RU2628069C2 - Новые аналоги сс-1065 и их конъюгаты - Google Patents
Новые аналоги сс-1065 и их конъюгаты Download PDFInfo
- Publication number
- RU2628069C2 RU2628069C2 RU2015125006A RU2015125006A RU2628069C2 RU 2628069 C2 RU2628069 C2 RU 2628069C2 RU 2015125006 A RU2015125006 A RU 2015125006A RU 2015125006 A RU2015125006 A RU 2015125006A RU 2628069 C2 RU2628069 C2 RU 2628069C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- group
- compound
- formula
- another embodiment
- independently selected
- Prior art date
Links
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 1048
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 568
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 97
- 230000004568 DNA-binding Effects 0.000 claims abstract description 73
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 70
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 43
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 33
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims abstract description 21
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims abstract description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 113
- -1 R 16 Chemical compound 0.000 claims description 86
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 35
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract description 81
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 abstract description 53
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 27
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 25
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 14
- 239000012624 DNA alkylating agent Substances 0.000 abstract description 4
- 229940126161 DNA alkylating agent Drugs 0.000 abstract description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 abstract 1
- 230000001955 cumulated effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 101
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 84
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical group OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 79
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 64
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 55
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 55
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 51
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 46
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 42
- 229920001223 polyethylene glycol Chemical group 0.000 description 41
- 239000002202 Polyethylene glycol Chemical group 0.000 description 40
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 40
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 38
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 38
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 38
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 35
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 35
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 34
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 34
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 33
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 33
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 33
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 32
- 238000000034 method Methods 0.000 description 32
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 31
- 238000009739 binding Methods 0.000 description 31
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 30
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 30
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 30
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 30
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 29
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 29
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 29
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 29
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 28
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 28
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 28
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 27
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 26
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 26
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 26
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 26
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 26
- 125000003827 glycol group Chemical group 0.000 description 25
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 23
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 23
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 22
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 22
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 21
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 20
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 20
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 19
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 19
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 19
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 19
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 19
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 19
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical group [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 18
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 18
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 16
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 16
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 15
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 15
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 14
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 14
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 14
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 14
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 13
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 13
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- UOWVMDUEMSNCAV-WYENRQIDSA-N rachelmycin Chemical compound C1([C@]23C[C@@H]2CN1C(=O)C=1NC=2C(OC)=C(O)C4=C(C=2C=1)CCN4C(=O)C1=CC=2C=4CCN(C=4C(O)=C(C=2N1)OC)C(N)=O)=CC(=O)C1=C3C(C)=CN1 UOWVMDUEMSNCAV-WYENRQIDSA-N 0.000 description 13
- 125000006376 (C3-C10) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 12
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 12
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 12
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 12
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 11
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 11
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 11
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 11
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 11
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 11
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 10
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 10
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 10
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 10
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 10
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 10
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 10
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 10
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 10
- 125000005905 mesyloxy group Chemical group 0.000 description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 10
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 10
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 10
- 125000005424 tosyloxy group Chemical group S(=O)(=O)(C1=CC=C(C)C=C1)O* 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 244000180577 Sambucus australis Species 0.000 description 9
- 235000018734 Sambucus australis Nutrition 0.000 description 9
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 9
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 9
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 9
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 9
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 9
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 9
- 125000006647 (C3-C15) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 8
- 125000001399 1,2,3-triazolyl group Chemical group N1N=NC(=C1)* 0.000 description 8
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 8
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 8
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 8
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 8
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 8
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 8
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 8
- WEZNQZHACPSMEF-UHFFFAOYSA-N 6-amino-2-[[2-(2-aminopropanoylamino)-3-phenylpropanoyl]amino]hexanoic acid Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)C)CC1=CC=CC=C1 WEZNQZHACPSMEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- FADYJNXDPBKVCA-STQMWFEESA-N Phe-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 FADYJNXDPBKVCA-STQMWFEESA-N 0.000 description 7
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 7
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 7
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 7
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 7
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 7
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 7
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 7
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 7
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 7
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 6
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 6
- 238000006352 cycloaddition reaction Methods 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 125000005677 ethinylene group Chemical group [*:2]C#C[*:1] 0.000 description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 6
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 6
- 150000002482 oligosaccharides Polymers 0.000 description 6
- 239000000816 peptidomimetic Substances 0.000 description 6
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 6
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 6
- 229910052702 rhenium Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- JKTCBAGSMQIFNL-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrofuran Chemical compound C1CC=CO1 JKTCBAGSMQIFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 5
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 5
- 108010038807 Oligopeptides Proteins 0.000 description 5
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 description 5
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 5
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 5
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 5
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 5
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 5
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 5
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 5
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 5
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 5
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 5
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 5
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 5
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 4
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 4
- 230000007118 DNA alkylation Effects 0.000 description 4
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108090001090 Lectins Proteins 0.000 description 4
- 102000004856 Lectins Human genes 0.000 description 4
- PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N Maleimide Chemical compound O=C1NC(=O)C=C1 PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000003990 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 description 4
- 108090000435 Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 4
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 4
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 4
- 125000003295 alanine group Chemical group N[C@@H](C)C(=O)* 0.000 description 4
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 4
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 4
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 4
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 4
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 4
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 4
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 4
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 4
- 229960005501 duocarmycin Drugs 0.000 description 4
- VQNATVDKACXKTF-XELLLNAOSA-N duocarmycin Chemical class COC1=C(OC)C(OC)=C2NC(C(=O)N3C4=CC(=O)C5=C([C@@]64C[C@@H]6C3)C=C(N5)C(=O)OC)=CC2=C1 VQNATVDKACXKTF-XELLLNAOSA-N 0.000 description 4
- 229930184221 duocarmycin Natural products 0.000 description 4
- 238000010914 gene-directed enzyme pro-drug therapy Methods 0.000 description 4
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 4
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 4
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 4
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 4
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 4
- 239000002523 lectin Substances 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 4
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 4
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 4
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 4
- 241000894007 species Species 0.000 description 4
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 4
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XBNGYFFABRKICK-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5,6-pentafluorophenol Chemical compound OC1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1F XBNGYFFABRKICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-M 4-nitrophenolate Chemical compound [O-]C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 3
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 108090000712 Cathepsin B Proteins 0.000 description 3
- 102000004225 Cathepsin B Human genes 0.000 description 3
- 102000005600 Cathepsins Human genes 0.000 description 3
- 108010084457 Cathepsins Proteins 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 3
- RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N L-citrulline Chemical compound NC(=O)NCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 3
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001429 N-terminal alpha-amino-acid group Chemical group 0.000 description 3
- RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N Ndelta-carbamoyl-DL-ornithine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=O RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 3
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000009618 Transforming Growth Factors Human genes 0.000 description 3
- 108010009583 Transforming Growth Factors Proteins 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 3
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 3
- 125000000732 arylene group Chemical group 0.000 description 3
- IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N azide group Chemical group [N-]=[N+]=[N-] IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000000837 carbohydrate group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 3
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 235000013477 citrulline Nutrition 0.000 description 3
- 229960002173 citrulline Drugs 0.000 description 3
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 3
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 3
- 239000000412 dendrimer Substances 0.000 description 3
- 229920000736 dendritic polymer Polymers 0.000 description 3
- 238000001784 detoxification Methods 0.000 description 3
- AFOSIXZFDONLBT-UHFFFAOYSA-N divinyl sulfone Chemical compound C=CS(=O)(=O)C=C AFOSIXZFDONLBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 3
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 231100000304 hepatotoxicity Toxicity 0.000 description 3
- 125000004474 heteroalkylene group Chemical group 0.000 description 3
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 3
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 3
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- NINOYJQVULROET-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylethenamine Chemical group CN(C)C=C NINOYJQVULROET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N pentamethylene Natural products C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 3
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 3
- 229940012957 plasmin Drugs 0.000 description 3
- 229920002643 polyglutamic acid Polymers 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 3
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl) carbonochloridate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(OC(Cl)=O)C=C1 NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006653 (C1-C20) heteroaryl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006559 (C1-C3) alkylamino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006597 (C1-C3) alkylcarbonylamino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006698 (C1-C3) dialkylamino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006651 (C3-C20) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 1H-1,2,3-Triazole Chemical compound C=1C=NNN=1 QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHSHLMUCYSAUQU-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropyl methacrylate Chemical compound CC(O)COC(=O)C(C)=C VHSHLMUCYSAUQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZMGMDXCADSRNCX-UHFFFAOYSA-N 5,6-dihydroxy-1,3-diazepan-2-one Chemical class OC1CNC(=O)NCC1O ZMGMDXCADSRNCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 2
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 2
- 102100023635 Alpha-fetoprotein Human genes 0.000 description 2
- 108091023037 Aptamer Proteins 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001433 C-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710181478 Envelope glycoprotein GP350 Proteins 0.000 description 2
- 102000009024 Epidermal Growth Factor Human genes 0.000 description 2
- 108010088842 Fibrinolysin Proteins 0.000 description 2
- 102000002464 Galactosidases Human genes 0.000 description 2
- 108010093031 Galactosidases Proteins 0.000 description 2
- 108010060309 Glucuronidase Proteins 0.000 description 2
- 102000053187 Glucuronidase Human genes 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010019851 Hepatotoxicity Diseases 0.000 description 2
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 2
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 101000623901 Homo sapiens Mucin-16 Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001612 Hydroxyethyl starch Polymers 0.000 description 2
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 description 2
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 2
- 102000002274 Matrix Metalloproteinases Human genes 0.000 description 2
- 108010000684 Matrix Metalloproteinases Proteins 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 102100023123 Mucin-16 Human genes 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000729 N-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004459 Nitroreductase Human genes 0.000 description 2
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 2
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 102100035721 Syndecan-1 Human genes 0.000 description 2
- PZBFGYYEXUXCOF-UHFFFAOYSA-N TCEP Chemical compound OC(=O)CCP(CCC(O)=O)CCC(O)=O PZBFGYYEXUXCOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N acetyl Chemical compound C[C]=O TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 125000005195 alkyl amino carbonyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002491 angiogenic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- ZSCYJHGJGRSPAB-UHFFFAOYSA-N carbamic acid Chemical compound NC(O)=O.NC(O)=O ZSCYJHGJGRSPAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 2
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 150000001924 cycloalkanes Chemical class 0.000 description 2
- LPIQUOYDBNQMRZ-UHFFFAOYSA-N cyclopentene Chemical compound C1CC=CC1 LPIQUOYDBNQMRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 2
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 235000019621 digestibility Nutrition 0.000 description 2
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 2
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 2
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- RCFDIXKVOHJQPP-UHFFFAOYSA-N furo[2,3-b]pyridine Chemical compound C1=CN=C2OC=CC2=C1 RCFDIXKVOHJQPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 2
- 230000007686 hepatotoxicity Effects 0.000 description 2
- 150000002390 heteroarenes Chemical group 0.000 description 2
- 125000005549 heteroarylene group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006588 heterocycloalkylene group Chemical group 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940050526 hydroxyethylstarch Drugs 0.000 description 2
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 2
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 2
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 229940060367 inert ingredients Drugs 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005304 joining Methods 0.000 description 2
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 229950003063 mitumomab Drugs 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 108020001162 nitroreductase Proteins 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 229950007283 oregovomab Drugs 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 229920001281 polyalkylene Polymers 0.000 description 2
- 229920000412 polyarylene Polymers 0.000 description 2
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L sulfate group Chemical group S(=O)(=O)([O-])[O-] QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 2
- 231100000167 toxic agent Toxicity 0.000 description 2
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- 239000012581 transferrin Substances 0.000 description 2
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SCHZCUMIENIQMY-UHFFFAOYSA-N tris(trimethylsilyl)silicon Chemical compound C[Si](C)(C)[Si]([Si](C)(C)C)[Si](C)(C)C SCHZCUMIENIQMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 2
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 2
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 2
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 2
- ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N (1R,3R)-3-[[3-bromo-1-[4-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)phenyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amino]-N,1-dimethylcyclopentane-1-carboxamide Chemical compound BrC1=NN(C2=NC(=NC=C21)N[C@H]1C[C@@](CC1)(C(=O)NC)C)C1=CC=C(C=C1)C=1SC(=NN=1)C ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N 0.000 description 1
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N (1r,2r,4r)-2-(4-bromophenyl)-n-[(4-chlorophenyl)-(2-fluoropyridin-4-yl)methyl]-4-morpholin-4-ylcyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(F)=CC(C(NC(=O)[C@H]2[C@@H](C[C@@H](CC2)N2CCOCC2)C=2C=CC(Br)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N 0.000 description 1
- FLCQLSRLQIPNLM-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 2-acetylsulfanylacetate Chemical compound CC(=O)SCC(=O)ON1C(=O)CCC1=O FLCQLSRLQIPNLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- GCTFTMWXZFLTRR-GFCCVEGCSA-N (2r)-2-amino-n-[3-(difluoromethoxy)-4-(1,3-oxazol-5-yl)phenyl]-4-methylpentanamide Chemical compound FC(F)OC1=CC(NC(=O)[C@H](N)CC(C)C)=CC=C1C1=CN=CO1 GCTFTMWXZFLTRR-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N (2r)-n-[(2s,3r)-4-[[(4s)-6-(2,2-dimethylpropyl)spiro[3,4-dihydropyrano[2,3-b]pyridine-2,1'-cyclobutane]-4-yl]amino]-3-hydroxy-1-[3-(1,3-thiazol-2-yl)phenyl]butan-2-yl]-2-methoxypropanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](C)OC)[C@H](O)CN[C@@H]1C2=CC(CC(C)(C)C)=CN=C2OC2(CCC2)C1)C(C=1)=CC=CC=1C1=NC=CS1 IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N 0.000 description 1
- YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[6-amino-8-[(4-phenylphenyl)methylamino]purin-9-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C=1C=C(C=2C=CC=CC=2)C=CC=1CNC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N 0.000 description 1
- VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-acetamido-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4,4-dimethylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid Chemical compound NC(=N)NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(C)=O VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N 0.000 description 1
- HPJGEESDHAUUQR-SKGSPYGFSA-N (2s)-2-[[(2s)-5-(diaminomethylideneamino)-2-[[(2s)-1-[(2s)-5-(diaminomethylideneamino)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-3-naphthalen-2-yl-2-(3-pyridin-3-ylpropanoylamino)propanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]amino]buta Chemical compound NC(=O)C[C@@H](C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(=O)CCC=1C=NC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 HPJGEESDHAUUQR-SKGSPYGFSA-N 0.000 description 1
- LJIOTBMDLVHTBO-CUYJMHBOSA-N (2s)-2-amino-n-[(1r,2r)-1-cyano-2-[4-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)sulfonylphenyl]phenyl]cyclopropyl]butanamide Chemical compound CC[C@H](N)C(=O)N[C@]1(C#N)C[C@@H]1C1=CC=C(C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)N2CCN(C)CC2)C=C1 LJIOTBMDLVHTBO-CUYJMHBOSA-N 0.000 description 1
- WAMWSIDTKSNDCU-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-azaniumyl-2-cyclohexylacetate Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)C1CCCCC1 WAMWSIDTKSNDCU-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- WEZNQZHACPSMEF-SNPRPXQTSA-N (2s)-6-amino-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-aminopropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]hexanoic acid Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](N)C)CC1=CC=CC=C1 WEZNQZHACPSMEF-SNPRPXQTSA-N 0.000 description 1
- KRIWIRSMQRQYJG-DLBZAZTESA-N (2s,3s)-3-[[7-(benzylamino)-3-propan-2-ylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-5-yl]amino]butane-1,2,4-triol Chemical compound C=1C(N[C@@H](CO)[C@H](O)CO)=NC2=C(C(C)C)C=NN2C=1NCC1=CC=CC=C1 KRIWIRSMQRQYJG-DLBZAZTESA-N 0.000 description 1
- FNHHVPPSBFQMEL-KQHDFZBMSA-N (3S)-5-N-[(1S,5R)-3-hydroxy-6-bicyclo[3.1.0]hexanyl]-7-N,3-dimethyl-3-phenyl-2H-1-benzofuran-5,7-dicarboxamide Chemical compound CNC(=O)c1cc(cc2c1OC[C@@]2(C)c1ccccc1)C(=O)NC1[C@H]2CC(O)C[C@@H]12 FNHHVPPSBFQMEL-KQHDFZBMSA-N 0.000 description 1
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 1
- UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N (3ar,5s,6s,7r,7ar)-5-(difluoromethyl)-2-(ethylamino)-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-pyrano[3,2-d][1,3]thiazole-6,7-diol Chemical compound S1C(NCC)=N[C@H]2[C@@H]1O[C@H](C(F)F)[C@@H](O)[C@@H]2O UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N 0.000 description 1
- OOKAZRDERJMRCJ-KOUAFAAESA-N (3r)-7-[(1s,2s,4ar,6s,8s)-2,6-dimethyl-8-[(2s)-2-methylbutanoyl]oxy-1,2,4a,5,6,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl]-3-hydroxy-5-oxoheptanoic acid Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CCC(=O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H](C)C[C@@H]21 OOKAZRDERJMRCJ-KOUAFAAESA-N 0.000 description 1
- HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N (3r,4r)-3-azaniumyl-5-[[(2s,3r)-1-[(2s)-2,3-dicarboxypyrrolidin-1-yl]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-oxo-4-sulfanylpentane-1-sulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)CC[C@@H](N)[C@@H](S)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)CC)C(=O)N1CCC(C(O)=O)[C@H]1C(O)=O HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N 0.000 description 1
- MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M (3r,5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-[methyl-[(1r)-1-phenylethyl]carbamoyl]-4-propan-2-ylpyrazol-3-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound C1([C@@H](C)N(C)C(=O)C2=NN(C(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C2C(C)C)C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=CC=C1 MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M 0.000 description 1
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N (4R)-5-[(6-bromo-3-methyl-2-pyrrolidin-1-ylquinoline-4-carbonyl)amino]-4-(2-chlorophenyl)pentanoic acid Chemical compound CC1=C(C2=C(C=CC(=C2)Br)N=C1N3CCCC3)C(=O)NC[C@H](CCC(=O)O)C4=CC=CC=C4Cl YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- PNHBRYIAJCYNDA-VQCQRNETSA-N (4r)-6-[2-[2-ethyl-4-(4-fluorophenyl)-6-phenylpyridin-3-yl]ethyl]-4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound C([C@H](O)C1)C(=O)OC1CCC=1C(CC)=NC(C=2C=CC=CC=2)=CC=1C1=CC=C(F)C=C1 PNHBRYIAJCYNDA-VQCQRNETSA-N 0.000 description 1
- QVBVQHTXLPNXEY-ZMFCMNQTSA-N (4r)-6-[2-[4-(4-fluorophenyl)-6-phenyl-2-propan-2-ylpyridin-3-yl]ethyl]-4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound C([C@H](O)C1)C(=O)OC1CCC=1C(C(C)C)=NC(C=2C=CC=CC=2)=CC=1C1=CC=C(F)C=C1 QVBVQHTXLPNXEY-ZMFCMNQTSA-N 0.000 description 1
- STPKWKPURVSAJF-LJEWAXOPSA-N (4r,5r)-5-[4-[[4-(1-aza-4-azoniabicyclo[2.2.2]octan-4-ylmethyl)phenyl]methoxy]phenyl]-3,3-dibutyl-7-(dimethylamino)-1,1-dioxo-4,5-dihydro-2h-1$l^{6}-benzothiepin-4-ol Chemical compound O[C@H]1C(CCCC)(CCCC)CS(=O)(=O)C2=CC=C(N(C)C)C=C2[C@H]1C(C=C1)=CC=C1OCC(C=C1)=CC=C1C[N+]1(CC2)CCN2CC1 STPKWKPURVSAJF-LJEWAXOPSA-N 0.000 description 1
- FRJJJAKBRKABFA-TYFAACHXSA-N (4r,6s)-6-[(e)-2-[6-chloro-4-(4-fluorophenyl)-2-propan-2-ylquinolin-3-yl]ethenyl]-4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound C(\[C@H]1OC(=O)C[C@H](O)C1)=C/C=1C(C(C)C)=NC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=C(F)C=C1 FRJJJAKBRKABFA-TYFAACHXSA-N 0.000 description 1
- VIMMECPCYZXUCI-MIMFYIINSA-N (4s,6r)-6-[(1e)-4,4-bis(4-fluorophenyl)-3-(1-methyltetrazol-5-yl)buta-1,3-dienyl]-4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound CN1N=NN=C1C(\C=C\[C@@H]1OC(=O)C[C@@H](O)C1)=C(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 VIMMECPCYZXUCI-MIMFYIINSA-N 0.000 description 1
- QOLHWXNSCZGWHK-BWBORTOCSA-N (6r,7r)-1-[(4s,5r)-4-acetyloxy-5-methyl-3-methylidene-6-phenylhexyl]-4,7-dihydroxy-6-(11-phenoxyundecylcarbamoyloxy)-2,8-dioxabicyclo[3.2.1]octane-3,4,5-tricarboxylic acid Chemical compound C([C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)C(=C)CCC12[C@@H]([C@@H](OC(=O)NCCCCCCCCCCCOC=3C=CC=CC=3)C(O1)(C(O)=O)C(O)(C(O2)C(O)=O)C(O)=O)O)C1=CC=CC=C1 QOLHWXNSCZGWHK-BWBORTOCSA-N 0.000 description 1
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006599 (C1-C3) alkylaminocarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006596 (C1-C3) alkylcarbonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006586 (C3-C10) cycloalkylene group Chemical group 0.000 description 1
- DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N (z)-3-[3-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,4-triazol-1-yl]-n'-pyrazin-2-ylprop-2-enehydrazide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C2=NN(\C=C/C(=O)NNC=3N=CC=NC=3)C=N2)=C1 DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N 0.000 description 1
- ZFXBERJDEUDDMX-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,5-tetrazine Chemical compound C1=NC=NN=N1 ZFXBERJDEUDDMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001376 1,2,4-triazolyl group Chemical group N1N=C(N=C1)* 0.000 description 1
- JIHQDMXYYFUGFV-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-triazine Chemical compound C1=NC=NC=N1 JIHQDMXYYFUGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLYNPUIDQHROHG-UHFFFAOYSA-N 1,3-azaphosphinine Chemical group C1=CN=CP=C1 VLYNPUIDQHROHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKHFRAFPESRGGD-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethyl-7-[3-(n-methylanilino)propyl]purine-2,6-dione Chemical compound C1=NC=2N(C)C(=O)N(C)C(=O)C=2N1CCCN(C)C1=CC=CC=C1 KKHFRAFPESRGGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006091 1,3-dioxolane group Chemical group 0.000 description 1
- ABADUMLIAZCWJD-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxole Chemical compound C1OC=CO1 ABADUMLIAZCWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQUWYTPZPVOWEO-UHFFFAOYSA-N 1,3-diphosphinine Chemical compound C1=CP=CP=C1 CQUWYTPZPVOWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005940 1,4-dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 1
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- QXOGPTXQGKQSJT-UHFFFAOYSA-N 1-amino-4-[4-(3,4-dimethylphenyl)sulfanylanilino]-9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound Cc1ccc(Sc2ccc(Nc3cc(c(N)c4C(=O)c5ccccc5C(=O)c34)S(O)(=O)=O)cc2)cc1C QXOGPTXQGKQSJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran Chemical group C1=CC=C2OC=CC2=C1 IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLKQHBOKULLWDQ-UHFFFAOYSA-N 1-bromonaphthalene Chemical compound C1=CC=C2C(Br)=CC=CC2=C1 DLKQHBOKULLWDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000004972 1-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-7-azabenzotriazole Chemical compound C1=CN=C2N(O)N=NC2=C1 FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006023 1-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- HCUARRIEZVDMPT-UHFFFAOYSA-M 1h-indole-2-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2NC(C(=O)[O-])=CC2=C1 HCUARRIEZVDMPT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WGFNXGPBPIJYLI-UHFFFAOYSA-N 2,6-difluoro-3-[(3-fluorophenyl)sulfonylamino]-n-(3-methoxy-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl)benzamide Chemical compound C1=C2C(OC)=NNC2=NC=C1NC(=O)C(C=1F)=C(F)C=CC=1NS(=O)(=O)C1=CC=CC(F)=C1 WGFNXGPBPIJYLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQMZXMVHHKXGTM-UHFFFAOYSA-N 2-(1-adamantyl)-n-[2-[2-(2-hydroxyethylamino)ethylamino]quinolin-5-yl]acetamide Chemical compound C1C(C2)CC(C3)CC2CC13CC(=O)NC1=CC=CC2=NC(NCCNCCO)=CC=C21 FQMZXMVHHKXGTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSRGOPQVDCJHIW-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminophenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC=C1N BSRGOPQVDCJHIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCUXVXLUOHDHKK-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminopyrimidin-4-yl)-4-(2-chloro-4-methoxyphenyl)-1,3-thiazole-5-carboxamide Chemical compound ClC1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C(N)=O)SC(C=2N=C(N)N=CC=2)=N1 VCUXVXLUOHDHKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEBYEVQKHRUYPE-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)-5-[(1-methylpyrazol-3-yl)methyl]-4-[[methyl(pyridin-3-ylmethyl)amino]methyl]-1h-pyrazolo[4,3-c]pyridine-3,6-dione Chemical compound C1=CN(C)N=C1CN1C(=O)C=C2NN(C=3C(=CC=CC=3)Cl)C(=O)C2=C1CN(C)CC1=CC=CN=C1 QEBYEVQKHRUYPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROJBIOJYHVAOFT-UHFFFAOYSA-N 2-(disulfanyl)pyridine Chemical compound SSC1=CC=CC=N1 ROJBIOJYHVAOFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(2-cyclopropylethoxy)-9-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-1h-phenanthro[9,10-d]imidazol-2-yl]-5-fluorobenzene-1,3-dicarbonitrile Chemical compound C1=C2C3=CC(CC(C)(O)C)=CC=C3C=3NC(C=4C(=CC(F)=CC=4C#N)C#N)=NC=3C2=CC=C1OCCC1CC1 PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMKGJQHNYMWDFJ-CVEARBPZSA-N 2-[[4-(2,2-difluoropropoxy)pyrimidin-5-yl]methylamino]-4-[[(1R,4S)-4-hydroxy-3,3-dimethylcyclohexyl]amino]pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound FC(COC1=NC=NC=C1CNC1=NC=C(C(=N1)N[C@H]1CC([C@H](CC1)O)(C)C)C#N)(C)F FMKGJQHNYMWDFJ-CVEARBPZSA-N 0.000 description 1
- VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 2-acetyloxybenzoic acid;[(2s,3r)-4-(dimethylamino)-3-methyl-1,2-diphenylbutan-2-yl] propanoate;1,3,7-trimethylpurine-2,6-dione Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O.CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C.C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-6-[6-methoxy-4-[(3-phenylmethoxyphenyl)methoxy]-1-benzofuran-2-yl]imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazole Chemical compound N1=C2SC(OC)=NN2C=C1C(OC1=CC(OC)=C2)=CC1=C2OCC(C=1)=CC=CC=1OCC1=CC=CC=C1 LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000006024 2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 2-pyrroline Chemical compound C1CC=CN1 RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 2154-56-5 Chemical compound [CH2]C1=CC=CC=C1 SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFRAKBCRUYUFNT-UHFFFAOYSA-N 3,8-dicyclohexyl-2,4,7,9-tetrahydro-[1,3]oxazino[5,6-h][1,3]benzoxazine Chemical compound C1CCCCC1N1CC(C=CC2=C3OCN(C2)C2CCCCC2)=C3OC1 DFRAKBCRUYUFNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLLRPQWLASQXSI-UHFFFAOYSA-N 3-(4b,8a,9,9a-tetrahydro-4aH-pyrido[2,3-b]indol-4-ylamino)phenol Chemical compound Oc1cccc(NC2=CC=NC3NC4C=CC=CC4C23)c1 YLLRPQWLASQXSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFOVEDJTASPCIR-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-methyl-5-pyridin-4-yl-1,2,4-triazol-3-yl)methylamino]-n-[[2-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]benzamide Chemical compound N=1N=C(C=2C=CN=CC=2)N(C)C=1CNC(C=1)=CC=CC=1C(=O)NCC1=CC=CC=C1C(F)(F)F WFOVEDJTASPCIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 4-[[(1s)-2-[(e)-3-[3-chloro-2-fluoro-6-(tetrazol-1-yl)phenyl]prop-2-enoyl]-5-(4-methyl-2-oxopiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-1-carbonyl]amino]benzoic acid Chemical compound O=C1CN(C)CCN1C1=CC=CC2=C1CCN(C(=O)\C=C\C=1C(=CC=C(Cl)C=1F)N1N=NN=C1)[C@@H]2C(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 0.000 description 1
- MPMKMQHJHDHPBE-RUZDIDTESA-N 4-[[(2r)-1-(1-benzothiophene-3-carbonyl)-2-methylazetidine-2-carbonyl]-[(3-chlorophenyl)methyl]amino]butanoic acid Chemical compound O=C([C@@]1(N(CC1)C(=O)C=1C2=CC=CC=C2SC=1)C)N(CCCC(O)=O)CC1=CC=CC(Cl)=C1 MPMKMQHJHDHPBE-RUZDIDTESA-N 0.000 description 1
- WCVPFJVXEXJFLB-UHFFFAOYSA-N 4-aminobutanamide Chemical class NCCCC(N)=O WCVPFJVXEXJFLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKLKXFOZNHEBSW-UHFFFAOYSA-N 5-[[3-[(4-morpholin-4-ylbenzoyl)amino]phenyl]methoxy]pyridine-3-carboxamide Chemical compound O1CCN(CC1)C1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(COC=3C=NC=C(C(=O)N)C=3)C=CC=2)C=C1 VKLKXFOZNHEBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFJBGINZIMNZBW-CRAIPNDOSA-N 5-chloro-2-[4-[(1r,2s)-2-[2-(5-methylsulfonylpyridin-2-yl)oxyethyl]cyclopropyl]piperidin-1-yl]pyrimidine Chemical compound N1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1OCC[C@H]1[C@@H](C2CCN(CC2)C=2N=CC(Cl)=CN=2)C1 XFJBGINZIMNZBW-CRAIPNDOSA-N 0.000 description 1
- RSIWALKZYXPAGW-NSHDSACASA-N 6-(3-fluorophenyl)-3-methyl-7-[(1s)-1-(7h-purin-6-ylamino)ethyl]-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one Chemical compound C=1([C@@H](NC=2C=3N=CNC=3N=CN=2)C)N=C2SC=C(C)N2C(=O)C=1C1=CC=CC(F)=C1 RSIWALKZYXPAGW-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- GDUANFXPOZTYKS-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-8-[(2,6-difluoro-4-methoxybenzoyl)amino]-4-oxochromene-2-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC(OC)=CC(F)=C1C(=O)NC1=CC(Br)=CC2=C1OC(C(O)=O)=CC2=O GDUANFXPOZTYKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCCNBKFJYUWLEX-UHFFFAOYSA-N 7-(6-methoxypyridin-3-yl)-1-(2-propoxyethyl)-3-(pyrazin-2-ylmethylamino)pyrido[3,4-b]pyrazin-2-one Chemical compound O=C1N(CCOCCC)C2=CC(C=3C=NC(OC)=CC=3)=NC=C2N=C1NCC1=CN=CC=N1 HCCNBKFJYUWLEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XASOHFCUIQARJT-UHFFFAOYSA-N 8-methoxy-6-[7-(2-morpholin-4-ylethoxy)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-2-(2,2,2-trifluoroethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-1-one Chemical compound C(N1C(=O)C2=C(OC)C=C(C=3N4C(=NC=3)C=C(C=C4)OCCN3CCOCC3)C=C2CC1)C(F)(F)F XASOHFCUIQARJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100031585 ADP-ribosyl cyclase/cyclic ADP-ribose hydrolase 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100033350 ATP-dependent translocase ABCB1 Human genes 0.000 description 1
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 description 1
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100024321 Alkaline phosphatase, placental type Human genes 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 108010083359 Antigen Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000006306 Antigen Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010083590 Apoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000006410 Apoproteins Human genes 0.000 description 1
- 101100339431 Arabidopsis thaliana HMGB2 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100243447 Arabidopsis thaliana PER53 gene Proteins 0.000 description 1
- 241001120493 Arene Species 0.000 description 1
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 102100038080 B-cell receptor CD22 Human genes 0.000 description 1
- 102100024222 B-lymphocyte antigen CD19 Human genes 0.000 description 1
- 102100022005 B-lymphocyte antigen CD20 Human genes 0.000 description 1
- 108010051479 Bombesin Proteins 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 206010055113 Breast cancer metastatic Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQUCWIWWWKZNCS-LESHARBVSA-N C(C1=CC=CC=C1)(=O)NC=1SC[C@H]2[C@@](N1)(CO[C@H](C2)C)C=2SC=C(N2)NC(=O)C2=NC=C(C=C2)OC(F)F Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)NC=1SC[C@H]2[C@@](N1)(CO[C@H](C2)C)C=2SC=C(N2)NC(=O)C2=NC=C(C=C2)OC(F)F JQUCWIWWWKZNCS-LESHARBVSA-N 0.000 description 1
- 102100031151 C-C chemokine receptor type 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710149815 C-C chemokine receptor type 2 Proteins 0.000 description 1
- 102100035875 C-C chemokine receptor type 5 Human genes 0.000 description 1
- 101710149870 C-C chemokine receptor type 5 Proteins 0.000 description 1
- 102100021943 C-C motif chemokine 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710155857 C-C motif chemokine 2 Proteins 0.000 description 1
- 102100031650 C-X-C chemokine receptor type 4 Human genes 0.000 description 1
- 101710082513 C-X-C chemokine receptor type 4 Proteins 0.000 description 1
- 102100026094 C-type lectin domain family 12 member A Human genes 0.000 description 1
- 101710188619 C-type lectin domain family 12 member A Proteins 0.000 description 1
- 102100024217 CAMPATH-1 antigen Human genes 0.000 description 1
- UHNRLQRZRNKOKU-UHFFFAOYSA-N CCN(CC1=NC2=C(N1)C1=CC=C(C=C1N=C2N)C1=NNC=C1)C(C)=O Chemical compound CCN(CC1=NC2=C(N1)C1=CC=C(C=C1N=C2N)C1=NNC=C1)C(C)=O UHNRLQRZRNKOKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 Chemical compound CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N 0.000 description 1
- 102100035893 CD151 antigen Human genes 0.000 description 1
- 229940124292 CD20 monoclonal antibody Drugs 0.000 description 1
- 102000017420 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Human genes 0.000 description 1
- 108050005493 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Proteins 0.000 description 1
- 101150013553 CD40 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100032937 CD40 ligand Human genes 0.000 description 1
- 102100032912 CD44 antigen Human genes 0.000 description 1
- 108010065524 CD52 Antigen Proteins 0.000 description 1
- 102100022002 CD59 glycoprotein Human genes 0.000 description 1
- 102100025222 CD63 antigen Human genes 0.000 description 1
- 102100025221 CD70 antigen Human genes 0.000 description 1
- PKMUHQIDVVOXHQ-HXUWFJFHSA-N C[C@H](C1=CC(C2=CC=C(CNC3CCCC3)S2)=CC=C1)NC(C1=C(C)C=CC(NC2CNC2)=C1)=O Chemical compound C[C@H](C1=CC(C2=CC=C(CNC3CCCC3)S2)=CC=C1)NC(C1=C(C)C=CC(NC2CNC2)=C1)=O PKMUHQIDVVOXHQ-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- 241000282836 Camelus dromedarius Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 108010051152 Carboxylesterase Proteins 0.000 description 1
- 102000013392 Carboxylesterase Human genes 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 102100023126 Cell surface glycoprotein MUC18 Human genes 0.000 description 1
- 102100025064 Cellular tumor antigen p53 Human genes 0.000 description 1
- 102100024175 Centriole, cilia and spindle-associated protein Human genes 0.000 description 1
- 229940123150 Chelating agent Drugs 0.000 description 1
- 108050000299 Chemokine receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000009410 Chemokine receptor Human genes 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010062540 Chorionic Gonadotropin Proteins 0.000 description 1
- 102000011022 Chorionic Gonadotropin Human genes 0.000 description 1
- 102100026735 Coagulation factor VIII Human genes 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 102100025680 Complement decay-accelerating factor Human genes 0.000 description 1
- 108020004635 Complementary DNA Proteins 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- 229940126639 Compound 33 Drugs 0.000 description 1
- 229940127007 Compound 39 Drugs 0.000 description 1
- 229940126559 Compound 4e Drugs 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- 102100033270 Cyclin-dependent kinase inhibitor 1 Human genes 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 102100038497 Cytokine receptor-like factor 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100039498 Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Human genes 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 125000000988 D-alanyl group Chemical group N[C@@H](C(=O)*)C 0.000 description 1
- 150000008574 D-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 102100039128 DNA-3-methyladenine glycosylase Human genes 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 230000010777 Disulfide Reduction Effects 0.000 description 1
- 102000018386 EGF Family of Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010066486 EGF Family of Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 1
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 1
- 241000854350 Enicospilus group Species 0.000 description 1
- 108010055196 EphA2 Receptor Proteins 0.000 description 1
- 108010055334 EphB2 Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102100030340 Ephrin type-A receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100031968 Ephrin type-B receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100031983 Ephrin type-B receptor 4 Human genes 0.000 description 1
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 1
- 102000018651 Epithelial Cell Adhesion Molecule Human genes 0.000 description 1
- 108010066687 Epithelial Cell Adhesion Molecule Proteins 0.000 description 1
- 241000283074 Equus asinus Species 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 1
- 244000061408 Eugenia caryophyllata Species 0.000 description 1
- 101710190709 Eukaryotic translation initiation factor 4 gamma 2 Proteins 0.000 description 1
- 102000018389 Exopeptidases Human genes 0.000 description 1
- 108010091443 Exopeptidases Proteins 0.000 description 1
- 206010015866 Extravasation Diseases 0.000 description 1
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 description 1
- 108010087819 Fc receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000009109 Fc receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010008177 Fd immunoglobulins Proteins 0.000 description 1
- 102100031734 Fibroblast growth factor 19 Human genes 0.000 description 1
- 102100023600 Fibroblast growth factor receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710182389 Fibroblast growth factor receptor 2 Proteins 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 102400000921 Gastrin Human genes 0.000 description 1
- 102000004862 Gastrin releasing peptide Human genes 0.000 description 1
- 108090001053 Gastrin releasing peptide Proteins 0.000 description 1
- 102100036519 Gastrin-releasing peptide Human genes 0.000 description 1
- 108010052343 Gastrins Proteins 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Natural products NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 102000010956 Glypican Human genes 0.000 description 1
- 108050001154 Glypican Proteins 0.000 description 1
- 108050007237 Glypican-3 Proteins 0.000 description 1
- 102100030595 HLA class II histocompatibility antigen gamma chain Human genes 0.000 description 1
- 108010058597 HLA-DR Antigens Proteins 0.000 description 1
- 102000006354 HLA-DR Antigens Human genes 0.000 description 1
- 108010036449 HLA-DR10 antigen Proteins 0.000 description 1
- 108700010013 HMGB1 Proteins 0.000 description 1
- 101150021904 HMGB1 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102100026122 High affinity immunoglobulin gamma Fc receptor I Human genes 0.000 description 1
- 102100037907 High mobility group protein B1 Human genes 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000777636 Homo sapiens ADP-ribosyl cyclase/cyclic ADP-ribose hydrolase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000884305 Homo sapiens B-cell receptor CD22 Proteins 0.000 description 1
- 101000980825 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD19 Proteins 0.000 description 1
- 101000897405 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD20 Proteins 0.000 description 1
- 101000946874 Homo sapiens CD151 antigen Proteins 0.000 description 1
- 101000868215 Homo sapiens CD40 ligand Proteins 0.000 description 1
- 101000868273 Homo sapiens CD44 antigen Proteins 0.000 description 1
- 101000897400 Homo sapiens CD59 glycoprotein Proteins 0.000 description 1
- 101000934368 Homo sapiens CD63 antigen Proteins 0.000 description 1
- 101000934356 Homo sapiens CD70 antigen Proteins 0.000 description 1
- 101000623903 Homo sapiens Cell surface glycoprotein MUC18 Proteins 0.000 description 1
- 101000980796 Homo sapiens Centriole, cilia and spindle-associated protein Proteins 0.000 description 1
- 101000911390 Homo sapiens Coagulation factor VIII Proteins 0.000 description 1
- 101000856022 Homo sapiens Complement decay-accelerating factor Proteins 0.000 description 1
- 101000956427 Homo sapiens Cytokine receptor-like factor 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000889276 Homo sapiens Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000744174 Homo sapiens DNA-3-methyladenine glycosylase Proteins 0.000 description 1
- 101000938354 Homo sapiens Ephrin type-A receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000846394 Homo sapiens Fibroblast growth factor 19 Proteins 0.000 description 1
- 101001082627 Homo sapiens HLA class II histocompatibility antigen gamma chain Proteins 0.000 description 1
- 101000913074 Homo sapiens High affinity immunoglobulin gamma Fc receptor I Proteins 0.000 description 1
- 101000962530 Homo sapiens Hyaluronidase-1 Proteins 0.000 description 1
- 101000962526 Homo sapiens Hyaluronidase-2 Proteins 0.000 description 1
- 101000606465 Homo sapiens Inactive tyrosine-protein kinase 7 Proteins 0.000 description 1
- 101001034652 Homo sapiens Insulin-like growth factor 1 receptor Proteins 0.000 description 1
- 101001057504 Homo sapiens Interferon-stimulated gene 20 kDa protein Proteins 0.000 description 1
- 101001055144 Homo sapiens Interleukin-2 receptor subunit alpha Proteins 0.000 description 1
- 101000777628 Homo sapiens Leukocyte antigen CD37 Proteins 0.000 description 1
- 101000608935 Homo sapiens Leukosialin Proteins 0.000 description 1
- 101000878605 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin epsilon Fc receptor Proteins 0.000 description 1
- 101000917826 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor II-a Proteins 0.000 description 1
- 101000917824 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor II-b Proteins 0.000 description 1
- 101001106413 Homo sapiens Macrophage-stimulating protein receptor Proteins 0.000 description 1
- 101000578784 Homo sapiens Melanoma antigen recognized by T-cells 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000961414 Homo sapiens Membrane cofactor protein Proteins 0.000 description 1
- 101000934338 Homo sapiens Myeloid cell surface antigen CD33 Proteins 0.000 description 1
- 101000973778 Homo sapiens NAD(P)H dehydrogenase [quinone] 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000581981 Homo sapiens Neural cell adhesion molecule 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000596404 Homo sapiens Neuronal vesicle trafficking-associated protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001129851 Homo sapiens Paired immunoglobulin-like type 2 receptor alpha Proteins 0.000 description 1
- 101000692455 Homo sapiens Platelet-derived growth factor receptor beta Proteins 0.000 description 1
- 101000610551 Homo sapiens Prominin-1 Proteins 0.000 description 1
- 101001136592 Homo sapiens Prostate stem cell antigen Proteins 0.000 description 1
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 1
- 101000932478 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein kinase FLT3 Proteins 0.000 description 1
- 101001094545 Homo sapiens Retrotransposon-like protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000650590 Homo sapiens Roundabout homolog 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000874179 Homo sapiens Syndecan-1 Proteins 0.000 description 1
- 101000914496 Homo sapiens T-cell antigen CD7 Proteins 0.000 description 1
- 101000934346 Homo sapiens T-cell surface antigen CD2 Proteins 0.000 description 1
- 101000716102 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD4 Proteins 0.000 description 1
- 101000914484 Homo sapiens T-lymphocyte activation antigen CD80 Proteins 0.000 description 1
- 101000834948 Homo sapiens Tomoregulin-2 Proteins 0.000 description 1
- 101000891649 Homo sapiens Transcription elongation factor A protein-like 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000801433 Homo sapiens Trophoblast glycoprotein Proteins 0.000 description 1
- 101000851376 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 8 Proteins 0.000 description 1
- 101000851370 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 9 Proteins 0.000 description 1
- 101000955999 Homo sapiens V-set domain-containing T-cell activation inhibitor 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000851018 Homo sapiens Vascular endothelial growth factor receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000851007 Homo sapiens Vascular endothelial growth factor receptor 2 Proteins 0.000 description 1
- 102100039283 Hyaluronidase-1 Human genes 0.000 description 1
- 102100039285 Hyaluronidase-2 Human genes 0.000 description 1
- WOBHKFSMXKNTIM-UHFFFAOYSA-N Hydroxyethyl methacrylate Chemical compound CC(=C)C(=O)OCCO WOBHKFSMXKNTIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710123134 Ice-binding protein Proteins 0.000 description 1
- 101710082837 Ice-structuring protein Proteins 0.000 description 1
- 102100026120 IgG receptor FcRn large subunit p51 Human genes 0.000 description 1
- 101710177940 IgG receptor FcRn large subunit p51 Proteins 0.000 description 1
- 108700005091 Immunoglobulin Genes Proteins 0.000 description 1
- 102000017727 Immunoglobulin Variable Region Human genes 0.000 description 1
- 108010067060 Immunoglobulin Variable Region Proteins 0.000 description 1
- 102100039813 Inactive tyrosine-protein kinase 7 Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 description 1
- 102100039688 Insulin-like growth factor 1 receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010008212 Integrin alpha4beta1 Proteins 0.000 description 1
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 1
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 108010038453 Interleukin-2 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000010789 Interleukin-2 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 102100026878 Interleukin-2 receptor subunit alpha Human genes 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 150000008575 L-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100031586 Leukocyte antigen CD37 Human genes 0.000 description 1
- 102100039564 Leukosialin Human genes 0.000 description 1
- 102100038007 Low affinity immunoglobulin epsilon Fc receptor Human genes 0.000 description 1
- 102100029204 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor II-a Human genes 0.000 description 1
- 102100021435 Macrophage-stimulating protein receptor Human genes 0.000 description 1
- 108700018351 Major Histocompatibility Complex Proteins 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 102100028389 Melanoma antigen recognized by T-cells 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010047230 Member 1 Subfamily B ATP Binding Cassette Transporter Proteins 0.000 description 1
- 102100039373 Membrane cofactor protein Human genes 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M Methanesulfonate Chemical compound CS([O-])(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010063954 Mucins Proteins 0.000 description 1
- 102000015728 Mucins Human genes 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 102100025243 Myeloid cell surface antigen CD33 Human genes 0.000 description 1
- LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N N-[(2R,3S)-2-(4-chlorophenyl)-1-(1,4-dimethyl-2-oxoquinolin-7-yl)-6-oxopiperidin-3-yl]-2-methylpropane-1-sulfonamide Chemical compound CC(C)CS(=O)(=O)N[C@H]1CCC(=O)N([C@@H]1c1ccc(Cl)cc1)c1ccc2c(C)cc(=O)n(C)c2c1 LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N 0.000 description 1
- AVYVHIKSFXVDBG-UHFFFAOYSA-N N-benzyl-N-hydroxy-2,2-dimethylbutanamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N(C(C(CC)(C)C)=O)O AVYVHIKSFXVDBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 1
- 102100022365 NAD(P)H dehydrogenase [quinone] 1 Human genes 0.000 description 1
- QOVYHDHLFPKQQG-NDEPHWFRSA-N N[C@@H](CCC(=O)N1CCC(CC1)NC1=C2C=CC=CC2=NC(NCC2=CN(CCCNCCCNC3CCCCC3)N=N2)=N1)C(O)=O Chemical compound N[C@@H](CCC(=O)N1CCC(CC1)NC1=C2C=CC=CC2=NC(NCC2=CN(CCCNCCCNC3CCCCC3)N=N2)=N1)C(O)=O QOVYHDHLFPKQQG-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 1
- 102100027347 Neural cell adhesion molecule 1 Human genes 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 102100031651 Paired immunoglobulin-like type 2 receptor alpha Human genes 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 102000057297 Pepsin A Human genes 0.000 description 1
- 108090000284 Pepsin A Proteins 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700019535 Phosphoprotein Phosphatases Proteins 0.000 description 1
- 102000045595 Phosphoprotein Phosphatases Human genes 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical group OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 102100026547 Platelet-derived growth factor receptor beta Human genes 0.000 description 1
- 229930182556 Polyacetal Natural products 0.000 description 1
- 108010020346 Polyglutamic Acid Proteins 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100040120 Prominin-1 Human genes 0.000 description 1
- 102100036735 Prostate stem cell antigen Human genes 0.000 description 1
- 102100035703 Prostatic acid phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 1
- 101710100963 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-4 Proteins 0.000 description 1
- 102100029981 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-4 Human genes 0.000 description 1
- 102100020718 Receptor-type tyrosine-protein kinase FLT3 Human genes 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 102100027701 Roundabout homolog 4 Human genes 0.000 description 1
- 229940125907 SJ995973 Drugs 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 102000012479 Serine Proteases Human genes 0.000 description 1
- 108010022999 Serine Proteases Proteins 0.000 description 1
- PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N Sitafloxacin Chemical compound C([C@H]1N)N(C=2C(=C3C(C(C(C(O)=O)=CN3[C@H]3[C@H](C3)F)=O)=CC=2F)Cl)CC11CC1 PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000004584 Somatomedin Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010017622 Somatomedin Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000013275 Somatomedins Human genes 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 241000187747 Streptomyces Species 0.000 description 1
- 108090000058 Syndecan-1 Proteins 0.000 description 1
- 235000016639 Syzygium aromaticum Nutrition 0.000 description 1
- 102100027208 T-cell antigen CD7 Human genes 0.000 description 1
- 102100025237 T-cell surface antigen CD2 Human genes 0.000 description 1
- 102100036011 T-cell surface glycoprotein CD4 Human genes 0.000 description 1
- 102100027222 T-lymphocyte activation antigen CD80 Human genes 0.000 description 1
- 101150080074 TP53 gene Proteins 0.000 description 1
- DPOPAJRDYZGTIR-UHFFFAOYSA-N Tetrazine Chemical compound C1=CN=NN=N1 DPOPAJRDYZGTIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100026160 Tomoregulin-2 Human genes 0.000 description 1
- 102000004338 Transferrin Human genes 0.000 description 1
- 108090000901 Transferrin Proteins 0.000 description 1
- 102000006747 Transforming Growth Factor alpha Human genes 0.000 description 1
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 1
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 1
- 101800004564 Transforming growth factor alpha Proteins 0.000 description 1
- 102100026145 Transitional endoplasmic reticulum ATPase Human genes 0.000 description 1
- 101710132062 Transitional endoplasmic reticulum ATPase Proteins 0.000 description 1
- 102100033579 Trophoblast glycoprotein Human genes 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 108060008683 Tumor Necrosis Factor Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 1
- 102100040245 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 5 Human genes 0.000 description 1
- 102100036857 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 8 Human genes 0.000 description 1
- 102100036856 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 9 Human genes 0.000 description 1
- 101710107540 Type-2 ice-structuring protein Proteins 0.000 description 1
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 description 1
- 102100038929 V-set domain-containing T-cell activation inhibitor 1 Human genes 0.000 description 1
- 241000700618 Vaccinia virus Species 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100033178 Vascular endothelial growth factor receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100033177 Vascular endothelial growth factor receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N [(2R)-1-[[4-[(3-phenylmethoxyphenoxy)methyl]phenyl]methyl]pyrrolidin-2-yl]methanol Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC=1C=C(OCC2=CC=C(CN3[C@H](CCC3)CO)C=C2)C=CC=1 SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N [(3r,4ar,5s,6s,6as,10s,10ar,10bs)-3-ethenyl-10,10b-dihydroxy-3,4a,7,7,10a-pentamethyl-1-oxo-6-(2-pyridin-2-ylethylcarbamoyloxy)-5,6,6a,8,9,10-hexahydro-2h-benzo[f]chromen-5-yl] acetate Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(O[C@](C)(CC(=O)[C@]2(O)[C@@]2(C)[C@@H](O)CCC(C)(C)[C@@H]21)C=C)C)OC(=O)C)C(=O)NCCC1=CC=CC=N1 PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N 0.000 description 1
- SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N [[(2R,3S,4R,5S)-5-(2,6-dioxo-3H-pyridin-3-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [[[(2R,3S,4S,5R,6R)-4-fluoro-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl] hydrogen phosphate Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]2O[C@H]([C@H](O)[C@@H]2O)C2C=CC(=O)NC2=O)[C@H](O)[C@@H](F)[C@@H]1O SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 229960000548 alemtuzumab Drugs 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002009 alkene group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005194 alkoxycarbonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005055 alkyl alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 108010026331 alpha-Fetoproteins Proteins 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002178 anthracenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 230000002494 anti-cea effect Effects 0.000 description 1
- 230000003460 anti-nuclear Effects 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003972 antineoplastic antibiotic Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003289 ascorbyl group Chemical group [H]O[C@@]([H])(C([H])([H])O*)[C@@]1([H])OC(=O)C(O*)=C1O* 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229940120638 avastin Drugs 0.000 description 1
- 150000003935 benzaldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- UIGRBLXJJABSCB-UHFFFAOYSA-N benzo[e]indol-4-one Chemical compound O=C1C=C2C=CC=CC2=C2C1=NC=C2 UIGRBLXJJABSCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 1
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 description 1
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 1
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 238000010170 biological method Methods 0.000 description 1
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- DNDCVAGJPBKION-DOPDSADYSA-N bombesin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC=1NC2=CC=CC=C2C=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C(C)C)C1=CN=CN1 DNDCVAGJPBKION-DOPDSADYSA-N 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010523 cascade reaction Methods 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 1
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- CDVMXMZPDJHSCC-UHFFFAOYSA-N chembl1684662 Chemical compound C=1C=C2C=C(C=3C4=NC=CC=C4NN=3)NC2=CC=1CC(=O)C1=CC=CC=C1 CDVMXMZPDJHSCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N chembl413654 Chemical compound C([C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 1
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 1
- 229940125807 compound 37 Drugs 0.000 description 1
- 229940127573 compound 38 Drugs 0.000 description 1
- 229940126540 compound 41 Drugs 0.000 description 1
- 229940125936 compound 42 Drugs 0.000 description 1
- 229940125844 compound 46 Drugs 0.000 description 1
- 229940127271 compound 49 Drugs 0.000 description 1
- 229940125872 compound 4d Drugs 0.000 description 1
- 229940126115 compound 4f Drugs 0.000 description 1
- 229940125880 compound 4j Drugs 0.000 description 1
- 229940126545 compound 53 Drugs 0.000 description 1
- 229940127113 compound 57 Drugs 0.000 description 1
- 229940125900 compound 59 Drugs 0.000 description 1
- 229940126179 compound 72 Drugs 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000002993 cycloalkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000058 cyclopentadienyl group Chemical group C1(=CC=CC1)* 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 108010057085 cytokine receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000003675 cytokine receptors Human genes 0.000 description 1
- 231100000050 cytotoxic potential Toxicity 0.000 description 1
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004856 decahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2CCCCC12)* 0.000 description 1
- 125000004855 decalinyl group Chemical group C1(CCCC2CCCCC12)* 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- VILAVOFMIJHSJA-UHFFFAOYSA-N dicarbon monoxide Chemical group [C]=C=O VILAVOFMIJHSJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001993 dienes Chemical class 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006222 dimethylaminomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 125000002228 disulfide group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001776 edrecolomab Drugs 0.000 description 1
- 230000001909 effect on DNA Effects 0.000 description 1
- 230000009881 electrostatic interaction Effects 0.000 description 1
- ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N endo-cyclopentadiene Natural products C1C=CC=C1 ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- BJXYHBKEQFQVES-NWDGAFQWSA-N enpatoran Chemical compound N[C@H]1CN(C[C@H](C1)C(F)(F)F)C1=C2C=CC=NC2=C(C=C1)C#N BJXYHBKEQFQVES-NWDGAFQWSA-N 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 description 1
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 229950009760 epratuzumab Drugs 0.000 description 1
- 108700020302 erbB-2 Genes Proteins 0.000 description 1
- 229940082789 erbitux Drugs 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- GWNFQAKCJYEJEW-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[8-[[4-methyl-5-[(3-methyl-4-oxophthalazin-1-yl)methyl]-1,2,4-triazol-3-yl]sulfanyl]octanoylamino]benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(NC(=O)CCCCCCCSC2=NN=C(CC3=NN(C)C(=O)C4=CC=CC=C34)N2C)=CC=C1 GWNFQAKCJYEJEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 230000036251 extravasation Effects 0.000 description 1
- 230000008921 facial expression Effects 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 238000007306 functionalization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- PUBCCFNQJQKCNC-XKNFJVFFSA-N gastrin-releasingpeptide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)C(C)C)[C@@H](C)O)C(C)C)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CNC=N1 PUBCCFNQJQKCNC-XKNFJVFFSA-N 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 1
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 1
- 125000004970 halomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940022353 herceptin Drugs 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940084986 human chorionic gonadotropin Drugs 0.000 description 1
- 125000005597 hydrazone group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000879 imine group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000367 immunologic factor Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 1
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 1
- 108010093036 interleukin receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000002467 interleukin receptors Human genes 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 230000006525 intracellular process Effects 0.000 description 1
- 238000003402 intramolecular cyclocondensation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N iron(III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]=O JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 229950000518 labetuzumab Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 229950002950 lintuzumab Drugs 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000007056 liver toxicity Effects 0.000 description 1
- RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N lnp023 Chemical compound C1([C@H]2N(CC=3C=4C=CNC=4C(C)=CC=3OC)CC[C@@H](C2)OCC)=CC=C(C(O)=O)C=C1 RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 230000002132 lysosomal effect Effects 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940117841 methacrylic acid copolymer Drugs 0.000 description 1
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- ZBELDPMWYXDLNY-UHFFFAOYSA-N methyl 9-(4-bromo-2-fluoroanilino)-[1,3]thiazolo[5,4-f]quinazoline-2-carboximidate Chemical compound C12=C3SC(C(=N)OC)=NC3=CC=C2N=CN=C1NC1=CC=C(Br)C=C1F ZBELDPMWYXDLNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGXZIBSLBRKDTP-UHFFFAOYSA-N methyl 9-(4-chloroanilino)-[1,3]thiazolo[5,4-f]quinazoline-2-carboximidate Chemical compound C12=C3SC(C(=N)OC)=NC3=CC=C2N=CN=C1NC1=CC=C(Cl)C=C1 BGXZIBSLBRKDTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006533 methyl amino methyl group Chemical group [H]N(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 125000004092 methylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZMHJYWMCRQSSI-UHFFFAOYSA-N n-[5-[2-(3-acetylanilino)-1,3-thiazol-4-yl]-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]benzamide Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC(NC=2SC=C(N=2)C2=C(N=C(NC(=O)C=3C=CC=CC=3)S2)C)=C1 XZMHJYWMCRQSSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGBMCLDVRUGXOV-UHFFFAOYSA-N n-[6-[6-chloro-5-[(4-fluorophenyl)sulfonylamino]pyridin-3-yl]-1,3-benzothiazol-2-yl]acetamide Chemical compound C1=C2SC(NC(=O)C)=NC2=CC=C1C(C=1)=CN=C(Cl)C=1NS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 YGBMCLDVRUGXOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-(2-naphthalen-1-ylsulfanylphenyl)methanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1SC1=CC=CC2=CC=CC=C12 OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002790 naphthalenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N nazartinib Chemical compound C1N(C(=O)/C=C/CN(C)C)CCCC[C@H]1N1C2=C(Cl)C=CC=C2N=C1NC(=O)C1=CC=NC(C)=C1 IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N 0.000 description 1
- 125000006502 nitrobenzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 231100000065 noncytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002020 noncytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N ombitasvir Chemical compound COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NC1=CC=C([C@H]2N([C@@H](CC2)C=2C=CC(NC(=O)[C@H]3N(CCC3)C(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)C)=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)C=C1 PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- ALAGDBVXZZADSN-UHFFFAOYSA-N pentazine Chemical compound C1=NN=NN=N1 ALAGDBVXZZADSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 229940111202 pepsin Drugs 0.000 description 1
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000405 phenylalanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical group 0.000 description 1
- UNQNIRQQBJCMQR-UHFFFAOYSA-N phosphorine Chemical compound C1=CC=PC=C1 UNQNIRQQBJCMQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 108010031345 placental alkaline phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 229920002187 poly[N-2-(hydroxypropyl) methacrylamide] polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Chemical group 0.000 description 1
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 description 1
- 229920002338 polyhydroxyethylmethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 1
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 1
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 1
- 229920006324 polyoxymethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 108010043671 prostatic acid phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000006337 proteolytic cleavage Effects 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical group 0.000 description 1
- 238000003259 recombinant expression Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- RWWYLEGWBNMMLJ-YSOARWBDSA-N remdesivir Chemical compound NC1=NC=NN2C1=CC=C2[C@]1([C@@H]([C@@H]([C@H](O1)CO[P@](=O)(OC1=CC=CC=C1)N[C@H](C(=O)OCC(CC)CC)C)O)O)C#N RWWYLEGWBNMMLJ-YSOARWBDSA-N 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- KSAVQLQVUXSOCR-UHFFFAOYSA-M sodium lauroyl sarcosinate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCC(=O)N(C)CC([O-])=O KSAVQLQVUXSOCR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000006265 spirocyclization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 125000005717 substituted cycloalkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 125000001273 sulfonato group Chemical group [O-]S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- CNHYKKNIIGEXAY-UHFFFAOYSA-N thiolan-2-imine Chemical compound N=C1CCCS1 CNHYKKNIIGEXAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 1
- 230000005945 translocation Effects 0.000 description 1
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 102000003298 tumor necrosis factor receptor Human genes 0.000 description 1
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
- C07D209/58—[b]- or [c]-condensed
- C07D209/60—Naphtho [b] pyrroles; Hydrogenated naphtho [b] pyrroles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4192—1,2,3-Triazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
- A61K31/423—Oxazoles condensed with carbocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/428—Thiazoles condensed with carbocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4355—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having oxygen as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4365—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system having sulfur as a ring hetero atom, e.g. ticlopidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
- C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
- C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Immunology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Virology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
Изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, где DB является ДНК-связывающей группой и представляет собой группу DB6; R1 представляет собой хлор; R2, R2', R3, R3', R4, R4', R12 и R19 представляют собой Н; X2 выбран из С(R14)(R14'), где R14 имеет то же значение, которое определено для R7 и выбрано независимо, и R14' и R7' отсутствуют, что дает двойную связь между атомами, несущими R7' и R14'; R5, R6 и R7 независимо выбраны из Н, Re, где Re выбран из C1алкила, и R5'+R6' отсутствуют, что дает двойную связь между атомами, несущими R5' и R6'; X1 выбран из О; X3 выбран из S, N и NR15; X4 выбран из N и CR16; X5 выбран из О; X6* выбран из CR11; X7 выбран из CR8, N; X8 выбран из CR9, N; X9* выбран из CR10; X10* выбран из CR20; X11* выбран из С; X7* и X8* имеют те же значения, которые определены для X7 и X8 соответственно и выбраны независимо; X34 выбран из С; кольцевой атом В в X11* в DB6 соединен с кольцевым атомом кольца А таким образом, что кольцо А и кольцо В в DB6 непосредственно связаны через прямую связь; подразумевает, что указанная связь может быть прямой связью или некумулированной, необязательно делокализованной двойной связью; R8, R9, R10, R11, R15, R16, R20 каждый, независимо, выбраны из Н, N(Rh)C(O)Ri, где Rh, Ri независимо выбраны из Н и необязательно замещенного С6арила, один необязательный заместитель в Ri представляет собой -ОН или -NH2; а представляет собой 0 и b представляет собой 1. Изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения или профилактики опухоли у млекопитающего, содержащей терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) и фармацевтически приемлемый носитель. Технический результат – аналоги ДНК-алкилирующего средства СС-1065. 2 н. и 4 з.п. ф-лы, 13 ил., 1 табл., 23 пр.
