5 mL, 0.032 moles). Después de 5 minutos, se agregó gota a gota una solución que contiene cloruro de metansulfonilo (2.33 mL, 0.03 moles) en DCM (5 mL). Después de 2 horas, el análisis de TLC reveló el consumo completo de 62 [1 :1 de hexanos/EtOAc, Rf(63) = 0.5; Rf(62) = 0.4]. La mezcla de reacción se vertió sobre hielo-agua y se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos se lavaron con agua, salmuera, y se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron para proporcionar 7.05 g (89%) de 63 crudo como un aceite marrón pálido, el cual se utilizó sin purificación adicional. 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d 5.8-5.5 (m, 2H), 4.69 (d, 7= 6.15 Hz, 2H), 3.85-3.3 (m, 3H), 3.0 (s, 3H), 2.0-1.9 (m, 1 H), 1.55-1.30 (m, 1 H), 1.40 (s, 9H), 1.0 (d, J = 6.74 Hz, 3H) ppm.

Acido 2-(3-[acetil-(2-bromo-5-fluoro-fenil)-aminol-propenil)-3-metil-pirrolidin-1-carboxílico (64): A una suspensión de NaH (60%, 1.44 g, 0.036 moles) en DMF (15 mL) a 0°C, se le agregó una solución que contiene 2-bromo-5-fluoroacetanilida (8.35 g, 0.036 moles) en DMF (10 mL). Después de 30 minutos, se agregó una solución que contiene 63 crudo (9.58 g, 0.03 moles) en DMF (10 mL), y la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se extinguió vertiéndola en hielo-agua que contiene HCI 1 M. El producto se extrajo con éter dietílico, se lavó con agua, salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. El producto se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (2: 1 de hexano/EtOAc) para proporcionar 5.41 g (45%) de 64 como un aceite viscoso marrón pálido. ?? RMN (CDCI3, 300 MHz) d 7.62 (m, 1 H), 7.05 (m, 2H), 5.65-5.25 (m, 2H), 4.9-4.7 (m, 1 H), 4.3-4.1 (m, 1 H), 3.85-3.3 (m, 4H), 2-1 .9 (m, 1 H), 1.8 (s, 3H) 1.55-1.3 (m, 1 H), 1.43 (s, 9H), 0.96 (d, J = 6.15 Hz, 3H) ppm. Espectro de masas, m/z 354.36 (M-Boc)+.

ESQUEMA DE REACCION XXXII Ester ter-butílico del ácido 2-(1-acetil-6-fluoro-1 H-indol-3-ilmetil)- 3-metil-pirrolidin-1 -carboxílico (65): Una solución que contiene 64 (5 g, 0.01 moles), n-Bu4NCI (3.3 g, 0.012 moles), K2CO3 (1.65 g, 0.012 moles), y NaHC02 (0.81 g, 0.012 moles) en DMF (20 ml_), se desgasificó bajo alto vacío. Se agregó acetato de paladio (0.49 g, 0.002 moles) y la mezcla de reacción heterogénea se sumergió en un baño de aceite precalentado (80-85°C). Después de 3 horas, el análisis de TLC reveló el consumo completo de 64 [1 :1 de hexano/EtOAc, Rf(64) = 0.4, Rf(65) = 0.5]. La mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo y se le agregó éter dietilico (100 mL). La mezcla se filtró a través de Celite® y los sólidos se lavaron con éter dietilico. El filtrado se lavó con agua, salmuera, se secó sobre Na2S04 anhidro, se filtró y se concentró. El producto crudo se purificó mediante HPLC en fase normal (10-100% de EtOAc/hexano durante 50 minutos), para proporcionar 2.2 g (54%) de 65 como un aceite marrón, viscoso. 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d 8.22-8.1 (m, 1 H), 7.7-7.5 (m, 1 H), 7.15-6.97 (m, 2H), 3.8-2.65 (m, 4H), 2.6 (s, 3H), 2.12-1.85 (m, 1 H), 1.62 (s, 1 H), 1 .42 (s, 9H, rotámero mayor), 1.4 (s, rotámero menor), 0.9 (d, J = 6 Hz, 3H) ppm. Espectro de masas, m/z = 274.5 (M-BOC)+.

Ester ter-butílico del ácido 2-(6-fluoro-1 H-indol-3-ilmetiQ-3-metil-pirrolidin-1 -carboxílico (66): A una solución que contiene 65 (2.2 g, 0.006 moles) en MeOH (15 ml_) se le agregó NaOH 1 M (6 mL, 0.006 moles) a 0°C. Después de 30 minutos, el análisis de TLC reveló el consumo completo de 65 [EtOAc/hexanos 1 : 1 , Rf(65) = 0.6; Rf(66) = 0.5]. El solvente se eliminó in vacuo y el residuo se disolvió en EtOAc. La fase orgánica se lavó con HCI 1 M, agua, salmuera, se secó sobre Na2S04 anhidro, se filtró y se concentró para proporcionar 2.11 g (cuantitativo) de 66 crudo, el cual se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d 9.0 (s, 1 H, rotámero mayor), 8.85 (s, rotámero menor), 7.62-7.5 (m, 1 H), 7.1-6.72 (m, 3H), 3.8-2.7 (m, 5H), 2, 15-1.3 (m, 3H), 1.55 (s, 9H), 0.85 (d, J = 7 Hz, 3H) ppm. 6-Fluoro-3-(3-metil-pirrolidin-2-ilmetil)-1 H-indol (67): A una solución que contiene 66 (0.89 g, 0.0024 moles) en DC (20 ml_) a 0°C, se le agregó TFA (4 ml_). Después de 2 horas, el análisis de TLC reveló el consumo completo de 66 [10% de MeOH/DCM, Rf(66) = 0.7, Rf(67) = 0.3]. La mezcla de reacción se concentró in vacuo, se diluyó con DCM, se lavó con NaHCO3 acuoso, salmuera, se secó sobre Na2S04 anhidro, se filtró y se concentró para proporcionar 0.6 g (86%) de 67, el cual se utilizó sin purificación adicional. 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d 9.0 (s amplio, 1 H), 7.6-7.35 (m, 1 H), 7.1-6.7 (m, 3H), 4.2 (m amplio, 1 H), 3.2-2.5 (m, 5H), 2.1 -1.2 (m, 3H), 1.05 (d, J = 6.74 Hz, 3H) ppm.

ESQUEMA DE REACCION XXXIII Ester bencílico del ácido 2-{3-[acetil-(3-bromo-piridin-2-il)-amino1- propenil)-4-(ter-but¡l-d¡metil-silaniloxi)-pirrol¡din-1-carboxílico (69): Bajo una atmósfera de nitrógeno a 0°C, se agregó NaH (0.89 g, 23.0 mmoles) en porciones a una solución que contiene 2-acetilamino-3- bromopiridina (4.12 g, 19.2 mmoles) en DMF (30 mL). Después de 15 minutos a 0°C y 1 hora a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se enfrió nuevamente a 0°C y se agregó gota a gota una solución que contiene 68 (8.99 g, 19.2 mmoles) en DMF (10 ml_). La mezcla de reacción se agitó a continuación a temperatura ambiente durante 2 horas, punto en el cual el análisis de TLC reveló el consumo completo de 68 [1 :1 de hexanos/EtOAc, Rf(68) = 0.6; Rf(69) = 0.3]. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C seguido por la adición gota a gota de NH4CI saturado acuoso. El producto se extrajo con éter dietilico. Los extractos etéreos combinados se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (20% de EtOAc/hexanos) para proporcionar 6.0 g (54%) de 69 como un sólido blanco. H RMN (CDCI3, 300 MHz) d 7.4-7.2 (m, 5H), 5.6-5.4 (m, 2H), 5.0 (s, 2H), 4.4-4.2 (m, 4H), 3.5-3.2 (m, 2H), 1.8 (s, 3H), 1.6 (s, 2H), 0.9 (s, 6H), 0.1 (s, 9H) ppm.

