JP2004518678A - 抗癌剤２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キノリンのコバルトおよびクロムとの錯体 - Google Patents

Abstract

本発明は、あるクラスの複素環およびその金属錯体に関し、そして詳細には、癌の処置における、酵素によるか、または治療的な電離放射線による低酸素状態下で活性化され得るプロドラッグの調製において、またはプロドラッグとしての、これらの化合物の使用に関する。本発明はまた、医薬の調製における、これらの複素環および対応する金属錯体の使用に、ならびにこれらの複素環またはそれらの金属錯体を含む組成物に、ならびにこれらの化合物を調製する方法に関する。

Description

【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な複素環およびその金属錯体に関し、そして詳細には、癌の治療における、酵素によるか、または治療的な電離放射線による低酸素状態下で活性化され得るプロドラッグの調製における、またはプロドラッグとしての、これらの化合物の使用に関する。本発明はまた、医薬の調製における、これらの新規な複素環および対応する金属錯体の使用に、ならびにこれらの組成物を調製する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
低酸素領域は、ヒト腫瘍において広範に生じ、そしてこれらの領域内の細胞は電離放射線に対して比較的耐性である。このことは、これらの放射線耐性細胞の生存に起因して、放射線療法後の腫瘍の頻繁な再発をもたらす。酸素模倣的な放射線増感剤の使用がまた、広範に検討されているが、成功ははっきりしたものではない。このような低酸素性領域の存在は、本質的に腫瘍組織に対して限定されており、この結果、これらの低酸素性領域でのみ酵素的還元によって活性化され得る生体内還元性プロドラッグ（低酸素活性化プロドラッグ（ｈｙｐｏｘｉａ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｐｒｏｄｒｕｇ）：ＨＡＰ）の開発が行われた。これらのプロドラッグのほとんどは、全ての細胞において一過性の一電子中間体へと活性化されるが、この中間体は、正常な組織における分子酸素によって再酸化され、これによって完全に低酸素の細胞中でのみ、毒性種への活性化が生じることが可能になる。
【０００３】
現在の放射線療法が腫瘍領域にのみ電離放射線を送達するという標的化能力の改善によって、プロドラッグ（照射活性化プロドラッグ（ｒａｄｉａｔｉｏｎ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｐｒｏｄｒｕｇ）；ＲＡＰ）を活性化するため、細胞の酵素ではなく、この照射由来の還元当量を用いることの可能性が示唆されている。従って、これらのプロドラッグの活性化は、照射領域内の低酸素領域に限定され、これによって二重のレベルの選択性が提供される。このような機構の活性化は、ＨＡＰを上回る他の理論的な利点を有する（非特許文献１）。
【０００４】
これらの利点としては以下が挙げられる：
・部分的に低酸素性の正常組織（照射領域の外側）では近傍の活性化がない。
【０００５】
・このプロドラッグを活性化するために、低酸素性腫瘍容積の全体（活性なレダクターゼも還元補助因子もない壊死領域を含む）を使用することができる。
【０００６】
・可能性のある種々の酵素レベル、および酵素基質としての有効性の程度に対する依存性を回避することができる。
【０００７】
ＨＡＰについては多くの報告がある（例えば、非特許文献２、非特許文献３および非特許文献４）が、ＲＡＰについての報告は比較的少ない。プロドラッグを活性化するために治療用の電離放射線を使用するアプローチが報告されており（非特許文献５、非特許文献６、非特許文献７および非特許文献８）、このアプローチでは、化合物Ａのような５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）に基づく化合物の放射線分解による活性化を使用している。
【化１】

【０００８】
しかし、放射線療法の間に用いた照射の用量（代表的には２Ｇｙ／日）では、わずか約１．２μｍｏｌ／ｋｇの総一次ラジカル収量しか得られない。還元によってプロドラッグを活性化し得る還元種を含むのは、このラジカル収率の約半分でしかない。従って、遊離されたエフェクター５−ＦＵ（上記では化合物Ｂとして図示）は、治療用レベルの照射後、臨床的に有効な濃度を保障するほど十分強力ではない。
【０００９】
下に図示する化合物Ｃのような二座マスタードの金属錯体の使用がまた、ＲＡＰとして、報告されている（非特許文献９）。しかし、下に図示する化合物Ｄのような、遊離されたマスタードはまた、治療用レベルの照射後、臨床的に有効な濃度を保障するほど十分に強力ではないようである（約１μＭのＩＣ_５０）。
【化２】

【００１０】
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
従って、本発明の目的は、複素環およびその金属錯体を、酵素、もしくは他の内因性の還元剤によるか、または治療的な電離放射線による低酸素状態下で活性化されるプロドラッグとして、提供すること、あるいは少なくとも、有用な選択肢を一般に提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
第一の局面において、本発明は以下の構造式Ｉによって表されるあるクラスの金属錯体；ならびにそれらの任意のエナンチオマー型またはジアステレオマー型、および任意の生理的塩誘導体を含む金属錯体を提供する：
【化３】

【００１３】
ここで、
Ａは、５員環または６員環の芳香族環系から選択され、この芳香族環系は、必要に応じて１つ以上のヘテロ原子を含み、かつ必要に応じて１つ以上のＣ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、ハロゲン基、水酸基、リン酸基、シアノ基、またはアミノ基で置換され；
Ｂは、５員環または６員環の芳香族環系から選択され、この芳香族環系は、必要に応じて１つ以上のヘテロ原子を含み、かつ必要に応じて１つ以上のＣ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、ハロゲン基、水酸基、リン酸基、シアノ基、またはアミノ基で置換され；
Ｄは、ＣまたはＮから選択され；
Ｅは、直接結合、ＯＨ、またはＮＲ^１ _２から選択され、ここで各々のＲ^１は、ＤがＣを表す場合、独立してＨまたはＣ_１−６アルキルを表し、このＣ_１−６アルキルは１つ以上の水酸基もしくはアミノ基で必要に応じて置換されるか；あるいは
Ｍは、Ｃｏ^ＩＩＩ、Ｃｏ^ＩＩ、Ｃｒ^ＩＩＩ、またはＣｒ^ＩＩから選択され、
Ｚは、Ｏ、ＮＲ^２から選択され、ここでＲ^２は、ＨまたはＣ_１−６アルキルを表し、このＣ_１−６アルキルは１つ以上の水酸基もしくはアミノ基で必要に応じて置換され、
Ｓ^１およびＳ^２は一緒になって下記の構造式Ｖを表し、
【化４】

【００１４】
ここで、Ｘは、ＣＨ_２−ハロゲン、ＣＨ_２ＯＣＯ−（１つ以上のアミノ基または水酸基で必要に応じて置換されるＣ_１−Ｃ_６アルキル）、ＣＨ_２−リン酸基、またはＣＨ_２ＯＳＯ_２Ｒ^３、またはＣＨ_２ＯＳＯ_２ＮＨＲ^４を含む群から選択され、ここでＲ^３は、ＨまたはＣ_１−６アルキルを表し、このＣ_１−６アルキルは、必要に応じて１つ以上の水酸基もしくはアミノ基で置換され、ここでＲ^４は、ＨまたはＣ_１−６アルキルを表し、このＣ_１−６アルキルは１つ以上の水酸基もしくはアミノ基で必要に応じて置換され；そして
Ｒは、以下の構造式ＶＩまたはＶＩＩのうちの１つから選択され：
【化５】

【００１５】
ここで、各々のＴ_１、Ｔ_２、およびＴ_３は、独立してＨ、ＯＰＯ（ＯＨ）_２、ＯＲ^５、ＮＲ^５ _２、またはＮＨＣＯＲ^５から選択され、（ここで各Ｒ^５は、独立してＨ、Ｃ_１−６アルキルを表し、このＣ_１−６アルキルは、必要に応じて１つ以上の水酸基もしくはアミノ基で置換され）；またはＯ（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^６ _２を表し、ここで各々のｎは、独立して１、２、３、または４であり、そして各々のＲ^６は、独立して、Ｈ、またはＣ_１−６アルキルから選択され、このＣ_１−６アルキルは、必要に応じて１つ以上の水酸基もしくはアミノ基で置換され、そして黒点・は、上記で規定される構造式Ｖに対するＲの付着の点を表し、そして
Ｓ^３は、Ｈ、シアノ、リン酸、アミノ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ_２（Ｃ_１−６アルキル）［ここでこのアルキルは、必要に応じてアミノ基、または水酸基で置換される］；ＯＲ^７、ＮＲ^７ _２、またはＣＯＮＨＲ^７から選択され、ここで各々のＲ^７は独立して、Ｈ、Ｃ_１−６アルキルを表し、このＣ_１−６アルキルは、必要に応じて１つ以上の水酸基もしくはアミノ基で置換されるか；あるいはＳ^３は、上記で規定された環系Ａに含まれる１つ以上のヘテロ原子を必要に応じて含む、必要に応じて置換された５員環系もしくは６員環系を表し、ここでこの置換基は、ＯＨ基、シアノ基、リン酸基、アミノ基、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、およびハロゲン基から選択され、そして
ここで、配位子Ｌ^１〜Ｌ^４は、各々が独立して、アニオン性単座配位子；二座配位子；または以下の三座配位子ＶＩＩＩａ〜ＶＩＩＩｃ（Ｒ_１〜Ｒ_３＝Ｈの場合、それぞれ、ＴＡＣＨ、ＴＡＭＥ、およびＴＡＣＮである）の組み合わせから選択され：
【化６】

【００１６】
このアニオン性単座配位子は、ＣＮ⁻、ＳＣＮ⁻、ハライド、ＮＯ_３ ⁻を含み、この二座配位子は、ＭｅＣＯＣＨＪＣＯＭｅ（Ｊａｃａｃ；この錯体中で脱プロトン化された）を含み、ここでＪ＝Ｈ、Ｍｅ、Ｃｌ、ＳＭｅ、ＳＯ_２Ｍｅ、Ｍｅ_２ＮＣＳ_２ ⁻、Ｓ（ＣＨ_２）_ｎＳＯ_３Ｈ、Ｓ（ＣＨ_２）_ｎＣＯ_２Ｈ、Ｓ（ＣＨ_２）_ｎＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）_２、ＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｎＳＯ_３Ｈ、ＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｎＣＯ_２Ｈ、ＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｎＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）_２、Ｓ（ＣＨ_２）_ｎＰ（Ｏ）（ＯＨ）_２、またはＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｎＰ（Ｏ）（ＯＨ）_２であり、ここで、ｎは、１〜４であり、
ここで、各々のＲ_１〜Ｒ_４は独立して、Ｈ、Ｍｅ、ＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｎＳＯ_３Ｈ、ＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｎＣＯ_２Ｈ、ＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｎＰ（Ｏ）（ＯＨ）_２、ＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｎＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）_２、またはＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^８ _２から選択され、ここで各々のｎは、独立して１、２、３、または４であり、そして各々のＲ^８は独立して、Ｈ、またはＣ_１−６アルキルを表し、このＣ_１−６アルキルは、必要に応じて１つ以上の水酸基もしくはアミノ基で置換されるか；または
Ｌ^１〜Ｌ^４はまた、四座配位子ＩＸ〜ＸＶＩＩのいずれか１つ、もしくは二座配位子ＸＶＩＩＩのいずれか２つ、もしくは上記で規定された単座配位子Ｌ^１〜Ｌ^４のいずれかと一緒になった二座配位子ＸＶＩＩＩのいずれかの組み合わせから選択され得；
【化７】

【００１７】
ここで構造式ＩＸ〜ＸＶＩＩＩにおいて、Ｒ^１’〜Ｒ^８’は各々独立して、Ｈ、Ｍｅ、ＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｎＳＯ_３Ｈ、ＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｎＣＯ_２Ｈ、ＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｎＰ（Ｏ）（ＯＨ）_２、ＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｎＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）_２、またはＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｎＮＭｅ_２を表し、ここで各々のｎは、独立して１、２、３、もしくは４であり；
各々のＺ^１〜Ｚ^４は独立して、−（ＣＨ_２）_２−、−（ＣＨ_２）_３−、−ＣＨ_２ＯＣＨ_２−、または−ＣＨ_２Ｎ（Ｒ^９）ＣＨ_２−から選択され；ここでＲ^９は、Ｈ、Ｃ_１−６アルキルを表し、このＣ_１−６アルキルは、必要に応じて１つ以上の水酸基もしくはアミノ基で置換され、そして
各々のＹ’は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＳＯ_２Ｍｅ、Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、ＮＲ^１０ _２、またはＱ^１（ＣＨ_２）_ｎＱ^２から選択され、ここで各々のＲ^１０は、ＨもしくはＣ_１−６アルキルから独立して選択され、このＣ_１−６アルキルは、必要に応じて１つ以上の水酸基もしくはアミノ基で置換され、ここでＱ_１は、−Ｏ−、−ＣＨ_２−、−ＮＨ−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯ_２−、または−ＳＯ_２−から選択され、そしてＱ^２は、−ＣＯ_２Ｈ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）_２もしくは−ＮＲ^１１ _２から選択され、ここで各々のＲ^１１は、ＨもしくはＣ_１−６アルキルから独立して選択され、このＣ_１−６アルキルは、必要に応じて１つ以上の水酸基もしくはアミノ基で置換され；そして
ここで、この錯体の全体的荷電は中性、陽性、もしくは陰性であり、そして非中性の場合、錯体Ｆ^{ｃｏｕｎｔｅｒｃｈａｒｇｅ}は、生理学的に受容可能なある範囲の対イオンから選択され、この対イオンとしては、ハライド⁻、ＮＯ_３ ⁻、ＮＨ_４ ^＋、またはＮａ^＋が挙げられ；そして
ここで、ｑは、この錯体上の全体的電荷を中和するのに必要な数である。
【００１８】
好ましくは、上記で規定した構造式Ｉの化合物の環Ａおよび環Ｂは、一緒になって、８置換キノリン系を表す。
【００１９】
本発明のさらなる局面においては、癌の治療を提供する方法を提供する。この方法は、以下の工程：
（ａ）上記で規定された構造式Ｉの化合物の有効量を、このような治療の必要な患者に投与する工程、および
（ｂ）酵素的還元剤、もしくは非酵素的な内因性還元剤、または電離放射線のいずれかによる還元を介して低酸素性の条件下で構造式Ｉの化合物を活性化する工程、を包含し、
ここで、この活性化によって、構造式Ｉの化合物この有効量から、十分な量のエフェクターが遊離される。
【００２０】
さらなる局面において、本発明はさらに、組成物であって、活性因子として上記で規定された構造式Ｉの化合物と、薬学的に受容可能な賦形剤と、アジュバント、またはキャリアとを含む組成物を提供する。
【００２１】
さらなる局面において、本発明はさらに、医薬の製造における使用であって、癌の治療の必要な患者を治療するにおいて使用するための構造式Ｉの化合物の有効量の使用を提供する。
【００２２】
別の局面において、本発明は以下の構造式Ｉａによって表されるあるクラスの金属錯体であって、かつそれらの任意のエナンチオマー型またはジアステレオマー型、ならびに任意の生理的塩誘導体を含む金属錯体を提供する：
【化８】

【００２３】
ここで：
Ａは、５員環または６員環の芳香族環系から選択され、この芳香族環系は、必要に応じて１つ以上のヘテロ原子を含み、かつ必要に応じて１つ以上のＣ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、ハロゲン基、水酸基、リン酸基、シアノ基、またはアミノ基で置換され；
Ｂは、５員環または６員環の芳香族環系から選択され、この芳香族環系は、必要に応じて１つ以上のヘテロ原子を含み、かつ必要に応じて１つ以上のＣ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、ハロゲン基、水酸基、リン酸基、シアノ基、またはアミノ基で置換され；
Ｄは、ＣまたはＮから選択され；
Ｅは、５員環系または６員環系から選択され、この環系は、必要に応じて１つ以上のヘテロ原子を含み、かつ必要に応じて１つ以上のＣ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、ハロゲン基、水酸基、リン酸基、シアノ基、またはアミノ基で置換され；
Ｍは、Ｃｏ^ＩＩＩ、Ｃｏ^ＩＩ、Ｃｒ^ＩＩＩ、またはＣｒ^ＩＩから選択され；
Ｚは、ＮＨ^２、またはＮＨＭｅを表し；
Ｑは、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、または（ＣＨ_２）_２ＮＨ_２を表し、Ｑが（ＣＨ_２）_２ＮＨ_２を表す場合、Ｑは、Ｍについての配位子となり、かつ下記で規定される配位子Ｌ^１〜Ｌ^４の１つを置換し、
Ｓ^１およびＳ^２は一緒になって、以下の構造式Ｖを表し：
【化９】

【００２４】
ここで、Ｘは、ＣＨ_２−ハロゲン、ＣＨ_２ＯＣＯ−（１つ以上のアミノ基または水酸基で必要に応じて置換されるＣ_１−Ｃ_６アルキル）、ＣＨ_２−リン酸基、ＣＨ_２ＯＳＯ_２Ｒ^３、またはＣＨ_２ＯＳＯ_２ＮＨＲ^４を含む群から選択され、ここでＲ^３は、ＨもしくはＣ_１−６アルキルを表し、このＣ_１−６アルキルは、必要に応じて１つ以上の水酸基もしくはアミノ基で置換され、ここでＲ^４は、ＨもしくはＣ_１−６アルキルを表し、このＣ_１−６アルキルは、必要に応じて１つ以上の水酸基もしくはアミノ基で置換され；そして
Ｒは、以下の構造式ＶＩもしくはＶＩＩのうちの１つから選択され：
【化１０】

【００２５】
ここで、各々のＴ_１、Ｔ_２、およびＴ_３は、独立してＨ、ＯＰＯ（ＯＨ）_２、ＯＲ^２、ＮＲ^２ _２、またはＯ（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^３ _２から選択され、ここで各々のＲ^２は、独立してＨ、Ｃ_１−６アルキルを表し、このＣ_１−６アルキルは、必要に応じて１つ以上の水酸基もしくはアミノ基で置換され、ここで各々のｎは、独立して１、２、３、または４であり、そして各々のＲ^３は、独立して、Ｈ、またはＣ_１−６アルキルから選択され、このＣ_１−６アルキルは、必要に応じて１つ以上の水酸基もしくはアミノ基で置換され、そして黒点・は、上記で規定される構造式Ｖに対するＲの付着の点を表し、そして
Ｓ^３は、Ｈ、シアノ、リン酸、アミノ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ_２（Ｃ_１−６アルキル）［ここでこのアルキルは、必要に応じてアミノ基、またはハロゲン基で置換される］、ＯＲ^４、ＮＲ^４ _２、ＣＯＮＨＲ^４から選択され、ここで各々のＲ^４は独立して、Ｈ、Ｃ_１−６アルキルを表し、このＣ_１−６アルキルは、必要に応じて１つ以上の水酸基もしくはアミノ基で置換されるか；あるいはＳ^３は、上記で規定された環系Ａに含まれる１つ以上のヘテロ原子を必要に応じて含む、必要に応じて置換された４〜８員環系を表し、ここでこの置換基は、ＯＨ基、シアノ基、リン酸基、アミノ基、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、およびハロゲン基から選択され、そして
ここで、配位子Ｌ^１〜Ｌ^４は、各々が独立して、アニオン性単座配位子；二座配位子；または三座配位子ＶＩＩＩａ〜ＶＩＩＩｃ（Ｒ_１〜Ｒ_３＝Ｈの場合、それぞれ、ＴＡＣＨ、ＴＡＭＥ、およびＴＡＣＮである）の組み合わせから選択され：
【化１１】

【００２６】
このアニオン性単座配位子は、ＣＮ⁻、ＳＣＮ⁻、ハライド、ＮＯ_３ ⁻を含み；この二座配位子は、ＭｅＣＯＣＨＪＣＯＭｅ（Ｊａｃａｃ）を含み、ここでＪ＝Ｈ、Ｍｅ、Ｃｌ、ＳＭｅ、ＳＯ_２Ｍｅ、Ｓ（ＣＨ_２）_ｎＳＯ_３Ｈ、Ｓ（ＣＨ_２）_ｎＣＯ_２Ｈ、Ｓ（ＣＨ_２）_ｎＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）_２、ＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｎＳＯ_３Ｈ、ＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｎＣＯ_２Ｈ、ＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｎＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）_２であり、ここで各々のｎは、独立して１、２、３、または４であり、ここでＲ_１〜Ｒ_４は各々独立して、Ｈ、Ｍｅ、ＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｎＳＯ_３Ｈ、ＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｎＣＯ_２Ｈ、もしくはＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｎＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）_２ＣＨ_２またはＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^５ _２から選択され、ここで各々のｎは、独立して１、２、３、または４であり、そして各々のＲ^５は独立して、Ｈ、Ｃ_１−６アルキルを表し、このＣ_１−６アルキルは、必要に応じて１つ以上の水酸基もしくはアミノ基で置換されるか；あるいは
Ｌ^１〜Ｌ^４はまた、以下の四座配位子ＩＸ〜ＸＶＩＩのいずれか１つ、もしくは二座配位子ＸＶＩＩＩのいずれか２つ、もしくは上記で規定された単座配位子Ｌ^１〜Ｌ^４のいずれかと一緒になった二座配位子ＸＶＩＩＩのいずれかの組み合わせから選択され得；
【化１２】

【００２７】
ここで構造式ＩＸ〜ＸＶＩＩＩにおいて、Ｒ^１’〜Ｒ^８’は各々独立してＨ、Ｍｅ、ＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｎＳＯ_３Ｈ、ＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｎＣＯ_２Ｈ、もしくはＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｎＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）_２、またはＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｎＮＭｅ_２を表し、ここで各々のｎは、独立して１、２、３、もしくは４であり；
各々のＺ^１’〜Ｚ^４’は独立して、−（ＣＨ_２）_２−、−（ＣＨ_２）_３−、−ＣＨ_２ＯＣＨ_２−、または−ＣＨ_２Ｎ（Ｒ^６）ＣＨ_２−から選択され；ここでＲ^６は、Ｈ、Ｃ_１−６アルキルを表し、このＣ_１−６アルキルは、必要に応じて１つ以上の水酸基もしくはアミノ基で置換され、そして
各々のＹ’は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＳＯ_２Ｍｅ、Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、ＮＲ^７ _２、またはＱ^１（ＣＨ_２）_ｎＱ^２から選択され、ここで各々のＲ^７は、ＨもしくはＣ_１−６アルキルから独立して選択され、このＣ_１−６アルキルは、必要に応じて１つ以上の水酸基もしくはアミノ基で置換され、ここでＱ^１は、−Ｏ−、−ＣＨ_２−、−ＮＨ−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯ_２−、または−ＳＯ_２−から選択され、そしてＱ^２は、−ＣＯ_２Ｈ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）_２もしくは−ＮＲ^８ _２から選択され、ここで各々のＲ^８は、ＨもしくはＣ_１−６アルキルから独立して選択され、このＣ_１−６アルキルは、必要に応じて１つ以上の水酸基もしくはアミノ基で置換され；そして
ここで、この錯体の全体的荷電は中性、陽性、もしくは陰性であり、そしてここで非中性の場合、錯体Ｆ^{ｃｏｕｎｔｅｒｃｈａｒｇｅ}は、生理学的に受容可能なある範囲の対イオンから選択され、この対イオンとしては、ハライド⁻、ＮＯ_３ ⁻、ＮＨ_４ ^＋、またはＮａ^＋が挙げられ；そして
ここで、ｑは、この錯体上の全体的電荷を中和するのに必要な数である。
【００２８】
好ましくは、上記で規定された構造式Ｉａの化合物の環Ａおよび環Ｂは、一緒になって、８置換キノリン系を表す。
【００２９】
さらなる局面において、本発明は癌の治療を提供する方法を提供する。この方法は、以下の工程：
（ｃ）上記で規定された構造式Ｉａの化合物の有効量を、このような治療の必要な患者に投与する工程、および
（ｄ）酵素的還元剤、もしくは非酵素的な内因性還元剤、または電離放射線のいずれかによる還元を介して低酸素性の条件下で構造式Ｉａの化合物を活性化する工程、を包含し、
ここで、この活性化によって、構造式Ｉａのこの化合物のこの有効量から十分な量のエフェクターが遊離される。これは癌細胞を殺傷するのに十分な力価である。
【００３０】
さらなる局面において、本発明は、組成物であって、活性因子として上記で規定される構造式Ｉａの化合物と、薬学的に受容可能な賦形剤と、アジュバント、またはキャリアとを含む組成物を提供する。
【００３１】
さらなる局面において、本発明は、医薬の製造における使用であって、癌の治療の必要な患者を治療するにおいて使用するための構造式Ｉａの化合物の有効量の使用、を提供する。
【００３２】
別の局面において、本発明は、以下の構造式ＸＩＸのあるクラスの複素環であって、かつそれらの任意のエナンチオマー型またはジアステレオマー型、ならびに任意の生理的塩誘導体を含む複素環を提供する：
【化１３】

