KR20080013855A - 이량체성 ｉａｐ 억제제 - Google Patents

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Abstract

Smac의 분자 모방체는 세포 IAP(아폽토시스 단백질의 억제제)와의 상호작용을 통해 아폽토시스를 조절할 수 있다. 당해 모방체는 IAP의 특이적 표면 그루브와 상호작용하는 Smac/DIABLO, Hid, Grim 및 리퍼(Reaper)와 같은 IAP-결합 단백질의 N-말단 테트라펩티드의 단량체 또는 이량체를 기재로 한다. 또한, 치료 목적을 위한 상기 펩티도모방체의 사용 방법이 개시된다. 본 발명의 다양한 실시양태에서, 본 발명의 Smac 모방체는 토포이소메라제 억제제, 키나제 억제제, NSAID, 탁산 및 백금 함유 화합물을 포함하나 이에 제한되지 않는 화학요법제와 배합된다.
Smac, 펩티도모방체, IAP, 아폽토시스, 화학요법제, 항신생물제, 방사선요법

Description

이량체성 ＩＡＰ 억제제{Dimeric IAP inhibitors}
상호 참조 및 관련 출원
본 출원은 2005년 2월 25일자로 출원된 발명의 명칭이 "펩티도모방체"인 미국 가출원 제60/656,201호, 2005년 4월 5일자로 출원된 발명의 명칭이 "SMAC 모방체의 면역치료적 용도"인 미국 가출원 제60/668,344호, 2005년 6월 20일자로 출원된 발명의 명칭이 "단독 또는 토포이소메라제 억제제와 조합된 SMAC의 펩티도모방체"인 미국 가출원 제60/692,111호, 2005년 8월 9일자로 출원된 발명의 명칭이 "CIAP 억제제로서의 SMAC의 펩티도모방체"인 미국 가출원 제60/706,649호, 및 2005년 10월 25일자로 출원된 발명의 명칭이 "단독 또는 백금 함유 화합물 및 탁산과 조합된 SMAC의 펩티도모방체"인 미국 가출원 제60/729,853호로부터 우선권을 주장하며, 상기 출원들은 그 전문이 본원에 참고로 도입된다.
아폽토시스(프로그래밍된 세포 사멸)는 모든 다세포 유기체의 발생 및 항상성에서 중요한 역할을 한다. 아폽토시스는 케모카인과 같은 외부 요인(외인성 경로)으로부터 또는 DNA 손상과 같은 세포내 사건(내인성 경로)을 통해 세포 내에서 개시될 수 있다. 아폽토시스 경로의 변경은 발생학적 장애, 암, 자가면역 질환, 및 신경-퇴행성 장애를 비롯한 많은 종류의 인간 병리증상과 관련되었다. 화학요법 약물의 한 가지 작용 방식은 아폽토시스를 통한 세포 사멸이다.
아폽토시스는 종을 넘어서 보존되며, 그의 기질에 아스파르테이트 특이성을 갖는 시스테인 프로테아제의 과인 활성화된 카스파제에 의해 주로 수행된다. 상기 시스테인 함유 아스파르테이트 특이적 프로테아제("카스파제")는 촉매적 불활성화 효소원으로서 세포에서 생성되며, 아폽토시스 동안 활성 프로테아제가 되도록 단백질분해적으로 프로세싱된다. 일단 활성화되면, 효과기 카스파제는 궁극적으로 세포 사멸을 유도하는 광범위한 세포 표적의 단백질분해적 절단을 담당한다. 아폽토시스 자극을 받지 않은 정상적인 생존 세포에서, 대부분의 카스파제는 불활성인 채로 남아 있다. 카스파제가 비정상적으로 활성화될 경우, 그의 단백질분해 활성은 IAP(아폽토시스 단백질의 억제제)로 지칭되는 진화적으로 보존된 단백질의 과에 의해 억제될 수 있다.
단백질의 IAP 과는 프로카스파제의 활성화의 방지 및 성숙 카스파제의 효소 활성의 억제에 의해 아폽토시스를 억제한다. XIAP, c-IAP1, c-IAP2, ML-IAP, NAIP(신경 아폽토시스 억제 단백질), 브루스(Bruce) 및 서르비빈을 비롯한 몇몇 특징적인 포유동물 IAP가 확인되었으며, 이들은 모두 세포 배양물에서 항-아폽토시스 활성을 나타낸다. IAP는 원래 바쿨로바이러스에서 항-아폽토시스 유전자인 P35 단백질을 대신하는 그의 기능적 능력에 의해 발견되었다. IAP는 드로소필라(Drosophila)에서 인간에 이르기까지의 유기체에서 기재되었으며, 많은 인간 암에서 과발현되는 것으로 공지되어 있다. 일반적으로 말하자면, IAP는 1 내지 3개 의 바쿨로바이러스(Baculovirus) LAP IAP 반복(BIR) 도메인을 포함하며, 이들 대부분은 또한 카복실-말단 RING 핑거 모티프를 갖는다. BIR 도메인 자체는 아연 이온에 배위된 시스테인 및 히스티딘 잔기를 갖는, 4개의 알파-나선 및 3개의 베타 가닥을 포함하는 약 70개 잔기의 아연 결합 도메인이다. 카스파제를 억제하고 따라서 아폽토시스를 억제함으로써 항-아폽토시스 효과를 유발하는 것으로 믿어지는 것은 BIR 도메인이다. XIAP는 대부분의 성인 및 태아 조직에서 국소적으로 발현된다. 종양 세포에서의 XIAP의 과발현은 다양한 프로-아폽토시스 자극에 대한 보호를 제공하며 화학요법에 대한 내성을 촉진하는 것으로 입증되었다. 이와 일치하게, XIAP 단백질 수준과 생존력 사이의 강한 상관관계가 급성 골수성 백혈병을 갖는 환자에 대해 입증되었다. 안티센스 올리고뉴클레오티드에 의한 XIAP 발현의 하향-조절은 시험관내 및 생체내 둘다에서 종양 세포를 광범위한 프로-아폽토시스 작용제에 의해 유도된 사멸에 대해 감작화시키는 것으로 나타났다. Smac/DIABLO-유도된 펩티드는 또한 다수의 상이한 종양 세포주를 다양한 프로-아폽토시스 약물에 의해 유도된 아폽토시스에 대해 감작화시키는 것으로 입증되었다.
그러나, 아폽토시스를 겪도록 신호화된 정상 세포에서, Smac(카스파제의 제2 미토콘드리아 활성화제)로 지칭되는 미토콘드리아 단백질에 의해 적어도 부분적으로 수행되는 과정인 IAP-매개된 억제 효과가 제거되어야 한다. Smac(또는 DIABLO)는 239개 아미노산의 전구체 분자로서 합성되며, N-말단 55개 잔기는 유입 후에 제거되는 미토콘드리아 표적화 서열로서 기능한다. Smac의 성숙 형태는 184개 아미노산을 함유하며, 용액에서 올리고머로서 거동한다. Smac 및 그의 다양한 단편은 치료제 확인용 표적으로서의 용도로 제안되었다.
Smac는 세포질에서 성숙 폴리펩티드로 성숙하는 동안 단백질분해적으로 제거되는 N-말단 미토콘드리아 표적화 서열로 합성되며, 그 후 미토콘드리아의 막간 공간으로 표적화된다. 아폽토시스의 유도시, Smac는 시토크롬 c와 함께 미토콘드리아로부터 세포질로 방출되고, 이는 여기서 IAP에 결합하고 카스파제 활성화를 가능하게 하여, 아폽토시스에 대한 IAP의 억제 효과를 제거한다. 시토크롬 c가 Apaf-1의 다량체화를 유도하여 프로카스파제-9 및 -3을 활성화시키는 반면, Smac는 다중 IAP의 억제 효과를 제거한다. Smac는 XIAP, c-IAP1, c-IAP2 및 ML-IAP를 비롯한 지금까지 조사된 본질적으로 모든 IAP와 상호작용한다. 따라서, Smac는 포유동물에서 아폽토시스의 주요한 조절자로 보인다.
Smac는 프로카스파제의 단백질분해적 활성화 뿐만 아니라 성숙 카스파제의 효소 활성(이는 둘다 IAP와 물리적으로 상호작용하는 그의 능력에 의존함)을 촉진하는 IAP 길항제로서 작용하는 것으로 나타났다. X-선 결정학은 성숙 Smac의 첫번째 4가지 아미노산(AVPI)가 IAP의 일부분에 결합함을 나타내었다. 상기 N-말단 서열은 IAP의 결합 및 그의 항-아폽토시스 효과의 차단에 필수적이다.
기초 생물학 IAP 길항제는 이들이 다른 화학요법제/항신생물제 및/또는 방사선을 상보하거나 상승시킬 수 있음을 암시한다. 화학요법제/항신생물제 및 방사선은 DNA 손상 및/또는 세포 대사의 방해의 결과로서 아폽토시스를 유도할 것으로 예상된다.
암 약물 설계에 있어서 현재의 경향은 정상적인 세포를 남겨두면서 종양 내 의 아폽토시스 신호전달 경로를 선택적으로 활성화시키는데 초점을 맞추고 있다. TRAIL과 같은 특정 항종양제의 종양 특이적 특성이 보고되었다. 종양 괴사 인자-관련된 아폽토시스 유도 리간드(TRAIL)는 사멸 수용체를 채용하여 아폽토시스를 유도하는 종양 괴사 인자(TNF) 상과의 몇몇 구성원 중 하나이다. TRAIL은 인간에서 2가지 사멸 수용체 및 3가지 유인 수용체를 포함하는 보기 드문 복합 수용체 시스템과 상호작용한다. TRAIL은 단독으로, 및 화학요법 약물 및 이온화 방사선을 비롯한 다른 작용제와 조합으로 항암제로서 사용되었다. TRAIL은 생존 인자 Bcl-2 및 Bcl-XL을 과발현하는 세포에서 아폽토시스를 개시시킬 수 있으며, 화학요법 약물에 대한 후천적 내성을 갖는 종양에 대한 치료 전략을 제공할 수 있다. TRAIL은 그의 동족체 수용체에 결합하며, FADD와 같은 어댑터 분자를 이용하여 카스파제 캐스케이드를 활성화시킨다. 현재, 5개의 TRAIL 수용체가 확인되었다. 2가지 수용체인 TRAIL-R1(DR4) 및 TRAIL-R2(DR5)는 아폽토시스 신호전달을 매개하며, 3가지 비-기능성 수용체인 DcR1, DcR2 및 오스테오프로테게린(OPG)은 유인 수용체로서 작용할 수 있다. DR4 및 DR5의 발현을 증가시키는 작용제는 TRAIL과 조합될 경우 상승적 항종양 활성을 나타낼 수 있다.
TRAIL 생성의 이로운 효과는 몇몇 종류의 암에서 나타났다. 예를 들어, BCG 백신의 방광내 주입은 Th1 면역 반응을 유도하여 TRAIL을 비롯한 항종양 사이토킨의 생성 및 면역 세포를 갖는 병변의 침윤을 초래하며, 표면성 방광암의 치료를 위한 일차적 요법이다. 시험관내 연구는 현재 방광암에서의 효능에 대한 임상적 연구에서 시험되고 있는 인터페론 알파(INF-α)가 인간 방광암 세포주에서 TRAIL의 자가분비성 생성에 의해 매개되는 아폽토시스를 유발함을 나타낸다. TRAIL의 유인 수용체인 오스테오프로토게린의 순환도는 또한 방광암을 갖는 환자에서 증가되며, 종양 단계, 등급 및 예후와 음의 상관관계가 있다.
더욱이, NK(자연 킬러) 세포에 의한 TRAIL 발현은 IL-2(인터루킨 2) 처리에 의해 증진되며, TRAIL의 발현은 완전한 종양 세포 세포독성 효과에 필요한 것으로 나타났다. 사이토킨인 IL-2는 현재 흑색종 및 신장 세포 암종 둘다의 치료에 대해 승인되어 있다.
암 세포 복제의 억제 및/또는 DNA 손상 복구는 핵 DNA 단편화를 증진시켜 세포가 아폽토시스 경로로 들어가는 것을 유도할 것이다. DNA 분자의 가닥 하나 또는 둘다를 절단하고 재결합시킴으로써 DNA에서 수퍼코일링을 감소시키는 효소의 부류인 토포이소메라제는 DNA 복제 및 복구와 같은 세포 과정에 필수적이다. 상기 부류의 효소의 억제는 손상된 DNA를 복제 및 복구하는 세포 능력을 손상시키며, 내인성 아폽토시스 경로를 활성화시킨다.
토포이소메라제-매개된 DNA 손상으로부터 세포 사멸을 초래하는 주요 경로는 Smac와 같은 미토콘드리아로부터 방출되는 프로아폽토시스 분자에 의한 세포질에서의 카스파제의 활성화와 관련된다. 상기 아폽토시스 효과기 경로의 채용은 아폽토시스를 겪고 있는 세포에서 토포이소메라제 억제제에 의해 유도된 DNA 병변에 반응하는 상류 조절 경로에 의해 긴밀히 제어된다. 토포이소메라제 억제제에 의해 유도된 DNA 병변에 대한 세포 반응의 개시는 DNA 파쇄물에 결합하는 단백질 키나제에 의해 보장된다. 통상적으로 "DNA 센서"로 지칭되는 상기 키나제(비-제한적 예로 Akt, JNK 및 P38을 들 수 있음)는 몇몇 하류 키나제를 비롯한 상당수의 기질을 인산화시킴으로써 DNA 복구, 세포 주기 정지 및/또는 아폽토시스를 매개한다.
백금 화학요법 약물은 DNA 변형제의 일반적인 군에 속한다. DNA 변형제는 핵산 및 단백질에서 다양한 친핵성기와 결합하는 임의의 고반응성인 화학적 화합물일 수 있으며, 돌연변이유발, 발암 또는 세포독성 효과를 유발한다. DNA 변형제는 동일한 결과를 달성하는 여러가지 메카니즘, 즉 DNA 기능의 파괴 및 세포 사멸; DNA 손상/DNA에서 원자 사이의 가교 또는 결합의 형성; 및 돌연변이를 초래하는 뉴클레오티드의 짝짓기 오류(mispairing)의 유도에 의해 작용한다. 백금 함유 DNA 변형제의 3가지 비-제한적 예는 시스플라틴, 카보플라틴 및 옥살리플라틴이다.
시스플라틴은 DNA에 결합하고 그의 복구 메카니즘을 방해하여 결과적으로 세포 사멸을 초래함으로써 암 세포를 사멸시키는 것으로 믿어진다. 카보플라틴 및 옥살리플라틴은 동일한 작용 메카니즘을 공유하는 시스플라틴 유도체이다. 고반응성인 백금 착물은 세포내에서 형성되며, DNA 분자를 공유 결합시켜 가닥내 및 가닥간 DNA 가교를 형성함으로써 DNA 합성을 억제한다.
비-스테로이드성 항-염증 약물(NSAID)은 직장결장 세포에서 아폽토시스를 유도하는 것으로 나타났다. NSAID는 미토콘드리아로부터의 Smac의 방출을 통해 아폽토시스를 유도하는 것으로 보인다[참조: PNAS, November 30, 2004, vol. 101:16897-16902]. 따라서, Smac 모방체와 조합으로 NSAID를 사용하면 독립적으로 어느 한 약물의 활성에 비해 각각의 약물의 활성을 증가시킬 것으로 예상된다.
2001년 9월 28일자로 출원되고 2006년 1월 31일자로 허여된 발명의 명칭이 " 아폽토시스를 조절하기 위한 조성물 및 방법"인 쉬(Shi) 등의 미국 특허 제6,992,063호(그 전문은 본원에 참고로 도입됨)에는 Smac의 N 말단 부분의 모방체가 실용적인 약물 후보 물질을 제공함이 교시되어 있다.
또한, 2004년 2월 12일자로 출원된 발명의 명칭이 "진단 및 치료 방법에 사용하기 위한 IAP-결합 카르고(cargo) 분자 및 펩티도모방체"인 맥렌돈(McLendon) 등의 미국 출원 제10/777,946호(그 전문은 본원에 참고로 도입됨)는 카르고 분자가 N-말단 Smac 테트라펩티드 펩티도모방체에 부착될 수 있음을 나타내었다.
발명의 요약
본 발명은 Smac의 IAP에의 3차 결합 구조 또는 Smac의 N-말단 부분의 활성을 모방하는 화합물을 제공한다. 본원에 기재된 모방체 화합물의 입체이성질체는 또한 본 발명에 포함된다. 본 발명은 또한 아폽토시스를 조절하기 위한 상기 모방체의 사용 방법 및 치료 목적을 위한 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 Smac의 IAP에의 3차 결합 구조 또는 Smac의 N-말단 부분의 활성을 모방함으로써 아폽토시스를 조절하는 화합물의 제조를 위한 중간체 및 상기 중간체의 사용 방법을 제공한다.
본 발명의 화합물은 하기 화학식 I을 갖는다.
Figure 112007068917204-PCT00001
상기 화학식 I에서,
R1 및 R2는 독립적으로 H, 3급-부톡시카보닐, 벤질옥시카보닐, 아세틸, 트리플루오로아세틸, 알킬, 임의로 치환된 알킬, 또는
Figure 112007068917204-PCT00002
또는
Figure 112007068917204-PCT00003
이고,
R5a 및 R5b는 독립적으로 H, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이거나; 하이드록실, 머캅토, 할로겐, 아미노, 카복실, 알킬, 할로알킬, 알콕시 또는 알킬티오로 각각 임의로 치환되거나, R5a 및 R5b는 하이드록실, 머캅토, 할로겐, 아미노, 카복실, 알킬, 할로알킬, 알콕시 또는 알킬티오로 독립적으로 임의로 치환되거나; 임의로, R5a 및 R5b는 탄소 원자수 2 내지 12의 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌 브릿지, 또는 하나 이상의 탄소 원자가 N, O 또는 S로 대체된 탄소 원자수 2 내지 12의 임의 로 치환된 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌 브릿지에 의해 연결되고;
R6a 및 R6b는 독립적으로 H, 3급-부톡시카보닐, 벤질옥시카보닐, 아세틸, 트리플루오로아세틸, 알킬, 저급 알킬, 임의로 치환된 알킬, 또는
Figure 112007068917204-PCT00004
또는
Figure 112007068917204-PCT00005
이고,
R7a 및 R7b는 독립적으로 H, 알킬, 사이클로알킬 또는 할로알킬이거나; R8a, R7a, R8b 및 R7b는 독립적으로 또는 함께 아지리딘 또는 아제티딘 환과 같은 환을 형성할 수 있고;
R8a 및 R8b는 독립적으로 H, 하이드록실, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, 여기서 각각의 알킬, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬은 할로겐, 하이드록실, 머캅토, 카복실, 알킬, 알콕시, 아미노 및 니트로로 임의로 치환되거나; R8a, R7a, R8b 및 R7b는 독립적으로 또는 함께 아지리딘 또는 아제티딘 환과 같은 환을 형성할 수 있고;
R3a 및 R3b는 독립적으로 H, 할로겐, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 아미노, 아릴아미노, 아릴알킬아미노, 하이드록시, 알킬옥시, 아릴옥시, 아릴알킬하이드록시, 디알킬아미노, 아미도, 술폰아미도 또는 아미디노이고;
m 및 n은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고;
X 및 Y는 독립적으로 O, N, S 또는 C=C이고;
R9a, R9b, R10a 및 R10b는 독립적으로 H, 알킬, 임의로 치환된 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 임의로 치환된 아릴, 헤테로아릴이거나, R9a 및 R10a는 독립적으로 또는 R9b 및 R10b와 함께 C, N, O 또는 S와 같은 4 내지 8개의 임의로 치환된 원자에 의해 연결되어 방향족 또는 비-방향족 환을 형성할 수 있고;
Wa 및 Wb가 공유 결합될 경우, Wa 및 Wb는 결합, 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 아릴, 아릴알킬렌, 아릴알킬알킬렌, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬렌, 또는 하나 이상의 탄소 원자가 N, O 또는 S로 대체된 탄소 원자수 2 내지 12의 임의로 치환된 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌 쇄이고; R11a 및 R11b는 독립적으로 부재하거나, H, 알킬, 임의로 치환된 알킬, 하이드록시알킬 또는 알콕시알킬이거나; R11a 및 R11b는 함께 하나 이상의 탄소 원자가 N, O 또는 S로 임의로 대체된 탄소 원자수 2 내지 12의 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌 또는 알킬옥시알킬렌 쇄를 형성하고;
Wa 및 Wb가 비-공유 결합될 경우, Wa 및 Wb는 독립적으로 H, Cl, Br, F, 알킬, CN 또는 CO2H이고; R11a 및 R11b는 함께 탄소 원자수 2 내지 12의 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌 또는 알킬옥시알킬렌 쇄, 또는 하나 이상의 탄소 원자가 N, O 또는 S로 임의로 대체된 탄소 원자수 2 내지 12의 임의로 치환된 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌 또는 알킬옥시알킬렌 쇄를 형성하거나; Wa는 H, Cl, Br, F, 알킬, CN 또는 CO2H이고, Wb 및 R11a는 함께 결합, 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 아릴, 아릴알킬 렌, 아릴알킬알킬렌, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬렌, 또는 하나 이상의 탄소 원자가 N, O 또는 S로 대체될 수 있는 탄소 원자수 2 내지 12의 임의로 치환된 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌 쇄이고; R11b는 부재하거나, H, 알킬, 임의로 치환된 알킬, 하이드록시알킬 또는 알콕시알킬이다.
본 발명의 또다른 실시양태는 본 발명의 화합물과 TRAIL, 또는 TRAIL 수용체(들)에 결합하고 이를 활성화시키는 다른 화학 작용제 또는 생물학적 작용제와의 치료 조합물이다. 많은 암 세포 유형은 TRAIL-유도된 아폽토시스에 감수성인 반면, 대부분의 정상적인 세포는 TRAIL의 상기 작용에 내성인 것으로 보인다는 발견 때문에, TRAIL은 최근에 상당히 주목을 받았다. TRAIL-내성 세포는 수용체의 소실, 유인 수용체의 존재, 또는 DISC 형성 동안 효소원 카스파제-8 결합과 경쟁하는 FLIP의 과발현을 비롯한 다양한 여러가지 메카니즘에 의해 발생될 수 있다. TRAIL 내성에서, Smac 모방체는 TRAIL 내성 종양에서 아폽토시스 활성을 증가시키고, 임상적 반응을 개선시키고, 반응 지속시간을 증가시키고, 궁극적으로 환자 생존률을 증진시킬 것으로 예상되는 임상적 상관관계인, 증진된 세포 사멸을 초래하는 TRAIL에 대한 종양 세포 감수성을 증가시킨다. 이를 뒷받침하는데 있어서, 시험관내 안티센스 처리에 의한 XIAP 수준의 감소는 내성 흑색종 세포 및 신장 암종 세포의 TRAIL에 대한 감작화를 유발하는 것으로 나타났다[참조: Chawla-Sarkar, et al., 2004]. 본원에 개시된 Smac 모방체는 IAP에 결합하며, TRAIL-유도된 아폽토시스를 증강시키는 카스파제와의 상호작용을 억제한다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, Smac 모방체는 방광암의 BCG 백신 치료와 조합으로 사용된다. Smac 모방체의 명목상 표적인 XIAP는 방광암에서 매우 높은 비율로 과발현된다. 안티센스 XIAP를 이용한 연구에서, 방광암 세포를 TRAIL 경로를 통해 영향받은 세포의 아폽토시스를 유도하는 화학요법제에 대해 감작화시켰다. 본 발명은 동일계내 표면성 방광암/암종에서 BCG 요법과 함께 사용하기 위한 Smac 모방체를 제공한다. 본원에 개시된 Smac 모방체는, TRAIL이 백신에 반응하여 생성될 경우 효과를 증진시킴으로써 BCG 백신의 효과를 증진시킬 것이다.
유사하게, Smac 모방체는 IL-2로 치료받고 있는 흑색종 및 신장 세포 암종 환자에서 관찰되는 TRAIL 유도된 아폽토시스를 증대시킬 것이다. IL-2가 TRAIL 발현을 증진시키는 NK 세포 활성을 유도하기 때문에, Smac 모방체와 같은 카스파제-9 활성화제를 사용한 치료를 추가하면 보다 효과적인 임상적 반응이 나타날 것이다.
본 발명의 또다른 실시양태는 토포이소메라제 억제제와 상승적으로 작용하여 그의 아폽토시스 유도 효과를 증강시키는 Smac 모방체를 제공한다. 토포이소메라제 억제제는 DNA 복제 및 복구를 억제함으로써 아폽토시스를 촉진하며, 화학요법제로서 사용되었다. 토포이소메라제 억제제는 DNA 복구 과정에 필요한 효소를 억제함으로써 DNA 손상을 촉진시킨다. 따라서, 미토콘드리아로부터 세포의 세포질로의 시토크롬 c 및 Smac의 방출은 토포이소메라제 억제제에 의해 유발된 DNA 손상에 의해 유도된다.
