JP2015096500A - 新規cc−1065類似体およびその複合体 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、DNA結合アルキル化剤CC−1065の新規な類似体およびその複合体に関する。さらに、本発明は上記薬剤および複合体を調製するための中間体に関する。複合体は、1以上の活性化段階の後におよび/または複合体により制御された速度および時間に亘りその(複数の)ペイロード(payload)を放出するように設計され、それによって上記DNAアルキル化剤の1種以上を選択的に送達および/または制御可能に放出する。
上記薬剤、複合体および中間体は、望ましくない(細胞)増殖を特徴とする疾病を治療するために用いることができる。例としては、本発明の薬剤および複合体は腫瘍の治療に用いることができる。
ストレプトミセス(Streptomyces)種の培養ブロスから最初に単離されたデュオカルマイシンは、CC−1065をも含む抗腫瘍抗生物質ファミリーのメンバーである。これらの非常に強力な薬剤は、マイナーグルーブ中のアデニンのN3でDNAを配列選択的にアルキル化する能力からその生物活性を得ると言われており、これはアポトーシス細胞死機序で終結する一連の現象を開始する1。
本発明は、式(I)若しくは(II)の化合物:
R2,R2',R3,R3',R4,R4',R12およびR19は独立してH,OH,SH,NH2,N3,NO2,NO,CF3,CN,C(O)NH2,C(O)H,C(O)OH,ハロゲン,Ra,SRa,S(O)Ra,S(O)2Ra,S(O)ORa,S(O)2ORa,OS(O)Ra,OS(O)2Ra,OS(O)ORa,OS(O)2ORa,ORa,NHRa,N(Ra)Rb,+N(Ra)(Rb)Rc,P(O)(ORa)(ORb),OP(O)(ORa)(ORb),SiRaRbRc,C(O)Ra,C(O)ORa,C(O)N(Ra)Rb,OC(O)Ra,OC(O)ORa,OC(O)N(Ra)Rb,N(Ra)C(O)Rb,N(Ra)C(O)ORbおよびN(Ra)C(O)N(Rb)Rcから選択される、
(Ra,Rb,およびRcは独立してHおよび任意に置換されたC1-3アルキルまたはC1-3へテロアルキルから選択される)
またはR3+R3'および/若しくはR4+R4'は独立して、=O,=S,=NOR18,=C(R18)R18'および=NR18から選択され(R18およびR18'は独立してHおよび任意に置換されたC1-3アルキルから選択される)、R2,R2',R3,R3',R4,R4'およびR12の2つ以上は任意に1つ以上の結合により結合して1つ以上の任意に置換された炭素環および/またはヘテロ環を形成し;
X2はO、C(R14)(R14')およびNR14'から選択される(R14およびR14'はR7の定義と同じ意味を有し独立して選択される、またはR14'およびR7'は、R7'およびR14'を有すると指定される原子間の二重結合の結果存在しない);
R5,R5',R6,R6',R7,およびR7'は独立してH,OH,SH,NH2,N3,NO2,NO,CF3,CN,C(O)NH2,C(O)H,C(O)OH,ハロゲン,Re,SRe,S(O)Re,S(O)2Re,S(O)ORe,S(O)2ORe,OS(O)Re,OS(O)2Re,OS(O)ORe,OS(O)2ORe,ORe,NHRe,N(Re)Rf,+N(Re)(Rf)Rg,P(O)(ORe)(ORf),OP(O)(ORe)(ORf),SiReRfRg,C(O)Re,C(O)ORe,C(O)N(Re)Rf,OC(O)Re,OC(O)ORe,OC(O)N(Re)Rf,N(Re)C(O)Rf,N(Re)C(O)ORf,N(Re)C(O)N(Rf)Rgおよび水溶性基から選択される、
(Re、RfおよびRgは独立してHおよび任意に置換された(CH2CH2O)eeCH2CH2X13Re1,C1-15アルキル,C1-15へテロアルキル,C3-15シクロアルキル,C1-15ヘテロシクロアルキル,C5-15アリールまたはC1-15ヘテロアリールから選択され(eeは1から1000まで選択され、X13はO,S,およびNRf1から選択される)(Rf1およびRe1は独立してHおよびC1-3アルキルから選択される)、Re,Rfおよび/またはRgにおける任意の置換基の1つ以上は任意に水溶性基であり、Re,RfおよびRgの2つ以上は任意に1つ以上の結合により結合して1つ以上の任意に置換された炭素環および/またはヘテロ環を形成する)
またはR5+R5'および/若しくはR6+R6'および/若しくはR7+R7'は独立して、=O,=S,=NORe3,=C(Re3)Re4および=NRe3から選択されるか(Re3およびRe4は独立してHおよび任意に置換されたC1-3アルキルから選択される)、またはR5'+R6'および/若しくはR6'+R7'および/若しくはR7'+R14'は、R5'およびR6',および/若しくはR6'およびR7',および/若しくはR7'およびR14'をそれぞれ有すると指定された原子間の二重結合の結果存在せず、R5,R5',R6,R6',R7,R7',R14,およびR14'の2つ以上は任意に1つ以上の結合により結合して1つ以上の任意に置換された炭素環および/またはヘテロ環を形成し;
X1はO,S,およびNR13から選択され(R13はHおよび任意に置換されたC1-8アルキルまたはC1-8へテロアルキルから選択され、あらゆる他の置換基と結合しない);
X3はO,S,C(R15)R15',−C(R15)(R15')−C(R15'')(R15''')−,−N(R15)−N(R15')−,−C(R15)(R15')−N(R15'')−,−N(R15'')−C(R15)(R15')−,−C(R15)(R15')−O−,−O−C(R15)(R15')−,−C(R15)(R15')−S−,−S−C(R15)(R15')−,−C(R15)=C(R15')−,=C(R15)−C(R15')=,−N=C(R15')−,=N−C(R15')=,−C(R15)=N−,=C(R15)−N=,−N=N−,=N−N=,CR15,NおよびNR15から選択されるか、またはDB1およびDB2において-X3-は-X3aおよびX3b-を示し(X3aはX34に結合し、二重結合がX34とX4との間に存在し、X3bはX11に結合する)(X3aは独立してHおよび任意に置換された(CH2CH2O)eeCH2CH2X13Re1,C1-8アルキルまたはC1-8ヘテロアルキルから選択され、あらゆる他の置換基と結合しない);
X4はO,S,C(R16)R16',NR16,NおよびCR16から選択され;
X5はO,S,C(R17)R17',NOR17およびNR17から選択され(R17およびR17'は独立してHおよび任意に置換されたC1-8アルキルまたはC1-8へテロアルキルから選択され、あらゆる他の置換基と結合しない);
X6はCR11,CR11(R11'),N,NR11,OおよびSから選択され;
X7はCR8,CR8(R8'),N,NR8,OおよびSから選択され;
X8はCR9,CR9(R9'),N,NR9,OおよびSから選択され;
X9はCR10,CR10(R10'),N,NR10,OおよびSから選択され;
X10はCR20,CR20(R20'),N,NR20,OおよびSから選択され;
X11はC,CR21およびNから選択される、またはX11-X3bはCR21,CR21(R21'),N,NR21,OおよびSから選択され;
X12はC,CR22およびNから選択され;
X6*,X7*,X8*,X9*,X10*およびX11*はそれぞれX6,X7,X8,X9,X10およびX11の定義と同じ意味を有し、独立して選択され;
X34はC,CR23およびNから選択され;
DB6およびDB7においてX11*の環B原子は環Aの環原子に、DB6およびDB7において環Aと環Bとが単結合により直接結合するように結合し;
R8,R8',R9,R9',R10,R10',R11,R11',R15,R15',R15'',R15''',R16,R16',R20,R20',R21,R21',R22およびR23はそれぞれ独立してH,OH,SH,NH2,N3,NO2,NO,CF3,CN,C(O)NH2,C(O)H,C(O)OH,ハロゲン,Rh,SRh,S(O)Rh,S(O)2Rh,S(O)ORh,S(O)2ORh,OS(O)Rh,OS(O)2Rh,OS(O)ORh,OS(O)2ORh,ORh,NHRh,N(Rh)Ri,+N(Rh)(Ri)Rj,P(O)(ORh)(ORi),OP(O)(ORh)(ORi),SiRhRiRj,C(O)Rh,C(O)ORh,C(O)N(Rh)Ri,OC(O)Rh,OC(O)ORh,OC(O)N(Rh)Ri,N(Rh)C(O)Ri,N(Rh)C(O)ORi,N(Rh)C(O)N(Ri)Rj,および水溶性基から選択され、
(Rh,RiおよびRjは独立してHおよび任意に置換された(CH2CH2O)eeCH2CH2X13Re1,C1-15アルキル,C1-15へテロアルキル,C3-15シクロアルキル,C1-15へテロシクロアルキル,C5-15アリールまたはC1-15ヘテロアリールから選択され、Rh,Riおよび/またはRjにおける任意の置換基の1つ以上は任意に水溶性基であり、Rh,RiおよびRjの2つ以上は任意に1つ以上の結合により結合して1つ以上の任意に置換された炭素環および/またはヘテロ環を形成する)
またはR8+R8'および/若しくはR9+R9’および/若しくはR10+R10'および/若しくはR11+R11'および/若しくはR15+R15'および/若しくはR15''+R15'''および/若しくはR16+R16'および/若しくはR20+R20'および/若しくはR21+R21'は独立して=O,=S,=NORh1,=C(Rh1)Rh2および=NRh1から選択され(Rh1およびRh2は独立してHおよび任意に置換されたC1-3アルキルから選択される)、R8,R8',R9,R9',R10,R10',R11,R11',R15,R15',R15'',R15''',R16,R16',R20,R20',R21,R21',R22およびR23の2つ以上は任意に1つ以上の結合により結合して1つ以上の任意に置換された炭素環および/またはヘテロ環を形成し;
R8bおよびR9bは独立して選択されてR8と同じ意味を有する、ただしこれらはあらゆる他の置換基と結合してはならない;
R4およびR4'の1つ並びにR16およびR16'の1つは任意に1つ以上の結合により結合して1つ以上の任意に置換された炭素環および/またはヘテロ環を形成してもよく;
R2,R2',R3およびR3'の1つ並びにR5およびR5'の1つは任意に1つ以上の結合により結合して1つ以上の任意に置換された炭素環および/またはヘテロ環を形成してもよく;並びに
aおよびbは独立して0および1から選択される。
a)DB部分はDA1,DA2,DA1’またはDA2’部分を含まず;および
b)DB1における環Bはヘテロ環であり;および
c)DB1におけるX3が-X3aおよびX3b-を表しかつBが芳香族であるときは、上記環B上の2つの隣接する置換基は結合して、上記環Bに縮合する任意に置換された炭素環またはヘテロ環を形成し;および
d)DB2におけるX3が-X3aおよびX3b-を表しかつBが芳香族であるときは、上記環B上の2つの隣接する置換基は結合して、上記環Bに縮合する任意に置換されたヘテロ環、上記環Bに縮合する任意に置換された非芳香族炭素環、または置換された芳香族炭素環(上記環Bに縮合し、かつ結合している少なくとも1つの置換基はヒドロキシ基,第1級アミノ基若しくは第2級アミノ基を含み、上記第1級若しくは第2級アミンは芳香環系における環原子でもアミドの一部でもない)を形成し;
e)DB2における環Aが6員環芳香環であるときは、環B上の置換基は結合せずに環Bに縮合する環を形成せず;および
f)DB8における環A上の2つの隣接する置換基は結合して上記環Aに縮合する任意に置換された炭素環またはヘテロ環を形成して二環式部分を形成し、これにはさらなる環は結合せず;および
g)DB9における環Aと上記環Aに縮合するあらゆる環は少なくとも2つの環ヘテロ原子を有する。
(ここで
V2は存在しないかまたは官能基部分であり;
各L2は独立して、存在しないかまたはV2をLに連結する連結基であり;
各Lは独立して、存在しないかまたはL2を1つ以上のV1および/若しくはYに連結する連結基であり;
各V1は独立して、存在しない、または条件的に切断可能な若しくは条件的に変換可能な部分であって化学的、光化学的、物理的、生物学的若しくは酵素的方法で切断若しくは変換されてよく;
各Yは独立して、存在しない、または自己脱離スペーサー系であって1つ以上の自己脱離スペーサーを含み、かつV1、場合によりL、および1つ以上のZと連結し;
各pおよびqは分岐度を示す数で、それぞれ独立して正の整数であり;
zはZについての結合部位の合計数以下である正の整数であり;
各Zは独立して上で定義した式(I)、(II)、(I’)または(II’)の化合物であって、ここでX1,R5,R5',R6,R6',R7,R7',R14,R14',R8,R8',R9,R9',R10,R10',R11,R11',R15,R15',R15'',R15''',R16,R16',R20,R20',R21,R21',R22およびR23の1つ以上は任意にさらに式(V)により置換されてもよく、または式(V)の置換基であってよく:
各Zは独立して、X1、またはR5,R5',R6,R6',R7,R7',R14,R14',R8,R8',R9,R9',R10,R10',R11,R11',R15,R15',R15'',R15''',R16,R16',R20,R20',R21,R21',R22,R23における原子、またはこれらR置換基のいずれかを有している原子を通じてYに結合し;並びに
少なくともV2かV1は存在する)。
RMは活性部分であり、L,V1,Y,Z,pおよびzは上で定義した通りであるが、ただしLはここではRMを1つ以上のV1および/またはYに連結しており、V1,YおよびZは保護基を有してよく、上で定義した通りZにおいて任意に存在する1つ以上のV2'-L2'部分は任意に独立して活性部分であるRM'であってもよく、また(IV)に1を超える活性部分がある場合には、いくつかのまたはすべての反応部分は同一であるか異なる。これらの式(IV)の連結物質の結合体は式(III)の化合物についての中間体であるとみなしてもよいし、みなしてはならない。
他に定義しない限り、本明細書中で用いるすべての技術用語および科学用語は当業者により一般に理解されるものと同じ意味を有する。
1つの実施形態において、ヘテロアリール基は1ないし4個のヘテロ原子を有する。「C1ヘテロアリール基」は、ヘテロ芳香族基の環系に1つのみの炭素が存在する(つまり、任意の置換基における炭素原子は数に入れない)ことを意味することに注意する必要がある。このようなヘテロ芳香族基の例はテトラゾリル基である。
本発明は、DNAアルキル化試剤CC−1065の新規な類似体に関する。本発明の試剤は、望ましくない(細胞)増殖を特徴とする疾患を治療するのに用いられると考えられる。たとえば、本発明の試剤は、腫瘍、癌、自己免疫疾患または感染症を治療するのに用いることができる。
R2,R2',R3,R3',R4,R4',R12およびR19は独立して、H,OH,SH,NH2,N3,NO2,NO,CF3,CN,C(O)NH2,C(O)H,C(O)OH,ハロゲン,Ra,SRa,S(O)Ra,S(O)2Ra,S(O)ORa,S(O)2ORa,OS(O)Ra,OS(O)2Ra,OS(O)ORa,OS(O)2ORa,ORa,NHRa,N(Ra)Rb,+N(Ra)(Rb)Rc,P(O)(ORa)(ORb),OP(O)(ORa)(ORb),SiRaRbRc,C(O)Ra,C(O)ORa,C(O)N(Ra)Rb,OC(O)Ra,OC(O)ORa,OC(O)N(Ra)Rb,N(Ra)C(O)Rb,N(Ra)C(O)ORbおよびN(Ra)C(O)N(Rb)Rcから選択され、
(Ra,Rb,およびRcは独立して、Hおよび任意に置換されたC1-3アルキルまたはC1-3へテロアルキルから選択される)
またはR3+R3'および/若しくはR4+R4'は独立して、=O,=S,=NOR18,=C(R18)R18'および=NR18から選択され(R18およびR18'は独立して、Hおよび任意に置換されたC1-3アルキルから選択される)、R2,R2',R3,R3',R4,R4'およびR12のうち2つ以上は任意に1つ以上の結合により結合して1つ以上の任意に置換された炭素環および/またはヘテロ環を形成し;
X2はO、C(R14)(R14')およびNR14'から選択され(R14およびR14'はR7の定義と同じ意味を有し独立して選択される、またはR14'およびR7'は、R7'およびR14'を有すると指定される原子間の二重結合の結果存在しない);
R5,R5',R6,R6',R7,およびR7'は独立して、H,OH,SH,NH2,N3,NO2,NO,CF3,CN,C(O)NH2,C(O)H,C(O)OH,ハロゲン,Re,SRe,S(O)Re,S(O)2Re,S(O)ORe,S(O)2ORe,OS(O)Re,OS(O)2Re,OS(O)ORe,OS(O)2ORe,ORe,NHRe,N(Re)Rf,+N(Re)(Rf)Rg,P(O)(ORe)(ORf),OP(O)(ORe)(ORf),SiReRfRg,C(O)Re,C(O)ORe,C(O)N(Re)Rf,OC(O)Re,OC(O)ORe,OC(O)N(Re)Rf,N(Re)C(O)Rf,N(Re)C(O)ORf,N(Re)C(O)N(Rf)Rgおよび水溶性基から選択され、
(Re、RfおよびRgは独立して、Hおよび任意に置換された(CH2CH2O)eeCH2CH2X13Re1,C1-15アルキル,C1-15へテロアルキル,C3-15シクロアルキル,C1-15ヘテロシクロアルキル,C5-15アリールまたはC1-15ヘテロアリールから選択され(eeは1ないし1000から選択され、X13はO,S,およびNRf1から選択される)(Rf1およびRe1は独立して、HおよびC1-3アルキルから選択される)、Re,Rfおよび/またはRgにおける任意の置換基のうち1つ以上は任意に水溶性基であり、Re,RfおよびRgのうち2つ以上は任意に1つ以上の結合により結合して1つ以上の任意に置換された炭素環および/またはヘテロ環を形成する)
またはR5+R5'および/若しくはR6+R6'および/若しくはR7+R7'は独立して、=O,=S,=NORe3,=C(Re3)Re4および=NRe3から選択されるか(Re3およびRe4は独立して、Hおよび任意に置換されたC1-3アルキルから選択される)、またはR5'+R6'および/若しくはR6'+R7'および/若しくはR7'+R14'は、R5'およびR6',および/若しくはR6'およびR7',および/若しくはR7'およびR14'をそれぞれ有すると指定された原子間の二重結合の結果存在せず、R5,R5',R6,R6',R7,R7',R14,およびR14'のうち2つ以上は任意に1つ以上の結合により結合して1つ以上の任意に置換された炭素環および/またはヘテロ環を形成し;
X1はO,S,およびNR13から選択され(R13はHおよび任意に置換されたC1-8アルキルまたはC1-8へテロアルキルから選択され、あらゆる他の置換基と結合しない);
X3はO,S,C(R15)R15',−C(R15)(R15')−C(R15'')(R15''')−,−N(R15)−N(R15')−,−C(R15)(R15')−N(R15'')−,−N(R15'')−C(R15)(R15')−,−C(R15)(R15')−O−,−O−C(R15)(R15')−,−C(R15)(R15')−S−,−S−C(R15)(R15')−,−C(R15)=C(R15')−,=C(R15)−C(R15')=,−N=C(R15')−,=N−C(R15')=,−C(R15)=N−,=C(R15)−N=,−N=N−,=N−N=,CR15,NおよびNR15から選択されるか、またはDB1およびDB2において-X3-は-X3aおよびX3b-を示し(X3aはX34に結合し、二重結合がX34とX4との間に存在し、X3bはX11に結合する)(X3aは独立してHおよび任意に置換された(CH2CH2O)eeCH2CH2X13Re1,C1-8アルキルまたはC1-8ヘテロアルキルから選択され、あらゆる他の置換基と結合しない);
X4はO,S,C(R16)R16',NR16,NおよびCR16から選択され;
X5はO,S,C(R17)R17',NOR17およびNR17から選択され(R17およびR17'は独立してHおよび任意に置換されたC1-8アルキルまたはC1-8へテロアルキルから選択され、あらゆる他の置換基と結合しない);
X6はCR11,CR11(R11'),N,NR11,OおよびSから選択され;
X7はCR8,CR8(R8'),N,NR8,OおよびSから選択され;
X8はCR9,CR9(R9'),N,NR9,OおよびSから選択され;
X9はCR10,CR10(R10'),N,NR10,OおよびSから選択され;
X10はCR20,CR20(R20'),N,NR20,OおよびSから選択され;
X11はC,CR21およびNから選択される、またはX11-X3bはCR21,CR21(R21'),N,NR21,OおよびSから選択され;
X12はC,CR22およびNから選択され;
X6*,X7*,X8*,X9*,X10*およびX11*はそれぞれX6,X7,X8,X9,X10およびX11の定義と同じ意味を有し、独立して選択され;
X34はC,CR23およびNから選択され;
DB6およびDB7においてX11*の環B原子は環Aの環原子に、DB6およびDB7において環Aと環Bとが単結合により直接結合するように結合し;
R8,R8',R9,R9',R10,R10',R11,R11',R15,R15',R15'',R15''',R16,R16',R20,R20',R21,R21',R22およびR23はそれぞれ独立してH,OH,SH,NH2,N3,NO2,NO,CF3,CN,C(O)NH2,C(O)H,C(O)OH,ハロゲン,Rh,SRh,S(O)Rh,S(O)2Rh,S(O)ORh,S(O)2ORh,OS(O)Rh,OS(O)2Rh,OS(O)ORh,OS(O)2ORh,ORh,NHRh,N(Rh)Ri,+N(Rh)(Ri)Rj,P(O)(ORh)(ORi),OP(O)(ORh)(ORi),SiRhRiRj,C(O)Rh,C(O)ORh,C(O)N(Rh)Ri,OC(O)Rh,OC(O)ORh,OC(O)N(Rh)Ri,N(Rh)C(O)Ri,N(Rh)C(O)ORi,N(Rh)C(O)N(Ri)Rj,および水溶性基から選択され、
(Rh,RiおよびRjは独立してHおよび任意に置換された(CH2CH2O)eeCH2CH2X13Re1,C1-15アルキル,C1-15へテロアルキル,C3-15シクロアルキル,C1-15へテロシクロアルキル,C5-15アリールまたはC1-15ヘテロアリールから選択され、Rh,Riおよび/またはRjにおける任意の置換基のうち1つ以上は任意に水溶性基であり、Rh,RiおよびRjのうち2つ以上は任意に1つ以上の結合により結合して1つ以上の任意に置換された炭素環および/またはヘテロ環を形成する)
またはR8+R8'および/若しくはR9+R9’および/若しくはR10+R10'および/若しくはR11+R11'および/若しくはR15+R15'および/若しくはR15''+R15'''および/若しくはR16+R16'および/若しくはR20+R20'および/若しくはR21+R21'は独立して、=O,=S,=NORh1,=C(Rh1)Rh2および=NRh1から選択され(Rh1およびRh2は独立して、Hおよび任意に置換されたC1-3アルキルから選択される)、R8,R8',R9,R9',R10,R10',R11,R11',R15,R15',R15'',R15''',R16,R16',R20,R20',R21,R21',R22およびR23のうち2つ以上は任意に1つ以上の結合により結合して1つ以上の任意に置換された炭素環および/またはヘテロ環を形成し;
R8bおよびR9bは独立して選択され、R8と同じ意味を有する、ただしこれらはあらゆる他の置換基と結合してはならない;
R4およびR4'の1つ並びにR16およびR16'の1つは任意に1つ以上の結合により結合して1つ以上の任意に置換された炭素環および/またはヘテロ環を形成してもよく;
R2,R2',R3およびR3'の1つ並びにR5およびR5'の1つは任意に1つ以上の結合により結合して1つ以上の任意に置換された炭素環および/またはヘテロ環を形成してもよく;並びに
aおよびbは独立して0および1から選択される。
a)DB部分はDA1、DA2、DA1’またはDA2’部分を含まず;および
b)DB1における環Bはヘテロ環であり;および
c)DB1におけるX3が-X3aおよびX3b-を示しかつ環Bが芳香族であるときは、上記環B上の2つの隣接する置換基は結合して、上記環Bに縮合する任意に置換された炭素環またはヘテロ環を形成し;および
d)DB2におけるX3が-X3aおよびX3b-を示しかつBが芳香族であるときは、上記環B上の2つの隣接する置換基は結合して、上記環Bに縮合する任意に置換されたヘテロ環、上記環Bに縮合する任意に置換された非芳香族炭素環、または置換された芳香族炭素環(上記環Bに縮合し、かつ結合している少なくとも1つの置換基はヒドロキシ基,第1級アミノ基若しくは第2級アミノ基を有し、上記第1級若しくは第2級アミンは芳香環系における環原子でもアミドの一部でもない)を形成し;および
e)DB2における環Aが6員環芳香環であるときは、環B上の置換基は結合せずに環Bに縮合する環を形成せず;および