Description
ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к новым аналогам ДНК-алкилирующего средства CC-1065 и их конъюгатам. Кроме того, настоящее изобретение относится к промежуточным соединениям для получения указанных средств и конъюгатов. Конъюгаты предназначены для высвобождения своей (множественной) эффективной части после одной или нескольких стадий активации и/или со скоростью и в интервале времени, контролируемом конъюгатом, для селективной доставки и/или контролируемого высвобождения одного или нескольких указанных ДНК-алкилирующих средств. Средства, конъюгаты и промежуточные соединения можно использовать для лечения заболеваний, отличающихся нежелаемой (клеточной) пролиферацией. Например, средства и конъюгаты по настоящему изобретению можно использовать для лечения опухолей.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Дуокармицины, которые впервые были выделены из культурального бульона вида Streptomyces, являются представителями семейства противоопухолевых антибиотиков, к которому также относится CC-1065. Эти чрезвычайно эффективные вещества, по-видимому, проявляют свою биологическую активность благодаря способности селективно алкилировать последовательность ДНК на N3 аденина малой борозды, что запускает каскад событий, приводящих к запуску механизма апоптической гибели клеток.1
Хотя CC-1065 показал очень сильную цитотоксичность, он не мог быть использован в клинике вследствие значительной замедленной гепатотоксичности.2 Это наблюдение привело к разработке синтетических аналогов CC-1065 (см. производные CC-1065, например, Aristoff et al., J. Org. Chem. 1992, 57, 6234; Boger et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1996, 6, 2207; Boger et al., Chem. Rev. 1997, 97, 787; Milbank et al., J. Med. Chem. 1999, 42, 649; Atwell et al., J. Med. Chem. 1999, 42, 3400; Wang et al., J. Med. Chem. 2000, 43, 1541; Boger et al., Bioorg. Med. Chem. Lett 2001, 11, 2021; Parrish et al., Bioorg. Med. Chem. 2003, 11, 3815; Daniell et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 177; Tichenor et al., J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 15683; Purnell et al., Bioorg. Med. Chem. 2006, 16, 5677; Bando and Sugiyama, Acc. Chem. Res. 2006, 39, 935; Tichenor et al., Nat. Prod. Rep. 2008, 25, 220; MacMillan et al., J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 1187; Tietze et al., Anti-Cancer Agents Med. Chem. 2009, 9, 304; Gauss et al., Tetrahedron 2009, 65, 6591; EP 0154445; WO 88/04659; WO 90/02746; WO 97/12862; WO 97/32850; WO 97/45411; WO 98/52925; WO 99/19298; WO 01/83482; WO 02/067937; WO 02/067930; WO 02/068412; WO 03/022806; WO 2004/101767; WO 2006/043839, и WO 2007/051081), которые обычно показывают аналогичную цитотоксичность, но пониженную гепатотоксичность. Тем не менее, эти производные все еще не обладают достаточной селективностью в отношении опухолевых клеток, поскольку селективность этих средств - и цитотоксических средств вообще - некоторым образом базируется на различии в скорости пролиферации опухолевых и нормальных клеток, и, соответственно, они также оказывают воздействие на здоровые клетки, которые демонстрируют относительно высокую скорость пролиферации. Это обычно приводит к тяжелым побочным эффектам. Концентрации лекарственного средства, которые полностью ликвидировали бы опухоль, не могут быть достигнуты из-за ограничивающих дозу побочных эффектов, таких как токсичность в отношении желудочно-кишечная тракта и костного мозга. Кроме того, опухоли могут развить резистентность к средствам против злокачественных опухолей после длительного лечения. Таким образом, при разработке современных лекарственных средств, нацеливание цитотоксических препаратов на участок опухоли можно рассматривать в качестве одной из основных задач.
В одном из перспективных подходов получения повышенной селективности в отношении опухолевых клеток или опухолевых тканей должно использоваться существование связанных с опухолью антигенов, рецепторов и других рецептивных элементов, которые могут служить в качестве цели. Такая цель может повысить контролируемость или до некоторой степени конкретно присутствовать в ткани опухоли или в близлежащей ткани, такой как неоваскулярная ткань, относительно других тканей для достижения эффективного нацеливания. Было идентифицировано и оценено большое количество целей, и было разработано несколько методов для идентификации и оценки целей.3 Путем связывания лиганда, например, антитела или фрагмента антитела, для такого связанного с опухолью антигена, рецептора или другого рецептивного элемента с терапевтическим средством, это средство может быть селективно нацелено на ткань опухоли.
Другой перспективный подход для достижения селективности в отношении опухолевых клеток или опухолевых тканей состоит в использовании наличия связанных с опухолью ферментов. Фермент, который локализован главным образом на участке опухоли, может преобразовать фармакологически неактивное пролекарство, которое состоит из ферментного субстрата, прямо или косвенно связанного с токсичным препаратом, в соответствующее лекарственное средство в области или в пределах опухоли. В этом методе высокая концентрация токсичного средства против злокачественной опухоли может быть селективно достигнута на участке опухоли. Если доза достаточно высока, все опухолевые клетки могут быть убиты, что может уменьшить распространение резистентных к лекарственным средствам опухолевых клеток.
Ферменты могут также быть транспортированы в окружающую область или в целевые клетки или ткани-мишени посредством, например, антитело-направленной ферментной пролекарственной терапии (ADEPT)4, полимер-направленной ферментной пролекарственной терапии (PDEPT) или макромолекула-направленной ферментной пролекарственной терапии (MDEPT)5, вирус-направленной ферментной пролекарственной терапии (VDEPT)6 или ген-направленной ферментной пролекарственной терапии (GDEPT)7. С помощью ADEPT, например, нетоксичное пролекарство селективно преобразуется в цитоксичное соединение на поверхности целевых клеток конъюгатом антитело-фермент, который был предварительно нацелен на поверхность этих клеток.
В еще одном перспективном подходе получения селективности в отношении опухолевых клеток или ткани опухоли используется эффект расширенной проницаемости и задержки (EPR). Посредством этого эффекта EPR макромолекулы пассивно накапливаются в твердых опухолях как следствие неорганизованной патологии ангиогенной сосудистой сети опухоли с ее прерывистым эндотелием, приводя к гиперпроницаемости для больших макромолекул и нехватке эффективного лимфатического дренажа опухоли.8 При связывании терапевтического средства напрямую или косвенно с макромолекулой, указанное средство может быть селективно нацелено на ткань опухоли.
Помимо эффективного нацеливания, другими важными критериями для успешного применения нацеленных конъюгатов цитотоксических средств в терапии опухоли являются такие, чтобы одно или несколько средств эффективно высвобождались из конъюгата на участке опухоли, и чтобы конъюгат являлся нецитотоксическим или только очень слабо цитотоксическим, тогда как само цитотоксическое средство демонстрирует очень сильную цитотоксичность. В идеальном случае это приводит к образованию цитотоксических молекул только на участке опухоли, что дает значительно увеличенный терапевтический индекс относительно ненацеленного цитотоксического средства. Другим важным критерием успешного нацеленного конъюгата является такой, чтобы у конъюгата были подходящие фармакологические свойства, такие как достаточная стабильность в кровотоке, тенденция к низкой агрегации и хорошая водорастворимость. Подходящая водорастворимость и гидрофильность лекарственного средства и/или линкера могут способствовать улучшению фармакологических свойств.
Некоторые конъюгаты CC-1065 и производные были описаны (см. конъюгаты производных CC-1065, например, Suzawa et al., Bioorg. Med. Chem. 2000, 8, 2175; Jeffrey et al., J. Med. Chem. 2005, 48, 1344; Wang et al., Bioorg. Med. Chem. 2006, 14, 7854; Tietze et al., Chem. Eur. J. 2007, 13, 4396; Tietze et al., Chem. Eur. J. 2008, 14, 2811; Tietze et al., ChemMedChem 2008, 3, 1946; Li et al., Tetrahedron Lett. 2009, 50, 2932; WO 91/16324; WO 94/04535; WO 95/31971; US 5475092; US 5585499; US 5646298; WO 97/07097; WO 97/44000; US 5739350; WO 98/11101; WO 98/25898; US 5843937; US 5846545; WO 02/059122; WO 02/30894; WO 03/086318; WO 2005/103040; WO 2005/112919; WO 2006/002895; WO 2006/110476; WO 2007/038658; WO 2007/059404; WO 2008/083312; WO 2008/103693; WO 2009/026274, и WO 2009/064908). В этих конъюгатах одно или несколько рассмотренных выше благоприятных свойств могут быть неоптимальными.
Соответственно все еще существует очевидная потребность в конъюгатах производных CC-1065, которые демонстрировали бы высокие показатели цитотоксичности (то есть IC50, конъюгат/IC50, исходное лекарственное средство), содержали производные CC-1065, обладающие сильной цитотоксичностью и благоприятными фармакологическими свойствами, и эффективно высвобождали производные CC-1065.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение удовлетворяет вышеуказанную потребность и относится к соединению формулы (I) или (II):
или к его фармацевтически приемлемой соли, гидрату или сольвату, где
DB представляет собой ДНК-связывающую группу и выбран из группы, состоящей из
R1 представляет собой удаляемую группу;
R2, R2', R3, R3', R4, R4', R12 и R19 независимо выбраны из H, OH, SH, NH2, N3, NO2, NO, CF3, CN, C(O)NH2, C(O)H, C(O)OH, галогена, Ra, SRa, S(O)Ra, S(O)2Ra, S(O)ORa, S(O)2ORa, OS(O)Ra, OS(O)2Ra, OS(O)ORa, OS(O)2ORa, ORa, NHRa, N(Ra)Rb, +N(Ra)(Rb)Rc, P(O)(ORa)(ORb), OP(O)(ORa)(ORb), SiRaRbRc, C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)N(Ra)Rb, OC(O)Ra, OC(O)ORa, OC(O)N(Ra)Rb, N(Ra)C(O)Rb, N(Ra)C(O)ORb и N(Ra)C(O)N(Rb)Rc, где
Ra, Rb и Rc независимо выбраны из H и необязательно замещенного C1-3алкила или C1-3гетероалкила,
или R3+R3' и/или R4+R4' независимо выбраны из =O, =S, =NOR18, =C(R18)R18' и =NR18, R18 и R18' независимо выбраны из H и необязательно замещенного C1-3алкила, два или более R2, R2', R3, R3', R4, R4' и R12 необязательно соединены одной или несколькими связями с образованием одного или нескольких необязательно замещенных карбоциклов и/или гетероциклов;
X2 выбран из O, C(R14)(R14') и NR14', где R14 и R14' имеют такое же значение, как определено для R7, и выбраны независимо, или R14' и R7' отсутствуют, что дает двойную связь между атомами, которые, как предусмотрено, несут R7' и R14';
R5, R5', R6, R6', R7 и R7' независимо выбраны из H, OH, SH, NH2, N3, NO2, NO, CF3, CN, C(O)NH2, C(O)H, C(O)OH, галогена, Re, SRe, S(O)Re, S(O)2Re, S(O)ORe, S(O)2ORe, OS(O)Re, OS(O)2Re, OS(O)ORe, OS(O)2ORe, ORe, NHRe, N(Re)Rf, +N(Re)(Rf)Rg, P(O)(ORe)(ORf), OP(O)(ORe)(ORf), SiReRfRg, C(O)Re, C(O)ORe, C(O)N(Re)Rf, OC(O)Re, OC(O)ORe, OC(O)N(Re)Rf, N(Re)C(O)Rf, N(Re)C(O)ORf, N(Re)C(O)N(Rf)Rg и водорастворимой группы, где
Re, Rf и Rg независимо выбраны из H и необязательно замещенного (CH2CH2O)eeCH2CH2X13Re1, C1-15алкила, C1-15гетероалкила, C3-15циклоалкила, C1-15гетероциклоалкила, C5-15арила или C1-15гетероарила, где ee равен 1-1000, X13 выбран из O, S и NRf1, и Rf1 и Re1 независимо выбраны из H и C1-3алкила, один или несколько необязательных заместителей Re, Rf и/или Rg необязательно являются водорастворимой группой, два или более Re, Rf и Rg необязательно соединены одной или несколькими связями с образованием одного или нескольких необязательно замещенных карбоциклов и/или гетероциклов,
или R5+R5' и/или R6+R6' и/или R7+R7' независимо выбраны из =O, =S, =NORe3, =C(Re3)Re4 и =NRe3, Re3 и Re4 независимо выбраны из H и необязательно замещенного C1-3алкила, или R5'+R6' и/или R6'+R7' и/или R7'+R14' отсутствуют, что дает двойную связь между атомами, которые определены как несущие R5' и R6' и/или R6' и R7' и/или R7' и R14', соответственно, два или более из R5, R5', R6, R6', R7, R7', R14 и R14' необязательно соединены одной или несколькими связями с образованием одного или нескольких необязательно замещенных карбоциклов и/или гетероциклов;
X1 выбран из O, S, и NR13, где R13 выбран из H и необязательно замещенного C1-8алкила или C1-8гетероалкила и не соединены с другими заместителями;
X3 выбран из O, S, C(R15)R15', -C(R15)(R15')-C(R15'')(R15''')-, -N(R15)-N(R15')-, -C(R15)(R15')-N(R15'')-, -N(R15'')-C(R15)(R15')-, -C(R15)(R15')-O-, -O-C(R15)(R15')-, -C(R15)(R15')-S-, -S-C(R15)(R15')-, -C(R15)=C(R15')-, =C(R15)-C(R15')=, -N=C(R15')-, =N-C(R15')=, -C(R15)=N-, =C(R15)-N=, -N=N-, =N-N=, CR15, N и NR15, или в DB1 и DB2 -X3- представляет собой -X3a и X3b-, где X3a соединен с X34, двойная связь присутствует между X34 и X4, и X3b соединен с X11, где X3a независимо выбран из H и необязательно замещенного (CH2CH2O)eeCH2CH2X13Re1, C1-8алкила или C1-8гетероалкила и не соединен с другими заместителями;
X4 выбран из O, S, C(R16)R16', NR16, N и CR16;
X5 выбран из O, S, C(R17)R17', NOR17 и NR17, где R17 и R17' независимо выбраны из H и необязательно замещенного C1-8алкила или C1-8гетероалкила и не соединены с другими заместителями;
X6 выбран из CR11, CR11(R11'), N, NR11, O и S;
X7 выбран из CR8, CR8(R8'), N, NR8, O и S;
X8 выбран из CR9, CR9(R9'), N, NR9, O и S;
X9 выбран из CR10, CR10(R10'), N, NR10, O и S;
X10 выбран из CR20, CR20(R20'), N, NR20, O и S;
X11 выбран из C, CR21 и N, или X11-X3b выбран из CR21, CR21(R21'), N, NR21, O и S;
X12 выбран из C, CR22 и N;
X6*, X7*, X8*, X9*, X10* и X11* имеют те же значения, которые определены для X6, X7, X8, X9, X10 и X11, соответственно, и выбраны независимо;
X34 выбран из C, CR23 и N;
атом X11* кольца B в DB6 и DB7 соединен с кольцевым атомом кольца A так, что кольцо A и кольцо B в DB6 и DB7 напрямую соединены через прямую связь;
означает, что указанная связь может быть одинарной связью или неаккумулированной, необязательно делокализованной, двойной связью;
каждый R8, R8', R9, R9', R10, R10', R11, R11', R15, R15', R15'', R15''', R16, R16', R20, R20', R21, R21', R22 и R23 независимо выбран из H, OH, SH, NH2, N3, NO2, NO, CF3, CN, C(O)NH2, C(O)H, C(O)OH, галогена, Rh, SRh, S(O)Rh, S(O)2Rh, S(O)ORh, S(O)2ORh, OS(O)Rh, OS(O)2Rh, OS(O)ORh, OS(O)2ORh, ORh, NHRh, N(Rh)Ri, +N(Rh)(Ri)Rj, P(O)(ORh)(ORi), OP(O)(ORh)(ORi), SiRhRiRj, C(O)Rh, C(O)ORh, C(O)N(Rh)Ri, OC(O)Rh, OC(O)ORh, OC(O)N(Rh)Ri, N(Rh)C(O)Ri, N(Rh)C(O)ORi, N(Rh)C(O)N(Ri)Rj и водорастворимой группы, где
Rh, Ri и Rj независимо выбраны из H и необязательно замещенного (CH2CH2O)eeCH2CH2X13Re1, C1-15алкила, C1-15гетероалкила, C3-15циклоалкила, C1-15гетероциклоалкила, C5-15арила или C1-15гетероарила, один или несколько необязательных заместителей в Rh, Ri и/или Rj необязательно являются водорастворимой группой, два или более из Rh, Ri и Rj необязательно соединены одной или несколькими связями с образованием одного или нескольких необязательно замещенных карбоциклов и/или гетероциклов,
или R8+R8' и/или R9+R9' и/или R10+R10' и/или R11+R11' и/или R15+R15' и/или R15''+R15''' и/или R16+R16' и/или R20+R20' и/или R21+R21' независимо выбраны из =O, =S, =NORh1, =C(Rh1)Rh2 и =NRh1, Rh1 и Rh2 независимо выбраны из H и необязательно замещенного C1-3алкила, два или более из R8, R8', R9, R9', R10, R10', R11, R11', R15, R15', R15'', R15''', R16, R16', R20, R20', R21, R21', R22 и R23 необязательно соединены одной или несколькими связями с образованием одного или нескольких необязательно замещенных карбоциклов и/или гетероциклов;
R8b и R9b выбраны независимо и имеют те же значения, которые определены для R8, кроме того, что они не могут быть связаны с другими заместителями;
один из R4 и R4' и один из R16 и R16' могут быть необязательно соединены одной или несколькими связями с образованием одного или нескольких необязательно замещенных карбоциклов и/или гетероциклов;
один из R2, R2', R3, и R3' и один из R5 и R5' могут быть необязательно соединены одной или несколькими связями с образованием одного или нескольких необязательно замещенных карбоциклов и/или гетероциклов; и
a и b независимо равны 0 и 1.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к соединению формулы (I') или (II'):
которое образуется путем перегруппировки и одновременного удаления H-R1 из соответствующих соединений формулы (I) и (II), которые являются seco соединениями (фиг. 1). Указанные аналоги, содержащие циклопропильное кольцо, вероятно, являются активными видами, которые, по-видимому, образуются in vivo из соединений формул (I) и (II) путем указанной перегруппировки.
В более конкретном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) или (II), как описано выше в настоящем документе, где
a) группа DB не содержит группу DA1, DA2, DA1' или DA2'; и
b) кольцо B в DB1 является гетероциклом; и
c) если X3 в DB1 представляет собой -X3a и X3b-, а кольцо B является ароматическим, то два соседних заместителя на указанном кольце B объединены с образованием необязательно замещенного карбоцикла или гетероцикла, конденсированного с указанным кольцом B; и
d) если X3 в DB2 представляет собой -X3a и X3b-, а кольцо B является ароматическим, то два соседних заместителя на указанном кольце B объединены с образованием необязательно замещенного гетероцикла, конденсированного с указанным кольцом B, необязательно замещенного неароматического карбоцикла, конденсированного с указанным кольцом B, или замещенного ароматического карбоцикла, который конденсирован с указанным кольцом B и к которому присоединен, по меньшей мере, один заместитель, содержащий гидроксигруппу, первичную аминогруппу или вторичную аминогруппу, где первичный или вторичный амин ни является атомом кольца в ароматической кольцевой системе, ни является частью амида; и
e) если кольцо A в DB2 является 6-членным ароматическим кольцом, то заместители на кольце B не объединены с образованием кольца, конденсированного с кольцом B; и
f) два соседних заместителя на кольце A в DB8 объединены с образованием необязательно замещенного карбоцикла или гетероцикла, конденсированного с указанным кольцом A с образованием бициклической группы, с которой не конденсированы другие кольца; и
g) кольцо A в DB9 вместе с любым другим кольцом, конденсированным с указанным кольцом A, содержат, по меньшей мере, два кольцевых гетероатома.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) или (II), как описано выше в настоящем документе, где, по меньшей мере, один из заместителей R1, R5, R5', R6, R6', R7, R7', R14, R14', R8, R8', R9, R9', R10, R10', R11, R11', R15, R15', R15'', R15''', R16, R16', R20, R20', R21, R21', R22 и R23 содержит группу X14(CH2CH2O)ffCH2CH2X14, где ff равно 1-1000, а каждый из X14 независимо выбран из
который присоединен к месту присоединения указанного заместителя либо непосредственно с помощью связи, либо через группу, которая является частью того же заместителя, которая не содержит дисульфид, гидразон, гидразид, сложный эфир, природную аминокислоту или пептид, содержащий, по меньшей мере, одну природную аминокислоту, и где, если кольцо B в DB1 представляет собой полностью углеродное кольцо, X3 представляет собой O или NR15, X4 представляет собой CH, X34 представляет собой C, то в указанном соединении формулы (I) или (II) присутствует только одна группа X14(CH2CH2O)ffCH2CH2X14 и указанная группа является частью R6, R7, R8, R10 или R15, когда b=1 и ff ≥5.
Соединение формулы (I) или (II) или их конъюгат, в котором ff больше 1000, также входит в объем настоящего изобретения.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) или (II), как описано выше в настоящем документе, где, по меньшей мере, один из заместителей R1, R5, R5', R6, R6', R7, R7', R14, R14', R8, R8', R9, R9', R10, R10', R11, R11', R15, R15', R15'', R15''', R16, R16', R20, R20', R21, R21', R22 и R23 содержит триазольную группу.
Следует учесть, что, если -X3- представляет собой -X3a и X3b- в группах DB1 и DB2, то эти группы фактически представлены следующими структурными формулами:
В другом аспекте настоящее изобретение относится к конъюгатам соединения формулы (I), (II), (I') или (II').
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к соединению формулы (III):
или к его фармацевтически приемлемой соли, гидрату или сольвату, где
V2 либо отсутствует, либо является функциональной группой;
каждый L2, независимо, отсутствует или является связывающей группой, связывающей V2 и L;
каждый L, независимо, отсутствует или является связывающей группой, связывающей L2 и один или несколько V1 и/или Y;
каждый V1, независимо, отсутствует или является группой, отщепляющейся или трансформирующейся в определенных условиях, которая может отщепляться или трансформироваться в течение химического, фотохимического, физического, биологического или ферментативного процесса;
каждый Y, независимо, отсутствует или является самоудаляемой промежуточной системой, которая состоит из 1 или нескольких самоудаляемых промежуточных групп и связана с V1, необязательно L, и одним или несколькими Z;
каждый p и q равен числу, соответствующему степени разветвления, и, каждый, независимо, равен положительному целому числу;
z равно положительному целому числу, равному или меньшему общему количеству мест присоединения Z;
каждый Z, независимо, представляет собой соединение формулы (I), (II), (I') или (II'), как определено в настоящем документе выше, где один или несколько из X1, R5, R5', R6, R6', R7, R7', R14, R14', R8, R8', R9, R9', R10, R10', R11, R11', R15, R15', R15'', R15''', R16, R16', R20, R20', R21, R21', R22 и R23 могут быть, необязательно, кроме того, замещены или могут представлять собой заместитель формулы (V):
где каждый V2', L2', L', V1', Y', Z', p', q' и z' имеют то же значение, которое определено для V2, L2, L, V1, Y, Z, p, q и z, соответственно, и выбраны независимо, один или несколько заместителей формулы (V) независимо соединены через Y' с одним или несколькими X1, R5, R5', R6, R6', R7, R7', R14, R14', R8, R8', R9, R9', R10, R10', R11, R11', R15, R15', R15'', R15''', R16, R16', R20, R20', R21, R21', R22, R23 и/или с одним или несколькими атомами, несущими эти заместители R;
каждый Z независимо соединен с Y либо через X1, либо через атом в R5, R5', R6, R6', R7, R7', R14, R14', R8, R8', R9, R9', R10, R10', R11, R11', R15, R15', R15'', R15''', R16, R16', R20, R20', R21, R21', R22, R23, либо через атом, несущий любой из этих заместителей R; и
по меньшей мере, присутствует V2 или V1.
Следует отметить, что в соединении формулы (III) должны присутствовать V2 или V1. Однако в одной или нескольких группах формулы (V), которые необязательно присутствуют в Z, каждый V2' и V1' может независимо отсутствовать или присутствовать.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к соединению формулы (III), где
V2 присутствует и выбран как нацеливающий фрагмент, и присутствует, по меньшей мере, одна группа формулы (V), которая содержит группу V1' и содержит либо группу V2', либо L2', либо группу L', которая содержит группу X14(CH2CH2O)ggCH2CH2X14, где gg равен 3-1000 и каждый из X14 независимо выбран из
или та же указанная группа формулы (V) содержит, по меньшей мере, 2 группы X14CH2CH2OCH2CH2X14, в которых каждый из X14 выбран независимо.
Следует отметить, что индивидуальные группы X14 в группах -CH2CH2X14, которые могут присутствовать в соединении формулы (III), выбраны независимо.
Также следует отметить, что z не представляет собой степень полимеризации; поэтому z не указывает на количество групп Z, связанных друг с другом.
Также следует отметить, что если Y или Y' связаны с атомом, несущим конкретный заместитель R вместо самого этого заместителя R, то это обозначает, что этот заместитель R отсутствует, если это необходимо для соблюдения правил валентности.
Также следует отметить, что если X14, например, в -CH2CH2X14, представляет собой , то -CH2CH2X14 следует читать как -CH2CHX14.
Настоящее изобретение также относится к соединению формулы (IV):
или его фармацевтически приемлемой соли, гидрату или сольвату, где
RM представляет собой реакционноспособную группу, и L, V1, Y, Z, p и z такие, как определено в настоящем документе выше, кроме того, что L теперь связан с RM с помощью одной или нескольких V1 и/или Y, и V1, Y и Z могут содержать защитные группы, и одна или несколько групп V2'-L2', необязательно присутствующие в Z, как определено в настоящем документе выше, могут необязательно и независимо быть вместо RM', который представляет собой реакционноспособную группу, и где, если присутствует больше, чем 1 реакционноспособная группа в (IV), некоторые или все реакционноспособные группы являются одинаковыми или различными. Эти конъюгаты линкер-агент формулы (IV) могут рассматриваться или не могут рассматриваться в качестве промежуточных соединений для соединений формулы (III).
В дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к соединению формулы (IV), где RM представляет собой реакционноспособную группу, выбранную из карбамоилгалогенида, ацилгалогенида, активированного сложного эфира, ангидрида, α-галогенацетила, α-галогенацетамида, малеимида, изоцианата, изотиоцианата, дисульфида, тиола, гидразина, гидразида, сульфонилхлорида, альдегида, метилкетона, винилсульфона, галогенметила и метилсульфоната, и где, по меньшей мере, одна группа формулы (V), представляющая собой часть Z, содержит группу V1' и либо содержит группу V2', L2' или L', которая содержит группу X14(CH2CH2O)ggCH2CH2X14, где gg равен 3-1000 и каждый из X14 независимо выбран из
либо та же указанная группа формулы (V) содержит, по меньшей мере, 2 группы X14CH2CH2OCH2CH2X14, в которой каждый из X14 независимо выбран. Эти конъюгаты линкер-агент формулы (IV) могут рассматриваться или не могут рассматриваться в качестве промежуточных соединений для соединений формулы (III).
Настоящее изобретение относится к энантиомерно чистым и/или диастереомерно чистым соединениям формул (I)-(IV), а также к энантиомерным и/или диастереоизомерным смесям соединений формулы (I)-(IV). Настоящее изобретение относится к чистым соединениям формулы (I)-(IV), а также к смесям изомеров соединений формулы (I)-(IV).
Соединения формул (I) и (II) и их конъюгаты представляют новые дуокармициновые производные, которые предпочтительно имеют новые ДНК-связывающие фрагменты и/или предпочтительно гетероатомы в выбранных положениях в ДНК-связывающем фрагменте или в заместителях в ДНК-связывающего или ДНК-алкилирующего фрагмента, или в одном или нескольких расщепляемых линкерах, присоединенных к соединению формулы (I) или (II). Эти модификации получены для улучшения фармакологических свойств и цитотоксической активности по сравнению с производными дуокармицина, известными из предшествующего уровня техники.
В одном из вариантов осуществления соединение формулы (I) или (II) содержит новый ДНК-связывающий фрагмент. Не будучи связанными с какой-либо теорией, предполагается, что эти новые ДНК-связывающие фрагменты могут способствовать цитотоксической активности соединений формулы (I) и (II), связываясь с ДНК аналогично ДНК-связывающим фрагментам в CC-1065 аналогах, известных из предшествующего уровня техники. Новые ДНК-связывающие агенты могут быть более водорастворимы, могут иметь повышенную аффинность связывания и/или могут быть более легко метаболизированы, например, в печени, с образованием соединений формул (I) и (II), обладающих улучшенными фармакологическими свойствами, например, повышенным терапевтическим индексом, относительно аналогичных соединений, известных из предшествующего уровня техники.
В другом варианте осуществления соединение формулы (I) или (II) содержит триазольную группу. Не будучи связанными с какой-либо теорией, предполагается, что эта гетероароматическая группа может быть введена в молекулу таким образом, чтобы она способствовала связыванию соединения формулы (I) или (II) с ДНК клетки-мишени, тем самым улучшая активность указанного соединения. Хотя аналогичный эффект может быть достигнут с помощью другой (гетеро)ароматической группы, например, фенильного кольца, триазольная группа имеет дополнительное преимущество, заключающееся в том, что она является относительно полярной группой (относительно других (гетеро)ароматических групп), что может привести к улучшению фармакологических свойств (например, водорастворимости, гидрофильности, параметров агрегации) соединений формул (I) и (II) и их конъюгатов.
В другом варианте осуществления соединение формулы (I) или (II) содержит группу олигоэтиленгликоля или полиэтиленгликоля или их производное. Указанная группа олигоэтиленгликоля или полиэтиленгликоля может быть или разветвленной, или линейной. Не будучи связанной с какой-либо теорией, предположено, что эта группа может быть введена в соединение формулы (I) или (II) для улучшения, например, физико-химических, биофизических, фармакодинамических и/или фармакокинетических свойств соединения, например, водорастворимости и параметров агрегации. Кроме того, благодаря гидрофильности группы олигоэтиленгликоля или полиэтиленгликоля, соединение формулы (I) или (II), например, может быть более цитотоксичным в отношении опухолевых клеток, резистентных ко многим лекарственным средствам, поскольку соединение представляет собой плохой субстрат для эффлюксных насосов. Если соединение формулы (I) или (II) входит в конъюгат, то возможно, что группа олигоэтиленгликоля или полиэтиленгликоля расположена между прогруппой, т.е. группой, присоединенной к соединению формулы (I) или (II) для изменения его свойств и которая (частично) удаляется in vivo из указанного соединения формулы (I) или (II), и остатком соединения формулы (I) или (II) или тем, что расположено в положении несколько противоположном к месту присоединения прогруппы, таким образом размещая остаток соединения формулы (I) или (II) между прогруппой и группой олигоэтиленгликоля или полиэтиленгликоля. Последнее условие может иметь преимущество в том смысле, что гидрофобная (ароматическая) структура ядра соединения формулы (I) или (II) более защищена от неблагоприятных взаимодействий со своей окружающей средой, например, водной окружающей средой, таким образом, например, уменьшая количество агрегатной формации.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к конъюгату соединения формулы (I) или (II) в соответствии с одним из вышеуказанных вариантов осуществления и его производным. Эти конъюгаты содержат одну или несколько прогрупп.
В другом варианте осуществления конъюгат соединения формулы (I) или (II) содержит, по меньшей мере, две группы, из которых первая группа является расщепляемой in vivo прогруппой, которая содержит олигоэтиленгликолевую или полиэтиленгликолевую группу или ее производное, а вторая группа содержит, по меньшей мере, нацеливающую группу. Такой конъюгат имеет относительно гидрофобную структуру ядра соединения формулы (I) или (II) или его производного, размещенного между направляющей группой и группой, содержащей олигоэтиленгликоль или полиэтиленгликоль, защищая таким образом структуру ядра от возможных неблагоприятных взаимодействий со своей окружающей средой.
Соединения формулы (I) и (II) являются подходящими для применения в целях доставки лекарственного средства, включая нацеливание лекарственного средства и контролируемого высвобождения, используя соединения формул (III) и (IV).
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ РИСУНКОВ
На фиг. 1 представлена перегруппировка seco соединения для циклопропил-содержащего соединения.
На фиг. 2 изображен синтез алкилирующих групп 4a-4k.
На фиг. 3 представлен синтез алкилирующих групп 8a-8d.
На фиг. 4 изображен синтез алкилирующих групп 12 и 16.
На фиг. 5 изображен синтез дуокармицинов, содержащих 7-замещенный индолизин.
На фиг. 6 изображен синтез дуокармицинов, содержащих 6-замещенный индолизин.
На фиг. 7 представлен синтез соединения 110.
На фиг. 8 представлен синтез дуокармицинов, содержащих 7-азабензофуран.
На фиг. 9 изображен синтез соединения 112.
На фиг. 10 изображен синтез конъюгата линкер-агент 114.
На фиг. 11 представлен синтез конъюгата линкер-агент 115.
На фиг. 12 изображен синтез конъюгата линкер-агент 116.
На фиг. 13 изображены конъюгаты линкер-агент 117, 118, 119 и 120.
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Следующее подробное описание приведено для более полного понимания изобретения.
Определения
Если не определено иначе, все технические и научные термины, используемые в настоящем документе, имеют те же значения, которые определены для обычного понимания специалиста в данной области.
Используемый в настоящем документе термин "антитело" относится к молекуле иммуноглобулина с полной длиной, иммунологически активной части молекулы иммуноглобулина с полной длиной или производному молекулы иммуноглобулина с полной длиной или его активной части, т.е. молекуле, которая содержит антигенсвязывающий сайт, который иммуноспецифически связывает антиген представляющей интерес цели или его часть, такие цели включают, но ими не ограничиваются, опухолевые клетки. Иммуноглобулин может быть любого типа (например, IgG, IgE, IgM, IgD, IgA или IgY), класса (например, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 или IgA2) или подкласса. Иммуноглобулин или его производное или активная часть могут быть выделены от особей любого биологического вида, например, человека, грызунов (например, мыши, крысы или хомяков), осла, овцы, кролика, козы, морской свинки, верблюда, лошади, коровы или курицы, но предпочтительно человека, мыши или кролика, или выделены от более чем одного биологического вида. Антитела, используемые в изобретении, включают, но ими не ограничиваются, моноклональные, поликлональные, биспецифические, мультиспецифические, человеческие, гуманизированные, химерные и сконструированные антитела, одноцепочечные антитела, Fv-фрагменты, Fd-фрагменты, Fab-фрагменты, F(ab')-фрагменты, F(ab')2-фрагменты, dAb-фрагменты, фрагменты, полученные из Fab-экспрессирующей библиотеки, антиидиотипические антитела, с выделенными CDR и эпитоп-связывающие фрагменты любого из вышеуказанных антител, иммуноспецифично связывающиеся с представляющим интерес антигеном.
Термин "удаляемая группа" относится к группе, которая может быть замещена другой группой в реакции замещения. Такие удаляемые группы хорошо известны в данной области, и примеры включают, но ими не ограничиваются, галогенид (фторид, хлорид, бромид и йодид), азид, сульфонат (например, необязательно замещенный C1-6алкансульфонат, такой как метансульфонат и трифторметансульфонат, или необязательно замещенный C7-12 алкилбензолсульфонат, такой как п-толуолсульфонат), сукцинимид-N-оксид, п-нитрофеноксид, пентафторфеноксид, тетрафторфеноксид, карбоксилат, аминокарбоксилат (карбамат) и алкоксикарбоксилат (карбонат). Для замещений у насыщенного атома углерода, галогениды и сульфонаты являются предпочтительными удаляемыми группами. Для замещений у карбонильного атома углерода галогенид, сукцинимид-N-оксид, п-нитрофеноксид, пентафторфеноксид, тетрафторфеноксид, карбоксилат или алкоксикарбоксилат (карбонат) могут, например, быть использованы в качестве удаляемой группы. Термин "удаляемая группа" также относится к группе, которая отщепляется в результате реакции элиминирования, например, путем реакции электронного каскада или реакции спироциклизации. В этом случае галогенид, сульфонат, азид, аминокарбоксилат (карбамат) или алкоксикарбоксилат (карбонат) могут, например, быть использованы в качестве удаляемой группы. Таким образом, вещество или его производное, высвобождаемое из конъюгата посредством (разнообразного) самоудаления, определяется как удаляемая группа в соответствии с этим определением.
Термин "активированный сложный эфир" относится к функциональной группе, в которой алкоксигруппа в сложноэфирной группе является легко удаляемой группой. Примеры таких алкокси групп включают, но ими не ограничиваются, сукцинимид-N-оксид, п-нитрофеноксид, пентафторфеноксид, тетрафторфеноксид, 1-гидроксибензотриазол и 1-гидрокси-7-азабензотриазол, и группы с аналогичной способностью удаления. Алкоксигруппы на основе незамещенного алкила, такие как метокси, этокси, изопропокси и трет-бутокси не могут рассматриваться в качестве легко удаляемых групп, и метиловые, этиловые, изопропиловые и трет-бутиловые сложные эфиры, таким образом, не рассматриваются в качестве активных сложных эфиров.
Термин "реакционноспособная группа" в настоящем документе относится к функциональной группе, которая может взаимодействовать с другой функциональной группой в относительно мягких условиях и без потребности в предварительной функционализации реакционной группы. Взаимодействие между реакционной группой и указанной другой функциональной группой потребует только использования некоторого нагревания, давления, катализатора, кислоты и/или основания. Примеры реакционноспособных групп включают, но ими не ограничиваются, карбамоилгалогенид, ацилгалогенид, активированный сложный эфир, ангидрид, α-галогенацетил, α-галогенацетамид, малеимид, изоцианат, изотиоцианат, дисульфид, тиол, гидразин, гидразид, сульфонил хлорид, альдегид, метилкетон, винилсульфон, галогенметил и метилсульфонат.
Термин "прогруппа" относится к группе, которая связывается с соединением формулы (I) или (II) для изменения ее свойств и которая (частично) удаляется in vivo из указанного соединения формулы (I) или (II).
Термин "водорастворимая группа" относится к функциональной группе, которая хорошо растворяется в водных средах и обеспечивает улучшенную водорастворимость соединению, к которому она присоединяется. Примеры водорастворимых групп включают, но ими не ограничиваются, полиспирты, сахариды с неразветвленной цепью или циклические сахариды, первичные, вторичные, третичные или четвертичные амины и полиамины, сульфатные группы, сульфонатные группы, сульфинатные группы, карбоксилатные группы, фосфатные группы, фосфонатные группы, фосфинатные группы, аскорбатные группы, гликоли, включая полиэтиленгликоли, и простые полиэфиры. Предпочтительными водорастворимыми группами являются первичные, вторичные, третичные и четвертичные амины, карбоксилаты, фосфаты, -(CH2CH2O)yyCH2CH2X17Ryy, -(CH2CH2O)yyCH2CH2X17-, -X17(CH2CH2O)yyCH2CH2-, гликоль, олигоэтиленгликоль и полиэтиленгликоль, где yy равен 1-1000, X17 выбран из O, S и NRzz, и Rzz и Ryy независимо выбраны из H и C1-3алкила.
Термин "замещенный", когда используется в качестве прилагательного к термину "алкил", "гетероалкил", "циклоалкил", "гетероциклоалкил", "арил", "гетероарил" или т.п., указывает, что указанная "алкильная", "гетероалкильная", "циклоалкильная", "гетероциклоалкильная", "арильная" или "гетероарильная" группа содержит один или несколько заместителей (введенные замещением водорода). Примеры заместителей включают, но ими не ограничиваются, OH, =O, =S, =NRk, =N-ORk, SH, NH2, NO2, NO, N3, CF3, CN, OCN, SCN, NCO, NCS, C(O)NH2, C(O)H, C(O)OH, галоген, Rk, SRk, S(O)Rk, S(O)ORk, S(O)2Rk, S(O)2ORk, OS(O)Rk, OS(O)ORk, OS(O)2Rk, OS(O)2ORk, S(O)N(Rk)Rl, OS(O)N(Rk)Rl, S(O)2N(Rk)Rl, OS(O)2N(Rk)Rl, OP(O)(ORk)(ORl), P(O)(ORk)(ORl), ORk, NHRk, N(Rk)Rl, +N(Rk)(Rl)Rm, Si(Rk)(Rl)(Rm), C(O)Rk, C(O)ORk, C(O)N(Rk)Rl, OC(O)Rk, OC(O)ORk, OC(O)N(Rk)Rl, N(Rk)C(O)Rl, N(Rk)C(O)ORl, N(Rk)C(O)N(Rl)Rm, водорастворимую группу и тиопроизводные этих заместителей, и протонированные, имеющие заряд, и депротонированные формы любых этих заместителей, где Rk, Rl и Rm независимо выбраны из H и необязательно замещенного -(CH2CH2O)yyCH2CH2X17Ryy, C1-15алкила, C1-15гетероалкила, C3-15циклоалкила, C1-15гетероциклоалкила, C5-15арила или C1-15гетероарила, или их сочетания, где yy равен 1-1000, X17 независимо выбран из O, S и NRzz, и Rzz и Ryy независимо выбраны из H и C1-3алкила, два или более Rk, Rl и Rm необязательно соединены одной или несколькими связями с образованием одного или нескольких необязательно замещенных карбоциклов и/или гетероциклов. В случае, когда присутствует более чем один заместитель, каждый заместитель выбран независимо. Два или более заместителей могут быть связаны друг с другом посредством замены одного или нескольких атомов водорода в каждом заместителе на одну или несколько связей, которые могут быть одинарными, двойными или тройными связями, или, если возможны резонансные структуры, кратность связи в указанных связях может отличаться в двух или более этих резонансных структурах. Таким образом, два заместителя могут быть связаны с образованием одного или нескольких колец.
Когда заместители могут быть "связаны одной или несколькими связями с одним или несколькими необязательно замещенными карбоциклами и/или гетероциклами", это означает, что заместители могут быть связаны друг с другом посредством замены одного или нескольких атомов водорода в каждом заместителе на одну или несколько связей.
Используемый в настоящем документе термин "арил" относится к карбоциклическому ароматическому заместителю, содержащему от 5 до 24 кольцевых атомов углерода, которые могут иметь заряд или не иметь заряда и которые могут состоять из одного кольца или двух или более конденсированных колец. Примеры арильных групп включают, но ими не ограничиваются, фенил, нафтил и антраценил.
Используемый в настоящем документе термин "гетероарил" относится к гетероциклическому ароматическому заместителю, содержащему от 1 до 24 кольцевых атомов углерода и, по меньшей мере, один кольцевой гетероатом, например, кислород, азот, серу, кремний или фосфор, где азот и сера могут быть необязательно окислены, и азот может быть необязательно кватернизированным, который состоит из одного кольца или двух или более конденсированных колец. Гетероатомы могут быть непосредственно связаны друг с другом. Примеры гетероарильных групп включают, но ими не ограничиваются, пиридинил, пиримидил, фуранил, пирролил, триазолил, пиразолил, пиразинил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, имидазолил, тиенил, индолил, бензофуранил, бензимидазолил, бензотиазолил, пуринил, индазолил, бензотриазолил, бензизоксазолил, хиноксалинил, изохинолил и хинолил. В одном из вариантов осуществления гетероарильная группа содержит от 1 до 4 гетероатомов. Следует отметить, что выражение "C1 гетероарильная группа" обозначает, что присутствует только один атом углерода в кольцевой системе гетероароматической группы (атомы углерода в необязательных заместителях, таким образом, не учитываются). Примером такой гетероароматической группы является тетразолильная группа.
Группы "арил" и "гетероарил" также включают кольцевые системы, в которых одно или несколько неароматических колец конденсированы с арильным или гетероарильным кольцом или кольцевой системой.
Используемый в настоящем документе термин "алкил" относится к насыщенному или ненасыщенному алкильному заместителю с неразветвленной или разветвленной цепью. Примеры алкильных групп включают, но ими не ограничиваются, метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, октил, децил, изопропил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, изопентил, 2-метилбутил, винил, аллил, 1-бутенил, 2-бутенил, изобутиленил, 1-пентенил, 2-пентенил и 1-бутинил.
Используемый в настоящем документе термин "гетероалкил" относится к насыщенному или ненасыщенному углеводородному заместителю с неразветвленной или разветвленной цепью, в котором, по меньшей мере, один атом углерода заменен гетероатомом, например, кислородом, азотом, серой, кремнием или фосфором, где азот и сера могут быть необязательно окислены и азот может быть необязательно кватернизирован. Гетероатомы могут быть непосредственно связаны с друг с другом. Примеры включают, но ими не ограничиваются, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, н-бутилокси, трет-бутилокси, метилоксиметил, этилоксиметил, метилоксиэтил, этилоксиэтил, метиламинометил, диметиламинометил, метиламиноэтил, диметиламиноэтил, метилтиометил, этилтиометил, этилтиоэтил и метилтиоэтил.
Используемый в настоящем документе термин "циклоалкил" относится к насыщенному или ненасыщенному неароматическому циклическому алкильному заместителю, который состоит из одного кольца или двух или более конденсированных колец. Примеры включают, но ими не ограничиваются, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклопентенил, циклопентадиенил, циклогексил, циклогексенил, 1,3-циклогексадиенил, декалинил и 1,4-циклогексадиенил.
Используемый в настоящем документе термин "гетероциклоалкил" относится к насыщенному или ненасыщенному неароматическому циклическому углеводородному заместителю, который состоит из одного кольца или двух или более конденсированных колец, где, по меньшей мере, один атом углерода в одном из колец заменен гетероатомом, например, кислородом, азотом, серой, кремнием или фосфором, где азот и сера могут быть необязательно окислены и азот может быть необязательно кватернизирован. Гетероатомы могут быть непосредственно связаны с друг с другом. Примеры включают, но ими не ограничиваются, тетрагидрофуранил, пирролидинил, пиперидинил, 1,4-диоксанил, декагидрохинолинил, пиперазинил, оксазолидинил и морфолинил. Следует отметить, что выражение "C1 гетероциклоалкильная группа" обозначает, что присутствует только один атом углерода в кольцевой системе гетероциклоалкана (атомы углерода в необязательных заместителях таким образом не учитываются). Примером такой группы является диоксиранильная группа.
Количество атомов углерода, которые могут содержать "алкил", "гетероалкил", "циклоалкил", "гетероциклоалкил", "арил", "гетероарил" и т.п., указывается с помощью обозначения, предшествующего указанным терминам, т.е. C1-10алкил обозначает, что указанный алкил может содержать от одного до десяти атомов углерода (атомы углерода в необязательных заместителях, присоединенных к этому алкилу, не учитываются).
Термин "карбоцикл" в настоящем документе относится к насыщенной или ненасыщенной циклоалкановой или ареновой группе, где термины "циклоалкан" и "арен" определены как исходные группы заместителей "циклоалкил" и "арил", соответственно, как определено в настоящем документе выше.
Термин "гетероцикл" в настоящем документе относится к насыщенному или ненасыщенному гетероциклоалкановому или гетероареновому фрагменту, где термины "гетероциклоалкан" и "гетероарен" определены как исходные фрагменты заместителей "гетероциклоалкил" и "гетероарил", соответственно, как определено в настоящем документе выше.
Окончание "-илен" в противоположность "-ил", например, в термине "алкилен" в сравнении с "алкил" показывает, что указанный, например, "алкилен" является дивалентной (или поливалентной) группой, связанной с одной или несколькими другими группами посредством, по меньшей мере, одной или нескольких двойных связей, или двух или более одинарных связей, в противоположность тому, чтобы быть моновалентной группой, связанной с одной группой посредством одной одинарной связи в указанном, например, "алкиле". Используемый в настоящем документе термин "алкилен", таким образом, относится к насыщенной или ненасыщенной алкиленовой группе с неразветвленной или разветвленной цепью; термин "гетероалкилен" относится к насыщенной или ненасыщенной алкиленовой группе с неразветвленной или разветвленной цепью, в которой, по меньшей мере, один углерод заменен гетероатом; используемый в настоящем документе термин "арилен" относится к карбоциклической ароматической группе, которая состоит из одного кольца или двух или более конденсированных колец; используемый в настоящем документе термин "гетероарилен" относится к карбоциклической ароматической группе, которая состоит из одного кольца или двух или более конденсированных колец, где, по меньшей мере, один атом углерода в одном из колец заменен гетероатомом; используемый в настоящем документе термин "циклоалкилен" относится к насыщенной или ненасыщенной неароматической циклической алкиленовой группе, которая состоит из одного кольца или двух или более конденсированных колец; используемый в настоящем документе термин "гетероциклоалкилен" относится к насыщенной или ненасыщенной неароматической циклической алкиленовой группе, которая состоит из одного кольца или двух или более конденсированных колец, где, по меньшей мере, один атом углерода в одном из колец заменен гетероатомом. Примеры двухвалентных групп включают примеры, приведенные для одновалентных групп, описанных здесь выше, в которых один атом водорода удален.
Приставка "поли" в "полиалкилен", "полигетероалкилен", "полиарилен", "полигетероарилен", полициклоалкилен", "полигетероциклоалкилен" и т.п. показывает, что две или более таких "-иленовых" групп, например алкиленовые группы, связаны вместе с образованием разветвленной или неразветвленной поливалентной группы, содержащей две или более точки присоединения смежных групп. Аналогично, приставка "олиго", например, в олигоэтиленгликоле, показывает, что две или более этиленгликолевых групп связаны друг с другом с образованием разветвленной или неразветвленной поливалентной группы. Различие между приставками "олиго" и "поли" заключается в том, что приставка "олиго" более часто используется для обозначения относительно небольшого количества повторяющихся звеньев, тогда как приставка "поли", как правило, относится к относительно большому количеству повторяющихся звеньев.