제I군(캄프토테신, 토포테칸, SN-38, 이리노테칸, 토포테칸, BNP 1350, 9-아미노-캄프토테칸, 루르토테칸, 그리마테칸, 엑사테칸, 암사크린 및 디플로모테칸) 및 제II군(에토포시드, 안트라시실린, 안트라퀴논 및 포도필로톡신) 둘다는 다른 것들 중에서도 다중-내성 교모세포종 세포주(T98G), 유방암 세포주(MDA-MB-231) 및 난소암 세포주(OVCAR-3)에서 본 발명의 Smac 모방체와 강력한 상승작용을 나타낸다. 다른 토포이소메라제 억제제로는 예를 들어, 아클라시노마이신 A, 캄프토테신, 다우노루비신, 독소루비신, 엘립티신, 에피루비신 및 미탁산트론을 들 수 있다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, 화학요법제/항신생물제는 백금 함유 화합물일 수 있다. 본 발명의 하나의 실시양태에서, 백금 함유 화합물은 시스플라틴이다. 시스플라틴은 Smac 펩티도모방체와 상승작용하여, XIAP, cIAP-1, c-IAP-2, ML-IAP 등(이에 제한되지 않음)과 같은 IAP의 억제를 증강시킬 수 있다. 또다른 실시양태에서, 백금 함유 화합물은 카보플라틴이다. 카보플라틴은 Smac 펩티도모방체와 상승작용하여 XIAP, cIAP-1, c-IAP-2, ML-IAP 등(이에 제한되지 않음)을 비롯한 IAP의 억제를 증강시킬 수 있다. 또다른 실시양태에서, 백금 함유 화합물은 옥살리플라틴이다. 옥살리플라틴은 Smac 펩티도모방체와 상승작용하여 XIAP, cIAP-1, c-IAP-2, ML-IAP 등(이에 제한되지 않음)을 비롯한 IAP의 억제를 증강시킬 수 있다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물과 상승작용하는 화학요법제/항신생물제는 탁산이다. 탁산은 항-유사분열제, 유사분열 억제제 또는 미세관 중합화제이다. 탁산으로는 도세탁셀 및 파클리탁셀을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
탁산은 튜불린 해중합을 억제하여 중심체 손상, 비정상적 방추사의 유도 및 방추사 미소관 활동의 억제를 통해 세포 주기 진행을 차단함으로써 미소관의 집합을 촉진하는 화합물임을 특징으로 한다. 탁산의 고유한 작용 메카니즘은 튜불린 중합을 억제하는 빈카 알칼로이드, 콜히친 및 크립토피신과 같은 다른 미소관 독과 대조된다. 미소관은 αβ-튜불린으로 이루어진 매우 활동적인 세포 중합체이며, 분리된 DNA의 완전성을 보장하는 방추사의 조직화 및 기능에 참여함으로써 유사분열 동안 중요한 역할을 하는 회합된 단백질이다. 따라서, 이는 암 요법에 대한 효과적인 표적을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 내인성 아폽토시스 경로를 활성화시키고/거나 미토콘드리아로부터 Smac 또는 시토크롬 c의 방출을 유발하는 임의의 작용제는 Smac 모방체와 상승적으로 작용할 잠재성을 갖는다.
Smac 펩티도모방체, 및 Smac의 내인성 또는 외인성 경로 또는 Smac의 방출을 활성화시키는 임의의 종류의 화학요법제/항신생물제 및/또는 방사선 요법의 조합은 종양 세포를 파괴하는 보다 효과적인 접근법을 제공할 수 있다. Smac 펩티도모방체는 XIAP, cIAP-1, cIAP-2, ML-IAP 등과 같은 IAP와 상호작용하며 아폽토시스의 IAP 매개된 억제를 차단하는 반면, 화학요법제/항신생물제 및/또는 방사선 요법은 아폽토시스 및 세포 사멸을 유도하는 내인성 아폽토시스 경로를 활성화시킴으로써 활동적으로 분열하는 세포를 치사시킨다. 하기에 보다 상세히 기재된 바와 같이, 본 발명의 실시양태는 원하지 않는 세포 증식에 대한 상승 작용을 제공하는, Smac 펩티도모방체 및 화학요법제/항신생물제 및/또는 방사선의 조합을 제공한다. Smac 펩티도모방체 및 화학요법제/항신생물제 및/또는 방사선 요법 사이의 상기 상승 작 용은 화학요법제/항신생물제 및/또는 방사선 요법의 효능을 개선시킬 수 있다. 이는 현행 화학요법제/항신생물제 또는 방사선 치료의 효능을 증가시켜 화학요법제/항신생물제의 투여량을 감소시킴으로써 보다 효과적인 투여량 스케줄 뿐만 아니라 화학요법제/항신생물제 및/또는 방사선 요법의 보다 허용되는 투여량을 제공하도록 할 것이다.
단순성 및 예시적 목적으로, 본 발명의 원리는 주로 그의 실시양태를 언급함으로써 기재된다. 또한, 하기 기재에서, 많은 구체적인 세부사항은 본 발명의 완전한 이해를 제공하기 위해 설명된다. 그러나, 본 발명은 상기 구체적인 세부사항에 제한 없이 실시될 수 있음은 당업자에게 명백할 것이다. 다른 예에서, 널리 공지된 방법 및 구조는 본 발명을 불필요하게 불명확화하지 않게 하기 위해 상세하게 기재되지 않았다.
도 1은 형광 편광 분석법을 이용한, XIAP BIR-3에 대한 Smac 테트라펩티드(AVPI) 및 본 발명의 강력한 Smac 모방체의 상대적 결합 친화도를 나타내는 그래프이다. 결과는 Smac 테트라펩티드에 비해 Smac 모방체의 결합 친화도의 30,000배 증가를 나타내었다.
도 2는 래트에서 1mg/kg의 단일 투여량 정맥내 투여 후 본 발명의 3가지 Smac 모방체의 반감기를 나타내는 그래프이다. 결과는 시험된 모방체에 대한 6시간 이하의 반감기를 나타낸다.
도 3은 난소암 세포주 SK-OV-3의 증식을 선택적으로 길항화하는 본 발명의 Smac 모방체의 능력을 나타내는 그래프이다. 상기 MTT 분석에서, Smac 모방체는 정상 이배체 세포주 MRC-5에 대한 효과를 갖지 않는 농도에서 항암 특성을 나타낸다.
도 4는 TRAIL의 아폽토시스 효과에 내성을 나타낸 흑색종 세포를 이용한 Smac 모방체의 화학증강 효과를 나타낸다. 세포 증식에 대한 분석은, 유방암 세포주인 MDA-MB-231 세포가 본 발명의 Smac 펩티도모방체 번호 1 단독으로 처리되었을 경우, 세포는 본 발명의 Smac 모방체의 항증식 효과에 내성임을 나타내었다. 반대로, 번호 1이 TRAIL과 조합으로 사용되었을 경우, 콜로니 형성의 상응하는 소실에 의해 검출된 바와 같이 세포 치사의 100배 증가를 초래하는 항증식 효과의 1000배 증가가 있었다.
본원 및 첨부된 특허청구범위에 사용된 단수 형태 관사("a", "an" 및 "the")는 내용이 명백히 달리 지시하지 않는다면 복수 언급을 포함함을 또한 유념해야 한다. 달리 정의되지 않는다면, 본원에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 당업자에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본원에 개시된 것과 유사하거나 동등한 임의의 방법이 본 발명의 실시양태의 실시 또는 시험에 사용될 수 있지만, 여기에서는 바람직한 방법이 기재된다. 본원에 언급된 모든 간행물 및 참고문헌은 참고로 도입된다. 본원의 어떠한 것도 본 발명이 이전의 발명에 의해 이러한 개시사항을 선행하지 않음을 승인하는 것으로서 간주되지 않는다.
본원에 사용된 "약"이라는 용어는 이것이 사용되는 수의 수치적 값의 플러스 또는 마이너스 10％를 의미한다. 따라서, 약 50％는 45％ 내지 55％의 범위를 의미한다.
"알킬"은 달리 특정되지 않는다면 12개 이하의 탄소 원자를 갖는 분지형 또는 비분지형, 포화 또는 불포화(즉, 알케닐, 알키닐) 지방족 탄화수소기를 의미한다. 또다른 용어(예를 들어 "알킬아미노")의 일부로서 사용될 경우, 알킬 부분은 포화 탄화수소 쇄일 수 있지만, 또한 "알케닐아미노" 및 "알키닐아미노"와 같은 불포화 탄화수소 탄소 쇄를 포함한다. 특정 알킬기의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소-부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, n-펜틸, 2-메틸부틸, 2,2-디메틸프로필, n-헥실, 2-메틸펜틸, 2,2-디메틸부틸, n-헵틸, 3-헵틸, 2-메틸헥실 등을 들 수 있다. "저급 알킬", "C1-C4 알킬" 및 "탄소 원자수 1 내지 4의 알킬"은 동의어이며, 호환적으로 사용되어 메틸, 에틸, 1-프로필, 이소프로필, 사이클로프로필, 1-부틸, 2급-부틸 또는 t-부틸을 의미한다. 달리 특정되지 않는다면, 치환된 알킬기는 동일하거나 상이할 수 있는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기를 함유할 수 있다. 상기 치환된 알킬기의 예로는 시아노메틸, 니트로메틸, 하이드록시메틸, 트리틸옥시메틸, 프로피오닐옥시메틸, 아미노메틸, 카르복시메틸, 카르복시에틸, 카르복시프로필, 알킬옥시카보닐메틸, 알릴옥시카보닐아미노메틸, 카르바모일옥시메틸, 메톡시메틸, 에톡시메틸, t-부톡시메틸, 아세톡시메틸, 클로로메틸, 브로모메틸, 요오도메틸, 트리플루오로메틸, 6-하이드록시헥실, 2,4-디클로로(n-부틸), 2-아미노(이소-프로필), 2-카르바모일옥시에틸 등을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 알킬기는 또한 카보사이클기로 치환될 수 있다. 예로는 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸메틸, 사이클로펜틸메틸 및 사이클로헥실메틸 기, 뿐만 아니라 상응하는 -에틸, -프로필, -부틸, -펜틸, -헥실 기 등을 들 수 있다. 특정 치환된 알킬은 치환된 메틸, 예를 들어 "치환된 Cn-Cm 알킬" 기와 동일한 치환기에 의해 치환된 메틸기이다. 치환된 메틸기의 예로는 하이드록시메틸, 보호된 하이드록시메틸(예를 들어, 테트라하이드로피라닐옥시메틸), 아세톡시메틸, 카르바모일옥시메틸, 트리플루오로메틸, 클로로메틸, 카르복시메틸, 브로모메틸 및 요오도메틸 기와 같은 기를 들 수 있다.
"아미노"는 1급(즉, -NH2), 2급(즉, -NRH) 및 3급(즉, -NRR) 아민을 나타낸다. 특정 2급 및 3급 아민은 알킬아민, 디알킬아민, 아릴아민, 디아릴아민, 아릴알킬아민 및 디아릴알킬아민이다. 특정 2급 및 3급 아민은 메틸아민, 에틸아민, 프로필아민, 이소프로필아민, 페닐아민, 벤질아민, 디메틸아민, 디에틸아민, 디프로필아민 및 디이소프로필아민이다.
단독으로 또는 또다른 용어의 일부로서 사용될 경우 "아릴"은, 융합되든지 그렇지 않든지, 지칭된 수의 탄소 원자를 갖거나 수가 지칭되지 않을 경우 14개 이하의 탄소 원자를 갖는 카보사이클릭 방향족기를 의미한다. 특정 아릴기의 예로는 페닐, 나프틸, 비페닐, 페난트레닐, 나프타세닐 등을 들 수 있다[참조: Lang's Handbook of Chemistry(Dean, J. A., ed) 13th ed. Table 7-2[1985]]. 특정 실시양태에서, 아릴기는 페닐이다. 치환된 페닐 또는 치환된 아릴은 달리 특정되지 않는다면 할로겐(F, Cl, Br, I), 하이드록시, 보호된 하이드록시, 시아노, 니트로, 알킬(예를 들어 C1-C6 알킬), 알콕시(예를 들어 C1-C6 알콕시), 벤질옥시, 카르복시, 보호된 카르복시, 카르복시메틸, 보호된 카르복시메틸, 하이드록시메틸, 보호된 하이드록시메틸, 아미노메틸, 보호된 아미노메틸, 트리플루오로메틸, 알킬술포닐아미노, 아릴술포닐아미노, 헤테로시클릴술포닐아미노, 헤테로시클릴, 아릴 또는 특정된 다른 기로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환된 페닐기 또는 아릴기를 나타낸다. 상기 치환기에서 하나 이상의 메틴(CH) 및/또는 메틸렌(CH2) 기는 다시 상기 나타낸 것과 유사한 기로 치환될 수 있다. "치환된 페닐"이라는 용어의 예로는 모노- 또는 디(할로)페닐기, 예를 들어 2-클로로페닐, 2-브로모페닐, 4-클로로페닐, 2,6-디클로로페닐, 2,5-디클로로페닐, 3,4-디클로로페닐, 3-클로로페닐, 3-브로모페닐, 4-브로모페닐, 3,4-디브로모페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 2-플루오로페닐 등; 모노- 또는 디(하이드록시)페닐기, 예를 들어 4-하이드록시페닐, 3-하이드록시페닐, 2,4-디하이드록시페닐, 그의 보호된-하이드록시 유도체 등; 니트로페닐기, 예를 들어 3- 또는 4-니트로페닐; 시아노페닐기, 예를 들어, 4-시아노페닐; 모노- 또는 디(저급 알킬)페닐기, 예를 들어 4-메틸페닐, 2,4-디메틸페닐, 2-메틸페닐, 4-(이소-프로필)페닐, 4-에틸페닐, 3-(n-프로필)페닐 등; 모노- 또는 디(알콕시)페닐기, 예를 들어, 3,4-디메톡시페닐, 3-메톡시-4-벤질옥시페닐, 3-메톡시-4-(1-클로로메틸)벤질옥시-페닐, 3-에톡시페닐, 4-(이소프로프옥시)페닐, 4-(t-부톡시)페닐, 3-에톡시-4-메톡시페닐 등; 3- 또는 4-트리플루오로메틸페닐; 모노- 또는 디카르복시페닐 또는(보호된 카르복시)페닐기, 예를 들어 4-카르복시페닐; 모노- 또는 디(하이드록시메틸)페닐 또는(보호된 하이드록시메틸)페닐기, 예를 들어 3-(보호된 하이드록시메틸)페닐 또는 3,4-디(하이드록시메틸)페닐; 모노- 또는 디(아미노메틸)페닐 또는(보호된 아미노메틸)페닐, 예를 들어 2-(아미노메틸)페닐 또는 2,4-(보호된 아미노메틸)페닐; 또는 모노- 또는 디(N-(메틸술포닐아미노))페닐, 예를 들어 3-(N-(메틸술포닐아미노))페닐을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 또한, "치환된 페닐"이라는 용어에는 치환기가 상이한 이치환된 페닐기, 예를 들어 3-메틸-4-하이드록시페닐, 3-클로로-4-하이드록시페닐, 2-메톡시-4-브로모페닐, 4-에틸-2-하이드록시페닐, 3-하이드록시-4-니트로페닐, 2-하이드록시-4-클로로페닐 등, 뿐만 아니라 치환기가 상이한 삼치환된 페닐기, 예를 들어 3-메톡시-4-벤질옥시-6-메틸 술포닐아미노, 3-메톡시-4-벤질옥시-6-페닐 술포닐아미노, 및 치환기가 상이한 사치환된 페닐기, 예를 들어 3-메톡시-4-벤질옥시-5-메틸-6-페닐 술포닐아미노가 포함된다. 특정 치환된 페닐기는 2-클로로페닐, 2-아미노페닐, 2-브로모페닐, 3-메톡시페닐, 3-에톡시-페닐, 4-벤질옥시페닐, 4-메톡시페닐, 3-에톡시-4-벤질옥시페닐, 3,4-디에톡시페닐, 3-메톡시-4-벤질옥시페닐, 3-메톡시-4-(1-클로로메틸)벤질옥시-페닐, 3-메톡시-4-(1-클로로메틸)벤질옥시-6-메틸 술포닐 아미노페닐기이다. 융합된 아릴 환은 또한 치환된 알킬기와 동일한 방식으로, 본원에서 특정된 치환기로, 예를 들어 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 알킬렌 라디칼이라는 용어는 1 내지 30개의 탄소 원자를 함유하는 이관능성 포화 분지형 또는 비분지형 탄화수소 라디칼에 대한 언급을 포함하며, 예를 들어 메틸렌(CH2), 에틸렌(CH2CH2), 프로필렌(CH2CH2CH2), 2-메틸프로필렌(CH2CH(CH3)CH2), 헥실렌((CH2)6) 등을 들 수 있다. 저급 알킬렌은 탄소 원자수 1 내지 10, 보다 바람직하게는 1 내지 5의 알킬렌기를 포함한다.
치환된 알킬렌 라디칼은 1 내지 30개의 탄소 원자를 가지며 1 내지 5개의 치환기를 갖는 이관능성 포화 분지형 또는 비분지형 알킬렌 라디칼에 대한 언급을 포함한다. 저급 치환된 알킬렌 라디칼은 1 내지 10개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 5개의 탄소 원자를 가지며 1 내지 5개의 치환기를 갖는 치환된 알킬렌 라디칼기를 지칭한다. 치환기로는 알킬기에 대한 것들을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 알케닐 라디칼이라는 용어는 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 탄소 원자수 2 내지 30의 분지형 사이클릭 탄화수소 또는 비분지형 탄화수소 라디칼에 대한 언급을 포함하며, 에테닐, n-프로페닐, 이소프로페닐, n-부테닐, 이소부테닐, t-부테닐, 옥테닐, 데세닐, 테트라데세닐, 헥사데세닐, 에이코세닐, 테트라코세닐 등을 들 수 있다. 저급 알케닐이라는 용어는 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 탄소 원자수 2 내지 10, 바람직하게는 탄소 원자수 2 내지 5의 알케닐기를 포함한다. 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합은 독립적으로 시스 또는 트랜스 배위를 가질 수 있다. 치환된 알케닐 라디칼은 알킬기에 대한 것을 포함할 수 있으나 이에 제한되지 않는 1 내지 5개의 치환기를 갖는 알케닐 라디칼 또는 저급 알케닐기를 지칭한다.
알케닐렌 라디칼이라는 용어는 2 내지 30개의 탄소 원자 및 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 이관능성 분지형 또는 비분지형 탄화수소 라디칼에 대한 언급을 포함한다. "저급 알케닐렌"은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 탄소 원자수 2 내지 10, 보다 바람직하게는 2 내지 5의 알케닐렌기를 포함한다. 치환된 알케닐렌 라디칼은 알킬기에 대한 것을 포함할 수 있으나 이에 제한되지 않는 1 내지 5개의 치환기를 갖는 알케닐렌 라디칼 또는 저급 알케닐기를 지칭한다.
알키닐 라디칼 또는 기라는 용어는 2 내지 12개의 탄소 원자 및 하나 이상의 삼중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 지칭하며, 일부 실시양태는 하나의 삼중 결합을 갖는 탄소 원자수 2 내지 6의 알키닐기를 포함한다. 치환된 알키닐은 치환된 알킬기에 대해 정의된 바와 같이 1, 2 또는 3개의 치환기를 함유할 것이다. 알키닐렌은 2 내지 12개의 탄소 원자 및 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 이관능성 분지형 또는 비분지형 탄화수소 쇄에 대한 언급을 포함하며, 일부 실시양태는 하나의 삼중 결합을 갖는 탄소 원자수 2 내지 6의 알키닐렌기를 포함한다. 치환된 알키닐렌은 치환된 알킬기에 대해 정의된 것과 같은 1, 2 또는 3개의 치환기를 함유할 것이다.
단독으로 또는 헤테로사이클로알킬기와 같은 복합 기에서의 잔기로서 사용될 경우 "헤테로사이클릭기", "헤테로사이클릭", "헤테로사이클", "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로사이클로"는 호환적으로 사용되며, 지칭된 수의 원자, 일반적으로 5 내지 약 14개의 환 원자(여기서, 환 원자는 탄소 및 하나 이상의 헤테로원자(질소, 황 또는 산소)임)를 갖는 임의의 모노-, 비- 또는 트리사이클릭, 포화 또는 불포화, 방향족(헤테로아릴) 또는 비-방향족 환을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 상기 기에는 1 내지 4개의 헤테로원자가 도입된다. 전형적으로, 5원 환은 0 내지 2개의 이중 결합을 갖고, 6원 또는 7원 환은 0 내지 3개의 이중 결합을 가지며, 질소 또는 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있고(예를 들어, SO, SO2), 임의의 질소 헤테로원자는 임의로 4급화될 수 있다. 특정 비-방향족 헤테로사이클로는 모르폴리닐(모르폴리노), 피롤리디닐, 옥시라닐, 옥세타닐, 테트라하이드로푸라닐, 2,3-디하이드로푸라닐, 2H-피라닐, 테트라하이드로피라닐, 티이라닐, 티에타닐, 테트라하이드로티에타닐, 아지리디닐, 아제티디닐, 1-메틸-2-피롤릴, 피페라지닐 및 피페리디닐을 들 수 있다. "헤테로사이클로알킬"기는 상기 정의된 바와 같은 알킬기에 공유 결합된 상기 정의된 바와 같은 헤테로사이클기이다.
황 또는 산소 원자 및 1 내지 3개의 질소 원자를 함유하는 특정 5원 헤테로사이클로는 티아졸릴, 예를 들어 티아졸-2-일 및 티아졸-2-일 N-옥시드, 티아디아졸릴, 예를 들어 1,3,4-티아디아졸-5-일 및 1,2,4-티아디아졸-5-일, 옥사졸릴, 예를 들어 옥사졸-2-일, 및 옥사디아졸릴, 예를 들어 1,3,4-옥사디아졸-5-일 및 1,2,4-옥사디아졸-5-일을 들 수 있다. 2 내지 4개의 질소 원자를 함유하는 특정 5원 환 헤테로사이클로는 이미다졸릴, 예를 들어 이미다졸-2-일; 트리아졸릴, 예를 들어 1,3,4-트리아졸-5-일, 1,2,3-트리아졸-5-일 및 1,2,4-트리아졸-5-일, 및 테트라졸릴, 예를 들어 1H-테트라졸-5-일을 들 수 있다. 특정 벤조-융합된 5원 헤테로사이클은 벤즈옥사졸-2-일, 벤즈티아졸-2-일 및 벤즈이미다졸-2-일이다. 1 내지 3개의 질소 원자 및 임의로 황 또는 산소 원자를 함유하는 특정 6원 헤테로사이클로는 예를 들어 피리딜, 예를 들어 피리드-2-일, 피리드-3-일 및 피리드-4-일; 피리미딜, 예를 들어 피리미드-2-일 및 피리미드-4-일; 트리아지닐, 예를 들어 1,3,4-트리아진-2-일 및 1,3,5-트리아진-4-일; 피리다지닐, 예를 들어 피리다진-3-일 및 피라지닐을 들 수 있다. 임의로 치환된 헤테로사이클의 치환기, 및 상기 논의된 5원 및 6원 환계의 추가의 예는 더블유. 드루크하이머(W. Druckheimer) 등의 미국 특허 제4,278,793호에서 발견될 수 있다.
아릴알킬 라디칼은 아릴 치환기를 갖는 알킬 라디칼을 지칭하며, 약 6 내지 약 20개의 탄소 원자(및 그 안의 범위 및 특정 수의 탄소 원자의 모든 조합 및 하위조합)를 가지며, 약 6 내지 약 12개의 탄소 원자가 바람직하다. 아릴알킬기는 임의로 치환될 수 있다. 비-제한적 예로는 예를 들어, 벤질, 나프틸메틸, 디페닐메틸, 트리페닐메틸, 페닐에틸 및 디페닐에틸을 들 수 있다. 치환된 아릴알킬기는 치환된 알킬기에 대해 정의된 바와 같이 아릴 또는 알킬기 상에 하나 이상의 치환기를 함유할 것이다.
사이클로알킬아릴 라디칼 또는 기는 독립적으로 치환된 알킬 사이클로알킬아릴의 모든 조합을 비롯한 아릴기에 융합된 사이클로알킬 라디칼을 지칭하며, 사이클로알킬 및 아릴기는 공통적으로 2개의 원자를 갖는다.
사이클로알킬 라디칼 또는 기는 보다 구체적으로 그의 구조에 하나 이상의 환으로 이루어지며 약 3 내지 약 14개의 탄소 원자(및 그 안의 범위 및 특정 수의 탄소 원자의 모든 조합 및 하위조합), 바람직하게는 약 3 내지 약 7개의 탄소 원자를 갖는 일가 포화 카보사이클릭 알킬 라디칼에 대한 언급을 포함한다. 다중-환 구조는 브릿지되거나 융합된 환 구조일 수 있다. 환은 알킬기가 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 사이클로알킬기의 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로옥틸 및 아다만틸을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 치환된 사이클로알킬기는 치환된 알킬기에 대해 정의된 바와 같은 하나 이상의 치환기를 함유할 것이다.