f)DB8における環A上の2つの隣接する置換基は結合して上記環Aに縮合する任意に置換された炭素環またはヘテロ環を形成して二環式部分を形成し、これにはさらなる環は縮合せず;および
g)DB9における環Aと上記環Aに縮合するあらゆる環は少なくとも2つの環ヘテロ原子を有する。
さらに、R1基は、式(I)または(II)の化合物が式(I’)または(II’)の化合物に転位する際に除去されるだろう。このことは、オリゴエチレングリコール部分またはポリエチレングリコール部分が式(I)または(II)の化合物の細胞毒性能に対して負の影響を有しないだろうことを意味する。
しかしながら、存在するR2、R2'、R3、R3'、R4、R4'、R5、R5'、R6、R6'、R12、R16およびR16'のうち1つ以上を水素以外であるように選択することにより、さらなる遮蔽を達成することができる。
他の実施形態において、R5は置換されていない直鎖のC1-3アルキルである。他の実施形態において、R5はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ニトロ、CF3、F、Cl、Br、シアノ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、アミノ(NH2)、メチルアミノ、ホルミル、ヒドロキシメチルおよびジメチルアミノから選択される。他の実施形態において、R5はメチル、エチル、メトキシまたはエトキシである。他の実施形態において、R5はメチルである。他の実施形態において、R5はエチルまたはメトキシまたはエトキシである。
1,2,4−トリアゾールは、1,3−、1,5−、または3,5−二置換されてもよい。1,3−または3,5−二置換された1,2,4−トリアゾールを含む置換基は広がった形態を有し、一方1,5−二置換された1,2,4−トリアゾールでは、トリアゾール上の両方の置換基が互いに極めて近接する。トリアゾール環は、三置換されてもよい。
他の実施形態において、b=0である。他の実施形態において、a=0である。さらに他の実施形態において、a=0でありかつb=0である。
例として肝臓における高まった代謝的分解(metabolic degradation)は、たとえば、DNA結合ユニットにおいて比較的容易に酸化されうる基、たとえばアセチレン部分およびアルケン部分の導入によって達成できる。毒性化合物の酸化は、哺乳動物がこのような化合物を無毒化しうるメカニズムのうちの1つである。本発明の化合物が肝臓で吸収されると、効率的な無毒化はたとえば副作用としての肝臓毒性を回避することができる。
でありうる。
さらなる実施形態において、部分DB2はたとえば
さらなる実施形態において、部分DB3はたとえば
さらなる実施形態において、部分DB5はたとえば
さらなる実施形態において、部分DB6はたとえば
(jj、jj'、およびjj''は独立して0ないし8から選択され、各tt、tt'、およびtt''は独立して0および1から選択され、各X21およびX22は独立してO、S、NR67、H2、およびC(R67)R68(R67およびR68は独立してHおよび任意に置換されたC1-3アルキルまたはC1-3へテロアルキルから選択される)から選択され、R66はH、COOH、CO2Me、OH、OMe、NR69R70、NR69C(O)CH3、SH、SMe、
さらなる実施形態において、部分DB8はたとえば
でありうる。
さらなる実施形態において、部分DB9はたとえば
他の態様において、本発明はインビボで1つ以上の工程で式(I)または(II)の化合物にそれぞれ変換できる、式(I)または(II)の化合物の複合体に関する。また、この複合体は、式(I)または(II)の化合物の誘導体にも変換することができ、この複合体における式(I)または(II)の化合物に結合したプロ部分の一部は、インビボでの変換後、式(I)または(II)の化合物に結合したままである。このことを別の方法で考察すると、リンカーの残りの部分が、式(I)または(II)の化合物の一部であるということである。
V2は存在しないかまたは官能基部分であり;
各L2は独立して、存在しないかまたはV2をLに連結する連結基であり;
各Lは独立して、存在しないかまたはL2を1つ以上のV1および/若しくはYに連結する連結基であり;
各V1は独立して、存在しない、または条件的に切断可能な若しくは条件的に変換可能な部分であって化学的、光化学的、物理的、生物学的若しくは酵素的方法で切断若しくは変換されてよく;
各Yは独立して、存在しない、または自己脱離スペーサー系であって1つ以上の自己脱離スペーサーを含み、かつV1、任意にL、および1つ以上のZと連結し;
各pおよびqは分岐度を示す数で、それぞれ独立して正の整数であり;
zはZについての結合部位の合計数以下である正の整数であり;
各Zは独立して上で規定した化合物であり、ここでX1,R5,R5',R6,R6',R7,R7',R14,R14',R8,R8',R9,R9',R10,R10',R11,R11',R15,R15',R15'',R15''',R16,R16',R20,R20',R21,R21',R22およびR23の1つ以上は任意にさらに式(V)により置換されてもよく、または式(V)の置換基であってもよく
各Zは独立して、X1、またはR5,R5',R6,R6',R7,R7',R14,R14',R8,R8',R9,R9',R10,R10',R11,R11',R15,R15',R15'',R15''',R16,R16',R20,R20',R21,R21',R22,R23における原子、またはこれらR置換基のいずれかを有している原子を通じてYに結合し;並びに
少なくともV2かV1は存在する)。
V2は存在しかつ標的化部分であるように選択され、および少なくとも1つの式(V)の基(V1'部分を有し、かつ1つのX14(CH2CH2O)ggCH2CH2X14部分(ggは3ないし1000から選択され、各X14は独立して以下
LがYに結合する場合には、V1およびLの両方、並びに1つ以上のZがYに結合することを意味する。LがV1に結合する場合には、V1および1つ以上のZがYに結合することを意味する。また、LはV1およびYの両方に同時に結合してもよい。Yが存在しない場合、LはV1に結合し、またはV1が存在しない場合、LはZに直接結合する。
RMは活性部分であり、L,V1,Y,Z,pおよびzは上でで定義した通りであるが、ただしLはここではRMを1つ以上のV1および/またはYに連結しており、V1,YおよびZは保護基を有してよく、上で定義した通りZにおいて任意に存在する1つ以上のV2'-L2'部分は任意に独立して活性部分であるRM'であってもよく、また(IV)に1を超える活性部分がある場合には、いくつかのまたはすべての反応部分は同一であるか異なる)。式(IV)のこれらのリンカー−試剤の複合体は、式(III)の化合物の中間体と見なされても見なされなくてもよい。式(IV)の化合物では、V1が存在しても存在しなくてもよい一方で、RMは存在しなければならない。
式(III)または(IV)の化合物において、V1部分は、条件的に切断可能な若しくは変換可能な基である。換言すれば、それは、ある条件中にまたはある条件下に置かれたときに、化学的、光化学的、物理的、生物学的、または酵素的プロセスによって変換されるか、および/または、Yから切断されるように設計される。この条件は、例えば、本発明の化合物を水性環境中におきV1の加水分解を導くこと、または、本発明の化合物をV1を認識し切断する酵素を含む環境中におくこと、または、本発明の化合物を還元条件下におき、V1の還元および/または除去を導くこと、または、本発明の化合物を酸化条件下におき、V1の酸化および/または除去を導くこと、または、本発明の化合物を例えばUV光のような放射線と接触させ、変換および/または切断を導くこと、または、本発明の化合物を熱と接触させ、変換および/または切断を導くこと、または、本発明の化合物を減圧下におき、変換、例えば逆環化付加(retrocycloaddition)および/または切断を導くこと、または、本発明の化合物を上昇圧または高圧化におき、変換および/または切断を導くことであってよい。この条件は、本発明の化合物を動物、例えば、哺乳類、例えば、ヒトに投与した後に満たされ得る:この条件は、例えば、内部要因(例えば、標的特異性酵素または低酸素)の存在または外部要因の適用(例えば、放射線、磁場)によって、該化合物が、例えば特定の器官、組織、細胞、細胞下の標的、または細菌、ウイルス、または微生物標的に局在化するときに満たされうる、またはこの条件は、投与後直ぐに既に満たされうる(例えば、循環中の偏在性酵素)。
一つの実施形態において、V1は、細胞外酵素のための基質を含む。
他の実施形態において、V1は、細胞内酵素のための基質を含む。
さらに他の実施形態において、V1は、リソソームの酵素のための基質を含む。
さらに他の実施形態において、V1は、セリンプロテアーゼプラスミンのための基質を含む。
さらに他の実施形態において、V1は、一以上のカテプシン、例えばカテプシンBのための基質を含む。
さらに他の実施形態において、V1は、ガラクトシダーゼのための基質を含む。
さらに他の実施形態において、V1は、キノンレダクターゼNQO1のための基質を含む。
さらに他の実施形態において、V1は、細胞内で加水分解されるヒドラジド、ヒドラゾンまたはイミン部分を含む。
さらに他の実施形態において、V1は、細胞内で切断されるジスルフィド部分を含む。
1つの実施形態において、トリペプチドのC-末端アミノ酸残基は、アラニン、アルギニン、シトルリン、およびリジンから選択され、トリペプチドの中央のアミノ酸残基は、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、シクロヘキシルグリシン、トリプトファン、およびプロリンから選択され、トリペプチドのN-末端アミノ酸残基は、任意の天然または非天然のアミノ酸から選択される。
他の実施形態において、V2、L2、L、およびYは非存在であり、p、q、およびzは全て1である。
さらなる他の実施形態において、V1は、化学的に除去可能な基である。
さらなる他の実施形態において、V1は、X1を介してZに結合された化学的に除去可能な基である。
さらなる他の実施形態において、V1は、X1を介してZに結合されたベンジル基である。
他の実施形態において、V1は、tert-ブトキシカルボニル(メチルアミノ)エチル(メチルアミノ)カルボニルである。
他の実施形態において、V1は、4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-カルボニルである。
1つの実施形態において、V1は、V1上の二以上の官能基を介してLと結合される。
他の実施形態において、V1は、V1上の一つの官能基を介してLと結合される。
他の実施形態において、V1はV1の天然または非天然アミノ酸の一つの側鎖における官能基を介してLと結合される。
他の実施形態において、V1のN-末端アミノ酸は、そのαアミノ基を介してLに結合される。
他の実施形態において、V1は存在しない。
自己脱離スペーサー系Yは、存在する場合、V1および任意にLを一以上の部分Zに連結する。
ここで、
WおよびXはそれぞれ、同じであるかまたは異なる、単一放出1、2+2n電気的カスケードスペーサー(n≧1)であり;
Aは、環化によって環状ウレウム誘導体を形成する、ω-アミノ アミノカルボニル環化スペーサーであり;
sは0または1であり;
wおよびxは、重合度を表す数であり、独立して、0(含む)から5(含む)の整数である。
Q’は、−R110C=CR111−、S、O、NR111、−R111C=N−、および−N=CR111−から選択され;
Bは、NR112、O、およびSから選択され;
PはC(R108)(R109)Qであり;
R106、R107、B、および(T−)t(T’−)t’(T’’−)t’’Pは、Bおよび(T−)t(T’−)t’(T’’−)t’’Pが、二つの隣接する炭素原子若しくはCaおよびCdのそれぞれに連結されるように、Ca、Cb、Cc、およびCdに連結され;
Qは非存在であるか、または−O−C(O)−であり;
t、t’、およびt’’は、重合度を表す数であり、独立して0(含む)から5(含む)の整数であり;
T、T’、およびT’’は、独立して下式を有する部分から選択される:
uは0または1の整数であり;
R115およびR116は独立して、Hおよび任意に置換されたC1−6アルキルから選択され;
R117、R118、R119、R120、R121、およびR122は独立して、H、OH、SH、NH2、N3、NO2、NO、CF3、CN、C(O)NH2、C(O)H、C(O)OH、ハロゲン、Rz、SRz、S(O)Rz、S(O)2Rz、S(O)ORz、S(O)2ORz、OS(O)Rz、OS(O)2Rz、OS(O)ORz、OS(O)2ORz、ORz、NHRz、N(Rz)Rz1、+N(Rz)(Rz1)Rz2、P(O)(ORz)(ORz1)、OP(O)(ORz)(ORz1)、C(O)Rz、C(O)ORz、C(O)N(Rz1)Rz、OC(O)Rz、OC(O)ORz、OC(O)N(Rz)Rz1、N(Rz1)C(O)Rz、N(Rz1)C(O)ORz、およびN(Rz1)C(O)N(Rz2)Rzから選択され、ここで、Rz、Rz1、およびRz2は独立してHおよび任意に置換された(CH2CH2O)eeCH2CH2X13Re1、C1−20アルキル、C1−20ヘテロアルキル、C3−20シクロアルキル、C1−20ヘテロシクロアルキル、C5−20アリール、またはC1−20ヘテロアリールから選択され、ここで、eeは、1〜1000から選択され、X13は、O、S、およびNRf1から選択され、並びに、Rf1およびRe1は独立してHおよびC1−3アルキルから選択され、Rz、Rz1、およびRz2の二以上は、任意に一以上の結合によって連結されて一以上の任意に置換された炭素環および/またはヘテロ環を形成し、置換基R115、R116、R117、R118、R119、R120、R121、およびR122の二以上は、任意に一以上の結合によって連結されて一以上の任意に置換された炭素環および/またはヘテロ環を形成する。
連結基Lは1つ以上のV1および/またはY部分をL2またはRMと連結する。LがV1と結合しており、その化合物が早い分解を受けにくい場合、合成はより容易であろう。
LとYの結合は、V1をより簡単に変換および/または切断することができるという利点を有する。LとYを結合させる他の理由は、例えば、V1の切断の際にY(の一部)がLと結合したまま残り、これが反応性小分子の放出を阻止するため、或いは、その化合物が改善された(薬物動態学的)特性、溶解性または凝集挙動を示すためである。Lは、V1またはYをL2かまたはRMと直接連結する結合であってよい。しかし、他の態様では、Lは1つ以上の部分V1/YとL2またはRM部分を官能的に連結するかまたはスペースをもたせる連結基である。式(IV)の化合物では、例えば官能部分が結合されている場合、スペースを空けることは、反応性部分RMが反応パートナーに接近しやすくすることができる。式(III)の化合物では、スペースを空けることは、V2をさらに取り除くことができ(特にV1の酵素的な切断または変換の場合に)、V1を変換および/または切断する速度を向上させることができるので、より良好なV1のアクセス性を提供することができる。
X101およびX102はそれぞれ独立してO、NR131またはSであり、
各X103およびX104はそれぞれ独立してO、NR132またはSであり、
各xa、xb、xcおよびxdは独立して0または1であり、
kkは分岐度を表す数であり、1(含む)〜128(含む)から選択される整数であり、
llは分岐度を表す数であり、0(含む)〜127(含む)から選択される整数であり、
kk+ll≦128であり、
各DDは独立してH、OHまたは離脱基であり、
R130は樹枝状、分岐のまたは分岐しない多価部分のいずれかであり、任意に置換されたアルキレン、オリゴアルキレンまたはポリアルキレン、および任意に置換されたヘテロアルキレン、オリゴヘテロアルキレンまたはポリヘテロアルキレン、および任意に置換されたアリーレン、オリゴアリーレンまたはポリアリーレン、および任意に置換されたヘテロアリーレン、オリゴヘテロアリーレンまたはポリヘテロアリーレン、および任意に置換されたシクロアルキレン、オリゴシクロアルキレンまたはポリシクロアルキレン、および任意に置換されたヘテロシクロアルキレン、オリゴヘテロシクロアルキレンまたはポリヘテロシクロアルキレン、および−(CH2CH2O)v−、−アルキレン−(CH2CH2O)v−、−(CH2CH2O)v−アルキレン−、−アルキレン−(CH2CH2O)v−アルキレン−、−ヘテロアルキレン−(CH2CH2O)v−、−(CH2CH2O)v−ヘテロアルキレン−、−ヘテロアルキレン−(CH2CH2O)v−アルキレン−、−ヘテロアルキレン−(CH2CH2O)v−ヘテロアルキレン−、−アルキレン−(CH2CH2O)v−ヘテロアルキレン−、X14(CH2CH2O)ggCH2CH2X14、樹枝状構造物およびオリゴペプチド、または上記のうちの2つ以上の任意の組合せから選択され、
R131およびR132は独立して、H、C1−8アルキルおよびC1−8ヘテロアルキルから選択され、
vは1(含む)〜500(含む)から選択される)。
式(IV)の化合物の反応性部分RMは連結基Lと結合しており、反応パートナー上の適切な官能基と反応することができる。
X35はハライド、ヒドロキシ、OC(O)RddおよびOC(O)ORddから選択されるか、C(O)−X35は活性エステルであり、
X36は、ハライド、メシルオキシ、トリフリルオキシおよびトシルオキシから選択され、Rddは任意に置換されたC1−10アルキル、C1−10ヘテロアルキル、C3−10シクロアルキル、C1−10ヘテロシクロアルキル、C5−10アリールから選択される)。
部分V2は官能部分であり、これは本発明の化合物にさらなる官能性を付与するることを意味する。
体である;SGN−40、多発性骨髄腫の治療のためのヒト化抗CD40抗体である;SGN−30、これはホジキン病の治療のためのキメラの抗CD30抗体である;セアサイド(CEAcide)、これは結腸直腸癌の治療のためのヒト化抗CEA抗体である;IMC-1C11、これは結腸直腸癌、肺癌および黒色腫の治療のための抗KDRキメラの抗体である;並びに、セツキシマブ(Cetuximab)、これは上皮成長因子陽性癌の治療のための抗EGFRキメラの抗体である;を含む。
ここで使用されるとき、用語「微生物性抗原」は、これに限定するものではないが、免疫応答を誘発することが可能な何れかの微生物性ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、サッカリド、ポリサッカリドまたは脂質を含む。
V2においてアルデヒド基と反応できる反応性部分は、これらに限定するものではないが、ヒドラジン、ヒドラジド、アミン、およびヒドロキシルアミンを含む。
ここで、fは0、1または2であり、gは0または1であり、およびPMは、L’にそのN末端で結合したアミノ酸またはペプチドである。
ここで、fは0、1または2であり、gは0または1であり、PMは、バリルシトルリン、バリルリジン、フェニルアラニルリジン、アラニルフェニルアラニルリジン、およびL'に対してそのN末端でカップリングされたD−アラニルフェニルアラニルリジンから選択され、gg'は3から1000または500または100または50または10または5まで選択される。
qは1から20までにわたり、rr、rr'、およびrr''は各々独立して0から8までにわたり、各X40およびX41は独立してO、S、およびNR135から選択され、ここで、R135はHおよびC1-3アルキルから選択され、各uu、uu'、およびuu''は独立して0および1から選択され、Abは抗体またはその断片もしくは誘導体であり、L'は
qは1から20までにわたり、rr、rr'、およびrr''は各々独立して0から8までにわたり、各X40およびX41は独立してO、S、およびNR135から選択され、ここで、R135はHおよびC1-3アルキルから選択され、各uu、uu'、およびuu''は独立して0および1から選択され、Abは抗体またはその断片もしくは誘導体であり、L'は
q*は1から20までにわたり、rr、rr'、およびrr''は各々独立して0から8までにわたり、各X40およびX41は独立してO、S、およびNR135から選択され、ここで、R135はHおよびC1-3アルキルから選択され、各uu、uu'、およびuu''は独立して0および1から選択され、Abは抗体またはその断片もしくは誘導体である。
V1−Z (IIId)
によって表される。
V2−L2−L−Z (IIIe)
によって表される。
式(I)−(IV)の化合物は、WO 01/83448、WO 02/083180、WO 2004/043493, WO 2007/018431、WO 2007/089149およびWO 2009/017394で報告された化合物に幾らか類似した方法で従来通り調製できる。
1つの態様において、本発明は、式(III)の化合物の調製のための式(I)または(II)の化合物の使用に関する。
好ましい形態は、所望の投与方式および治療用途に依存する。薬剤用担体は、本発明の化合物を患者に送達するのに適した、いずれもの適合する非毒性物質であってよい。薬学的に許容される担体は当該技術において周知であり、例えば(無菌性の)水若しくは生理食塩水などの水溶液、またはグリコール、グリセロールなどの他の溶媒若しくは媒体、オリーブ油などの油状物、或いは注入可能な有機性のエステル、アルコール、油脂、ワックスおよび不活性固体が含まれる。薬学的に許容される担体は、例えば本発明の化合物の吸収を安定化させるかまたは高めるように作用する生理学的に許容される化合物をさらに含むことができる。このような薬学的似に許容される化合物は、例えばグルコース、スクロース若しくはデキストランなどの炭水化物、アスコルビン酸若しくはグルタチオンなどの抗酸化剤、キレート剤、低分子量タンパク質或いは他の安定剤または賦形剤を含む。薬学的に許容される化合物を含む薬学的に許容される担体の選択が、例えば組成物の投与経路に依存することは当業者に周知である。薬学的に許容される補助剤、緩衝剤、分散剤等を、薬剤組成物中に取り込むこともできる。
例1
化合物2および6のアルキル化についての一般的手法
DMF中のNaH(2.5当量)の懸濁液にDMF中のブロモナフタレン2または6の溶液を加え、得られる混合物を1時間室温で撹拌した。アルケン(1.6当量)を加え、混合物をさらに2時間室温で撹拌した。反応を飽和NH4Cl水溶液でゆっくりとクエンチし、得られる混合物をEtOAcで抽出した。有機層を水と食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)、ろ過、および濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーを用いて精製するとアルキル化したナフタレン3または7を与えた。
トルエン中のナフタレン3,7,11または15の溶液を、窒素を溶液中に10分間吹き込むことにより窒素雰囲気下にして、AIBN(0.25当量)およびTTMSS(1.1当量)を加えて、混合物を80℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温に冷やし、水を加え、得られる混合物をEtOAcで抽出した。有機層を乾燥(Na2SO4)、ろ過、および濃縮した。粗生成物をヘプタンから再結晶させ、さらにカラムクロマトグラフィーで精製すると化合物4,8,12または16をラセミ混合物として与えた。エナンチオマーの分離をキラルHPLC(Chiralpak IA,ヘプタン/DCM)により行った。
化合物4b:1H NMR(300MHz,CDCl3),δ(ppm):1.61(9H,s,Boc),3.42(1H,t,J=10.0Hz,H−10),3.91(1H,d,J=10.0Hz,H−10),4.00−4.10(2H,m,H−1,H−2),4.29(1H,d,J=10.2Hz,H−2),5.26(2H,s,OCH2Ph),7.10−7.55(7H,m,OCH2Ph,H−7,H−8),7.92(1H,bs,H−4),8.06(1H,d,J=8.1Hz,H−6);
化合物4c:1H NMR(300MHz,CDCl3),δ(ppm):1.61(9H,s,Boc),3.50(1H,dd,J=9.2Hz,11.2Hz,H−10),3.97(1H,dd,J=2.8Hz,11.2Hz,H−10),4.08(1H,dd,J=8.4Hz,11.8Hz,H−2),4.34(1H,d,J=11.8Hz,H−2),4.55−4.65(1H,m,H−1),5.27(2H,s,OCH2Ph),7.33(1H,dd,J=7.2Hz,8.4Hz,H−7),7.35−7.55(5H,m,OCH2Ph),7.91(1H,dd,J=1.3Hz,7.2Hz,H−6),8.00(1H,bs,H−4),8.55(1H,dd,J=1.3Hz,8.4Hz,H−6);
化合物4d:1H NMR(300MHz,CDCl3),δ(ppm):1.29(3H,t,J=7.2Hz,9−CH3),1.61(9H,s,Boc),2.96(1H,m,9−CH2),3.19(1H,m,9−CH2),3.23(1H,t,J=10.6Hz,H−2a),3.60(1H,m,H−2b),3.99(2H,m,H−10),4.30(1H,d,J=10.6Hz,H−1),5.26(2H,s,OCH2Ph),7.23−7.45(7H,m,7−H,8−H,OCH2Ph),7.91(1H,bs,H−4),8.25(1H,m,H−6);