ESQUEMA DE REACCION XXXIV Ester bencílico del ácido 4-acetoxi-2-(1-acetil-1 H-pirrolof2,3-blpiridin-3-ilmetil)-pirrolidin-1 -carboxílico (70): Bajo una atmósfera de nitrógeno, se cargó una solución que contiene 69 (5.92 g, 10.1 mmoles) en DMF anhidro (50 ml_) con (n-Bu)4NCI (2.8 g, 10.1 mmoles), K2CO3 (1.4 g, 10.1 mmoles), NaHC02 (0.68 g, 10.1 mmoles) y Pd(OAc)2 (0.045 g, 0.20 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla heterogénea se sumergió en un baño de aceite precalentado (85°C). Después de 3 horas, el análisis de TLC reveló algo de 69 restante, por lo tanto se agregó catalizador adicional (0.01 g). Después de 1 hora adicional de calentamiento, 69 se consumió completamente mediante análisis de TLC [1 :1 de EtOAc/hexanos, Rf(69) = 0.3; Rf(70) = 0.8]. La mezcla de reacción calentada se enfrió en un baño de hielo, a continuación se diluyó con éter dietílico y se filtró a través de una almohadilla de celite. Los sólidos se lavaron con éter dietílico y el filtrado se lavó varias veces con agua para eliminar el exceso de DMF, a continuación se lavó una vez con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró para proporcionar 5.1 g de 70 crudo, el cual se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (20% de EtOAc/hexanos) para proporcionar 3.0 g (59%) de 70 como un sólido blanco. 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d 5.18 (m, 1 H), 7.60 (m, 1 H), 7.18 (m, 1 H), 7.05 (dt, J = 2.4, 8.7 Hz, 1 H), 4.13 (m, 1 H), 3.41 (m, 1 H), 3.33 (m, 2H), 3.17 (app dd, J = 14.1 , 38.1 Hz, 1 H), 2.61 (s, 3H), 1.83 (m, 3H), 1.69 (m, 1 H), 1.49 (s, 9H) ppm.

ESQUEMA DE REACCION XXXV Ester bencílico del ácido 2-(1 -acetil-1 H-pirrolof2,3-b1piridin-3-ilmetil)-4-hidroxi-pirrolidin-1 -carboxilico (71 ): A una solución que contiene 70 (2.99 g, 5.88 mmoles) en THF (20 mL) a 0°C, se le agregó una solución de TBAF (1 M en THF, 1 1 .8 mL, 1 1 .8 mmoles) gota a gota. Después de 1 .5 horas, el análisis de TLC reveló el consumo completo de 70 [1 :1 de hexanos/EtOAc, Rf(70) = 0.64; Rf(71 ) = 0.3]. El solvente se eliminó in vacuo y el residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con agua, salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtro y se concentró para proporcionar 2.1 1 g de 71 crudo, el cual se utilizó sin purificación adicional.

ESQUEMA DE REACCION XXXVI Ester bencílico del ácido 4-hidroxi-2-(1 H-pirrolo[2,3-blpiridin-3-ilmetil)-p¡rrolidin-1-carboxilico (12): A una solución que contiene 71 (2.1 1 g, 5.36 mmoles) en MeOH (30 ml_) a 0°C se le agregó NaOH 1 M (8.1 ml_, 8.05 mmoles) gota a gota, Después de 1 hora, el análisis de TLC reveló el consumo completo de 71 [EtOAc, Rf(71 ) = 0.4; Rf(72) = 0.2]. El MeOH se eliminó in vacuo y el residuo se disolvió en EtOAc, se lavó con HCI acuoso diluido, agua, salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró para proporcionar 1 .99 g de 72 crudo, el cual se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional.

ESQUEMA DE REACCION XXXVII Ester bencílico del ácido 4-(4-nitro-benzoiloxi)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b1piridin-3-ilmetil)-pirrolidin-1 -carboxílico (73): A una solución que contiene 72 (1.99 g, 5.66 mmoles), ácido p-nitrobenzoico (1.23 g, 7.36 mmoles) y Ph3P (2.07 g, 7.92 mmoles) en THF (35 ml_) a 0°C, se le agregó DIAD (1.6 ml_, 8.2 mmoles). Después de que la adición se completó, el baño de hielo se eliminó y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2, punto en el cual el análisis de TLC reveló el consumo completo de 72 [EtOAc, Rf(72) = 0.2; Rf(73) = 0.6]. El solvente se eliminó in vacuo y el residuo se disolvió en EtOAc, se lavó con NaHCO3 saturado acuoso, salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtro y se concentró para proporcionar 7 g de 73 crudo, el cual se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (20% de EtOAc/hexanos) para obtener 2.68 g de 73 (95%) como un sólido blanco. 1H RMN (CDCI3, 300 MHz): d 8.3 (d, J = 35 Hz, 2H), 7.6 (d, J = 35 Hz, 2H), 7.2 (m, 5H), 7.0 (s, 1 H), 5.2 (s, 2H), 4.4-3.2 (m, 3H), 3.0-2.9 (m, 1 H), 2.2 (s, 2H), 1.9 (s, 2H) ppm.

ESQUEMA DE REACCION XXXVIII Ester bencílico del ácido 4-hidroxi-2-(1 H-pirrolo[2,3-blpiridin-3-ilmetil)pirrolidin-1 -carboxílico (74): A una solución que contiene 73 (2.8 g, 5.6 mmoles) en una mezcla 3:1 de MeOH/DCM (40 mL) a 0°C, se le agregó NaOH 1 N (8.5 mL), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos, cuando el análisis de TLC reveló el consumo completo de 73 [1 : 1 de EtOAc/hexanos; Rf(73) = 0.3; Rf(74) = 0.02]. El solvente se eliminó in vacuo y el residuo se disolvió en EtOAc, se lavó con HCI acuoso diluido, agua, salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró para proporcionar 2.7 g de 74 crudo, el cual se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (50% de EtOAc/hexanos) para obtener 1.6 g de 74 (94%) como un sólido blanco. 1H RMN (CDCI3, 300 MHz): d 8.5 (m, 2H), 7.4 (s, 5H), 7.0 (m, 2H), 5.2 (s, 2H), 4.3 (s, 1 H), 4.2 (m, 1 H), 3.65-3.8 (m, 1 H), 3.5-3.3 (m, 2H), 3.2-3.0 (m, 1 H), 1.9-2.0 (m, 3H) ppm.

CUADRO 1 Comp. R1a R2a R3a R14a R14b R3b R2b R1 b R11a7 R12a7 R13a/ Kd R11 b R12b R13b µ? A Me S-Me S-(2R- S-OH S-OH S-(2R- S-Me Me H F H A MeCHOMe) MeCHOMe) B Me S-CH2OH S-(2R- S-OH S-OH S-(2R- S-CH2OH Me H ! F H A MeCHOMe) MeCHOMe) C Me S-Me S-tBu S-OH S-OH S-tBu S-Me Me H F H A D Me S-Et S-tBu S-OH S-OH S-tBu S-Et Me H F H A E Et S-Me S-(2R- S-OH S-OH S-(2R- S-Me Et H F H A MeCHOMe) MeCHOMe) F Me S-Et S-(2R- S-OH S-OH S-(2R- S-Et Me H F H A MeCHOMe) MeCHOMe) G Me S-Me S-(2R- S-OMe S-OMe S-(2R- S-Me Me H F H A MeCHOMe) MeCHOMe) H Me S-Et S-(2R- S-OMe S-OMe S-(2R- S-Et Me H F H A MeCHOMe) MeCHOMe) I Me S-Me S-tBu S-OMe S-OMe S-tBu S-Me Me H F H A J Me S-Et S-tBu S-OMe S-OMe S-tBu S-Et Me H F H B K Et S-Me S-(2R- S-OMe S-OMe S-(2R- S-Et Et H F H A MeCHOMe) MeCHOMe) L Et S-Me S-tBu S-OMe S-OMe S-tBu S-Me Et H F H A M Me S-Me S-(2R- S-Me S-Me S-(2R- S-Me Me H F H A MeCHOMe) MeCHOMe) Las afinidades de unión de los compuestos listados en el Cuadro 1 para una ??? se determinaron sustancialmente como se describe por Nikolovska-Coleska, Z. et.al, (Analytical Biochemistry (2004), vol. 332:261-273) utilizando una variedad de sustratos fluorogénicos y se reportan como un valor de Kd. Brevemente, varias concentraciones de los antagonistas de la ??? se mezclaron con el péptido (AbuRPF-K(5-Fam)-NH2) 5 mM marcado de manera fluorescente e IAP-BIR3 40 nM durante 15 minutos a temperatura ambiente en 100 ml_ de amortiguador de Fosfato de Potasio 0.1 M, pH 7.5, que contiene 100 mg/ml de g-globulina bovina. Después de la incubación, los valores de la polarización (mP) se midieron en un Victor2V utilizando un filtro de excitación a 485 nm y un filtro de emisión a 520 nm. Los valores de la Cl50 se determinaron de la gráfica utilizando el análisis no lineal de mínimos cuadrados utilizando GraphPad Prism. Los compuestos descritos en la presente proporcionan valores de Kd en los intervalos de: Kd <0.1 µ? (A), Kd = 0.1-1 µ M (B) y Kd = 1-10 µ? (C). Los valores de Kd reportados son menores que la Kd para XIAP BIR-3 y clAP-1 BIR-3. El siguiente compuesto de la invención se hizo y se probó. El valor de Kd reportado es el menor de la Kd para XIAP BIR-3 y clAP-1 BIR-3.

