ES2931150T3 - Inhibidores de la interacción YAP/TAZ-TEAD y su uso en el tratamiento del cáncer - Google Patents

Inhibidores de la interacción YAP/TAZ-TEAD y su uso en el tratamiento del cáncer Download PDF

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Abstract

La invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que R1, R2, R3, R4, R5 y la fórmula (A) son como se definen en la descripción. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Inhibidores de la interacción YAP/TAZ-TEAD y su uso en el tratamiento del cáncer
Campo de la invención
La presente invención se refiere a nuevos compuestos inhibidores de la interacción YAP/TAZ-TEAD y su uso en terapia, particularmente en el tratamiento de cánceres tales como mesotelioma maligno, cáncer de pulmón de células no pequeñas, melanoma uveal, cáncer renal.
La vía Hippo regula la proliferación celular, la muerte celular y la diferenciación celular en organismos multicelulares para asegurar el desarrollo normal de los tejidos (Tumaneng K et al., Curr. Biol., 2013, 22, R368-379; Yu Fx.et al., Genes Dev. 2013, 27, 355-371, Moon S et al. Cell Mol Life Science, 2018, 13, 2303-2319). En los últimos años, varios estudios genéticos y bioquímicos en Drosophila y mamíferos han definido un módulo de señalización central de Hippo altamente conservado (Huang et al., Cell, 2005, 122, 421-434; Zeng et al., Cancer Cell, 208, 13, 188-192; Badouel et al., Curr. Opin. Cell. Biol., 2009, 21, 837-843).
Esencialmente, el módulo de señalización central de Hippo está compuesto por miembros de cinasa similar a Ste20, (MST1/2) y un supresor de tumor grande 1/2 (LATS1/2), junto con el activador MOB 1A (MOB1A) y MOB1B y el AGC (familias de proteína cinasa A (PKA)/PKG/similar a PkC) (Hong W et al., Cell. Dev. Biol., 2012, 23, 785-793).
Lats1 y 2, AGC cinasas (homólogas a Warts de Drosophila), se activan por asociación con Mob1 (tipo activador de cinasa ligante de Mps uno 1A y 1B) (Mats en Drosophila) y también por fosforilación por las proteínas cinasas de la familia STE20 MSt 1 y 2 (Hippo en Drosophila).
El resultado final de la señalización de Hippo es la inhibición de los coactivadores transcripcionales YAP (proteína asociada a Yes; Yorkie en Drosophila)/TAZ (coactivador transcripcional con motivo de unión a PDZ) por fosforilación por el complejo Lats/Mob, en moscas y mamíferos (Hong W et al., Cell. Dev. Biol., 2012, 23, 785-793; Zhao et al., Cancer Res., 2009, 69, 1089-98; Lei et al., Mol. Cell. Biol., 2008, 28, 2426-2436).
Funcionalmente, cuando se activa la vía Hippo, YAP y TAZ se secuestran en el citoplasma y se degradan. Por el contrario, cuando se desactiva la vía Hippo, YAP y TAZ se traslocan al núcleo y promueven la transcripción de genes corriente abajo formando complejos con factores de transcripción, como los factores potenciadores de la transcripción (TEF, por sus siglas en inglés; también denominados TEAD) y otros. Los TEAD parecen ser los mediadores clave del crecimiento y el potencial tumorigénico de YAP/TAZ. (Zhao et al., Genes Dev., 2008, 22, 1962­ 1971; Harvey et al., Nat. Rev. Cancer, 2013,13, 246-257; Lin K et al., Trends Biochem Science, 2017, 42, 862-872; Pobbati A, Cancer Biol therapy,2013, 390-398) induciendo la expresión de genes blanco, como CTGF, Cyr61, FGF1 (Wang L et al., Tumor Biol., 2014, 14, 463-468).
La hiperactivación de YAP y TAZ posterior a una desregulación de la vía Hippo está muy extendida en el cáncer, de hecho, los niveles y la localización nuclear de YAP/TAZ están elevados en muchos tumores como pulmón, tiroides, piel, ovario, colorrectal, próstata, páncreas, cáncer de esófago, hígado y mama (Harvey et al., Nat. Rev. Cancer, 2013,13, 246-257; Avruch et al., Cell Cycle, 2012, 1090-1096; De Christofaro T, Eur. J. Cancer, 2011, 926-933; Zhou et al., Oncogene, 2011, 30, 2181-2186; Wang et al., Cancer Sci., 2010, 101, 1279-85; Chad et al., Cancer Res., 2010, 70, 8517-25; Steinhardt et al., Hum.. Pathol., 2008, 39, 1582-9, Zhao et al. Genes Dev., 2007, 21: 2747-2761; Dong et al. Cell, 2007, 130: 1120-1133; Holden J, Cancers, 2018, 10, ASAP).
Aunque la señalización de Hippo está claramente alterada en el cáncer humano, hasta ahora solo se han descrito pocas mutaciones somáticas y de la línea germinal de los componentes de señalización de Hippo, esto es especialmente cierto en el caso de los genes centrales de la vía Hippo. Solo la neurofibromina 2 (NF2 o merlin en Drosophila), un componente corriente arriba del componente central de la vía Hippo, se ha relacionado con un síndrome de cáncer hereditario y se ha clasificado como gen supresor de tumores. Se han reportado cientos de mutaciones adquiridas somáticamente en NF2, predominantemente en meningiomas, mesoteliomas y tumores de la vaina nerviosa periférica, pero también en otros tipos de cáncer. (Harvey et al., Nat. Rev. Cancer, 2013, 13, 246-257; Bianchi et al., Nat. Genet., 1994, 6, 185-192; Ruttledge et al., Nat. Genet., 1994, 6, 180-184).
El mesotelioma pleural maligno (MPM) es una neoplasia maligna humana agresiva, principalmente asociada con la exposición al asbesto (Carbone et al., Clin. Cancer Res., 2012, 18, 598-604). Aproximadamente 3 de cada 4 mesoteliomas son mesoteliomas pleurales. El MPM es una enfermedad rara con una frecuencia acumulada de 15 años durante 1994-2008 en los 56 países que notificaron MPM de 174300 casos (Park et al., Environ. Health Perspect., 2011, 119, 514-518). Sin embargo, se desconoce la incidencia real de MPM, ya que hay países para los que no se reporta la mortalidad por MPM, incluidos los productores de asbesto. A pesar del tratamiento con quimioterapia, radioterapia o cirugía, el pronóstico es malo; el tiempo medio de supervivencia de los pacientes después del diagnóstico es de solo 7 a 12 meses. (Bianchi et al. Natl. Acad. Sci., USA, 1995, 92, 10854-10858; Sekido et al., Cancer Res., 1995, 55, 1227; Deguen et al., Int. J. Cancer, 1998, 77, 554-560).
El mesotelioma pleural maligno muestra una inactivación frecuente del gen supresor de tumores NF2; de hecho, la extracción de datos del catálogo de mutaciones somáticas en cánceres muestra que los genes que están mutados principalmente en MPM son el activador de cinasa dependiente de ciclina (CDKN2A), la neurofibromatosis tipo 2 y proteína asociada a BRCA 1 (BAP1) (Forbe et al., Nucleic Acids Res., 2011, 39, D945-950).
Recientemente, además de la mutación NF2, también se han identificado alteraciones genéticas en los componentes de la vía de señalización Hippo, incluidas mutaciones inactivantes de Lats1/2 y amplificación de YAP. Junto con la mutación NF2, MPM muestra una inactivación frecuente de la vía Merlin-Hippo, que conduce a la activación de YAP en más del 70 % de los casos de MPM (Bott et al., Nat. Genet., 2011,43, 668-672; Murakami et al., Cancer Res., 2011, 71, 873-883; Yokoyama et al., Carcinogenesis, 2008, 29, 2139-2146; Sekido et al., Pathol. Int., 2011,61, 331-344; Woodward et al.,Transl. Lung Res.,2017,6,335-342; Sekido et al., Cancers, 2018, ASAP). Es probable que la inhibición de la actividad de los efectores YAP y TAZ de la vía Hippo represente un enfoque valioso para el tratamiento de varios cánceres, ya que la desregulación de la vía Hippo se observa en gran medida en muchos cánceres, lo que conduce a la translocación nuclear de YAP/TAZ.
Por lo tanto, se cree que la interrupción de la vía Hippo corriente abajo de la interacción YAP/TAZ-TEAD anula la propiedad oncogénica de YAP/TAZ. Los compuestos de la invención están diseñados para bloquear esta interacción al unirse a TEAD y pueden desarrollarse más en fármacos para cánceres, especialmente para el tratamiento del mesotelioma maligno.
Los documentos WO 2004/087153 y WO 2013/123071 describen cientos de moléculas pequeñas susceptibles de usarse generalmente en relación con tratamientos contra el cáncer. Se divulgan dos derivados de hidrozobenzotiazol, diferentes del divulgado en la presente solicitud, pero no se reporta actividad inhibidora de la interacción YAP/TAZ-TEAD, sin mencionar la actividad anticancerígena específica. Los inhibidores de la interacción YAP/TAZ-TEAD se han divulgado en el documento WO 2017/064277.
La invención proporciona nuevos compuestos identificados como inhibidores de la interacción YAP/TAZ-TEAD y, en particular, nuevos derivados de hidrazoboroarilo que inhiben la interacción YAP/TAZ-TEAD.
Breve descripción de la invención
La presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I):
Figure imgf000003_0001
en donde:
Figure imgf000003_0002
es un heteroarilo monocíclico, bicíclico o tricíclico que contiene N sustituido o no sustituido;
R1 es H, un alquilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos R6 o un arilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos R6;
R2 es H o alquilo; o
R1 y R2 se unen para formar un heterociclo de 5 o 6 miembros;
R3 y R4 independientemente son H, un alquilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos R6; o
R3 y R4 se unen para formar un heterociclo de 5 a 8 miembros;
R5 es H, un halógeno, un alquilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos R6, un alcoxilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos R6; o
R4 y R5 se unen para formar un heterociclo de 5 a 7 miembros;
R6 es hidroxilo, alcoxilo, -NR15R16, -CO-Y-R17, -CN, -CF3, arilo;
R15 y R16 son independientemente H, alquilo, -CO-alquilo o forman junto con el átomo de nitrógeno un grupo cíclico de 3 a 6 miembros;
Y es -O- o -NR18-;
R17 es H o alquilo;
R18 es H, alquilo o hidroxialquilo;
o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
La invención también se refiere a un compuesto de fórmula (Ib):
Figure imgf000004_0001
en donde:
R3 es H o un alquilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos R@;
Cada R14 es independientemente H, un alquilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos R6, un arilo, -NR15R16 o -CO-Y-R17; y
n es 1, 2, o 3;
o sales farmacéuticamente aceptables del mismo;
con
Figure imgf000004_0002
R1, R2, R15, R16 y R17 que son como se define arriba y abajo.
La invención también se refiere a un compuesto de fórmula (I) o (Ib), para uso como medicamento, particularmente para uso en el tratamiento de una indicación de cáncer donde YAP se localiza en el núcleo de las células tumorales, como pulmón, tiroides, cáncer de ovario, colorrectal, próstata, páncreas, esófago, hígado, mama y piel, más particularmente en el tratamiento del mesotelioma maligno.
La invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o (Ib) y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
Breve descripción de las figuras
La Figura 1 representa la actividad antiproliferativa de compuestos representativos de la invención como inhibidores de la interacción YAP/TAZ-TEAD en células de mesotelioma NCI-H2052 (X) y Met5A (■).
Descripción detallada de la invención
Los compuestos de fórmula (I) descritos en el presente documento y sus sales farmacéuticamente aceptables son representantes de esta nueva clase de compuestos, inhibidores de la interacción YAP/TAZ-TEAD.
De acuerdo con la presente invención, el término “alquilo” del prefijo “alqui” significa una porción alquilo o alquileno de C1-C6 lineal o ramificado, particularmente una porción alquilo o alquileno de C1-C4, más particularmente porciones alquilo o alquileno de C1, C2, C3 o C4 , que incluyen los grupos metilo o metileno, etilo o etileno, propilo o propileno, isopropilo o isopropileno, butilo o butileno, isobutilo o isobutileno y tertiobutilo o tertiobutileno. En realizaciones particulares, las porciones alquilo se seleccionan entre metilo o metileno, etilo o etileno, propilo o propileno.
De acuerdo con la invención, el término “cicloalquilo” significa un ciclo hidrocarburo de 3 a 6 miembros, que puede puentearse, particularmente ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
De acuerdo con la presente invención, el grupo "halo" se selecciona entre F, Cl, Br o I, particularmente F o Cl.
De acuerdo con la presente invención, "arilo" significa un (hetero)ciclo aromático que comprende 1 o 2 anillos, que incluyen fenilo, naftilo, pirazolilo, piridilo, indolilo, isoindolilo, tienilo, tiazolilo, bencimidazolilo, benzotriazolilo y derivados de los mismos. Los grupos arilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre grupos alquilo, alcoxilo y halo.
En una realización, cuando R3 es H y R4 y R5 están unidos para formar un heterociclo de 5 miembros, entonces R1 no es H.
En una realización, Ri es un alquilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos R6 o un arilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos R6. R1 es preferiblemente un alquilo, particularmente seleccionado entre metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, sec-butilo, opcionalmente sustituido con un alcoxilo (R6 es alcoxilo), particularmente metoxilo.
R2 es preferiblemente H.
Cuando R1 y R2 se unen para formar un heterociclo de 5 o 6 miembros, representan particularmente una porción seleccionada de -C(R1g)2-C(R20)2-, -C(R1g)2-C(R20)2-C(R21)2- y -C(R1g)2-C(R20)2-O- en donde R19, R20 y R21 son cada uno independientemente H o alquilo. Independientemente significa que tanto Rig, tanto R20 como ambos R21, respectivamente, pueden ser iguales o diferentes. En una realización, todos los Rig, R20 y R21 son iguales. En otra realización, al menos uno de Rig, R20 y R21 es diferente de los otros Rig, R20 o R21. En una realización particular, al menos un Rig es H y al menos un R20 es alquilo. En otra realización, al menos un Rig es H y al menos un R20 es H y uno de los otros Rig o R20 es alquilo, particularmente un Rig es alquilo y ambos R20 son H. En otra realización, al menos un Rig es H y al menos un R20 es alquilo y uno de los otros Rig o R20 es alquilo, particularmente ambos Rig son H y ambos R20 son alquilo. En realizaciones preferidas, ambos R2i son H.
En una realización, R3 y R4 son independientemente H o alquilo. En otra realización, tanto R3 como R4 son H o un alquilo, particularmente el mismo alquilo. El grupo alquilo para R3 y R4 es preferiblemente metilo o etilo, más preferiblemente metilo.
En otra realización, R3 y R4 se unen entre sí para formar un heterociclo de 5 a 8 miembros. Dicho heterociclo es particularmente 4,4,5,5-tetrametil-i,3,2-dioxaborolan-2-ilo, 5,5-dimetil-i,3,2-dioxaborinan-2-ilo o i,3,6,2-dioxazaborocano-4,8-diona.
En una realización, R5 se selecciona entre H, alcoxilo, particularmente metoxilo o etoxilo, opcionalmente sustituido con un metoxilo o etoxilo, tal como metoxietoxilo, y -F o Cl, preferiblemente Cl.
En una realización, R4 y R5 se unen para formar un heterociclo de 5 a 7 miembros que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre alquilo y alcoxilo.
En una realización, R3 es H, R4 y R5 están unidos para formar un heterociclo de 5 miembros y Ri es un alquilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos R6 o un arilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos R6. En una realización, R6 es hidroxilo, alcoxilo, -NRi5Ri6 , -CO-Y-Ri7 , -CN, -CF3 o arilo.
Ri5 y Ria son independientemente H, alquilo, -CO-alquilo o forman junto con el átomo de nitrógeno un grupo cíclico de 3 a 6 miembros.
En una realización, Y es -O- o -NRia-.
En una realización, Ri7 es H o alquilo.
En una realización, Ria es H, alquilo o hidroxialquilo o Ri7 y Ris están unidos entre sí para formar un grupo cíclico de 4 a 7 miembros.
Cuando Ri5 y Ria junto con el átomo de nitrógeno forman un grupo cíclico de 3 a 6 miembros, incluyendo ciclos de 3, 4, 5 o 6 miembros, dicho grupo se selecciona preferiblemente entre aziridinilo, azetidinilo, diazetidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, pirrolilo, imidazolidinilo, imidazolilo, pirazolidinilo, pirazolilo, piperidinilo, piperazinilo, pirazinilo, triazinilo, morfonlinilo, oxazinilo, tiomorfolinilo, tiazinilo. Un grupo cíclico preferido es el morfolinilo. El grupo cíclico de 3 a 6 miembros puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre alquilo y halo.
La misma definición se aplica cuando Ri7 y Ria se unen para formar un grupo cíclico de 4 a 7 miembros, en el caso de que X sea -NRia-. Preferiblemente, el grupo cíclico se selecciona entre azetidina, pirrolidina, piperidina, morfolina, azepano y oxazepano.
En realizaciones preferidas, R6 es un alcoxilo, particularmente metoxilo o etoxilo.
En realizaciones particulares, R3 es H o un alquilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos R6, y R4 y R5 están unidos entre sí para formar un heterociclo de 5 a 7 miembros. Dichos compuestos de la invención son más particularmente compuestos de fórmula (Ib):
Figure imgf000006_0001
en donde:
cada R14 es independientemente H, un alquilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos R6, un arilo, -NR15R16 o -CO-Y-R17;
n es 1, 2, o 3; y
Figure imgf000006_0002
R1, R2, R3, R15, R16 y R17 son como se definen anteriormente y más adelante;
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En algunas realizaciones, R3 y todos los R14 son H. En otra realización, R3 es H, un R14 es un alquilo, particularmente metilo, y el otro R14 es H.
En una realización particular, n es 1 y ambos R14 son H o un R14 es H y el otro es metilo.
En una realización
Figure imgf000006_0003
es un heteroarilo monocíclico o bicíclico que contiene N. Dichos heteroarilos son conocidos, tales como derivados de sacarina, incluyendo tetrahidrosacarina, derivados de piridazina, derivados de quinazolina, derivados de tienopirimidina, derivados de pirrolo-pirimidina, derivados de pirrolo-pirimidinona, derivados de dihidropirrolopirimidina, derivados de pirazolopirimidina, derivados de furanopirimidina, derivados de dihidrofuranopirimidina, derivados de tiazolopirimidina, derivados de purinona, derivados de dihidropiridopirimidinona, derivados de tetrahidrobenzotienopirimidina. En un aspecto de esta realización, el heteroarilo monocíclico o bicíclico que contiene N se selecciona de derivados de sacarina, incluyendo tetrahidrosacarina, derivados de pirizadina, derivados de quinazolina, derivados de tienopirimidina, derivados de pirrolopirimidina, derivados de pirazolopirimidina, y derivados de furanopirimidina.
Más particularmente, el heteroarilo monocíclico o bicíclico que contiene N se selecciona de entre los grupos de fórmula (II), (111), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII) y (XVIII).
Figure imgf000006_0004
Figure imgf000007_0001
en donde:
R7 , R8, R9 y R10 son cada uno independientemente H, un halógeno, un alquilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos R6, un perfluoroalquilo, un alcoxilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos R6, o un grupo ciano.
R10 también puede representar un cicloalquilo, un arilo, -NR15R16 donde R15 y R16 son como se definen anteriormente, o -CO-Y-R22 donde Y es como se define anteriormente y R22 es H, alquilo opcionalmente sustituido con hidroxilo o alcoxilo, o -NR15R16 donde R15 y R16 son como se define anteriormente.
R10 también puede unirse junto con R12 para formar un carbociclo de 6 miembros.
R11, R12 y R13 son cada uno independientemente H, un alquilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos R6, un perfluoroalquilo.
R12 también puede representar un alquiltio o un grupo -NR15R16 donde R15 y R16 son como se definieron anteriormente.
R13 también puede representar un cicloalquilo opcionalmente sustituido con hidroxilo o alcoxialquilo.
R7 es particularmente H, un alquilo, tal como metilo, etilo, n-propilo o i-propilo, opcionalmente sustituido con un R6, seleccionándose R6 particularmente entre hidroxilo, alcoxilo (por ejemplo, metoxilo, etoxilo) y un haluro, particularmente F.
R8 es particularmente H, un alquilo, tal como metilo o etilo, un halógeno, particularmente F, o un grupo ciano.
R9 y R10 son particularmente cada uno independientemente H, un alquilo, tal como metilo o etilo, o un alcoxilo, tal como metoxilo o etoxilo.
En una realización, R10 es -CO-Y-R22 o -NR15R16 en donde Y, R15, R16, R22 son como se definieron anteriormente. Particularmente, Y es -NR18- en donde R18 es como se definió anteriormente.
R11 y R12 son particularmente cada uno independientemente H, un alquilo, tal como metilo o etilo, o un perfluoroalquilo tal como trifluorometilo. En particular, R11 y R12 son ambos H.
R13 es particularmente H o un alquilo, como metilo o etilo.
En una realización, en los grupos de fórmula (II) y (V), R8 es H cuando uno de R7 o Rg no es H.
En una realización, R8, Rg y R10 son H y R7 es particularmente H, un alquilo, como metilo, etilo, n-propilo o i-propilo, opcionalmente sustituido con un R6, R6 se selecciona particularmente entre hidroxilo, alcoxilo (por ejemplo, metoxilo, etoxilo) y un halógeno, particularmente F. En otra realización, R8 y R10 son H y R7 y Rg no son H como se definió anteriormente.
En una realización, el heteroarilo monocíclico o bicíclico que contiene N es un grupo de fórmula (II) o un grupo de fórmula (VI).
En una realización,
Figure imgf000008_0001
R1, R2, R3, R4 y R5 son como se definen en la solicitud de prioridad EP18306294.2.
En una realización particular, los compuestos de fórmula (I) donde R4 y R5 no están unidos se seleccionan entre:
- ácido [4-[(E)-[(1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)-isobutil-hidrazono]metil]-2-metoxi-fenil]borónico
- ácido [4-[(E)-[isobutil-(5-metoxi-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)hidrazono]metil]-2-metoxi-fenil]borónico
- ácido [4-[(E)-[(5,7-dimetoxi-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)-isobutil-hidrazono]metil]-2-metoxi-fenil]borónico - ácido [4-[(E)-[(1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)-etil-hidrazono]metil]-2-metoxi-fenil]borónico
- ácido [4-[(E)-[(1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)-(2-metoxietil)hidrazono]metil]-2-metoxi-fenil]borónico
- ácido [2-cloro-4-[(E)-[(1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)-isobutil-hidrazono]metil]fenil]borónico
- ácido [4-[(E)-[isobutil-(5-metil-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)hidrazono]metil]-2-metoxi-fenil]borónico
- ácido [4-[(E)-[(1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)-isobutil-hidrazono]metil]fenil]borónico
- ácido [4-[(E)-[isobutil-[5-(2-metoxietoxi)-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il]hidrazono]metil]-2-metoxi-fenil]borónico - ácido [4-[(E)-[(6-ciano-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-i)-isobutil-hidrazono]metil]-2-metoxi-fenil]borónico
- ácido [4-[(E)-[(1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)-isobutil-hidrazono]metil]-2-(2-metoxietoxi)fenil]borónico
- ácido [4-[(E)-[[5-(3-hidroxipropoxi)-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il]-isobutil-hidrazono]metil]-2-metoxi-fenil]borónico - ácido [4-[(E)-[isobutil-(8-metoxiquinazolin-4-il)hidrazono]metil]-2-metoxi-fenil]borónico
- ácido [4-[(E)-[(1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)-isobutil-hidrazono]metil]-2-etoxi-fenil]borónico
- ácido [2-cloro-4-[(E)-[(5,7-dimetoxi-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)-isobutil-hidrazono]metil]fenil]borónico
- ácido [4-[(E)-[(1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)-sec-butil-hidrazono]metil]-2-metoxi-fenil]borónico
- ácido [4-[(E)-[(6,8-dimetoxiquinazolin-4-il)-isobutil-hidrazono]metil]-2-metoxi-fenil]borónico
- ácido [4-[(E)-[(7-fluoroquinazolin-4-il)-isobutil-hidrazono]metil]-2-metoxi-fenil]borónico
- ácido [4-[(E)-[isobutil-(6-metoxiquinazolin-4-il)hidrazono]metil]-2-metoxi-fenil]borónico
- ácido [4-[(E)-[isobutil(tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)hidrazono]metil]-2-metoxi-fenil]borónico
- ácido [4-[(E)-[etil-(8-metoxiquinazolin-4-il)hidrazono]metil]-2-metoxi-fenil]borónico
- ácido [2-metoxi-4-[(E)-[(8-metoxiquinazolin-4-il)-metil-hidrazono]metil]fenil]borónico
- ácido [4-[2-(1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)-3-metil-4,5-dihidro-3H-piridazin-6-il]-2-metoxi-fenil]borónico
- ácido [4-[2-(5,7-dimetoxi-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)-3-metil-4,5-dihidro-3H-piridazin-6-il]-2-metoxifenil]borónico
- ácido [2-metoxi-4-[2-(8-metoxiquinazolin-4-il)-3-metil-4,5-dihidro-3H-piridazin-6-il]fenil]borónico
- ácido [4-[2-(1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)-4,4-dimetil-3,5-dihidropiridazin-6-il]-2-metoxi-fenil]borónico
- ácido [4-[4-(1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)-6-metil-5,6-dihidro-1,3,4-oxadiazin-2-il]-2-metoxi-fenil]borónico - ácido [2-metoxi-4-[(E)-[metil-(5-metilpiridazin-3-il)hidrazono]metil]fenil]borónico
- 2-[4-[(E)-[(1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)-isobutil-hidrazono]metil]-2-metoxi-fenil]-6-metil-1,3,6,2-dioxazaborocano-4,8-diona
- ácido [4-[(E)-[etil-(7-metiltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)hidrazono]metil]-2-metoxi-fenil]borónico
- ácido [4-[(E)-[etil(tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)hidrazono]metil]-2-metoxi-fenil]borónico
- ácido [4-[(E)-[etil(tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)hidrazono]metil]-2-metoxi-fenil]borónico
- ácido [4-[(E)-[etil(furo[2,3-d]pirimidin-4-il)hidrazono]metil]-2-metoxi-fenil]borónico
- ácido [4-[(E)-[etil-(7-metilpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)hidrazono]metil]-2-metoxi-fenil]borónico
- ácido [4-[(E)-[isobutil-(7-metiltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)hidrazono]metil]-2-metoxi-fenil]borónico
- ácido [4-[(E)-[isobutil-(2-metiltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)hidrazono]metil]-2-metoxi-fenil]borónico
- ácido [4-[(E)-[isobutil-(6-metiltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)hidrazono]metil]-2-metoxi-fenil]borónico
- ácido [2-metoxi-4-[(E)-[2-metoxietil(tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)hidrazono]metil]-fenil]borónico
- ácido [2-metoxi-4-[(E)-[metil-(7-metiltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)hidrazono]metil]-fenil]borónico
- ácido [2-metoxi-4-(3-metil-2-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il-4,5-dihidro-3H-piridazin-6-il)fenil]borónico
- ácido [2-metoxi-4-[3-metil-2-(7-metilpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-4,5-dihidro-3H-piridazin-6-il]fenil]borónico
- ácido [4-[4-(7-fluoroquinazolin-4-il)-6-metil-5,6-dihidro-1,3,4-oxadiazin-2-il]-2-metoxi-fenil]borónico
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En otra realización particular, los compuestos de fórmula (Ib) se seleccionan entre:
- N-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-N-isobutil-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-amina
- N-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-N-(2-metoxietil)-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-amina - N-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-N-(3-metoxipropil)-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-amina - N-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-N-metil-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-amina
- N-etil-N-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-amina
- 5-fluoro-N-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-N-isobutil-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-amina - N-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-N-isobutil-5-metil-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-amina - N-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-N-isobutil-6-metoxi-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-amina - N-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-N-isobutil-6-metil-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-amina - N-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-N-isobutil-8-metoxi-quinazolin-4-amina
- N-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-8-metoxi-N-metil-quinazolin-4-amina
- N-etil-N-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-8-metoxi-quinazolin-4-amina
- N-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-N-isobutil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-amina
- N-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-N,5-dimetil-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-amina
- N-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-5-metoxi-N-metil-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-amina - N-etil-N-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]tieno[3,2-d]pirimidin-4-amina
- N-etil-N-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina
- N-etil-N-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina
- N-etil-N-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-1-metil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina
- N-etil-N-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-7-metil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-amina
- N-etil-N-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]furo[2,3-d]pirimidin-4-amina
- N-etil-N-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-7-metil-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina
- N-etil-N-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-2-metil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-amina
- N-[(E)-(1-hidroxi-3,4-dihidro-2,1-benzoxaborinin-6-il)metilenamino]-N-isobutil-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-amina; - N-[(E)-(1-hidroxi-4,5-dihidro-3H-2,1-benzoxaborepin-7-il)metilenamino]-N-isobutil-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-amina
- N-[(E)-(1-hidroxi-7-metoxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-N-isobutil-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-amina - N-[(E)-(1-hidroxi-3-metil-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-N-isobutil-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-amina - N-[(E)-(1-hidroxi-3-metil-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-N-metil-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-amina - N-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-N-metil-1,1-dioxo-4,5,6,7-tetrahidro-1,2-benzotiazol-3-amina
- 1,1 -dióxido de 3-[6-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)-3-metil-4,5-dihidro-3H-piridazin-2-il]-1,2-benzotiazol - 4-[6-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)-3-metil-4,5-dihidro-3H-piridazin-2-il]-8-metoxi-quinazolina
- N-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-5-metoxi-N-metil-piridazin-3-amina
- N-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-N-metil-2-metilsulfanil-tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-amina - N-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-N,1-dimetil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina
- N-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-N,7-dimetil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-amina
- N-etil-N-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-amina
- N7-etil-N7-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-N2,N2-dimetil-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2,7-diamina
- N-etil-N-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-3-metil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-amina - N-etil-N-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-amina
- N-etil-N-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-2-morfolino-tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-amina - clorhidrato de N-etil-N-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-2-metilsulfanil-tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-amina
- N-etil-N-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-7-propil-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina
- N,7-dietil-N-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il) metilenamino]pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-amina
- N-etil-N-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina
- N-etil-N-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino"]tiazolo[4,5-d"]pirimidin-7-amina
- N-etil-N-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-2,7-dimetil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-amina
- N-etil-7-fluoro-N-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-quinazolin-4-amina
- N-etil-N-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-6-metil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-amina
- N-etil-N-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-6,7,8,9-tetrahidrobenzotiofeno[3,2-d]pirimidin-4-amina
- N-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-N-isobutil-2-metilsulfanil-tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-amina - N-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-N-isobutil-7-metil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-amina - N-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-N-(2-metoxietil)-7-metil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-amina - N-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-N-(2-metoxietil)-2-metilsulfanil-tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-amina, clorhidrato
- N-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-N-(3-metoxipropil)-2-metilsulfanil-tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-amina
- 2-[[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il) metilenamino]-(7-metiltieno[3,2-d]pirimidin-4-il) amino]etanol - 6-[[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-metil-amino]-9-metil-7H-purin-8-ona
- 4-[[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-metil-amino]-7-metil-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona - Ejemplo 100: 4-[[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-metil-amino]-6,8-dihidro-5H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona
- N-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-N-metil-5,6-dihidrofuro[2,3-d]pirimidin-4-amina
- N-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-N-metil-7-fenil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-amina
- 7-ciclopropil-N-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-N-metil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-amina - N-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-N-metil-7-morfolino-tieno[3,2-d]pirimidin-4-amina - 7-etil-N-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-N-metil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-amina
- N-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-N,7-dimetil-5,6-dihidropirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina - 9-ciclobutil-6-[[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-metil-amino]-7H-purin-8-ona
- 6-[[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-metil-amino]-9-[3-(metoximetil)ciclobutil]-7H-purin-8-ona - clorhidrato de 6-[[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-metil-amino]-9-(3-hidroxiciclobutil)-7H-purin-8-one
- 9-(3-biciclo[1.1.1]pentanil)-6-[[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-metil-amino]-7H-purin-8-ona - 7-ciclobutil-4-[[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-metil-amino]-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona - 4-[etil-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]amino]-N-propil-tieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxamida - 4-[etil-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]amino]-N,N-dimetil-tieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxamida
- N,N-dibutil-4-[etil-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-amino]tieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxamida
- 4-[etil-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]amino]-N-(oxetan-3-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxamida
- 4-[etil-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]amino]-N-(4-metoxibutil)tieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxamida
- 4-[6-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)-3-metil-4,5-dihidro-3H-piridazin-2-il]furo[2,3-d]pirimidina
- 4-[6-(l-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)-3-metil-4,5-dihidro-3H-piridazin-2-il]-7-metil-tieno[3,2-d]pirimidina - (+) 4-[6-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)-3-metil-4,5-dihidro-3H-piridazin-2-il]-7-metil-tieno[3,2-d]pirimidina - (-) 4-[6-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)-3-metil-4,5-dihidro-3H-piridazin-2-il]-7-metil-tieno[3,2-d]pirimidina - 4-[6-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)-3-metil-4,5-dihidro-3H-piridazin-2-il]tieno[3,2-d]pirimidina
- 4-[6-(l-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)-3-metil-4,5-dihidro-3H-piridazin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidrobenzotiofeno[3,2-d]pirimidina
- 7-[6-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)-3-metil-4,5-dihidro-3H-piridazin-2-il]-2-metilsulfanil-tiazolo[4,5-d]pirimidina
- N-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-7-(metoximetil)-N-metil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-amina
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
De acuerdo con la invención, las sales farmacéuticamente aceptables son sales de ácidos o bases, conocidas por su uso en la preparación de principios activos para uso en terapia. Ejemplos de ácidos farmacéuticamente aceptables adecuados como fuente de aniones son los descritos en Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use (P. H. Stahl y C. G. Wermuth, Weinheim/Zürich:Wiley-VCH/VHCA, 2002).