化合物4e:1H NMR(300MHz,CDCl3),δ(ppm):1.64−1.57(12H,m,C(CH3)3,10−CH3),3.88−4.00(4H,m,9−OCH3,H−2a),4.17(1H,dt,J=9.3,2.3Hz,H−1),4.28(1H,bs,J=9.6Hz,H−2b),4.53(1H,dq,J=7.1,1.9Hz,H−10),5.25(2H,s,OCH2Ph),6.81(1H,d,J=7.7Hz,H−8),7.20(1H,t,J=8.1Hz,H−7),7.30−7.60(5H,m,OCH2Ph),7.91(1H,d,J=8.6Hz,H−6),7.96(1H,bs,H−4);
化合物4f:1H NMR(300MHz,CDCl3),δ(ppm):1.57(3H,t,CH2CH3),1.60(9H,s,(CH3)3),3.30(1H,dd),3.97(2H,m),4.16(2H,dd,J=1.5Hz,7.2Hz),4.28(2H,q,CH2CH3),5.25(2H,s,OCH2Ph),6.82(1H,d,J=7.5Hz,H−8),7.20(1H,dd,J=7.8Hz,8.4Hz,H−7),7.37−7.54(3&2H,2×m,OCH2Ph),7.87(1H,d,J=8.4Hz,H−6),7.89(1H,bs,H−4);MS(ESI)m/z=468[M+H]+;
化合物4g:1H NMR(300MHz,CDCl3),δ(ppm):1.12(3H,OCH2CH2CH3),1.60(9H,s,(CH3)3),1.98(2H,m,OCH2CH2CH3),3.29(1H,dd),3.97(3H,m),4.06(1H,m),4.29(2H,m),5.24(2H,s,OCH2Ph),6.81(1H,d,J=7.8Hz,H−8),7.19(1H,J=7.8Hz,8.4Hz,H−7),7.33−7.54(3&2H,2×m,OCH2Ph),7.87(1H,d,J=8.4Hz,H−6),7.89(1H,bs,H−4);
化合物4h:1H NMR(300MHz,CDCl3),δ(ppm):1.49(6H,dd,J=5.7Hz,10.8Hz,2×CH3),1.60(9H,s,Boc),3.29(1H,t,J=10.5Hz,H−10a),3.91−4.02(2H,m,H−1,H−10b),4.22−4.36(2H,m,H−2a,H−2b),4.74−4.82(1H,m,OCH),5.25(2H,s,OCH2Ph),6.83(1H,d,J=7.5Hz,H−8),7.16−7.58(6H,m,H−7,OCH2Ph),7.82−7.91(2H,m,H−6,H−4);
化合物4i:1H NMR(300MHz,CDCl3),δ(ppm):1.61(9H,s,(CH3)3),3.31(1H,t),3.99(2H,m),4.31(1H,d),4.60(1H,m),5.25(2H,s,OCH2Ph),7.19(1H,dd),7.39−7.55(6H,m),7.96(1H,bs,H−4),8.25(1H,d);
化合物4j:1H NMR(300MHz,CDCl3),δ(ppm):1.60(9H,s,(CH3)3),3.31(1H,dd,J=10.2Hz),3.90−4.00(2H,m),3.96(3H,s,OCH3),4.25(2H,m),5.24(2H,s,OCH2Ph),6.83(1H,d,J=7.5Hz,H−8),7.20(1H,dd,J=7.8Hz,8.4Hz,H−7),7.34−7.54(3&2H,2×m,OCH2Ph),7.87(1H,d,H−6),7.89(1H,bs,H−4);
化合物4k:1H NMR(400MHz,CDCl3),δ(ppm):1.56−1.61(12H,m,Boc,10−CH3),2.69(3H,s,9−CH3),3.99−4.08(2H,m,H−2,H−10),4.18−4.3(2H,m,H−2,H−1),5.26(2H,bs,OCH2Ph),7.18−7.28(2H,m,Ar−H),7.34−7.44(3H,m,Ar−H),7.54(2H,d,J=6.5Hz,Ar−H),7.97(1H,bs,H−4),8.23(1H,d,J=7.8Hz,H−8);MS(ESI)m/z=396[M+H]+;
化合物8a:1H NMR(300MHz,CDCl3),δ(ppm):1.60(9H,s,Boc),3.28−3.44(3H,m,ジヒドロフラン+H−2),3.96−4.18(3H,m,H−2,H−1,H−10),4.22−4.32(1H,m,H−10),4.73(2H,dt,J=1.8,9.0Hz,ジヒドロフラン),5.24(2H,s,OCH2Ph),7.18(1H,d,J=8.4Hz,H−7),7.30−7.55(5H,m,OCH2Ph),7.81(1H,bs,H−4),7.81(1H,d,J=8.4Hz,H−6);
化合物8b:1H NMR(400MHz,CDCl3),δ(ppm):1.55−1.66(12H,m,Boc+10−Me),3.26−3.42(2H,m,ジヒドロフラン),3.92−4.02(2H,m,H−2),4.22−4.34(1H,m,H−1),4.60−4.72(3H,m,ジヒドロフラン+H−10),5.25(2H,s,OCH2Ph),7.17(1H,d,J=8.4Hz,H−7),7.32−7.58(5H,m,OCH2Ph),7.83(1H,bs,H−4),7.84(1H,d,J=8.4Hz,H−6);
化合物8c:1H NMR(300MHz,CDCl3),δ(ppm):1.60(9H,s,Boc),3.38−3.47(1H,m,H−2),3.94−4.11(3H,m,H−2,H−1,H−10),4.22−4.31(1H,m,H−10),5.24(2H,s,OCH2Ph),6.09(1H,d,J=1.5Hz,ジオキシメチレン),6.15(1H,d,J=1.5Hz,ジオキシメチレン),7.00(1H,d,J=8.9Hz,H−7),7.32−7.56(5H,m,OCH2Ph),7.70(1H,bs,H−4),7.87(1H,d,J=8.9Hz,H−6);
化合物8d:1H NMR(400MHz,CDCl3),δ(ppm):1.56−1.64(12H,m,Boc+10−Me),3.85−3.90(1H,m,H−2),3.96−4.04(1H,m,H−2),4.23−4.33(1H,m,H−1),4.58−4.66(1H,m,H−10),5.24(2H,s,OCH2Ph),6.07(1H,d,J=1.3Hz,ジオキシメチレン),6.12(1H,d,J=1.3Hz,ジオキシメチレン),7.00(1H,d,J=8.9Hz,H−7),7.32−7.56(5H,m,OCH2Ph),7.75(1H,bs,H−4),7.89(1H,d,J=8.9Hz,H−6);
化合物12:1H NMR(300MHz,CDCl3),δ(ppm):1.60(9H,s,Boc),3.32(1H,t,J=10.2Hz,H−10),3.86−4.01(2H,m,H1,H−10),3.99(3H,s,OMe),4.18−4.30(3H,m,H−2,H−Fmoc),4.53(2H,d,J=6.8Hz,H−Fmoc),5.21(2H,s,OCH2Ph),6.82(1H,bs,NH),7.28−7.55(11H,m,OCH2Ph,H−Fmoc),7.61(1H,s,H−8),7.64(1H,s,H−6),7.90(1H,bs,H−4);
化合物16:1H NMR(300MHz,CDCl3),δ(ppm):1.61(9H,s,Boc),3.26(1H,t,J=9.9Hz,H−10a),3.77(3H,s,OMe),3.86−3.99(2H,m,H−10b,H−2a),4.06−4.13(1H,m,H−1),4.24−4.34(2H,m,H−2b,H−Fmoc),4.60(2H,d,J=6.9H,H−Fmoc),5.25(2H,s,OCH2Ph),7.26−7.45(8H,m),7.50−7.54(2H,d),7.64(2H,d),7.78(2H,d),8.04−8.10(2H,m)。
N−Boc−O−Bn−保護した seco CBI誘導体を4M HCl/ジオキサンに溶かし、周囲温度でTLCが反応の完了を示すまで撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、さらに高真空下で乾燥させた。残渣を乾燥DMFに溶かし、溶液を0℃に冷やし、EDC(2.0当量)と、官能性をもたせ任意にBoc保護したインドール−2−カルボキシラート(1.5当量)を加えた。反応混合物を周囲温度に終夜昇温させて、その後真空中で濃縮した。残渣を水/EtOAcに溶解させ、飽和NaHCO3水溶液を加えて、混合物をEtOAcで抽出した。集めた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)、ろ過し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによりベンジル保護された物質を得た。この化合物をメタノールに溶かして、Pd/C(10%Pd,0.2当量)とHCOONH4(10当量)を加えた。反応混合物を40℃でTLCが反応の完了を示すまで撹拌した。反応混合物を室温に冷やし、セライト床上でろ過した。セライトをMeOHで十分にすすいで、集めたろ液を真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより純粋な物質で、任意にBoc基によりなお保護されたものを得た。このBoc基の除去を、化合物をジオキサン中4M HClに溶解させることにより行った。混合物をTCLが反応の完了を示すまで撹拌した。反応混合物を濃縮すると純粋な化合物を与えた。
化合物18:1H NMR(300MHz,DMSO−d6),δ(ppm):3.44−3.50(4H,m,H−2'',H−3''),3.62(1H,dd,J=8.1Hz,10.4Hz,H−10),3.88(2H,t,J=5.0Hz,H−4''),3.88−3.98(4H,m,H−10,OMe),3.93−4.00(4H,m,H−10,OMe),4.27−4.37(1H,m,H−1),4.54(d,J=10.4Hz,H−2),4.60−4.75(3H,m,H−1'',H−2),7.00(1H,d,J=7.8Hz,H−8),7.17(1H,d,J=1.3Hz,H−3'),7.28(1H,dd,J=7.8Hz,8.2Hz,H−7),7.45(1H,d,J=8.9Hz,H−7'),7.64(1H,dd,J=1.9Hz,8.9Hz,H−6'),7.71(1H,d,J=8.2Hz,H−6),8.00(1H,s,H−4),8.21(1H,d,J=1,5Hz,H−4'),8.69(1H,s,トリアゾリル−H),10.32(1H,s,NH),10.40(1H,s,OH),11.70(1H,s,NH),MS(ESI)m/z=605[M+H]+;
化合物19:1H NMR(300MHz,CDCl3),δ(ppm):3.5(12H,m),3.9(3H,t,J=4.2Hz),4.0(3H,s,9−OCH3),4.3(1H,t,J=7.6Hz,H−2a),4.5(1H,d,J=11.0Hz,H−2b),4.6(4H,t,J=4.8Hz),6.6(2H,d,J=8.2Hz),7.0(1H,d,J=8.2Hz,H−8),7.2(1H,s,H−3'),7.3(1H,t,J=7.6Hz,H−7),7.5(1H,d,J=9.0Hz,H−6'),7.6(2H,d,J=8.5Hz),7.6(1H,d,J=9.0Hz),7.7(1H,d,J=8.2Hz,H−6),8.0(2H,s,CH),8.2(1H,s,H−4),8.7(1H,s,H−4'),10.3(1H,s,NH),10.4(1H,s,NH),11.7(1H,s,NH);MS(ESI)m/z=811.3[M+H]+;
化合物20:1H NMR(300MHz,DMSO−d6),δ(ppm):2.94(2H,六重線,CH2NH3),3.48−3.66(15H,m,CH2),3.89(2H,t,CH2),3.92−4.03(4H,m),4.33(1H,t,J=7.5Hz),4.53(1H,d,J=11Hz),4.65(2H,t,J=4.6Hz),4.72(1H,d,J=15Hz),7.0(1H,d,J=7.5Hz),7.18(1H,s),7.28(1H,t,J=8.1Hz),7.46(1H,d,J=8Hz),7.64(1H,d,J=9.9Hz),7.71(1H,d,J=9.3Hz),7.93(3H,s),8.00(1H,s),8.2(1H,s),8.7(1H,s),10.3(1H,s),10.4(1H,s),11.7(1H,s);
化合物21:1H NMR(300MHz,CD3OD),δ(ppm):3.48−3.64(13H,m),3.95(2H,m,(C=O)−CH2),4.00(4H,m,OCH3,H−10),4.40(1H,m,H−1),4.68(5H,m,H−2+(C=O)CH2CH2),6.97(1H,d,J=7.3Hz),7.17(1H,s),7.28(1H,t,J=7.9Hz),7.53(2H,m),7.80(1H,d,J=8.2Hz),7.84(1H,m),8.13(1H,s),8.55(1H,s);MS(ESI)m/z=707.3[M+H]+,729.3[M+Na]+。
化合物37:1H NMR(300MHz,DMSO),δ(ppm):2.75(3H,s,9−Me),3.51(1H,t,J=10.5Hz,H−10),3.77(1H,d,J=10.8Hz,H−10),4.06(1H,d,J=9.9Hz,H−2),4.16(1H,t,J=10.5Hz,H−2),4.33−4.39(1H,m,H−1),6.77(2H,d,J=9.0Hz,H−2''),7.21(1H,t,J=7.2Hz,H−7),7.32(1H,d,J=6.6Hz,H−8),7.44−7.61(6H,m,H−4,H−3',H−6',H−7',H−1''),8.00−8.04(2H,m,H−6,H−4'),9.27(1H,s,OH),10.11(1H,s,NH),10.36(1H,s,OH),11.99(1H,s,NH);MS(ESI)m/z=526.3[M+H]+;
化合物38:1H NMR(300MHz,DMSO),δ(ppm):2.76(3H,s,9−Me),3.47−3.56(5H,m,H−10),3.73−3.79(3H,m,H−10),4.03−4.10(3H,m,H−2),4.16(1H,t,J=7.8Hz,H−2),4.33−4.39(1H,m,H−1),4.62(1H,m,OH),6.97(2H,d,J=9.0Hz,H−2''),7.23(1H,t,J=7.8Hz,H−7),7.32(1H,d,J=6.9Hz,H−8),7.49−7.58(4H,m,H−4,H−3',H−6',H−7'),7.72(2H,d,J=9.0Hz,H−1''),8.00−8.05(2H,m,H−6,H−4'),10.23(1H,s,NH),10.36(1H,s,OH),12.04(1H,s,NH);MS(ESI)m/z=614.5[M+H]+;
化合物39:1H NMR(300MHz,DMSO),δ(ppm):2.76(3H,s,9−Me),3.39−3.58(13H,m,H−10),3.73−3.79(3H,m,H−10),4.04−4.10(3H,m,H−2),4.16(1H,t,J=9.0Hz,H−2),4.33−4.39(1H,m,H−1),4.57(1H,t,J=5.4Hz,OH),6.98(2H,d,J=9.0Hz,H−2''),7.22(1H,t,J=7.2Hz,H−7),7.31(1H,d,J=6.9Hz,H−8),7.48−7.58(4H,m,H−4,H−3',H−6',H−7'),7.71(2H,d,J=9.0Hz,H−1''),8.00−8.05(2H,m,H−6,H−4'),10.22(1H,s,NH),10.36(1H,s,OH),12.03(1H,s,NH);MS(ESI)m/z=724.5[M+H]+;
化合物42:1H NMR(300MHz,DMSO),δ(ppm):2.76(3H,s,9−Me),3.24(3H,s,OMe),3.40−3.61(13H,m,H−10),3.73−3.80(3H,m,H−10),4.04−4.10(3H,m,H−2),4.17(1H,t,J=7.8Hz,H−2),4.34−4.40(1H,m,H−1),6.97(2H,d,J=9.0Hz,H−2''),7.21(1H,t,J=6.6Hz,H−7),7.32(1H,d,J=6.6Hz,H−8),7.49−7.58(4H,m,H−4,H−3',H−6',H−7'),7.71(2H,d,J=9.0Hz,H−1''),8.00−8.05(2H,m,H−6,H−4'),10.21(1H,s,NH),10.37(1H,s,OH),12.02(1H,s,NH);MS(ESI)m/z=738.5[M+H]+;
化合物43:1H NMR(300MHz,DMSO),δ(ppm):2.76(3H,s,9−Me),3.51(1H,m,H−10),3.78(1H,m,H−10),4.6(1H,d,J=10.5Hz,H−2),4.17(1H,t,J=8.1Hz,H−2),4.34−4.37(1H,m,H−1),6.72(1H,m,H−4''),7.12−7.79(9H,m,H−7,H−8,H−4,H−3',H−6',H−7',H−2'',H−3'',H−6''),8.00−8.05(2H,m,H−6,H−4'),10.39(2H,s,NH,OH),12.12(1H,s,NH);MS(ESI)m/z=525.6[M+H]+;
化合物44:1H NMR(300MHz,DMSO),δ(ppm):2.76(3H,s,9−Me),3.39−3.62(13H,m,H−10),3.75−3.79(3H,m,H−10),4.04−4.21(4H,m,H−2,H−2),4.33−4.37(1H,m,H−1),4.55(1H,bs,OH),6.72(1H,m,H−4''),7.20−7.33(3H,m,H−7,H−8,H−3''),7.41(1H,d,J=8.1Hz,H−2''),7.50−7.59(5H,m,H−4,H−3',H−6',H−7',H−6''),8.00−8.06(2H,m,H−6,H−4'),10.26(1H,s,NH),10.37(1H,s,OH),12.05(1H,s,NH);MS(ESI)m/z=702.7[M+H]+;
化合物45:1H NMR(300MHz,DMSO),δ(ppm):2.75(3H,s,9−Me),3.51(1H,t,J=10.2Hz,H−10),3.77(1H,d,J=10.2Hz,H−10),4.04(1H,m,H−2),4.18(1H,m,H−2),4.34−4.39(1H,m,H−1),7.04(2H,m,NH2),7.17−7.24(3H,m,H−7,H−2''),7.30−7.35(3H,m,H−8,H−4',H−5'),7.51−7.54(3H,m,H−3',H−1''),7.30−7.80(2H,m,4−H,H−7'),8.01(1H,d,J=8.4Hz,H−6),10.41(2H,m,OH,NH),12.14(1H,s,NH);MS(ESI)m/z=525.3[M+H]+;
化合物46:1H NMR(300MHz,DMSO),δ(ppm):2.75(3H,s,9−Me),3.37−3.59(17H,m,H−10),3.73(1H,d,J=10.2Hz,H−10),4.04(1H,d,J=11.1Hz,H−2),4.16(1H,t,J=7.8Hz,H−2),4.32−4.38(1H,m,H−1),4.56(1H,t,J=5.4Hz,OH),7.19−7.26(2H,m,H−7,H−3'),7.31(1H,d,J=7.2Hz,H−8),7.46−7.54(3H,m,H−4,H−6',H−7'),7.98−8.03(2H,m,H−6,H−4'),8.64(1H,t,J=5.7Hz,NH),10.35(1H,s,OH),11.88(1H,s,NH);MS(ESI)m/z=610.5[M+H]+。
化合物48:1H NMR(300MHz,DMSO),δ(ppm):2.75(3H,s,9−Me),3.48(1H,t,J=10.2Hz,H−10),3.77(1H,d,J=10.2Hz,H−10),4.08(1H,d,J=10.5Hz,H−2),4.17(1H,t,J=8.1Hz,H−2),4.34−4.39(1H,m,H−1),6.81(1H,s,H−3'),6.87(2H,d,J=8.7Hz,H−2''),7.20(1H,t,J=6.9Hz,H−7),7.30−7.37(2H,m,H−8,H−7'),7.45(1H,d,J=8.4Hz,H−6'),7.55(1H,bs,H−4),7.71(2H,d,J=8.7Hz,H−1''),7.82(1−H,s,H−4'),8.01(1H,d,J=8.4Hz,H−6),9.69(1H,s,OH),10.35(1H,s,OH),11.66(1H,s,NH);MS(ESI)m/z=483.4[M+H]+;
化合物49:1H NMR(300MHz,DMSO),δ(ppm):2.76(3H,s,9−Me),3.50(1H,t,J=9.6Hz,H−10),3.77(1H,d,J=11.1Hz,H−10),4.08(1H,d,J=11.1Hz,H−2),4.17(1H,t,J=7.8Hz,H−2),4.31−4.37(1H,m,H−1),6.81(1H,s,H−3'),6.88(2H,d,J=8.7Hz,H−2''),7.20(1H,t,J=7.2Hz,H−7),7.21−7.32(2H,m,H−8,H−4'),7.51−7.59(2H,m,H−4,H−5'),7.65(1H,s,H−7'),7.72(2H,d,J=8.7Hz,H−1''),8.01(1H,d,J=8.4Hz,H−6),9.71(1H,s,OH),10.35(1H,s,OH),11.65(1H,s,NH);MS(ESI)m/z=483.4[M+H]+;
化合物50:1H NMR(300MHz,DMSO),δ(ppm):2.76(3H,s,9−Me),2.86(6H,s,N−(CH3)2),3.51(1H,m,H−10,NCH2),3.77(1H,m,H−10),4.07(1H,m,H−2),4.16(1H,m,H−2),4.34−4.42(3H,m,H−1,OCH2),6.81(1H,m,H−3'),6.87(2H,m,H−2''),7.20(1H,m,H−7),7.30−7.37(2H,m,H−8,H−7'),7.45(1H,m,H−6'),7.55(1H,bs,H−4),7.86(3H,m,H−4',H−1''),8.01(1H,m,H−6),10.35(1H,s,OH),11.80(1H,s,NH);MS(ESI)m/z=554.5[M+H]+;
化合物51:1H NMR(300MHz,DMSO−D6),δ(ppm):2.72(3H,s,9−Me),2.81(6H,s,N(CH3)2),3.17(2H,m,NCH2),3.78(1H,d,H−10),4.05(1H,d,H−2),4.16(1H,t,H−2),4.32(1H,t,H−1),4.39(2H,t,OCH2),6.89(1H,s),7.12(2H,d),7.20(1H,t),7.28(2H,t),7.58(2H,d),7.67(1H,s),7.88(2H,d),8.00(1H,d,J=8.2Hz,H−6),10.36(1H,s,OH),11.88(1H,s,NH);MS(ESI)m/z=554.7[M+H]+;
化合物52:1H NMR(300MHz,DMSO),δ(ppm):2.76(3H,s,9−Me),3.47−3.56(4H,m,H−10),3.76−3.81(3H,m,H−10),4.07(1H,d,J=10.8Hz,H−2),4.14−4.20(3H,m,H−2),4.34−4.36(1H,m,H−1),4.62−4.66(1H,m,OH),6.91−6.95(1H,m,H−4''),7.06(1H,s,H−3'),7.21(1H,t,J=6.9Hz,H−7),7.31(1H,d,J=6.6Hz,H−8),7.36−7.42(2H,m,H−6',H−6''),7.47−7.58(4H,m,H−4,H−7',H−2'',H−3''),7.88(1H,s,H−4'),8.02(1H,d,J=8.1Hz,H−6),10.35(1H,s,OH),11.83(1H,s,NH);MS(ESI)m/z=571.5[M+H]+;
化合物53:1H NMR(300MHz,DMSO−D6),δ(ppm):2.73(3H,s,9−Me),3.49(4H,m,2CH2),3.78(3H,CH2),4.11(4H,m,CH2),4.31(1H,dd),4.59(1H,t),6.87(1H,s),7.04(2H,d),7.17(1H,t),7.28(2H,t),7.58(2H,d),7.64(1H,s),7.81(2H,d),8.00(1H,d,J=7.7Hz,H−6),10.33(1H,s,OH),11.70(1H,s,NH);MS(ESI)m/z=571.7[M+H]+;
化合物54:1H NMR(300MHz,DMSO−D6),δ(ppm):2.73(3H,s,9−Me),3.76(2H,m),4.07(1H,dd),4.13(1H,t),4.32(1H,t),6.74(3H,m),7.18(1H,t),7.29(3H,m),7.39(1H,m),7.59(2H,d),7.77(1H,s),7.99(1H,d,J=7.9Hz,H−6),10.31(1H,s,OH),11.55(1H,s,NH);MS(ESI)m/z=482.6[M+H]+;