사이클로알킬알킬 라디칼은 보다 구체적으로 사이클로알킬 치환기를 가지며 약 4 내지 약 20개의 탄소 원자(및 그 안의 범위 및 특정 수의 탄소 원자의 모든 조합 및 하위조합), 바람직하게는 약 6 내지 약 12개의 탄소 원자를 갖는 알킬 라디칼을 지칭하며, 메틸-사이클로프로필, 메틸사이클로헥실, 이소프로필사이클로헥실 및 부틸-사이클로헥실 기를 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 사이클로알킬알킬 라디칼 또는 기는 하이드록시, 시아노, 알킬, 알콕시, 티오알킬, 할로, 할로알킬, 하이드록시알킬, 니트로, 아미노, 알킬아미노 및 디알킬아미노를 포함하나 이에 제한되지 않는, 알킬기에 대한 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
단독으로 또는 헤테로아릴알킬기와 같은 복합 기에서 잔기로서 사용될 경우 "헤테로아릴"은 하나 이상의 환이 질소, 산소 및 황의 기로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5원, 6원 또는 7원 환인, 지칭된 수의 원자를 갖는 임의의 모노-, 비- 또는 트리사이클릭 방향족 환계를 지칭한다[참조: Lang's Haltdbook of Chemistry]. 상기 정의에는 임의의 상기 헤테로아릴 환이 벤젠 환에 융합된 임의의 비사이클릭기가 포함된다. 하기 환계는 "헤테로아릴"이라는 용어로 나타내어지는 헤테로아릴(치환되든지 비치환되든지) 기의 예이다: 티에닐, 푸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 테트라졸릴, 티아트리아졸릴, 옥사트리아졸릴, 피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐, 티아지닐, 옥사지닐, 트리아지닐, 티아디아지닐, 옥사디아지닐, 디티아지닐, 디옥사지닐, 옥사티아지닐, 테트라지닐, 티아트리아지닐, 옥사트리아지닐, 디티아디아지닐, 이미다졸리닐, 디하이드로피리미딜, 테트라하이드로피리미딜, 테트라졸로[1,5-b]피리다지닐 및 푸리닐, 뿐만 아니라 벤조-융합된 유도체, 예를 들어 벤즈옥사졸릴, 벤조푸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조이미다졸릴 및 인돌릴. 특히, "헤테로아릴"로는 1,3-티아졸-2-일, 4-(카르복시메틸)-5-메틸-1,3-티아졸-2-일, 4-(카르복시메틸)-5-메틸-1,3-티아졸-2-일 나트륨 염, 1,2,4-티아디아졸-5-일, 3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일, 1,3,4-트리아졸-5-일, 2-메틸-1,3,4-트리아졸-5-일, 2-하이드록시-1,3,4-트리아졸-5-일, 2-카르복시-4-메틸-1,3,4-트리아졸-5-일 나트륨 염, 2-카르복시-4-메틸-1,3,4-트리아졸-5-일, 1,3-옥사졸-2-일, 1,3,4-옥사디아졸-5-일, 2-메틸-1,3,4-옥사디아졸-5-일, 2-(하이드록시메틸)-1,3,4-옥사디아졸-5-일, 1,2,4-옥사디아졸-5-일, 1,3,4-티아디아졸-5-일, 2-티올-1,3,4-티아디아졸-5-일, 2-(메틸티오)-1,3,4-티아디아졸-5-일, 2-아미노-1,3,4-티아디아졸-5-일, 1H-테트라졸-5-일, 1-메틸-1H-테트라졸-5-일, 1-(1-(디메틸아미노)에트-2-일)-1H-테트라졸-5-일, 1-(카르복시메틸)-1H-테트라졸-5-일, 1-(카르복시메틸)-1H-테트라졸-5-일 나트륨 염, 1-(메틸술폰산)-1H-테트라졸-5-일, 1-(메틸술폰산)-1H-테트라졸-5-일 나트륨 염, 2-메틸-1H-테트라졸-5-일, 1,2,3-트리아졸-5-일, 1-메틸-1,2,3-트리아졸-5-일, 2-메틸-1,2,3-트리아졸-5-일, 4-메틸-1,2,3-트리아졸-5-일, 피리드-2-일 N-옥시드, 6-메톡시-2-(n-옥시드)-피리다즈-3-일, 6-하이드록시피리다즈-3-일, 1-메틸피리드-2-일, 1-메틸피리드-4-일, 2-하이드록시피리미드-4-일, 1,4,5,6-테트라하이드로-5,6-디옥소-4-메틸-아스-트리아진-3-일, 1,4,5,6-테트라하이드로-4-(포르밀메틸)-5,6-디옥소-아스-트리아진-3-일, 2,5-디하이드로-5-옥소-6-하이드록시-아스-트리아진-3-일, 2,5-디하이드로-5-옥소-6-하이드록시-아스-트리아진-3-일 나트륨 염, 2,5-디하이드로-5-옥소-6-하이드록시-2-메틸-as트리아진-3-일 나트륨 염, 2,5-디하이드로-5-옥소-6-하이드록시-2-메틸-아스-트리아진-3-일, 2,5-디하이드로-5-옥소-6-메톡시-2-메틸-아스-트리아진-3-일, 2,5-디하이드로-5-옥소-아스-트리아진-3-일, 2,5-디하이드로-5-옥소-2-메틸-아스-트리아진-3-일, 2,5-디하이드로-5-옥소-2,6-디메틸-아스-트리아진-3-일, 테트라졸로[1,5-b]피리다진-6-일 및 8-아미노테트라졸로[1,5-b]-피리다진-6-일을 들 수 있다. "헤테로아릴"의 다른 기로는 4-(카르복시메틸)-5-메틸-1,3-티아졸-2-일, 4-(카르복시메틸)-5-메틸-1,3-티아졸-2-일 나트륨 염, 1,3,4-트리아졸-5-일, 2-메틸-1,3,4-트리아졸-5-일, 1H-테트라졸-5-일, 1-메틸-1H-테트라졸-5-일, 1-(1-(디메틸아미노)에트-2-일)-1H-테트라졸-5-일, 1-(카르복시메틸)-1H-테트라졸-5-일, 1-(카르복시메틸)-1H-테트라졸-5-일 나트륨 염, 1-(메틸술폰산)-1H-테트라졸-5-일, 1-(메틸술폰산)-1H-테트라졸-5-일 나트륨 염, 1,2,3-트리아졸-5-일, 1,4,5,6-테트라하이드로-5,6-디옥소-4-메틸-아스-트리아진-3-일, 1,4,5,6-테트라하이드로-4-(2-포르밀메틸)-5,6-디옥소-아스-트리아진-3-일, 2,5-디하이드로-5-옥소-6-하이드록시-2-메틸-아스-트리아진-3-일 나트륨 염, 2,5-디하이드로-5-옥소-6-하이드록시-2-메틸-아스-트리아진-3-일, 테트라졸로[1,5-b]피리다진-6-일 및 8-아미노테트라졸로[1,5-b]피리다진-6-일을 들 수 있다.
"억제제"는 IAP 단백질의 카스파제 단백질에의 결합을 감소 또는 방지하거나, IAP 단백질에 의한 아폽토시스의 억제를 감소 또는 방지하거나, Smac의 아미노 말단 부분과 유사한 방식으로 IAP BIR 도메인에 결합하여 Smac를 유리시켜 IAP의 작용을 억제하는 화합물을 의미한다.
"약제학적으로 허용되는 염"은 산 및 염기 부가염 둘다를 포함한다. "약제학적으로 허용되는 산 부가염"은 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 탄산, 인산 등과 같은 무기산 및 포름산, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 글루콘산, 락트산, 피루브산, 옥살산, 말산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 아스파르트산, 아스코르브산, 글루탐산, 안트라닐산, 벤조산, 신남산, 만델산, 엠본산, 페닐아세트산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 살리사이클릭산 등과 같은 지방족, 지환족, 방향족, 아르지방족, 헤테로사이클릭, 카복실 및 술폰 부류로부터 선택되는 유기산에 의해, 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않게 형성되지 않은, 유리 염기의 생물학적 효능 및 특성을 보유하는 염을 지칭한다.
"모방체", "펩티드 모방체" 및 "펩티도모방체"라는 용어는 본원에서 호환적으로 사용되며, 일반적으로 선택된 천연 펩티드 또는 단백질 관능성 도메인(예를 들어, 결합 모티프 또는 활성 부위)의 3차 결합 구조 또는 활성을 모방하는 펩티드, 부분적 펩티드 또는 비-펩티드 분자를 지칭한다. 상기 펩티드 모방체는 재조합적으로 또는 화학적으로 변형된 펩티드, 뿐만 아니라 하기에 추가로 기재된 바와 같은 소 분자 약물 모방체와 같은 비-펩티드 작용제를 포함한다.
본원에 사용된 "약제학적으로 허용되는", "생리학적으로 허용되는"이라는 용어 및 그의 문법적 변형어는 이들이 조성물, 담체, 희석제 및 시약을 지칭할 경우 호환적으로 사용되며, 물질이 구역, 현기증, 발진 또는 위연동 이상항진과 같은 바람직하지 않은 생리학적 현상 없이 포유동물에 투여할 수 있음을 나타낸다.
치료제와 함께 사용될 경우 "제공하는"은 치료제를 표적 조직 내로 또는 표적 조직 상에 직접적으로 투여하거나 치료제를 환자에게 투여하여 치료제가 그것이 표적화되는 조직에 긍정적인 영향을 주는 것을 의미한다.
본원에 사용된 "대상체" 또는 "환자"는 인간, 개, 고양이, 말, 소, 돼지, 양, 염소, 닭, 원숭이, 토끼, 래트, 마우스 등을 포함하나 이에 제한되지 않는 동물 또는 포유동물을 지칭한다.
본원에 사용된 "치료제"라는 용어는 환자의 원하지 않는 상태 또는 질환을 치료, 박멸, 경감, 예방 또는 개선시키는데 사용되는 작용제를 의미한다. 본 발명의 실시양태는 아폽토시스를 촉진하며 따라서 세포 사멸을 촉진하는 것에 관한 것이다.
본원에 사용된 "치료 유효량" 또는 "유효량"이라는 용어는 호환적으로 사용될 수 있으며, 본 발명의 치료 화합물 성분의 양을 지칭한다. 예를 들어, 치료 화합물의 치료 유효량은 목적하는 효과를 달성하도록, 즉 효과적으로 아폽토시스를 촉진시키거나, 바람직하게는 아폽토시스의 IAP 억제를 제거함으로써, 보다 바람직하게는 카스파제에의 IAP 결합을 억제함으로써 세포를 아폽토시스에 대해 감작화시키도록 계산된 예정된 양이다.
"모방체" 또는 "펩티도모방체"는 선택된 펩티드의 3차원 구조를 기준으로 3차원 구조(즉, "코어 펩티드 모티프")를 갖는 합성 화합물이다. 펩티드 모티프는 목적하는 생물학적 활성, 즉 IAP에의 결합을 갖는 모방체 화합물을 제공하며, 이 때 모방체 화합물의 결합 활성은 실질적으로 감소되지 않으며 종종 모방체가 모델링된 천연 펩티드의 결합 친화도와 동일하거나 그보다 크다. 예를 들어, 본 발명의 모방체에서, 본 발명자들은 X3 및 X4가 매우 비-펩티드성일 수 있음을 밝혀내었다. 펩티도모방체 화합물은 증가된 세포 투과성, 보다 큰 친화도 및/또는 결합력 및 연장된 생물학적 반감기와 같은, 그의 치료적 적용을 증진시키는 추가의 특징을 가질 수 있다.
모방체, 특히 펩티도모방체 설계 전략은 당업계에 용이하게 이용가능하며, 본 발명에 사용하기 위해 용이하게 적응될 수 있다[참조: Ripka & Rich, Curr. Op. Chem. Biol. 2, 441-452, 1998; Hruby et al., Curr. Op. Chem. Biol. 1, 114-119, 1997; Hruby & Balse, Curr. Med. Chem. 9, 945-970, 2000]. 모방체의 한 부류는 부분적으로 또는 완전히 비-펩티드인 골격을 모방하지만, 펩티드 골격 원자에 대한 원자(atom-for-atom)를 모방하며 천연 아미노산 잔기의 측기의 관능성을 또한 모방하는 측기를 포함한다. 몇몇 종류의 화학 결합, 예를 들어 에스테르, 티오에스테르, 티오아미드, 레트로아미드, 환원된 카보닐, 디메틸렌 및 케토메틸렌 결합은 일반적으로 프로테아제-내성 펩티도모방체의 구성에서 펩티드 결합에 유용한 치환기인 것으로 당업계에 공지되어 있다. 또다른 부류의 펩티도모방체는 또다른 펩티드 또는 단백질에 결합하지만 반드시 천연 펩티드의 구조적 모방체는 아닌 비-펩티드 소분자를 포함한다. 또다른 부류의 펩티도모방체는 조합 화학 및 대규모 화학 라이브러리의 생성으로부터 발생되었다. 이는 일반적으로, 천연 펩티드와 구조적으로 무관하지만 원래 펩티드의 "지형학상" 모방체로서 기능하도록 비펩티드 스캐폴드 상에 위치된 필수적인 관능기를 갖는 신규한 주형을 포함한다[참조: Ripka & Rich, 1998]. 본 발명의 테트라펩티도모방체는 쉬 등의 미국 특허 제6,992,063호에 개시 및 청구된 종류의 것이다.
본 발명에 따르면 IAP-결합 펩티드 또는 그의 모방체는 세포의 아폽토시스를 증강시킬 수 있음이 입증되었다.
코어 IAP-결합 부분의 모방체가 바람직하다. 본원에 기재된 모방체는 적합하게 작으며, IAP 결합 그루브에 관한 구조적 특징이 잘 특성화되어 있기 때문에, 광범위하게 다양한 모방체 화합물이 합성될 수 있다. 상기 크기의 화합물의 추가의 이점은 수용액에의 개선된 용해도 및 생체내에서 선택된 표적에의 용이한 전달이다.
하나의 실시양태에서, 본 발명의 IAP-결합 펩티드는 유전학적으로 코딩된 20개 아미노산 또는 D 아미노산의 하나 이상의 천연 발생 측쇄를 다른 측쇄, 예를 들어 알킬, 저급 알킬, 사이클릭 4원, 5원, 6원 내지 7원 알킬, 아미드, 아미드 저급 알킬, 아미드 디(저급 알킬), 저급 알콕시, 하이드록시, 카르복시 및 그의 저급 에스테르 유도체, 및 4원, 5원, 6원 내지 7원 헤테로사이클릭으로 대체함으로써 펩티드 모방체를 생성하도록 변형된다. 예를 들어, 프롤린 잔기의 환 크기가 5원에서 4, 6 또는 7원으로 변화된 프롤린 유사체가 생성될 수 있다. 사이클릭기는 포화되거나 불포화될 수 있으며, 불포화될 경우 방향족 또는 비-방향족일 수 있다. 헤테로사이클릭기는 하나 이상의 질소, 산소 및/또는 황 헤테로원자를 함유할 수 있다. 이러한 기의 예로는 푸라자닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 모르폴리닐(예를 들어 모르폴리노), 옥사졸릴, 피페라지닐(예를 들어 1-피페라지닐), 피페리딜(예를 들어 1-피페리딜, 페페리디노), 피라닐, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리디닐(예를 들어 1-피롤리디닐), 피롤리닐, 피롤릴, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 티오모르폴리닐(예를 들어 티오모르폴리노) 및 트리아졸릴을 들 수 있다. 상기 헤테로사이클릭기는 치환되거나 비치환될 수 있다. 기가 치환될 경우, 치환기는 알킬, 알콕시, 할로겐, 산소, 또는 치환되거나 비치환된 페닐일 수 있다. 펩티도모방체는 또한 인산화, 술폰화, 비오티닐화, 또는 다른 잔기의 첨가 또는 제거에 의해 화학적으로 개질된 아미노산 잔기를 가질 수 있다.
본 발명은 Smac의 IAP에의 3차 결합 구조 또는 Smac의 N-말단 부분의 활성을 모방하는 화합물을 제공한다. 본원에 기재된 모방체 화합물의 입체이성질체는 또한 본 발명에 포함된다. 본 발명은 또한 아폽토시스를 조절하기 위한 상기 모방체의 사용 방법 및 치료 목적을 위한 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 Smac의 IAP에의 3차 결합 구조 또는 Smac의 N-말단 부분의 활성을 모방함으로써 아폽토시스를 조절하는 화합물의 제조를 위한 중간체 및 상기 중간체의 사용 방법을 제공한다.
본 발명에 따르면, 하기 화학식 I의 본 발명의 화합물이 제공된다.
화학식 I
Figure 112007068917204-PCT00006
상기 화학식 I에서,
R1 및 R2는 독립적으로 H, 3급-부톡시카보닐, 벤질옥시카보닐, 아세틸, 트리플루오로아세틸, 알킬, 임의로 치환된 알킬, 또는
Figure 112007068917204-PCT00007
또는
Figure 112007068917204-PCT00008
이고,
R5a 및 R5b는 독립적으로 H, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이거나; 하이드록실, 머캅토, 할로겐, 아미노, 카복실, 알킬, 할로알킬, 알콕시 또는 알킬티오로 각각 임의로 치환되거나; R5a 및 R5b는 하이드록실, 머캅토, 할로겐, 아미노, 카복실, 알킬, 할로알킬, 알콕시 또는 알킬티오로 독립적으로 임의로 치환되거나; 임의로, R5a 및 R5b는 탄소 원자수 2 내지 12의 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌 브릿지, 또는 하나 이상의 탄소 원자가 N, O 또는 S로 대체된 탄소 원자수 2 내지 12의 임의로 치환된 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌 브릿지에 의해 연결되고;
R6a 및 R6b는 독립적으로 H, 3급-부톡시카보닐, 벤질옥시카보닐, 아세틸, 트리플루오로아세틸, 알킬, 저급 알킬, 임의로 치환된 알킬, 또는
Figure 112007068917204-PCT00009
또는
Figure 112007068917204-PCT00010
이고,
R7a 및 R7b는 독립적으로 H, 알킬, 사이클로알킬 또는 할로알킬이거나; R8a, R7a, R8b 및 R7b는 독립적으로 또는 함께 아지리딘 또는 아제티딘 환과 같은 환을 형성할 수 있고;
R8a 및 R8b는 독립적으로 H, 하이드록실, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, 여기서 각각의 알킬, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬은 할로겐, 하이드록실, 머캅토, 카복실, 알킬, 알콕시, 아미노 및 니트로로 임의로 치환되거나; R8a, R7a, R8b 및 R7b는 독립적으로 또는 함께 아지리딘 또는 아제티딘 환과 같은 환을 형성할 수 있고;
R3a 및 R3b는 독립적으로 H, 할로겐, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 아미노, 아릴아미노, 아릴알킬아미노, 하이드록시, 알킬옥시, 아릴옥시, 아릴알킬하이드록시, 디알킬아미노, 아미도, 술폰아미도 또는 아미디노이고;
m 및 n은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고;
X 및 Y는 독립적으로 O, N, S 또는 C=C이고;
R9a, R9b, R10a 및 R10b는 독립적으로 H, 알킬, 임의로 치환된 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 임의로 치환된 아릴, 헤테로아릴이거나, R9a 및 R10a는 독립적으로 또는 R9b 및 R10b와 함께 C, N, O 또는 S와 같은 4 내지 8개의 임의로 치환된 원자에 의해 연결되어 방향족 또는 비-방향족 환을 형성할 수 있고;
Wa 및 Wb가 공유 결합될 경우, Wa 및 Wb는 결합, 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 아릴, 아릴알킬렌, 아릴알킬알킬렌, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬렌, 또는 하나 이상의 탄소 원자가 N, O 또는 S로 대체될 수 있는 탄소 원자수 2 내지 12의 임의로 치환된 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌 쇄이고; R11a 및 R11b는 독립적으로 부재하거나, H, 알킬, 임의로 치환된 알킬, 하이드록시알킬 또는 알콕시알킬이거나; R11a 및 R11b는 함께 하나 이상의 탄소 원자가 임의로 N, O 또는 S로 대체된 탄소 원자수 2 내지 12의 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌 또는 알킬옥시알킬렌 쇄를 형성하고;
Wa 및 Wb가 비-공유 결합될 경우, Wa 및 Wb는 독립적으로 H, Cl, Br, F, 알킬, CN 또는 CO2H이고; R11a 및 R11b는 함께 탄소 원자수 2 내지 12의 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌 또는 알킬옥시알킬렌 쇄, 또는 하나 이상의 탄소 원자가 N, O 또는 S로 대체될 수 있는 탄소 원자수 2 내지 12의 임의로 치환된 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌 또는 알킬옥시알킬렌 쇄를 형성하거나; Wa는 H, Cl, Br, F, 알킬, CN 또는 CO2H일 수 있고, Wb 및 R11a는 함께 결합, 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 아릴, 아릴알킬렌, 아릴알킬알킬렌, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬렌, 또는 하나 이상의 탄소 원자가 N, O 또는 S로 대체될 수 있는 탄소 원자수 2 내지 12의 임의로 치환된 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌 쇄이고; R11b는 부재하거나, H, 알킬, 임의로 치환된 알킬, 하이드록시알킬 또는 알콕시알킬이다.
본 발명에 포함된 화합물은 Smac 모방체 및 그의 중간체 둘다를 포함한다. 본 발명은 각각의 개시된 화합물의 입체이성질체를 포함한다. 일반적으로, 본 발명의 화합물은 Smac의 테트라펩티드 모방체, Smac의 테트라펩티드 모방체의 공유 부착된 이량체, 및 Smac의 테트라펩티드 모방체의 공유 부착된 동종이량체를 포함한다. 동종이량체는 실질적으로 동일한 테트라펩티드 모방체가 공유 결합된 상기 모방체이다.
하기 실험 반응식은 PCT 공개 제WO 2004/007529호(그 전문은 본원에 참고로 도입됨)에 최초로 개시된 화합물을 제조하는데 사용되는 반응식에 관한 것이다. 적합한 펩티드 및 펩티도모방체는 또한 2004년 7월 15일자로 출원된 미국 가출원 제60/588,050호를 기초로 한, 2005년 7월 15일자로 출원된 발명의 명칭이 "IAP 결합 화합물"인 미국 출원 제11/184,503호(이들의 개시사항은 그 전문이 본원에 참고로 도입됨)에 기재되어 있다.
본 발명에서 구체화된 화합물의 XIAP에 대한 결합 친화도는 다양한 형광발생 기질을 이용하여 문헌[참조: Nikolovska-Coleska, Z. et.al., Analytical Biochemistry(2004), vol. 332:261-273]에 의해 기재된 바와 같이 측정되었으며, KD 값으로서 기록된다. 간략히, 다양한 농도의 시험 펩티드를 5nM의 형광 표지된 펩티드(AbuRPF-K(5-Fam)-NH2) 및 40nM XIAP-BIR3과 소 γ-글로불린 100㎍/mL을 함유하는 0.1M 인산칼륨 완충액 100㎕(pH 7.5)에서 실온에서 15분 동안 혼합하였다. 인큐베이션한 후, 편광 값(mP)을 485nm 여기 필터 및 520nm 방출 필터를 이용한 빅터(Victor)2V 상에서 측정하였다. IC50 값은 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism)을 이용하여 비선형 최소-자승 분석을 이용한 플롯으로부터 측정하였다. 본원에 기재된 화합물의 KD 값은 KD < 0.1 μM(A), KD = 0.1 내지 1 μM(B), KD = 1 내지 10 μM(C) 및 KD > 10 μM(D) 범위였다.
Figure 112007068917204-PCT00011
2-(2-브로모-6-플루오로-1H-인돌-3-일메틸)-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(2):
NBS(3.2g, 17.9mmol)를 CCl4(50mL) 중 화합물(1)(5.4g, 17.0mmol)을 함유하는 용액에 첨가하였다. 불균질 반응 혼합물을 2시간 동안 환류 가열하였고(80 내지 85℃), 이 지점에서 TLC 분석은 화합물(1)의 완전한 소비를 나타내었다. [TLC 분석, 4:1 헥산/EtOAc, Rf(8) = 0.4; Rf(2) = 0.5]. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시킨 후, 실리카 겔의 컬럼 상에 부었다. 생성물을 10 내지 15％ EtOAc/헥산으로 용리하여 4.4g(65％)의 화합물(2)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007068917204-PCT00012
1,4-비스-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일메틸)-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르]벤젠(4):
톨루엔(25mL), EtOH(25mL) 및 물(1mL) 중 2(3.3g, 8.3mmol)를 함유하는 용액을 고진공하에서 탈기시켰다. K2CO3(4.5g, 32.5mmol), 3(0.97g, 5.8mmol) 및(Ph3P)4Pd(0.29g, 0.25mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 100℃에서 5시간 동안 교반하였다. [TLC 분석, 4:1 헥산/EtOAc, Rf(2) = 0.5; Rf(4) = 0.3]. 반응 혼합물을 실리카 겔의 짧은 패드를 통해 여과하고, 5％ EtOAc/헥산으로 세척하였다. 여액을 농축시키고, 조 생성물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피(20％ EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 3.0g(98％)의 화합물(4)를 회백색 고-형광 고체로서 수득하였다.