La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de fórmula (I), como se describe en el presente documento, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables como principio activo. Las composiciones farmacéuticas y el método para su preparación son bien conocidos en la técnica. En particular, la composición comprende al menos el compuesto de fórmula general (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables como principio activo y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
La composición farmacéutica de la invención se formula para su administración por las vías habituales, en particular las vías oral, sublingual, subcutánea, intramuscular, intravenosa, transdérmica, local o rectal. La forma de la composición farmacéutica se elige particularmente entre el grupo que consiste en comprimidos, cápsulas, polvos, gránulos y soluciones o suspensiones orales, formas de administración sublingual, formas de administración subcutánea, tópica, intramuscular, intravenosa, intranasal o intraocular y formas de administración rectal.
Tales formas, excipientes y métodos para su preparación son bien conocidos en la técnica, tal como se describe en la técnica (Handbook of Pharmaceutical Excipients, Rowe et al, séptima edición, junio de 2012; Rules and Guidance For Pharma Manufacturers and distributors 205, Medecines and Healthcare products Regulatory Agency, Londres, Reino Unido).
Las composiciones farmacéuticas están diseñadas para su uso previsto en terapia. La elección de los componentes, su forma y composición se rigen por las reglas de la farmacopea. Como tales, difieren estructuralmente de otras composiciones tales como reactivos usados en experimentos de laboratorio o composiciones para aplicaciones en plantas o material no vivo. Por lo tanto, la presente invención también se refiere a los compuestos de fórmula (I) como se describe en el presente documento, para su uso en terapia, particularmente en el tratamiento de cualquier indicación de cáncer en la que YAP se localiza en el núcleo de las células tumorales, como cáncer de pulmón, tiroides, ovario, colorrectal, de próstata, páncreas, esófago, hígado, mama y piel, más particularmente en el tratamiento del mesotelioma maligno.
Se divulga, pero no se reivindica, un método para tratar el cáncer en un paciente que lo necesita, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I), como se describe en el presente documento, en donde el cáncer es cualquier indicación de cáncer en la que YAP se localiza en el núcleo de las células tumorales, tales como cáncer de pulmón, tiroides, ovario, colorrectal, próstata, páncreas, esófago, hígado, mama y piel, particularmente mesotelioma maligno.El médico experto, dependiendo de la actividad del compuesto de fórmula (I) y del peso corporal del paciente, determinará la dosis apropiada de compuesto y el régimen de administración. Esta dosis está generalmente entre 5 mg y 1000 mg por día por vía oral para un adulto. En general, el médico determinará la dosis adecuada en función de la edad, el peso y cualquier otro factor específico del sujeto a tratar.
En una realización particular, el inhibidor de la interacción YAP/TAZ-TEAD, y particularmente los compuestos de fórmula (I) se usan juntos o por separado en combinación con otro tratamiento del cáncer, particularmente mesotelioma maligno, como cirugía, quimioterapia (con, entre otros, cisplatino, carboplatino, alimta (pemetrexed), gemcitabina y doxorrubicina) y radiación.
E s q u e m as g e n e ra le s d e s ín te s is
Los compuestos de la invención se pueden preparar usando las transformaciones sintéticas ilustradas en los esquemas I, II, VII, XVIII, XIX, XX. Los materiales de partida están disponibles comercialmente o pueden prepararse mediante los procedimientos descritos en el presente documento (esquemas III-VI, VIII-XVII), mediante procedimientos de la bibliografía o mediante procedimientos bien conocidos por un experto en la materia de la química orgánica.
En el esquema I, paso a, un aldehído (disponible comercialmente o preparado siguiendo los esquemas XIII-XVII) en solución en alcohol o THF se hace reaccionar con una hidrazina disponible comercialmente en presencia o no de una base orgánica o inorgánica (tal como acetato de sodio, trietilamina, hidrogenocarbonato de sodio, carbonato de potasio...) (véase, por ejemplo, Kurian et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2014, 24(17), 41764180; Loghmani-Khouzani et al., J. Chem. Res. Syn., 2001, (2), 80-81). En el paso b, el derivado de hidrazono (obtenido en el paso a) y un heterociclo de halógeno (disponible comercialmente u obtenido siguiendo los esquemas XI-XII) reaccionan juntos en presencia o no de una base orgánica o inorgánica (véase, por ejemplo, Haffner et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2010, 20(23), 6989-92; Haffner et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2010, 20(23), 6983-88).
Esquema I
Figure imgf000011_0001
En el esquema II, paso a, la sustitución aromática del heterociclo de halógeno (disponible comercialmente o preparado usando las transformaciones descritas en los esquemas XI-XII) con la hidrazina se puede realizar en condiciones similares a las descritas en el esquema I, paso b. En el paso b, el derivado de heterociclo-hidrazina obtenido en el paso a se hace reaccionar con un aldehído (disponible comercialmente o preparado siguiendo los esquemas XIII-XVII) en condiciones similares a las descritas en el esquema I, paso a.
Esquema II
Figure imgf000011_0002
En el esquema III, paso a, la condensación de la terc-butoxicarbonilhidrazida con un aldehído (disponible comercialmente o preparado siguiendo los esquemas XIII-XVII) se realiza usando condiciones similares a las descritas en el esquema I, paso a. En el paso b, la alquilación se realiza utilizando un agente alquilante de halógeno con una base inorgánica u orgánica (como trietilamina, piridina, carbonato de potasio, carbonato de cesio...) en dimetilformamida. En el paso c, la escisión del grupo protector terc-butilcarboxilo se lleva a cabo usando ácido clorhídrico en dioxano. El paso d se puede realizar en condiciones similares a las utilizadas en el esquema I, paso b.
Esquema III
Figure imgf000012_0001
En el esquema IV, paso a, la formación de la amida de Weinreb se realiza usando condiciones clásicas con metoximetanamina en presencia de piridina en diclorometano. En el paso b, la cetona se obtiene a partir del correspondiente derivado de bromo con la amida de Weinreb utilizando butil litio como base en THF (véase, por ejemplo, el documento WO 00/04013). En el paso c, se realiza la ciclación a tetrahidropiridazina con hidrato de hidrazina en etanol (véase, por ejemplo, Gouault et al., Journal of Pharmacy and Pharmacology, 2001, 53(7), 981­ 985). En el paso d, la sustitución aromática se realiza usando un heteroarilo halógeno en THF o con yoduro de cobre en isopropanol, dependiendo de la naturaleza del heterociclo.
Esquema IV
Figure imgf000012_0003
En el esquema V, paso a, la apertura del anillo succínico se realiza utilizando un bromuro de fenilmagnesio (preparado a partir del correspondiente bromuro de fenilo con virutas de magnesio) en THF (véase, por ejemplo, Sakai et al. Chemistry Letters, 2015, 44(11), 1503-1505). En el paso b, la ciclación a la tetrahidropiridazina se realiza con hidrato de hidrazina en etanol, como se describe en el esquema IV, paso c. En el paso c, la reducción se realiza utilizando hidruro de litio y aluminio en THF (ver, por ejemplo, Winton. et al., Journal of Heterocyclic Chemistry, 1984, 21(3), 889-91). El paso d se realiza utilizando condiciones similares a las descritas para el paso d del esquema IV.
Esquema V
Figure imgf000012_0002
En el esquema VI, paso a, la oxidación de benzaldehído a ácido benzoico se realiza con yodo, hidróxido de potasio en metanol (Yamada S et al., Tetrahedron Letters, 1992, 33, 4329-4332). En el paso b, la formación de acilhidrazina se realiza con hidrato de hidrazina en etanol. En el paso c, la acilación de hidrazina se realiza con cloruro de 2-cloropropionilo en dioxano (US 6.197.766). En el paso d, la ciclación se realiza con trietilamanina en DMF bajo irradiación de microondas a 150 °C. En el paso e, la reducción se realiza utilizando borano en THF (véase, por ejemplo, Hudlicky Reductions in Organic Chemistry, ACS monograph 188, segunda edición). El paso f se realiza utilizando las mismas condiciones que se describen en el paso d del esquema IV.
Figure imgf000013_0001
En el esquema VII, paso a, la formación del derivado fenil borónico se realiza a partir del correspondiente análogo de cloro (preparado siguiendo los esquemas I-VI, VIII-X) con tetrahidroxidiboro en presencia de paladaciclo XPHOS y 2-diciclohexilfosfino-2’,4’,6’-triisopropilbifenilo en etanol (véase, por ejemplo, Molander G et al., J Am Chem Soc, 2012, 134, 11667-11673).
Esquema VII
Figure imgf000013_0002
5, 11, 17, 22, 29, 33 30
En el esquema VIII, paso a, la sustitución aromática del derivado de bromo (preparado siguiendo el esquema I) con bis pinacolborano se realiza en presencia de catalizador de paladio (véase, por ejemplo, Dzhevakov et al., Adv. Synth. Catal., 2016, 358(6), 977-983; WO 2009/029998). En el paso b, el análogo de pinacol borano se hidroliza con peróxido de hidrógeno para dar el correspondiente derivado de fenol (véase, por ejemplo, el documento WO 2007/038367).
Esquema VIII
Figure imgf000013_0003
En el esquema IX, pasos a y b, la alquilación del grupo hidroxilo (preparado siguiendo el esquema VIII) se puede realizar usando un agente alquilante de halógeno con una base inorgánica u orgánica (como trietilamina, piridina, carbonato de potasio, carbonato de cesio) o mediante una Reacción de Mitsunobu en presencia de reactivos de trifenilfosfina y azodicarboxilato (como azodicarboxilato de dietilo, azodicarboxilato de diisopropilo). En el paso c, la escisión del grupo protector de R5, si es necesario, se realiza usando métodos clásicos (por ejemplo, fluoruro de tributilamonio en t Hf para el grupo sililo) (véase, por ejemplo, Green et al., Protective Group in Organic Synthesis, Wiley, tercera edición).
Esquema IX
Figure imgf000013_0004
En el esquema X, paso a, la formación del trifluorometanosulfonato se realiza a partir del fenol correspondiente (preparado según el esquema VIII) con anhídrido trifluorometanosulfónico en presencia de diisopropiletilamina en diclorometano. En el paso b, la cianación se realiza usando cianuro de zinc y tetraquis(trifenilfosfina)paladio en DMF bajo irradiación de microondas (ver, por ejemplo, Sandgren V. et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2012, 20(14), 4377-4389).
Esquema X
Figure imgf000014_0001
Las preparaciones de cloro-sacarina se describen en los esquemas XI y XII. En el esquema XI, paso a, la sulfonilación se realiza a partir de cloruro de fenilsulfonilo disponible comercialmente con amoníaco en metanol o diclorometano (véase, por ejemplo, Blanchet et al., JOC, 2007, 72(9), 3199-3206; Schneider et al., 2011, Org. Lett., 13(14) 3588-3591). En el paso b, la oxidación del grupo metilo se realiza con permanganato de potasio en acetona (véase, por ejemplo, Sam et al., JACS, 1972, 94, 4024-4025). En el paso c, se obtiene la ciclación en sacarina usando ácido sulfúrico (ver, por ejemplo, WO 2010/100139). En el paso d, el derivado de sacarina también se puede preparar en un paso mediante la ciclación de cloruro de 2-metoxicabonil-fenil sulfonilo comercialmente disponible con amoníaco en tetrahidrofurano (véase, por ejemplo, US 5,306,818; Kim et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2008, 18(14), 4181-4185). En el paso e, el análogo de sacarina (disponible comercialmente o preparado siguiendo los esquemas XI y XII) se hace reaccionar con cloruro de tionilo en presencia de dimetilformamida u otro agente clorante como pentacloruro de fósforo, oxicloruro de fósforo, cloruro de oxalilo (ver, por ejemplo, Differding et al., Hel. Chim. Acta, 1989; 72(6), 1248-52; Raw et al., Tet. Lett., 2011, 52(50), 6775--78).
Esquema XI
Figure imgf000014_0002
En el esquema XII, paso a, la sustitución aromática de la bromo sacarina (preparada según el esquema XI) se realiza con trimetilboroxina en presencia de carbonato de potasio y complejo de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenopaladio(ii)dicloruro de diclorometano en etilenglicol dimetil éter (véase, por ejemplo, el documento WO 2014/077401).
Esquema XII
Figure imgf000014_0003
Las preparaciones de benzoxaboroles y análogos se describen en los esquemas XIII-XVII. En el esquema XIII, paso a, la reducción del diácido se realiza con borano en THF. En el paso b, la formación de oxaborol se realiza con tetrahidroxidiboro en presencia de paladaciclo XPHOS y 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo en etanol (véase, por ejemplo, Lafitte G et al. Tetrahedron Letters 2017, 58, 3757-3759). En el paso c, la oxidación del alcohol en el aldehido se realiza usando dióxido de manganeso, reactivo de Dess-Martin, dicromato de piridinio, clorocromato de piridinio o reacción de Swern (ver por ejemplo, Timmer et al., Chem. Commun. (Cambridge, Reino Unido), 2016, 52(83), 12326-12329; Fuchida et al., Bul. Chem. Soc. Jp., 2015, 88(6) 784-791; Garcia et al., Chem. Commun. (Cambridge, Reino Unido), 2016, 52(58), 9059-9062).
Esquema XIII
Figure imgf000015_0001
En el esquema XIV, paso a, la protección del grupo fenol con un terc-butoxicarbonilo se realiza usando condiciones clásicas, por ejemplo, dicarbonato de terc-butilo en presencia de DMAP en diclorometano (véase, por ejemplo, Green et al., Protective Group in Organic Synthesis, Wiley, tercera edición). En el paso b, se obtiene la bromación con complejo de cloruro de litio de cloruro de 2,2,6,6-tetrametilpiperidinilmagnesio y 1,2-dibromo-tetracloroetano en THF (Noncovich, A et al., Tetrahedron Letters, 2015, 56(33), 4836-4839). En el paso c, la escisión de BOC se realiza con ácido trifluoroacético en diclorometano. En el paso d, el fenol se metila con yodometano en presencia de carbonato de potasio en DMF. En el paso e, el diácido se saponifica con hidróxido de litio en una mezcla THF/agua. En el paso f, el di-alcohol se obtiene utilizando borano como agente reductor en THF. Los pasos g y h se realizan usando las mismas condiciones descritas en el esquema XIII, pasos b y c.
Esquema XIV
Figure imgf000015_0002
En el esquema XV, paso a, la saponificación se realiza con hidróxido de litio en THF/agua. En el paso b, el éster terc-butílico se obtiene usando terc-butanol en presencia de dicarbonato terc-butílico y DMAP como base en THF (ver, por ejemplo, Hishikawa K et al., Journal of the American Chemical Society, 2009,131(22), 7488-7489). En el paso c, la monometilación del aldehído se realiza con bromuro de metilmagnesio en THF (ver, por ejemplo, WO 2017/133517). En el paso d, el terc-butilo se escinde mediante hidrólisis ácida con ácido trifluoroacético. En el paso e, la reducción a alcohol se realiza utilizando borano en THF. En el paso f, se obtiene la ciclación al oxaborol usando las condiciones descritas en el esquema XIII paso b. En el paso g, la oxidación al aldehído se realiza usando condiciones similares descritas en el esquema XIII.
E m XV
Figure imgf000015_0003
En el esquema XVI, paso a, la bromación se realiza usando n-bromosuccinimida y azoisobutironitrilo en cloroformo, el derivado lateral de gem-dibromo formado durante la reacción se escinde tratando la mezcla cruda con dietilfosfito y DIPEA en THF (ver, por ejemplo, Wulff, J, Diss. Abstr. Int., B 2005, 2004, 65(12), 6399). En el paso b, la cianación se realiza en condiciones clásicas, cianuro de potasio en metanol. En el paso c, el nitrilo se hidroliza con hidróxido de potasio en metanol/agua a 100 °C. En el paso d, el diácido se reduce usando borano en THF. En los pasos e y f, la ciclación y oxidación se realizan usando las condiciones descritas en el esquema XIII, pasos b y c, respectivamente.
Esquema XVI
Figure imgf000016_0001
En el esquema XVII, paso a, la formación del alqueno de Wittig se realiza usando condiciones clásicas, fosfonoacetato de trietilo, carbonato de potasio y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undeca-7-eno. En el paso b, la reducción del doble enlace se realiza usando bencenosulfonilhidrazida en tolueno. En el paso c, la saponificación se realiza con hidróxido de litio en THF/agua. En el paso d, el alcohol se obtiene utilizando borano como agente reductor en THF. En los pasos e y f, la ciclación y oxidación se realizan usando las condiciones descritas en el esquema XIII, pasos b y c, respectivamente.
Esquema XVII
Figure imgf000016_0002
En el esquema XVIII, paso a, el alcohol primario se protege con un grupo terc-butil di-metil sililo usando cloruro de terc-butil di-metil sililo en presencia de imidazol en THF (ver, por ejemplo, Green et al., Protective Group in Organic Synthesis, Wiley, tercera edición). En el paso b, la cetona se obtiene por reacción del derivado de bromo con la amida de Weinreb (preparada siguiendo el esquema IV, paso a) usando butil litio en THF (ver, por ejemplo, WO 00/04013). En el paso c, se realiza la ciclación a tetrahidropiridazina con hidrato de hidrazina en etanol. En el paso d, la sustitución aromática se realiza usando heteroarilo de halógeno en THF o con yoduro de cobre en isopropanol dependiendo de la naturaleza del heterociclo. En el paso e, la escisión del grupo protector sililo se realiza usando condiciones clásicas, fluoruro de tetra-butilamonio en THF. En el paso f, se obtiene la ciclación al oxaborol usando las condiciones descritas en el esquema XIII, paso b.
Esquema XVIII
Figure imgf000016_0003
En el esquema XIX, paso a, el ácido borónico se dialquila con reactivos diol en tolueno (véase, por ejemplo, Li et al., Org. Proc. Res. Dev., 2016, 20(8), 1489-1499; Dastbaravardeh et al., Org. Lett., 2012, 14(7), 1930-1933) o se diacila con reactivos diácidos en tolueno y/o dimetilsulfóxido en presencia o no de un agente deshidratante tal como sulfato de magnesio (ver, por ejemplo, w O 2014/028384).
Figure imgf000017_0001
En el esquema XX, paso a, la alquilación del fenol se realiza con un alquilo halógeno en presencia de carbonato de cesio como base en DMF. En el paso b se obtiene la reducción al alcohol con Dibal-H en diclorometano. En el paso c, la oxidación al aldehído se realiza con TEMPO y diacetato de yodobenceno en diclorometano. Los pasos d, e, f se realizan siguiendo las condiciones descritas en los pasos a, b y c del esquema III, respectivamente. El paso g se realiza utilizando las condiciones descritas en el esquema I, paso b. En el paso h, se realiza la sustitución aromática del derivado de bromo con bis pinacolborano siguiendo las condiciones descritas en el esquema VIII paso a. En el paso i, el análogo de pinacol borano se hidroliza en medio ácido con cloruro de hidrógeno en acetonitrilo.
Esquema XX
Figure imgf000017_0002
En el esquema XXI, paso a, la formación del ácido borónico se realiza usando las condiciones descritas en el esquema XIII, paso b. En el paso b, la escisión del grupo protector sililo se realiza con ácido clorhídrico en dioxano (véase, por ejemplo, Green et al., Protective Group in Organic Synthesis, Wiley, tercera edición) dando directamente el benzoxaborol. En el paso c, la sustitución aromática se obtiene usando las condiciones descritas en el esquema XVII paso d.
Esquema XXI
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En el esquema XXII, paso a, el derivado de tienopirimidina disponible comercialmente se saponifica con hidróxido de litio en THF. El derivado de hidrazono se obtiene usando las condiciones descritas en el esquema I o II. En el paso b, la formación de la amida se realiza utilizando agentes de acoplamiento clásicos (como hexafluorofosfato de o-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio, 1-hidroxi-7-azabenzotriazol, diciclohexil carbodiimida, 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida o 1-hidroxibenzotriazol).
Esquema XXII
Figure imgf000017_0004
En el esquema XXIII, paso a, el derivado de metiltio se obtiene por reacción con metanotiolato de sodio en THF (véase, por ejemplo, el documento WO 2004/013141). En el paso b, el grupo R (en caso de formación de enlaces C­ C) se introduce mediante una reacción de Suzuki (ver, por ejemplo, WO 2009/062258) o mediante fotoquímica con un derivado de trifluoroborato en presencia de níquel e iridio (ver, por ejemplo, Karakaya et al., Org. Lett. 2015, 17, 3294). En caso de formación de enlaces C-N, el grupo amino se introduce usando condiciones de acoplamiento clásicas con catalizadores de paladio o cobre (ver, por ejemplo, WO 2016/109559, WO 2013/078126). En el paso c, la cloración se realiza utilizando cloruro de sulfurilo en diclorometano.
Esquema XXIII
Figure imgf000018_0001
En el esquema XXIV, paso a, la formación del heterociclo se realiza con acetato de formamidina en etanol (véase, por ejemplo, Berg et al., ChemMedChem, 2009, 4(2), 249-260). En el paso b, la cloración se realiza usando las condiciones descritas en el esquema XI, paso e.
Esquema XXIV
Figure imgf000018_0002
111 112 113
En el esquema XXV, paso a, los derivados de pirrolopirimidina y/o formas tetrahidro se alquilan usando reactivos alquilantes (tales como derivados de halógeno o sulfato) en presencia de una base (tal como carbonato de cesio, carbonato de sodio, hidróxido de sodio) en DMF.
Esquema XXV
Figure imgf000018_0003
En el esquema XXVI, paso a, la sustitución aromática se realiza con una amina primaria en presencia de una base (tal como trietilamina, hidrogenocarbonato de sodio) en etanol. En el paso b, la ciclación se realiza usando carbonil di-imidazol en THF (ver, por ejemplo, WO 2011/157397).
Esquema XXVI
Figure imgf000018_0004
120 121 122
En el esquema XXVII, paso a, la sustitución aromática y la aminólisis cíclica se realizan en un paso haciendo reaccionar una amina primaria en presencia de una base (tal como diisopropiletilamina) en DMF o acetonitrilo (véase, por ejemplo, Vaid et al., Synthesis, 2012, 44(15), 2396-2400).
Esquema XXVII
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123 125
ABREVIATURAS
Ac = acetilo; AcOH = ácido acético; ACN = acetonitrilo; Bn = bencilo; Boc = f-butoxicarbonilo; B0 C2O = dicarbonato de di-ferc-butilo; BSA = albúmina de suero bovino; Bt = benzotriazolilo; n-BuLi = n-butil litio; s-BuLi = sec-butil litio; f-BuLi = ferc-butil litio; Bu4NBr = bromuro de tetrabutil amonio; CaCl2 = cloruro de calcio; CDCh = cloroformo deuterado; CDI = carbonil diimidazol; Cs2CO3 = carbonato de cesio; d = doblete; dba = dibencilidenacetona; DCC = diciclohexilcarbodiimida; DCE = diclororetano; DCM = diclorometano; D2O = agua deuterada; dd = doblete de dobletes; DEAD = azodi-carboxilato de dietilo; DIAD = azodicarboxilato de diisopropilo; DIBAL = hidruro de diisobutilaluminio; DIPEA = diisopropiletilamina; DMF = A/,W-dimetilformamida; DMSO = dimetilsulfóxido; dppf = 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno; EDCI = clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida; eq = Equivalente(s); EtOAc = acetato de etilo; Et2O = éter; EtOH = etanol; g = gramo(s); h = Hora(s); HATU = hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio; HCl = ácido clorhídrico; Hz = hercios; HOAt = 1 -hidroxi-7-azabenzotriazol; HCOOH = ácido fórmico; HOBt = hidroxibenzo triazol; HMDS = 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano; KF = fluoruro de potasio; K2CO3 = carbonato de potasio; KOH = hidróxido de potasio; LC/MS = cromatografía líquida/espectrometría de masas; LDA = diisopropilamida de litio; LiAlH4 = hidruro de litio y aluminio; LiHMDS = bis(trimetilsilil)amida de litio; m = multiplete; min = Minuto; MeOH = metanol; mg = miligramo; MgSO4 = sulfato de magnesio; mmol = milimol; pf = punto de fusión; MW = microondas; N = normal; NaCl = cloruro de sodio; NaH = hidruro de sodio; NaHCO3 = bicarbonato de sodio; NaBH3CN = cianoborohidruro de sodio; Na2CO3 = carbonato de sodio; NaOH = hidróxido de sodio; Na2SO4 = sulfato de sodio; NBS = N-bromosuccinimida; NH3 = amoniaco; NH4Cl = cloruro de amonio; NMM = N-metilmorfolina; NMP = M-metilpirrolidona; NMR = resonancia magnética nuclear; PBS = solución salina amortiguada con fosfato; PCC = clorocromato de piridinio; PDC = dicromato de piridinio; Pd/C = paladio sobre carbono; PdCl2 (dppf) = dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino) ferroceno]paladio (II); Pd2(dba)3 = Bis(dibencilidenacetona)paladio(0); Pd(OAc)2 = acetato de paladio (II); Pd(PPh3)4 = Tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0); Ph = Fenilo; ppm = Partes por millón; PPTS = p-toluenosulfonato de piridinio; PrOH = Propanol; PSI = libras por pulgada cuadrada; q = cuadruplete; cuant = cuantitativo; quint = quintuplete; Rt = tiempo de retención; Ta = temperatura ambiente; s = singulete; sept = septuplete; sext = sextuplete; SO 2 = Sílice; SnCl2 = cloruro de estaño; t = triplete; TBAF = fluoruro de tetrabutil amonio; TBDMS = t-butildimetilsililo; TEA = Trietilamina; TEMPO = radical libre 2,2,6,6-tetrametil-1-piperidiniloxi; TFA = ácido trifluoroacético; THF = Tetrahidrofurano; TMEDA = N, N, N', N'-tretrametil etilen diamina.
General
Los reactivos y disolventes obtenidos de proveedores comerciales son usados sin purificación adicional a menos que se establezca lo contrario. Los datos analíticos se incluyen en los procedimientos más adelante. Los espectros de 1H NMR fueron registrados en un espectrómetro Bruker Advance. Los cambios químicos se reportan en ppm (8) y fueron calibrados utilizando la resonancia de disolvente no deuterado como estándar interno. Los puntos de fusión fueron determinados en un aparato de fase caliente y no se corrigieron.
Métodos analíticos
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Ejemplo 1: Ácido [4-[(E)-[(1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)-isobutil-hidrazono]metil]-2-metoxi-fenil]borónico Paso A: 1,1-Dióxido de 3-cloro-1,2-benzotiazol
Una mezcla de sacarina (70.00 g; 382.13 mmol; 1.00 eq.), cloruro de tionilo (41.58 mL; 573.19 mmol; 1.50 eq.) y una cantidad catalítica de DMF (2.10 mL) en 1,4-dioxano (350 mL) se calentó durante 24 h bajo reflujo. La mezcla de reacción se concentró, se co-evaporó 4 veces con tolueno (200 mL) y se secó para dar 1,1 -dióxido de 3-cloro-1,2-benzotiazol (77.00 g; 99 %), se utilizó sin purificación. 1H n Mr (DMSO-d6, 300 Mhz): 88.19 (dd, J = 1.0 Hz, J = 7.0 Hz, 1H); 7.99 (m, 3H).
Paso B: Ácido [4-[(E)-(isobutilhidrazono)metil]-2-metoxi-fenil]borónico
A una solución de ácido 4-formil-2-metoxifenilborónico (5.00 g; 27.80 mmol; 1.00 eq.) en EtOH (85 mL) se agregó clorhidrato de 2-metilpropilhidrazina (4.15 g; 33.30 mmol; 1.20 eq.). La solución se agitó a Ta hasta que se completó. La mezcla se vertió en agua y el precipitado resultante se filtró, se lavó con agua y después con éter diisopropílico y se secó para dar ácido [4-[(E)-(isobutilhidrazono)metil]-2-metoxi-fenil]borónico (5.40 g; 78 %) como un sólido blanco.
1H NMR (DMSO-da, 300 MHz): 87.58 (s, 2H); 7.50 (m, 3H); 7.08 (s, 1H); 7.00 (d, J = 7.5 Hz, 1H); 3.81 (s, 3H); 2.94 (t, J = 5.9 Hz, 2H); 1.85 (m, 1H); 0.93 (d, J = 6.5 Hz, 6H).
Paso C: Ácido [4-[(E)-[(1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)-isobutil-hidrazono]metil]-2-metoxi-fenil]borónico
Se agregó 1,1 -dióxido de 3-cloro-1,2-benzotiazol (6.10 g; 30.30 mmol; 1.4 eq.; pureza ~85 %) a una solución de ácido [4-[(E)-(isobutilhidrazono)metil]-2-metoxi-fenil]borónico (5.40 g; 21.70 mmol; 1.0 equiv) en THF (50 mL) y la mezcla se agitó bajo reflujo hasta que se completó. Luego, se vertió en agua y el precipitado resultante se trituró en MeOH, se filtró, se lavó con MeCN y se secó para dar ácido [4-[(E)-[(1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)-isobutilhidrazono]metil]-2-metoxi-fenil]borónico (5.70 g; 63 %) como un sólido blanco. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz):D8 8.86 (dd, J = 7.7 Hz, J = 1.6 Hz, 1H); 8.55 (s, 1H); 8.10 (d, J = 6.7 Hz, J = 1.6 Hz, 1H); 7.89 (m, 4H); 7.70 (d, J = 7.7 Hz, 1H); 7.47 (m, 2H); 4.29 (d, J = 7.7 H, 2H); 3.93 (s, 3H); 2.28 (m, 1H); 0.99 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
Ejemplo 2: Ácido [4-[(E)-[isobutil-(5-metoxi-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)hidrazono] metil]-2-metoxifenil]borónico
Paso A: 1,1-Dióxido de 3-cloro-5-metoxi-1,2-benzotiazol
El compuesto fue preparado utilizando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 1, paso A, partiendo de 5 metoxi-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-ona (1.00 g; 4.69 mmol; 1.00 eq.) dando 1,1 -dióxido de 3-cloro-5-metoxi-1,2-benzotiazol (1.08 g; 99 %) como un sólido amarillo claro. 1H NMR (DMsO-d6, 300 MHz): 88.09 (dd, J = 0.5 Hz, J = 8.4 Hz, 1H); 7.49 (dd, J = 2.5 Hz, J = 8.4 Hz, 1H); 7.46 (m, 1H); 3.94 (s, 3H).
Paso B: Ácido [4-[(E)-[isobutil-(5-metoxi-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)hidrazono]metil]-2-metoxi-fenil]borónico El compuesto fue preparado utilizando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 1, paso C, partiendo de 1,1-dióxido de 3-cloro-5-metoxi-1,2-benzotiazol (108.0 mg; 0.47 mmol; 1.17 eq.) y ácido [4-[(E)-(isobutilhidrazono)metil]-2-metoxi-fenil]borónico (ejemplo 1, paso B), (100.0 mg; 0.40 mmol; 1.00 eq.) dando ácido [4-[(E)-[isobutil-(5-metoxi-1.1- dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)hidrazono]metil]-2-metoxi-fenil]borónico (59.0 mg; 33 %) como un sólido blanco. 1H NMR (DMSO-da, 400 MHz): 88.54 (s, 1H); 8.40 (d, J = 2.2 Hz, 1H); 8.02 (d, J = 8.6 Hz, 1H); 7.87 (s, 2H); 7.66 (d, J = 7.9 Hz, 1H); 7.46 (m, 2H); 7.42 (dd, J = 2.4 Hz, J = 8.6 Hz, 1H); 4.26 (d, J = 7.9 Hz, 2H); 3.92 (s, 3H); 3.91 (s, 3H); 2.28 (m, 1H); 0.99 (d, J = 6.8 Hz, 6H). pf: 235 °C.
Ejemplo 3: Ácido [4-[(E)-[(5,7-dimetoxi-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)-isobutil-hidrazono]metil]-2-metoxifenil]borónico
Paso A: 1,1-dióxido de 3-cloro-5,7-dimetoxi-1,2-benzotiazol
El compuesto fue preparado utilizando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 1, paso A, partiendo de 5,7-dimetoxi-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-ona (9.00 g; 37.00 mmol; 1.00 eq.) dando 1,1-dióxido de 3-cloro-5,7-metoxi-1,2-benzotiazol crudo (9.68 g; 99 %) como un sólido beige, utilizado en el siguiente paso sin purificación.
Paso B: Ácido [4-[(E)-[(5,7-dimetoxi-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)-isobutil-hidrazono]metil]-2-metoxi-fenil]borónico Se disolvió ácido 4-formil-2-metoxifenilborónico (7.66 g; 42.55 mmol; 1.15 eq.) en THF (150 mL) y se agregó clorhidrato de 2-metilpropilhidrazina (5.30 g; 42.55 mmol; 1.15 eq.). La mezcla de reacción se agitó a Ta hasta la formación completa del intermediario de hidrazona. Luego, se añadió una solución de 1,1-dióxido de 3-cloro-5,7-dimetoxi-1,2-benzotiazol (9.68 g; 37.00 mmol; 1.00 eq.) en THF (200 mL) y la mezcla se agitó bajo reflujo hasta que se completó. Después de enfriar a Ta, los insolubles se filtraron y se lavaron dos veces con THF. El filtrado se concentró a sequedad y el residuo obtenido se trituró en EtOH hasta que se produjo una precipitación limpia. El precipitado se filtró y se lavó sucesivamente con EtOH (3x) y agua (3x). El sólido obtenido se suspendió en d Mf , se sonicó durante 20 minutos, se filtró y se lavó con DMF. Este proceso se realizó hasta que la pureza fue lo suficientemente buena, después de lo cual el sólido se secó al vacío para dar ácido [4-[(E)-[(5,7-dimetoxi-1,1-dioxo-1.2- benzotiazol-3-il)-isobutil-hidrazono]metil]-2-metoxi-fenil]borónico (2.85 g; 16 %) como un sólido blanco. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz):D88.49 (s, 1H); 7.97 (d, J = 2.0 Hz, 1H); 7.86 (s, 2H); 7.65 (d, J = 7.7 Hz, 1H); 7.44 (m, 2H); 7.02 (d, J = 2.0 Hz, 1H); 4.23 (d, J = 7.7 Hz, 2H); 4.00 (s, 3H); 3.93 (s, 3H); 3.91 (s, 3H); 2.25 (m, 1H); 0.97 (d, J = 6.6 Hz, 6H). pf: 262 °C.