化合物55:1H NMR(300MHz,DMSO),δ(ppm):2.76(3H,s,9−Me),3.46−3.53(1H,m,H−10),3.76−3.79(1H,m,H−10),4.09−4.20(2H,m,2×H−2),4.32−4.37(1H,m,H−1),6.77−8.82(3H,m,H−3',H−2''),7.21−7.33(3H,H−7,H−8,H−4'),7.51−7.59(2H,m,H−4,H−5'),7.63−7.67(3H,m,H−7',H−1''),8.02(1H,d,J=8.4Hz,H−6),10.35(1H,s,OH),11.59(1H,s,NH);MS(ESI)m/z=482.5[M+H]+;
化合物56:1H NMR(300MHz,DMSO−D6),δ(ppm):2.73(3H,s,9−Me),3.73(2H,m),4.04(1H,m),4.14(1H,t),4.34(1H,t),6.73(1H,m),6.87(1H,s),7.23(6H,m),7.37(1H,d,J=8.22Hz),7.46(2H,d,J=8.37Hz),7.86(1H,s),7.99(1H,d,J=8.1Hz,H−6),10.33(1H,s,OH),11.76(1H,s,NH);MS(ESI)m/z=482.6[M+H]+;
化合物57:1H NMR(300MHz,DMSO),δ(ppm):2.76(3H,s,9−Me),3.47−3.53(1H,m,H−10),3.77−3.81(1H,m,H−10),4.10(1H,d,J=10.8Hz,H−2),4.18(1H,t,J=7.5Hz,H−2),4.31−4.35(1H,m,H−1),6.75(1H,m,H−4''),6.87(1H,s,H−3'),7.19−7.33(5H,m,H−7,H−8,H−5',H−2'',H−3''),7.51−7.68(3H,m,H−4,H−4',H−6'),8.02(1H,d,J=7.5Hz,H−6),10.36(1H,s,OH),11.76(1H,s,NH);MS(ESI)m/z=482.6[M+H]+;
化合物103:1H NMR(300MHz,DMSO−d6),δ(ppm):2.75(3H,s,9−Me),3.49(1H,m,H−10),3.75(1H,m,H−10),3.82(3H,s,MeO),4.08(1H,d,J=10.9Hz,H−2),4.16(1H,m,H−2),4.35(1H,m,H−1),6.89(1H,s,H−3'),7.06(2H,d,J=8.6Hz,H−3''),7.21(1H,t,J=7.6Hz,H−7),7.31(1H,d,J=6.8Hz,H−8),7.37(1H,d,J=8.4Hz,H−6'),7.47(1H,d,J=8.4Hz,H−7'),7.55(1H,bs,H−4),7.83(2H,d,J=8.6Hz,H−3''),8.02(1H,d,J=7.7Hz,H−6),10.34(1H,bs,OH),11.73(1H,s,NH);MS(ESI)m/z=497[M+H]+。
化合物68:1H NMR(300MHz,DMSO−d6),δ(ppm):2.15(2H,m,OCH2CH2),2.76(3H,s,9−Me),2.84(6H,d,J=4.8Hz,NMe),3.25(2H,m,NCH2CH2),3.55(1H,t,J=11.0Hz,H−10),3.77(1H,d,J=11.0Hz,H−10),4.04(1H,d,J=11Hz,H−2),4.13−4.22(3H,m,H−1,OCH2),4.34(1H,m,H−2),7.18(2H,d,J=9.1Hz,H−3''),7.22(1H,t,J=6.9Hz,H−7),7.33(1H,d,J=6.6Hz,H−8),7.54(1H,dd,J=8.5Hz,J=0.5Hz,H−6'),7.60(1H,bs,H−4),7.72(1H,d,J=8.1Hz,H−7'),7.90(1H,s,H−4'),8.02(1H,d,J=8.4Hz,H−6),8.19(2H,d,J=9.3Hz,H−2''),9.45(1H,s,OH),10.38(1H,s,NH);MS(ESI)m/z=569[M+H]+;
化合物69:1H NMR(300MHz,DMSO−d6),δ(ppm):2.76(3H,s,9−Me),3.51(5H,m,2×O−CH2,H−10a),3.78(3H,m,O−CH2,H−10b),4.06(1H,d,J=10.8Hz,H−1),4.22(3H,m,O−CH2,H−2a),4.33(1H,m,H−2b),4.63(1H,m,OH),7.10(2H,d,J=8.9Hz,2×CH),7.21(1H,t,J=8.2Hz,H−7'),7.32(1H,d,J=7.0Hz,H−8'),7.44(1H,d,J=8.9Hz,CH),7.57(1H,m,CH),7.77(1H,s,H−4'),8.01(1H,d,J=8.2Hz,H−6'),8.14(2H,d,J=8.9Hz,2×CH),10.40(1H,s,OH),12.01(1H,bs),12.53(1H,bs);MS(ESI)m/z=615.6[M+H]+;
化合物70:1H NMR(300MHz,DMSO−d6),δ(ppm):2.76(3H,s,9−Me),3.51−3.60(5H,m,2×OCH2,H−10a),3.74−3.85(3H,m,OCH2,H−10b),4.06(1H,m,H−1),4.14−4.25(3H,m,OCH2,H−2a),4.35(1H,m,H−2b),4.65(1H,m,OH),7.11(1H,d,J=9.1Hz,CH),7.22(1H,t,J=8.1Hz,H−7'),7.33(1H,d,J=7.1Hz,H−8'),7.50(3H,m,3×CH),7.65(1H,d,J=8.1Hz),7.80(3H,m,3×CH),8.00(2H,m,H−4',H−6'),10.36(1H,s,OH),13.18(1H,s,NH);MS(ESI)m/z=572.5[M+H]+;
化合物82:1H NMR(300MHz,DMSO−d6),δ(ppm):2.76(3H,s,9−Me),3.35−3.65(13H,m,6×CH2O,H−10),3.73−3.85(3H,m,H−10,CH2O),4.06(1H,m,H−2),4.13−4.25(3H,m,H−2,CH2O),4.35(1H,m,H−1),4.57(1H,t,J=5.4Hz,OH),7.12(1H,d,J=8.2Hz,H−4''),7.22(1H,t,J=7.7Hz,H−7),7.32(1H,d,J=6.8Hz,H−8),7.40−8.00(7H,m,H−4,H−4',H−5',H−6',H−2'',H−5'',H−6''),8.02(1H,d,J=7.9,H−6),10.36(1H,s,OH),12.17(1H,s,NH);MS(ESI)m/z=660[M+H]+;
化合物83:1H NMR(300MHz,DMSO−d6),δ(ppm):2.76(3H,s,9−Me),3.37−3.65(13H,m,6×CH2O,H−10),3.73−3.83(3H,m,H−10,CH2O),4.07(1H,m,H−2),4.12−4.26(3H,m,H−2,CH2O),4.35(1H,m,H−1),4.57(1H,t,J=5.4Hz,OH),7.15(2H,d,J=8.8Hz,H−3''),7.22(1H,t,J=7.7Hz,H−7),7.32(1H,d,J=6.9Hz,H−8),7.47(1H,m,H−6' 互変異性体),7.60(1H,bs,H−4),7.61+7.72(1H,d,J=8.3,H−7' 互変異性体),7.76+7.93(1H,s,H−4' 互変異性体),8.02(1H,d,J=8.4,H−6),10.36(1H,s,OH),13.03(1H,s,NH);MS(ESI)m/z=660[M+H]+;
化合物88:1H NMR(300MHz,DMSO−d6),δ(ppm):2.76(3H,s,9−Me),3.49(1H,m,H−10),3.78(1H,d,J=10.1Hz,H−10),4.03(1H,m,H−2),4.20(1H,m,H−2),4.34(1H,m,H−1),6.71(2H,d,J=8.6Hz,H−3'''),7.23(1H,t,J=7.5Hz,H−7),7.33(1H,d,J=6.9Hz,H−8),7.50−7.75(3H,m,H−4,H−7',H−5''),7.80−7.98(5H,m,H−6',H−4'',H−6'',H2'''),8.00−8.07(2H,m,H−6,H−4'),8.83(1H,s,H−2''),10.16(1H,s,OH),10.40(1H,bs,NH);MS(ESI)m/z=602[M+H]+;
化合物89:1H NMR(300MHz,DMSO−d6),δ(ppm):2.76(3H,s,9−Me),3.56(1H,m,H−10),3.78(1H,d,J=9.2Hz,H−10),4.07(1H,m,H−2),4.18(1H,m,H−2),4.34(1H,m,H−1),6.89(2H,d,J=8.7Hz,H−3'''),7.21(1H,t,J=7.7Hz,H−7),7.32(1H,d,J=6.8Hz,H−8),7.49(1H,m,H−6'),7.60(1H,bs,H−4),7.63+7.74(1H,d,J=8.2Hz,H−7' 互変異性体),7.79+7.95(1H,s,H−4' 互変異性体),7.89(2H,d,J=8.7Hz,H−2'''),7.98(2H,d,J=8.8Hz,H−3''),8.02(1H,d,J=8.2Hz,H−6),8.18(2H,d,J=8.8Hz,H−2''),10.15(1H,s,OH),10.24(1H,s,OH),10.37(1H,bs,NH);MS(ESI)m/z=603(M+H+);
化合物90:1H NMR(300MHz,DMSO−d6),δ(ppm):2.76(3H,s,9−Me),3.54(1H,m,H−10),3.78(1H,d,J=10.7Hz,H−10),3.86(3H,s,OMe),4.07(1H,d,J=11.0Hz,H−2),4.18(1H,m,H−2),4.35(1H,m,H−1),7.11(1H,d,J=8.4Hz,H−5''),7.21(1H,dd,J=6.7Hz,8.0Hz,H−7),7.32(1H,d,J=6.7Hz,H−8),7.46(1H,d,J=8.4Hz,H−7'),7.57(1H,bs,H−4),7.60−7.70(2H,m,H−2'',H−6''),7.74(1H,m,H−6'),7.91(1H,bs,H−4'),8.01(1H,d,J=8.0Hz,H−6),9.33(1H,s,OH),10.36(1H,s,OH),12.96(1H,s,NH);MS(ESI)m/z=514[M+H]+;
化合物91:1H NMR(300MHz,DMSO−d6),δ(ppm):2.76(3H,s,9−Me),3.46(4H,bs,2×CH2O),3.56(1H,m,H−10),3.77(1H,m,H−10),3.88(2H,t,J=5.2Hz,CH2O),4.08(1H,m,H−2),4.20(1H,m,H−2),4.35(1H,m,H−1),4.64(3H,m,CH2O,OH),7.21(1H,t,J=7.7Hz,H−7),7.33(1H,d,J=6.7Hz,H−8),7.49(1H,m,H−7'),7.60(1H,bs,H−4),7.62+7.74(1H,d,J=7.9Hz,H−6' 互変異性体),7.79+7.96(1H,s,H−4' 互変異性体),8.02(1H,d,J=8.0Hz,H−6),8.05(2H,d,J=8.8,H−2''),8.18(2H,d,J=8.8,H−3''),8.75(1H,s,トリアゾール−H),10.36(1H,s,NH),10.70(1H,s,OH),13.11(1H,bs,NH);MS(ESI)m/z=666[M+H]+;
化合物92:1H NMR(300MHz,DMSO−d6),δ(ppm):2.76(3H,s,9−Me),3.55(1H,m,H−10),3.78(1H,m,H−10),3.86(3H,s,OMe),4.07(1H,m,H−2),4.18(1H,m,H−2),4.35(1H,m,H−1),7.14(2H,d,J=8.8Hz,H−3''),7.21(1H,dd,J=6.9Hz,8.2Hz,H−7),7.31(1H,d,J=6.9Hz,H−8),7.46+7.48(1H,d,J=8.2Hz,H−6',互変異性体),7.56(1H,bs,H−4),7.61+7.73(1H,d,J=8.2,H−7',互変異性体),7.76+7.93(1H,s,H−4' 互変異性体),8.02(1H,d,J=8.2Hz,H−6),8.16(2H,d,J=8.8Hz,H−2''),10.36(1H,bs,OH),13.02(1H,s,NH);MS(ESI)m/z=498(M+H+);
化合物93:1H NMR(300MHz,DMSO−d6),δ(ppm):2.76(3H,s,9−Me),3.48(1H,m,H−10),3.78(1H,d,J=10.6Hz,H−10),4.01(1H,m,H−2),4.21(1H,m,H−2),4.33(1H,m,H−1),6.68(2H,d,J=8.6Hz,H−3'''),7.23(1H,t,J=7.7Hz,H−7),7.33(1H,d,J=6.7Hz,H−8),7.74(1H,d,J=8.3Hz,H−7'),7.70(1H,bs,H−4),7.79(2H,d,J=8.6Hz,H−2'''),7.89(1H,d,J=8.3Hz,H−6'),8.02(1H,d,J=7.0Hz,H−6),8.04(1H,s,H−4'),8.10(2H,d,J=8.9Hz,H−3''),8.26(2H,d,J=8.9Hz,H−2''),10.25(1H,s,OH),10.41(1H,bs,NH);MS(ESI)m/z=602[M+H]+;
化合物94:1H NMR(300MHz,DMSO−d6),δ(ppm):2.76(3H,s,9−Me),3.52(4H,bs,2×CH2O),3.56(1H,m,H−10),3.70−3.81(3H,m,H−10,CH2O),4.06(1H,d,J=10.5Hz,H−2),4.13−4.23(3H,m,H−2,CH2O),4.35(1H,m,H−1),4.60(1H,bs,OH),7.15(2H,d,J=8.8Hz,H−3''),7.22(1H,t,J=8.2Hz,H−7),7.33(1H,d,J=6.9Hz,H−8),7.47(1H,d,J=8.4Hz,H−2''),7.60(1H,bs,H−4),7.65(1H,bs,H−7'),7.85(1H,bs,H−4'),8.02(1H,d,J=8.0Hz,H−6),8.15(2H,d,J=8.8,H−3''),10.36(1H,s,OH);MS(ESI)m/z=572[M+H]+;
化合物95:1H NMR(300MHz,DMSO−d6),δ(ppm):2.75(3H,s,9−Me),3.59(1H,m,H−10),3.77(1H,d,J=10.4Hz,H−10),4.02(1H,m,H−2),4.20(1H,m,H−2),4.34(1H,m,H−1),7.15(1H,d,J=8.0Hz,H−4''),7.23(1H,t,J=7.8Hz,H−7),7.33(1H,d,J=7.0Hz,H−8),7.49(1H,t,J=7.8Hz,H−5''),7.60−7.80(4H,m,H−4,H−7',H−2'',H−6''),7.85(1H,d,J=8.3Hz,H−6'),8.01(1H,s,H−4'),8.02(1H,d,J=8.0Hz,H−6),10.42(1H,s,OH);MS(ESI)m/z=483[M+H]+;
化合物96:1H NMR(300MHz,DMSO−d6),δ(ppm):2.75(3H,s,9−Me),3.54(1H,m,H−10),3.78(1H,d,J=10.9Hz,H−10),3.90(3H,s,OMe),4.07(1H,d,J=10.7Hz,H−2),4.18(1H,m,H−2),4.35(1H,m,H−1),6.94(1H,d,J=8.2Hz,H−5''),7.21(1H,d,J=7.7Hz,H−7),7.32(1H,d,J=6.7Hz,H−8),7.47(1H,d,J=8.9Hz,H−6'),7.55(1H,bs,H−4),7.60−7.70(2H,m,H−6'',H−7'),7.78(1H,s,H−2''),7.84(1H,s,H−4'),8.02(1H,d,J=8.1Hz,H−6),9.61(1H,s,OH),10.36(1H,s,OH),12.97(1H,s,NH);MS(ESI)m/z=514[M+H]+;
化合物97:1H NMR(300MHz,DMSO−d6),δ(ppm):2.75(3H,s,9−Me),3.54(1H,m,H−10),3.77(1H,d,J=9.7Hz,H−10),4.06(1H,d,J=10.9Hz,H−2),4.18(1H,m,H−2),4.35(1H,m,H−1),6.94(2H,d,J=8.7Hz,H−3''),7.21(1H,t,J=7.6Hz,H−7),7.31(1H,d,J=6.7Hz,H−8),7.47(1H,d,J=8.2Hz,H−6'),7.56(1H,bs,H−4),7.65(1H,d,J=8.2,H−7'),7.83(1H,s,H−4'),8.01(1H,d,J=7.9Hz,H−6),8.04(2H,d,J=8.7Hz,H−2''),10.05(1H,s,OH),10.36(1H,s,OH),13.06(1H,bs,NH);MS(ESI)m/z=484[M+H]+。
化合物35:1H NMR(300MHz,DMSO),δ(ppm):2.75(3H,s,9−Me),3.33(3H,s,OMe),3.45−3.55(1H,m,H−10),3.77(1H,m,H−10),4.04(1H,m,H−2),4.17−4.21(1H,m,H−2),4.29−4.36(1H,m,H−1),7.06−7.51(6H,m,H−4,H−7,H−8,H−4',H−6',H−7'),8.01(1H,m,H−6),10.34−10.36(1H,m,OH),11.05−11.14(1H,m,NH);MS(ESI)m/z=422.1[M+H]+。
化合物72:1H NMR(300MHz,DMSO),δ(ppm):2.79(3H,s,9−Me),3.39−3.78(17H,m,H−10,H−10,OH),4.21(2H,t,J=5.1Hz,OCH2),4.31(1H,t,J=11.4Hz,H−2),4.48(1H,d,J=11.1Hz,H−2),4.66(1H,m,H−1),7.10(2H,d,J=9.0Hz,H−2''),7.16(1H,s,H−3'),7.25(1H,t,J=6.9Hz,H−7),7.34(1H,d,J=6.6Hz,H−8),7.90−8.06(4H,m,H−4,H−6,H−1''),8.53(1H,s,H−4'),8.65(1H,s,H−6'),10.26(1H,s,NH),10.47(1H,s,OH),12.27(1H,s,NH);MS(ESI)m/z=703.5[M+H]+;
化合物73:1H NMR(300MHz,DMSO−d6),δ(ppm):2.79(3H,s,9−Me),3.22(3H,s,OMe),3.39−3.65(13H,m,6×CH2,H−10a),3.81(3H,m,OCH2,H−10b),4.20(2H,m,OCH2),4.31(1H,m,H−2a),4.49(1H,d,J=10.8Hz,H−1),4.66(1H,m,H−2b),6.92(1H,d,J=8.3Hz,CH),7.16(1H,d,J=2.2Hz,CH),7.24(1H,t,J=6.9Hz,H−7'),7.35(1H,m,H−8'),7.55(1H,d,J=8.3Hz,CH),7.61(1H,m,CH),7.91(1H,s,H−4'),8.05(1H,d,J=7.5Hz,H−6'),8.44(1H,d,J=2.2Hz,CH),8.62(1H,d,J=2.2Hz,CH),9.69(1H,s,NH),10.12(1H,s,OH),10.47(1H,s,OH),12.25(1H,s,NH);MS(ESI)m/z=733.5[M+H]+;
化合物74:1H NMR(300MHz,DMSO−d6),δ(ppm):2.79(3H,s,9−Me),3.24(3H,s,OMe),3.40−3.64(13H,m,6×CH2,H−10a),3.79(3H,m,OCH2,H−10b),4.19(2H,m,OCH2),4.31(1H,m,H−2a),4.49(1H,d,J=10.9Hz,H−1),4.66(1H,m,H−2b),7.07(1H,d,J=8.2Hz,CH),7.16(1H,m,CH),7.25(1H,t,J=7.2Hz,H−7'),7.35(1H,d,J=7.0Hz,H−8'),7.50(2H,m,CH),7.93(1H,bs,H−4'),8.05(1H,d,J=8.2Hz,H−6'),8.51(1H,d,J=2.3Hz,CH),8.63(1H,d,J=2.3Hz,CH),9.28(1H,s,NH),10.18(1H,s,OH),10.47(1H,s,OH),12.24(1H,s,NH);MS(ESI)m/z=733.5[M+H]+;
化合物75:1H NMR(300MHz,DMSO−d6),δ(ppm):2.79(3H,s,9−Me),3.53(5H,m,2×OCH2,H−10a),3.79(3H,m,OCH2,H−10b),4.21(2H,m,OCH2),4.31(1H,m,H−2a),4.49(1H,d,J=10.6Hz,H−1),4.63(2H,m,OH,H−2b),7.18(1H,s,CH),7.20(1H,m,CH),7.25(1H,t,J=7.2Hz,H−7'),7.35(1H,d,J=6.9Hz,H−8'),7.47(1H,t,J=8.1Hz,CH),7.59(2H,m,2×CH),7.94(1H,s,H−4'),8.05(1H,d,J=8.1Hz,H−6'),8.54(1H,d,J=2.4Hz,CH),8.66(1H,d,J=2.4Hz,CH),10.37(1H,s,NH),10.47(1H,s,OH),12.28(1H,s,NH);MS(ESI)m/z=615.5[M+H]+;
化合物76:1H NMR(300MHz,DMSO−d6),δ(ppm):2.79(3H,s,9−Me),3.51(1H,t,J=10.7Hz,H−10),3.80(1H,d,J=11.3Hz,H−10),4.31(1H,t,J=8.7Hz,H−1),4.49(1H,d,J=10.5Hz,H−2),4.66(1H,dd,J=10.5Hz,10.0Hz,H−2),5.76(2H,s,NH2),6.62(2H,d,J=8.7Hz,H−3''),7.15(1H,d,J=2.18Hz,H−3'),7.25(1H,dd,J=8.7Hz,7.0Hz,H−7),7.35(1H,d,J=7.0Hz,H−8),7.77(2H,d,J=8.6Hz,H−2''),7.93(1H,s,H−4),8.04(1H,d,J=8.2Hz,H−6),8.50(1H,d,J=2.2Hz,H−4'),8.63(1H,d,J=2.4Hz,H−6'),9.92(1H,s,OH),10.47(1H,s,NH),12.20(1H,s,NH);MS(ESI)m/z=526[M+H]+;
化合物77:1H NMR(300MHz,DMSO−d6),δ(ppm):2.79(3H,s,9−Me),3.47−3.58(5H,m,CH2,H−10),3.75−3.85(3H,m,CH2,H−10),4.20(2H,m,CH2),4.31(1H,t,J=7.5Hz,H−1),4.49(1H,d,J=10.9Hz,H−2),4.60−4.71(2H,m,H−2,OH),7.10(2H,d,J=9.5Hz,H−3''),7.17(1H,d,J=2.0Hz,H−3'),7.25(1H,dd,J=7.1Hz,8.5Hz,H−7),7.35(1H,d,J=7.1Hz,H−8),7.94(1H,s,H−4),8.00(2H,d,J=8.9Hz,H−2''),8.05(1H,d,J=8.3Hz,H−6),8.53(1H,d,J=2.3Hz,H−4'),8.65(1H,d,J=2.4Hz,H−6'),10.25(1H,s,NH),10.47(1H,s,OH),12.26(1H,s,NH);MS(ESI)m/z=615[M+H]+。
化合物59:1H NMR(300MHz,DMSO),δ(ppm):2.79(3H,s,9−Me),3.58(1H,m,H−10),3.79(1H,m,H−10),4.34(1H,m,H−2),4.47(1H,m,H−2),4.67(1H,m,H−1),6.93(2H,d,J=8.7Hz,H−2''),7.27(1H,t,J=7.2Hz,H−7),7.35−7.42(1H,m,H−8,H−3'),7.98−8.08(4H,m,H−4,H−6,H−1''),8.41(1H,s,H−4'),8.86(1H,s,H−7'),10.16(1H,s,OH),10.56(1H,s,OH),11.15(1H,s,NH),12.80(1H,s,NH);MS(ESI)m/z=527.4[M+H]+;
化合物60:1H NMR(300MHz,DMSO),δ(ppm):2.80(3H,s,9−Me),3.39−3.62(14H,m,H−10,OH),3.77(3H,m,H−10),4.23(2H,t,J=4.2Hz),4.36(1H,t,J=6.9Hz,H−2),4.49(1H,d,J=10.8Hz,H−2),4.70(1H,m,H−1),7.12(2H,d,J=8.7Hz,H−2''),7.27(1H,t,J=7.2Hz,H−7),7.35−7.42(2H,m,H−8,H−3'),7.97−8.13(4H,m,H−4,H−6,H−1''),8.38(1H,s,H−4'),8.86(1H,s,H−7'),10.54(1H,s,OH),11.20(1H,s,NH),12.78(1H,s,NH);MS(ESI)m/z=703.5[M+H]+;