【００３３】
ここで
Ａは、５員の芳香族環系または６員の芳香族環系から選択され、この環系は、必要に応じて１つ以上のさらなるヘテロ原子を含み、かつ必要に応じて１つ以上のＣ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、ハロゲン基、水酸基、リン酸基、シアノ基、またはアミノ基で置換され；
Ｂは、５員環または６員環の芳香族環系から選択され、この芳香族環系は、必要に応じて１つ以上のヘテロ原子を含み、かつ必要に応じて１つ以上のＣ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、ハロゲン基、水酸基、リン酸基、シアノ基、またはアミノ基で置換され；
Ｚは、ＯＨ、またはＮＲ^１ _２から選択され、ここでＲ^１は、ＨまたはＣ_１−Ｃ_６アルキルを表し、このＣ_１−Ｃ_６アルキルは、必要に応じて１つ以上のアミノ基、水酸基、ハロゲン基、またはシアノ基で置換され；
Ｓ^１およびＳ^２は一緒になって、以下の構造式Ｖを表し：
【化１４】

【００３４】
ここで、Ｘは、ＣＨ_２−ハロゲン、ＣＨ_２ＯＣＯ−（１つ以上のアミノ基または水酸基で必要に応じて置換されるＣ_１−Ｃ_６アルキル）、ＣＨ_２−リン酸基、またはＣＨ_２ＯＳＯ_２Ｒ^３、またはＣＨ_２ＯＳＯ_２ＮＨＲ^４を含む群から選択され、ここでＲ^３は、ＨもしくはＣ_１−６アルキルを表し、このＣ_１−６アルキルは、必要に応じて１つ以上の水酸基もしくはアミノ基で置換され、ここでＲ^４は、ＨもしくはＣ_１−６アルキルを表し、このＣ_１−６アルキルは、必要に応じて１つ以上の水酸基もしくはアミノ基で置換され；そして
Ｒは、以下の構造式ＶＩもしくはＶＩＩのうちの１つから選択され：
【化１５】

【００３５】
ここで、各々のＴ_１、Ｔ_２、およびＴ_３は独立して、Ｈ、ＯＰＯ（ＯＨ）_２、ＯＲ^５、ＮＲ^５ _２、またはＯ（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^６ _２から選択され、ここで各々のＲ^５は、独立してＨ、Ｃ_１−６アルキルを表し、このＣ_１−６アルキルは、必要に応じて１つ以上の水酸基もしくはアミノ基で置換され、ここで各々のｎは、独立して１、２、３、または４であり、そして各々のＲ^６は、独立して、Ｈ、またはＣ_１−６アルキルから選択され、このＣ_１−６アルキルは、必要に応じて１つ以上の水酸基もしくはアミノ基で置換され；黒点・は、上記で規定される構造式Ｖに対する付着の点を表し、
Ｓ^３は、Ｈ、シアノ、リン酸、アミノ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ_２（Ｃ_１−６アルキル）［ここでこのアルキルは、必要に応じてアミノ、または水酸基で置換される］、ＯＲ^７、ＮＲ^７ _２、ＣＯＮＨＲ^７から選択され、ここで各々のＲ^７は独立して、Ｈ、Ｃ_１−６アルキルを表し、このＣ_１−６アルキルは、必要に応じて１つ以上の水酸基もしくはアミノ基で置換されるか；あるいはＳ^３は、上記で規定された環系Ａに含まれる１つ以上のヘテロ原子を必要に応じて含む、必要に応じて置換された４〜８員環系を表し、
ここでこの置換基は、ＯＨ基、シアノ基、リン酸基、アミノ基、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、およびハロゲン基から選択される。
【００３６】
ただしこれは、Ｚ、Ａ、Ｂ、Ｘ、Ｓ^１、Ｓ^２、およびＳ^３が一緒になって以下：
【化１６】

【００３７】
を表す場合に、Ｒが以下：
【化１７】

【００３８】
の１つを表さないという条件下である。
【００３９】
好ましくは、上記で規定される構造式ＸＩＸの化合物の環Ａおよび環Ｂは、一緒になって、８置換キノリン系を表す。
【００４０】
さらなる局面において、本発明は、癌の治療を提供する方法を提供する。この方法は以下の工程：
以下の構造式ＸＩＸ：
【化１８】

【００４１】
の化合物であって、かつそれらの任意のエナンチオマー型またはジアステレオマー型、ならびに任意の生理的塩誘導体を含む化合物の有効量を、このような治療の必要な患者に投与する工程を包含し、
ここで、Ａは、５員環系または６員環系から選択され、この環系は、必要に応じて１つ以上のさらなるヘテロ原子を含み、かつ必要に応じて１つ以上のＣ_１−６アルキル基、Ｃ_{１ −６}アルコキシ基、ハロゲン基、水酸基、リン酸基、シアノ基、またはアミノ基で置換され；
Ｂは、５員環または６員環の芳香族環系から選択され、この芳香族環系は、必要に応じて１つ以上のヘテロ原子を含み、かつ必要に応じて１つ以上のＣ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、ハロゲン基、水酸基、リン酸基、シアノ基、またはアミノ基で置換され；
Ｚは、ＯＨ、またはＮＲ^１ _２から選択され、ここでＲ^１は独立して、ＨまたはＣ_１−Ｃ_６アルキルを表し、このＣ_１−Ｃ_６アルキルは、必要に応じて１つ以上のアミノ基、水酸基、ハロゲン基、またはシアノ基で置換され；
Ｓ^１およびＳ^２は一緒になって、以下の構造式Ｖを表し：
【化１９】

【００４２】
ここで、Ｘは、ＣＨ_２−ハロゲン、ＣＨ_２−リン酸基、ＣＨ_２ＯＣＯＲ^２、ＣＨ_２ＯＳＯ_２Ｒ^３、またはＣＨ_２ＯＳＯ_２ＮＨＲ^４を含む脱離基から選択され、ここでＲ^２は、必要に応じて１つ以上のアミノ基もしくは水酸基で置換されるＣ_１−６アルキルを表し、ここで、Ｒ^３は、ＨまたはＣ_１−６アルキルを表し、このＣ_１−６アルキルは、必要に応じて１つ以上の水酸基もしくはアミノ基で置換され、ここでＲ^４は、ＨもしくはＣ_１−６アルキルを表し、このＣ_１−６アルキルは、必要に応じて１つ以上の水素もしくはアミノ基で置換され；そして
Ｒは、以下の構造式ＶＩもしくはＶＩＩのうちの１つから選択され：
【化２０】

【００４３】
ここで、各々のＴ_１、Ｔ_２、およびＴ_３は独立して、Ｈ、ＯＰＯ（ＯＨ）_２、ＯＲ^５、ＮＲ^５ _２、またはＯ（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^６ _２から選択され、ここで各々のＲ^５は、独立してＨ、Ｃ_１−６アルキルを表し、このＣ_１−６アルキルは、必要に応じて１つ以上の水酸基もしくはアミノ基で置換され、ここで各々のｎは、独立して１、２、３、または４であり、そして各々のＲ^６は、独立して、Ｈ、またはＣ_１−６アルキルから選択され、このＣ_１−６アルキルは、必要に応じて１つ以上の水酸基もしくはアミノ基で置換され；黒点・は、上記で規定される構造式Ｖに対する付着の点を表し；
Ｓ^３は、Ｈ、シアノ、リン酸、アミノ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ_２（Ｃ_１−６アルキル）［ここでこのアルキルは、必要に応じてアミノ基、または水酸基で置換される］、ＯＲ^７、ＮＲ^７ _２、ＣＯＮＨＲ^７から選択され、ここで各々のＲ^７は独立して、Ｈ、Ｃ_１−６アルキルを表し、このＣ_１−６アルキルは、必要に応じて１つ以上の水酸基もしくはアミノ基で置換されるか；あるいはＳ^３は、上記で規定された環系Ａに含まれる１つ以上のヘテロ原子を必要に応じて含む、必要に応じて置換された４〜８員環系を表し、
ここでこの置換基は、ＯＨ基、シアノ基、リン酸基、アミノ基、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、およびハロゲン基から選択される。
【００４４】
さらなる局面において、本発明は、活性因子として以下の式ＸＩＸの化合物であって、かつそれらの任意のエナンチオマー型またはジアステレオマー型、ならびに任意の生理的塩誘導体を含む化合物と、薬学的に受容可能な賦形剤と、アジュバント、またはキャリアとを含む組成物を提供する：
【化２１】

【００４５】
ここで、
Ａは、５員の芳香族環系または６員の芳香族環系から選択され、この環系は、必要に応じて１つ以上のさらなるヘテロ原子を含み、かつ必要に応じて１つ以上のＣ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、ハロゲン基、水酸基、リン酸基、シアノ基、またはアミノ基で置換され；
Ｂは、５員環または６員環の芳香族環系から選択され、この芳香族環系は、必要に応じて１つ以上のヘテロ原子を含み、かつ必要に応じて１つ以上のＣ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、ハロゲン基、水酸基、リン酸基、シアノ基、またはアミノ基で置換され；
Ｚは、Ｏ、またはＮＲ^１から選択され、ここでＲ^１は独立して、ＨまたはＣ_１−Ｃ_６アルキルを表し、このＣ_１−Ｃ_６アルキルは、必要に応じて１つ以上のアミノ基、水酸基、ハロゲン基、またはシアノ基で置換され；
Ｓ^１およびＳ^２は一緒になって、以下の構造式Ｖを表し：
【化２２】

【００４６】
ここで、Ｘは、ＣＨ_２−ハロゲン、ＣＨ_２−リン酸基、ＣＨ_２ＯＣＯＲ^２、ＣＨ_２ＯＳＯ_２Ｒ^３、またはＣＨ_２ＯＳＯ_２ＮＨＲ^４を含む脱離基から選択され、ここでＲ^２は、Ｃ_１−６アルキルを表し、このＣ_１−６アルキルは、必要に応じて１つ以上の水酸基もしくはアミノ基で置換され、Ｒ^３は、ＨもしくはＣ_１−６アルキルを表し、このＣ_１−６アルキルは、必要に応じて１つ以上の水酸基もしくはアミノ基で置換され、ここでＲ^４は、ＨもしくはＣ_１−６アルキルを表し、このＣ_１−６アルキルは、必要に応じて１つ以上の水酸基もしくはアミノ基で置換され；そして
Ｒは、以下の構造式ＶＩもしくはＶＩＩのうちの１つから選択され：
【化２３】

【００４７】
ここで、各々のＴ_１、Ｔ_２、およびＴ_３は独立して、Ｈ、ＯＰＯ（ＯＨ）_２、ＯＲ^５、ＮＲ^５ _２、またはＯ（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^６ _２から選択され、ここで各々のＲ^５は、独立してＨ、Ｃ_１−６アルキルを表し、このＣ_１−６アルキルは、必要に応じて１つ以上の水酸基もしくはアミノ基で置換され、ここで各々のｎは、独立して１、２、３、または４であり、そして各々のＲ^６は、独立して、Ｈ、またはＣ_１−６アルキルから選択され、このＣ_１−６アルキルは、必要に応じて１つ以上の水酸基もしくはアミノ基で置換され；黒点・は、上記で規定される構造式Ｖに対する付着の点を表し、
Ｓ^３は、Ｈ、ＯＨ、シアノ、リン酸、アミノ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ_２（Ｃ_１−６アルキル）［ここでこのアルキルは、必要に応じてアミノ、または水酸基で置換される］、ＯＲ^７、ＮＲ^７、ＣＯＮＨＲ^７から選択され、ここで各々のＲ^７は独立して、Ｈ、Ｃ_１−６アルキルを表し、このＣ_１−６アルキルは、必要に応じて１つ以上の水酸基もしくはアミノ基で置換されるか；あるいはＳ^３は、上記で規定された環系Ａに含まれる１つ以上のヘテロ原子を必要に応じて含む、必要に応じて置換された４〜８員環系を表し、ここでこの置換基は、ＯＨ基、シアノ基、リン酸基、アミノ基、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、およびハロゲン基から選択される。
【００４８】
さらなる局面において、本発明は、癌の治療の必要な患者を治療するのに使用するための医薬の製造における使用であって、以下の構造式ＸＩＸの化合物であって、かつそれらの任意のエナンチオマー型またはジアステレオマー型、ならびに任意の生理的塩誘導体を含む化合物の有効量の使用を提供する：
【化２４】

【００４９】
ここで、
Ａは、５員環系または６員環系から選択され、この環系は、必要に応じて１つ以上のさらなるヘテロ原子を含み、かつ必要に応じて１つ以上のＣ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、ハロゲン基、水酸基、リン酸基、シアノ基、またはアミノ基で置換され；
Ｂは、５員環または６員環の芳香族環系から選択され、この芳香族環系は、必要に応じて１つ以上のヘテロ原子を含み、かつ必要に応じて１つ以上のＣ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、ハロゲン基、水酸基、リン酸基、シアノ基、またはアミノ基で置換され；
Ｚは、ＯＨ、またはＮＲ^１ _２から選択され、ここで各々のＲ^１は独立して、ＨまたはＣ_１−Ｃ_６アルキルを表し、このＣ_１−Ｃ_６アルキルは、必要に応じて１つ以上のアミノ基、水酸基、ハロゲン基、またはシアノ基で置換され；
Ｓ^１およびＳ^２は一緒になって、以下の構造式Ｖを表し：
【化２５】

【００５０】
ここで、Ｘは、ＣＨ_２−ハロゲン、ＣＨ_２−リン酸基、ＣＨ_２ＯＣＯＲ^２、ＣＨ_２ＯＳＯ_２Ｒ^３、またはＣＨ_２ＯＳＯ_２ＮＨＲ^５を含む脱離基から選択され、ここでＲ^２は、独立してＣ_１−６アルキルを表し、このＣ_１−６アルキルは、必要に応じて１つ以上のアミノ基もしくは水酸基で置換され、Ｒ^３は、ＨもしくはＣ_１−６アルキルを表し、このＣ_１−６アルキルは、必要に応じて１つ以上の水酸基もしくはアミノ基で置換され、ここでＲ^５は、ＨもしくはＣ_１−６アルキルを表し、このＣ_１−６アルキルは、必要に応じて１つ以上の水酸基もしくはアミノ基で置換され；そして
Ｒは、以下の構造式ＶＩもしくはＶＩＩのうちの１つから選択され：
【化２６】

【００５１】
ここで、各々のＴ_１、Ｔ_２、およびＴ_３は独立して、Ｈ、ＯＰＯ（ＯＨ）_２、ＯＲ^５、ＮＲ^５ _２、またはＯ（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^６ _２から選択され、ここで各々のＲ^５は、独立してＨ、Ｃ_１−６アルキルを表し、このＣ_１−６アルキルは、必要に応じて１つ以上の水酸基もしくはアミノ基で置換され、ここで各々のｎは、独立して１、２、３、または４であり、そして各々のＲ^６は、独立して、Ｈ、またはＣ_１−６アルキルから選択され、このＣ_１−６アルキルは、必要に応じて１つ以上の水酸基もしくはアミノ基で置換され；黒点・は、上記で規定される構造式ＸＩＸ（構造式Ｖ）に対する付着の点を表し；
Ｓ^３は、Ｈ、ＯＨ、シアノ、リン酸、アミノ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ_２（Ｃ_１−６アルキル）［ここでこのアルキルは、必要に応じてアミノ、または水酸基で置換される］、ＯＲ^７、ＮＲ^７、ＣＯＮＨＲ^７から選択され、ここで各々のＲ^７は独立して、Ｈ、Ｃ_１−６アルキルを表し、このＣ_１−６アルキルは、必要に応じて１つ以上の水酸基もしくはアミノ基で置換されるか；あるいはＳ^３は、上記で規定された環系Ａに含まれる１つ以上のヘテロ原子を必要に応じて含む、必要に応じて置換された４〜８員環系を表し、ここでこの置換基は、ＯＨ基、シアノ基、リン酸基、アミノ基、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、およびハロゲン基から選択される。
【００５２】
上記で規定される本発明の化合物は、異なるエナンチオマー型、および／またはジアステレオマー型で存在し得ることが認識されるべきである。このような場合、構造式Ｉ、Ｉａ、およびＸＩＸは、それらの任意の可能性のあるエナンチオマー型もしくはジアステレオマー型、またはこのような型の任意の混合物、そしてまた任意の生理学的に機能的な塩誘導体を表し得る。
【００５３】
最後の局面において、本発明は、上記で規定された一般構造式Ｉ、Ｉａ、およびＸＩＸの化合物を調製する方法を提供する。このような方法を以下に記載する。
【００５４】
本明細書を通じて用いられる場合、Ｃ_１−６アルキル、およびＣ_１−６アルコキシという用語は、このような基の直鎖型および分枝型の両方を含むと解釈されるべきであることが理解されるべきである。
【００５５】
本発明を上記では広範に規定しているが、本発明のさらなる局面が、一例としてのみ与えられる以下の図面および添付の実施例を参照して明白になることが当業者には明らかである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５６】
上記で規定されるように、本発明は、新規な複素環およびその金属錯体を提供し、そして詳細には、癌の治療における、酵素によるか、または治療用電離放射線による低酸素条件下で活性化されるプロドラッグとしての、これらの化合物の使用に関する。
【００５７】
本発明の構造式ＩおよびＩａの錯体（プロドラッグ）、および構造式ＸＩＸの複素環（細胞毒素またはエフェクター）が、臨床上有効であることを確実にするために、この錯体および複素環は、好ましくは以下の特性を有する：
・＋ＩＩＩ金属酸化状態の高い化学的安定性
・酵素または照射による還元的活性化の前にプロドラッグとしての毒性が最小限である
・活性化の際、このプロドラッグが強力な細胞障害性単位またはエフェクター単位を遊離する。
【００５８】
これらの一般的基準を満たすプロドラッグ錯体または複素環化合物の例としては、上記のような構造式Ｉ、Ｉａ，またはＸＩＸの化合物が挙げられる。これらの化合物は、１例としてのみ以下に記載される、以下のスキームおよびプロセスによって調製され得る。
【００５９】
（調製の実施例１）
（Ａ：５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロピロロ［３．２−ｆ］キノリンの合成）
一般に、式（ＸＩＸ；Ｚ＝Ｏ）の５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロピロロ［３，２−ｆ］キノリンは、前駆体１４から作製され得る。前駆体１４は、スキーム１に概説される方法によって順次調製され得る。改善された手順を用いて［Ｂａｔｔｅｒｓｂｙら、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．Ｉ，１９７９，２２５０］、Ｓｋｒａｕｐ反応による、公知［Ｃｕｒｄら、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９４７，６９，１６１３］の１の転化によって、８０％の収率で２が得られた。メチルからベンジルへの転化（２→３→４）（合成の終了時に、より迅速な除去を可能にするため）と、その後のＦｅ／ＡｃＯＨを用いた４の還元によって、５を得る。これをＢＯＣ保護して、６を獲得し得る。この６を、ＮＩＳ／ＭｅＣＮを用いてヨウ素して、７ａを獲得しても、またブロム化して（ＮＢＳ／ＭｅＣＮ）７ｂを獲得してもよい。３−ブロモ−１，１−ジメトキシプロパンを用いた７ａ／７ｂのアルキル化によって、８ａ／８ｂを得る。この８ａ／８ｂを脱保護して（ＴｓＯＨ）、９ａ／９ｂにし得、次いで酢酸ビニル１ｏａ／１０ｂに転化し得る（Ａｃ_２Ｏ，ＤＭＡＰ，ＴＨＦ，還流）。これらがラジカル環化を受けて（Ｂｕ_３ＳｎＨ／ＡＩＢＮ）、１１が得られる。この１１を脱保護して（Ｃｓ_２ＣＯ_３）、１２を獲得し得る。これを直接（Ｐｈ_３Ｐ、ＣＣｌ_４）か、またはメシレート１３（ＭｓＣｌ、Ｅｔ_３Ｎ；次いでＬｉＣｌ，ＤＭＦ）を介するかのいずれかで、所望のラセミのピロロキノリン１４に転化し得る。
【化２７】

【００６０】
７ａ／７ｂから１４への別の経路およびより短い経路をスキーム２に示す。１，３−ジクロロプロペンを用いた７ａ／７ｂのアルキル化、および得られた塩化ビニル１５ａ／１５ｂのラジカル環化によって、１４が高収率で得られる。
【化２８】

【００６１】
１４のベンジル基は、水素化分解によって除去され得（スキーム３）、そして得られたフェノール１６は、Ｎ−脱保護され、そして適切な側鎖Ｒとカップリングされ得る（式ＸＩＸ）。別の経路はＮ脱保護／カップリング、その後のベンジル基の除去（１４→１７→１８）（水素化分解、または酸処理のいずれかによる）である。
【化２９】

【００６２】
（調製の実施例２）
（５−アミノ−２，３−ジヒドロピロロ［３，２−ｆ］キノリンの合成）
一般に、５−アミノ−２，３−ジヒドロピロロ［３，２−ｆ］キノリン（ＸＩＸ，ＺがＮＨ_２を表す）は、前駆体２５から調製され得る。前駆体２５は、スキーム４に概説される方法によって合成され得る。エチル４−アミノ−３−ニトロベンゾエート上で、Ｓｋｒａｕｐ反応によって調製されたキノリン酸１９［Ｊｕｎｇら、Ｅｕｒ．Ｐａｔ．Ａｐｐｌｎ．ＥＰ５８１５００（１９９４）；Ｃｈｅｍ Ａｂｓｔｒ，１９９４，１２２，２０５１２５］は、ＤＰＰＡ／ｔ−ＢｕＯＨ／Ｅｔ_３Ｎを用いてキノリン２０に転化される。ニトロ基還元によってアミン２１が得られ、これはフタロイル誘導体２２に変換され、次いでブロム化して（ＮＢＳ／ＭｅＣＮ）、２３が得られる。１，３−ジクロロプロペンを用いたこれのＮ−アルキル化、その後の得られたクロロ中間体２４のＢｕ_３ＳｎＨ／ＡＩＢＮを用いたラジカル環化によって、三環系ピロロキノリノン２５が得られる。スキーム４に示されるように、２５のＮＢＯＣ脱保護、その後の酸とのＥＤＣＩカップリングによって、式２６の化合物（Ｒ＝５，６，７−トリメトキシインドール−２−イルの場合の例について例示している）が得られる。最終的に、ヒドラジン分解による化合物２６のデブロッキング（ｄｅｂｌｏｃｋｉｎｇ）によって式ＸＩＸの化合物が得られる。ここでＺはＮＨ_２を表す（Ｒ＝５，６，７−トリメトキシインドール−２−イルの場合の例について例示している；２７）。
【化３０】

【００６３】
（調製の実施例３）
（５−（２−アミノエチルアミノ）ベンズインドール（ｂｅｎｚ［ｅ］ｉｎｄｏｌｅ）の合成）
これらは、ＢＯＣ保護されたアミノアセトアルデヒドを用いた縮合によって、その後のナトリウムシアノボロハイドライドまたは他の適切な還元剤を用いた還元、およびＢＯＣ基の脱保護によって、適切な５−アミノ化合物から調製され得る。スキーム５は、公知の［Ａｔｗｅｌｌら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９８，６３，９４１４〜９４２０］５−アミノ化合物２８からの代表的な化合物２９の合成を示す。この合成はまた、５−アミノアザ化合物２７由来の類似の誘導体の調製に適用され得ることが理解される。
【化３１】

【００６４】
（調製の実施例４）
（補助的な配位子の合成）
新しい補助的なサイクレン型の四座配位子の合成の例として、ペルヒドロ−３，６，９，１２−テトラアザシクロペンテノ［１，３−ｆ，ｇ］アセナフチレン（３０）［Ｗｅｉｓｍａｎら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，２１，１９８０，３３５］の１，３−プロパンスルトンとの反応によって、ビス−四級塩（３１）を得、これをヒドラジン一水和物で処理して、ビス（プロパンスルホン酸）（３２）を得る（スキーム６）。他のアルキル化試薬との３０の類似の反応によって、スキーム６において化合物３３〜３６のように表される化合物のような、他の類似体（アナログ）が得られることが理解される。
【化３２】

【００６５】
（調製の実施例５）
（金属錯体の合成）
上記で規定される構造式Ｉの金属錯体の合成の例として、四座の補助的な配位子を用いて、不安定なトリフレート配位子を保有する錯体３９と１８ａとの反応によって、スキーム２７に例示されるようなＣｏ^ＩＩＩ錯体Ｍ１が得られる。
（スキーム７）（表１のＭ１）
【化３３】