CUADRO 4 En las células de mamífero, la activación de las caspasas se logra a través de al menos dos mecanismos independientes que se inician por distintas caspasas, pero resultan en la activación de las caspasas ejecutoras (efectoras). Además del mecanismo activado por el citocromo c (algunas veces referido como la "trayectoria de la muerte intrínseca"), hay un mecanismo mediante el cual la cascada de la caspasa se activa vía la activación de un receptor de la muerte localizado en la membrana celular (referido algunas veces como la "trayectoria de la muerte extrínseca"). Los ejemplos de los receptores de la muerte incluyen CD-95 y TNF-R1 (así como otros miembros del grupo TNF de los receptores de la citocina). Los ligandos correspondientes son CD-95L y TNF-alfa, respectivamente. La unión de la pro-caspasa-8 al receptor de la muerte induce la autoactivación en donde el predominio inhibidor de la pro-caspasa-8 es escindido y eliminado. La caspasa-8 se libera del receptor y puede activar entonces las caspasas efectoras (caspasa-3, 6, 7), y como en la trayectoria iniciada por la caspasa-9, el resultado es la escisión proteolítica de los objetivos celulares mediante las caspasas efectoras y la inducción de la apoptosis. La presente invención está dirigida generalmente a los peptidomiméticos de Smac y los usos de los peptidomiméticos de Smac. En una modalidad, los peptidomiméticos de Smac actúan como agentes quimiopotenciadores. El término "agente quimiopotenciador" se refiere a un agente que actúa para incrementar la sensibilidad de un organismo, tejido o célula a un compuesto químico o tratamiento, a saber "agentes quimioterapéuticos" o "quimiofármacos" o tratamiento con radiación. Una modalidad de la invención es una composición terapéutica de un peptidomimético de Smac. Una modalidad adicional de la invención es la composición terapéutica de un peptidomimético de Smac, que puede actuar como un agente quimiopotenciador (referido en la presente como un mimético de Smac) y un agente biológico o quimioterapéutico o radiación. Otra modalidad de la invención es un método para inhibir el crecimiento del tumor in vivo administrando un peptidomimético de Smac. Otra modalidad de la invención es un método para inhibir el crecimiento del tumor in vivo administrando un mimético de Smac y un agente biológico o quimioterapéutico o quimiorradiación. Otra modalidad de la invención es un método para tratar a un paciente con un cáncer, administrando miméticos de Smac de la presente invención, solos o en combinación con un agente quimioterapéutico o quimiorradiación. En una modalidad de la presente invención, las células están in situ, en un individuo, y el paso de poner en contacto se efectúa administrando una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva del mimético de Smac, en donde el individuo puede someterse a radiación concurrente o antecedente o a quimioterapia para el tratamiento de una patología neoproliferativa. Las células patogénicas son de un tumor tal como, de manera no exclusiva, cáncer de vejiga, cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer de pulmón, cáncer pancreático, cáncer gástrico, cáncer de colon, cáncer de ovario, cáncer renal, hepatoma, melanoma, linfoma, sarcoma y combinaciones de los mismos. Como se describe en US 7,244,851 , los antagonistas de la IAP pueden utilizarse para el tratamiento de todos los tipos de cáncer que fallan en someterse a la apoptosis. Los ejemplos de tales tipos de cáncer incluyen neuroblastoma, carcinoma intestinal tales como carcinoma de recto, carcinoma de colon, carcinoma con poliposis adenomatosa familiar y cáncer colorrectal sin poliposis hereditario, carcinoma esofágico, carcinoma labial, carcinoma de laringe, carcinoma de hipofaringe, carcinoma de lengua, carcinoma de las glándulas salivales, carcinoma gástrico, adenocarcinoma, carcinoma tiroideo medular, carcinoma tiroideo papilar, carcinoma renal, carcinoma de parénquima del riñon, carcinoma de ovario, carcinoma de cérvix, carcinoma del cuerpo uterino, carcinoma de endometrio, carcinoma de corion, carcinoma pancreático, carcinoma de próstata, carcinoma de testículo, carcinoma de mama, carcinoma urinario, melanoma, tumores del cerebro tales como glioblastoma, astrocitoma, meningioma, meduloblastoma y tumores neuroectodérmicos periféricos, linfoma de Hodgkin, linfoma no de Hodgkin, linfoma de Burkitt, leucemia linfática aguda (ALL), leucemia linfática crónica (CLL), leucemia mieloide aguda (AML), leucemia mieloide crónica (CML), linfoma de leucemia de los linfocitos T adultos, carcinoma hepatocelular, carcinoma de vesícula biliar, carcinoma bronquial, carcinoma de pulmón de las células pequeñas, carcinoma de pulmón de las células no pequeñas, mieloma múltiple, basalioma, teratoma, retinoblastoma, melanoma coroideo, seminoma, rabdomiosarcoma, craneofaríngeoma, osteosarcoma, condrosarcoma, miosarcoma, liposarcoma, fibrosarcoma, sarcoma de Swing y plasmocitoma. Además de los defectos en la apoptosis encontrados en los tumores, los defectos en la capacidad para eliminar las células autorreactivas del sistema inmune debido a la resistencia a la apoptosis se considera que juegan un papel clave en la patogénesis de enfermedades autoinmunes. Las enfermedades autoinmunes están caracterizadas en que las células del sistema inmune producen anticuerpos contra sus propios órganos y moléculas o atacan directamente a los tejidos, resultando en la destrucción de los últimos. Una falla de estas células autorreactivas para someterse a la apoptosis, conduce a la manifestación de la enfermedad. Los defectos en la regulación de la apoptosis se han identificado en las enfermedades autoinmunes, tales como el lupus eritematoso sistémico o la artritis reumatoide. En una modalidad, las células patogénicas son aquéllas de cualquier enfermedad o enfermedades autoinmunes que son resistentes a la apoptosis debido a la expresión de las IAP o miembros de la familia Bcl-2. los ejemplos de tales enfermedades autoinmunes son enfermedades del colágeno tales como artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, síndrome de Sharp, síndrome de CREST (calcinosis, síndrome de Raynaud, dismotilidad esofágica, telangiectasia), dermatomiositis, vasculitis (Enfermedad de Wegener) y síndrome de Sjógren, enfermedades renales tales como síndrome de Goodpasture, glomerulonefritis que progresa rápidamente y glomerulonefritis membranoproliferativa del tipo II, enfermedades endocrinas tales como diabetes del tipo I, poliendrocrinopatía autoinmune-candidiasis-distrofia ectodérmica (APECED), paratiroidismo autoinmune, anemia perniciosa, insuficiencia de las gónadas, Enfermedad de Addison idiopática, hipertireosis, tíroiditis de Hashimoto y mixedema primario, enfermedades de la piel tales como pénfigo vulgar, pénfigo bulloso, herpes gestacional, epidermolisis bullosa y eritema multiforme mayor, enfermedades del hígado tales como cirrosis biliar primaria, colangitis autoinmune, hepatitis autoinmune del tipo 1 , hepatitis autoinmune del tipo 2, colangitis esclerosante primaria, enfermedades neuronales tales como esclerosis múltiple, miastenia grave, síndrome miasténico de Lambert-Eaton, neuromiotonía adquirida, síndrome de Guillain-Barre (síndrome de Müller-Fischer), síndrome del hombre rígido, degeneración cerebelar, ataxia, opsoclonía, neuropatía sensorial y acalasia, enfermedades de la sangre tales como anemia hemolítica autoinmune, púrpura trombocitopénica idiopática (Enfermedad de Werlhof), enfermedades infecciosas con reacciones autoinmunes asociadas tales como SIDA, paludismo y enfermedad de Chagas. Las composiciones objeto abarcan composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de un mimético de Smac en una forma de dosificación y un portador farmacéuticamente aceptable, en donde el mimético de Smac inhibe la actividad de una proteína Inhibidora de la Apoptosis (IAP), fomentando así la apoptosis. Otra modalidad de la presente invención son composiciones que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de un mimético de Smac en una forma de dosificación y un portador farmacéuticamente aceptable, en combinación con un agente quimioterapéutico y/o radioterapia, en donde el mimético de Smac inhibe la actividad de una proteína Inhibidora de la Apoptosis (IAP), fomentando así la apoptosis y mejorando la efectividad del agente quimioterapéutico y/o la radioterapia. En una modalidad de la invención, una composición terapéutica para fomentar la apoptosis puede ser una cantidad terapéuticamente efectiva de un peptidomimétíco de Smac que se une a al menos una IAP. En una modalidad, la IAP puede ser XIAP. En otra modalidad, la IAP puede ser ML-IAP. En otra modalidad, la IAP puede ser clAP-1 o clAP-2. En una modalidad adicional, la IAP puede ser múltiples tipos de IAP.