Ejemplo 4: Ácido [4-[(E)-[(1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)-etil-hidrazono]metil]-2-metoxi-fenil]borónico Paso A: Ácido [4-[(E)-(etilhidrazono)metil]-2-metoxi-fenil]borónico
Se añadieron acetato de sodio (83.9 mg; 1.02 mmol; 1.15 eq.) y clorhidrato de etilhidrazina (94.4 mg; 0.98 mmol; 1.10 eq.) a una solución de ácido 4-formil-2-metoxifenilborónico (160.0 mg; 0.89 mmol; 1.00 eq.) en etanol (4 mL). La mezcla se calentó durante 15 min a 80 °C con irradiación de microondas. Se añadió más clorhidrato de etilhidrazina (18.0 mg; 0.19 mmol; 0.20 eq.) y la reacción se calentó de nuevo a 80 °C durante 15 min con irradiación de microondas. Luego, la mezcla se filtró y el sólido se lavó una vez con EtOH. El filtrado se concentró a sequedad para dar ácido [4-[(E)-(etilhidrazono)metil]-2-metoxi-fenil]borónico crudo (197.0 mg; 99 %) como un jarabe de naranja, usado en el siguiente paso sin purificación. LC-MS (Método A): Rt = 1.29 min; MS: m/z = 223 [M+H]+
Paso B: Ácido [4-[(E)-[(1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)-etil-hidrazono]metil]-2-metoxi-fenil]borónico
El compuesto se preparó usando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 1, paso C, partiendo de 1,1-dióxido de 3-cloro-1,2-benzotiazol (ejemplo 1, paso A), (127.0 mg; 0.63 mmol; 1.00 eq.) y ácido [4-[(E)-(etilhidrazono)metil]-2-metoxi-fenil]borónico (139.9 mg; 0.63 mmol; 1.00 eq.) dando ácido [4-[(E)-[(1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)-etilhidrazono]metil]-2-metoxi-fenil]borónico (160.0 mg; 65 %) como un sólido beige. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 8 8.85 (d, J = 7.7 Hz, 1H); 8.55 (s, 1H); 8.10 (d, J = 7.3 Hz, 1H); 7.92 (m, 2H); 7.86 (s, 2H); 7.70 (d, J = 7.7 Hz, 1H); 7.47 (m, 2H); 4.42 (q, J = 7.0 Hz, 2H); 3.92 (s, 3H); 1.31 (t, J = 6.9 Hz, 3H). pf: 197-199 °C.
Ejemplo 5: Ácido [4-[(E)-[(1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)-(2-metoxietil)-hidrazono]metil]-2-metoxifenil]borónico
Paso A: Ácido [2-metoxi-4-[(E)-(2-metoxietilhidrazono)metil]fenil]borónico
El compuesto se preparó usando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 4, paso A, partiendo de ácido 4-formil-2-metoxifenilborónico (5.00 g; 27.78 mmol; 1.00 eq.) y clorhidrato de (2-metoxietil)hidrazina (3.52 g; 27.78 mmol; 1.00 eq.) dando ácido [2-metoxi-4-[(E)-(2-metoxietilhidrazono)metil]fenil]borónico crudo (7.00 g; 99 %), usado en el siguiente paso sin purificación. LC-m S (Método A): Rt = 1.22 min; m S: m/z = 253 [M+H]+
Paso B: Ácido [4-[(E)-[(1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)-(2-metoxietil)hidrazono]metil]-2-metoxi-fenil]borónico
El compuesto se preparó usando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 1, paso C, partiendo de 1,1 -dióxido de 3-cloro-1,2-benzotiazol (ejemplo 1, paso A), (5.60 g; 27.78 mmol; 1.00 eq.) y ácido [2-metoxi-4-[(E)-(2-metoxietilhidrazono)metil]fenil]borónico (7.00 g; 27.78 mmol; 1.00 eq.) dando ácido [4-[(E)-[(1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)-(2-metoxietil)hidrazono]metil]-2-metoxi-fenil]borónico (5.66 g; 49 %) como un sólido beige. 1H NMR (DMSO-da, 400 MHz): 88.84 (m, 1H); 8.60 (s, 1H); 8.10 (m, 1H); 7.86 (m, 4H); 7.70 (d, J = 7.7 Hz, 1H); 7.43 (m, 2H); 4.59 (t, J = 5.5 Hz, 2H); 3.93 (s, 3H); 3.74 (t, J = 5.6 Hz, 2H); 3.31 (s, 3H). pf: 240 °C.
Ejemplo 6: Ácido [2-cloro-4-[(E)-[(1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)-isobutil-hidrazono]metil]fenil]borónico Paso A: Ácido [2-cloro-4-[(E)-(isobutilhidrazono)metil]fenil]borónico
El compuesto se preparó utilizando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 4, paso A, partiendo de ácido (2-cloro-4-formilfenil)borónico (200.0 mg; 1.08 mmol; 1.00 eq.) y clorhidrato de 2-metilpropilhidrazina (135.2 mg; 1.08 mmol; 1.00 eq.) dando ácido [2-cloro-4-[(E)-(isobutilhidrazono)metil]fenil]borónico crudo (300.0 mg; cuantitativo) como un aceite amarillo, usado en el siguiente paso sin purificación. LC-Ms (Método A): Rt = 1.79 min; MS: m/z = 255 [M+H]+
Paso B: Ácido [2-cloro-4-[(E)-[(1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)-isobutil-hidrazono]metil]fenil]borónico
El compuesto se preparó usando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 1, paso C, partiendo de 1,1 -dióxido de 3-cloro-1,2-benzotiazol (ejemplo 1, paso A), (173.4 mg; 0.86 mmol; 1.00 eq.) y ácido [2-cloro-4-[(E)-(isobutilhidrazono)metil]fenil]borónico (218.9 mg; 0.86 mmol; 1.00 eq.) dando ácido [2-cloro-4-[(E)-[(1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)-isobutil-hidrazono]metil]fenil]borónico (296.0 mg; 82 %) como un sólido amarillo pálido. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 88.77 (m, 1H); 8.55 (s, 1H); 8.44 (m, 2H); 8.10 (m, 1H); 7.92 (m, 2H); 7.83 (m, 2H); 7.61 (d, J = 7.5 Hz, 1H); 4.27 (d, J = 7.7 Hz, 2H); 2.27 (m, 1H); 0.98 (d, J = 6.6 Hz, 6H). pf: 178-189 °C.
Ejemplo 7: Ácido [4-[(E)-[isobutil-(5-metil-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)hidrazono]-metil]-2-metoxifenil]borónico
Paso A: 1,1-Dióxido de 3-cloro-5-metil-1,2-benzotiazol
El compuesto se preparó usando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 1, paso A, partiendo de 5-metil-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-ona (115.0 mg; 0.58 mmol; 1.00 eq.) dando 1,1 -dióxido de 3-cloro-5-metil-1,2-benzotiazol (125.0 mg; 99 %), utilizado en el siguiente paso sin purificación.
Paso B: Ácido [4-[(E)-[isobutil-(5-metil-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)hidrazono]metil]-2-metoxi-fenil]borónico El compuesto se preparó utilizando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 1, paso C, partiendo de 1,1-dióxido de 3-cloro-5-metil-1,2-benzotiazol (125.1 mg; 0.58 mmol; 1.00 eq.) y [4-[ácido (E)-(isobutilhidrazono)metil]-2-metoxi-fenil]borónico (ejemplo 1, paso B), (145.1 mg; 0.58 mmol; 1.00 eq.) dando ácido [4-[(E)-[isobutil-(5-metil-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)hidrazono]metil]-2-metoxi-fenil]borónico (18.0 mg; 7 %) como un sólido blanco. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 88.70 (s, 1H); 8.54 (s, 1H); 7.97 (d, J = 7.9 Hz, 1H); 7.87 (s, 2H); 7.71 (s, 1H); 7.70 (s, 1H); 7.46 (m, 2H); 4.29 (d, J = 7.7 Hz, 2H); 3.94 (s, 3H); 2.52 (s, 3H); 2.27 (m, 1H); 0.98 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
Ejemplo 8: Ácido [4-[(E)-[(1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)-isobutil-hidrazono]metil]-fenil]borónico
El compuesto se preparó usando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 3, paso B, partiendo de 1,1 -dióxido de 3-cloro-1,2-benzotiazol (ejemplo 1, paso A), (224.0 mg; 1.11 mmol; 1.00 eq.), clorhidrato de 2-metilpropilhidrazina (166.0 mg; 1.33 mmol; 1.20 eq.) y ácido 4-formilfenilborónico (200.0 mg; 1.33 mmol; 1.20 eq.) dando ácido [4-[(E)-[(1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)-isobutil-hidrazono]metil]fenil]borónico (31.0 mg; 7 %) como un sólido blanco. 1H NMR (DMSO-d6 10 % v/v D2O, 400 MHz): 88.88 (dd, J = 1.1 Hz, J = 6.8 Hz, 1H); 8.52 (s, 1H); 8.07 (m, 1H); 7.93 (m, 6H); 4.31 (d, J = 7.7 Hz, 2H); 2.27 (m, 1H); 0.99 (d, J = 6.6 Hz, 6H). pf: 313-343 °C.
Ejemplo 9: Ácido [4-[(E)-[isobutil-[5-(2-metoxietoxi)-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il]hidrazono]metil]-2-metoxifenil]borónico
Paso A: 4-bromo-2-metil-bencenosulfonamida
Se añadió gota a gota amoniaco en MeOH (50.00 mL; 7.00 mol/L; 350.00 mmol; 5.00 V) a una solución de cloruro de 4-bromo-2-metilbencenosulfonilo (10.00 g; 37.10 mmol; 1.00 eq.) en THF (80 mL) y la reacción se agitó 1 h a Ta. El sólido se filtró y se lavó dos veces con THF. El filtrado se concentró a sequedad y se secó al vacío para dar 4-bromo-2-metil-bencenosulfonamida (9.10 g; 98 %) como un sólido beige. 1H Nm R (DMsO-d6, 300 MHz): 87.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 7.64 (dd, J = 0.7 Hz, J = 1.8 Hz, 1H); 7.59 (ddd, J = 0.5 Hz, J = 2.1 Hz, J = 8.4 Hz, 1H); 7.44 (m, 2H); 2.57 (s, 3H).
Paso B: Ácido 5-bromo-2-sulfamoil-benzoico
Se añadió permanganato de potasio (14.37 g; 90.90 mmol; 2.50 eq.) a una suspensión de 4-bromo-2-metilbencenosulfonamida (9.10 g; 36.38 mmol; 1.00 eq.) en NaOH acuoso 1.0 M (109 mL). Después, la reacción se agitó 2 h a 100 °C y se enfrió a Ta. Después de la filtración, el filtrado se acidificó a pH 1 con HCl conc. y se filtró el sólido formado, se lavó con agua y se secó al vacío para dar ácido 5-bromo-2-sulfamoil-benzoico (4.84 g; 63 %) como un sólido blanco. 1H NMR (DMSO-da, 300 MHz): 813.92 (br s, 1H); 7.93 (dd, J = 2.0 Hz, J = 8.3 Hz, 1H); 7.88 (m, 2H); 7.28 (s, 2H).
Paso C: 5-bromo-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-ona
Se disolvió ácido 5-bromo-2-sulfamoil-benzoico (6.30 g; 22.49 mmol; 1.00 eq.) en ácido sulfúrico (16 mL) y la reacción se agitó 1 h a Ta. Después, la reacción se vertió sobre hielo (250 mL) y el sólido se filtró. Se lavó con agua (3x) y se secó al vacío para dar 5-bromo-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-ona (5.25 g; 89 %) como un sólido blanco. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): 88.13 (dd, J = 1.8 Hz, J = 8.1 Hz, 1H); 8.10 (dd, J = 0.7 Hz, J = 1.8 Hz, 1H); 8.07 (dd, J = 0.7 Hz, J = 8.1 Hz, 1H).
Paso D: 1,1-Dióxido de 5-bromo-3-cloro-1,2-benzotiazol
Se suspendió 5-bromo-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-ona (2.50 g; 9.54 mmol; 1.00 eq.) en oxicloruro de fósforo(V) (9.00 mL; 0.10 mol; 10.00 eq.) y la mezcla se agitó 2 h a reflujo. Después, la reacción se concentró a sequedad y se co-evaporó 3 veces con tolueno para dar 1,1 -dióxido de 5-bromo-3-cloro-1,2-benzotiazol (teor. = 2.68 g), utilizado en el siguiente paso sin purificación.
Paso E: N-[(E)-(4-cloro-3-metoxi-fenil)metilenamino]-2-metil-propan-1-amina
El compuesto se preparó utilizando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 4, paso A, partiendo de 4-cloro-3-metoxibenzaldehído (1.63 g; 9.56 mmol; 1.00 eq.) y clorhidrato de 2-metilpropilhidrazina (1.19 g; 9.56 mmol; 1.00 eq.) dando N-[(E)-(4-cloro-3-metoxi-fenil)metilenamino]-2-metil-propan-1-amina cruda (teor. = 2.30 g), utilizado en el siguiente paso sin purificación. LC-MS (Método A): Rt = 2.33 min; Ms : m/z = 241 [M+H]+.
Paso F: 5-bromo-N-[(E)-(4-cloro-3-metoxi-fenil)metilenamino]-N-isobutil-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-amina
El compuesto se preparó usando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 1, paso C, partiendo de 1,1 -dióxido de 5-bromo-3-cloro-1,2-benzotiazol (2.68 g; 9.54 mmol; 1.00 eq.) y N-[(E)-(4-cloro-3-metoxi-fenil)metilenamino]-2-metil-propan-1-amina (2.30 g; 9.54 mmol; 1.00 eq.) dando 5-bromo-N-[(E)-(4-cloro-3-metoxi-fenil)metilenamino]-N-isobutil-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-amina (1.90 g; 41 %) como un sólido amarillo pálido. 1H Nm R (DMSO-d6, 300 MHz): 88.99 (d, J = 1.5 Hz, 1H); 8.57 (s, 1H); 8.11 (dd, J = 1.7 Hz, J = 8.1 Hz, 1H); 8.08 (d, J = 7.9 Hz, 1H); 7.64 (d, J = 8.1 Hz, 1H); 7.60 (d, J = 1.8 Hz, 1H); 7.44 (dd, J = 1.7 Hz, J = 8.2 Hz, 1H); 4.27 (d, J = 7.8 Hz, 2H); 4.03 (s, 3H); 2.25 (m, 1H); 0.99 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
Paso G: N-[(E)-(4-cloro-3-metoxi-fenil)metilenamino]-N-isobutil-1,1-dioxo-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,2-benzotiazol-3-amina
Bis(pinacolato)diboro (785.7 mg; 3.09 mmol; 1.00 eq.), acetato de potasio (911.0 mg; 9.28 mmol; 3.00 eq.) y complejo dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio(II) diclorometano (252.7 mg; 0.31 mmol; 0.10 eq.) a una solución de 5-bromo-N-[(E)-(4-cloro-3-metoxi-fenil)metilenamino]-N-isobutil-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-amina (1.50 g; 3.09 mmol; 1.00 eq.) en 1,4-dioxano (30 mL) en atmósfera de nitrógeno. Después, la reacción se agitó durante 1 hora a reflujo. Después, la reacción se enfrió a Ta y se eliminó el dioxano. El residuo se diluyó con DCM y la fase orgánica se lavó dos veces con agua, se secó sobre MgSO4 y se concentró. El residuo oscuro se purificó mediante cromatografía (30 a 50 % de EtOAc en ciclohexano) para dar N-[(E)-(4-cloro-3-metoxi-fenil) metilenamino]-N-isobutil-1,1-dioxo-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,2-benzotiazol-3-amina (1.40 g; 85 %) como un sólido beige. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): 89.17 (s, 1H); 8.57 (s, 1H); 8.09 (m, 2H); 7.63 (m, 2H); 7.53 (d, J = 8.1 Hz, 1H); 4.27 (d, J = 7.8 Hz, 2H); 3.97 (s, 3H); 2.30 (m, 1H); 1.33 (s, 12H); 0.99 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
Paso H: 3-[[(E)-(4-cloro-3-metoxi-fenil)metilenamino]-isobutil-amino]-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-5-ol
Se suspendió N-[(E)-(4-cloro-3-metoxi-fenil)metilenamino]-N-isobutil-1,1-dioxo-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,2-benzotiazol-3-amina (700.0 mg; 1.32 mmol; 1.00 eq.) en THF (25 mL). Se añadieron peróxido de hidrógeno (187 pL; 3.29 mmol; 2.50 eq.) e hidróxido de sodio (1.97 mL; 1 M en agua; 1.97 mmol; 1.50 eq.) y la mezcla se agitó durante 30 min a Ta. Después, la reacción se acidificó a pH 1 con HCl 1 N y se concentró hasta sequedad. El residuo se recogió en agua y el sólido resultante se filtró, se lavó con agua y se secó para dar 3-[[(E)-(4-cloro-3-metoxi-fenil)metilenamino]-isobutil-amino]-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-5-ol (500.0 mg; 90 %) como un sólido café, usado en el siguiente paso sin purificación. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): 810.89 (br s, 1H); 8.51 (s, 1H); 8.18 (d, J = 2.1 Hz, 1H); 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 7.62 (m, 2H); 7.46 (dd, J = 1.7 Hz, J = 8.2 Hz, 1H); 7.19 (dd, J = 2.2 Hz, J = 8.3 Hz, 1H); 4.24 (d, J = 7.6 Hz, 2H); 3.99 (s, 3H); 2.26 (m, 1H); 0.98 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
Paso I: N-[(E)-(4-doro-3-metoxi-fenil)metilenamino]-N-isobutil-5-(2-metoxietoxi)-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-amina Se añadió carbonato de cesio (231.7 mg; 0.71 mmol; 1.50 eq.) a una suspensión de 3-[[(E)-(4-cloro-3-metoxifenil)metilenamino]-isobutil-amino]-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-5-ol (200.0 mg; 0.47 mmol; 1.00 eq.) en DMF (1.00 mL) y la mezcla se agitó 10 min a Ta. Luego, se añadió 2-bromoetilmetiléter (90 pL; 0.95 mmol; 2.00 eq.) y la reacción se agitó 1 hora a 50 °C. La reacción se enfrió a Ta y se añadió agua seguido de EtOAc. Se recuperó la fase orgánica y se extrajo la fase acuosa con EtOAc una vez. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera y luego se concentraron hasta sequedad para dar N-[(E)-(4-cloro-3-metoxi-fenil)metilenamino]-N-isobutil-5-(2-metoxietoxi)-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-amina (170.0 mg; 75 %) como un sólido beige. 1H NMR (300MHz, DMSO-da) 88.54 (s, 1H); 8.37 (d, J = 2.3 Hz, 1H); 8.01 (d, J = 8.6 Hz, 1H); 7.61 (m, 2H); 7.44 (m, 2H); 4.26 (m, 4H); 4.00 (s, 3H); 3.67 (m, 2H); 3.32 (s, 3H); 2.27 (m, 1H); 0.98 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
Paso J: Ácido [4-[(E)-[isobutil-[5-(2-metoxietoxi)-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il]hidrazono]metil]-2-metoxifenil]borónico
En un tubo Q, se disolvieron tetrahidroxidiboro (95.3 mg; 1.06 mmol; 3.00 eq.), N-[(E)-(4-cloro-3-metoxifenil)metilenamino]-N-isobutil-5-(2-metoxietoxi)-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-amina (170.0 mg; 0.35 mmol; 1.00 eq.) y acetato de potasio (104.3 mg; 1.06 mmol; 3.00 eq.) en EtOH (4 mL). La mezcla se desgasificó luego con cloro(2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropil-1,1'-bifenil)[2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paladio(N) (55.7 mg; 0.07 mmol; 0.20 eq.) y se añadió 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo (16.9 mg; 0.04 mmol; 0.10 eq.). La reacción se agitó a 80 °C durante 1 hora y se enfrió a Ta. Se añadió HCl 1 N hasta pH = 2 y la mezcla se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con agua (3x) y salmuera, se secó sobre MgSO4 , se filtró y se concentró a sequedad. El residuo obtenido se purificó primero por cromatografía (0 a 5 % de MeOH en DCM) y luego por LCMS-Preparativa (Columna: Kinetex C18,30 x 150mm 5pm (phenomenex); Velocidad de flujo: 42 mL/min; Elución: H2O, 0.1 % HCOOH / ACN, 0.1 % HCOOH; Gradiente: 10 a 100 % de Ac N durante 12 minutos) para dar ácido [4-[(E)-[isobutil-[5-(2-metoxietoxi)-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il]hidrazono]metil]-2-metoxi-fenil]borónico (50.0 mg; 59 %) como un sólido beige. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) 88.53 (s, 1H); 8.42 (d, J = 2.2 Hz, 1H); 8.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 7.87 (s, 2H); 7.67 (d, J = 7.3 Hz, 1H); 7.44 (m, 3H); 4.27 (m, 4H); 3.93 (s, 3H); 3.68 (m, 2H); 3.32 (s, 3H); 2.27 (m, 1H); 0.98 (d, J = 6.6 Hz, 6H). pf: 194 °C.
Ejemplo 10: Ácido [4-[(E)-[(6-ciano-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)-isobutil-hidrazono]-metil]-2-metoxifenil]borónico
Paso A: 5-bromo-2-metil-bencenosulfonamida
El compuesto se preparó usando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 9, paso A, partiendo de cloruro de 5-bromo-2-metilbencenosulfonilo (100.00 g; 0.37 mol; 1.00 eq.) dando 5-bromo-2-metil-bencenosulfonamida (92.00 g; 99 %) como un sólido beige. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): 87.95 (d, J = 2.1 Hz, 1H); 7.69 (dd, J = 2.1 Hz, J = 8.1 Hz, 1H); 7.47 (br s, 2H); 7.35 (d, J = 8.1 Hz, 1H); 2.54 (s, 3H).
Paso B: Ácido 4-bromo-2-sulfamoil-benzoico
El compuesto se preparó usando el mismo procedimiento que en el ejemplo 9, paso B, partiendo de 5-bromo-2-metil-bencenosulfonamida (50.00 g; 0.20 mol; 1.00 eq.) dando ácido 4-bromo-2-sulfamoil-benzoico (43 g ; 77 %) como un sólido blanco. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): 813.82 (br s, 1H); 8.09 (d, J = 2.0 Hz, 1H); 7.91 (dd, J = 2.0 Hz, J = 8.3 Hz, 1H); 7.67 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 7.35 (s, 2H).
Paso C: 6-bromo-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-ona
El compuesto se preparó utilizando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 9, paso C, partiendo de ácido 4-bromo-2-sulfamoil-benzoico (81.00 g; 0.289 mol; 1.00 eq.) dando 6-bromo-1,1-dioxo-1, 2-benzotiazol-3-ona (69.30 g; 91 %) como un sólido blanco. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): 88.48 (d, J = 1.7 Hz, 1H); 8.08 (dd, J = 1.7 Hz, J = 8.1 Hz, 1H); 7.85 (d, J = 8.1 Hz, 1H).
Paso D: 1,1-Dióxido de 6-bromo-3-cloro-1,2-benzotiazol
El compuesto se preparó usando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 9, paso D, partiendo de 6-bromo-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-ona (2.50 g; 9.54 mmol; 1.00 eq.) dando 1,1 -dióxido de 6-bromo-3-cloro-1,2-benzotiazol (teor. = 2.68 g), utilizado en el siguiente paso sin purificación.
Paso E: 6-bromo-N-[(E)-(4-cloro-3-metoxi-fenil)metilenamino]-N-isobutil-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-amina
El compuesto se preparó utilizando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 1, paso C, partiendo de 1,1-dióxido de 6-bromo-3-cloro-1,2-benzotiazol (2.68 g; 9.54 mmol; 1.00 eq.) y N-[(E)-(4-cloro-3-metoxifenil)metilenamino]-2-metil-propan-1-amina (ejemplo 9, paso E), (2.30 g; 9.54 mmol; 1.00 eq.) dando 6-bromo-N-[(E)-(4-cloro-3-metoxi-fenil)metilenamino]-N-isobutil-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-amina (2.20 g; 47 %) como un sólido amarillo pálido. 1H NMR (DMSO-da, 300 MHz): 88.68 (d, J = 8.6 Hz, 1H); 8.55 (s, 1H); 8.46 (d, J = 1.8 Hz, 1H); 8.15
(dd, J = 1.8 Hz, J = 8.6 Hz, 1H); 7.60 (m, 2H); 7.48 (dd, J = 1.8 Hz, J = 8.3 Hz, 1H); 4.26 (d, J = 7.8 Hz, 2H); 3.99 (s,
3H); 2.26 (m, 1H); 0.98 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
Paso F: N-[(E)-(4-doro-3-metoxi-fenil)metilenamino]-N-isobutil-1,1-dioxo-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1.2- benzotiazol-3-amina
El compuesto se preparó usando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 9, paso G, partiendo de 6-bromo-N-[(E)-(4-cloro-3-metoxi-fenil)metilenamino]-N-isobutil-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-amina (2.20 g; 4.54 mmol; 1.00
eq.) dando N-[(E)-(4-cloro-3-metoxi-fenil)metilenamino]-N-isobutil-1,1-dioxo-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)-1,2-benzotiazol-3-amina (2.10 g; 87 %) como un sólido naranja. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): 88.85 (d, J = 8.4
Hz, 1H); 8.56 (s, 1H); 8.17 (dd, J = 1.1 Hz, J = 8.0 Hz, 1H); 8.10 (s, 1H); 7.62 (m, 2H); 7.52 (dd, J = 1.7 Hz, J = 8.1
Hz, 1H); 4.28 (d, J = 7.8 Hz, 2H); 4.00 (s, 3H); 2.28 (m, 1H); 1.07 (s, 12H); 0.99 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
Paso G: 3-[[(E)-(4-cloro-3-metoxi-fenil)metilenamino]-isobutil-amino]-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-6-ol
El compuesto se preparó usando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 9, paso H, partiendo de N-[(E)-(4-cloro-3-metoxi-fenil)metilenamino]-N-isobutil-1,1-dioxo-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,2-benzotiazol-3- amina (2.10 g; 3.95 mmol; 1.00 eq.) dando 3-[[(E)-(4-cloro-3-metoxi-fenil)metilenamino]-isobutil-amino]-1,1-dioxo-1.2- benzotiazol-6-ol (1.30 g; 78 %) como un sólido amarillo pálido. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): 811.27 (s, 1H);
8.60 (d, J = 8.8 Hz, 1H); 8.49 (s, 1H); 7.60 (m, 2H); 7.46 (dd, J = 1.8 Hz, J = 8.3 Hz, 1H); 7.30 (d, J = 2.3 Hz, 1H);
7.20 (dd, J = 2.4 Hz, J = 8.8 Hz, 1H); 4.22 (d, J = 7.8 Hz, 2H); 3.98 (s, 3H); 2.25 (m, 1H); 0.97 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
Paso H: [3-[[(E)-(4-cloro-3-metoxi-fenil)metilenamino]-isobutil-amino]-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-6-il]trifluorometanosulfonato
3-[[(E)-(4-cloro-3-metoxi-fenil)metilenamino]-isobutil-amino]-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-6-ol (500.0 mg; 1.19 mmol;
1.00 eq.) se disolvió en DCM (15 mL) y se enfrió a 0 °C. Luego se añadió N,N-diisopropiletilamina (240 pL; 1.48 mmol; 1.25 eq.) seguido de anhídrido trifluorometanosulfónico (250 pL; 1.48 mmol; 1.25 eq.). Después de 3 h a Ta, se añadió N,N-diisopropiletilamina adicional (240 pL; 1.48 mmol; 1.25 eq) y anhídrido trifluorometanosulfónico (250
pL; 1.48 mmol; 1.25 eq.). Después de 18 h a Ta, se añadieron de nuevo N,N-diisopropiletilamina (490 pL; 2.96
mmol; 2.50 eq.) y anhídrido trifluorometanosulfónico (490 pL; 2.96 mmol; 2.50 eq.) adicionales. Después de 5 h más
a Ta, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con DCM (x3). Las fases orgánicas combinadas se
lavaron con salmuera, se secaron con MgSO4 y se concentraron al vacío. El residuo se recogió en DCM y se añadió
HCl 1 N. Después, la fase orgánica se lavó con agua, se secó con MgSO4 y se concentró hasta sequedad para dar
[3-[[(E)-(4-cloro-3-metoxi-fenil)metilenamino]-isobutil-amino]-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-6-il]trifluorometanosulfonato
(749.0 mg; 87 %) como un sólido café. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): 88.94 (d, J = 8.9 Hz, 1H); 8.59 (s, 1H); 8.56
(d, J = 2.3 Hz, 1H); 8.11 (dd, J = 2.4 Hz, J = 8.8 Hz, 1H); 7.61 (m, 2H); 7.51 (dd, J = 1.8 Hz, J = 8.4 Hz, 1H); 4.28 (d,
J = 7.8 Hz, 2H); 3.98 (s, 3H); 2.27 (m, 1H); 0.99 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
Paso I: 3-[[(E)-(4-cloro-3-metoxi-fenil)metilenamino]-isobutil-amino]-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-6-carbonitrilo
Se disolvió [3-[[(E)-(4-cloro-3-metoxi-fenil)metilenamino]-isobutil-amino]-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-6-il]trifluorometanosulfonato (400.0 mg; 0.55 mmol; 1.00 eq.) en DMF (3 mL). Se añadieron cianuro de zinc (64.4 mg;
0.55 mmol; 1.00 eq.) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (63.4 mg; 0.05 mmol; 0.10 eq.). La mezcla de reacción se
calentó con irradiación de microondas a 150 °C durante 35 min. Luego, se diluyó y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera y se concentró bajo vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía (0 a 30 % de
EtOAc en ciclohexano) para dar 3-[[(E)-(4-cloro-3-metoxi-fenil)metilenamino]-isobutil-amino]-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-6-carbonitrilo (75.0 mg; 32 %) como un sólido amarillo pálido. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): 88.94 (d, J
= 8.4 Hz, 1H); 8.80 (s, 1H); 8.60 (s, 1H); 8.43 (dd, J = 1.4 Hz, J = 8.2 Hz, 1H); 7.61 (m, 2H); 7.48 (dd, J = 1.5 Hz, J = 7.9 Hz, 1H); 4.28 (d, J = 7.8 Hz, 2H); 3.99 (s, 3H); 2.28 (m, 1H); 0.99 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
Paso J: Ácido [4-[(E)-[(6-ciano-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)-isobutil-hidrazono]metil]-2-metoxi-fenil]borónico
El compuesto se preparó usando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 9, paso J, partiendo de 3-[[(E)-(4-cloro-3-metoxi-fenil)metilenamino]-isobutil-amino]-1,1-dioxo-1,2-benzo-tiazol-6-carbonitrilo (60.0 mg; 0.13 mmol; 1.00
eq.) dando ácido [4-[(E)-[(6-ciano-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)-isobutil-hidrazono]metil]-2-metoxi-fenil]borónico
(10.0 mg; 18 %) como un sólido amarillo pálido. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 88.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 8.81 (d, J = 1.1 Hz, 1H); 8.60 (s, 1H); 8.46 (dd, J = 1.4 Hz, J = 8.3 Hz, 1H); 7.90 (s, 2H); 7.70 (d, J = 7.5 Hz, 1H); 7.45 (m, 2H); 4.29 (d, J = 7.7 Hz, 2H); 3.92 (s, 3H); 2.27 (m, 1H); 0.99 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
Ejemplo 11: Ácido [4-[(E)-[(1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-M)-isobutN-hidrazono]metM]-2-(2-metoxietoxi)fenil]borónico
Paso A: 4-bromo-3-(2-metoxietoxi)benzoato de metilo
El compuesto se preparó usando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 9, paso I, partiendo de 4-bromo-3hidroxibenzoato de metilo (2.00 g; 8.66 mmol; 1.00 eq.) y 1-bromo-2-metoxietano (1.22 mL; 12.98 mmol; 1.50 eq.) dando 4-bromo-3-(2-metoxietoxi)benzoato de metilo (1.47 g; 59 %). LC-MS (Método B): Rt = 2.73 min; MS: m/z = 257- 259 [M+H-OMe]+.
Paso B: [4-bromo-3-(2-metoxietoxi)fenil]metanol
Se disolvió 4-bromo-3-(2-metoxietoxi)benzoato de metilo (1.47 g; 5.07 mmol; 1.00 eq.) en DCM (50 mL) y se enfrió a 0 °C, luego se agregó DIBAL-H (15.2 mL; 15.2 mmol; 3.00 eq.; solución 1 M en ciclohexano) durante 15 min. La mezcla se agitó 5 h a Ta. Después de la adición de cloruro de amonio acuoso saturado, la mezcla bifásica resultante se agitó vigorosamente durante 2 h y luego se extrajo con DCM. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró hasta sequedad para dar [4-bromo-3-(2-metoxietoxi)fenil]metanol (1.08 g; 82 %). LC-MS (Método B): Rt = 2.16 min; MS: m/z = 243-245 [M+H-OH]+
Paso C: 4-bromo-3-(2-metoxietoxi)benzaldehido
Se cargó secuencialmente un recipiente con DCM (9 mL), [4-bromo-3-(2-metoxietoxi)fenil]metanol (1.10 g; 4.14 mmol; 1.00 eq.) y diacetato de yodobenceno (1.47 g; 4.55 mmol; 1.10 eq.). Tras la disolución del diacetato de yodobenceno (endotermo), se añadió TEMPO (65.0 mg; 0.41 mmol; 0.10 eq.) y la mezcla resultante se agitó 2 h a Ta. Se evaporó DCM y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (0 a 40 % de EtOAc en n-heptano) para dar 4-bromo-3-(2-metoxietoxi)benzaldehído (830.0 mg; 77 %). LC-MS (Método B): Rt = 1.36 min; MS: m/z = 258- 260 [M+H]+.
Paso D: N-[(E)-[4-bromo-3-(2-metoxietoxi)fenil]metilenamino]carbamato de terc-butilo
Se añadió carbazato de terc-butilo (296.0 mg; 2.24 mmol; 0.70 eq.) a una suspensión de 4-bromo-3-(2-metoxietoxi)benzaldehído (830.0 mg; 3.20 mmol; 1.00 eq.) en EtOH (18 mL) y la reacción se agitó a Ta durante la noche. Después de la concentración al vacío, el residuo se trituró con n-heptano y se filtró para dar N-[(E)-[4-bromo-3-(2-metoxietoxi)fenil]metilenamino]carbamato de terc-butilo (895.0 mg; 75 %). Lc -MS (Método D): Rt = 2.05 min; MS: m/z = 317-319 [M+H-fBu]+.