【００６６】
上記で規定される構造式Ｉａの金属錯体の合成の例として、二座の補助的な配位子を用いて、１８ａと［Ｃｒ（ａｃａｃ）_２（Ｈ_２Ｏ）_２］ＣｌＯ_４］・２Ｈ_２Ｏ含有無水ＣＨ_３ＣＮとの反応によって、所望のＣｒ（ａｃａｃ）_２−１８ａ錯体Ｍ４が得られる。この反応経路はスキーム８に示される。２９の同様の反応によって、対応するＣｒ（ａｃａｃ）_２−２９錯体Ｍ６が得られる。
（スキーム８）（錯体Ｍ４、錯体Ｍ６）
【化３４】

【００６７】
他の四座大環系とのＣｒ^ＩＩＩ錯体は、Ｃｏ^ＩＩＩを用いる上記の実施例において使用したのと同様の合成経路によって調製され得る。同様であるとは、すなわち、両方とも重要な中間体は、反応性のビス［トリフレート］錯体（または溶液中の溶媒種）であるということである。トリフレート錯体に対する前駆体としてのニトロ錯体の使用は、Ｃｒ^ＩＩＩについてはありそうにない。なぜならニトロはＣｒ^ＩＩＩ上で乏しい配位子であるからである。その代わり、クロロ錯体が、この目的を十分に果たす。強力に酸性のトリフルオロメタンスルホン酸（ｔｒｉｆｌｉｃ ａｃｉｄ）中では、配位されたＣｌ⁻のプロトン化は重要であり、そして不安定化および配位子の損失（ガス状のＨＣｌ副産物の除去によって不可逆にされた）をもたらす。
【００６８】
三座配位子を有する金属錯体の例として、トリアミンＴＡＣＮとＮａ_３［Ｃｏ（ＮＯ_２）_６］との反応によって、錯体［Ｃｏ（ＴＡＣＮ）（Ｈ_２Ｏ）_３］（ＯＴｆ）_３が得られる（スキーム９）。これとモデルのキノリンである８−ヒドロキシキノリン（８−ＨＱ）との反応によって錯体Ｍ７を得る。
【化３５】

【００６９】
（本発明の実施例）
表１における金属錯体Ｍ１〜Ｍ９の以下の例は、本発明の錯体の代表であり、そして表の後に記載された本発明の詳細なプロセスによって調製され得る。
（表１．金属錯体の構造および物理的特性）
【表１】