化合物61:1H NMR(300MHz,DMSO),δ(ppm):2.79(3H,s,9−Me),3.24(3H,s,OMe),3.40−3.62(13H,m,H−10),3.76−3.82(3H,m,H−10),4.19(2H,t,J=4.5Hz),4.34(1H,t,J=7.5Hz,H−2),4.53(1H,d,J=12.0Hz,H−2),4.70(1H,m,H−1),7.06(2H,d,J=8.7Hz,H−2''),7.23−7.28(2H,H−7,H−3'),7.35(1H,d,J=6.9Hz,H−8),7.97−8.07(4H,m,H−4,H−6,H−1''),8.45(1H,s,H−4'),8.68(1H,s,H−7'),10.41(1H,s,NH),10.59(1H,s,OH),12.17(1H,s,NH);MS(ESI)m/z=717.7[M+H]+。
化合物84:1H NMR(300MHz,DMSO−d6),δ(ppm):2.78(3H,s,9−Me),3.37−3.65(13H,m,6×CH2O,H−10),3.71−3.81(3H,m,CH2O,H−10),4.20(1H,t,J=4.5Hz,CH2O),4.30(1H,t,J=8.2Hz,H−1),4.52−4.62(2H,m,H−2,OH),5.05(1H,d,J=11.8Hz,H−2),7.12(2H,d,J=8.8Hz,H−3''),7.23(1H,t,J=7.7Hz,H−7),7.33(1H,d,J=6.7Hz,H−8),7.57(1H,dd,J=1.8Hz,9.7Hz,H−6'),7.73(1H,d,J=9.7Hz,H−7'),8.00(2H,d,J=8.8Hz,H−2''),8.04(1H,d,J=8.4Hz,H−6),8.09(1H,bs,H−4),8.66(1H,s,H−3'),9.46(1H,s,H−4'),10.28(1H,s,NH),10.42(1H,s,OH);MS(ESI)m/z=703[M+H]+;
化合物85:1H NMR(300MHz,DMSO−d6),δ(ppm):2.78(3H,s,9−Me),3.42(1H,t,J=10.5Hz,H−10),3.75(1H,d,J=11.0Hz,H−10),4.30(1H,t,J=8.9Hz,H−1),4.57(1H,dd,J=7.6Hz,11.8Hz,H−2),5.04(1H,d,J=11.8Hz,H−2),6.89(1H,d,J=8.7Hz,H−3''),7.23(1H,t,J=7.6Hz,H−7),7.33(1H,d,J=6.8Hz,H−8),7.57(1H,dd,J=1.8Hz,9.7Hz,H−6'),7.71(1H,d,J=9.7Hz,H−7'),7.90(2H,d,J=8.7Hz,H−2''),8.04(1H,d,J=8.1Hz,H−6),8.09(1H,bs,H−4),8.66(1H,s,H−3'),9.44(1H,s,H−4'),10.17(1H,s,OH),10.18(1H,s,NH),10.42(1H,s,OH);MS(ESI)m/z=527[M+H]+;
化合物86:1H NMR(300MHz,DMSO−d6),δ(ppm):2.78(3H,s,9−Me),3.44(1H,t,J=10.6Hz,H−10),3.76(1H,d,J=10.3Hz,H−10),4.32(1H,t,J=7.4Hz,H−1),4.58(1H,dd,J=7.4Hz,11.2Hz,H−2),4.96(1H,d,J=11.2Hz,H−2),5.93(1H,bs,NH2),6.63(2H,d,J=8.4Hz,H−3''),7.24(1H,t,J=7.6Hz,H−7),7.33(1H,d,J=6.7Hz,H−8),7.73(2H,m,H−6',H−7'),8.04(1H,d,J=8.2Hz,H−6),8.08(1H,bs,H−4),8.74(1H,s,H−3'),9.51(1H,s,H−4'),10.05(1H,s,NH),10.45(1H,s,OH);MS(ESI)m/z=526[M+H]+。
化合物41:1H NMR(400MHz,DMSO−d6),δ(ppm):2.79(3H,s,9−Me),3.50(1H,t,J=9.8Hz,H−10),3.79(1H,d,J=11.5Hz,H−10),4.36(1H,t,J=8.9Hz,H−1),4.61(1H,t,J=9.5Hz,H−2),4.92(1H,d,J=11.0Hz,H−2),6.90(2H,d,J=8.5Hz,Ar−H),7.25(1H,dd,J=7.0Hz,8.5Hz,H−7),7.35(1H,d,J=7.0Hz,H−8),7.90(2H,d,J=8.6Hz,Ar−H),7.98−8.14(6H,m,H−4,H−6,Ar−H),9.40(1H,s,トリアゾール−H),10.16(1H,s,NH),10.29(1H,s,OH),10.49(1H,s,OH);MS(ESI)m/z=554[M+H]+。
化合物63:1H NMR(300MHz,DMSO−d6),δ(ppm):2.25(6H,s,Me2N),2.67(2H,t,J=5.7Hz,CH2NMe2),2.76(3H,s,9−Me),3.57(1H,t,J=10.2Hz,H−10a),3.81(1H,m,H−10b),4.13(2H,t,J=5.7Hz,OCH2),4.33(1H,m,H−1),4.43(1H,m,H−2a),4.53(1H,m,H−2b),7.16(1H,d,J=8.3Hz,CH),7.25(3H,m,H−7',2×CH),7.35(1H,m,H−8'),7.43(1H,t,J=7.9Hz,CH),7.98(1H,s,H−4'),8.04(1H,d,J=6.8Hz,H−6'),10.53(1H,s,OH);MS(ESI)m/z=427.2[M+H]+;
化合物64:1H NMR(300MHz,DMSO−d6),δ(ppm):2.41(3H,s,CH3CO),2.76(3H,s,9−Me),3.51(1H,m,H−10a),3.79(1H,m,H−10b),4.33(2H,m,H−2a,H−1),4.49(1H,m,H−2b),7.23(1H,t,J=8.2Hz,H−7'),7.31−7.38(2H,m,CH,H−8'),7.69(1H,m,CH),7.98(1H,s,H−4'),8.02(1H,d,J=8.2Hz,H−6),10.48(1H,s,OH),12.46(1H,bs,NH);MS(ESI)m/z=407.1[M+H]+
例16
化合物66:1H NMR(300MHz,DMSO−d6),δ(ppm):2.75(3H,s,9−Me),3.60(1H,m,H−10a),3.77(1H,m,H−10b),4.00(1H,m,H−1),4.19(1H,m,H−2a),4.33(1H,m,H−2b),6.06(2H,bs,NH2),6.71(2H,d,J=8.6Hz,2×CH),7.22(1H,t,J=7.6Hz,H−7'),7.32(1H,d,J=6.6Hz,H−8'),7.39(1H,m,CH),7.59(1H,m,CH),7.80(1H,d,J=8.2Hz,CH),7.90(1H,d,J=8.6Hz,2×CH),7.95(1H,s,H−4'),8.02(1H,d,J=8.2Hz,H−6'),10.40(1H,bs,OH);MS(ESI)m/z=484.2[M+H]+。
化合物99:1H NMR(300MHz,DMSO−d6),δ(ppm):2.75(3H,s,9−Me),3.59(1H,m,H−10),3.77(1H,d,J=10.4Hz,H−10),4.01(1H,m,H−2),4.21(1H,m,H−2),4.35(1H,m,H−1),6.75(2H,d,J=8.6Hz,H−3''),7.22(1H,t,J=7.7Hz,H−7),7.33(1H,d,J=6.7Hz,H−8),7.70(1H,bs,H−4),7.72(1H,d,J=8.4Hz,H−5'),7.84(2H,d,J=8.6Hz,H−2''),7.90−8.10(2H,m,H−6,H−4'),8.37(1H,s,H−7'),10.40(1H,s,OH);MS(ESI)m/z=500[M+H]+;
化合物100:1H NMR(300MHz,DMSO−d6),δ(ppm):2.76(3H,s,9−Me),3.69(1H,m,H−10),3.78(1H,m,H−10),4.03(1H,m,H−2),4.19(1H,m,H−2),4.37(1H,m,H−1),6.68(2H,d,J=8.7Hz,H−3''),7.23(1H,dd,J=6.7Hz,8.0Hz,H−7),7.33(1H,d,J=6.7Hz,H−8),7.60(1H,bs,H−4),7.72(1H,dd,J=1.3Hz,8.4Hz,H−6'),7.84(1H,d,J=8.4Hz,H−7'),7.94(2H,d,J=8.7Hz,H−6''),8.02(1H,d,J=8.0Hz,H−2''),8.34(1H,d,J=1.3Hz,H−6),10.39(1H,bs,OH),12.53(1H,s,NH);MS(ESI)m/z=543[M+H]+。
化合物79:1H NMR(300MHz,DMSO−d6),δ(ppm):2.79(3H,s,9−Me),3.49(1H,t,J=9.4Hz,H−10),3.76(1H,d,J=10.6Hz,H−10),4.31−4.41(2H,m,H−1,H−2),4.45−4.55(1H,m,H−2),5.70(2H,bs,NH2),6.61(2H,d,J=8.8Hz,H−3''),6.89(1H,s,H−3'),7.17−7.27(2H,m,H−7,CH=CH),7.30−7.40(2H,m,H−8,H−7'),7.50(1H,dd,J=8.9Hz,2.1Hz,H−6'),7.67(1H,d,J=15.0Hz,CH=CH),7.74(2H,d,J=8.7Hz,H−2''),7.98−8.05(2H,m,H−6,H−4'),8.21(1H,bs,H−4),9.66(1H,s,NH),10.44(1H,s,OH),11.59(1H,s,NH);MS(ESI)m/z=551[M+H]+;
化合物80:1H NMR(300MHz,DMSO−d6),δ(ppm):2.78(3H,s,9−Me),3.47(1H,m,H−10a),3.75(1H,d,J=11.1Hz,H−10b),3.83(3H,s,OMe),4.34(2H,m,H−2a,H−1),4.53(1H,m,H−2b),6.85(1H,d,J=2.0Hz,CH),7.21(1H,t,J=7.9Hz,H−7'),7.31(1H,s,H−8'),7.37(1H,d,J=15.3Hz,=CH−),7.57(1H,d,J=3.2Hz,CH),7.65(1H,d,J=15.3Hz,=CH−),8.03(1H,d,J=7.9Hz,H−6'),8.07(1H,d,J=3.2Hz,CH),8.21(1H,bs,H−4'),10.43(1H,s,OH),12.12(1H,s,NH);MS(ESI)m/z=448.1[M+H]+
例19
例21
化合物104:1H NMR(300MHz,DMSO),δ(ppm):2.26(3H,s,Me),2.78(3H,s,9−Me),3.46(1H,t,J=11.0Hz),3.78(1H,d,J=11.7Hz),4.29(1H,t,J=7.75Hz,H−2),4.44(1H,d,J=10.7Hz,H−2),4.60(1H,m,H−1),6.60(1H,d,J=16.1Hz),7.21(1H,d,J=7.0Hz,H−7),7.25(1H,s),7.33(1H,d,J=6.9Hz,H−8),7.52(1H,d,J=3.0Hz,H−12),7.60(1H,d,J=16.3Hz,H−14),7.98(1H,s,H−4),8.02(1H,d,J=8.5Hz,H−6),10.41(1H,s,NH);MS(ESI)m/z=409.2[M+H]+。
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(b) Murray, J. L. Semin. Oncol. 2000, 27, 2564-2570. (c) Breitling, F., and Dubel, S., Recombinant Antibodies,
John Wiley and Sons, New York, 1998.
15 Ringsdorf, H. J. Polym. Sci., Polym. Symp. 1975, 51, 135-153.
16 Elvira, C.; Gallardo, A.; San Roman, J.; Cifuentes, A. Molecules 2005, 10, 114-125.
17 Remington's Pharmaceutical Science (15th ed., Mack Publishing, Easton, PA, 1980) (その全体を参照によりすべて本明細書に組み込む)
1 Boger, D.L.; Johnson, D.S.; Wrasidlo, W. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1994, 4, 631-636.
2 McGovren, J.P., Clarke, G.L., Pratt, E.A., DeKoning, T.F. J. Antibiot. 1984, 37, 63-70.
3 Carter, P.; Smith, L.; Ryan, M. Endocr.-Relat. Cancer 2004, 11, 659-687.4 Bagshawe, K.D. Drug Dev. Res. 1995, 34, 220-230.
5 Melton, R.; Connors, T.; Knox, R.J. S.T.P. Pharma Sciences, 1999, 13-33.6 Huber, B.E.; Richards, C.A.; Krenitsky, T.A. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1991, 88, 8039-8043.
7 Bagshawe, K.D.; Springer, C.J.; Searle, F.; Antoniw, P.; Sharma, S.K.; Melton, R.G.; Sherwood, R.F. Br. J. Cancer, 1988, 58, 700-703.
8 Duncan, R. Nat. Rev. Drug Discov. 2003, 2, 347-360.
9 Toki, B.E.; Cerveny, C.G.; Wahl, A.F.; Senter, P.D. J. Org. Chem., 2002, 67, 1866-1872.
10 See for some recently disclosed cyclization spacers for example WO 2005/079398, WO 2005/105154, and WO 2006/012527.
11 Greenwald, R.B., Choe, Y.H., McGuire, J., Conover, C.D. Adv. Drug Delivery Rev. 2003, 55, 217-250.
12 Kingsbury, W.D.; Boehm; J.C.; Mehta, R.J.; Grappel, S.F.; Gilvarg, C. J. Med. Chem. 1984, 27, 1447-1451.
13 Greenwald, R. B.; Zhao, H.; Yang, K.; Reddy, P.; Martinez, A. J. Med. Chem. 2004, 47, 726-734.
14 (a) Franke, A. E.; Sievers, E.L.; and Scheinberg, D. A. Cancer Biother. Radiopharm. 2000, 15, 459-476.
(b) Murray, J. L. Semin. Oncol. 2000, 27, 2564-2570. (c) Breitling, F., and Dubel, S., Recombinant Antibodies,
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15 Ringsdorf, H. J. Polym. Sci., Polym. Symp. 1975, 51, 135-153.
16 Elvira, C.; Gallardo, A.; San Roman, J.; Cifuentes, A. Molecules 2005, 10, 114-125.
17 Remington's Pharmaceutical Science (15th ed., Mack Publishing, Easton, PA, 1980) (その全体を参照によりすべて本明細書に組み込む)
以下に、本願発明の態様を付記する。
[1] 式(I)若しくは(II)の化合物:
(ここで
DBはDNA結合部分であり、以下からなる群から選択される
R 2 ,R 2' ,R 3 ,R 3' ,R 4 ,R 4' ,R 12 およびR 19 は独立してH,OH,SH,NH 2 ,N 3 ,NO 2 ,NO,CF 3 ,CN,C(O)NH 2 ,C(O)H,C(O)OH,ハロゲン,R a ,SR a ,S(O)R a ,S(O) 2 R a ,S(O)OR a ,S(O) 2 OR a ,OS(O)R a ,OS(O) 2 R a ,OS(O)OR a ,OS(O) 2 OR a ,OR a ,NHR a ,N(R a )R b , + N(R a )(R b )R c ,P(O)(OR a )(OR b ),OP(O)(OR a )(OR b ),SiR a R b R c ,C(O)R a ,C(O)OR a ,C(O)N(R a )R b ,OC(O)R a ,OC(O)OR a ,OC(O)N(R a )R b ,N(R a )C(O)R b ,N(R a )C(O)OR b およびN(R a )C(O)N(R b )R c から選択され、
(R a ,R b ,およびR c は独立してHおよび任意に置換されたC 1-3 アルキルまたはC 1-3 へテロアルキルから選択される)
またはR 3 +R 3' および/若しくはR 4 +R 4' は独立して=O,=S,=NOR 18 ,=C(R 18 )R 18' および=NR 18 から選択され(R 18 およびR 18' は独立してHおよび任意に置換されたC 1-3 アルキルから選択される)、R 2 ,R 2' ,R 3 ,R 3' ,R 4 ,R 4' およびR 12 のうち2つ以上は任意に1つ以上の結合により結合して1つ以上の任意に置換された炭素環および/またはヘテロ環を形成し;
X 2 はO、C(R 14 )(R 14' )およびNR 14' から選択される(R 14 およびR 14' はR 7 の定義と同じ意味を有し独立して選択される、またはR 14' およびR 7' は、R 7' およびR 14' を有すると指定される原子間の二重結合の結果存在しない);
R 5 ,R 5' ,R 6 ,R 6' ,R 7 ,およびR 7' は独立してH,OH,SH,NH 2 ,N 3 ,NO 2 ,NO,CF 3 ,CN,C(O)NH 2 ,C(O)H,C(O)OH,ハロゲン,R e ,SR e ,S(O)R e ,S(O) 2 R e ,S(O)OR e ,S(O) 2 OR e ,OS(O)R e ,OS(O) 2 R e ,OS(O)OR e ,OS(O) 2 OR e ,OR e ,NHR e ,N(R e )R f , + N(R e )(R f )R g ,P(O)(OR e )(OR f ),OP(O)(OR e )(OR f ),SiR e R f R g ,C(O)R e ,C(O)OR e ,C(O)N(R e )R f ,OC(O)R e ,OC(O)OR e ,OC(O)N(R e )R f ,N(R e )C(O)R f ,N(R e )C(O)OR f ,N(R e )C(O)N(R f )R g および水溶性基から選択され、
(R e 、R f およびR g は独立してHおよび任意に置換された(CH 2 CH 2 O) ee CH 2 CH 2 X 13 R e1 ,C 1-15 アルキル,C 1-15 へテロアルキル,C 3-15 シクロアルキル,C 1-15 ヘテロシクロアルキル,C 5-15 アリールまたはC 1-15 ヘテロアリールから選択され(eeは1から1000までで選択され、X 13 はO,S,およびNR f1 から選択される)(R f1 およびR e1 は独立してHおよびC 1-3 アルキルから選択される)、R e ,R f および/またはR g における任意の置換基のうち1つ以上は任意に水溶性基であり、R e ,R f およびR g のうち2つ以上は任意に1つ以上の結合により結合して1つ以上の任意に置換された炭素環および/またはヘテロ環を形成する)
またはR 5 +R 5' および/若しくはR 6 +R 6' および/若しくはR 7 +R 7' は、独立して=O,=S,=NOR e3 ,=C(R e3 )R e4 および=NR e3 から選択されるか(R e3 およびR e4 は独立してHおよび任意に置換されたC 1-3 アルキルから選択される)、またはR 5' +R 6' および/若しくはR 6' +R 7' および/若しくはR 7' +R 14' は、R 5' およびR 6' ,および/若しくはR 6' およびR 7' ,および/若しくはR 7' およびR 14' をそれぞれ有すると指定された原子間の二重結合の結果存在せず、R 5 ,R 5' ,R 6 ,R 6' ,R 7 ,R 7' ,R 14 ,およびR 14' のうち2つ以上は任意に1つ以上の結合により結合して1つ以上の任意に置換された炭素環および/またはヘテロ環を形成し;
X 1 はO,S,およびNR 13 から選択され(R 13 はHおよび任意に置換されたC 1-8 アルキルまたはC 1-8 へテロアルキルから選択され、あらゆる他の置換基と結合しない);
X 3 はO,S,C(R 15 )R 15' ,−C(R 15 )(R 15' )−C(R 15'' )(R 15''' )−,−N(R 15 )−N(R 15' )−,−C(R 15 )(R 15' )−N(R 15'' )−,−N(R 15'' )−C(R 15 )(R 15' )−,−C(R 15 )(R 15' )−O−,−O−C(R 15 )(R 15' )−,−C(R 15 )(R 15' )−S−,−S−C(R 15 )(R 15' )−,−C(R 15 )=C(R 15' )−,=C(R 15 )−C(R 15' )=,−N=C(R 15' )−,=N−C(R 15' )=,−C(R 15 )=N−,=C(R 15 )−N=,−N=N−,=N−N=,CR 15 ,NおよびNR 15 から選択されるか、またはDB1およびDB2において-X 3 -は-X 3a およびX 3b -を示し(X 3a はX 34 に結合し、二重結合がX 34 とX 4 との間に存在し、X 3b はX 11 に結合する)(X 3a は独立してHおよび任意に置換された(CH 2 CH 2 O) ee CH 2 CH 2 X 13 R e1 ,C 1-8 アルキルまたはC 1-8 ヘテロアルキルから選択され、あらゆる他の置換基と結合しない);
X 4 はO,S,C(R 16 )R 16' ,NR 16 ,NおよびCR 16 から選択され;
X 5 はO,S,C(R 17 )R 17' ,NOR 17 およびNR 17 から選択され(R 17 およびR 17' は独立してHおよび任意に置換されたC 1-8 アルキルまたはC 1-8 へテロアルキルから選択され、あらゆる他の置換基と結合しない);
X 6 はCR 11 ,CR 11 (R 11' ),N,NR 11 ,OおよびSから選択され;
X 7 はCR 8 ,CR 8 (R 8' ),N,NR 8 ,OおよびSから選択され;
X 8 はCR 9 ,CR 9 (R 9' ),N,NR 9 ,OおよびSから選択され;
X 9 はCR 10 ,CR 10 (R 10' ),N,NR 10 ,OおよびSから選択され;
X 10 はCR 20 ,CR 20 (R 20' ),N,NR 20 ,OおよびSから選択され;
X 11 はC,CR 21 およびNから選択される、またはX 11 -X 3b はCR 21 ,CR 21 (R 21' ),N,NR 21 ,OおよびSから選択され;
X 12 はC,CR 22 およびNから選択され;
X 6* ,X 7* ,X 8* ,X 9* ,X 10* およびX 11* はそれぞれX 6 ,X 7 ,X 8 ,X 9 ,X 10 およびX 11 の定義と同じ意味を有し、独立して選択され;
X 34 はC,CR 23 およびNから選択され;
DB6およびDB7においてX 11* の環B原子は環Aの環原子に、DB6およびDB7において環Aと環Bとが単結合により直接結合するように結合し;
R 8 ,R 8' ,R 9 ,R 9' ,R 10 ,R 10' ,R 11 ,R 11' ,R 15 ,R 15' ,R 15'' ,R 15''' ,R 16 ,R 16' ,R 20 ,R 20' ,R 21 ,R 21' ,R 22 およびR 23 はそれぞれ独立してH,OH,SH,NH 2 ,N 3 ,NO 2 ,NO,CF 3 ,CN,C(O)NH 2 ,C(O)H,C(O)OH,ハロゲン,R h ,SR h ,S(O)R h ,S(O) 2 R h ,S(O)OR h ,S(O) 2 OR h ,OS(O)R h ,OS(O) 2 R h ,OS(O)OR h ,OS(O) 2 OR h ,OR h ,NHR h ,N(R h )R i , + N(R h )(R i )R j ,P(O)(OR h )(OR i ),OP(O)(OR h )(OR i ),SiR h R i R j ,C(O)R h ,C(O)OR h ,C(O)N(R h )R i ,OC(O)R h ,OC(O)OR h ,OC(O)N(R h )R i ,N(R h )C(O)R i ,N(R h )C(O)OR i ,N(R h )C(O)N(R i )R j ,および水溶性基から選択される、