Paso E: N-[(E)-[4-bromo-3-(2-metoxietoxi)fenil]metilenamino]-N-isobutilcarbamato de terc-butilo
El compuesto se preparó usando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 9, paso I, partiendo de N-[(E)-[4-bromo-3-(2-metoxietoxi)fenil]metilenamino]carbamato de terc-butilo (300.0 mg; 0.80 mmol; 1.00 eq.) y 1-bromo-2-metilpropano (165.0 mg; 1.21 mmol; 1.50 eq.) dando N-[(E)-[4-bromo-3-(2-metoxietoxi)fenil]metilenamino]-N-isobutilcarbamato de terc-butilo (293.0 mg; 85 %). LC-MS (Método D): Rt = 2.73 min; MS: m/z = 373-375 [M+H-fBu]+. Paso F: N-[(E)-[4-bromo-3-(2-metoxietoxi)fenil]metilenamino]-2-metil-propan-1-amina
Una solución de N-[(E)-[4-bromo-3-(2-metoxietoxi)fenil]metilenamino]-N-isobutilcarbamato de terc-butilo (293.0 mg; 0.68 mmol; 1.00 eq.) en solución de HCl 4.0 M en 1,4-dioxano (3.5 mL) se agitó durante 15 min a Ta. La reacción se concentró al vacío para dar N-[(E)-[4-bromo-3-(2-metoxietoxi)fenil]metilenamino]-2-metil-propan-1-amina (261.0 mg; cuant.), usado directamente en el siguiente paso sin purificación. LC-MS (Método B): Rt = 3.11 min; MS: m/z = 329­ 331 [M+H]+.
Paso G: N-[(E)-[4-bromo-3-(2-metoxietoxi)fenil]metilenamino]-N-isobutil-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-amina
El compuesto se preparó usando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 1, paso C, partiendo de 1,1 -dióxido de 3-cloro-1,2-benzotiazol (ejemplo 1, paso A), (160.0 mg; 0.79 mmol; 1.00 eq.) y N-[(E)-[4-bromo-3-(2-metoxietoxi)fenil]metilenamino]-2-metil-propan-1-amina (261.0 mg; 0.79 mmol; 1.00 eq.) dando N-[(E)-[4-bromo-3-(2-metoxietoxi)fenil]metilenamino]-N-isobutil-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-amina (343.0 mg; 87 %). 1H n Mr (DMSO-d6, 300 MHz): 88.82 (m, 1H); 8.53 (s, 1H); 8.10 (m, 1H); 7.90 (m, 2H); 7.78 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 7.60 (s, 1H); 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 4.31 (m, 4H); 3.77 (t, J = 4.5 Hz, 2H); 3.36 (s, 3H); 2.26 (m, 1H); 0.99 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
Paso H: N-isobutil-N-[(E)-[3-(2-metoxietoxi)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]metilenamino]-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-amina
El compuesto se preparó usando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 9, paso G, partiendo de N-[(E)-[4-bromo-3-(2-metoxietoxi)fenil]metilenamino]-N-isobutil-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-amina (260.0 mg; 0.53 mmol; 1.00 eq.) dando N-isobutil-N-[(E)-[3-(2-metoxietoxi)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]metilenamino]-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-amina (100.0 mg; 56 %). LC-MS (Método F): Rt = 2.56 min; MS: m/z = 542 [M+H]+.
Paso I: Ácido [4-[(E)-[(1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)-isobutil-hidrazono]metil]-2-(2-metoxietoxi)fenil]borónico Se suspendió N-isobutil-N-[(E)-[3-(2-metoxietoxi)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]metilenamino]-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-amina (100.0 mg; 0.18 mmol; 1.00 eq.) en una mezcla de acetonitrilo (2.3 mL) y HCl (1 M en agua, 1.00 mL; 1.00 mmol; 5.56 eq.). Luego, la mezcla se calentó a 50 °C hasta que se completó, se enfrió a Ta y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (50 a 100 % de EtOAc en n-heptano) para dar ácido [4-[(E)-[(1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)-isobutil-hidrazono]metil]-2-(2-metoxietoxi)fenil]borónico (10.0 mg; 12 %) como un sólido blanco. 1H NMR (CDCla, 300 MHz): 8D8.78 (d, J = 7.6 Hz, 1H); 8.07 (s, 1H); 7.97 (m, 2H); 7.69 (m, 2H); 7.38 (d, J = 7.6 Hz, 1H); 7.28 (s, 1H); 5.89 (s, 2H); 4.28 (m, 4H); 3.82 (t, J = 4.5 Hz, 2H); 3.49 (s, 3H); 2.34 (m, 1H); 1.08 (d, J = 6.7 Hz, 6H). pf: 150-152 °C.
Ejemplo 12: Ácido [4-[(E)-[[5-(3-hidroxipropoxi)-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il]-isobutil-hidrazono]metil]-2-metoxi-fenil]borónico
Paso A: 5-[3-[terc-butil(dimetil)silil]oxipropoxi]-N-[(E)-(4-cloro-3-metoxi-fenil)metilenamino]-N-isobutil-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-amina
El compuesto se preparó usando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 9, paso I, partiendo de 3-[[(E)-(4-cloro-3-metoxi-fenil)metilenamino]-isobutil-amino]-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-5-ol (ejemplo 9, paso H), (250.0 mg; 0.59 mmol; 1.00 eq.) y (3-bromopropoxi)-terc-butildimetilsilano (210 pL; 0.89 mmol; 1.50 eq.) dando 5-[3-[tercbutil(dimetil)silil]oxipropoxi]-N-[(E)-(4-cloro-3-metoxi-fenil)metilenamino]-N-isobutil-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-amina (352.0 mg; 99 %) como un sólido beige. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): 88.56 (s, 1H); 8.37 (d, J = 2.1 Hz, 1H); 8.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 7.64 (d, J = 1.8 Hz, 1H); 7.61 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 7.49 (dd, J = 1.8 Hz, J = 8.3 Hz, 1H); 7.43 (dd, J = 2.3 Hz, J = 8.4 Hz, 1H); 4.28 (d, J = 7.6 Hz, 2H); 4.21 (t, J = 6.1 Hz, 2H); 4.00 (s, 3H); 3.75 (t, J = 6.1 Hz, 2H); 2.28 (m, 1H); 1.93 (m, 2H); 1.00 (d, J = 6.8 Hz, 6H); 0.82 (s, 9H); 0.00 (s, 6H).
Paso B: 3-[[3-[[(E)-(4-cloro-3-metoxi-fenil)metilenamino]-isobutil-amino]-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-5-il]oxi]propan-1-ol Se disolvió 5-[3-[terc-butil(dimetil)silil]oxipropoxi]-N-[(E)-(4-cloro-3-metoxi-fenil)metilenamino]-N-isobutil-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-amina (352.0 mg; 0.59 mmol; 1.00 eq.) en THF (2 mL). Se añadió fluoruro de tetrabutilamonio 1 M en THF (1.78 mL; 1.00 mol/L; 1.78 mmol; 3.00 eq.) y la mezcla se agitó 1 h a Ta. Después de la concentración, el residuo se recogió en EtOAc y se lavó dos veces con una solución saturada de NaHCO3. La fase orgánica se secó después sobre MgSO4 , se filtró y se concentró hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (50 a 100 % de EtOAc en ciclohexano) para dar 3-[[3-[[(E)-(4-cloro-3-metoxi-fenil)metilenamino]-isobutilamino]-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-5-il]oxi]propan-1-ol (290.0 mg; 100 %) como un sólido beige. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): 88.54 (s, 1H); 8.36 (m, 1H); 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 7.63 (m, 2H); 7.47 (m, 1H); 7.41 (m, 1H); 4.61 (t, J = 5.0 Hz, 1H); 4.26 (d, J = 7.8 Hz, 2H); 4.20 (t, J = 6.5 Hz, 2H); 3.99 (s, 3H); 3.56 (q, J = 5.9 Hz, 2H); 2.25 (m, 1H); 1.89 (quint., J = 6.2 Hz, 2H); 0.98 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
Paso C: Ácido [4-[(E)-[[5-(3-hidroxipropoxi)-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il]-isobutil-hidrazono]metil]-2-metoxifenil]borónico
El compuesto se preparó usando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 9, paso J, partiendo de 3-[[3-[[(E)-(4-cloro-3-metoxi-fenil)metilenamino]-isobutil-amino]-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-5-il]oxi]propan-1-ol (284.0 mg; 0.59 mmol; 1.00 eq.) dando ácido [4-[(E)-[[5-(3-hidroxipropoxi)-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il]-isobutil-hidrazono]metil]-2-metoxi-fenil]borónico (11.0 mg; 4 %) como un sólido beige. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 88.53 (s, 1H); 8.41 (d, J = 2.4 Hz, 1H); 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 7.88 (s, 2H); 7.67 (d, J = 7.5 Hz, 1H); 7.43 (m, 3H); 4.61 (t, J = 5.2 Hz, 1H); 4.27 (d, J = 7.7 Hz, 2H); 4.20 (t, J = 6.4 Hz, 2H); 3.92 (s, 3H); 3.55 (m, 2H); 2.27 (m, 1H); 1.89 (quint., J = 6.3 Hz, 2H); 0.98 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
Ejemplo 13: Ácido [4-[(E)-[isobutil-(8-metoxiquinazolin-4-il)hidrazono]metil]-2-metoxi-fenil] borónico
El compuesto se preparó utilizando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 3, paso B, partiendo de 4-cloro-8-metoxiquinazolina (200.0 mg; 1.03 mmol; 1.00 eq.), clorhidrato de 2-metilpropilhidrazina (128.1 mg; 1.03 mmol; 1.00 eq.) y ácido 4-formil-2-metoxifenilborónico (184.9 mg; 1.03 mmol; 1.00 eq.) dando ácido [4-[(E)-[isobutil-(8-metoxiquinazolin-4-il)hidrazono]metil]-2-metoxi-fenil]borónico (276.8 mg; 66 %) como un sólido amarillo. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 88.73 (s, 1H); 8.57 (dd, J = 0.8 Hz, J = 8.7 Hz, 1H); 8.25 (s, 1H); 7.77 (s, 2H); 7.64 (d, J = 7.5 Hz, 1H); 7.52 (t, J = 8.3 Hz, 1H); 7.42 (s, 1H); 7.35 (dd, J = 0.9 Hz, J = 3.7 Hz, 1H); 7.33 (d, J = 3.3 Hz, 1H); 4.45 (d, J = 7.5 Hz, 2H); 3.95 (s, 3H); 3.86 (s, 3H); 2.31 (m, 1H); 0.96 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
Ejemplo 14: Ácido [4-[(E)-[(1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)-isobutil-hidrazono]metil]-2-etoxifenil]borónico El compuesto se preparó utilizando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 3, paso B, partiendo de 1,1-dióxido de 3-cloro-1,2-benzotiazol (ejemplo 1, paso A), (52.0 mg; 0.26 mmol; 1.00 eq.), clorhidrato de 2-metilpropilhidrazina (32.1 mg; 0.26 mmol; 1.00 eq.) y ácido (2-etoxi-4-formilfenil)borónico (50.0 mg; 0.26 mmol; 1.00 eq.) dando ácido [4-[(E)-[(11-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)-isobutil-hidrazono]metil]-2-etoxi-fenil]borónico (12.0 mg; 11 %) como un sólido blanco. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 88.85 (m, 1H); 8.54 (s, 1H); 8.10 (m, 1H); 7.90 (m, 2H); 7.83 (s, 2H); 7.71 (d, J = 7.9 Hz, 1H); 7.46 (m, 2H); 4.28 (d, J = 7.9 Hz, 2H); 4.22 (q, J = 7.0 Hz, 2H); 2.28 (m, 1H); 1.43 (t, J = 6.9 Hz, 3H); 0.99 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
Ejemplo 15: Ácido [2-cloro-4-[(E)-[(5,7-dimetoxi-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-N)-isobutM-hidrazono]metil]fenil]borónico
El compuesto se preparó utilizando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 3, paso B, partiendo de 1,1-dióxido de 3-cloro-5,7-metoxi-1,2-benzotiazol (ejemplo 3, paso A), (107.3 mg; 0.41 mmol; 1.00 eq.), clorhidrato de 2-metilpropilhidrazina (51.2 mg; 0.41 mmol; 1.00 eq.) y ácido (2-cloro-4-formilfenil)borónico (75.6 mg; 0.41 mmol; 1.00 eq.) dando ácido [2-cloro-4-[(E)-[(5,7-dimetoxi-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)-isobutil-hidrazono]metil]fenil]borónico (24.0 mg; 12 %) como un sólido blanco. 1H NMR (DMSO-da, 400 MHz): 88.50 (s, 1H); 8.45 (s, 2H); 7.92 (d, J = 2.0 Hz, 1H); 7.87 (d, J = 1.1 Hz, 1H); 7.75 (dd, J = 1.3 Hz, J = 7.7 Hz, 1H); 7.57 (d, J = 7.5 Hz, 1H); 7.01 (d, J = 1.8 Hz, 1H); 4.23 (d, J = 7.5 Hz, 2H); 3.97 (s, 6H); 2.25 (m, 1H); 0.97 (d, J = 6.6 Hz, 6H). pf: 211 °C.
Ejemplo 16: Ácido [4-[(E)-[(1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)-sec-butil-hidrazono]metil]-2-metoxifenil]borónico Paso A: N-[(E)-(4-cloro-3-metoxi-fenil)metilenamino]carbamato de terc-butilo
El compuesto se preparó utilizando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 11, paso D, partiendo de 4-cloro-3-metoxibenzaldehído (300.0 mg; 1.76 mmol; 1.00 eq.) dando N-[(E)-(4-cloro-3-metoxi-fenil)metilenamino]carbamato de terc-butilo (483.0 mg; 96 %) como un sólido blanco. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): 8 11.00 (br s, 1H); 7.97 (s, 1H); 7.45 (d, J = 8.1 Hz, 1H); 7.34 (d, J = 1.8 Hz, 1H); 7.17 (dd, J = 1.7 Hz, J = 8.2 Hz, 1H); 3.89 (s, 3H); 1.47 (s, 9H). Paso B: N-[(E)-(4-cloro-3-metoxi-fenil)metilenamino]-N-sec-butilcarbamato de terc-butilo
El compuesto se preparó usando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 9, paso I, partiendo de N-[(E)-(4-cloro-3-metoxi-fenil)metilenamino]carbamato de terc-butilo (253.0 mg; 0.89 mmol; 1.00 eq.) y 2-bromobutano (6 x 105 |jL; 0.98 mmol; 6 x 1.10 eq.) dando N-[(E)-(4-cloro-3-metoxi-fenil)metilenamino]-N-sec-butil-carbamato de tercbutilo (200.0 mg; 66 %). 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): 88.88 (s, 1H); 7.47 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 7.45 (d, J = 1.7 Hz, 1H); 7.30 (dd, J = 1.7 Hz, J = 8.2 Hz, 1H); 4.24 (m, 1H); 3.89 (s, 3H); 1.71 (m, 1H); 1.55 (m, 1H); 1.47 (s, 9H); 1.22 (d, J = 6.6 Hz, 3H); 0.82 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
Paso C: N-[(E)-(4-cloro-3-metoxi-fenil)metilenamino]butan-2-amina
El compuesto se preparó usando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 11, paso F, partiendo de N-[(E)-(4-cloro-3-metoxi-fenil)metilenamino]-N-sec-butilcarbamato de terc-butilo (200.0 mg; 0.59 mmol; 1.00 eq.) dando N-[(E)-(4-cloro-3-metoxi-fenil)metilenamino]butan-2-amina (teor. = 141.3 mg) como un aceite amarillo, utilizado en el siguiente paso sin purificación. LC-MS (Método A): Rt = 2.32 min; MS: m/z = 241 [M+H]+.
Paso D: N-[(E)-(4-cloro-3-metoxi-fenil)metilenamino]-1,1-dioxo-N-sec-butil-1,2-benzotiazol-3-amina
El compuesto se preparó usando el mismo procedimiento que en el ejemplo 1, paso C, partiendo de 1,1 -dióxido de 3-cloro-1,2-benzotiazol (ejemplo 1, paso A), (106.3 mg; 0.53 mmol; 1.00 eq.) y N-[(E)-(4-cloro-3-metoxifenil)metilenamino]butan-2-amina (141.0 mg; 0.53 mmol; 1.00 eq.) dando N-[(E)-(4-cloro-3-metoxifenil)metilenamino]-1,1-dioxo-N-sec-butil-1,2-benzotiazol-3-amina (80.0 mg; 37 %) como un sólido beige. LC-MS (Método A): Rt = 2.41 min; MS: m/z = 406 [M+H]+.
Paso E: Ácido [4-[(E)-[(1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)-sec-butil-hidrazono]metil]-2-metoxi-fenil]borónico
El compuesto se preparó usando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 9, paso J, partiendo de N-[(E)-(4-cloro-3-metoxi-fenil)metilenamino]-1,1-dioxo-N-sec-butil-1,2-benzotiazol-3-amina (80.0 mg; 0.20 mmol; 1.00 eq.) dando ácido [4-[(E)-[(1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)-sec-butil-hidrazono]metil]-2-metoxi-fenil]borónico (13.0 mg; 16 %) como un sólido blanco. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 88.71 (s, 1H); 8.58 (m, 1H); 8.08 (m, 1H); 7.87 (s, 2H); 7.85 (m, 2H); 7.69 (d, J = 7.7 Hz, 1H); 7.48 (m, 2H); 5.00 (m, 1H); 3.90 (s, 3H); 2.19 (m, 1H); 1.93 (m, 1H); 1.57 (d, J = 6.8 Hz, 3H); 0.91 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
Ejemplo 17: Ácido [4-[(E)-[(6,8-dimetoxiquinazolin-4-il)-isobutil-hidrazono]metil]-2-metoxifenil]borónico El compuesto se preparó utilizando el mismo procedimiento que en el ejemplo 3, paso B, partiendo de 4-cloro-6,8-dimetoxiquinazolina (200.0 mg; 0.89 mmol; 1.00 eq.), clorhidrato de 2-metilpropilhidrazina (110.9 mg; 0.89 mmol; 1.00 eq.) y ácido 4-formil-2-metoxifenilborónico (160.2 mg; 0.89 mmol; 1.00 eq.) dando ácido [4-[(E)-[(6,8-dimetoxiquinazolin-4-il)-isobutil-hidrazono]metil]-2-metoxi-fenil]borónico (55.0 mg; 14 %) como un sólido amarillo. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 88.61 (s, 1H); 8.19 (s, 1H); 8.01 (d, J = 2.6 Hz, 1H); 7.76 (s, 2H); 7.60 (d, J = 7.5 Hz, 1H); 7.43 (dd, J = 1.1 Hz, J = 7.7 Hz, 1H); 7.40 (d, J = 1.1 Hz, 1H); 7.01 (d, J = 2.6 Hz, 1H); 4.42 (d, J = 7.7 Hz, 2H); 3.94 (s, 3H); 3.84 (s, 3H); 3.80 (s, 3H); 2.31 (m, 1H); 0.96 (d, J = 6.8 Hz, 6H). pf: 204 °C.
Ejemplo 18: Ácido [4-[(E)-[(7-fluoroquinazolin-4-il)-isobutil-hidrazono]metil]-2-metoxifenil]borónico
El compuesto se preparó utilizando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 3, paso B, partiendo de 4-cloro-7-fluoroquinazolina (100.0 mg; 0.55 mmol; 1.00 eq.), clorhidrato de 2-metilpropilhidrazina (68.3 mg; 0.55 mmol; 1.00 eq.) y ácido 4-formil-2-metoxifenilborónico (98.6 mg; 0.55 mmol; 1.00 eq.) dando ácido [4-[(E)-[(7-fluoroquinazolin-4-il)-isobutil-hidrazono]metil]-2-metoxi-fenil]borónico (120.0 mg; 55 %) como un sólido amarillo. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): 89.16 (dd, J = 6.5 Hz, J = 9.5 Hz, 1H); 8.74 (s, 1H); 8.33 (s, 1H); 7.78 (s, 2H); 7.66 (d, J = 7.6 Hz, 1H); 7.57 (m, 2H); 7.41 (s, 1H); 7.36 (dd, J = 1.0 Hz, J = 7.6 Hz, 1H); 4.47 (d, J = 7.6 Hz, 2H); 3.88 (s, 3H); 2.33 (m, 1H); 0.97 (d, J = 6.7 Hz, 6H). pf: 175 °C.
Ejemplo 19: Ácido [4-[(E)-[isobutil-(6-metoxiquinazolin-4-il)hidrazono]metil]-2-metoxifenil]borónico
El compuesto se preparó utilizando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 3, paso B, partiendo de 4-cloro-6-metoxiquinazolina (200.0 mg; 1.03 mmol; 1.00 eq.), clorhidrato de 2-metilpropilhidrazina (128.1 mg; 1.03 mmol; 1.00 eq.) y ácido 4-formil-2-metoxifenilborónico (184.9 mg; 1.03 mmol; 1.00 eq.) dando ácido [4-[(E)-[isobutil-(6-metoxiquinazolin-4-il)hidrazono]metil]-2-metoxi-fenil]borónico (164.0 mg; 39 %) como un sólido amarillo. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): 88.65 (s, 1H); 8.54 (d, J = 2.9 Hz, 1H); 8.25 (s, 1H); 7.82 (d, J = 9.2 Hz, 1H); 7.77 (s, 2H); 7.62 (d, J = 7.6 Hz, 1H); 7.59 (dd, J = 2.9 Hz, J = 9.1 Hz, 1H); 7.44 (d, J = 7.6 Hz, 1H); 7.41 (m, 1H); 4.45 (d, J = 7.7 Hz, 2H); 3.86 (s, 3H); 3.82 (s, 3H); 2.33 (m, 1H); 0.97 (d, J = 6.7 Hz, 6H). pf: 164°C.
Ejemplo 20: Ácido [4-[(E)-[isobutil(tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)hidrazono]metil]-2-metoxi-fenil]borónico
El compuesto se preparó usando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 3, paso B, partiendo de 4-clorotieno[3,2-D]pirimidina (100.0 mg; 0.59 mmol; 1.00 eq.), clorhidrato de 2-metilpropilhidrazina (73.0 mg; 0.59 mmol; 1.00 eq.) y ácido 4-formil-2-metoxifenilborónico (105.5 mg; 0.59 mmol; 1.00 eq.) dando ácido [4-[(E)-[isobutil(tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)hidrazono]metil]-2-metoxi-fenil]borónico (101.0 mg; 45 %) como un sólido blanco. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 88.67 (s, 1H); 8.35 (d, J = 5.7 Hz, 1H); 8.25 (s, 1H); 7.80 (s, 2H); 7.68 (m, 2H); 7.52 (dd, J = 1.1 Hz, J = 7.5 Hz, 1H); 7.49 (d, J = 5.5 Hz, 1H); 4.40 (d, J = 7.7 Hz, 2H); 3.96 (s, 3H); 2.28 (m, 1H); 0.95 (d, J = 6.8 Hz, 6H). pf: 170 °C.
Ejemplo 21: Ácido [4-[(E)-[etil-(8-metoxiquinazolin-4-il)hidrazono]metil]-2-metoxi-fenil]borónico
El compuesto se preparó usando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 3, paso B, partiendo de 4-cloro-8-metoxiquinazolina (200.0 mg; 1.03 mmol; 1.00 eq.), diclorhidrato de etilhidrazina (136.7 mg; 1.03 mmol; 1.00 eq.) y ácido 4-formil-2-metoxifenilborónico (184.9 mg; 1.03 mmol; 1.00 eq.) dando ácido [4-[(E)-[etil-(8-metoxiquinazolin-4-il)hidrazono]metil]-2-metoxi-fenil]borónico (64.9 mg; 17 %) como un sólido amarillo. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 8 8.96 (s, 1H); 8.75 (m, 2H); 7.79 (m, 1H); 7.70 (m, 2H); 7.49 (d, J = 1.1 Hz, 1H); 7.46 (dd, J = 1.3 Hz, J = 7.5 Hz, 1H); 4.71 (q, J = 6.9 Hz, 2H); 4.09 (s, 3H); 3.89 (s, 3H); 1.34 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
Ejemplo 22: Ácido [2-metoxi-4-[(E)-[(8-metoxiquinazolin-4-il)-metil-hidrazono]-metil]fenil]borónico
El compuesto se preparó utilizando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 3, paso B, a partir de 4-cloro-8-metoxiquinazolina (200.0 mg; 1.03 mmol; 1.00 eq.), metilhidrazina (55 pL; 1.03 mmol; 1.00 eq.) y ácido 4-formil-2-metoxifenilborónico (184.9 mg; 1.03 mmol; 1.00 eq.) dando ácido [2-metoxi-4-[(E)-[(8-metoxiquinazolin-4-il)-metilhidrazono]metil]fenil]borónico (218.6 mg; 58 %) como un sólido amarillo. 1H Nm R (DMsO-d6, 400 MHz): 88.93 (s, 1H); 8.81 (dd, J = 0.9 Hz, J = 8.8 Hz, 1H); 8.63 (s, 1H); 7.79 (m, 1H); 7.69 (d, J = 7.5 Hz, 1H); 7.67 (d, J = 7.9 Hz, 1H); 7.45 (d, J = 0.9 Hz, 1H); 7.43 (dd, J = 1.1 Hz, J = 7.5 Hz, 1H); 4.08 (s, 3H); 4.01 (s, 3H); 3.89 (s, 3H).
Ejemplo 23: N-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-N-isobutil-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-amina
Paso A: [4-bromo-3-(hidroximetil)fenil]metanol
Se disolvió ácido 2-bromobenceno-1,5-dicarboxílico (2.00 g; 8.16 mmol; 1.00 eq.) en THF (20 mL). Luego, se añadió lentamente una solución de complejo de borano-tetrahidrofurano (28.57 mL; 1.00 mol/L; 28.57 mmol; 3.50 eq.) y la mezcla de reacción se agitó a Ta durante la noche. Después de inactivarse con MeOH, se evaporó el THF y se añadió EtOAc. Se recuperó la fase orgánica y se extrajo la fase acuosa una vez con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a sequedad para dar [4-bromo-3-(hidroximetil)fenil]metanol (1.00 g; 56 %) como un sólido blanco. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): 8 7.51 (m, 1H); 7.49 (d, J = 8.1 Hz, 1H); 7.13 (m, 1H); 5.41 (t, J = 5.5 Hz, 1H); 5.27 (t, J = 5.7 Hz, 1H); 4.49 (m, 4H). Paso B: (1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metanol
El compuesto se preparó usando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 9, paso J, partiendo de [4-bromo-3-(hidroximetil)fenil]metanol (130.0 mg; 0.60 mmol; 1.00 eq.) dando (1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metanol (93.0 mg; 95 %) como un sólido amarillo. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): 89.09 (s, 1H); 7.66 (d, J = 7.4 Hz, 1H); 7.34 (m, 1H); 7.28 (m, 1H); 5.24 (t, J = 5.8 Hz, 1H); 4.97 (s, 2H); 4.55 (d, J = 5.6 Hz, 2H).
Paso C: 1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-carbaldehído
Se añadieron Celite (450.0 mg) y PCC (212.9 mg; 0.99 mmol; 1.80 eq.) a una solución de (1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metanol (90.0 mg; 0.55 mmol; 1.00 eq.) en DCM (10 mL). La mezcla de reacción se agitó a Ta durante la noche, se filtró y el sólido se lavó con DCM. El filtrado se concentró a sequedad y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gradiente DCM/(DCM/EtOH 90/10) del 5 al 80 %) para dar 1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-carbaldehído (54.0 mg; 61 %) como un sólido beige. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): 810.09 (s, 1H);
9.47 (s, 1H); 7.93 (m, 2H); 7.88 (m, 1H); 5.09 (s, 2H).
Paso D: N-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-2-metil-propan-1-amina
El compuesto se preparó utilizando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 4, paso A, partiendo de 1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-carbaldehído (28.0 mg; 0.17 mmol; 1.00 eq.) y clorhidrato de 2-metilpropilhidrazina (21.5 g); 0.17 mmol; 1.00 eq.) dando N-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-2-metil-propan-1-amina cruda (34.0 mg; 85 %) utilizada en el siguiente paso sin purificación. LC-MS (Método A): Rt = 1.77 min; MS: m/z = 233 [M+H]+.
Paso E: N-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-N-isobutil-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-amina
El compuesto se preparó usando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 1, paso C, partiendo de 1,1 -dióxido de 3-cloro-1,2-benzotiazol (ejemplo 1, paso A), (29.5 mg; 0.15 mmol; 1.00 eq.) y N-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-2-metil-propan-1-amina (34.0 mg; 0.15 mmol; 1.00 eq.) dando N-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-N-isobutil-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-amina (25.0 mg; 43 %) como un sólido beige. 1H NMR (DMSO-da, 400 MHz): 89.37 (s, 1H); 8.84 (d, J = 7.9 Hz, 1H); 8.63 (s, 1H); 8.10 (dd, J = 0.7 Hz, J = 7.5 Hz, 1H); 7.96 (m, 1H); 7.90 (m, 4H); 5.11 (s, 2H); 4.32 (d, J = 7.9 Hz, 2H); 2.28 (m, 1H); 0.99 (d, J = 6.6 Hz, 6H). pf: 112-196°C.
Ejemplo 24: N-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-N-(2-metoxietil)-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-amina
El compuesto se preparó utilizando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 3, paso B, partiendo de 1,1-dióxido de 3-cloro-1,2-benzotiazol (ejemplo 1, paso A), (62.3 mg; 0.31 mmol; 1.00 eq.), clorhidrato de (2-metoxietil)hidrazina (39.1 mg; 0.31 mmol; 1.00 eq.) y 1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-carbaldehído (ejemplo 23, paso C), (50.0 mg; 0.31 mmol; 1.00 eq.) dando N-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-N-(2-metoxietil)-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-amina (100.0 mg; 81 %) como un sólido beige. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 89.37 (br s, 1H); 8.82 (d, J = 7.7 Hz, 1H); 8.68 (s, 1H); 8.10 (m, 1H); 7.91 (m, 5H); 5.11 (s, 2H); 4.61 (t, J = 5.6 Hz, 2H); 3.75 (t, J = 5.5 Hz, 2H); 3.30 (s, 3H). pf: 227 °C.
Ejemplo 25: N-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-N-(3-metoxipropil)-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-amina
El compuesto se preparó utilizando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 3, paso B, partiendo de 1,1-dióxido de 3-cloro-1,2-benzotiazol (ejemplo 1, paso A), (49.8 mg; 0.25 mmol; 1.00 eq.), clorhidrato de (3-metoxipropil)hidrazina (34.7 mg; 0.25 mmol; 1.00 eq.) y 1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-carbaldehído (ejemplo 23, paso C), (40.0 mg; 0.25 mmol; 1.00 eq.) dando N-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-N-(3-metoxipropil)-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-amina (20.0 mg; 20 %) como un sólido beige. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 89.36 (s, 1H); 8.83 (d, J = 7.7 Hz, 1H); 8.58 (s, 1H); 8.10 (dd, J = 0.8 Hz, J = 7.4 Hz, 1H); 7.96 (m, 1H); 7.88
(m, 4H); 5.11 (s, 2H); 4.45 (t, J = 7.3 Hz, 2H); 3.47 (t, J = 5.9 Hz, 2H); 3.26 (s, 3H); 1.99 (m, 2H).
Ejemplo 26: N-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-N-metil-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-amina
El compuesto se preparó utilizando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 3, paso B, partiendo de 1,1-dióxido de 3-cloro-1,2-benzotiazol (ejemplo 1, paso A), (62.3 mg; 0.31 mmol; 1.00 eq.), metilhidrazina (16 pL; 0.31 mmol; 1.00 eq.) y 1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-carbaldehído (ejemplo 23, paso C), (50.0 mg; 0.31 mmol; 1.00 eq.) dando N-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-N-metil-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-amina (7.0 mg; 6 %) como un sólido gris. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 89.36 (s, 1H); 8.89 (d, J = 7.9 Hz, 1H); 8.54 (s, 1H);
8.10 (dd, J = 0.7 Hz, J = 7.5 Hz, 1H); 7.97 (m, 1H); 7.88 (m, 4H); 5.12 (s, 2H); 3.83 (s, 3H).
Ejemplo 27: N-etil-N-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-amina
El compuesto se preparó utilizando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 3, paso B, partiendo de 1,1-dióxido de 3-cloro-1,2-benzotiazol (ejemplo 1, paso A), (62.3 mg; 0.31 mmol; 1.00 eq.), clorhidrato de 1 -etilhidrazina (29.8 mg; 0.31 mmol; 1.00 eq.) y 1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-carbaldehído (ejemplo 23, paso C), (50.0 mg; 0.31 mmol; 1.00 eq.) dando N-etil-N-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-amina (30.0 mg; 26 %) como un sólido beige. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 89.36 (s, 1H); 8.83 (d, J = 7.9 Hz, 1H);
8.62 (s, 1H); 8.10 (m, 1H); 7.96 (m, 1H); 7.89 (m, 4H); 5.11 (s, 2H); 4.44 (q, J = 6.9 Hz, 2H); 1.31 (t, J = 7.0 Hz, 3H). pf: 218 °C.
empo : - uoro- - - - rox - - , - enzoxa oro - - me enam no - - so u - , - oxo- , -benzotiazol-3-amina
Paso A: 1,1-Dióxido de 3-cloro-5-fluoro-1,2-benzotiazol
El compuesto se preparó utilizando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 1, paso A, partiendo de 5-fluoro-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-ona (100.0 mg; 0.50 mmol; 1.00 eq.) dando 1,1 -dióxido de 3-cloro-5-fluoro-1,2-benzotiazol (teo = 109.2 mg), utilizado en el siguiente paso sin purificación.
Paso B: 5-fluoro-N-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-N-isobutil-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-amina
El compuesto se preparó usando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 3, paso B, partiendo de 1,1 -dióxido de 3-cloro-5-fluoro-1,2-benzotiazol (109.2 mg; 0.50 mmol; 1.00 eq.), clorhidrato de 2-metilpropilhidrazina (62.3 mg; 0.50 mmol; 1.00 eq.) y 1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-carbaldehído (ejemplo 23, paso C), (81.0 mg; 0.50; 1.00 eq.) dando 5-fluoro-N-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-N-isobutil-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-amina (85.0 mg; 41 %) como un sólido beige. 1H NMR (DMSO-da, 400 MHz): 89.37 (s, 1H); 8.65 (s, 1H); 8.50 (dd, J = 2.3 Hz, J = 10.0 Hz, 1H); 8.20 (dd, J = 5.1 Hz, J = 8.4 Hz, 1H); 7.87 (m, 3H); 7.78 (m, 1H); 5.10 (s, 2H); 4.29 (d, J = 7.7 Hz, 2H); 2.27 (m, 1H); 0.99 (d, J = 6.6 Hz, 6H). pf: 230 °C.