Некоторые соединения по изобретению имеют хиральные центры и/или двойные связи, и/или могут иметь таутомеры или атропоизомеры; таутомерные, энантиомерные, диастереомерные, атропоизомерные и геометрические смеси двух или более изомеров в любой сочетании, а также отдельные изомеры (включая таутомеры и атропоизомеры) включены в объем настоящего изобретения. Каждый раз, когда используется термин "изомер", он относится к атропоизомерному, таутомерному, энантиомерному, диастереомерному и/или геометрическому изомеру, или к смеси двух или более этих изомеров, за исключением случаев, когда в контексте указано иное.
Термин "пептидомиметик" относится к группе или фрагменту, который имеет структуру, отличную от общей химической структуры аминокислоты или пептида, но функционирует аналогично природной аминокислоте или пептиду. Таким образом, пептидомиметик представляет собой аминокислотный мимик или пептидный мимик.
Термин "неприродная аминокислота" обозначает D-стереоизомер природной аминокислоты.
Термин "связь" в настоящем документе относится к ковалентной связи между двумя атомами и может относиться к одинарной связи, двойной связи или тройной связи, или, если возможны резонансные структуры, кратность связи в указанных связях может отличаться в двух или более этих резонансных структурах. Например, если связь является частью ароматического кольца, связь может быть одинарной связью в одной резонансной структуре и двойной связью в другой резонансной структуре. Если заявлено, что между двумя атомами имеется "двойная связь" или "тройная связь", эта двойная или тройная связь может быть локализована, но также может быть, что эта двойная или тройная связь делокализована, что означает, что только в одной или нескольких резонансных структурах двойная или тройная связь фактически присутствует между двумя атомами, несмотря на то, что кратность связи может быть различной в одной или нескольких других резонансных структурах. В то же время, связи, отмеченные как одинарная связь в одной резонансной структуре, могут быть двойными связями в другой резонансной структуре.
Соединения по изобретению могут также содержать не соответствующее природному составу количество атомных изотопов в одном или нескольких атомах, образующих такие соединения. Все варианты изотопов соединений по настоящему изобретению, радиоактивные или нерадиоактивные, включены в объем настоящего изобретения.
Используемое в настоящем документе выражение "фармацевтически активная соль" относится к фармацевтически приемлемой органической или неорганической соли соединения по изобретению. Для соединений, содержащих одну или несколько основных групп, например, аминогруппу, могут быть получены соли присоединения кислот. Для соединений, содержащих одну или несколько кислотных групп, например, карбоксильную группу, могут быть получены соли присоединения оснований. Для соединений, содержащих и кислотные и основные группы, кроме того, могут быть получены цвиттерионы в виде солей. Когда соединение по изобретению содержит больше чем один заряженный атом или группу, могут присутствовать ряд (отличающихся) противоионов.
Выражение "фармацевтически приемлемый сольват" относится к продукту соединения одной или нескольких молекул растворителя с соединением по изобретению. Примеры растворителей, образующих фармацевтически приемлемые сольваты, включают, но ими не ограничиваются, воду, изопропиловый спирт, этанол, метанол, ДМСО, этилацетат и уксусную кислоту. При применении воды в качестве сольвата, можно использовать термин "гидрат".
Термин "конъюгат" здесь и далее относится к соединению формулы (III) или конъюгату соединения формулы (I) или (II) или его производному, за исключением случаев, когда в контексте указано иное.
Термин "конъюгат линкер-агент" здесь и далее относится к соединению формулы (IV), за исключением случаев, когда в контексте указано иное.
Термин "агент" здесь и далее относится к соединению формулы (I), (II), (I') или (II'), за исключением случаев, когда в контексте указано иное.
Термин "ядро" или "структура ядра" фрагмента, например, ДНК-связывающего или ДНК-алкилирующего фрагмента, относится к структуре, которая сохраняется, когда все R заместители удалены из формулы, представляющей указанную группу.
Термин "нацеливающий фрагмент" относится к любому фрагменту, который специфически связывается или реакционно связывается, или образует специфично комплекс с фрагментом, который либо присутствует в относительном избытке в сайте-мишени, либо имеется около сайта-мишени, на клетке-мишени, в клетке-мишени или около клетки-мишени, или в (около) ткани-мишени или органе, например, рецептор, рецепторный комплекс, субстрат, антигенная детерминанта или другой рецептивный фрагмент, или который может нацеливать конъюгат на сайт-мишень посредством других механизмов в соответствии с его природой, например, посредством EPR эффекта. Примеры направляющего фрагмента включают, но ими не ограничиваются, аптамер, антитело или фрагмент антитела или производное, полимер, дендример, лектин, модификатор биологического ответа, фермент, витамин, фактор роста, стероид, остаток сахара, олигосахаридный остаток, белковый носитель и гормон, или любое их сочетание.
Выражение "группа, которая улучшает фармакологические свойства соединения" относится к группе, которая изменяет фармакологические свойства (например, фармакодинамические, фармакокинетические, физико-химические и биофармацевтические свойства) соединения по настоящему изобретению таким образом, чтобы можно было получить улучшенный терапевтический эффект. Группа может, например, повышать водорастворимость, скорость циркуляции, терапевтический индекс или снижает иммуногенность.
Термин "связывающая группа" относится к структурному элементу соединения, который связывает один структурный элемент указанного соединения с одним или несколькими другими структурными элементами того же указанного соединения.
Выражение "число, представляющее степень разветвления" используется для обозначения таким образом, что нижний индекс рядом с закрывающейся скобкой показывает, какое количество звеньев группы внутри скобок непосредственно присоединено, каждое, к группе, расположенной слева от соответствующей открывающей скобки. Например, в A-(B)b индекс b, являющийся числом, представляющим степень разветвления, показывает, что b звеньев B, каждое, непосредственно присоединены к A. Это означает, что когда b равно 2, формула имеет вид B-A-B.
Выражение "число, представляющее степень полимеризации" используется для обозначения таким образом, что нижний индекс рядом с закрывающейся скобкой показывает, какое количество звеньев группы внутри скобок связано друг с другом. Например, в A-(B)b индекс b, являющийся числом, представляющим степень полимеризации, показывает, что когда b равно 2, формула приводится к виду A-B-B.
Термин "спейсер с односторонним высвобождением" относится к саморазрушаемому спейсеру, который может высвобождать одну группу при самораспаде.
Термин "спейсер с множественным высвобождением" относится к саморазрушаемому спейсеру, который может высвобождать две или более группы при (повторяющемся) самораспаде.
Термин "спейсер с электронным каскадом" относится к саморазрушаемому спейсеру, либо разветвленному, либо неразветвленному, который может саморазрушаться посредством одной или нескольких реакций элиминирования с 1,2+2n электронным каскадом (n≥1).
Термин "спейсер с ω-аминоаминокарбонильной циклизацией" относится к саморазрушаемому спейсеру, который может разрушаться посредством реакции циклизации при образовании производного циклической мочевины.
Термин "спейсерная система" относится к отдельному саморазрушаемому спейсерному фрагменту или к двум или более аналогичным или различным саморазушаемым спейсерным фрагментам, связанным вместе. Спейсерная система может быть разветвленной или неразветвленной и содержать один или несколько сайтов присоединения для Z, а также V1 и необязательно L.
В настоящем документе и его пунктах формулы глаголы "включать", "иметь", "содержать" и их спряжения используются в их неограничивающем смысле, подразумевая, что элементы, которые "включены", "имеются" или "содержатся", включены в объем изобретения, однако не исключены элементы, которые конкретно не указаны.
Для определения структурных элементов в общих структурах по всему описанию и в пунктах формулы используются буквенные обозначения. Некоторые из этих обозначений, такие как C, N, O, P, K, B, F, S, U, V, W, I и Y, могут ошибочно обозначать атом. Для избежания путаницы всякий раз, когда эти буквы не обозначают атом, они выделены жирным шрифтом.
Когда присутствует одно или более прилагательных и/или фразы прилагательных, относящиеся к существительному, которое находится a) первым в списке существительных или b) в любом месте в середине списка существительных, и указанному существительному и прилагательным вместе предшествует слово "и" или "или", прилагательные относятся не только к указанному существительному, но ко всем другим существительным по отдельности, если в контексте не указано иначе. Это означает, например, что выражение "необязательно замещенный C1-4алкил, C1-4гетероалкил, C3-7циклоалкил или C1-7гетероциклоалкил" должно читаться как "необязательно замещенный C1-4алкил, необязательно замещенный C1-4гетероалкил, необязательно замещенный C3-7циклоалкил или необязательно замещенный C1-7гетероциклоалкил", а выражение "C1-4алкил, C1-4гетероалкил и необязательно замещенный C3-7циклоалкил, C5-8арил или C1-7гетероциклоалкил" должно читаться как "C1-4алкил, C1-4гетероалкил и необязательно замещенный C3-7циклоалкил, необязательно замещенный C5-8арил или необязательно замещенный C1-7гетероциклоалкил".
По всему описанию и в пунктах формулы настоящего изобретения описаны молекулярные структуры или их части. Обычно в таких рисунках соединения между атомами показаны с помощью линий, в некоторых случаях, чтобы указать стереохимию, жирными или ломанными или волнистыми линиями. Обычно линия заканчивается “в пространстве” ("свободный" конец), то есть на одном конце, не имеющем другую линию или связанный с ним конкретный атом, представляет собой группу CH3. Это соответствует рисункам, представляющим соединения по настоящему изобретению. Для этих структур, представляющих структурный элемент соединений по настоящему изобретению, линия, заканчивающаяся “в пространстве”, может указывать положение присоединения другого структурного элемента соединения. Это обозначается волнистой линией, перпендикулярной и пересекающей линию со "свободным" концом.
Кроме того, структуры или их части были нарисованы при допущении, что структуры читаются слева направо, означая, что, например, в рисунках соединений формулы (III) V2 (если присутствует) расположен на левой стороне, а Z расположен на правой стороне таких структур или их частей, если в контексте не указано иначе.
В настоящем документе использованы следующие сокращения, которые имеют указанные значения: Ac: ацетил; AIBN: 2,2'-азобис(2-метилпропионитрил); Bn: бензил; Boc: трет-бутилоксикарбонил; CBI: 1,2,9,9a-тетрагидроциклопропа[c]бенз[e]индол-4-он; DABCO: 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан; DBU: 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен; DCC: N,N'-дициклогексилкарбодиимид; DCM: дихлорметан; DMA: N,N-диметилацетамид; DMAP: 4-диметиламинопиридин; ДМФ: N,N-диметилформамид; DiPEA: N,N-диизопропилэтиламин; DPPA: дифенилфосфорилазид; EDAC: 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид; EtOAc: этилацетат; Fmoc: 9-флуоренилметилоксикарбонил; HATU: 2-(1H-7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметил уроний гексафторфосфат метанаминий; HOBt: N-гидроксибензотриазол; PNPCl: п-нитрофенилхлорформиат; м.д.: миллионные доли; py: пиридин; TEA: триэтиламин; TFA: трифторуксусная кислота; TFAA: трифторуксусный ангидрид; THF: тетрагидрофуран; TsOH: п-толуолсульфоновая кислота; TsCl: п-толуолсульфонилхлорид; и TTMSS: трис(триметилсилил)силан.
Агенты, конъюгаты линкер-агент и конъюгаты
Настоящее изобретение относится к новым аналогам ДНК-алкилирующего агента CC-1065. Агенты по настоящему изобретению, как полагают, используются для лечения заболевания, которое характеризуется нежелательной (клеточной) пролиферацией. Например, агент по настоящему изобретению можно использовать при лечении опухоли, злокачественной опухоли, аутоиммунного заболевания или инфекционного заболевания.
Конъюгаты по настоящему изобретению в одном аспекте, который, как полагают, применим для нацеливания агентов формулы (I) и (II) на определенный сайт-мишень, где конъюгат может быть преобразован в один или более агентов или индуцирован для преобразования в один или более указанных агентов. Кроме того, настоящее изобретение может найти применение при (неспецифическом) контролируемом высвобождении одного или нескольких указанных агентов из конъюгата с целью, например, улучшения физико-химических, биофармацевтических, фармакодинамических и/или фармакокинетических свойств.
Соединения формулы (I) и (II) и их конъюгаты представляют собой новые дуокармициновые производные, которые предпочтительно имеют новые ДНК-связывающие фрагменты и/или предпочтительно имеют гетероатомы в выбранных положениях в ДНК-связывающем фрагменте или в заместителях на ДНК-связывающем или ДНК-алкилирующем фрагменте, или в одном или нескольких расщепляемых линкерах, присоединенных к соединению формулы (I) или (II). Эти модификации получены для улучшения фармакологических свойств и цитотоксической активности по сравнению с дуокармициновыми производными, известными из предшествующего уровня техники.
В одном из вариантов осуществления соединение формулы (I) или (II) содержит новый ДНК-связывающий фрагмент. Не будучи связанными с какой-либо теорией, эти новые ДНК-связывающие фрагменты могут способствовать цитотоксической активности соединений (I) и (II) путем связывания с ДНК аналогично ДНК-связывающим фрагментам в CC-1065 аналогах, известных из предшествующего уровня техники. Новые ДНК-связывающие фрагменты могут быть более водорастворимыми, могут иметь повышенную аффинность связывания и/или могут быть более легко метаболизированы, например, в печени, с образованием соединений формулы (I) и (II), обладающих улучшенными фармакологическими свойствами, например, более высоким терапевтическим индексом, относительно аналогичных соединений, известных из предшествующего уровня техники.
В другом варианте осуществления соединение формулы (I) или (II) содержит триазольную группу. Не будучи связанными с какой-либо теорией, эта гетероароматическая группа может быть введена в молекулу таким образом, чтобы она способствовала связыванию соединения формулы (I) или (II) с ДНК клетки-мишени, тем самым улучшая активность указанного соединения. Хотя аналогичный эффект может быть достигнут с помощью другой (гетеро)ароматической группы, например, фенильного кольца, триазольная группа имеет дополнительное преимущество, заключающееся в том, что она является относительно полярной группой (относительно других (гетеро)ароматических групп), что может привести к улучшению фармакологических свойств (например, водорастворимости, гидрофильности, параметров агрегации) соединений формул (I) и (II) и их конъюгатов.
В другом варианте осуществления соединение формулы (I) или (II) содержит олигоэтиленгликолевую или полиэтиленгликолевую группу или ее производное. Указанная олигоэтиленгликолевая или полиэтиленгликолевая группа может быть либо разветвленной, либо линейной. Не будучи связанной с какой-либо теорией, эта группа может быть введена в соединение формулы (I) или (II) для улучшения, например, физико-химических, биофизических, фармакодинамических и/или фармакокинетических свойств соединения, например, водорастворимости и параметров агрегации. Кроме того, благодаря гидрофильности фрагмента олигоэтиленгликоля или полиэтиленгликоля, соединение формулы (I) или (II), например, может быть более цитотоксичным в отношении опухолевых клеток, резистентных ко многим лекарственным средствам, поскольку соединение представляет собой плохой субстрат для эффлюксных насосов. Если соединение формулы (I) или (II) включено в конъюгат, то возможно, что олигоэтиленгликолевая или полиэтиленгликолевая группа расположена между прогруппой, т.е. группой, присоединенной к соединению формулы (I) или (II) для изменения его свойств и которая (частично) удаляется in vivo из указанного соединения формулы (I) или (II), и остатком соединения формулы (I) или (II) или тем, что расположено в положении несколько противоположном к месту присоединения прогруппы, таким образом размещая остаток соединения формулы (I) или (II) между прогруппой и олигоэтиленгликолевой или полиэтиленгликолевой группой. Последнее условие может иметь преимущество в том смысле, что гидрофобная (ароматическая) структура ядра соединения формулы (I) или (II) более защищена от неблагоприятных взаимодействий со своей окружающей средой, например, водной окружающей средой, таким образом, например, уменьшая количество агрегатной формации.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к конъюгату соединения формулы (I) или (II) и его производным. Эти конъюгаты содержат одну или несколько прогрупп.
В другом варианте осуществления конъюгат соединения формулы (I) или (II) содержит, по меньшей мере, две прогруппы, из которых первая прогруппа является расщепляемой in vivo прогруппой, которая содержит олигоэтиленгликолевую или полиэтиленгликолевую группу или ее производное, а вторая группа содержит, по меньшей мере, нацеливающий фрагмент. Такой конъюгат имеет относительно гидрофобную структуру ядра соединения формулы (I) или (II) или его производного, размещенного между направляющей прогруппой и прогруппой, содержащей олигоэтиленгликоль или полиэтиленгликоль, защищая таким образом структуру ядра от возможных неблагоприятных взаимодействий своей окружающей среды.
Соединения формулы (I) и (II) пригодны для применения в целях доставки лекарственного средства, включая нацеливание и контролируемое высвобождение лекарственного средства, используя соединения формулы (III) и (IV).
Агенты
В одном из аспектов настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) или (II):
или его фармацевтически приемлемой соли, гидрату или сольвату, где
DB представляет собой ДНК-связывающую группу и выбран из группы, состоящей из
R1 представляет собой удаляемую группу;
R2, R2', R3, R3', R4, R4', R12 и R19 независимо выбраны из H, OH, SH, NH2, N3, NO2, NO, CF3, CN, C(O)NH2, C(O)H, C(O)OH, галогена, Ra, SRa, S(O)Ra, S(O)2Ra, S(O)ORa, S(O)2ORa, OS(O)Ra, OS(O)2Ra, OS(O)ORa, OS(O)2ORa, ORa, NHRa, N(Ra)Rb, +N(Ra)(Rb)Rc, P(O)(ORa)(ORb), OP(O)(ORa)(ORb), SiRaRbRc, C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)N(Ra)Rb, OC(O)Ra, OC(O)ORa, OC(O)N(Ra)Rb, N(Ra)C(O)Rb, N(Ra)C(O)ORb и N(Ra)C(O)N(Rb)Rc, где
Ra, Rb и Rc независимо выбраны из H и необязательно замещенного C1-3алкила или C1-3гетероалкила,
или R3+R3' и/или R4+R4' независимо выбраны из =O, =S, =NOR18, =C(R18)R18' и =NR18, R18 и R18' независимо выбраны из H и необязательно замещенного C1-3алкила, два или более из R2, R2', R3, R3', R4, R4' и R12 необязательно соединены одной или несколькими связями с образованием одного или нескольких необязательно замещенных карбоциклов и/или гетероциклов;
X2 выбран из O, C(R14)(R14') и NR14', где R14 и R14' имеют те же значения, которые определены для R7 и независимо выбраны, или R14' и R7' отсутствуют, что дает двойную связь между атомами, несущими R7' и R14';
R5, R5', R6, R6', R7 и R7' независимо выбраны из H, OH, SH, NH2, N3, NO2, NO, CF3, CN, C(O)NH2, C(O)H, C(O)OH, галогена, Re, SRe, S(O)Re, S(O)2Re, S(O)ORe, S(O)2ORe, OS(O)Re, OS(O)2Re, OS(O)ORe, OS(O)2ORe, ORe, NHRe, N(Re)Rf, +N(Re)(Rf)Rg, P(O)(ORe)(ORf), OP(O)(ORe)(ORf), SiReRfRg, C(O)Re, C(O)ORe, C(O)N(Re)Rf, OC(O)Re, OC(O)ORe, OC(O)N(Re)Rf, N(Re)C(O)Rf, N(Re)C(O)ORf, N(Re)C(O)N(Rf)Rg и водорастворимой группы, где
Re, Rf и Rg независимо выбраны из H и необязательно замещенного (CH2CH2O)eeCH2CH2X13Re1, C1-15алкила, C1-15гетероалкила, C3-15циклоалкила, C1-15гетероциклоалкила, C5-15арила или C1-15гетероарила, где ee равен 1-1000, X13 выбран из O, S и NRf1, и Rf1 и Re1 независимо выбраны из H и C1-3алкила, один или несколько из необязательных заместителей в Re, Rf и/или Rg необязательно являются водорастворимой группой, два или более из Re, Rf и Rg необязательно соединены одной или несколькими связями с образованием одного или нескольких необязательно замещенных карбоциклов и/или гетероциклов,
или R5+R5' и/или R6+R6' и/или R7+R7' независимо выбраны из =O, =S, =NORe3, =C(Re3)Re4 и =NRe3, Re3 и Re4 независимо выбраны из H и необязательно замещенного C1-3алкила, или R5'+R6' и/или R6'+R7' и/или R7'+R14' отсутствуют, что дает двойную связь между атомами, несущими R5' и R6', и/или R6' и R7', и/или R7' и R14', соответственно, два или более из R5, R5', R6, R6', R7, R7', R14 и R14' необязательно соединены одной или несколькими связями с образованием одного или нескольких необязательно замещенных карбоциклов и/или гетероциклов;
X1 выбран из O, S и NR13, где R13 выбран из H и необязательно замещенного C1-8алкила или C1-8гетероалкила и не соединен с другими заместителями;
X3 выбран из O, S, C(R15)R15', -C(R15)(R15')-C(R15'')(R15''')-, -N(R15)-N(R15')-, -C(R15)(R15')-N(R15'')-, -N(R15'')-C(R15)(R15')-, -C(R15)(R15')-O-, -O-C(R15)(R15')-, -C(R15)(R15')-S-, -S-C(R15)(R15')-, -C(R15)=C(R15')-, =C(R15)-C(R15')=, -N=C(R15')-, =N-C(R15')=, -C(R15)=N-, =C(R15)-N=, -N=N-, =N-N=, CR15, N и NR15, или в DB1 и DB2 -X3- представляет собой -X3a и X3b-, где X3a связан с X34, двойная связь присутствует между X34 и X4, и X3b связан с X11, где X3a независимо выбран из H и необязательно замещенного (CH2CH2O)eeCH2CH2X13Re1, C1-8алкила или C1-8гетероалкила и не соединен с другими заместителями;
X4 выбран из O, S, C(R16)R16', NR16, N и CR16;
X5 выбран из O, S, C(R17)R17', NOR17 и NR17, где R17 и R17' независимо выбраны из H и необязательно замещенного C1-8алкила или C1-8гетероалкила и не соединены с другими заместителями;
X6 выбран из CR11, CR11(R11'), N, NR11, O и S;
X7 выбран из CR8, CR8(R8'), N, NR8, O и S;
X8 выбран из CR9, CR9(R9'), N, NR9, O и S;
X9 выбран из CR10, CR10(R10'), N, NR10, O и S;
X10 выбран из CR20, CR20(R20'), N, NR20, O и S;
X11 выбран из C, CR21 и N, или X11-X3b выбран из CR21, CR21(R21'), N, NR21, O и S;
X12 выбран из C, CR22 и N;
X6*, X7*, X8*, X9*, X10* и X11* имеют те же значения, которые определены для X6, X7, X8, X9, X10 и X11, соответственно, и независимо выбраны;
X34 выбран из C, CR23 и N;
кольцевой атом B в X11* в DB6 и DB7 связан с кольцевым атомом кольца A таким образом, что кольцо A и кольцо B в DB6 и DB7 связаны напрямую через прямую связь;
подразумевает, что указанная связь может быть прямой связью или некумулированной, необязательно делокализованной, двойной связью;
R8, R8', R9, R9', R10, R10', R11, R11', R15, R15', R15'', R15''', R16, R16', R20, R20', R21, R21', R22 и R23, каждый, независимо, выбраны из H, OH, SH, NH2, N3, NO2, NO, CF3, CN, C(O)NH2, C(O)H, C(O)OH, галогена, Rh, SRh, S(O)Rh, S(O)2Rh, S(O)ORh, S(O)2ORh, OS(O)Rh, OS(O)2Rh, OS(O)ORh, OS(O)2ORh, ORh, NHRh, N(Rh)Ri, +N(Rh)(Ri)Rj, P(O)(ORh)(ORi), OP(O)(ORh)(ORi), SiRhRiRj, C(O)Rh, C(O)ORh, C(O)N(Rh)Ri, OC(O)Rh, OC(O)ORh, OC(O)N(Rh)Ri, N(Rh)C(O)Ri, N(Rh)C(O)ORi, N(Rh)C(O)N(Ri)Rj и водорастворимой группы, где
Rh, Ri и Rj независимо выбраны из H и необязательно замещенного (CH2CH2O)eeCH2CH2X13Re1, C1-15алкила, C1-15гетероалкила, C3-15циклоалкила, C1-15гетероциклоалкила, C5-15арила или C1-15гетероарила, один или несколько из необязательных заместителей в Rh, Ri и/или Rj необязательно являются водорастворимой группой, два или более из Rh, Ri и Rj необязательно соединены одной или несколькими связями с образованием одного или нескольких необязательно замещенных карбоциклов и/или гетероциклов,
или R8+R8' и/или R9+R9' и/или R10+R10' и/или R11+R11' и/или R15+R15' и/или R15''+R15''' и/или R16+R16' и/или R20+R20' и/или R21+R21' независимо выбраны из =O, =S, =NORh1, =C(Rh1)Rh2 и =NRh1, Rh1 и Rh2 независимо выбраны из H и необязательно замещенного C1-3алкила, два или более из R8, R8', R9, R9', R10, R10', R11, R11', R15, R15', R15'', R15''', R16, R16', R20, R20', R21, R21', R22 и R23 необязательно соединены одной или несколькими связями с образованием одного или нескольких необязательно замещенных карбоциклов и/или гетероциклов;
R8b и R9b независимо выбраны и имеют те же значения, которые определены для R8, за исключением того, что они не могут быть соединены с каким-либо другим заместителем;
один из R4 и R4' и один из R16 и R16' может быть необязательно сомкнут посредством одной или нескольких связей с образованием одного или нескольких необязательно замещенных карбоциклов и/или гетероциклов;
один из R2, R2', R3 и R3' и один из R5 и R5' может быть необязательно сомкнут посредством одной или нескольких связей с образованием одного или нескольких необязательно замещенных карбоциклов и/или гетероциклов; и
a и b независимо выбраны из 0 и 1.
В дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к соединению формулы (I') или (II'):
или его фармацевтически приемлемой соли, гидрату или сольвату, где все заместители имеют те же значения, которые определены для соединений формулы (I) и (II). Соединения формулы (I) и (II), как предполагается, преобразуются в соединения формулы (I') и (II'), соответственно, in vivo с сопутствующим удалением H-R1, как схематично показано на фиг. 1 для соединения формулы (I).
Таким образом, настоящее изобретение относится к соединению формулы (I') или (II'), указанное соединение содержит циклопропильную группу, которая может быть образована посредством перегруппировки и сопутствующего удаления H-R1 из соединения формулы (I) или (II). Все варианты осуществления для соединения формулы (I) или (II) или его группы также относятся к соединению формулы (I') или (II') или его группе, за исключением случаев, когда в контексте указано иное.
В более конкретном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) или (II), как описано выше в настоящем документе, где
a) фрагмент DB не включает фрагмент DA1, DA2, DA1' или DA2'; и
b) кольцо B в DB1 представляет собой гетероцикл; и
c) если X3 в DB1 представляет собой -X3a и X3b- и кольцо B является ароматическим, тогда два соседних заместителя на указанном кольце B объединены с образованием необязательно замещенного карбоцикла или гетероцикла, конденсированного с указанным кольцом B; и
d) если X3 в DB2 представляет собой -X3a и X3b- и кольцо B является ароматическим, тогда два соседних заместителя на указанном кольце B объединены с образованием необязательно замещенного гетероцикла, конденсированного с указанным кольцом B, необязательно замещенного неароматического карбоцикла, конденсированного с указанным кольцом B, или замещенного ароматического карбоцикла, который конденсирован с указанным кольцом B и к которому присоединен, по меньшей мере, один заместитель, который содержит гидроксигруппу, первичную аминогруппу или вторичную аминогруппу, первичный или вторичный амин, не являющийся кольцевым атомом в ароматической кольцевой системе, не являющийся частью амида; и
e) если кольцо A в DB2 представляет собой 6-членное ароматическое кольцо, тогда заместители на кольце B не связаны с образованием кольца, конденсированного с кольцом B; и
f) два соседних заместителя на кольце A в DB8 объединены с образованием необязательно замещенного карбоцикла или гетероцикла, конденсированного с указанным кольцом A с образованием бициклической группы, с которой другие кольца не конденсированы; и
g) кольцо A в DB9 вместе с любыми кольцами, конденсированными с указанным кольцом A, содержит, по меньшей мере, два кольцевых гетероатома.
В другом, более конкретном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) или (II), как описано выше в настоящем документе, где, по меньшей мере, один из заместителей R1, R5, R5', R6, R6', R7, R7', R14, R14', R8, R8', R9, R9', R10, R10', R11, R11', R15, R15', R15'', R15''', R16, R16', R20, R20', R21, R21', R22 и R23 содержит группу X14(CH2CH2O)ffCH2CH2X14, где ff равен 1-1000 и каждый из X14 независимо выбран из
который связан с точкой присоединения указанного заместителя или с помощью прямой связи или с помощью группы, будучи частью того же самого указанного заместителя, который не включает дисульфид, гидразон, гидразид, сложный эфир, природную аминокислоту или пептид, содержащий, по меньшей мере, одну природную аминокислоту, и в котором, если кольцо B в DB1 представляет собой кольцо, состоящее только из атомов углерода, X3 представляет собой O или NR15, X4 представляет собой CH, X34 представляет собой C, есть только одна группа X14(CH2CH2O)ffCH2CH2X14, присутствующая в указанном соединении формулы (I) или (II), и указанная группа является частью R6, R7, R8, R10 или R15, тогда b=1 и ff равно ≥5.
Соединение формулы (I) или (II) или его конъюгат, в котором ff больше 1000, включен в настоящее изобретение.
В другом более конкретном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) или (II), как описано выше в настоящем документе, где, по меньшей мере, один из заместителей R1, R5, R5', R6, R6', R7, R7', R14, R14', R8, R8', R9, R9', R10, R10', R11, R11', R15, R15', R15'', R15''', R16, R16', R20, R20', R21, R21', R22 и R23 содержит триазольную группу.
Следует учесть, что настоящий документ, во всем своем объеме, при обращении к соединению формулы (I) или (II), включает ссылки на соединение формулы (I') или (II'), соответственно, если это не касается структурных частей (I) и (II), не присутствующих в (I') и (II'), или в контексте не указано иное. Аналогично, при обращении к структурной части (фрагменту), конъюгату линкер-агент или конъюгату, полученному из соединения формулы (I) или (II), включена ссылка на аналогичную структурную часть (фрагмент), конъюгат линкер-агент или конъюгат, полученный из соединения формулы (I') или (II'), соответственно, если это не касается структурных частей (I) и (II), не присутствующих в (I') и (II'), или в контексте не указано иное.
Нужно также принять во внимание, что, когда ссылка сделана на соединение формулы (I) или (II) или фрагмент, производное или его конъюгат, и объем R2' или R12 определен, это описание относится только к соединению формулы (I), поскольку R2' и R12 отсутствуют в соединении формулы (II). Таким образом, по всему настоящему документу, где присутствует "R2'" или "R12", можно читать "R2' (если присутствует)" или "R12 (если присутствует)", соответственно. Это также относится к (другим) заместителям, которые могут присутствовать или отсутствовать в соединениях формул (I) и (II) и их фрагментах, конъюгатах линкер-агент и конъюгатах.
Нужно также принять во внимание, что настоящее изобретение относится к энантиомерно чистым и/или диастереомерно чистым соединениям формул (I) и (II), а также к энантиомерным и/или диастереомерным смесям соединений формул (I) и (II).
Анализ эффектов замещения и эффектов линкеров, ДНК-алкилирующих единиц и ДНК-связывающих единиц в соединениях формул (I) и (II), их циклопропил-содержащих аналогов и их конъюгатов и конъюгатов линкер-агент, приведенных в настоящем документе, представлены без анализа конкретного механизма действия для соединений формул (I) и (II), их циклопропил-содержащих аналогов, и их конъюгатов линкер-агент и конъюгатов.
Соединения формулы (I) и (II) могут рассматриваться для создания ДНК-связывающей группы (DB) и ДНК-алкилирующей группы (DA1, DA2, DA1' или DA2'), как показано на фигурах выше.
ДНК-алкилирующая группа соединений формул (I) и (II), как полагают, содержит участок алкилирования. Алкилирование ДНК может происходить посредством воздействия ДНК на углерод, несущий R1 в соединении формулы (I) или (II), или на аналогичный углерод в циклопропил-содержащем аналоге указанного соединения.
ДНК-связывающая группа соединений формул (I) и (II), как полагают, способствует эффективному связыванию этих соединений с ДНК. Она может быть связана с ДНК-алкилирующей группой посредством, например, амидной связи. Таким образом, в одном из вариантов осуществления X5 представляет собой O.
В одном из вариантов осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I). В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (II).
R1 в соединении формулы (I) или (II) представляет собой удаляемую группу.
В одном из вариантов осуществления удаляемая группа R1 выбрана из галогена, азида (N3), карбоксилата [OC(O)Rn], карбоната [OC(O)ORn], карбамата [OC(O)N(Rn)Rn1] и OS(O)2Ro, где Rn, Rn1 и Ro независимо выбраны из H и необязательно замещенного C1-10алкила, C1-10гетероалкила, C5-10арила или C1-10гетероарила. Необязательным заместителем может быть олигоэтиленгликолевая или полиэтиленгликолевая группа. Когда группа R1 содержит олигоэтиленгликолевую или полиэтиленгликолевую группу, т.е. группу X14(CH2CH2O)ffCH2CH2X14, соединение формулы (I) или (II) или его конъюгат могут показывать улучшенные физико-химические, биофармацевтические, фармакодинамические и/или фармакокинетические свойства, которые, как указано в настоящем документе выше, могут также быть эффективными в присутствии олигоэтиленгликолевых или полиэтиленгликолевых групп в других положениях в соединении формулы (I) или (II). Кроме того, однако, относительно большой размер заместителя R1 может ослабить неспецифическое алкилирование соединения формулы (I) или (II) или его конъюгата. К тому же группа R1 будет удалена, когда соединение формулы (I) или (II) перегруппировывается в соединение формулы (I') или (II'). Это означает, что олигоэтиленгликолевая или полиэтиленгликолевая группа, возможно, не оказывает отрицательного эффекта на цитотоксический потенциал соединения формулы (I) или (II).
В одном из вариантов осуществления группа R1 выбрана из галогена и OS(O)2Ro. В другом варианте осуществления удаляемая группа R1 в соединении формулы (I) или (II) представляет собой галоген. В другом варианте осуществления группа R1 выбрана из хлора (Cl), брома (Br) и йода (I). В еще одном варианте осуществления R1 представляет собой хлор (Cl). В еще одном варианте осуществления R1 представляет собой бром (Br). В еще одном варианте осуществления R1 представляет собой OS(O)2Ro. В еще одном варианте осуществления R1 представляет собой OS(O)2Ro, и Ro содержит группу X14(CH2CH2O)ffCH2CH2X14. В еще одном варианте осуществления R1 выбран из OS(O)2CF3, OS(O)2C6H4CH3 и OS(O)2CH3.
Изменяя удаляемую группу R1, можно регулировать алкилирующую активность seco агентов и оказывать влияние на скорость трансформации seco агента в циклопропил-содержащий агент формулы (I') или (II'). Если способность удаления R1 является достаточно хорошей, это может вызвать превращение seco агента в неспецифическое алкилирующее средство, которое может понизить показатель цитотоксичности и терапевтический индекс конъюгатов соединений формул (I) и (II), поскольку агент, например, может быть способен алкилировать, будучи связанным в конъюгате. С другой стороны, если R1 является достаточно плохой удаляемой группой, seco агент не может завершить образование циклопропил-содержащего агента, который, как полагают, является активным типом, который может уменьшить его цитотоксичность и показатель цитотоксичности. Таким образом, в одном из вариантов осуществления, параметр Свена-Скотта s алкилирующего сайта больше чем 0,3. В других вариантах осуществления параметр Свена-Скотта s больше чем 0,5 или 0,7 или 1,0.
Размер R1 может оказать влияние на скорость не-ДНК алкилирования соединения формулы (I) или (II) или его конъюгата. Если R1 представляет собой относительно большую группу, неспецифическое алкилирование может быть ослаблено, поскольку углерод, несущий R1, в некоторой степени защищен.
Другим способом регулирования алкилирующей активности seco агентов и их циклопропил-содержащих производных может быть частичная защита углерода, к которому удаляемая группа R1 присоединена или в отношении которого может происходить нуклеофильное воздействие, выбирая, по меньшей мере, один из R2, R2', R3, R3', R4, R4', R5, R5', R6, R6', R12, R16 и R16', не представляющий собой водород. Защита указанного углерода может ослабить неспецифическое алкилирование с помощью соединений формул (I) и (II), их циклопропил-содержащих аналогов и их конъюгатов. Хотя наличие стерического препятствия может также оказать влияние на скорость ДНК алкилирования, можно обоснованно предположить, что неспецифическое алкилирование может находиться под воздействием относительно больше, чем ДНК алкилирование, поскольку последнее происходит, по-видимому, после того, как агент идеально позиционирован для нуклеофильного воздействия, связанного с ДНК малой бороздой. Углерод, несущий R1 в соединении формулы (II), представляющий собой вторичный атом углерода (когда R2 представляет собой H), является уже отчасти защищенным по сравнению с углеродом, несущим R1 в соединении формулы (I), когда R2 и R2' оба представляют собой H. В этом отношении, соединение формулы (II) можно сравнить с соединением формулы (I), в котором R2' является иным, чем водород. Дополнительная защита может, однако, быть выполнена, выбирая один или несколько из R2, R3, R3', R4, R4', R5, R5', R6, R6', R16 и R16', не представляющих собой водород.
В одном из вариантов осуществления R2 и R2' оба представляют собой водород. В другом варианте осуществления R2' представляет собой водород, и R2 не представляет собой водород. В другом варианте осуществления R2 выбран из N3, NO2, NO, CF3, CN, C(O)NH2, C(O)H, C(O)OH, галогена, Ra, SRa, S(O)Ra, S(O)2Ra, S(O)ORa, S(O)2ORa, OS(O)Ra, OS(O)2Ra, OS(O)ORa, OS(O)2ORa, ORa, N(Ra)Rb, +N(Ra)(Rb)Rc, P(O)(ORa)(ORb), OP(O)(ORa)(ORb), SiRaRbRc, C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)N(Ra)Rb, OC(O)Ra, OC(O)ORa, OC(O)N(Ra)Rb, N(Ra)C(O)Rb, N(Ra)C(O)ORb и N(Ra)C(O)N(Rb)Rc, где Ra, Rb и Rc независимо выбраны из H и необязательно замещенного C1-3алкила или C1-3гетероалкила.
В одном из вариантов осуществления R2 выбран из необязательно замещенного C1-3алкила и C1-3гетероалкила. В другом варианте осуществления R2 представляет собой необязательно замещенный C1-3алкил. В другом варианте осуществления R2 выбран из метила, этила, пропила и изопропила. В другом варианте осуществления R2 представляет собой метил.
В еще одном варианте осуществления R2 и R2' оба не представляют собой водород. В одном из вариантов осуществления оба R2 и R2' представляют собой метил.
Альтернативно, или одновременно, стерическая защита углерода, несущего R1, может быть применена, выбирая один или несколько из R3, R3', R4, R4', R12, R16 и R16', не представляющих собой водород. В одном из вариантов осуществления R3, R3', R4 и R4', каждый, представляют собой H. В другом варианте осуществления R3 и R3' оба представляют собой H. В другом варианте осуществления R4 и R4' оба представляют собой H. В другом варианте осуществления один из R3 и R3' представляет собой C1-3алкил, тогда как другой представляет собой H. В другом варианте осуществления один из R4 и R4' представляет собой C1-3алкил, тогда как другой представляет собой H. В другом варианте осуществления один из R3 и R3' представляет собой C1-3алкил, и один из R4 и R4' представляет собой C1-3алкил, тогда как другие представляет собой H. В другом варианте осуществления оба R3 и R3' представляют собой независимо C1-3алкил. В другом варианте осуществления оба R4 и R4' представляют собой независимо C1-3алкил. В другом варианте осуществления один из R3, R3', R4 и R4' представляет собой метил. В другом варианте осуществления один из R4 и R4' представляет собой метил. В еще одном варианте осуществления оба R4 и R4' представляет собой метил. В другом варианте осуществления один или оба из R4 и R4' представляют собой фтор.
В одном из вариантов осуществления R12 представляет собой H. В другом варианте осуществления R12 представляет собой C1-3алкил. В другом варианте осуществления R12 представляет собой метил или этил. В еще одном варианте осуществления R12 представляет собой C(R2')(R2)R1, что означает, что углерод, несущий R12, несет две одинаковые группы.
В другом варианте осуществления R16 и R16' оба представляют собой H. В другом варианте осуществления R16 представляет собой H. В других вариантах осуществления R16 представляет собой фтор (F) или метил или этил.
Алкилирующая активность соединения формулы (I) или (II) или его циклопропил-содержащего аналога может также находиться под влиянием природы X1. Природа X1 может оказать влияние на скорость и условия, при которых seco агенты замыкают кольцо до циклопропиловых аналогов, и/или на скорость, при которой циклопропильное кольцо открывается посредством нуклеофильного воздействия (посредством ДНК), и, таким образом, оказывает влияние на характер алкилирования. В одном из вариантов осуществления X1 представляет собой O. В другом варианте осуществления X1 представляет собой NR13.
Заместители R5, R5', R6, R6', R7, R7' и X2, а также размер кольца, связанного с левой стороны от кольца, несущего X1, могут, например, каждый, независимо, или два или более взятые вместе, оказывать влияние на фармакологические свойства агента, например, оказать влияние на водорастворимость, оказать влияние на параметры агрегации, оказать влияние на процесс ДНК-алкилирования и/или оказать влияние на ДНК-связующую способность. Кроме того, в частности R5 и R5', а также до некоторой степени R6 и R6', могут также оказать влияние на степень защиты углерода, в отношении которого должно происходить нуклеофильное воздействие.
R5 и R5' могут оба быть H, или R5 может быть H, тогда как R5' отсутствует. В другом варианте осуществления, по меньшей мере, один из R5 и R5' не представляет собой водород и не отсутствует. В другом варианте осуществления R5 не представляет собой водород.
В одном из вариантов осуществления R5 выбран из OH, SH, NH2, N3, NO2, NO, CF3, CN, C(O)NH2, C(O)H, C(O)OH, галогена, Re2, SRe2, S(O)Re2, S(O)2Re2, S(O)ORe2, S(O)2ORe2, OS(O)Re2, OS(O)2Re2, OS(O)ORe2, OS(O)2ORe2, ORe2, NHRe2, N(Re2)Rf2, +N(Re2)(Rf2)Rg2, P(O)(ORe2)(ORf2), OP(O)(ORe2)(ORf2), SiRe2Rf2Rg2, C(O)Re2, C(O)ORe2, C(O)N(Re2)Rf2, OC(O)Re2, OC(O)ORe2, OC(O)N(Re2)Rf2, N(Re2)C(O)Rf2, N(Re2)C(O)ORf2 и N(Re2)C(O)N(Rf2)Rg2, где Re2, Rf2 и Rg2 независимо выбраны из H и необязательно замещенного C1-3алкила, C1-3гетероалкила, C3циклоалкила или C1-3гетероциклоалкила, два или более из Re2, Rf2 и Rg2 необязательно соединены одной или несколькими связями с образованием одного или нескольких необязательно замещенных карбоциклов и/или гетероциклов.
В другом варианте осуществления R5 выбран из нитро, галогена, амино, циано, гидрокси и необязательно замещенного C1-3алкиламино, ди(C1-3алкил)амино, C1-3алкилкарбониламино, C1-3алкоксикарбониламино, C1-3алкиламинокарбониламино, C1-3алкилокси, C1-3алкилкарбонилокси, C1-3алкоксикарбонилокси, C1-3алкиламинокарбонилокси или C1-3алкила. В еще одном варианте осуществления R5 представляет собой необязательно замещенный линейный C1-3алкил. В другом варианте осуществления, R5 представляет собой незамещенный линейный C1-3алкил. В другом варианте осуществления R5 выбран из метила, этила, пропила, изопропила, нитро, CF3, F, Cl, Br, циано, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, амино (NH2), метиламино, формила, гидроксиметила и диметиламино. В другом варианте осуществления R5 представляет собой метил, этил, метокси или этокси. В другом варианте осуществления R5 представляет собой метил. В других вариантах осуществления R5 представляет собой этил или метокси или этокси.
R6 и R6' могут оба быть водородом, или R6 может быть водородом, тогда как R6' отсутствует. В другом варианте осуществления, по меньшей мере, один из R6 и R6' не представляет собой водород и не отсутствует. В другом варианте осуществления R6 не представляет собой водород.
R5 и R6 могут быть связаны с образованием, вместе с двумя атомами углерода, к которому они присоединены, необязательно замещенного 5- или 6-членного кольца. Это кольцо, например, может быть дигидропирролом, дигидрофураном, циклопентеном, 1,3-диоксоленом, пирролидином, тетрагидрофураном, циклопентаном или 1,3-диоксолановой группой.
Заместители R16 и R16' могут оказать влияние на степень защиты углерода, в отношении которого также происходит нуклеофильное воздействие. В одном из вариантов осуществления X4 представляет собой CR16. В дополнительном варианте осуществления R16 представляет собой водород. В еще одном варианте осуществления R16 представляет собой C1-3алкил или C1-3гетероалкил. В другом варианте осуществления R16 представляет собой метил или этил. В еще одном варианте осуществления R16 представляет собой метил. В еще одном варианте осуществления R16 представляет собой фтор.
В одном из вариантов осуществления R2, R2', R3, R3', R4, R4', R5, R5', R6, R6', R12, R16 и R16' представляют собой, каждый, водород. В другом варианте осуществления R2, R2', R3, R3', R4, R4', R5', R6, R6', R12, R16 и R16', каждый, представляют собой водород. В еще одном варианте осуществления R2, R2', R3, R3', R4, R4', R5, R5', R6, R6', R7, R7', R12, R14, R14', R16, R16' и R19, каждый, представляют собой водород. В еще одном варианте осуществления R2, R2', R3, R3', R4, R4', R5', R6, R6', R7, R7', R12, R14, R14', R16, R16' и R19, каждый, представляют собой водород.
Хотя скорость алкилирования и эффективность соединений формулы (I) и (II) может необязательно регулироваться несколькими способами, в одном из аспектов настоящего изобретения это может быть достигнуто введением стерической защиты, выбирая для соединения формулы (I) один или несколько из R2, R2', R3, R3', R4, R4', R5, R5', R6, R6', R12, R16 и R16', не представляющих собой водород, и для соединения формулы (II) один или несколько из R2, R3, R3', R4, R4', R5, R5', R6, R6', R16 и R16', не представляющих собой водород. Заместители не должны вызывать слишком большое стерическое препятствие, однако, особенно, когда больше чем один из этих заместителей является иным, чем водород, поскольку это могло бы оказать негативное влияние на алкилирование ДНК. Кроме того, это может обеспечить менее эффективное связывание в ДНК малой борозде и может вызвать затруднения в синтезе.
В одном из аспектов настоящего изобретения, по меньшей мере, один из R1, R5, R5', R6, R6', R7, R7', R14, R14', R8, R8', R9, R9', R10, R10', R11, R11', R15, R15', R15'', R15''', R16, R16', R20, R20', R21, R21', R22 и R23 содержит группу X14(CH2CH2O)ffCH2CH2X14, где ff равен 1-1000 и каждый из X14 независимо выбран из
Эта группа должна быть связана с ядром ДНК-алкилирующей группы или ДНК-связывающей группы посредством прямой связи или посредством сшивающего звена, которая является частью указанной той же самой группы R и которая не включает дисульфид, гидразон, гидразид, сложный эфир, природную аминокислоту или пептид, содержащий, по меньшей мере, одну природную аминокислоту. Указанное сшивающее звено предпочтительно должно быть расщеплено менее чем на 20%, более предпочтительно менее чем на 10%, и наиболее предпочтительно менее чем на 5% в течение 24 часов при введении соединения формулы (I) или (II) in vivo.
Группа X14(CH2CH2O)ffCH2CH2X14, например, может быть выбрана из
где ff' выбран из величин от 1 до 1000. В более конкретных вариантах осуществления ff' выбран из величин от 1 до 100 или от 1 до 10. В других вариантах осуществления ff' равен 1 или 2 или 3 или 4. В другом варианте осуществления ff' равен 3 или 4.
Олигоэтиленгликолевая или полиэтиленгликолевая группа или ее производное связано посредством сшивающего звена со структурой ядра соединения формулы (I) или (II). Такое сшивающее звено может быть одинарной связью, при этом олигоэтиленгликоль или полиэтиленгликоль или его производное связаны со структурой ядра посредством, например, связи амина, простого эфира или сульфида. Альтернативно, олигоэтиленгликолевая или полиэтиленгликолевая группа или ее производное могут быть связаны со структурой ядра посредством, например, карбамата, карбоната, амида, алкила, гетероалкила, арила или гетероарильной группы, или любого их сочетания. В одном из вариантов осуществления, по меньшей мере, один из R1, R5, R5', R6, R6', R7, R7', R14, R14', R8, R8', R9, R9', R10, R10', R11, R11', R15, R15', R15'', R15''', R16, R16', R20, R20', R21, R21', R22 и R23 выбран из
где hh равен 1-1000, X15 выбран из S и NR32, каждый из X16 независимо выбран из O, S и NR34, R30 независимо выбран из H и необязательно замещенного C1-10алкила, C1-10гетероалкила, C3-10циклоалкила, C1-10гетероциклоалкила, C5-10арила или C1-10гетероарила, R32, R33 и R34 независимо выбраны из H и C1-3алкила, и R31 имеет такое же значение, как определено для R7. R30, например, может быть выбран из H, метила, этила, метоксиметила, п-аминобензоила и п-аминоанилинокарбонила.
В дополнительном варианте осуществления, по меньшей мере, один из R1, R5, R5', R6, R6', R7, R7', R14, R14', R8, R8', R9, R9', R10, R10', R11, R11', R15, R15', R15'', R15''', R16, R16', R20, R20', R21, R21', R22 и R23 выбран из
В другом варианте осуществления R1 выбран из
В одном из вариантов осуществления, по меньшей мере, один из R1, R5, R5', R6, R6', R7, R7', R14, R14', R8, R8', R9, R9', R10, R10', R11, R11', R15, R15', R15'', R15''', R16, R16', R20, R20', R21, R21', R22 и R23 содержит группу X14(CH2CH2O)ffCH2CH2X14. В другом варианте осуществления, по меньшей мере, один из R5, R6, R7 и R14 содержит группу X14(CH2CH2O)ffCH2CH2X14. В еще одном варианте осуществления, по меньшей мере, один из R6 и R7 содержит группу X14(CH2CH2O)ffCH2CH2X14. В еще одном варианте осуществления, по меньшей мере, один из R8, R8', R9, R9', R10, R10', R11, R11', R15, R15', R15'', R15''', R16, R16', R20, R20', R21, R21', R22 и R23 содержит группу X14(CH2CH2O)ffCH2CH2X14. В еще одном варианте осуществления, по меньшей мере, один из R8, R9, R10, R11, R20, R21 и R22 содержит группу X14(CH2CH2O)ffCH2CH2X14. В еще одном варианте осуществления, по меньшей мере, один из R8 и R9 содержит группу X14(CH2CH2O)ffCH2CH2X14. В еще одном варианте осуществления, по меньшей мере, R1 содержит группу X14(CH2CH2O)ffCH2CH2X14.
Соединение формулы (I) или (II) может также содержать 2 или более групп X14(CH2CH2O)ffCH2CH2X14. В одном из вариантов осуществления соединение формулы (I) или (II) содержит 2 группы X14(CH2CH2O)ffCH2CH2X14. В другом варианте осуществления соединение формулы (I) или (II) содержит 2 группы X14(CH2CH2O)ffCH2CH2X14, которые являются частью 2 раздельных групп R. Может быть выгодно, разместить две или более групп X14(CH2CH2O)ffCH2CH2X14 в отдаленных положениях в соединении формулы (I) или (II), поскольку это может защитить относительно гидрофобное ядро более эффективно.
Соединения формулы (I) и (II) могут содержать один или несколько олигоэтиленгликолевых или полиэтиленгликолевых групп или их производных. Такая группа может улучшить водорастворимость и параметры агрегации соединения формулы (I) или (II) и может вызвать повышенную активность в отношении резистентных ко многим лекарственным средствам мишеням. Если соединение формулы (I) или (II) с такой группой включено в конъюгат, то возможно, что олигоэтиленгликолевая или полиэтиленгликолевая группа расположена между прогруппой и остатком соединения формулы (I) или (II), или тем, что расположено в положении несколько противоположном к месту присоединения прогруппы, таким образом, размещая остаток соединения формулы (I) или (II) между прогруппой и олигоэтиленгликолевой или полиэтиленгликолевой группой. Последнее условие может иметь преимущество в смысле водорастворимости конъюгатов. Улучшенная водорастворимость соединений формулы (I) и (II) и их конъюгатов может привести к повышенной продукции и чистоте конъюгатов в процессе синтеза, например, вследствие снижения агрегатной формации. Кроме того, тенденция снижения агрегации и высокая чистота конъюгата может, например, привести к снижению количества побочных эффектов после введения конъюгата. Кроме того, присутствие одного или нескольких олигоэтиленгликолевых и/или полиэтиленгликолевых групп в конъюгате может снизить выделение конъюгата из почек или печени, что повышает скорость циркуляции в организме.
В другом аспекте настоящего изобретения соединения формулы (I) и (II) могут содержать одно или несколько триазольных колец. Введение 1,2,3-триазольного кольца может обеспечить преимущество синтеза, поскольку две группы, которые в конечном итоге могут присоединиться к 1,2,3-триазольному кольцу, могут быть присоединены друг к другу посредством указанного триазольного кольца, используя мягкую и эффективную реакцию циклоприсоединения между группой алкина и азида. Вследствие того, что условия для этой реакции циклоприсоединения являются очень мягкими и соответствуют почти всем функциональным группам, взаимодействие может быть выполнено на одной из последних стадий синтеза соединения формулы (I) или (II), его конъюгата линкер-агент или конъюгата, таким образом обеспечивая легкое получение ряда соединений формулы (I) и (II) и их конъюгатов для SAR (зависимость активности от структуры) исследований.
Предпочтительно триазольная группа расположена таким образом в ДНК-алкилирующей группе или ДНК-связывающей группе, что это может способствовать связыванию соединения с ДНК. Дополнительные ДНК-связывающие группы, такие как индольные или бензофурановые группы, которые связаны с ДНК-связывающей или ДНК-алкилирующей группой, могут повысить эффективность соединения, предположительно, путем усиления ДНК связывания. Эти дополнительные ароматические группы могут, однако, иметь неблагоприятный эффект на фармакологические свойства, такие как водорастворимость. Триазол, являющийся ароматической группой, может также усилить связывание с ДНК и таким образом повысить цитотоксическую эффективность соединения, но, поскольку он является более полярным, чем другие ароматические фрагменты, такие как фенильное кольцо, отрицательные эффекты на фармакологические свойства могут быть менее явными.
В одном из вариантов осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) или (II), где, по меньшей мере, один из R1, R5, R5', R6, R6', R7, R7', R14, R14', R8, R8', R9, R9', R10, R10', R11, R11', R15, R15', R15'', R15''', R16, R16', R20, R20', R21, R21', R22 и R23 содержит триазольную группу.
В другом варианте осуществления, по меньшей мере, один из R8, R8', R9, R9', R10, R10', R11, R11', R15, R15', R15'', R15''', R16, R16', R20, R20', R21, R21', R22 и R23 содержит триазольную группу. В другом варианте осуществления, по меньшей мере, один из R8, R9 и R10 содержит триазольную группу. В другом варианте осуществления, по меньшей мере, один из R8 и R9 содержит триазольную группу. В еще одном варианте осуществления, по меньшей мере, R8 содержит триазольную группу.
В другом варианте осуществления, по меньшей мере, один из R5, R5', R6, R6', R7, R7', R14 и R14' содержит триазольную группу. В другом варианте осуществления, по меньшей мере, один из R6, R6', R7 и R7' содержит триазольную группу. В еще одном варианте осуществления R1 содержит триазольную группу.
Для оптимального ДНК-связывающего эффекта триазольная группа может быть связана посредством линкера, который содержит триазольную группу в конъюгации с или в непосредственной близости от ядра ДНК-связывающей или ДНК-алкилирующей группы. Линкером, например, может быть одинарная связь, -N(R35)C(O)-, -C(O)N(R35)-, -C(O)-, -C(R35)(R36)-, -C(R35)=C(R36)-, -O-, -S- или -N(R35)-, где R35 и R36 выбраны из H и необязательно замещенного C1-4алкила или C1-4гетероалкила, или быть любым другим необязательно замещенным небольшим линкером, у которого нет больше чем 4 связывающих атома (например, группа -N(R20)C(O)- имеет два связывающих атома: N и C) между ДНК-связывающей единицей или ДНК-алкилирующей единицей и триазольным кольцом.