Las modalidades de la invención también incluyen un método para tratar a un paciente con una condición, en necesidad del mismo, en donde la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un peptidomimético de Smac se suministra al paciente, y el peptidomimético de Smac se une a al menos una IAP. En una modalidad, la IAP puede ser XIAP. En otra modalidad, la IAP puede ser ML-IAP. En otra modalidad, la IAP puede ser clAP-1 o clAP-2. En una modalidad adicional, la IAP puede ser múltiples tipos de IAP. El método puede incluir además la administración concurrente de otro agente quimioterapéutico. El agente quimioterapéutico puede ser, de manera no exclusiva, agentes alquilantes, antimetabolitos, antibióticos antitumorales, taxanos, agentes hormonales, anticuerpos monoclonales, glucocorticoides, inhibidores mitóticos, inhibidores de la topoisomerasa I, inhibidores de la topoisomerasa II, agentes inmunomoduladores, factores del crecimiento celular, citocinas y compuesto antiinflamatorios no esteroidales.

Administración de los peptidomiméticos de Smac Los peptidomiméticos de Smac pueden administrarse en cantidades efectivas. Una cantidad efectiva es aquella cantidad de una preparación que sola, o junto con dosis adicionales, produce la respuesta deseada. Esto puede involucrar sólo el hacer más lenta la progresión de la enfermedad temporalmente, aunque de manera preferida, involucra detener la progresión de la enfermedad de manera permanente o retrasar el inicio de, o prevenir que ocurra la enfermedad o condición. Esto puede verificarse mediante métodos de rutina. Generalmente, las dosis de los compuestos activos serían de aproximadamente 0.01 mg/kg por día a 1000 mg/kg por día. Se espera que las dosis que varían de 50-500 mg/kg serán adecuadas, de manera preferida intravenosa, intramuscular o intradérmicamente y en una o varias administraciones por día. La administración del peptidomimético de Smac puede ocurrir de manera simultánea con, posterior a, o antes de la quimioterapia o radiación, siempre que el agente quimioterapéutico o la radiación sensibilice al sistema al peptidomimético de Smac. En general, la experimentación de rutina en los ensayos clínicos determinará los intervalos específicos para el efecto terapéutico óptimo para cada agente terapéutico y cada protocolo administrativo, y la administración a pacientes específicos se ajustará para estar dentro de los intervalos efectivos y seguros, dependiendo de la condición del paciente y la respuesta a las administraciones iniciales. Sin embargo, el protocolo de administración final será regulado de acuerdo con el juicio del clínico tratante, considerando factores tales como la edad, condición y talla del paciente, la potencia del peptidomimético de Smac, la duración del tratamiento y la severidad de la enfermedad siendo tratada. Por ejemplo, un régimen de dosificación del peptidomimético de Smac puede ser la administración oral de 1 mg a 2000 mg/día, de manera preferida 1 a 1000 mg/día, de manera más preferida 50 a 600 mg/día, en dos a cuatro (de manera preferida dos) dosis divididas, para reducir el crecimiento del tumor, también puede utilizarse terapia intermitente (por ejemplo, una semana de tres semanas o tres de cuatro semanas). En el caso en que una respuesta en un sujeto sea insuficiente a las dosis iniciales aplicadas, pueden emplearse dosis más altas (o dosis efectivamente más altas mediante una ruta de suministro diferente, más localizada), al grado en que lo permita la tolerancia del paciente. Las dosis múltiples por día están contempladas para lograr niveles sistémicos apropiados de los compuestos. Generalmente, se utiliza una dosis máxima, esto es, la dosis segura más alta de acuerdo con el juicio médico sólido. Aquellos con experiencia ordinaria en la técnica entenderán, sin embargo, que el paciente puede insistir en una dosis más baja o una dosis tolerable por razones médicas, razones sicológicas o virtualmente por cualquier otra razón. Las modalidades de la invención también incluyen un método para tratar a un paciente con cáncer, fomentando la apoptosis, en donde se administra una cantidad terapéuticamente efectiva de un peptidomimético de Smac, y el peptidomimético de Smac se une a al menos una IAP. En una modalidad, la IAP puede ser XIAP. En otra modalidad, la IAP puede ser ML-IAP. En otra modalidad, la IAP puede ser clAP-1 o clAP-2. En una modalidad adicional, la IAP puede ser una IAP de múltiples tipos. El método puede incluir además la administración concurrente de un agente quimioterapéutico. El agente quimioterapéutico puede ser, de manera no exclusiva, agentes alquilantes, antimetabolitos, antibióticos antitumorales, taxanos, agentes hormonales, anticuerpos monoclonales, glucocorticoides, inhibidores mitóticos, inhibidores de la topoisomerasa I, inhibidores de la topoisomerasa II, agentes inmunomoduladores, factores del crecimiento celular, citocinas y compuestos antiinflamatorios no esferoidales.

Rutas de administración Una variedad de rutas de administración está disponible. El modo particular seleccionado dependerá, por supuesto, del fármaco quimioterapéutico particular seleccionado, la severidad de la condición siendo tratada y la dosificación requerida para la eficacia terapéutica. Los métodos de la invención, hablando generalmente, pueden practicarse utilizando cualquier modo de administración que sea médicamente aceptable, significando cualquier modo que produzca niveles efectivos de los compuestos activos sin causar efectos adversos clínicamente inaceptables. Tales modos de administración incluyen, de manera no exclusiva, rutas oral, rectal, tópica, nasal, intradérmica, inhalación, intraperitoneal o parenteral. El término "parenteral" incluye rutas subcutánea, intravenosa, intramuscular o infusión. Las rutas intravenosa o intramuscular son particularmente adecuadas para propósitos de la presente invención. En un aspecto de la invención, un peptidomimético de Smac como se describe en la presente, con o sin agentes biológicos o quimioterapéuticos adicionales o radioterapia, no afecta de manera adversa los tejidos normales, mientras que sensibiliza las células tumorales a los protocolos adicionales del agente quimioterapéutico/radiación. Aunque no se desea apegarse a una teoría, parecería que debido a esta apoptosis inducida específica del tumor, los efectos laterales marcados y adversos tales como la vasodilatación inapropiada o choque se reducen al mínimo. De manera preferida, la composición o método se diseña para permitir la sensibilización de la célula o el tumor al agente quimioterapéutico o la terapia con radiación, administrando al menos una porción del peptidomimético de Smac antes del agente quimioterapéutico o la terapia con radiación. La terapia con radiación y/o la inclusión de agentes quimioterapéuticos, puede incluirse como parte del régimen terapéutico para potenciar además la destrucción de las células tumorales por el peptidomimético de Smac.