Ejemplo 29: N-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-N-isobutil-5-metil-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-amina
El compuesto se preparó utilizando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 3, paso B, partiendo de 1,1-dióxido de 3-cloro-5-metil-1,2-benzotiazol (ejemplo 7, paso A), (110.0 mg; 0.51 mmol; 1.00 eq.), clorhidrato de 2-metilpropilhidrazina (63.6 mg; 0.51 mmol; 1.00 eq.) y 1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-carbaldehído (ejemplo 23, paso C), (82.6 mg; 0.51 mmol; 1.00 eq.) dando N-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-N-isobutil-5-metil-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-amina (53.0 mg; 25 %) como un sólido beige. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 8 9.35 (s, 1H); 8.69 (s, 1H); 8.63 (s, 1H); 7.97 (d, J = 7.7 Hz, 1H); 7.91 (m, 2H); 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 7.70 (m, 1H); 5.11 (s, 2H); 4.29 (d, J = 7.7 Hz, 2H); 2.53 (s, 3H); 2.27 (m, 1H); 0.98 (d, J = 6.6 Hz, 6H). pf: 180 °C.
Ejemplo 30: N-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-N-isobutil-6-metoxi-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-amina
Paso A: 1,1-Dióxido de 3-cloro-6-metoxi-1,2-benzotiazol
El compuesto se preparó utilizando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 1, paso A, partiendo de 6-metoxi-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-ona (90.0 mg; 0.42 mmol; 1.00 eq.) dando 1,1-dióxido de 3-cloro-6-metoxi-1,2-benzotiazol (teor. =97.8 mg), se utilizó en el siguiente paso sin purificación.
Paso B: N-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-N-isobutil-6-metoxi-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-amina
El compuesto se preparó utilizando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 3, paso B, partiendo de 1,1-dióxido de 3-cloro-6-metoxi-1,2-benzotiazol (97.8 mg; 0.42 mmol; 1.00 eq.), clorhidrato de 2-metilpropilhidrazina (52.3 mg; 0.42 mmol; 1.00 eq.) y 1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-carbaldehído (ejemplo 23, paso C), (68.0 mg; 0.42 mmol; 1.00 eq.) dando N-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-N-isobutil-6-metoxi-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-amina (36.0 mg; 20 %) como un sólido beige. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 89.36 (br s, 1H); 8.72 (d, J = 8.8 Hz, 1H); 8.59 (s, 1H); 7.88 (m, 3H); 7.66 (d, J = 2.4 Hz, 1H); 7.46 (dd, J = 2.4 Hz, J = 9.0 Hz, 1H); 5.11 (s, 2H); 4.28 (d, J = 7.9 Hz, 2H); 3.97 (s, 3H); 2.27 (m, 1H); 0.98 (d, J = 6.6 Hz, 6H). pf: 168 °C.
Ejemplo 31: N-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-N-isobutil-6-metil-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-amina
Paso A: 6-metil-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-ona
Se añadió complejo de dicloruro de 1,1'-bis (difenilfosfino)ferroceno-paladio(II) diclorometano (46.7 mg; 0.06 mmol; 0.05 eq.) y trimetilboroxina (240 pL; 1.72 mmol; 1.50 eq.) a una solución de 6-bromo-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-ona (ejemplo 10, paso C), (300.0 mg; 1.14 mmol; 1.00 eq.) en etilenglicol dimetiléter (3 mL), previamente desgasificado con argón. Se añadió una solución de K2CO3 (237.3 mg; 1.72 mmol; 1.50 eq.) en agua (1 mL) y la mezcla de reacción se agitó durante 15 min a 120 °C bajo irradiación de microondas. Luego, se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se recogió en agua y se extrajo dos veces con EtOAc. La fase acuosa se acidificó con HCl 1 N y se extrajo dos veces con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío para dar 6-metil-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-ona (teor. = 2.30 g) como un polvo café, utilizado en el siguiente paso sin purificación. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): 87.99 (m, 1H); 7.88 (d, J = 7.9 Hz, 1H); 7.73 (m, 1H); 2.52 (s, 3H).
Paso B: 1,1-Dióxido de 3-cloro-6-metil-1,2-benzotiazol
El compuesto se preparó usando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 1, paso A, partiendo de 6-metil 1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-ona (224.8 mg; 1.14 mmol; 1.00 eq.) dando 1,1 -dióxido de 3-cloro-6-metil-1,2-benzotiazol (teo = 245.8 mg), utilizado en el siguiente paso sin purificación.
Paso C: N-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-N-isobutil-6-metil-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-amina
El compuesto se preparó utilizando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 3, paso B, partiendo de 1,1-dióxido 3-cloro-6-metil-1,2-benzotiazol (245.8 mg; 1.14 mmol; 1.00 eq.), clorhidrato de 2-metilpropilhidrazina (113.7 mg; 0.91 mmol; 0.80 eq.) y 1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-carbaldehído (ejemplo 23, paso c ), (147.7 mg; 0.91 mmol; 0.80 eq.) dando N-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-N-isobutil-6-metil-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-amina (24.0 mg; 5 %) como un sólido beige. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 89.36 (s, 1H); 8.69 (d, J = 8.1 Hz, 1H); 8.60 (s, 1H); 7.92 (m, 1H); 7.88 (m, 3H); 7.76 (m, 1H); 5.11 (s, 2H); 4.29 (d, J = 7.7 Hz, 2H); 2.52 (s, 3H); 2.27 (m, 1H); 0.98 (d, J = 6.8 Hz, 6H). pf: 182 °C.
Ejemplo 32: N-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-N-isobutil-8-metoxi-quinazolin-4-amina El compuesto se preparó utilizando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 3, paso B, partiendo de 4-cloro-8-metoxiquinazolina (200.0 mg; 1.03 mmol; 1.00 eq.), clorhidrato de 2-metilpropilhidrazina (128.1 mg; 1.03 mmol; 1.00 eq.) y 1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-carbaldehído (ejemplo 23, paso C), (166.4 mg; 1.03 mmol; 1.00 eq.) dando N-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-N-isobutil-8-metoxi-quinazolin-4-amina (33.0 mg; 8 %) como un sólido amarillo. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 89.26 (s, 1H); 8.73 (s, 1H); 8.50 (dd, J = 0.9 Hz, J = 8.8 Hz, 1H); 8.31 (s, 1H); 7.78 (m, 3H); 7.53 (m, 1H); 7.34 (m, 1H); 5.05 (s, 2H); 4.46 (d, J = 7.7 Hz, 2H); 3.95 (s, 3H); 2.31 (m, 1H); 0.96 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
Ejemplo 33: N-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-8-metoxi-N-metil-quinazolin-4-amina El compuesto se preparó utilizando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 3, paso B, a partir de 4-cloro-8-metoxiquinazolina (200.0 mg; 1.03 mmol; 1.00 eq.), metilhidrazina (55 pL; 1.03 mmol; 1.00 eq.) y 1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-carbaldehído (ejemplo 23, paso C), (166.4 mg; 1.03 mmol; 1.00 eq.) dando N-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-8-metoxi-N-metil-quinazolin-4-amina (171.4 mg; 48 %) como un sólido amarillo. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 88.91 (s, 1H); 8.81 (d, J = 8.8 Hz, 1H); 8.69 (m, 1H); 7.86 (m, 4H); 7.68 (d, J = 7.9 Hz, 1H); 5.11 (s, 2H); 4.09 (s, 3H); 4.03 (m, 3H).
Ejemplo 34: N-etil-N-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-8-metoxi-quinazolin-4-amina El compuesto se preparó utilizando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 3, paso B, a partir de 4-cloro-8-metoxiquinazolina (200.0 mg; 1.03 mmol; 1.00 eq.), diclorhidrato de etilhidrazina (136.7 mg; 1.03 mmol; 1.00 eq.) y 1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-carbaldehído (ejemplo 23, paso C), (166.4 mg; 1.03 mmol; 1.00 eq.) dando N-etil-N-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-8-metoxi-quinazolin-4-amina (158.8 mg; 43 %) como un sólido amarillo. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 89.42 (br s, 1H); 8.95 (s, 1H); 8.78 (s, 1H); 8.73 (d, J = 9.5 Hz, 1H); 7.90 (m, 3H); 7.80 (m, 1H); 7.68 (d, J = 8.1 Hz, 1H); 5.10 (s, 2H); 4.72 (q, J = 6.8 Hz, 2H); 4.09 (s, 3H); 1.34 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
Ejemplo 35: N-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-N-isobutil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-amina El compuesto se preparó usando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 3, paso B, partiendo de 4-clorotieno[3,2-d]pirimidina (100.0 mg; 0.59 mmol; 1.00 eq.), clorhidrato de 2-metilpropilhidrazina (73.0 mg; 0.59 mmol; 1.00 eq.) y 1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-carbaldehído (ejemplo 23, paso C), (94.9 mg; 0.59 mmol; 1.00 eq.) dando N-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-N-isobutil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-amina (10.2 mg; 5 %) como un sólido blanco. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 89.31 (s, 1H); 8.67 (s, 1H); 8.34 (m, 2H); 8.01 (d, J = 7.7 Hz, 1H); 7.97 (s, 1H); 7.86 (d, J = 7.7 Hz, 1H); 7.50 (d, J = 5.7 Hz, 1H); 5.10 (s, 2H); 4.42 (br d, J = 7.3 Hz, 2H); 2.28 (m, 1H); 0.95 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
Ejemplo 36: N-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-N,5-dimetil-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-amina
El compuesto se preparó utilizando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 3, paso B, partiendo de 1,1-dióxido de 3-cloro-5-metil-1,2-benzotiazol (ejemplo 7, paso A), (109.0 mg; 0.51 mmol; 1.00 eq.), metilhidrazina (27 pL; 0.51 mmol; 1.00 eq.) y 1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-carbaldehído (ejemplo 23, paso C), (81.9 mg; 0.51 mmol; 1.00 eq.) dando N-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-N,5-dimetil-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-amina (46.0 mg; 25 %) como un sólido beige. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 89.39 (s, 1H); 8.71 (s, 1H); 8.52 (s, 1H); 7.97 (d, J = 7.7 Hz, 1H); 7.90 (d, J = 7.7 Hz, 1H); 7.88 (s, 1H); 7.84 (d, J = 7.7 Hz, 1H); 7.71 (dd, J = 0.7 Hz, J = 7.7 Hz, 1H); 5.11 (s, 2H); 3.80 (s, 3H); 2.54 (s, 3H). pf: 260 °C.
Ejemplo 37: N-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-5-metoxi-N-metil-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-amina
El compuesto se preparó utilizando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 3, paso B, partiendo de 1,1-dióxido de 3-cloro-5-metoxi-1,2-benzotiazol (ejemplo 2, paso A), (217.0 mg; 0.94 mmol; 1.00 eq.), metilhidrazina (50 |jL; 0.94 mmol; 1 . 00 eq.) y 1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-carbaldehído (ejemplo 23, paso C), (151.2 mg; 0.94 mmol; 1.00 eq.) dando N-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-5-metoxi-N-metil-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-amina (17.0 mg; 5 %) como un sólido beige. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 8 9.35 (s, 1H); 8.54 (s, 1H); 8.41 (d, J = 2.4 Hz, 1H); 7.99 (d, J = 8 . 6 Hz, 1H); 7.87 (m, 3H); 7.39 (dd, J = 2.3 Hz, J = 8.5 Hz, 1H); 5.07 (s, 2H); 3.97 (s, 3H); 3.81 (s, 3H).
Ejemplo 38: N-etil-N-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-tieno[3,2-d]pirimidin-4-amina
El compuesto se preparó utilizando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 3, paso B, partiendo de 4-clorotieno[3,2-d]pirimidina (100.0 mg; 0.59 mmol; 1.00 eq.), diclorhidrato de etilhidrazina (78.0 mg; 0.59 mmol; 1.00 eq.) y 1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-carbaldehído (ejemplo 23, paso C), (94.9 mg; 0.59 mmol; 1.00 eq.) dando N-etil-N-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]tieno[3,2-d]pirimidin-4-amina (100.9 mg; 51 %) como un sólido blanco. 1H NMR (DMSO-da, 400 MHz): 8 9.36 (s, 1H); 8.69 (s, 1H); 8.32 (m, 2H); 7.99 (d, J = 7.7 Hz, 1H); 7.95 (s, 1H); 7.86 (d, J = 7.5 Hz, 1H); 7.49 (d, J = 5.7 Hz, 1H); 5.10 (s, 2H); 4.54 (q, J = 7.1 Hz, 2H); 1.24 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
Ejemplo 39: N-etil-N-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina
El compuesto se preparó usando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 3, paso B, partiendo de 4-cloro-4,7-diazaindol (100.0 mg; 0.65 mmol; 1.00 eq.), diclorhidrato de etilhidrazina (8 6 . 6 mg; 0.65 mmol; 1.00 eq.) y 1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-carbaldehído (ejemplo 23, paso C), (105.5 mg; 0.65 mmol; 1.00 eq.) dando N-etil-N-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (95.0 mg; 45 %) como un sólido beige. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 8 11.87 (br s, 1H); 9.27 (s, 1H); 8.36 (s, 1H); 8.22 (s, 1H); 7.82 (m, 3H); 7.34 (m, 1H); 7.08 (dd, J = 2.0 Hz, J = 3.3 Hz, 1H); 5.09 (s, 2H); 4.53 (d, J = 7.0 Hz, 2H); 1.23 (t, J = 6.9 Hz, 3H). pf: 245 °C.
Ejemplo 40: N-etil-N-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina
El compuesto se preparó utilizando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 3, paso B, partiendo de 4-clorotieno[2,3-d]pirimidina (100.0 mg; 0.59 mmol; 1.00 eq.), diclorhidrato de etilhidrazina (78.0 mg; 0.59 mmol; 1.00 eq.) y 1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-carbaldehído (ejemplo 23, paso C), (94.9 mg; 0.59 mmol; 1.00 eq.) dando N-etil-N-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina (100.0 mg; 50 %) como un sólido gris. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 8 9.30 (s, 1H); 8.63 (s, 1H); 8.35 (s, 1H); 8.21 (d, J = 6.2 Hz, 1H); 7.85 (d, J = 8.1 Hz, 1H); 7.80 (m, 2H); 7.77 (d, J = 5.9 Hz, 1H); 5.09 (s, 2H); 4.56 (q, J = 6.9 Hz, 2H); 1.25 (t, J = 7.0 Hz, 3H). pf: 251 °C.
Ejemplo 41: N-etil-N-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-1-metil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina
El compuesto se preparó utilizando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 3, paso B, partiendo de 4-cloro-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina (100.0 mg; 0.59 mmol; 1.00 eq.), diclorhidrato de etilhidrazina (79.0 mg; 0.59 mmol; 1.00 eq.) y 1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-carbaldehído (ejemplo 23, paso C), (96.1 mg; 0.59 mmol; 1.00 eq.) dando N-etil-N-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-1-metil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (48.8 mg; 24 %) como un sólido amarillo pálido. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): 8 9.30 (s, 1H); 8.53 (s, 1H); 8.43 (s, 1H); 8.41 (m, 1H); 7.86 (m, 3H); 5.10 (s, 2H); 4.54 (q, J = 6 . 8 Hz, 2H); 3.99 (s, 3H); 1.23 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
Ejemplo 42: N-etil-N-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-7-metil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-amina
El compuesto se preparó utilizando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 3, paso B, partiendo de 4-cloro-7-metiltieno[3,2-d]pirimidina (100.0 mg; 0.54 mmol; 1.00 eq.), diclorhidrato de etilhidrazina (72.0 mg; 0.54 mmol; 1.00 eq.) y 1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-carbaldehído (ejemplo 23, paso C), (87.7 mg; 0.54 mmol; 1 . 0 0 eq.) dando N-etil-N-[(E)-(1- hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-7-metil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-amina (31.7 mg; 17 %) como un sólido blanco. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): 8 9.29 (s, 1H); 8.72 (s, 1H); 8.31 (s, 1H); 8.00 (br d, J = 7.7 Hz, 1H); 7.97 (s, 1H); 7.95 (s, 1H); 7.86 (d, J = 7.7 Hz, 1H); 5.10 (s, 2H); 4.55 (q, J = 6 . 6 Hz, 2H); 2.39 (s, 3H); 1.24 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
Ejemplo 43: N-etil-N-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilen-amino]furo[2,3-d]pirimidin-4-amina
El compuesto se preparó utilizando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 3, paso B, partiendo de 4-clorofuro[2,3-d]pirimidina (10 0 . 0 mg; 0.65 mmol; 1 . 00 eq.), diclorhidrato de etilhidrazina (86 . 1 mg; 0.65 mmol; 1 . 0 0 eq .) y 1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-carbaldehído (ejemplo 23, paso C), (104.8 mg; 0.65 mmol; 1 . 00 eq.) dando N-etil-N-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]furo[2,3-d]pirimidin-4-amina (30.0 mg; 14 %) como un sólido blanco. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 8 9.29 (s, 1H); 8.52 (s, 1H); 8.33 (s, 1H); 8.01 (d, J = 2.4 Hz, 1H); 7.83 (m, 3H); 7.40 (d, J = 2.2 Hz, 1H); 5.09 (s, 2H); 4.53 (q, J = 7.1 Hz, 2H); 1.23 (t, J = 7.0 Hz, 3H). pf: 225 °C.
Ejemplo 44: N-etil-N-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-7-metil-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina
El compuesto se preparó utilizando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 3, paso B, partiendo de 4-cloro-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (103.5 mg; 0.62 mmol; 1.00 eq.), diclorhidrato de etilhidrazina (82.1 mg; 0.62 mmol; 1.00 eq.) y 1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-carbaldehído (ejemplo 23, paso C), (100.0 mg; 0.62 mmol; 1.00 eq.) dando N-etil-N-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-7-metil-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (56.1 mg; 27 %) como un sólido blanco. 1H NMR (DMSO-da, 400 MHz): 8 9.26 (s, 1H); 8.40 (s, 1H); 8.23 (s, 1H); 7.83 (m, 2H); 7.80 (s, 1H); 7.38 (d, J = 3.5 Hz, 1H); 7.07 (d, J = 3.3 Hz, 1H); 5.08 (s, 2H); 4.53 (q, J = 7.0 Hz, 2H); 3.79 (s, 3H); 1.22 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
Ejemplo 45: N-etil-N-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-2-metil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-amina
El compuesto se preparó usando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 3, paso B, partiendo de 4-cloro-2-metiltieno[3,2-d]pirimidina (114.0 mg; 0.62 mmol; 1.00 eq.), diclorhidrato de etilhidrazina (82.1 mg; 0.62 mmol; 1.00 eq.) y 1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-carbaldehído (ejemplo 23, paso C), (100.0 mg; 0.62 mmol; 1.00 eq.), (con formación de hidrazona 10 min bajo irradiación de microondas a 80 °C y luego acoplamiento 1 h bajo irradiación de microondas a 120 °C) dando N-etil-N-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-2-metil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-amina (66.3 mg; 30 %) como un sólido beige. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 8 9.29 (s, 1H); 8.30 (s, 1H); 8.27 (d, J = 5.5 Hz, 1H); 7.99 (d, J = 7.7 Hz, 1H); 7.95 (s, 1H); 7.85 (d, J = 7.7 Hz, 1H); 7.40 (d, J = 5.7 Hz, 1H); 5.10 (s, 2H); 4.55 (q, J = 6 . 8 Hz, 2H); 2.59 (s, 3H); 1.23 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
Ejemplo 46: N-[(E)-(1-hidroxi-3,4-dihidro-2,1-benzoxaborinin-6-il)metilen-amino]-N-isobutil-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-amina
Paso A: 4-bromo-3-(bromometil)benzoato de metilo
Se disolvió 4-bromo-3-metilbenzoato de metilo (3.00 g; 13.10 mmol; 1.00 eq.) en cloroformo (12 mL). Se añadieron NBS (2.45 g; 13.77 mmol; 1.05 eq.) y azoisobutironitrilo (0.21 g; 1.31 mmol; 0.10 eq.) y la mezcla se calentó a reflujo durante 24 h. Luego, se añadieron Nb S (1.23 g; 6.91 mmol; 0.53 eq.) y azoisobutironitrilo (0.11 g; 0.66 mmol; 0.05 eq.) adicionales y la reacción se calentó adicionalmente a reflujo durante 16 h. Después de enfriarse a Ta, la reacción se filtró y el sólido se lavó con cloroformo. El filtrado se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gradiente de 0 a 10 % de EtOAc en ciclohexano) dando un sólido blanco que contenía 60 % de producto y 40 % de subproducto dibrominado. Después, el sólido se disolvió en THF (50 mL) y se trató con DIPEA (1.73 mL; 10.48 mmol; 2.00 eq.) y fosfito de dietilo (1.35 mL; 10.48 mmol; 2.00 eq.) para reducir el subproducto dibromo. La mezcla de reacción se agitó 1 h a 0 °C y luego 15 h a Ta. Se filtró y el sólido se lavó con THF. El filtrado se concentró y el residuo se recogió en EtOAc. La fase orgánica resultante se lavó con agua y la fase acuosa se extrajo dos veces con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gradiente del 0 al 10 % de EtOAc en ciclohexano) para dar 4-bromo-3-(bromometil)benzoato de metilo (3.43 g; 85 %) como un sólido blanco. 1H NMR (CDCla, 300 MHz): 8 8.12 (d, J = 2.1 Hz, 1H); 7.82 (dd, J = 2.1 Hz, J = 8.4 Hz, 1H); 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 4.62 (s, 2H ); 3.92 (s, 3H).
Paso B: 4-bromo-3-(cianometil)benzoato de metilo
Se disolvió 4-bromo-3-(bromometil)benzoato de metilo (3.40 g; 11.04 mmol; 1.00 eq.) en MeOH (18 mL), luego se agregaron cianuro de potasio (0.72 g; 11.04 mmol; 1.00 eq.) y agua (0.60 mL). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante la noche. Después de enfriar a Ta, se añadieron una solución acuosa saturada de NaHCO3 y MeOH. Luego se eliminó el MeOH y la solución acuosa resultante se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó dos veces con agua y salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo se recogió en MeOH (50 mL) y el precipitado obtenido se filtró y se secó para dar 4-bromo-3-(cianometil)benzoato de metilo (1.66 g; 54 %) como un sólido blanco. 1H NMR (CDCla, 300 MHz): 8 8.18 (d, J = 2.1 Hz, 1H); 7.89 (dd, J = 2.1 Hz, J = 8.3 Hz, 1H); 7.71 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 3.94 (s, 3H); 3.89 (s, 2H).
Paso C: Ácido 4-bromo-3-(carboximetil)benzoico
Se suspendió 4-bromo-3-(cianometil)benzoato de metilo (1.66 g; 6.01 mmol; 1.00 eq.) en MeOH (12 mL) y se agregó una solución de KOH (1.20 g; 21.39 mmol; 3.56 eq.) en agua (12 mL). Después, la mezcla de reacción se agitó 15 h a reflujo, se enfrió a Ta y se vertió sobre una mezcla de hielo (15 mL) y una solución acuosa de NaOH al 5 % (15 mL). La solución acuosa resultante se acidificó con HCl conc. hasta pH = 1-2 y el precipitado obtenido se filtró y se secó al vacío a 50 °C para dar ácido 4-bromo-3-(carboximetil)benzoico (1.71 g; cuantitativo) como un sólido blanco.
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): 8 7.96 (s, 1H); 7.72 (m, 2H); 3.82 (s, 2H).
Paso D: 2-[2-bromo-5-(hidroximetil)fenil]etanol
El compuesto se preparó usando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 23, paso A, partiendo de ácido 4-bromo-3-(carboximetil)benzoico (1.56 g; 6.01 mmol; 1.00 eq.) dando 2-[2-bromo-5-(hidroximetil)fenil]etanol (1.05 g; 76 %) como un sólido blanco. 1H NMR (DMSO-da, 300 MHz): 8 7.50 (d, J = 8.1 Hz, 1H); 7.28 (d, J = 2.0 Hz, 1H); 7.09 (dd, J = 2.1 Hz, J = 8.1 Hz, 1H); 5.23 (t, J = 5.7 Hz, 1H); 4.74 (t, J = 5.4 Hz, 1H); 4.44 (d, J = 5.6 Hz, 2H); 3.59 (dt, J = 5.4 Hz, J = 7.1 Hz, 2H); 2.84 (t, J = 7.2 Hz, 2H).
Paso E: (1-hidroxi-3,4-dihidro-2,1-benzoxaborinin-6-il)metanol
El compuesto se preparó usando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 9, paso J, partiendo de 2-[2-bromo-5-(hidroximetil)fenil]etanol (150.0 mg; 0.65 mmol; 1.00 eq.) dando (1-hidroxi-3,4-dihidro-2,1-benzoxaborinin-6-il)metanol (115.5 mg) como un aceite amarillo, usado en el siguiente paso sin purificación. 1H NMR (DMSO-d6 , 300 MHz): 8 8.35 (s, 1H); 7.63 (d, J = 7.4 Hz, 1H); 7.17 (m, 2H); 5.18 (t, J = 5.8 Hz, 1H); 4.49 (d, J = 5.6 Hz, 2H); 4.05 (t, J = 5.9 Hz, 2H); 2.84 (t, J = 5.9 Hz, 2H).
Paso F: 1-hidroxi-3,4-dihidro-2,1-benzoxaborinina-6-carbaldehído
El compuesto se preparó usando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 23, paso C, partiendo de (1-hidroxi-3,4-dihidro-2,1-benzoxaborinin-6-il)metanol (115.5 mg; 0.65 mmol; 1.00 eq.) dando 1-hidroxi-3,4-dihidro-2,1-benzoxaborinin-6 -carbaldehído (72.0 mg; 63 %) como un sólido beige. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): 8 10.02 (s, 1H); 8.73 (s, 1H); 7.88 (d, J = 7.3 Hz, 1H); 7.76 (m, 2H); 4.11 (t, J = 5.9 Hz, 2H); 2.98 (t, J = 5.7 Hz, 2H).
Paso G: N-[(E)-(1-hidroxi-3,4-dihidro-2,1-benzoxaborinin-6-il)metilenamino]-N-isobutil-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-amina
El compuesto se preparó usando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 3, paso B, partiendo de 1,1 -dióxido de 3-cloro-1,2-benzotiazol (ejemplo 1, paso A), (70.0 mg; 0.35 mmol; 0.90 eq.), clorhidrato de 2-metilpropilhidrazina (48.1 mg; 0.39 mmol; 1.00 eq.) y 1-hidroxi-3,4-dihidro-2,1-benzoxaborinina-6-carbaldehído (70.0 mg; 0.39 mmol; 1.00 eq.), (con formación de hidrazona 10 min bajo irradiación de microondas a 80 °C y luego acoplando 1 h a reflujo) dando N-[(E)-(1-hidroxi-3,4-dihidro-2,1-benzoxaborinin-6-il)metilenamino]-N-isobutil-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-amina (60.0 mg; 3 8 %) como un sólido blanco. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 8 8.85 (d, J = 7.9 Hz, 1H); 8.62 (s, 1H); 8.56 (s, 1H); 8.10 (m, 1H); 7.95 (m, 1H); 7.90 (m, 1H); 7.85 (d, J = 7.7 Hz, 1H); 7.78 (dd, J = 1.3 Hz, J = 7.7 Hz, 1H); 7.71 (s, 1H); 4.30 (d, J = 7.7 Hz, 2H); 4.13 (t, J = 5.9 Hz, 2H); 2.99 (t, J = 5.8 Hz, 2H); 2.27 (m, 1H); 0.98 (d, J = 6 . 8 Hz, 6 H). pf: 194 °C.
Ejemplo 47: N-[(EH1-hidroxi-4,5-dihidro-3H-2,1-benzoxaborepm-7-N)metMen-ammo]-N-isobutiM,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-amina
Paso A: 4-bromo-3-[(E)-3-etoxi-3-oxo-prop-1-enil]benzoato de metilo
Se introdujo fosfonoacetato de trietilo (898 pL; 4.53 mmol; 1.10 eq.) en un matraz de fondo redondo. Luego, se añadió K2CO3 (1.25 g; 9.05 mmol; 2.20 eq.) finamente molido seguido de 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undeca-7-eno (135 pL; 0.91 mmol; 0.22 eq.) y 4-bromo-3-formilbenzoato de metilo (1.00 g; 4.11 mmol; 1.00 eq.). Después de 30 min, la mezcla de reacción solidificó y se dejó a Ta durante la noche. Después, la mezcla se diluyó con EtOAc y agua. Se recuperó la fase orgánica y se extrajo la acuosa dos veces con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre MgSO4 , se filtran y se concentran. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gradiente de 0 a 2 0 % de EtOAc en ciclohexano) para dar 4-bromo-3-[(E)-3-etoxi-3-oxo-prop-1-enil]benzoato de metilo (1. 11 g; 86 %) como un sólido rosa. 1H NMR (CDCla, 300 MHz): 8 8.32 (d, J = 1.7 Hz, 1H); 7.57 (m, 3H); 6.74 (d, J = 16.0 Hz, 1H); 4.23 (q, J = 7.1 Hz, 2H); 3.88 (s, 3H); 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
Paso B: 4-bromo-3-(3-etoxi-3-oxo-propil)benzoato de metilo
Se añadió bencenosulfonil hidrazida (1.56 g; 9.04 mmol; 3.00 eq.) a una solución de 4-bromo-3-[(E)-3-etoxi-3-oxoprop-1-enil]benzoato (944.0 mg; 3.01 mmol; 1.00 eq.) en tolueno (30 mL). La reacción se agitó a reflujo durante la noche, luego se enfrió a Ta y se diluyó con EtOAc. La solución orgánica resultante se lavó con NaOH 1 N, agua y salmuera, se secó sobre MgSO4 , se filtró y se concentró. El residuo se purificó primero mediante cromatografía en columna (gradiente del 0 al 10 % de EtOAc en ciclohexano) y luego mediante LCMS-Preparativa (Columna: Kinetex C18,30 x 150 mm 5pm (phenomenex); Velocidad de flujo: 42 mL/min; Elución: H2O, 0.1 % HCOOH / ACN, 0.1 % HCOOH; Gradiente: 10 a 100 % de a Cn durante 20 minutos) para dar 4-bromo-3-(3-etoxi-3-oxo-propil)benzoato de metilo (499.7 mg; 53 %) como un aceite amarillo pálido. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) 8 7.91 (d, J = 2.0 Hz, 1H); 7.76 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 7.72 (dd, J = 2.0 Hz, J = 8.3 Hz, 1H); 4.05 (q, J = 7.1 Hz, 2H); 3.85 (s, 3H); 3.02 (t, J = 7.4 Hz, 2H); 2.65 (t, J = 7.4 Hz, 2H); 1.16 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
Paso C: Ácido 4-bromo-3-(2-carboxietil)benzoico
Se añadió hidróxido de litio (111.7 mg; 4.66 mmol; 3.00 eq.) a una solución de 4-bromo-3-(3-etoxi-3-oxopropil)benzoato de metilo (490.0 mg; 1.55 mmol; 1.00 eq.) en THF (12 mL) y agua (4 mL). Después, la reacción se agitó 2 h a Ta, luego se evaporó el THF y el residuo se diluyó con agua. El pH se ajustó a 1 con HCl 1 N y el precipitado obtenido se filtró, se lavó con agua y se secó al vacío para dar ácido 4-bromo-3-(2-carboxietil)benzoico (374.7 mg; 71 %) como un sólido blanco. 1H NMR (300MHz, DMSO-da) 8 7.89 (m, 1H); 7.72 (m, 2H); 2.98 (t, J = 7.6 Hz, 2H); 2.58 (t, J = 7.6 Hz, 2H).
Paso D: 3-[2-bromo-5-(hidroximetil)fenil]propan-1-ol
El compuesto se preparó usando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 23, paso A, partiendo de ácido 4-bromo-3-(2-carboxietil)benzoico (374.7 mg; 1.10 mmol; 1.00 eq.) dando 3-[2-bromo-5-(hidroximetil)fenil]propan-1-ol (222.2 mg; 83 %) como un aceite incoloro. 1H NMR (DMSO-da, 300 MHz): 8 7.50 (d, J = 8.1 Hz, 1H); 7.26 (d, J = 2.0 Hz, 1H); 7.07 (dd, J = 2.2 Hz, J = 8.2 Hz, 1H); 5.23 (t, J = 5.8 Hz, 1H); 4.52 (t, J = 5.1 Hz, 1H); 4.44 (d, J = 5.6 Hz, 2H); 3.44 (dt, J = 5.1 Hz, J = 6.4 Hz, 2H); 2.70 (m, 2H); 1.70 (m, 2H).
Paso E: (1-hidroxi-4,5-dihidro-3H-2,1-benzoxaborepin-7-il)metanol
El compuesto se preparó usando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 9, paso J, partiendo de 3-[2-bromo-5-(hidroximetil)fenil]propan-1-ol (220.0 mg; 0.90 mmol; 1.00 eq.) dando (1-hidroxi-4,5-dihidro-3H-2,1-benzoxaborepin-7-il)metanol (199.1 mg; cuantitativo) como un sólido beige. 1H NMR (DMsO-d6 , 300 MHz): 8 8.34 (s, 1H); 7.48 (d, J = 7.4 Hz, 1H); 7.13 (m, 2H); 5.15 (t, J = 5.7 Hz, 1H); 4.48 (d, J = 5.8 Hz, 2H); 3.74 (t, J = 6.0 Hz, 2H); 2.77 (t, J = 6.9 Hz, 2H); 1.93 (quint, J = 6.5 Hz, 2H).