Триазольное кольцо может представлять собой 1,2,3-триазол или 1,2,4-триазол. В одном из вариантов осуществления триазольное кольцо представляет собой 1,2,3-триазол. В другом варианте осуществления триазол представляет собой 1,2,4-триазол. 1,2,3-Триазольное кольцо может быть 4,5-, 1,5- или 1,4-дизамещенным. Если 1,2,3-триазол кольцо является 1,4-замещенным, это означает, что заместитель, который содержится в 1,2,3-триазольном кольце, имеет расширенную форму. Если 1,2,3-триазольное кольцо является 4,5- или 1,5-замещенным, 1,2,3-триазольное кольцо фактически образует вид поворота и держит два заместителя на триазоле в непосредственной близости друг от друга. Триазольное кольцо может также быть расположено на конце заместителя, при этом триазольное кольцо является только монозамещенным. Замещение в этом случае может быть у N-1 или C-4. 1,2,4-Триазол может быть 1,3-, 1,5- или 3,5-дизамещенным. Заместитель, который содержит 1,3- или 3,5-дизамещенный 1,2,4-триазол, имеет расширенную форму, тогда как в 1,5-дизамещенном 1,2,4-триазоле оба заместителя на триазоле находятся в непосредственной близости друг от друга. Триазольное кольцо может также быть тризамещенным.
В одном из аспектов, по меньшей мере, один из R1, R5, R5', R6, R6', R7, R7', R14, R14', R8, R8', R9, R9', R10, R10', R11, R11', R15, R15', R15'', R15''', R16, R16', R20, R20', R21, R21', R22 и R23 в соединении формулы (I) или (II) представляет собой
где X18 и X19 выбраны из O, S, NR25, H2 и C(R25)R26, где R25 и R26 выбраны из H и необязательно замещенного C1-3алкила или C1-3гетероалкила, и R24 имеет такое же значение, как определено для R8, и является независимо выбранным.
R24, например, может быть выбран из H и
где jj, jj' и jj'' независимо выбраны из величин от 0 до 8, каждый tt, tt' и tt'' независимо выбран из величин 0 и 1, каждый из X21 и X22 независимо выбран из O, S, NR67, H2 и C(R67)R68, где R67 и R68 независимо выбраны из H и необязательно замещенного C1-3алкила или C1-3гетероалкила, и R66 выбран из H, COOH, CO2Me, OH, OMe, NR69R70, NR69C(O)CH3, SH, SMe,
где X23 выбран из галогена, гидрокси, OC(O)Rbb и OC(O)ORbb, или C(O)-X23 представляет собой активированный сложный эфир, X24 выбран из галогенида, мезилокси, трифлилокси и тозилокси, Rbb выбран из необязательно замещенного C1-10алкила, C1-10гетероалкила, C3-10циклоалкила, C1-10гетероциклоалкила, C5-10арила и C1-10гетероарила, и R69, R70 и R71 независимо выбраны из метила и H.
В других вариантах осуществления, по меньшей мере, один из R5, R6, R7 и R14, или, по меньшей мере, один из R8, R9, R10 и R11, или, по меньшей мере, один из R6 и R7, или, по меньшей мере, один из R8 и R9, или, по меньшей мере, R8, или, по меньшей мере, R6, или, по меньшей мере, R7 в соединении формулы (I) или (II) представляет собой
где R24, X18 и X19 являются такими, как определено в настоящем документе выше.
В некоторых вариантах осуществления, по меньшей мере, один из R1, R5, R5', R6, R6', R7, R7', R14, R14', R8, R8', R9, R9', R10, R10', R11, R11', R15, R15', R15'', R15''', R16, R16', R20, R20', R21, R21', R22 и R23, или, по меньшей мере, один из R8, R9, R10 и R11, или, по меньшей мере, один из R8 и R9, или, по меньшей мере, R8, или, по меньшей мере, один из R5, R6, R7 и R14, или, по меньшей мере, один из R6 и R7 в соединении формулы (I) или (II) выбран из
где R37, R38, R39 и R40 независимо выбраны из H и метила.
В других вариантах осуществления, по меньшей мере, один из R1, R5, R5', R6, R6', R7, R7', R14, R14', R8, R8', R9, R9', R10, R10', R11, R11', R15, R15', R15'', R15''', R16, R16', R20, R20', R21, R21', R22 и R23, или, по меньшей мере, один из R8, R9, R10 и R11, или, по меньшей мере, один из R8 и R9, или, по меньшей мере, R8, или, по меньшей мере, один из R5, R6, R7 и R14, или, по меньшей мере, один из R6 и R7 в соединении формулы (I) или (II) выбран из
где R38, R39 и R40 независимо выбраны из H и метила.
В других вариантах осуществления, по меньшей мере, один из R1, R5, R5', R6, R6', R7, R7', R14, R14', R8, R8', R9, R9', R10, R10', R11, R11', R15, R15', R15'', R15''', R16, R16', R20, R20', R21, R21', R22 и R23, или, по меньшей мере, один из R8, R9, R10 и R11, или, по меньшей мере, один из R8 и R9, или, по меньшей мере, R8, или, по меньшей мере, один из R5, R6, R7 и R14, или, по меньшей мере, один из R6 и R7 в соединении формулы (I) или (II) выбран из
где R38, R39 и R40 независимо выбраны из H и метила.
В других вариантах осуществления, по меньшей мере, один из R1, R5, R5', R6, R6', R7, R7', R14, R14', R8, R8', R9, R9', R10, R10', R11, R11', R15, R15', R15'', R15''', R16, R16', R20, R20', R21, R21', R22 и R23, или, по меньшей мере, один из R8, R9, R10 и R11, или, по меньшей мере, один из R8 и R9, или, по меньшей мере, R8, или, по меньшей мере, один из R5, R6, R7 и R14, или, по меньшей мере, один из R6 и R7 в соединении формулы (I) или (II) выбран из
где R38, R39 и R40 независимо выбраны из H и метила.
В одном из аспектов соединения формул (I) и (II) представлены соединениями формул (Ib) и (IIb), соответственно:
В одном из вариантов осуществления X2 в (Ib) или (IIb) представляет собой N.
В предпочтительном варианте осуществления X2 в (Ib) или (IIb) представляет собой CR14.
В дополнительном варианте осуществления X2 в (Ib) представляет собой CR14 и a равно 0.
В другом варианте осуществления X2 в (Ib) или (IIb) представляет собой CH.
В еще одном варианте осуществления R5 в (Ib) или (IIb) выбран из нитро, галогена, амино, циано, гидрокси и необязательно замещенного C1-3алкиламино, ди(C1-3алкил)амино, C1-3алкилкарбониламино, C1-3алкоксикарбониламино, C1-3алкиламинокарбониламино, C1-3алкилокси, C1-3алкилкарбонилокси, C1-3алкиламинокарбонилокси или C1-3алкила. В еще одном варианте осуществления R5 в (Ib) или (IIb) представляет собой необязательно замещенный линейный C1-3алкил. В другом варианте осуществления R5 в (Ib) или (IIb) представляет собой незамещенный линейный C1-3алкил. В другом варианте осуществления R5 в (Ib) или (IIb) представляет собой метил. В других вариантах осуществления R5 в (Ib) или (IIb) представляет собой этил или метокси или этокси.
В еще одном аспекте соединения формул (I) и (II) представлены соединениями формул (Ic) и (IIc), соответственно:
В одном из вариантов осуществления X2 в (Ic) или (IIc) представляет собой NH.
В еще одном аспекте соединения формул (I) и (II) представлены соединениями формул (Id) и (IId), соответственно:
В одном из вариантов осуществления X2 в (Id) или (IId) представляет собой NH.
В другом варианте осуществления соединения формул (I) и (II) представлены (Ia) и (IIa), соответственно:
где DA1 представляет собой
или изомер, или смесь его изомеров.
В других вариантах осуществления соединения формул (I) и (II) представлены (Ia) и (IIa), соответственно:
где DA1 представляет собой
или изомер одного из этих соединений, или смесь изомеров.
В других вариантах осуществления соединения формул (I) и (II) представлены (Ia) и (IIa), соответственно:
где DA1 представляет собой
или изомер одного из этих соединений, или смесь изомеров.
В других вариантах осуществления соединения формул (I) и (II) представлены (Ia) и (IIa), соответственно:
где DA1 представляет собой
где R54 выбран из H и необязательно замещенного C1-3алкила (например, метила или трифторметила), R55 выбран из H, метила, этила и метокси, X25 и X26 независимо выбраны из O, S, CH2 и NR51, и R51, R52 и R53 независимо выбраны из H, C1-3алкила и
где ii, ii' и ii'' независимо выбраны из значений от 0 до 8, каждый ss, ss' и ss'' независимо выбран из значений 0 и 1, каждый из X25 и X26 независимо выбран из O, S, NR56, H2 и C(R56)R57, где R56 и R57 независимо выбраны из H и необязательно замещенного C1-3алкила или C1-3гетероалкила, и R58 выбран из H, COOH, CO2Me, OH, OMe, NR59R60, NR59C(O)CH3, SH, SMe,
где X27 выбран из галогена, гидрокси, OC(O)Raa и OC(O)ORaa, или C(O)-X23 представляет собой активированный сложный эфир, X24 выбран из галогенида, мезилокси, трифлилокси и тозилокси, Raa выбран из необязательно замещенного C1-10алкила, C1-10гетероалкила, C3-10циклоалкила, C1-10гетероциклоалкила, C5-10арила и C1-10гетероарила, и R59, R60 и R61 независимо выбраны из метила и H, или изомер одного из этих соединений, или смесь изомеров.
В другом варианте осуществления соединение формулы (I) или (II) представляет собой
или его изомер, или смесь изомеров.
В другом варианте осуществления соединение формулы (I) или (II) представляет собой
или его изомер, или смесь изомеров.
В других вариантах осуществления соединение формулы (I) или (II) представляет собой
или изомер одного из этих соединений, или смесь изомеров.
В одном из вариантов осуществления в соединении формулы (I) или (II) b=1. В другом варианте осуществления b=0. В другом варианте осуществления a=0. В еще одном варианте осуществления a=0 и b=1.
Повышенная водорастворимость соединения формулы (I) или (II) может быть достигнута не только посредством введения водорастворимых или полярных групп, таких как триазольная группа или олигоэтиленгликолевая или полиэтиленгликолевая группа или их сочетание, но может также быть достигнута посредством замены атомов углеродного кольца на гетероатомы, например, в ДНК-связывающей группе. Улучшенная водорастворимость соединений формул (I) и (II) и их конъюгатов может привести к повышенной продукции и чистоте конъюгатов в процессе синтеза, например, вследствие снижения агрегатной формации. Кроме того, тенденция снижения агрегации и высокая чистота конъюгата может, например, привести к снижению количества побочных эффектов после введения конъюгата.
Повышенная метаболическая деградация, например, в печени, может быть достигнута, например, посредством введения групп в ДНК-связывающие группы, которые могут быть относительно легко окислены, например, ацетиленовые и алкеновые группы. Окисление токсичных соединений является одним из механизмов, которыми млекопитающее может детоксифицировать такие соединения. Если соединения по настоящему изобретению абсорбировались в печени, эффективная детоксикация может, например, преодолеть печеночную токсичность как побочный эффект.
Расширение π-сопряженной системы в ДНК-связывающей группе может повысить аффинность связывания ДНК-связывающего средства к ДНК. π-Система может быть расширена введением дополнительных ароматических колец и/или сопряженных двойных и/или тройных связей.
Прогруппы могут быть связаны с ДНК-связывающими группами, если присутствует подходящая функциональная группа. Это, например, может быть гидроксильная группа или первичная или вторичная аминогруппа. Связывание прогруппы с ДНК-связывающей единицей в дополнение к или вместо алкилирующей группы, например, X1, может дать преимущества. Например, присутствие двух прогрупп может повысить селективную доставку к мишени и/или активацию и/или снижение количества свободного вещества в областях не-мишенях, тем самым снижая побочные эффекты и повышая терапевтический индекс.
ДНК-связывающая группа в соединении DB формулы (I) или (II) выбрана из структур DB1-DB9:
В одном из вариантов осуществления ДНК-связывающая группа содержит, по меньшей мере, два ароматических кольца, из которых, по меньшей мере, одно содержит, по меньшей мере, один кольцевой атом, представляющий собой гетероатом, или ДНК-связывающая группа содержит, по меньшей мере, бициклическую ароматическую систему в которой, по меньшей мере, один кольцевой атом представляет собой гетероатом. В другом варианте осуществления ДНК-связывающая группа содержит, по меньшей мере, два ароматических кольца, и оба содержат, по меньшей мере, один кольцевой атом, представляющий собой гетероатом, или ДНК-связывающая группа содержит, по меньшей мере, бициклическую ароматическую систему, в которой, по меньшей мере, два кольцевых атома представляют собой гетероат.
В одном из аспектов настоящего изобретения соединение формулы (I) или (II) имеет ДНК-связывающую группу формулы DB1. Эта группа содержит структуры, которые, по меньшей мере, содержат 6-членное кольцо B, связанное с ДНК-алкилирующей единицей посредством конденсированного 5- или 6-членного кольца A или винильной группы. Оптимальный гетероатом в указанном кольце B может обеспечить улучшенную водорастворимость в сравнении с ДНК связывающими аналогами, имеющими кольцо, состоящее из только из атомов углерода. В одном из вариантов осуществления кольцо B в группе DB1 содержит гетероатом.
Предпочтительно кольцо B является ароматическим. Это, например, может быть фенильная, пиридиновая, пиримидиновая, пиридазиновая, пиразиновая, 1,3,5-триазиновая, 1,2,3,5-тетразиновая, 1,2,3,4-тетразиновая, пентазиновая, фосфининовая, 1,3-дифосфининовая или 1,3-азафосфининовая группа. Альтернативно это кольцо может быть неароматическим и/или быть ненасыщенным или полностью насыщенным.
Соединение формулы (I) или (II), где кольцо B связано с ДНК-алкилирующей группой посредством винильной группы, может содержать удобную группу, которая обеспечивает детоксикацию путем, например, окисления или гидратации двойной связи.
Группа DB1, например, может быть
Группа DB1 может, например, также быть
В другом варианте осуществления группа DB1 может быть
В более конкретном варианте осуществления группа DB1, например, может быть
где R9a имеет такое же значение, как определено для R9, и является независимо выбранным.
Группа DB1 может, например, также быть
В типичных структурах DB1 R8, R8' R9, R9', R9a, R10, R10', R11, R11', R15, R16 и R21, например, каждый, независимо могут быть H, представлять собой или содержать другую группу, выбранную из структур DB1-DB9, или ее производное, или представлять собой
где R62, R63, R64 и R65 независимо выбраны из H, C1-3алкила и
где jj, jj' и jj'' независимо выбраны из значений от 0 до 8, каждый tt, tt' и tt'' независимо выбран из значений 0 и 1, каждый из X21 и X22 независимо выбран из O, S, NR67, H2 и C(R67)R68, где R67 и R68 независимо выбраны из H и необязательно замещенного C1-3алкила или C1-3гетероалкила, и R66 выбран из H, COOH, CO2Me, OH, OMe, NR69R70, NR69C(O)CH3, SH, SMe,
где X23 выбран из галогена, гидрокси, OC(O)Rbb и OC(O)ORbb, или C(O)-X23 представляет собой активированный сложный эфир, X24 выбран из галогенида, мезилокси, трифлилокси и тозилокси, Rbb выбран из необязательно замещенного C1-10алкила, C1-10гетероалкила, C3-10циклоалкила, C1-10гетероциклоалкила, C5-10ариала и C1-10гетероарила, и R69, R70 и R71 независимо выбраны из метила и H.
В дополнительном варианте осуществления группа DB1, например, может быть
другом варианте осуществления, группа DB1, например, может быть
В другом аспекте настоящего изобретения соединение формулы (I) или (II) содержит ДНК-связывающую группу формулы DB2. Эта группа содержит структуры, которые, по меньшей мере, содержат 5-членное кольцо B, которое связано с ДНК-алкилирующий группой посредством конденсированного 5- или 6-членного кольца A или винильной группы. В частности, во втором случае, кольцо B может быть конденсировано с другим гетероциклическим или карбоциклическим ароматическим или неароматическим кольцом для получения улучшенной ДНК-аффинности связывания. Для обеспечения повышенной водорастворимости конденсированное кольцо может быть гетероциклом или карбоциклом, замещенным относительно полярными группами, которые в то же самое время могут обеспечить удобные группы для связывания с прогруппыми. ДНК-связывающее средство, в котором три или более колец конденсированы вместе с образованием ароматической полициклической системы, может быть менее подходящим, поскольку это может повысить гидрофобность и/или тенденцию к агрегации ДНК-связывающего средства и таким образом повысить гидрофобность и/или тенденцию к агрегации соединения формулы (I) или (II) и его конъюгатов. Это может быть особенно верно для полициклических ароматических систем, в которых ни один не является или только один из кольцевых атомов является гетероатомом.
ДНК-связывающее средство DB2 может содержать ароматическую структуру ядра. Альтернативно одно или несколько колец могут быть неароматическими и быть или ненасыщенными, или полностью насыщенными.
Соединение формулы (I) или (II), где кольцо B связано с ДНК-алкилирующей группой посредством винильной группы, может содержать удобную группу, которая обеспечивает детоксикацию посредством, например, окисления или гидратации двойной связи.
Группа DB2, например, может быть
где R8a, R9a, R10a и R11a имеют те же значения, которые определены для R8, R9, R10 и R11, соответственно, и выбраны независимо.
В более конкретном варианте осуществления группа DB2, например, может быть
где R72 и R73 независимо выбраны из H и метила.
В типичных структурах DB2 R8, R8a, R9a, R10, R10a, R11, R11a, R15, R16 и R21, например, каждый, могут быть независимо H, представлять собой или содержать другую группу, выбранную из структур DB1-DB9, или ее производное, или представлять собой
где R62, R63, R64 и R65 независимо выбраны из H, C1-3алкила и
где jj, jj' и jj'' независимо выбраны из значений от 0 до 8, каждый tt, tt' и tt'' независимо выбран из 0 и 1, каждый из X21 и X22 независимо выбран из O, S, NR67, H2 и C(R67)R68, где R67 и R68 независимо выбраны из H и необязательно замещенного C1-3алкила или C1-3гетероалкила, и R66 выбран из H, COOH, CO2Me, OH, OMe, NR69R70, NR69C(O)CH3, SH, SMe,
где X23 выбран из галогена, гидрокси, OC(O)Rbb и OC(O)ORbb, или C(O)-X23 представляет собой активированный сложный эфир, X24 выбран из галогенида, мезилокси, трифлилокси и тозилокси, Rbb выбран из необязательно замещенного C1-10алкила, C1-10гетероалкила, C3-10циклоалкила, C1-10гетероциклоалкила, C5-10арила и C1-10гетероарила, и R69, R70 и R71 независимо выбраны из метила и H.
В дополнительном варианте осуществления, группа DB2, например, может быть
В другом аспекте настоящего изобретения соединение формулы (I) или (II) имеет ДНК-связывающую группу формулы DB3 или DB4. Эти две группы содержат структуры, которые образуют группу ацетилена, связанную с 5- или 6-членным кольцом. Это кольцо может быть ароматическим или неароматическим. Во втором случае оно может быть или ненасыщенным, или полностью насыщенным. Кроме того, 5- или 6-членное кольцо может быть конденсировано с одним или несколькими другими кольцами с образованием ароматической или неароматической кольцевой системы. Такая кольцевая система является предпочтительно плоской, поскольку это может повысить аффинность ДНК-связывания. Либо полярные заместители, либо гетероатомы в кольце могут обеспечить повышенную водорастворимость и могут оказать благоприятное влияние на фармакологические свойства соединения формулы (I) или (II). Присутствие ацетиленовой группы в ДНК-связывающих единицах DB3 и DB4 может обеспечить удобную группу, которая обеспечивает детоксикацию посредством, например, окисления или гидратации.
Группа DB3, например, может быть
Группа DB4, например, может быть
В более конкретном варианте осуществления группа DB3, например, может быть
В другом более конкретном варианте осуществления группа DB4, например, может быть
где R72 выбран из H и метила.
В типичных структурах DB3 и DB4, R8, R9, R10, R11 и R20, например, каждый, могут быть независимо выбраны из H, представлять собой или содержать другую группу, выбранную из структур DB1-DB9, или ее производное, или представлять собой
где R62, R63, R64 и R65 независимо выбраны из H, C1-3алкила и
где jj, jj' и jj'' независимо выбраны из значений от 0 до 8, каждый tt, tt' и tt'' независимо выбран из 0 и 1, каждый из X21 и X22 независимо выбран из O, S, NR67, H2 и C(R67)R68, где R67 и R68 независимо выбраны из H и необязательно замещенного C1-3алкила или C1-3гетероалкила, и R66 выбран из H, COOH, CO2Me, OH, OMe, NR69R70, NR69C(O)CH3, SH, SMe,
где X23 выбран из галогена, гидрокси, OC(O)Rbb и OC(O)ORbb, или C(O)-X23 представляет собой активированный сложный эфир, X24 выбран из галогенида, мезилокси, трифлилокси и тозилокси, Rbb выбран из необязательно замещенного C1-10алкила, C1-10гетероалкила, C3-10циклоалкила, C1-10гетероциклоалкила, C5-10арила и C1-10гетероарила, и R69, R70 и R71 независимо выбраны из метила и H.
В дополнительном варианте осуществления группа DB3, например, может быть
В другом варианте осуществления группа DB4, например, может быть
В другом аспекте настоящего изобретения соединение формулы (I) или (II) имеет ДНК-связывающую группу формулы DB5. Эта группа содержит структуры, которые образуют 5-членное или 6-членное кольцо, связанное с необязательно замещенной винильной группой. 5-Членное или 6-членное кольцо может быть ароматическим или неароматическим. Во втором случае оно может быть или ненасыщенным, или полностью насыщенным. Полярные заместители или гетероатомы в кольце и/или полярных заместителях в винильной группе могут обеспечить повышенную водорастворимость и оказать благоприятное влияние на фармакологические свойства соединения формулы (I) или (II). Ароматические заместители на кольце или винильная группа могут повысить аффинность связывания. Присутствие винильной группы в ДНК-связывающей единице DB5 может обеспечить удобную группу, которая обеспечивает детоксикацию посредством, например, окисления или гидратации.
Группа DB5, например, может быть
В типичных структурах DB5 R8b, R9b и R15, например, каждый, могут быть независимо выбраны из H, представлять собой или содержать другую группу, выбранную из структур DB1-DB9, или ее производное, или представлять собой
где R62, R63, R64 и R65 независимо выбраны из H, C1-3алкила и
где jj, jj' и jj'' независимо выбраны из значений от 0 до 8, каждый tt, tt' и tt'' независимо выбран из 0 и 1, каждый из X21 и X22 независимо выбран из O, S, NR67, H2 и C(R67)R68, где R67 и R68 независимо выбраны из H и необязательно замещенного C1-3алкила или C1-3гетероалкила, и R66 выбран из H, COOH, CO2Me, OH, OMe, NR69R70, NR69C(O)CH3, SH, SMe,
где X23 выбран из галогена, гидрокси, OC(O)Rbb и OC(O)ORbb, или C(O)-X23 представляет собой активированный сложный эфир, X24 выбран из галогенида, мезилокси, трифлилокси и тозилокси, Rbb выбран из необязательно замещенного C1-10алкила, C1-10гетероалкила, C3-10циклоалкила, C1-10гетероциклоалкила, C5-10арила и C1-10гетероарила, и R69, R70 и R71 независимо выбраны из метила и H.
В дополнительном варианте осуществления группа DB5, например, может быть
В другом аспекте настоящего изобретения соединение формулы (I) или (II) имеет ДНК-связывающую группу формулы DB6 или DB7. Эти две группы содержат структуры, которые образуют два 5- или 6-членных кольца, которые связаны вместе посредством прямой одинарной связи. Эти кольца могут, каждый, независимо, быть ароматическими или неароматическими. Во втором случае они могут быть или ненасыщенными, или полностью насыщенными. Кроме того, кольцо B может быть конденсировано с одним или несколькими другими кольцами с образованием ароматической или неароматической кольцевой системы, которая является предпочтительно плоской. Это может повысить афинность связывания с ДНК. Либо полярные заместители, либо гетероатомы в одном или нескольких кольцах могут обеспечить повышенную водорастворимость и могут оказать благоприятное влияние на фармакологические свойства соединения формулы (I) или (II).
Группа DB6, например, может быть
Группа DB7, например, может быть
где R8a, R9a, R10a и R11a имеют те же значения, которые определены для R8, R9, R10 и R11, соответственно, и выбраны независимо.
В более конкретном варианте осуществления группа DB6, например, может быть
В другом более конкретном варианте осуществления группа DB7, например, может быть
В типичных структурах DB6 и DB7 R8, R8a, R9, R9a, R10, R10a, R11, R11a, R15 и R20, например, каждый, могут быть независимо выбраны из H, представлять собой или содержать другую группу, выбранную из структур DB1-DB9, или ее производное, или представлять собой
где R62, R63, R64 и R65 независимо выбраны из H, C1-3алкила и
где jj, jj' и jj'' независимо выбраны из значений от 0 до 8, каждый tt, tt' и tt'' независимо выбран из 0 и 1, каждый из X21 и X22 независимо выбран из O, S, NR67, H2 и C(R67)R68, где R67 и R68 независимо выбраны из H и необязательно замещенного C1-3алкила или C1-3гетероалкила, и R66 выбран из H, COOH, CO2Me, OH, OMe, NR69R70, NR69C(O)CH3, SH, SMe,
где X23 выбран из галогена, гидрокси, OC(O)Rbb и OC(O)ORbb, или C(O)-X23 представляет собой активированный сложный эфир, X24 выбран из галогенида, мезилокси, трифлилокси и тозилокси, Rbb выбран из необязательно замещенного C1-10алкила, C1-10гетероалкила, C3-10циклоалкила, C1-10гетероциклоалкила, C5-10арила и C1-10гетероарила, и R69, R70 и R71 независимо выбраны из метила и H.
В дополнительном варианте осуществления группа DB6, например, может быть
В дальнейшем варианте осуществления группа DB7, например, может быть
В другом аспекте настоящего изобретения соединение формулы (I) или (II) имеет ДНК-связывающую группу формулы DB8. Эта группа содержит структуры, которые образуют моноциклическую или полициклическую кольцевую систему, связанную с ДНК-алкилирующей группой посредством метиленовой группы. Предпочтительно DB8 группа содержит бициклическую кольцевую систему. Кольцевая система может быть ароматической или неароматической. Во втором случае она может быть или ненасыщенной, или полностью насыщенной. Либо полярные заместители, либо гетероатомы в одном или нескольких кольцах могут обеспечить повышенную водорастворимость и могут оказать благоприятное влияние на фармакологические свойства соединения формулы (I) или (II).
Группа DB8, например, может быть
где R8a, R9a, R10a и R11a имеют те же значения, которые определены для R8, R9, R10 и R11, соответственно, и выбраны независимо.
В типичных структурах DB8 R8a, R9a, R10a, R11a, R15, R15' и R16, например, каждый, могут быть независимо выбраны из H, представлять собой или содержать другую группу, выбранную из структур DB1-DB9, или ее производное, или представлять собой
где R62, R63, R64 и R65 независимо выбраны из H, C1-3алкила и
где jj, jj' и jj'' независимо выбраны из значений от 0 до 8, каждый tt, tt' и tt'' независимо выбраны из 0 и 1, каждый из X21 и X22 независимо выбран из O, S, NR67, H2 и C(R67)R68, где R67 и R68 независимо выбраны из H и необязательно замещенного C1-3алкила или C1-3гетероалкила, и R66 выбран из H, COOH, CO2Me, OH, OMe, NR69R70, NR69C(O)CH3, SH, SMe,
где X23 выбран из галогена, гидрокси, OC(O)Rbb и OC(O)ORbb, или C(O)-X23 представляет собой активированный сложный эфир, X24 выбран из галогенида, мезилокси, трифлилокси и тозилокси, Rbb выбран из необязательно замещенного C1-10алкила, C1-10гетероалкила, C3-10циклоалкила, C1-10гетероциклоалкиала, C5-10 арила и C1-10гетероарила, и R69, R70 и R71 независимо выбраны из метила и H.
В дополнительном варианте осуществления группа DB8, например, может быть
В другом аспекте настоящего изобретения соединение формулы (I) или (II) имеет ДНК-связывающую группу формулы DB9. Эта группа содержит структуры, которые образуют 5-членное кольцо, которое непосредственно связано атомом азота ДНК-алкилирующей единицы посредством одинарной связи. 5-Членное кольцо может быть связано или конденсировано с одним или несколькими другими кольцами с образованием полициклической кольцевой системы, которая предпочтительно является плоской. Это может повысить афинность связывания с ДНК. Кольцевая система может быть ароматической или неароматической. Во втором случае она может быть либо ненасыщенной, либо полностью насыщенной. Либо полярные заместители, либо гетероатомы в одном или нескольких кольцах могут обеспечить повышенную водорастворимость и могут оказать благоприятное влияние на фармакологические свойства соединения формулы (I) или (II). В одном из вариантов осуществления группа DB9 группа содержит, по меньшей мере, два кольцевых гетероатома.
Группа DB9, например, может быть
где R8a, R9a, R10a и R11a имеют те же значения, которые определены для R8, R9, R10 и R11, соответственно, и выбраны независимо.
В типичных структурах DB9 R8a, R9a, R10a, R11a и R9, например, каждый, независимо, могут быть выбраны из H, представлять собой или содержать другую группу, выбранную из структур DB1-DB9, или ее производное, или представлять собой
где R62, R63, R64 и R65 независимо выбраны из H, C1-3алкила, и
где jj, jj' и jj'' независимо выбраны из значений от 0 до 8, каждый tt, tt' и tt'' независимо выбран из 0 и 1, каждый из X21 и X22 независимо выбран из O, S, NR67, H2 и C(R67)R68, где R67 и R68 независимо выбраны из H и необязательно замещенного C1-3алкила или C1-3гетероалкила, и R66 выбран из H, COOH, CO2Me, OH, OMe, NR69R70, NR69C(O)CH3, SH, SMe,
где X23 выбран из галогена, гидрокси, OC(O)Rbb и OC(O)ORbb, или C(O)-X23 представляет собой активированный сложный эфир, X24 выбран из галогенида, мезилокси, трифлилокси и тозилокси, Rbb выбран из необязательно замещенного C1-10алкила, C1-10гетероалкила, C3-10циклоалкила, C1-10гетероциклоалкила, C5-10арила и C1-10гетероарила, и R69, R70 и R71 независимо выбраны из метила и H.
В дополнительном варианте осуществления группа DB9, например, может быть
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения группа DB представляет собой DB1. В другом варианте осуществления группа DB представляет собой DB2. В еще одном варианте осуществления группа DB представляет собой DB3. В еще одном варианте осуществления группа DB представляет собой DB4. В еще одном варианте осуществления группа DB представляет собой DB5. В еще одном варианте осуществления группа DB представляет собой DB6. В еще одном варианте осуществления группа DB представляет собой DB7. В еще одном варианте осуществления группа DB представляет собой DB8. В еще одном варианте осуществления группа DB представляет собой DB9. В другом варианте осуществления группа DB выбрана из DB1, DB2, DB3, DB4, DB5, DB6 и DB7. В другом варианте осуществления группа DB выбрана из DB1, DB2, DB5, DB6 и DB7. В дополнительном варианте осуществления DB выбран из DB1, DB2, DB6 и DB7. В другом дополнительном варианте осуществления DB выбран из DB1 и DB2. В другом дополнительном варианте осуществления DB выбран из DB6 и DB7.
В одном из вариантов осуществления R5, R5', R6, R6', R7 и R7' независимо выбраны из H, OH, SH, NH2, N3, NO2, NO, CF3, CN, C(O)NH2, C(O)H, C(O)OH, галогена, Re, SRe, S(O)Re, S(O)2Re, S(O)ORe, S(O)2ORe, OS(O)Re, OS(O)2Re, OS(O)ORe, OS(O)2ORe, ORe, NHRe, N(Re)Rf, +N(Re)(Rf)Rg, P(O)(ORe)(ORf), OP(O)(ORe)(ORf), SiReRfRg, C(O)Re, C(O)ORe, C(O)N(Re)Rf, OC(O)Re, OC(O)ORe, OC(O)N(Re)Rf, N(Re)C(O)Rf, N(Re)C(O)ORf и N(Re)C(O)N(Rf)Rg, где Re, Rf и Rg независимо выбраны из H и необязательно замещенного (CH2CH2O)eeCH2CH2X13Re1, C1-15алкила, C1-15гетероалкила, C3-15циклоалкила, C1-15гетероциклоалкила, C5-15арила или C1-15гетероарила, где ee равен 1-1000, X13 выбран из O, S и NRf1, и Rf1 и Re1 независимо выбраны из H и C1-3алкила, два или более из Re, Rf и Rg необязательно соединены одной или несколькими связями с образованием одного или нескольких необязательно замещенных карбоциклов и/или гетероциклов, или R5+R5' и/или R6+R6' и/или R7+R7' независимо выбраны из =O, =S, =NORe3, =C(Re3)Re4 и =NRe3, Re3 и Re4 независимо выбраны из H и необязательно замещенного C1-3алкила, или R5'+R6' и/или R6'+R7' и/или R7'+R14' отсутствуют, что дает двойную связь между атомами, несущими R5' и R6', и/или R6' и R7', и/или R7' и R14', соответственно, два или более из R5, R5', R6, R6', R7, R7', R14 и R14' необязательно соединены одной или несколькими связями с образованием одного или нескольких необязательно замещенных карбоциклов и/или гетероциклов.
В другом варианте осуществления, R8, R8', R9, R9', R10, R10', R11, R11', R15, R15', R15'', R15''', R16, R16', R20, R20', R21, R21', R22 и R23 , каждый, независимо выбраны из H, OH, SH, NH2, N3, NO2, NO, CF3, CN, C(O)NH2, C(O)H, C(O)OH, галогена, Rh, SRh, S(O)Rh, S(O)2Rh, S(O)ORh, S(O)2ORh, OS(O)Rh, OS(O)2Rh, OS(O)ORh, OS(O)2ORh, ORh, NHRh, N(Rh)Ri, +N(Rh)(Ri)Rj, P(O)(ORh)(ORi), OP(O)(ORh)(ORi), SiRhRiRj, C(O)Rh, C(O)ORh, C(O)N(Rh)Ri, OC(O)Rh, OC(O)ORh, OC(O)N(Rh)Ri, N(Rh)C(O)Ri, N(Rh)C(O)ORi и N(Rh)C(O)N(Ri)Rj, где Rh, Ri и Rj независимо выбраны из H и необязательно замещенного (CH2CH2O)eeCH2CH2X13Re1, C1-15алкила, C1-15гетероалкила, C3-15циклоалкила, C1-15гетероциклоалкила, C5-15арила или C1-15гетероарила, два или более из Rh, Ri и Rj необязательно соединены одной или несколькими связями с образованием одного или нескольких необязательно замещенных карбоциклов и/или гетероциклов, или R8+R8' и/или R9+R9' и/или R10+R10' и/или R11+R11' и/или R15+R15' и/или R15''+R15''' и/или R16+R16' и/или R20+R20' и/или R21+R21' независимо выбраны из =O, =S, =NORh1, =C(Rh1)Rh2 и =NRh1, Rh1 и Rh2 независимо выбраны из H и необязательно замещенного C1-3алкила, два или более из R8, R8', R9, R9', R10, R10', R11, R11', R15, R15', R15'', R15''', R16, R16', R20, R20', R21, R21', R22 и R23 необязательно соединены одной или несколькими связями с образованием одного или нескольких необязательно замещенных карбоциклов и/или гетероциклов.
В другом варианте осуществления X3 не представляет собой -X3a и X3b-.
В дополнительном варианте осуществления, если DB представляет собой DB2 в соединении формулы (I) или (II), тогда X1 представляет собой O.
В дополнительном варианте осуществления, если DB представляет собой DB2 в соединении формулы (I) или (II) и X3 представлен -X3a и X3b-, тогда X1 представляет собой O.
Любой заместитель, представленный на любом кольце в DB1, DB2, DB3, DB4, DB5, DB6, DB7, DB8 и DB9, может быть или содержать другую DB1, DB2, DB3, DB4, DB5, DB6, DB7, DB8 или DB9 группу или любую другую ДНК-связывающую группу. Такая другая DB группа или ДНК-связывающая группа может быть связана с первой DB группой посредством, например, амидной или кетонной связи.
В одном из вариантов осуществления, по меньшей мере, одно кольцо в ДНК-связывающей группе является ароматическим. В другом варианте осуществления, по меньшей мере, одна кольцевая система является ароматической. В еще одном варианте осуществления все кольца в ДНК-связывающей группе являются ароматическими или образуют ароматическую кольцевую систему. В еще одном варианте осуществления ДНК-связывающая группа содержит, по меньшей мере, бициклическую ароматическую группу.
Заместители R1-R23 могут способствовать улучшению фармакологических свойств соединения формулы (I) или (II) или его конъюгата, например, его водорастворимости. Это, например, может быть достигнуто посредством отбора одного или нескольких из заместителей R1, R5, R5', R6, R6', R7, R7', R14, R14', R8, R8', R9, R9', R10, R10', R11, R11', R15, R15', R15'', R15''', R16, R20, R20', R21, R21', R22 и R23 для того, чтобы содержать или представлять собой олигоэтиленгликолевую или полиэтиленгликолевую группу или триазольную группу. Альтернативно или одновременно, один или несколько заместителей могут содержать или представлять собой водорастворимую группу. Присутствие водорастворимой группы может не только обеспечить повышенную водорастворимость, но может также препятствовать соединению формулы (I) или (II) пересечь биологический барьер, особенно когда он представляет собой неполярный барьер, такой как клеточная мембрана. Это может быть благоприятно, особенно когда соединение формулы (I) или (II) доставляется в клетку-мишень посредством сопряжения с направляющей группой перед его высвобождением из конъюгата, поскольку соединение формулы (I) или (II) будет способно покинуть клетку. Даже активный перенос посредством, например, P-гликопротеинового насоса, может быть (частично) нарушен. Когда соединение формулы (I) или (II) преждевременно высвобождается из конъюгата, например, в кровоток, оно может быть способно или только незначительно способно проникнуть в (нецелевые) клетки неспецифически, поскольку его способности мембранной транслокации могут быть ухудшены водорастворимой группой. Это может привести к повышенной селективности и поэтому к меньшему количеству побочных эффектов. Кроме того, по крайней мере в некоторых случаях, например, когда водорастворимая группа положительно заряжена в физиологических условиях, водорастворимая группа может также улучшить аффинность связывания с ДНК посредством подходящих электростатических взаимодействий с отрицательно заряженными фосфатными группами.
Водорастворимая группа представляет собой группу, которая придает повышенную растворимость соединению формулы (I) или (II) и/или его конъюгату. В одном из вариантов осуществления водорастворимость несущего водорастворимую группу соединения по настоящему изобретению повышается больше чем на 100% по сравнению с соединением без указанной водорастворимой группы. В других вариантах осуществления водорастворимость несущего водорастворимую группу соединения по настоящему изобретению повышена больше чем на 75% или 50% или 25% или 10% по сравнению с соединением без указанной водорастворимой группы. Водорастворимая группа может также способствовать предотвращению или снижению агрегации соединений по настоящему изобретению или уменьшению побочных эффектов. Примеры водорастворимых групп включают, но ими не ограничиваются, -NH2, -NH-, -NHRs, -NRs-, -N(Rs)(Rt), -+N(Rs)(Rt)-, -+N(Rs)(Rt)(Ru), -COOH, -OP(O)(OH)2, -OP(O)(OH)O-, -OP(O)(ORs)O-, -OP(O)(OH)ORs, -OP(O)(ORs)ORt, -P(O)(OH)2, -P(O)(OH)O-, -P(O)(ORs)OH, -P(O)(ORs)O-, -P(O)(ORs)(ORt), -OS(O)2OH, -OS(O)2O-, -OS(O)2ORs, -S(O)2OH, -S(O)2O-, -S(O)2ORs, -OS(O)OH, -OS(O)O-, -OS(O)ORs, -S(O)OH, -S(O)O-, -OS(O)-, -S(O)ORs, -OS(O)2-, -OS(O)2Rs, -S(O)2-, -S(O)2Rs, -OS(O)Rs, -S(O)-, -S(O)Rs, -(OCH2CH2)v'OH, -(OCH2CH2)v'O-, -(OCH2CH2)v'ORs, группу сахара, группу олигосахарида и группу олигопептида, или его протонированную или депротонированную форму, а также любое их сочетание, где Rs, Rt и Ru независимо выбраны из H и необязательно замещенного C1-3алкила, два или более из Rs, Rt и Ru необязательно соединены одной или несколькими связями с образованием одного или нескольких карбоциклов и/или гетероциклов, и v' представляет собой целое число, равное от 2 до 1000. Водорастворимая группа может быть в любом положении в пределах заместителя или может составлять целый заместитель. Водорастворимая группа, например, может быть расположена в любом внутреннем положении, быть частью основной цепи, быть частью кольцевой структуры, быть функциональной группой, подвешенной к главной цепи или кольцу, или быть помещенной в положение, в котором заместитель присоединен к остатку агента.
В одном из вариантов осуществления, по меньшей мере, один из R1, R5, R5', R6, R6', R7, R7', R14, R14', R8, R8', R9, R9', R10, R10', R11, R11', R15, R15', R15'', R15''', R16, R16', R20, R20', R21, R21', R22 и R23 содержит водорастворимую группу.
В другом варианте осуществления, по меньшей мере, один из R6, R7, R14, R8, R9 и R10 содержит водорастворимую группу.
В других вариантах осуществления R8 или R9, или R10, или R6, или R7, или R14 содержат водорастворимую группу.
В одном из вариантов осуществления водорастворимая группа представляет собой группу карбоновой кислоты.
В другом варианте осуществления водорастворимая группа представляет собой аминогруппу.
В дополнительных вариантах осуществления водорастворимая группа представляет собой первичную или вторичную, или третичную, или четвертичную амино (аммоний) группу. В других вариантах осуществления водорастворимая группа представляет собой первичную или вторичную, или третичную, или четвертичную алифатическую амино (аммоний) группу.
Соединение формулы (I) или (II) может не иметь реакционноспособную группу, включенную в свою структуру. С другой стороны, как становится ясно из вышесказанного, реакционноспособная группа может присутствовать в его структуре, что обеспечивает взаимодействие соединения формулы (I) или (II) с другой группой. Например, соединение формулы (I) или (II) может взаимодействовать с направляющей группой или со структурой линкер-нацеливающая группа, например, антитело или фрагмент антитела, или структурой антитело-линкер или структурой фрагмент антитела-линкер, для получения конъюгата нацеливающая группа-агент в одну или несколько стадий, который может или не может быть конъюгатом формулы (III). Образование конъюгата может не только быть выполнено посредством химического синтеза, но может также происходить in situ, т.е. при введении соединения формулы (I) или (II) in vivo. Соединение формулы (I) или (II) может, например, связываться с эндогенными белками, например, альбумином, при введении.
Конъюгаты и конъюгаты линкер-агент
В другом аспекте настоящее изобретение относится к конъюгату соединения формулы (I) или (II), который может быть преобразован in vivo в одну или несколько стадий в соединение формулы (I) или (II), соответственно. Также конъюгат может быть преобразован в производное соединения формулы (I) или (II), в котором часть прогруппы, присоединенной к соединению формулы (I) или (II) в конъюгате, остается присоединенной к соединению формулы (I) или (II) после преобразования in vivo. Альтернативный подход состоит в том, что остающаяся группа линкера является частью соединения формулы (I) или (II).
Эти конъюгаты могут оказать благоприятное влияние на фармакологические свойства и другие характеристики соединения формулы (I) или (II). В одном из вариантов осуществления настоящее изобретение относится к конъюгату, содержащему соединение формулы (I) или (II), сопряженного, по меньшей мере, с одной прогруппой. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к конъюгату, содержащему соединение формулы (I) или (II), сопряженного с прогруппой.
В дополнительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (III):
или его фармацевтически приемлемой соли, гидрату или сольвату, где
V2 либо отсутствует, либо представляет собой функциональную группу;
каждый L2 независимо отсутствует или является связующей группой, связывающей V2 с L;
каждый L независимо отсутствует или является связующей группой, связывающей L2 с одним или несколькими V1 и/или Y;
каждый V1 независимо отсутствует или является группой, отщепляющейся или преобразующейся в определенных условиях, которая может быть отщеплена или преобразована химическим, фотохимическим, физическим, биологическим и ферментативным способом;
каждый Y независимо отсутствует или является самоотщепляющейся спейсерной системой, которая содержит 1 или несколько самоудаляющихся спейсеров и связана с V1, необязательно L, и одним или несколькими Z;
каждый p и q являются числами, показывающими степень разветвления, и являются, каждый, независимо, положительным числом;
z представляет собой положительное число, которое равно или меньше общего числа участков присоединений к Z;
каждый Z независимо представляет собой соединение формулы (I), (II), (I') или (II'), как определено в настоящем документе выше, где один или несколько X1, R5, R5', R6, R6', R7, R7', R14, R14', R8, R8', R9, R9', R10, R10', R11, R11', R15, R15', R15'', R15''', R16, R16', R20, R20', R21, R21', R22 и R23 необязательно, кроме того, может быть замещен заместителем формулы (V) или быть заместителем формулы (V):
где каждый V2', L2', L', V1', Y', Z', p', q' и z' имеет такое же значение, как определено для V2, L2, L, V1, Y, Z, p, q и z, соответственно, и независимо выбран, и где один или несколько заместителей формулы (V) независимо связаны посредством Y' с одним или несколькими X1, R5, R5', R6, R6', R7, R7', R14, R14', R8, R8', R9, R9', R10, R10', R11, R11', R15, R15', R15'', R15''', R16, R16', R20, R20', R21, R21', R22, R23, и/или с одним или несколькими атомами, несущими эти R заместители;
каждый Z независимо связан с Y через либо X1, атом в R5, R5', R6, R6', R7, R7', R14, R14', R8, R8', R9, R9', R10, R10', R11, R11', R15, R15', R15'', R15''', R16, R16', R20, R20', R21, R21', R22, R23, либо атом, несущий любой из этих R заместителей; и
по меньшей мере V2 или V1 присутствует.
В дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к соединению формулы (III), где
V2 присутствует и выбран как нацеливающая группа, и имеется, по меньшей мере, одна группа формулы (V), которая содержит V1' группу, и содержит либо V2', L2', либо L' группу, которая содержит X14(CH2CH2O)ggCH2CH2X14 группу, где gg выбран из значений от 3 до 1000, и каждый из X14 независимо выбран из
или указанная та же самая группа формулы (V) содержит, по меньшей мере, 2 X14CH2CH2OCH2CH2X14 группы, в которой каждый из X14 выбран независимо.
Из формулы (III) должно быть понятно, что L может быть связан с V1 и/или с Y. Если L связан с Y, это означает, что оба V1 и L, а также один или несколько Z, связаны с Y. Если L связан с V1, это означает, что V1 и один или несколько Z связаны с Y. L может также быть связан с обоими V1 и Y в то же самое время. Если Y отсутствует, L связан с V1 или, если V1 отсутствует, L непосредственно связан с Z.
V2(-L2-L(-(V1-Y))p)q(Z)z-1 и одна или несколько V2'(-L2'-L'(-(V1'-Y'))p')q'(Z')z'-1 групп, где L(-(V1-Y))p показывает, что L может быть связан с V1 и/или с Y, связанных с Z, обозначаются в настоящем документе как прогруппы.
Настоящее изобретение также относится к соединению формулы (IV):
или его фармацевтически приемлемой соли, гидрату или сольвату, где
RM представляет собой реакционноспособную группу, и L, V1, Y, Z, p и z являются такими, как определено в настоящем документе выше, за исключением того, что L в данном случае связывает RM с одним или несколькими V1 и/или Y, и V1, Y и Z могут содержать защитные группы, и вместо одной или нескольких V2'-L2' групп, необязательно присутствующих в Z, как определено в настоящем документе выше, может необязательно и независимо присутствовать RM', который представляет собой реакционноспособную группу, и где, если присутствует больше чем 1 реакционноспособная группа в (IV), некоторые или все реакционноспособные группы являются одинаковыми или различными. Эти конъюгаты линкер-агент формулы (IV) могут или не могут рассматриваться в качестве промежуточных соединений для соединений формулы (III). В соединении формулы (IV) RM должен присутствовать, тогда как V1 может или присутствовать, или отсутствовать.
В дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к соединению формулы (IV), где RM представляет собой реакционно-способную группу, выбранную из карбамоилгалогенида [-N(R)C(O)X], ацилгалогенида [-C(O)X], активированного сложного эфира [-C(O)OR], ангидрида [-C(O)OC(O)OR], α-галогенацетила [-C(O)CH2X], α-галогенацетамида [-N(R)C(O)CH2X], малеимида, изоцианата [-N=C=O], изотиоцианата [-N=C=S], дисульфида [-S-SR], тиола [-SH], гидразина [-NH2NH2], гидразида [-C(O)NH2NH2], сульфонилхлорида [-S(O)2Cl], альдегида [-C(O)H], метилкетона [-C(O)CH3], винилсульфона [-S(O)2-CH=CH2], галогенметила [-CH2Cl] и метилсульфоната [-CH2OS(O)2R], и где, по меньшей мере, одна группа формулы (V), являющаяся частью Z, содержит V1' группу и или содержит V2', L2' или L' группу, которая содержит X14(CH2CH2O)ggCH2CH2X14 группу, где gg выбран из значений от 3 до 1000, и каждый из X14 независимо выбран из
или указанная та же самая группа формулы (V) содержит, по меньшей мере, 2 X14CH2CH2OCH2CH2X14 группы, в которых каждый из X14 выбран независимо. Эти конъюгаты линкер-агент формулы (IV) могут или не могут рассматриваться в качестве промежуточных соединений для соединений формулы (III). В таком соединении формулы (IV) должен присутствовать RM.
RM-L(-(V1-Y))p(Z)z-1 и один или несколько RM'-L'(-(V1'-Y'))p'(Z')z'-1 фрагментов, где L(-(V1-Y))p показывает, что L может быть связан с V1 и/или с Y, связанных с Z, обозначены в настоящем документе как прогруппы.
Следует отметить, что отдельные группы X14 в группах -CH2CH2X14, которые могут присутствовать в соединении формулы (III) или (IV), выбраны независимо.
Также отмечено, что z не обозначает степень полимеризации; таким образом, z не показывает, что ряд групп Z связаны друг с другом.
Далее отмечено, что, если Y или Y' связан с атомом, несущим конкретный R заместитель, а не с самим R заместителем, это фактически означает, что этот R заместитель отсутствует, если это необходимо для соответствия правилам валентности.
Далее отмечено, что, если X14, например, в -CH2CH2X14 представляет собой , тогда -CH2CH2X14 должен читаться как -CH2CHX14.
Следует учесть, что настоящее изобретение относится к энантиомерно чистым и/или диастереомерно чистым соединениям формулы (III) и (IV), а также к энантиомерным и/или диастереоизомерным смесям соединений формулы (III) и (IV).
Когда соединение формулы (III) или (IV) содержит точки присоединения в Y для Z, которые не связаны с Z, например, в результате незавершенной в процессе синтеза реакции связывания с Z, эти точки присоединения, как полагают, вместо этого, несут H, OH или удаляемую группу. Если все указанные точки присоединения связаны с Z, тогда z равен числу указанных точек присоединения; в противном случае, z равен меньшему числу. Соединения по настоящему изобретению могут быть в виде смеси, в которой каждый компонент смеси имеет различное значение z. Например, соединение может быть в виде смеси двух отдельных соединений, одно соединение, где z равен 4, и другое соединение, где z равен 3. Кроме того, для данного z, соединение может быть в виде смеси (структурной) изомеров, поскольку Z может быть связан с отдельными (группой) точками присоединения.
Для ясности, при ссылке на связи одной первой группы с другими группами в формуле (III) или (IV), обычно приводятся только те указанные группы, которые непосредственно присоединены к указанной первой группе в формуле (III) или (IV). Следует учесть, что, если одна из указанных других групп не присутствует, указанная первая группа фактически связана с группой, первой в линии, которая присутствует, если ясно не указано иное. Например, если указано, что "V1 отщеплен от Y", эта фраза фактически означает, что "V1 отщеплен от Y или Z, если Y отсутствует" и должно читаться как "V1 отщеплен от Z", когда ссылка сделана на соединение без Y.
В соединении формулы (III) или (IV) Z может быть конъюгирован с прогруппой посредством его водорастворимой группы, например, олигоэтиленгликолевой или полиэтиленгликолевой группы. Таким образом, водорастворимая группа может способствовать в меньшей степени водорастворимости соединения формулы (III) или (IV), но может вновь способствовать водорастворимости Z после удаления указанной прогруппы.
Всякий раз, когда в настоящем документе указан V2, L2, L, V1, Y, Z, RM, p, q или z, следует учесть, что то же самое может быть применимо для каждого V2', L2', L', V1', Y', Z', RM', p', q' или z', соответственно, за исключением случаев, когда в контексте указано иное.
V1 группа
В соединении формулы (III) или (IV) группа V1 представляет собой группу, которая является условно отщепляемой или преобразуемой. Другими словами, ее получили с тем, чтобы она могла преобразовываться и/или отщепляться от Y химическим, фотохимическим, физическим, биологическим или ферментативным способом, будучи помещенной в определенные условия или при определенных условиях. Этими условиями, например, может быть помещение соединения по изобретению в водную среду, что приводит к гидролизу V1, или помещение соединения по изобретению в среду, которая содержит фермент, распознающий и отщепляющий V1, или помещение соединения по изобретению в восстановительные условия, что приводит к восстановлению и/или удалению V1, или помещение соединения по изобретению в окислительные условия, что приводит к восстановлению и/или удалению V1, или помещение соединения по изобретению в контакт с радиацией, например, УФ-излучением, что приводит к преобразованию и/или отщеплению, или помещение соединения по изобретению в контакт с теплом, что приводит к преобразованию и/или отщеплению, или помещение соединения по изобретению в условия пониженного давления, что приводит к преобразованию, например, ретроциклоприсоединению и/или отщеплению, или помещение соединения по изобретению в условия повышенного или высокого давления, что приводит к преобразованию и/или отщеплению. Эти условия можно обеспечить после введения соединения по настоящему изобретению животному, например, млекопитающему, например, человеку: условие может быть обеспечено в случае, когда соединение локализовано, например, в конкретном органе, ткани, клетке, внутриклеточной мишени или бактериальной, вирусной или микробной мишени, например, присутствием внутренних факторов (например, целевые-специфичные ферменты или гипоксии) или применением внешних факторов (например, радиация, магнитные поля), или условие может уже быть обеспечено непосредственно при введении (например, убиквитарные ферменты в кровотоке).
Отщепление V1 означает, что связь между V1 и Y нарушена. Преобразование V1 означает, что V1 превращается в другую группу, и это превращение может непосредственно или косвенно привести к самоотщеплению V1 от Y. Альтернативно преобразование V1 может привести к образованию V1-Y группы, которая представляет собой самоудаляющийся линкер. В этом случае Y только становится самоудаляющимся после преобразования V1. Преобразованная группа V1 фактически становится (частично) частью Y. Например, окисление V1, представляющего собой атом водорода, до гидроксильной группы может привести к образованию саморазрушающейся пара- или орто-гидроксибензилоксикарбонильной группы V1-Y. В качестве другого примера, восстановление V1, представляющего собой нитрогруппу, может привести к образованию саморазрушающейся пара- или орто-аминобензилоксикарбонильной V1-Y группы.
Альтернативно, в свою очередь, V1 может отсутствовать. В этом случае прогруппа является неудаляемой из Z, и целая прогруппа или ее часть (в случае распада соединения формулы (III) или (IV) на одном или нескольких других участках в молекуле) будет оставаться связанной с одним или несколькими группами Z. Один из альтернативных способов рассмотрения этого вопроса заключается в том, что часть прогруппы, которая остается присоединенной к группе Z, является фактически частью группы Z.
Соединение по настоящему изобретению может содержать больше чем одну группу V1 на прогруппу (p и/или q>1). Эти группы V1 могут быть или могут не быть одинаковыми и могут или не могут нуждаться в одинаковых условиях для преобразования и/или отщепления.
В одном из аспектов настоящего изобретения конъюгат используют для нацеливания одного или нескольких фрагментов Z на клетки-мишени. В этом случае группа V1 может, например, содержать субстрат молекулы, который расщепляется с помощью фермента, находящегося рядом с клеткой-мишенью или внутри клетки-мишени, например, опухолевых клеток. V1 может, например, содержать субстрат, который расщепляется с помощью фермента, находящегося с высокими уровнями рядом с или внутри клетки-мишени по сравнению с другими частями организма, или с помощью фермента, который присутствует только рядом с или внутри клетки-мишени.