Composiciones farmacéuticas En una modalidad de la invención, un agente quimioterapéutico adicional (infra) o radiación puede agregarse antes de, junto con, o después del peptidomimético de Smac. El término "portador farmacéuticamente aceptable", como se utiliza en la presente, significa uno o más rellenos sólidos o líquidos, diluyentes o sustancias encapsulantes compatibles, que son adecuados para la administración a un humano. El término "portador" denota un ingrediente orgánico o inorgánico, natural o sintético, con el cual el ingrediente activo se combina para facilitar la aplicación. Los componentes de las composiciones farmacéuticas también son capaces de comezclarse con las moléculas de la presente invención, y unos con otros, de una manera tal que no hay interacción que disminuya sustancialmente la eficacia farmacéutica deseada. Los sistemas de suministro de la invención están diseñados para incluir sistemas de suministro de liberación sincronizada, liberación retardada o liberación sostenida, de manera que el suministro del peptidomimético de Smac ocurre antes de, y con tiempo suficiente, para causar la sensibilización del sitio a ser tratado. Un peptidomimético de Smac puede utilizarse en conjunto con radiación y/o agentes químicos anticancerígenos adicionales (infra). Tales sistemas pueden evitar las administraciones repetidas del compuesto peptidomimético de Smac, incrementando la conveniencia para el sujeto y el médico, y pueden ser particularmente adecuados para ciertos compuestos de la presente invención. Muchos tipos de sistemas de suministro de liberación están disponibles y son conocidos por aquellos con experiencia ordinaria en la técnica. Incluyen sistemas a base de polímeros tales como poli(lactida-glicólido), copolioxalatos, policaprolactonas, políesteramidas, poliortoésteres, ácido polihidroxibutírico y polianhídridos. Las microcápsulas de los fármacos que contienen los polímeros anteriores se describen, en por ejemplo, la Patente de E.U.A. No. 5,075,109. Los sistemas de suministro también incluyen sistemas que no son de polímero que son: lípidos, incluyendo esteróles tales como colesterol, ésteres de colesterol y ácidos grasos o grasas neutras tales como mono, di y triglicéridos; sistemas de liberación de hidrogel; sistemas silásticos; sistemas basados en péptidos; recubrimientos de cera; tabletas comprimidas utilizando aglutinantes y excipientes convencionales; implantes fusionados parcialmente y lo similar. Los ejemplos específicos incluyen, de manera no exclusiva; (a) sistemas erosiónales en los cuales el compuesto activo está contenido en una forma dentro de una matriz, tal como las descritas en las Patentes de E.U.A. Nos. 4,452,775, 4,667,014, 4,748,034 y 5,239,660 y (b) sistemas difusionales en los cuales el componente activo se permea a una velocidad controlada de un polímero, tal como se describe en las Patentes de E.U.A. Nos. 3,832,253 y 3,854,480. Además, los sistemas de suministro de equipo físico basado en bombas pueden utilizarse, algunos de los cuales están adaptados para la implantación. El uso de un implante de liberación sostenida a largo plazo puede ser deseable. La liberación a largo plazo, como se utiliza en la presente, significa que el implante está construido y colocado para suministrar niveles terapéuticos del ingrediente activo durante al menos 30 días, y de manera preferida, 60 días. Los implantes de liberación sostenida a largo plazo son bien conocidos por aquellos con experiencia ordinaria en la técnica e incluyen algunos de los sistemas de liberación descritos anteriormente. Las composiciones farmacéuticas pueden presentarse de manera conveniente en forma de dosificación unitaria y pueden prepararse mediante cualquiera de los métodos bien conocidos en el campo de la farmacia. Todos los métodos incluyen el paso de llevar el ingrediente activo en asociación con un portador que constituye uno o más ingredientes adicionales. En general, las composiciones se preparan llevando de manera uniforme e íntima el compuesto activo en asociación con un portador líquido, un portador finamente dividido, o ambos, y a continuación, si es necesario, dar forma al producto. Las composiciones adecuadas para la administración parenteral comprenden de manera conveniente una preparación acuosa estéril de un agente quimiopotenciador (por ejemplo, peptidomimético de Smac), que es de manera preferida, isotónico con la sangre del receptor. Esta preparación acuosa puede formularse de acuerdo con métodos conocidos utilizando agentes de dispersión o humectantes o agentes de suspensión adecuados. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o solvente no tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo, como una solución de 1 ,3-butandiol. Entre los vehículos y solventes aceptables que pueden emplearse están el agua, solución de Ringer y solución isotónica de cloruro de sodio. Además, los aceites fijos estériles se emplean de manera conveniente como un solvente o medio de suspensión. Para este propósito, cualquier aceite fijo blando puede emplearse, incluyendo mono o diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos tales como ácido oleico pueden utilizarse en la preparación de inyectables. La formulación del portador, adecuada para las administraciones oral, subcutánea, intravenosa, intramuscular, etc., puede encontrarse en Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA, que se incorpora en la presente en su totalidad como referencia.

Agentes quimioterapéuticos adicionales Los agentes quimioterapéuticos adecuados incluyen, de manera no exclusiva, los agentes quimioterapéuticos descritos en " odern Pharmacology with Clinical Applications", Sexta Edición, Craig & Stitzel, Capítulo 56, pg 639-656 (2004), incorporada en la presente como referencia. Esta referencia describe fármacos quimioterapéuticos que incluyen agentes alquilantes, antimetabolitos, antibióticos antitumorales, productos derivados de plantas tales como taxanos, enzimas, agentes hormonales tales como glucocorticoides, agentes misceláneos tales como cisplatino, anticuerpos monoclonales, agentes inmunomoduladores tales como interferones, y factores del crecimiento celular. Otras clasificaciones adecuadas para los agentes quimioterapéuticos incluyen inhibidores mitóticos y análogos antiestrogénicos no esferoidales. Otros agentes quimioterapéuticos adecuados incluyen inhibidores de la toposiomerasa I y II e inhibidores de la cinasa. Los ejemplos específicos de agentes biológicos y quimioterapéuticos adecuados incluyen, de manera no exclusiva, cisplatino, carmustina (BCNU), 5-flourouracilo (5-FU), citarabina (Ara-C), gemcitabina, metotrexato, daunorrubicina, doxorrubicina, dexametasona, topotecano, etopósido, paclitaxel, vincristina, tamoxifeno, TNF-alfa, TRAIL, interferón (en sus formas alfa y beta), talidomida y melfalano. Otros ejemplos específicos de agentes quimioterapéuticos adecuados incluyen mostazas de nitrógeno tales como ciclofosfamida, sulfonatos de alquilo, nitrosoureas, etileniminas, triazenos, antagonistas del folato, análogos de purina, análogos de pirimidina, antraciclinas, bleomicinas, mitomicinas, dactinomicinas, plicamicina, vincaalcaloides, epipodofilotoxinas, taxanos, glucocorticoides, L-asparaginasa, estrógenos, andrógenos, progestinas, hormonas luteinizantes, actetato de octreótido, hidroxiurea, procarbacina, mitotano, hexametilmelamina, carboplatino, mitoxantrona, anticuerpos monoclonales, levamisol, interferones, interleucinas, filgrastim y sargramostim. Las composiciones quimioterapéuticas también comprenden otros miembros, es decir, diferentes de TRAIL, de la superfamilia de compuestos del TNF.

Protocolos con radioterapia Además, en varias modalidades del métodos de la presente invención, la terapia con el peptidomimético de Smac puede utilizarse junto con quimiorradiación u otros protocolos para el tratamiento del cáncer utilizados para inhibir el crecimiento de las células tumorales. Por ejemplo, pero de manera no exclusiva, una terapia con radiación (o radioterapia) es el uso médico de radiación ionizante como parte del tratamiento del cáncer para controlar las células malignas, que es adecuado para utilizarse en las modalidades de la presente invención. Aunque la radioterapia se utiliza con frecuencia como parte de una terapia curativa, se utiliza ocasionalmente como un tratamiento paliativo, en donde la cura no es posible y el objeto es para el alivio sintomático. La radioterapia se utiliza comúnmente para el tratamiento de tumores. Puede utilizarse como la terapia primaria. También es común combinar la radioterapia con cirugía y/o quimioterapia. Los tumores más comunes tratados con radioterapia son el cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer rectal, cánceres de cabeza y cuello, tumores ginecológicos, cáncer de vejiga y linfoma. La terapia con radiación es aplicada comúnmente sólo al área localizada involucrada con el tumor. Con frecuencia, los campos de radiación también incluyen el drenado de los nodos linfáticos. Es posible, pero no común, dar radioterapia a todo el cuerpo, o toda la superficie de la piel. La terapia con radiación se da usualmente a diario por hasta 35-38 fracciones (una dosis diaria es una fracción). Estas pequeñas dosis frecuentes permiten que las células sanas vuelvan a crecer, reparando el daño infligido por la radiación. Tres principales divisiones de la radioterapia son la radioterapia con haz externo o teleterapia, braquiterapia o radioterapia con una fuente sellada y radioterapia con una fuente no sellada, que son todas ejemplos adecuados del protocolo de tratamiento en la presente invención. Las diferencias se relacionan con la posición de la fuente de radiación; externa es fuera del cuerpo, mientras que la radioterapia con fuente sellada y no sellada tiene el material radiactivo suministrado internamente. Las fuentes selladas para la braquiterapia son usualmente extraídas posteriormente, mientras que las fuentes no selladas se inyectan en el cuerpo. La administración del peptidomimético de Smac puede ocurrir antes de, de manera concurrente con el protocolo de tratamiento.