【００７０】
（実施例Ａ．スキーム１〜３の方法による、１−（クロロメチル−５−ヒドロキシ−３−［（５，６，７−トリメトキシインドール−２−イル）カルボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キノリン（１８ａ）、および類似体（アナログ）１８ｂ〜１８ｆの調製）
８−ヒドロキシ−６−ニトロキノリン臭化水素酸塩（３）。８−メトキシ−６−ニトロキノリン（２）［Ｂａｔｔｅｒｓｂｙら、Ｊ．Ｃｈｅｍ．，Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．１，１９７９，２５５０の方法によって２−メトキシ−４−ニトロアニリン １から調製した］（５０．０ｇ，０．２４５ｍｏｌ）を含有する４８％のＨＢｒ水溶液（０．２０５Ｌ，１．２２ｍｏｌ）を、還流して６５時間撹拌した。この混合物を氷中で冷却し、そして沈殿物を濾過により取り除き、そしてデシケーター中で乾燥して臭化水素酸塩として３を得た（５８．０ ｇ，８７％）：昇華点１４０℃，ｍｐ＞２３０℃；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ １０．６９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），９．２０（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．５Ｈｚ，１Ｈ），９．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ １５２．０，１４９．４，１４６．４，１４４．３，１３５．４，１２８．３，１２４．１，１１４．５，１０６．５．分析値。Ｃ_９Ｈ_６Ｎ_２Ｏ_３・ＨＢｒとしての計算値：Ｃ，４０．０１；Ｈ，２．６１；Ｎ，１０．３７。実測値：Ｃ，４０．４４；Ｈ，２．１７；Ｎ，１０．８３。
【００７１】
８−ベンジルオキシ−６−ニトロキノリン（４）。３（５８．０ｇ，０．２１４ｍｏｌ）と、ＤＭＦ（４００ｍＬ）と、Ｋ_２ＣＯ_３（１０３．５ｇ，０．７５ｍｍｏｌ）と、ＮａＩ（１．６０ｇ，１０．７ｍｍｏｌ）との混合物を、室温で撹拌し、一方ベンジルブロミド（２５．４ｍＬ，０．２１４ｍｍｏｌ）を、半時間ごとの間隔で４部で添加した。最初の添加から全部で９時間後、この混合物を氷上に注ぎ（１．５ｋｇ）、そしてこの沈殿物を濾過によって取り出し、水で洗浄し、乾燥した。粗材料をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解し、そしてこの溶液をアルミナを通して濾過して４（５９．５５ｇ，９９％）を得た：ｍｐ（ＥｔＯＨ）１５２〜１５３℃；^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ９．１３（ｄｄ，Ｊ＝４．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝７．６，７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ｓ，２Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ １５５．４，１５２．５，１４５．６，１４２．６，１３７．９，１３５．４，１２８．８，１２８．４，１２７．８，１２７．５，１２３．３，１１６．３，１０３．１，７１．４．分析値。Ｃ_１６Ｈ_ｌ２Ｎ_２Ｏ_３としての計算値：Ｃ，６８．５７；Ｈ，４．３２；Ｎ，９．９９。実測値：Ｃ，６８．５１；Ｈ，４．２９；Ｎ，１０．０４。
【００７２】
６−アミノ−８−ベンジルオキシキノリン（５）。４（８．００ｇ，２８．５ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（１６ｍＬ，０．２８５ｍｏｌ）を含有するＥｔＯＨ−水（５：１，２４０ｍＬ）の溶液に、鉄の粉塵（１６．０ｇ，０．２８５ｍｏｌ）を、還流しながら添加した。１０分後、飽和したＮａＨＣＯ_３水溶液（３００ｍＬ）中にこの混合物を注意深く注いだ。この混合物をセライトを通して濾過し、そして濾過ケーキを、水（１００ｍＬ），ＥｔＯＨ（３×５０ｍＬ）、およびＣＨ_２Ｃｌ_２（３×１００ｍＬ）を用いて洗浄した。合わせた濾液を水（３００ｍＬ）を用いて希釈し、そして水層を分離してＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した（２×５０ｍＬ）。合わせた抽出物を水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、そしてエバポレートして、黄褐色固体として５を得た（７．１３ｇ，１００％）：ｍｐ １８３〜１８５℃；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ８．６６（ｄｄ，Ｊ＝４．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．７Ｈｚ，２Ｈ），７．２３−７．３９（ｍ，３Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．３，４．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５１，６．４８（各々、２×ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．３６（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｂｒ ｓ，２Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ １５５．２，１５５．７，１４４．８，１３６．８，１３５．９，１３３．５，１３０．８，１２８．６，１２７．８，１２７．０，１２２．０，１０２．６，１００．０，７０．６．分析値。Ｃ_１６Ｈ_１４Ｎ_２Ｏとしての計算値：Ｃ，７６．７８；Ｈ，５．６４；Ｎ，１１．１９。実測値：Ｃ，７６．５４；Ｈ，５．６１；Ｎ，１１．１５。
【００７３】
８−ベンジルオキシ−６−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）キノリン（６）。５（７．６３ｇ，３０．５ｍｍｏｌ）と、ＢＯＣ_２Ｏ（８．６５ｇ，３９．６ｍｍｏｌ）と、ジオキサン（７０ ｍＬ）との混合物を２時間、還流して撹拌した。さらなるＢＯＣ_２Ｏ（０．８６ｇ，４．０ｍｍｏｌ）を、添加し、そしてその混合物をさらに１時間、還流して加熱した。ジオキサンをエバポレートし、残りの油状物をペンタンで倍散し、そして得られた固体を濾過によって取り出し、ＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解し、そしてアルミナを通して濾過して、クリーム色固体として６を得た（１０．４２ｇ，９８％）：ｍｐ １８０〜１８１℃；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ８．７７（ｄｄ，Ｊ＝４．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝７．４，２．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．３，４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．２９（ｍ，３Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｓ，２Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ １５４．６，１５２．７，１４７．４，１３７．２，１３６．８，１３６．３，１３５．２，１２９．９，１２８．４，１２７．７，１２７．２，１２２．０，１０５．８，１０３．５，８０．６，７０．６，２８．２。分析値。Ｃ_２１Ｈ_２２Ｎ_２Ｏ_３としての計算値：Ｃ，７１．９８；Ｈ，６．３３；Ｎ，７．９９。実測値：Ｃ，７１．８０；Ｈ，６．３１；Ｎ，７．９８。
【００７４】
８−ベンジルオキシ−６−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−５−ヨードキノリン（７ａ）。６（１．０４ｇ，３．０ｍｍｏｌ）と、ＮＩＳ（０．７０ｇ，３．１ｍｍｏｌ）と、ＣＨ_３ＣＮ（１０ｍＬ）との混合物を３０分間、還流して撹拌した。さらなるＮＩＳ（４０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物をさらに３０分間、還流して撹拌した。ＣＨ_３ＣＮを、エバポレートし、そして残留物をＥｔＯＡｃ（３０ ｍＬ）中にとり、そしてＮａ_２Ｓ_２Ｏ_５およびＮａ_２ＣＯ_３を含有する水で洗浄した（×３）。この洗浄水をＥｔＯＡｃで戻し抽出した（×２）。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、乾燥し（ブライン、ＭｇＳＯ_４）、シリカゲルを通して濾過し、そしてエバポレートして、黄褐色の針状物としてヘキサンから結晶化した７ａ（１．３３ｇ，９３％）を得た：ｍｐ１１８〜１１９℃；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ８．７９（ｄｄ，Ｊ＝４．２，１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．７Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．３９（ｍ，３Ｈ），７．２４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．４３（ｓ，２Ｈ），１．５７（ｓ，９Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ １５５．２，１５２．４，１４８．１，１３９．５，１３８．９，１３８．３，１３６．２，１３０．７，１２８．５，１２８．０，１２３．４，１０３．９，８１．５，７８．１，７１．０，２８．３．計算値。Ｃ_２１Ｈ_２１ＩＮ_２Ｏ_３としての計算値；Ｃ，５２．９６；Ｈ，４．４４；Ｎ，５．８８。実測値：Ｃ，５３．１８；Ｈ，４．３９；Ｎ，５．９５。
【００７５】
８−ベンジルオキシ−６−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎ−（３，３−ジメトキシプロピル）アミノ］−５−ヨードキノリン（８ａ）。窒素下のＮａＨ（油中６０％，９２ｍｇ，２．３ｍｍｏｌ）を、ペンタン（２×２ｍＬ）で洗浄し、冷却し（氷−水）、そして７ａ（１．００ｇ，２．１０ｍｍｏｌ）を含有するＤＭＦ（１０ｍＬ）の溶液で５分以上処理した。この混合物を室温まで暖めて、３０分間撹拌した。この３０分を越えればこの混合物は、鮮黄色になり泡立ちが収まった。３−ブロモ−１，１−ジメトキシプロパン（０．６９ｇ，３．７７ｍｍｏｌ）を含有するＤＭＦ（０．５ｍＬ）の溶液を添加し、そしてこの混合物を室温で２２時間撹拌した。この混合物をｐＨ７．４のリン酸緩衝液（５０ｍＬ）に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を水で洗浄し（２×５０ｍＬ）、乾燥し（ブライン，Ｎａ_２ＳＯ_４）、エバポレートし、そしてドライ−フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，１０〜９０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、クリーム色粉末として８ａ（１．００ｇ，８３％）を得た：ｍｐ １２０〜１２１℃；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）主な回転異性体δ ８．９４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．５８（ｍ，３Ｈ），７．２５−７．４０（ｍ，３Ｈ），６．９６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．４６（ｓ，２Ｈ），４．４０（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｂｒ ｄｄｄ，Ｊ＝１４．６，７．３，７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．３３（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．６，８．２，５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２８，３．２５（各々、２×ｓ，３Ｈ），１．６５〜１．９５（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｂｒ ｓ，９Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）主な回転異性体 δ １５４．６，１５３．６，１４９．９，１４３．８，１４１．３，１３９．８，１３６．０，１３１．２，１２８．７，１２８．０，１２７．０，１２３．４，１１２．３，１０２．９，９３．３，８０．３，７０．９，５３．１，５２．７，４５．４，３１．２，２８．１；Ｃ_２６Ｈ_３１ＩＮ_２Ｏ_５は、Ｍ^＋５７８．１２７８を要する。実測値：５７８．１２５７。
【００７６】
８−ベンジルオキシ−６−［Ｎ（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎ（３−オキソプロピル）アミノ］−５−ヨードキノリン（９ａ）。８ａ（０．７５ｇ，１．３０ｍｍｏｌ）と、ＴｓＯＨ・Ｈ_２Ｏ（０．１２ｇ，０．６５ｍｍｏｌ）と、水（３．７５ｍＬ）とを含有するアセトン（３８ｍＬ）の溶液を、２．２５時間還流して撹拌した。アセトンの大部分をエバポレートして、その残留物を水（５０ｍＬ）および飽和したＮａＨＣＯ_３（５ｍＬ）水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、（Ｎａ_２ＳＯ_４）で乾燥し、そしてエバポレートして淡黄色泡状物として９ａを得た（０．６８ｇ，９９％）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）主な回転異性体δ ９．６８（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｄｄ，Ｊ＝４．２，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４７−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．４０（ｍ，３Ｈ），６．８７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．４９（ｓ，２Ｈ），４．１７（ｂｒ ｄｔ，Ｊ＝１４．５，７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｄｔ，Ｊ＝１４．５，６．５Ｈｚ，１Ｈ），２．５７（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝７．１，６．５Ｈｚ，２Ｈ），１．２３（ｓ，９Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）主な回転異性体 δ ２００．３，１５４．８，１５３．４，１５０．０，１４３．０，１４１．０，１３９．７，１３５．９，１３１．０，１２８．６，１２７．９，１２７．０，１２３．４，１１２．１，９３．１，８０．７，７０．７，４２．９，４２．５，２７．９；Ｃ_２４Ｈ_２５ＩＮ_２Ｏ_４は、Ｍ^＋５３２．０８５９を要する。実測値：５３２．０８６２。
【００７７】
６−［Ｎ−（３−アセトキシ−２−プロペニル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ］−８−ベンジルオキシ−５−ヨードキノリン（１０ａ）。９ａ（０．６２ｇ，１．１６ｍｍｏｌ）と、Ｅｔ_３Ｎ（０．４０ｍＬ，２．８７ｍｍｏｌ）と、Ａｃ_２Ｏ（０．２５ｍＬ，２．６５ｍｍｏｌ）と、ＤＭＡＰ（１４ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）と、ＴＨＦ（１２ｍＬ）との混合物を、２時間、還流して撹拌した。さらなるＥｔ_３Ｎ（０．８０ｍＬ，５．７４ｍｍｏｌ）と、Ａｃ_２Ｏ（０．５０ｍＬ，５．３ｍｍｏｌ）と、ＤＭＡＰ（１０ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）とを添加して、加熱をさらに２時間続けた。この溶媒をエバポレートし、そしてこの残留物をｐＨ７．４のリン酸緩衝液（５０ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ブライン，Ｎａ_２ＳＯ_４）する前にＮａＨＣＯ_３水溶液（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で希釈して、エバポレートした。この残留物をドライフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，１０−８０％ ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）で精製して、白色泡状物として、１０ａを得た（０．５４ｇ，８１％）。この１０ａは、Ｚ異性体およびＥ異性体の１：４混合物を含んでいた：^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）主な回転異性体 δ ８．９４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．４５−７．５５（ｍ，３Ｈ），７．２７−７．４０（ｍ，３Ｈ），６．８４−７．１２（ｍ，２Ｈ），５．３６−５．５８（ｍ，２．８Ｈ），４．９１（ｄｄｄ，Ｊ＝７．６，６．５，５．９Ｈｚ，０．２Ｈ），４．５７（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，５．９Ｈｚ，０．２Ｈ），４．３９（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，６．８Ｈｚ，０．８Ｈ），４．０６（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，７．６Ｈｚ，０．２Ｈ），３．８６（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，７．９Ｈｚ，０．８Ｈ），２．０８（ｓ，２．４Ｈ），１．８８（ｓ，０．６Ｈ），１．５７（ｂｒ ｓ，１．８Ｈ），１．２６（ｂｒ ｓ，７．２Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）主な回転異性体 δ １６７．４，１６７．０，１５４．５，１４９．８，１５４．３，１４９．８，１５３．３，１５３．１，１４２．８，１４０．９，１３９．７，１３８．８，１３９．７，１４３．１，１３５．８，１３０．９，１３６．０，１２７．８，１２６．８，１２６．７，１２８．４，１２３．２，１１２．１，１１２．０，１０９．１，１０８．２，９３．５，９３．１，８０．９，８０．４，７０．８，７０．７，４６．４，４２．７，２７．９，２８．１，２０．３，２０．１；Ｃ_２６Ｈ_２７ＩＮ_２Ｏ_５は、Ｍ^＋５７４．０９６５を要する。実測値：５７４．０９６２。
【００７８】
１−（アセトキシメチル）−５−ベンジルオキシ−３−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キノリン（１１）。１０ａ（０．５４ｇ，０．９４ｍｍｏｌ）と、ＡＩＢＮ（１５ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）と、Ｂｕ_３ＳｎＨ（０．３２ｇ，１．１３ｍｍｏｌ）とを含有するベンゼン（４５ｍＬ）の溶液を、５．５時間窒素下で還流して撹拌した。この溶媒をエバポレートし、この残留物をペンタンで倍散し、そして沈殿物を濾過によって収集して、蛍光淡黄色長方形プレートとして、ＭｅＯＨから結晶化した、１１を得た（０．３２ｇ，７７％）：ｍｐ １７２〜１７３℃；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ８．８２（ｄｄ，Ｊ＝４．１，１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝７．３，７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｔｔ，Ｊ＝７．３，２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．４４，５．３９（各々、２×ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４２−４．５２（ｍ，１Ｈ），４．０５−４．１４（ｍ，２Ｈ），３．８２−３．９３（ｍ，２Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），１．５７（ｓ，９Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ １７１．０，１５５．２，１５２．３，１４６．９，１４２．０（ｂｒ），１３７．０，１３６．３，１３１．１，１２８．５，１２７．９，１２７．７，１２６．０，１２２．１，１１３．３（ｖ．ｂｒ），１００．４（ｂｒ），８１．４（ｂｒ），７０．７，６５．８，５２．６，３７．７，２８．４，２０．９。分析値。Ｃ_２６Ｈ_２８Ｎ_２Ｏ_５としての計算値：Ｃ，６９．６３；Ｈ，６．２９；Ｎ，６．２５。実測値：Ｃ，６９．４６；Ｈ，６．２７；Ｎ，６．３０。
【００７９】
５−ベンジルオキシ−３−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−１−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キノリン（１２）。１１（０．２２ｇ，０．５０ｍｍｏｌ）と、Ｃｓ_２ＣＯ_３（０．４２ｇ，１．２９ｍｍｏｌ）と、ＥｔＯＨ−水（２：１，６ｍＬ）との混合物を、３０分間、還流して撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、そしてＮａＨＣＯ_３水溶液（５０ｍＬ）で希釈した。分離した水相をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ブライン，Ｎａ_２ＳＯ_４）、そしてエバポレートして、小さい白色針状物として、ＭｅＯＨから結晶化した、１２を得た（０．１９ｇ，９５％）：ｍｐ １７０〜１７１℃；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ８．５４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．９９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２０−７．４０（ｍ，４Ｈ），５．２９（ｓ，２Ｈ），４．００−４．２２（ｍ，２Ｈ），３．６５−３．７８（ｍ，３Ｈ，Ｈ−１），３．２３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．５６（ｓ，９Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ １５４．４，１５２．５（ｂｒ），１４６．２（ｂｒ），１４２．２（ｖ．ｂｒ），１３６．３，１３６．２，１３１．３，１２８．５，１２８．０（ｖ．ｂｒ），１２７．９，１２５．９，１２１．６，１１４．７（ｖ．ｂｒ），１００．４（ｂｒ），８１．０（ｂｒ），７０．７，６４．６，５２．３，４０．９（ｂｒ），２８．４．分析値。Ｃ_２４Ｈ_２６Ｎ_２Ｏ_４・Ｈ_２Ｏとしての計算値：Ｃ，６７．９１；Ｈ，６．６５；Ｎ，６．６０。実測値：Ｃ，６８．１６；Ｈ，６．４７；Ｎ，６．７１。
【００８０】
５−ベンジルオキシ−１−（メチルスルホニルオキシメチル）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−２，３ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キノリン（１３）。１２（０．１７ｇ，０．４１ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（０．２ｍＬ，１．４ｍｍｏｌ）を含有するＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｍＬ）の冷却（氷−水）した溶液に、ＭｓＣｌ（０．０６ｍＬ，０．７ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を３０分間混合した。ＣＨ_２Ｃｌ_２をエバポレートし、そしてこの残留物を１０分間水（２５ｍＬ）と撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）を用いて抽出した。合わせた抽出物を水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、そしてエバポレートして、小さいクリーム色の針状物として、ＭｅＯＨから結晶化した、１３を得た（０．１７ｇ，８６％）：ｍｐ １５６〜１５７℃；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ８．８０（ｄｄ，Ｊ＝４．２，１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．７，４．２Ｈｚ），７．２５−７．３８（ｍ，３Ｈ），５．４０（ｓ，２Ｈ），４．４６（ｄｄ，Ｊ＝９．８，３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９３−４．２４（ｍ，４Ｈ），２．９０（ｓ，３Ｈ），１．５７（ｓ，９Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ １５５．６，１５２．１，１４７．０，１４１．０（ｖ．ｂｒ），１３７．１，１３６．１，１３０．５，１２８．４，１２７．９，１２７．６（ｂｒ），１２５．７，１２２．３，１１２．７（ｖ．ｂｒ），１００．３，８１．６（ｂｒ），７０．７，６９．９，５２．０，３８．２（ｂｒ），３７．４，２８．３．分析値。Ｃ_２５Ｈ_２８Ｎ_２Ｏ_６Ｓとしての計算値：Ｃ，６１．９７；Ｈ，５．８２；Ｎ，５．７８；Ｓ，６．６２。実測値：Ｃ，６２．１５；Ｈ，５．９６；Ｎ，５．８８；Ｓ，６．５４。
【００８１】
５−ベンジルオキシ−３−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−１−（クロロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キノリン（１４）。方法１。１３（５０ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）と、ＬｉＣｌ（２５ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）と、ＤＭＦ（０．２５ｍＬ）との混合物を１時間８０℃で撹拌し、その後、氷（３ｇ）を添加した。沈殿物を濾過によって取り出し、水で洗浄し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中に採取した。この溶液を水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、そしてエバポレートして、蛍光のクリーム色針状物として、ＭｅＯＨから結晶化した、１４を得た（３９ｍｇ，８９％）：ｍｐ １７８〜１７９℃；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ８．８２（ｄｄ，Ｊ＝４．２，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．９９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝７．３，７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｔｔ，Ｊ＝７．３，２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．４２，５．３８（各々、２×ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，８．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１０．１，８．９，３．２，２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，１０．１Ｈｚ，１Ｈ），１．５６（ｓ，９Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ １５５．５，１５２．３，１４６．９，１４１．９（ｂｒ），１３７．１，１３６．３，１３０．３，１２８．５，１２７．９，１２７．７（ｂｒ），１２５．６，１２２．２，１１３．４（ｖ．ｂｒ），１００．４（ｂｒ），８１．６（ｂｒ），７０．８，５３．０，４６．３，４１．１，２８．４．分析値。Ｃ_２４Ｈ_２５ＣｌＮ_２Ｏ_３としての計算値：Ｃ，６７．８４；Ｈ，５．９３；Ｃｌ，８．３４；Ｎ，６．５９。実測値：Ｃ，６７．８５；Ｈ，５．９４；Ｎ，６．６８；Ｃｌ，８．２６。
【００８２】
８−ベンジルオキシ−６−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎ（３−クロロ−２−プロペニル）アミノ］−５−ヨードキノリン（１５ａ）。窒素下のＮａＨ（油中６０％分散，０．２６ｇ，６．５ｍｍｏｌ）を、ペンタン（３×２ｍＬ）で洗浄し、冷却し（氷−水）、そして７ａ（２．８０ｇ，５．８８ｍｍｏｌ）を含有するＤＭＦ（２８ｍＬ）の溶液で５分以上処理した。冷却槽を取り出し、そして混合物を３０分間撹拌させた。この３０分によって溶液は濃い黄色になり、気泡がおさまった。１，３−ジクロロプロペン（０．９８ｇ，８．８２ｍｍｏｌ）を、添加して、この混合物を８６時間撹拌した。この混合物を水（１５０ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（４×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ブライン，Ｎａ_２ＳＯ_４）、そしてエバポレートした。この残留物をペンタンで倍散し、そして沈殿物を濾過によって収集して黄褐色の粉末として１５ａ（３．０２ｇ，９３％）を得た：ｍｐ １１５〜１３５℃（Ｚ異性体およびＥ異性体の１：１混合物を含有）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）主な回転異性体 δ ８．９５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４６−７．５５（ｍ，３Ｈ），７．２７−７．４１（ｍ，３Ｈ），６．７９−６．９６（ｍ，１Ｈ），５．３０−６．０３（ｍ，４Ｈ），４．５４（ｄｄ，Ｊ＝１５．５，５．６Ｈｚ，０．５Ｈ），４．３８（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，６．８Ｈｚ，０．５Ｈ），４．１８（ｄｄ，Ｊ＝１５．５，６．９Ｈｚ，０．５Ｈ），３．７９（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，７．８Ｈｚ，０．５Ｈ），１．２３−１．８２（ｍ，９Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）主な回転異性体 δ １５４．７，１５５．２，１５３．６，１５３．３，１５０．２，１５０．１，１４３．２，１４２．８，１４１．２，１４０．２，１３６．２，１３６．０，１３１．１３，１３１．０８，１２８．７９，１２８．７３，１２８．１２，１２７．９９，１２７．２，１２６．６，１２６．９８，１２６．９０，１２３．５，１２３．４，１２２．０，１２１．１，１１２．２，１１１．９，９３．６５，９３．５８，８０．９０，８０．８５，７１．０，７０．９，４８．８，４５．４，２８．４，２８．１。Ｃ_２４Ｈ_２４ＣｌＩＮ_２Ｏ_３は、Ｍ^＋５５０．０５２０，５５２．０４９１を要する。実測値：５５０．０５３６，５５２．０５０３。ドライフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，１０−６０％ ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって母液を精製してさらなる１５ａを得た（０．１４ｇ，４％）。
【００８３】
方法２による化合物１４の調製。１５ａ（３．００ｇ，５．４５ｍｍｏｌ）と、ＡＩＢＮ（８９ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）と、Ｂｕ_３ＳｎＨ（１．７５ｇ，６．０ｍｍｏｌ）とを含有するベンゼン（２７０ｍＬ）の溶液を３時間、窒素下で還流して、加熱した。このベンゼンをエバポレートし、そして残留物をペンタンで倍散し、そして沈殿物を濾過によって回収して、上記で調製した材料と同一の１４を得た（２．２１ｇ，９５％）。
【００８４】
方法３による化合物１４の調製。１２（１９ｍｇ，０．０４７ｍｍｏｌ）と、Ｐｈ_３Ｐ（３７ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）と、ＣＨ_２Ｃｌ_２（０．４ｍＬ）との混合物をＣＣｌ_４（０．０５ｍＬ，０．５２ｍｍｏｌ）で処理し、そしてこの混合物を窒素下で４時間撹拌した。この混合物を希ＮａＨＣＯ_３水溶液（５ｍＬ）で希釈して、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を（Ｎａ_２ＳＯ_４）で希釈し、エバポレートし、そしてドライフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，１０−９０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、上記で調製した材料と同一の１４を得た（２０ｍｇ，１００％）。
【００８５】
３−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−１−（クロロメチル）−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キノリン（１６）。窒素下の、１４（０．１１ｇ，０．２７ｍｍｏｌ）と、１０％ Ｐｄ／Ｃ（５５ｍｇ）と、ＴＨＦ（５ｍＬ）との冷却（氷−水）した混合物を２５％のＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液（０．６７ｍＬ）を用いて処理した。この混合物を０℃で６時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、セライトを通して濾過し、エバポレートし、そしてドライフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，１０−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、白色固体として、１６を得た（３９ｍｇ，４４％）：ｍｐ １４８〜１４９℃；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ８．６１（ｄｄ，Ｊ＝４．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｄｄｄｄ，Ｊ＝９．８，８．５，３．２，２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，９．８Ｈｚ，１Ｈ），１．６１（ｓ，９Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ １５３．５，１５２．３，１４５．３，１４２．４（ｂｒ），１３５．０，１３０．６，１２４．９，１２２．６，１１２．４（ｖ．ｂｒ），１００．０，８１．７（ｂｒ），５３．０，４６．５，４０．９，２８．４。Ｃ_１７Ｈ_１９ＣｌＮ_２Ｏ_３は、Ｍ^＋３３４．１０８４，３３６．１０５５を要する。実測値：３３４．１０８１，３３６．１０５８。
【００８６】
５−ベンジルオキシ−１−（クロロメチル）−３−（５，６，７−トリメトキシインドール−２−イルカルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キノリン（１７ａ）。ジオキサン（４０ｍＬ）中に１４（０．６５ｇ，１．５３ｍｍｏｌ）を含有する懸濁液をＨＣｌで飽和し、１時間静置させ、そしてエバポレートさせた。５，６，７−トリメトキシインドール−２−カルボン酸（０．３８ｇ，１．５３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．８８ｇ，４．６ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡ（２５ｍＬ）を、残留している黄緑（ｇｒｅｅｎ−ｙｅｌｌｏｗ）色の固体に添加し、そしてこの赤い混合物を室温で３９時間撹拌した。この混合物を氷（６０ｇ）およびｐＨ７．４のリン酸緩衝液（６０ｍＬ）の混合物に注いだ。この沈殿物を濾過によって取り出し、水で洗浄し、そしてＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）中に採取した。この溶液を水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ブライン，Ｎａ_２ＳＯ_４）、そしてエバポレートした。残りの油状物をＥｔ_２Ｏで倍散した。その沈殿物を濾過によって収集し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，ＥｔＯＡｃ）によって精製し、そしてＥｔ_２Ｏを用いて倍散して、淡黄色固体として１７ａを得た（０．３８ｇ，４４％）：ｍｐ １８２〜１８４℃；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ９．５９（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｄｄ，Ｊ＝４．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝７．３，７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），５．４８，５．４２（２×ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ ｅａｃｈ），４．６９（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０６，３．９３，３．９０（３×ｓ，各々、３Ｈ），４．０２（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１０．３，８．５，３．２，１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，１０．３Ｈｚ，１Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ １６０．５，１５５．３，１４７．８，１５０．２，１４２．３，１４０．６，１３８．８，１３８．２，１２９．５，１２５．１，１２３．５，１３６．４，１３０．４，１２８．６，１２８．０，１２７．７，１２５．６，１２２．３，１１５．３，１０６．７，１０２．３，９７．６，７０．８，６１．４，６１．１，５６．２，５５．１，４５．９，４２．５．Ｃ_３ｌＨ_２８ＣｌＮ_３Ｏ_５は、Ｍ＋Ｈ ５５８．１７９６，５６０．１７６６を要する。実測値（ＦＡＢ）５５８．１７７０，５６０．１７８６。分析値。Ｃ_３１Ｈ_２８ＣｌＮ_３Ｏ_５としての計算値：Ｃ，６６．７２；Ｈ，５．０６；Ｎ，７．５３。実測値：Ｃ，６６．９６；Ｈ，５．３６；Ｎ，７．５０。
【００８７】
１−（クロロメチル）−５−ヒドロキシ−３−［（５，６，７−トリメトキシインドール−２−イル）カルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キノリン（１８ａ）。方法１。ＴＨＦ（１０ｍＬ）、その後２５％ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液（１．１ｍＬ）を、窒素下で、１７ａ（０．２５ｇ，０．４５ｍｍｏｌ）と、１０％ Ｐｄ／Ｃ（０．１３ｇ）との冷却した（氷−水）混合物に添加した。この混合物を７．５時間０℃で撹拌し、次いでセライトを通して濾過した。濃ＨＣｌ（２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（４０ｍＬ）の溶液を用い、続いてＣＨ_２Ｃｌ_２−ＭｅＯＨ（３：１，４０ｍＬ）を用いてこのセライトを洗浄した。合わせた濾過液を水（４０ｍＬ）およびＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ）で希釈し、ｐＨ ７．４のリン酸緩衝液で中和した。下部の層を分離し、次いでＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で希釈し、そして懸濁された固体を溶解するために暖めた。この水相をＣＨ_２Ｃｌ_２（２×２０ｍＬ）で希釈した。この抽出物を合わせて、水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、そして容積２０ｍＬまで濃縮した。この濃縮物をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で希釈し、そして容積１０ｍＬまで濃縮した。この沈殿物を濾過によって取り除き、ＭｅＯＨで洗浄して、淡黄色微結晶性固体として、１８ａを得た（０．１４ｇ，６６％）：ｍｐ＞２３０℃；^１Ｈ ＮＭＲ［（ＣＤ_３）_２ＳＯ］δ １１．５０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），１０．０３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．７６（ｄｄ，Ｊ＝４．１，１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８，４，４．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），４．７７（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，９．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｄｄｄｄ，Ｊ＝９．３，３．９，３．３，２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９３，３．８２，３．８０（各々、３×ｓ，３Ｈ），３．８９（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，３．９Ｈｚ，１Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（（ＣＤ_３）_２ＳＯ）δ １６０．３，１５３．９，１４６．３，１４９．１，１４２．７，１３９．９，１３９．０，１３６．０，１３０．７，１２５．４，１２４．８，１２３．１，１３１．６，１２２．４，１１４．６，１０６．２，１０２．８，９８．０，６１．０，６０．９，５５．９，５５．０，４７．６，４０．５．分析値。Ｃ_２４Ｈ_２２ＣｌＮ_３Ｏ_５としての計算値：Ｃ，６１．６１；Ｈ，４．７４；Ｃｌ，７．５８；Ｎ，８．９８。実測値：Ｃ，６１．５０；Ｈ，４．９８；Ｎ，８．８４。
【００８８】
方法２による化合物１８ａの調製。ジオキサン（９ｍＬ）中に１６（０．１４ｇ，０．４３ｍｍｏｌ）を含有する溶液をＨＣｌで飽和し、１時間静置させ、そしてエバポレートした。５，６，７−トリメトキシインドール−２−カルボン酸（０．１１ｇ，０．４３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．２５ｇ，１．２８ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡ（５ｍＬ）を残留している黄色固体に添加し、そしてこの赤色混合物を室温で２２時間撹拌した。この混合物を氷（２０ｇ）およびｐＨ７．４のリン酸緩衝液（２０ｍＬ）の混合物中に注いだ。この沈殿物を濾過によって取り出し、水で洗浄し、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２−ＭｅＯＨ（２：１，３０ｍＬ）の中に採取した。煮沸してこのＣＨ_２Ｃｌ_２を除き、残留している混合物を氷中で冷却し、そしてこの沈殿物を濾過によって取り出して、上記で調製した材料と同一の１８ａを得た（１８ｍｇ，９％）。
【００８９】
以下を同様に調製した：
１−（クロロメチル）−３−（｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−５−ヒドロキシインドール−２−イル｝カルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キノリン（１８ｂ）。
【００９０】
冷却した（０℃）ジオキサン（５ｍＬ）中の１４（０．２０ｇ，０．４７ｍｍｏｌ）の懸濁物をＨＣｌで飽和させ、２時間にわたって室温まで暖めさせ、そしてエバポレートさせた。５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−１−Ｈ−インドール−２−カルボン酸塩酸塩（０．１３ｇ，０．４７ｍｍｏｌ）［Ｍｉｌｂａｎｋら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９９，４２，６４９］、ＥＤＣｌ（０．２７ｇ，１．４２ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡ（３ｍＬ）を、残りの黄色固体に添加し、そしてその赤色混合物を２０時間室温で撹拌した。その混合物をＥｔＯＡｃと、５％ ＮａＨＣＯ_３溶液との間で分配させた。その水層をＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。このＥｔＯＡｃ抽出物を乾燥させた（ブライン，Ｎａ_２ＳＯ_４）。フラッシュクロマトグラフィー（アルミナ，ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ；４９：１，次いで９：１）によって、黄色固体として、２−［（２−｛［５−（ベンジルオキシ）−１−（クロロメチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キノリン−３−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン（１７ｂ）を得た（０．２２ｇ，８４％）：ｍｐ １７６〜１７９℃；^１Ｈ ＮＭＲ［（ＣＤ_３）_２ＳＯ］δ １１．６８（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｄｄ，Ｊ＝４．１，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｍ，３Ｈ），７．４０（ｍ，４Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），４．８２（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），４．０４（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．６５（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．２３（ｓ，６Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ［（ＣＤ_３）_２ＳＯ］δ １６０．３，１５４．５，１５３．０，１４７．３，１４２．３，１３７．４，１３６．７，１３１．６，１３１．３，１３０．６，１２８．４，１２７．９，１２７．７，１２７．４，１２５．１，１２２．４，１１６．２，１１６．０，１１３．１，１０５．５，１０３．１，１０２．０，７０．０，６６．９，６６．２，５７．８，５４．９，４７．７，４５．５，４０．７。
【００９１】
ＴＨＦ（８ｍＬ）、次いでＨＣＯ_２ＮＨ_４（０．２３ｇ，３．６ｍｍｏｌ）を含有するＨ_２Ｏ（１ｍＬ）を、Ｎ_２下で、１７ｂ（０．２０ｇ，０．３６ｍｍｏｌ）および１０％ Ｐｄ／Ｃ（０．１ｇ）の冷却（０℃）した混合物に添加した。この混合物を０℃で１４時間撹拌し、次いで、セライトを通して濾過した。このセライトをＣＨ_２Ｃｌ_２／Ｈ_２Ｏで洗浄した。この水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（×３）で抽出した。ＣＨ_２Ｃｌ_２抽出物を乾燥し（ブライン，Ｎａ_２ＳＯ_４）、そしてシリカゲルの短いプラグを通過させて、黄色固体として１８ｂを得た（０．１６ｇ，９３％）：ｍｐ ２０９〜２１５℃；^１Ｈ ＮＭＲ［（ＣＤ_３）_２ＳＯ］δ １１．６６（ｓ，１Ｈ），１０．０２（ｂｓ，１Ｈ），８．７６（ｄｄ，Ｊ＝４．１，１．４，１Ｈ），８．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．３，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，４．１，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．９，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝２．２，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝１．２，１Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．３，１Ｈ），４．８２（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，９．６，１Ｈ），４．５７（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，２．１，１Ｈ），４．２９（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｔ，Ｊ＝５．９，２Ｈ），４．０４（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，７．２，１Ｈ），２．６４（ｔ，Ｊ＝５．８，２Ｈ），２．２８（ｓ，６Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ［（ＣＤ_３）_２ＳＯ］δ １６０．３，１５３．９，１５３．０，１４６．４，１４２．８，１３６．１，１３１．６，１３０．７，１２７．４，１２４．８，１２４．７，１２２．５，１１６．０，１１４．６，１１３．１，１０５．５，１０３．１，１０３．０，６６．１，５７．８，５４．９，４７．７，４５．５，４０．７。
【００９２】
１−（クロロメチル）−３−（（２Ｅ）−３−｛４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル｝−２−プロペノイル）−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キノリン（１８ｃ）。
【００９３】
冷却した（０℃）ジオキサン（５ｍＬ）中の１４（０．２０ｇ，０．４７ｍｍｏｌ）の懸濁液をＨＣｌで飽和し、１時間にわたって室温まで温めさせ、そしてエバポレートさせた。（Ｅ）−４−［２（ジメチルアミノ）エトキシ］桂皮酸塩酸塩（０．１３ｇ，０．４７ｍｍｏｌ）［Ａｔｗｅｌｌら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９９，４２，３４００］、ＥＤＣＩ（０．２７ｇ，１．４２ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡ（３．ｍＬ）を、残りの黄色固体に添加し、そしてその赤色混合物を室温で３０時間撹拌させた。その混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２と、５％ ＮａＨＣＯ_３溶液との間で分配させた。その水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（×３）で抽出した。ＣＨ_２Ｃｌ_２抽出物を乾燥させた（ブライン，Ｎａ_２ＳＯ_４）。フラッシュクロマトグラフィー（アルミナ，ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ；４９：１，次いで２４：１）によって、黄色固体として２−（４−｛（１Ｅ）−３−［５−（ベンジルオキシ）−１−（クロロメチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キノリン−３−イル］−３−オキソ−１−プロペニル｝フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン（１７ｃ）を得た（０．１８ｇ，７０％）：ｍｐ １７２〜１７５℃；^１Ｈ ＮＭＲ［（ＣＤ_３）_２ＳＯ］δ ８．７６（ｄｄ，Ｊ＝４．１，１．４，１Ｈ），８．４７（ｂｓ，１Ｈ），８．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．４，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．７，２Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝１５．３，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝７．３，２Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，４．１，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝７．２，２Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝７．２，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝１５．３，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．７，２Ｈ），５．３１（ｓ，２Ｈ），４．５５（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，９．５，１Ｈ），４．４４（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，２．５，１Ｈ），４．３０（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｔ，Ｊ＝５．８，２Ｈ），３．９９（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，３．０，１Ｈ），３．９１（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，７．２，１Ｈ），２．６４（ｔ，Ｊ＝５．７，２Ｈ），２．２３（ｓ，６Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ［（ＣＤ_３）_２ＳＯ］δ １６４．１，１６０．１，１５４．６，１４７．１，１４２．６，１４２．２，１３７．２，１３６．７，１３１．１，１３０．１，１２８．３，１２７．８３，１２７．７８，１２７．３，１２５．１，１２２．３，１１６．９，１１５．７，１１４．７，１０１．６，７０．０，６５．９，５７．５，５２．９，４７．８，４５．４，４０．１。
【００９４】
１７ｃ（０．５６ｇ，１．０３ｍｍｏｌ）の溶液をＣＦ_３ＣＯＯＨ（１５ｍＬ）に溶解して、４８時間、還流させた。ＣＦ_３ＣＯＯＨを、エバポレートさせ、そしてその残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２と５％冷ＮａＨＣＯ_３溶液との間で分配させた。その水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（×３）で抽出した。このＣＨ_２Ｃｌ_２抽出物を乾燥させた（ブライン，Ｎａ_２ＳＯ_４）。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_３；９５：５：微量）によって、黄色固体として１８ｃ（０．１６ｇ，３４％）を得た：ｍｐ １７４〜１８０℃；^１Ｈ ＮＭＲ［（ＣＤ_３）_２ＳＯ］ δ ９．９６（ｂｓ，１Ｈ），８．７３（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１．３，１Ｈ），８．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．３，１Ｈ），８．１８（ｂｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．７，２Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝１５．２，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，４．１，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝１５．４，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．７，２Ｈ），４．５４（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，９．５，１Ｈ），４．４４（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，２．５，１Ｈ），４．２８（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｔ，Ｊ＝５．７，２Ｈ），４．００（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，３．１，１Ｈ），３．８８（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，７．４，１Ｈ），２．６４（ｔ，Ｊ＝５．８，２Ｈ），２．２２（ｓ，６Ｈ）。
【００９５】
１−（クロロメチル）−３−［（５−メトキシインドール−２−イル）カルボニル］−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キノリン（１８ｄ）。
【００９６】