Paso F: 1-hidroxi-4,5-dihidro-3H-2,1-benzoxaborepina-7-carbaldehído
El compuesto se preparó usando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 23, paso C partiendo de (1 -hidroxi-4,5-dihidro-3H-2,1-benzoxaborepin-7-il)metanol (170.0 mg; 0.89 mmol; 1.00 eq.) dando 1-hidroxi-4,5-dihidro-3H-2,1-benzoxaborepina-7-carbaldehído (123.4 mg; 73 %) como un aceite café. 1H NMR (DMSO-d6 , 300 MHz): 8 10.01 (s, 1H); 8.74 (s, 1H); 7.75 (dd, J = 1.3 Hz, J = 7.4 Hz, 1H); 7.72 (m, 1H); 7.69 (m, 1H); 3.74 (t, J = 6.1 Hz, 2H); 2.88 (t, J = 7.1 Hz, 2H); 1.97 (quint., J = 6 . 8 Hz, 2H).
Paso G: N-[(E)-(1-hidroxi-4,5-dihidro-3H-2,1-benzoxaborepin-7-il)metilenamino]-N-isobutil-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-amina
El compuesto se preparó usando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 3, paso B, partiendo de 1,1 -dióxido de 3-cloro-1,2-benzotiazol (ejemplo 1, paso A), (114.6 mg; 0.57 mmol; 0.90 eq.), clorhidrato de 2-metilpropilhidrazina (8 6 . 6 mg; 0.69 mmol; 1.10 eq.) y 1-hidroxi-4,5-dihidro-3H-2,1-benzoxaborepina-7-carbaldehído (120.0 mg; 0.63 mmol; 1.00 eq.) dando N-[(E)-(1-hidroxi-4,5-dihidro-3H-2,1-benzoxaborepin-7-il)metilenamino]-N-isobutil-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-amina (17.2 mg; 6 %) como un sólido blanco. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): 8 8 . 8 6 (d, J = 7.3 Hz, 1H); 8.61 (s, 1H); 8.55 (s, 1H); 8.09 (dd, J = 1.0 Hz, J = 7.3 Hz, 1H); 7.94 (dd, J = 1.4 Hz, J = 7.7 Hz, 1H); 7.90 (dd, J = 1.0 Hz, J = 7.4 Hz, 1H); 7.76 (dd, J = 1.5 Hz, J = 7.6 Hz, 1H); 7.69 (m, 2H); 4.30 (d, J = 7.6 Hz, 2H); 3.80 (t, J = 5.9 Hz, 2H); 2.90 (t, J = 6.9 Hz, 2H); 2.27 (m, 1H); 2.01 (quint., J = 6.4 Hz, 2H); 0.98 (d, J = 6 . 6 Hz, 6 H).
Ejemplo 48: N-[(EH1-hidroxi-7-metoxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-N)metMen-ammo]-N-isobutiM,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-amina
Paso A: 5-terc-butoxicarboniloxibenceno-1,3-dicarboxilato de dimetilo
Se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (3.92 mL; 18.32 mmol; 1.10 eq.) a una suspensión de 5-hidroxiisoftalato de dimetilo (3.50 g; 16.65 mmol; 1.00 eq.) y 4-dimetilaminopiridina (406.9 mg; 3.33 mmol; 0.20 eq.) en DCM (70 mL). La mezcla de reacción se agitó a Ta hasta que se completó, luego se añadió agua y se recuperó la fase orgánica. La fase acuosa se extrajo dos veces con DCM y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 , se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gradiente del 0 al 20 % de EtOAc en ciclohexano) para dar 5-terc-butoxicarboniloxibenceno-1,3-dicarboxilato de dimetilo (4.19 g; 81 %) como un aceite incoloro. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): 8 8.36 (m, 1H); 8.01 (m, 2H); 3.91 (m, 6 H); 1.52 (s, 9H).
Paso B: 4-bromo-5-terc-butoxicarboniloxi-benceno-1,3-dicarboxilato de dimetilo
Se añadió gota a gota complejo de cloruro de 2,2,6,6-tetrametilpiperidinilmagnesio cloruro de litio (13.5 mL; 1.00 mol/L; 13.50 mmol; 1.98 eq.) a una solución de 5-terc-butoxicarboniloxibenceno-1,3-dicarboxilato de dimetilo (2.11 g; 6.81 mmol; 1.00 eq.) en Th F (32 mL) a 0 °C y la reacción se agitó a 0 °C durante 1 h. Después de enfriarse a -40 °C, se añadió 1,2-dibromotetracloroetano (3.32 g; 10.21 mmol; 1.50 eq.). La reacción se agitó durante 30 min a -40 °C, luego se calentó a Ta y se agitó hasta que se completó. Se añadió una solución acuosa saturada de NH4Cl y la mezcla se extrajo con DCM (3x). Las fases orgánicas combinadas se secan sobre MgSO4, se filtran y se concentran. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gradiente del 0 al 20 % de EtOAc en ciclohexano) para dar 4-bromo-5-terc-butoxicarboniloxi-benceno-1,3-dicarboxilato de dimetilo (2.55 g; 96 %) como un sólido blanco. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): 8 8.17 (d, J = 2.0 Hz, 1H); 8.06 (d, J = 2.0 Hz, 1H); 3.91 (s, 3H); 3.89 (s, 3H); 1.51 (s, 9H).
Paso C: 4-bromo-5-hidroxi-benceno-1,3-dicarboxilato de dimetilo
Se añadió ácido trifluoroacético (7.0 mL; 94.24 mmol; 2.75 V) a una solución de 4-bromo-5-terc-butoxicarboniloxibenceno-1,3-dicarboxilato de dimetilo (2.55 g; 6.55 mmol; 1.00 eq.) en DCM (38 mL) y la reacción se agitó a Ta hasta que se completó. Después, la reacción se diluyó con DCM y agua. Se recuperó la fase orgánica y se extrajo la fase acuosa dos veces con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (5x), se secaron sobre MgSO4 , se filtraron, se concentraron, se evaporaron conjuntamente con ACN (3x) y se secaron al vacío para dar 4-bromo-5-hidroxi-benceno-1,3-dicarboxilato de dimetilo (1.57 g; 83 %) como un sólido beige. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): 8 11.14 (s, 1H); 7.64 (s, 2H); 3.87 (s, 3H); 3.86 (s, 3H).
Paso D: 4-bromo-5-metoxi-benceno-1,3-dicarboxilato de dimetilo
Se disolvió 4-bromo-5-hidroxi-benceno-1,3-dicarboxilato de dimetilo (1.57 g; 5.43 mmol; 1.00 eq.) en DMF (30 mL). Se añadió K2CO3 (1.13 g; 8.15 mmol; 1.50 eq.) y la mezcla se agitó 15 min a Ta antes de añadir yoduro de metilo (507 |j L; 8.15 mmol; 1.50 eq.). Después, la mezcla de reacción se agitó a Ta hasta que se completó y se diluyó con agua (200 mL). El precipitado resultante se filtró y se secó al vacío para dar 4-bromo-5-metoxi-benceno-1,3-dicarboxilato de dimetilo (1.55 g; 94 %) como un sólido beige. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): 8 7.80 (d, J = 1.8 Hz, 1H); 7.66 (d, J = 2.0 Hz, 1H); 3.97 (s, 3H); 3.89 (s, 3H); 3.88 (s, 3H).
Paso E: Ácido 4-bromo-5-metoxi-benceno-1,3-dicarboxílico
El compuesto se preparó usando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 47, paso C, partiendo de 4-bromo-5-metoxi-benceno-1,3-dicarboxilato de dimetilo (1.55 g; 5.11 mmol; 1.00 eq.) dando ácido 4-bromo-5-metoxibenceno-1,3-dicarboxílico (1.30 g; 93 %) como un sólido blanco. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): 8 13.54 (br s, 2H); 7.73 (d, J = 1.8 Hz, 1H); 7.62 (d, J = 1.8 Hz, 1H); 3.96 (s, 3H).
Paso F: [4-bromo-3-(hidroximetil)-5-metoxi-fenil]metanol
El compuesto se preparó utilizando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 23, paso A, partiendo de ácido 4-bromo-5-metoxi-benceno-1,3-dicarboxílico (1.30 g; 4.73 mmol; 1.00 eq.) dando [4-bromo-3-(hidroximetil)-5-metoxifenil]metanol (691.4 mg; 59 %) como un sólido blanco. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): 8 7.12 (m, 1H); 6.94 (d, J = 1.7 Hz, 1H); 5.38 (t, J = 5.6 Hz, 1H); 5.29 (t, J = 5.8 Hz, 1H); 4.49 (d, J = 5.6 Hz, 4H); 3.83 (s, 3H).
Paso G: (1-hidroxi-7-metoxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metanol
El compuesto se preparó usando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 9, paso J, partiendo de [4-bromo-3-(hidroximetil)-5-metoxifenil]metanol (690.0 mg; 2.79 mmol; 1.00 eq.) dando (1-hidroxi-7-metoxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metanol (340.8 mg; 63 %) como un sólido blanco. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): 8 6.93 (d, J = 0.8 Hz, 1H); 6.81 (s, 1H); 4.99 (s, 2H); 4.54 (s, 2H); 3.79 (s, 3H).
Paso H: 1-hidroxi-7-metoxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-carbaldehído
Se añadió gota a gota periodinano de Dess-Martin (5.30 mL; 15 % p/p; 2.55 mmol; 1.50 eq.) a una solución de (1-hidroxi-7-metoxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metanol (330.0 mg; 1.70 mmol; 1.00 eq.) en DCM (10 mL) a Ta. Después, la reacción se agitó durante 24 horas y se filtró. El sólido se lavó con DCM (3x) y el filtrado se concentró a sequedad. El residuo se purificó dos veces mediante cromatografía en columna (gradiente del 0 al 10 % de EtOH en DCM) para dar 1-hidroxi-7-metoxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-carbaldehído (101.0 mg; 31 %) como un aceite amarillo. 1H NMR (DMSO-d6 , 300 MHz): 8 10.05 (s, 1H); 9.05 (s, 1H); 7.52 (d, J = 0.8 Hz, 1H); 7.32 (m, 1H); 5.02 (s, 2H); 3.88 (s, 3H). Paso I: N-[(E)-(1-hidroxi-7-metoxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-N-isobutil-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-amina
El compuesto se preparó utilizando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 3, paso B, partiendo de 1,1-dióxido de 3-cloro-1,2-benzotiazol (ejemplo 1, paso A), (106.1 mg; 0.53 mmol; 1.00 eq.), clorhidrato de 2-metilpropilhidrazina (72.1 mg; 0.58 mmol; 1.10 eq.) y 1-hidroxi-7-metoxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-carbaldehído (101.0 mg; 0.53 mmol; 1.00 eq.), dando N-[(E)-(1-hidroxi-7-metoxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-N-isobutil-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-amina (33.0 mg; 15 %) como un sólido amarillo. 1H NMR (DMSO-d6 , 300 MHz): 8 8.94 (s, 1H); 8 . 86 (dd, J = 1.6 Hz, J = 6.9 Hz, 1H); 8.60 (s, 1H); 8.10 (m, 1H); 7.91 (m, 2H); 7.46 (s, 1H); 7.35 (s, 1H); 5.04 (s, 2H); 4.30 (d, J = 7.6 Hz, 2H); 3.92 (s, 3H); 2.28 (m, 1H); 0.99 (d, J = 6 . 6 Hz, 6 H).
Ejemplo 49: N-[(E)-(1-hidroxi-3-metil-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-N-isobutil-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-amina
Paso A: Ácido 4-bromo-3-formil-benzoico
El compuesto se preparó usando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 47, paso C, partiendo de 4-bromo-3-formil-benzoato de metilo (10.00 g; 41.14 mmol; 1.00 eq.) dando ácido 4-bromo-3-formil-benzoico (9.58 g; cuantitativo) como un sólido blanco. 1H NMR (DMSO-d6 , 300 MHz): 8 13.48 (br s, 1H); 10.24 (s, 1H); 8.32 (d, J = 2.1 Hz, 1H); 8.08 (dd, J = 2.3 Hz, J = 8.3 Hz, 1H); 7.94 (d, J = 8.3 Hz, 1H).
Paso B: 4-bromo-3-formil-benzoato de terc-butilo
El compuesto se preparó utilizando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 48, paso A, partiendo de ácido 4-bromo-3-formil-benzoico (9.58 g; 41.83 mmol; 1.00 eq.) dando 4-bromo-3-formil-benzoato de terc-butilo (4.23 g; 35 %) como un aceite naranja. 1H NMR (DMSO-da, 300 MHz): 8 10.23 (s, 1H); 8.25 (d, J = 2.3 Hz, 1H); 8.04 (dd, J = 2.1 Hz, J = 8.3 Hz, 1H); 7.94 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 1.57 (s, 9H).
Paso C: 4-bromo-3-(1-hidroxietil)benzoato de terc-butilo
Se añadió gota a gota bromuro de metilmagnesio (2.92 mL; 3.00 mol/L; 8.77 mmol; 1.25 eq.) a una solución de 4-bromo-3-formilbenzoato de terc-butilo (2.00 g; 7.01 mmol; 1.00 eq.) en THF (40 mL) a -78 °C bajo atmósfera de argón. A continuación, la reacción se agitó a -78 °C hasta que se completó. Se añadió una solución acuosa saturada de NH4Cl y la reacción se dejó calentar a Ta. La mezcla se extrajo con EtOAc (3x) y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gradiente de 0 a 20 % de EtOAc en ciclohexano) para dar 4-bromo-3-(1-hidroxietil)benzoato de terc-butilo (1.44 g; 6 8 %) como un aceite amarillo pálido.
1H NMR (DMSO-da, 300 MHz): 8 8.13 (td, J = 0.7 Hz, J = 1.6 Hz, 1H); 7.67 (m, 2H); 5.56 (d, J = 4.3 Hz, 1H); 4.97 (dq, J = 4.3 Hz, J = 6.3 Hz, 1H); 1.55 (s, 9H); 1.31 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
Paso D: Ácido 4-bromo-3-(1-hidroxietil)benzoico
El compuesto se preparó usando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 48, paso C, partiendo de 4-bromo-3- (1-hidroxietil)benzoato de terc-butilo (1.44 g; 4.78 mmol; 1.00 eq.) dando ácido 4-bromo-3-(1-hidroxietil)benzoico (1.06 g; 90 %) como un sólido beige. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): 8 13.17 (br s, 1H); 8.18 (d, J = 2.0 Hz, 1H); 7.70 (m, 2H); 5.47 (s, 1H); 4.97 (q, J = 6.4 Hz, 1H); 1.31 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
Paso E: 1-[2-bromo-5-(hidroximetil)fenil]etanol
El compuesto se preparó utilizando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 23, paso A, partiendo de ácido 4- bromo-3-(1-hidroxietil)benzoico (1.06 g; 4.33 mmol; 1.00 eq.) dando 1-[2-bromo-5-(hidroximetil)fenil]etanol (679.8 mg; 6 8 %) como un sólido blanco. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): 8 7.58 (d, J = 2.1 Hz, 1H); 7.46 (d, J = 8.1 Hz, 1H); 7.11 (dd, J = 2.3 Hz, J = 8.1 Hz, 1H); 5.37 (d, J = 4.0 Hz, 1H); 5.27 (t, J = 5.7 Hz, 1H); 4.94 (dq, J = 4.3 Hz, J = 6.3 Hz, 1H); 4.47 (d, J = 5.6 Hz, 2H); 1.28 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
Paso F: (1-hidroxi-3-metil-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metanol
El compuesto se preparó usando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 9, paso J, partiendo de 1-[2-bromo-5-(hidroximetil)fenil]etanol (679.0 mg; 2.94 mmol; 1.00 eq.) dando (1-hidroxi-3- metil-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metanol (253.3 mg; 48 %) como un sólido beige. 1H NMR (DMSO-d6 , 300 MHz): 8 7.66 (dd, J = 7.6 Hz, J = 18.3 Hz, 1H); 7.40 (m, 2H); 5.28 (m, 3H); 4.56 (m, 1H); 1.43 (m, 3H).
Paso G: 1-hidroxi-3-metil-3H-2,1-benzoxaborol-5-carbaldehído
El compuesto se preparó usando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 48, paso H, partiendo de (1-hidroxi-3-metil-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metanol (253.3 mg; 1.42 mmol; 1.00 eq.) dando 1-hidroxi-3-metil-3H-2,1-benzoxaborol-5-carbaldehído (68.5 mg; 27 %) como un aceite café. 1H NMR (DMSO-d6 , 300 MHz): 8 10.09 (s, 1H); 9.39 (s, 1H); 7.93 (d, J = 0.8 Hz, 1H); 7.89 (dd, J = 1.0 Hz, J = 1.7 Hz, 2H); 5.32 (q, J = 6.7 Hz, 1H); 1.45 (d, J = 6 . 6 Hz, 3H).
Paso H: N-[(E)-(1-hidroxi-3-metil-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-N-isobutil-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-amina
El compuesto se preparó usando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 3, paso B, partiendo de 1,1 -dióxido de 3-cloro-1,2-benzotiazol (ejemplo 1, paso A), (77.9 mg; 0.39 mmol; 1.00 eq.), clorhidrato de 2-metilpropilhidrazina (53.0 mg; 0.43 mmol; 1.10 eq.) y 1-hidroxi-3-metil-3H-2,1-benzoxaborol-5-carbaldehído (68.0 mg; 0.39 mmol; 1.00 eq.), dando N-[(E)-(1-hidroxi-3-metil-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-N-isobutil-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-amina (34.5 mg; 22 %) como un sólido blanco. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): 8 9.30 (s, 1H); 8.84 (dd, J = 1.1 Hz, J = 6.7 Hz, 1H); 8.63 (s, 1H); 8.10 (m, 1H); 7.92 (m, 5H); 5.34 (d, J = 6.4 Hz, 1H); 4.31 (d, J = 7.8 Hz, 2H); 2.29 (td, J = 7.1 Hz, J = 14.0 Hz, 1H); 1.48 (d, J = 6 . 6 Hz, 3H); 0.99 (d, J = 6 . 6 Hz, 6 H). pf: 124-164 °C.
enzo azo - -am na
Paso A: 1-(1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)-1-metilhidrazina
Se disolvió 1,1 -dióxido de 3-cloro-1,2-benzotiazol (ejemplo 1, paso A), (7.00 g; 34.72 mmol; 1.00 eq.) en THF seco (56 mL) y luego se añadió gota a gota a una solución de metilhidrazina (2.22 mL; 41.66 mmol; 1.20 eq.) en THF (56 mL). La mezcla de reacción se agitó 1 h a reflujo y el precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó al vacío a 50 °C para dar 1-(1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)-1-metil-hidrazina (5.32 g; 73 %) como un sólido blanco. 1H NMR (DMSO-d6 , 300 MHz): 8 8.98 (m, 1H); 7.93 (m, 1H); 7.77 (m, 2H); 5.61 (br s, 2H); 3.43 (s, 3H).
Paso B: N-[(E)-(1-hidroxi-3-metil-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-N-metil-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-amina Se añadió 1-(1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)-1-metilhidrazina (50.0 mg; 0.24 mmol; 1.00 eq.) a una suspensión de 1-hidroxi-3-metil-3H-2,1-benzoxaborol-5-carbaldehído (ejemplo 49, paso G), (50.0 mg; 0.28 mmol; 1.20 eq.) en THF (1.5 mL). Después, la reacción se agitó a reflujo hasta que se completó, se enfrió a Ta y se concentró. El residuo se recogió en EtOH y el precipitado obtenido se filtró, se lavó una vez con EtOH y se secó al vacío. A continuación, el sólido se purificó mediante LCMS-Preparativa (Columna: Kinetex C18,30 x 150 mm 5jm (phenomenex); Velocidad de flujo: 42 mL/min; Elución: H2O, 0.1 % HCOOH / ACN, 0.1 % HCOOH; Gradiente: 10 a 100 % de ACN durante 12 minutos) para dar N-[(E)-(1-hidroxi-3-metil-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-N-metil-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-amina (37.0 mg; 42 %) como un sólido amarillo. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) 8 9.30 (s, 1H); 8 . 8 8 (d, J = 7.5 Hz, 1H); 8.54 (s, 1H); 8.10 (m, 1H); 7.95 (m, 1H); 7.91 (dd, J = 1.1 Hz, J = 7.5 Hz, 1H); 7.88 (m, 2H); 7.83 (m, 1H); 5.34 (q, J = 6 . 6 Hz, 1H); 3.82 (s, 3H); 1.47 (d, J = 6 . 6 Hz, 3H).
Ejemplo 51: N-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-N-metil-1,1-dioxo-4,5,6,7-tetrahidro-1,2-benzotiazol-3-amina
Paso A: 1,1-dioxo-4,5,6,7-tetrahidro-1,2-benzotiazol-3-ona
Se añadió gota a gota una solución acuosa de amoniaco al 32 % p/p (4.25 mL) a 0 °C a una solución de 2-clorosulfonilciclohexeno-1-carboxilato de metilo (850.0 mg; 3.56 mmol; 1.00 eq.) en THF (8.5 mL). Luego, la mezcla de reacción se dejó calentar a Ta, se agitó 1 h y se concentró. El residuo se disolvió en una solución acuosa saturada de NaHCO3 y se extrajo una vez con éter dietílico. La fase acuosa se acidificó a pH = 1 con HCl conc. y se extrajo dos veces con EtOAc. Las fases orgánicas resultantes se combinaron y lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a sequedad para dar 1,1-dioxo-4,5,6,7-tetrahidro-1,2-benzotiazol-3-ona (528.7 mg; 79 %) como un sólido blanco. 1H NMR (DMSO-d6 , 300 MHz): 8 2.44 (m, 2H); 2.30 (m, 2H); 1.71 (m, 4H). Paso B: 1,1-Dióxido de 3-cloro-4,5,6,7-tetrahidro-1,2-benzotiazol
El compuesto se preparó utilizando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 9, paso D, partiendo de 1,1-dioxo-4,5,6,7-tetrahidro-1,2-benzotiazol-3-ona (80.5 mg; 0.43 mmol; 1.00 eq.) dando 1,1 -dióxido de 3-cloro-4,5,6,7-tetrahidro-1,2-benzotiazol (88.0 mg; 99 %), utilizado en el siguiente paso sin purificación.
Paso C: N-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]metanamina
El compuesto se preparó usando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 4, paso A, partiendo de 1 -hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-carbaldehído (ejemplo 23, paso C), (70.0 mg; 0.43 mmol; 1.00 eq.) y metilhidrazina (23 |j L; 0.43 mmol; 1.00 eq.) dando N-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]metanamina cruda (82.0 mg; 99 %) como un aceite negro, usado en el siguiente paso sin purificación.
Paso D: N-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-N-metil-1,1-dioxo-4,5,6,7-tetrahidro-1,2-benzotiazol-3-amina
El compuesto se preparó usando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 1, paso C, partiendo de 1,1 -dióxido de 3-cloro-4,5,6,7-tetrahidro-1,2-benzotiazol (88.0 mg; 0.43 mmol; 1.00 eq.) y N-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]metanamina (81.3 mg; 0.43 mmol; 1 .00 eq.) dando N-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-N-metil-1,1-dioxo-4,5,6,7-tetrahidro-1,2-benzotiazol-3-amina (2 1 . 0 mg; 14 %) como un sólido blanco.
1H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): 8 9.32 (br s, 1H); 8.35 (s, 1H); 7.83 (d, J = 8.1 Hz, 1H); 7.75 (m, 2H); 5.06 (s, 2H); 3.68 (s, 3H); 2.94 (m, 2H); 2.52 (m, 2H); 1.72 (m, 4H).
Ejemplo 52: Ácido [4-[2-(1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)-3-metil-4,5-dihidro-3H-piridazin-6-il]-2-metoxifenil]borónico
Paso A: 4-cloro-N-metoxi-N-metil-pentanamida
A una suspensión de cloruro de 4-cloropentanoilo (1.50 g; 9.68 mmol; 1.00 eq.) y clorhidrato de O,N-dimetil hidroxilamina (944.0 mg; 9.68 mmol; 1.00 eq.) en DCM (20 mL) a 0 °C, se se añadió una solución de piridina (1.75 mL; 21.64 mmol; 2.24 eq.) en DCM (7.5 mL). La mezcla de reacción se mantuvo en agitación a 0 °C durante 1 hora y se calentó a Ta durante la noche. Luego, se diluyó con DCM (20 mL) y se lavó sucesivamente con una solución acuosa de HCl 1 N (50 mL), una solución acuosa saturada de NaHCO3 (50 mL) y salmuera (50 mL). La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró para dar 4-cloro-N-metoxi-N-metil-pentanamida (1.23 g; 71 %) como un líquido incoloro. 1H NMR (CDCla, 300 MHz): 8 4.13 (m, 1H); 3.71 (s, 3H); 3.19 (s, 3H); 2.65 (t, J = 7.3 Hz, 2H); 2.15 (m, 1H); 1.92 (m, 1H); 1.55 (d, J = 6 . 6 Hz, 3H).
Paso B: 4-cloro-1-(4-cloro-3-metoxi-fenil)pentan-1-ona
Se diluyó 4-bromo-1-cloro-2-metoxibenceno (957.0 mg; 4.32 mmol; 1.20 eq.) en THF (16 mL) y se enfrió a -78 °C. Luego, se añadió n-butil litio 1.6 M en hexano (3.20 mL; 1.60 mol/L; 5.12 mmol; 1.42 eq.) durante 10 min y la reacción se mantuvo a -78 °C durante 15 min. A continuación, se añadió una solución de 4-cloro-N-metoxi-N-metilpentanamida (647.0 mg; 3.60 mmol; 1.00 eq.) en THF (3 mL) durante 5 min y la reacción se agitó 1 h a -78 °C. La mezcla de reacción se inactivó finalmente mediante la adición de HCl acuoso 1 N (100 mL) y se dejó calentar a Ta. La mezcla se extrajo con EtOAc (3x) y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gradiente de 0 a 5 % de EtOAc en ciclohexano) para dar 4-cloro-1-(4-cloro-3-metoxi-fenil) pentan-1-ona (310.0 mg; 33 %) como un sólido incoloro. 1H NMR (CDCla, 300 MHz): 8 7.54 (m, 1H); 7.51 (d, J = 1.8 Hz, 1H); 7.46 (dd, J = 0.5 Hz, J = 8.1 Hz, 1H); 4.16 (m, 1H); 3.97 (s, 3H); 3.18 (m, 2H); 2.28 (m, 1H); 2.02 (m, 1H); 1.59 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
Paso C: 3-(4-cloro-3-metoxi-fenil)-6-metil-1,4,5,6-tetrahidropiridazina
Se disolvió 4-cloro-1-(4-cloro-3-metoxi-fenil)pentan-1-ona (303.0 mg; 1.16 mmol; 1.00 eq.) en EtOH ( 6 mL) y se agregó hidrato de hidrazina (360 pL; 3.97 mmol; 3.42 eq.). Luego, la mezcla se agitó 1 h a reflujo y se concentró al vacío para dar 3-(4-cloro-3-metoxi-fenil)-6-metil-1,4,5,6-tetrahidropiridazina cruda (277.0 mg; cuantitativo) como una goma incolora, utilizada en el siguiente paso sin purificar. 1H Nm R (DMSO-d6, 300 MHz): 8 7.36 (d, J = 2.0 Hz, 1H); 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 7.19 (br s, 1H); 7.12 (dd, J = 2.0 J = 8.3 Hz, 1H); 3.85 (s, 3H); 3.02 (m, 1H); 2.53 (m, 2H); 1.95 (m, 1H); 1.51 (m, 1H); 1.09 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
Paso D: 1,1-Dióxido de 3-[6-(4-cloro-3-metoxi-fenil)-3-metil-4,5-dihidro-3H-piridazin-2-il]-1,2-benzotiazol
El compuesto se preparó usando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 1, paso C, partiendo de 1,1 -dióxido de 3-cloro-1,2-benzotiazol (ejemplo 1, paso A), (113.0 mg; 0.56 mmol; 1.00 eq.) y 3-(4-cloro-3-metoxi-fenil)-6-metil-1,4,5,6-tetrahidropiridazina (134.3 mg; 0.56 mmol; 1.00 eq.) dando 1,1 -dióxido de 3-[6-(4-cloro-3-metoxi-fenil)-3-metil-4,5-dihidro-3H-piridazin-2-il]-1,2-benzotiazol (127.0 mg; 56 %) como un sólido blanco. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): 8 8.74 (m, 1H); 8.08 (m, 1H); 7.87 (m, 2H); 7.60 (m, 2H); 7.45 (dd, J = 2.0 Hz, J = 8.3 Hz, 1H); 4.92 (m, 1H); 3.97 (s, 3H); 3.06 (m, 1H); 2.80 (m, 1H); 2.11 (m, 2H); 1.33 (d, J = 6 . 6 Hz, 3H).
Paso E: Ácido [4-[2-(1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)-3-metil-4,5-dihidro-3H-piridazin-6-il]-2-metoxi-fenil]borónico El compuesto se preparó usando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 9, paso J, partiendo de 1,1 -dióxido de 3-[6-(4-cloro-3-metoxi-fenil)-3-metil-4,5-dihidro-3H-piridazin-2-ilo]-1,2-benzotiazol (122.0 mg; 0.30 mmol; 1.00 eq.) dando ácido [4-[2-(1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)-3-metil-4,5-dihidro-3H-piridazin-6-il]-2-metoxi-fenil]borónico (32.0 mg; 26 %) como un sólido blanco. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 8 8.80 (m, 1H); 8.09 (m, 1H); 7.88 (m, 4H); 7.69 (d, J = 7.9 Hz, 1H); 7.43 (m, 2H); 4.93 (m, 1H); 3.91 (s, 3H); 3.04 (m, 1H); 2.82 (ddd, J = 7.3 Hz, J = 12.3 Hz, J = 19.2 Hz, 1H); 2.16 (m, 2H); 1.34 (d, J = 6 . 8 Hz, 3H). pf: 216-235 °C.
Ejemplo 53: 1,1-dióxido de 3-[6-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)-3-metil-4,5-dihidro-3H-piridazin-2-il]-1,2-benzotiazol
Paso A: (5-bromo-2-cloro-fenil)metoxi-terc-butil-dimetil-silano
Se disolvió (5-bromo-2-clorofenil)metan-1-ol (2.00 g; 9.03 mmol; 1.00 eq.) en DMF (30 mL), luego la mezcla se enfrió a 0 °C. Se añadieron imidazol (1.54 g; 22.58 mmol; 2.50 eq.) y cloruro de terc-butildimetilsililo (1.88 mL; 10.84 mmol; 1.20 eq.) y la mezcla se agitó 2 h a 0 °C, luego 2 h a Ta. La mezcla de reacción se concentró y se diluyó con EtOAc. La fase orgánica resultante se lavó con una solución acuosa saturada de NH4Cl, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró hasta sequedad para dar (5-bromo-2-cloro-fenil) metoxi-terc-butil-dimetil-silano crudo (3.47 g; cuantitativo), utilizado en el siguiente paso sin purificación. 1H NMR (DMSO-d6 , 300 MHz): 8 7.52 (m, 1H); 7.40 (m, 1H); 7.29 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 4.61 (s, 2H); 0.80 (s, 9H); 0.00 (s, 6 H).
Paso B: 1-[3-[[terc-butil(dimetil)silil]oximetil]-4-cloro-fenil]-4-cloro-pentan-1-ona
El compuesto se preparó usando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 52, paso B, a partir de (5-bromo-2-cloro-fenil)metoxi-terc-butil-dimetil-silano (1.00 g; 2.98 mmol; 1.20 eq.) y 4-cloro-N-metoxi-N-metil-pentanamida (ejemplo 52, paso A), (495.4 mg; 2.48 mmol; 1.00 eq.) dando 1-[3-[[terc-butil(dimetil)silil]oximetil]-4-cloro-fenil]-4-cloro-pentan-1-ona (560.0 mg; 60 %) como un aceite incoloro. 1H n Mr (DMSO-d6 , 300 MHz): 8 8.00 (d, J = 1.2 Hz, 1H); 7.78 (dd, J = 1.9 Hz, J = 8.2 Hz, 1H); 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 4.68 (s, 2H); 4.13 (m, 1H); 3.06 (t, J = 7.2 Hz, 2H); 2.00 (m, 1H); 1.84 (m, 1H); 1.39 (d, J = 6.4 Hz, 3H); 0.81 (s, 9H); 0.00 (s, 6 H).
Paso C: terc-butil-[[2-cloro-5-(6-metil-1,4,5,6-tetrahidropiridazin-3-il)fenil]metoxi]-dimetil-silano
El compuesto se preparó usando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 52, paso C, partiendo de 1-[3[[terc-butil(dimetil)silil]oximetil]-4-doro-fenil]-4-doro-pentan-1-ona (560.0 mg; 1.49 mmol; 1.00 eq.) dando terc-butil-[[2-cloro-5-(6-metil-1,4,5,6-tetrahidropiridazin-3-il)fenil]metoxi]-dimetil-silano crudo (526.0 mg) como un aceite amarillo pálido, utilizado en el siguiente paso sin purificación. LC-MS (Método A): Rt = 2.71 min; MS: m/z = 353 [M+H]+.
Paso D: terc-butil-[[2-cloro-5-[2-(1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)-3-metil-4,5-dihidro-3H-piridazin-6-il]fenil]metoxi]-dimetil-silano
El compuesto se preparó usando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 1, paso C, partiendo de 1,1 -dióxido de 3-cloro-1,2-benzotiazol (ejemplo 1, paso A), (300.5 mg; 1.49 mmol; 1.00 eq.) y terc-butil-[[2-cloro-5-(6-metil-1,4,5,6-tetrahidropiridazin-3-il)fenil]metoxi]-dimetil-silano (526.0 mg; 1.49 mmol; 1.00 eq.) dando terc-butil-[[2-cloro-5-[2-(1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)-3-metil-4,5-dihidro-3H-piridazin-6-il]fenil]metoxi]-dimetil-silano (460.0 mg; 60 %) como un sólido beige. 1H NMR (DMSO-d6 , 300 MHz): 8 8.55 (d, J = 7.6 Hz, 1H); 7.97 (d, J = 7.6 Hz, 1H); 7.88 (s, 1H); 7.72 (m, 3H); 7.50 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 4.80 (m, 1H); 4.72 (s, 2H); 2.88 (m, 1H); 2.69 (m, 1H); 2.04 (m, 2H); 1.22 (d, J = 6.4 Hz, 3H); 0.76 (s, 9H); 0.00 (s, 6 H).