Tinción con anexina V/yoduro de propidio Para mostrar la capacidad de los miméticos de Smac para inducir la apoptosis, se realizó una tinción con anexina V-isocianato de fluoresceína, de acuerdo con el protocolo del fabricante (Invitrogen, Carlsbad, CA). Brevemente, las células se expusieron a varias concentraciones de los miméticos de Smac durante 18-24 horas, y a continuación se retiraron de la placa de ensayo mediante tripsinización. Las células se granularon a continuación y se resuspendieron en amortiguador de ensayo (suministrado por el fabricante). Se agregaron anexina V y yoduro de propidio a las preparaciones de las células y se incubaron durante 1 hora en la oscuridad a temperatura ambiente. Después de la incubación, se agregó amortiguador adicional (200 µ?) a cada tubo, y las muestras se analizaron inmediatamente mediante citometria de flujo. En la presencia de los miméticos de Smac, la apoptosis se fomento en gran medida, como se valoró mediante la tinción con anexina/PI y analizado mediante citometria de flujo. La amplificación en el número de células apoptóticas (Anexina V positivo/yoduro de propidio negativo-cuadrante inferior derecho) por los antagonistas de la IAP, en comparación con el control, fue dependiente de la dosis y debida a la inducción de la apoptosis y no vía el incremento de la proporción de células necróticas. Los agentes biológicos y quimioterapéuticos/antineoplásicos y la radiación inducen la apoptosis activando las trayectorias apoptóticas extrínsecas o intrínsecas, y puesto que los miméticos de Smac liberan las proteínas inhibidoras de la apoptosis (IAP) y por lo tanto, eliminan el bloqueo en la apoptosis, la combinación de los agentes quimioterapéuticos/antineoplásicos y la radiación con los miméticos de Smac debería trabajar de manera sinergística para facilitar la apoptosis. La relevancia de esta potente sinergia es que hace posible utilizar los peptidomiméticos de Smac, que son antagonistas de la IAP, para mejorar la eficacia de los compuestos que contienen platino comercializados (cisplatino y carboplatino). Esto puede lograrse disminuyendo la dosis requerida de los compuestos que contienen platino tolerados de manera deficiente y/o mejorando la proporción de respuesta a la dosis comercializada. La presente invención no está limitada a las modalidades descritas y ejemplificadas anteriormente, sino que es capas de variación y modificación dentro del alcance de las reivindicaciones anexas.

Claims (1)

1. NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1.- Un compuesto de fórmula (I): en donde Zia, Z2a, Zib y Z2b son de manera independiente CH o N; Ría y R-ib son de manera independiente, H o hidroxilo, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente; R2a, R2a', R2b y R2b' son de manera independiente, H o alquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo sustituido opcionalmente; o cuando R2a' es H, entonces R2a y Ría pueden formar juntos un anillo de aziridina o azetidina y cuando R2b' es H, entonces R2b y R-ib pueden formar juntos un anillo de aziridina o azetidina; R3a, R3b, R4a y R4b son de manera independiente, H o alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente; o R4a y R3a, o R4b y R3b, o ambos, son átomos de carbono enlazados mediante un grupo alquileno o alquenileno sustituido opcionalmente de 1 a 8 átomos de carbono, en donde uno a tres átomos de carbono pueden reemplazarse mediante N, O, S(O)n o C=O; R5a, R6a, R5b y R6b son de manera independiente, H o hidroxilo, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente; o R5a y Rea o Rsb y Reb, o ambos, son átomos de carbono enlazados mediante un grupo alquileno o alquenileno sustituido opcionalmente de 1 a 8 átomos de carbono, en donde uno a tres átomos de carbono puede reemplazarse mediante N, O, S(O)n o C=O; R7a, R7b, R8a, R8b son de manera independiente, H o hidroxilo, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente; o R7a y Rea, o R7b y R8b, o ambos, pueden estar enlazados mediante un grupo alquileno o alquenileno sustituido opcionalmente de 3 a 8 átomos de carbono, en donde uno a tres átomos de carbono pueden reemplazarse mediante N, O, S(O)n o C=O; cada n puede ser la misma o diferente y es 0, 1 ó 2; Xa es -O-, -N(La-R10a)-, -S-, -C(La-R10a)=CH-, -C(O)-O-, -C(O)-N(La-R10a)-, -N=C(La-R 0a)- sustituido opcionalmente; Xb es -O-, -N(Lb-Riob)-, -S-, -C(Lb-R10b)=CH-, -C(0)-0-, -C(O)-N(l_b-R10b)-, -N=C(Lb-R10b)- sustituido opcionalmente; La y Lb son de manera independiente un enlace covalente o alquileno de C C4; Wa, Wb, R 0a y Riob son como se definió en los párrafos (a) hasta (e), como sigue: (a) cuando Wa y Wb juntos son un enlazante, entonces Xa o Xb son de manera independiente -O-, -S- o -C(O)-0-; Rioa y R10b, respectivamente, están ausentes; o (b) cuando Wa y Wb juntos son un enlazante; Xa es -N(La-Ri0a)-, -C(La-R10a)=CH-, -N=C(La-Ri0a)- o -C(O)-N(La-R10a)-; Xb es -N(Lb-R10b)-, -C(Lb-R10b)=CH-, -N=C(Lb-R10b)- o -C(O)-N(Lb-Ri0b)-; Ri0a y Ri0b son de manera independiente, H o hidroxilo, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente; o (c) cuando Wa y Wb juntos son un enlazante; Xa es -N(La-R10a)-, -C(La-R10a)=CH-, -N=C(La-R10a)- o -C(O)-N(La-R10a)-; Xb es -N(Lb-R10b)-, o -C(O)-N(Lb-R10b)-; R10a y Riob juntos son un enlazante; o (d) cuando Wa y Wb no están unidos de manera covalente, Wa y Wb son de manera independiente H, Cl, Br, F, CN, COOH, o hidroxilo, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente; Xa es -N(La-R 0a)-, -C(La-R10a)=CH-, -N=C(La-R10a)- o -C(O)-N(La-R10a)-; Xb es -N(l_b-R10b)-, -C(Lb-R10b)=CH-, -N=C(Lb-Riob)- o -C(O)-N(Lb-R10b)-; Rioa y Riob juntos son un enlazante; o (e) cuando Wa y Wb no están unidos de manera covalente, Wa es H, Cl, Br, F, CN, COOH o hidroxilo, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente; Xa es -N(La-R10a)-, -C(La-R10a)=CH-, -N=C(La-R10a)- o -C(O)-N(La-R10a)-; Xb es -O-, -N(Lb-R10b)-, -S-, -C(Lb-R10b)=CH-, -C(O)-O-, -N=C(Lb-R10b)-, -C(O)-N(Lb-R10b)-; y R10b está ausente o es H o hidroxilo, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente; y Wb y R10a juntos son un enlazante; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; con la condición de que cuando Zia es N y Z2a es CH, y ? es N y es CH, al menos uno de lo siguiente es verdad: (i) R5a y R6a no son ambos átomos de carbono enlazados mediante un enlace covalente sencillo; (ii) R5a y Rea son ambos átomos de carbono enlazados mediante un enlace covalente sencillo y R5a está disustituido; (iii) R5a y Rea son ambos átomos de carbono enlazados mediante un enlace covalente sencillo y Rea está mono o disustituido; (iv) R5a y Rea son ambos átomos de carbono enlazados mediante un enlace covalente sencillo y R3a y R4a son ambos átomos de carbono enlazados mediante un enlace covalente o mediante un grupo alquileno o alquenileno sustituido opcionalmente de 1 a 8 átomos de carbono, en donde de uno a tres átomos de carbono pueden reemplazarse mediante N, O, S(O)n o C=0; (v) R5a y R6a son ambos átomos de carbono enlazados mediante un enlace covalente sencillo y ninguno de R2a o R2a' son H. 2. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R3a, R4a, R3b y R4b son de manera independiente H, metilo, etilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo, sustituido opcionalmente con hidroxilo, mercapto, sulfonilo, alquilsulfonilo, halógeno, seudohalógeno, amino, carboxilo, alquilo, haloalquilo, seudohaloalquilo, alcoxi o alquiltio. 3. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R2a y R2b son de manera independiente -H, metilo, fluorometilo, difluorometilo, etilo, fluoroetilo, hidroxietilo o cicloalquilo. 4. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Ría y Rib son de manera independiente H, metilo, alilo, propargilo, etilo, hidroxietilo, cicloalquilo o cicloalquilmetilo. 5. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R3a, R4a, R3b, y R4b son de manera independiente alquilo inferior o cicloalquilo de C3-C8 sustituido opcionalmente, en donde los sustituyentes opcionales son hidroxi o alcoxi inferior. 6. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Wa y Wb juntos son un enlace covalente o alquileno, cicloalquilo o arilo sustituido opcionalmente de 2 a 20 átomos de carbono, en donde uno o más átomos de carbono pueden reemplazarse con N, O o S(0)n¡ y Xa y Xb son de manera independiente -O-, -S- o -C(0)-0-. 7. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Wa y Wb juntos son un enlace covalente o alquileno, cicloalquilo o arilo sustituido opcionalmente de 2 a 20 átomos de carbono, en donde uno o más átomos de carbono pueden reemplazarse con N, O o S(0)„; Xa es -N(La-Ri0a)-, -C(La-R10a)=CH- o -C(O)-N(La-R10a)-; Xb es -N(Lb-Ri0b)-, -C(Lb-R10b)=CH- o -C(O)-N(Lb-R10b)-¡ R10a y R10b son de manera independiente, H o hidroxilo, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente. 8. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Wa y Wb juntos son un enlace covalente o alquileno, cicloalquilo o arilo sustituido opcionalmente de 2 a 20 átomos de carbono, en donde uno o más átomos de carbono pueden reemplazarse con N, O o S(0)„; Xa es -N(La-R10a)-, -C(La-R10a)=CH- o -C(O)-N(La-R10a)-; Xb es -N(Lb-Riob)-, -C(Lb-R10b)=CH- o -C(O)-N(Lb-R10b)-; R10a y R10b juntos son un alquileno, cicloalquilo o arilo sustituido opcionalmente de 2 a 20 átomos de carbono, en donde uno o más átomos de carbono pueden reemplazarse con N, O o S(O)n. 9 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Wa y Wb no están unidos de manera covalente, y Wa y Wb son de manera independiente H, Cl, Br, F, CN, COOH o hidroxilo, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente; Xa es -N(La-R10a)-, -C(La-R10a)=CH- o -C(O)-N(La-R10a)-; Xb es -N(Lb-R10b)-, -C(Lb-R10b)=CH- o -C(O)-N(Lb-R10b)-¡ R10a y R10b juntos son un alquileno, cicloalquilo o arilo sustituido opcionalmente de 2 a 20 átomos de carbono, en donde uno o más átomos de carbono pueden reemplazarse con N, O o S(0)„. 10.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Wa y Wb no están unidos de manera covalente, Wa es H, Cl, Br, F, CN, COOH o hidroxilo, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente; Xa es -N(La-R10a)-, -C(La-R10a)=CH- o -C(O)-N(La-R10a)-; Xb es -O-, -N(l_b-R10b)-, -S-, -C(l_b-R10b)=CH-, -C(O)-0-, -C(O)-N(Lb-R10b)-; y Ri0b es H o alquilo sustituido opcionalmente; y Wb y Ri0a juntos son un enlace covalente o alquileno, cicloalquilo o arilo sustituido opcionalmente de 2 a 20 átomos de carbono, en donde uno o más átomos de carbono pueden reemplazarse con N, O o S(O)n. 1 1. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Wa y Wb no están unidos de manera covalente, Wb es H, Cl, Br, F, CN, COOH o hidroxilo, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente; Xb es -N(l_b-R10b)-, -C(Lb-R10b)=CH- o -C(O)-N(Lb-R10b)-¡ Xa es -O-, -N(La-R10a)-, -S-, -C(La-R10a)=CH-, -C(0)-O-, -C(O)-N(La-R10a)-; y Ri0a es H o alquilo sustituido opcionalmente; y Wa y R10b juntos son un enlace covalente o alquileno, cicloalquilo o arilo sustituido opcionalmente de 2 a 20 átomos de carbono, en donde uno o más átomos de carbono pueden reemplazarse con N, O o S(0)n. 12. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Zia y Zib son ambas N y Z2a y Z2b son ambas C, y en donde R5a y R6a, y R5b y R6b, son cada una carbono y están enlazadas mediante un enlace covalente o mediante un grupo alquileno o alquenileno sustituido opcionalmente de 1 a 8 átomos de carbono, en donde uno a tres átomos de carbono pueden reemplazarse mediante N, O, S(O)n o C=0. 13. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Zia y Z^b son ambas N y Z2a y Z2b son ambas C, y en donde R3a y R4a, y R3b y R4b, son cada una carbono y están enlazadas mediante un enlace covalente o mediante un grupo alquileno o alquenileno sustituido opcionalmente de 1 a 8 átomos de carbono, en donde uno a tres átomos de carbono pueden reemplazarse mediante N, O, S(O)n o C=O. 14. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Ri0a y R 0b no son heterocicloalquilo o heteroarilo. 15. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , que tiene la fórmula (II): en donde Xa es -N-, -C=C(R16a)-, -N=C- o -C(0)N-; Xb es -N-, -C=C(R16b)-, -N=C- o -C(O)N-¡ La y Lb son de manera independiente un enlace covalente o alquileno de d-C4; Ya es -C-, -N- o -N+-¡ de manera que, cuando Ya es -C-, entonces R-ioa, R a, R 2a, R^a, R14a, Ri5a y Ri6a son, de manera independiente, -H, halógeno o alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, hidroxilo, alcoxi, polialquiléter, amino, alquilamino, dialquilamino, alcoxialquilo, sulfonato, ariloxi, heteroariloxi, acilo, acetilo, carboxilato, sulfonato, sulfona, ¡mina u oxima sustituido opcionalmente; con la condición de que cuando Xa es -N- o -C(O)-N-, -l_rRi0a está unido al átomo de -N-; y, cuando Xa es -C=C(R16a)- o -N=C-, -L R 0a está unido al átomo de -C=; y cuando Ya es -N- o -N+-, entonces R a está ausente u -O-, y R^a, Rua, R 3a, R14a, R^a y R^a son, de manera independiente, -H, halógeno o alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, hidroxilo, alcoxi, polialquiléter, amino, alquilamino, dialquilamino, alcoxialquilo, sulfonato, ariloxi, heteroariloxi, acilo, acetilo, carboxilato, sulfonato, sulfona, imina u oxima sustituido opcionalmente; con la condición de que cuando X es -N- o -C(0)-N-, -L Rio está unido al átomo de -N-; y, cuando X es o -N=C-, -L R10a está unido al átomo de -C=; Yb es -C-, -N- o -N+-; de manera que, cuando Yb es -C-, entonces Ri0b, Rub, R12b, Ri3b, Ri4b, R 5b, y R16b son, de manera independiente, -H, halógeno o alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, hidroxilo, alcoxi, polialquiléter, amino, alquilamino, dialquilamino, alcoxialquilo, sulfonato, ariloxi, heteroariloxi, acilo, acetilo, carboxilato, sulfonato, sulfona, imina u oxima sustituido opcionalmente; con la condición de que cuando Xb es -N- o -C(O)-N-, -L Ri0b está unido al átomo de -N-; y cuando Xb es o -N=C-, -L_i-R10b está unido al átomo de -C=; y cuando Yb es -N- o -N+-, entonces R b está ausente u -O-, y Ri0b, R^b, Ri3b, R14b, Ri5b y Ri6b son, de manera independiente, -H, halógeno o alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, hidroxilo, alcoxi, polialquiléter, amino, alquilamino, dialquilamino, alcoxialquilo, sulfonato, ariloxi, heteroariloxi, acilo, acetilo, carboxilato, sulfonato, sulfona, ¡mina u oxima sustituido opcionalmente; con la condición de que cuando Xb es -N- o -C(O)-N-, -l_i-Riob está unido al átomo de -N-; y cuando Xb es -C=C(R 6b)- o -N=C-, -L-i-Riob está unido al átomo de -C=. 16.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado además porque y Z^b son ambas N y Z2a y Z2b son ambas C, y en donde (i) R5a y Rea y Rsb y R6b, son cada uno carbono y están enlazados mediante un enlace covalente o mediante un grupo alquileno o alquenileno sustituido opcionalmente de 1 a 8 átomos de carbono, en donde uno a tres átomos de carbono pueden reemplazarse mediante N, O, S(O)n o C=0 o (ii) R3a y R4a, y R3b y R4b, son cada uno carbono y están enlazados mediante un enlace covalente o mediante un grupo alquileno o alquenileno sustituido opcionalmente de 1 a 8 átomos de carbono, en donde uno a tres átomos de carbono pueden reemplazarse mediante N, O, S(0)n o C=0 o (iii) ambos de (i) y (ii) son verdad. 17. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado además porque R3a y R4a, y R3b y R b son átomos de carbono y están enlazados mediante un enlace covalente o mediante un grupo alquileno o alquenileno sustituido opcionalmente de 1 a 3 átomos de carbono, de los cuales uno o más pueden reemplazarse mediante N, O, S(O)n o C=O. 18. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado además porque R4a y R3a o R4b y R3b, o ambos, están enlazados mediante un grupo alquileno o alquenileno de 1 a 3 átomos; R2a y R2b se seleccionan de manera independiente de metilo, fluorometilo, difluorometilo, etilo, fluoroetilo y cicloalquilo; Wa y Wb juntos son un enlace covalente o alquileno, cicloalquilo o arilo sustituido opcionalmente de 2 a 20 átomos de carbono, en donde uno o más átomos de carbono pueden reemplazarse mediante N, O o S(O)n; y Xa y Xb son de manera independiente -O-, -S- o -C(O)-O-¡ o Wa y Wb juntos son un enlace covalente o alquileno, cicloalquilo o arilo sustituido opcionalmente de 2 a 20 átomos de carbono, en donde uno o más átomos de carbono pueden reemplazarse mediante N, O o S(0)n; Xa es -N(La-R10a)-, -C(La-R10a)=CH- o -C(O)-N(La-Ri0a)-¡ Xb es -N(Lb-Riob)-, o -C(O)-N(Lb-R10b)-; Ri0a y R10b son de manera independiente, H o hidroxilo, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente. 19. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado además porque R10a y Ri0b no son un heterocicloalquilo o heteroarilo de 5, 6 ó 7 miembros sustituido opcionalmente. 20. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque tiene la fórmula (IV), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: en donde -La-Rioa-Wb- es un enlace covalente. 21.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque se selecciona de los compuestos A hasta N, como sigue: Comp. R1a R2a R3a R14a R14b R3b R2b R1 b R11a/ R12a/ R13a/ R11b R12b R13b A Me S-Me S-(2R- S-OH S-OH S-(2R- S-Me Me H F H MeCHOMe) MeCHOMe) B Me S-CH2OH S-(2R- S-OH S-OH S-(2R- S-CH2OH Me H F H MeCHOMe) MeCHOMe) C Me S-Me S-tBu S-OH S-OH S-tBu S-Me Me H F H D Me S-Et S-tBu S-OH S-OH S-tBu S-Et Me H F H E Et S-Me S-(2R- S-OH S-OH S-(2R- S-Me Et H F H MeCHOMe) MeCHOMe) F Me S-Et S-(2R- S-OH S-OH S-(2R- S-Et Me H F H MeCHOMe) MeCHOMe) G Me S-Me S-(2R- S-Ome S-OMe S-(2R- S-Me Me H F H MeCHOMe) MeCHOMe) H Me S-Et S-(2R- S-Ome S-OMe S-(2R- S-Et Me H F H MeCHOMe) MeCHOMe) I Me S-Me S-tBu S-Ome S-OMe S-tBu S-Me Me H F H J Me S-Et S-tBu S-Ome S-OMe S-tBu S-Et Me H F H K Et S-Me S-(2R- S-Ome S-OMe S-(2R- S-Et Et H F H MeCHOMe) MeCHOMe) L Et S-Me S-tBu S-OMe S-OMe S-tBu S-Me Et H F H M Me S-Me S-(2R- S-Me S-Me S-(2R- S-Me Me H F H MeCHOMe) MeCHOMe) Compuesto R1a/R1b R2a/R2b R3a/R3b R17a/R17b R12a/R12b N Me Me R-(Me)CHOMe (S)-OH 6-F 22 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado además porque tiene la fórmula en donde Ría, Rib, R2a, R2b, R3a y R3b son de manera independiente alquilo inferior, alcoxi inferior, alcanol inferior o cicloalquilo de C3-C6; R^a y Ri7b son de manera independiente -OH, alcoxi inferior o alquilo inferior; Rua, R b, i2a, Ri2 , Ri3a, Ri3b, R 4a y R14b son de manera independiente -H o halógeno. 23.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque tiene la fórmula en donde F^a, R^, R2a, R2b, R3a y R3b son de manera independiente alquilo inferior, alcoxi inferior, alcanol inferior o cicloalquilo de C3-C6; Ri7a y Ri7b son de manera independiente -OH, alcoxi inferior o alquilo inferior; Ri2a y Ri2b son de manera independiente -H o halógeno. 24.- El uso de un compuesto de la reivindicación 1 , en la fabricación de un medicamento útil para inducir la apoptosis en una célula. 25.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 24, en donde la célula es neoplásica. 26. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 24, en donde la célula sobreexpresa un inhibidor de la caspasa. 27. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 24, en donde el inhibidor inhibe la activación o la actividad de una o más caspasas seleccionadas de caspasa-3, caspasa-7 y caspasa-9. 28. - El uso de un compuesto de la reivindicación 1 , en la fabricación de un medicamento útil para estimular la apoptosis en una célula. 29. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 28, en donde las células son células cancerosas. 30. - El uso de un compuesto de la reivindicación 1 , en la fabricación de un medicamento útil para mejorar la apoptosis de las células patogénicas en un individuo. 31. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 30, en donde el medicamento se adapta además para ser administrable con una segunda terapia seleccionada de radiación, quimioterapia, inmunoterapia, terapia fotodinámica y combinaciones de las mismas. 32.- El uso de un compuesto de la reivindicación 1 , en la fabricación de un medicamento útil para tratar una enfermedad asociada con la sobreexpresión de una IAP en un individuo. 33.- El uso de un compuesto de la reivindicación 1 , en la fabricación de un medicamento útil para tratar el cáncer. 34 - Una composición farmacéutica que comprende: un compuesto seleccionado de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 y un excipiente farmacéuticamente aceptable. 35. - La composición de conformidad con la reivindicación 34, caracterizada además porque comprende un segundo agente quimioterapéutico. 36. - La composición de conformidad con la reivindicación 34, caracterizada además porque el segundo agente quimioterapéutico se selecciona de agentes alquilantes, alcaloides de plantas, antibióticos antitumorales, antimetabolitos, inhibidores de la topoisomerasa y combinaciones de los mismos. 37.- La composición de conformidad con la reivindicación 36, caracterizada además porque el agente quimioterapéutico se selecciona de altretamina, busulfan, carboplatino, carmustina, clorambucilo, cisplatino, ciclofosfamida, dacarbacina, hexametilmelamina, ifosfamida, lomustina, melfalano, mecloretamina, oxaliplatino, procarbacina, estreptozocina, temozolomida, tiotepa, uramustina, docetaxel, etopósido, irinotecano, paclitaxel, tenisópido, topotecano, vincristina, vinblastina, vindesina, vinorelbina, bleomicina, dactinomicina, daunorrubicina, epirrubicina, hidroxiurea, idarrubicina, mitomicina, mitoxantrona, plicamicina, azatioprina, capecitabina, cladribina, citarabina, fludarabina, fluorouracilo, floxuridina, gemcitabina, mercaptopurina, metotrexato, nelarabina, pemetrexed, pentostatina, tioguanina, camptotecano, irinotecano, topotecano, BNP 1350, SN 38, 9-amino-camptotecano, lurtotecano, gimatecano, diflomotecano, una antraciclina, antraquinona, podofilotoxina, doxorrubicina, epirrubicina, idarrubicina, nemorrubicina, mitoxantrona, loxoxantrona, etopósido, tenipósido y combinaciones de los mismos.