(R h ,R i およびR j は独立してHおよび任意に置換された(CH 2 CH 2 O) ee CH 2 CH 2 X 13 R e1 ,C 1-15 アルキル,C 1-15 へテロアルキル,C 3-15 シクロアルキル,C 1-15 へテロシクロアルキル,C 5-15 アリールまたはC 1-15 ヘテロアリールから選択され、R h ,R i および/またはR j における任意の置換基のうち1つ以上は任意に水溶性基であり、R h ,R i およびR j のうち2つ以上は任意に1つ以上の結合により結合して1つ以上の任意に置換された炭素環および/またはヘテロ環を形成する)
またはR 8 +R 8' および/若しくはR 9 +R 9’ および/若しくはR 10 +R 10' および/若しくはR 11 +R 11' および/若しくはR 15 +R 15' および/若しくはR 15'' +R 15''' および/若しくはR 16 +R 16' および/若しくはR 20 +R 20' および/若しくはR 21 +R 21' は独立して=O,=S,=NOR h1 ,=C(R h1 )R h2 および=NR h1 から選択され(R h1 およびR h2 は独立してHおよび任意に置換されたC 1-3 アルキルから選択される)、R 8 ,R 8' ,R 9 ,R 9' ,R 10 ,R 10' ,R 11 ,R 11' ,R 15 ,R 15' ,R 15'' ,R 15''' ,R 16 ,R 16' ,R 20 ,R 20' ,R 21 ,R 21' ,R 22 およびR 23 のうち2つ以上は任意に1つ以上の結合により結合して1つ以上の任意に置換された炭素環および/またはヘテロ環を形成し;
R 8b およびR 9b は独立して選択され、R 8 と同じ意味を有する、ただしこれらはあらゆる他の置換基と結合してはならない;
R 4 およびR 4' の1つ並びにR 16 およびR 16' の1つは任意に1つ以上の結合により結合して1つ以上の任意に置換された炭素環および/またはヘテロ環を形成してもよく;
R 2 ,R 2', R 3 およびR 3' の1つ並びにR 5 およびR 5' の1つは任意に1つ以上の結合により結合して1つ以上の任意に置換された炭素環および/またはヘテロ環を形成してもよく;並びに
aおよびbは独立して0および1から選択され;
DB部分はDA1、DA2、DA1’またはDA2’部分を含まず;
DB1における環Bはヘテロ環であり;
DB1におけるX 3 が-X 3a およびX 3b -を表しかつ環Bが芳香族であるときは、上記環B上の2つの隣接する置換基は結合して、上記環Bに縮合する任意に置換された炭素環またはヘテロ環を形成し;
DB2におけるX 3 が-X 3a およびX 3b -を表しかつBが芳香族であるときは、上記環B上の2つの隣接する置換基は結合して、上記環Bに縮合する任意に置換されたヘテロ環、上記環Bに縮合する任意に置換された非芳香族炭素環、または置換された芳香族炭素環(上記環Bに縮合し、かつ結合している少なくとも1つの置換基はヒドロキシ基,第1級アミノ基若しくは第2級アミノ基を含み、上記第1級若しくは第2級アミンは芳香環系における環原子でもアミドの一部でもない)を形成し;
DB2における環Aが6員環芳香環であるときは、環B上の置換基は結合せずに環Bに縮合する環を形成せず;
DB8における環A上の2つの隣接する置換基は結合して上記環Aに縮合する任意に置換された炭素環またはヘテロ環を形成して二環式部分を形成し、これにはさらなる環は結合せず;および
DB9における環Aと上記環Aに縮合するあらゆる環は少なくとも2つの環ヘテロ原子を有する)。
[2] DBがDB1である[1]に記載の化合物。
[3] DBが
[4] DBがDB2である[1]に記載の化合物。
[5] DBが
である[4]に記載の化合物。
[6] DBがDB6である[1]に記載の化合物。
[7] DBが
[8] DBがDB7である[1]に記載の化合物。
[9] DBが
である[8]に記載の化合物。
[10]
[11] R 5 がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ニトロ、CF 3 、F、Cl、Br、シアノ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、アミノ(NH 2 )、メチルアミノ、ホルミル、ヒドロキシメチルおよびジメチルアミノから選択される[1]ないし[10]のいずれか1に記載の化合物。
[12] 置換基R 1 ,R 5 ,R 5' ,R 6 ,R 6' ,R 7 ,R 7' ,R 14 ,R 14' ,R 8 ,R 8' ,R 9 ,R 9' ,R 10 ,R 10' ,R 11 ,R 11' ,R 15 ,R 15' ,R 15'' ,R 15''' ,R 16 ,R 16' ,R 20 ,R 20' ,R 21 ,R 21' ,R 22 およびR 23 の少なくとも1つはX 14 (CH 2 CH 2 O) ff CH 2 CH 2 X 14 部分を含み(ここでffは1から1000まで選択され、各X 14 は独立して以下
[13] 置換基R 1 ,R 5 ,R 5' ,R 6 ,R 6' ,R 7 ,R 7' ,R 14 ,R 14' ,R 8 ,R 8' ,R 9 ,R 9' ,R 10 ,R 10' ,R 11 ,R 11' ,R 15 ,R 15' ,R 15'' ,R 15''' ,R 16 ,R 16' ,R 20 ,R 20' ,R 21 ,R 21' ,R 22 およびR 23 の少なくとも1つがトリアゾール部分を含む[1]ないし[12]のいずれかに記載の化合物。
[14] 式(I)または(II)
(ここで、
DBはDNA結合部分であり、以下からなる群から選択され
R 2 ,R 2' ,R 3 ,R 3' ,R 4 ,R 4' ,R 12 およびR 19 は独立してH,OH,SH,NH 2 ,N 3 ,NO 2 ,NO,CF 3 ,CN,C(O)NH 2 ,C(O)H,C(O)OH,ハロゲン,R a ,SR a ,S(O)R a ,S(O) 2 R a ,S(O)OR a ,S(O) 2 OR a ,OS(O)R a ,OS(O) 2 R a ,OS(O)OR a ,OS(O) 2 OR a ,OR a ,NHR a ,N(R a )R b , + N(R a )(R b )R c ,P(O)(OR a )(OR b ),OP(O)(OR a )(OR b ),SiR a R b R c ,C(O)R a ,C(O)OR a ,C(O)N(R a )R b ,OC(O)R a ,OC(O)OR a ,OC(O)N(R a )R b ,N(R a )C(O)R b ,N(R a )C(O)OR b およびN(R a )C(O)N(R b )R c から選択される、
(R a ,R b およびR c は独立してHおよび任意に置換されたC 1-3 アルキルまたはC 1-3 へテロアルキルから選択される)
またはR 3 +R 3' および/若しくはR 4 +R 4' は独立して=O,=S,=NOR 18 ,=C(R 18 )R 18' および=NR 18 から選択され(R 18 およびR 18' は独立してHおよび任意に置換されたC 1-3 アルキルから選択される)、R 2 ,R 2' ,R 3 ,R 3' ,R 4 ,R 4' およびR 12 のうち2つ以上は任意に1つ以上の結合により結合して1つ以上の任意に置換された炭素環および/またはヘテロ環を形成し;
X 2 はO、C(R 14 )(R 14' )およびNR 14' から選択され(R 14 およびR 14' はR 7 の定義と同じ意味を有し独立して選択される、またはR 14' およびR 7' は、R 7' およびR 14' を有すると指定される原子間の二重結合の結果存在しない);
R 5 ,R 5' ,R 6 ,R 6' ,R 7 およびR 7' は独立してH,OH,SH,NH 2 ,N 3 ,NO 2 ,NO,CF 3 ,CN,C(O)NH 2 ,C(O)H,C(O)OH,ハロゲン,R e ,SR e ,S(O)R e ,S(O) 2 R e ,S(O)OR e ,S(O) 2 OR e ,OS(O)R e ,OS(O) 2 R e ,OS(O)OR e ,OS(O) 2 OR e ,OR e ,NHR e ,N(R e )R f , + N(R e )(R f )R g ,P(O)(OR e )(OR f ),OP(O)(OR e )(OR f ),SiR e R f R g ,C(O)R e ,C(O)OR e ,C(O)N(R e )R f ,OC(O)R e ,OC(O)OR e ,OC(O)N(R e )R f ,N(R e )C(O)R f ,N(R e )C(O)OR f ,N(R e )C(O)N(R f )R g および水溶性基から選択される、
(R e 、R f およびR g は独立してHおよび任意に置換された(CH 2 CH 2 O) ee CH 2 CH 2 X 13 R e1 ,C 1-15 アルキル,C 1-15 へテロアルキル,C 3-15 シクロアルキル,C 1-15 ヘテロシクロアルキル,C 5-15 アリールまたはC 1-15 ヘテロアリールから選択され(eeは1から1000まで選択され、X 13 はO,SおよびNR f1 から選択される)(R f1 およびR e1 は独立してHおよびC 1-3 アルキルから選択される)、R e ,R f および/またはR g における任意の置換基のうち1つ以上は任意に水溶性基であり、R e ,R f およびR g のうち2つ以上は任意に1つ以上の結合により結合して1つ以上の任意に置換された炭素環および/またはヘテロ環を形成する)
またはR 5 +R 5' および/若しくはR 6 +R 6' および/若しくはR 7 +R 7' は独立して、=O,=S,=NOR e3 ,=C(R e3 )R e4 および=NR e3 から選択されるか(R e3 およびR e4 は独立してHおよび任意に置換されたC 1-3 アルキルから選択される)、またはR 5' +R 6' および/若しくはR 6' +R 7' および/若しくはR 7' +R 14' は、R 5' およびR 6' ,および/若しくはR 6' およびR 7' ,および/若しくはR 7' およびR 14' をそれぞれ有すると指定された原子間の二重結合の結果存在せず、R 5 ,R 5' ,R 6 ,R 6' ,R 7 ,R 7' ,R 14 およびR 14' のうち2つ以上は任意に1つ以上の結合により結合して1つ以上の任意に置換された炭素環および/またはヘテロ環を形成し;
X 1 はO,SおよびNR 13 から選択され(R 13 はHおよび任意に置換されたC 1-8 アルキルまたはC 1-8 へテロアルキルから選択され、あらゆる他の置換基と結合しない);
X 3 はO,S,C(R 15 )R 15' ,−C(R 15 )(R 15' )−C(R 15'' )(R 15''' )−,−N(R 15 )−N(R 15' )−,−C(R 15 )(R 15' )−N(R 15'' )−,−N(R 15'' )−C(R 15 )(R 15' )−,−C(R 15 )(R 15' )−O−,−O−C(R 15 )(R 15' )−,−C(R 15 )(R 15' )−S−,−S−C(R 15 )(R 15' )−,−C(R 15 )=C(R 15' )−,=C(R 15 )−C(R 15' )=,−N=C(R 15' )−,=N−C(R 15' )=,−C(R 15 )=N−,=C(R 15 )−N=,−N=N−,=N−N=,CR 15 ,NおよびNR 15 から選択されるか、またはDB1およびDB2において-X 3 -は-X 3a およびX 3b -を示し(X 3a はX 34 に結合し、二重結合がX 34 とX 4 との間に存在し、X 3b はX 11 に結合する)(X 3a は独立してHおよび任意に置換された(CH 2 CH 2 O) ee CH 2 CH 2 X 13 R e1 ,C 1-8 アルキルまたはC 1-8 ヘテロアルキルから選択され、あらゆる他の置換基と結合しない);
X 4 はO,S,C(R 16 )R 16' ,NR 16 ,NおよびCR 16 から選択され;
X 5 はO,S,C(R 17 )R 17' ,NOR 17 およびNR 17 から選択され(R 17 およびR 17' は独立してHおよび任意に置換されたC 1-8 アルキルまたはC 1-8 へテロアルキルから選択され、あらゆる他の置換基と結合しない);
X 6 はCR 11 ,CR 11 (R 11' ),N,NR 11 ,OおよびSから選択され;
X 7 はCR 8 ,CR 8 (R 8' ),N,NR 8 ,OおよびSから選択され;
X 8 はCR 9 ,CR 9 (R 9' ),N,NR 9 ,OおよびSから選択され;
X 9 はCR 10 ,CR 10 (R 10' ),N,NR 10 ,OおよびSから選択され;
X 10 はCR 20 ,CR 20 (R 20' ),N,NR 20 ,OおよびSから選択され;
X 11 はC,CR 21 およびNから選択される、またはX 11 -X 3b はCR 21 ,CR 21 (R 21' ),N,NR 21 ,OおよびSから選択され;
X 12 はC,CR 22 およびNから選択され;
X 6* ,X 7* ,X 8* ,X 9* ,X 10* およびX 11* はそれぞれX 6 ,X 7 ,X 8 ,X 9 ,X 10 およびX 11 の定義と同じ意味を有し、独立して選択され;
X 34 はC,CR 23 およびNから選択され;
DB6およびDB7においてX 11* の環B原子は環Aの環原子に、DB6およびDB7において環Aと環Bとが単結合により直接結合するように結合し;
R 8 ,R 8' ,R 9 ,R 9' ,R 10 ,R 10' ,R 11 ,R 11' ,R 15 ,R 15' ,R 15'' ,R 15''' ,R 16 ,R 16' ,R 20 ,R 20' ,R 21 ,R 21' ,R 22 およびR 23 はそれぞれ独立してH,OH,SH,NH 2 ,N 3 ,NO 2 ,NO,CF 3 ,CN,C(O)NH 2 ,C(O)H,C(O)OH,ハロゲン,R h ,SR h ,S(O)R h ,S(O) 2 R h ,S(O)OR h ,S(O) 2 OR h ,OS(O)R h ,OS(O) 2 R h ,OS(O)OR h ,OS(O) 2 OR h ,OR h ,NHR h ,N(R h )R i , + N(R h )(R i )R j ,P(O)(OR h )(OR i ),OP(O)(OR h )(OR i ),SiR h R i R j ,C(O)R h ,C(O)OR h ,C(O)N(R h )R i ,OC(O)R h ,OC(O)OR h ,OC(O)N(R h )R i ,N(R h )C(O)R i ,N(R h )C(O)OR i ,N(R h )C(O)N(R i )R j および水溶性基から選択される、
(R h ,R i およびR j は独立してHおよび任意に置換された(CH 2 CH 2 O) ee CH 2 CH 2 X 13 R e1 ,C 1-15 アルキル,C 1-15 へテロアルキル,C 3-15 シクロアルキル,C 1-15 へテロシクロアルキル,C 5-15 アリールまたはC 1-15 ヘテロアリールから選択され、R h ,R i および/またはR j における任意の置換基のうち1つ以上は任意に水溶性基であり、R h ,R i およびR j のうち2つ以上は任意に1つ以上の結合により結合して1つ以上の任意に置換された炭素環および/またはヘテロ環を形成する)
またはR 8 +R 8' および/若しくはR 9 +R 9’ および/若しくはR 10 +R 10' および/若しくはR 11 +R 11' および/若しくはR 15 +R 15' および/若しくはR 15'' +R 15''' および/若しくはR 16 +R 16' および/若しくはR 20 +R 20' および/若しくはR 21 +R 21' は独立して、=O,=S,=NOR h1 ,=C(R h1 )R h2 および=NR h1 から選択され(R h1 およびR h2 は独立してHおよび任意に置換されたC 1-3 アルキルから選択される)、R 8 ,R 8' ,R 9 ,R 9' ,R 10 ,R 10' ,R 11 ,R 11' ,R 15 ,R 15' ,R 15'' ,R 15''' ,R 16 ,R 16' ,R 20 ,R 20' ,R 21 ,R 21' ,R 22 およびR 23 のうち2つ以上は任意に1つ以上の結合により結合して1つ以上の任意に置換された炭素環および/またはヘテロ環を形成し;
R 8b およびR 9b は独立して選択されてR 8 と同じ意味を有する、ただしこれらはあらゆる他の置換基と結合してはならない;
R 4 およびR 4' の1つ並びにR 16 およびR 16' の1つは任意に1つ以上の結合により結合して1つ以上の任意に置換された炭素環および/またはヘテロ環を形成してもよく;
R 2 ,R 2', R 3 およびR 3' の1つ並びにR 5 およびR 5' の1つは任意に1つ以上の結合により結合して1つ以上の任意に置換された炭素環および/またはヘテロ環を形成してもよく;
aおよびbは独立して0および1から選択され;並びに
置換基R 1 ,R 5 ,R 5' ,R 6 ,R 6' ,R 7 ,R 7' ,R 14 ,R 14' ,R 8 ,R 8' ,R 9 ,R 9' ,R 10 ,R 10' ,R 11 ,R 11' ,R 15 ,R 15' ,R 15'' ,R 15''' ,R 16 ,R 16' ,R 20 ,R 20' ,R 21 ,R 21' ,R 22 およびR 23 の少なくとも1つはX 14 (CH 2 CH 2 O) ff CH 2 CH 2 X 14 部分を含み(ここでffは1から1000まで選択され、各X 14 は独立して以下
[15] 式(I)または(II)
(ここで、
DBはDNA結合部分であり、以下からなる群から選択され
R 2 ,R 2' ,R 3 ,R 3' ,R 4 ,R 4' ,R 12 およびR 19 は独立してH,OH,SH,NH 2 ,N 3 ,NO 2 ,NO,CF 3 ,CN,C(O)NH 2 ,C(O)H,C(O)OH,ハロゲン,R a ,SR a ,S(O)R a ,S(O) 2 R a ,S(O)OR a ,S(O) 2 OR a ,OS(O)R a ,OS(O) 2 R a ,OS(O)OR a ,OS(O) 2 OR a ,OR a ,NHR a ,N(R a )R b , + N(R a )(R b )R c ,P(O)(OR a )(OR b ),OP(O)(OR a )(OR b ),SiR a R b R c ,C(O)R a ,C(O)OR a ,C(O)N(R a )R b ,OC(O)R a ,OC(O)OR a ,OC(O)N(R a )R b ,N(R a )C(O)R b ,N(R a )C(O)OR b およびN(R a )C(O)N(R b )R c から選択される、
(R a ,R b およびR c は独立してHおよび任意に置換されたC 1-3 アルキルまたはC 1-3 へテロアルキルから選択される)
またはR 3 +R 3' および/若しくはR 4 +R 4' は独立して、=O,=S,=NOR 18 ,=C(R 18 )R 18' および=NR 18 から選択され(R 18 およびR 18' は独立してHおよび任意に置換されたC 1-3 アルキルから選択される)、R 2 ,R 2' ,R 3 ,R 3' ,R 4 ,R 4' およびR 12 のうち2つ以上は任意に1つ以上の結合により結合して1つ以上の任意に置換された炭素環および/またはヘテロ環を形成し;
X 2 はO、C(R 14 )(R 14' )およびNR 14' から選択され(R 14 およびR 14' はR 7 の定義と同じ意味を有し独立して選択される、またはR 14' およびR 7' は、R 7' およびR 14' を有すると指定される原子間の二重結合の結果存在しない);
R 5 ,R 5' ,R 6 ,R 6' ,R 7 およびR 7' は独立してH,OH,SH,NH 2 ,N 3 ,NO 2 ,NO,CF 3 ,CN,C(O)NH 2 ,C(O)H,C(O)OH,ハロゲン,R e ,SR e ,S(O)R e ,S(O) 2 R e ,S(O)OR e ,S(O) 2 OR e ,OS(O)R e ,OS(O) 2 R e ,OS(O)OR e ,OS(O) 2 OR e ,OR e ,NHR e ,N(R e )R f , + N(R e )(R f )R g ,P(O)(OR e )(OR f ),OP(O)(OR e )(OR f ),SiR e R f R g ,C(O)R e ,C(O)OR e ,C(O)N(R e )R f ,OC(O)R e ,OC(O)OR e ,OC(O)N(R e )R f ,N(R e )C(O)R f ,N(R e )C(O)OR f ,N(R e )C(O)N(R f )R g および水溶性基から選択される、
(R e 、R f およびR g は独立してHおよび任意に置換された(CH 2 CH 2 O) ee CH 2 CH 2 X 13 R e1 ,C 1-15 アルキル,C 1-15 へテロアルキル,C 3-15 シクロアルキル,C 1-15 ヘテロシクロアルキル,C 5-15 アリールまたはC 1-15 ヘテロアリールから選択され(eeは1から1000まで選択され、X 13 はO,SおよびNR f1 から選択される)(R f1 およびR e1 は独立してHおよびC 1-3 アルキルから選択される)、R e ,R f および/またはR g における任意の置換基のうち1つ以上は任意に水溶性基であり、R e ,R f およびR g のうち2つ以上は任意に1つ以上の結合により結合して1つ以上の任意に置換された炭素環および/またはヘテロ環を形成する)
またはR 5 +R 5' および/若しくはR 6 +R 6' および/若しくはR 7 +R 7' は独立して、=O,=S,=NOR e3 ,=C(R e3 )R e4 および=NR e3 から選択されるか(R e3 およびR e4 は独立してHおよび任意に置換されたC 1-3 アルキルから選択される)、またはR 5' +R 6' および/若しくはR 6' +R 7' および/若しくはR 7' +R 14' は、R 5' およびR 6' ,および/若しくはR 6' およびR 7' ,および/若しくはR 7' およびR 14' をそれぞれ有すると指定された原子間の二重結合の結果存在せず、R 5 ,R 5' ,R 6 ,R 6' ,R 7 ,R 7' ,R 14 およびR 14' のうち2つ以上は任意に1つ以上の結合により結合して1つ以上の任意に置換された炭素環および/またはヘテロ環を形成し;
X 1 はO,SおよびNR 13 から選択され(R 13 はHおよび任意に置換されたC 1-8 アルキルまたはC 1-8 へテロアルキルから選択され、あらゆる他の置換基と結合しない);
X 3 はO,S,C(R 15 )R 15' ,−C(R 15 )(R 15' )−C(R 15'' )(R 15''' )−,−N(R 15 )−N(R 15' )−,−C(R 15 )(R 15' )−N(R 15'' )−,−N(R 15'' )−C(R 15 )(R 15' )−,−C(R 15 )(R 15' )−O−,−O−C(R 15 )(R 15' )−,−C(R 15 )(R 15' )−S−,−S−C(R 15 )(R 15' )−,−C(R 15 )=C(R 15' )−,=C(R 15 )−C(R 15' )=,−N=C(R 15' )−,=N−C(R 15' )=,−C(R 15 )=N−,=C(R 15 )−N=,−N=N−,=N−N=,CR 15 ,NおよびNR 15 から選択されるか、またはDB1およびDB2において-X 3 -は-X 3a およびX 3b -を示し(X 3a はX 34 に結合し、二重結合がX 34 とX 4 との間に存在し、X 3b はX 11 に結合する)(X 3a は独立してHおよび任意に置換された(CH 2 CH 2 O) ee CH 2 CH 2 X 13 R e1 ,C 1-8 アルキルまたはC 1-8 ヘテロアルキルから選択され、あらゆる他の置換基と結合しない);
X 4 はO,S,C(R 16 )R 16' ,NR 16 ,NおよびCR 16 から選択され;
X 5 はO,S,C(R 17 )R 17' ,NOR 17 およびNR 17 から選択され(R 17 およびR 17' は独立してHおよび任意に置換されたC 1-8 アルキルまたはC 1-8 へテロアルキルから選択され、あらゆる他の置換基と結合しない);
X 6 はCR 11 ,CR 11 (R 11' ),N,NR 11 ,OおよびSから選択され;
X 7 はCR 8 ,CR 8 (R 8' ),N,NR 8 ,OおよびSから選択され;
X 8 はCR 9 ,CR 9 (R 9' ),N,NR 9 ,OおよびSから選択され;
X 9 はCR 10 ,CR 10 (R 10' ),N,NR 10 ,OおよびSから選択され;
X 10 はCR 20 ,CR 20 (R 20' ),N,NR 20 ,OおよびSから選択され;