ジオキサン（１５ｍＬ）中の１４（０．１０ｇ，０．２４ｍｍｏｌ）の懸濁液をＨＣｌで飽和させ、室温で５時間撹拌させ、そしてエバポレートさせた。５−メトキシ−１−Ｈ−インドール−２−カルボン酸（０．０５４ｇ，０．２８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．２３ｇ，１．１７ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡ（５ｍＬ）を残留している黄色固体に添加し、そしてその赤色混合物を室温で５２時間撹拌させた。その混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２と５％冷ＫＨＣＯ_３溶液との間で分配させた。その水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（×３）で抽出した。このＣＨ_２Ｃｌ_２抽出物を乾燥させた（ブライン，Ｎａ_２ＳＯ_４）。フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル；７：３）によって、黄色固体として５−（ベンジルオキシ）−１−（クロロメチル）−３−［（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キノリン（１７ｄ）を得た（０．１１ｇ，９８％）：ｍｐ １８６〜１８９℃；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ９．５５（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｄｄ，Ｊ＝４．２，１．７，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．６，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝７．３，２Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．３，４．１，１Ｈ），７．３３（ｍ，４Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝２．３，１Ｈ），６．９９（ｍ，２Ｈ），５．４８（ｄ，Ｊ＝１２．５，１Ｈ），５．４２（ｄ，Ｊ＝１２．６，１Ｈ），４．７４（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，２．０，１Ｈ），４．６１（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，８．７，１Ｈ），４．０５（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３：８４（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，４．１，１Ｈ），３．４５（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，１０．５，１Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ １６０．７，１５５．４，１５４．７，１４７．９，１４２．４，１３８．４，１３６．４，１３１．４，１３０．５，１３０．２，１２８．６，１２８．２，１２８．０，１２７．７，１２５．２，１２２．４，１１７．０，１１５．４，１１２．７，１０６．２，１０２．５，１０２．４，７０．９，５５．７，５５．２，４５．９，４２．６。
【００９７】
ＴＨＦ（６ｍＬ）、次いでＨＣＯ_２ＮＨ_４（０．１４ｇ，２．２１ｍｍｏｌ）を含有するＨ_２Ｏ（０．７ｍＬ）を、Ｎ_２下で１７ｄ（０．１１ｇ，０．２２ｍｍｏｌ）と、１０％ Ｐｄ／Ｃ（０．０５ｇ）との冷却した（０℃）混合物に添加させた。この混合物を０℃で５時間撹拌させ、次いでセライトを通して濾過させた。このセライトをＣＨ_２Ｃｌ_２／Ｈ_２Ｏで洗浄した。その水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（×３）で抽出した。このＣＨ_２Ｃｌ_２抽出物を乾燥させ（ブライン，Ｎａ_２ＳＯ_４）、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２をエバポレートさせた。ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨからの沈殿によって、灰色固体として１８ｄ（０．０７７ｇ，８９％）を得た：ｍｐ ２２４〜２２７℃；^１Ｈ ＮＭＲ［（ＣＤ_３）_２ＳＯ］δ １１．６６（ｓ，１Ｈ），１０．０２（ｂｓ，１Ｈ），８．７７（ｄｄ，Ｊ＝４．１，１．３，１Ｈ），８．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．４，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．１，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝９．０，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝２．４，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝１．６，１Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．３，１Ｈ），４．８２（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，９．４，１Ｈ），４．５７（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，２．３，１Ｈ），４．３０（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，３．３，１Ｈ），３．９１（ｄｄ；Ｊ＝１１．１，７．２，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ）。
【００９８】
１−（クロロメチル）−３−［（２Ｅ）−３−（４−メトキシフェニル）−２−プロペノイル］−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キノリン（１８ｅ）。
【００９９】
ジオキサン（５ｍＬ）中の１６（０．１０ｇ，０．３０ｍｍｏｌ）の懸濁液をＨＣｌで飽和させ、室温で５時間にわたって撹拌させ、そしてエバポレートさせた。４−メトキシ桂皮酸（優先的にｔｒａｎｓ）（０．０６４ｇ，０．３６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．２９ｇ，１．５０ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡ（３ｍＬ）を残留している黄色固体に添加し、そしてその赤色混合物を室温で３時間撹拌させた。その混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２と５％冷ＫＨＣＯ_３溶液との間で分配させた。その水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（×３）で抽出した。このＣＨ_２Ｃｌ_２抽出物を乾燥させた（ブライン，Ｎａ_２ＳＯ_４）。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ；９３：７）、続いて再結晶化（ＣＨ_２Ｃｌ_２／Ｅｔ_２Ｏ）によって、黄色固体として１８ｅを得た（０．０２ｇ，１７％）：ｍｐ ２０８〜２１１℃；^１Ｈ ＮＭＲ［（ＣＤ_３）_２ＳＯ］δ ９．９６（ｂｓ，１Ｈ），８．７３（ｄ，Ｊ＝３．３，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝７．７，１Ｈ），８．１８（ｂｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．７，２Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝１５．３，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，４．１，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝１５．４，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．７，２Ｈ），４．５４（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，９．５，１Ｈ），４．４５（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，３．２，１Ｈ），３．８８（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，７．３，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ）。Ｃ_２２Ｈ_２０ＣｌＮ_２Ｏ_３は、Ｍ＋Ｈ３９５．１１６３，３９７．１１３３を要する。実測値（ＦＡＢ）３９５．１１６１，３９７．１１６９。
【０１００】
１−（クロロメチル）−３−［（２Ｅ）−３−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−２−プロペノイル］−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キノリン（１８ｆ）。
【０１０１】
ジオキサン（５ｍＬ）中の１６（０．１０ｇ，０．３０ｍｍｏｌ）の懸濁液をＨＣ１で飽和し、室温で５時間にわたって撹拌し、そしてエバポレートした。３−ヒドロキシ−４−メトキシ桂皮酸（優先的にｔｒａｎｓ）（０．０７０ｇ，０．３６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．２９ｇ，１．５０ｍｍｏｌ）およびＤＭＡ（３ｍＬ）を、残留している黄色固体に添加し、そしてその赤色混合物を室温で３時間撹拌した。この混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２と５％冷ＫＨＣＯ_３溶液との間で分配させた。この水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（×３）で抽出した。このＣＨ_２Ｃｌ_２抽出物を乾燥した（ブライン，Ｎａ_２ＳＯ_４）。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ；９３：７）、それに続く再結晶化（ＣＨ_２Ｃｌ_２／Ｅｔ_２Ｏ）によって、黄色固体として、１８ｆを得た（０．０１ｇ，８％）：ｍｐ ２１５〜２１８℃；^１Ｈ ＮＭＲ［（ＣＤ_３）_２ＳＯ］δ ９．９６（ｂｓ，１Ｈ），９．１３（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｄｄ，Ｊ＝４．１，１．４，１Ｈ），８．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．４，１Ｈ），８．１７（ｂｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝１５．３，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，４．１，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝２．０，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．１，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝１５．０，１Ｈ），４．５４（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，９．４，１Ｈ），４．４４（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，２．６，１Ｈ），４．００（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，３．３，１Ｈ），３．８８（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，７．５，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ）。Ｃ_２２Ｈ_１９ ^３５ＣｌＮ_２Ｏ_４は、Ｍ＋Ｈ ４１１．１１１２を要した。実測値（ＦＡＢ）４１１．１１２７。
【０１０２】
（実施例Ｂ．スキーム４の方法による、５−アミノ−１−（クロロメチル）−３−［（５，６，７−トリメトキシインドール−２−イル）カルボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キノリン２７の調製）
８−ニトロキノリン−６−カルボン酸（１９）。これは、報告された方法［Ｊｕｎｇら、Ｅｕｒ．Ｐａｔ．Ａｐｐｌｎ．ＥＰ ５８１５００（１９９４）；Ｃｈｅｍ Ａｂｓｔｒ，１９９４，１２２，２０５１２５］によって、４１％の収率で調製された：ｍｐ（ＥｔＯＡｃ）２５８〜２６３℃；^１Ｈ ＮＭＲ［（ＣＤ_３）_２ＳＯ］δ １３．８０（ｖ ｂｒ，１Ｈ），９．１６（ｄｄ，Ｊ＝４．３，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．９６（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．６３（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．２Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１０３】
６−（ｔｅｒｔ．−ブチルオキシカルボニルアミノ）−８−ニトロキノリン（２０）。無水ｔ−ＢｕＯＨ（６０ｍＬ）中に、１９（４．８２ｇ，２２．１ｍｍｏｌ）と、ＤＰＰＡ（６．９９ｇ，２５．４ｍｍｏｌ）と、Ｅｔ_３Ｎ（３．６９ｍＬ，２６．５ｍｍｏｌ）とを含有する混合物を、Ｎ_２下で８時間還流して加熱した。この混合物を減圧下で濃縮し、そしてその残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２と１０％ＫＨＣＯ_３水溶液との間で分配した。その有機層を１０％ＫＨＣＯ_３水溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、そして減圧下で濃縮し、次いで、シリカゲル上でクロマトグラフィーに供した。ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＥｔＯＡｃ（１７：３）を用いた溶出と、それに続く、ＭｅＯＨ／Ｈ_２ＯおよびＣＨ_２Ｃｌ_２／石油エーテルからの連続的再結晶化によって２０を得た（３．８２ｇ，６０％）：ｍｐ １３４〜１３５℃；^１Ｈ ＮＭＲ［（ＣＤ_３）_２ＳＯ］δ １０．０９（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｄｄ，Ｊ＝４．１，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝２，２Ｈｚ，１Ｈ），７．６５，ｍ（ｄｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，４．２Ｈｚ，１Ｈ），１．５３（ｓ，９Ｈ）。分析値。Ｃ_１４Ｈ_１５Ｎ_３Ｏ_４としての計算値：Ｃ，５８．１２；Ｈ，５．２３；Ｎ，１４．５３。実測値：Ｃ，５８．３９；Ｈ，５．２１；Ｎ，１４．６５％。
【０１０４】
８−アミノ−６−（ｔｅｒｔ．−ブチルオキシカルボニルアミノ）キノリン（２１）。ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の２０（３．３０ｇ，１１．４ｍｍｏｌ）の溶液を５０ｐｓｉで３時間、１０％Ｐｄ／Ｃを越えて水素化した。得られた粗生成物を、ＥｔＯＰＡｃ中のシリカゲルカラムを通して濾過して、２１を得た（２．７１ｇ，９２％）：ｍｐ（ｉ−Ｐｒ_２Ｏ／石油エーテル）１３１〜１３２℃；^１Ｈ ＮＭＲ［（ＣＤ_３）_２ＳＯ］δ ９．３９（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｄｄ，Ｊ＝４．１，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．３，４．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．９０，５．８８（２×ｓ，２Ｈ，ＮＨ_２），１．５０（ｓ，９Ｈ）。分析値。Ｃ_１４Ｈ_１７Ｎ_３Ｏ_２としての計算値：Ｃ，６４．８５；Ｈ，６．６１；Ｎ，１６．２０。実測値：Ｃ，６４．６０；Ｈ，６．７７；Ｎ，１６．１９％。
【０１０５】
６−（ｔｅｒｔ．−ブチルオキシカルボニル）−８−（１．３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）キノリン（２２）。無水ピリジン（１５ｍＬ）中の、２１（１．５３ｇ，５．９０ｍｍｏｌ）と、無水フタル酸（１．０５ｇ，７．０９ｍｍｏｌ）と、ＤＭＡＰ（３６ｍｇ，５ｍｏｌ％）との混合物を撹拌しながら８０℃で１時間加熱した。この混合物を減圧下で濃縮し、次いでＡｃＯＨ（１０ｍＬ）およびＡｃ_２Ｏ（５ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を８０℃でさらに４５分間撹拌した。減圧下での濃縮、その後のＫＨＣＯ_３水溶液の添加によって、固体を得て、これをシリカゲル上でクロマトグラフィーに供した。ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＥｔＯＡｃ（４：１）を用いた溶出によって、粗生成物を得、これをＣＨ_２Ｃｌ_２／ｉＰｒ_２Ｏから結晶化して、２２を得た（２．０９ｇ）：ｍｐ ２１７〜２１８℃（分解）；^１Ｈ ＮＭＲ［（ＣＤ_３）_２ＳＯ］δ １０．００（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．８０−７．８９（ｍ，５Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．３，４．１Ｈｚ，１Ｈ），１．５３（ｓ，９Ｈ）。分析値。Ｃ_２２Ｈ_１９Ｎ_３Ｏ_４としての計算値：Ｃ，６７．８５；Ｈ，４．９２；Ｎ，１０．７９。実測値：Ｃ，６７．８７；Ｈ，４．９４；Ｎ，１０．８７％。
【０１０６】
５−ブロモ−６−（ｔｅｒｔ．−ブチルオキシカルボニルアミノ）−８−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）キノリン（２３）。無水ＣＨ_３ＣＮ（５０ｍＬ）中の２２（１．７９ｇ，４．６ｍｍｏｌ）と、ＮＢＳ（０．９８ｇ，５．５ｍｍｏｌ）との混合物を４５分間、還流して撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。この残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解し、そしてこの溶液をＮａ_２Ｓ_２Ｏ_５／ＮａＨＣＯ_３水溶液および水（２×）を用いて洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、そして濃縮して乾燥した。その残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーに供し、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２／ＥｔＯＡｃ（３：２）を用いた溶出によって、粗生成物を得、これをＥｔＯＡｃ／ｉＰｒ_２Ｏから結晶化して、２３を得た（１．９１ｇ，８９％）：ｍｐ ２１０−２１１℃（分解）；^１Ｈ ＮＭＲ［（ＣＤ_３）_２ＳＯ］δ ９．１９（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｄｄ，Ｊ＝４．１，１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．０７−７．９２（ｍ，４Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝９．７，４．２Ｈｚ，１Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）。分析値。Ｃ_２２Ｈ_１８ＢｒＮ_３Ｏ_４としての計算値：Ｃ，５６：４２；Ｈ，３．８７；Ｎ，８．９８；Ｂｒ，１７．０６。実測値：Ｃ，５６．４９；Ｈ，４．０４；Ｎ，８．８６；Ｂｒ，１６．８７％。
【０１０７】
５−ブロモ−６−［Ｎ−（ｔｅｒｔ．−ブチルオキシカルボニル）−Ｎ−（３−クロロ−２−プロペン−１−イル）アミノ］−８−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）キノリン（２４）。２３（１．８２ｇ，３．８９ｍｍｏｌ）を含有する無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）の溶液を０℃でＮ_２下で、ＮａＨ（０．２０ｇ，５．００ｍｍｏｌ，油中で６０％）を用いて処理し、次いで２５℃で４５分間撹拌した。次いで、この混合物を０℃に冷却し、そして１，３−ジクロロプロペン（１．１１ｍＬ，１１．７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２５℃に暖め、４時間撹拌し、次いでＣＨ_２Ｃｌ_２（２００ｍＬ）で希釈した。この溶液を１０％ＫＨＣＯ_３水溶液、および水（２×）で洗浄し、次いで乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、そして２５℃高真空下で濃縮した。その残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーに供し、ＣＨ_２Ｃｌ_２を用い、続いてＣＨ_２Ｃｌ_２／ＥｔＯＡｃ（１７：３）を用いて溶出して、泡状物として２４を得て（１．６２ｇ，７７％）、これを直接用いた；^１Ｈ ＮＭＲ［（ＣＤ_３）_２ＳＯ］（ＥアルケンとＺアルケンの回転異性体の混合物）δ ８．９４（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．７３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１２−７．９３（ｍ，５Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，４．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５０−６．３５（ｍ，１Ｈ），６．２１−６．０２（ｍ，１Ｈ），４．６２−４．０６（ｍ，２Ｈ），１，５１，１．３２（２×ｓ，９Ｈ）。分析値。Ｃ_２５Ｈ_２１ＢｒＣｌＮ_３Ｏ_４・２Ｈ_２Ｏとしての計算値：Ｃ，５１．８７；Ｈ，４．３５；Ｎ，７．２６。実測値：Ｃ，５１．６９；Ｈ，３．８７；Ｎ，６．８６％。
【０１０８】
３−（ｔｅｒｔ．ブチルオキシカルボニル）−１−（クロロメチル）−５−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キノリン（２５）。無水ベンゼン（２０ｍＬ）中の２４（１．９６ｇ，３．６１ｍｍｏｌ）と、触媒性ＡＩＢＮ（６０ｍｇ，１０ｍｏｌ％）との混合物を、Ｂｕ_３ＳｎＨ（１．１６ｍＬ，４．３３ｍｍｏｌ）で処理し、そしてＮ_２下で３時間、還流して、加熱した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、そしてその残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーに供した。ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＥｔＯＡｃ（１７：３）を用いた溶出、それに続いてＣＨ_２Ｃｌ_２／石油エーテルからの結晶化によって、２５を得た（１．２８ｇ，７６％）：ｍｐ １６３〜１６５℃；^１Ｈ ＮＭＲ［（ＣＤ_３）_２ＳＯ］δ ８．７０（ｄｄ，Ｊ＝４．１，１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｖ ｂｒ，１Ｈ），８．０６−７．９０（ｍ，４Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４４−４．３４（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｔ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１９−３．９９（ｍ，３Ｈ），１．５４（ｓ，９Ｈ）。分析値。Ｃ_２５Ｈ_２２ＣｌＮ_３Ｏ_４としての計算値：Ｃ，６４．７２；Ｈ，４．７８；Ｎ，９．０６。実測値：Ｃ，６４．７６；Ｈ，４．９２；Ｎ，９．０３％。
【０１０９】
１−（クロロメチル）−５−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）−３−［（５，６，７−トリメトキシインドール−２−イル）カルボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キノリン（２６）。
【０１１０】
２５（５００ｍｇ，１０８ｍｍｏｌ）を含有するジオキサンの溶液（１０℃）を、ＨＣｌガスで飽和し、２０℃で１時間静置させ、次いで３０℃未満で減圧下でエバポレートして乾燥させ、次いで、５，６，７−トリメトキシインドール−２−カルボン酸（２９８ｍｇ，１．１９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（５１８ｍｇ，２．７０ｍｍｏｌ）、および無水ＤＭＡ（１０ｍＬ）を添加し、そしてその混合物を２０℃で３時間撹拌した。１０％ＫＨＣＯ_３水溶液の添加によって、固体を沈殿させ、これをシリカゲルのクロマトグラフィーに供した。ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＥｔＯＡｃ（１：１）を用いた溶出、続いてＥｔＯＡｃ／ｉＰｒ_２Ｏからの結晶化によって、１−（クロロメチル）−５−（フタルイミド）−３−［（５，６，７−トリメトキシインドール−２−イル）カルボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キノリン２６を得た（３９２ｍｇ，６１％）：ｍｐ １８９〜１９１℃；^１Ｈ ＮＭＲ［（ＣＤ_３）_２ＳＯ］δ １１．５４（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｄｄ，Ｊ＝４．１，１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０８−７．９２（ｍ，４Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），４．８９（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，９．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５５−４．４４（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．０５（ｍ，２Ｈ），３．９４，３．８３，３．８１（３×ｓ，３×３Ｈ）。分析値。Ｃ_３２Ｈ_２５ＣｌＮ_４Ｏ_６としての計算値：Ｃ，６４．３７；Ｈ，４．２２；Ｎ，９．３９。実測値：Ｃ，６４．０４；Ｈ，４．２８；Ｎ，９．２９％。
【０１１１】
５−アミノ−１−（クロロメチル）−３−［（５，６，７−トリメトキシインドール−２−イル）カルボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キノリン（２７）。２６（１６０ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）を含有するＣＨ_２Ｃｌ_２（６ｍＬ）の溶液をＥｔＯＡｃ（８ｍＬ）で希釈し、そして直ちにヒドラジン一水和物（１５５μＬ，３．１９ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を２５℃で２時間撹拌し、次いでＣＨ_２Ｃｌ_２（４０ｍＬ）で希釈し、１０％Ｎａ_２ＣＯ_３（２×）水溶液で洗浄し、そしてＮａＣｌ水溶液で飽和し（２×）、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、そして３０℃未満の減圧下で濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィーを、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出して、２７（８１ｍｇ，６５％）を得た：ｍｐ ２２５〜２２７℃；^１Ｈ ＮＭＲ［（ＣＤ_３）_２ＳＯ］δ １１．４４（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｄｄ，Ｊ＝４．１，１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，４．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），６．１８，６．１６（２×ｓ，２Ｈ），４．７０（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，９．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１６−４．０８（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９４，３．８２，３．８０（３×ｓ，３×３Ｈ），３．７６（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，７．８Ｈｚ，１Ｈ）。分析値。Ｃ_２４Ｈ_２３ＣｌＮ_４Ｏ_４としての計算値：Ｃ，６１．７４；Ｈ，４．９６；Ｎ，１２．００。実測値：Ｃ，６１．５１；Ｈ，５．０４；Ｎ，１１．６９％。
【０１１２】
（実施例Ｃ：スキーム５の方法による、５−（２−アミノエチルアミノ）−３−［（５，６，７−トリメトキシインドール−２−イル）カルボニル］−１−（クロロメチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンズインドール（ｂｅｎｚ［ｅ］ｉｎｄｏｌｅ）二塩酸塩２９の調製）。５−アミノ−１−（クロロメチル）−３−［５，６，７−トリメトキシインドール−２−イル）カルボニル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンズインドール（ｂｅｎｚ［ｅ］ｉｎｄｏｌｅ）２８［Ａｔｗｅｌｌら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９８，６３，９４１４］（２５２ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）と、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノアセトアルデヒド（４３０ｍｇ，２．７０ｍｍｏｌ）と、ＴｓＯＨ（１０ ｍｇ）と、マイクロ波乾燥粉末Ａ４分子篩（３ｇ）との混合物を含有するＤＭＡ（３ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）を、２０℃、Ｎ_２下、暗夜で、４８時間撹拌させた。ＮａＢＨ_３ＣＮ（１７０ｍｇ，２．７０ｍｍｏｌ）を、添加し、そしてその混合物を２０℃でさらに４時間撹拌させ、次いで水に注いだ。長時間冷却した後、得られた油状沈殿物を収集し、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。濾過の後、その溶液を水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、次いで減圧下、３０℃未満で濃縮した。その残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーに供し、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＥｔＯＡｃ（９：２）で溶出して、材料を得て、これを２０℃で石油エーテルを用いてＣＨ_２Ｃｌ_２溶液から沈殿させ、５−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）エチルアミノ］−１−（クロロメチル）−３−［（５，６，７−トリメトキシインドール−２−イル）カルボニル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンズインドール（ｂｅｎｚ［ｅ］ｉｎｄｏｌｅ）（１３２ｍｇ，４０％）を得た：ｍｐ １１０〜１１５℃。^１Ｈ ＮＭＲ［（ＣＤ_３）_２ＳＯ］δ １１．４５（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５３−７．２６（基礎にあるｖ ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），約７．０７−７．００（不明瞭なシグナル，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），６．２８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．６８（ｔ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１７−４．０７（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，８．０Ｈｚ，１Ｈ），約３．３（ｂｒ ｓ，Ｈ_２Ｏシグナルによっては不明瞭、しかしＤ_２Ｏ変換後は可視，２Ｈ），３．１８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）。分析値。Ｃ_３２Ｈ_３７ＣｌＮ_４Ｏ_６として、計算値：Ｃ，６３．１；Ｈ，６．１；Ｎ，９．２；Ｃｌ，５．８。実測値：Ｃ，６３．０；Ｈ，６．１；Ｎ，９．４；Ｃｌ，５．７％。
【０１１３】
上記化合物（１２２ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を含有するジオキサン（３ｍＬ）の溶液をＨＣｌ−飽和したＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）で処理し、そしてその混合物を２０℃に１時間置いた。次いで、過剰のＥｔＯＡｃを添加して、この生成物を完全に分離し、これを収集し、そしてＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ／石油エーテル／ＨＣｌから再結晶化して、５−（２−アミノエチルアミノ）−３−［（５，６，７−トリメトキシインドール−２−イル）カルボニル］−１−（クロロメチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンズインドール（ｂｅｎｚ［ｅ］ｉｎｄｏｌｅ）二塩酸塩２９を得た（８６ｍｇ，７４％）：ｍｐ＞２００℃。^１Ｈ ＮＭＲ［（ＣＤ_３）ＳＯ中の遊離塩基］δ １１．４６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），約７．５〜７．３（基礎にあるｖ ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），６．２８（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，１．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１９−４．０７（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．８４（ｂｒ ｓ，２Ｈ）。分析値。Ｃ_２７Ｈ_２９ＣｌＮ_４Ｏ_４・２ＨＣ１・０．５Ｈ_２Ｏとしての計算値：Ｃ，５４．９；Ｈ，５．５；Ｎ，９．５。実測値：Ｃ，５５．１；Ｈ．，５．５；Ｎ，９．１％。
【０１１４】
（実施例Ｄ：補助的な配位子の調製）
１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，７−ジプロパンスルホン酸四塩酸塩（３２）。
【０１１５】
ペルヒドロ−３，６，９，１２−テトラアザシクロペンテノ［１，３−ｆ，ｇ］アセナフチレン（３０）（０．５０ｇ，２．５８ｍｍｏｌ）［Ｗｅｉｓｍａｎら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，２１，１９８０，３３５］と、１，３−プロパンスルトン（１．５７ｇ，１２．９ｍｍｏｌ）を含有するＣＨ_３ＣＮ（２０ｍＬ）の溶液を、８０℃、Ｎ_２下で、７２時間撹拌させた。この懸濁液を室温まで冷却させ、そして白色沈殿を濾過し、過剰のＣＨ_３ＣＮで洗浄して、１，７−ｂｉｓ（３−スルホプロピル）−４，１０−ジアザ−１，７−ジアゾニアテトラシクロ［５．５．２．０．^４，１４０^{１０，１３}］テトラデカン（３１）を得た（０．９８ｇ，８６％）：ｍｐ ２７９〜２８１℃；^１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ）δ ４．４９（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｍ，８Ｈ），３．８２（ｂｄ，Ｊ＝１３．３，２Ｈ），３．６０（ｍ，４Ｈ），３．３８（ｂｄ，Ｊ＝１４．０，２Ｈ），３．０５（ｍ，８Ｈ），２．３９（ｍ，２Ｈ），２．２７（ｍ，２Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ）δ ８１．６，６４．２，５８．７，５７．６，４９．８，４９．０，４５．３，２１．４。Ｃ_１６Ｈ_３０Ｎ_４Ｏ_６Ｓ_２は、Ｍ＋Ｈ４３９．１６８５を要する。実測値（ＦＡＢ）４３９．１６８６。
【０１１６】
３１（０．５０ｇ，１．１４ｍｍｏｌ）と、ヒドラジン一水和物（１５ｍＬ，９８％）との混合物を、Ｎ_２下で４８時間、加熱（１００℃）した。過剰なヒドラジンを取り除き、そして残留物をＨ_２Ｏに溶解した。ＨＣｌを用いた酸性化によって黄色溶液を得た。Ｈ_２Ｏのエバポレーションによって、褐色固体（吸湿性）を得た。ＭｅＯＨ（×１０）での倍散によって、クリーム色粉末として３２（０．５９ｇ，９１％）を得た：ｍｐ ３２２〜３２５℃；^１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ）δ ３．２４（ｍ，８Ｈ），２．９４（ｍ，１２Ｈ），２．８２（ｍ，４Ｈ），１．９５（五重項，Ｊ＝７．４，４Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ）δ ５３．９，５１．７，４９．９，４５．１，２１．７。
【０１１７】
１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１−ブタンスルホン酸四塩酸塩（３４）。
【０１１８】
３０（０．５０ｇ，２．５８ｍｍｏｌ）と、１，４−ブタンスルトン（１．７５ｇ，１２．９ｍｍｏｌ）とを含有するＣＨ_３ＣＮ（１５ｍＬ）の溶液を、６０℃、Ｎ_２下で４８時間撹拌した。この懸濁液を室温まで冷却して、白色沈殿物を濾過し、そして過剰のＣＨ_３ＣＮで洗浄して、４−デカヒドロ−４ａ，６ａ，８ａ−トリアザ−２ａ−アゾニアシクロペンタ［ｆ，ｇ］アセナフチレン−２ａ−イル−１−ブタンスルホナート（３３）を得た（０．８２ｇ，９６％）：ｍｐ ３０１〜３０３℃；^１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ）δ ３．９１（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝２．５，１Ｈ），３．８０（ｍ ３Ｈ），３．６７（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｄ，Ｊ＝２．７，１Ｈ），３．５３（ｍ，１Ｈ），３．４３（ｍ，１Ｈ），３．２４（ｍ，４Ｈ），３．００（ｔ，Ｊ＝７．３，２Ｈ），２．８７（ｍ，５Ｈ），２．５０（ｍ，２Ｈ），２．０９（ｍ，１Ｈ），１．９８（ｍ，１Ｈ），１．８５（ｍ，２Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ）δ ８６．５，７４．４，６４．８，６０．４，５９．６，５３．９，５２．５，５１．１，５０．９，５０．４，５０．３，４６．３，２４．２，２４．０。Ｃ_１４Ｈ_２６Ｎ_２Ｏ_４Ｓは、Ｍ＋Ｈ ３３１．１８０４を要する。実測値：（ＦＡＢ）３３１．１８０６。
【０１１９】
３３（０．３０ｇ，０．９２ｍｍｏｌ）とヒドラジン一水和物（６ｍＬ，９８％）との混合物を、Ｎ_２下で、３６時間加熱（８０℃）した。過剰のヒドラジンを取り除き、そしてその残留物をＨ_２Ｏに溶解した。ＨＣｌを用いた酸性化によって、黄色溶液を得た。Ｈ_２Ｏのエバポレーションによって、褐色固体（吸湿性）を得た。ＭｅＯＨ（×１０）での倍散によって、クリーム色粉末として３４を得た（０．４１ｇ，９７％）：ｍｐ ３２２〜３２５℃；^１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ）δ ３．２０（ｍ，１６Ｈ），２．９５（ｍ，４Ｈ），１．７８（ｍ，４Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ）δ ５６．２，５２．９，５２．１，５１．６，４６．４，４５．５，４４．９，２５．１，２４．４。
【０１２０】
１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，７−ジペンタン酸（３６）。
【０１２１】
３０（０．１０ｇ，０．５２ｍｍｏｌ）と、エチル ４−ヨードブチレート（０．７９ｇ，３．０９ｍｍｏｌ）［Ｎｕｄｅｌｍａｎら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２６，１９９８，１５７］とを含有するＣＨ_３ＣＮ（５ｍＬ）の溶液を、６０℃、Ｎ_２下で６日間撹拌した。ヨウ化物のさらなる部分（０．２６ｇ，１．０３ｍｍｏｌ）を、添加し、そしてその反応物を６０℃、Ｎ_２下で３週間撹拌した。ＣＨ_３ＣＮを取り除き、そしてその残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２と、Ｈ_２Ｏとの間で分配させた。その水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（×６）で抽出した。Ｈ_２Ｏをエバポレートし、そしてその残留物をＣＨ_３ＣＮ／Ｅｔ_２Ｏで、続いてＥｔ_２Ｏ（×４）を用いて倍散させて、１，７−ｂｉｓ（エトキシカルボニルブチル）−４，１０−ジアザ−１，７−ジアゾニアテトラシクロ［５．５．２．０．^４，１４０^{１０，１３}］テトラデカン二ヨウ化物（３５）を得た（０．３２ｇ，８７％）：^１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ）δ ４．４６（ｓ，２Ｈ），４．１７（ｑ，Ｊ＝７．２，４Ｈ），３．９２（ｍ，６Ｈ），３．７７（ｍ，４Ｈ），３．５９（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｔｄ，Ｊ＝１２．８，４．１，２Ｈ），３．３５（ｂｄ，Ｊ＝１３．９，２Ｈ），３．０６（ｍ，４Ｈ），２．４８（ｔ，Ｊ＝７．３，４Ｈ），１．９６（ｍ，２Ｈ），１．８５（ｍ，２Ｈ），１．６９（五重項，Ｊ＝７．３，４Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．２，６Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ）δ １７８．６，８１．２，６４．５，６４．４，６０．２，５７．９，４９．０，４５．３，３５．９，２４．８，２３．８，１６．１。Ｃ_２４Ｈ_４４Ｉ_２Ｎ_４Ｏ_４は、Ｍ＋Ｈ−Ｉ ５７９．２４０７を要する。実測値：（ＦＡＢ）５７９．２４１０。
【０１２２】
３５（０．０５ｇ，０．０８ｍｍｏｌ）と、１５％ＫＯＨ水溶液（５ｍＬ）との混合物を７０℃、Ｎ_２下で４８時間撹拌した。水をエバポレートさせ、そしてＨＣｌを用いて残留物をｐＨ２．５に酸性化した。この混合物を、ＤＯＷＥＸ ５０Ｗ−Ｘ８陽イオン交換樹脂（Ｈ^＋型）にロードした。Ｈ_２Ｏ、続いて０．５Ｍ ＮＨ_３での溶出によって、無色の油状物質として３６を得た（０．０３ｇ，１００％）：^１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ）δ ２．８６（ｍ，８Ｈ），２．６８（ｍ，８Ｈ），２．５３（ｔ，Ｊ＝７．４，４Ｈ），２．２０（ｑ，Ｊ＝７．０，４Ｈ），１．５５（ｍ，４Ｈ），１．４７（ｍ，４Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ）δ １８３．１，５３．１，４９．１，４２．８，３７．１，２４．１，２３．８。Ｃ_１８Ｈ_３６Ｎ_４Ｏ_４は、Ｍ＋Ｈ ３７３．２８１５を要する。実測値：（ＦＡＢ）３７３．２８１０。
【０１２３】
（実施例Ｅ．金属錯体の調製）
表１の錯体Ｍ１である［［Ｃｏ（サイクレン）１８ａ］］（ＣｌＯ_４）_２］の調製。［Ｃｏ（サイクレン）（ＮＯ_２）_２］（ＮＯ_２）（３８）［ＣｏｌｌｍａｎおよびＳｃｈｎｅｉｄｅｒ、Ｉｎｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９６６，５，１３８０］（１．０３ｇ，２．７９ｍｍｏｌ）を、氷浴中で冷却したニートなトリフルオロメタンスルホン酸（ｔｒｉｆｌｉｃ ａｃｉｄ）（１０ｍＬ）に、撹拌しながら注意深く添加した。その溶液をＮ_２を用いてバブリングし、ＮＯ_Ｘガスを取り除き、そして反応が終了するまで４０〜５０℃で短時間、暖めた。無水Ｅｔ_２Ｏ（２５０ｍＬ）を、激しく撹拌しながら、上記の冷溶液（氷浴）に緩徐に添加し、そして得られた沈殿物を濾過して除き、洗浄し（４×ｄｒｙ Ｅｔ_２Ｏ）、そしてデシケーター中で乾燥させて、［Ｃｏ（サイクレン）（ＯＴｆ）_２］（ＯＴｆ）（３９）を得た（１．９５ｇ，１００％）。分析値。Ｃ_１１Ｈ_２４ＣｏＦ_９Ｎ_４Ｏ_１１Ｓ_３としての計算値：Ｃ，１８．４９；Ｈ，３．３９；Ｎ，７．８５。実測値：Ｃ，１８．４３；Ｈ，３．４９；Ｎ，７．８４。（ＨＲＭＳ ＦＡＢ^＋［Ｍ−ＯＴｆ］^＋は以下として算出：Ｃ_１０Ｈ_２０ＣｏＦ_６Ｎ_４Ｏ_６Ｓ_２＝５２９．００６０５）。実測値：５２９．００４０６。（３９）（９０ｍｇ，０．１３２ｍｍｏｌ）を、無水ＣＨ_３ＣＮ（３ｍＬ）に溶解し、そして１８ａ（６２ｍｇ，０．１３２ｍｍｏｌ）を添加した。この撹拌した溶液に添加したのは、ｉＰｒ_２ＮＥｔ（２５ｍｇ，１．５当量）であった。これによって、この溶液の褐色への急速な暗化が生じた。ただしこのとき、懸濁された黄色固体（未反応／未溶解）１８ａが十分な量、存在した。この混合物を室温で１１日間撹拌させ、この間に、この懸濁した固体のほぼ全体が消失した。少量の残留物を、０．４５μのメンブレンフィルターを通した濾過によって取り除き、そしてこの濾過液を、希ＨＣｌＯ_４水溶液を用いてわずかに酸性にさせた。過剰の１ Ｍ ＮａＣｌＯ_４（水溶液）を、添加し、そしてその溶液を５ｍＬ ＣＨ_３ＮＯ_２（４×）で抽出した。合わせた抽出物をエバポレートさせて乾燥し、その残留物を無水Ｅｔ_２Ｏ（１５ｍＬ）中に再懸濁させて、再度エバポレートさせ、２０℃未満で乾燥（最初はＲｏｔｏｖａｐｏｒで、最後は真空ラインで）させて、ガラス状材料の褐色フレークとして粗生成物を得た（１０３ｍｇ，８６％）。ＨＲＭＳ ＦＡＢ［Ｍ−ＣｌＯ_４］^＋。この材料をさらに逆相ＨＰＬＣで精製し、そしてプールした純粋画分を減圧下で濃縮し、次いで過剰の１Ｍ ＮａＣｌＯ_４水溶液と合わせて、ＣＨ_２Ｃｌ_２（５×）で抽出した。この合わせた有機抽出物を上記のように処理して、茶色がかったフレークとして錯体Ｍ１を得た（約７０ｍｇ）。ＨＲＭＳ ＦＡＢ［Ｍ−２Ｃ１Ｏ_４−Ｈ］^＋ Ｃ_３２Ｈ_４１ ^３５ＣｌＣｏＮ_７Ｏ_５としての計算値：６９７．２１８９７。実測値：６９７．２１３２７。Ｃ_３２Ｈ_４１ ^３７ＣｌＣｏＮ_７Ｏ_５についての計算値：６９９．２１６０２。実測値：６９９．２１６０１。
【０１２４】
表１の錯体Ｍ２［［Ｃｏ（サイクレン）（１８ｃ）］（ＣｌＯ_４）_２］の調製。［Ｃｏ（サイクレン）（ＯＴｆ）_２］（ＯＴｆ）（３９）（０．０８７ｇ，０．１２８ｍｍｏｌ）を、無水ＣＨ_３ＣＮ（４ｍＬ）に溶解し、そして１８ｃ（０．０５２ｇ，０．１１５ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を室温で８時間撹拌し、次いで５℃で一晩冷却した。少量の未反応１８ｃを、濾過によって取り出し、そして鮮黄色固体を冷ＣＨ_３ＣＮで洗浄して、その洗浄物を濾過液に添加した。この濃褐色溶液を、室温で減圧下での溶媒のエバポレーションによって約２ｍＬまで減少させ、次いで短い（３．３×４０ｍｍ）フラッシュシリカゲルカラム（０．３２−０．６０μｍ）のクロマトグラフィーに供した。溶出は、ＭｅＯＨ／ＣＨ_３ＮＯ_２（５％）で開始し、これを１５％までのＭｅＯＨを用いて段階的に濃くした。この濃度で主なバンドが最初に溶出され、そのすぐ後ろに小さい黄褐色（ｙｅｌｌｏｗ ｂｒｏｗｎ）のバンドが溶出された。定常的な赤いバンドがそのカラムの頂部に残る。ロータリーエバポレーター、次いで真空ラインでの溶媒の除去によって、褐色ガラス状残留物としてＭ２を得た（０．０８９ｇ，７９％）。ＨＲＭＳ ＦＡＢ^＋［Ｍ−２ＯＴｆ］^＋ Ｃ_３３Ｈ_４５ ^３５ＣｌＣｏＮ_７Ｏ_３としての計算値：６８１．２６０４４。実測値：６８１．２６０６４；^３７Ｃｌ＝６８３．２５７４９とすれば、実測値：６８３．２６０８６。
【０１２５】
表１の錯体Ｍ３［［Ｃｏ（サイクレン）（１８ｂ）］（Ｃ１Ｏ_４）_２］の調製。これは、上記のように、３９（０．１０１ｇ，０．１４９ｍｍｏｌ）および１８ｂ（０．０５５ｇ，０．１１８ｍｍｏｌ）から調製して、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー後に、Ｍ３を得た（０．０７８ｇ，６７％）。ＨＲＭＳ ＦＡＢ^＋［Ｍ−２０Ｔｆ］^＋ Ｃ_３３Ｈ_４４ ^３５ＣｌＣｏＮ_８Ｏ_３としての計算値：６９４．２５５６９。実測値＝６９４．２５３０５；^３７Ｃｌ＝６９６．２５２７４として、実測値＝６９６．２５４０１。
【０１２６】
表１の錯体Ｍ４［Ｃｒ（ａｃａｃ）_２（１８ａ）］の調製。
【０１２７】
［Ｃｒ（ａｃａｃ）_２（Ｈ_２Ｏ）_２］ＣｌＯ_４・２Ｈ_２Ｏ（シス異性体とトランス異性体との混合；Ｏｇｉｎｏら、Ｉｎｏｒｇ．Ｃｈｅｍ １９８８，２７，９８６）（０．０３ｇ，０．０７１ｍｍｏｌ）を含有する無水ＣＨ_３ＣＮ（３ｍＬ）の溶液に、固体１８ａ（２０ｍｇ，０．０４２７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を撹拌し、そしてｉＰｒ_２ＮＥｔ（６ｍｇ，０．０４６４ｍｍｏｌ）を含有するＣＨ_３ＣＮ（０．５ｍＬ）の溶液を１時間にわたって徐々に添加した。この溶液を５０℃で０．５時間、油浴中で温め、次いで環境温度で２週間、撹拌させた。この期間の間、未溶解１８ａは、錯体化反応が進行するにつれて徐々に消失し、透明な赤褐色の溶液が生じた。この溶媒を減圧下で取り除き、そして残留物をＣＨＣｌ_３（１．０ｍＬ）中に溶解し、そしてシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ＣＨ_３ＣＮ／ＣＨＣｌ_３の０〜５０％ＣＨ_３ＣＮまでの勾配を用いた溶出によって、単一の黄褐（ｙｅｌｌｏｗ−ｂｒｏｗｎ）色のバンドを溶出した。このバンドは、そのカラムのほぼ底部近くまで後を引いていた。この後を引いた材料を１００％ＣＨ_３ＣＮを用いて別々に溶出した。少量の緑の不可逆的に吸収された材料が頂部に残った。この主なバンドおよびテーリングした画分を、減圧下でエバポレートさせて乾燥させ、それぞれ、Ｃｒ（ａｃａｃ）_２（１８ａ）（１８ｍｇ，５９％）、および（５ｍｇ，１６％）の黄褐（ｙｅｌｌｏｗ−ｂｒｏｗｎ）色粉末を得た。
【０１２８】
これらの２つのサンプルは、同一の正確な質量スペクトルの結果を生じた；相対的強度で観察した、ほぼ等量の［Ｍ］^＋イオンおよび［Ｍ＋Ｈ］^＋イオンの両方が１分子あたり１つの^３５Ｃｌまたは１つの^３７Ｃｌと一致している。ＦＡＢ^＋−ＭＳ：Ｃ_３４Ｈ_３５ ^３５Ｃｌ^５２ＣｒＮ_３Ｏ_９として計算値は、［Ｍ］^＋＝７１６．１４６６９。実測値は、［Ｍ］^＋＝７１６．１４６４２。Ｃ_３４Ｈ_３６ ^３７Ｃｌ^５２ＣｒＮ_３Ｏ_９として、計算値は、［Ｍ＋Ｈ］^＋＝７１９．１５１５７。実測値は［Ｍ＋Ｈ］^＋＝７１９．１５１２２。ａｃａｃ配位子の損失に対応するフラグメントを観察し、そして基準ピークは、Ｃｒ（ａｃａｃ）_２に対応する。８０％ＣＨ_３ＣＮ水溶液とリン酸緩衝液（ｐＨ７．４，０．０４Ｍ）との１：１（ｖ／ｖ）混合物から開始する勾配溶出を用いるＲＰ Ｃ−１８カラムでの分析的ＨＰＬＣによって、３３９ｎｍの突出したＵＶ吸収バンドを伴う１つの主要なピーク（９６．７％）が示された。少量（０．４５％）の未錯体化の２を検出し得、そしてその同一性をスパイクによって確認した。この錯体に存在するＣｒ（ＩＩＩ）の常磁性特性の理由で、^１Ｈの共鳴も^１３Ｃの共鳴もＮＭＲによって観察されなかった。
【０１２９】
表１の錯体Ｍ５［Ｃｏ（Ｍｅ_２ｄｔｃ）_２（１８ａ）］の調製。
【０１３０】
１８ａ（４６ｍｇ，０．０９８３ｍｍｏｌ）を含有する５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２（４ｍＬ）の懸濁液に、［Ｃｏ_２（Ｍｅ_２ｄｔｃ）_５］ＢＦ_４（１０５ｍｇ，０．１３０３ｍｍｏｌ）［Ｈｅｎｄｒｉｃｋｓｏｎら、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｄａｌｔｏｎ Ｔｒａｎｓ．１９７５，２１８２］を添加した。ｉＰｒ_２ＮＥｔ（２５ｍｇ，２当量）を、撹拌した懸濁液に二部添加し、このとき、初回の１日後に二回目を添加した。撹拌を室温で８日間継続し、この時点までに、ごく少量の懸濁した／未反応の１８ａが確認され、そしてその溶液の色は副産物Ｃｏ（Ｍｅ_２ｄｔｃ）_３の濃緑色であった。その溶液を濾過して、その濾過液を減圧下でエバポレートさせた。その残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）中に採取し、そしてフラッシュシリカゲルカラムのクロマトグラフィーに供した。溶出はＣＨ_２Ｃｌ_２で開始し、そしてＣｏ（Ｍｅ_２ｄｔｃ）_３の大きい緑のバンドを溶出させた。生成物−［Ｃｏ（Ｍｅ_２ｄｔｃ）_２（１８ａ）］（Ｍ５）が溶出される（約５０％ＣＨ_３ＣＮ／ＣＨ_２Ｃｌ_２を用いて）まで、１０％ずつ増加させるＣＨ_３ＣＮの段階的濃度上昇を実施した。主要な濁った黄緑色のバンドを収集し、そして溶媒を減圧下で除去して、褐色がかった緑の非結晶（アモルファス）残留物として生成物を得た（４８ｍｇ，６３％）。分析的逆相ＨＰＬＣによって、検出可能な遊離の細胞傷害性配位子１８ａは存在しないことが示された。
【０１３１】
表１の錯体Ｍ６［［Ｃｒ（ａｃａｃ）_２（２９）］ ＣｌＯ_４）］の調製。
【０１３２】
２９（３１ｍｇ，０．０５８ｍｍｏｌ）を含有するＣＨ_３ＯＨ（０．５ｍＬ）の懸濁液を、ＣＨ_３ＯＨ（０．５ｍＬ）に溶解したＮａＯＨ（５ｍｇ，０．１１９ｍｍｏｌ）溶液で処理し、そして中和した溶液を、ＣＨ_３ＣＮ（１．０ｍＬ）に溶解したシス−［Ｃｒ（ａｃａｃ）_２（ＯＨ_２）_２］ＣｌＯ_４・２Ｈ_２Ｏおよびトランス−［Ｃｒ（ａｃａｃ）_２（ＯＨ_２）_２］ＣｌＯ_４・２Ｈ_２Ｏの混合物（２９ｍｇ，０．０６９ｍｍｏｌ）を含有する別の溶液に直ちに添加した。この合わせた混合物を５０℃で１５分間撹拌させ、室温まで冷却させ、そして減圧下で溶媒を除去した。シリカゲルでのクロマトグラフィーによって、シリカゲル乾燥剤を用いた真空下での乾燥後に紫色の残留物として、［Ｃｒ（ａｃａｃ）_２（２９）］ＣｌＯ_４（Ｍ６）を得た。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ^＋／ＮＢＡ）：Ｃ_３７Ｈ_４３Ｎ_４ ^３５ＣｌＣｒＯ_８として、計算値の［Ｍ^＋］は、７５８．２１８３４。実測値は、７５８．２１７４５。
【０１３３】
表１の錯体Ｍ７［［Ｃｏ（ＴＡＣＮ）（８−ＨＱ）（ＣＮ）］ＣｌＯ_４］の調製。Ｗｉｅｇｈａｒｄｔらの方法（Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，１９７９，１１２，２２２０〜２２３０）を用いて、Ｃｏ（ＴＡＣＮ）（ＮＯ_２）_３を、Ｎａ_３［Ｃｏ（ＮＯ_２）_６］から調製した。次いで、これを用いて、本質的にＧａｌｓｂｏｅｌらの方法（Ａｃｔａ Ｃｈｅｍ．Ｓｃａｎｄ．，１９９６，５０，５６７〜５７０）によって、［Ｃｏ（ＴＡＣＮ）（Ｈ_２Ｏ）_３］（ＯＴｆ）_３を調製した（９１％収率）。［Ｃｏ（ＴＡＣＮ）（Ｈ_２Ｏ）_３］（ＯＴｆ）_３（３６０ｍｇ，０．５０９ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（９ｍＬ）中で溶解し、そして８−ヒドロキシキノリン（８−ＨＱ）（７３ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）を固体として添加した。直ちに、撹拌した溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（６２ｍｇ）含有ＥｔＯＨ（約４ｍＬ）の溶液を添加した。次いで、この溶液を短時間暖めて、コバルト中心への８−ＨＱの配位を完了させた。ＮａＣＮ（１５０ｍｇ，４当量）を、滴下し、そしてその混合物を２４時間撹拌させた。ＮａＣＮの添加中に、そして時には添加後に、０．１Ｍ ＨＣｌＯ_４の添加によって、ｐＨを約７に調整した。形成した、赤色の結晶およびオレンジ色の沈殿物を、Ｈ_２Ｏを用いてこの混合物を希釈することによって溶解させ、そしてその全体をＳｅｐｈａｄｅｘ ＳＰ Ｃ−２５陽イオン交換カラムにロードさせ、そしてＨ_２Ｏで徹底的に洗浄した。０．０５ＭのＮａＣｌＯ_４、次いで０．１ＭのＮａＣｌＯ_４、を用いた溶出によって、主なバンドを溶出させ、そして減圧下でのエバポレーションによって溶出物を濃縮して、［Ｃｏ（ＴＡＣＮ）（８−ＨＱ）（ＣＮ）］ ＣｌＯ_４（Ｍ７）の赤褐色結晶を生成した（１１７ｍｇ，５１％）。これを収集して、少量の氷冷Ｈ_２Ｏ、続いてＥｔ_２Ｏ（３×）で洗浄した。分析値。Ｃ_１６Ｈ_２１Ｎ_５ＣｌＯ_５Ｃｏとして、計算値；Ｃ，４１．９８；Ｈ，４．６２；Ｎ，１５．３０；Ｃｌ，７．７４。実測値；Ｃ，４１．９９；Ｈ，４．４４；Ｎ，１５．２８；Ｃｌ，７．９３。
【０１３４】
（生物学的活性）
表１の選択した錯体を、錯体化していない細胞傷害性配位子と一緒に、細胞傷害性（４時間の好気性薬物曝露後に、ＩＣ_５０値（μＭ）として測定）について、哺乳動物細胞株のパネルで評価し、そしてその結果を表２に示す。ＡＡ８は、チャイニーズハムスター卵巣細胞株であり、そしてＵＶ４細胞株は、修復欠陥性のＥＲＣＣ−１変異体であり、因子（その細胞傷害性が、バルキーなＤＮＡ付加体に起因する）に対して感受性である。ＥＭＴ６は、マウス乳腺癌腫株であり、そしてＳＫＯＶ３は、ヒト卵巣癌細胞株である。
【０１３５】
表２は、種々の細胞毒およびその金属錯体についての生物活性の結果を示す。ＩＣ_５０値は、好気性条件下で４時間、示した細胞株を化合物に曝露した場合の平均±標準誤差（カッコ内は実験の数）である。
【表２】