Важно признать, что если специфичность сайта-мишени достигается исключительно в зависимости от селективного преобразования и/или отщепления указанного V1 на сайте-мишени, условие, вызывающее расщепление, должно предпочтительно, по крайней мере до определенной степени, быть специфичным для сайта-мишени, тогда как присутствие другой специфично нацеленной группы в соединении по изобретению, например, в группе V2, ослабляет или устраняет это требование. Например, когда V2 вызывает селективную интернализацию в клетке-мишени, фермент, также присутствующий в других клетках, может трансформировать и/или отщеплять V1. Однако расщепление не должно предпочтительно происходит на сайте, удаленном от сайта-мишени. Таким образом, конъюгат не должен подвергаться воздействию ферментов или условий, которые могут вызвать отщепление V1 на сайтах, иных, чем сайт-мишень. В одном из вариантов осуществления преобразование и/или отщепление V1 происходит внутриклеточно. В другом варианте осуществления преобразование и/или отщепление V1 происходит внеклеточно. В другом варианте осуществления преобразование и/или отщепление V1 происходит с помощью убиквитарного внутриклеточного фермента. В другом варианте осуществления преобразование и/или отщепление V1 происходит с помощью убиквитарного внеклеточного фермента.
В одном из вариантов осуществления V1 содержит аминокислоту, ди-, три-, тетра- или олигопептид, или пептидомиметик, который состоит из аминокислоты или аминокислотной последовательности или ее миметика, распознаваемого и расщепляемого протеолитическим ферментом, например, плазмином, катепсином, катепсином B, специфическим простатическим антигеном (PSA), активатором плазминогена урокиназного типа (u-PA), или членом семейства матриксной металлопротеиназы, находящимся рядом с или внутри клеток-мишеней, например, опухолевых клеток. В одном из вариантов осуществления V1 представляет собой пептид. В другом варианте осуществления V1 представляет собой отдельную аминокислоту. В другом варианте осуществления V1 представляет собой дипептид. В другом варианте осуществления V1 представляет собой трипептид. В другом варианте осуществления V1 представляет собой тетрапептид. В еще одном варианте осуществления V1 представляет собой пептидомиметик.
В другом варианте осуществления V1 содержит β-глюкуронид, который распознается β-глюкуронидазой, находящейся рядом с или внутри опухолевых клеток.
В одном из вариантов осуществления V1 содержит субстрат для фермента.
В одном из вариантов осуществления V1 содержит субстрат для внеклеточного фермента.
В другом варианте осуществления V1 содержит субстрат для внутриклеточного фермента.
В еще одном варианте осуществления V1 содержит субстрат для лизосомального фермента.
В еще одном варианте осуществления V1 содержит субстрат для плазмина семейства сериновых протеаз.
В еще одном варианте осуществления V1 содержит субстрат для одного или нескольких катепсинов, например, катепсина B.
В еще одном варианте осуществления V1 содержит субстрат для галактозидазы.
В еще одном варианте осуществления V1 содержит субстрат для хинон-редуктазы NQO1.
В еще одном варианте осуществления V1 содержит гидразид, гидразон или иминовую группу, которая должна гидрализоваться внутриклеточно.
В еще одном варианте осуществления V1 содержит дисульфидную группу, которая должна расщепляться внутриклеточно.
Когда V1 расщепляется внеклеточно, одна или несколько групп Z могут высвобождаться внеклеточно. Это может обеспечить преимущество в том смысле, что эти группы Z не только способны оказать влияние на клетки, непосредственно окружающие сайт активации (например, цель-положительные клетки), но также на клетки, расположенные довольно далеко от сайта активации (например, мишень-отрицательные клетки) вследствие диффузии (эффект свидетеля), при условии, что группы Z способны проникать через клеточные мембраны.
Фермент для отщепления V1 может также быть перемещен в область рядом с клеткой-мишенью или внутрь клетки-мишени или в ткань-мишень посредством например, антитело-направленной ферментной пролекарственной терапии (ADEPT), полимер-направленной ферментной пролекарственной терапии (PDEPT), макромолекулярно-направленной ферментной пролекарственной терапии (MDEPT), вирус-направленной ферментной пролекарственной терапии (VDEPT) или ген-направленной ферментной пролекарственной терапии (GDEPT). В этих методах фермент, который должен отщеплять V1, переносится или вносится для того, чтобы быть полученным на сайте-мишени перед введением лекарственного средства, например, соединения формулы (III) или (IV). В одном из вариантов осуществления преобразование и/или отщепление V1 происходит посредством фермента, связанного с антителом, используя подход метод ADEPT.
В другом варианте осуществления V1 содержит группу, например, нитробензильную группу, которая может быть преобразована и/или отщеплена путем восстановления в условиях гипоксии или путем восстановления нитроредуктазой. После восстановления нитрогруппы и отщепления полученной группы посредством саморазрушения, саморазрушение спейсерной системы Y, если имеется, приводит к высвобождению одной или нескольких групп в Z.
В одном из вариантов осуществления изобретение относится к конъюгату, где V1 представляет собой отдельную аминокислоту, дипептид, трипептид, тетрапептид или олигопептидную группу, содержащую природные L-аминокислоты, неприродные D-аминокислоты, или синтетические аминокислоты или пептидомиметик, или любое их сочетание.
В другом варианте осуществления изобретение относится к соединению, где V1 содержит трипептид. Трипептид может быть связан на своем C-конце с Y. В одном из вариантов осуществления C-концевой аминокислотный остаток трипептида выбран из аланина, аргинина, цитруллина и лизина, средний аминокислотный остаток трипептида выбран из аланина, валина, лейцина, изолейцина, метионина, фенилаланина, циклогексилглицина, триптофана и пролина, и N-концевой аминокислотный остаток трипептида выбран из любой природной или неприродной аминокислоты.
В другом варианте осуществления изобретение относится к соединению, где V1 содержит дипептид. Дипептид может быть связан на своем C-конце с Y. В одном из вариантов осуществления C-концевой аминокислотный остаток дипептида выбран из аланина, аргинина, цитруллина и лизина, и N-концевой аминокислотный остаток дипептида выбран из любой природной или неприродной аминокислоты.
В еще одном варианте осуществления изобретение относится к соединению, где V1 содержит отдельную аминокислоту. Аминокислота может быть связана с Y посредством своей карбоксильной группы. В одном из вариантов осуществления аминокислота выбрана из аланина, аргинина, цитруллина и лизина.
В одном из вариантов осуществления, когда α-аминогруппа в N-концевой аминокислоте в V1 не связана с L, эта аминокислота может быть функционализирована подходящей блокирующей группой, связанной с α-аминогруппой, или может быть неприродной аминокислотой таким образом, что предотвращается нежелательное преждевременное разрушение V1 с помощью, например, убиквитарных ферментов, например, экзопептидаз,.
В дополнительном варианте осуществления V1 выбран из d-аланилфенилаланиллизина, d-валиллейциллизина, d-аланиллейциллизина, d-валилфенилаланиллизина, d-валилтриптофаниллизина, d-аланилтриптофаниллизина, аланилфенилаланиллизина, валиллейциллизина, аланиллейциллизина, валилфенилаланиллизина, валилтриптофаниллизина, аланилтриптофаниллизина, d-аланилфенилаланилцитруллина, d-валиллейцилцитруллина, d-аланиллейцилцитруллина, d-валилфенилаланилцитруллина, d-валилтриптофанилцитруллина, d-аланилтриптофанилцитруллина, аланилфенилаланилцитруллина, валиллейцилцитруллина, аланиллейцилцитруллина, валилфенилаланилцитруллина, валилтриптофанилцитруллина и аланилтриптофанилцитруллина.
В еще одном варианте осуществления V1 выбран из фенилаланиллизина, валиллизина, валилаланина, d-фенилаланилфенилаланиллизина, фенилаланилфенилаланиллизина, глицилфенилаланиллизина, аланиллизина, валилцитруллина, N-метилвалилцитруллина, фенилаланилцитруллина, изолейцилцитруллина, триптофаниллизина, триптофанилцитруллина, фенилаланиларгинина, фенилаланилаланина, глицилфенилаланиллейцилглицина, аланиллейцилаланиллейцина, аланиларгиниларгинина, фенилаланил-N9-тозиларгинина, фенилаланил-N9-нитроаргинина, лейциллизина, лейцилцитруллина и фенилаланил-O-бензоилтреонина.
В дополнительном варианте осуществления V1 выбран из фенилаланиллизина, валиллизина и валилцитруллина.
Таким образом, в одном из вариантов осуществления настоящее изобретение относится к соединению, где V1 содержит субстрат, который может быть расщеплен протеолитическим ферментом, плазмином, катепсином, катепсином B, β-глюкуронидазой, галактозидазой, специфическим простатическим антигеном (PSA), активатором плазминогена урокиназного типа (u-PA), членом семейства матриксной металлопротеиназы или ферментом, локализованным посредством направленного фермента пролекарственной терапии, таким как ADEPT, VDEPT, MDEPT, GDEPT или PDEPT, или где V1 содержит группу, которая может быть расщеплена или преобразована путем восстановления в условиях гипоксии, путем восстановления нитроредуктазой, или путем окисления.
В другом аспекте настоящего изобретения конъюгат по настоящему изобретению используют главным образом для улучшения фармакологических свойств Z. Когда прогруппа не должна быть селективно удалена на сайте-мишени, V1 в указанной прогруппе, например, может быть или содержать группу, которая расщепляется убиквитарными ферментами, например эстеразой, которые присутствуют в кровотоке или внутриклеточных ферментах, таких как, например, протеазы и фосфатазы, посредством pH-контролируемой внутримолекулярной циклизации или посредством катализируемого кислотой, катализируемого основанием или некатализируемого гидролиза, или V1, например, может быть или содержать дисульфид или образовать дисульфид со смежной группой. Таким образом, V1 может образовывать необязательно вместе со связывающим(ими) атомом(ами) в L и/или Y, например, карбонат, карбамат, мочевину, сложный эфир, амид, имин, гидразон, гидразид, оксим, дисульфид, ацеталь или кетальную группу, которая может быть расщеплена in vivo. Это означает, что V1, необязательно вместе со связывающим(ими) атомом(ами) в L и/или Y, может также представлять собой, например, -OC(O)-, -C(O)O-, -OC(O)O-, -N(Rv)C(O)-, -C(O)N(Rv)-, -N(Rv)C(O)O-, -OC(O)N(Rv)-, -N(Rv)C(O)N(Rw)-, -C(O)-, -OC(Rv)(Rw)-, -C(Rv)(Rw)O-, -OC(Rv)(Rw)O-, -C(Rv)(Rw)-, -S-, -S-S-, -C=, =C-, -N=, =N-, -C=N-, -N=C-, -O-N=, =N-O-, -C=N-O-, -O-N=C-, -N(Rv)-N=, =N-N(Rv)-, -N(Rv)-N=C- или -C=N-N(Rv)-, где Rv и Rw независимо выбраны из H и необязательно замещенного C1-10алкила, C1-10гетероалкила, C1-10гетероарила, C3-10циклоалкила, C1-10гетероциклоалкила или C5-10арила, Rv и Rw необязательно соединены одной или несколькими связями с образованием одного или нескольких необязательно замещенных карбоциклов и/или гетероциклов.
V1, таким образом, например, может быть или содержать, необязательно вместе со связывающим(ими) атомом(ами) в L и/или Y, пептид, аминокислоту, пептидомиметик, дисульфид, моносахарид или дисахарид или его производное, нитроароматическую группу, имин, гидразид или гидразоновую группу.
Если V1 или V1-Y представляет собой целую прогруппу или L связан с Y, а не с V1, V1, например, также может быть выбран из моно-, ди- или олигосахарида, Rp-[O(Rp'O)P(O)]pp-, Rp-C(O)-, Rp-OC(O)- и Rp-N(Rp')C(O)-, где pp выбран из 1 до 3 и каждый Rp и Rp' независимо выбран из H и необязательно замещенного C1-15алкила, C1-15гетероалкила, C3-15циклоалкила, C1-15гетероциклоалкила, C5-15арила или C1-15гетероарила, Rp и Rp' необязательно соединены одной или несколькими связями с образованием одного или нескольких необязательно замещенных карбоциклов и/или гетероциклов.
В одном из вариантов осуществления V1 выбран из фосфоно, фениламинокарбонила, 4-(пиперидин-1-ил)пиперидин-1-илкарбонила, пиперазин-1-илкарбонила, пиперидин-1-илкарбонила, пирролидин-1-илкарбонила и 4-метилпиперазин-1-илкарбонила.
V1 как таковой может способствовать подходящим фармакологическим свойствам конъюгата, например, через присутствие полярных функциональных групп в V1.
Если конъюгат по настоящему изобретению содержит больше чем 1 прогруппу, одну из этих прогрупп можно использовать для нацеливания конъюгата на сайт-мишень (нацеливающая прогруппа), тогда как другую прогруппу используют для улучшения фармакологических свойств. В этом случае группа V1 в направляющей прогруппе предпочтительно отщепляется на сайте-мишене, например, посредством процесса специфического нацеливания на сайт, такого как ферментное расщепление с помощью фермента, преимущественно присутствующего на сайте-мишени, или посредством другого генетического внутриклеточного процесса, который может только происходить после селективной интернализации целевой клетки конъюгата, тогда как прогруппа, которая способствует улучшению фармакологических свойств, может быть расщеплена или на сайте-мишени, или системно, например, с помощью убиквитарных ферментов.
Следует отметить, что V1, или в форме аминокислоты, ди-, три-, тетра- или олигопептида, или в любой другой форме, может содержать защитные группы. Соединения по изобретению, содержащие такую защищенную V1, могут не высвобождать любую Z группу, когда помещены в условия, в которых будет преобразовываться и/или отщепляться соответствующая незащищенная V1. Однако, когда указанные соединения являются незащищенными, такие соединения будут высвобождать одну или несколько групп Z в случае, когда попадают в соответствующие условия. Соединения, содержащие такую защищенную V1, также включены в объем настоящего изобретения. В частности, вышеуказанное может быть предусмотрено для соединений формулы (IV). Подходящие защитные группы для функциональных групп, в частности для аминокислот, хорошо известны специалисту в области органической химии, и можно, например, найти в T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1981.
Соединения формул (III) и (IV) могут быть получены, в конечном итоге, для высвобождения соединения формулы (I) или (II) или соединения формулы (I') или (II') после преобразования и/или отщепления одной или нескольких V1 и V1' групп. Высвобождение соединения формулы (I) или (II), соединения формулы (I') или (II') или его производного (например, вследствие только неполного расщепления прогруппы) из конъюгата по настоящему изобретению посредством другого механизма, тем не менее, не исключается из настоящего изобретения.
В другом аспекте настоящего изобретения соединение формулы (III) представляет собой промежуточное соединение для получения соединения формулы (I) или (II), или другого соединения формулы (III). В этом случае, например, V2, L2, L и Y отсутствуют, p, q и z все равны 1, и группа V1 может быть защищенной группой. Одна или несколько групп V2'(-L2'-L'(-(V1'-Y'))p')q'(Z')z'-1 могут присутствовать или могут не присутствовать, где V2', L2', L' и Y' могут отсутствовать или могут присутствовать, и каждый p', q' и z' может быть или может не быть равен 1. В одном из вариантов осуществления соединение формулы (III) представляет собой соединение формулы (I) или (II), к которому присоединена группа V1. В другом варианте осуществления соединение формулы (III) представляет собой соединение формулы (I) или (II), к которому присоединены группа V1 и группа V2'(-L2'-L'(-(V1'-Y'))p')q'(Z')z'-1. В еще одном варианте осуществления соединение формулы (III) представляет собой соединение формулы (I) или (II), к которому присоединены группа V1 и группа V1'.
В одном из вариантов осуществления V1 не является защитной группой.
В другом варианте осуществления, V2, L2, L и Y отсутствуют, и каждый p, q и z равен 1.
В дополнительном варианте осуществления V1 представляет собой химически удаляемую группу.
В другом варианте осуществления V1 представляет собой химически удаляемую группу, связанную с Z посредством X1.
В другом дополнительном варианте осуществления V1 представляет собой бензильную группу, связанную с Z посредством X1.
В другом варианте осуществления V1 представляет собой трет-бутоксикарбонил(метиламино)этил(метиламино)карбонил.
В другом варианте осуществления V1 представляет собой 4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1-карбонил.
В одном из вариантов осуществления V1 связан с L посредством больше чем одной функциональной группы на V1.
В другом варианте осуществления V1 связан с L посредством одной функциональной группы на V1.
В другом варианте осуществления V1 связан с L посредством функциональной группы в боковой цепи одной из природных или неприродных аминокислот в V1.
В другом варианте осуществления N-концевая аминокислота в V1 связана посредством его α аминогруппы с L.
В другом варианте осуществления V1 отсутствует.
Саморазрушаемая спейсерная система Y
Саморазрушаемая спейсерная система Y, если присутствует, связывает V1 и необязательно L с одной или несколькими группами Z.
Саморазрушаемая спейсерная система Y может быть включена в конъюгат по настоящему изобретению, например, для улучшения свойств Z или конъюгата вообще, для улучшения химии соответствующего связывания и/или для создания пространства между V1 и Z.
Соединение по настоящему изобретению может содержать более чем одну спейсерную систему Y на прогруппу. Эти группы Y могут быть или могут не быть одинаковыми.
После отщепления или преобразования V1, левая часть Y может стать деблокированной или может быть образована саморазрушаемая группа V1-Y, что приводит к возможному высвобождению одной или нескольких групп Z. Саморазрушаемые спейсерные системы могут, например, быть описаны в WO 02/083180 и WO 2004/043493, которые включены в настоящий документ в полном объеме в качестве ссылки, также как и другие саморазрушаемые спейсеры, известные специалисту в данной области.
В одном из аспектов изобретение относится к соединениям, где Y представляет собой
(W-)w(X-)x(A-)s,
где
W и X представляют собой, каждый, спейсер однократно высвобождаемого 1,2+2n электронного каскада (n≥1), которые являются одинаковыми или различными;
A представляет собой спейсер ω-амино аминокарбонильной циклизации, который образует циклическое производное мочевины при циклизации;
s равно 0 или 1;
w и x представляют собой числа, показывающие степень полимеризации и представляют собой, независимо, целое число, равное от 0 (включительно) до 5 (включительно).
В соответствии с другим вариантом осуществления настоящего изобретения, спейсеры 1,2+2n электронного каскада W и X независимо представляют собой группу, имеющую формулу:
где
Q' выбран из -R110C=CR111-, S, O, NR111, -R111C=N- и -N=CR111-;
B выбран из NR112, O и S;
P представляет собой C(R108)(R109)Q;
R106, R107, B и (T-)t(T'-)t'(T''-)t''P связаны с Ca, Cb, Cc и Cd таким образом, что B и (T-)t(T'-)t'(T''-)t''P связаны с двумя смежными атомами углерода или с Ca и Cd, соответственно;
Q отсутствует или представляет собой -O-C(O)-;
t, t' и t'' представляют собой числа, показывающие степень полимеризации, и представляют собой независимо целое число, равное от 0 (включительно) до 5 (включительно);
T, T' и T'' независимо выбраны из групп, имеющих формулу:
R106, R107, R108, R109, R110, R111, R112, R113 и R114 независимо выбраны из H, OH, SH, NH2, N3, NO2, NO, CF3, CN, C(O)NH2, C(O)H, C(O)OH, галогена, Ry, SRy, S(O)Ry, S(O)2Ry, S(O)ORy, S(O)2ORy, OS(O)Ry, OS(O)2Ry, OS(O)ORy, OS(O)2ORy, ORy, NHRy, N(Ry)Ry1, +N(Ry)(Ry1)Ry2, P(O)(ORy)(ORy1), OP(O)(ORy)(ORy1), C(O)Ry, C(O)ORy, C(O)N(Ry1)Ry, OC(O)Ry, OC(O)ORy, OC(O)N(Ry)Ry1, N(Ry1)C(O)Ry, N(Ry1)C(O)ORy и N(Ry1)C(O)N(Ry2)Ry, где Ry, Ry1 и Ry2 независимо выбраны из H и необязательно замещенного (CH2CH2O)eeCH2CH2X13Re1, C1-20алкила, C1-20гетероалкила, C3-20циклоалкила, C1-20гетероциклоалкила, C5-20арила или C1-20гетероарила, где ee равен 1-1000, X13 выбран из O, S и NRf1, и Rf1 и Re1 независимо выбраны из H и C1-3алкила, два или более Ry, Ry1 и Ry2 необязательно соединены одной или несколькими связями с образованием одного или нескольких необязательно замещенных карбоциклов и/или гетероциклов, два или более заместителей R106, R107, R108, R109, R110, R111, R112, R113 и R114 необязательно соединены одной или несколькими связями с образованием одного или нескольких необязательно замещенных карбоциклов и/или гетероциклов.
В приведенной выше формуле Q может быть O-C(O), но может также отсутствовать. Например, соединение со связью бензилового эфира между саморазрушаемым спейсером и группой, которая удаляется, где оксикарбонильная группа, таким образом, отсутствует (Q отсутствует), как сообщали, подвергается саморазрушению9.
В соответствии с другим вариантом осуществления изобретения, спейсер A разрушения ω-амино аминокарбонильной циклизацией представляют собой группу, имеющую формулу:
где
u представляет собой целое число, равное 0 или 1;
R115 и R116 независимо выбраны из H и необязательно замещенного C1-6алкила;
R117, R118, R119, R120, R121 и R122 независимо выбраны из H, OH, SH, NH2, N3, NO2, NO, CF3, CN, C(O)NH2, C(O)H, C(O)OH, галогена, Rz, SRz, S(O)Rz, S(O)2Rz, S(O)ORz, S(O)2ORz, OS(O)Rz, OS(O)2Rz, OS(O)ORz, OS(O)2ORz, ORz, NHRz, N(Rz)Rz1, +N(Rz)(Rz1)Rz2, P(O)(ORz)(ORz1), OP(O)(ORz)(ORz1), C(O)Rz, C(O)ORz, C(O)N(Rz1)Rz, OC(O)Rz, OC(O)ORz, OC(O)N(Rz)Rz1, N(Rz1)C(O)Rz, N(Rz1)C(O)ORz и N(Rz1)C(O)N(Rz2)Rz, где Rz, Rz1 и Rz2 независимо выбраны из H и необязательно замещенного (CH2CH2O)eeCH2CH2X13Re1, C1-20алкила, C1-20гетероалкила, C3-20циклоалкила, C1-20гетероциклоалкила, C5-20арила или C1-20гетероарила, где ee равен 1-1000, X13 выбран из O, S и NRf1, и Rf1 и Re1 независимо выбраны из H и C1-3алкила, два или более из Rz, Rz1 и Rz2 необязательно соединены одной или несколькими связями с образованием одного или нескольких необязательно замещенных карбоциклов и/или гетероциклов, два или более из заместителей R115, R116, R117, R118, R119, R120, R121 и R122 необязательно соединены одной или несколькими связями с образованием одного или нескольких необязательно замещенных карбоциклов и/или гетероциклов.
Линкер циклизации A, например, может быть выбран из
В более конкретном варианте осуществления линкер циклизации A могут быть выбран из
В одном из вариантов осуществления Y отсутствует.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (III) или (IV), где X1 представляет собой O, и Y связан с X1 посредством спейсера ω-амино аминокарбонильной циклизации, являющегося частью Y.
В одном из вариантов осуществления спейсерная система Y выбрана из
В другом варианте осуществления спейсерная система Y представляет собой
В другом варианте осуществления спейсерная система Y представляет собой
Другие примеры саморазрушаемых спейсеров включают, но ими не ограничиваются, другие спейсеры, которые могут подвергаться циклизации10, такие как необязательно замещенные амиды 4-аминомасляной кислоты, соответствующим образом замещенные бицикло[2.2.1] и бицикло[2.2.2] кольцевые системы, амиды 2-аминофенилпропионовой кислоты и "триметил-замыкающие" спейсеры циклизации11. Глициновый спейсер, в котором аминосодержащая удаляемая группа связана в α-положении, является другим полезным спейсером для соединений по изобретению12.
В конъюгате по настоящему изобретению спейсерная система Y может быть связана с более чем одной группой V1. В этом случае преобразование и/или отщепление одной из этих групп V1 может запустить высвобождение одной или нескольких групп Z. Когда группы V1, которые преобразуются или отщепляются в различных условиях, связаны с тем же самым Y, высвобождение одной или нескольких групп Z может происходить, когда конъюгат по настоящему изобретению помещен в одно из нескольких различных условий, если Y может подвергаться саморазрушению различными способами. Альтернативно можно использовать спейсерную систему Y, которая необходима для запуска, дважды или даже больше раз, саморазрушения. Примером такого саморазрушаемого спейсера является бициновый спейсер13. Когда такой спейсер используют в сочетании с другими, селективно расщепляемыми группами V1, связанными с указанным спейсером, избирательность высвобождения Z может быть повышенной, поскольку два различных условия должны быть выполнены прежде, чем Z высвобождается.
Связывающая группа L
Связывающая группа L связывает один или несколько групп V1 и/или Y с L2 или RM. Синтез может быть более легким, когда L связан с V1 вместо Y, и соединение может быть менее подвержено преждевременному разрушению, поскольку V1 может быть более защищенным. Связывание L с Y может иметь преимущество в том смысле, что V1 может более легко преобразовываться и/или отщепляться. Другие причины для связывания L с Y могут, например, заключаться в том, что (часть) Y остается связанной с L при расщеплении V1, что предотвращает высвобождение реакционноспособных низкомолекулярных соединений, и в том, что соединение может показывать улучшенные фармакологические свойства, растворимость или параметры агрегации. L может отсутствовать, что означает, что V1 или Y непосредственно связаны или с L2, или с RM. Однако в другом аспекте L представляет собой связывающую группу, которая функционально связывает или размещает в пространстве одну или несколько групп V1 и/или Y и L2 или группу RM. В соединении формулы (IV) размещение в пространстве может сделать реакционноспособную группу RM более доступной для реакционного партнера, например, когда функциональная группа V2 связана. В соединении формулы (III) размещение в пространстве может обеспечить лучшую доступность V1, поскольку V2 находится еще дальше, что, в частности, в случае ферментного расщепления или преобразования V1, может повысить скорость, при которой V1 преобразуется и/или отщепляется.
Связывающая группа L должна содержать подходящие функциональные группы на обоих ее концах для обеспечения селективного связывания с одной или несколькими группами V1 и/или Y и L2 или RM.
Связывающая группа L может быть водорастворимой группой или содержать одну или несколько водорастворимых групп, таким образом, чтобы L способствовала водорастворимости соединения формулы (III) или (IV). L может также быть группой или содержать одну или несколько групп, которая(ые) снижает(ют) агрегацию соединения формулы (III) или (IV), которая может быть или может не быть группой/фрагментами, которая(ые) также повышает(ют) водорастворимость соединения формулы (III) или (IV). Группа L может содержать олигоэтиленгликолевую или полиэтиленгликолевую группу или ее производное. Эта группа может, например, улучшать водорастворимость и/или снижать агрегацию соединения формулы (III) или (IV).
В одном из аспектов группа L представляет собой линейную, разветвленную или дендритную группу, с тем, чтобы она могла быть связана с одной или несколькими группами V1 и/или Y. Разветвление может происходить посредством одного или нескольких циклических структур или на одном или нескольких атомах разветвления, которые могут, например, представлять собой углерод, азот, кремний или фосфор.
Количество ветвей в L, которые связаны с V1 и/или Y, безусловно, не равны суммарному количеству ветвей, поскольку в реакции связывания с V1 и/или Y не все ветви могут быть связаны с группами V1 и/или Y вследствие неполного химического преобразования. Это означает, что L может содержать ветви, которые не связаны с V1 или Y, но вместо этого конец в, например, функциональной группе, H, OH или удаляемой группе.
Таким образом, когда L является разветвленной, соединения по настоящему изобретению могут существовать в виде смеси, где каждый компонент смеси имеет другое значение p. Например, соединение может существовать в виде смеси двух отдельных соединений, одно соединение, где p равно 2, и другое соединение, где p равно 3. Кроме того, для данного p, соединение может существовать в виде смеси (структурных) изомеров, поскольку V1 и/или Y могут быть связаны с различными (группами) ветвями на L.
В одном из вариантов осуществления L отсутствует.
В другом варианте осуществления L представляет собой линейный линкер.
В другом варианте осуществления L представляет собой линейный линкер, содержащий 1,2,3-триазольную группу. Такой линкер может быть образован посредством реакции циклоприсоединения между молекулой, содержащий азидную группу, и одной содержащий ацетилен группой.
В другом варианте осуществления L представляет собой разветвленный линкер.
В другом варианте осуществления L представляет собой дендритный линкер. Дендритная структура, например, может быть образована посредством реакции циклоприсоединения между молекулами, содержащими одну или несколько азидных групп, и содержащих одну или несколько ацетиленовых групп.
В одном из вариантов осуществления p равно 1.
В других вариантах осуществления p равно 2 или 3, или 4, или 6, или 8, или 9.
В другом варианте осуществления L представлен формулой:
где
X101 и X102 представляют собой, каждый, независимо, O, NR131 или S;
каждый из X103 и X104 представляет собой независимо O, NR132 или S;
каждый из хa, xb, xc и xd равен независимо 0 или 1;
kk равен числу, представляющему степень разветвления, и представляет собой целое число, равное от 1 (включительно) до 128 (включительно);
ll равен числу, представляющему степень разветвления, и представляет собой целое число, равное от 0 (включительно) до 127 (включительно);
kk+ll≤128;
каждый dd представляет собой независимо H, OH или удаляемую группу;
R130 представляет собой или дендритную, разветвленную или неразветвленную поливалентную группу и выбран из необязательно замещенного алкилена, олигоалкилена или полиалкилена, и необязательно замещенного гетероалкилена, олигогетероалкилена или полигетероалкилена, и необязательно замещенного арилена, олигоарилена или полиарилена, и необязательно замещенного гетероарилена, олигогетероарилена или полигетероарилена, и необязательно замещенного циклоалкилена, олигоциклоалкилена или полициклоалкилена, и необязательно замещенного гетероциклоалкилена, олигогетероциклоалкилена или полигетероциклоалкилена, и -(CH2CH2O)v-, -алкилен-(CH2CH2O)v-, -(CH2CH2O)v-алкилен-, -алкилен-(CH2CH2O)v-алкилен-, -гетероалкилен-(CH2CH2O)v-, -(CH2CH2O)v-гетероалкилен-, -гетероалкилен-(CH2CH2O)v-алкилен-, -гетероалкилен-(CH2CH2O)v-гетероалкилен-, -алкилен-(CH2CH2O)v-гетероалкилен-, X14(CH2CH2O)ggCH2CH2X14, дендритной структуры и олигопептида или любого сочетания двух или более из вышеуказанных соединений;
R131 и R132 независимо выбраны из H, C1-8алкила и C1-8гетероалкила;
v выбран из от 1 (включительно) до 1000 (включительно).
В другом варианте осуществления L выбран из
где rr, rr' и rr'', каждый, независимо, имеет значения в пределах от 0 до 8, каждый из X40 и X41 независимо выбран из O, S и NR135, где R135 выбран из H и C1-3алкила, и каждый из uu, uu' и uu'' независимо выбран из 0 и 1.
В другом варианте осуществления, L выбран из
В еще одном варианте осуществления L содержит группу X14(CH2CH2O)ggCH2CH2X14, которая, например, может быть
где gg' выбран из от 3 до 1000. В других вариантах осуществления gg' выбран из от 3 до 500 или 100 или 50 или 10. В других вариантах осуществления gg' выбран из значений 3 или 4 или 5.
В другом варианте осуществления L выбран из
где X70, X71, X72 и X73 независимо выбраны из O, S и NR82, d выбран из 0 до 8, e равно 0 или 1, gg" и gg* независимо выбраны из значений от 1 до 1000, gg' выбран из значений от 3 до 1000, и R81 и R82 независимо выбраны из H и необязательно замещенного C1-3алкила.
Связь между L и V1 или Y, например, может быть амидой, карбонатной или карбаматной связью. Альтернативно, когда V1 представляет собой пептид, в котором N-концевая аминокислота представляет собой аминокислотный мимик, который несет α-азидо группу вместо α-аминогруппы, связью между L и V1 может быть триазольная группа, образованная через взаимодействие ацетиленовой группы, являющейся частью L, и α-азидо группы в V1.
Реакционноспособная группа RM и связывающая группа L2
Реакционноспособная группа RM в соединении формулы (IV) связана со связывающей группой L и способна взаимодействовать с подходящей функциональной группой в реакционном партнере.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения, реакционноспособная группа RM предназначена для взаимодействия с функциональной группой в группе V2, что приводит к образованию соединения формулы (III). В этой реакции группа RM преобразуется в группу L2. В другом варианте осуществления реакционноспособная группа RM предназначена для взаимодействия с комплементарной группой in situ, например, in vivo, например, c сывороточным альбумином, с получением соединения, которое может быть или может не быть соединением формулы (III).
В одном из аспектов настоящего изобретения реакционноспособная группа RM содержит электрофильную группу, которая взаимодействует с нуклеофильной группой в реакционном партнере, например, V2, такой как, тиольная группа, аминогруппа или гидроксигруппа.
В другом аспекте настоящего изобретения реакционноспособная группа RM содержит нуклеофильную группу, которая взаимодействует с электрофильной группой в реакционном партнере, например, V2, таком как альдегидная группа.
В другом аспекте изобретения реакционноспособная группа RM содержит фрагмент партнера циклодобавления, например, алкен, диен, 1,3-диполь или 1,3-диполярофил, который взаимодействует с подходящим фрагментом комплементарного партнера циклодобавления в реакционном партнере, например, V2, например, диен, алкен, 1,3-диполярофил или 1,3-диполь.
В другом аспекте изобретения реакционноспособная группа RM содержит группу, которая может быть связана с подходящей комплементарной группой в реакционном партнере, например, V2, в условиях катализа металлами, биокатализа или ферментативного катализа, например, в условиях катализа палладием.
В одном из аспектов изобретения реакционноспособная группа RM представляет собой, без ограничения,
где
X35 выбран из галогена, гидрокси, OC(O)Rdd и OC(O)ORdd, или C(O)-X35 представляет собой активированный сложный эфир, X36 выбран из галогенида, мезилокси, трифлилокси и тозилокси, и Rdd выбран из необязательно замещенного C1-10алкила, C1-10гетероалкила, C3-10циклоалкила, C1-10гетероциклоалкила, C5-10арила и C1-10гетероарила.
В одном из вариантов осуществления группа RM выбрана из
что делает ее способной взаимодействовать с тиольной группой в реакционном партнере, например, группой V2.
В другом варианте осуществления группа RM представляет собой
что делает ее способной взаимодействовать с тиольной группой в реакционном партнере, например, группой V2.
В другом варианте осуществления группа RM выбрана из
что делает ее способной взаимодействовать с аминогруппой, например, первичной или вторичной аминогруппой, в реакционном партнере, например, группой V2.
В другом варианте осуществления группа RM выбрана из
что делает ее способной взаимодействовать с альдегидной группой в реакционном партнере, например, группой V2.
Когда реакционноспособная группа RM вступает во взаимодействие с V2, связывающая группа L2 в соединении формулы (III) представляет собой остаток RM. Затем эта группа связывает группу V2 с L. Группа, которая остается, может быть связью, обозначая, что L2 отсутствует. Однако обычно L2 представляет собой связывающую группу. Когда соединение формулы (III) образовано иначе, чем посредством соединения формулы (IV), L2 не представляет собой остаток RM, но может представлять похожую или аналогичную группу, и, кроме того, быть выбран из, например, необязательно замещенного C1-10алкилена, C1-10гетероалкилена, C3-10циклоалкилена, C1-10гетероциклоалкилена, C5-10арилена и C1-10гетероарилена. Группа L2 может необязательно содержать группу X14(CH2CH2O)ggCH2CH2X14.
В одном из вариантов осуществления группа L2 отсутствует.
В другом варианте осуществления группа L2 представляет собой, без ограничения,
В дополнительном варианте осуществления группа L2 представляет собой
Группа V2
Группа V2 представляет собой функциональную группу, что означает добавление дополнительной функциональности соединению по изобретению.
В одном из вариантов осуществления V2 представляет собой направляющую группу. В другом варианте осуществления группа V2 представляет собой группу, которая улучшает фармакологические свойства соединения по изобретению. В еще одном варианте осуществления группа V2 представляет собой группу, которая вызывает накопление соединения по изобретению на сайте-мишени. В еще одном варианте осуществления группа V2 представляет собой группу, которая улучшает водную растворимость соединения по изобретению. В еще одном варианте осуществления группа V2 представляет собой группу, которая повышает гидрофобность соединения по изобретению. В еще одном варианте осуществления группа V2 представляет собой группу, которая снижает экстравазацию соединения по изобретению. В еще одном варианте осуществления группа V2 представляет собой группу, которая снижает выделение соединения по изобретению. В еще одном варианте осуществления группа V2 представляет собой группу, которая снижает иммуногенность соединения по изобретению. В еще одном варианте осуществления группа V2 представляет собой группу, которая повышает скорость циркуляции соединения по изобретению. В еще одном варианте осуществления группа V2 представляет собой группу, которая усиливает способность соединения по изобретению преодолевать биологический барьер, например, мембрану, клеточную стенку или гематоэнцефалический барьер. В еще одном варианте осуществления группа V2 представляет собой группу, которая повышает способность соединения по изобретению к усваимости. В еще одном варианте осуществления группа V2 представляет собой группу, которая способствует усваимости соединения по изобретению. В еще одном варианте осуществления группа V2 представляет собой группу, которая способствует агрегации соединения по изобретению. В еще одном варианте осуществления группа V2 представляет собой группу, которая снижает агрегацию соединения по изобретению. В еще одном варианте осуществления группа V2 представляет собой группу, которая способствует образованию мицелл или липосом с соединением по изобретению. В еще одном варианте осуществления группа V2 представляет собой группу, которая вызывает образование комплекса соединения по изобретению с другой молекулой, например, биомолекулой. В еще одном варианте осуществления группа V2 представляет собой полинуклеотидный фрагмент, образующий комплексы с комплементарной нуклеотидной последовательностью, например, РНК или ДНК. В еще одном варианте осуществления группа V2 представляет собой группу, которая способствует связыванию, объединению, взаимодействию или образованию комплекса с другой группой, например, (функциолизированная) поверхностью или твердой подложкой соединению по изобретению.
В другом варианте осуществления V2 показывает две или более различные функции. Группа V2, например, может быть нацеливающей группой и в то же самое время улучшать фармакологические свойства, включая водорастворимость.
В одном из аспектов изобретения группа V2 включает в свой объем любое звено, которое связывается или реакционно присоединяется или образует комплекс с рецептором, рецепторным комплексом, антигеном или другой группой, связанной с данной популяцией клетки-мишени. V2 может быть любой молекулой, которая связывается, образует комплексы или взаимодействует с фрагментом клеточной популяции, стремящимся быть терапевтически или иным образом биологически преобразованными. Группа V2 действует для доставки одной или нескольких групп Z к конкретной популяции клетки-мишени, с которой взаимодействует V2 или с которой связан V2. Такие группы V2 включают, но ими не ограничиваются, аптамеры, полноразмерные антитела и фрагменты антител, и их производные, лектины, модификаторы биологического ответа, ферменты, витамины, факторы роста, стероиды, питательные вещества, группы сахаров, группы олигосахаридов, гормоны и любые их производные, или любое сочетание любых этих соединений. При связывании, реакционном связывании или комплексообразовании соединения по изобретению могут быть или могут не быть усвоены. Если происходит усвоение, преобразование и/или отщепление V1 предпочтительно происходит внутри клетки-мишени.
Применяемый неиммунореакционноспособный белок, полипептид или группы V2 пептида включают, но ими не ограничиваются, трансферрин, эпидермальные факторы роста ("EGF"), бомбезин, гастрин и его производные, гастрин-высвобождающий пептид, полученный из тромбоцитов фактора роста, IL-2, IL-6, трансформирующие факторы роста ("TGF"), такие как TGF-α и TGF-β, факторы роста опухоли, фактор роста из вируса осповакцины ("VGF"), инсулин и инсулиноподобные факторы роста I и II, лектины и апопротеин из липопротеина низкой плотности.
Применяемые группы V2 поликлонального антитела представляют собой гетерогенные популяции молекул антитела. Различные способы, хорошо известные в данной области, можно использовать для получения поликлональных антител к представляющему интерес антигену.
Применяемые группы V2 моноклонального антитела представляют собой гомогенные популяции антитела к конкретному антигену (например, антигену раковой клетки). Моноклональное антитело (mAb) к представляющему интерес антигену может быть получено, используя любой известный в данной области способ, обеспечивающий получение молекул моноклонального антитела.
Применяемые группы V2 моноклонального антитела включают, но ими не ограничиваются, человеческие моноклональные антитела, гуманизированные моноклональные антитела или химерные моноклональные антитела человек-мышь (или другие виды). Моноклональные антитела могут быть получены любым из многочисленных способов, известных в данной области.
Группа V2 может также быть биспецифическим антителом. Способы получения биспецифических антител хорошо известны в данной области.
Группа V2 может быть функционально активной группой, производным или аналогом антитела, которая иммуноспецифически связывается с антигеном в клетке-мишени, например, с антигеном раковой клетки. В этом смысле, "функционально активная" означает, что группа, производное или аналог способны акивировать анти-анти-идиопатические антитела, которые распознают тот же самый антиген, который распознает антитело, от которого фрагмент, производная или аналог получены.
Другие используемые группы V2 содержат группы антитела, включая, но ими не ограничиваясь, F(ab')2-фрагменты, которые содержат вариабельную область, константную область легкой цепи и CH1 домен тяжелой цепи, которые могут быть получены пепсиновым перевариванием молекулы антитела, и Fab-фрагменты, которые могут быть образованы восстановлением дисульфидных мостиков F(ab')2-фрагментов. Другие используемые группы V2 представляют собой димеры тяжелой и легкой цепей антител, или любой минимальный его фрагмент, такой как Fvs или одноцепочечное антитело (SCA), домен антитела, антикалины, аффитела, нанотела и любые другие молекулы, обладающие похожей, аналогичной или сопоставимой специфичностью, в качестве родительского антитела.
Дополнительно, рекомбинантные антитела, такие как химерные и гуманизированные моноклональные антитела, содержащие как человеческие, так и нечеловеческие части, которые могут быть получены, используя стандартные методики рекомбинантной ДНК, представляют собой используемые V2 фрагменты. Химерное антитело представляет собой молекулу, в которой различные части получены от животных различных видов, такие, которые имеют вариабельную область, полученную от мышиной моноклональной и человеческой константной области иммуноглобулина. Гуманизированные антитела представляют собой молекулы антитела особей нечеловеческого вида, имеющие один или несколько гипервариабельных участков (CDR) особей нечеловеческого вида и каркасную область молекулы иммуноглобулина человека.
Полностью человеческие антитела являются особенно желательными в качестве групп V2. Такие антитела могут, например, быть получены, используя трансгенных мышей, которые неспособны экспрессировать гены тяжелых и легких цепей эндогенного иммуноглобулина, но которые могут экспрессировать гены тяжелых и легких цепей человека.
В других вариантах осуществления группа V2 представляет собой слитый белок антитела или функционально активный фрагмент или его производное, например, тот, в котором антитело конденсировано посредством ковалентной связи (например, пептидной связи) или на N-конце или на C-конце с аминокислотной последовательностью другого белка (или его части, предпочтительно, по меньшей мере, 10, 20 или 50 аминокислотной части белка), который не является антителом. Предпочтительно антитело или его фрагмент ковалентно связан с другим белком на N-конце константного домена.
Группа V2 антитела включает аналоги и производные, которые преобразованы, т.е. посредством ковалентного присоединения любого типа молекулы, при условии, что такое ковалентное присоединение позволяет антителу сохранять свою антигенсвязывающую иммуноспецифичность. Например, но не посредством ограничения, производные и аналоги антител включают те, которые были дополнительно преобразованы, например, гликозилированием, ацетилированием, ковалентным присоединением полиэтиленгликолевых полимерных цепей, дисульфидным восстановлением, фосфилированием, амидированием, получением производных с помощью известных защитных или блокирующих групп, протеолитического расщепления, связывания с другим белком и т.д. Дополнительно аналог или производное может содержать одну или более неприродных аминокислот.
Группа V2 антитела включает антитела, имеющие модификации (например, замещения (например, цистеина на серин или серина на цистеин), делеции или добавлений), например, в аминокислотных остатках, которые взаимодействуют с Fc-рецепторами. В частности, они включают антитела, имеющие модификации в аминокислотных остатках, идентифицированных как включенные во взаимодействие между Fc-доменом и FcRn-рецептором. Модификации могут также быть введены, чтобы иметь возможность соединять антитело с конъюгатами линкер-агент в определенных положениях на антителе.
В конкретном варианте осуществления используют иммуноспецифическое антитело к раковому или опухолевому антигену в качестве группы V2 в соответствии с соединениями, композициями и способами по изобретению.
Иммуноспецифические антитела к клетке ракового антигена можно получать коммерчески или получить любым известным специалисту в данной области способом, таким как химический синтез или методы рекомбинантной экспрессии. Нуклеотидные последовательности, кодирующие иммуноспецифические антитела к клетке ракового антигена, можно получить, например, из базы данных GenBank или подобной базы данных, коммерческого или другого источника, литературных публикаций или обычным способом клонирования и секвенирования.
Примеры антител, доступных для лечения злокачественной опухоли, которые могут быть использованы для введения в конъюгаты по настоящему изобретению, включают, но ими не ограничиваются, ГЕРЦЕПТИН (трастузумаб), который гуманизирован анти-HER2 моноклональным антителом для лечения пациентов, страдающих метастатическим раком молочной железы; РИТУКСАН (ритуксимаб), который представляет собой химерное анти-CD20 моноклональное антитело для лечения пациентов, страдающих неходжкинской лимфомой; OvaRex (ореговомаб), который представляет собой мышиное антитело для лечения рака яичников; Панорекс (эдреколомаб), который представляет собой мышиное IgG2a антитело для лечения колоректального рака; IMC-BEC2 (митумомаб), который представляет собой мышиное IgG антитело для лечения рака легких; IMC-C225 (эрбитукс), который представляет собой химерное IgG антитело для лечения рака головы и шеи; Витаксин, который представляет собой гуманизированное антитело для лечения саркомы; Кэмпас I/H (алемтузумаб), который представляет собой гуманизированное IgG1 антитело для лечения хронического лимфоцитарного лейкоза (CLL); SGN-70, который представляет собой гуманизированное антитело к CD70 для лечения гематологических злокачественных новообразований; Smart MI95, который представляет собой гуманизированное IgG антитело для лечения острого миелолейкоза (AML); J591, который представляет собой мышиное антитело против простатического специфического мембранного антигена; LymphoCide (эпратузумаб), который представляет собой гуманизированное IgG антитело для лечения неходжкинской лимфомы; SGN-33, который представляет собой гуманизированное антитело к CD33 для лечения острого миелолейкоза; Smart ID 10, который представляет собой гуманизированное антитело для лечения неходжкинской лимфомы; Онколим, который представляет собой мышиное антитело для лечения неходжкинской лимфомы; Алломун, который представляет собой гуманизированное анти-CD2 mAb для лечения болезни Ходжкина или неходжкинской лимфомы; Авастин (бевацизумаб), который представляет собой гуманизированное антитело к VEGF для лечения рака легкого и колоректального рака; SGN-40, который представляет собой гуманизированное антитело к CD40 для лечения множественной миеломы; SGN-30, который представляет собой химерное антитело к CD30 для лечения болезни Ходжкина; CEAcide, который представляет собой гуманизированное антитело к CEA для лечения колоректального рака; IMC-1C11, который представляет собой анти-KDR химерное антитело для лечения колоректального рака, злокачественных опухолей легких и меланомы; и Цетуксимаб, который представляет собой анти-EGFR химерное антитело для лечения положительной злокачественной опухоли с экспрессий эпидермального фактора роста.
Другие антитела, используемые для лечения злокачественной опухоли, включают, но ими не ограничиваются, антитела против следующих антигенов: CA125, CA9, CA6, CA15-3, CA19-9, L6, Lewis Y, Lewis X, альфа фетопротеин, CA 242, плацентарная щелочная фосфатаза, простатический специфический антиген (PSA), простатический специфический мембранный антиген (PSMA), простатическая кислая фосфатаза, рецепторы эпидермального фактора роста, рецепторы интерлейкина, рецепторы инсулиноподобного фактора роста, CanAg, DAF, PEM, IRTA-2, IRTA-4, AFP, HER2, EGFR, VEGFR1, VEGFR2, MAGE-1, LUCA1, LUCA2, MAGE-2, MAGE-3, MAGE-4, ED-B, MADCAM, MCP-1, TAT226, VLA-4, C3B, анти-трансферриновый рецептор, Syndecan-1, ROBO4, STEAP-1, CMET, Eph рецептор тирозинкиназ, PSCA, CLL-1, TNF-α, FAP-α, IFN-α, EphA2, EphB2, EphB4, EGFL-7, DLL-4, RS7, 4-1BB, TENB2, FLT3, p97, FGF19, FGFR2, glypican-3, P53, RON, GFR-α3, FDF03, TSLPR, MUC1-KLH, MUC18, B7H4, PTK7, RG-1, MUC16, CSAP, PSMA, 5T4, EpCAM, IGF1R, CCR2, CCR5, CTLA4, CLCA-1, DR5, CEA, CXCR-4, GD2, gp100, GD3 ганглиозид, L243, HMGB1, GPC-3, MART1, IL-2 рецептор, CD2, CD3, CD4, CD20, CD43, CD44, CD30, CD55, CD151, CD154, CD19, CD23, CD79, CD52, CD25, CD46, CD56, CD59, CD7, CD138, CD74, CD133, CD80, CD63, CD64, CD66, CD140b, CD32, CD33, CD37, CD22, Apo-2, ERBB4, HLA-DR, HLA-DR10, человеческий хориальный гонадотропин, CD38, CD40, CD70, муцин, P21, MPG и онкопродукт гена Neu. Различные другие интернализирующие или неинтернализирующие антитела, которые связываются с опухолеспецифическими антигенами, можно использовать в настоящем изобретении в качестве V2 фрагмента, некоторые из которых были рассмотрены14.
В некоторых вариантах осуществления антитело представляет собой антинуклеарное антитело или антитело, которое может связываться с рецептором или рецепторным комплексом, экспрессированным в клетке-мишени. Рецептор или рецепторный комплекс может содержать член суперсемейства иммуноглобулинового гена, интегрин, хемокиновый рецептор, член суперсемейства TNF рецепторов, цитокиновый рецептор, белок главного комплекса гистосовместимости, белок комплекса контроля или лектин.
В другом конкретном варианте осуществления иммуноспецифическое антитело к антигену, связанному с аутоиммунным заболеванием, используют в качестве V2 фрагмента в соответствии с соединениями, композициями и способами по изобретению. В другом конкретном варианте осуществления иммуноспецифическое антитело к вирусному или микробному антигену используют в качестве V2 фрагмента в соответствии с соединениями, композициями и способами по изобретению. Используемый в настоящем документе термин "вирусный антиген" включает, но ими не ограничивается, любой вирусный пептид или полипептидный белок, способный вызывать иммунный ответ. Используемый в настоящем документе термин "микробный антиген" включает, но ими не ограничивается, любой микробный пептид, полипептид, белок, сахарид, полисахарид или липид, который способен вызывать иммунный ответ.
Новые антитела непрерывно обнаруживаются и разрабатываются, и данное изобретение относится к этим новым антителам, которые могут также быть включены в объем настоящего изобретения.
V2 может взаимодействовать с реакционноспособной группой RM посредством, например, гетероатома в V2. Гетероатомы, которые могут присутствовать в V2, включают, но ими не ограничиваются, серу (в одном из вариантов осуществления из сульфгидрильной группы), кислород (в одном из вариантов осуществления из карбоксила или гидроксильной группы) и азот (в одном из вариантов осуществления из первичной или вторичной аминогруппы). V2 может также взаимодействовать посредством, например, атома углерода (в одном из вариантов осуществления из карбонильной группы). Эти атомы могут присутствовать в V2 в природном состоянии V2, например, природном антителе, или могут быть введены в V2 посредством (химического) преобразования.
Свободные сульфгидрильные группы могут быть образованы в антителе или фрагменте антитела восстановлением антитела (фрагмента) с помощью восстановителя, такого как дитиотреитол (DTT) или трис(2-карбоксиэтил)фосфин (TCEP). Таким образом, преобразованные антитела могут быть получены таким образом, чтобы могли иметь от 1 до около 20 сульфгидрильных групп, но обычно приблизительно от 1 и приблизительно 9 сульфгидрильных групп.
Альтернативно V2 может иметь одну или несколько углеводных групп, которые могут быть химически преобразованы так, чтобы содержать одну или несколько сульфгидрильных групп. В качестве другой альтернативы, сульфгидрильные группы могут быть образованы путем взаимодействия аминогрупп, например, из лизиновых фрагментов, в V2 с 2-иминотиоланом (реагент Трота), N-сукцинимидил S-ацетилтиоацетатом (SATA) или другим сульфгидрил-образующим реагентом.
В одном из вариантов осуществления фрагмент V2 представляет собой рецептор-связывающая группа.
В другом варианте осуществления фрагмент V2 представляет собой антитело или фрагмент антитела или его производное.
В другом варианте осуществления фрагмент V2 представляет собой моноклональное антитело или фрагмент или его производное.
В одном из вариантов осуществления V2 имеет одну или несколько сульфгидрильных групп, и V2 взаимодействует с одним или несколькими группами RM одного или нескольких соединений формулы (IV) посредством одного или нескольких этих атомов серы сульфгидрильных групп с образованием соединения формулы (III), в которое таким образом включены одно или несколько соединений формулы (IV).
В еще одном варианте осуществления V2 содержит одну или несколько дисульфидных связей, которые могут быть химически восстановлены до сульфгидрильных групп (две для каждой дисульфидной связи), которые могут затем взаимодействовать с одной или несколькими реакционноспособными группами RM с образованием соединения формулы (III).
В другом варианте осуществления V2 содержит приблизительно от 1 до около 3 сульфгидрильных групп, которые могут вступить во взаимодействие с одной или несколькими реакционноспособными группами RM с образованием соединения формулы (III).
В другом варианте осуществления V2 содержит приблизительно от 3 до около 5 сульфгидрильных групп, которые могут вступить во взаимодействие с одной или несколькими реакционноспособными группами RM с образованием соединения формулы (III).
В другом варианте осуществления V2 содержит от около 7 до около 9 сульфгидрильных групп, которые могут вступить во взаимодействие с одной или несколькими реакционноспособными группами RM с образованием соединения формулы (III).
В другом варианте осуществления V2 может иметь одну или несколько углеводных групп, которые могут быть химически преобразованы с тем, чтобы иметь одну или несколько сульфгидрильных групп. V2 взаимодействует с RM фрагментами посредством одного или нескольких атомов серы этих сульфгидрильных групп с образованием соединения формулы (III).
В другом варианте осуществления V2 может иметь одну или несколько лизиновых групп, которые могут быть химически преобразованы таким образом, чтобы иметь одну или несколько сульфгидрильных групп, которые могут вступить во взаимодействие с одним или несколькими реакционноспособными фрагментами RM с образованием соединения формулы (III).
Реакционноспособные фрагменты, которые могут взаимодействовать с сульфгидрильной группой, включают, но ими не ограничиваются, карбамоилгалогенид, ацилгалогенид, α-галогенацетамид, галогенметилкетон, винилсульфон, малеимид и 2-дисульфанилпиридин.
В еще одном варианте осуществления V2 может иметь одну или несколько углеводных групп, которые могут быть окислены с получением одной или нескольких альдегидных групп. Затем соответствующий(ие) альдегид(ы) может(гут) взаимодействовать с одной или несколькими реакционноспособными группами RM с образованием соединения формулы (III). Реакционноспособные группы, которые могут взаимодействовать с альдегидной группой в V2, включают, но ими не ограничиваются, гидразин, гидразид, амин и гидроксиламин.
В еще одном варианте осуществления V2 может иметь одну или несколько аминогрупп, например, из лизиновых остатков, которые могут вступить во взаимодействие с одной или несколькими реакционноспособными группами RM с образованием соединения формулы (III). Реакционноспособные фрагменты, которые могут взаимодействовать с аминогруппой, включают, но ими не ограничиваются, карбамоилгалогенид, α-галогенацетамид, ацилгалогенид, альдегид, сульфонилхлорид, алкилгалогенид, алкилсульфонат, изоцианат и изотиоцианат.