Figure 112007068917204-PCT00013
Figure 112007068917204-PCT00014
1,4-비스-{2-[1-(2-아세톡시-에틸)-6-플루오로-1H-인돌-3-일메틸]-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르}벤젠(6):
무수 DMF(10mL) 중 60％ NaH(0.67g, 17.0mmol)의 현탁액에 DMF(10mL) 중 화합물(4)(3.0g, 4.2mmol)의 용액을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반한 후, 0℃로 재냉각시켰다. DMF(5mL) 중 화합물(5)(2.8g, 16.8mmol)를 함유하는 용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 첨가 후 빙조를 제거하였다. 주위 온도에서 2시간 후, LC/MS 및 TLC 분석은 화합물(4)의 완전한 소비를 나타내었다. [TLC 분석, 2:1 헥산/EtOAc, Rf(4) = 0.4; Rf(6) = 0.8]. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 포화 수성 NH4Cl을 첨가하였다. 생성물을 디에틸 에테르로 추출하였다. 에테르 추출물을 물, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 NP-HPLC(실리카 겔, 10 내지 100％ EtOAc/헥산, 30분에 걸쳐)에 의해 정제하여 1.4g의 화합물(6)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007068917204-PCT00015
Figure 112007068917204-PCT00016
아세트산 2-(2-{4-[1-(2-아세톡시-에틸)-6-플루오로-3-피롤리딘-2-일메틸-1H-인돌-2-일]-페닐}-6-플루오로-3-피롤리딘-2-일메틸-인돌-1-일)-에틸 에스테르(7):
DCM(20mL) 중 화합물(6)(1.4g, 1.58mmol)을 함유하는 용액을 0℃로 냉각시켰다. TFA(5mL)를 피펫을 통해 첨가하고, 반응물을 주위 온도로 가온하고, TLC 분석이 화합물(6)의 완전한 소비를 나타낼 때까지(약 2시간) 모니터링하였다. TLC 분석, 10％ MeOH/DCM, Rf(6) = 0.7; Rf(7) = 0.2. 용매를 회전 증발기 상에서 저게하고, 잔류물을 EtOAc에 용해시켰다. EtOAc 용액을 포화 수성 NaHCO3로 2회, 염수로 1회 세척하였다. 합한 수성 세척물을 EtOAc로 역-추출하고, 유기 추출물을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 1.2g(정량적)의 화합물(7)을 황색 고체로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure 112007068917204-PCT00017
1,4-비스-{아세트산 2-{3-[1-(2-3급-부톡시카보닐아미노-3,3-디메틸-부티릴)-피롤리딘-2-일메틸]-6-플루오로-인돌-1-일}-에틸 에스테르}벤젠(8):
무수 NMP(15mL) 중 Boc-L-3급-Leu-OH(0.82g, 3.54mmol) 및 HATU(1.41g, 3.70mmol)를 함유하는 용액을 0℃로 냉각시켰다. 15분 후, N-메틸모르폴린(0.46g, 0.5mL, 4.54mmol)을 주사기를 통해 첨가하였다. 15분 후, DCM(10mL) 중 화합물(7)(1.10g, 1.61mmol)을 함유하는 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도로 16시간에 걸쳐 가온하였고, 이 지점에서 TLC 분석은 화합물(7)의 완전한 소비를 나타내었다. [TLC 분석, 2:1 헥산/EtOAc, Rf(7) = 0.01; Rf(8) = 0.8]. 반응 혼합물을 디에틸 에테르로 희석하고, 희석 수성 HCl로 1회, 물로 5회 세척하여 과량의 NMP를 제거하고, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 1회 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 NP-HPLC(실리카 겔, 10 내지 100％ EtOAc/헥산, 30분에 걸쳐)에 의해 정제하여 1.3g(73％)의 화합물(8)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007068917204-PCT00018
Figure 112007068917204-PCT00019
아세트산 2-{2-(4-{1-(2-아세톡시-에틸)-3-[1-(2-아미노-3,3-디메틸-부티릴)-피롤리딘-2-일메틸]-6-플루오로-1H-인돌-2-일}-페닐)-3-[1-(2-아미노-3,3-디메틸-부티릴)-피롤리딘-2-일메틸]-6-플루오로-인돌-1-일}-에틸 에스테르(9):
DCM(5mL) 중 화합물(8)(1.3g, 1.17mmol)을 함유하는 용액을 0℃로 냉각시켰다. DCM(25mL) 중 20％ TFA를 피펫을 통해 첨가하고, 반응물을 주위 온도로 가온하고, TLC 분석이 화합물(8)의 완전한 소비를 나타낼 때까지(약 2시간) 모니터링하였다. TLC 분석, 10％ MeOH/DCM, Rf(8) = 0.7; Rf(9) = 0.3. 용매를 회전 증발기 상에서 제거하고, 잔류물을 RP-HPLC(방법: 용매 A: 물 w/0.1％ v/v HOAc, 용매 B: ACN w/0.1％ v/v HOAc. 다이나맥스 마이크로소르브(Dynamax Microsorb) C18 60 Å 8 μ, 41.4mm × 25 cm; 유속: 40mL/분; 검출기: 254nm)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 풀링하고, 포화 수성 NaHCO3로 중화시켰다. 생성물을 EtOAc로 추출 하고, 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 0.80g(75％)의 화합물(9)를 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007068917204-PCT00020
1,4-비스-{아세트산 2-[3-(1-{2-[2-(3급-부톡시카보닐-메틸-아미노)-프로피오닐아미노]-3,3-디메틸-부티릴}-피롤리딘-2-일메틸)-6-플루오로-인돌-1-일]-에틸 에스테르}벤젠(10):
무수 NMP(15mL) 중 Boc-L-N(Me)Ala-OH(0.27g, 1.32mmol) 및 HATU(0.54g, 1.43mmol)를 함유하는 용액을 0℃로 냉각시켰다. 15분 후, N-메틸모르폴린(0.17g, 0.2mL, 1.68mmol)을 주사기를 통해 첨가하였다. 15분 후, DCM(10mL) 중 화합물(9)(0.50g, 0.55mmol)를 함유하는 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도로 16시간 동안 가온하였고, 이 지점에서 TLC 분석은 화합물(9)의 완전한 소비를 나타내었다. [TLC 분석, 3:2 헥산/EtOAc, Rf(9) = 0.01; Rf(10) = 0.5]. 반응 혼합물을 디에틸 에테르로 희석하고, 희석 수성 HCl로 1회, 물로 5회 세척하여 과량의 NMP를 제거하고, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 1회 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 NP-HPLC(실리카 겔, 10 내지 100％ EtOAc/헥산, 30분에 걸쳐)에 의해 정제하여 0.64g(91％)의 화합물(10)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007068917204-PCT00021
Figure 112007068917204-PCT00022
1,4-비스-{아세트산 2-(3-{1-[3,3-디메틸-2-(2-메틸아미노-프로피오닐아미노)-부티릴]-피롤리딘-2-일메틸}-6-플루오로-인돌-1-일)-에틸 에스테르}벤젠(11):
DCM(20mL) 중 화합물(10)(0.64g, 0.5mmol)을 함유하는 용액을 0℃로 냉각시켰다. TFA(5mL)를 피펫을 통해 첨가하고, 반응물을 주위 온도로 가온하고, TLC 분석이 화합물(10)의 완전한 소비를 나타낼 때까지(약 2시간) 모니터링하였다. 용매를 회전 증발기 상에서 제거하고, 잔류물을 RP-HPLC(방법: 용매 A: 물 w/0.1％ v/v HOAc, 용매 B: ACN w/0.1％ v/v HOAc. 다이나맥스 마이크로소르브 C18 60 Å 8 μ, 41.4mm × 25 cm; 유속: 40mL/분; 검출기: 254nm)에 의해 정제하였다. 생성물 -함유 분획을 풀링하고, 포화 수성 NaHCO3로 중화시켰다. 생성물을 EtOAc로 추출하고, 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 0.50g(93％)의 화합물(11)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007068917204-PCT00023
1,4-비스-{N-(1-{2-[6-플루오로-1-(2-하이드록시-에틸)-1H-인돌-3-일메틸]-피롤리딘-1-카보닐}-2,2-디메틸-프로필)-2-메틸아미노-프로피온아미드}벤젠(12):
수성 NaOH(1 M, 5mL, 과량)를 0℃에서 MeOH(5mL) 중 화합물(11)(0.48g, 0.44mmol)을 함유하는 용액에 첨가하였다. 첨가한 후, 빙조를 제거하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물/EtOAc로 희석하고, 층을 분리하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 RP-HPLC(방법: 용매 A: 물 w/0.1％ v/v HOAc, 용매 B: ACN w/0.1％ v/v HOAc. 다이나맥스 마이크로소르브 C18 60 Å 8 μ, 41.4mm ×25 cm; 유속: 40mL/분; 검출기: 254nm)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 풀링하고, 동결시키고, 동결건조시켜 0.19g의 화합물(12)를 유모성(柔毛性) 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007068917204-PCT00024
실시예
Figure 112007068917204-PCT00025
실시예 1
상기 화학식에서,
R7a 및 R7b는 독립적으로 H, 알킬, 사이클로알킬 또는 할로알킬이거나; R8a, R7a, R8b 및 R7b는 독립적으로 또는 함께 아지리딘 또는 아제티딘 환과 같은 환을 형성할 수 있고;
R8a 및 R8b는 독립적으로 H, 하이드록실, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, 여기서 각각의 알킬, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬은 할로겐, 하이드록실, 머캅토, 카복실, 알킬, 알콕시, 아미노 및 니트로로 임의로 치환되거나; R8a, R7a, R8b 및 R7b는 독립적으로 또는 함께 아지리딘 또는 아제티딘 환과 같은 환을 형성할 수 있고;
R5a 및 R5b는 독립적으로 H, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이거나; 하이드록실, 머캅토, 할로겐, 아미노, 카복실, 알킬, 할로알킬, 알콕시 또는 알킬티오로 각각 임의로 치환되거나; 일부 예에서, R5a 및 R5b 잔기는 탄소 원자수 2 내지 12의 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌 브릿지, 또는 하나 이상의 탄소 원자가 N, O 또는 S로 대체될 수 있는 탄소 원자수 2 내지 12의 임의로 치환된 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌 브릿지에 의해 연결되고;
R12a, R12b, R13a, R13b, R14a 및 R14b는 독립적으로 H, Cl, Br, F, 알킬, 사이클로알킬, 하이드록시, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 시아노 또는 CO2H이고;
R3a 및 R3b는 독립적으로 H, 할로겐, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 아미노, 아릴아미노, 아릴알킬아미노, 하이드록시, 알킬옥시, 아릴옥시, 아릴알킬하이드록시, 디알킬아미노, 아미도, 술폰아미도 또는 아미디노이고;
X 및 Y는 독립적으로 O, N, S 또는 C=C이고;
R11a 및 R11b는 부재하거나, 독립적으로 H, 알킬, 임의로 치환된 알킬, 하이드록시알킬 또는 알콕시알킬이거나; R11a 및 R11b는 함께 하나 이상의 탄소 원자가 N, O 또는 S로 대체될 수 있는 탄소 원자수 2 내지 12의 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌 또는 알킬옥시알킬렌 쇄를 형성하고;
Wa 및 Wb는 함께 결합, 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 아릴, 헤테로아릴, 또 는 하나 이상의 탄소 원자가 N, O 또는 S로 대체될 수 있는 탄소 원자수 2 내지 12의 임의로 치환된 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌 쇄이다.
Figure 112007068917204-PCT00026
Figure 112007068917204-PCT00027
Figure 112007068917204-PCT00028
Figure 112007068917204-PCT00029
추가의 실시예
Figure 112007068917204-PCT00030
실시예 2
상기 화학식에서,
R7a 및 R7b는 독립적으로 H, 알킬, 사이클로알킬 또는 할로알킬이거나; R8a, R7a, R8b 및 R7b는 독립적으로 또는 함께 아지리딘 또는 아제티딘 환과 같은 환을 형성할 수 있고;
R8a 및 R8b는 독립적으로 H, 하이드록실, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, 여기서 각각의 알킬, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬은 할로겐, 하이드록실, 머캅토, 카복실, 알킬, 알콕시, 아미노 및 니트로로 임의로 치환되거나; R8a, R7a, R8b 및 R7b는 독립적으로 또는 함께 아지리딘 또는 아제티딘 환과 같은 환을 형성할 수 있고;
R5a 및 R5b는 독립적으로 H, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이거나; 하이드록실, 머캅토, 할로겐, 아미노, 카복실, 알킬, 할로알킬, 알콕시 또는 알킬티오로 각각 임의로 치환되거나; 일부 예에서, R5a 및 R5b 잔기는 탄소 원자수 2 내지 12의 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌 브릿지, 또는 하나 이상의 탄소 원자가 N, O 또는 S로 대체될 수 있는 탄소 원자수 2 내지 12의 임의로 치환된 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌 브릿지에 의해 연결되고;
R12a, R12b, R13a, R13b, R14a 및 R14b는 독립적으로 H, Cl, Br, F, 알킬, 사이클로알킬, 하이드록시, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 시아노 또는 CO2H이고;
R3a 및 R3b는 독립적으로 H, 할로겐, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 아미노, 아릴아미노, 아릴알킬아미노, 하이드록시, 알킬옥시, 아릴옥시, 아릴알킬하이드록시, 디알킬아미노, 아미도, 술폰아미도 또는 아미디노이고;
X 및 Y는 독립적으로 O, N, S 또는 C=C이고;
R11a 및 R11b는 독립적으로 부재하거나, H, 알킬, 임의로 치환된 알킬, 하이드록시알킬 또는 알콕시알킬이거나; R11a 및 R11b는 함께 하나 이상의 탄소 원자가 N, O 또는 S로 대체될 수 있는 탄소 원자수 2 내지 12의 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌 또는 알킬옥시알킬렌 쇄를 형성하고;
Wa 및 Wb는 함께 결합, 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 아릴, 헤테로아릴, 또는 하나 이상의 탄소 원자가 N, O 또는 S로 대체될 수 있는 탄소 원자수 2 내지 12 의 임의로 치환된 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌 쇄이다.
Figure 112007068917204-PCT00031
추가의 실시예
Figure 112007068917204-PCT00032
실시예 3
상기 화학식에서,
R7a 및 R7b는 독립적으로 H, 알킬, 사이클로알킬 또는 할로알킬이거나; R8a, R7a, R8b 및 R7b는 독립적으로 또는 함께 아지리딘 또는 아제티딘 환과 같은 환을 형성할 수 있고;
R8a 및 R8b는 독립적으로 H, 하이드록실, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알 킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, 여기서 각각의 알킬, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬은 할로겐, 하이드록실, 머캅토, 카복실, 알킬, 알콕시, 아미노 및 니트로로 임의로 치환되거나; R8a, R7a, R8b 및 R7b는 독립적으로 또는 함께 아지리딘 또는 아제티딘 환과 같은 환을 형성할 수 있고;
R5a 및 R5b는 독립적으로 H, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이거나; 하이드록실, 머캅토, 할로겐, 아미노, 카복실, 알킬, 할로알킬, 알콕시 또는 알킬티오로 각각 임의로 치환되거나; 일부 예에서, R5a 및 R5b 잔기는 탄소 원자수 2 내지 12의 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌 브릿지, 또는 하나 이상의 탄소 원자가 N, O 또는 S로 대체될 수 있는 탄소 원자수 2 내지 12의 임의로 치환된 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌 브릿지에 의해 연결되고;
R12a, R12b, R13a, R13b, R14a 및 R14b는 독립적으로 H, Cl, Br, F, 알킬, 사이클로알킬, 하이드록시, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 시아노 또는 CO2H이고;
R3a 및 R3b는 독립적으로 H, 할로겐, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 아미노, 아릴아미노, 아릴알킬아미노, 하이드록시, 알킬옥시, 아릴옥시, 아릴알킬하이드록시, 디알킬아미노, 아미도, 술폰아미도 또는 아미디노이고;
X는 O, N, S 또는 C=C이고;
R11a 및 R11b는 독립적으로 부재하거나, H, 알킬, 임의로 치환된 알킬, 하이드록시알킬 또는 알콕시알킬이거나; R11a 및 R11b는 함께 하나 이상의 탄소 원자가 N, O 또는 S로 대체될 수 있는 탄소 원자수 2 내지 12의 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌 또는 알킬옥시알킬렌 쇄를 형성하고;
Wa 및 Wb는 함께 결합, 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 아릴, 헤테로아릴, 또는 하나 이상의 탄소 원자가 N, O 또는 S로 대체될 수 있는 탄소 원자수 2 내지 12의 임의로 치환된 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌 쇄이다.
Figure 112007068917204-PCT00033
Figure 112007068917204-PCT00034
[참조: Macor, J. E.; Blank, D. H.; Post, R. J.; Ryan, K. Tetrahedron Lett. 1992, 33(52), 8011-8014].
2-(2-에톡시카보닐-비닐)-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(14):
오버헤드 교반기 및 질소 유입구가 구비된 2L, 3구 둥근 바닥 플라스크를 DCM(250mL) 중 옥살릴 클로라이드(130mLg, 0.26mol)의 용액으로 충전하였다. 용액을 -78℃로 냉각시켰다. DCM(30mL) 중 DMSO(20mL, 0.28mol)의 용액을 적가하였다. 30분 후, DCM(200mL) 중 알코올 화합물(13)(40g, 0.20mol)의 용액을 적가하였다. 30분 후, TEA(140mL, 1.00mol)를 용액에 첨가하였다. 용액을 얼음/물 조(0℃)에 옮기고, 교반을 30분 동안 계속하였다[NB: 반응 혼합물은 두꺼운 백색 슬러리였다]. TLC 분석은 남아 있는 출발 물질이 없음을 나타내었다[1:1 헥산/EtOAc, Rf(13) = 0.4; Rf(알데히드) = 0.6]. 반응 혼합물을 DCM(200mL)으로 희석하고, H2O, 1M HCl, 포화 NaHCO3 및 염수로 연속적으로 세척하였다. DCM 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조(crude) 2-포르밀-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(40g)를 오일로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure 112007068917204-PCT00035
오버헤드 교반기 및 질소 유입구가 구비된 2 L, 3구 둥근 바닥 플라스크를 NaH(60％, 10.0g, 0.25mol) 및 무수 THF(200mL)로 충전하였다. 교반된 혼합물에 트리에틸포스포노아세테이트(53.8g, 0.24mol)를 20분에 걸쳐 서서히 첨가하였다. THF(75mL) 중 조 2-포르밀-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(40g, 0.20mol)의 용액을 적가하였다. 용액은 오렌지색으로 변하였으며, TLC 분석[1:1 헥산/EtOAc, Rf(알데히드) = 0.6; Rf(14) = 0.8]에 의해 남아 있는 알데히드가 없을 때까지 1시간 동안 교반을 계속하였다. 용액을 EtOAc 및 염수로 희석하고, 층을 분리하였다. EtOAc 층을 1M HCl, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 화합물(14)(67g)를 황색 오일로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure 112007068917204-PCT00036
2-(3-하이드록시-프로페닐)-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(15):
오버헤드 교반기 및 질소 유입구가 구비된 2 L, 3구 둥근 바닥 플라스크를 14(67g, 0.20mol) 및 DCM(400mL)으로 충전하였다. 용액을 -78℃로 냉각시켰다. 상기 용액에 붕소 트리플루오라이드 에테레이트(30mL, 0.20mol)를 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. DIBAL(DCM 중 1 M, 600mL, 0.6mol)을 중간 속도로 첨가하였다. 용액을 -78℃에서 2시간 동안 교반한 후, EtOAc(100mL) 로 30분에 걸쳐 처리하여 남아 있는 시약을 배출시켰다. 반응 혼합물을 -5℃로 가온하였다. 반응 혼합물을 1M HCl을 적가함으로써 주의깊게 켄칭하였다. 반응 혼합물을 DCM 및 H2O로 희석하고, 산성으로 만들어 알루미늄 염을 용해시켰다. 층을 분리하고, 유기상을 수성 HCl, 물 및 염수로 연속적으로 세척하였다. DCM 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 25％ 내지 80％ EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 화합물(15)를 황색 오일(36g, 79％)로서 수득하였다.
Figure 112007068917204-PCT00037
트랜스-2S-(3-메탄술포닐옥시-프로페닐)-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(16):
DCM(100mL) 중 화합물(15)(19g, 84mmol)의 용액에 트리에틸아민(10g, 13.9mL, 100mmol)을 첨가하였다. 용액을 0℃로 냉각시키고, DCM(20mL) 중 메탄술포닐 클로라이드(9.6g, 6.5mL, 84mmol)를 적가하였다. 1시간 후, TLC 분석은 화합물(15)의 완전한 소비를 나타내었다[1:1 헥산/EtOAc, Rf(15) = 0.2; Rf(16) = 0.6]. 염수를 첨가하고, 생성물을 DCM(3 × 50mL)으로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 1 N HCl, 물, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 21.4g의 화합물(16)을 수득하고, 이를 정제 없이 사용하였다.
Figure 112007068917204-PCT00038
Figure 112007068917204-PCT00039
2-{3-[아세틸-(2-브로모-5-플루오로-페닐)-아미노]-프로페닐}-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(18):
0℃의 무수 DMF(150mL) 중 60％ NaH(9.2g, 0.23mol)의 현탁액에 2-브로모-5-플루오로아세트아닐리드(17, 53.4g, 0.23mol)를 작은 부분으로 나누어 첨가하였다. 1시간 후, DMF(20mL) 중 조 메실레이트(16)(대략 0.19mol)의 용액을 첨가 깔대기로부터 적가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 밤새 가온하였다. 반응 혼합물을 0℃로 재냉각시키고, 염수를 첨가함으로써 주의깊게 켄칭하고, 희석 수성 HCl을 첨가함으로써 pH가 7이 될 때까지 중화시켰다. 혼합물을 디에틸 에테르 및 물로 희석하고, 층을 분리하였다. 유기상을 물로 수 회 세척하여 DMF를 제거한 후, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피(0.5％ 내지 2％ MeOH/DCM)에 의해 정제하여 66g의 화합물(18)을 오일로서 수득하였다.
Figure 112007068917204-PCT00040
2-(1-아세틸-6-플루오로-1H-인돌-3-일메틸)-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(19):
질소 분위기 하에서, 무수 DMF(350mL) 중 화합물(18)(66g, 0.15mol)의 용액을(n-Bu)4NCl(41.5g, 0.15mol), K2CO3(20.6g, 0.15mol), NaHCO2(10.2g, 0.15mol) 및 Pd(OAc)2(3.35g, 0.015mol)로 주위 온도에서 충전하였다. 불균질 혼합물을 예열된(85℃) 오일조에 침지시켰다. 1시간 후, TLC 분석은 일부의 화합물(18)이 남아 있음을 나타내었고, 따라서 추가의 촉매(1g)를 첨가하였다. 1.5시간 후, 또다른 충전량의 촉매(0.6g)를 첨가하였다. 1.5시간의 추가의 가열 후, 화합물(18)은 TLC 분석에 의해 완전히 소비되었다[TLC 분석, 2％ MeOH/DCM, Rf(18) = 0.7; Rf(19) = 0.8]. 가온된 반응 혼합물을 빙수조에 옮겨 냉각시킨 후, 디에틸 에테르로 희석하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 고체를 디에틸 에테르로 세척하고, 여액을 물로 수 회 세척하여 DMF를 제거한 후, 염수로 1회 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 52.5g의 조 화합물(19)를 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure 112007068917204-PCT00041
2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일메틸)-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(20):
시약 등급 MeOH(480mL) 중 조 화합물(19)(48g)를 함유하는 용액을 0℃로 냉각시켰다. 수성 NaOH(1M, 144mL)를 한 부분으로 첨가하였다. 30분 후, TLC 분석은 출발 물질의 완전한 소비를 나타내었다[TLC 분석, 3:2 헥산/EtOAc, Rf(19) = 0.7; Rf(20) = 0.8]. 반응 혼합물을 1N HCl로 중화시키고, 생성물을 DCM으로 추출하였다. DCM 추출물을 물, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 200mL 상으로 흡착시키고, 크로마토그래피하여(80％ 내지 65％ 헥산/EtOAc) 31.7g의 화합물(20)을 농화유로서 수득하였다.
Figure 112007068917204-PCT00042
Figure 112007068917204-PCT00043
2-{1-[2-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-6-플루오로-1H-인돌-3-일메틸}-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(22):
질소 분위기 하에서, 무수 DMF(40mL) 중 화합물(20)(3.0g, 9.42mmol)을 함유 하는 용액을 첨가 깔대기를 통해 DMF(10mL) 중 60％ NaH(0.45g, 11.3mmol)의 혼합물에 0℃에서 첨가하였다. 1시간 후, DMF(5mL) 중 브로마이드(21)(2.47g, 2.22mL, 10.3mmol)를 주사기를 통해 첨가하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 주위 온도로 가온하고, 추가의 30분 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl을 첨가함으로써 켄칭하고, 물로 희석하였다. 생성물을 디에틸 에테르로 추출하고, 합한 에테르 추출물을 물로 수 회 세척하여 DMF를 제거하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 4.49g(정량적)의 화합물(22)를 황색 오일로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure 112007068917204-PCT00044
2-[6-플루오로-1-(2-하이드록시-에틸)-1H-인돌-3-일메틸]-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(23):
무수 THF(50mL) 중 화합물(22)(4.49g, 9.42mmol)를 함유하는 용액을 0℃로 냉각시켰다. 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드(THF 중 1 M, 14mL, 14mmol)를 주사기를 통해 첨가하였다. 1시간 후, TLC 분석에 의해 반응은 완료되었고[3:1 헥산/EtOAc, Rf(22) = 0.7; Rf(23) = 0.1], 따라서 EtOAc로 희석하였다. EtOAc 용액을 1M HCl, 물, 염수로 2회 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 3.9g의 화합물(23)(>100％; 약간의 TBS-함유 불순물로 오염됨)을 황갈색 오일 로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure 112007068917204-PCT00045
2-{6-플루오로-1-[2-(톨루엔-4-술포닐옥시)-에틸]-1H-인돌-3-일메틸}-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(12):
트리에틸아민(1.13g, 1.56mL, 11.2mmol)을 0℃에서 무수 DCM(50mL) 중 화합물(23)(3.4g, 9.38mmol)의 용액에 첨가한 후, p-TsCl(1.79g, 9.38mmol) 및 DMAP(0.12g, 0.94mmol)를 첨가하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온하였다. 화합물(23)이 완전히 소비된 후(주위 온도에서 약 30분), 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 1M HCl, 염수로 2회 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 토실레이트를 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피(3:1 헥산/EtOAc)에 의해 정제하여 3.67g(76％)의 화합물(24)를 백색 발포체로서 수득하였고, 이는 TLC 분석에 의하면 균질성이었다[3:1 헥산/EtOAc, Rf(23) = 0.1; Rf(24) = 0.3].