【０１３６】
表２の結果によって、細胞傷害性配位子２９、１８ａ、および２７が際立って細胞傷害性であることが示される。表２の結果によってまた、金属錯体化は細胞傷害性をかなり抑制することが示され、このことは、これらの化合物の毒性の低いプロドラッグを形成するのに、このアプローチが有用であることを示す。
【０１３７】
表１に列挙した錯体Ｍ１をまた、それが、脱酸素した蟻酸ナトリウム緩衝液中で電離放射線に曝露された場合、細胞傷害性配位子を遊離する能力（全還元剤についてのＧ値を０．６８μＭ／Ｇｙとした場合、放射線分解性還元についてのＧ値（μＭ／Ｇｙ）として測定した）について評価した。その結果を表３に示す。
【表３】

【０１３８】
表３の結果は、これらの特定の金属錯体がまた、電離放射線に対する曝露後に、その細胞傷害性配位子を手際よく、良好な収率で遊離する能力を有することを示す。特定の例として、図１は、低酸素性条件下で、０．１Ｍ蟻酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ７．０）中で照射された場合の錯体Ｍ１（ＳＮ２７８９２）からの細胞毒１８ａ（ＳＮ２６８００）の遊離を示す。
【０１３９】
このプロドラッグの活性化の機構は、以下の機構の経路に例示されているとおりであると考えられる。
【化３６】

【０１４０】
この金属錯体はまた、表４および図２における金属錯体Ｍ１について示されるとおり、低酸素下で内因性酵素によって活性化される能力を示す。表４および図２はまた、対応する細胞傷害性配位子１８ａが、低酸素性条件下で内因性酵素によって活性化されないことを示す。従って、この金属錯体は、低酸素活性化細胞毒として、および照射活性化細胞毒としての有用性を有する。
【表４】

【０１４１】
表４において、Ａ５４９ｗｔ／ｓは、野生型ヒト結腸癌腫細胞株であり、ＳＫＯＶ３は、ヒト卵巣癌細胞株であり、ＷｉＤｒ−２は、ＷｉＤｒヒト結腸癌腫株由来のクローン性細胞株である。有酸素条件および無酸素条件の両方においてＩＣ_５０ｓ（μＭ）を決定し、そして低酸素性細胞傷害性比（ＨＣＲ）とは、有酸素性条件および低酸素性条件下で測定したＩＣ_５０ｓの実験内における比の平均である。
【０１４２】
前述の説明の参考文献が、試薬、またはその公知の等価物を有する全体に対してなされた場合、それらの参考文献の等価物は、個々に記載されるかのように、本明細書において援用される。
【０１４３】
本発明は、特定の実施形態および実施例を参照して記載されているが、本発明の趣旨からも範囲からも逸脱することなく、実施形態および実施例に対して、さらなる改変およびバリエーションがなされ得ることが理解されるべきである。
【図面の簡単な説明】
【０１４４】
【図１】図１は、低酸素条件下で蟻酸緩衝液（ｐＨ７．０）中で照射した場合の、構造式Ｉの化合物Ｍ１（ＳＮ２７８９２）からの細胞傷害性エフェクター１８ａ（ＳＮ２６８００）の遊離をグラフで示す。
【図２】図２は、ＨＴ２９培養物における金属錯体Ｍ１の低酸素選択性をグラフで示す。

Claims (55)

1. 以下の構造式Ｉ：
   

   