Конъюгат формулы (III) может существовать в виде смеси, где каждый компонент смеси имеет различное значение q. Например, соединение может существовать в виде смеси двух отдельных соединений, одно соединение, где q равно 2, а другой соединение, где q равно 3. В качестве другого примера, соединение может существовать в виде смеси 5 отдельных соединений, в которых q равно 1, 2, 3, 4 и 5, соответственно. В качестве еще другого примера, соединение может существовать в виде смеси более 5 отдельных соединений. Такие смеси могли бы, кроме того, быть "загрязнены" неконъюгированным V2. При анализе соединения формулы (III) следует учесть, что q может быть равно (округленно) среднему числу звеньев L2-L(-(V1-Y))p(Z)z/q на группу V2. Кроме того, для данного q соединение может существовать в виде смеси (структурной) изомеров, поскольку q групп L2-L(-(V1-Y))p(Z)z/q могут быть связаны с различными (серии) функциональными группами на V2. Следует отметить, что некоторое количество групп Z в каждом звене только равно z/q, если все звенья являются одинаковыми и/или содержат одинаковое число групп Z.
В одном из вариантов осуществления группа V2 связана с L2 через атом серы на V2.
В другом варианте осуществления группа V2 связана с L2 через атом серы и значения q изменяются приблизительно от 1 до около 20.
В другом варианте осуществления группа V2 связана с L2 через атом серы и значения q изменяются приблизительно от 1 до около 9.
В другом варианте осуществления группа V2 связана с L2 через атом серы и значения q изменяются приблизительно от 1 до около 3.
В другом варианте осуществления группа V2 связана с L2 через атом серы и q равно приблизительно 2.
В другом варианте осуществления группа V2 связана с L2 через атом серы и значения q изменяются приблизительно от 3 до около 5.
В другом варианте осуществления группа V2 связана с L2 через атом серы и q равно приблизительно 4.
В другом варианте осуществления группа V2 связана с L2 через атом серы и значения q изменяются приблизительно от 7 до около 9.
В другом варианте осуществления группа V2 связана с L2 через атом серы и q равно приблизительно 8.
В одном из вариантов осуществления соединение формулы (III) существует в виде смеси отдельных соединений.
В одном из вариантов осуществления соединение формулы (III) существует в виде смеси отдельных соединений, где q для трех соединений равно 1, 2 и 3, соответственно.
В одном из вариантов осуществления соединение формулы (III) существует в виде смеси отдельных соединений, где q для трех соединений равно 3, 4 и 5, соответственно.
В одном из вариантов осуществления соединение формулы (III) существует в виде смеси отдельных соединений, где q для трех соединений равно 5, 6 и 7, соответственно.
В одном из вариантов осуществления соединение формулы (III) существует в виде смеси отдельных соединений, где q для трех соединений равно 7, 8 и 9, соответственно.
В другом варианте осуществления группа V2 связана с L2 через атом азота на V2.
В еще одном варианте осуществления группа V2 связана с L2 через атом углерода на V2.
В другом аспекте настоящего изобретения группа V2 включает любое звено, которое вызывает аккумуляцию соединений по изобретению на сайте-мишени или поблизости от него с помощью механизма, отличающегося от связывания или реакционной ассоциации или комплексообразования с рецептором, антигеном или другой воспринимающей группой, связанной с данным сайтом-мишенью, например, популяцией клеток-мишеней. Одним из путей достижений этого является, например, применение большой макромолекулы, такой как группа V2, которая достигает цели - солидной опухолевой ткани - благодаря эффекту повышенных проницаемости и удерживания (EPR). Ringsdorf сообщал об использовании полимеров для нацеливания для противоопухолевых агентов на опухоли15. Через этот эффект EPR макромолекулы пассивно накапливаются в солидных опухолях в результате патологического расстройства сосудистой системы ангиогенной опухоли с ее прерывистым эндотелием, приводя к повышенной проницаемости для больших макромолекул, и отсутствия эффективного лимфатического дренажа в опухоли.
Группа V2, например, может быть разветвленным или неразветвленным полимером, таким как, например, поли[N-(2-гидроксипропил)метакриламид] (HPMA), гидроксиэтиловый крахмал (HES), поли(2-гидроксиэтил метакрилат) (HEMA), полиглутаминовая кислота или поли-l-глутаминовая кислота (ПГ), карбоксиметилдекстран (CMDex), полиацеталь, хитозан, полипептид, олигоэтиленгликоль или полиэтиленгликоль (PEG) или сополимер, такой как HPMA сополимер, сополимер HPMA-метакриловой кислоты, сополимер HEMA-метакриловой кислоты, CMDex сополимер, β-циклодекстриновый сополимер, PEG сополимер или сополимер поли(молочная-co-гликолевая)кислоты16. В настоящем документе, как полимер, так и сополимер обозначается как полимер.
Полимер может быть связан с L2 посредством любой подходящей функциональной группы, которая может быть расположена на одном или обоих концах полимера, подразумевая, что в конъюгате q имеет значения в пределе от 1 до 2, или, альтернативно, функциональные группы могут (также) быть расположены на группах, подвешенных на полимере таким образом, что L2 (также) связан с полимером посредством этих боковых групп с q обычно в диапазоне от 1 до около 1000. Необязательно полимер может также содержать дополнительную нацеливающую группу, которая может связываться или реакционно присоединяться или образовывать комплекс с рецептивным фрагментом, например, антителом или производным антитела, связанным с полимером или посредством боковой группы или концевой группы, таким образом, чтобы достичь улучшенное нацеливание на сайт-мишень.
Альтернативно фрагмент V2 может представлять собой дендример или белок или белковый фрагмент, например, сывороточный альбумин, который не обладает нацеливающими свойствами. не считая его способности накапливаться на сайте-мишени благодаря его размеру или молекулярной массе.
В одном из вариантов осуществления фрагмент V2 содержит полимер.
В другом варианте осуществления фрагмент V2 представляет собой полимер.
В другом варианте осуществления фрагмент V2 представляет собой полимер и значение q имеет значения в пределах от 1 до около 1000.
В других вариантах осуществления фрагмент V2 представляет собой полимер и значение q находится в пределах от 1 до около 500 или 400 или 300 или 200 или 100 или меньше чем 100.
В другом варианте осуществления фрагмент V2 представляет собой полимер и q имеет значение в пределе от 1 до 2.
В другом варианте осуществления фрагмент V2 представляет собой полимер и q равно 1.
В конкретном варианте осуществления фрагмент V2 представляет собой олигоэтиленгликоль или полиэтиленгликоль или его производное.
В другом варианте осуществления фрагмент V2 представляет собой дендример, белок или белковый фрагмент.
В другом варианте осуществления V2 отсутствует.
В другом варианте осуществления фрагмент V2 представляет собой группу, которая способна переносить конъюгат через биологический барьер, например, клеточную мембрану, или с или без предварительного связывания, присоединяясь или образуя комплекс с рецептором или рецепторным комплексом. В одном из вариантов осуществления фрагмент V2 представляет собой Tat пептид или производное, фрагмент или его аналог, или группу, которая имеет аналогичные свойства трансмембранной доставки. В другом варианте осуществления фрагмент V2 представляет собой белок или белковый фрагмент, антитело или фрагмент антитела, рецептор-связывающий фрагмент или фрагмент пептидного вектора, или полимерный или дендритный фрагмент или любое их сочетание, к которому присоединен Tat пептид или производное, фрагмент или его аналог, или группу, которая имеет аналогичные свойства трансмембранной доставки.
Таким образом, в одном из аспектов изобретения группа V2 представляет собой нацеливающий фрагмент и выбран из группы, состоящей из белка или белкового фрагмента, антитела или фрагмента антитела, рецептор-связывающего фрагмента или фрагмента пептидного вектора, и полимерного или дендритного фрагмента и любого их сочетания или производного.
В другом аспекте по изобретению фрагмент V2 представляет собой фрагмент, который улучшает фармакологические свойства конъюгата по изобретению. Например, группа V2 может быть выбрана таким образом, чтобы водорастворимость конъюгата была (дополнительно) улучшена. Это может быть достигнуто, выбирая V2 в качестве гидрофильного фрагмента. Альтернативно фрагмент V2 можно использовать, например, для повышения времени удержания соединения в кровотоке, для снижения экстраваназии и/или выделения, снижения агрегации и/или снижения иммуногенности соединения. Это может быть достигнуто, например, выбирая V2, который будет представлять собой или содержать полиэтиленгликоль или олигоэтиленгликоль или его производное. Когда группа V2 представляет собой группу, которая улучшает фармакологические свойства соединения по изобретению, и V1 представляет собой группу, которая может быть отщеплена или преобразована неспецифически и не присутствуют V1' и V2' фрагменты, соединение служит только лишь для улучшения (фармакологических) свойств одного или нескольких Z фрагментов.
В одном из вариантов осуществления V2 представляет собой группу, которая улучшает фармакологические свойства, и V1 представляет собой группу, которая может быть отщеплена или преобразована специфически.
В другом варианте осуществления V2 представляет собой олигоэтиленгликоль или полиэтиленгликоль или его производное, и V1 представляет собой группу, которая может быть отщеплена или преобразована специфически.
В другом варианте осуществления V2 представляет собой группу, которая улучшает фармакологические свойства, и V1 представляет собой группу, которая может быть отщеплена или преобразована неспецифически.
В другом варианте осуществления V2 представляет собой олигоэтиленгликоль или полиэтиленгликоль или его производное, и V1 представляет собой группу, которая может быть отщеплена или преобразована неспецифически.
В другом варианте осуществления V2 представляет собой олигоэтиленгликоль или полиэтиленгликоль или его производное, и V1 представляет собой группу, которая может быть расщеплена убиквитарными ферментами.
В другом варианте осуществления V2 представляет собой олигоэтиленгликоль или полиэтиленгликоль или его производное, и V1 представляет собой гидролизуемую группу.
В другом варианте осуществления V2 содержит X14(CH2CH2O)ggCH2CH2X14 группу.
В одном из аспектов настоящего изобретения группа V2 представлена формулой (VI):
где V2*, L2*, L*, V1*, Y*, p*, q* и z* имеют те же значения, которые определены для V2, L2, L, V1, Y, p, q и z, соответственно, как определено в настоящем документе, и выбраны независимо, за исключением того, что Y* связан с L2. Следует отметить, что z* фактически равно q, допуская, что все Y* фактически связаны с L2. Когда соединение формулы (III) содержит группу V2, представленную формулой (VI), одна или несколько групп L2 таким образом связаны с Y*.
Применение V2 группы формулы (VI) в конъюгате формулы (III) означает, что две условно-расщепляемых или условно-преобразуемых группы могут находиться между функциональной группой V2 и Z, и таким образом два отдельных расщепления/преобразования могут быть необходимы для высвобождения Z. Требование того, чтобы два различных условия были соблюдены - последовательно - перед тем, как один или несколько Z высвобождены, может оказать благоприятное влияние на свойства конъюгата. Например, это может повысить эффективность нацеливания и терапевтический индекс конъюгата. Два преобразования/расщепления могут происходить при различных внеклеточных/внутриклеточных положениях. Группа, которая должна быть удалена посредством второго расщепления или в результате второго преобразования, например, может быть использована для помощи в переносе Z из первого внеклеточного или внутриклеточного положения (где произошло первое расщепление) во второе внеклеточное или внутриклеточное положение, или стабилизации Z, пока она расположена близко от своей цели, или для (временного) повышения водорастворимости Z. Для повышения эффективности нацеливания и/или терапевтического индекса, используя этот принцип, второе преобразование и/или расщепление должно происходить только после того, как произойдет первое преобразование и/или расщепление. Если второе преобразование и/или расщепление может также произойти перед тем, как произойдет первое преобразование и/или расщепление, улучшение эффективности нацеливания и/или улучшение терапевтического индекса в силу этого принципа кажутся маловероятным.
Очевидно, что группа V2 формулы (VI) или прогруппа, содержащая такую V2, могут не только быть использованы в конъюгатах соединения формулы (I) или (II), но могут использоваться в аналогичных конъюгатах других терапевтических средств, диагностических фрагментах и т.п.
Соединение формулы(III), содержащее группу V2 формулы (VI), можно получать из соединений формулы (III), содержащих группу V2 формулы (VII):
где RM* имеет такое же значение, как определено для RM, и выбран независимо.
Следует учесть, что в настоящем документе, каждый раз, когда указаны V2, L2, L, V1, Y, RM, p, q или z, аналогичное может применяться для каждого V2*, L2*, L*, V1*, Y*, RM*, p*, q* или z*, соответственно, за исключением случаев, когда в контексте указано иное.
Следует учесть, что функциональная группа V2 может иметь несколько объединенных функциональных свойств. Например, V2 может представлять собой группу, которая улучшает фармакологические свойства соединения по настоящему изобретению, и в то же самое время представлять собой или содержать нацеливающую группу.
Конъюгаты по настоящему изобретению могут содержать одну или несколько прогрупп. Эти прогруппы могут быть одинаковыми или различными. Присутствие двух или более прогрупп может оказать благоприятное влияние на свойства конъюгата. Например, это может повысить водорастворимость и/или повысить эффективность нацеливания конъюгата. Кроме того, если в нацеленном конъюгате присутствуют две прогруппы и прогруппа, необходимая для нацеливания, преждевременно отщепляется от Z, например, в кровотоке, вторая прогруппа ослабляет цитотоксичность Z.
В одном из вариантов осуществления, в случае, когда присутствуют две или более прогрупп, указанные прогруппы отличаются друг от друга. Две или более различные прогруппы могут иметь различные функции и могут быть удалены при различных условиях и при различных внеклеточных/внутриклеточных положениях.
В одном из вариантов осуществления присутствует одна прогруппа, связанная с Z. В другом варианте осуществления имеется одна прогруппа, связанная с Z посредством X1. В другом варианте осуществления присутствуют две прогруппы, связанные с Z. В другом варианте осуществления, присутствуют две прогруппы, связанные с Z, из которых одна связана посредством X1. В другом варианте осуществления присутствуют две прогруппы, связанные с Z, из которых одна связана посредством X1, а другая с ДНК-алкилирующим звеном. В другом варианте осуществления присутствуют две прогруппы, связанные с Z, из которых одна связана посредством X1, а другая с ДНК-связывающим звеном. В другом варианте осуществления присутствуют две прогруппы, связанные с Z, из которых одна связана с ДНК-связывающим звеном, а другая с ДНК-алкилирующим звеном. В еще одном варианте осуществления присутствуют три прогруппы, связанные с Z. В еще одном варианте осуществления присутствуют три прогруппы, связанные с Z, из которых одна связана посредством X1.
В одном из аспектов настоящего изобретения соединение формулы (III) содержит, по меньшей мере, 2 прогруппы. Первая прогруппа содержит, по меньшей мере, нацеливающую группу, и вторая содержит, по меньшей мере, группу X14(CH2CH2O)ggCH2CH2X14 или 2 группы X14CH2CH2OCH2CH2X14, и присутствует V1' указанной той же самой второй прогруппы. Аналогично соединение формулы (IV) может содержать, по меньшей мере, 2 прогруппы. Первая прогруппа содержит, по меньшей мере, реакционноспособную группу RM2, а вторая содержит, по меньшей мере, группу X14(CH2CH2O)ggCH2CH2X14 или 2 группы X14CH2CH2OCH2CH2X14, присутствует V1' указанной той же самой второй прогруппы. Указанные вторые прогруппы соединений формул (III) и (IV), например, могут быть представлены
В одном из вариантов осуществления указанная вторая прогруппа выбрана из
где X70, X71, X72 и X73 независимо выбраны из O, S и NR82, d выбран из 0 до 8, e равно 0 или 1, gg" и gg* независимо выбраны из 1-1000, gg' выбран из 3-1000, и R81 и R82 независимо выбраны из H и необязательно замещенного C1-3алкила.
В другом варианте осуществления указанная вторая прогруппа выбрана из
В дополнительном варианте осуществления указанная вторая прогруппа выбрана из
где AS представляет собой
где f равно 0, 1 или 2, g равно 0 или 1, и PM представляет собой аминокислоту или пептид, связанный своим N-концом с L'.
В дополнительных вариантах осуществления указанная вторая прогруппа выбрана из
где AS представляет собой
где f равно 0, 1 или 2, g равно 0 или 1, PM выбран из валилцитруллина, валиллизина, фенилаланиллизина, аланилфенилаланиллизина и d-аланилфенилаланиллизина, связанного своим N-концом с L', и gg' выбран из значений 3-1000 или 500, или 100, или 50, или 10, или 5.
В одном из вариантов осуществления соединение формулы (III) представлено соединением формулы (III-1) или (III-2):
В другом варианте осуществления соединение формулы (III) представлено соединением формулы (III-3a) или (III-4a), где ДНК-связывающая группа представляет собой DB1:
где Y' связан с атомом, являющимся частью X3, X34, X4, X6, X7, X8, X9, X11 или X12.
В другом варианте осуществления соединение формулы (III) представлено соединением формулы (III-3b) или (III-4b), где ДНК-связывающая группа представляет собой DB2:
где Y' связан с атомом, являющимся частью X3, X34, X4, X6, X7, X9, X11 или X12.
В другом варианте осуществления соединение формулы (III) представлено соединением формулы (III-3c) или (III-4c), где ДНК-связывающая группа представляет собой DB3:
где Y' связан с атомом, являющимся частью X6, X7, X8, X9, X10 или X11.
В другом варианте осуществления соединение формулы (III) представлено соединением формулы (III-3d) или (III-4d), где ДНК-связывающая группа представляет собой DB4:
где Y' связан с атомом, являющимся частью X6, X7, X8, X9 или X11.
В другом варианте осуществления соединение формулы (III) представлено соединением формулы (III-3e) или (III-4e), где ДНК-связывающая группа представляет собой DB5:
где Y' связан с атомом, являющимся частью R8b, R9b, X3, X34, X4, X7 или X11.
В другом варианте осуществления соединение формулы (III) представляет собой соединение формулы (III-3f) или (III-4f), где ДНК-связывающая группа представляет собой DB6:
где Y' связан с атомом, являющимся частью X3, X34, X4, X6*, X7*, X7, X8, X8*, X9*, X10* или X11*.
В другом варианте осуществления соединение формулы (III) представляет собой соединение формулы (III-3g) или (III-4g), где ДНК-связывающая группа представляет собой DB7:
где Y' связан с атомом, являющимся частью X3, X34, X4, X6*, X7, X7*, X8, X8*, X9* или X11*.
В другом варианте осуществления соединение формулы (III) представляет собой соединение формулы (III-3h) или (III-4h), где ДНК-связывающая группа представляет собой DB8:
где Y' связан с атомом, являющимся частью X3, X34, X4, X7 или X8.
В другом варианте осуществления соединение формулы (III) представляет собой соединение формулы (III-3i) или (III-4i), где ДНК-связывающая группа представляет собой DB9:
где Y' связан с атомом, являющимся частью X6, X7, X8, X9 или X11.
Настоящее изобретение дополнительно относится к соединениям формул (III-3j)-(III-3r) и (III-4j)-(III-4r), которые аналогичны соединениям формул (III-3a)-(III-3i) и (III-4a)-(III-4i), соответственно, за исключением того, что две прогруппы поменяли местами, и теперь Y связан с атомом в ДНК-связывающем звене, а Y' связан с X1.
Следует отметить, что, если в любом из соединений (III-3a)-(III-3i) и (III-4a)-(III-4i) Y' связан с кольцевым атомом, являющимся частью кольца A или кольца B, а не с атомом в заместителе R, связанном с указанным кольцевым атомом, это фактически означает, что такой заместитель R отсутствует, если это необходимо для соблюдения правил валентности. То же самое относится и к Y в соединениях формул (III-3j)-(III-3r) и (III-4j)-(III-4r).
В другом варианте осуществления соединение формулы (III) представлено соединением формулы (III-5a) или (III-6a):
где Y' связан с атомом, являющимся частью R5, R5', R6, R6', R7, R7', R14, R14', X2 или с любым из атомов, несущих эти заместители R.
В дополнительном варианте осуществления соединение формулы (III) представлено соединениями формул (III-5b) и (III-6b), которые аналогичны соединениям (III-5a) и (III-6a), соответственно, за исключением того, что две прогруппы поменяли местами, и теперь Y связан с атомом в ДНК-алкилирующем звене, а Y' связан с X1.
Когда Y' в соединениях формул (III-5a) и (III-6a) связан с кольцевым атомом, а не с атомом в заместителе R, связанном с указанным кольцевым атомом, это фактически означает, что такой заместитель R отсутствует, если это необходимо для выполнения правил валентности. То же самое относится к Y в соединениях формул (III-5b) и (III-6b).
В одном из вариантов осуществления группа V2'(-L2'-L'(-(V1'-Y'))p')q'(Z')z'-1 в любом из соединений формул (III-3a)-(III-3r), (III-4a)-(III-4r), (III-5a), (III-5b), (III-6a) и (III-6b) представлена
В другом варианте осуществления группа V2'(-L2'-L'(-(V1'-Y'))p')q'(Z')z'-1 в любом из соединений формул (III-3a)-(III-3r), (III-4a)-(III-4r), (III-5a), (III-5b), (III-6a) и (III-6b) представлена
В дополнительном варианте осуществления группа V2'(-L2'-L'(-(V1'-Y'))p')q'(Z')z'-1 в любом из соединений формул (III-3a)-(III-3r), (III-4a)-(III-4r), (III-5a), (III-5b), (III-6a) и (III-6b) выбрана из
где X70, X71, X72 и X73 независимо выбраны из O, S и NR82, d выбран из 0-8, e равно 0 или 1, gg" и gg* независимо выбраны из 1-1000, gg' выбран из 3-1000, и R81 и R82 независимо выбраны из H и необязательно замещенного C1-3алкила.
В одном из вариантов осуществления p представляет собой целое число, равное от 1 (включительно) до 128 (включительно). В другом варианте осуществления q представляет собой целое число, равное от 1 (включительно) до 1000 (включительно). В других вариантах осуществления p представляет собой целое число, равное от 1 (включительно) до 64 (включительно) или 32 (включительно), или 16 (включительно), или 8 (включительно), или 4 (включительно), или 2 (включительно), или p равно 1. В других вариантах осуществления q представляет собой целое число, равное от 1 (включительно) до 500 (включительно) или 400 (включительно), или 300 (включительно), или 200 (включительно), или 100 (включительно), или 16 (включительно), или 8 (включительно), или 6 (включительно), или 4 (включительно), или 2 (включительно), или q равно 1.
В одном из вариантов осуществления, если более чем 1 прогруппа связана с первой группой Z и в одной из прогрупп имеется более одного участка присоединения для групп Z, тогда другие из указанных прогрупп, связанные с указанной первой группой Z, каждая содержит отдельный участок присоединения для группы Z.
В одном из вариантов осуществления соединение формулы (III) представлено структурой
В одном из вариантов осуществления p в соединении формулы (IIIa) равно 1.
В другом варианте осуществления в соединении формулы (IIIa) p равно 1, и z равно q, что сокращает формулу (IIIa) до:
В другом варианте осуществления соединение формулы (IIIa) представлено структурой
или изомером или смесью изомеров, где R5, R6, R7, R14 и DB имеют значения, указанные выше, V1 выбран из валилцитруллина, валиллизина, фенилаланиллизина, аланилфенилаланиллизина и d-аланилфенилаланиллизина, f равно 1 или 2, L выбран из
q имеет значения в пределах от 1 до 20, rr, rr' и rr'' каждый, независимо, имеет значения в пределах от 0 до 8, каждый из X40 и X41 независимо выбран из O, S и NR135, где R135 выбран из H и C1-3алкила, каждый из uu, uu' и uu'' независимо выбраны из 0 и 1, и Ab представляет собой антитело или фрагмент или его производное.
В другом варианте осуществления соединение формулы (IIIa) представлено
или изомером или смесью изомеров, где R5, R6, R7, R14 и DB имеют значения, указанные выше, V1 и V1' независимо выбраны из валилцитруллина, валиллизина, фенилаланиллизина, аланилфенилаланиллизина и d-аланилфенилаланиллизина, f равно 1 или 2, f' равно 0, 1 или 2, g' равно 0 или 1, диметиламиноэтиленовая группа - или п-аминобензилоксикарбонильная группа, если g' равно 0, или группа V1', если f' также равно 0 - связана с атомом в DB, L выбран из
q имеет значения в пределах от 1 до 20, rr, rr' и rr'', каждый, независимо, имеет значения в пределах от 0 до 8, каждый из X40 и X41 независимо выбран из O, S и NR135, где R135 выбран из H и C1-3алкила, каждый из uu, uu' и uu'' независимо выбран из 0 и 1, Ab представляет собой антитело или фрагмент или его производное, и L' выбран из
где gg' выбран из от 3 до 1000.
В другом варианте осуществления соединение формулы (IIIa) представлено
или изомером или смесью изомеров, где R5, R6, R7, R14 и DB имеют значения, указанные выше, V1 и V1' независимо выбраны из валилцитруллина, валиллизина, фенилаланиллизина, аланилфенилаланиллизина и d-аланилфенилаланиллизина, f равно 0, 1 или 2, f' равно 1 или 2, g равно 0 или 1, диметиламиноэтиленовая группа - или п-аминобензилоксикарбонильная группа, если g равно 0, или V1 группа, если f также равно 0 - связана с атомом в DB, L выбран из
q имеет значения в пределах от 1 до 20, rr, rr' и rr'' каждый, независимо, имеет значения в пределах от 0 до 8, каждый из X40 и X41 независимо выбран из O, S и NR135, где R135 выбран из H и C1-3алкила, каждый из uu, uu' и uu'' независимо выбран из 0 и 1, Ab представляет собой антитело или фрагмент или его производное, и L' выбран из
где gg' выбран из 3 до 1000.
В другом варианте осуществления соединение формулы (III) представлено
В одном из вариантов осуществления p* в соединении формулы (IIIa*) равно 1.
В другом варианте осуществления в соединении формулы (IIIa*) p* равно 1, и z* равно q*.
В другом варианте осуществления в соединении формулы (IIIa*) p* равно 1, и z*, а также z равны q*, что сокращает формулу (IIIa*) до:
В другом варианте осуществления соединение формулы (III) представлено
В одном из вариантов осуществления p в соединении формулы (IIIb) равно 1.
В другом варианте осуществления p в соединении формулы (IIIb) равно 1, и z равно q, что сокращает формулу (IIIb) до:
В другом варианте осуществления соединение формулы (III) представлено
В одном из вариантов осуществления p* в соединении формулы (IIIb*) равно 1.
В другом варианте осуществления в соединении формулы (IIIb*) p* равно 1, и z* равно q*.
В еще одном варианте осуществления в соединении формулы (IIIb*) p* равно 1, и z*, а также z равны q*, что сокращает формулу (IIIb*) до:
В другом варианте осуществления V1 в соединении формулы (IIIb*) представляет собой фермент-расщепляемый субстрат. В дополнительном варианте осуществления V1 может быть расщеплен внутриклеточным ферментом. В другом варианте осуществления V1 представляет собой необязательно замещенную N,N-диалкиламинокарбонильную группу, где две алкильные группы могут быть одинаковыми или различными и необязательно быть связаны друг с другом с образованием необязательно замещенного гетероцикла. В еще одном варианте осуществления V1 представляет собой пиперазинокарбонил. Такая группа V1 может быть отщеплена ферментативно, например, карбоксилэстеразой.
В другом варианте осуществления соединение формулы (IIIb*) представлено
или изомером или смесью изомеров, где R5, R6, R7, R14 и DB имеют значения, указанные выше, V1* выбран из валилцитруллина, валиллизина, фенилаланиллизина, аланилфенилаланиллизина и d-аланилфенилаланиллизина, f* равно 1 или 2, L* выбран из
q* имеет значения в пределах от 1 до 20, rr, rr' и rr'' каждый, независимо, имеет значения в пределах от 0 до 8, каждый из X40 и X41 независимо выбран из O, S и NR135, где R135 выбран из H и C1-3алкила, каждый из uu, uu' и uu'' независимо выбран из 0 и 1, и Ab представляет собой антитело или фрагмент или его производное.
В другом варианте осуществления соединение формулы (III) представлено
В еще одном варианте осуществления соединение формулы (III) представлено
В одном из вариантов осуществления соединение формулы (IIId) представлено
или изомером или смесью изомеров, где R5, R6, R7, R14 и DB имеют значения, указанные выше, f' равно 0, 1 или 2, g' равно 0 или 1, V1' выбран из валилцитруллина, валиллизина, фенилаланиллизина, аланилфенилаланиллизина и d-аланилфенилаланиллизина или отсутствует, диметиламиноэтиленовая группа - или п-аминобензилоксикарбонильная группа, если g' равно 0, или V1' группа, если f' также равно 0, или L' группа, если V1' группа также отсутствует - связана с атомом в DB, L' выбран из
q' имеет значения в пределах от 1 до 20, rr, rr' и rr'' каждый, независимо, имеет значения в пределах от 0 до 8, каждый из X40 и X41 независимо выбран из O, S и NR135, где R135 выбран из H и C1-3алкила, каждый из uu, uu' и uu'' независимо выбран из 0 и 1, Ab представляет собой антитело или фрагмент или его производное, и V1 выбран из моно-, ди- или олигосахарида или его производного и
где R141, R142 и R143 независимо выбраны из H и необязательно замещенного C1-8алкила, C1-8гетероалкила, C3-8циклоалкила, C1-8гетероциклоалкила, C5-8арила или C1-8гетероарила.
В другом варианте осуществления соединение формулы (IIId) представлено
или изомером или смесью изомеров, где R5, R6, R7, R14 и DB имеют значения, указанные выше, f' равно 1 или 2, V1' выбран из валилцитруллина, валиллизина, фенилаланиллизина, аланилфенилаланиллизина и d-аланилфенилаланиллизина, L' выбран из
q' имеет значения в пределах от 1 до 20, rr, rr' и rr'' каждый, независимо, имеет значения в пределах от 0 до 8, каждый из X40 и X41 независимо выбран из O, S и NR135, где R135 выбран из H и C1-3алкила, каждый из uu, uu' и uu'' независимо выбран из 0 и 1, Ab представляет собой антитело или фрагмент или его производное, и V1 присоединен к атому в DB и выбран из моно-, ди- или олигосахарида или его производного и
где R141, R142 и R143 независимо выбраны из H и необязательно замещенного C1-8алкила, C1-8гетероалкила, C3-8циклоалкила, C1-8гетероциклоалкила, C5-8арила или C1-8гетероарила.
В еще одном варианте осуществления соединение формулы (III) представлено
Синтез соединений по изобретению
Соединения формул (I)-(IV) могут быть удобно получены способом, до некоторой степени аналогичным для соединений, описанных в WO 01/83448, WO 02/083180, WO 2004/043493, WO 2007/018431, WO 2007/089149 и WO 2009/017394.
На фиг. 2-4 описан синтез некоторых защищенных звеньев DA. Эти защищенные звенья DA могут обычно быть получены из коммерчески доступных замещенных бензальдегидов.
Группы DB могут обычно быть получены в несколько стадий из коммерчески доступных исходных веществ с хорошим выходом продукта. Связывание с подходящими звеньями DA позволяет получить вещества в несколько стадий. Синтез индолизин-содержащих веществ описан на фиг. 5 и 6. Синтез 7-азабензофуран-содержащих веществ показан на фиг. 8. На фиг. 7 и 9 представлен синтез двух других звеньев DB. Другие синтезы описаны в части Примеры.
Конъюгаты линкер-агент могут быть получены объединением звена DB, звена DA и одной или нескольких прогрупп. Синтез конъюгатов линкер-агент 114, 115 и 116 показан на фиг. 10, 11 и 12, соответственно. Дополнительные примеры конъюгатов линкер-агент показаны на фиг. 13.
В одном из вариантов осуществления соединение формулы (I) или (II) используют для получения соединения формулы (III). В другом варианте осуществления соединение формулы (I) или (II) используют для получения соединения формулы (IV). В другом варианте осуществления соединение формулы (IV) используют для получения соединения формулы (III). В другом варианте осуществления соединение формулы (III), где V1 представляет собой защитную группу, используют для получения другого соединения формулы (III), где V1 представляет собой in vivo расщепляемую/преобразуемую группу.
Применение, способы и композиции
В одном из аспектов настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (I) или (II) для получения соединения формулы (III).
В другом аспекте настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (IV) для получения соединения формулы (III).
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (I) или (II) для получения соединения формулы (IV).
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (III), где V1 представляет собой защитную группу для получения другого соединения формулы (III), где V1 представляет собой in vivo расщепляемую/преобразуемую группу.
В еще одном аспекте изобретение относится к применению любого из соединений, описанных выше, для получения фармацевтической композиции для лечения больного млекопитающего. В одном из вариантов осуществления изобретение относится к применению любого из соединений, описанных выше, для получения фармацевтической композиции для лечения или профилактики опухоли у млекопитающего.
Изобретение также относится к любому описанному выше соединению в качестве лекарственного средства или активного компонента или активного вещества в лекарственном средстве.
В дополнительном аспекте изобретение относится к способу получения фармацевтической композиции, содержащей соединение, как определено в настоящем документе выше, для получения твердой или жидкой композиции для перорального введения, местного применения или путем инъекции. Такие способ или процесс, по меньшей мере, содержит стадию смешивания соединения с фармацевтически приемлемым носителем.
В одном из вариантов осуществления соединение по изобретению используют для лечения или профилактики заболевания, характеризуемого нежелательной пролиферацией. В другом варианте осуществления соединение по изобретению используют для лечения или профилактики заболевания, характеризуемого нежелательной клеточной пролиферацией. В другом варианте осуществления соединение по изобретению используют для лечения или профилактики опухоли. В еще одном варианте осуществления соединение по изобретению используют для лечения или профилактики воспалительного заболевания. В еще одном варианте осуществления соединение по изобретению используют для лечения или профилактики аутоиммунного заболевания. В еще одном варианте осуществления соединение по изобретению используют для лечения или профилактики бактериальной, вирусной или микробной инфекции.
В дополнительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения млекопитающего с заболеванием, характеризуемым нежелательной (клеточной) пролиферацией, с помощью соединения по настоящему изобретению. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения млекопитающего с опухолью с помощью соединения по настоящему изобретению. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения млекопитающего с воспалительным заболеванием с помощью соединения по настоящему изобретению. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения млекопитающего с аутоиммунным заболеванием с помощью соединения по настоящему изобретению. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения млекопитающего с бактериальной, вирусной или микробной инфекцией с помощью соединения по настоящему изобретению.
В дополнительном варианте осуществления изобретение относится к способу лечения больного млекопитающего, который включает введение фармацевтической композиции, содержащей соединение по настоящему изобретению, млекопитающему в терапевтически эффективной дозе.
В одном из вариантов осуществления, изобретение относится к способу лечения или предупреждения опухоли у млекопитающего, который включает введение фармацевтической композиции, содержащей соединение по настоящему изобретению, млекопитающему в терапевтически эффективной дозе.
В другом варианте осуществления изобретение относится к способу лечения или профилактики воспалительного заболевания у млекопитающего, который включает введение фармацевтической композиции, содержащей соединение по настоящему изобретению, млекопитающему в терапевтически эффективной дозе.
В другом варианте осуществления изобретение относится к способу лечения или профилактики аутоиммунного заболевания у млекопитающего, который включает введение фармацевтической композиции, содержащей соединение по настоящему изобретению, млекопитающему в терапевтически эффективной дозе.
В другом варианте осуществления изобретение относится к способу лечения или профилактики бактериальной, вирусной или микробной инфекции у млекопитающего, который включает введение фармацевтической композиции, содержащей соединение по настоящему изобретению, млекопитающему в терапевтически эффективной дозе.
Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединения по изобретению, как определено в настоящем документе выше. Соединение по изобретению можно вводить в очищенном виде вместе с фармацевтическим носителем в виде фармацевтической композиции. Предпочтительная форма зависит от предполагаемого способа введения и терапевтического применения. Фармацевтический носитель может быть любым совместимым нетоксичным веществом, подходящим для доставки соединения по изобретению пациенту. Фармацевтически приемлемые носители хорошо известны в данной области и включают, например, водные растворы, такие как (стерильная) вода или забуференный физиологический раствор или другие растворители или носители, такие как гликоли, глицерин, масла, такие как оливковое масло или инъецируемые органические сложные эфиры, спирт, жиры, воски и инертные твердые вещества. Фармацевтически приемлемый носитель может дополнительно содержать физиологически приемлемые соединения, которые, например, стабилизируют или повышают всасывание соединений по изобретению. Такие физиологически приемлемые соединения включают, например, углеводы, такие как глюкоза, сахароза или декстраны, антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота или глутатион, хелатирующие средства, низкомолекулярные белки или другие стабилизаторы или эксципиенты. Специалист в данной области должен знать, что выбор фармацевтически приемлемого носителя, включая физиологически приемлемое соединение, зависит, например, от способа введения композиции. Фармацевтически приемлемые адъюванты, буферные средства, диспергирующие средства и т.п. могут быть также включены в фармацевтические композиции.
Для перорального введения активный ингредиент можно вводить в твердых лекарственных формах, таких как капсулы, таблетки и порошки, или в жидких лекарственных формах, таких как эликсиры, сиропы и суспензии. Активный(ые) компонент(ы) могут быть инкапсулированы в желатиновые капсулы вместе с инертными ингредиентами и порошкообразными носителями, такими как глюкоза, лактоза, сахароза, маннит, крахмал, целлюлоза или производные целлюлозы, стеарат магния, стеариновая кислота, сахарин натрия, тальк, карбонат магния и т.п. Примерами дополнительных инертных ингредиентов, которые могут быть добавлены для обеспечения желаемого цвета, вкуса, стабильности, буферной емкости, дисперсии или других известных желаемых свойств, являются оксид красного железа, силикагель, лаурилсульфат натрия, диоксид титана, пищевые белые чернила и т.п. Аналогичные разбавители можно использовать для получения прессованных таблеток. И таблетки и капсулы могут быть получены в качестве продуктов с пролонгированным высвобождением для обеспечения длительного высвобождения лекарственного вещества в течение времени. Прессованные таблетки могут быть покрыты сахарной оболочкой или пленкой для маскировки любого нежелательного вкуса и защиты таблетки от атмосферы или покрыты энтеросолюбильной оболочкой для селективного расщепления в желудочно-кишечном тракте. Жидкие лекарственные формы для перорального введения могут содержать краситель и ароматизатор для улучшения восприятия пациента.
Однако соединения по изобретению предпочтительно вводить парентерально. Препараты соединений по изобретению для парентерального введения должны быть стерильными. Стерилизацию легко выполняют фильтрованием через мембраны для стерилизующего фильтрования, необязательно до или после лиофилизации и восстановления. Парентеральное введение соединений по изобретению соответствует известным способам введения, например, внутривенная, внутрибрюшинная, внутримышечная, внутриартериальная или интралезиональная инъекция или вливание. Соединения по изобретению можно вводить непрерывно путем вливания или болюсной инъекции. Типичная композиция для внутривенного вливания может быть получена таким образом, чтобы она содержала от 100 до 500 мл стерильного 0,9% NaCl или 5% глюкозы необязательно с добавлением 20% раствора альбумина и от 1 мг до 10 г соединения по изобретению, в зависимости от конкретного вида соединения по изобретению и его необходимого режима дозирования. Способы получения парентерально вводимых композиций хорошо известны в данной области и описаны более подробно в различные источниках, включая, например, Remington's Pharmaceutical Science.
Соединение по изобретению также можно использовать в комбинированном лечении, в котором соединение по настоящему изобретению используют в сочетании с одним или несколькими другими терапевтическими средствами. Сочетание двух или более терапевтических средств может оказать благоприятное влияние на исход лечения. Агенты можно вводить или последовательно, или сопутствующе. Таким образом, в одном из вариантов осуществления настоящее изобретение относится к применению соединения по настоящему изобретению или фармацевтической композиции, содержащей соединение по настоящему изобретению, в комбинированном лечении.
Изобретение дополнительно иллюстрировано следующими примерами. Эти примеры приведены только с иллюстративной целью и не ограничивают объем изобретения каким-либо способом.
ПРИМЕРЫ
Пример 1
Общий способ алкилирования соединений 2 и 6
К суспензии NaH (2,5 эквив.) в ДМФ добавляли раствор бромнафталина 2 или 6 в ДМФ и полученную смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Добавляли алкен (1,6 эквив.) и смесь перемешивали еще 2 часа при комнатной температуре. Реакцию медленно гасили насыщенным водным NH4Cl и полученную смесь экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматографии с получением алкилированного нафталина 3 или 7.
Общий способ радикального замыкания кольца соединений 3, 7, 11 и 15
Раствор нафталина 3, 7, 11 или 15 в толуоле помещали в атмосферу азота путем барботирования азота в раствор в течение 10 минут, добавляли AIBN (0,25 эквив.) и TTMSS (1,1 эквив.) и смесь перемешивали при температуре 80°C в течение 4 час. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду и полученную смесь экстрагировали EtOAc. Органический слой сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали. Сырой продукт перекристаллизовывали из гептана и затем очищали с помощью колоночной хроматографии с получением соединения 4, 8, 12 или 16 в виде рацемической смеси. Разделение энантиомеров проводили с помощью хиральной ВЭЖХ (Chiralpak IA, гептаны/DCM).
Соединение 4a: 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3), δ (м.д.): 1,61 (9 H, с, Boc), 3,11 (1 H, т, J=9,9 Гц, H-10), 3,52 (1 H, д, J=9,9 Гц, H-10), 3,98 (1 H, ддд, J=1,5 Гц, 7,3 Гц, 11,1 Гц, H-2), 4,08 (1 H, м, H-1), 4,30 (1 H, д, J=11,1 Гц, H-2), 5,28 (2 H, с, OCH2Ph), 7,30-7,55 (6 H, м, OCH2Ph, H-7), 7,97 (1 H, д, J=6,9 Гц, H-6), 8,06 (1 H, ушир. с, H-4), 8,58 (1 H, д, J=8,4 Гц, H-8);
Соединение 4b: 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3), δ (м.д.): 1,61 (9 H, с, Boc), 3,42 (1 H, т, J=10,0 Гц, H-10), 3,91 (1 H, д, J=10,0 Гц, H-10), 4,00-4,10 (2 H, м, H-1, H-2), 4,29 (1 H, д, J=10,2 Гц, H-2), 5,26 (2 H, с, OCH2Ph), 7,10-7,55 (7 H, м, OCH2Ph, H-7, H-8), 7,92 (1 H, ушир. с, H-4), 8,06 (1 H, д, J=8,1 Гц, H-6);
Соединение 4c: 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3), δ (м.д.): 1,61 (9 H, с, Boc), 3,50 (1 H, дд, J=9,2 Гц, 11,2 Гц, H-10), 3,97 (1 H, дд, J=2,8 Гц, 11,2 Гц, H-10), 4,08 (1 H, дд, J=8,4 Гц, 11,8 Гц, H-2), 4,34 (1 H, д, J=11,8 Гц, H-2), 4,55-4,65 (1 H, м, H-1), 5,27 (2 H, с, OCH2Ph), 7,33 (1 H, дд, J=7,2 Гц, 8,4 Гц, H-7), 7,35-7,55 (5 H, м, OCH2Ph), 7,91 (1 H, дд, J=1,3 Гц, 7,2 Гц, H-6), 8,00 (1 H, ушир. с, H-4), 8,55 (1 H, дд, J=1,3 Гц, 8,4 Гц, H-6);
Соединение 4d: 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3), δ (м.д.): 1,29 (3 H, т, J=7,2 Гц, 9-CH3), 1,61 (9 H, с, Boc), 2,96 (1 H, м, 9-CH2), 3,19 (1 H, м, 9-CH2), 3,23 (1 H, т, J=10,6 Гц, H-2a), 3,60 (1 H, м, H-2b), 3,99 (2 H, м, H-10), 4,30 (1 H, д, J=10,6 Гц, H-1), 5,26 (2 H, с, OCH2Ph), 7,23-7,45 (7 H, м, 7-H, 8-H, OCH2Ph), 7,91 (1 H, ушир. с, H-4), 8,25 (1 H, м, H-6);
Соединение 4e: 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3), δ (м.д.): 1,64-1,57 (12 H, м, C(CH3)3, 10-CH3), 3,88-4,00 (4 H, м, 9-OCH3, H-2a), 4,17 (1 H, дт, J=9,3, 2,3 Гц, H-1), 4,28 (1 H, ушир. с, J=9,6 Гц, H-2b), 4,53 (1 H, д кв, J=7,1, 1,9 Гц, H-10), 5,25 (2 H, с, OCH2Ph), 6,81 (1 H, д, J=7,7 Гц, H-8), 7,20 (1 H, т, J=8,1 Гц, H-7), 7,30-7,60 (5 H, м, OCH2Ph), 7,91 (1 H, д, J=8,6 Гц, H-6), 7,96 (1 H, ушир. с, H-4);
Соединение 4f: 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3), δ (м.д.): 1,57 (3 H, т, CH2CH3), 1,60 (9 H, с, (CH3)3), 3,30 (1 H, дд), 3,97 (2 H, м), 4,16 (2 H, дд, J=1,5 Гц, 7,2 Гц), 4,28 (2 H, кв, CH2CH3), 5,25 (2 H, с, OCH2Ph), 6,82 (1 H, д, J=7,5 Гц, H-8), 7,20 (1 H, дд, J=7,8 Гц, 8,4 Гц, H-7), 7,37-7,54 (3 & 2 H, 2×м, OCH2Ph), 7,87 (1 H, д, J=8,4 Гц, H-6), 7,89 (1 H, ушир. с, H-4); MS (ESI) масса/заряд=468 [M+H]+;
Соединение 4g: 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3), δ (м.д.): 1,12 (3 H, OCH2CH2CH3), 1,60 (9 H, с, (CH3)3), 1,98 (2 H, м, OCH2CH2CH3), 3,29 (1 H, дд), 3,97 (3 H, м), 4,06 (1 H, м), 4,29 (2 H, м), 5,24 (2 H, с, OCH2Ph), 6,81 (1 H, д, J=7,8 Гц, H-8), 7,19 (1 H, J=7,8 Гц, 8,4 Гц, H-7), 7,33-7,54 (3 & 2 H, 2×м, OCH2Ph), 7,87 (1 H, д, J=8,4 Гц, H-6), 7,89 (1 H, ушир. с, H-4);
Соединение 4h: 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3), δ (м.д.): 1,49 (6 H, дд, J=5,7 Гц, 10,8 Гц, 2×CH3), 1,60 (9 H, с, Boc), 3,29 (1 H, т, J=10,5 Гц, H-10a), 3,91-4,02 (2 H, м, H-1, H-10b), 4,22-4,36 (2 H, м, H-2a, H-2b), 4,74-4,82 (1 H, м, OCH), 5,25 (2 H, с, OCH2Ph), 6,83 (1 H, д, J=7,5 Гц, H-8), 7,16-7,58 (6 H, м, H-7, OCH2Ph), 7,82-7,91 (2 H, м, H-6, H-4);
Соединение 4i: 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3), δ (м.д.): 1,61 (9 H, с, (CH3)3), 3,31 (1 H, т), 3,99 (2 H, м), 4,31 (1 H, д), 4,60 (1 H, м), 5,25 (2 H, с, OCH2Ph), 7,19 (1 H, дд), 7,39-7,55 (6 H, м), 7,96 (1 H, ушир. с, H-4), 8,25 (1 H, д);
Соединение 4j: 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3), δ (м.д.): 1,60 (9 H, с, (CH3)3), 3,31 (1 H, дд, J=10,2 Гц), 3,90-4,00 (2 H, м), 3,96 (3 H, с, OCH3), 4,25 (2 H, м), 5,24 (2 H, с, OCH2Ph), 6,83 (1 H, д, J=7,5 Гц, H-8), 7,20 (1 H, дд, J=7,8 Гц, 8,4 Гц, H-7), 7,34-7,54 (3 & 2 H, 2×м, OCH2Ph), 7,87 (1 H, д, H-6), 7,89 (1 H, ушир. с, H-4);
Соединение 4k: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3), δ (м.д.): 1,56-1,61 (12 H, м, Boc, 10-CH3), 2,69 (3 H, с, 9-CH3), 3,99-4,08 (2 H, м, H-2, H-10), 4,18-4,3 (2 H, м, H-2, H-1), 5,26 (2 H, ушир. с, OCH2Ph), 7,18-7,28 (2 H, м, Ar-H), 7,34-7,44 (3 H, м, Ar-H), 7,54 (2 H, д, J=6,5 Гц, Ar-H), 7,97 (1 H, ушир. с, H-4), 8,23 (1 H, д, J=7,8 Гц, H-8); MS (ESI) масса/заряд=396 [M+H]+;
Соединение 8a: 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3), δ (м.д.): 1,60 (9 H, с, Boc), 3,28-3,44 (3 H, м, дигидрофуран+H-2), 3,96-4,18 (3 H, м, H-2, H-1, H-10), 4,22-4,32 (1 H, м, H-10), 4,73 (2 H, дт, J=1,8, 9,0 Гц, дигидрофуран), 5,24 (2 H, с, OCH2Ph), 7,18 (1 H, д, J=8,4 Гц, H-7), 7,30-7,55 (5 H, м, OCH2Ph), 7,81 (1 H, ушир. с, H-4), 7,81 (1 H, д, J=8,4 Гц, H-6);
Соединение 8b: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3), δ (м.д.): 1,55-1,66 (12 H, м, Boc+10-Me), 3,26-3,42 (2 H, м, дигидрофуран), 3,92-4,02 (2 H, м, H-2), 4,22-4,34 (1 H, м, H-1), 4,60-4,72 (3 H, м, дигидрофуран+H-10), 5,25 (2 H, с, OCH2Ph), 7,17 (1 H, д, J=8,4 Гц, H-7), 7,32-7,58 (5 H, м, OCH2Ph), 7,83 (1 H, ушир. с, H-4), 7,84 (1 H, д, J=8,4 Гц, H-6);
Соединение 8c: 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3), δ (м.д.): 1,60 (9 H, с, Boc), 3,38-3,47 (1 H, м, H-2), 3,94-4,11 (3 H, м, H-2, H-1, H-10), 4,22-4,31 (1 H, м, H-10), 5,24 (2 H, с, OCH2Ph), 6,09 (1 H, д, J=1,5 Гц, диоксиметилен), 6,15 (1 H, д, J=1,5 Гц, диоксиметилен), 7,00 (1 H, д, J=8,9 Гц, H-7), 7,32-7,56 (5 H, м, OCH2Ph), 7,70 (1 H, ушир. с, H-4), 7,87 (1 H, д, J=8,9 Гц, H-6);
Соединение 8d: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3), δ (м.д.): 1,56-1,64 (12 H, м, Boc+10-Me), 3,85-3,90 (1 H, м, H-2), 3,96-4,04 (1 H, м, H-2), 4,23-4,33 (1 H, м, H-1), 4,58-4,66 (1 H, м, H-10), 5,24 (2 H, с, OCH2Ph), 6,07 (1 H, д, J=1,3 Гц, диоксиметилен), 6,12 (1 H, д, J=1,3 Гц, диоксиметилен), 7,00 (1 H, д, J=8,9 Гц, H-7), 7,32-7,56 (5 H, м, OCH2Ph), 7,75 (1 H, ушир. с, H-4), 7,89 (1 H, д, J=8,9 Гц, H-6);
Соединение 12: 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3), δ (м.д.): 1,60 (9 H, с, Boc), 3,32 (1 H, т, J=10,2 Гц, H-10), 3,86-4,01 (2 H, м, H1, H-10), 3,99 (3 H, с, OMe), 4,18-4,30 (3 H, м, H-2, H-Fmoc), 4,53 (2 H, д, J=6,8 Гц, H-Fmoc), 5,21 (2 H, с, OCH2Ph), 6,82 (1 H, ушир. с, NH), 7,28-7,55 (11 H, м, OCH2Ph, H-Fmoc), 7,61 (1 H, с, H-8), 7,64 (1 H, с, H-6), 7,90 (1 H, ушир. с, H-4);
Соединение 16: 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3), δ (м.д.): 1,61 (9 H, с, Boc), 3,26 (1 H, т, J=9,9 Гц, H-10a), 3,77 (3 H, с, OMe), 3,86-3,99 (2 H, м, H-10b, H-2a), 4,06-4,13 (1 H, м, H-1), 4,24-4,34 (2 H, м, H-2b, H-Fmoc), 4,60 (2 H, д, J=6,9 H, H-Fmoc), 5,25 (2 H, с, OCH2Ph), 7,26-7,45 (8 H, м), 7,50-7,54 (2 H, д), 7,64 (2 H, д), 7,78 (2 H, д), 8,04-8,10 (2 H, м).
Пример 2
Общий способ снятия защиты у амина, конденсации и дебензилирования
N-Boc-O-Bn-защищенное seco CBI производное растворяли в смеси 4 M HCl/диоксан и перемешивали при температуре окружающей среды до тех пор, пока ТСХ не показывала завершение реакции. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и затем сушили в высоком вакууме. Остаток растворяли в сухом ДМФ, раствор охлаждали до 0°C, и добавляли EDC (2,0 эквив.) и функциолизированный, необязательно Boc-защищенный индол-2-карбоксилат (1,5 эквив). Реакционную смесь оставляли нагреваться до температуры окружающей среды в течение ночи, после чего концентрировали в вакууме. Остаток обрабатывали смесью вода/EtOAc, добавляли насыщенный водный раствор NaHCO3, и смесь экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Флэш-хроматография давала бензил-защищенный агент. Это соединение растворяли в метаноле и добавляли Pd/C (10% Pd, 0,2 эквив.) и HCOONH4 (10 эквив.). Реакционную смесь перемешивали при температуре 40°C до тех пор, пока ТСХ не показывала завершение реакции. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали сквозь слой из целита. Целит тщательно промывали MeOH, и объединенный фильтрат концентрировали в вакууме. Флэш-хроматография давала чистый агент, необязательно все еще защищенный группой Boc. Удаление данной группы Boc проводили путем растворения соединения в 4 M HCl в диоксане. Смесь перемешивали до тех пор, пока ТСХ не показывала завершение реакции. Реакционную смесь концентрировали с получением чистого соединения.
Соединение 17: 1H ЯМР (CD3OD, 400 МГц), δ (м.д.): 3,46 (1 H, м), 3,94-3,99 (4 H, м), 4,38 (1 H, м), 4,57 (1 H, м), 4,69 (1 H, м), 6,95 (1 H, д, J=8 Гц), 7,14 (1 H, c), 7,26 (1 H, т, J=8 Гц), 7,52 (2 H, м), 7,79 (1 H, д, J=8 Гц), 7,85 (1 H, ушир. с), 8,11 (1 H, c), 8,37 (1 H, c); MS (ESI) масса/заряд=517 [M+H]+;
Соединение 18: 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6), δ (м.д.): 3,44-3,50 (4 H, м, H-2'', H-3''), 3,62 (1 H, дд, J=8,1 Гц, 10,4 Гц, H-10), 3,88 (2 H, т, J=5,0 Гц, H-4''), 3,88-3,98 (4 H, м, H-10, OMe), 3,93-4,00 (4 H, м, H-10, OMe), 4,27-4,37 (1 H, м, H-1), 4,54 (d, J=10,4 Гц, H-2), 4,60-4,75 (3 H, м, H-1'', H-2), 7,00 (1 H, д, J=7,8 Гц, H-8), 7,17 (1 H, д, J=1,3 Гц, H-3'), 7,28 (1 H, дд, J=7,8 Гц, 8,2 Гц, H-7), 7,45 (1 H, д, J=8,9 Гц, H-7'), 7,64 (1 H, дд, J=1,9 Гц, 8,9 Гц, H-6'), 7,71 (1 H, д, J=8,2 Гц, H-6), 8,00 (1 H, с, H-4), 8,21 (1 H, д, J=1,5 Гц, H-4'), 8,69 (1 H, с, триазолил-H), 10,32 (1 H, с, NH), 10,40 (1 H, с, OH), 11,70 (1 H, с, NH), MS (ESI) масса/заряд=605 [M+H]+;
Соединение 19: 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3), δ (м.д.): 3,5 (12 H, м), 3,9 (3 H, т, J=4,2 Гц), 4,0 (3 H, с, 9-OCH3), 4,3 (1 H, т, J=7,6 Гц, H-2a), 4,5 (1 H, д, J=11,0 Гц, H-2b), 4,6 (4 H, т, J=4,8 Гц), 6,6 (2 H, д, J=8,2 Гц), 7,0 (1 H, д, J=8,2 Гц, H-8), 7,2 (1 H, с, H-3'), 7,3 (1 H, т, J=7,6 Гц, H-7), 7,5 (1 H, д, J=9,0 Гц, H-6'), 7,6 (2 H, д, J=8,5 Гц), 7,6 (1 H, д, J=9,0 Гц), 7,7 (1 H, д, J=8,2 Гц, H-6), 8,0 (2 H, с, CH), 8,2 (1 H, с, H-4), 8,7 (1 H, с, H-4'), 10,3 (1 H, с, NH), 10,4 (1 H, с, NH), 11,7 (1 H, с, NH); MS (ESI) масса/заряд=811,3 [M+H]+;
Соединение 20: 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6), δ (м.д.): 2,94 (2 H, секстет, CH2NH3), 3,48-3,66 (15 H, м, CH2), 3,89 (2 H, т, CH2), 3,92-4,03 (4 H, м), 4,33 (1 H, т, J=7,5 Гц), 4,53 (1 H, д, J=11 Гц), 4,65 (2 H, т, J=4,6 Гц), 4,72 (1 H, д, J=15 Гц), 7,0 (1 H, д, J=7,5 Гц), 7,18 (1 H, c), 7,28 (1 H, т, J=8,1 Гц), 7,46 (1 H, д, J=8 Гц), 7,64 (1 H, д, J=9,9 Гц), 7,71 (1 H, д, J=9,3 Гц), 7,93 (3 H, c), 8,00 (1 H, c), 8,2 (1 H, c), 8,7 (1 H, c), 10,3 (1 H, c), 10,4 (1 H, c), 11,7 (1 H, c);
Соединение 21: 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD), δ (м.д.): 3,48-3,64 (13 H, м), 3,95 (2 H, м, (C=O)-CH2), 4,00 (4 H, м, OCH3, H-10), 4,40 (1 H, м, H-1), 4,68 (5 H, м, H-2+(C=O)CH2CH2), 6,97 (1 H, д, J=7,3 Гц), 7,17 (1 H, c), 7,28 (1 H, т, J=7,9 Гц), 7,53 (2 H, м), 7,80 (1 H, д, J=8,2 Гц), 7,84 (1 H, м), 8,13 (1 H, c), 8,55 (1 H, c); MS (ESI) масса/заряд=707,3 [M+H]+, 729,3 [M+Na]+.