Figure 112007068917204-PCT00046
Figure 112007068917204-PCT00047
1,2-비스[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일메틸)-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르]에탄(25):
0℃의 무수 DMF(20mL) 중 60％ NaH(0.34g, 8.50mmol)의 현탁액에 DMF(30mL) 중 화합물(20)(2.47g, 7.75mmol)의 용액을 첨가 깔대기를 통해 첨가하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 -40℃ 조(ACN/드라이 아이스)에 옮겼다. -40℃에서, DMF(20mL) 중 토실레이트(24)(3.65g, 7.06mmol)의 용액을 첨가 깔대기로부터 냉각된 음이온 용액에 첨가하였다. 30분 후, 출발 물질만이 TLC 분석에 의해 관찰되었고, 따라서 0℃로 2시간에 걸쳐 서서히 가온하였다. 0℃에서 2 내지 3시간 후, 반응을 포화 수성 NH4Cl을 첨가함으로써 켄칭하였다. 혼합물을 디에틸 에테르 및 물로 희석하고, 층을 분리하였다. 에테르 층을 물로 수 회 세척하여 DMF를 제거한 후, 염수로 1회 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 정상 HPLC(10 내지 100％ EtOAc/헥산, 30분에 걸쳐)에 의해 정제하여 3.27g(70％)의 화합물(25)를 백색 발포체로서 수득하였고, 이는 TLC 분석에 의하면 균질성이었다[3:1 헥산/EtOAc(2가지 전개), Rf(20) = 0.8; Rf(24) = 0.55; Rf(25) = 0.5].
Figure 112007068917204-PCT00048
1,2-비스[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일메틸)-피롤리딘]에탄(26):
트리플루오로아세트산(2mL)을 0℃에서 DCM(10mL) 중 화합물(25)(3.27g, 4.93mmol)를 함유하는 용액에 첨가하였다. 3시간 후, 추가 부분의 TFA(2mL)를 첨가하였고, 반응은 1시간 내에 완료되었다. 용매를 회전 증발기 상에서 제거하고, 잔류물을 DCM에 용해시키고, 포화 수성 NaHCO3로 2회, 염수로 1회 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 화합물(26)을 황색 발포체로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure 112007068917204-PCT00049
1,2-비스{2,2,2-트리플루오로-1-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일메틸)-피롤리딘-1-일]-에타논}에탄(27):
0℃에서, TFAA(2.17g, 1.44mL, 10.3mmol)를 DCM(50mL) 중 화합물(26)(2.28g, 4.93mmol; 이전 단계로부터의 이론적인 수율을 기준으로) 및 TEA(2.49g, 3.43mL, 24.6mmol)를 함유하는 용액에 첨가하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3로 2회, 염수로 1회 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키 고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피(4:1 내지 1:1 헥산/EtOAc)에 의해 정제하여 2.66g(82％, 2 단계)의 화합물(27)을 수득하였고, 이는 TLC 분석에 의하면 균질성이었다[2:1 헥산/EtOAc, Rf(26) = 0.01; Rf(27) = 0.5].
Figure 112007068917204-PCT00050
Figure 112007068917204-PCT00051
1-(2-{3,10-디플루오로-14-[1-(2,2,2-트리플루오로-아세틸)-피롤리딘-2-일메틸]-6,7-디하이드로-피라지노[1,2-a;4,3-a']디인돌-13-일메틸}-피롤리딘-1-일)-2,2,2-트리플루오로-에타논(28):
비환식 이량체(27)(2.66g, 4.06mmol)을 주위 온도에서 순수한 TFA(25mL)에 용해시켰다. 3시간 후, 용매를 회전 증발기 상에서 제거하고, 생성된 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 포화 수성 NaHCO3로 2회, 염수로 1회 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 2.65g(정량적)의 부분입체 이성질체 인돌릴인돌린을 황색 발포체로서 수득하였다. [TLC 분석: 3:1 헥산/EtOAc, Rf(27) = 0.3; Rf(인돌릴인돌린) = 0.6-0.7].
1,4-디옥산(50mL) 중 조 인돌릴인돌린(2.65g, 4.05mmol)의 혼합물에 DDQ(1.10g, 4.84mmol)를 한 부분으로 첨가하였다. 2 내지 3시간 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 고체를 EtOAc로 세척하고, 여액을 포화 수성 NaHCO3로 5회, 그 후 염수로 1회 세척하였다. 합한 수성 세척물을 EtOAc로 2회 재추출하고, 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피(4:1 헥산/EtOAc)에 의해 정제하여 1.94g(73％, 2단계)의 화합물(28)을 회백색 고체로서 수득하였고, 이는 TLC 분석(2:1 헥산/EtOAc, Rf(인돌릴인돌린) = 0.6-0.7; Rf(28) = 0.55]에 의하면 균질성이었다. NB: 생성물 2,2'-비인돌(28)은 매우 형광성이고, 시약 등급 MeOH를 사용한 연화처리에 의해 용이하게 정제되어 백색 고체를 생성한다.
Figure 112007068917204-PCT00052
Figure 112007068917204-PCT00053
3,10-디플루오로-13,14-비스-피롤리딘-2-일메틸-6,7-디하이드로-피라지노[1,2-a;4,3-a']디인돌(29):
MeOH(60mL) 중 화합물(28)(1.94g, 2.97mmol) 및 K2CO3(2.05g, 14.8mmol)를 함유하는 혼합물을 60℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, EtOAc 및 물로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성상을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 1.57g(정량적)의 화합물(29)를 황색 고체로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다. TLC 분석, 1:1 헥산/EtOAc, Rf(28) = 0.9; Rf(29) = 0.01.
Figure 112007068917204-PCT00054
[1-(2-{14-[1-(2-3급-부톡시카보닐아미노-3-메틸-부티릴)-피롤리딘-2-일메틸]-3,10-디플루오로-6,7-디하이드로-피라지노[1,2-a;4,3-a']디인돌-13-일메틸}-피롤리딘-1-카보닐)-2-메틸-프로필]-카르밤산 3급-부틸 에스테르(30):
무수 NMP(4mL) 중 Boc-L-Val-OH(0.69g, 3.18mmol) 및 HATU(1.27g, 3.34mmol)를 함유하는 용액을 0℃로 냉각시켰다. 15분 후, DIPEA(0.45g, 0.61mL, 3.50mmol)를 주사기를 통해 첨가하였다. 15분 후, NMP(4mL) 중 화합물(29)(0.70g, 1.52mmol)를 함유하는 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도로 2시간에 걸쳐 가온하였고, 이 지점에서 TLC 분석은 화합물(29)의 완전한 소비를 나타내었다[TLC 분석, 2:1 헥산/EtOAc, Rf(29) = 0.01; Rf(30) = 0.5]. 반응 혼합물을 디에틸 에테르로 희석하고, 희석 수성 HCl로 1회, 물로 5회 세척하여 과량의 NMP를 제거하고, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 1회 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피(3:1 헥산/EtOAc)에 의해 정제하여 1.09g(83％)의 화합물(30)을 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007068917204-PCT00055
Figure 112007068917204-PCT00056
2-아미노-1-(2-{14-[1-(2-아미노-3-메틸-부티릴)-피롤리딘-2-일메틸]-3,10-디플루오로-6,7-디하이드로-피라지노[1,2-a;4,3-a']디인돌-13-일메틸}-피롤리딘-1-일)-3-메틸-부탄-1-온(31):
DCM(20mL) 중 화합물(30)(1.09g, 1.27mmol)을 함유하는 용액을 0℃로 냉각시켰다. TFA(4mL)를 피펫을 통해 첨가하고, TLC 분석이 화합물(30)의 완전한 소비를 나타낼 때까지(약 2시간) 반응을 모니터링하였다. TLC 분석, 10％ MeOH/DCM, Rf(30) = 0.5; Rf(31) = 0.4. 용매를 회전 증발기 상에서 제거하고, 잔류물을 EtOAc에 용해시켰다. EtOAc 용액을 포화 수성 NaHCO3로 2회, 염수로 1회 세척하였다. 합한 수성 세척물을 EtOAc로 역-추출하고, 유기 추출물을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 0.83g(정량적)의 화합물(31)을 황색 고체로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure 112007068917204-PCT00057
끝에서 두번째의 중간체(32):
무수 NMP(4mL) 중 Boc-L-N(Me)Ala-OH(0.49g, 2.45mmol) 및 HATU(0.98g, 2.56mmol)를 함유하는 용액을 0℃로 냉각시켰다. 15분 후, DIPEA(0.35g, 0.47mL, 2.69mmol)를 주사기를 통해 첨가하였다. 15분 후, NMP(4mL) 중 화합물(31)(0.77g, 1.17mmol)을 함유하는 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도로 2시간에 걸쳐 가온하였고, 이 지점에서 TLC 분석은 화합물(31)의 완전한 소비를 나타내었다[TLC 분석, 1:1 헥산/EtOAc, Rf(31) = 0.01; Rf(32) = 0.5]. 반응 혼합물을 디에틸 에테르로 희석하고, 희석 수성 HCl로 1회, 물로 5회 세척하여 과량의 NMP를 제거하고, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 1회 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피(1:1 헥산/EtOAc)에 의해 정제하여 0.92g(76％)의 화합물(32)를 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007068917204-PCT00058
Figure 112007068917204-PCT00059
N-{1-[2-(3,10-디플루오로-14-{1-[3-메틸-2-(2-메틸아미노-프로피오닐아미노)-부티릴]-피롤리딘-2-일메틸}-6,7-디하이드로-피라지노[1,2-a;4,3-a']디인돌-13-일메틸)-피롤리딘-1-카보닐]-2-메틸-프로필}-2-메틸아미노-프로피온아미드(33):
DCM(15mL) 중 화합물(32)(0.92g, 0.89mmol)를 함유하는 용액을 0℃로 냉각시켰다. TFA(3mL)를 피펫을 통해 첨가하고, TLC 분석이 화합물(32)의 완전한 소비를 나타낼 때까지(약 3시간) 반응을 모니터링하였다. TLC 분석, 10％ MeOH/DCM, Rf(32) = 0.4; Rf(33) = 0.3. 용매를 회전 증발기 상에서 제거하고, 잔류물을 EtOAc에 용해시켰다. EtOAc 용액을 포화 수성 NaHCO3로 2회, 염수로 1회 세척하였다. 합한 수성 세척물을 EtOAc로 역-추출하고, 유기 추출물을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 0.73g의 조 화합물(33)을 수득하였다. 조 생성물 을 RP-HPLC(방법: 용매 A: 물 w/0.1％ v/v HOAc, 용매 B: ACN w/0.1％ v/v HOAc. 다이나맥스 마이크로소르브 C18 60 Å 8 μ, 41.4mm ×25 cm; 유속: 40mL/분; 검출기: 272nm)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 포화 수성 NaHCO3로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. EtOAc 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 최소량의 ACN에 용해시키고, 흐려질 때까지 물로 희석하고, 동결시키고, 동결건조시켜 화합물(33)을 유모성 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007068917204-PCT00060
실시예
Figure 112007068917204-PCT00061
실시예 4
상기 화학식에서,
R7a 및 R7b는 독립적으로 H, 알킬, 사이클로알킬 또는 할로알킬이거나; R8a, R7a, R8b 및 R7b는 독립적으로 또는 함께 아지리딘 또는 아제티딘 환과 같은 환을 형성할 수 있고;
R8a 및 R8b는 독립적으로 H, 하이드록실, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, 여기서 각각의 알킬, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬은 할로겐, 하이드록실, 머캅토, 카복실, 알킬, 알콕시, 아미노 및 니트로로 임의로 치환되거나; R8a, R7a, R8b 및 R7b는 독립적으로 또는 함께 아지리딘 또는 아제티딘 환과 같은 환을 형성할 수 있고;
R5a 및 R5b는 독립적으로 H, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이거나; 하이드록실, 머캅토, 할로겐, 아미노, 카복실, 알킬, 할로알킬, 알콕시 또는 알킬티오로 각각 임의로 치환되거나; 임의로, R5a 및 R5b는 탄소 원자수 2 내지 12의 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 또는 하나 이상의 탄소 원자가 N, O 또는 S로 대체될 수 있는 탄소 원자수 2 내지 12의 임의로 치환된 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌 브릿지에 의해 연결되고;
R12a, R12b, R13a, R13b, R14a 및 R14b는 독립적으로 H, Cl, Br, F, 알킬, 사이클로알킬, 하이드록시, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 시아노 또는 CO2H이고;
R3a 및 R3b는 독립적으로 H, 할로겐, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 아미노, 아릴아미노, 아릴알킬아미노, 하이드록시, 알킬옥시, 아릴옥시, 아릴알킬하이드록시, 디알킬아미노, 아미도, 술폰아미도 또는 아미디노이다.
Figure 112007068917204-PCT00062
Figure 112007068917204-PCT00063
추가의 실시예
Figure 112007068917204-PCT00064
실시예 5
상기 화학식에서,
R7a 및 R7b는 독립적으로 H, 알킬, 사이클로알킬 또는 할로알킬이거나; R8a, R7a, R8b 및 R7b는 독립적으로 또는 함께 아지리딘 또는 아제티딘 환과 같은 환을 형성할 수 있고;
R8a 및 R8b는 독립적으로 H, 하이드록실, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, 여기서 각각의 알킬, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬은 할로겐, 하이드록실, 머캅토, 카복실, 알킬, 알콕시, 아미노 및 니트로로 임의로 치환되거나; R8a, R7a, R8b 및 R7b는 독립적으로 또는 함께 아지리딘 또는 아제티딘 환과 같은 환을 형성할 수 있고;
R5a 및 R5b는 독립적으로 H, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이거나; 하이드록실, 머캅토, 할로겐, 아미노, 카복실, 알킬, 할로알킬, 알콕시 또는 알킬티오로 각 각 임의로 치환되거나; 임의로, R5a 및 R5b는 탄소 원자수 2 내지 12의 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 또는 하나 이상의 탄소 원자가 N, O 또는 S로 대체될 수 있는 탄소 원자수 2 내지 12의 임의로 치환된 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌 브릿지에 의해 연결되고;
R12a, R12b, R13a, R13b, R14a 및 R14b는 독립적으로 H, Cl, Br, F, 알킬, 사이클로알킬, 하이드록시, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 시아노 또는 CO2H이고;
R3a 및 R3b는 독립적으로 H, 할로겐, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 아미노, 아릴아미노, 아릴알킬아미노, 하이드록시, 알킬옥시, 아릴옥시, 아릴알킬하이드록시, 디알킬아미노, 아미도, 술폰아미도 또는 아미디노이다.
Figure 112007068917204-PCT00065
Figure 112007068917204-PCT00066
비스-(Boc-알릴글리신)-함유 종(34)
무수 NMP(3mL) 중 Boc-L-알릴-Gly-OH(0.115g, 0.53mmol) 및 HATU(0.20g, 0.53mmol)를 함유하는 용액을 0℃로 냉각시켰다. 10분 후, 디이소프로필에틸아민(0.1mL, 0.58mmol)을 주사기를 통해 첨가하였다. 5분 후, NMP(3mL) 중 29(0.11g, 0.23mmol)를 함유하는 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도로 16시간에 걸쳐 가온하였고, 이 지점에서 TLC 분석은 29의 완전한 소비를 나타내었다[TLC 분석, 5％ MeOH/DCM, Rf(29) = 0.4]. 반응 혼합물을 디에틸 에테르로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3로 1회, 희석 수성 HCl로 1회, 염수로 2회 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 RP-HPLC(다이나맥스 마이크로소르브 C18 60 Å 8 μ, 41.4mm x 250mm; 유속 40mL/분; 검출기: 254nm, 0.1％ AcOH를 갖는 ACN/물의 20 내지 100％ 구배, 30분에 걸쳐)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 EtOAc로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 0.067g(73％)의 화합물(34)를 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007068917204-PCT00067
Figure 112007068917204-PCT00068
폐환 복분해(RCM) 생성물(35):
무수 DCM(30mL) 중 화합물(34)(0.067g, 0.08mmol)의 용액에 제1 세대 그루브스(Grubbs) 촉매(9.2mg, 0.01mmol, 12mol％)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류하에서 6시간 동안 가열하였고, 이 지점에서 TLC 분석은 출발 물질이 대부분임을 나타내었다. 그 후, 추가의 그루브스 촉매(7mg, 0.009mmol, 11mol％)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 2일 후, 용매를 증발시키고, 조 잔류물을 NP-HPLC(SiO2, 20％ 헥산/EtOAc 내지 100％ EtOAc, 20분에 걸쳐)에 의해 정제하여 목적하는 올레핀(35)(올레핀 이성질체: 15mg 및 24mg)를 이성질체의 분리가능한 혼합물로서(정해지지 않은 올레핀 기하구조) 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007068917204-PCT00069
Figure 112007068917204-PCT00070
알킬-연결된 생성물(36):
EtOAc(5mL) 중 올레핀(35) 이성질체 A(15mg, 0.02mmol)의 용액에 5％ Pd/C(25mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 H2 분위기 하에서 파르(Parr) 기기(약 45 내지 50 PSI)를 이용하여 진탕하였다. 2.5시간 후, TLC 분석은 출발 물질이 미반응되었음을 나타내었다. 그 후, 추가의 5％ Pd/C(20mg)를 첨가하고, 혼합물을 다시 파르 기기를 이용하여 수소화시켰다. 1.5시간 후, 혼합물을 셀라이트(Celite)(등록상표)를 통해 여과하고, 고체를 EtOAc로 세정하였다. 여액을 진공에서 농축시켜 화합물(36)을 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
화합물(35) 이성질체 B(24mg, 0.03mmol)를 이성질체 A에 대해 기재된 것과 동일한 반응 조건 및 후처리 절차로 처리하였다. 생성물(36)을 이성질체 A의 수소화로부터의 생성물과 합하였다. 화합물(36)을 밝은 황색 고체(35mg, 85％)로서 단리하였다. [TLC 분석, 1:1 헥산/EtOAc, Rf(36) = 0.3].
Figure 112007068917204-PCT00071
Figure 112007068917204-PCT00072
유리 알킬-연결된 디아민(37):
DCM(10mL) 중 화합물(36)(0.035g, 0.04mmol)을 함유하는 용액을 0℃로 냉각시켰다. TFA(1mL)를 피펫을 통해 첨가하고, 반응물을 주위 온도로 가온하고, TLC 분석이 화합물(36)의 완전한 소비를 나타낼 때까지(약 1시간) 모니터링하였다. 용매를 회전 증발기 상에서 제거하고, 잔류물을 EtOAc에 용해시켰다. EtOAc 용액을 포화 수성 NaHCO3로 2회, 염수로 1회 세척하였다. 합한 수성 세척물을 EtOAc로 역-추출하고, 유기 추출물을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 0.025g(정량적)의 화합물(37)을 황색 고체로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure 112007068917204-PCT00073
Figure 112007068917204-PCT00074
비스-[Boc-N(Me)-알라닌]-함유 매크로사이클(38):
무수 NMP(4mL) 중 Boc-N-메틸-L-Ala-OH(0.022g, 0.11mmol) 및 HATU(0.03g, 0.09mmol)를 함유하는 용액을 0℃로 냉각시켰다. 10분 후, 디이소프로필에틸아민(0.05mL, 0.29mmol)을 주사기를 통해 첨가하였다. 5분 후, NMP(3mL) 중 화합물(37)(0.025g, 0.04mmol)을 함유하는 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도로 24시간에 걸쳐 가온하였고, 이 지점에서 TLC 분석은 화합물(37)의 완전한 소비를 나타내었다[TLC 분석, 5％ MeOH/DCM, Rf(38) = 0.3]. 반응 혼합물을 디에틸 에테르로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3로 1회, 희석 수성 HCl로 1회, 염수로 2회 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 화합물(38)을 황색 오일(35mg)로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure 112007068917204-PCT00075
매크로사이클릭 Smac 모방체(39):
DCM(10mL) 중 화합물(38)(0.035g, 0.04mmol)을 함유하는 용액을 0℃로 냉각시켰다. TFA(1mL)를 피펫을 통해 첨가하고, 반응물을 주위 온도로 가온하고, TLC 분석이 화합물(38)의 완전한 소비를 나타낼 때까지(약 2시간) 모니터링하였다. 용매를 회전 증발기 상에서 제거하고, 잔류물을 EtOAc에 용해시켰다. EtOAc 용액을 포화 수성 NaHCO3로 2회, 염수로 1회 세척하였다. 합한 수성 세척물을 EtOAc로 역-추출하고, 유기 추출물을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 화합물(39)를 황색 고체로서 수득하였다. 조 생성물을 RP-HPLC(다이나맥스 마이크로소르브 C18 60 Å 8 μ, 41.4mm x 250mm; 유속 40mL/분; 검출기 254nm, 0.1％ AcOH를 갖는 ACN/물의 20 내지 100％ 구배, 30분에 걸쳐)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 EtOAc로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 물질을 최소량의 ACN에 용해시키고, 물로 희석하고, 동결시키고, 동결건조시켜 화합물(39)를 백색 유모성 고체(0.002g)로서 수득하였다.
Figure 112007068917204-PCT00076
실시예
Figure 112007068917204-PCT00077
실시예 6
상기 식에서,
R7a 및 R7b는 독립적으로 H, 알킬, 사이클로알킬 또는 할로알킬이거나; R8a, R7a, R8b 및 R7b는 독립적으로 또는 함께 아지리딘 또는 아제티딘 환과 같은 환을 형성할 수 있고;
R8a 및 R8b는 독립적으로 H, 하이드록실, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, 여기서 각각의 알킬, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬은 할로겐, 하이드록실, 머캅토, 카복실, 알킬, 알콕시, 아미노 및 니트로로 임의 로 치환되거나; R8a, R7a, R8b 및 R7b는 독립적으로 또는 함께 아지리딘 또는 아제티딘 환과 같은 환을 형성할 수 있고;
Z는 결합; 원자수 1 내지 6의 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌 기; 또는 탄소 원자수 1 내지 6의 임의로 치환된 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌 기; 술피드(-S-), 술폭시드(-SO-), 술폰(-SO2-) 또는 디술피드(-SS-) 기; 아릴, 아릴알킬렌, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬렌, 또는 임의로 치환된 아릴, 아릴알킬렌, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬렌 기; 아미노 또는 치환된 아미노기; 산소 원자이고;
m 및 n은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고;
R12a, R12b, R13a, R13b, R14a 및 R14b는 독립적으로 H, Cl, Br, F, 알킬, 사이클로알킬, 하이드록실, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 시아노 또는 CO2H이고;
R3a 및 R3b는 독립적으로 H, 할로겐, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 아미노, 아릴아미노, 아릴알킬아미노, 하이드록시, 알킬옥시, 아릴옥시, 아릴알킬하이드록시, 디알킬아미노, 아미도, 술폰아미도 또는 아미디노이다.
Figure 112007068917204-PCT00078
추가의 실시예
Figure 112007068917204-PCT00079
실시예 7
상기 식에서,
R7a 및 R7b는 독립적으로 H, 알킬, 사이클로알킬 또는 할로알킬이거나; R8a, R7a, R8b 및 R7b는 독립적으로 또는 함께 아지리딘 또는 아제티딘 환과 같은 환을 형성할 수 있고;
R8a 및 R8b는 독립적으로 H, 하이드록실, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, 여기서 각각의 알킬, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬은 할로겐, 하이드록실, 머캅토, 카복실, 알킬, 알콕시, 아미노 및 니트로로 임의로 치환되거나; R8a, R7a, R8b 및 R7b는 독립적으로 또는 함께 아지리딘 또는 아제티딘 환과 같은 환을 형성할 수 있고;
R5a 및 R5b는 독립적으로 H, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이거나; 하이드록실, 머캅토, 할로겐, 아미노, 카복실, 알킬, 할로알킬, 알콕시 또는 알킬티오로 각 각 임의로 치환되거나; 임의로, R5a 및 R5b는 탄소 원자수 2 내지 12의 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 또는 하나 이상의 탄소 원자가 N, O 또는 S로 대체될 수 있는 탄소 원자수 2 내지 12의 임의로 치환된 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌 브릿지에 의해 연결되고;
R12a, R12b, R13a, R13b, R14a 및 R14b는 독립적으로 H, Cl, Br, F, 알킬, 사이클로알킬, 하이드록시, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 시아노 또는 CO2H이고;
R3a 및 R3b는 독립적으로 H, 할로겐, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 아미노, 아릴아미노, 아릴알킬아미노, 하이드록시, 알킬옥시, 아릴옥시, 아릴알킬하이드록시, 디알킬아미노, 아미도, 술폰아미도 또는 아미디노이다.
Figure 112007068917204-PCT00080
Figure 112007068917204-PCT00081
2-아미노-N-[1-(2-{1-[6-(3-{1-[2-(2-아미노-프로피오닐아미노)-3-메틸-부티릴]-피롤리딘-2-일메틸}-인돌-1-일)-헥사-2,4-디이닐]-1H-인돌-3-일메틸}-피롤리딘-1-카보닐)-2-메틸-프로필]-프로피온아미드(43)의 제조:
A. (1S-{2-메틸-1S-[2S-(1-프로프-2-이닐-1H-인돌-3-일메틸)-피롤리딘-1-카보닐]-프로필카르바모일}-에틸)-카르밤산 3급-부틸 에스테르(41):
THF(2mL) 중 40(0.150g, 0.319mmol)의 용액에 프로파르길 브로마이드[0.06mL, 0.410mmol,(80 중량％/톨루엔)], 그 후 NaH[0.015g, 0.410mmol,(광물유 중 60％ 분산액)]를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물(2mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트(3 x 30mL)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 추출물을 물, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 HPLC에 의해 정제하였다.