X 11 はC,CR 21 およびNから選択される、またはX 11 -X 3b はCR 21 ,CR 21 (R 21' ),N,NR 21 ,OおよびSから選択され;
X 12 はC,CR 22 およびNから選択され;
X 6* ,X 7* ,X 8* ,X 9* ,X 10* およびX 11* はそれぞれX 6 ,X 7 ,X 8 ,X 9 ,X 10 およびX 11 の定義と同じ意味を有し、独立して選択され;
X 34 はC,CR 23 およびNから選択され;
DB6およびDB7においてX 11* の環B原子は環Aの環原子に、DB6およびDB7において環Aと環Bとが単結合により直接結合するように結合し;
R 8 ,R 8' ,R 9 ,R 9' ,R 10 ,R 10' ,R 11 ,R 11' ,R 15 ,R 15' ,R 15'' ,R 15''' ,R 16 ,R 16' ,R 20 ,R 20' ,R 21 ,R 21' ,R 22 およびR 23 はそれぞれ独立してH,OH,SH,NH 2 ,N 3 ,NO 2 ,NO,CF 3 ,CN,C(O)NH 2 ,C(O)H,C(O)OH,ハロゲン,R h ,SR h ,S(O)R h ,S(O) 2 R h ,S(O)OR h ,S(O) 2 OR h ,OS(O)R h ,OS(O) 2 R h ,OS(O)OR h ,OS(O) 2 OR h ,OR h ,NHR h ,N(R h )R i , + N(R h )(R i )R j ,P(O)(OR h )(OR i ),OP(O)(OR h )(OR i ),SiR h R i R j ,C(O)R h ,C(O)OR h ,C(O)N(R h )R i ,OC(O)R h ,OC(O)OR h ,OC(O)N(R h )R i ,N(R h )C(O)R i ,N(R h )C(O)OR i ,N(R h )C(O)N(R i )R j および水溶性基から選択される、
(R h ,R i およびR j は独立してHおよび任意に置換された(CH 2 CH 2 O) ee CH 2 CH 2 X 13 R e1 ,C 1-15 アルキル,C 1-15 へテロアルキル,C 3-15 シクロアルキル,C 1-15 へテロシクロアルキル,C 5-15 アリールまたはC 1-15 ヘテロアリールから選択され、R h ,R i および/またはR j における任意の置換基のうち1つ以上は任意に水溶性基であり、R h ,R i およびR j のうち2つ以上は任意に1つ以上の結合により結合して1つ以上の任意に置換された炭素環および/またはヘテロ環を形成する)
またはR 8 +R 8' および/若しくはR 9 +R 9’ および/若しくはR 10 +R 10' および/若しくはR 11 +R 11' および/若しくはR 15 +R 15' および/若しくはR 15'' +R 15''' および/若しくはR 16 +R 16' および/若しくはR 20 +R 20' および/若しくはR 21 +R 21' は独立して、=O,=S,=NOR h1 ,=C(R h1 )R h2 および=NR h1 から選択され(R h1 およびR h2 は独立してHおよび任意に置換されたC 1-3 アルキルから選択される)、R 8 ,R 8' ,R 9 ,R 9' ,R 10 ,R 10' ,R 11 ,R 11' ,R 15 ,R 15' ,R 15'' ,R 15''' ,R 16 ,R 16' ,R 20 ,R 20' ,R 21 ,R 21' ,R 22 およびR 23 のうち2つ以上は任意に1つ以上の結合により結合して1つ以上の任意に置換された炭素環および/またはヘテロ環を形成し;
R 8b およびR 9b は独立して選択されてR 8 と同じ意味を有する、ただしこれらはあらゆる他の置換基と結合してはならない;
R 4 およびR 4' の1つ並びにR 16 およびR 16' の1つは任意に1つ以上の結合により結合して1つ以上の任意に置換された炭素環および/またはヘテロ環を形成してもよく;
R 2 ,R 2', R 3 およびR 3' の1つ並びにR 5 およびR 5' の1つは任意に1つ以上の結合により結合して1つ以上の任意に置換された炭素環および/またはヘテロ環を形成してもよく;
aおよびbは独立して0および1から選択され;並びに
置換基R 1 ,R 5 ,R 5' ,R 6 ,R 6' ,R 7 ,R 7' ,R 14 ,R 14' ,R 8 ,R 8' ,R 9 ,R 9' ,R 10 ,R 10' ,R 11 ,R 11' ,R 15 ,R 15' ,R 15'' ,R 15''' ,R 16 ,R 16' ,R 20 ,R 20' ,R 21 ,R 21' ,R 22 ,およびR 23 の少なくとも1つはトリアゾール部分を有する)。
[16] 前記化合物が、式(I)および(II)の化合物から転位と付随するH-R 1 の脱離により生じうるシクロプロピル基を含有する[1]ないし[15]のいずれかに記載の化合物。
[17] 式(III)の化合物:
(ここで
V 2 は存在しないかまたは官能基部分であり;
各L 2 は独立して、存在しないかまたはV 2 をLに連結する連結基であり;
各Lは独立して、存在しないかまたはL 2 を1つ以上のV 1 および/若しくはYに連結する連結基であり;
各V 1 は独立して、存在しない、または条件的に切断可能な若しくは条件的に変換可能な部分であって化学的、光化学的、物理的、生物学的若しくは酵素的方法で切断若しくは変換されてよく;
各Yは独立して、存在しない、または自己脱離スペーサー系であって1つ以上の自己脱離スペーサーを含み、かつV 1 、任意にL、および1つ以上のZと連結し;
各pおよびqは分岐度を示す数で、それぞれ独立して正の整数であり;
zはZについての結合部位の合計数以下である正の整数であり;
各Zは独立して[1]ないし[17]のいずれかの化合物であり、ここでX 1 ,R 5 ,R 5' ,R 6 ,R 6' ,R 7 ,R 7' ,R 14 ,R 14' ,R 8 ,R 8' ,R 9 ,R 9' ,R 10 ,R 10' ,R 11 ,R 11' ,R 15 ,R 15' ,R 15'' ,R 15''' ,R 16 ,R 16' ,R 20 ,R 20' ,R 21 ,R 21' ,R 22 およびR 23 の1つ以上は任意にさらに式(V)により置換されてもよく、または式(V)の置換基であってよく:
各Zは独立して、X 1 、またはR 5 ,R 5' ,R 6 ,R 6' ,R 7 ,R 7' ,R 14 ,R 14' ,R 8 ,R 8' ,R 9 ,R 9' ,R 10 ,R 10' ,R 11 ,R 11' ,R 15 ,R 15' ,R 15'' ,R 15''' ,R 16 ,R 16' ,R 20 ,R 20' ,R 21 ,R 21' ,R 22 ,R 23 における原子、またはこれらR置換基のいずれかを有している原子を通じてYに結合し;並びに
少なくともV 2 かV 1 は存在する)。
[18] V 2 は存在しかつ標的化部分であるように選択され、および少なくとも1つの式(V)の基(V 1' 部分を有し、かつ1つのX 14 (CH 2 CH 2 O) gg CH 2 CH 2 X 14 部分(ggは3から1000まで選択され、各X 14 は独立して以下
[19] X 1 がOであり、YがYの一部であるω−アミノアミノカルボニル環化スペーサーを介してX 1 に結合している[17]ないし[18]のいずれか1に記載の化合物。
[20] V 1 がタンパク質分解酵素、カテプシン、カテプシンB、β−グルクロニダーゼ、ガラクトシダーゼ、前立腺特異抗原(PSA)、ウロキナーゼ型プラスミノゲン活性化酵素(u−PA)、マトリックスメタロプロテアーゼのファミリーのメンバー、または指向性酵素プロドラッグ療法(たとえばADEPT、VDEPT、MDEPT、GDEPTまたはPDEPT)を用いて局在化させた酵素により切断されうる基質を含むか、またはV 1 が、低酸素条件下での還元により、ニトロ還元酵素による還元により若しくは酸化により切断または変換されうる部分を含む[17]ないし[19]のいずれか1に記載の化合物。
[21] Lが以下から選択される[17]ないし[20]のいずれか1に記載の化合物
[22] L 2 が
[23] 前記部分V 2 が標的化部分であり、タンパク質若しくはタンパク質断片、抗体若しくは抗体断片、受容体結合部分若しくはペプチドベクター部分、およびポリマー部分若しくは樹枝状部分、並びにその任意の組合せまたはその誘導体からなる群から選択される[17]ないし[22]のいずれか1に記載の化合物。
[24] V 2 部分が抗体若しくは抗体断片またはその誘導体である[23]に記載の化合物。
[25]
(ここで、R 5 ,R 6 ,R 7 ,R 14 およびDBは[1]に定義した通りであり、V 1 はバリルシトルリン、バリルリジン、フェニルアラニルリジン、アラニルフェニルアラニルリジンおよびD−アラニルフェニルアラニルリジンから選択され、fは1または2であり、Lは以下から選択され
[26]
(ここで、R 5 ,R 6 ,R 7 ,R 14 およびDBは[1]に定義した通りであり、f ' は0、1または2であり、g ' は0または1であり、V 1' はバリルシトルリン、バリルリジン、フェニルアラニルリジン、アラニルフェニルアラニルリジンおよびD−アラニルフェニルアラニルリジンから選択されるか存在せず、ジメチルアミノエチレン基、g ' が0の場合はp−アミノベンジルオキシカルボニル基、f ' も0の場合はV 1' 基、またはV 1' 基も存在しない場合にはL ' 基がDBにおける原子に結合し、L ' は以下から選択され
[27]
(ここで、R 5 ,R 6 ,R 7 ,R 14 およびDBは[1]に定義した通りであり、f ' は1または2であり、V 1' はバリルシトルリン、バリルリジン、フェニルアラニルリジン、アラニルフェニルアラニルリジンおよびD−アラニルフェニルアラニルリジンから選択され、L ' は以下から選択され
[28] 式(IV)の化合物
(ここで、
L,V 1 ,Y,Z,pおよびzは[17]で定義した通りであるが、ただしLはここではRMを1つ以上のV 1 および/またはYに連結しており、V 1 ,YおよびZは保護基を有してよく、上で定義した通りZにおいて任意に存在する1つ以上のV 2' -L 2' 部分は任意に独立して活性部分であるRM ' であってもよく、また(IV)に1を超える活性部分がある場合には、いくつかのまたはすべての反応部分は同一であるか異なる)。
[29] RMはハロゲン化カルバモイル、ハロゲン化アシル、活性エステル、無水物、α−ハロアセチル、α−ハロアセトアミド、マレイミド、イソシアナート、イソチオシアナート、ジスルフィド、チオール、ヒドラジン、ヒドラジド、スルホニルクロリド、アルデヒド、メチルケトン、ビニルスルホン、ハロメチルおよびメチルスルホナートから選択される活性部分であり、Zの一部である式(V)の少なくとも1つの基はV 1' 部分を有し、およびX 14 (CH 2 CH 2 O) gg CH 2 CH 2 X 14 部分(ggは3から1000まで選択され、各X 14 は独立して以下
[30] 前記活性部分RMが以下
X 35 はハライド、ヒドロキシ、OC(O)R dd およびOC(O)OR dd から選択されるかまたはC(O)-X 35 は活性エステルであり、X 36 はハライド、メシルオキシ、トリフリルオキシおよびトシルオキシから選択され、R dd は任意に置換されたC 1-10 アルキル、C 1-10 ヘテロアルキル、C 3-10 シクロアルキル、C 1-10 ヘテロシクロアルキル、C 5-10 アリールおよびC 1-10 ヘテロアリールから選択される)
である[28]ないし[29]のいずれか1に記載の化合物。
[31] プロ部分に結合した[1]ないし[16]の化合物を含む複合体。
[32] [17]の化合物の調製のための[28]ないし[30]のいずれか1の化合物の使用。
[33] 哺乳動物の腫瘍の治療または予防のための薬剤組成物の製造のための[1]ないし[31]のいずれか1に記載の化合物の使用。
[34] [1]ないし[31]のいずれかに記載の化合物と薬学的に許容される担体を含む薬剤組成物。
[35] [1]ないし[31]のいずれかに記載の化合物を薬学的に許容される担体と混合する段階を含む薬剤組成物の調製方法。
[36] [33]ないし[34]に記載の薬剤組成物または[35]の方法により得られる薬剤組成物を治療的に有効な量で哺乳動物に投与することを含む、治療を必要とする哺乳動物を治療する方法。
[37] [33]ないし[34]に記載の薬剤組成物または[35]の方法により得られる薬剤組成物を治療的に有効な量で哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物の腫瘍を治療または防止する方法。
Claims (37)
- 式(I)若しくは(II)の化合物:
(ここで
DBはDNA結合部分であり、以下からなる群から選択される
R2,R2',R3,R3',R4,R4',R12およびR19は独立してH,OH,SH,NH2,N3,NO2,NO,CF3,CN,C(O)NH2,C(O)H,C(O)OH,ハロゲン,Ra,SRa,S(O)Ra,S(O)2Ra,S(O)ORa,S(O)2ORa,OS(O)Ra,OS(O)2Ra,OS(O)ORa,OS(O)2ORa,ORa,NHRa,N(Ra)Rb,+N(Ra)(Rb)Rc,P(O)(ORa)(ORb),OP(O)(ORa)(ORb),SiRaRbRc,C(O)Ra,C(O)ORa,C(O)N(Ra)Rb,OC(O)Ra,OC(O)ORa,OC(O)N(Ra)Rb,N(Ra)C(O)Rb,N(Ra)C(O)ORbおよびN(Ra)C(O)N(Rb)Rcから選択され、
(Ra,Rb,およびRcは独立してHおよび任意に置換されたC1-3アルキルまたはC1-3へテロアルキルから選択される)
またはR3+R3'および/若しくはR4+R4'は独立して=O,=S,=NOR18,=C(R18)R18'および=NR18から選択され(R18およびR18'は独立してHおよび任意に置換されたC1-3アルキルから選択される)、R2,R2',R3,R3',R4,R4'およびR12のうち2つ以上は任意に1つ以上の結合により結合して1つ以上の任意に置換された炭素環および/またはヘテロ環を形成し;
X2はO、C(R14)(R14')およびNR14'から選択される(R14およびR14'はR7の定義と同じ意味を有し独立して選択される、またはR14'およびR7'は、R7'およびR14'を有すると指定される原子間の二重結合の結果存在しない);
R5,R5',R6,R6',R7,およびR7'は独立してH,OH,SH,NH2,N3,NO2,NO,CF3,CN,C(O)NH2,C(O)H,C(O)OH,ハロゲン,Re,SRe,S(O)Re,S(O)2Re,S(O)ORe,S(O)2ORe,OS(O)Re,OS(O)2Re,OS(O)ORe,OS(O)2ORe,ORe,NHRe,N(Re)Rf,+N(Re)(Rf)Rg,P(O)(ORe)(ORf),OP(O)(ORe)(ORf),SiReRfRg,C(O)Re,C(O)ORe,C(O)N(Re)Rf,OC(O)Re,OC(O)ORe,OC(O)N(Re)Rf,N(Re)C(O)Rf,N(Re)C(O)ORf,N(Re)C(O)N(Rf)Rgおよび水溶性基から選択され、
(Re、RfおよびRgは独立してHおよび任意に置換された(CH2CH2O)eeCH2CH2X13Re1,C1-15アルキル,C1-15へテロアルキル,C3-15シクロアルキル,C1-15ヘテロシクロアルキル,C5-15アリールまたはC1-15ヘテロアリールから選択され(eeは1から1000までで選択され、X13はO,S,およびNRf1から選択される)(Rf1およびRe1は独立してHおよびC1-3アルキルから選択される)、Re,Rfおよび/またはRgにおける任意の置換基のうち1つ以上は任意に水溶性基であり、Re,RfおよびRgのうち2つ以上は任意に1つ以上の結合により結合して1つ以上の任意に置換された炭素環および/またはヘテロ環を形成する)
またはR5+R5'および/若しくはR6+R6'および/若しくはR7+R7'は、独立して=O,=S,=NORe3,=C(Re3)Re4および=NRe3から選択されるか(Re3およびRe4は独立してHおよび任意に置換されたC1-3アルキルから選択される)、またはR5'+R6'および/若しくはR6'+R7'および/若しくはR7'+R14'は、R5'およびR6',および/若しくはR6'およびR7',および/若しくはR7'およびR14'をそれぞれ有すると指定された原子間の二重結合の結果存在せず、R5,R5',R6,R6',R7,R7',R14,およびR14'のうち2つ以上は任意に1つ以上の結合により結合して1つ以上の任意に置換された炭素環および/またはヘテロ環を形成し;
X1はO,S,およびNR13から選択され(R13はHおよび任意に置換されたC1-8アルキルまたはC1-8へテロアルキルから選択され、あらゆる他の置換基と結合しない);
X3はO,S,C(R15)R15',−C(R15)(R15')−C(R15'')(R15''')−,−N(R15)−N(R15')−,−C(R15)(R15')−N(R15'')−,−N(R15'')−C(R15)(R15')−,−C(R15)(R15')−O−,−O−C(R15)(R15')−,−C(R15)(R15')−S−,−S−C(R15)(R15')−,−C(R15)=C(R15')−,=C(R15)−C(R15')=,−N=C(R15')−,=N−C(R15')=,−C(R15)=N−,=C(R15)−N=,−N=N−,=N−N=,CR15,NおよびNR15から選択されるか、またはDB1およびDB2において-X3-は-X3aおよびX3b-を示し(X3aはX34に結合し、二重結合がX34とX4との間に存在し、X3bはX11に結合する)(X3aは独立してHおよび任意に置換された(CH2CH2O)eeCH2CH2X13Re1,C1-8アルキルまたはC1-8ヘテロアルキルから選択され、あらゆる他の置換基と結合しない);
X4はO,S,C(R16)R16',NR16,NおよびCR16から選択され;
X5はO,S,C(R17)R17',NOR17およびNR17から選択され(R17およびR17'は独立してHおよび任意に置換されたC1-8アルキルまたはC1-8へテロアルキルから選択され、あらゆる他の置換基と結合しない);
X6はCR11,CR11(R11'),N,NR11,OおよびSから選択され;
X7はCR8,CR8(R8'),N,NR8,OおよびSから選択され;
X8はCR9,CR9(R9'),N,NR9,OおよびSから選択され;
X9はCR10,CR10(R10'),N,NR10,OおよびSから選択され;
X10はCR20,CR20(R20'),N,NR20,OおよびSから選択され;
X11はC,CR21およびNから選択される、またはX11-X3bはCR21,CR21(R21'),N,NR21,OおよびSから選択され;
X12はC,CR22およびNから選択され;
X6*,X7*,X8*,X9*,X10*およびX11*はそれぞれX6,X7,X8,X9,X10およびX11の定義と同じ意味を有し、独立して選択され;
X34はC,CR23およびNから選択され;
DB6およびDB7においてX11*の環B原子は環Aの環原子に、DB6およびDB7において環Aと環Bとが単結合により直接結合するように結合し;
R8,R8',R9,R9',R10,R10',R11,R11',R15,R15',R15'',R15''',R16,R16',R20,R20',R21,R21',R22およびR23はそれぞれ独立してH,OH,SH,NH2,N3,NO2,NO,CF3,CN,C(O)NH2,C(O)H,C(O)OH,ハロゲン,Rh,SRh,S(O)Rh,S(O)2Rh,S(O)ORh,S(O)2ORh,OS(O)Rh,OS(O)2Rh,OS(O)ORh,OS(O)2ORh,ORh,NHRh,N(Rh)Ri,+N(Rh)(Ri)Rj,P(O)(ORh)(ORi),OP(O)(ORh)(ORi),SiRhRiRj,C(O)Rh,C(O)ORh,C(O)N(Rh)Ri,OC(O)Rh,OC(O)ORh,OC(O)N(Rh)Ri,N(Rh)C(O)Ri,N(Rh)C(O)ORi,N(Rh)C(O)N(Ri)Rj,および水溶性基から選択される、
(Rh,RiおよびRjは独立してHおよび任意に置換された(CH2CH2O)eeCH2CH2X13Re1,C1-15アルキル,C1-15へテロアルキル,C3-15シクロアルキル,C1-15へテロシクロアルキル,C5-15アリールまたはC1-15ヘテロアリールから選択され、Rh,Riおよび/またはRjにおける任意の置換基のうち1つ以上は任意に水溶性基であり、Rh,RiおよびRjのうち2つ以上は任意に1つ以上の結合により結合して1つ以上の任意に置換された炭素環および/またはヘテロ環を形成する)
またはR8+R8'および/若しくはR9+R9’および/若しくはR10+R10'および/若しくはR11+R11'および/若しくはR15+R15'および/若しくはR15''+R15'''および/若しくはR16+R16'および/若しくはR20+R20'および/若しくはR21+R21'は独立して=O,=S,=NORh1,=C(Rh1)Rh2および=NRh1から選択され(Rh1およびRh2は独立してHおよび任意に置換されたC1-3アルキルから選択される)、R8,R8',R9,R9',R10,R10',R11,R11',R15,R15',R15'',R15''',R16,R16',R20,R20',R21,R21',R22およびR23のうち2つ以上は任意に1つ以上の結合により結合して1つ以上の任意に置換された炭素環および/またはヘテロ環を形成し;
R8bおよびR9bは独立して選択され、R8と同じ意味を有する、ただしこれらはあらゆる他の置換基と結合してはならない;
R4およびR4'の1つ並びにR16およびR16'の1つは任意に1つ以上の結合により結合して1つ以上の任意に置換された炭素環および/またはヘテロ環を形成してもよく;
R2,R2',R3およびR3'の1つ並びにR5およびR5'の1つは任意に1つ以上の結合により結合して1つ以上の任意に置換された炭素環および/またはヘテロ環を形成してもよく;並びに
aおよびbは独立して0および1から選択され;
DB部分はDA1、DA2、DA1’またはDA2’部分を含まず;
DB1における環Bはヘテロ環であり;
DB1におけるX3が-X3aおよびX3b-を表しかつ環Bが芳香族であるときは、上記環B上の2つの隣接する置換基は結合して、上記環Bに縮合する任意に置換された炭素環またはヘテロ環を形成し;
DB2におけるX3が-X3aおよびX3b-を表しかつBが芳香族であるときは、上記環B上の2つの隣接する置換基は結合して、上記環Bに縮合する任意に置換されたヘテロ環、上記環Bに縮合する任意に置換された非芳香族炭素環、または置換された芳香族炭素環(上記環Bに縮合し、かつ結合している少なくとも1つの置換基はヒドロキシ基,第1級アミノ基若しくは第2級アミノ基を含み、上記第1級若しくは第2級アミンは芳香環系における環原子でもアミドの一部でもない)を形成し;
DB2における環Aが6員環芳香環であるときは、環B上の置換基は結合せずに環Bに縮合する環を形成せず;
DB8における環A上の2つの隣接する置換基は結合して上記環Aに縮合する任意に置換された炭素環またはヘテロ環を形成して二環式部分を形成し、これにはさらなる環は結合せず;および
DB9における環Aと上記環Aに縮合するあらゆる環は少なくとも2つの環ヘテロ原子を有する)。 - DBがDB1である請求項1に記載の化合物。
- DBがDB2である請求項1に記載の化合物。
- DBがDB6である請求項1に記載の化合物。
- DBがDB7である請求項1に記載の化合物。
- R5がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ニトロ、CF3、F、Cl、Br、シアノ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、アミノ(NH2)、メチルアミノ、ホルミル、ヒドロキシメチルおよびジメチルアミノから選択される請求項1ないし10のいずれか1項に記載の化合物。
- 置換基R1,R5,R5',R6,R6',R7,R7',R14,R14',R8,R8',R9,R9',R10,R10',R11,R11',R15,R15',R15'',R15''',R16,R16',R20,R20',R21,R21',R22およびR23の少なくとも1つはX14(CH2CH2O)ffCH2CH2X14部分を含み(ここでffは1から1000まで選択され、各X14は独立して以下
- 置換基R1,R5,R5',R6,R6',R7,R7',R14,R14',R8,R8',R9,R9',R10,R10',R11,R11',R15,R15',R15'',R15''',R16,R16',R20,R20',R21,R21',R22およびR23の少なくとも1つがトリアゾール部分を含む請求項1ないし12のいずれかに記載の化合物。
- 式(I)または(II)
(ここで、
DBはDNA結合部分であり、以下からなる群から選択され