Paso E: [2-cloro-5-[2-(1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)-3-metil-4,5-dihidro-3H-piridazin-6-il]fenil]metanol
El compuesto se preparó utilizando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 12, paso B, partiendo de tercbutil-[[2-cloro-5-[2-(1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)-3-metil-4,5-dihidro-3H-piridazin-6-il]fenil]metoxi]-dimetil-silano (400.0 mg; 0.77 mmol; 1.00 eq.) dando [2-cloro-5-[2-(1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)-3-metil-4,5-dihidro-3H-piridazin-6 -il]fenil]metanol (312.0 mg; cuantitativo) como un sólido amarillo. 1H NMR (DMsO-d6, 300 MHz): 8 8.81 (m, 1H); 8.18 (d, J = 2.1 Hz, 1H); 8.12 (m, 1H); 7.90 (m, 2H); 7.80 (dd, J = 2.3 Hz, J = 8.4 Hz, 1H); 7.62 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 5.63 (t, J = 5.6 Hz, 1H); 4.98 (m, 1H); 4.69 (d, J = 5.4 Hz, 2H); 3.04 (m, 1H); 2.87 (m, 1H); 2.17 (m, 2H); 1.37 (d, J = 6 . 8 Hz, 3H).
Paso F: 1,1-dióxido de 3-[6-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)-3-metil-4,5-dihidro-3H-piridazin-2-il]-1,2-benzotiazol El compuesto se preparó usando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 9, paso J, partiendo de [2-cloro-5-[2-(1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)-3-metil-4,5-dihidro-3H-piridazin-6-il]fenil]metanol (312.0 mg; 0.77 mmol; 1.00 eq.) dando 1,1-dióxido de 3-[6-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)-3-metil-4,5-dihidro-3H-piridazin-2-il]-1,2-benzotiazol (110.0 mg; 36 %) como un sólido blanco. 1H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): 8 9.34 (s, 1H); 8.73 (m, 1H); 8.08 (m, 1H); 7.88 (m, 5H); 5.10 (s, 2H); 4.94 (m, 1H); 3.04 (m, 1H); 2.85 (m, 1H); 2.14 (m, 2H); 1.34 (d, J = 6 . 6 Hz, 3H). pf: 230­ 250 °C.
Ejemplo 54: Ácido [4-[2-(5,7-dimetoxM,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-M)-3-metN-4,5-dihidro-3H-pindazm-6-M]-2-metoxi-fenil]borónico
Paso A: 1,1-Dióxido de 3-[6-(4-cloro-3-metoxi-fenil)-3-metil-4,5-dihidro-3H-piridazin-2-il]-5,7-dimetoxi-1,2-benzotiazol Se disolvió 3-(4-cloro-3-metoxi-fenil)-6-metil-1,4,5,6-tetrahidropiridazina (ejemplo 52, paso C), (139.0 mg; 0.58 mmol; 1.00 eq.) en oxicloruro de fósforo(V) (2.00 mL; 21.20 mmol; 36.40 eq.). Se añadió 5,7-dimetoxi-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-ona (142.0 mg; 0.58 mmol; 1.00 eq.) y la mezcla de reacción se agitó a reflujo durante la noche. Luego, la reacción se vertió sobre hielo (50 mL) y se agitó durante 15 min a Ta. El precipitado obtenido se filtró, se lavó con agua (3x), éter dietílico (3x) y se secó a 50 °C al vacío para dar 1,1-dióxido de 3-[6-(4-cloro-3-metoxi-fenil)-3-metil-4,5-dihidro-3H-piridazin-2-il]-5,7-dimetoxi-1,2-benzotiazol (219.0 mg; 76 %) como un sólido beige. 1H NMR (DMSO-d6 , 300 MHz): 8 7.86 (d, J = 1.8 Hz, 1H); 7.58 (m, 1H); 7.55 (d, J = 1.8 Hz, 1H); 7.45 (dd, J = 2.0 Hz, J = 8.3 Hz, 1H); 6.99 (d, J = 1.8 Hz, 1H); 4.86 (m, 1H); 3.99 (s, 3H); 3.96 (s, 3H); 3.86 (s, 3H); 3.01 (m, 1H); 2.78 (m, 1H); 2.09 (m, 2H); 1.30 (d, J = 6 . 6 Hz, 3H).
Paso B: Ácido [4-[2-(5,7-dimetoxi-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)-3-metil-4,5-dihidro-3H-piridazin-6-il]-2-metoxifenil]borónico
El compuesto se preparó usando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 9, paso J, partiendo de 1,1-dióxido de 3-[6-(4-cloro-3-metoxi-fenil)-3-metil-4,5-dihidro-3H-piridazin-2-ilo]-5,7-dimetoxi-1,2-benzotiazol (214.0 mg; 0.46 mmol; 1.00 eq.) dando ácido [4-[2-(5,7-dimetoxi-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)-3-metil-4,5-dihidro-3H-piridazin-6-il]-2-metoxi-fenil]borónico (15.0 mg; 7 %) como un sólido blanco. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 8 7.93 (d, J = 2.0 Hz, 1H); 7.84 (s, 2H); 7.64 (d, J = 7.5 Hz, 1H); 7.43 (dd, J = 1.3 Hz, J = 7.7 Hz, 1H); 7.40 (d, J = 1.1 Hz, 1H); 7.00 (d, J = 2.0 Hz, 1H); 4.85 (m, 1H); 3.99 (s, 3H); 3.90 (s, 3H); 3.87 (m, 3H); 3.04 (m, 1H); 2.80 (m, 1H); 2.10 (m, 2H); 1.31 (d, J = 6 . 6 Hz, 3H).
Ejemplo 55: Ácido [2-metoxi-4-[2-(8-metoxiquinazolin-4-il)-3-metil-4,5-dihidro-3H-piridazin-6-il]fenil]borónico Paso A: 4-[6-(4-cloro-3-metoxi-fenil)-3-metil-4,5-dihidro-3H-piridazin-2-il]-8-metoxi-quinazolina
3- (4-cloro-3-metoxi-fenil)-6-metil-1,4,5,6-tetrahidropiridazina (ejemplo 52, paso C), (320.0 mg; 1.24 mmol; 1.00 eq.), 4- cloro-8-metoxiquinazolina (260.9 mg; 1.34 mmol, 1.00 eq.) y yoduro de cobre (I) (102.1 mg; 0.54 mmol; 0.40 eq.) se pusieron en propan-2-ol (5 mL). Después, la mezcla de reacción se agitó 2 h a 100 °C con irradiación de microondas y se concentró. El residuo se recogió en EtOAc y se lavó con agua. La fase acuosa se basificó y se extrajo de nuevo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gradiente del 0 al 10 % de EtOH en DCM) para dar 4-[6-(4-cloro-3-metoxi-fenil)-3-metil-4,5-dihidro-3H-piridazin-2-il]-8-metoxi-quinazolina (276.0 mg; 52 %) como un aceite amarillo. 1H NMR (CDCh, 300 MHz): 8 8.85 (s, 1H); 8.63 (dd, J = 1.0 Hz, J = 8.9 Hz, 1H); 7.62 (d, J = 2.0 Hz, 1H); 7.41 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 7.33 (dd, J = 7.8 Hz, J = 8 . 8 Hz, 1H); 7.24 (dd, J = 2.0 Hz, J = 8.3 Hz, 1H); 7.13 (dd, J = 0.9 Hz, J = 7.8 Hz, 1H); 5.38 (m, 1H); 4.07 (s, 3H); 3.93 (s, 3H); 2.85 (m, 1H); 2.72 (m, 1H); 2.20 (m, 2H); 1.38 (d, J = 6 . 6 Hz, 3H).
Paso B: Ácido [2-metoxi-4-[2-(8-metoxiquinazolin-4-il)-3-metil-4,5-dihidro-3H-piridazin-6-il]fenil]borónico
El compuesto se preparó usando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 9, paso J, partiendo de 4-[6-(4-cloro-3-metoxi-fenil)-3-metil-4,5-dihidro-3H-piridazin-2-ilo]-8-metoxi-quinazolina (270.0 mg; 0.68 mmol; 1.00 eq.) dando ácido [2-metoxi-4-[2-(8-metoxiquinazolin-4-il)-3-metil-4,5-dihidro-3H-piridazin-6-il]fenil]borónico (36.0 mg; 13 %) como un sólido amarillo. 1H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): 8 8.70 (s, 1H); 8.63 (d, J = 8 . 8 Hz, 1H); 7.76 (s, 2H); 7.65 (d, J = 7.7 Hz, 1H); 7.47 (m, 2H); 7.38 (dd, J = 1.1 Hz, J = 7.7 Hz, 1H); 7.32 (s, 1H); 5.27 (m, 1H); 3.94 (s, 3H); 3.85 (s, 3H); 2.93 (m, 1H); 2.78 (m, 1H); 2.12 (m, 2H); 1.30 (d, J = 6 . 6 Hz, 3H). pf: 112-117 °C.
Ejemplo 56: 4-[6-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-N)-3-metM-4,5-dihidro-3H-piridazm-2-M]-8-metoxiquinazolina
Paso A: [2-cloro-5-[2-(8-metoxiquinazolin-4-il)-3-metil-4,5-dihidro-3H-piridazin-6-il]fenil]metanol
El compuesto se preparó usando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 55, paso A, partiendo de terc-butil-[[2-cloro-5-(6-metil-1,4,5,6-tetrahidropiridazin-3-il)fenil]metoxi]-dimetil-silano (ejemplo 53, paso C), (362.7 mg; 1.03 mmol; 1.00 eq.) y 4-cloro-8-metoxiquinazolina (200.0 mg; 1.03 mmol, 1.00 eq.) dando [2-cloro-5-[2-(8-metoxiquinazolin-4-il)-3-metil-4,5-dihidro-3H-piridazin-6-il]fenil]metanol (80.0 mg; 20 %) como un aceite naranja. 'H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): 8 8.74 (br s, 1H); 8.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 7.72 (dd, J = 2.3 Hz, J = 8.4 Hz, 1H); 7.50 (m, 2H); 7.39 (m, 1H); 5.49 (br s, 1H); 5.30 (m, 1H); 4.61 (br s, 2H); 3.97 (s, 3H); 2.86 (m, 2H); 2.13 (m, 2H); 1.30 (d, J = 6 . 6 Hz, 3H).
Paso B: 4-[6-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)-3-metil-4,5-dihidro-3H-piridazin-2-il]-8-metoxi-quinazolina
El compuesto se preparó usando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 9, paso J, partiendo de [2-cloro-5-[2-(8-metoxiquinazolin-4-il)-3-metil-4,5-dihidro-3H-piridazin-6-il]fenil]metanol (80.0 mg; 0.20 mmol; 1.00 eq.) dando 4-[6-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)-3-metil-4,5-dihidro-3H-piridazin-2-il]-8-metoxi-quinazolina (17.0 mg; 22 %) como un sólido amarillo. 1H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): 8 9.26 (br s, 1H); 8.70 (s, 1H); 8.55 (dd, J = 1.0 Hz, J = 8.7 Hz, 1H); 7.85 (m, 2H); 7.79 (m, 1H); 7.47 (m, 1H); 7.32 (dd, J = 1.1 Hz, J = 8.1 Hz, 1H); 5.25 (m, 1H); 5.05 (s, 2H); 3.94 (s, 3H); 2.94 (m, 1H); 2.80 (m, 1H); 2.14 (m, 2H); 1.30 (d, J = 6 . 6 Hz, 3H).
Ejemplo 57: Ácido [4-[2-(1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-N)-4,4-dimetN-3,5-dihidro-piridazm-6-M]-2-metoxifenil]borónico
Paso A: Ácido 4-(4-cloro-3-metoxi-fenil)-2,2-dimetil-4-oxo-butanoico
Se suspendieron virutas de magnesio (0.55 g; 22.58 mmol; 5.00 eq.) en THF seco (10 mL) en atmósfera inerte. Se preparó una solución de 4-bromo-1-cloro-2-metoxibenceno (1.00 g; 4.52 mmol; 1.00 eq.) y se añadió 1,2-dibromoetano (0.21 mL; 2.48 mmol; 0.55 eq.) en THF seco (10 mL) y la mezcla de reacción se agitó durante 30 min a reflujo ligero. Luego, se enfrió a 0 °C y se añadió anhídrido 2,2-dimetilsuccínico (0.55 g; 4.29 mmol; 0.95 eq.). La mezcla de reacción se agitó 10 min a 0 °C y luego 10 min a Ta. Se añadió una solución acuosa saturada de NH4Cl y la mezcla se extrajo con EtOAc y DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 , se filtraron y se concentraron a sequedad para dar ácido 4-(4-cloro-3-metoxi-fenil)-2,2-dimetil-4-oxo-butanoico (720.0 mg; 59 %) como un aceite amarillo pálido. LC-MS (Método A): Rt = 1.88 min; MS: m/z = 271 [M+H]+
Paso B: 3-(4-cloro-3-metoxi-fenil)-5,5-dimetil-1,4-dihidropiridazin-6-ona
El compuesto se preparó usando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 52, paso C, partiendo de ácido 4-(4-cloro-3-metoxi-fenil)-2,2-dimetil-4-oxo-butanoico (720.0 mg; 2.66 mmol; 1.00 eq.) dando 3-(4-cloro-3-metoxi-fenil)-5,5-dimetil-1,4-dihidropiridazin-6-ona (175.0 mg; 25 %) como un sólido blanco. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): 8 10.94 (s, 1H); 7.47 (m, 2H); 7.33 (dd, J = 2.0 Hz, J = 8.3 Hz, 1H); 3.91 (s, 3H); 2.86 (s, 2H); 1.08 (s, 6 H).
Paso C: 3-(4-cloro-3-metoxi-fenil)-5,5-dimetil-4,6-dihidro-1H-piridazina
Se añadió hidruro de litio y aluminio (74.7 mg; 1.97 mmol; 3.00 eq.) a una solución de 3-(4-cloro-3-metoxi-fenil)-5,5-dimetil-1,4-dihidropiridazin-6-ona (175.0 mg; 0.66 mmol; 1.00 eq.) en THF (1.75 mL) en un QTube. Después, la mezcla de reacción se agitó 1 h a reflujo, se enfrió a Ta y se diluyó con DCM. La fase orgánica obtenida se lavó con solución acuosa saturada de sal de Glauber (3x), se secó sobre MgSO4 , se filtró y se concentró para dar 3-(4-cloro-3-metoxifenil)-5,5-dimetil-4,6- dihidro-IH-piridazina (147.0 mg; 89 %) como un aceite incoloro. 1H NMR (CDCh, 300 MHz): 8 7.39 (d, J = 2.0 Hz, 1H); 7.30 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 7.04 (dd, J = 2.0 Hz, J = 8.3 Hz, 1H); 3.94 (s, 3H); 2.83 (t, J = 1.3 Hz, 2H); 2.27 (t, J = 1.2 Hz, 2H); 1.05 (s, 6 H).
Paso D: 1,1-Dióxido de 3-[6-(4-cloro-3-metoxi-fenil)-4,4-dimetil-3,5-dihidropiridazin-2-il]-1,2-benzotiazol
El compuesto se preparó usando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 1, paso C, partiendo de 1,1 -dióxido de 3-cloro-1,2-benzotiazol (ejemplo 1, paso A), (115.7 mg; 0.57 mmol; 1.00 eq.) y 3-(4-cloro-3-metoxi-fenil)-5,5-dimetil-4,6-dihidro-1H-piridazina (145.0 mg; 0.57 mmol; 1.00 eq.) dando 1,1-dióxido de 3-[6-(4-cloro-3-metoxi-fenil)-4,4-dimetil-3,5-dihidropiridazin-2-il]-1,2-benzotiazol (173.0 mg; 72 %) como un sólido blanco. 1H NMR (CDCh, 400 MHz): 8 8.76 (m, 1H); 7.96 (td, J = 0.9 Hz, J = 7.4 Hz, 1H); 7.72 (dt, J = 0.9 Hz, J = 7.5 Hz, 1H); 7.62 (dt, J = 1.1 Hz, J = 7.7 Hz, 1H); 7.48 (d, J = 8.1 Hz, 1H); 7.39 (d, J = 2.0 Hz, 1H); 7.23 (dd, J = 2.1 Hz, J = 8.3 Hz, 1H); 3.99 (s, 3H); 3.91 (s, 2H); 2.56 (s, 2H); 1.17 (s, 6 H).
Paso E: Ácido [4-[2-(1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)-4,4-dimetil-3,5-dihidropiridazin-6-il]-2-metoxi-fenil]borónico El compuesto se preparó usando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 9, paso J, partiendo de 1,1-dióxido de 3-[6-(4-cloro-3-metoxi-fenil)-4,4-dimetil-3,5-dihidropiridazin-2-il]-1,2-benzotiazol (150.0 mg; 0.36 mmol; 1.00 eq.) dando ácido [4-[2-(1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)-4,4-dimetil-3,5-dihidropiridazin-6-il]-2-metoxi-fenil]borónico (17.0 mg; 11 %) como un sólido blanco. 1H NMR (CDCla, 400 MHz): 8 8.81 (d, J = 7.9 Hz, 1H); 7.97 (s, 1H); 7.95 (s, 1H); 7.72 (dt, J = 0.9 Hz, J = 7.5 Hz, 1H); 7.63 (dd, J = 1.1 Hz, J = 7.5 Hz, 1H); 7.37 (s, 2H); 5.68 (s, 2H); 4.01 (s, 3H); 3.92 (s, 2H); 2.60 (s, 2H); 1.17 (s, 6 H). pf: 205 °C.
Ejemplo 58: Ácido [4-[4-(1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)-6-metil-5,6-dihidro-1,3,4-oxadiazin-2-il]-2-metoxifenil]borónico
Paso A: 4-cloro-3-metoxi-benzoato de metilo
Se disolvió 4-cloro-3-metoxibenzaldehído (3.00 g; 0.02 mol; 1.00 eq.) en MeOH (42 mL) y se enfrió a 0 °C. Se añadió una solución de KOH (2.57 g; 0.05 mol; 2.60 eq.) en MeOH ( 6 mL). Luego, se añadió rápidamente yodo (5.80 g; 0.02 mol; 1.30 eq.) y la reacción se agitó a 0 °C hasta que se completó. La mezcla de reacción se inactivó añadiendo una solución acuosa de tiosulfato de sodio seguida de agua. El precipitado resultante se filtró, se lavó una vez con agua y se secó al vacío durante la noche para dar 4-cloro-3-metoxibenzoato de metilo (3.23 g; 92 %) como un sólido blanco. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): 8 7.60 (m, 2H); 7.56 (dd, J = 1.7 Hz, J = 7.9 Hz, 1H); 3.93 (s, 3H); 3.87 (s, 3H).
Paso B: 4-cloro-3-metoxi-benzohidrazida
Se añadió hidrato de hidrazina (18.57 mL; 35 % p/p; 209.30 mmol; 13.00 eq.) a una solución de 4-cloro-3-metoxibenzoato de metilo (3.23 g; 16.10 mmol; 1.00 eq.) en EtOH (60 mL) y la reacción se agitó a reflujo hasta que se completó. Después de enfriar a Ta y diluir con agua, la mezcla se extrajo con EtOAc (3x). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 , se filtraron y se concentraron a sequedad para dar 4-cloro-3-metoxibenzohidrazida (3.26 g; cuantitativo) como un sólido blanco. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): 8 9.86 (s, 1H); 7.55 (d, J = 1.8 Hz, 1H); 7.50 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 7.42 (dd, J = 2.0 Hz, J = 8.1 Hz, 1H); 4.52 (br s, 2H); 3.90 (s, 3H).
Paso C: 4-cloro-N'-(2-cloropropanoil)-3-metoxi-benzohidrazida
Se añadió cloruro de 2-cloropropionilo (1.56 mL; 16.10 mmol; 1.00 eq.) a una suspensión de 4-cloro-3-metoxibenzohidrazida (3.23 g; 16.10 mmol; 1.00 eq.) en 1,4-dioxano (50 mL) y la mezcla de reacción se agitó a reflujo hasta que se completó. Después, la mezcla de reacción se concentró a sequedad para dar 4-cloro-N'-(2-cloropropanoil)-3-metoxi-benzohidrazida cruda (5.20 g; cuantitativo) como un polvo beige. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): 8 10.66 (d, J = 1.3 Hz, 1H); 10.45 (d, J = 1.5 Hz, 1H); 7.61 (d, J = 1.8 Hz, 1H); 7.57 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 7.48 (dd, J = 2.0 Hz, J = 8.3 Hz, 1H); 4.64 (q, J = 6.7 Hz, 1H); 3.93 (s, 3H); 1.60 (d, J = 6 . 8 Hz, 3H).
Paso D: 2-(4-cloro-3-metoxi-fenil)-6-metil-4H-1,3,4-oxadiazin-5-ona
Se añadió trietilamina (573 |j L; 4.12 mmol; 1.20 eq.) a una solución de 4-cloro-N'-(2-cloropropanoil)-3-metoxibenzohidrazida (1.00 g; 3.43 mmol; 1.00 eq.) en DMF (25 mL). La reacción se agitó 6 h a 150 °C bajo irradiación de microondas y luego se diluyó con agua. La mezcla se extrajo con EtOAc (3x) y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gradiente de 0 a 50 % de EtOAc en ciclohexano) para dar 2-(4-cloro-3-metoxifenil)-6-metil-4H-1,3,4-oxadiazin-5-ona (308.7 mg; 35 %) como un sólido blanco. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): 8 11.09 (s, 1H); 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 7.43 (d, J = 1.8 Hz, 1H); 7.37 (m, 1H); 4.94 (q, J = 6 . 6 Hz, 1H); 3.90 (s, 3H); 1.49 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
Paso E: 2-(4-doro-3-metoxi-fenil)-6-metil-5,6-dihidro-4H-1,3,4-oxadiazina
El compuesto se preparó utilizando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 23, paso A, partiendo de 2-(4-doro-3-metoxi-fenil)-6-metil-4H-1,3,4-oxadiazin-5-ona (438.0 mg; 1.72 mmol; 1.00 eq.) dando 2-(4-cloro-3-metoxifenil)-6-metil-5,6-dihidro-4H-1,3,4-oxadiazina (416.8 mg) como un aceite incoloro, utilizado en el siguiente paso sin purificación. 1H NMR (DMSO-da, 300 MHz): 8 7.39 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 7.35 (d, J = 1.8 Hz, 1H); 7.24 (m, 1H); 6.54 (s, 1H); 4.49 (dt, J = 2.9 Hz, J = 6 . 6 Hz, 1H); 3.86 (s, 3H); 3.25 (m, 1H); 2.75 (ddd, J = 1.3 Hz, J = 7.1 Hz, J = 11.7 Hz, 1H); 1.32 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
Paso F: 1,1-Dióxido de 3-[2-(4-cloro-3-metoxi-fenil)-6-metil-5,6-dihidro-1,3,4-oxadiazin-4-il]-1,2-benzotiazol
El compuesto se preparó usando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 1, paso C, partiendo de 1,1 -dióxido de 3-cloro-1,2-benzotiazol (ejemplo 1, paso A), (350.2 mg; 1.72 mmol; 1.00 eq.) y 2-(4-cloro-3-metoxi-fenil)-6-metil-5,6-dihidro-4H-1,3,4-oxadiazina (416.8 mg; 1.72 mmol; 1.00 eq.) dando 1,1 -dióxido de 3-[2-(4-cloro-3-metoxi-fenil)-6-metil-5,6-dihidro-1,3,4-oxadiazin-4-il]-1,2-benzotiazol (383.9 mg; 54 %) como un sólido amarillo. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): 8 8.87 (m, 1H); 8.09 (m, 1H); 7.90 (m, 2H); 7.62 (m, 1H); 7.57 (d, J = 2.0 Hz, 1H); 7.52 (m, 1H); 4.82 (ddd, J = 3.0 Hz, J = 6.2 Hz, J = 8.7 Hz, 1H); 4.65 (dd, J = 3.0 Hz, J = 13.4 Hz, 1H); 3.98 (s, 3H); 3.75 (dd, J = 8 . 6 Hz, J = 13.5 Hz, 1H); 1.52 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
Paso G: Ácido [4-[4-(1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)-6-metil-5,6-dihidro-1,3,4-oxadiazin-2-il]-2-metoxi-fenil]borónico El compuesto se preparó usando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 9, paso J, partiendo de 1,1 -dióxido de 3-[2-(4-cloro-3-metoxi-fenil)-6-metil-5,6-dihidro-1,3,4-oxadiazin-4-il]-1,2-benzotiazol (383.0 mg; 0.94 mmol; 1.00 eq.) dando ácido [4-[4-(1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)-6-metil-5,6-dihidro-1,3,4-oxadiazin-2-il]-2-metoxifenil]borónico (52.1 mg; 13 %) como un sólido blanco. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 8 8.91 (dd, J = 1.1 Hz, J = 6 . 8 Hz, 1H); 8.09 (m, 1H); 7.93 (m, 4H); 7.68 (d, J = 7.7 Hz, 1H); 7.51 (dd, J = 1.4 Hz, J = 7.6 Hz, 1H); 7.44 (d, J = 1.3 Hz, 1H); 4.82 (dqd, J = 3.0 Hz, J = 6.2 Hz, J = 9.0 Hz, 1H); 4.65 (dd, J = 3.0 Hz, J = 13.5 Hz, 1H); 3.90 (s, 3H); 3.76 (dd, J = 8 . 6 Hz, J = 13.4 Hz, 1H); 1.52 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
Ejemplo 59: Ácido [2-metoxi-4-[(E)-[metil-(5-metilpiridazin-3-il)hidrazono]metil]-fenil]borónico
Paso A: 1-metil-1-(5-metilpiridazin-3-il)hidrazina
Se diluyó 3-cloro-5-metilpiridazina (200.0 mg; 1.56 mmol; 1.00 eq.) en metilhidrazina (1.24 mL; 23.34 mmol; 15.00 eq.) y la mezcla se agitó a 100 °C durante 3 h. Después, la mezcla de reacción se concentró a sequedad. El residuo se recogió en DCM y se lavó dos veces con agua. La fase orgánica se secó sobre MgSO4 , se filtró y se concentró al vacío para dar 1-metil-1-(5-metilpiridazin-3-il)hidrazina (170.0 mg; 79 %) como un sólido naranja. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): 8 8.31 (d, J = 1.8 Hz, 1H); 7.28 (qd, J = 1.0 Hz, J = 1.9 Hz, 1H); 4.65 (s, 2H); 3.28 (s, 3H); 2.19 (dd, J = 0.3 Hz, J = 1.0 Hz, 3H).
Paso B: Ácido [2-metoxi-4-[(E)-[metil-(5-metilpiridazin-3-il)hidrazono]metil]fenil]borónico
El compuesto se preparó utilizando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 50, paso B, partiendo de 1-metil-1-(5-metilpiridazin-3-il)hidrazina (170.0 mg; 1.23 mmol; 1.00 eq.) y ácido 4-formil-2-metoxifenilborónico (243.6 mg; 1.35 mmol; 1.10 eq.) dando ácido [2-metoxi-4-[(E)-[metil-(5-metilpiridazin-3-il)hidrazono]metil]fenil]borónico (204.0 mg; 55 %) como un sólido beige. 1H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): 8 8.63 (d, J = 1.8 Hz, 1H); 7.96 (s, 1H); 7.81 (dd, J = 0.9 Hz, J = 1.8 Hz, 1H); 7.73 (s, 2H); 7.61 (d, J = 7.5 Hz, 1H); 7.42 (dd, J = 1.2 Hz, J = 7.6 Hz, 1H); 7.36 (d, J = 1.1 Hz, 1H); 3.90 (s, 3H); 3.74 (s, 3H); 2.34 (s, 3H). pf: 205-217 °C.
Ejemplo 60: N-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-5-metoxi-N-metil-piridazin-3-amina El compuesto se preparó usando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 55, paso A, partiendo de N-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]metanamina (ejemplo 51, paso C), (117.8 mg; 0.62 mmol; 1.00 eq.) y 3-cloro-5-metoxipiridazina (89.6 mg; 0.62 mmol; 1 .00 eq.) dando N-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-5-metoxi-N-metil-piridazin-3-amina (12.0 mg; 6 %) como un sólido gris. 1H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): 8 9.24 (br s, 1H); 8.54 (d, J = 2.6 Hz, 1H); 8.04 (s, 1H); 7.80 (m, 3H); 7.36 (d, J = 2.6 Hz, 1H); 5.04 (s, 2H); 3.98 (s, 3H); 3.76 (s, 3H).
Ejemplo 61: 2-[4-[(E)-[(1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)-isobutil-hidrazono]metil]-2-metoxi-fenil]-6-metil-1,3,6,2-dioxazaborocano-4,8-diona
Se suspendió ácido [4-[(E)-[(1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)-isobutil-hidrazono]metil]-2-metoxifenil]borónico (ejemplo 1, paso C), (60.0 mg; 0.14 mmol; 1.00 eq.) en tolueno (1.2 mL) y d Ms O (120 pL). Se añadió ácido N-metiliminodiacético (31.9 mg; 0.21 mmol; 1.50 eq.) y la mezcla se agitó 2 h a reflujo. El tolueno se concentró y el residuo se recogió en agua. El precipitado obtenido se filtró, se lavó dos veces con una solución acuosa de carbonato de sodio al 10 %, luego con agua (5x) y se secó para dar 2-[4-[(E)-[(1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)-isobutilhidrazono]metil]-2-metoxi-fenil]-6-metil-1,3,6,2-dioxazaborocano-4,8-diona (56.0 mg; 73 %) como un sólido blanco.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 8 8.89 (dd, J = 0.9 Hz, J = 7.0 Hz, 1H); 8.56 (s, 1H); 8.10 (m, 1H); 7.92 (dt, J = 1.3 Hz, J = 7.7 Hz, 1H); 7.89 (dt, J = 1.1 Hz, J = 7.0 Hz, 1H); 7.65 (d, J = 7.5 Hz, 1H); 7.49 (dd, J = 1.2 Hz, J = 7.6 Hz, 1H); 7.46 (s, 1H); 4.41 (d, J = 17.2 Hz, 2H); 4.29 (d, J = 7.7 Hz, 2H); 4.08 (d, J = 17.2 Hz, 2H); 3.86 (s, 3H); 2.64 (s, 3H); 2.28 (m, 1H); 0.99 (d, J = 6.6 Hz, 6H). pf: 330 °C.
Ejemplo 62: Ácido [4-[(E)-[etil-(7-metiltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)hidrazono]metil]-2-metoxi-fenil]borónico
El compuesto se preparó utilizando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 3, paso B, partiendo de ácido (4-formil-2-metoxi-fenil)borónico (150.00 mg; 0.83 mmol; 1 . 00 eq.), diclorhidrato de etilhidrazina (1 10 . 0 0 mg; 0.83 mmol; 1.00 eq.) y 4-cloro-7-metil-tieno[3,2-d]pirimidina (96.43 mg; 0.52 mmol; 1.00 eq.) dando ácido [4-[(E)-[etil-(7-metiltieno[3,2-d] pirimidin-4-il)hidrazono]metil]-2-metoxi-fenil]borónico (83 mg, 42 %) como un polvo blanco. 1H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz) 8 8.72 (s, 1H); 8.26 (s, 1H); 7.98 (d, J = 1.2 Hz, 1H); 7.81 (s, 2H); 7.67 (d, J = 7.5 Hz, 1H); 7.66 (s, 1H); 7.50 (dd, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H); 4.53 (q, J = 7.0 Hz, 2H); 3.95 (s, 3H); 2.39 (s, 3H); 1.24 (t, J = 7.0 Hz, 3H). pf: 188-210 °C.
Ejemplo 63: Ácido [4-[(E)-[etil(tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)hidrazono]metil]-2-metoxi-fenil]borónico
El compuesto se preparó usando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 1, paso C, partiendo de ácido [4-[(E)-(etilhidrazono)metil]-2-metoxi-fenil]borónico (ejemplo 4, paso A), (58 mg; 0.26 mmol; 1.00 eq.) y 4-clorotieno[3,2-d]pirimidina (44.57 mg; 0.26 mmol; 1.00 eq.) en propan-2-ol (1.45 mL) dando ácido [4-[(E)-[etil(tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)hidrazono]metil]-2 -metoxifenil]borónico (70 mg; 75 %) como un polvo blanquecino. 1H NMr (DMSO-d6 , 400MHz) 8 8.70 (s, 1H); 8.35 (d, J = 5.6 Hz, 1H); 8.28 (s, 1H); 7.82 (s, 1H); 7.67 (d, J = 7.5 Hz, 1H); 7.66 (d, J = 1.0 Hz, 1H); 7.50 (dd, J = 7.5 Hz, 1.3 Hz, 1H); 7.49 (s, 1H); 4.54 (q, J = 7.0 Hz, 2H); 3.96 (s, 3H); 1.25 (t, J = 7.0 Hz, 3H). pf = 196-204 °C.
Ejemplo 64: Ácido [4-[(E)-[etil(tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)hidrazono]metil]-2-metoxifenil]borónico
El compuesto se preparó usando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 1, paso C, partiendo de 7-clorotiazolo[4,5-d]pirimidina (148.77 mg; 0.87 mmol; 1.10 eq.) y ácido [4-[(E)-[etil(tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)hidrazono]metil]-2-metoxifenil]borónico (ejemplo 4, paso A) (175 mg; 0.79 mmol; 1.00 eq.) para dar ácido [4-[(E)-[etil(tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)hidrazono]metil]-2-metoxi-fenil]borónico (195.00 mg; 6 6 %) como un polvo amarillo. 1H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz) 8 9.82 (s, 1H); 8.79 (s, 1H); 8.34 (s, 1H); 7.83 (s, 2H); 7.68 (d, J = 7.48 Hz, 1H); 7.58 (d, J = 1.10 Hz, 1H); 7.50 (dd, J = 7.48 Hz, J = 1.1 Hz, 1H); 4.54 (q, J = 7.04 Hz, 2H); 3.97 (s, 3H); 1.25 (t, J=7.04 Hz, 3H). pf = 192-201 °C.