Figure 112007068917204-PCT00082
B. {1-[1-(2-{1-[6-(3-{1-[2-(2-3급-부톡시카보닐아미노-프로피오닐아미노)-3-메틸-부티릴]-피롤리딘-2-일메틸}-인돌-1-일)-헥사-2,4-디이닐]-1H-인돌-3-일메틸}-피롤리딘-1-카보닐)-2-메틸-프로필카르바모일]-에틸}-카르밤산 3급-부틸 에스테르(42):
아세토니트릴(2mL) 중 화합물(41)(0.040g, 0.077mmol)의 용액에 구리(II) 아세테이트(0.070g, 0.385mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 예열된 오일조(약 100℃)에 침지시키고, 5분 동안 환류시켰다. 그 후, 물을 반응 혼합물(2mL)에 첨가하고, 생성물을 EtOAc(3 x 30mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 수성 NH4OH(5mL), 물, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다.
Figure 112007068917204-PCT00083
C. 2-아미노-N-[1-(2-{1-[6-(3-{1-[2-(2-아미노-프로피오닐아미노)-3-메틸-부티릴]-피롤리딘-2-일메틸}-인돌-1-일)-헥사-2,4-디이닐]-1H-인돌-3-일메틸}-피롤리딘-1-카보닐)-2-메틸-프로필]-프로피온아미드(43):
DCM(5mL) 중 42(0.030g, 0.029mmol)의 용액에 TFA(1mL)를 첨가하고, 반응 혼 합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 그 후, 수성 NaHCO3(3mL)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 물로 희석하고, 생성물을 DCM(3 x 30mL)으로 추출하였다. 유기 추출물을 물, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 회전 증발기 상에서 제거하고, 생성물을 역상 HPLC에 의해 정제하였다.
Figure 112007068917204-PCT00084
실시예
Figure 112007068917204-PCT00085
실시예 8
상기 식에서,
R7a 및 R7b는 독립적으로 H, 알킬, 사이클로알킬 또는 할로알킬이거나; R8a, R7a, R8b 및 R7b는 독립적으로 또는 함께 아지리딘 또는 아제티딘 환과 같은 환을 형성할 수 있고;
R8a 및 R8b는 독립적으로 H, 하이드록실, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알 킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, 여기서 각각의 알킬, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬은 할로겐, 하이드록실, 머캅토, 카복실, 알킬, 알콕시, 아미노 및 니트로로 임의로 치환되거나; R8a, R7a, R8b 및 R7b는 독립적으로 또는 함께 아지리딘 또는 아제티딘 환과 같은 환을 형성할 수 있고;
R5a 및 R5b는 독립적으로 H, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이거나; 하이드록실, 머캅토, 할로겐, 아미노, 카복실, 알킬, 할로알킬, 알콕시 또는 알킬티오로 각각 임의로 치환되거나; 임의로, R5a 및 R5b는 탄소 원자수 2 내지 12의 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 또는 하나 이상의 탄소 원자가 N, O 또는 S로 대체될 수 있는 탄소 원자수 2 내지 12의 임의로 치환된 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌 브릿지에 의해 연결되고;
R12a, R12b, R13a, R13b, R14a 및 R14b는 독립적으로 H, Cl, Br, F, 알킬, 사이클로알킬, 하이드록시, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 시아노 또는 CO2H이고;
R3a 및 R3b는 독립적으로 H, 할로겐, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 아미노, 아릴아미노, 아릴알킬아미노, 하이드록시, 알킬옥시, 아릴옥시, 아릴알킬하이드록시, 디알킬아미노, 아미도, 술폰아미도 또는 아미디노이고;
Wa 및 Wb는 독립적으로 H, Cl, Br, F, 알킬, CN 또는 CO2H이다.
Figure 112007068917204-PCT00086
Figure 112007068917204-PCT00087
N-{1-사이클로헥실-2-[2-(1-{2-[2-(3-{1-[2-사이클로헥실-2-(2-메틸아미노-프로피오닐아미노)-아세틸]-피롤리딘-2-일메틸}-인돌-1-일)-에톡시]-에틸}-1H-인돌-3-일메틸)-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-2-메틸아미노-프로피온아미드(51)의 제조:
화합물(46):
0℃에서, NaH(60％, 0.025g, 0.62mmol)를 무수 DMF(5mL) 중 인돌 45(0.17g, 0.56mmol)의 용액에 첨가하였다. 1시간 후, 브로모에틸 에테르(0.16g, 0.68mmol) 및 n-Bu4NCl(0.021g, 0.05mmol)을 빨리 연속하여 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 서서히 가온하고, 교반을 16시간 동안 계속하였다. 반응을 포화 수성 NH4Cl을 첨가함으로써 켄칭하고, 생성물을 디에틸 에테르로 추출하였다. 합한 에테르 추출물을 물로 반복적으로 세척하여 과량의 DMF를 제거한 후, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 유사한 반응 조건하에서 형성된 물질(0.11g의 45, 0.36mmol)과 합하고, 정상 HPLC(10 내지 100％ EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 0.18g의 화합물(46)을 무색 오일로서, 및 0.18g의 모노-알킬화 인돌을 수득하였다.
Figure 112007068917204-PCT00088
화합물(47):
DCM(8mL) 중 46(0.18g, 0.27mmol)을 함유하는 용액을 0℃로 냉각시켰다. 트리플루오로아세트산(2mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 유지하였다. 반응을 포화 수성 NaHCO3를 주의깊게 첨가함으로써 켄칭하고, 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 수성 NaHCO3, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 0.075g의 화합물(47)을 담황색 오일로서 수득하였다. 조 생성물을 다음 반응에 직접 사용하였다.
Figure 112007068917204-PCT00089
[2-(2-{1-[2-(2-{3-[1-(2-3급-부톡시카보닐아미노-2-사이클로헥실-아세틸)-피롤리딘-2-일메틸]-인돌-1-일}-에톡시)-에틸]-1H-인돌-3-일메틸}-피롤리딘-1-일)-1-사이클로헥실-2-옥소-에틸]-카르밤산 3급-부틸 에스테르(48):
무수 NMP(2mL) 중 N-Boc-사이클로헥실글리신(0.09g, 0.34mmol)을 함유하는 용액에 HATU(0.15g, 0.38mmol) 및 N-메틸모르폴린(0.042g, 0.42mmol)을 첨가하였다. 15분 후, 무수 NMP(2mL) 중 화합물(47)(0.075g, 0.16mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 생성물을 디에틸 에테르로 추출하였다. 합한 에테르 추출물을 물로 반복적으로 여과하여 과량의 NMP를 제거하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 정상 HPLC(50 내지 100％ EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 0.085mg의 화합물(48)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112007068917204-PCT00090
2-아미노-1-(2-{1-[2-(2-{3-[1-(2-아미노-2-사이클로헥실-아세틸)-피롤리딘-2-일메틸]-인돌-1-일}-에톡시)-에틸]-1H-인돌-3-일메틸}-피롤리딘-1-일)-2-사이클로헥실- 에타논(49):
DCM(8mL) 중 화합물(48)(0.085g, 0.08mmol)을 함유하는 용액을 0℃로 냉각시켰다. 트리플루오로아세트산(2mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 유지하였다. 추가 부분의 TFA(1mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응을 포화 수성 NaHCO3를 주의깊게 첨가함으로써 켄칭하고, 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 수성 NaHCO3, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 0.068g의 화합물(49)를 담황색 오일로서 수득하였다. 조 생성물을 다음 반응에 직접 사용하였다.
Figure 112007068917204-PCT00091
아미드(50):
무수 NMP(2mL) 중 N-Boc-N-메틸알라닌(0.041g, 0.19mmol)을 함유하는 용액에 HATU(0.083g, 0.21mmol) 및 N-메틸모르폴린(0.024g, 0.23mmol)을 첨가하였다. 15분 후, 무수 NMP(2mL) 중 화합물(49)(0.068g, 0.09mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 생성물을 디에틸 에테르로 추출하였다. 합한 에테르 추출물을 물로 반복적으로 세척하여 과량의 NMP를 제거하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 유사한 반응 조건하에서 형성된 물질(0.05g의 화합물(49), 0.06mmol)과 합하고, 정상 HPLC(10 내지 100％ EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 32mg 의 화합물(50)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112007068917204-PCT00092
N-{1-사이클로헥실-2-[2-(1-{2-[2-(3-{1-[2-사이클로헥실-2-(2-메틸아미노-프로피오닐아미노)-아세틸]-피롤리딘-2-일메틸}-인돌-1-일)-에톡시]-에틸}-1H-인돌-3-일메틸)-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-2-메틸아미노-프로피온아미드 (51):
DCM(8mL) 중 화합물(50)(0.062g, 0.055mmol)을 함유하는 용액을 0℃로 냉각시켰다. 트리플루오로아세트산(2mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 유지하였다. 반응을 포화 수성 NaHCO3를 주의깊게 첨가함으로써 켄칭하고, 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 수성 NaHCO3, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 역상 HPLC(10 내지 100％ ACN/물 w/0.1％ HOAc)에 의해 정제하고, 동결건조한 후 0.047g의 화합물(51)·2HOAc를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007068917204-PCT00093
실시예
Figure 112007068917204-PCT00094
실시예 9
상기 식에서,
R7a 및 R7b는 독립적으로 H, 알킬, 사이클로알킬 또는 할로알킬이거나; R8a, R7a, R8b 및 R7b는 독립적으로 또는 함께 아지리딘 또는 아제티딘 환과 같은 환을 형성할 수 있고;
R8a 및 R8b는 독립적으로 H, 하이드록실, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, 여기서 각각의 알킬, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬은 할로겐, 하이드록실, 머캅토, 카복실, 알킬, 알콕시, 아미노 및 니트로로 임의로 치환되거나; R8a, R7a, R8b 및 R7b는 독립적으로 또는 함께 아지리딘 또는 아제티딘 환과 같은 환을 형성할 수 있고;
R5a 및 R5b는 독립적으로 H, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이거나; 하이드록실, 머캅토, 할로겐, 아미노, 카복실, 알킬, 할로알킬, 알콕시 또는 알킬티오로 각각 임의로 치환되거나; 임의로, R5a 및 R5b는 탄소 원자수 2 내지 12의 알킬렌, 알 케닐렌, 알키닐렌, 또는 하나 이상의 탄소 원자가 N, O 또는 S로 대체될 수 있는 탄소 원자수 2 내지 12의 임의로 치환된 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌 브릿지에 의해 연결되고;
R12a, R12b, R13a, R13b, R14a 및 R14b는 독립적으로 H, Cl, Br, F, 알킬, 사이클로알킬, 하이드록시, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 시아노 또는 CO2H이고;
R3a 및 R3b는 독립적으로 H, 할로겐, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 아미노, 아릴아미노, 아릴알킬아미노, 하이드록시, 알킬옥시, 아릴옥시, 아릴알킬하이드록시, 디알킬아미노, 아미도, 술폰아미도 또는 아미디노이고;
Wa 및 Wb는 독립적으로 H, Cl, Br, F, 알킬, CN 또는 CO2H이다.
Figure 112007068917204-PCT00095
다른 실시예
Figure 112007068917204-PCT00096
실시예 10
상기 식에서,
R7a 및 R7b는 독립적으로 H, 알킬, 사이클로알킬 또는 할로알킬이거나; R8a, R7a, R8b 및 R7b는 독립적으로 또는 함께 아지리딘 또는 아제티딘 환과 같은 환을 형성할 수 있고;
R8a 및 R8b는 독립적으로 H, 하이드록실, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, 여기서 각각의 알킬, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬은 할로겐, 하이드록실, 머캅토, 카복실, 알킬, 알콕시, 아미노 및 니트로로 임의로 치환되거나; R8a, R7a, R8b 및 R7b는 독립적으로 또는 함께 아지리딘 또는 아제티딘 환과 같은 환을 형성할 수 있고;
R5a 및 R5b는 독립적으로 H, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이거나; 하이드록실, 머캅토, 할로겐, 아미노, 카복실, 알킬, 할로알킬, 알콕시 또는 알킬티오로 각각 임의로 치환되거나; 임의로, R5a 및 R5b는 탄소 원자수 2 내지 12의 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 또는 하나 이상의 탄소 원자가 N, O 또는 S로 대체될 수 있는 탄소 원자수 2 내지 12의 임의로 치환된 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌 브릿지에 의해 연결되고;
R12a, R12b, R13a, R13b, R14a 및 R14b는 독립적으로 H, Cl, Br, F, 알킬, 사이클로알킬, 하이드록시, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 시아노 또는 CO2H이고;
R3a 및 R3b는 독립적으로 H, 할로겐, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 아미노, 아릴아미노, 아릴알킬아미노, 하이드록시, 알킬옥시, 아릴옥시, 아릴알킬하이드록시, 디알킬아미노, 아미도, 술폰아미도 또는 아미디노이고;
Wa 및 Wb는 독립적으로 H, Cl, Br, F, 알킬, CN 또는 CO2H이고;
R11a 및 R11b는 함께 탄소 원자수 2 내지 12의 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌 또는 알킬옥시알킬렌 쇄, 또는 하나 이상의 탄소 원자가 N, O 또는 S로 대체될 수 있는 탄소 원자수 2 내지 12의 임의로 치환된 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌 또는 알킬옥시알킬렌 쇄를 형성한다.
Figure 112007068917204-PCT00097
추가의 실시예
Figure 112007068917204-PCT00098
실시예 11
상기 식에서,
R7a 및 R7b는 독립적으로 H, 알킬, 사이클로알킬 또는 할로알킬이거나; R8a, R7a, R8b 및 R7b는 독립적으로 또는 함께 아지리딘 또는 아제티딘 환과 같은 환을 형성할 수 있고;
R8a 및 R8b는 독립적으로 H, 하이드록실, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, 여기서 각각의 알킬, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬은 할로겐, 하이드록실, 머캅토, 카복실, 알킬, 알콕시, 아미노 및 니트로로 임의로 치환되거나; R8a, R7a, R8b 및 R7b는 독립적으로 또는 함께 아지리딘 또는 아제티딘 환과 같은 환을 형성할 수 있고;
R5a 및 R5b는 독립적으로 H, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이거나; 하이드록실, 머캅토, 할로겐, 아미노, 카복실, 알킬, 할로알킬, 알콕시 또는 알킬티오로 각각 임의로 치환되거나; 임의로, R5a 및 R5b는 탄소 원자수 2 내지 12의 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 또는 하나 이상의 탄소 원자가 N, O 또는 S로 대체될 수 있는 탄소 원자수 2 내지 12의 임의로 치환된 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌 브릿지에 의해 연결되고;
R12a, R12b, R13a, R13b, R14a 및 R14b는 독립적으로 H, Cl, Br, F, 알킬, 사이클로알킬, 하이드록시, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 시아노 또는 CO2H이고;
R3a 및 R3b는 독립적으로 H, 할로겐, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 아미노, 아릴아미노, 아릴알킬아미노, 하이드록시, 알킬옥시, 아릴옥시, 아릴알킬하이드록시, 디알킬아미노, 아미도, 술폰아미도 또는 아미디노이고;
X는 O, N, S 또는 C=C이고;
Wa는 H, Cl, Br, F, 알킬, CN 또는 CO2H이고;
R11b는 부재하거나, H, 알킬, 임의로 치환된 알킬, 하이드록시알킬 또는 알콕시알킬이고;
Wb 및 R11a는 함께 결합, 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 아릴, 아릴알킬렌, 아릴알킬알킬렌, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬렌, 또는 하나 이상의 탄소 원자가 N, O 또는 S로 대체될 수 있는 탄소 원자수 2 내지 12의 임의로 치환된 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌 쇄이다.
Figure 112007068917204-PCT00099
포유동물 세포에서, 카스파제의 활성화는 별개의 카스파제에 의해 개시되지만 공통적인 실행자(효과기) 카스파제의 활성화를 초래하는 2가지 이상의 독립적인 메카니즘을 통해 달성된다. 시토크롬 c 활성화된 메카니즘(때때로 '내인성 사멸 경로'로 지칭됨) 이외에, '외인성 사멸 경로'는 카스파제 캐스케이드가 세포막 상에 위치된 사멸 수용체의 활성화를 통해 활성화되는 메카니즘이다. 사멸 수용체의 예로는 DR4, DR5 및 TNF-R1(및 사이토킨 수용체의 TNF 군의 다른 구성원)을 들 수 있다. 상응하는 리간드는 각각 TRAIL 및 TNF-α이다. 프로-카스파제-8의 사멸 수용체에의 결합은 프로-카스파제-8의 억제성 프로-도메인이 절단되고 제거되는 자가-활성화를 유도한다. 카스파제-8은 수용체로부터 방출된 후 효과기 카스파제(카스파제-3, -6, -7)를 활성화시킬 수 있고, 카스파제-9 개시된 경로에서도 마찬가지이며, 결과는 효과기 카스파제에 의한 세포 표적의 단백질분해적 절단 및 아폽토시스의 유도이다.
본 발명은 일반적으로 Smac 펩티도모방체, Smac 펩티도모방체의 제조 방법, 및 상기 기재된 펩티도모방체의 제조 방법을 비롯한 그의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 하나의 실시양태에서, Smac 펩티도모방체(본원에서 Smac 모방체로 지칭됨)는 화학증강제로서 작용한다. "화학증강제"라는 용어는 유기체, 조직 또는 세포의 화학적 화합물에의 또는 치료, 즉 "화학요법제" 또는 "화학 약물" 또는 방사선 치료에의 감수성을 증가시키는 작용을 하는 작용제를 지칭한다. 본 발명의 하나의 실시양태는 Smac 모방체의 치료 조성물이다. 본 발명의 추가의 실시양태는 화학증강제 및 생물학적 작용제 또는 화학요법제 또는 방사선으로서 작용할 수 있는 Smac 모방체의 치료 조성물이다. 본 발명의 또다른 실시양태는 Smac 펩티도모방체를 투여함으로써 생체내에서 종양 성장을 억제하는 방법이다. 본 발명의 또다른 실시양태는 Smac 모방체 및 생물학적 작용제 또는 화학요법제 또는 화학방사선을 투여함으로써 생체내에서 종양 성장을 억제하는 방법이다. 본 발명의 또다른 실시양태는 본 발명의 Smac 모방체를 단독으로 또는 생물학적 작용제 또는 화학요 법제 또는 화학방사선과 조합으로 투여함으로써 암을 갖는 환자를 치료하는 방법이다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, Smac 모방체와 동시에 투여될 수 있는 적합한 생물학적 작용제 및 화학요법제로는 알킬화제, 식물 알칼로이드, 항종양 항생제, 항대사물, 토포이소메라제 억제제, 호르몬제, NSAID, 성장 인자, 사이토킨, 유사분열 억제제 및 이들의 조합을 들 수 있다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, 세포는 동일계내에 또는 개별로 있으며, 접촉 단계는 치료 유효량의 Smac 모방체를 포함하는 치료 조성물을 투여함으로써 수행되며, 여기서, 개체는 동시 또는 선행 방사선 또는 화학요법으로 신생증식성 병리증상을 처치받을 수 있다. 병원성 세포는 방광암, 유방암, 전립선암, 폐암, 췌장암, 위암, 결장암, 난소암, 신장암, 간암, 흑색종, 림프종, 육종 및 이들의 조합(이에 제한되지 않음)과 같은 종양의 것이다. 그러나, 세포는 또한 종양 세포 배양물에 사용되는 불멸화된 종양 세포일 수 있다.
Smac 모방체는 또한 자가면역 질환을 치료하는데 사용될 수 있다. 종양에서 발견되는 아폽토시스 결함 이외에, 아폽토시스 내성에 기인한 면역계의 자가-반응성 세포를 제거하는 능력의 결함은 자가면역 질환의 병인에 중요한 역할을 하는 것으로 여겨진다. 자가면역 질환은 면역계의 세포가 그 자신의 기관 및 분자에 대한 항체를 생성하거나 후자의 파괴를 초래하는 조직을 직접 공격하는 것을 특징으로 한다. 상기 자가-반응성 세포가 아폽토시스를 겪지 못한다면 질환이 발현된다. 아폽토시스 조절의 결함은 전신성 홍반성 루푸스 또는 류마티스성 관절염과 같은 자가면역 질환에서 확인되었다.
하나의 실시양태에서, 병원균은 또한 IAP 또는 Bcl-2 과의 단백질의 구성원의 과발현에 기인한 아폽토시스에 내성인 임의의 자가면역 질환(들)과 같은 비정상적인 증식성 세포를 포함한다. 이러한 자가면역 질환의 예로는 콜라겐 질환, 예를 들어 류마티스성 관절염, 전신성 홍반성 루푸스, 샤프(Sharp) 증후군, 크레스트(CREST) 증후군(석회증, 레이노(Raynaud) 증후군, 식도 운동장애, 모세혈관확장), 피부근육염, 혈관염(모르부스 베게너(Morbus Wegener)) 및 쇼그렌(Sjoegren) 증후군, 신장 질환, 예를 들어 굿파스쳐(Goodpasture) 증후군, 급속-진행성 사구체신염 및 막-증식성 사구체신염 제II형, 내분비선 질환, 예를 들어 제I형 당뇨병, 자가면역 다중내분비병증-칸디다증-외배엽 이상증(APECED), 자가면역 부갑상선 기능항진증, 악성 빈혈, 성선 부전, 특발성 모르부스 애디슨(Morbus Addison), 갑상선 비대증, 하시모또(Hashimoto) 갑상선염 및 원발성 점액부종, 피부 질환, 예를 들어 심상성 천포창, 수포성 유천포창, 임신 포진, 수포성 표피박리증 및 대형 다형 홍반, 간 질환, 예를 들어 원발성 담관성 간경화증, 자가면역 담관염, 자가면역 제1형 간염, 자가면역 제2형 간염, 원발성 경화성 담관염, 신경 질환, 예를 들어 다발성 경화증, 중증 근육무력증, 람버트-이튼(Lambert-Eaton) 근무력증 증후군, 후천성 신경근무력증, 길랑-바르(Guillain-Barre) 증후군(뮬러-피셔(Mueller-Fischer) 증후군), 경직인(stiff-man) 증후군, 소뇌 변성증, 운동실조증, 안구진탕, 감각성 신경병증 및 이완불능증, 혈액 질환, 예를 들어 자가면역 용혈성 빈혈, 특발성 혈소판감소성 자반증(모르부스 베를호프(Morbus Werlhof)), 자가면역 반응과 관련된 감염성 질환, 예를 들어 AIDS, 말라리아 및 샤가스병(Chagas disease)을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명에 의해 포함되는 약제학적 조성물은 투여 형태의 치료 유효량의 Smac 모방체 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하며, 여기서 Smac 모방체는 IAP의 활성을 억제하고, 따라서 아폽토시스를 촉진시킨다. 본 발명의 또다른 실시양태는 생물학적 작용제 또는 화학요법제 및/또는 방사선요법과 조합된, 투여 형태의 치료 유효량의 Smac 모방체 및 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하는 조성물이며, 여기서 Smac 모방체는 IAP의 활성을 억제하고, 따라서 아폽토시스를 촉진시키고 화학요법 및 방사선요법의 효능을 증진시킨다.
Smac 모방체를 함유하는 약제학적 조성물의 제조 방법은 또한 본 발명에 포함되며, 치료 유효량의 Smac 모방체와 약제학적으로 허용되는 부형제를 배합하는 것을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 실시양태에서, 아폽토시스를 촉진하는 치료 조성물은 하나 이상의 IAP에 결합하는 치료 유효량의 Smac 펩티도모방체를 포함한다. 하나의 실시양태에서, IAP는 XIAP일 수 있다. 또다른 실시양태에서, IAP는 ML-IAP일 수 있다. 또다른 실시양태에서, IAP는 cIAP-1 또는 cIAP-2일 수 있다. 추가의 실시양태에서, IAP는 다중 IAP 유형일 수 있다.
본 발명의 실시양태는 또한 치료 유효량의 Smac 펩티도모방체의 투여가 환자에게 전달되고 Smac 펩티도모방체가 하나 이상의 IAP에 결합하는, 이를 필요로 하는 상태를 갖는 환자의 치료 방법을 포함한다. 하나의 실시양태에서, IAP는 XIAP 일 수 있다. 또다른 실시양태에서, IAP는 ML-IAP일 수 있다. 또다른 실시양태에서, IAP는 cIAP-1 또는 cIAP-2일 수 있다. 추가의 실시양태에서, IAP는 다중 IAP 유형일 수 있다. 방법은 또한 동시 투여 화학요법제를 포함한다. 화학요법제는 알킬화제, 항대사물, 항종양 항생제, 탁산, 호르몬제, 모노클로날 항체, 글루코코르티코이드, 유사분열 억제제, 토포이소메라제 I 억제제, 토포이소메라제 II 억제제, 면역조절제, 세포 성장 인자, 사이토킨 및 비스테로이드성 항염증성 화합물일 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
Smac 모방체는 바람직하게는 유효량으로 투여된다. 유효량은 단독으로 또는 추가의 투여량과 함께 목적하는 반응을 생성하는 제제의 양이다. 이는 질환의 진행을 일시적으로 감속시키는 것만을 포함할 수 있지만, 바람직하게는 이는 질환의 진행을 영구적으로 정지시키거나 질환 또는 상태의 발병을 지연시키거나 발생을 예방하는 것을 포함한다. 이는 통상적인 방법에 의해 모니터링될 수 있다. 일반적으로, 활성 화합물의 투여량은 약 0.01mg/kg/일 내지 1000mg/kg/일일 것이다. 바람직하게는 정맥내, 근육내 또는 진피내로, 1일당 1회 또는 수 회 투여로, 50 내지 500mg/kg 범위의 투여량이 적합할 것으로 예상된다. Smac 펩티도모방체의 투여는 화학요법제 또는 방사선이 시스템을 Smac 펩티도모방체에 대해 감작화시키는 한, 화학요법 또는 방사선과 동시에, 연속적으로 또는 그 전에 수행될 수 있다.