R2,R2',R3,R3',R4,R4',R12およびR19は独立してH,OH,SH,NH2,N3,NO2,NO,CF3,CN,C(O)NH2,C(O)H,C(O)OH,ハロゲン,Ra,SRa,S(O)Ra,S(O)2Ra,S(O)ORa,S(O)2ORa,OS(O)Ra,OS(O)2Ra,OS(O)ORa,OS(O)2ORa,ORa,NHRa,N(Ra)Rb,+N(Ra)(Rb)Rc,P(O)(ORa)(ORb),OP(O)(ORa)(ORb),SiRaRbRc,C(O)Ra,C(O)ORa,C(O)N(Ra)Rb,OC(O)Ra,OC(O)ORa,OC(O)N(Ra)Rb,N(Ra)C(O)Rb,N(Ra)C(O)ORbおよびN(Ra)C(O)N(Rb)Rcから選択される、
(Ra,RbおよびRcは独立してHおよび任意に置換されたC1-3アルキルまたはC1-3へテロアルキルから選択される)
またはR3+R3'および/若しくはR4+R4'は独立して=O,=S,=NOR18,=C(R18)R18'および=NR18から選択され(R18およびR18'は独立してHおよび任意に置換されたC1-3アルキルから選択される)、R2,R2',R3,R3',R4,R4'およびR12のうち2つ以上は任意に1つ以上の結合により結合して1つ以上の任意に置換された炭素環および/またはヘテロ環を形成し;
X2はO、C(R14)(R14')およびNR14'から選択され(R14およびR14'はR7の定義と同じ意味を有し独立して選択される、またはR14'およびR7'は、R7'およびR14'を有すると指定される原子間の二重結合の結果存在しない);
R5,R5',R6,R6',R7およびR7'は独立してH,OH,SH,NH2,N3,NO2,NO,CF3,CN,C(O)NH2,C(O)H,C(O)OH,ハロゲン,Re,SRe,S(O)Re,S(O)2Re,S(O)ORe,S(O)2ORe,OS(O)Re,OS(O)2Re,OS(O)ORe,OS(O)2ORe,ORe,NHRe,N(Re)Rf,+N(Re)(Rf)Rg,P(O)(ORe)(ORf),OP(O)(ORe)(ORf),SiReRfRg,C(O)Re,C(O)ORe,C(O)N(Re)Rf,OC(O)Re,OC(O)ORe,OC(O)N(Re)Rf,N(Re)C(O)Rf,N(Re)C(O)ORf,N(Re)C(O)N(Rf)Rgおよび水溶性基から選択される、
(Re、RfおよびRgは独立してHおよび任意に置換された(CH2CH2O)eeCH2CH2X13Re1,C1-15アルキル,C1-15へテロアルキル,C3-15シクロアルキル,C1-15ヘテロシクロアルキル,C5-15アリールまたはC1-15ヘテロアリールから選択され(eeは1から1000まで選択され、X13はO,SおよびNRf1から選択される)(Rf1およびRe1は独立してHおよびC1-3アルキルから選択される)、Re,Rfおよび/またはRgにおける任意の置換基のうち1つ以上は任意に水溶性基であり、Re,RfおよびRgのうち2つ以上は任意に1つ以上の結合により結合して1つ以上の任意に置換された炭素環および/またはヘテロ環を形成する)
またはR5+R5'および/若しくはR6+R6'および/若しくはR7+R7'は独立して、=O,=S,=NORe3,=C(Re3)Re4および=NRe3から選択されるか(Re3およびRe4は独立してHおよび任意に置換されたC1-3アルキルから選択される)、またはR5'+R6'および/若しくはR6'+R7'および/若しくはR7'+R14'は、R5'およびR6',および/若しくはR6'およびR7',および/若しくはR7'およびR14'をそれぞれ有すると指定された原子間の二重結合の結果存在せず、R5,R5',R6,R6',R7,R7',R14およびR14'のうち2つ以上は任意に1つ以上の結合により結合して1つ以上の任意に置換された炭素環および/またはヘテロ環を形成し;
X1はO,SおよびNR13から選択され(R13はHおよび任意に置換されたC1-8アルキルまたはC1-8へテロアルキルから選択され、あらゆる他の置換基と結合しない);
X3はO,S,C(R15)R15',−C(R15)(R15')−C(R15'')(R15''')−,−N(R15)−N(R15')−,−C(R15)(R15')−N(R15'')−,−N(R15'')−C(R15)(R15')−,−C(R15)(R15')−O−,−O−C(R15)(R15')−,−C(R15)(R15')−S−,−S−C(R15)(R15')−,−C(R15)=C(R15')−,=C(R15)−C(R15')=,−N=C(R15')−,=N−C(R15')=,−C(R15)=N−,=C(R15)−N=,−N=N−,=N−N=,CR15,NおよびNR15から選択されるか、またはDB1およびDB2において-X3-は-X3aおよびX3b-を示し(X3aはX34に結合し、二重結合がX34とX4との間に存在し、X3bはX11に結合する)(X3aは独立してHおよび任意に置換された(CH2CH2O)eeCH2CH2X13Re1,C1-8アルキルまたはC1-8ヘテロアルキルから選択され、あらゆる他の置換基と結合しない);
X4はO,S,C(R16)R16',NR16,NおよびCR16から選択され;
X5はO,S,C(R17)R17',NOR17およびNR17から選択され(R17およびR17'は独立してHおよび任意に置換されたC1-8アルキルまたはC1-8へテロアルキルから選択され、あらゆる他の置換基と結合しない);
X6はCR11,CR11(R11'),N,NR11,OおよびSから選択され;
X7はCR8,CR8(R8'),N,NR8,OおよびSから選択され;
X8はCR9,CR9(R9'),N,NR9,OおよびSから選択され;
X9はCR10,CR10(R10'),N,NR10,OおよびSから選択され;
X10はCR20,CR20(R20'),N,NR20,OおよびSから選択され;
X11はC,CR21およびNから選択される、またはX11-X3bはCR21,CR21(R21'),N,NR21,OおよびSから選択され;
X12はC,CR22およびNから選択され;
X6*,X7*,X8*,X9*,X10*およびX11*はそれぞれX6,X7,X8,X9,X10およびX11の定義と同じ意味を有し、独立して選択され;
X34はC,CR23およびNから選択され;
DB6およびDB7においてX11*の環B原子は環Aの環原子に、DB6およびDB7において環Aと環Bとが単結合により直接結合するように結合し;
R8,R8',R9,R9',R10,R10',R11,R11',R15,R15',R15'',R15''',R16,R16',R20,R20',R21,R21',R22およびR23はそれぞれ独立してH,OH,SH,NH2,N3,NO2,NO,CF3,CN,C(O)NH2,C(O)H,C(O)OH,ハロゲン,Rh,SRh,S(O)Rh,S(O)2Rh,S(O)ORh,S(O)2ORh,OS(O)Rh,OS(O)2Rh,OS(O)ORh,OS(O)2ORh,ORh,NHRh,N(Rh)Ri,+N(Rh)(Ri)Rj,P(O)(ORh)(ORi),OP(O)(ORh)(ORi),SiRhRiRj,C(O)Rh,C(O)ORh,C(O)N(Rh)Ri,OC(O)Rh,OC(O)ORh,OC(O)N(Rh)Ri,N(Rh)C(O)Ri,N(Rh)C(O)ORi,N(Rh)C(O)N(Ri)Rjおよび水溶性基から選択される、
(Rh,RiおよびRjは独立してHおよび任意に置換された(CH2CH2O)eeCH2CH2X13Re1,C1-15アルキル,C1-15へテロアルキル,C3-15シクロアルキル,C1-15へテロシクロアルキル,C5-15アリールまたはC1-15ヘテロアリールから選択され、Rh,Riおよび/またはRjにおける任意の置換基のうち1つ以上は任意に水溶性基であり、Rh,RiおよびRjのうち2つ以上は任意に1つ以上の結合により結合して1つ以上の任意に置換された炭素環および/またはヘテロ環を形成する)
またはR8+R8'および/若しくはR9+R9’および/若しくはR10+R10'および/若しくはR11+R11'および/若しくはR15+R15'および/若しくはR15''+R15'''および/若しくはR16+R16'および/若しくはR20+R20'および/若しくはR21+R21'は独立して、=O,=S,=NORh1,=C(Rh1)Rh2および=NRh1から選択され(Rh1およびRh2は独立してHおよび任意に置換されたC1-3アルキルから選択される)、R8,R8',R9,R9',R10,R10',R11,R11',R15,R15',R15'',R15''',R16,R16',R20,R20',R21,R21',R22およびR23のうち2つ以上は任意に1つ以上の結合により結合して1つ以上の任意に置換された炭素環および/またはヘテロ環を形成し;
R8bおよびR9bは独立して選択されてR8と同じ意味を有する、ただしこれらはあらゆる他の置換基と結合してはならない;
R4およびR4'の1つ並びにR16およびR16'の1つは任意に1つ以上の結合により結合して1つ以上の任意に置換された炭素環および/またはヘテロ環を形成してもよく;
R2,R2',R3およびR3'の1つ並びにR5およびR5'の1つは任意に1つ以上の結合により結合して1つ以上の任意に置換された炭素環および/またはヘテロ環を形成してもよく;
aおよびbは独立して0および1から選択され;並びに
置換基R1,R5,R5',R6,R6',R7,R7',R14,R14',R8,R8',R9,R9',R10,R10',R11,R11',R15,R15',R15'',R15''',R16,R16',R20,R20',R21,R21',R22およびR23の少なくとも1つはX14(CH2CH2O)ffCH2CH2X14部分を含み(ここでffは1から1000まで選択され、各X14は独立して以下
- 式(I)または(II)
(ここで、
DBはDNA結合部分であり、以下からなる群から選択され
R2,R2',R3,R3',R4,R4',R12およびR19は独立してH,OH,SH,NH2,N3,NO2,NO,CF3,CN,C(O)NH2,C(O)H,C(O)OH,ハロゲン,Ra,SRa,S(O)Ra,S(O)2Ra,S(O)ORa,S(O)2ORa,OS(O)Ra,OS(O)2Ra,OS(O)ORa,OS(O)2ORa,ORa,NHRa,N(Ra)Rb,+N(Ra)(Rb)Rc,P(O)(ORa)(ORb),OP(O)(ORa)(ORb),SiRaRbRc,C(O)Ra,C(O)ORa,C(O)N(Ra)Rb,OC(O)Ra,OC(O)ORa,OC(O)N(Ra)Rb,N(Ra)C(O)Rb,N(Ra)C(O)ORbおよびN(Ra)C(O)N(Rb)Rcから選択される、
(Ra,RbおよびRcは独立してHおよび任意に置換されたC1-3アルキルまたはC1-3へテロアルキルから選択される)
またはR3+R3'および/若しくはR4+R4'は独立して、=O,=S,=NOR18,=C(R18)R18'および=NR18から選択され(R18およびR18'は独立してHおよび任意に置換されたC1-3アルキルから選択される)、R2,R2',R3,R3',R4,R4'およびR12のうち2つ以上は任意に1つ以上の結合により結合して1つ以上の任意に置換された炭素環および/またはヘテロ環を形成し;
X2はO、C(R14)(R14')およびNR14'から選択され(R14およびR14'はR7の定義と同じ意味を有し独立して選択される、またはR14'およびR7'は、R7'およびR14'を有すると指定される原子間の二重結合の結果存在しない);
R5,R5',R6,R6',R7およびR7'は独立してH,OH,SH,NH2,N3,NO2,NO,CF3,CN,C(O)NH2,C(O)H,C(O)OH,ハロゲン,Re,SRe,S(O)Re,S(O)2Re,S(O)ORe,S(O)2ORe,OS(O)Re,OS(O)2Re,OS(O)ORe,OS(O)2ORe,ORe,NHRe,N(Re)Rf,+N(Re)(Rf)Rg,P(O)(ORe)(ORf),OP(O)(ORe)(ORf),SiReRfRg,C(O)Re,C(O)ORe,C(O)N(Re)Rf,OC(O)Re,OC(O)ORe,OC(O)N(Re)Rf,N(Re)C(O)Rf,N(Re)C(O)ORf,N(Re)C(O)N(Rf)Rgおよび水溶性基から選択される、
(Re、RfおよびRgは独立してHおよび任意に置換された(CH2CH2O)eeCH2CH2X13Re1,C1-15アルキル,C1-15へテロアルキル,C3-15シクロアルキル,C1-15ヘテロシクロアルキル,C5-15アリールまたはC1-15ヘテロアリールから選択され(eeは1から1000まで選択され、X13はO,SおよびNRf1から選択される)(Rf1およびRe1は独立してHおよびC1-3アルキルから選択される)、Re,Rfおよび/またはRgにおける任意の置換基のうち1つ以上は任意に水溶性基であり、Re,RfおよびRgのうち2つ以上は任意に1つ以上の結合により結合して1つ以上の任意に置換された炭素環および/またはヘテロ環を形成する)
またはR5+R5'および/若しくはR6+R6'および/若しくはR7+R7'は独立して、=O,=S,=NORe3,=C(Re3)Re4および=NRe3から選択されるか(Re3およびRe4は独立してHおよび任意に置換されたC1-3アルキルから選択される)、またはR5'+R6'および/若しくはR6'+R7'および/若しくはR7'+R14'は、R5'およびR6',および/若しくはR6'およびR7',および/若しくはR7'およびR14'をそれぞれ有すると指定された原子間の二重結合の結果存在せず、R5,R5',R6,R6',R7,R7',R14およびR14'のうち2つ以上は任意に1つ以上の結合により結合して1つ以上の任意に置換された炭素環および/またはヘテロ環を形成し;
X1はO,SおよびNR13から選択され(R13はHおよび任意に置換されたC1-8アルキルまたはC1-8へテロアルキルから選択され、あらゆる他の置換基と結合しない);
X3はO,S,C(R15)R15',−C(R15)(R15')−C(R15'')(R15''')−,−N(R15)−N(R15')−,−C(R15)(R15')−N(R15'')−,−N(R15'')−C(R15)(R15')−,−C(R15)(R15')−O−,−O−C(R15)(R15')−,−C(R15)(R15')−S−,−S−C(R15)(R15')−,−C(R15)=C(R15')−,=C(R15)−C(R15')=,−N=C(R15')−,=N−C(R15')=,−C(R15)=N−,=C(R15)−N=,−N=N−,=N−N=,CR15,NおよびNR15から選択されるか、またはDB1およびDB2において-X3-は-X3aおよびX3b-を示し(X3aはX34に結合し、二重結合がX34とX4との間に存在し、X3bはX11に結合する)(X3aは独立してHおよび任意に置換された(CH2CH2O)eeCH2CH2X13Re1,C1-8アルキルまたはC1-8ヘテロアルキルから選択され、あらゆる他の置換基と結合しない);
X4はO,S,C(R16)R16',NR16,NおよびCR16から選択され;
X5はO,S,C(R17)R17',NOR17およびNR17から選択され(R17およびR17'は独立してHおよび任意に置換されたC1-8アルキルまたはC1-8へテロアルキルから選択され、あらゆる他の置換基と結合しない);
X6はCR11,CR11(R11'),N,NR11,OおよびSから選択され;
X7はCR8,CR8(R8'),N,NR8,OおよびSから選択され;
X8はCR9,CR9(R9'),N,NR9,OおよびSから選択され;
X9はCR10,CR10(R10'),N,NR10,OおよびSから選択され;
X10はCR20,CR20(R20'),N,NR20,OおよびSから選択され;
X11はC,CR21およびNから選択される、またはX11-X3bはCR21,CR21(R21'),N,NR21,OおよびSから選択され;
X12はC,CR22およびNから選択され;
X6*,X7*,X8*,X9*,X10*およびX11*はそれぞれX6,X7,X8,X9,X10およびX11の定義と同じ意味を有し、独立して選択され;
X34はC,CR23およびNから選択され;
DB6およびDB7においてX11*の環B原子は環Aの環原子に、DB6およびDB7において環Aと環Bとが単結合により直接結合するように結合し;
R8,R8',R9,R9',R10,R10',R11,R11',R15,R15',R15'',R15''',R16,R16',R20,R20',R21,R21',R22およびR23はそれぞれ独立してH,OH,SH,NH2,N3,NO2,NO,CF3,CN,C(O)NH2,C(O)H,C(O)OH,ハロゲン,Rh,SRh,S(O)Rh,S(O)2Rh,S(O)ORh,S(O)2ORh,OS(O)Rh,OS(O)2Rh,OS(O)ORh,OS(O)2ORh,ORh,NHRh,N(Rh)Ri,+N(Rh)(Ri)Rj,P(O)(ORh)(ORi),OP(O)(ORh)(ORi),SiRhRiRj,C(O)Rh,C(O)ORh,C(O)N(Rh)Ri,OC(O)Rh,OC(O)ORh,OC(O)N(Rh)Ri,N(Rh)C(O)Ri,N(Rh)C(O)ORi,N(Rh)C(O)N(Ri)Rjおよび水溶性基から選択される、
(Rh,RiおよびRjは独立してHおよび任意に置換された(CH2CH2O)eeCH2CH2X13Re1,C1-15アルキル,C1-15へテロアルキル,C3-15シクロアルキル,C1-15へテロシクロアルキル,C5-15アリールまたはC1-15ヘテロアリールから選択され、Rh,Riおよび/またはRjにおける任意の置換基のうち1つ以上は任意に水溶性基であり、Rh,RiおよびRjのうち2つ以上は任意に1つ以上の結合により結合して1つ以上の任意に置換された炭素環および/またはヘテロ環を形成する)
またはR8+R8'および/若しくはR9+R9’および/若しくはR10+R10'および/若しくはR11+R11'および/若しくはR15+R15'および/若しくはR15''+R15'''および/若しくはR16+R16'および/若しくはR20+R20'および/若しくはR21+R21'は独立して、=O,=S,=NORh1,=C(Rh1)Rh2および=NRh1から選択され(Rh1およびRh2は独立してHおよび任意に置換されたC1-3アルキルから選択される)、R8,R8',R9,R9',R10,R10',R11,R11',R15,R15',R15'',R15''',R16,R16',R20,R20',R21,R21',R22およびR23のうち2つ以上は任意に1つ以上の結合により結合して1つ以上の任意に置換された炭素環および/またはヘテロ環を形成し;
R8bおよびR9bは独立して選択されてR8と同じ意味を有する、ただしこれらはあらゆる他の置換基と結合してはならない;
R4およびR4'の1つ並びにR16およびR16'の1つは任意に1つ以上の結合により結合して1つ以上の任意に置換された炭素環および/またはヘテロ環を形成してもよく;
R2,R2',R3およびR3'の1つ並びにR5およびR5'の1つは任意に1つ以上の結合により結合して1つ以上の任意に置換された炭素環および/またはヘテロ環を形成してもよく;
aおよびbは独立して0および1から選択され;並びに
置換基R1,R5,R5',R6,R6',R7,R7',R14,R14',R8,R8',R9,R9',R10,R10',R11,R11',R15,R15',R15'',R15''',R16,R16',R20,R20',R21,R21',R22,およびR23の少なくとも1つはトリアゾール部分を有する)。 - 前記化合物が、式(I)および(II)の化合物から転位と付随するH-R1の脱離により生じうるシクロプロピル基を含有する請求項1ないし15のいずれかに記載の化合物。
- 式(III)の化合物:
(ここで
V2は存在しないかまたは官能基部分であり;
各L2は独立して、存在しないかまたはV2をLに連結する連結基であり;
各Lは独立して、存在しないかまたはL2を1つ以上のV1および/若しくはYに連結する連結基であり;
各V1は独立して、存在しない、または条件的に切断可能な若しくは条件的に変換可能な部分であって化学的、光化学的、物理的、生物学的若しくは酵素的方法で切断若しくは変換されてよく;
各Yは独立して、存在しない、または自己脱離スペーサー系であって1つ以上の自己脱離スペーサーを含み、かつV1、任意にL、および1つ以上のZと連結し;
各pおよびqは分岐度を示す数で、それぞれ独立して正の整数であり;
zはZについての結合部位の合計数以下である正の整数であり;
各Zは独立して請求項1ないし17のいずれかの化合物であり、ここでX1,R5,R5',R6,R6',R7,R7',R14,R14',R8,R8',R9,R9',R10,R10',R11,R11',R15,R15',R15'',R15''',R16,R16',R20,R20',R21,R21',R22およびR23の1つ以上は任意にさらに式(V)により置換されてもよく、または式(V)の置換基であってよく:
各Zは独立して、X1、またはR5,R5',R6,R6',R7,R7',R14,R14',R8,R8',R9,R9',R10,R10',R11,R11',R15,R15',R15'',R15''',R16,R16',R20,R20',R21,R21',R22,R23における原子、またはこれらR置換基のいずれかを有している原子を通じてYに結合し;並びに
少なくともV2かV1は存在する)。 - X1がOであり、YがYの一部であるω−アミノアミノカルボニル環化スペーサーを介してX1に結合している請求項17ないし18のいずれか1項に記載の化合物。
- V1がタンパク質分解酵素、カテプシン、カテプシンB、β−グルクロニダーゼ、ガラクトシダーゼ、前立腺特異抗原(PSA)、ウロキナーゼ型プラスミノゲン活性化酵素(u−PA)、マトリックスメタロプロテアーゼのファミリーのメンバー、または指向性酵素プロドラッグ療法(たとえばADEPT、VDEPT、MDEPT、GDEPTまたはPDEPT)を用いて局在化させた酵素により切断されうる基質を含むか、またはV1が、低酸素条件下での還元により、ニトロ還元酵素による還元により若しくは酸化により切断または変換されうる部分を含む請求項17ないし19のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記部分V2が標的化部分であり、タンパク質若しくはタンパク質断片、抗体若しくは抗体断片、受容体結合部分若しくはペプチドベクター部分、およびポリマー部分若しくは樹枝状部分、並びにその任意の組合せまたはその誘導体からなる群から選択される請求項17ないし22のいずれか1項に記載の化合物。
- V2部分が抗体若しくは抗体断片またはその誘導体である請求項23に記載の化合物。
-
(ここで、R5,R6,R7,R14およびDBは請求項1に定義した通りであり、V1はバリルシトルリン、バリルリジン、フェニルアラニルリジン、アラニルフェニルアラニルリジンおよびD−アラニルフェニルアラニルリジンから選択され、fは1または2であり、Lは以下から選択され
-
(ここで、R5,R6,R7,R14およびDBは請求項1に定義した通りであり、f'は0、1または2であり、g'は0または1であり、V1'はバリルシトルリン、バリルリジン、フェニルアラニルリジン、アラニルフェニルアラニルリジンおよびD−アラニルフェニルアラニルリジンから選択されるか存在せず、ジメチルアミノエチレン基、g'が0の場合はp−アミノベンジルオキシカルボニル基、f'も0の場合はV1'基、またはV1'基も存在しない場合にはL'基がDBにおける原子に結合し、L'は以下から選択され
-
(ここで、R5,R6,R7,R14およびDBは請求項1に定義した通りであり、f'は1または2であり、V1'はバリルシトルリン、バリルリジン、フェニルアラニルリジン、アラニルフェニルアラニルリジンおよびD−アラニルフェニルアラニルリジンから選択され、L'は以下から選択され
- RMはハロゲン化カルバモイル、ハロゲン化アシル、活性エステル、無水物、α−ハロアセチル、α−ハロアセトアミド、マレイミド、イソシアナート、イソチオシアナート、ジスルフィド、チオール、ヒドラジン、ヒドラジド、スルホニルクロリド、アルデヒド、メチルケトン、ビニルスルホン、ハロメチルおよびメチルスルホナートから選択される活性部分であり、Zの一部である式(V)の少なくとも1つの基はV1'部分を有し、およびX14(CH2CH2O)ggCH2CH2X14部分(ggは3から1000まで選択され、各X14は独立して以下
- プロ部分に結合した請求項1ないし16の化合物を含む複合体。
- 請求項17の化合物の調製のための請求項28ないし30のいずれか1項の化合物の使用。
- 哺乳動物の腫瘍の治療または予防のための薬剤組成物の製造のための請求項1ないし31のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 請求項1ないし31のいずれかに記載の化合物と薬学的に許容される担体を含む薬剤組成物。
- 請求項1ないし31のいずれかに記載の化合物を薬学的に許容される担体と混合する段階を含む薬剤組成物の調製方法。
- 請求項33ないし34に記載の薬剤組成物または請求項35の方法により得られる薬剤組成物を治療的に有効な量で哺乳動物に投与することを含む、治療を必要とする哺乳動物を治療する方法。
- 請求項33ないし34に記載の薬剤組成物または請求項35の方法により得られる薬剤組成物を治療的に有効な量で哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物の腫瘍を治療または防止する方法。
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