   によって表される金属錯体であって；かつそれらの任意のエナンチオマー型またはジアステレオマー型、および任意の生理的塩誘導体を含み；
   ここで：
   Ａは、５員環または６員環の芳香族環系から選択され、該芳香族環系は、必要に応じて１つ以上のヘテロ原子を含み、かつ必要に応じて１つ以上のＣ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、ハロゲン基、水酸基、リン酸基、シアノ基、またはアミノ基で置換され；
   Ｂは、５員環または６員環の芳香族環系から選択され、該芳香族環系は、必要に応じて１つ以上のヘテロ原子を含み、かつ必要に応じて１つ以上のＣ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、ハロゲン基、水酸基、リン酸基、シアノ基、またはアミノ基で置換され；
   Ｄは、ＣまたはＮから選択され；
   Ｅは、直接結合、ＯＨ、またはＮＲ^１ _２から選択され、ここで各々のＲ^１は、ＤがＣを表す場合、独立してＨまたはＣ_１−６アルキルを表し、該Ｃ_１−６アルキルは１つ以上の水酸基もしくはアミノ基で必要に応じて置換されるか；あるいは
   Ｍは、Ｃｏ^ＩＩＩ、Ｃｏ^ＩＩ、Ｃｒ^ＩＩＩ、またはＣｒ^ＩＩから選択され、
   Ｚは、Ｏ、ＮＲ^２から選択され、ここでＲ^２は、ＨまたはＣ_１−６アルキルを表し、該Ｃ_１−６アルキルは１つ以上の水酸基もしくはアミノ基で必要に応じて置換され、
   Ｓ^１およびＳ^２は一緒になって下記の構造式Ｖを表し、
   

   

   ここで、Ｘは、ハロゲン、ＣＨ_２−ハロゲン、ＣＨ_２ＯＣＯ−（１つ以上のアミノ基または水酸基で必要に応じて置換されるＣ_１−Ｃ_６アルキル）、ＣＨ_２−リン酸基、またはＣＨ_２ＯＳＯ_２Ｒ^３、またはＣＨ_２ＯＳＯ_２ＮＨＲ^４を含む群から選択され、ここでＲ^３は、ＨまたはＣ_１−６アルキルで置換され、該Ｃ_１−６アルキルは、必要に応じて１つ以上の水酸基もしくはアミノ基で置換され、Ｒ^４は、ＨまたはＣ_１−６アルキルを表し、Ｃ_１−６アルキルは１つ以上の水酸基もしくはアミノ基で必要に応じて置換され；そして
   Ｒは、以下の構造式ＶＩまたはＶＩＩ：
   

   

   のうちの１つから選択され、
   ここで、各々のＴ_１、Ｔ_２、およびＴ_３は、独立してＨ、ＯＰＯ（ＯＨ）_２、ＯＲ^５、ＮＲ^５ _２、またはＮＨＣＯＲ^５から選択され、（ここで各Ｒ^５は、独立してＨ、Ｃ_１−６アルキルを表し、このＣ_１−６アルキルは、必要に応じて１つ以上の水酸基もしくはアミノ基で置換され）；またはＯ（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^６ _２を表し、ここで各々のｎは、独立して１、２、３、または４であり、そして各々のＲ^６は、独立して、Ｈ、またはＣ_１−６アルキルから選択され、該Ｃ_１−６アルキルは、必要に応じて１つ以上の水酸基もしくはアミノ基で置換され、そして黒点・は、上記で規定される構造式Ｖに対するＲの付着の点を表し、
   そしてＳ^３は、Ｈ、シアノ、リン酸、アミノ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ_２（Ｃ_１−６アルキル）［ここで該アルキルは、必要に応じてアミノ、または水酸基で置換される］；ＯＲ^７、ＮＲ^７ _２、またはＣＯＮＨＲ^７から選択され、ここで各々のＲ^７は独立して、Ｈ、Ｃ_１−６アルキルを表し、該Ｃ_１−６アルキルは、必要に応じて１つ以上の水酸基もしくはアミノ基で置換されるか；あるいはＳ^３は、上記で規定された環系Ａに含まれる１つ以上のヘテロ原子を必要に応じて含む、必要に応じて置換された５員環系もしくは６員環系を表し、ここで該置換基は、ＯＨ基、シアノ基、リン酸基、アミノ基、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、およびハロゲン基から選択され、そして
   ここで、配位子Ｌ^１〜Ｌ^４は、各々が独立して、アニオン性単座配位子；二座配位子；または以下の三座配位子ＶＩＩＩａ〜ＶＩＩＩｃ（Ｒ_１〜Ｒ_３＝Ｈの場合、それぞれ、ＴＡＣＨ、ＴＡＭＥ、およびＴＡＣＮである）の組み合わせから選択され：
   

   

   該アニオン性単座配位子は、ＣＮ⁻、ＳＣＮ⁻、ハライド、ＮＯ_２ ⁻を含み、該二座配位子は、ＭｅＣＯＣＨＪＣＯＭｅ（Ｊａｃａｃ；該錯体中で脱プロトン化された）を含み、ここでＪ＝Ｈ、Ｍｅ、Ｃｌ、ＳＭｅ、ＳＯ_２Ｍｅ、Ｓ（ＣＨ_２）_ｎＳＯ_３Ｈ、Ｓ（ＣＨ_２）_ｎＣＯ_２Ｈ、Ｓ（ＣＨ_２）_ｎＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）_２、ＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｎＳＯ_３Ｈ、ＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｎＣＯ_２Ｈ、ＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｎＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）_２、Ｓ（ＣＨ_２）_ｎＰ（Ｏ）（ＯＨ）_２、またはＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｎＰ（Ｏ）（ＯＨ）_２であり、ここで、ｎは、１〜４であり、
   ここで、各々のＲ_１〜Ｒ_４は独立して、Ｈ、Ｍｅ、ＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｎＳＯ_３Ｈ、ＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｎＣＯ_２Ｈ、もしくはＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｎＰ（Ｏ）（ＯＨ）_２、またはＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^８ _２から選択され、ここで各々のｎは、独立して１、２、３、または４であり、そして各々のＲ^８は独立して、Ｈ、またはＣ_１−６アルキルを表し、該Ｃ_１−６アルキルは、必要に応じて１つ以上の水酸基もしくはアミノ基で置換されるか；または
   Ｌ^１〜Ｌ^４はまた、四座配位子ＩＸ〜ＸＶＩＩのいずれか１つ、もしくは二座配位子ＸＶＩＩＩのいずれか２つ、もしくは上記で規定された単座配位子Ｌ^１〜Ｌ^４のいずれかと一緒になった二座配位子ＸＶＩＩＩのいずれかの組み合わせから選択され得；
   

   

   ここで構造式ＩＸ〜ＸＶＩＩＩにおいて、Ｒ^１'〜Ｒ^８'は各々独立してＨ、Ｍｅ、ＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｎＳＯ_３Ｈ、ＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｎＣＯ_２Ｈ、もしくはＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｎＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）_２、またはＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｎＮＭｅ_２を表し、ここで各々のｎは、独立して１、２、３、もしくは４であり；
   各々のＺ^１〜Ｚ^４は独立して、−（ＣＨ_２）_２−、−（ＣＨ_２）_３−、−ＣＨ_２ＯＣＨ_２−、または−ＣＨ_２Ｎ（Ｒ^９）ＣＨ_２−から選択され；ここでＲ^９は、Ｈ、Ｃ_１−６アルキルを表し、該Ｃ_１−６アルキルは、必要に応じて１つ以上の水酸基もしくはアミノ基で置換され、そして
   各々のＹ'は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＳＯ_２Ｍｅ、Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、ＮＲ^１０ _２、またはＱ^１（ＣＨ_２）_ｎＱ^２から選択され、ここで各々のＲ^１０は、ＨもしくはＣ_１−６アルキルから独立して選択され、該Ｃ_１−６アルキルは、必要に応じて１つ以上の水酸基もしくはアミノ基で置換され、ここでＱ^１は、−Ｏ−、−ＣＨ_２−、−ＮＨ−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯ_２−、または−ＳＯ_２−から選択され、そしてＱ^２は、−ＣＯ_２Ｈ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）_２もしくは−ＮＲ^１１ _２から選択され、ここで各々のＲ^１１は、ＨもしくはＣ_１−６アルキルから独立して選択され、該Ｃ_１−６アルキルは、必要に応じて１つ以上の水酸基もしくはアミノ基で置換され；そして
   ここで、該錯体の全体的荷電は中性、陽性、もしくは陰性であり、そして非中性の場合、錯体Ｆ^{ｃｏｕｎｔｅｒｃｈａｒｇｅ}（カウンターチャージ）は、生理学的に受容可能なある範囲の対イオンから選択され、該対イオンとしては、ハライド⁻、ＮＯ_３ ⁻、ＮＨ_４ ^＋、またはＮａ^＋が挙げられ；そして
   ここで、ｑは、該錯体上の全体的電荷を中和するのに必要な数である、金属錯体。
2. 請求項１に記載の構造式Ｉの環Ａおよび環Ｂが、一緒になって、８置換キノリン系を表す、請求項１に記載の金属錯体。
3. 前記Ｚが−Ｏ−を表す、請求項１または請求項２のいずれかに記載の金属錯体。
4. 前記Ｚが、−ＮＨ−を表す、請求項１または３のいずれかに記載の金属錯体。
5. 前記Ｒが、以下：
   

   

   のうち１つから選択される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の金属錯体。
6. 前記配位子Ｌ^１〜Ｌ^４が、以下：
   

   

   から選択される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の金属錯体。
7. 前記Ｘが、ＣＨ_２Ｃｌである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の金属錯体。
8. 以下のうちの１つから選択される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の金属錯体；
   

   

   。
9. 癌の治療を提供する方法であって、該方法は、以下の工程：
   （ａ）請求項１〜８のいずれか１項に記載の構造式Ｉの金属錯体の有効量を、このような治療の必要な患者に投与する工程、および
   （ｂ）酵素的還元剤、もしくは非酵素的な内因性還元剤、または電離放射線のいずれかによる還元を介して低酸素性の条件下で構造式Ｉの金属錯体を活性化する工程、を包含し、
   ここで、該活性化によって、構造式Ｉの該金属錯体から十分な量のエフェクターが遊離される、方法。
10. 請求項９に記載の方法であって、該方法は、請求項１〜８のいずれか１項に記載の構造式Ｉの金属錯体の活性化の工程の、放射線療法の照射による代替的な工程を包含する、方法。
11. 組成物であって、活性因子として請求項１〜８のいずれか１項に記載の構造式Ｉの金属錯体と、薬学的に受容可能な賦形剤と、アジュバント、またはキャリアとを含む、組成物。
12. 医薬の製造における使用であって、癌の治療の必要な患者を治療するにおいて使用するための請求項１〜８のいずれか１項に記載の構造式Ｉの金属錯体の有効量の使用。
13. 以下の構造式Ｉａ：
    

    

    によって表される金属錯体であって；かつそれらの任意のエナンチオマー型またはジアステレオマー型、および任意の生理的塩誘導体を含み；
    ここで：
    Ａは、５員環または６員環の芳香族環系から選択され、該芳香族環系は、必要に応じて１つ以上のヘテロ原子を含み、かつ必要に応じて１つ以上のＣ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、ハロゲン基、水酸基、リン酸基、シアノ基、またはアミノ基で置換され；
    Ｂは、５員環または６員環の芳香族環系から選択され、該芳香族環系は、必要に応じて１つ以上のヘテロ原子を含み、かつ必要に応じて１つ以上のＣ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、ハロゲン基、水酸基、リン酸基、シアノ基、またはアミノ基で置換され；
    Ｄは、ＣまたはＮから選択され；
    Ｅは、５員環系または６員環系から選択され、該環系は、必要に応じて１つ以上のヘテロ原子を含み、かつ必要に応じて１つ以上のＣ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、ハロゲン基、水酸基、リン酸基、シアノ基、またはアミノ基で置換され；
    Ｍは、Ｃｏ^ＩＩＩ、Ｃｏ^ＩＩ、Ｃｒ^ＩＩＩ、またはＣｒ^ＩＩから選択され；
    Ｚは、ＮＨ^２、またはＮＨＭｅを表し、
    Ｑは、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、または（ＣＨ_２）_２ＮＨ_２を表し、Ｑが（ＣＨ_２）_２ＮＨ_２を表す場合、Ｑは、Ｍについての配位子となり、かつ下記で規定される配位子Ｌ^１〜Ｌ^４の１つを置換し、
    Ｓ^１およびＳ^２は一緒になって、以下の構造式Ｖを表し：
    

    

    ここで、Ｘはハロゲン、ＣＨ_２−ハロゲン、ＣＨ_２ＣＮ、ＣＨ_２ＣＯ_２−（１つ以上のアミノ基または水酸基で必要に応じて置換されるＣ_１−Ｃ_６アルキル）、ＣＨ_２−リン酸基、ＣＨ_２ＯＳＯ_２Ｒ^３、またはＯＳＯ_２Ｒ^３を含む群から選択され、（ここでＲ^３は、ＨもしくはＣ_１−６アルキルを表し、該Ｃ_１−６アルキルは、必要に応じて１つ以上の水酸基もしくはアミノ基で置換され）、またはＣＨ_２ＯＳＯ_２ＮＨＲ^４を表し、ここでＲ^４は、ＨもしくはＣ_１−６アルキルを表し、該Ｃ_１−６アルキルは、必要に応じて１つ以上の水酸基もしくはアミノ基で置換され
    ；そして
    Ｒは、以下の構造式ＶＩもしくはＶＩＩのうちの１つから選択され：
    

    

    ここで、各々のＴ１、Ｔ_２、およびＴ_３は、独立してＨ、ＯＰＯ（ＯＨ）_２、ＯＲ^２、ＮＲ^２ _２、またはＯ（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^３ _２から選択され、ここで各々のＲ^２は、独立してＨ、Ｃ_１−６アルキルを表し、該Ｃ_１−６アルキルは、必要に応じて１つ以上の水酸基もしくはアミノ基で置換され、ここで各々のｎは、独立して１、２、３、または４であり、そして各々のＲ^３は、独立して、Ｈ、またはＣ_１−６アルキルから選択され、該Ｃ_１−６アルキルは、必要に応じて１つ以上の水酸基もしくはアミノ基で置換され、そして黒点・は、上記で規定される構造式Ｖに対するＲの付着の点を表し、そしてＳ^３は、Ｈ、シアノ、リン酸、アミノ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ_２（Ｃ_１−６アルキル）［ここで該アルキルは、必要に応じてアミノ基、またはハロゲン基で置換される］、ＯＲ^４、ＮＲ^４ _２、ＣＯＮＨＲ^４から選択され、ここで各々のＲ^４は独立して、Ｈ、Ｃ_１−６アルキルを表し、該Ｃ_１−６アルキルは、必要に応じて１つ以上の水酸基もしくはアミノ基で置換され；またはＳ^３は、上記で規定された環系Ａに含まれる１つ以上のヘテロ原子を必要に応じて含む、必要に応じて置換された４〜８員環系を表し、ここで該置換基は、ＯＨ基、シアノ基、リン酸基、アミノ基、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、およびハロゲン基から選択され、そして
    ここで、配位子Ｌ^１〜Ｌ^４は、各々が独立して、アニオン性単座配位子；二座配位子；または三座配位子ＶＩＩＩａ〜ＶＩＩＩｃ（Ｒ_１〜Ｒ_３＝Ｈの場合、それぞれ、ＴＡＣＨ、ＴＡＭＥ、およびＴＡＣＮである）の組み合わせから選択され：
    

    

    該アニオン性単座配位子は、ＣＮ⁻、ＳＣＮ⁻、ハライド、ＮＯ_３ ⁻を含み；該二座配位子は、ＭｅＣＯＣＨＪＣＯＭｅ（Ｊａｃａｃ；該錯体中で脱プロトン化された）を含み、ここでＪ＝Ｈ、Ｍｅ、Ｃｌ、ＳＭｅ、ＳＯ_２Ｍｅ、Ｓ（ＣＨ_２）_ｎＳＯ_３Ｈ、Ｓ（ＣＨ_２）_ｎＣＯ_２Ｈ、Ｓ（ＣＨ_２）_ｎＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）_２、ＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｎＳＯ_３Ｈ、ＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｎＣＯ_２Ｈ、ＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｎＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）_２、Ｓ（ＣＨ_２）_ｎＰ（Ｏ）（ＯＨ）_２ＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｎＰ（Ｏ）（ＯＨ）_２であり、各々のｎは、独立して１、２、３、または４であり、ここでＲ_１〜Ｒ_４は各々独立して、Ｈ、Ｍｅ、ＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｎＳＯ_３Ｈ、ＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｎＣＯ_２Ｈ、もしくはＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｎＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）_２ＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｎＰ（Ｏ）（ＯＨ）_２またはＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^５ _２から選択され、ここで各々のｎは、独立して１、２、３、または４であり、そして各々のＲ^５は独立して、Ｈ、またはＣ_１−６アルキルを表し、該Ｃ_１−６アルキルは、必要に応じて１つ以上の水酸基もしくはアミノ基で置換されるか；あるいは
    Ｌ^１〜Ｌ^４はまた、以下の四座配位子ＩＸ〜ＸＶＩＩのいずれか１つ、または二座配位子ＸＶＩＩＩのいずれか２つ、または上記で規定された単座配位子Ｌ^１〜Ｌ^４のいずれかと一緒になった二座配位子ＸＶＩＩＩのいずれかの組み合わせから選択され得；
    

    

    ここで構造式ＩＸ〜ＸＶＩＩＩにおいて、Ｒ^１'〜Ｒ^８'は各々独立してＨ、Ｍｅ、ＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｎＳＯ_３Ｈ、ＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｎＣＯ_２Ｈ、もしくはＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｎＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）_２、またはＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｎＮＭｅ_２を表し、ここで各々のｎは、独立して１、２、３、もしくは４であり；各々のＺ^１〜Ｚ^４は独立して、−（ＣＨ_２）_２−、−（ＣＨ_２）_３−、−ＣＨ_２ＯＣＨ_２−、または−ＣＨ_２Ｎ（Ｒ^６）ＣＨ_２−から選択され；ここでＲ^６は、Ｈ、Ｃ_１−６アルキルを表し、該Ｃ_１−６アルキルは、必要に応じて１つ以上の水酸基もしくはアミノ基で置換され、そして
    各々のＹ'は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＳＯ_２Ｍｅ、Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、ＮＲ^７ _２、またはＱ^１（ＣＨ_２）_ｎＱ^２から選択され、ここで各々のＲ^７は、ＨもしくはＣ_１−６アルキルから独立して選択され、該Ｃ_１−６アルキルは、必要に応じて１つ以上の水酸基もしくはアミノ基で置換され、ここでＱ^１は、−Ｏ−、−ＣＨ_２−、−ＮＨ−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯ_２−、または−ＳＯ_２−から選択され、そしてＱ^２は、−ＣＯ_２Ｈ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）_２もしくは−ＮＲ^８ _２から選択され、ここで各々のＲ^８は、ＨもしくはＣ_１−６アルキルから独立して選択され、該Ｃ_１−６アルキルは、必要に応じて１つ以上の水酸基もしくはアミノ基で置換され；そして
    ここで、該錯体の全体的荷電は中性、陽性、もしくは陰性であり、そしてここで非中性の場合、錯体Ｆ^{ｃｏｕｎｔｅｒｃｈａｒｇｅ}は、生理学的に受容可能なある範囲の対イオンから選択され、該対イオンとしては、ハライド⁻、ＮＯ_３ ⁻、ＮＨ_４ ^＋、またはＮａ^＋が挙げられ；そして
    ここで、ｑは、該錯体上の全体的電荷を中和するのに必要な数である、金属錯体。
14. 前記環Ａおよび環Ｂが、一緒になって、８置換キノリン系を表す、請求項１３に記載の金属錯体。
15. 前記Ｚが−ＯＨを表す、請求項１３または請求項１４に記載の金属錯体。
16. 前記Ｚが、−ＮＨを表す、請求項１３または請求項１４に記載の金属錯体。
17. 前記Ｒが、以下：
    

    

    のうち１つから選択される、請求項１３〜１６のいずれか１項に記載の金属錯体。
18. 前記配位子Ｌ^１〜Ｌ^４のうちの１つが、以下：
    

    

    から選択される、請求項１３〜１７のいずれか１項に記載の金属錯体。
19. 前記Ｘが、ＣＨ_２Ｃｌである、請求項１３〜１８のいずれか１項に記載の金属錯体。
20. 以下を表す、請求項１３〜１７、および請求項１９のいずれか１項に記載の金属錯体：
    

    

    。
21. 癌の治療を提供する方法であって、該方法は、以下の工程：
    （ａ）請求項１３〜２０のいずれか１項に記載の構造式Ｉの金属錯体の有効量を、このような治療の必要な患者に投与する工程、および
    （ｂ）酵素的還元剤、もしくは非酵素的な内因性還元剤、または電離放射線のいずれかによる還元を介して低酸素性の条件下で構造式Ｉａの金属錯体を活性化する工程、
    を包含し、
    ここで、該活性化によって、構造式Ｉａの該錯体の該有効量から十分な量のエフェクターが遊離される、方法。
22. 請求項２１に記載の方法であって、該方法は、請求項１３〜２０のいずれか１項に記載の構造式Ｉａの金属錯体の活性化の工程の、放射線療法の照射による代替的な工程を包含する、方法。
23. 組成物であって、活性因子として請求項１３〜２０のいずれか１項に記載の構造式Ｉａの金属錯体と、薬学的に受容可能な賦形剤と、アジュバント、またはキャリアとを含む、組成物。
24. 医薬の製造における使用であって、癌の治療の必要な患者を治療するにおいて使用するための請求項１３〜２０のいずれか１項に記載の構造式Ｉａの化合物の有効量の使用。
25. 以下の構造式ＸＩＸ：
    

    

    の複素環式化合物であって；かつそれらの任意のエナンチオマー型またはジアステレオマー型、および任意の生理的塩誘導体を含み；
    ここで：
    Ａは、５員環系または６員環系から選択され、該環系は、必要に応じて１つ以上のさらなるヘテロ原子を含み、かつ必要に応じて１つ以上のＣ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、ハロゲン基、水酸基、リン酸基、シアノ基、またはアミノ基で置換され；
    Ｂは、５員環または６員環の芳香族環系から選択され、該芳香族環系は、必要に応じて１つ以上のヘテロ原子を含み、かつ必要に応じて１つ以上のＣ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、ハロゲン基、水酸基、リン酸基、シアノ基、またはアミノ基で置換され；
    Ｚは、ＯＨ、またはＮＲ^１ _２から選択され、ここで各々のＲ^１は独立して、ＨまたはＣ_１−Ｃ_６アルキルを表し、該Ｃ_１−Ｃ_６アルキルは、必要に応じて１つ以上のアミノ基、水酸基、ハロゲン基、またはシアノ基で置換され；
    Ｓ^１およびＳ^２は一緒になって、以下の構造式Ｖを表し：
    

    

    ここで、Ｘはハロゲン、ＣＨ_２−ハロゲン、ＣＨ_２ＣＮ、ＣＨ_２ＣＯ_２−（１つ以上のアミノ基または水酸基で必要に応じて置換されるＣ_１−Ｃ_６アルキル）、ＣＨ_２−リン酸基、ＣＨ_２ＯＳＯ_２Ｒ^３、またはＣＨ_２ＯＳＯ_２ＮＨＲ^４を含む脱離基から選択され、ここでＲ^３は、ＨもしくはＣ_１−６アルキルを表し、該Ｃ_１−６アルキルは、必要に応じて１つ以上の水酸基もしくはアミノ基で置換され、ここでＲ^４は、ＨもしくはＣ_１−６アルキルを表し、該Ｃ_１−６アルキルは、必要に応じて１つ以上の水酸基もしくはアミノ基で置換され；そして
    Ｒは、以下の構造式ＶＩもしくはＶＩＩのうちの１つから選択され：
    

    

    ここで、各々のＴ_１、Ｔ_２、およびＴ_３は独立して、Ｈ、ＯＰＯ（ＯＨ）_２、ＯＲ^５、ＮＲ^５ _２、またはＯ（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^６ _２から選択され、ここで各々のＲ^５は、独立してＨ、Ｃ_１−６アルキルを表し、該Ｃ_１−６アルキルは、必要に応じて１つ以上の水酸基もしくはアミノ基で置換され、ここで各々のｎは、独立して１、２、３、または４であり、そして各々のＲ^６は、独立して、Ｈ、またはＣ_１−６アルキルから選択され、該Ｃ_１−６アルキルは、必要に応じて１つ以上の水酸基もしくはアミノ基で置換され；黒点・は、上記で規定される構造式ＸＩＸに対する付着の点を表し、そしてＳ^３は、Ｈ、シアノ、リン酸、アミノ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ_２（Ｃ_１−６アルキル）［ここで該アルキルは、必要に応じてアミノ、または水酸基で置換される］、ＯＲ^７、ＮＲ^７ _２、ＣＯＮＨＲ^７から選択され、ここで各々のＲ^７は独立して、Ｈ、Ｃ_１−６アルキルを表し、該Ｃ_１−６アルキルは、必要に応じて１つ以上の水酸基もしくはアミノ基で置換され；またはＳ^３は、上記で規定された環系Ａに含まれる１つ以上のヘテロ原子を必要に応じて含む、必要に応じて置換された４〜８員環系を表し、ここで該置換基は、ＯＨ基、シアノ基、リン酸基、アミノ基、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、およびハロゲン基から選択される、複素環式化合物であり、
    ただしこれは、Ｚ、Ａ、Ｂ、Ｘ、Ｓ^１、Ｓ^２、およびＳ^３が一緒になって以下：
    