일반적으로, 임상 시험에서 통상적인 실험은 각각의 치료제 및 각각의 투여 프로토콜에 대한 최적 치료 효과를 위한 특정 범위를 결정할 것이며, 특정 환자에 대한 투여량은 환자 상태 및 초기 투여에 대한 반응성에 따라 유효 및 안전성 범위 내에서 조정될 것이다. 그러나, 궁극적인 투여 프로토콜은 환자의 연령, 상태 및 크기, Smac 펩티도모방체 효능, 치료의 지속기간 및 치료될 질환의 중증도와 같은 인자를 고려하는 주치의인 임상의의 판단에 따라 조절될 것이다. 예를 들어, Smac 펩티도모방체의 투여량 처방은 종양 성장을 감소시키는 2 내지 4(바람직하게는 2) 분할 투여량의, 1mg 내지 2000mg/일, 바람직하게는 1 내지 1000mg/일, 보다 바람직하게는 50 내지 600mg/일의 경구 투여일 수 있다. 간헐적 요법(예를 들어, 3주에 1회 또는 4주에 3회)이 또한 사용될 수 있다.
대상체에서의 반응이 적용된 초기 투여량에서 불충분한 경우, 보다 높은 투여량(또는 상이한 보다 국소적인 전달 경로에 의한 효과적으로 보다 높은 투여량)이 환자 용인성이 허용하는 정도로 사용될 수 있다. 1일당 다회 투여량은 화합물의 적절한 전신 수준을 달성하기 위해 고려된다. 일반적으로, 최대 투여량, 즉 건전한 의학적 판단에 따른 최고 안전한 투여량이 사용된다. 그러나, 당업자는 의학적 이유, 생리학적 이유 또는 사실상 임의의 다른 이유 때문에, 보다 낮은 투여량 또는 용인가능한 투여량을 주장할 수 있다.
다양한 투여 경로가 이용가능하다. 선택되는 특정 방식은 물론 선택되는 특정 화학요법 약물, 치료될 상태의 중증도 및 치료 효능에 필요한 투여량에 의존할 것이다. 일반적으로, 본 발명의 방법은 임상적으로 허용불가능한 부작용을 유발하지 않고 활성 화합물의 유효 수준을 생성하는 임의의 방식을 의미하는, 의학적으로 허용되는 임의의 투여 방식을 이용하여 실시될 수 있다. 이러한 투여 방식으로는 경구, 직장, 국소, 비강, 진피내, 흡입, 복막내, 방광내 또는 비경구 경로를 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. "비경구"라는 용어에는 피하, 정맥내, 근육내 또는 주입이 포함된다. 정맥내 또는 근육내 경로가 본 발명의 목적에 특히 적합하다.
본 발명의 일 측면에서, 추가의 생물학적 작용제 또는 화학요법제 또는 방사선요법이 있거나 없는 본원에 기재된 바와 같은 Smac 펩티도모방체는, 종양 세포를 추가의 화학치료/방사선 프로토콜에 감작화시키면서도 정상 조직에 악영향을 주지 않는다. 이론에 구애되기를 원하지는 않지만, 상기 종양 특이적으로 유도된 아폽토시스 때문에, 부적절한 혈관확장 또는 쇼크와 같은 현저한 부작용이 최소화되는 것으로 보인다. 바람직하게는, 조성물 또는 방법은 적어도 일부분의 Smac 펩티도모방체를 화학치료 또는 방사선 요법 전에 투여함으로써 세포 또는 종양이 화학치료 또는 방사선 요법에 감작화되도록 설계된다. 방사선 요법 및/또는 화학요법제의 포함은 Smac 펩티도모방체에 의한 종양 세포 치사를 추가로 증강시키는 치료 처방의 일부로서 포함될 수 있다.
본 발명의 별도의 실시양태에서, Smac 모방체는 방사선 요법, 면역요법, 광역학 요법, 화학요법 및 이들의 조합으로부터 선택된 제2 요법을 포함하나 이에 제한되지 않는 제2 형태의 요법과 조합으로 투여된다.
Smac 모방체와 조합으로 투여되는 항종양 화학요법제는 종양원성 조직 또는 세포를 특이적으로 표적화하는 임의의 치료제일 수 있으며, 알킬화제, 식물 알칼로이드, 항종양 항생제, 항대사물 및 토포이소메라제 억제제, 예를 들어 알트레타민, 부술판, 카보플라틴, 카르무스틴, 클로람부실, 시스플라틴, 사이클로포스포미드, 다카르바진, 헥사메틸멜라민, 이포스파미드, 로무스틴, 멜팔란, 메클로레타민, 옥살리플라틴, 프로카르바진, 스트렙토조신, 테모졸로미드, 티오테파, 우라무스틴, 도세탁셀, 에토포시드, 이리노테칸, 파클리탁셀, 테니소피드, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신, 비노렐빈, 블레오마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 에피루비신, 하이드록시우레아, 이다루비신, 미토마이신, 미토크산트론, 플리카마이신, 아자티오프린, 카페시타빈, 클라드리빈, 시타라빈, 플루다라빈, 플루오로우라실, 플록수리딘, 겜시타빈, 머캅토퓨린, 메토트렉세이트, 넬라라빈, 페메트렉세드, 펜토스타틴, 티오구아닌, 캄프토테칸, 토포테칸, BNP 1350, SN 38, 9-아미노-캄프토테칸, 루르토테칸, 기마테칸, 디플로모테칸, 독소루비신, 에피루비신, 이다루비신, 네모루비신, 미토크산트론, 록소크산트론, 에토포시드 및 이들의 조합을 들 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본원에 기재된 Smac 모방체는 또한 면역치료제와 함께 투여될 수 있다. 면역요법은 칼메트-구에린 간균(BCG), 인터페론, 및 영향받는 환자의 면역계를 특이적으로 활성화시키는 다른 작용제 및 이들의 조합으로부터 선택된 면역학적 활성제의 투여를 포함한다.
약제학적 조성물
본 발명의 하나의 실시양태에서, 추가의 생물학적 작용제, 화학요법제 또는 항신생물제(하기) 및/또는 방사선은 Smac 모방체의 투여 전에, 함께 또는 후에 추가될 수 있다. 본원에 사용된 "약제학적으로 허용되는 담체"라는 용어는 인간에의 투여에 적합한 1종 이상의 적합성 고체 또는 액체 충전제, 희석제 또는 캡슐화 물질을 의미한다. "담체"라는 용어는 적용을 용이하게 하기 위해 활성 성분과 조합되는 유기 또는 무기 성분, 천연물 또는 합성물을 나타낸다. 약제학적 조성물의 성분은 목적하는 제약 효과를 실질적으로 손상시키는 상호작용이 없도록 하는 방식으로 본 발명의 분자 및 서로와 혼합될 수 있다.
본 발명의 전달 시스템은 Smac 펩티도모방체의 전달이 충분한 시간 전 및 충분한 시간으로 일어나서 치료될 부위의 감작화를 유발하도록 시간-방출, 지연 방출 또는 지속 방출 전달 시스템을 포함하도록 설계된다. Smac 펩티도모방체는 방사선 및/또는 추가의 항종양 화학 작용제(하기)와 함께 사용될 수 있다. 이러한 시스템은 Smac 펩티도모방 화합물의 반복된 투여를 회피하여 대상체 및 의사에게 편리함을 증가시킬 수 있으며, 본 발명의 특정 조성물에 특히 적합할 수 있다.
폴리(락티드-글리콜리드), 코폴리옥살레이트, 폴리카프로락톤, 폴리에스테르아미드, 폴리오르토에스테르, 폴리하이드록시부티르산 및 폴리무수물과 같은 중합체 기재 시스템을 포함하나 이에 제한되지 않는 많은 종류의 방출 전달 시스템이 이용가능하고 당업자에게 공지되어 있으며, 본 발명의 내용에서 사용될 수 있다. 상기 중합체 함유 약물의 미소캡슐은 예를 들어 미국 특허 제5,075,109호에 기재되어 있다. 전달 시스템은 또한 스테롤, 예를 들어 콜레스테롤, 콜레스테롤 에스테르, 및 지방산 또는 중성 지방, 예를 들어, 모노-디 및 트리-글리세리드를 비롯한 지질; 하이드로겔 방출 시스템; 실라스틱(sylastic) 시스템; 펩티드 기재 시스템; 왁스 코팅; 통상적인 결합제 및 부형제를 이용한 압축 정제; 부분적으로 융합된 이 식물 등인 비-중합체 시스템을 포함한다. 특정 예로는(a) 미국 특허 제4,452,775호, 제4,667,014호, 제4,748,034호 및 제5,239,660호에 기재된 것과 같이 활성 화합물이 매트릭스 내의 형태로 함유된 침식 시스템, 및(b) 미국 특허 제3,832,253호 및 제3,854,480호에 기재된 것과 같이 활성 성분이 중합체로부터 제어된 속도로 침투하는 확산 시스템을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 또한, 펌프-기재 하드웨어 전달 시스템이 사용될 수 있으며, 이 중 일부는 이식물에 적응된다.
장기 지속 방출 이식물의 사용이 바람직할 수 있다. 본원에 사용된 장기 방출은 이식물이 30일 이상, 바람직하게는 60일 동안 활성 성분의 치료 수준을 전달하도록 구성되고 배열됨을 의미한다. 장기 지속 방출 이식물은 당업자에게 널리 공지되어 있으며, 상기 기재된 방출 시스템의 일부를 포함한다.
약제학적 조성물은 단위 투여 형태로 편리하게 제공될 수 있으며, 약학 분야에 널리 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 모든 방법은 활성제를 1종 이상의 부속 성분 또는 부형제를 구성하는 담체와 결합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 조성물은 활성 화합물을 액상 담체, 미분된 고상 담체 또는 둘다와 균일하고 친밀히 결합시킨 후, 필요할 경우 생성물을 성형함으로써 제조된다.
본 발명의 하나의 실시양태에서, 상기 기재된 이량체성 펩티도모방체는 약제학적으로 허용되는 부형제와 조합된다.
비경구 투여에 적합한 조성물은 편리하게는, 바람직하게는 수여자의 혈액과 등장성인 화학증강제(예를 들어 Smac 펩티도모방체)의 멸균 수성 제제를 포함한다. 상기 수성 제제는 적합한 분산화제 또는 습윤화제 및 현탁화제를 이용하여 공지된 방법에 따라 제제화될 수 있다. 멸균 주사가능한 제제는 또한 무독성 비경구-허용가능한 희석제 또는 용매 중 멸균 주사가능한 용액 또는 현탁액, 예를 들어 1,3-부탄 디올 중 용액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에는 물, 링거 용액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균 고정화 오일은 용매 또는 현탁화 매질로서 편리하게 사용된다. 상기 목적을 위해, 합성 모노- 또는 디-글리세리드를 비롯한 임의의 부드러운 고정화 오일이 사용될 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산은 주사가능한 제제에 사용될 수 있다. 경구, 피하, 정맥내, 근육내 등의 투여에 적합한 담체 제제는 문헌[참조: Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA](그 전문은 본원에 참고로 도입됨)에서 발견될 수 있다.
추가의 화학요법제
본 발명과 조합으로 사용하기에 적합한 화학요법제로는 문헌[참조: "Modern Pharmacology with Clinical Applications", Sixth Edition, Craig & Stitzel, Chpt. 56, pg 639-656(2004)](그 전문은 본원에 참고로 도입됨)에 기재된 화학요법제를 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 상기 참고문헌에는, 화학요법 약물에는 알킬화제, 항대사물, 항종양 항생제, 식물-유래된 생성물, 예를 들어 탁산, 효소, 호르몬제, 예를 들어 글루코코르티코이드, 기타 제제, 예를 들어 시스플라틴, 모노클로날 항체, 면역조절제, 예를 들어 인터페론 및 세포 성장 인자가 포함된다고 기재되어 있다. 화학요법제에 대한 다른 적합한 분류는 유사분열 억제제 및 비스테로이드성 항-에스트로겐 유사체를 포함한다. 다른 적합한 화학요법제로는 토포이소메라제 I 및 II 억제제, 키나제 억제제, 및 미토콘드리아로부터 Smac의 외인성 또는 내인성 아폽토시스 경로 또는 방출을 활성화시킬 수 있는 임의의 작용제를 들 수 있다.
적합한 생물학적 작용제 및 화학요법제의 특정 예로는 시스플라틴, 카르무스틴(BCNU), 5-플루오로우라실(5-FU), 시타라빈(Ara-C), 겜시타빈, 메토트렉세이트, 다우노루비신, 독소루비신, 덱사메타손, 토포테칸, 에토포시드, 파클리탁셀, 빈크리스틴, 타목시펜, TNF-알파, TRAIL,(그의 알파 및 베타 형태 둘다의) 인터페론, 탈리도미드 및 멜팔란을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 적합한 화학요법제의 다른 특정 예로는 질소 머스타드, 예를 들어 사이클로포스파미드, 알킬 술포네이트, 니트로소우레아, 에틸렌이민, 트리아젠, 엽산 길항제, 퓨린 유사체, 피리미딘 유사체, 안트라시클린, 블레오마이신, 미토마이신, 닥티노마이신, 플리카마이신, 빈카 알칼로이드, 에피포도필로톡신, 탁산, 글루코코르티코이드, L-아스파라기나제, 에스트로겐, 안드로겐, 프로게스틴, 황체형성 호르몬, 옥트레오티드 아세테이트, 하이드록시우레아, 프로카르바진, 미토탄, 헥사메틸멜라민, 카보플라틴, 미토크산트론, 모노클로날 항체, 레바미솔, 인터페론, 인터루킨, 필그라스팀 및 사르그라모스팀을 들 수 있다. 화학요법 조성물은 또한 방광내 치료 후 케모카인의 합성을 유도하는 BCG와 같은 TNF 상과의 화합물 또는 작용제의 다른 구성원, 즉 TRAIL 이외의 것을 포함한다. NSAID는 또한 본 발명의 Smac 모방체와 조합으로 사용될 수 있으며, 선택적 및 비-선택적 COX-2 억제제, 셀레콕시브 및 로페콕시브를 들 수 있다.
방사선요법 프로토콜
또한, 본 발명의 몇몇 방법 실시양태에서, Smac 펩티도모방체 요법은 종양 세포 성장을 억제하는데 사용되는 화학-방사선 또는 다른 암 치료 프로토콜과 함께 사용될 수 있다. 예를 들어(이에 제한되지는 않음), 방사선 요법(또는 방사선요법)은 본 발명의 실시양태에 사용하기에 적합한, 악성 세포를 제어하는 암 치료의 일부로서 이온화 방사선을 의학적으로 사용하는 것이다. 방사선요법은 종종 치료 요법의 일부로서 사용되지만, 이는 때때로 치료가 불가능하고 그 목적이 증상 경감을 위한 것인 완화적 처치로서 사용된다. 방사선요법은 통상적으로 종양의 치료에 사용된다. 이는 일차 요법으로서 사용될 수 있다. 또한, 방사선요법을 수술 및/또는 화학요법과 조합하는 것이 통상적이다. 방사선요법으로 치료되는 가장 통상적인 종양은 유방암, 전립선암, 직장암, 두경부암, 부인과 종양, 방광암 및 림프종이다. 방사선 요법은 통상적으로 종양과 관련된 국소 영역에만 적용된다. 종종, 방사선 분야는 또한 배출 림프절을 포함한다. 통상적이지는 않지만, 방사선요법을 전신 또는 전체 피부 표면에 사용하는 것이 가능하다. 방사선 요법은 통상적으로 35 내지 38 이하의 부분에 대해 매일 주어진다(일일 투여량은 하나의 부분임). 이러한 적은 빈도의 투여량은 방사선에 의해 유발되는 손상을 복구하면서 건강한 세포가 다시 성장하도록 한다. 방사선요법의 3가지 주요 분류군은 외부 빔 방사선요법 또는 원격치료, 근접치료 또는 밀봉선원 방사선요법, 및 비밀봉선원 방사선요법 이며, 이들 모두는 본 발명의 치료 프로토콜의 적합한 예이다. 차이점은 방사선원의 위치와 관련된다: 외부 방사선요법은 신체의 바깥에 있는 반면, 밀봉 및 비밀봉선원 방사선요법은 내부적으로 전달된 방사성 물질을 갖는다. 근접치료 밀봉선원은 통상적으로 나중에 추출되는 반면, 비밀봉선원은 신체 내로 주입된다. Smac 펩티도모방체의 투여는 치료 프로토콜 전에, 그와 동시에 수행될 수 있다.
Smac 테트라펩티드(AVPI) 및 강력한 Smac 모방체(번호 17)의 XIAP BIR-3에 대한 상대적 결합 친화도는 도 1에 나타나 있다. 상기 도면은 Smac 테트라펩티드에 비해 Smac 모방체 번호 17의 결합 친화도의 현저한 증가, 즉 30,000배 증가를 나타낸다.
3가지 Smac 모방체, 즉 번호 1, 번호 122 및 번호 123의 반감기를 래트에서 조사하였다. 각각의 Smac 모방체에 대한 IV 투여량은 1mg/kg이었다. 도 2는 최종 제거 반감기가 Smac 모방체에 대해 대략 6시간 이하이며, 번호 1이 가장 긴 반감기를 가짐을 나타낸다.
생물학적 작용제 및 화학요법제/항신생물제 및 방사선은 외인성 또는 내인성 아폽토시스 경로를 활성화시킴으로써 아폽토시스를 유도하며, Smac 모방체가 아폽토시스 단백질(IAP)의 억제제를 경감시키고, 따라서 아폽토시스의 차단을 제거하기 때문에, 화학요법제/항신생물제 및 방사선과 Smac 모방체의 조합은 상승적으로 작용하여 아폽토시스를 용이하게 할 것이다. Smac 모방체와 통상적인 화학요법제의 상승 효과를 입증하기 위해, 다양한 종양 세포주의 패널을 선택하고, 다양한 기계적 부류의 화학요법제로부터의 대표적인 화합물 및 감마 방사선을 시험하였다.
문헌[참조: Hansen, M. B., Nielsen, S. E. and Berg, K.((1989) J. Immunol. Methods 119, 203-210)]에 의해 이전에 기재되고 그 전문이 본원에 참고로 도입된 72시간 MTT 분석법을 이용하여, Smac 모방체에 의한 세포 치사에 대한 특이적 대 비-특이적 효과 사이를 구별하였다. 간략히, SK-OV-3 세포를 10％ 태아 소 혈청 알부민(20,000/웰)을 함유하는 맥코이(McCoy) 배지에서 96-웰 플레이트에 씨딩하고, 37℃에서 밤새 인큐베이션하였다. 다음 날, 시험 화합물을 다양한 농도(0.003 내지 10 μM)로 첨가하고, 플레이트를 37℃에서 추가의 72시간 동안 인큐베이션하였다. 그 후, 5mg/mL MTT 시약 50㎕를 각각의 웰에 첨가하고, 플레이트를 37℃에서 3시간 동안 인큐베이션하였다. 인큐베이션 기간의 마지막에, DMSO 50㎕를 각각의 웰에 첨가하여 세포를 용해시키고, 웰의 광학 밀도(OD)를 535nm에서 마이크로플레이트 리더(빅터2 1420, 월락(Wallac), 핀란드)를 이용하여 측정하였다. 세포 생존률(CS)을 하기 방정식에 의해 계산하였다.
CS =(처리군 웰의 OD/대조군 웰의 평균 OD) X 100％
Smac 모방체 번호 116을 난소암 세포주인 SK-OV-3을 이용하여 시험하였고, MRC-5 세포를 정상 세포 대조군으로서 사용하였다. 도 3은 번호 116이 음성 대조군보다 종양 세포를 치사시키는데 있어서 100,000배 더 효과적인 반면, 정상(비-종양원성) 세포는 영향받지 않고 남아있음을 나타낸다.
50％ CS를 생성하는 약물 농도로서 정의되는 EC50은 투여량-반응 곡선이 그래프패드 프리즘을 이용하여 50％ CS 점을 넘는 점을 계산함으로써 유도되었다. 상기 결과는 XIAP에 결합하는 Smac 모방체가 단일요법으로서 또는 화학요법제와 조합으로 암의 치료에 사용될 수 있음을 암시한다.
아넥신 V/프로피듐 요오다이드 염색
Smac 모방체가 아폽토시스를 유도하는 능력을 입증하기 위해, 아넥신 V-플루오레세인 이소티오시아네이트 염색을 수행하였다. 간략히, 제조업자(캘리포니아주 칼스버드에 소재하는 인비트로젠(Invitrogen))의 프로토콜에 따라, 세포를 다양한 농도의 Smac 모방체에 18 내지 24시간 동안 노출시킨 후, 트립신화에 의해 분석 플레이트로부터 제거하였다. 그 후, 세포를 펠릿화하고, 분석 완충액(제조업자에 의해 공급됨)에 재현탁시켰다. 아넥신 V 및 프로피듐 요오다이드를 세포 제조물에 첨가하고, 어두운 곳에서 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 인큐베이션 후, 추가의 완충액(200㎕)을 각각의 튜브에 첨가하고, 샘플을 유동 세포측정기에 의해 즉시 분석하였다. 아넥신/PI 염색에 의해 평가되고 유동 세포측정기에 의해 분석된 바와 같이, Smac 모방체의 존재하에서 아폽토시스는 매우 촉진되었다. 대조군과 비교시 IAP 길항제에 의한 아폽토시스 세포의 수의 증폭(아넥신 V 양성/프로피듐 요오다이드 음성 - 하부 우측 사분면)은 투여량 의존적이었으며, 이는 괴사성 세포의 비율 증가를 통해서가 아니라 아폽토시스의 유도 때문이었다.
화학요법 약물인 TRAIL의 아폽토시스 효과에 내성을 나타낸 흑색종 세포를 이용한 Smac 모방체의 화학증강 효과[참조: Chawla-Sarkar. Clin. Cancer Res.(2001)]. 세포 증식 분석(MTT 분석, 도 4)은, 유방암 세포주인 MDA-MB-231 세 포가 본 발명의 Smac 펩티도모방체 번호 1 단독으로 처리될 경우, 세포는 본 발명의 Smac 모방체의 항증식 효과에 내성임을 나타내었다. 반대로, 번호 1이 TRAIL과 조합으로 사용될 경우, 콜로니 형성의 상응하는 소실에 의해 검출된 바로 세포 치사의 100배 증가를 초래하는 항증식 효과의 1000배 증가가 있었다. 대조군 펩티도모방체(번호 62)는 TRAIL과 상승작용하지 못하였으며, 결과(도시되지 않음)는 번호 62는 단독으로 또는 TRAIL과 조합으로 항증식 활성이 없음을 나타낸다. TRAIL 단독으로는 4시간 후 MDA MB-231 세포의 아폽토시스를, 있다 하더라도, 거의 유도하지 않는다. 번호 121 단독으로의 처리는 또한 유의한 아폽토시스를 유도하지 못하였다(총 세포의 대략 10％). 반대로, TRAIL과 번호 121의 조합은 4시간 후 아폽토시스 활성을 4배 증가시켰다.
세포가 생육가능한 콜로니를 형성하는 능력을 TRAIL 0.4 ng/mL의 존재 및 부재하에서 다양한 농도의 화합물을 첨가함으로써 분석하였다. 간략히, 세포를 성장 배지 2mL에 12 웰 포맷으로 웰당 100 세포로 씨딩하였다. 배지를 24시간 후 제거하고, 1％ DMSO를 갖는 성장 배지에서 다양한 농도의 Smac 모방체로 대체하였다. 시험 72시간 후, 농축물을 제거하고, 성장 배지 2mL로 대체하였다. 플레이트를 7 내지 10일 동안 인큐베이터에 복귀시켰고, 이 때 콜로니는 콜로니당 10 세포 이상으로 증가되어 육안으로 계수될 수 있었다. 플레이트를 0.01％ 크리스탈 바이올렛 용액(wt:vol. H2O 중)으로 30분 동안 염색하였다. 플레이트를 수돗물로 세척하여 임의의 잔류 크리스탈 바이올렛을 제거하고, 건조시키고, 콜로니를 계수하였다. 억제 데이타를 그래프패드 프리즘(캘리포니아주 샌 디에고에 소재하는 그래프패드 소프트웨어(GraphPad Software))에서 S자형 투여량-반응(다양한 기울기)을 이용하여 분석하였다. 50％ 억제 농도(EC50)는 약물이 없는 대조군 샘플에 비해 약물 활성을 50％까지 감소시키는 약물 농도였다.
T98G 세포에서의 세포독성 연구에서, 2가지 실시예의 토포이소메라제 억제제, 즉 토포테칸 및 캄프토테신에서 상승작용이 관찰되었다. 최고량의 상승작용은 각각의 화합물 단독의 세포독성을 함께 더한 것에 의해 예상되는 것보다 50 내지 60％ 더 많은 세포 사멸이었다. 결과는 토포테칸 및 캄프토테신 둘다가 아폽토시스의 증진을 위해 본 발명의 Smac 모방체, 예를 들어 번호 1과 상승적으로 작용할 수 있음을 나타낸다. 총 상승작용 크기는 457이었으며, 가장 큰 상승작용은 번호 1 및 토포이소메라제 억제제, 예를 들어 토포테칸 사이의, 개별 Smac 및 토포테칸 세포독성을 함께 더한 것에 의해 예상되는 것보다 약 30％ 내지 40％ 더 많은 세포 사멸이었다.