Пример 3
Соединение 30: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6), δ (м.д.): 2,76 (3 H, с, 9-Me), 3,50 (1 H, м, H-10), 3,78 (1 H, д, J=10,8 Гц, H-10), 4,00-4,10 (4 H, м, H-1, NCH3), 4,13-4,20 (1 H, м, H-2), 4,33-4,39 (1 H, м, H-2), 7,19-7,28 (3 H, м, H7, Ph-H), 7,33 (1 H, д, J=7,0 Гц, H-8), 7,45 (1 H, с, H-3'), 7,58-7,75 (3 H, м, H-4, H6', H7'), 7,85 (2 H, д, J=8,6 Гц, Ph-H), 8,02 (1 H, д, J=8,0 Гц, H-6), 8,06 (1 H, с, H-4'), 9,45 (2 H, ушир. с, NH2), 10,38 (1 H, с, OH), 10,52 (1 H, с, NH); MS (ESI) масса/заряд=539 [M+H]+.
Пример 4
Соединение 32: 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО), δ (м.д.): 2,75 (3 H, с, 9-Me), 3,51 (1 H, т, J=9,0 Гц, H-10), 3,77 (1 H, д, J=11,7 Гц, H-10), 4,06 (1 H, м, H-2), 4,17 (1 H, т, J=9,9 Гц, H-2), 4,34-4,39 (1 H, м, H-1), 7,10 (2 H, д, J=8,7 Гц, H-2''), 7,21 (1 H, т, J=6,9 Гц, H-7), 7,32 (1 H, д, J=6,9 Гц, H-8), 7,49-7,61 (4 H, м, H-4, H-3', H-6', H-7'), 7,75 (2 H, д, J=8,7 Гц, H-1''), 8,02 (1 H, д, J=7,8 Гц, H-6), 8,06 (1-H, с, H-4'), 10,31 (1 H, с, NH), 10,37 (1 H, с, OH), 12,03 (1 H, с, NH); MS (ESI) масса/заряд=525,2 [M+H]+;
Соединение 37: 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО), δ (м.д.): 2,75 (3 H, с, 9-Me), 3,51 (1 H, т, J=10,5 Гц, H-10), 3,77 (1 H, д, J=10,8 Гц, H-10), 4,06 (1 H, д, J=9,9 Гц, H-2), 4,16 (1 H, т, J=10,5 Гц, H-2), 4,33-4,39 (1 H, м, H-1), 6,77 (2 H, д, J=9,0 Гц, H-2''), 7,21 (1 H, т, J=7,2 Гц, H-7), 7,32 (1 H, д, J=6,6 Гц, H-8), 7,44-7,61 (6 H, м, H-4, H-3', H-6', H-7', H-1''), 8,00-8,04 (2 H, м, H-6, H-4'), 9,27 (1 H, с, OH), 10,11 (1 H, с, NH), 10,36 (1 H, с, OH), 11,99 (1 H, с, NH); MS (ESI) масса/заряд=526,3 [M+H]+;
Соединение 38: 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО), δ (м.д.): 2,76 (3 H, с, 9-Me), 3,47-3,56 (5 H, м, H-10), 3,73-3,79 (3 H, м, H-10), 4,03-4,10 (3 H, м, H-2), 4,16 (1 H, т, J=7,8 Гц, H-2), 4,33-4,39 (1 H, м, H-1), 4,62 (1 H, м, OH), 6,97 (2 H, д, J=9,0 Гц, H-2''), 7,23 (1 H, т, J=7,8 Гц, H-7), 7,32 (1 H, д, J=6,9 Гц, H-8), 7,49-7,58 (4 H, м, H-4, H-3', H-6', H-7'), 7,72 (2 H, д, J=9,0 Гц, H-1''), 8,00-8,05 (2 H, м, H-6, H-4'), 10,23 (1 H, с, NH), 10,36 (1 H, с, OH), 12,04 (1 H, с, NH); MS (ESI) масса/заряд=614,5 [M+H]+;
Соединение 39: 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО), δ (м.д.): 2,76 (3 H, с, 9-Me), 3,39-3,58 (13 H, м, H-10), 3,73-3,79 (3 H, м, H-10), 4,04-4,10 (3 H, м, H-2), 4,16 (1 H, т, J=9,0 Гц, H-2), 4,33-4,39 (1 H, м, H-1), 4,57 (1 H, т, J=5,4 Гц, OH), 6,98 (2 H, д, J=9,0 Гц, H-2''), 7,22 (1 H, т, J=7,2 Гц, H-7), 7,31 (1 H, д, J=6,9 Гц, H-8), 7,48-7,58 (4 H, м, H-4, H-3', H-6', H-7'), 7,71 (2 H, д, J=9,0 Гц, H-1''), 8,00-8,05 (2 H, м, H-6, H-4'), 10,22 (1 H, с, NH), 10,36 (1 H, с, OH), 12,03 (1 H, с, NH); MS (ESI) масса/заряд=724,5 [M+H]+;
Соединение 42: 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО), δ (м.д.): 2,76 (3 H, с, 9-Me), 3,24 (3 H, с, OMe), 3,40-3,61 (13 H, м, H-10), 3,73-3,80 (3 H, м, H-10), 4,04-4,10 (3 H, м, H-2), 4,17 (1 H, т, J=7,8 Гц, H-2), 4,34-4,40 (1 H, м, H-1), 6,97 (2 H, д, J=9,0 Гц, H-2''), 7,21 (1 H, т, J=6,6 Гц, H-7), 7,32 (1 H, д, J=6,6 Гц, H-8), 7,49-7,58 (4 H, м, H-4, H-3', H-6', H-7'), 7,71 (2 H, д, J=9,0 Гц, H-1''), 8,00-8,05 (2 H, м, H-6, H-4'), 10,21 (1 H, с, NH), 10,37 (1 H, с, OH), 12,02 (1 H, с, NH); MS (ESI) масса/заряд=738,5 [M+H]+;
Соединение 43: 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО), δ (м.д.): 2,76 (3 H, с, 9-Me), 3,51 (1 H, м, H-10), 3,78 (1 H, м, H-10), 4,6 (1 H, д, J=10,5 Гц, H-2), 4,17 (1 H, т, J=8,1 Гц, H-2), 4,34-4,37 (1 H, м, H-1), 6,72 (1 H, м, H-4''), 7,12-7,79 (9 H, м, H-7, H-8, H-4, H-3', H-6', H-7', H-2'', H-3'', H-6''), 8,00-8,05 (2 H, м, H-6, H-4'), 10,39 (2 H, с, NH, OH), 12,12 (1 H, с, NH); MS (ESI) масса/заряд=525,6 [M+H]+;
Соединение 44: 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО), δ (м.д.): 2,76 (3 H, с, 9-Me), 3,39-3,62 (13 H, м, H-10), 3,75-3,79 (3 H, м, H-10), 4,04-4,21 (4 H, м, H-2, H-2), 4,33-4,37 (1 H, м, H-1), 4,55 (1 H, ушир. с, OH), 6,72 (1 H, м, H-4''), 7,20-7,33 (3 H, м, H-7, H-8, H-3''), 7,41 (1 H, д, J=8,1 Гц, H-2''), 7,50-7,59 (5 H, м, H-4, H-3', H-6', H-7', H-6''), 8,00-8,06 (2 H, м, H-6, H-4'), 10,26 (1 H, с, NH), 10,37 (1 H, с, OH), 12,05 (1 H, с, NH); MS (ESI) масса/заряд=702,7 [M+H]+;
Соединение 45: 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО), δ (м.д.): 2,75 (3 H, с, 9-Me), 3,51 (1 H, т, J=10,2 Гц, H-10), 3,77 (1 H, д, J=10,2 Гц, H-10), 4,04 (1 H, м, H-2), 4,18 (1 H, м, H-2), 4,34-4,39 (1 H, м, H-1), 7,04 (2 H, м, NH2), 7,17-7,24 (3 H, м, H-7, H-2''), 7,30-7,35 (3 H, м, H-8, H-4', H-5'), 7,51-7,54 (3 H, м, H-3', H-1''), 7,30-7,80 (2 H, м, 4-H, H-7'), 8,01 (1 H, д, J=8,4 Гц, H-6), 10,41 (2 H, м, OH, NH), 12,14 (1 H, с, NH); MS (ESI) масса/заряд=525,3 [M+H]+;
Соединение 46: 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО), δ (м.д.): 2,75 (3 H, с, 9-Me), 3,37-3,59 (17 H, м, H-10), 3,73 (1 H, д, J=10,2 Гц, H-10), 4,04 (1 H, д, J=11,1 Гц, H-2), 4,16 (1 H, т, J=7,8 Гц, H-2), 4,32-4,38 (1 H, м, H-1), 4,56 (1 H, т, J=5,4 Гц, OH), 7,19-7,26 (2 H, м, H-7, H-3'), 7,31 (1 H, д, J=7,2 Гц, H-8), 7,46-7,54 (3 H, м, H-4, H-6', H-7'), 7,98-8,03 (2 H, м, H-6, H-4'), 8,64 (1 H, т, J=5,7 Гц, NH), 10,35 (1 H, с, OH), 11,88 (1 H, с, NH); MS (ESI) масса/заряд=610,5 [M+H]+.
Пример 5
Соединение 31: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6), δ (м.д.): 2,79 (3 H, с, 9-Me), 3,45-3,55 (5 H, м, H-10, 2×OCH2), 3,75-3,80 (3 H, м, H-10, OCH2), 4,08 (1 H, д, J=11,0 Гц, H-2), 4,13-4,19 (3 H, м, H-1, OCH2), 4,36 (1 H, дд, J=7,3 Гц, J=10,8 Гц, H-2), 4,63 (1H, с, OH), 6,90 (1H, д, J=2,0 Гц, H-3'), 7,07 (2 H, д, J=8,9 Гц, Ph-H), 7,21 (1 H, дд, J=7,0 Гц, J=8,3 Гц, H-7), 7,32 (1 H, д, J=7,0 Гц, H-8), 7,37 (1 H, дд, J=1,5 Гц, J=8,4 Гц, H-7'), 7,47 (1 H, д, J=8,5 Гц, H-6'), 7,56 (1 H, с, H-4), 7,80-7,85 (3H, м, Ph-H, H-4'), 8,01 (1 H, д, J=8,4 Гц, H-6), 10,34 (1 H, с, OH), 11,74 (1 H, с, NH); MS (ESI) масса/заряд=571 [M+H]+;
Соединение 48: 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО), δ (м.д.): 2,75 (3 H, с, 9-Me), 3,48 (1 H, т, J=10,2 Гц, H-10), 3,77 (1 H, д, J=10,2 Гц, H-10), 4,08 (1 H, д, J=10,5 Гц, H-2), 4,17 (1 H, т, J=8,1 Гц, H-2), 4,34-4,39 (1 H, м, H-1), 6,81 (1 H, с, H-3'), 6,87 (2 H, д, J=8,7 Гц, H-2''), 7,20 (1 H, т, J=6,9 Гц, H-7), 7,30-7,37 (2 H, м, H-8, H-7'), 7,45 (1 H, д, J=8,4 Гц, H-6'), 7,55 (1 H, ушир. с, H-4), 7,71 (2 H, д, J=8,7 Гц, H-1''), 7,82 (1-H, с, H-4'), 8,01 (1 H, д, J=8,4 Гц, H-6), 9,69 (1 H, с, OH), 10,35 (1 H, с, OH), 11,66 (1 H, с, NH); MS (ESI) масса/заряд=483,4 [M+H]+;
Соединение 49: 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО), δ (м.д.): 2,76 (3 H, с, 9-Me), 3,50 (1 H, т, J=9,6 Гц, H-10), 3,77 (1 H, д, J=11,1 Гц, H-10), 4,08 (1 H, д, J=11,1 Гц, H-2), 4,17 (1 H, т, J=7,8 Гц, H-2), 4,31-4,37 (1 H, м, H-1), 6,81 (1 H, с, H-3'), 6,88 (2 H, д, J=8,7 Гц, H-2''), 7,20 (1 H, т, J=7,2 Гц, H-7), 7,21-7,32 (2 H, м, H-8, H-4'), 7,51-7,59 (2 H, м, H-4, H-5'), 7,65 (1 H, с, H-7'), 7,72 (2 H, д, J=8,7 Гц, H-1''), 8,01 (1 H, д, J=8,4 Гц, H-6), 9,71 (1 H, с, OH), 10,35 (1 H, с, OH), 11,65 (1 H, с, NH); MS (ESI) масса/заряд=483,4 [M+H]+;
Соединение 50: 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО), δ (м.д.): 2,76 (3 H, с, 9-Me), 2,86 (6 H, с, N-(CH3)2), 3,51 (1 H, м, H-10, NCH2), 3,77 (1 H, м, H-10), 4,07 (1 H, м, H-2), 4,16 (1 H, м, H-2), 4,34-4,42 (3 H, м, H-1, OCH2), 6,81 (1 H, м, H-3'), 6,87 (2 H, м, H-2''), 7,20 (1 H, м, H-7), 7,30-7,37 (2 H, м, H-8, H-7'), 7,45 (1 H, м, H-6'), 7,55 (1 H, ушир. с, H-4), 7,86 (3 H, м, H-4', H-1''), 8,01 (1 H, м, H-6), 10,35 (1 H, с, OH), 11,80 (1 H, с, NH); MS (ESI) масса/заряд=554,5 [M+H]+;
Соединение 51: 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-D6), δ (м.д.): 2,72 (3 H, с, 9-Me), 2,81 (6 H, с, N(CH3)2), 3,17 (2 H, м, NCH2), 3,78 (1 H, д, H-10), 4,05 (1 H, д, H-2), 4,16 (1 H, т, H-2), 4,32 (1 H, т, H-1), 4,39 (2 H, т, OCH2), 6,89 (1 H, c), 7,12 (2 H, д), 7,20 (1 H, т), 7,28 (2 H, т), 7,58 (2 H, д), 7,67 (1 H, c), 7,88 (2 H, д), 8,00 (1 H, д, J=8,2 Гц, H-6), 10,36 (1 H, с, OH), 11,88 (1 H, с, NH); MS (ESI) масса/заряд=554,7 [M+H]+;
Соединение 52: 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО), δ (м.д.): 2,76 (3 H, с, 9-Me), 3,47-3,56 (4 H, м, H-10), 3,76-3,81 (3 H, м, H-10), 4,07 (1 H, д, J=10,8 Гц, H-2), 4,14-4,20 (3 H, м, H-2), 4,34-4,36 (1 H, м, H-1), 4,62-4,66 (1 H, м, OH), 6,91-6,95 (1 H, м, H-4''), 7,06 (1 H, с, H-3'), 7,21 (1 H, т, J=6,9 Гц, H-7), 7,31 (1 H, д, J=6,6 Гц, H-8), 7,36-7,42 (2 H, м, H-6', H-6''), 7,47-7,58 (4 H, м, H-4, H-7', H-2'', H-3''), 7,88 (1 H, с, H-4'), 8,02 (1 H, д, J=8,1 Гц, H-6), 10,35 (1 H, с, OH), 11,83 (1 H, с, NH); MS (ESI) масса/заряд=571,5 [M+H]+;
Соединение 53: 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-D6), δ (м.д.): 2,73 (3 H, с, 9-Me), 3,49 (4 H, м, 2 CH2), 3,78 (3 H, CH2), 4,11 (4 H, м, CH2), 4,31 (1 H, дд), 4,59 (1 H, т), 6,87 (1 H, c), 7,04 (2 H, д), 7,17 (1 H, т), 7,28 (2 H, т), 7,58 (2 H, д), 7,64 (1 H, c), 7,81 (2 H, д), 8,00 (1 H, д, J=7,7 Гц, H-6), 10,33 (1 H, с, OH), 11,70 (1 H, с, NH); MS (ESI) масса/заряд=571,7 [M+H]+;
Соединение 54: 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-D6), δ (м.д.): 2,73 (3 H, с, 9-Me), 3,76 (2 H, м), 4,07 (1 H, дд), 4,13 (1 H, т), 4,32 (1H, т), 6,74 (3 H, м), 7,18 (1 H, т), 7,29 (3 H, м), 7,39 (1 H, м), 7,59 (2 H, д), 7,77 (1 H, c), 7,99 (1 H, д, J=7,9 Гц, H-6), 10,31 (1 H, с, OH), 11,55 (1 H, с, NH); MS (ESI) масса/заряд=482,6 [M+H]+;
Соединение 55: 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО), δ (м.д.): 2,76 (3 H, с, 9-Me), 3,46-3,53 (1 H, м, H-10), 3,76-3,79 (1 H, м, H-10), 4,09-4,20 (2 H, м, 2×H-2), 4,32-4,37 (1 H, м, H-1), 6,77-8,82 (3 H, м, H-3', H-2''), 7,21-7,33 (3 H, H-7, H-8, H-4'), 7,51-7,59 (2 H, м, H-4, H-5'), 7,63-7,67 (3 H, м, H-7', H-1''), 8,02 (1 H, д, J=8,4 Гц, H-6), 10,35 (1 H, с, OH), 11,59 (1 H, с, NH); MS (ESI) масса/заряд=482,5 [M+H]+;
Соединение 56: 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-D6), δ (м.д.): 2,73 (3 H, с, 9-Me), 3,73 (2 H, м), 4,04 (1 H, м), 4,14 (1 H, т), 4,34 (1 H, т), 6,73 (1 H, м), 6,87 (1 H, c), 7,23 (6 H, м), 7,37 (1 H, д, J=8,22 Гц), 7,46 (2 H, д, J=8,37 Гц), 7,86 (1 H, c), 7,99 (1 H, д, J=8,1 Гц, H-6), 10,33 (1 H, с, OH), 11,76 (1 H, с, NH); MS (ESI) масса/заряд=482,6 [M+H]+;
Соединение 57: 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО), δ (м.д.): 2,76 (3 H, с, 9-Me), 3,47-3,53 (1 H, м, H-10), 3,77-3,81 (1 H, м, H-10), 4,10 (1 H, д, J=10,8 Гц, H-2), 4,18 (1 H, т, J=7,5 Гц, H-2), 4,31-4,35 (1 H, м, H-1), 6,75 (1 H, м, H-4''), 6,87 (1 H, с, H-3'), 7,19-7,33 (5 H, м, H-7, H-8, H-5', H-2'', H-3''), 7,51-7,68 (3 H, м, H-4, H-4', H-6'), 8,02 (1 H, д, J=7,5 Гц, H-6), 10,36 (1 H, с, OH), 11,76 (1 H, с, NH); MS (ESI) масса/заряд=482,6 [M+H]+;
Соединение 103: 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6), δ (м.д.): 2,75 (3 H, с, 9-Me), 3,49 (1 H, м, H-10), 3,75 (1 H, м, H-10), 3,82 (3 H, с, MeO), 4,08 (1 H, д, J=10,9 Гц, H-2), 4,16 (1 H, м, H-2), 4,35 (1 H, м, H-1), 6,89 (1 H, с, H-3'), 7,06 (2 H, д, J=8,6 Гц, H-3''), 7,21 (1 H, т, J=7,6 Гц, H-7), 7,31 (1 H, д, J=6,8 Гц, H-8), 7,37 (1 H, д, J=8,4 Гц, H-6'), 7,47 (1 H, д, J=8,4 Гц, H-7'), 7,55 (1 H, ушир. с, H-4), 7,83 (2 H, д, J=8,6 Гц, H-3''), 8,02 (1 H, д, J=7,7 Гц, H-6), 10,34 (1 H, ушир. с, OH), 11,73 (1 H, с, NH); MS (ESI) масса/заряд=497 [M+H]+.
Пример 6
Соединение 67: 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6), δ (м.д.): 2,76 (3 H, с, 9-Me), 3,10 (6 H, с, NMe), 3,60 (1 H, т, J=9,9 Гц, H-10), 3,77 (1 H, д, J=10,3 Гц, H-10), 4,00 (1 H, ушир. с, H-1), 4,20 (1 H, т, J=7,7 Гц, H-2), 4,32 (1 H, т, J=8,2 Гц, H-2), 6,98 (2 H, д, J=9,5 Гц, H-3''), 7,23 (1 H, т, J=6,9 Гц, H-7), 7,34 (1 H, J=6,9 Гц, H-8), 7,55 (1 H, ушир. с, H-4), 7,72 (1 H, д, J=9,0 Гц, H-7'), 7,83 (1 H, д, J=8,6 Гц, H-6'), 7,96 (1 H, с, H-4'), 8,03 (1 H, д, J=8,6 Гц, H-6), 8,14 (2 H, д, J=9,0 Гц), 10,39 (1 H, с, NH); MS (ESI) масса/заряд=511 [M+H]+;
Соединение 68: 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6), δ (м.д.): 2,15 (2 H, м, OCH2CH2), 2,76 (3 H, с, 9-Me), 2,84 (6 H, д, J=4,8 Гц, NMe), 3,25 (2 H, м, NCH2CH2), 3,55 (1 H, т, J=11,0 Гц, H-10), 3,77 (1 H, д, J=11,0 Гц, H-10), 4,04 (1 H, д, J=11 Гц, H-2), 4,13-4,22 (3 H, м, H-1, OCH2), 4,34 (1H, м, H-2), 7,18 (2 H, д, J=9,1 Гц, H-3''), 7,22 (1 H, т, J=6,9 Гц, H-7), 7,33 (1 H, д, J=6,6 Гц, H-8), 7,54 (1 H, дд, J=8,5 Гц, J=0,5 Гц, H-6'), 7,60 (1H, ушир. с, H-4), 7,72 (1 H, д, J=8,1 Гц, H-7'), 7,90 (1H, с, H-4'), 8,02 (1 H, д, J=8,4 Гц, H-6), 8,19 (2 H, д, J=9,3 Гц, H-2''), 9,45 (1 H, с, OH), 10,38 (1H, с, NH); MS (ESI) масса/заряд=569 [M+H]+;
Соединение 69: 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6), δ (м.д.): 2,76 (3 H, с, 9-Me), 3,51 (5 H, м, 2×O-CH2, H-10a), 3,78 (3 H, м, O-CH2, H-10b), 4,06 (1 H, д, J=10,8 Гц, H-1), 4,22 (3 H, м, O-CH2, H-2a), 4,33 (1 H, м, H-2b), 4,63 (1 H, м, OH), 7,10 (2 H, д, J=8,9 Гц, 2×CH), 7,21 (1 H, т, J=8,2 Гц, H-7'), 7,32 (1 H, д, J=7,0 Гц, H-8'), 7,44 (1 H, д, J=8,9 Гц, CH), 7,57 (1 H, м, CH), 7,77 (1 H, с, H-4'), 8,01 (1 H, д, J=8,2 Гц, H-6'), 8,14 (2 H, д, J=8,9 Гц, 2×CH), 10,40 (1 H, с, OH), 12,01 (1 H, ушир. с), 12,53 (1 H, ушир. с); MS (ESI) масса/заряд=615,6 [M+H]+;
Соединение 70: 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6), δ (м.д.): 2,76 (3 H, с, 9-Me), 3,51-3,60 (5 H, м, 2×OCH2, H-10a), 3,74-3,85 (3 H, м, OCH2, H-10b), 4,06 (1 H, м, H-1), 4,14-4,25 (3 H, м, OCH2, H-2a), 4,35 (1 H, м, H-2b), 4,65 (1 H, м, OH), 7,11 (1 H, д, J=9,1 Гц, CH), 7,22 (1 H, т, J=8,1 Гц, H-7'), 7,33 (1 H, д, J=7,1 Гц, H-8'), 7,50 (3 H, м, 3×CH), 7,65 (1 H, д, J=8,1 Гц), 7,80 (3 H, м, 3×CH), 8,00 (2 H, м, H-4', H-6'), 10,36 (1 H, с, OH), 13,18 (1 H, с, NH); MS (ESI) масса/заряд=572,5 [M+H]+;
Соединение 82: 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6), δ (м.д.): 2,76 (3 H, с, 9-Me), 3,35-3,65 (13 H, м, 6×CH2O, H-10), 3,73-3,85 (3 H, м, H-10, CH2O), 4,06 (1 H, м, H-2), 4,13-4,25 (3 H, м, H-2, CH2O), 4,35 (1 H, м, H-1), 4,57 (1 H, т, J=5,4 Гц, OH), 7,12 (1 H, д, J=8,2 Гц, H-4''), 7,22 (1 H, т, J=7,7 Гц, H-7), 7,32 (1 H, д, J=6,8 Гц, H-8), 7,40-8,00 (7 H, м, H-4, H-4', H-5', H-6', H-2'', H-5'', H-6''), 8,02 (1 H, д, J=7,9, H-6), 10,36 (1 H, с, OH), 12,17 (1 H, с, NH); MS (ESI) масса/заряд=660 [M+H]+;
Соединение 83: 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6), δ (м.д.): 2,76 (3 H, с, 9-Me), 3,37-3,65 (13 H, м, 6×CH2O, H-10), 3,73-3,83 (3 H, м, H-10, CH2O), 4,07 (1 H, м, H-2), 4,12-4,26 (3 H, м, H-2, CH2O), 4,35 (1 H, м, H-1), 4,57 (1 H, т, J=5,4 Гц, OH), 7,15 (2 H, д, J=8,8 Гц, H-3''), 7,22 (1 H, т, J=7,7 Гц, H-7), 7,32 (1 H, д, J=6,9 Гц, H-8), 7,47 (1 H, м, H-6' таутомеры), 7,60 (1 H, ушир. с, H-4), 7,61+7,72 (1 H, д, J=8,3, H-7' таутомеры), 7,76+7,93 (1 H, с, H-4' таутомеры), 8,02 (1 H, д, J=8,4, H-6), 10,36 (1 H, с, OH), 13,03 (1 H, с, NH); MS (ESI) масса/заряд=660 [M+H]+;
Соединение 88: 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6), δ (м.д.): 2,76 (3 H, с, 9-Me), 3,49 (1 H, м, H-10), 3,78 (1 H, д, J =10,1 Гц, H-10), 4,03 (1 H, м, H-2), 4,20 (1 H, м, H-2), 4,34 (1 H, м, H-1), 6,71 (2 H, д, J=8,6 Гц, H-3'''), 7,23 (1 H, т, J=7,5 Гц, H-7), 7,33 (1 H, д, J=6,9 Гц, H-8), 7,50-7,75 (3 H, м, H-4, H-7', H-5''), 7,80-7,98 (5 H, м, H-6', H-4'', H-6'', H2'''), 8,00-8,07 (2 H, м, H-6, H-4'), 8,83 (1 H, с, H-2''), 10,16 (1 H, с, OH), 10,40 (1 H, ушир. с, NH); MS (ESI) масса/заряд=602 [M+H]+;
Соединение 89: 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6), δ (м.д.): 2,76 (3 H, с, 9-Me), 3,56 (1 H, м, H-10), 3,78 (1 H, д, J=9,2 Гц, H-10), 4,07 (1 H, м, H-2), 4,18 (1 H, м, H-2), 4,34 (1 H, м, H-1), 6,89 (2 H, д, J=8,7 Гц, H-3'''), 7,21 (1 H, т, J=7,7 Гц, H-7), 7,32 (1 H, д, J=6,8 Гц, H-8), 7,49 (1 H, м, H-6'), 7,60 (1 H, ушир. с, H-4), 7,63+7,74 (1 H, д, J=8,2 Гц, H-7' таутомеры), 7,79+7,95 (1 H, с, H-4' таутомеры), 7,89 (2 H, д, J=8,7 Гц, H-2'''), 7,98 (2 H, д, J=8,8 Гц, H-3''), 8,02 (1 H, д, J=8,2 Гц, H-6), 8,18 (2 H, д, J=8,8 Гц, H-2''), 10,15 (1 H, с, OH), 10,24 (1 H, с, OH), 10,37 (1 H, ушир. с, NH); MS (ESI) масса/заряд=603 (M+H+);
Соединение 90: 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6), δ (м.д.): 2,76 (3 H, с, 9-Me), 3,54 (1 H, м, H-10), 3,78 (1 H, д, J =10,7 Гц, H-10), 3,86 (3 H, с, OMe), 4,07 (1 H, д, J=11,0 Гц, H-2), 4,18 (1 H, м, H-2), 4,35 (1 H, м, H-1), 7,11 (1 H, д, J=8,4 Гц, H-5''), 7,21 (1 H, дд, J=6,7 Гц, 8,0 Гц, H-7), 7,32 (1 H, д, J=6,7 Гц, H-8), 7,46 (1 H, д, J=8,4 Гц, H-7'), 7,57 (1 H, ушир. с, H-4), 7,60-7,70 (2 H, м, H-2'', H-6''), 7,74 (1 H, м, H-6'), 7,91 (1 H, ушир. с, H-4'), 8,01 (1 H, д, J=8,0 Гц, H-6), 9,33 (1 H, с, OH), 10,36 (1 H, с, OH), 12,96 (1 H, с, NH); MS (ESI) масса/заряд=514 [M+H]+;
Соединение 91: 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6), δ (м.д.): 2,76 (3 H, с, 9-Me), 3,46 (4 H, ушир. с, 2×CH2O), 3,56 (1 H, м, H-10), 3,77 (1 H, м, H-10), 3,88 (2 H, т, J=5,2 Гц, CH2O), 4,08 (1 H, м, H-2), 4,20 (1 H, м, H-2), 4,35 (1 H, м, H-1), 4,64 (3 H, м, CH2O, OH), 7,21 (1 H, т, J=7,7 Гц, H-7), 7,33 (1 H, д, J=6,7 Гц, H-8), 7,49 (1 H, м, H-7'), 7,60 (1 H, ушир. с, H-4), 7,62+7,74 (1 H, д, J=7,9 Гц, H-6' таутомеры), 7,79+7,96 (1 H, с, H-4' таутомеры), 8,02 (1 H, д, J=8,0 Гц, H-6), 8,05 (2 H, д, J=8,8, H-2''), 8,18 (2 H, д, J=8,8, H-3''), 8,75 (1 H, с, триазол-H), 10,36 (1 H, с, NH), 10,70 (1 H, с, OH), 13,11 (1 H, ушир. с, NH); MS (ESI) масса/заряд=666 [M+H]+;
Соединение 92: 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6), δ (м.д.): 2,76 (3 H, с, 9-Me), 3,55 (1 H, м, H-10), 3,78 (1 H, м, H-10), 3,86 (3 H, с, OMe), 4,07 (1 H, м, H-2), 4,18 (1 H, м, H-2), 4,35 (1 H, м, H-1), 7,14 (2 H, д, J=8,8 Гц, H-3''), 7,21 (1 H, дд, J=6,9 Гц, 8,2 Гц, H-7), 7,31 (1 H, д, J=6,9 Гц, H-8), 7,46+7,48 (1 H, д, J=8,2 Гц, H-6', таутомеры), 7,56 (1 H, ушир. с, H-4), 7,61+7,73 (1 H, д, J=8,2, H-7', таутомеры), 7,76+7,93 (1 H, с, H-4' таутомеры), 8,02 (1 H, д, J=8,2 Гц, H-6), 8,16 (2 H, д, J=8,8 Гц, H-2''), 10,36 (1 H, ушир. с, OH), 13,02 (1 H, с, NH); MS (ESI) масса/заряд=498 (M+H+);
Соединение 93: 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6), δ (м.д.): 2,76 (3 H, с, 9-Me), 3,48 (1 H, м, H-10), 3,78 (1 H, д, J=10,6 Гц, H-10), 4,01 (1 H, м, H-2), 4,21 (1 H, м, H-2), 4,33 (1 H, м, H-1), 6,68 (2 H, д, J=8,6 Гц, H-3'''), 7,23 (1 H, т, J=7,7 Гц, H-7), 7,33 (1 H, д, J=6,7 Гц, H-8), 7,74 (1 H, д, J=8,3 Гц, H-7'), 7,70 (1 H, ушир. с, H-4), 7,79 (2 H, д, J=8,6 Гц, H-2'''), 7,89 (1 H, д, J=8,3 Гц, H-6'), 8,02 (1 H, д, J=7,0 Гц, H-6), 8,04 (1 H, с, H-4'), 8,10 (2 H, д, J=8,9 Гц, H-3''), 8,26 (2 H, д, J=8,9 Гц, H-2''), 10,25 (1 H, с, OH), 10,41 (1 H, ушир. с, NH); MS (ESI) масса/заряд=602 [M+H]+;
Соединение 94: 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6), δ (м.д.): 2,76 (3 H, с, 9-Me), 3,52 (4 H, ушир. с, 2×CH2O), 3,56 (1 H, м, H-10), 3,70-3,81 (3 H, м, H-10, CH2O), 4,06 (1 H, д, J=10,5 Гц, H-2), 4,13-4,23 (3 H, м, H-2, CH2O), 4,35 (1 H, м, H-1), 4,60 (1 H, ушир. с, OH), 7,15 (2 H, д, J=8,8 Гц, H-3''), 7,22 (1 H, т, J=8,2 Гц, H-7), 7,33 (1 H, д, J=6,9 Гц, H-8), 7,47 (1 H, д, J=8,4 Гц, H-2''), 7,60 (1 H, ушир. с, H-4), 7,65 (1 H, ушир. с, H-7'), 7,85 (1 H, ушир. с, H-4'), 8,02 (1 H, д, J=8,0 Гц, H-6), 8,15 (2 H, д, J=8,8, H-3''), 10,36 (1 H, с, OH); MS (ESI) масса/заряд=572 [M+H]+;
Соединение 95: 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6), δ (м.д.): 2,75 (3 H, с, 9-Me), 3,59 (1 H, м, H-10), 3,77 (1 H, д, J =10,4 Гц, H-10), 4,02 (1 H, м, H-2), 4,20 (1 H, м, H-2), 4,34 (1 H, м, H-1), 7,15 (1 H, д, J=8,0 Гц, H-4''), 7,23 (1 H, т, J=7,8 Гц, H-7), 7,33 (1 H, д, J=7,0 Гц, H-8), 7,49 (1 H, т, J=7,8 Гц, H-5''), 7,60-7,80 (4 H, м, H-4, H-7', H-2'', H-6''), 7,85 (1 H, д, J=8,3 Гц, H-6'), 8,01 (1 H, с, H-4'), 8,02 (1 H, д, J=8,0 Гц, H-6), 10,42 (1 H, с, OH); MS (ESI) масса/заряд=483 [M+H]+;
Соединение 96: 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6), δ (м.д.): 2,75 (3 H, с, 9-Me), 3,54 (1 H, м, H-10), 3,78 (1 H, д, J =10,9 Гц, H-10), 3,90 (3 H, с, OMe), 4,07 (1 H, д, J=10,7 Гц, H-2), 4,18 (1 H, м, H-2), 4,35 (1 H, м, H-1), 6,94 (1 H, д, J=8,2 Гц, H-5''), 7,21 (1 H, д, J=7,7 Гц, H-7), 7,32 (1 H, д, J=6,7 Гц, H-8), 7,47 (1 H, д, J=8,9 Гц, H-6'), 7,55 (1 H, ушир. с, H-4), 7,60-7,70 (2 H, м, H-6'', H-7'), 7,78 (1 H, с, H-2''), 7,84 (1 H, с, H-4'), 8,02 (1 H, д, J=8,1 Гц, H-6), 9,61 (1 H, с, OH), 10,36 (1 H, с, OH), 12,97 (1 H, с, NH); MS (ESI) масса/заряд=514 [M+H]+;
Соединение 97: 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6), δ (м.д.): 2,75 (3 H, с, 9-Me), 3,54 (1 H, м, H-10), 3,77 (1 H, д, J=9,7 Гц, H-10), 4,06 (1 H, д, J=10,9 Гц, H-2), 4,18 (1 H, м, H-2), 4,35 (1 H, м, H-1), 6,94 (2 H, д, J=8,7 Гц, H-3''), 7,21 (1 H, т, J=7,6 Гц, H-7), 7,31 (1 H, д, J=6,7 Гц, H-8), 7,47 (1 H, д, J=8,2 Гц, H-6'), 7,56 (1 H, ушир. с, H-4), 7,65 (1 H, д, J=8,2, H-7'), 7,83 (1 H, с, H-4'), 8,01 (1 H, д, J=7,9 Гц, H-6), 8,04 (2 H, д, J=8,7 Гц, H-2''), 10,05 (1 H, с, OH), 10,36 (1 H, с, OH), 13,06 (1 H, ушир. с, NH); MS (ESI) масса/заряд=484 [M+H]+.
Пример 7
Соединение 33: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6), δ (м.д.): 2,75 (3 H, с, 9-Me), 3,06-3,13 (1 H, м, H-10), 3,78 (1 H, д, J=11,5 Гц, H-10), 4,04 (1 H, м, H-1), 4,19 (1 H, т, J=8,2 Гц, H-2), 4,33 (1 H, т, J=9,3 Гц, H-2), 7,00 (2 H, ушир. с, Ph-H), 7,23 (1 H, т, J=7,5 Гц, H-7), 7,33 (1H, д, J=7,0 Гц, H-8), 7,60-8,50 (8 H, м), 10,38 (1 H, с, OH), 10,91 (1 H, с, NH); MS (ESI) масса/заряд=526 [M+H]+.
Пример 8
Соединение 34: 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО), δ (м.д.): 2,76 (3 H, с, 9-Me), 3,50 (1 H, т, J=9,3 Гц, H-10), 3,78 (1 H, д, J=13,5 Гц, H-10), 4,06 (1 H, д, J=11,7 Гц, H-2), 4,15-4,22 (1 H, м, H-2), 4,29-4,36 (1 H, м, H-1), 5,96 (2 H, с, NH2), 6,61 (2 H, д, J=9,0 Гц, H-2''), 7,21 (1 H, т, J=7,2 Гц, H-7), 7,33 (1 H, д, J=7,2 Гц, H-8), 7,38-7,78 (4 H, м, H-4, H-4', H-6', H-7'), 7,90 (2 H, д, J=9,0 Гц, H-1''), 8,02 (1 H, д, J=9,6 Гц, H-6), 10,35 (1 H, с, OH), 11,58 (1 H, с, NH), 12,45 (1 H, с, NH); MS (ESI) масса/заряд=526,2 [M+H]+;
Соединение 35: 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО), δ (м.д.): 2,75 (3 H, с, 9-Me), 3,33 (3 H, с, OMe), 3,45-3,55 (1 H, м, H-10), 3,77 (1 H, м, H-10), 4,04 (1 H, м, H-2), 4,17-4,21 (1 H, м, H-2), 4,29-4,36 (1 H, м, H-1), 7,06-7,51 (6 H, м, H-4, H-7, H-8, H-4', H-6', H-7'), 8,01 (1H, м, H-6), 10,34-10,36 (1 H, м, OH), 11,05-11,14 (1 H, м, NH); MS (ESI) масса/заряд=422,1 [M+H]+.
Пример 9
Соединение 87: 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6), δ (м.д.): 2,76 (3 H, с, 9-Me), 3,49 (1 H, м, H-10), 3,74 (1 H, м, H-10), 3,96 (1 H, м, H-2), 4,09 (3 H, с, N-Me), 4,19 (1 H, м, H-2), 4,34 (1 H, м, H-1), 6,67 (2 H, д, J=8,6 Гц, H-3'''), 7,24 (1 H, т, J=7,6 Гц, H-7), 7,32 (1 H, д, J=6,9 Гц, H-8), 7,70 (1 H, ушир. с, H-4), 7,79 (2 H, д, J=8,6 Гц, H-2'''), 7,84 (1 H, д, J=8,8 Гц, H-7'), 7,96 (2 H, д, J=8,8 Гц, H-3''), 8,04 (1 H, д, J=8,1 Гц, H-6), 8,06-8,10 (2 H, м, H-6', H-7'), 8,13 (2 H, д, J=8,8 Гц, H-2''), 10,23 (1 H, с, OH) 10,44 (1 H, с, NH); MS (ESI) масса/заряд=616 [M+H]+.
Пример 10
Соединение 71: 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6), δ (м.д.): 2,79 (3 H, с, 9-Me), 3,52 (1 H, м, H-10a), 3,80 (1 H, м, H-10b), 4,31 (1 H, м, H-2a), 4,49 (1 H, м, H-1), 4,65 (1 H, м, H-2b), 6,89 (2 H, д, J=8,4 Гц, 2×CH), 7,16 (1 H, с, CH), 7,25 (1 H, т, J=7,5 Гц, H-7'), 7,35 (1 H, м, H-8'), 7,90 (3 H, м, 2×CH, H-4'), 8,05 (1 H, д, J=8,4 Гц, H-6'), 8,50 (1 H, м, CH), 8,63 (1 H, м, CH), 10,10 (1 H, с, OH), 10,14 (1 H, с, NH), 10,47 (1 H, с, OH), 12,24 (1 H, с, NH);
Соединение 72: 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО), δ (м.д.): 2,79 (3 H, с, 9-Me), 3,39-3,78 (17 H, м, H-10, H-10, OH), 4,21 (2 H, т, J=5,1 Гц, OCH2), 4,31 (1 H, т, J=11,4 Гц, H-2), 4,48 (1 H, д, J=11,1 Гц, H-2), 4,66 (1 H, м, H-1), 7,10 (2 H, д, J=9,0 Гц, H-2''), 7,16 (1 H, с, H-3'), 7,25 (1 H, т, J=6,9 Гц, H-7), 7,34 (1 H, д, J=6,6 Гц, H-8), 7,90-8,06 (4 H, м, H-4, H-6, H-1''), 8,53 (1 H, с, H-4'), 8,65 (1 H, с, H-6'), 10,26 (1 H, с, NH), 10,47 (1 H, с, OH), 12,27 (1 H, с, NH); MS (ESI) масса/заряд=703,5 [M+H]+;
Соединение 73: 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6), δ (м.д.): 2,79 (3 H, с, 9-Me), 3,22 (3 H, с, OMe), 3,39-3,65 (13 H, м, 6×CH2, H-10a), 3,81 (3 H, м, OCH2, H-10b), 4,20 (2 H, м, OCH2), 4,31 (1 H, м, H-2a), 4,49 (1 H, д, J=10,8 Гц, H-1), 4,66 (1 H, м, H-2b), 6,92 (1 H, д, J=8,3 Гц, CH), 7,16 (1 H, д, J=2,2 Гц, CH), 7,24 (1 H, т, J=6,9 Гц, H-7'), 7,35 (1 H, м, H-8'), 7,55 (1 H, д, J=8,3 Гц, CH), 7,61 (1 H, м, CH), 7,91 (1 H, с, H-4'), 8,05 (1 H, д, J=7,5 Гц, H-6'), 8,44 (1 H, д, J=2,2 Гц, CH), 8,62 (1 H, д, J=2,2 Гц, CH), 9,69 (1 H, с, NH), 10,12 (1 H, с, OH), 10,47 (1 H, с, OH), 12,25 (1 H, с, NH); MS (ESI) масса/заряд=733,5 [M+H]+;
Соединение 74: 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6), δ (м.д.): 2,79 (3 H, с, 9-Me), 3,24 (3 H, с, OMe), 3,40-3,64 (13 H, м, 6×CH2, H-10a), 3,79 (3 H, м, OCH2, H-10b), 4,19 (2 H, м, OCH2), 4,31 (1 H, м, H-2a), 4,49 (1 H, д, J=10,9 Гц, H-1), 4,66 (1 H, м, H-2b), 7,07 (1 H, д, J=8,2 Гц, CH), 7,16 (1 H, м, CH), 7,25 (1 H, т, J=7,2 Гц, H-7'), 7,35 (1 H, д, J=7,0 Гц, H-8'), 7,50 (2 H, м, CH), 7,93 (1 H, ушир. с, H-4'), 8,05 (1 H, д, J=8,2 Гц, H-6'), 8,51 (1 H, д, J=2,3 Гц, CH), 8,63 (1 H, д, J=2,3 Гц, CH), 9,28 (1 H, с, NH), 10,18 (1 H, с, OH), 10,47 (1 H, с, OH), 12,24 (1 H, с, NH); MS (ESI) масса/заряд=733,5 [M+H]+;
Соединение 75: 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6), δ (м.д.): 2,79 (3 H, с, 9-Me), 3,53 (5 H, м, 2×OCH2, H-10a), 3,79 (3 H, м, OCH2, H-10b), 4,21 (2 H, м, OCH2), 4,31 (1 H, м, H-2a), 4,49 (1 H, д, J=10,6 Гц, H-1), 4,63 (2 H, м, OH, H-2b), 7,18 (1 H, с, CH), 7,20 (1 H, м, CH), 7,25 (1 H, т, J=7,2 Гц, H-7'), 7,35 (1 H, д, J=6,9 Гц, H-8'), 7,47 (1 H, т, J=8,1 Гц, CH), 7,59 (2 H, м, 2×CH), 7,94 (1 H, с, H-4'), 8,05 (1 H, д, J=8,1 Гц, H-6'), 8,54 (1 H, д, J=2,4 Гц, CH), 8,66 (1 H, д, J=2,4 Гц, CH), 10,37 (1 H, с, NH), 10,47 (1 H, с, OH), 12,28 (1 H, с, NH); MS (ESI) масса/заряд=615,5 [M+H]+;
Соединение 76: 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6), δ (м.д.): 2,79 (3 H, с, 9-Me), 3,51 (1 H, т, J=10,7 Гц, H-10), 3,80 (1 H, д, J=11,3 Гц, H-10), 4,31 (1 H, т, J=8,7 Гц, H-1), 4,49 (1 H, д, J=10,5 Гц, H-2), 4,66 (1 H, дд, J=10,5 Гц, 10,0 Гц, H-2), 5,76 (2 H, с, NH2), 6,62 (2 H, д, J=8,7 Гц, H-3''), 7,15 (1 H, д, J=2,18 Гц, H-3'), 7,25 (1 H, дд, J=8,7 Гц, 7,0 Гц, H-7), 7,35 (1 H, д, J=7,0 Гц, H-8), 7,77 (2 H, д, J=8,6 Гц, H-2''), 7,93 (1 H, с, H-4), 8,04 (1 H, д, J=8,2 Гц, H-6), 8,50 (1 H, д, J=2,2 Гц, H-4'), 8,63 (1 H, д, J=2,4 Гц, H-6'), 9,92 (1 H, с, OH), 10,47 (1 H, с, NH), 12,20 (1 H, с, NH); MS (ESI) масса/заряд=526 [M+H]+;
Соединение 77: 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6), δ (м.д.): 2,79 (3 H, с, 9-Me), 3,47-3,58 (5 H, м, CH2, H-10), 3,75-3,85 (3 H, м, CH2, H-10), 4,20 (2 H, м, CH2), 4,31 (1 H, т, J=7,5 Гц, H-1), 4,49 (1 H, д, J=10,9 Гц, H-2), 4,60-4,71 (2 H, м, H-2, OH), 7,10 (2 H, д, J=9,5 Гц, H-3''), 7,17 (1 H, д, J=2,0 Гц, H-3'), 7,25 (1 H, дд, J=7,1 Гц, 8,5 Гц, H-7), 7,35 (1 H, д, J=7,1 Гц, H-8), 7,94 (1 H, с, H-4), 8,00 (2 H, д, J=8,9 Гц, H-2''), 8,05 (1 H, д, J=8,3 Гц, H-6), 8,53 (1 H, д, J=2,3 Гц, H-4'), 8,65 (1 H, д, J=2,4 Гц, H-6'), 10,25 (1 H, с, NH), 10,47 (1 H, с, OH), 12,26 (1 H, с, NH); MS (ESI) масса/заряд=615 [M+H]+.
Пример 11
Соединение 47: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6), δ (м.д.): 2,79 (3 H, с, 9-Me), 3,44-3,55 (5 H, м, H-10, 2×OCH2), 3,79 (1 H, д, J=11,5 Гц, H-10), 3,89 (2 H, т, J=5,0 Гц, OCH2), 4,31 (1 H, т, J=8,9 Гц, H-1), 4,48 (1 H, д, J=10,6 Гц, H-2), 4,62-4,69 (4 H, м, H-2, OH, OCH2), 7,17 (1 H, д, J=2 Гц, H-3'), 7,25 (1 H, дд, J=7,0 Гц, 8,3 Гц, H-7), 7,35 (1H, д, J=7,0 Гц, H-8), 7,93 (1 H, с, H-4), 8,05 (1 H, д, J=8,3 Гц, H-6), 8,56 (1 H, д, J=2 Гц, H-4'), 8,72-8,73 (2 H, м, H-6', триазол-H), 10,47 (1 H, с, OH), 10,64 (1 H, с, NH), 12,28 (1 H, с, NH); MS (ESI) масса/заряд=590 [M+H]+.
Пример 12
Соединение 58: 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО), δ (м.д.): 2,79 (3 H, с, 9-Me), 3,60 (1 H, м, H-10), 3,80 (1 H, м, H-10), 4,36 (1 H, м, H-2), 4,47 (1 H, м, H-2), 4,68 (1 H, м, H-1), 6,68 (2 H, д, J=8,7 Гц, H-2''), 7,26 (1 H, т, J=6,9 Гц, H-7), 7,37 (1 H, д, J=6,6 Гц, H-8), 7,47 (1 H, с, H-3'), 7,90 (2 H, д, J=8,7 Гц, H-1''), 7,95-8,10 (2 H, м, H-4, H-6), 8,25 (1 H, с, H-4'), 8,90 (1 H, с, H-7'), 10,56 (1 H, с, OH), 11,25 (1 H, с, NH), 12,99 (1 H, с, NH); MS (ESI) масса/заряд=526,3 [M+H]+;
Соединение 59: 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО), δ (м.д.): 2,79 (3 H, с, 9-Me), 3,58 (1 H, м, H-10), 3,79 (1 H, м, H-10), 4,34 (1 H, м, H-2), 4,47 (1 H, м, H-2), 4,67 (1 H, м, H-1), 6,93 (2 H, д, J=8,7 Гц, H-2''), 7,27 (1 H, т, J=7,2 Гц, H-7), 7,35-7,42 (1 H, м, H-8, H-3'), 7,98-8,08 (4 H, м, H-4, H-6, H-1''), 8,41 (1 H, с, H-4'), 8,86 (1 H, с, H-7'), 10,16 (1 H, с, OH), 10,56 (1 H, с, OH), 11,15 (1 H, с, NH), 12,80 (1 H, с, NH); MS (ESI) масса/заряд=527,4 [M+H]+;
Соединение 60: 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО), δ (м.д.): 2,80 (3 H, с, 9-Me), 3,39-3,62 (14 H, м, H-10, OH), 3,77 (3 H, м, H-10), 4,23 (2 H, т, J=4,2 Гц), 4,36 (1 H, т, J=6,9 Гц, H-2), 4,49 (1 H, д, J=10,8 Гц, H-2), 4,70 (1 H, м, H-1), 7,12 (2 H, д, J=8,7 Гц, H-2''), 7,27 (1 H, т, J=7,2 Гц, H-7), 7,35-7,42 (2 H, м, H-8, H-3'), 7,97-8,13 (4 H, м, H-4, H-6, H-1''), 8,38 (1 H, с, H-4'), 8,86 (1 H, с, H-7'), 10,54 (1 H, с, OH), 11,20 (1 H, с, NH), 12,78 (1 H, с, NH); MS (ESI) масса/заряд=703,5 [M+H]+;
Соединение 61: 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО), δ (м.д.): 2,79 (3 H, с, 9-Me), 3,24 (3 H, с, OMe), 3,40-3,62 (13 H, м, H-10), 3,76-3,82 (3 H, м, H-10), 4,19 (2 H, т, J=4,5 Гц), 4,34 (1 H, т, J=7,5 Гц, H-2), 4,53 (1 H, д, J=12,0 Гц, H-2), 4,70 (1 H, м, H-1), 7,06 (2 H, д, J=8,7 Гц, H-2''), 7,23-7,28 (2 H, H-7, H-3'), 7,35 (1 H, д, J=6,9 Гц, H-8), 7,97-8,07 (4 H, м, H-4, H-6, H-1''), 8,45 (1 H, с, H-4'), 8,68 (1 H, с, H-7'), 10,41 (1 H, с, NH), 10,59 (1 H, с, OH), 12,17 (1 H, с, NH); MS (ESI) масса/заряд=717,7 [M+H]+.
Пример 13
Соединение 81: 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6), δ (м.д.): 2,79 (3 H, с, 9-Me), 3,23 (3 H, с, OMe), 3,38-3,64 (13 H, м, 6×OCH2, H-10a), 3,78 (3 H, м, OCH2, H-10b), 4,12 (2 H, м, OCH2), 4,30 (1 H, м, H-2a), 4,58 (1 H, м, H-1), 5,06 (1 H, д, J=11,9 Гц, H-2b), 6,92 (1-H, дд, J=2,3 Гц, 9,1 Гц, CH), 7,18 (1 H, с, CH), 7,23 (1 H, т, J=7,2 Гц, H-7'), 7,36 (3 H, м, 2×CH, H-8'), 7,62 (1 H, дд, J=2,0 Гц, 9,9 Гц, CH), 7,76 (1 H, д, J=9,7 Гц, CH), 8,05 (1 H, д, J=7,9 Гц, H-6`), 8,10 (1 H, ушир. с, H-4'), 8,70 (1 H, с, CH), 9,42 (1 H, с, CH), 10,37 (1 H, с, OH), 10,42 (1 H, с, NH), 11,64 (1 H, с, NH); MS (ESI) масса/заряд=756,5 [M+H]+;
Соединение 84: 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6), δ (м.д.): 2,78 (3 H, с, 9-Me), 3,37-3,65 (13 H, м, 6×CH2O, H-10), 3,71-3,81 (3 H, м, CH2O, H-10), 4,20 (1 H, т, J=4,5 Гц, CH2O), 4,30 (1 H, т, J=8,2 Гц, H-1), 4,52-4,62 (2 H, м, H-2, OH), 5,05 (1 H, д, J=11,8 Гц, H-2), 7,12 (2 H, д, J=8,8 Гц, H-3''), 7,23 (1 H, т, J=7,7 Гц, H-7), 7,33 (1 H, д, J=6,7 Гц, H-8), 7,57 (1 H, дд, J=1,8 Гц, 9,7 Гц, H-6'), 7,73 (1 H, д, J=9,7 Гц, H-7'), 8,00 (2 H, д, J=8,8 Гц, H-2''), 8,04 (1 H, д, J=8,4 Гц, H-6), 8,09 (1 H, ушир. с, H-4), 8,66 (1 H, с, H-3'), 9,46 (1 H, с, H-4'), 10,28 (1 H, с, NH), 10,42 (1 H, с, OH); MS (ESI) масса/заряд=703 [M+H]+;
Соединение 85: 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6), δ (м.д.): 2,78 (3 H, с, 9-Me), 3,42 (1 H, т, J=10,5 Гц, H-10), 3,75 (1 H, д, J=11,0 Гц, H-10), 4,30 (1 H, т, J=8,9 Гц, H-1), 4,57 (1 H, дд, J=7,6 Гц, 11,8 Гц, H-2), 5,04 (1 H, д, J=11,8 Гц, H-2), 6,89 (1 H, д, J=8,7 Гц, H-3''), 7,23 (1 H, т, J=7,6 Гц, H-7), 7,33 (1 H, д, J=6,8 Гц, H-8), 7,57 (1 H, дд, J=1,8 Гц, 9,7 Гц, H-6'), 7,71 (1 H, д, J=9,7 Гц, H-7'), 7,90 (2 H, д, J=8,7 Гц, H-2''), 8,04 (1 H, д, J=8,1 Гц, H-6), 8,09 (1 H, ушир. с, H-4), 8,66 (1 H, с, H-3'), 9,44 (1 H, с, H-4'), 10,17 (1 H, с, OH), 10,18 (1 H, с, NH), 10,42 (1 H, с, OH); MS (ESI) масса/заряд=527 [M+H]+;
Соединение 86: 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6), δ (м.д.): 2,78 (3 H, с, 9-Me), 3,44 (1 H, т, J=10,6 Гц, H-10), 3,76 (1 H, д, J=10,3 Гц, H-10), 4,32 (1 H, т, J=7,4 Гц, H-1), 4,58 (1 H, дд, J=7,4 Гц, 11,2 Гц, H-2), 4,96 (1 H, д, J=11,2 Гц, H-2), 5,93 (1 H, ушир. с, NH2), 6,63 (2 H, д, J=8,4 Гц, H-3''), 7,24 (1 H, т, J=7,6 Гц, H-7), 7,33 (1 H, д, J=6,7 Гц, H-8), 7,73 (2 H, м, H-6', H-7'), 8,04 (1 H, д, J=8,2 Гц, H-6), 8,08 (1 H, ушир. с, H-4), 8,74 (1 H, с, H-3'), 9,51 (1 H, с, H-4'), 10,05 (1 H, с, NH), 10,45 (1 H, с, OH); MS (ESI) масса/заряд=526 [M+H]+.