    

    を表す場合に、Ｒが以下：
    

    

    の１つを表さないという条件下である、
    複素環式化合物。
26. 前記環Ａおよび環Ｂが、一緒になって、８置換キノリン系を表す、請求項２５に記載の複素環式化合物。
27. 前記Ｚが−ＯＨを表す、請求項２５または２６に記載の複素環式化合物。
28. 前記Ｚが、−ＮＨ_２を表す、請求項２５〜２７のいずれか１項に記載の複素環式化合物。
29. 前記Ｒが、以下：
    

    

    のうち１つから選択される、請求項２５〜２８のいずれか１項に記載の複素環式化合物。
30. 前記Ｘが、−ＣＨ_２Ｃｌである、請求項２５〜２９のいずれか１項に記載の複素環式化合物。
31. 以下のうちの１つから選択される、請求項２５〜３０のいずれか１項に記載の複素環式化合物：
    １−（クロロメチル）−５−ヒドロキシ−３−［（５，６，７−トリメトキシインドール−２−イル）カルボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キノリン、
    １−（クロロメチル）−３−（｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−インドール−２−イル｝カルボニル）−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キノリン、
    １−（クロロメチル）−３−（（２Ｅ）−３−｛４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル｝−２−プロペノイル）−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キノリン、
    １−（クロロメチル）−５−ヒドロキシ−３−［（５−メトキシインドール−２−イル）カルボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キノリン、
    １−（クロロメチル）−５−ヒドロキシ−３−［（２Ｅ）−３−（４−メトキシフェニル）−２−プロペノイル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キノリン、
    １−（クロロメチル）−５−ヒドロキシ−３−［（２Ｅ）−３−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−２−プロペノイル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キノリン、および
    ５−アミノ−１−（クロロメチル）−３−［（５，６，７−トリメトキシインドール−２−イル）カルボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キノリン。
32. 癌の治療を提供する方法であって、該方法は、請求項２５〜３１のいずれかに記載の構造式ＸＩＸ：
    

    

    の複素環式化合物の有効量を、このような治療の必要な患者に投与する工程を包含し；この複素環式化合物にはそれらの任意のエナンチオマー型またはジアステレオマー型、および任意の生理的塩誘導体を含み；
    ここで、Ａは、５員環系または６員環系から選択され、該環系は、必要に応じて１つ以上のさらなるヘテロ原子を含み、かつ必要に応じて１つ以上のＣ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、ハロゲン基、水酸基、リン酸基、シアノ基、またはアミノ基で置換され；
    Ｂは、５員環または６員環の芳香族環系から選択され、該芳香族環系は、必要に応じて１つ以上のヘテロ原子を含み、かつ必要に応じて１つ以上のＣ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、ハロゲン基、水酸基、リン酸基、シアノ基、またはアミノ基で置換され；
    Ｚは、ＯＨ、またはＮＲ^１ _２から選択され、ここで各々のＲ^１は独立して、ＨまたはＣ_１−Ｃ_６アルキルを表し、該Ｃ_１−Ｃ_６アルキルは、必要に応じて１つ以上のアミノ基、水酸基、ハロゲン基、またはシアノ基で置換され；
    Ｓ^１およびＳ^２は一緒になって、以下の構造式Ｖを表し：
    

    

    ここで、Ｘはハロゲン、ＣＨ_２−ハロゲン、ＣＨ_２ＣＮ、ＣＨ_２−リン酸基、ＣＨ_２ＣＯ_２Ｒ^２、ＣＨ_２ＯＳＯ_２Ｒ^３、またはＣＨ_２ＯＳＯ_２ＮＨＲ^４を含む脱離基から選択され、ここでＲ^２は、必要に応じて１つ以上の水酸基もしくはアミノ基で置換されるＣ_１−６アルキルを表し、ここで、Ｒ^３は、ＨまたはＣ_１−６アルキルを表し、該Ｃ_１−６アルキルは、必要に応じて１つ以上の水酸基もしくはアミノ基で置換され、ここでＲ^４は、ＨもしくはＣ_１−６アルキルを表し、該Ｃ_１−６アルキルは、必要に応じて１つ以上の水素もしくはアミノ基で置換され；そして
    Ｒは、以下の構造式ＶＩもしくはＶＩＩのうちの１つから選択され：
    

    

    ここで、各々のＴ_１、Ｔ_２、およびＴ_３は独立して、Ｈ、ＯＰＯ（ＯＨ）_２、ＯＲ^５、ＮＲ^５ _２、またはＯ（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^６ _２から選択され、ここで各々のＲ^５は、独立してＨ、Ｃ_１−６アルキルを表し、該Ｃ_１−６アルキルは、必要に応じて１つ以上の水酸基もしくはアミノ基で置換され、ここで各々のｎは、独立して１、２、３、または４であり、そして各々のＲ^６は、独立して、Ｈ、またはＣ_１−６アルキルから選択され、該Ｃ_１−６アルキルは、必要に応じて１つ以上の水酸基もしくはアミノ基で置換され；黒点・は、上記で規定される構造式ＸＩＸに対する付着の点を表し、
    Ｓ^３は、Ｈ、シアノ、リン酸、アミノ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ_２（Ｃ_１−６アルキル）［ここで該アルキルは、必要に応じてアミノ、またはハロゲン基で置換される］、ＯＲ^７、ＮＲ^７ _２、ＣＯＮＨＲ^７から選択され、ここで各々のＲ^７は独立して、Ｈ、Ｃ_１−６アルキルを表し、該Ｃ_１−６アルキルは、必要に応じて１つ以上の水酸基もしくはアミノ基で置換されるか；あるいはＳ^３は、上記で規定された環系Ａに含まれる１つ以上のヘテロ原子を必要に応じて含む、必要に応じて置換された４〜８員環系を表し、
    ここで該置換基は、ＯＨ基、シアノ基、リン酸基、アミノ基、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、およびハロゲン基から選択される、方法。
33. 請求項３２に記載の方法であって、前記構造式ＸＩＸの前記環Ａおよび環Ｂが、一緒になって、８置換キノリン系を表す、請求項３２に記載の方法。
34. 前記構造式ＸＩＸのＺが−ＯＨを表す、請求項３２または請求項３３に記載の方法。
35. 前記構造式ＸＩＸのＺが、−ＮＨ_２を表す、請求項３２〜３４のいずれか１項に記載の方法。
36. 前記構造式ＸＩＸのＲが、以下：
    

    

    のうち１つから選択される、請求項３２〜３５のいずれか１項に記載の方法。
37. 前記構造式ＸＩＸのＸが、−ＣＨ_２Ｃｌである、請求項３２〜３６のいずれか１項に記載の方法。
38. 前記構造式ＸＩＸが、以下のうちの１つから選択される請求項３２〜３７のいずれか１項に記載の方法：
    １−（クロロメチル）−５−ヒドロキシ−３−［（５，６，７−トリメトキシインドール−２−イル）カルボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キノリン、
    １−（クロロメチル）−３−（｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−インドール−２−イル｝カルボニル）−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キノリン、
    １−（クロロメチル）−３−（（２Ｅ）−３−｛４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル｝−２−プロペノイル）−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キノリン、
    １−（クロロメチル）−５−ヒドロキシ−３−［（５−メトキシインドール−２−イル）カルボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キノリン、
    １−（クロロメチル）−５−ヒドロキシ−３−［（２Ｅ）−３−（４−メトキシフェニル）−２−プロペノイル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キノリン、
    １−（クロロメチル）−５−ヒドロキシ−３−［（２Ｅ）−３−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−２−プロペノイル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キノリン、および
    ５−アミノ−１−（クロロメチル）−３−［（５，６，７−トリメトキシインドール−２−イル）カルボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キノリン。
39. 組成物であって、活性因子として以下の構造式ＸＩＸ：
    

    

    の化合物であって、かつそれらの任意のエナンチオマー型またはジアステレオマー型、ならびに任意の生理的塩誘導体を含む化合物と、薬学的に受容可能な賦形剤と、アジュバント、またはキャリアとを含む、組成物であり、
    ここで：
    Ａは、５員環系または６員環系から選択され、該環系は、必要に応じて１つ以上のさらなるヘテロ原子を含み、かつ必要に応じて１つ以上のＣ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、ハロゲン基、水酸基、リン酸基、シアノ基、またはアミノ基で置換され；
    Ｂは、５員環または６員環の芳香族環系から選択され、該芳香族環系は、必要に応じて１つ以上のヘテロ原子を含み、かつ必要に応じて１つ以上のＣ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、ハロゲン基、水酸基、リン酸基、シアノ基、またはアミノ基で置換され；
    Ｚは、ＯＨ、またはＮＲ^１ _２から選択され、ここで各々のＲ^１は独立して、ＨまたはＣ_１−Ｃ_６アルキルを表し、該Ｃ_１−Ｃ_６アルキルは、必要に応じて１つ以上のアミノ基、水酸基、ハロゲン基、またはシアノ基で置換され；
    Ｚは、Ｏ、またはＮＲ^１から選択され、ここでＲ^１はＣ_１−Ｃ_６アルキルを表し、該Ｃ_１−Ｃ_６アルキルは、必要に応じて１つ以上のアミノ基、水酸基、ハロゲン基、またはシアノ基で置換され；
    Ｓ^１およびＳ^２は一緒になって、以下の構造式Ｖを表し：
    

    

    ここで、Ｘはハロゲン、ＣＨ_２−ハロゲン、ＣＨ_２ＣＮ、ＣＨ_２−リン酸基、ＣＨ_２ＣＯ_２Ｒ^２、ＣＨ_２ＯＳＯ_２Ｒ^３、またはＣＨ_２ＯＳＯ_２ＮＨＲ^４を含む脱離基から選択され、ここでＲ^２は、Ｃ_１−６アルキルを表し、該Ｃ_１−６アルキルは、必要に応じて１つ以上のアミノ基もしくは水酸基で置換され、Ｒ^３は、ＨもしくはＣ_１−６アルキルを表し、該Ｃ_１−６アルキルは、必要に応じて１つ以上の水酸基もしくはアミノ基で置換され、ここでＲ^４は、ＨもしくはＣ_１−６アルキルを表し、該Ｃ_１−６アルキルは、必要に応じて１つ以上の水酸基もしくはアミノ基で置換され
    ；そして
    Ｒは、以下の構造式ＶＩもしくはＶＩＩのうちの１つから選択され：
    

    

    ここで、各々のＴ_１、Ｔ_２、およびＴ_３は独立して、Ｈ、ＯＰＯ（ＯＨ）_２、ＯＲ^５、ＮＲ^５ _２、またはＯ（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^６ _２から選択され、ここで各々のＲ^５は、独立してＨ、Ｃ_１−６アルキルを表し、該Ｃ_１−６アルキルは、必要に応じて１つ以上の水酸基もしくはアミノ基で置換され、ここで各々のｎは、独立して１、２、３、または４であり、そして各々のＲ^６は、独立して、Ｈ、またはＣ_１−６アルキルから選択され、該Ｃ_１−６アルキルは、必要に応じて１つ以上の水酸基もしくはアミノ基で置換され、黒点・は、上記で規定される構造式ＸＩＸに対する付着の点を表し；そしてＳ^３は、Ｈ、ＯＨ、シアノ、リン酸、アミノ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ_２（Ｃ_１−６アルキル）［ここで該アルキルは、必要に応じてアミノ基、または水酸基で置換される］、ＯＲ^７、ＮＲ^７、ＣＯＮＨＲ^７から選択され、ここで各々のＲ^７は独立して、Ｈ、Ｃ_１−６アルキルを表し、該Ｃ_１−６アルキルは、必要に応じて１つ以上の水酸基もしくはアミノ基で置換され；またはＳ^３は、上記で規定された環系Ａに含まれる１つ以上のヘテロ原子を必要に応じて含む、必要に応じて置換された４〜８員環系を表し、ここで該置換基は、ＯＨ基、シアノ基、リン酸基、アミノ基、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、およびハロゲン基から選択される、組成物。
40. 前記構造式ＸＩＸの環系ＡおよびＢが一緒になって８置換キノリン系を表す、請求項３９に記載の組成物。
41. 前記構造式ＸＩＸのＺが、−ＯＨを表す、請求項３９または４０に記載の組成物。
42. 前記構造式ＸＩＸのＺが、−ＮＨ_２を表す、請求項３９〜４１のいずれか１項に記載の組成物。
43. 前期構造式ＸＩＸのＲが、以下のうちの１つから選択される、請求項３９〜４２のいずれか１項に記載の組成物：
    

    

    。
44. 前記構造式ＸＩＸのＸが−ＣＨ_２Ｃｌである、請求項３９〜４３のいずれか１項に記載の組成物。
45. 請求項３９〜４４のいずれか１項に記載の組成物であって、前記構造式ＸＩＸが以下のうちの１つを表す、組成物：
    １−（クロロメチル）−５−ヒドロキシ−３−（５，６，７−トリメトキシインドール−２−イルカルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キノリン、
    １−（クロロメチル）−３−（｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝カルボニル）−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キノリン、
    １−（クロロメチル）−３−（（２Ｅ）−３−｛４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル｝−２−プロペノイル）−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キノリン、
    １−（クロロメチル）−５−ヒドロキシ−３−［（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キノリン、
    １−（クロロメチル）−５−ヒドロキシ−３−［（２Ｅ）−３−（４−メトキシフェニル）−２−プロペノイル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キノリン、
    １−（クロロメチル）−５−ヒドロキシ−３−［（２Ｅ）−３−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−２−プロペノイル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キノリン、および
    ５−アミノ−１−（クロロメチル）−３−［（５，６，７−トリメトキシインドール−２−イル）カルボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キノリン。
46. 癌の治療の必要な患者の治療における使用のための医薬の製造における、使用であって、以下の構造式ＸＩＸ：
    

    

    の化合物であって、かつそれらの任意のエナンチオマー型またはジアステレオマー型、ならびに任意の生理的塩誘導体を含む、化合物の有効量の使用であり、
    ここで、
    Ａは、５員環系または６員環系から選択され、該環系は、必要に応じて１つ以上のさらなるヘテロ原子を含み、かつ必要に応じて１つ以上のＣ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、ハロゲン基、水酸基、リン酸基、シアノ基、またはアミノ基で置換され；
    Ｂは、５員環または６員環の芳香族環系から選択され、該芳香族環系は、必要に応じて１つ以上のヘテロ原子を含み、かつ必要に応じて１つ以上のＣ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、ハロゲン基、水酸基、リン酸基、シアノ基、またはアミノ基で置換され；
    Ｚは、ＯＨ、またはＮＲ^１ _２から選択され、ここで各々のＲ^１は独立して、ＨまたはＣ_１−Ｃ_６アルキルを表し、該Ｃ_１−Ｃ_６アルキルは、必要に応じて１つ以上のアミノ基、水酸基、ハロゲン基、またはシアノ基で置換され；
    

    

    ここで、Ｘはハロゲン、ＣＨ_２−ハロゲン、ＣＨ_２ＣＮ、ＣＨ_２−リン酸基、ＣＨ_２ＣＯ_２Ｒ^２、ＣＨ_２ＯＳＯ_２Ｒ^３、またはＣＨ_２ＯＳＯ_２ＮＨＲ^５を含む脱離基から選択され、ここでＲ^２は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルを表し、該Ｃ_１−Ｃ_６アルキルは、必要に応じて１つ以上の水酸基もしくはアミノ基で置換され、ここでＲ^３は、ＨもしくはＣ_１−６アルキルを表し、該Ｃ_１−６アルキルは、必要に応じて１つ以上の水酸基もしくはアミノ基で置換され、ここでＲ^５は、ＨもしくはＣ_１−６アルキルを表し、該Ｃ_１−６アルキルは、必要に応じて１つ以上の水酸基もしくはアミノ基で置換され；そして
    Ｒは、以下の構造式ＶＩもしくはＶＩＩのうちの１つから選択され：
    

    

    ここで、各々のＴ_１、Ｔ_２、およびＴ_３は独立して、Ｈ、ＯＰＯ（ＯＨ）_２、ＯＲ^５、ＮＲ^５ _２、またはＯ（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^６ _２から選択され、ここで各々のＲ^５は、独立してＨ、Ｃ_１−６アルキルを表し、該Ｃ_１−６アルキルは、必要に応じて１つ以上の水酸基もしくはアミノ基で置換され、ここで各々のｎは、独立して１、２、３、または４であり、そして各々のＲ^６は、独立して、Ｈ、またはＣ_１−６アルキルから選択され、該Ｃ_１−６アルキルは、必要に応じて１つ以上の水酸基もしくはアミノ基で置換され；黒点・は、上記で規定される構造式ＸＩＸに対する付着の点を表し；Ｓ^３は、Ｈ、ＯＨ、シアノ、リン酸、アミノ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ_２（Ｃ_１−６アルキル）［ここで該アルキルは、必要に応じてアミノ基、または水酸基で置換される］、ＯＲ^７、ＮＲ^７、ＣＯＮＨＲ^７から選択され、ここで各々のＲ^７は独立して、Ｈ、Ｃ_１−６アルキルを表し、該Ｃ_１−６アルキルは、必要に応じて１つ以上の水酸基もしくはアミノ基で置換されるか；あるいはＳ^３は、上記で規定された環系Ａに含まれる１つ以上のヘテロ原子を必要に応じて含む、必要に応じて置換された４〜８員環系を表し、ここで該置換基は、ＯＨ基、シアノ基、リン酸基、アミノ基、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、およびハロゲン基から選択される、使用。
47. 前記構造式ＸＩＸの環系ＡおよびＢが一緒になって８置換キノリン系を表す、請求項４６に記載の使用。
48. 前記構造式ＸＩＸのＺが−ＯＨを表す、請求項４６または請求項４７に記載の使用。
49. 前記構造式ＸＩＸのＺが、−ＮＨ_２を表す、請求項４６〜４８のうちいずれか１項に記載の使用。
50. 前記構造式ＸＩＸのＲが、以下：
    

    

    のうち１つから選択される、請求項４６〜４９のいずれか１項に記載の組成物。
51. 前記構造式ＸＩＸのＸが、−ＣＨ_２Ｃｌである、請求項４６〜５０のうちいずれか１項に記載の組成物。
52. 前記構造式ＸＩＸが以下のうちの１つを表す、請求項４６〜５１のうちいずれか１項に記載の組成物：
    １−（クロロメチル）−５−ヒドロキシ−３−（５，６，７−トリメトキシインドール−２−イルカルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キノリン、
    １−（クロロメチル）−５−ヒドロキシ−（｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝カルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キノリン、
    １−（クロロメチル）−３−（（２Ｅ）−３−｛４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル｝−５−ヒドロキシ−２−プロペノイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キノリン、
    １−（クロロメチル）−５−ヒドロキシ−３−［（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キノリン、
    １−（クロロメチル）−５−ヒドロキシ−３−［（２Ｅ）−３−（４−メトキシフェニル）−２−プロペノイル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キノリン、
    １−（クロロメチル）−３−［（２Ｅ）−３−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−２−プロペノイル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キノリン−５−オール、および
    ５−アミノ−１−（クロロメチル）−３−［（５，６，７−トリメトキシインドール−２−イル）カルボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キノリン、
    それらのエナンチオマー型もしくはジアステレオマー型、またはこのような型の任意の混合物、および任意の生理的に機能的な塩誘導体。
53. 請求項１〜８、または請求項１３〜２０のいずれか１項に記載の金属錯体を調製する方法であって、請求項２５〜３１のいずれか１項に記載の複素環式化合物と、１つ以上の配位子Ｌ^１〜Ｌ^４とをカップリングさせる工程を包含し、ここで配位子Ｌ^１〜Ｌ^４は各々が独立して、アニオン性単座配位子；二座配位子；または以下の三座配位子ＶＩＩＩａ〜ＶＩＩＩｃ（Ｒ_１〜Ｒ_３＝Ｈの場合、それぞれ、ＴＡＣＨ、ＴＡＭＥ、およびＴＡＣＮである）の組み合わせから選択され：
    

    

    該アニオン性単座配位子は、ＣＮ⁻、ＳＣＮ⁻、ハライド、ＮＯ_３ ⁻を含み、該二座配位子は、ＭｅＣＯＣＨＪＣＯＭｅ（Ｊａｃａｃ；該錯体中で脱プロトン化された）を含み、ここでＪ＝Ｈ、Ｍｅ、Ｃｌ、ＳＭｅ、ＳＯ_２Ｍｅ、Ｓ（ＣＨ_２）_ｎＳＯ_３Ｈ、Ｓ（ＣＨ_２）_ｎＣＯ_２Ｈ、Ｓ（ＣＨ_２）_ｎＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）_２、ＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｎＳＯ_３Ｈ、ＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｎＣＯ_２Ｈ、Ｓ（ＣＨ_２）_ｎＰ（Ｏ）（ＯＨ）_２、またはＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｎＰ（Ｏ）（ＯＨ）_２であり、ここで、各々のｎは、独立して１、２、３、もしくは４であり、
    ここで、Ｒ_１〜Ｒ_４は各々が独立して、Ｈ、Ｍｅ、ＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｎＳＯ_３Ｈ、ＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｎＣＯ_２Ｈ、もしくはＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｎＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）_２ＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｎＰ（Ｏ）（ＯＨ）_２、またはＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^５ _２から選択され、ここで各々のｎは、独立して１、２、３、または４であり、そして各々のＲ^５は独立して、Ｈ、またはＣ_１−６アルキルを表し、該Ｃ_１−６アルキルは、必要に応じて１つ以上の水酸基もしくはアミノ基で置換されるか；あるいは
    Ｌ^１〜Ｌ^４はまた、四座配位子ＩＸ〜ＸＶＩＩのいずれか１つ、もしくは二座配位子ＸＶＩＩＩのいずれか２つ、もしくは上記で規定された単座配位子Ｌ^１〜Ｌ^４のいずれかと一緒になった二座配位子ＸＶＩＩＩのいずれかの組み合わせから選択され得；
    

    

    ここで構造式ＩＸ〜ＸＶＩＩＩにおいて、Ｒ^１'〜Ｒ^８'は各々独立してＨ、Ｍｅ、ＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｎＳＯ_３Ｈ、ＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｎＣＯ_２Ｈ、もしくはＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｎＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）_２、またはＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｎＮＭｅ_２を表し、ここで各々のｎは、独立して１、２、３、もしくは４であり；
    各々のＺ^１〜Ｚ^４は独立して、−（ＣＨ_２）_２−、−（ＣＨ_２）_３−、−ＣＨ_２ＯＣＨ_２−、または−ＣＨ_２Ｎ（Ｒ^６）ＣＨ_２−から選択され；ここでＲ^６は、Ｈ、Ｃ_１−６アルキルを表し、該Ｃ_１−６アルキルは、必要に応じて１つ以上の水酸基もしくはアミノ基で置換され、そして
    各々のＹ'は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＳＯ_２Ｍｅ、Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、ＮＲ^７ _２、またはＱ^１（ＣＨ_２）_ｎＱ^２から選択され、ここで各々のＲ^７は、ＨもしくはＣ_１−６アルキルから独立して選択され、該Ｃ_１−６アルキルは、必要に応じて１つ以上の水酸基もしくはアミノ基で置換され、ここでＱ_１は、−Ｏ−、−ＣＨ_２−、−ＮＨ−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯ_２−、または−ＳＯ_２−から選択され、そしてＱ^２は、−ＣＯ_２Ｈ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）_２もしくは−ＮＲ^８ _２から選択され、ここで各々のＲ^８は、ＨもしくはＣ_１−６アルキルから独立して選択され、該Ｃ_１−６アルキルは、必要に応じて１つ以上の水酸基もしくはアミノ基で置換され；そしてここで、該配位子は、Ｃｏ^ＩＩＩ、Ｃｏ^ＩＩ、Ｃｒ^ＩＩＩ、またはＣｒ^ＩＩから選択される金属と錯体形成される、方法。
54. 請求項２５〜３２のうちいずれか１項に記載の複素環式化合物を調製する方法であって、以下の反応経路：
    

    

    を包含する、方法。
55. 請求項５４に記載の方法であって、以下の経路：
    

    

    によって表されるさらなる工程を包含する、方法。

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