잠재적인 약물-약물 상호작용을 추가로 평가하기 위해, 각각의 약물 및 Smac 모방체의 2배 연속 희석액 순열의 매트릭스, 뿐만 아니라 각각의 화합물 단독의 활성을 맥시너지(MacSynergy) II[참조: Prichard, M.N., K.R. Aseltine and C. Shipman, Jr. 1993. MacSynergy II. User's manual. Univ. of Michigan, Ann Arbor]로 지칭되는 프로그램을 이용하여 시험하였다. OVCAR3 세포에서의 파클리탁셀 및 Smac 펩티도모방체 번호 122에 의한 상승작용을 시험하였다. 검출된 최고량의 상승작용은 10 내지 20％였으며, 이는 화합물 단독의 세포독성을 함께 더한 것에 의해 예상되는 것보다 큰 세포 사멸을 나타낸다.
탁산은 미소관 기재 방추사의 해중합을 방해함으로써 유사분열을 억제하는 화합물이다. 상기 데이타는 다양한 농도의 통상적인 탁산인 파클리탁셀 및 Smac 모방체를 시험함으로써 생성되었다. 파클리탁셀의 투여량은 약 0.0 내지 약 500.0nM 범위였다. 번호 122에 대해, 투여량 범위는 약 125.0 내지 약 8000.0nM였다. 총 상승작용 크기는 약 170이었다.
백금 함유 화합물의 작용 메카니즘은 DNA에의 결합 및 그의 복구 메카니즘의 방해와, 결과적으로 세포 사멸로의 유도에 의한 것으로 믿어진다. OVCAR-3 세포에서의 시스플라틴 및 Smac 펩티도모방체에 의한 상승작용을 시험하였다. 최고량의 상승작용은 각각의 화합물 단독의 세포독성을 함께 더한 것에 의해 예상되는 것보다 40 내지 50％ 더 많은 세포 사멸이다. 상기 데이타는 다양한 농도의 시스플라틴 및 Smac 모방체 약물을 시험함으로써 생성되었다. 시스플라틴에 대해, 투여량 범위는 약 0.0 내지 약 166,500.0nM였다. 번호 122에 대해, 투여량 범위는 약 500.0 내지 약 32,000.0nM였다. 총 상승작용 크기는 약 434였다. 유사한 시험을 카보플라틴 및 Smac 모방체의 조합으로 수행하였다. Smac 펩티도모방체 번호 122 및 카보플라틴 사이의 상승작용.
상기 강력한 상승작용은 시판되는 항종양 화합물(예를 들어, 파클리탁셀, 시스플라틴 및 카보플라틴(이에 제한되지 않음))의 효능을 개선시키기 위한, IAP 길항제인 Smac 펩티도모방체의 사용을 가능하게 한다. 이러한 효과는 적게 용인되는 항종양 화합물의 필요 투여량을 저하시키고/거나 시판되는 투여량에서 반응 속도를 개선시킬 것이다.
본 발명은 상기 기재 및 설명된 실시양태에 제한되지 않으며, 첨부된 특허청구범위 내에서 변경 및 변형이 가능하다.

Claims (21)

  1. 화학식 II의 화합물.
    화학식 II
    Figure 112007068917204-PCT00100
    상기 화학식 II에서,
    R1 및 R2는 독립적으로 H, 3급-부톡시카보닐, 벤질옥시카보닐, 아세틸, 트리플루오로아세틸, 알킬, 임의로 치환된 알킬, 또는
    Figure 112007068917204-PCT00101
    또는
    Figure 112007068917204-PCT00102
    이고,
    R5a 및 R5b는 독립적으로 H, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이거나; 하이드록실, 머캅토, 할로겐, 아미노, 카복실, 알킬, 할로알킬, 알콕시 또는 알킬티오로 각각 임의로 치환되거나; 임의로, R5a 및 R5b는 탄소 원자수 2 내지 12의 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌 브릿지, 또는 하나 이상의 탄소 원자가 N, O 또는 S로 대체 될 수 있는 탄소 원자수 2 내지 12의 임의로 치환된 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌 브릿지에 의해 연결되고;
    R6a 및 R6b는 독립적으로 H, 3급-부톡시카보닐, 벤질옥시카보닐, 아세틸, 트리플루오로아세틸, 알킬, 저급 알킬, 임의로 치환된 알킬, 또는
    Figure 112007068917204-PCT00103
    또는
    Figure 112007068917204-PCT00104
    이고,
    R7a 및 R7b는 독립적으로 H, 알킬, 사이클로알킬 또는 할로알킬이거나; R8a, R7a, R8b 및 R7b는 독립적으로 또는 함께 환을 형성할 수 있고;
    R8a 및 R8b는 독립적으로 H, 하이드록실, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, 여기서 각각의 알킬, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬은 할로겐, 하이드록실, 머캅토, 카복실, 알킬, 알콕시, 아미노 및 니트로로 임의로 치환되거나; R8a, R7a, R8b 및 R7b는 독립적으로 또는 함께 환을 형성하고;
    R3a 및 R3b는 독립적으로 H, 할로겐, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 아미노, 아릴아미노, 아릴알킬아미노, 하이드록시, 알킬옥시, 아릴옥시, 아릴알킬하이드록시, 디알킬아미노, 아미도, 술폰아미도 또는 아미디노이고;
    m 및 n은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고;
    X 및 Y는 독립적으로 O, N, S 또는 C=C이고;
    R9a, R9b, R10a 및 R10b는 독립적으로 H, 알킬, 임의로 치환된 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 임의로 치환된 아릴, 헤테로아릴이거나, R9a 및 R10a는 독립적으로 또는 R9b 및 R10b와 함께 C, N, O 또는 S와 같은 4 내지 8개의 임의로 치환된 원자에 의해 연결되어 방향족 또는 비-방향족 환을 형성할 수 있고;
    Wa 및 Wb가 공유 결합될 경우, Wa 및 Wb는 결합, 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 아릴, 아릴알킬렌, 아릴알킬알킬렌, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬렌, 또는 하나 이상의 탄소 원자가 N, O 또는 S로 대체될 수 있는 탄소 원자수 2 내지 12의 임의로 치환된 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌 쇄이고; R11a 및 R11b는 독립적으로 부재하거나, H, 알킬, 임의로 치환된 알킬, 하이드록시알킬 또는 알콕시알킬이거나; R11a 및 R11b는 함께 탄소 원자수 2 내지 12의 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌 또는 알킬옥시알킬렌 쇄, 또는 하나 이상의 탄소 원자가 N, O 또는 S로 대체될 수 있는 탄소 원자수 2 내지 12의 임의로 치환된 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌 또는 알킬옥시알킬렌 쇄를 형성하고;
    Wa 및 Wb가 비-공유 결합될 경우, Wa 및 Wb는 독립적으로 H, Cl, Br, F, 알킬, CN 또는 CO2H이고; R11a 및 R11b는 함께 하나 이상의 탄소 원자가 N, O 또는 S로 대체될 수 있는 탄소 원자수 2 내지 12의 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌 또는 알킬옥시알킬렌 쇄를 형성하거나; Wa는 H, Cl, Br, F, 알킬, CN 또는 CO2H일 수 있고, Wb 및 R11a는 함께 결합, 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 아릴, 아릴알킬렌, 아릴알킬알 킬렌, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬렌, 또는 하나 이상의 탄소 원자가 N, O 또는 S로 대체된 탄소 원자수 2 내지 12의 임의로 치환된 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌 쇄이고; R11b는 부재하거나, H, 알킬, 임의로 치환된 알킬, 하이드록시알킬 또는 알콕시알킬이다.
  2. 제1항에 있어서, 동종이량체를 포함하는 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R5a 및 R5b의 알킬 또는 임의로 치환된 알킬이 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬로부터 독립적으로 선택되는 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R7a 및 R7b가 메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 에틸, 플루오로에틸 및 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 화합물.
  5. 제1항에 있어서, R5a 및 R5b의 임의로 치환된 알킬이 알콕실화 및 하이드록실화 알킬로부터 독립적으로 선택되는 화합물.
  6. 제1항에 있어서, R3a 및 R3b가 H, 하이드록시, 알킬옥시, 아릴옥시, 알킬아 미노, 디알킬아미노, 아미도, 술폰아미도 또는 아미디노로부터 독립적으로 선택되는 화합물.
  7. 제1항에 있어서, Wa 및 Wb가 공유 결합될 경우, Wa 및 Wb가 함께 결합, 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 아릴, 아릴알킬렌, 아릴알킬알킬렌, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬렌, 또는 하나 이상의 탄소 원자가 N, O 또는 S로 대체될 수 있는 탄소 원자수 2 내지 12의 임의로 치환된 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌 쇄이고; R11a 및 R11b가 부재하거나, 독립적으로 H, 저급 알킬, 임의로 치환된 알킬, 하이드록시알킬 또는 알콕시알킬이거나; R11a 및 R11b가 함께 하나 이상의 탄소 원자가 N, O 또는 S로 대체된 탄소 원자수 2 내지 12의 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌 또는 알킬옥시알킬 쇄를 형성하고; X 및 Y가 N, O, S 또는 C=C로부터 선택되는 화합물.
  8. 제1항에 있어서, Wa 및 Wb가 비-공유 결합될 경우, Wa 및 Wb가 독립적으로 H, Cl, Br, F, 알킬, CN 또는 CO2H이고; R11a 및 R11b가 함께 하나 이상의 탄소 원자가 N, O 또는 S로 대체된 탄소 원자수 2 내지 12의 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌 또는 알킬옥시알킬 쇄를 형성하고; X 및 Y가 N, O, S 또는 C=C로부터 선택되는 화합물.
  9. 제1항에 있어서, Wa가 H, Cl, Br, F, 알킬, CN 또는 CO2H이고, Wb 및 R11a가 함께 결합, 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 아릴, 아릴알킬렌, 아릴알킬알킬렌, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬렌, 또는 하나 이상의 탄소 원자가 N, O 또는 S로 대체된 탄소 원자수 2 내지 12의 임의로 치환된 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌 쇄이고; R11b가 부재하거나, H, 알킬, 임의로 치환된 알킬, 하이드록시알킬 또는 알콕시알킬이고, X 및 Y가 N, O, S 또는 C=C로부터 선택되는 화합물.
  10. 제1항에 있어서, 화학식 III의 화합물.
    화학식 III
    Figure 112007068917204-PCT00105
    상기 화학식 III에서,
    R1 및 R2는 독립적으로, H, 3급-부톡시카보닐, 벤질옥시카보닐, 아세틸, 트리플루오로아세틸, 알킬, 임의로 치환된 알킬, 또는
    화학식
    Figure 112007068917204-PCT00106
    또는
    Figure 112007068917204-PCT00107
    의 화합물이고;
    R5a 및 R5b는 독립적으로 H, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이거나; 하이드록실, 머캅토, 할로겐, 아미노, 카복실, 알킬, 할로알킬, 알콕시 또는 알킬티오로 각각 임의로 치환되거나; 임의로, R5a 및 R5b는 탄소 원자수 2 내지 12의 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌 브릿지, 또는 하나 이상의 탄소 원자가 N, O 또는 S로 대체될 수 있는 탄소 원자수 2 내지 12의 임의로 치환된 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌 브릿지에 의해 연결되고;
    R6a 및 R6b는 독립적으로, H, 3급-부톡시카보닐, 벤질옥시카보닐, 아세틸, 트리플루오로아세틸, 알킬, 저급 알킬, 임의로 치환된 알킬, 또는
    화학식
    Figure 112007068917204-PCT00108
    또는
    Figure 112007068917204-PCT00109
    의 화합물이고;
    R7a 및 R7b는 독립적으로 H, 알킬, 사이클로알킬 또는 할로알킬이거나; R8a, R7a, R8b 및 R7b는 독립적으로 또는 함께 환을 형성할 수 있고;
    R8a 및 R8b는 독립적으로 H, 하이드록실, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, 여기서 각각의 알킬, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬 은 할로겐, 하이드록실, 머캅토, 카복실, 알킬, 알콕시, 아미노 및 니트로로 임의로 치환되거나; R8a, R7a, R8b 및 R7b는 독립적으로 또는 함께 환을 형성할 수 있고;
    R3a 및 R3b는 독립적으로 H, 할로겐, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 아미노, 아릴아미노, 아릴알킬아미노, 하이드록시, 알킬옥시, 아릴옥시, 아릴알킬하이드록시, 디알킬아미노, 아미도, 술폰아미도 또는 아미디노이고;
    m 및 n은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고;
    X 및 Y는 독립적으로 O, N, S 또는 C=C이고;
    R12a, R12b, R13a, R13b, R14a 및 R14b는 독립적으로, H, Cl, Br, F, 알킬, 사이클로알킬, 하이드록실, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 시아노 또는 CO2H이고;
    Wa 및 Wb가 공유 결합될 경우, Wa 및 Wb는 함께 결합, 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 아릴, 아릴알킬렌, 아릴알킬알킬렌, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬렌, 또는 하나 이상의 탄소 원자가 N, O 또는 S로 대체될 수 있는 탄소 원자수 2 내지 12의 임의로 치환된 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌 쇄이고; R11a 및 R11b는 부재하거나, 독립적으로 H, 알킬, 임의로 치환된 알킬, 하이드록시알킬 또는 알콕시알킬이거나; R11a 및 R11b는 함께 탄소 원자수 2 내지 12의 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌 또는 알킬옥시알킬렌 쇄, 또는 하나 이상의 탄소 원자가 N, O 또는 S로 대체된 탄소 원자수 2 내지 12의 임의로 치환된 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌 또는 알킬옥시알킬렌 쇄를 형성하고;
    Wa 및 Wb가 비-공유 결합될 경우, Wa 및 Wb는 독립적으로 H, Cl, Br, F, 알킬, CN 또는 CO2H이고; R11a 및 R11b는 함께 탄소 원자수 2 내지 12의 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌 또는 알킬옥시알킬렌 쇄, 또는 하나 이상의 탄소 원자가 N, O 또는 S로 대체된 탄소 원자수 2 내지 12의 임의로 치환된 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌 또는 알킬옥시알킬렌 쇄를 형성하거나; Wa는 H, Cl, Br, F, 알킬, CN 또는 CO2H이고, Wb 및 R11a는 함께 결합, 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 아릴, 아릴알킬렌, 아릴알킬알킬렌, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬렌, 또는 하나 이상의 탄소 원자가 N, O 또는 S로 대체된 탄소 원자수 2 내지 12의 임의로 치환된 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌 쇄이고; R11b는 부재하거나, H, 알킬, 임의로 치환된 알킬, 하이드록시알킬 또는 알콕시알킬이다.
  11. 제11항에 있어서, R3a 및 R3b가 H, 하이드록시, 알킬옥시, 아릴옥시, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아미도, 술폰아미도 또는 아미디노로부터 독립적으로 선택되는 화합물.
  12. 제11항에 있어서, R5a 및 R5b의 임의로 치환된 알킬이 알콕실화 및 하이드록실화 알킬로부터 독립적으로 선택되는 화합물.
  13. 제1항에 있어서, 화학식 IV의 화합물.
    화학식 IV
    Figure 112007068917204-PCT00110
    상기 화학식 IV에서,
    R5a 및 R5b는 독립적으로 H, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이거나; 하이드록실, 머캅토, 할로겐, 아미노, 카복실, 알킬, 할로알킬, 알콕시 또는 알킬티오로 각각 임의로 치환되거나; 임의로, R5a 및 R5b는 탄소 원자수 2 내지 12의 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 또는 하나 이상의 탄소 원자가 N, O 또는 S로 대체될 수 있는 탄소 원자수 2 내지 12의 임의로 치환된 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌 브릿지에 의해 연결되고;
    R7a 및 R7b는 독립적으로 H, 알킬, 사이클로알킬 또는 할로알킬이거나; R8a, R7a, R8b 및 R7b는 독립적으로 또는 함께 환을 형성할 수 있고;
    R8a 및 R8b는 독립적으로 H, 하이드록실, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, 여기서 각각의 알킬, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬은 할로겐, 하이드록실, 머캅토, 카복실, 알킬, 알콕시, 아미노 및 니트로로 임의로 치환되거나; R8a, R7a, R8b 및 R7b는 독립적으로 또는 함께 환을 형성할 수 있고;
    R3a 및 R3b는 독립적으로 H, 할로겐, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 아미노, 아릴아미노, 아릴알킬아미노, 하이드록시, 알킬옥시, 아릴옥시, 아릴알킬하이드록시, 디알킬아미노, 아미도, 술폰아미도 또는 아미디노이고;
    X 및 Y는 독립적으로 O, N, S 또는 C=C이고;
    m 및 n은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고;
    R12a, R12b, R13a, R13b, R14a 및 R14b는 독립적으로 H, Cl, Br, F, 알킬, 사이클로알킬, 하이드록실, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 시아노 또는 CO2H이고;
    Wa 및 Wb가 공유 결합될 경우, Wa 및 Wb는 결합, 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 아릴, 아릴알킬렌, 아릴알킬알킬렌, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬렌, 또는 하나 이상의 탄소 원자가 N, O 또는 S로 대체된 탄소 원자수 2 내지 12의 임의로 치환된 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌 쇄이고; R11a 및 R11b는 독립적으로 부재하거나, H, 알킬, 임의로 치환된 알킬, 하이드록시알킬 또는 알콕시알킬이거나; R11a 및 R11b는 함께 하나 이상의 탄소 원자가 N, O 또는 S로 대체된 탄소 원자수 2 내지 12의 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌 또는 알킬옥시알킬렌 쇄를 형성하고;
    Wa 및 Wb가 비-공유 결합될 경우, Wa 및 Wb는 독립적으로 H, Cl, Br, F, 알킬, CN 또는 CO2H이고; R11a 및 R11b는 함께 탄소 원자수 2 내지 12의 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌 또는 알킬옥시알킬렌 쇄, 또는 하나 이상의 탄소 원자가 N, O 또는 S로 대체된 탄소 원자수 2 내지 12의 임의로 치환된 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌 또는 알킬옥시알킬렌 쇄를 형성하거나; Wa는 H, Cl, Br, F, 알킬, CN 또는 CO2H이고, Wb 및 R11a는 함께 결합, 탄소 원자수 2 내지 12의 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 아릴, 아릴알킬렌, 아릴알킬알킬렌, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬렌, 또는 하나 이상의 탄소 원자가 N, O 또는 S로 대체될 수 있는 탄소 원자수 2 내지 12의 임의로 치환된 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌 쇄이고; R11b는 부재하거나, H, 알킬, 임의로 치환된 알킬, 하이드록시알킬 또는 알콕시알킬이다.
  14. 제14항에 있어서, R5a 및 R5b의 임의로 치환된 알킬이 알콕실화 및 하이드록실화 알킬로부터 독립적으로 선택되는 화합물.
  15. 제14항에 있어서, R3a 및 R3b가 H, 하이드록시, 알킬옥시, 아릴옥시, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아미도, 술폰아미도 또는 아미디노로부터 선택되는 화합물.
  16. 제1항에 있어서, 화학식 V의 화합물.
    화학식 V
    Figure 112007068917204-PCT00111
    상기 화학식 V에서,
    R5a 및 R5b는 독립적으로 H, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이거나; 하이드록실, 머캅토, 할로겐, 아미노, 카복실, 알킬, 할로알킬, 알콕시 또는 알킬티오로 각각 임의로 치환되거나; 임의로, R5a 및 R5b는 탄소 원자수 2 내지 12의 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌 브릿지, 또는 하나 이상의 탄소 원자가 N, O 또는 S로 대체될 수 있는 탄소 원자수 2 내지 12의 임의로 치환된 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌 브릿지에 의해 연결되고;
    R7a 및 R7b는 독립적으로 H, 알킬, 사이클로알킬 또는 할로알킬이거나; R8a, R7a, R8b 및 R7b는 독립적으로 또는 함께 환을 형성할 수 있고;
    R8a 및 R8b는 독립적으로 H, 하이드록실, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, 여기서 각각의 알킬, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬은 할로겐, 하이드록실, 머캅토, 카복실, 알킬, 알콕시, 아미노 및 니트로로 임의로 치환되거나; R8a, R7a, R8b 및 R7b는 독립적으로 또는 함께 환을 형성할 수 있고;
    R3a 및 R3b는 독립적으로 H, 할로겐, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 아미노, 아릴아미노, 아릴알킬아미노, 하이드록시, 알킬옥시, 아릴옥시, 아릴알킬하이드록시, 디알킬아미노, 아미도, 술폰아미도 또는 아미디노이고;
    m 및 n은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고;
    R12a, R12b, R13a, R13b, R14a 및 R14b는 독립적으로 H, Cl, Br, F, 알킬, 사이클로알킬, 하이드록실, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 시아노 또는 CO2H이고;
    Wa 및 Wb가 공유 결합될 경우, Wa 및 Wb는 함께 결합, 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 아릴, 아릴알킬렌, 아릴알킬알킬렌, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬렌, 또는 하나 이상의 탄소 원자가 N, O 또는 S로 대체될 수 있는 탄소 원자수 2 내지 12의 임의로 치환된 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌 쇄이고; R11a 및 R11b는 부재하거나, 독립적으로 H, 알킬, 임의로 치환된 알킬, 하이드록시알킬 또는 알콕시알킬이거나; R11a 및 R11b는 함께 탄소 원자수 2 내지 12의 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌 또는 알 킬옥시알킬렌 쇄, 또는 하나 이상의 탄소 원자가 N, O 또는 S로 대체된 탄소 원자수 2 내지 12의 임의로 치환된 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌 또는 알킬옥시알킬렌 쇄를 형성하고;
    Wa 및 Wb가 비-공유 결합될 경우, Wa 및 Wb는 독립적으로 H, Cl, Br, F, 알킬, CN 또는 CO2H이고; R11a 및 R11b는 함께 탄소 원자수 2 내지 12의 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌 또는 알킬옥시알킬렌 쇄, 또는 하나 이상의 탄소 원자가 N, O 또는 S로 대체된 탄소 원자수 2 내지 12의 임의로 치환된 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌 또는 알킬옥시알킬렌 쇄를 형성하거나; Wa는 H, Cl, Br, F, 알킬, CN 또는 CO2H이고, Wb 및 R11a는 함께 결합, 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 아릴, 아릴알킬렌, 아릴알킬알킬렌, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬렌, 또는 하나 이상의 탄소 원자가 N, O 또는 S로 대체된 탄소 원자수 2 내지 12의 임의로 치환된 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌 쇄이고; R11b는 부재하거나, H, 알킬, 임의로 치환된 알킬, 하이드록시알킬 또는 알콕시알킬이다.
  17. 제16항에 있어서, R5a 및 R5b의 임의로 치환된 알킬이 알콕실화 및 하이드록실화 알킬로부터 독립적으로 선택되는 화합물.
  18. 제16항에 있어서, R3a 및 R3b가 H, 하이드록시, 알킬옥시, 아릴옥시, 알킬아 미노, 디알킬아미노, 아미도, 술폰아미도 및 아미디노로부터 선택되는 화합물.
  19. 제1항에 있어서, 화학식 VI의 화합물.
    화학식 VI
    Figure 112007068917204-PCT00112
    상기 화학식 VI에서,
    R5a 및 R5b는 독립적으로 H, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이거나; 하이드록실, 머캅토, 할로겐, 아미노, 카복실, 알킬, 할로알킬, 알콕시 또는 알킬티오로 각각 임의로 치환되거나; 임의로, R5a 및 R5b는 탄소 원자수 2 내지 12의 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌 브릿지, 또는 하나 이상의 탄소 원자가 N, O 또는 S로 대체될 수 있는 탄소 원자수 2 내지 12의 임의로 치환된 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌 브릿지에 의해 연결되고;
    R7a 및 R7b는 독립적으로 H, 알킬, 사이클로알킬 또는 할로알킬이거나; R8a, R7a, R8b 및 R7b는 독립적으로 또는 함께 환을 형성할 수 있고;
    R8a 및 R8b는 독립적으로 H, 하이드록실, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, 여기서 각각의 알킬, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬은 할로겐, 하이드록실, 머캅토, 카복실, 알킬, 알콕시, 아미노 및 니트로로 임의로 치환되거나; R8a, R7a, R8b 및 R7b는 독립적으로 또는 함께 환을 형성할 수 있고;
    R3a 및 R3b는 독립적으로 H, 할로겐, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 아미노, 아릴아미노, 아릴알킬아미노, 하이드록시, 알킬옥시, 아릴옥시, 아릴알킬하이드록시, 디알킬아미노, 아미도, 술폰아미도 또는 아미디노이고;
    X는 O, N, S 또는 C=C이고;
    R12a, R12b, R13a, R13b, R14a 및 R14b는 독립적으로 H, Cl, Br, F, 알킬, 사이클로알킬, 하이드록실, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 시아노 또는 CO2H이고;
    Wa 및 Wb가 비-공유 결합될 경우, Wa 및 Wb는 독립적으로 H, Cl, Br, F, 알킬, CN 또는 CO2H이고; Wb 및 R11a는 함께 결합, 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 아릴, 아릴알킬렌, 아릴알킬알킬렌, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬렌, 또는 하나 이상의 탄소 원자가 N, O 또는 S로 대체된 탄소 원자수 2 내지 12의 임의로 치환된 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌 쇄이고; R11b는 부재하거나, H, 알킬, 임의로 치환된 알킬, 하이드록시알킬 또는 알콕시알킬이다.
  20. 화학식 I, II, III, IV, V 및 VI의 화합물로부터 선택된 화합물 및
    약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  21. 세포에서 아폽토시스를 유도하기에 충분한 양의 화학식 I, II, III, IV, V 및 VI의 화합물로부터 선택된 화합물과 세포를 접촉시키는 것을 포함하는, 세포에서 아폽토시스를 유도하는 방법.
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