Пример 14
Соединение 40: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6), δ (м.д.): 2,79 (3 H, с, 9-Me), 3,50 (1 H, м, H-10), 3,79 (1 H, д, J=11,5 Гц, H-10), 4,36 (1 H, т, J=8,9 Гц, H-1), 4,61 (1 H, т, J=9,5 Гц, H-2), 4,92 (1 H, д, J=11,5 Гц, H-2), 6,88 (2 H, д, J=8,5 Гц, Ar-H), 7,25 (1 H, дд, J=7,0 Гц, 8,5 Гц, H-7), 7,35 (1H, д, J=7,0 Гц, H-8), 7,80 (2 H, д, J=8,9 Гц, Ar-H), 7,95-8,14 (8 H, м, H-4, H-6, Ar-H, NH2), 9,40 (1 H, с, триазол-H), 10,14 (1 H, с, OH), 10,50 (1 H, с, NH); MS (ESI) масса/заряд=553 [M+H]+;
Соединение 41: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6), δ (м.д.): 2,79 (3 H, с, 9-Me), 3,50 (1 H, т, J=9,8 Гц, H-10), 3,79 (1 H, д, J=11,5 Гц, H-10), 4,36 (1 H, т, J=8,9 Гц, H-1), 4,61 (1 H, т, J=9,5 Гц, H-2), 4,92 (1 H, д, J=11,0 Гц, H-2), 6,90 (2 H, д, J=8,5 Гц, Ar-H), 7,25 (1 H, дд, J=7,0 Гц, 8,5 Гц, H-7), 7,35 (1H, д, J=7,0 Гц, H-8), 7,90 (2 H, д, J=8,6 Гц, Ar-H), 7,98-8,14 (6 H, м, H-4, H-6, Ar-H), 9,40 (1 H, с, триазол-H), 10,16 (1 H, с, NH), 10,29 (1 H, с, OH), 10,49 (1 H, с, OH); MS (ESI) масса/заряд=554 [M+H]+.
Пример 15
Соединение 62: 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6), δ (м.д.): 2,76 (3 H, с, 9-Me), 3,58 (1 H, м, H-10a), 3,80 (1 H, м, H-10b), 4,34 (1 H, м, H-1), 4,44 (1 H, м, H-2a), 4,54 (1 H, м, H-2b), 6,62 (2 H, д, J=8,9 Гц, 2×CH), 7,25 (1 H, т, J=7,6 Гц, H-7'), 7,36 (1 H, м, H-8'), 7,46 ( 1 H, т, J=8,4 Гц, CH), 7,74 (2 H, д, J=8,4 Гц, 2×CH), 7,92 (1 H, д, J=8,4 Гц, CH), 7,99 (1 H, с, H-4'), 8,04 (1 H, д, J=8,4 Гц, H-6'), 8,15 (1 H, с, CH), 9,98 (1 H, с, NH), 10,53 (1 H, ушир. с, OH); MS (ESI) масса/заряд=510,1 [M+H]+;
Соединение 63: 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6), δ (м.д.): 2,25 (6 H, с, Me2N), 2,67 (2 H, т, J=5,7 Гц, CH2NMe2), 2,76 (3 H, с, 9-Me), 3,57 (1 H, т, J=10,2 Гц, H-10a), 3,81 (1 H, м, H-10b), 4,13 (2 H, т, J=5,7 Гц, OCH2), 4,33 (1 H, м, H-1), 4,43 (1 H, м, H-2a), 4,53 (1 H, м, H-2b), 7,16 (1 H, д, J=8,3 Гц, CH), 7,25 (3 H, м, H-7', 2×CH), 7,35 (1 H, м, H-8'), 7,43 (1 H, т, J=7,9 Гц, CH), 7,98 (1 H, с, H-4'), 8,04 (1 H, д, J=6,8 Гц, H-6'), 10,53 (1 H, с, OH); MS (ESI) масса/заряд=427,2 [M+H]+;
Соединение 64: 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6), δ (м.д.): 2,41 (3 H, с, CH3CO), 2,76 (3 H, с, 9-Me), 3,51 (1 H, м, H-10a), 3,79 (1 H, м, H-10b), 4,33 (2 H, м, H-2a, H-1), 4,49 (1 H, м, H-2b), 7,23 (1 H, т, J=8,2 Гц, H-7'), 7,31-7,38 (2 H, м, CH, H-8'), 7,69 (1 H, м, CH), 7,98 (1 H, с, H-4'), 8,02 (1 H, д, J=8,2 Гц, H-6), 10,48 (1 H, с, OH), 12,46 (1 H, ушир. с, NH); MS (ESI) масса/заряд=407,1 [M+H]+.
Пример 16
Соединение 65: 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6), δ (м.д.): 2,75 (3 H, с, 9-Me), 3,59 (1 H, м, H-10a), 3,76 (1 H, м, H-10b), 4,02 (1 H, м, H-1), 4,18 (1 H, м, H-2a), 4,33 (1 H, м, H-2b), 6,07 (2 H, ушир. с, NH2), 6,70 (2 H, д, J=8,2 Гц, 2×CH), 7,18-7,35 (2 H, м, H-7', H-8'), 7,58 (1 H, д, J=8,2 Гц, CH), 7,80 (1 H, д, J=8,5 Гц, CH), 7,90 (2 H, д, J=8,5 Гц, 2×CH), 7,94 (1 H, с, H-4'), 8,02 (1 H, д, J=8,1 Гц, H-6'), 10,39 (1 H, ушир. с, OH); MS (ESI) масса/заряд=484,4 [M+H]+;
Соединение 66: 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6), δ (м.д.): 2,75 (3 H, с, 9-Me), 3,60 (1 H, м, H-10a), 3,77 (1 H, м, H-10b), 4,00 (1 H, м, H-1), 4,19 (1 H, м, H-2a), 4,33 (1 H, м, H-2b), 6,06 (2 H, ушир. с, NH2), 6,71 (2 H, д, J=8,6 Гц, 2×CH), 7,22 (1 H, т, J=7,6 Гц, H-7'), 7,32 (1 H, д, J=6,6 Гц, H-8'), 7,39 (1 H, м, CH), 7,59 (1 H, м, CH), 7,80 (1 H, д, J=8,2 Гц, CH), 7,90 (1 H, д, J=8,6 Гц, 2×CH), 7,95 (1 H, с, H-4'), 8,02 (1 H, д, J=8,2 Гц, H-6'), 10,40 (1 H, ушир. с, OH); MS (ESI) масса/заряд=484,2 [M+H]+.
Пример 17
Соединение 98: 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6), δ (м.д.): 2,76 (3 H, с, 9-Me), 3,58 (1 H, м, H-10), 3,78 (1 H, д, J=10,6 Гц, H-10), 4,01 (1 H, м, H-2), 4,21 (1 H, м, H-2), 4,37 (1 H, м, H-1), 6,77 (2 H, д, J=8,5 Гц, H-3'''), 7,23 (1 H, т, J=7,6 Гц, H-7), 7,33 (1 H, д, J=6,8 Гц, H-8), 7,75-7,85 (3 H, м, H-4', H-2'''), 7,98-8,08 (3 H, м, H-6, H-3''), 8,12 (2 H, д, J=8,8, H-2''), 8,14 (1 H, д, J=8,2, H-5'), 8,47 (1 H, с, H-7'), 10,22 (1 H, с, OH), 10,42 (1 H, ушир. с, NH); MS (ESI) масса/заряд=618 [M+H]+;
Соединение 99: 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6), δ (м.д.): 2,75 (3 H, с, 9-Me), 3,59 (1 H, м, H-10), 3,77 (1 H, д, J =10,4 Гц, H-10), 4,01 (1 H, м, H-2), 4,21 (1 H, м, H-2), 4,35 (1 H, м, H-1), 6,75 (2 H, д, J=8,6 Гц, H-3''), 7,22 (1 H, т, J=7,7 Гц, H-7), 7,33 (1 H, д, J=6,7 Гц, H-8), 7,70 (1 H, ушир. с, H-4), 7,72 (1 H, д, J=8,4 Гц, H-5'), 7,84 (2 H, д, J=8,6 Гц, H-2''), 7,90-8,10 (2 H, м, H-6, H-4'), 8,37 (1 H, с, H-7'), 10,40 (1 H, с, OH); MS (ESI) масса/заряд=500 [M+H]+;
Соединение 100: 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6), δ (м.д.): 2,76 (3 H, с, 9-Me), 3,69 (1 H, м, H-10), 3,78 (1 H, м, H-10), 4,03 (1 H, м, H-2), 4,19 (1 H, м, H-2), 4,37 (1 H, м, H-1), 6,68 (2 H, д, J=8,7 Гц, H-3''), 7,23 (1 H, дд, J=6,7 Гц, 8,0 Гц, H-7), 7,33 (1 H, д, J=6,7 Гц, H-8), 7,60 (1 H, ушир. с, H-4), 7,72 (1 H, дд, J=1,3 Гц, 8,4 Гц, H-6'), 7,84 (1 H, д, J=8,4 Гц, H-7'), 7,94 (2 H, д, J=8,7 Гц, H-6''), 8,02 (1 H, д, J=8,0 Гц, H-2''), 8,34 (1 H, д, J=1,3 Гц, H-6), 10,39 (1 H, ушир. с, OH), 12,53 (1 H, с, NH); MS (ESI) масса/заряд=543 [M+H]+.
Пример 18
Соединение 78: 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6), δ (м.д.): 2,79 (3 H, с, 9-Me), 3,50 (1 H, м, H-10), 3,76 (1 H, д, J=10,4 Гц, H-10), 4,31-4,40 (2 H, м, H-1, H-2), 4,47-4,54 (1 H, м, H-2), 6,86 (2 H, д, J=8,5 Гц, H-3''), 6,91 (1 H, с, H-3'), 7,18-7,27 (2 H, м, H-7, CH=CH), 7,33 (1 H, д, J=6,6 Гц, H-8), 7,38 (1 H, д, J=9,0 Гц, H-7'), 7,50 (1 H, дд, J=9,0 Гц, 1,8 Гц, H-6'), 7,67 (1 H, д, J=14,9 Гц, CH=CH), 7,87 (2 H, д, J=8,9 Гц, H-2''), 7,99-8,06 (2 H, м, H-4', H-6), 8,20 (1 H, ушир. с, H-4), 9,89 (1 H, с, NH), 10,03 (1 H, с, OH), 10,43 (1 H, с, OH), 11,61 (1 H, с, NH); MS (ESI) масса/заряд=552 [M+H]+;
Соединение 79: 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6), δ (м.д.): 2,79 (3 H, с, 9-Me), 3,49 (1 H, т, J=9,4 Гц, H-10), 3,76 (1 H, д, J=10,6 Гц, H-10), 4,31-4,41 (2 H, м, H-1, H-2), 4,45-4,55 (1 H, м, H-2), 5,70 (2 H, ушир. с, NH2), 6,61 (2 H, д, J=8,8 Гц, H-3''), 6,89 (1 H, с, H-3'), 7,17-7,27 (2 H, м, H-7, CH=CH), 7,30-7,40 (2 H, м, H-8, H-7'), 7,50 (1 H, дд, J=8,9 Гц, 2,1 Гц, H-6'), 7,67 (1 H, д, J=15,0 Гц, CH=CH), 7,74 (2 H, д, J=8,7 Гц, H-2''), 7,98-8,05 (2 H, м, H-6, H-4'), 8,21 (1 H, ушир. с, H-4), 9,66 (1 H, с, NH), 10,44 (1 H, с, OH), 11,59 (1 H, с, NH); MS (ESI) масса/заряд=551 [M+H]+;
Соединение 80: 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6), δ (м.д.): 2,78 (3 H, с, 9-Me), 3,47 (1 H, м, H-10a), 3,75 (1 H, д, J=11,1 Гц, H-10b), 3,83 (3 H, с, OMe), 4,34 (2 H, м, H-2a, H-1), 4,53 (1 H, м, H-2b), 6,85 (1 H, д, J=2,0 Гц, CH), 7,21 (1 H, т, J=7,9 Гц, H-7'), 7,31 (1 H, с, H-8'), 7,37 (1 H, д, J=15,3 Гц, =CH-), 7,57 (1 H, д, J=3,2 Гц, CH), 7,65 (1 H, д, J=15,3 Гц, =CH-), 8,03 (1 H, д, J=7,9 Гц, H-6'), 8,07 (1 H, д, J=3,2 Гц, CH), 8,21 (1 H, ушир. с, H-4'), 10,43 (1 H, с, OH), 12,12 (1 H, с, NH); MS (ESI) масса/заряд=448,1 [M+H]+.
Пример 19
Соединение 101: 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6), δ (м.д.): 2,81 (3 H, с, 9-Me), 3,58 (1 H, т, J=10,9 Гц, H-10), 3,81 (1 H, д, J=10,9 Гц, H-10), 4,43 (1 H, т, J=7,3 Гц, H-1), 4,71 (1 H, дд, J=7,2 Гц, 12,1 Гц, H-2), 5,36 (1 H, д, J=12,1 Гц, H-2), 6,71 (2 H, д, J=8,2 Гц, H-3'''), 7,23 (1 H, т, J=7,6 Гц, H-7), 7,33 (1 H, д, J=6,7 Гц, H-8), 7,78 (2 H, д, J=8,2 Гц, H-2'''), 7,91 (2 H, д, J=8,7 Гц, H-2''), 8,01 (2 H, д, J=8,7 Гц, H-3''), 8,07 (1 H, д, J=8,0 Гц, H-6), 8,14 (1 H, с, H-4), 8,42 (1 H, с, H-5'-тиазол), 9,97 (1 H, с, NH), 10,53 (1 H, с, OH); MS (ESI) масса/заряд=569 [M+H]+.
Пример 20
Соединение 102: 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6), δ (м.д.): 2,65-2,85 (2 H, м, тиофен-CH2), 2,76 (3 H, с, 9-Me), 3,47 (1 H, м, H-10), 3,58-3,65 (2 H, м, CH2N), 3,72-3,84 (3 H, м, CH2N, H-10), 4,27 (1 H, м, H-1), 4,38 (1 H, м, H-2), 4,50-4,70 (3 H, м, CH2C=O, H-1), 4,97 (2 H, ушир. с, NH2), 6,50 (2 H, м, H-2''), 6,91 (1 H, м, H-3''), 7,23 (1 H, т, J=7,6 Гц, H-7), 7,33 (1 H, д, J=6,9 Гц, H-8), 7,58 (1 H, ушир. с, H-4), 7,87 (1 H, с, H-2'), 8,03 (1 H, с, H-6), 10,42 (1 H, с, OH); MS (ESI) масса/заряд=546 [M+H]+.
Пример 21
Соединение 103: 1H ЯМР (200 МГц, CDCl3), δ (м.д.): 2,34 (3 H, с, Me), 2,82 (3 H, с, 9-Me), 3,30 (1 H, т, J=11,0 Гц), 3,68 (1 H, д, J=11,3 Гц), 3,95 (3 H, с, Me), 4,12 (1 H, м, H-1), 4,43 (1 H, т, J=6,90 Гц, H-2), 4,56 (1 H, д, J=11,0 Гц, H-2), 6,46 (1 H, д, J=16,1 Гц), 6,87 (1 H, д, J=1,7 Гц), 7,11 (1 H, д, J=1,7 Гц), 7,28 (1 H, м, H-7), 7,31 (1 H, с, H-8), 7,45 (1 H, д, J=16,1 Гц), 7,66 (1 H, с, H-4), 8,15 (1 H, д, J=8,9 Гц, H-6); MS (ESI) масса/заряд =423,1 [M+H]+;
Соединение 104: 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО), δ (м.д.): 2,26 (3 H, с, Me), 2,78 (3 H, с, 9-Me), 3,46 (1 H, т, J=11,0 Гц), 3,78 (1 H, д, J=11,7 Гц), 4,29 (1 H, т, J=7,75 Гц, H-2), 4,44 (1 H, д, J=10,7 Гц, H-2), 4,60 (1 H, м, H-1), 6,60 (1 H, д, J=16,1 Гц), 7,21 (1 H, д, J=7,0 Гц, H-7), 7,25 (1 H, c), 7,33 (1 H, д, J=6,9 Гц, H-8), 7,52 (1 H, д, J=3,0 Гц, H-12), 7,60 (1 H, д, J=16,3 Гц, H-14), 7,98 (1 H, с, H-4), 8,02 (1 H, д, J=8,5 Гц, H-6), 10,41 (1 H, с, NH); MS (ESI) масса/заряд =409,2 [M+H]+.
Пример 22
Соединение 105: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО), δ (м.д.): 2,73 (3 H, с, 9-Me), 3,61 (1 H, м, H-10), 3,74 (1 H, д, J=10,8 Гц, H-10), 4,24 (1 H, м), 4,45 (1 H, д), 4,61 (1 H, т), 6,62 (2 H, д), 7,15 (2 H, т), 7,18 (1 H, д), 7,43 (1 H, c), 7,57 (2 H, д), 7,70 (4 H, д), 7,94 (1 H, c), 7,98 (1 H, д), 9,73 (1 H, с, NH), 10,35 (1 H, с, OH), 11,77 (1 H, с, NH); MS (ESI) масса/заряд=551,3 [M+H]+.
Пример 23
In vitro IC50 анализ: Клетки в лог-фазе роста высеивали в 96-луночные культуральные планшеты в 0,1 мл полной среды и оставляли прилипать на ночь при 37°C. Соединения, разбавленные в культурной среде, добавляли в каждую лунку в объеме 0,1 мл для получения конечного объема, равного 0,2 мл/лунка. После того как клетки обрабатывали соединениями в течение 96 часов, удаляли 0,1 мл среды и добавляли 0,01 мл реагента MTT. Затем планшеты возвращали в инкубатор на 4 часа. Потом добавляли детергент (0,1 мл) и планшеты инкубировали при 37°C в течение ночи в темноте для растворения клеток и кристаллов формазина пурпурного цвета. Оптическую плотность измеряли при 570 нм. Значения IC50 для выбранных соединений представлены в таблице A.
Таблица A Значения IC50 (нМ) выбранных соединений в зависимости от MCF-7, N87 и клеточных линий PC-3 |
||||
Соединение | Класс ДНК связывающего средства | MCF-7 | N87 | PC-3 |
A | DB1 | 0,085 | 0,156 | 0,212 |
B | DB1 | 0,025 | 0,144 | 0,145 |
C | DB1 | 0,037 | 0,173 | 0,120 |
D | DB1 | 0,010 | 0,087 | 0,168 |
E | DB1 | 0,050 | 0,185 | 0,176 |
F | DB2 | 0,093 | 0,427 | 0,341 |
G | DB2 | 0,069 | 0,556 | 0,581 |
H | DB6 | 0,037 | 0,162 | 0,166 |
I | DB6 | 0,050 | 0,359 | 0,292 |
Ссылки
Claims (38)
1. Соединение формулы (I):
или его фармацевтически приемлемая соль, где
DB является ДНК-связывающей группой и представляет собой
R1 представляет собой хлор;
R2, R2', R3, R3', R4, R4', R12 и R19 представляют собой Н;
X2 выбран из С(R14)(R14'), где R14 имеет то же значение, которое определено для R7 и выбрано независимо, и R14' и R7' отсутствуют, что дает двойную связь между атомами, несущими R7' и R14';
R5, R6 и R7 независимо выбраны из Н, Re, где
Re выбран из C1алкила,
и R5'+R6' отсутствуют, что дает двойную связь между атомами, несущими R5' и R6';
X1 выбран из О;
X3 выбран из S, N и NR15;
X4 выбран из N и CR16;
X5 выбран из О;
X6* выбран из CR11;
X7 выбран из CR8, N;
X8 выбран из CR9, N;
X9* выбран из CR10;
X10* выбран из CR20;
X11* выбран из С;
X7* и X8* имеют те же значения, которые определены для X7 и X8 соответственно и выбраны независимо;
X34 выбран из С;
кольцевой атом В в X11* в DB6 соединен с кольцевым атомом кольца А таким образом, что кольцо А и кольцо В в DB6 непосредственно связаны через прямую связь;
R8, R9, R10, R11, R15, R16, R20 каждый, независимо, выбраны из Н, N(Rh)C(O)Ri, где
Rh, Ri независимо выбраны из Н и необязательно замещенного С6арила, один необязательный заместитель в Ri представляет собой -ОН или -NH2;
а представляет собой 0 и b представляет собой 1.
2. Соединение по п. 1, где DB представляет собой
3. Соединение по п. 1 или 2, которое представляет собой
или его фармацевтически приемлемая соль.
4. Соединение по п. 1 или 2, где R5 представляет собой метил.
5. Соединение по п. 1 или 2, выбранное из
6. Фармацевтическая композиция для лечения или профилактики опухоли у млекопитающего, содержащая терапевтически эффективное количество соединения в соответствии с любым из пп. 1-5 и фармацевтически приемлемый носитель.
Applications Claiming Priority (6)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US11076508P | 2008-11-03 | 2008-11-03 | |
US61/110,765 | 2008-11-03 | ||
US14021308P | 2008-12-23 | 2008-12-23 | |
US61/140,213 | 2008-12-23 | ||
US17023109P | 2009-04-17 | 2009-04-17 | |
US61/170,231 | 2009-04-17 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2011122487/04A Division RU2562232C2 (ru) | 2008-11-03 | 2009-11-03 | Новые аналоги сс-1065 и их конъюгаты |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2015125006A RU2015125006A (ru) | 2015-11-10 |
RU2628069C2 true RU2628069C2 (ru) | 2017-08-14 |
Family
ID=41722971
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2015125006A RU2628069C2 (ru) | 2008-11-03 | 2009-11-03 | Новые аналоги сс-1065 и их конъюгаты |
RU2011122487/04A RU2562232C2 (ru) | 2008-11-03 | 2009-11-03 | Новые аналоги сс-1065 и их конъюгаты |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2011122487/04A RU2562232C2 (ru) | 2008-11-03 | 2009-11-03 | Новые аналоги сс-1065 и их конъюгаты |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US8889868B2 (ru) |
EP (1) | EP2344478B1 (ru) |
JP (2) | JP5677970B2 (ru) |
CN (2) | CN102317283A (ru) |
AU (2) | AU2009320481C1 (ru) |
BR (1) | BRPI0921687A8 (ru) |
CA (1) | CA2742568C (ru) |
CY (1) | CY1119696T1 (ru) |
DK (1) | DK2344478T3 (ru) |
ES (1) | ES2647317T3 (ru) |
HR (1) | HRP20171629T1 (ru) |
HU (1) | HUE035798T2 (ru) |
LT (1) | LT2344478T (ru) |
MX (1) | MX2011004625A (ru) |
NO (1) | NO2344478T3 (ru) |
PL (1) | PL2344478T3 (ru) |
PT (1) | PT2344478T (ru) |
RU (2) | RU2628069C2 (ru) |
WO (1) | WO2010062171A2 (ru) |
Families Citing this family (103)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US9901567B2 (en) | 2007-08-01 | 2018-02-27 | Syntarga B.V. | Substituted CC-1065 analogs and their conjugates |
HUE035798T2 (en) | 2008-11-03 | 2018-05-28 | Syntarga Bv | CC-1065 analogues and conjugates |
FR2941948B1 (fr) | 2009-02-12 | 2013-04-05 | Nova Decision | Derives d'azaindoles en tant qu'inhibiteur des proteines kinases abl et src |
US9493578B2 (en) | 2009-09-02 | 2016-11-15 | Xencor, Inc. | Compositions and methods for simultaneous bivalent and monovalent co-engagement of antigens |
HUE030846T2 (en) | 2010-04-21 | 2017-06-28 | Syntarga Bv | Conjugates of CC-1065 analogues and bifunctional linkers |
NO2582728T3 (ru) | 2010-06-15 | 2018-01-20 | ||
CN103052649B (zh) | 2010-07-29 | 2015-12-16 | Xencor公司 | 具有修改的等电点的抗体 |
EP3828205A1 (en) | 2010-10-01 | 2021-06-02 | Oxford BioTherapeutics Ltd | Anti-ror1 antibodies |
JOP20210044A1 (ar) | 2010-12-30 | 2017-06-16 | Takeda Pharmaceuticals Co | الأجسام المضادة لـ cd38 |
WO2012103165A2 (en) | 2011-01-26 | 2012-08-02 | Kolltan Pharmaceuticals, Inc. | Anti-kit antibodies and uses thereof |
WO2012143523A1 (en) | 2011-04-20 | 2012-10-26 | Genmab A/S | Bispecifc antibodies against her2 |
UA117901C2 (uk) | 2011-07-06 | 2018-10-25 | Ґенмаб Б.В. | Спосіб посилення ефекторної функції вихідного поліпептиду, його варіанти та їх застосування |
WO2013022855A1 (en) | 2011-08-05 | 2013-02-14 | Xencor, Inc. | Antibodies with modified isoelectric points and immunofiltering |
EP2766392B1 (en) | 2011-10-10 | 2019-07-17 | Xencor, Inc. | A method for purifying antibodies |
US10851178B2 (en) | 2011-10-10 | 2020-12-01 | Xencor, Inc. | Heterodimeric human IgG1 polypeptides with isoelectric point modifications |
TWI650321B (zh) | 2011-10-14 | 2019-02-11 | 美商安比特生物科學公司 | 雜環化合物及其使用方法 |
US8586792B2 (en) | 2011-12-28 | 2013-11-19 | Divi's Laboratories Ltd. | Process for the preparation of 4-iodo-3-nitrobenzamide |
CA2868447C (en) | 2012-03-30 | 2020-09-15 | The Scripps Research Institute | Cyclic prodrugs of duocarmycin analogs |
CN104736174B (zh) | 2012-07-06 | 2019-06-14 | 根马布私人有限公司 | 具有三重突变的二聚体蛋白质 |
EP3632462A1 (en) | 2012-07-06 | 2020-04-08 | Genmab B.V. | Dimeric protein with triple mutations |
NZ630363A (en) | 2012-07-25 | 2018-09-28 | Celldex Therapeutics Inc | Anti-kit antibodies and uses thereof |
US9353150B2 (en) | 2012-12-04 | 2016-05-31 | Massachusetts Institute Of Technology | Substituted pyrazino[1′,2′:1 ,5]pyrrolo[2,3-b]-indole-1,4-diones for cancer treatment |
KR20160007478A (ko) | 2013-01-10 | 2016-01-20 | 젠맵 비. 브이 | 인간 IgG1 Fc 영역 변이체 및 그의 용도 |
WO2014110601A1 (en) | 2013-01-14 | 2014-07-17 | Xencor, Inc. | Novel heterodimeric proteins |
US11053316B2 (en) | 2013-01-14 | 2021-07-06 | Xencor, Inc. | Optimized antibody variable regions |
US10968276B2 (en) | 2013-03-12 | 2021-04-06 | Xencor, Inc. | Optimized anti-CD3 variable regions |
US10131710B2 (en) | 2013-01-14 | 2018-11-20 | Xencor, Inc. | Optimized antibody variable regions |
US9701759B2 (en) | 2013-01-14 | 2017-07-11 | Xencor, Inc. | Heterodimeric proteins |
US9605084B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-03-28 | Xencor, Inc. | Heterodimeric proteins |
US10487155B2 (en) | 2013-01-14 | 2019-11-26 | Xencor, Inc. | Heterodimeric proteins |
WO2014113510A1 (en) | 2013-01-15 | 2014-07-24 | Xencor, Inc. | Rapid clearance of antigen complexes using novel antibodies |
US10106624B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-10-23 | Xencor, Inc. | Heterodimeric proteins |
PL3587448T3 (pl) | 2013-03-15 | 2021-11-29 | Xencor, Inc. | Białka heterodimeryczne |
US10519242B2 (en) | 2013-03-15 | 2019-12-31 | Xencor, Inc. | Targeting regulatory T cells with heterodimeric proteins |
US10858417B2 (en) | 2013-03-15 | 2020-12-08 | Xencor, Inc. | Heterodimeric proteins |
DK2970486T3 (en) | 2013-03-15 | 2018-08-06 | Xencor Inc | MODULATION OF T-CELLS WITH BISPECIFIC ANTIBODIES AND FC-FUSIONS |
AU2014333563B9 (en) | 2013-10-11 | 2020-04-02 | Oxford Biotherapeutics Ltd | Conjugated antibodies against LY75 for the treatment of cancer |
TWI667233B (zh) | 2013-12-19 | 2019-08-01 | 德商拜耳製藥公司 | 新穎吲唑羧醯胺,其製備方法、含彼等之醫藥製劑及其製造醫藥之用途 |
CA2935430C (en) | 2014-01-10 | 2018-09-18 | Synthon Biopharmaceuticals B.V. | Duocarmycin adcs for use in treatment of endometrial cancer |
CA2935433C (en) | 2014-01-10 | 2019-04-02 | Synthon Biopharmaceuticals B.V. | Duocarmycin anti-her2 antibody drug conjucates with activity against her2 expressing malignancies |
AU2015205574B2 (en) | 2014-01-10 | 2019-08-15 | Byondis B.V. | Method for purifying Cys-linked antibody-drug conjugates |
PT3099692T (pt) | 2014-01-27 | 2019-05-24 | Pfizer | Agentes citotóxicos bifuncionais |
ME03666B (me) | 2014-03-28 | 2020-10-20 | Xencor Inc | Bispecifična antitela koja se vezuju za cd38 i cd3 |
WO2015177360A1 (en) | 2014-05-22 | 2015-11-26 | Synthon Biopharmaceuticals B.V. | Site-specific conjugation of linker drugs to antibodies and resulting adcs |
EP3152191B1 (en) * | 2014-06-05 | 2019-05-15 | Synthon Biopharmaceuticals B.V. | Improved process for making duocarmycin prodrugs |
WO2016001485A1 (en) | 2014-06-30 | 2016-01-07 | Glykos Finland Oy | Saccharide derivative of a toxic payload and antibody conjugates thereof |
EA201790173A1 (ru) | 2014-07-11 | 2017-06-30 | Генмаб А/С | Антитела, связывающие axl |
US20160060360A1 (en) | 2014-07-24 | 2016-03-03 | Xencor, Inc. | Rapid clearance of antigen complexes using novel antibodies |
WO2016046173A1 (en) * | 2014-09-22 | 2016-03-31 | Synthon Biopharmaceuticals B.V. | Pan-reactive antibodies to duocarmycins |
EP3223907A2 (en) | 2014-11-26 | 2017-10-04 | Xencor, Inc. | Heterodimeric antibodies that bind cd3 and cd38 |
KR20170084326A (ko) | 2014-11-26 | 2017-07-19 | 젠코어 인코포레이티드 | Cd3 및 종양 항원과 결합하는 이종이량체 항체 |
US10259887B2 (en) | 2014-11-26 | 2019-04-16 | Xencor, Inc. | Heterodimeric antibodies that bind CD3 and tumor antigens |
US10428155B2 (en) | 2014-12-22 | 2019-10-01 | Xencor, Inc. | Trispecific antibodies |
WO2016141387A1 (en) | 2015-03-05 | 2016-09-09 | Xencor, Inc. | Modulation of t cells with bispecific antibodies and fc fusions |
MX2017012102A (es) | 2015-03-20 | 2018-01-12 | Pfizer | Agentes citotoxicos bifuncionales que contienen el farmacoforo de cti. |
WO2017009255A1 (en) | 2015-07-10 | 2017-01-19 | Synthon Biopharmaceuticals B.V. | Compositions comprising antibody-duocarmycin drug conjugates |
SI3319993T1 (sl) | 2015-07-10 | 2020-06-30 | Genmab A/S | AXL-specifični konjugati zdravila s protitelesom za zdravljenje raka |
DE102016105449A1 (de) * | 2015-10-29 | 2017-05-04 | Georg-August-Universität Göttingen Stiftung Öffentlichen Rechts | Bifunktionale Prodrugs |
JP6486316B2 (ja) | 2015-11-03 | 2019-03-20 | 財團法人工業技術研究院Industrial Technology Research Institute | 抗体−薬物複合体(adc)およびそれを形成するための方法 |
CN108699136B (zh) | 2015-12-07 | 2022-03-18 | Xencor股份有限公司 | 结合cd3和psma的异二聚抗体 |
WO2017156179A1 (en) | 2016-03-09 | 2017-09-14 | Raze Therapeutics, Inc. | 3-phosphoglycerate dehydrogenase inhibitors and uses thereof |
WO2017156181A1 (en) * | 2016-03-09 | 2017-09-14 | Raze Therapeutics, Inc. | 3-phosphoglycerate dehydrogenase inhibitors and uses thereof |
WO2017156165A1 (en) | 2016-03-09 | 2017-09-14 | Raze Therapeutics, Inc. | 3-phosphoglycerate dehydrogenase inhibitors and uses thereof |
PE20190353A1 (es) | 2016-04-15 | 2019-03-07 | Macrogenics Inc | Moleculas de union b7-h3 novedosas, conjugados anticuerpo-farmaco de los mismos y metodos de uso de los mismos |
US10918627B2 (en) | 2016-05-11 | 2021-02-16 | Massachusetts Institute Of Technology | Convergent and enantioselective total synthesis of Communesin analogs |
EP4257613A3 (en) | 2016-06-14 | 2023-12-13 | Xencor, Inc. | Bispecific checkpoint inhibitor antibodies |
EP3475304B1 (en) | 2016-06-28 | 2022-03-23 | Xencor, Inc. | Heterodimeric antibodies that bind somatostatin receptor 2 |
EA037848B1 (ru) | 2016-07-14 | 2021-05-27 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Биохимический Агент" | Гибридный белок, полинуклеотид, генетическая конструкция, продуцент, препарат для регенерации хряща (варианты) |
US10793632B2 (en) | 2016-08-30 | 2020-10-06 | Xencor, Inc. | Bispecific immunomodulatory antibodies that bind costimulatory and checkpoint receptors |
DK3525826T3 (da) | 2016-10-11 | 2020-08-24 | Byondis Bv | Ikke-lineære selvofrende linkere og konjugater deraf |
PE20191034A1 (es) | 2016-10-14 | 2019-08-05 | Xencor Inc | Proteinas de fusion heterodimericas biespecificas que contienen proteinas de fusion fc il-15/il-15r y fragmentos de anticuerpo pd-1 |
BR112019008702A2 (pt) | 2016-11-01 | 2019-07-16 | Genmab B.V. | polipeptídeo, método de diminuição de uma função fc efetora de um polipeptídeo, composição, método de tratamento, kit de partes, e, uso de um polipeptídeo ou composição. |
GB201703876D0 (en) | 2017-03-10 | 2017-04-26 | Berlin-Chemie Ag | Pharmaceutical combinations |
US11932650B2 (en) | 2017-05-11 | 2024-03-19 | Massachusetts Institute Of Technology | Potent agelastatin derivatives as modulators for cancer invasion and metastasis |
EP3645122A1 (en) | 2017-06-30 | 2020-05-06 | Xencor, Inc. | Targeted heterodimeric fc fusion proteins containing il-15/il-15ra and antigen binding domains |
US10640508B2 (en) | 2017-10-13 | 2020-05-05 | Massachusetts Institute Of Technology | Diazene directed modular synthesis of compounds with quaternary carbon centers |
JP2021502100A (ja) | 2017-11-08 | 2021-01-28 | ゼンコア インコーポレイテッド | 新規抗pd−1配列を用いた二重特異性および単一特異性抗体 |
US10981992B2 (en) | 2017-11-08 | 2021-04-20 | Xencor, Inc. | Bispecific immunomodulatory antibodies that bind costimulatory and checkpoint receptors |
AU2018390418B2 (en) | 2017-12-19 | 2023-12-21 | Xencor, Inc. | Engineered IL-2 Fc fusion proteins |
JP2021510740A (ja) | 2018-01-24 | 2021-04-30 | ゲンマブ ビー.ブイ. | ポリペプチド変種およびそれらの用途 |
EP3773911A2 (en) | 2018-04-04 | 2021-02-17 | Xencor, Inc. | Heterodimeric antibodies that bind fibroblast activation protein |
AU2019256539A1 (en) | 2018-04-18 | 2020-11-26 | Xencor, Inc. | PD-1 targeted heterodimeric fusion proteins containing IL-15/IL-15Ra Fc-fusion proteins and PD-1 antigen binding domains and uses thereof |
EP3781598A1 (en) | 2018-04-18 | 2021-02-24 | Xencor, Inc. | Tim-3 targeted heterodimeric fusion proteins containing il-15/il-15ra fc-fusion proteins and tim-3 antigen binding domains |
GB201809746D0 (en) | 2018-06-14 | 2018-08-01 | Berlin Chemie Ag | Pharmaceutical combinations |
BR112020026724A2 (pt) | 2018-07-02 | 2021-03-30 | Amgen Inc. | Proteína de ligação ao antígeno anti-steap1 |
AU2019355971A1 (en) | 2018-10-03 | 2021-05-06 | Xencor, Inc. | IL-12 heterodimeric Fc-fusion proteins |
MX2021005484A (es) | 2018-11-09 | 2021-06-18 | Byondis Bv | Composiciones de conjugados de anticuerpo-farmaco que contienen duocarmicina filtrable y metodos relacionados. |
CA3132185A1 (en) | 2019-03-01 | 2020-09-10 | Xencor, Inc. | Heterodimeric antibodies that bind enpp3 and cd3 |
US20220213052A1 (en) * | 2019-05-01 | 2022-07-07 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Inhibitors of rna-binding proteins, compositions thereof, and therapeutic uses therof |
WO2020247054A1 (en) | 2019-06-05 | 2020-12-10 | Massachusetts Institute Of Technology | Compounds, conjugates, and compositions of epipolythiodiketopiperazines and polythiodiketopiperazines and uses thereof |
WO2020259258A1 (zh) * | 2019-06-28 | 2020-12-30 | 上海复旦张江生物医药股份有限公司 | 一种抗体偶联药物、其中间体、制备方法及应用 |
EP4087657A1 (en) | 2020-01-08 | 2022-11-16 | Synthis Therapeutics, Inc. | Alk5 inhibitor conjugates and uses thereof |
JP2023517477A (ja) | 2020-02-06 | 2023-04-26 | ビョンディス・ビー.ブイ. | デュオカルマイシン誘導体含有抗体薬物複合体及びチオ硫酸類を含む組合せ |
WO2021231976A1 (en) | 2020-05-14 | 2021-11-18 | Xencor, Inc. | Heterodimeric antibodies that bind prostate specific membrane antigen (psma) and cd3 |
BR112023000174A2 (pt) | 2020-07-06 | 2023-01-31 | Byondis Bv | Composto ligante-fármaco, conjugado anticorpo-fármaco, composição farmacêutica, e, uso de um composto |
KR102607909B1 (ko) | 2020-08-19 | 2023-12-01 | 젠코어 인코포레이티드 | 항-cd28 조성물 |
IL305736A (en) | 2021-03-09 | 2023-11-01 | Xencor Inc | Heterodimeric antibodies that bind CD3 and CLDN6 |
EP4305065A1 (en) | 2021-03-10 | 2024-01-17 | Xencor, Inc. | Heterodimeric antibodies that bind cd3 and gpc3 |
EP4346882A1 (en) | 2021-05-26 | 2024-04-10 | Oxford BioTherapeutics Ltd | Pharmaceutical combination comprising an anti-cd205 antibody and an immune checkpoint inhibitor |
WO2023275025A1 (en) | 2021-06-28 | 2023-01-05 | Byondis B.V. | Conjugates comprising phosphoantigens and their use in therapy |
WO2023089314A1 (en) | 2021-11-18 | 2023-05-25 | Oxford Biotherapeutics Limited | Pharmaceutical combinations |
AU2022425491A1 (en) | 2021-12-30 | 2024-07-04 | Byondis B.V. | Antifolate linker-drugs and antibody-drug conjugates |
WO2024133374A1 (en) | 2022-12-22 | 2024-06-27 | Byondis B.V. | Novel linker drugs comprising phosphoantigens, novel conjugates and their use in therapy |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0154445A1 (en) * | 1984-02-21 | 1985-09-11 | The Upjohn Company | Analogues of antibiotic cc-1065 |
EP0359454A1 (en) * | 1988-09-12 | 1990-03-21 | The Upjohn Company | Novel CC-1065 analogs having two CPI subunits |
EP0656360A1 (en) * | 1992-08-21 | 1995-06-07 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Trifluoromethylpyrroloindole carboxylic ester derivative and process for producing the same |
EP0702014A1 (en) * | 1994-04-01 | 1996-03-20 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Dc-89 derivative |
Family Cites Families (74)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB2098331A (en) | 1981-05-12 | 1982-11-17 | Sangamo Weston Controls | Parallel motion displacement transducers |
WO1988004659A2 (en) | 1986-12-19 | 1988-06-30 | The Upjohn Company | Novel cc-1065 analogs |
KR0137959B1 (ko) | 1988-09-12 | 1998-05-15 | 로버트 에이. 아미테이지 | 2개의 cpi 소단위를 갖는 신규한 cc-1065 유사화합물 |
KR100208957B1 (ko) | 1990-04-25 | 1999-07-15 | 로렌스 티. 마이젠헬더 | 신규한 cc-1065 유사체 |
EP0563475B1 (en) | 1992-03-25 | 2000-05-31 | Immunogen Inc | Cell binding agent conjugates of derivatives of CC-1065 |
JPH07309761A (ja) | 1994-05-20 | 1995-11-28 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | デュオカルマイシン誘導体の安定化法 |
US5502068A (en) * | 1995-01-31 | 1996-03-26 | Synphar Laboratories, Inc. | Cyclopropylpyrroloindole-oligopeptide anticancer agents |
US5646298A (en) | 1995-06-07 | 1997-07-08 | Procoron, Inc. | Cyclopropylindole prodrugs |
GB9516943D0 (en) | 1995-08-18 | 1995-10-18 | Cancer Soc Auckland Div Nz Inc | Novel cyclopropylindoles and their secoprecursors,and their use as prodrugs |
JPH11513391A (ja) | 1995-10-03 | 1999-11-16 | ザ スクリップス リサーチ インスティテュート | Cc−1065 及びズオカーマイシンのcbi 類縁体 |
US5985908A (en) | 1996-03-08 | 1999-11-16 | The Scripps Research Institute | MCBI analogs of CC-1065 and the duocarmycins |
US5843937A (en) | 1996-05-23 | 1998-12-01 | Panorama Research, Inc. | DNA-binding indole derivatives, their prodrugs and immunoconjugates as anticancer agents |
EP0934269A4 (en) | 1996-05-31 | 2000-01-12 | Scripps Research Inst | CC-1065 ANALOGS AND DUOCARMYCINS |
DE69734722T2 (de) | 1996-09-12 | 2006-07-20 | Auckland Uniservices Ltd. | Kondensierte n-acylindole als antitumormittel |
US6130237A (en) | 1996-09-12 | 2000-10-10 | Cancer Research Campaign Technology Limited | Condensed N-aclyindoles as antitumor agents |
WO1998025900A1 (fr) | 1996-12-13 | 1998-06-18 | Shionogi & Co., Ltd. | Composes presentant une activite antitumorale |
GB9625913D0 (en) | 1996-12-13 | 1997-01-29 | Cancer Soc Auckland Div Nz Inc | Novel cyclopropylindoles and their seco precursors,and their use as prodrugs |
AU754083B2 (en) | 1997-05-22 | 2002-11-07 | Scripps Research Institute, The | Analogs of duocarmycin and CC-1065 |
JP2001519412A (ja) | 1997-10-14 | 2001-10-23 | ザ スクリップス リサーチ インスティテュート | Cc−1065およびデュオカルマイシンのイソ−cbiおよびイソ−ci類似体 |
US7214685B2 (en) | 2000-05-02 | 2007-05-08 | Lutz F. Tietze | Prodrugs for a selective cancer therapy |
WO2001083482A1 (en) | 2000-05-03 | 2001-11-08 | The Scripps Research Institute | Dna alkylating agent and activation thereof |
DK1320522T3 (da) | 2000-09-19 | 2006-04-03 | Moses Lee | Achirale analoger af CC-1065 og af duocarmyciner samt præparater og metoder til anvendelse deraf |
JP2004518678A (ja) | 2001-01-24 | 2004-06-24 | オークランド ユニサーヴィスィズ リミテッド | 抗癌剤2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,2−f]キノリンのコバルトおよびクロムとの錯体 |
DE60220057T2 (de) | 2001-02-22 | 2008-01-10 | School Of Pharmacy, University Of London | Indoline und Tetrahydrochinoline als Prodrugs zur Tumorbehandlung |
ES2299560T3 (es) | 2001-02-22 | 2008-06-01 | University Of Bradford | Derivados de pirrolindol y de pirroloquinolina como profarmacos para el tratamiento de tumores. |
DE60211905T2 (de) | 2001-02-22 | 2007-01-18 | School Of Pharmacy, University Of London | Benz-indol- und benzo-chinolin-derivate als prodrugs zur tumorbehandlung |
EP1243276A1 (en) | 2001-03-23 | 2002-09-25 | Franciscus Marinus Hendrikus De Groot | Elongated and multiple spacers containing activatible prodrugs |
MXPA03011094A (es) * | 2001-05-31 | 2004-12-06 | Medarex Inc | Citotoxinas, profarmacos, ligadores, y estabilizadores utiles para ello. |
WO2003022806A2 (en) | 2001-09-07 | 2003-03-20 | The Scripps Research Institute | Cbi analogues of cc-1065 and the duocarmycins |
US6756397B2 (en) * | 2002-04-05 | 2004-06-29 | Immunogen, Inc. | Prodrugs of CC-1065 analogs |
WO2003097635A1 (en) | 2002-05-17 | 2003-11-27 | Auckland Uniservices Limited | Processes for preparing 3-substituted 1-(chloromethyl)-1,2-dihydro-3h-[ring fused indol-5-yl(amine-derived)] compounds and analogues thereof, and to products obtained therefrom |
AU2003282624A1 (en) | 2002-11-14 | 2004-06-03 | Syntarga B.V. | Prodrugs built as multiple self-elimination-release spacers |
EP2529758A3 (en) | 2003-01-27 | 2013-01-02 | Endocyte, Inc. | Vitamin receptor binding drug delivery conjugates |
WO2004069201A2 (en) | 2003-02-03 | 2004-08-19 | Medlogics Device Corporation | Compounds useful in coating stents to prevent and treat stenosis and restenosis |
CA2516455C (en) | 2003-02-20 | 2012-05-01 | Seattle Genetics, Inc. | Anti-cd70 antibody-drug conjugates and their use for the treatment of cancer and immune disorders |
WO2004101767A2 (en) | 2003-05-13 | 2004-11-25 | The Scripps Research Institute | Cbi analogues of the duocarmycins and cc-1065 |
WO2005032594A2 (en) | 2003-10-03 | 2005-04-14 | The Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Alkylators linked to polyamides as dna binding agents |
US7282590B2 (en) | 2004-02-12 | 2007-10-16 | The Research Foundation Of State University Of New York | Drug conjugates |
EP1725586B1 (en) | 2004-03-02 | 2015-01-14 | Seattle Genetics, Inc. | Partially loaded antibodies and methods of their conjugation |
EP1748795A1 (en) | 2004-04-21 | 2007-02-07 | Alza Corporation | Polymer conjugate releasable under mild thiolytic conditions |
US20050239864A1 (en) | 2004-04-23 | 2005-10-27 | Yuqiang Wang | Novel tumor-selective chemotherapeutic agents |
AU2005244980B2 (en) | 2004-05-19 | 2011-09-15 | E. R. Squibb & Sons, L.L.C. | Chemical linkers and conjugates thereof |
CA2569679A1 (en) | 2004-06-30 | 2006-01-12 | Novartis Ag | Conjugates of antibody and duoarmycin derivatives as antitumor agents |
WO2006012527A1 (en) | 2004-07-23 | 2006-02-02 | Endocyte, Inc. | Bivalent linkers and conjugates thereof |
CA2581930A1 (en) | 2004-09-27 | 2006-04-06 | Jane Trepel | Modulating mxa expression |
NZ536107A (en) * | 2004-10-22 | 2007-06-29 | Auckland Uniservices Ltd | Nitrobenzindoles and their use in cancer therapy |
JP2008531542A (ja) | 2005-02-24 | 2008-08-14 | ファイザー・プロダクツ・インク | 抗癌剤として有用な二環式複素芳香族誘導体 |
US7714016B2 (en) | 2005-04-08 | 2010-05-11 | Medarex, Inc. | Cytotoxic compounds and conjugates with cleavable substrates |
CA2617907A1 (en) | 2005-08-05 | 2007-02-15 | Syntarga B.V. | Triazole-containing releasable linkers and conjugates comprising the same |
JP5290756B2 (ja) | 2005-09-26 | 2013-09-18 | メダレックス インコーポレイテッド | 抗体−薬剤コンジュゲート及びその使用 |
US7847105B2 (en) * | 2005-10-26 | 2010-12-07 | Medarex, Inc. | Methods and compounds for preparing CC-1065 analogs |
WO2007059404A2 (en) | 2005-11-10 | 2007-05-24 | Medarex, Inc. | Duocarmycin derivatives as novel cytotoxic compounds and conjugates |
US8940784B2 (en) | 2006-02-02 | 2015-01-27 | Syntarga B.V. | Water-soluble CC-1065 analogs and their conjugates |
EP1832577A1 (en) | 2006-03-07 | 2007-09-12 | Sanofi-Aventis | Improved prodrugs of CC-1065 analogs |
MX2009006277A (es) | 2006-12-14 | 2009-07-24 | Medarex Inc | Anticuerpos humanos que se enlazan a cd70 y usos de los mismos. |
TWI412367B (zh) | 2006-12-28 | 2013-10-21 | Medarex Llc | 化學鏈接劑與可裂解基質以及其之綴合物 |
KR20090122439A (ko) | 2007-02-21 | 2009-11-30 | 메다렉스, 인코포레이티드 | 단일 아미노산을 갖는 화학적 링커 및 이의 접합체 |
US9901567B2 (en) | 2007-08-01 | 2018-02-27 | Syntarga B.V. | Substituted CC-1065 analogs and their conjugates |
US8680293B2 (en) | 2007-08-01 | 2014-03-25 | Syntarga B.V. | Substituted CC-1065 analogs and their conjugates |
EP2185188B1 (en) | 2007-08-22 | 2014-08-06 | Medarex, L.L.C. | Site-specific attachment of drugs or other agents to engineered antibodies with c-terminal extensions |
EP2227087B1 (en) | 2007-11-13 | 2013-10-09 | The Scripps Research Institute | Cbi derivatives subject to reductive activation |
CL2008003527A1 (es) | 2007-11-30 | 2009-10-09 | Medarex Inc | Conjugado de anticuerpo o porcion de union de antigeno del mismo, que se une a la proteina tirosina quinasa 7 (ptk-7/cck4); composicion que lo comprende; acido nulceico cidificante del anticuerpo; vector y celula huesped; uso del conjugado para tratar o prevenir una enfermedad de celulas tumorales que expresan ptk7 |
AR069746A1 (es) | 2007-11-30 | 2010-02-17 | Medarex Inc | Conjugados de anticuerpos anti- rg-1 |
WO2009073533A2 (en) | 2007-11-30 | 2009-06-11 | Medarex, Inc. | Anti-b7h4 monoclonal antibody-drug conjugate and methods of use |
US20090162372A1 (en) | 2007-11-30 | 2009-06-25 | Medarex, Inc. | Fibronectin ed-b antibodies, conjugates thereof, and methods of use |
KR20220035504A (ko) | 2008-04-30 | 2022-03-22 | 이뮤노젠 아이엔씨 | 가교제 및 그 용도 |
NZ571028A (en) | 2008-09-03 | 2011-01-28 | Auckland Uniservices Ltd | Nitrobenzindole compounds and their use in cancer treatment |
NZ592255A (en) | 2008-09-17 | 2013-07-26 | Endocyte Inc | Folate receptor binding conjugates of antifolates |
HUE035798T2 (en) | 2008-11-03 | 2018-05-28 | Syntarga Bv | CC-1065 analogues and conjugates |
WO2011022316A1 (en) | 2009-08-20 | 2011-02-24 | The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate | Mirnas dysregulated in triple-negative breast cancer |
HUE030846T2 (en) | 2010-04-21 | 2017-06-28 | Syntarga Bv | Conjugates of CC-1065 analogues and bifunctional linkers |
CN104334189A (zh) | 2011-10-14 | 2015-02-04 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | Her2二聚化抑制剂帕妥珠单抗的用途和包含her2二聚化抑制剂帕妥珠单抗的制品 |
CA2935430C (en) | 2014-01-10 | 2018-09-18 | Synthon Biopharmaceuticals B.V. | Duocarmycin adcs for use in treatment of endometrial cancer |
CA2935433C (en) | 2014-01-10 | 2019-04-02 | Synthon Biopharmaceuticals B.V. | Duocarmycin anti-her2 antibody drug conjucates with activity against her2 expressing malignancies |
-
2009
- 2009-11-03 HU HUE09748515A patent/HUE035798T2/en unknown
- 2009-11-03 AU AU2009320481A patent/AU2009320481C1/en active Active
- 2009-11-03 EP EP09748515.5A patent/EP2344478B1/en active Active
- 2009-11-03 DK DK09748515.5T patent/DK2344478T3/da active
- 2009-11-03 WO PCT/NL2009/050660 patent/WO2010062171A2/en active Application Filing
- 2009-11-03 CN CN2009801537336A patent/CN102317283A/zh active Pending
- 2009-11-03 CN CN201611028228.7A patent/CN106967062A/zh active Pending
- 2009-11-03 ES ES09748515.5T patent/ES2647317T3/es active Active
- 2009-11-03 BR BRPI0921687A patent/BRPI0921687A8/pt not_active Application Discontinuation
- 2009-11-03 PL PL09748515T patent/PL2344478T3/pl unknown
- 2009-11-03 PT PT97485155T patent/PT2344478T/pt unknown
- 2009-11-03 LT LTEP09748515.5T patent/LT2344478T/lt unknown
- 2009-11-03 RU RU2015125006A patent/RU2628069C2/ru active
- 2009-11-03 MX MX2011004625A patent/MX2011004625A/es active IP Right Grant
- 2009-11-03 RU RU2011122487/04A patent/RU2562232C2/ru active
- 2009-11-03 US US13/126,920 patent/US8889868B2/en active Active
- 2009-11-03 NO NO09748515A patent/NO2344478T3/no unknown
- 2009-11-03 JP JP2011535528A patent/JP5677970B2/ja active Active
- 2009-11-03 CA CA2742568A patent/CA2742568C/en active Active
-
2014
- 2014-10-28 US US14/526,462 patent/US9815784B2/en active Active
- 2014-10-31 JP JP2014223435A patent/JP5905559B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2015
- 2015-08-13 AU AU2015213344A patent/AU2015213344B2/en not_active Ceased
-
2017
- 2017-10-24 HR HRP20171629TT patent/HRP20171629T1/hr unknown
- 2017-12-18 CY CY20171101318T patent/CY1119696T1/el unknown
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0154445A1 (en) * | 1984-02-21 | 1985-09-11 | The Upjohn Company | Analogues of antibiotic cc-1065 |
EP0359454A1 (en) * | 1988-09-12 | 1990-03-21 | The Upjohn Company | Novel CC-1065 analogs having two CPI subunits |
EP0656360A1 (en) * | 1992-08-21 | 1995-06-07 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Trifluoromethylpyrroloindole carboxylic ester derivative and process for producing the same |
EP0702014A1 (en) * | 1994-04-01 | 1996-03-20 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Dc-89 derivative |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
RU 2489423 C2, дата приоритета 02.02.2006. * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2628069C2 (ru) | Новые аналоги сс-1065 и их конъюгаты | |
AU2009320481B9 (en) | Novel CC-1065 analogs and their conjugates | |
US11052155B2 (en) | Conjugates of CC-1065 analogs and bifunctional linkers | |
EP2173739B1 (en) | Substituted cc-1065 analogs and their conjugates | |
US9901567B2 (en) | Substituted CC-1065 analogs and their conjugates |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD4A | Correction of name of patent owner |