Ejemplo 65: Ácido [4-[(E)-[etil(furo[2,3-d]pirimidin-4-il)hidrazono]metil]-2-metoxi-fenil]borónico
El compuesto se preparó usando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 1, paso C, partiendo de ácido [4-[(E)-(etilhidrazono)metil]-2-metoxi-fenil]borónico (ejemplo 4, paso A) (190.00 mg; 0.73 mmol; 1.00 eq.) y 4-clorofuro[2,3-d]pirimidina (113.59 mg; 0.73 mmol; 1.00 eq.) dando ácido [4-[(E)-[etil(furo[2,3-d]pirimidin-4-il)hidrazono]metil]-2-metoxifenil]borónico (80.00 mg, 31 %) como un polvo blanco. 1H n Mr (DMSO-d6) 8 8.53 (s, 1H), 8.28 (s, 1H); 8.02 (d, J = 2.4 Hz, 1H); 7.81 (s, 2H); 7.67 (d, J = 7.5 Hz, 1H); 7.41 (s, 1H); 7.40 (d, J = 7.5 Hz, 1H); 7.38 (d, J = 2.4 Hz, 1H); 4.50 (q, J = 6 . 8 Hz, 2H); 3.91 (s, 3H); 1.23 (t, J = 6 . 8 Hz, 3H) pf = 172-185 °C.
Ejemplo 66: Ácido [4-[(E)-[etil-(7-metilpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)hidrazono]metil]-2-metoxi-fenil]borónico El compuesto se preparó usando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 1, paso C, partiendo de ácido [4-[(E)-(etilhidrazono)metil]-2-metoxi-fenil]borónico (ejemplo 4, paso A) (180.00 mg; 0.81 mmol; 1.00 eq.) y 4-cloro-7-metil-pirrolo[2,3-d]pirimidina (176.62 mg; 1.05 mmol 1.30 eq.) dando ácido [4-[(E)-[etil-(7-metilpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)hidrazono]metil]-2-metoxi-fenil]borónico (37.00 mg, 13 %) como un polvo blanco. 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) 8 8.40 (s, 1H); 8.17 (s, 1H); 7.77 (s, 2H); 7.66 (d, J = 7.5 Hz, 1H); 7.44 (d, J = 1.0 Hz, 1H); 7.36-7.41 (m, 2H); 7.07 (d, J = 3.4 Hz, 1H); 4.50 (q, J = 6.7 Hz, 2H); 3.91 (s, 3H); 3.78 (s, 3H); 1.22 (t, J = 6.7 Hz, 3H)
Ejemplo 67: Ácido [4-[(E)-[isobutil-(7-metiltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)hidrazono]metil]-2-metoxi-fenil]borónico El compuesto se preparó utilizando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 1, paso C, partiendo de ácido [4-[(E)-(isobutilhidrazono)metil]-2-metoxi-fenil]borónico (ejemplo 1, paso B) (85.00 mg; 0.30 mmol; 1.00 eq.) y 4-cloro-7-metil-tieno[3,2-d]pirimidina (54.77 mg; 0.30 mmol; 1.00 eq.) dando ácido [4-[(E)-[isobutil-(7-metiltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)hidrazono]metil]-2-metoxi-fenil]borónico (15 mg, 12 %) como un polvo blanco. 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) 8 8.70 (s, 1H); 8.24 (s, 1H); 7.99 (d, J = 1.2 Hz, 1H); 7.80 (s, 2H); 7.67 (d, J = 7.5 Hz, 1H) 7.66 (s, 1H); 7.51 (dd, J = 7.5 Hz, J = 1.2 Hz, 1H); 4.40 (br d, J = 7.5 Hz, 2H); 3.95 (s, 3H); 2.38 (s, 3H); 2.23-2.33 (m, 1H); 0.94 (d, J = 6 . 6 Hz, 6 H) pf = 147-167 °C.
Ejemplo 68: Ácido [4-[(E)-[isobutil-(2-metiltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)hidrazono]metil]-2-metoxi-fenil]borónico El compuesto se preparó usando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 3, paso B, partiendo de ácido [(4-formil-2-metoxi-fenil)borónico (88.60 mg; 0.49 mmol; 1.00 eq.); clorhidrato de 2-metilpropilhidrazina (64.42 mg; 0.52 mmol; 1.05 eq.) y 4-cloro-2-metil-tieno[3,2-d]pirimidina (100.00 mg; 0.54 mmol; 1.10 eq.) dando ácido [4-[(E)-[isobutil-(2-metiltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)hidrazono]metil]-2-metoxi-fenil]borónico (30.00 mg, 15 %) como un polvo blanquecino. 1H NMR (DMSO-da, 400 MHz) 8 8.29 (d, J = 5.61 Hz, 1H); 8.21 (s, 1H); 7.80 (s, 2H); 7.67 (br d, J=7.3 Hz, 1H); 7.66 (br s, 1H); 7.50 (dd, J = 7.3 Hz, J = 0.88 Hz, 1H); 7.40 (d, J = 5.61 Hz, 1H); 4.39 (br d, J = 6 . 6 Hz, 2H); 3.95 (s, 3H); 2.57 (s, 3H); 2.27 (sept., J = 6 . 6 Hz, 1H); 0.95 (d, J = 6.60 Hz, 6 H). pf = 175-178 °C.
Ejemplo 69: Ácido [4-[(E)-[isobutil-(6-metiltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)hidrazono]metil]-2-metoxi-fenil]borónico El compuesto se preparó usando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 3, paso B, partiendo de ácido [(4-formil-2-metoxi-fenil)borónico (88.60 mg; 0.49 mmol; 1.00 eq.); clorhidrato de 2-metilpropilhidrazina (64.42 mg; 0.52 mmol; 1.05 eq.) y 4-cloro-6-metil-tieno[3,2-d]pirimidina (100.00 mg; 0.49 mmol; 1.00 eq.). El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (5 % de MeOH en DCM) luego se trituró en NaHCO3 y agua para dar ácido [4-[(E)-[isobutil-(6-metiltieno[3,2-d]pirimidin-4-ilo)hidrazono]metil]-2-metoxi-fenil]borónico (62.00 mg, 30 %) como un polvo blanquecino. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 8 8.61 (s, 1H); 8.21 (s, 1H); 7.81 (s, 2 H); 7.72 (d, J = 1.10 Hz, 1H); 7.68 (d, J = 7.48 Hz, 1H); 7.45 (dd, J = 7.48 Hz, J = 1.10 Hz, 1H); 7.22 (s, 1 H); 4.37 (br d, J = 6 . 6 Hz, 2H); 3.98 (s, 3H); 2.62 (s, 3H); 2.26 (sept., J = 6 . 6 Hz, 1H); 0.94 (d, J = 6 . 6 Hz, 6 H). pf = 164-167 °C.
Ejemplo 70: Ácido [2-metoxi-4-[(E)-[2-metoxietil(tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)hidrazono]metil]fenil]borónico El compuesto se preparó utilizando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 1, paso C, partiendo de ácido [2-metoxi-4-[(E)-(2-metoxietilhidrazono)metil]fenil]borónico (ejemplo 5 paso A) (155.00 mg; 0.49 mmol; 1.00 eq.) y 4-clorotieno[3,2-d]pirimidina (82.88 mg; 0.49 mmol; 1.00 eq.) dando ácido [2-metoxi-4-[(E)-[2-metoxietil(tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)hidrazono]metil]fenil]borónico (120.00 mg, 64 %) como un polvo blanco. 1H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz) 8 8.69 (s, 1H); 8.36 (d, J = 5.6 Hz, 1H); 8.34 (s, 1H); 7.82 (s, 2H); 7.67 (d, J = 7.5 Hz, 1H); 7.64 (d, J = 0.9 Hz, 1H); 7.50 (d, J = 5.6 Hz, 1H); 7.47 (dd, J = 7.5 Hz, J = 0.9 Hz, 1H); 4.70 (t, J = 5.8 Hz, 2H); 3.95 (s, 3H); 3.69 (t, J = 5.9 Hz, 2H); 3.28 (s, 3H). pf =110-118 °C.
Ejemplo 71: Ácido [2-metoxi-4-[(E)-[metil-(7-metiltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)hidrazono]metil]fenil]borónico Paso A: 1-metil-1-(7-metiltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)hidrazina
El compuesto se preparó usando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 59, paso A, partiendo de 4-cloro-7-metil-tieno[3,2-d]pirimidina (1 00 . 0 0 mg; 0.54 mmol; 1 . 00 eq.) y metilhidrazina (228.13 pL; 5.42 mmol; 1 0 . 0 0 eq.) dando 1-metil-1-(7-metiltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)hidrazina (70.00 mg, 67 %) como un polvo blanco. 1H NMR (DMs O-d6, 300 MHz) 8 8.36 (s, 1H); 7.63 (d, J = 1.16 Hz, 1H); 5.18 (s, 2 H); 3.36 (d, J = 1.16 Hz, 3H;); 2.29 (s, 3H).
Paso B: Ácido [2-metoxi-4-[(E)-[metil-(7-metiltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)hidrazono]metil]fenil]borónico
El compuesto se preparó usando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 50, paso B, partiendo de 1 -metil-1 -(7-metiltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)hidrazina (ejemplo 71, paso A) (70.00 mg; 0.36 mmol; 1.00 eq.) y ácido (4-formil-2-metoxi-fenil)borónico (64.85 mg; 0.36 mmol; 1.00 eq.) dando ácido [2-metoxi-4-[(E)-[metil-(7-metiltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)hidrazono]metil]fenil]borónico (35.00 mg, 27 %) como un polvo blanco. 1H Nm R (DMSo-d6, 400 MHz) 8 8.71 (s, 1H); 8.18 (s, 1H); 7.99 (d, = 1.21 Hz, 1H); 7.82 J(s, 2 H); 7.67 (d, J = 7.48 Hz, 1H); 7.63 (s, 1H); 7.47 (dd, J = 7.48 HZ, J = 1.21 Hz, 1H); 3.94 (s, 3H); 3.80 (s, 3H); 2.39 (s, 3H). pf =237-267 °C.
Ejemplo 72: Ácido [2-metoxi-4-(3-metil-2-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il-4,5-dihidro-3H-piridazin-6-il)fenil]borónico Paso A: 4-[6-(4-cloro-3-metoxi-fenil)-3-metil-4,5-dihidro-3H-piridazin-2-il]tieno[3,2-d]pirimidina
El compuesto se preparó usando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 55, paso A, partiendo de 3-(4-cloro-3-metoxi-fenil)-6-metil-1,4,5,6-tetrahidropiridazina (ejemplo 52, paso C) (229.00 mg; 0.92 mmol; 1.00 eq.) y 4-clorotieno[3,2-d]pirimidina (157.13 mg; 0.92 mmol; 1.00 eq.) dando 4-[6-(4-cloro-3-metoxi-fenil)-3-metil-4,5-dihidro-3H-piridazin-2-il]tieno[3,2-d]pirimidina (324 mg, 88 %) como un polvo beige. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 8 8.95 (s, 1H); 8.56 (d, J = 4.62 Hz, 1H); 7.77 (s, 1H); 7.50 - 7.67 (m, 3H); 5.34 (m, 1H); 4.01 (s, 3H); 3.07 (br d, J=18.80 Hz, 1H); 2.81 -2.96 (m, 1H); 2.02 -2.18 (m, 2 H); 1.32 (d, J = 6.61 Hz, 3H).
Paso B: Ácido [2-metoxi-4-(3-metil-2-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il-4,5-dihidro-3H-piridazin-6-il)fenil]borónico
El compuesto se preparó usando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 9, paso J, partiendo de 4-[6-(4-cloro-3-metoxi-fenil)-3-metil-4,5-dihidro-3H-piridazin-2-ilo]tieno[3,2-d]pirimidina (ejemplo 72, paso A) dando ácido [2-metoxi-4-(3-metil-2-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il-4,5-dihidro-3H-piridazin-6-il)fenil]borónico (16.00 mg, 20 %) como un polvo beige. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 8 8.65 (s, 1H); 8.30 (d, J = 5.61 Hz, 1H); 7.78 (s, 2 H); 7.68 (d, J = 1.32 Hz, 1H); 7.67 (d, J = 7.70 Hz, 1H); 7.47 (dd, J=1.32 Hz, J = 7.70 Hz 1H); 7.45 (d, J = 5.61 Hz, 1H); 5.30 (m, 1H); 3.96 (s, 3H); 2.95 (dd, J = 18.82 Hz, J = 4.95 Hz, 1H); 2.74 -2.88 (m, 1H); 1.96 -2.14 (m, 2 H); 1.27 (d, J = 6.71 Hz, 3H).
il]fenil]borónico
Paso A: 4-doro-7-metil-pirrolo[2,3-d]pirimidina
Se disolvió 4-doro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (500 mg; 3.26 mmol; 1.00 eq.) en DMF (5 mL). Se añadió carbonato de cesio (1.59 g, 4.88 mmol; 1.50 eq.) y se agitó a Ta durante 10 min. Se añadió yodometano (405.37 pL; 6.51 mmol; 2.00 eq.). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se filtró y el sólido se lavó con acetato de etilo. El filtrado se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró dando 4-cloro-7-metil-pirrolo[2,3-d]pirimidina (540 mg, 99 %) como un polvo amarillo. 1H NMR (DMSO-da, 300 MHz) 8 8.65 (s, 1H); 7.74 (d; J = 3.5 Hz, 1H); 6.64 (d, J = 3.5 Hz, 1H); 3.86 (s, 3H)
Paso B: 4-[6-(4-cloro-3-metoxi-fenil)-3-metil-4,5-dihidro-3H-piridazin-2-il]-7-metil-pirrolo[2,3-d]pirimidina
El compuesto se preparó usando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 55, paso A, partiendo de 4-cloro-3-metoxi-fenil-6-metil-1,4,5,6-tetrahidropiridazina (ejemplo 52, paso C) (391.69 mg; 1.58 mmol; 1.10 eq.) y 4-cloro-7-metil-pirrolo[2,3-d]pirimidina (ejemplo 73, paso A) (240 mg; 1.43 mmol; 1 . 00 eq.) para dar 4-[6-(4-cloro-3-metoxifenil)-3-metii-4,5-dihidro-3H-piridazin-2-il]-7-metil-pirrolo[2,3-d]pirimidina (163.00 mg, 31 %) como un aceite amarillo.
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 8 8.37 (s, 1H); 7.60 (d, J = 1.98 Hz, 1H); 7.53 (d, J = 8.26 Hz, 1H); 7.39 (dd, J = 8.26 Hz, J = 1.98 Hz, 1H); 7.32 (d, J = 3.47 Hz, 1H); 7.00 (d, J = 3.47 Hz, 1H); 5.27 (m, 1H); 3.95 (s, 3H); 3.76 (s, 3H); 2.84-2.95 (m, 1H); 2.64-2.81 (m, 1H); 1.94-2.12 (m, 2 H); 1.23 (d, J = 6.61 Hz, 3H).
Paso C: Ácido [2-metoxi-4-[3-metil-2-(7-metilpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-4,5-dihidro-3H-piridazin-6-il]fenil]borónico El compuesto se preparó usando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 9, paso J, partiendo de 4-[6-(4-cloro-3-metoxi-fenil)-3-metil-4,5-dihidro-3H-piridazin-2-ilo]-7-metil-pirrolo[2,3-d]pirimidina (ejemplo 73, paso b) (110.00 mg; 0.30 mmol; 1.00 eq.) dando ácido [2-metoxi-4-[3-metil-2-(7-metilpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-4,5-dihidro-3H-piridazin-6-il]fenil]borónico (12 mg, 10 %) como un polvo blanco. 1H NMR (DMsO-d6 , 400 MHz) 8 8.36 (s, 1H); 7.76 (s, 2 H); 7.65 (d, J = 7.70 Hz, 1H); 7.48 (d, J = 1.27 Hz, 1H); 7.38 (dd, J = 7.70 Hz, J = 1.27 Hz, 1H); 7.33 (d, J = 3.41 Hz, 1H); 7.04 (d, J = 3.41 Hz, 1H); 5.27 (m, 1H); 3.90 (s, 3H); 3.76 (s, 3H); 2.84-2.96 (m, 1H); 2.66-2.80 (m, 1H); 1.95-2.13 (m, 2H); 1.23 (d, J = 6.60 Hz, 3H).
Ejemplo 74: Ácido [4-[4-(7-fluoroqumazolm-4-M)-6-metN-5,6-dihidro-1,3,4-oxadiazm-2-N]-2-metoxifenil]borónico
Paso A: 2-(4-cloro-3-metoxi-fenil)-4-(7-fluoroquinazolin-4-il)-6-metil-5,6-dihidro-1,3,4-oxadiazina
El compuesto se preparó usando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 58, paso F, partiendo de 2-(4-cloro-3-metoxi-fenil)-6-metil-5,6-dihidro-4H-1,3,4-oxadiazina (ejemplo 58, paso E) (80.00 mg; 0.30 mmol; 1.00 eq.) y 4-cloro-7-fluoro-quinazolina (54.62 mg; 0.30 mmol; 1.00 eq.) dando 2-(4-cloro-3-metoxi-fenil)-4-(7-fluoroquinazolin-4-il)-6-metil-5,6-dihidro-1,3,4-oxadiazina (60.00 mg, 48 %) como un polvo beige. 1H NMR (DMSO-d6, 400 Mhz) 8 9.41 (m, 1H); 8.74 (s, 1H); 7.49 - 7.63 (m, 5 H); 4.80 (m, 2H); 3.94 (s, 3H); 3.54 - 3.68 (m, 1H); 1.52 (d, J = 5.95 Hz, 3H). Paso B: Ácido [4-[4-(7-fluoroquinazolin-4-il)-6-metil-5,6-dihidro-1,3,4-oxadiazin-2-il]-2-metoxi-fenil]borónico
El compuesto se preparó usando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 9, paso J, partiendo de 2-(4-cloro-3- metoxi-fenil)-4-(7-fluoroquinazolin-4-il)-6-metil-5,6-dihidro-1,3,4-oxadiazina (ejemplo 74, paso A) (60.00 mg; 0.16 mmol; 1.00 eq.) dando ácido [4-[4-(7-fluoroquinazolin-4-il)-6-metil-5,6-dihidro-1,3,4-oxadiazin-2-il]-2-metoxifenil]borónico (15.00, 24 %) como un polvo blanquecino. 1H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz) 8 9.46 (m, 1H); 8 . 66 (s, 1H); 7.85 (s, 2H); 7.65 (d, J = 7.59 Hz, 1H); 7.50-7.59 (m, 2H); 7.40-7.48 (m, 2H); 4.74-4.86 (m, 2H); 3.88 (s, 3H); 3.62 (m, 1H); 1.52 (d, J = 6.16 Hz, 3H).
Ejemplo 75: N-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-N-metil-2-metilsulfanil-tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-amina
El compuesto se preparó usando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 1, paso C, partiendo de N-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]metanamina (ejemplo 51, paso C) (100.00 mg; 0.53 mmol; 1.00 eq.) y 7-cloro-2-metilsulfanil-tiazolo[4,5-d]pirimidina (114.57: 0.53 mmol; 1.00 eq.) dando N-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-N-metil-2-metilsulfanil-tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-amina (50.00 mg, 25 %) como un polvo blanco. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 8 9.29 (s, 1H); 8.67 (s, 1H); 8.26 (s, 1H); 7.81-7.94 (m, 3H); 5.10 (s, 2H); 3.77 (s, 3H); 2.87 (s, 3H). pf = 262-286 °C.
Ejemplo 76: N-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-N,1-dimetil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina
El compuesto se preparó usando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 1, paso C, partiendo de N-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]metanamina (ejemplo 51, paso C) (100.00 mg; 0.53 mmol; 1.00 eq.) y 4- cloro-1-metil-pirazolo[3,4-d]pirimidina (97.60 mg; 0.58 mmol; 1.10 eq.) dando N-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-N,1-dimetil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (95.00 mg, 56 %) como un sólido amarillo. 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) 8 9.28 (s, 1H); 8.52 (s, 1H); 8.47 (s, 1H); 8.33 (s, 1H); 7.78-7.93 (m, 3H); 5.10 (s, 2H); 3.99 (s, 3H); 3.81 (s, 3H). pf =250-260 °C.
Ejemplo 77: N-[(EH1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-N)metNenammo]-N,7-dimetN-tieno[3,2-d]pirimidm-4-amina
El compuesto se preparó usando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 3, paso B, partiendo de 1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-carbaldehído (ejemplo 23, paso C) (87.71 mg; 0.54 mmol; 1.00 eq.); metilhidrazina (0.03 mL; 0.54 mmol; 1.00 eq.) y 4-cloro-7-metil-tieno[3,2-d]pirimidina (100.00 mg; 0.54 mmol; 1.00 eq.) dando N-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol- 5-il)metilenamino]-N,7-dimetil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-amina (85 mg, 45 %) como un polvo amarillo. 1H NMR (DMSO-da, 400 MHz) 8 9.26 (s, 1H); 8.81 (s, 1H); 8.34 (s, 1H); 8.08 (d, J = 1.1Hz, 1H); 7.98 (d, J = 7.48 Hz, 1H); 7.94 (s, 1H); 7.88 (d, J = 7.5 Hz, 1H); 5.10 (s, 2H); 3.85 (s, 3H); 2.42 (s, 3H). pf =231 °C.
Ejemplo 78: N-etil-N-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-amina
Paso A: N-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]etanamina
El compuesto se preparó utilizando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 1, paso B, a partir de 1 -hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-carbaldehído (3.00 g; 18.52 mmol; 1.00 eq.) y diclorhidrato de etilhidrazina (2.46 g; 18.52 mmol; 1.00 eq.) dando N-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]etanamina como un polvo blanco (4.04 g; 90.69 %). 1H NMR (DMSO-da, 400 MHz) 8D8.46 (s, 1H); 7.81 (d, J = 4.8 Hz, 1H); 7.73 (s, 1H); 7.67 (d, J = 4.8 Hz, 1H); 5.03 (s, 2H); 3.26 (d, J = 7.2 Hz, 2H); 1.25 (t, j = 7.2 Hz, 3H).
Paso B: N-etil-N-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-amina El compuesto se preparó usando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 1, paso C, partiendo de N-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]etanamina (ejemplo 78, paso A) (56.02 mg; 0.23 mmol; 1.20 eq.) y 7-cloro-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidina (30.00 mg; 0.19 mmol; 1.00 eq.) para dar N-etil-N-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-amina (30.00 mg, 48 %) como un polvo amarillo. 1H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz) 8 10.48 (s, 1H); 9.27 (s, 1H); 8.41 (s, 1H); 8.27 (s, 1H); 7.85 (m, 3H); 7.70 (s, 1H); 5.09 (s, 2H); 4.55 (q, J = 6 . 8 6 Hz, 2H); 1.26 (t, J = 6.99 Hz, 3H).
Ejemplo 79: N7-etil-N7-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-N2,N2-dimetil-tiazolo[4,5-d]pirimidina-2,7-diamina
El compuesto se preparó usando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 1, paso C, partiendo de N-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]etanamina (ejemplo 78, paso A) (45.00 mg; 0.19 mmol; 1.00 eq.) y 7-cloro-N,N-dimetil-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-amina (40.17 mg; 0.19 mmol; 1.00 eq.) dando N7-etil-N7-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-N2,N2-dimetil-tiazolo[4,5-d]pirimidina-2,7-diamina (44.00 mg, 59 %) como un polvo de color amarillo pálido. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 8 9.26 (s, 1H); 8.47 (s, 1H); 8.22 (s, 1H); 7.92 (s, 1H); 7.82 - 7.89 (m, 2H); 5.08 (s, 2H); 4.44 (q, J = 6.92Hz, 2H); 3.24 (s, 6 H); 1.20 (t, J = 6.92 Hz, 3H). pf =247-253 °C.
Ejemplo 80: N-etil-N-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-3-metil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-amina
El compuesto se preparó usando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 1, paso C, partiendo de N-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]etanamina (ejemplo 78, paso A) (55.00 mg; 0.23 mmol; 1.00 eq.) y 7-cloro-3-metil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidina (38.55 mg; 0.23 mmol; 1.00 eq.) dando N-etil-N-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-3-metil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-amina (52.00 mg, 67 %) como un polvo blanco.
1H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz) 8 10.17 (s, 1H); 9.27 (s, 1H); 8.49 (s, 1H); 8.37 (s, 1H); 7.99 (s, 1H); 7.87 (d, J = 7.6 Hz, 1H); 7.82 (d, J = 7.6 Hz, 1H); 5.09 (s, 2H); 4.53 (q, J = 6 . 8 6 Hz, 2H); 1.25 (t, J = 6 . 8 6 Hz, 3H). pf = 265-276 °C.
Ejemplo 81: N-etil-N-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-amina El compuesto se preparó usando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 1, paso C, partiendo de N-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]etanamina (ejemplo 78, paso A) (55.00 mg; 0.23 mmol; 1.00 eq.) y 4-cloro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina (32.15 mg; 0.23 mmol; 1 . 00 eq.) dando N-etil-N-[(E)-(1-hidroxi-3H-21 -benzoxaborol-5-il)metilenamino]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-amina (37.00 mg, 50 %) como un polvo blanquecino. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 8 10.45 (s, 1H); 9.27 (s, 1H); 8.42 (s, 1H); 8.27 (s, 1H); 7.81 - 7.91 (m, 3H); 7.71 (t, J = 3.03 Hz, 1H); 6.54 (dd, J = 2.97 Hz, J = 2.09 Hz, 1H); 5.09 (s, 2H); 4.53 (q, J = 6.97 Hz, 2H); 1.24 (t, J = 6.99 Hz, 3H). pf = 244-252 °C.
Ejemplo 82: N-etil-N-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-2-morfolino-tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-amina
El compuesto se preparó usando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 1, paso C, partiendo de N-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]etanamina (ejemplo 78, paso A) (55.00 mg; 0.23 mmol; 1.00 eq.) y 4-(7-clorotiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il)morfolina (58.71 mg; 0.23 mg; 1.00 eq.) dando N-etil-N-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1 benzoxaborol-5-il)metilenamino]-2-morfolino-tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-amina (65.00 mg, 63 %) como un polvo amarillo. 1H NMR (DMSO-da, 400 MHz) 89.25 (s, 1H); 8.50 (s, 1H); 8.23 (s, 1H); 7.84 - 7.91 (m, 3H); 5.09 (s, 2H); 4.46 (q, J = 6.75 Hz, 2H); 3.73 -3.84 (m, 4 H); 3.66 -3.688 (m, 4 H); 1.20 (t, J = 6.75 Hz, 3H). pf = 183-189 °C. Ejemplo 83: Clorhidrato de N-etN-N-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-N)metNenammo]-2-metNsulfamltiazolo[4,5-d]pirimidin-7-amina
El compuesto se preparó usando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 1, paso C, partiendo de N-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]etanamina (ejemplo 78, paso A) (65.00 mg; 0.27 mmol; 1.00 eq.) y 7-cloro-2-metilsulfanil-tiazolo[4,5-d]pirimidina (58.84 mg; 0.27 mmol; 1 .00 eq.) dando clorhidrato de N-etil-N-[(E)-(1 -hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-2-metilsulfanil-tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-amina (83.00 mg, 72 %) como un polvo amarillo. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 8 8.73 (s, 1H); 8.39 (s, 1H); 7.87 - 7.95 (m, 3H); 5.10 (s, 2H); 4.51 (q, J = 6.90 Hz, 2H); 2.88 (s, 3H); 1.23 (t, J = 6.90 Hz, 3H). pf = 248-264 °C
Ejemplo 84: N-etil-N-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-7-propil-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina
Paso A: 4-cloro-7-propil-pirrolo[2,3-d]pirimidina
El compuesto se preparó usando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 73, paso A, partiendo de 4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (85.00 mg; 0.55 mmol; 1.00 eq.) y 1-yodopropano (108.15 pL; 1.11 mmol; 2.00 eq) para dar 4-cloro-7-propil-pirrolo[2,3-d]pirimidina (105.00 mg, 97 %) como un polvo café utilizado en el siguiente paso sin purificación. 1H NMR (CDCla, 300MHz) 8 8.63 (s, 1H); 7.25 (d, J = 3.5 Hz, 1H); 6.61 (d, J = 3.6 Hz, 1H); 4.20-4.29 (m, 2H); 1.90 (sext, J = 7.3Hz, 2H); 0.94 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
Paso B: N-etil-N-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-7-propil-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina El compuesto se preparó usando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 1, paso C, partiendo de N-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]etanamina (ejemplo 78, paso A) (110.00 mg; 0.54 mol; 1.00 eq; luego 105.00 mg; 0.54 mmol; 1 . 00 eq.) dando N-etil-N-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-7-propilpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (40.00 mg, 20 %) en forma de polvo blanco. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 8 9.28 (s, 1H); 8.39 (s, 1H); 8.23 (s, 1H); 7.74-7.86 (m, 3H); 7.44 (d, J = 3.4 Hz, 1H); 7.08 (d, J = 3.4 Hz, 1H); 5.08 (s, 2H); 4.53 (q, J = 7.4 Hz, 2H); 4.18 (t, J = 7.0 Hz, 2H); 1.80 (sext, J=7.0 Hz, 2H); 1.22 (t, J = 7.0 Hz, 3H); 0.83 (t, J = 7.4 Hz, 3H). pf = 186-193 °C.
Ejemplo 85: N,7-dietil-N-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina Paso A: 4-cloro-7-etil-pirrolo[2,3-d]pirimidina
El compuesto se preparó utilizando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 84, paso A, a partir de 4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (85.00 mg; 0.55 mmol; 1.00 eq.) y yodoetano (88.54 pL; 1.11 mmol; 2.00 eq.) dando 4-cloro-7-etil-pirrolo[2,3-d]pirimidina (100.00 mg, 100 %) como un polvo amarillo. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) 8 8.64 (s, 1H); 7.27 (d, J = 3.6 Hz, 1H); 6.61 (d, J = 3.6 Hz, 1H); 4.34 (q, J = 7.3Hz, 2H); 1.50 (t, J = 7.3Hz, 3H).
Paso B: N,7-dietil-N-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina
El compuesto se preparó usando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 1, paso C, partiendo de N-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]etanamina (ejemplo 78, paso A) (100.00 mg; 0.49 mmol; 1.00 eq.) y 4-cloro-7-etil-pirrolo[2,3-d]pirimidina (ejemplo 85, paso A) (89.02 mg; 0.49 mmol; 1.00 eq.) dando N,7-dietil-N-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (48.00 mg, 27 %) como un polvo blanquecino. 1H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz) 8 9.28 (s, 1H); 8.39 (s, 1H); 8.23 (s, 1H); 7.77-7.87 (m, 3H); 7.46 (d, J = 3.4 Hz, 1H); 7.08 (d, J = 3.4 Hz, 1H); 5.08 (s, 2H); 4.53 (q, J = 6 . 8 Hz, 2H); 4.25 (q, J = 7.2Hz, 2H); 1.37 (t, J = 7.2Hz, 3H); 1.22 (t, J = 6 . 8 Hz, 3H). pf = 210-216 °C.
Ejemplo 86: N-etil-N-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina
El compuesto se preparó usando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 1, paso C, partiendo de N-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]etanamina (ejemplo 78, paso A) (33.00 mg; 0.16 mmol; 1.00 eq.) y 4-cloro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina (25.00 mg; 0.16 mmol; 1.00 eq.) dando N-etil-N-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (20.00 mg, 37 %) como un polvo de color naranja. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 8 13.75 (s, 1H); 9.32 (s, 1H); 8.50 (s, 1H); 8.47 (d, J = 1.4 Hz, 1H); 8.40 (s, 1H); 7.84-7.90 (m, 3H); 5.11 (s, 2H); 4.49-4.60 (m, 2H); 1.23 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
Ejemplo 87: N-etil-N-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-amina El compuesto se preparó usando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 1, paso C, partiendo de N-[(E)-(1hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]etanamina (ejemplo 78, paso A) (200.00 mg; 0.83 mmol; 1.00 eq.) y 7-clorotiazolo[4,5-d]pirimidina (185.53 mg; 1.08 mmol; 1.30 eq.) dando N-etil-N-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-amina (90 mg, 32 %) como un polvo blanquecino. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 8 9.80 (s, 1H); 9.34 (s, 1H); 8.79 (s, 1H); 8.39 (s, 1H); 7.96 (m, 1H); 7.94 (d, J = 7.5 Hz, 1H); 7.88 (d, J = 7.5 Hz, 1H); 5.11 (s, 2H); 4.56 (q, J = 6.9 Hz, 2H); 1.25 (t, J = 6.9 Hz, 3H). pf = 280-296 °C.
Ejemplo 88: N-etil-N-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-2,7-dimetil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-amina
El compuesto se preparó usando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 1, paso C, partiendo de N-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]etanamina (ejemplo 78, paso A) (200.00 mg; 1.01 mmol; 1.00 eq.) y 4-cloro-2,7-dimetil-tieno[3,2-d]pirimidina (205.40 mg; 1.01 mmol; 1.00 eq.). El residuo se purificó por cromatografía (0 a 10 % de EtOH en DCM) para dar N-etil-N-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-2,7-dimetiltieno[3,2-d]pirimidin-4-amina (33.00 mg, 9 %) como un polvo amarillo pálido. 1H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz) 8 9.29 (s, 1H); 8.28 (s, 1H); 7.99 (d, J = 7.8 Hz, 1H); 7.94 (s, 1H); 7.90 (d, J = 1.2Hz, 1H); 7.85 (d, J = 7.5 Hz, 1H); 5.09 (s, 2H); 4.54 (q, J = 7.0 Hz, 2H); 2.62 (s, 3H); 2.36 (s, 3H); 1.23 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
Ejemplo 89: N-etil-7-fluoro-N-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)-metilenamino]quinazolin-4-amina El compuesto se preparó usando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 1, paso C, partiendo de N-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]etanamina (ejemplo 78, paso A) (100.00 mg; 0.42 mmol; 1.00 eq.) y 4-cloro-7-fluoroquinazolina (91.10 mg; 0.50 mmol; 1 . 20 eq.) dando N-etil-7-fluoro-N-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]quinazolin-4-amina (58.00 mg; 40 %) como un derivado polvo blanco. 1H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz) 8 9.31 (s, 1H); 9.17 (dd, J = 10.2 Hz, J = 6.5 Hz, 1H); 8.77 (s, 1H); 8.41 (s, 1H); 7.81-7.86 (m, 1H); 7.74-7.80 (m, 2H); 7.54-7.63 (m, 2H); 5.07 (s, 2H); 4.51-4.64 (m, 2H); 1.28 (t, J = 6.9 Hz, 3H). pf = 216-232 °C.
Ejemplo 90: N-etil-N-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-6-metil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-amina
El compuesto se preparó usando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 3, paso B, partiendo de 1 -hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-carbaldehído (ejemplo 23, paso C) (50.00 mg; 0.31 mmol; 1.00 eq.), diclorhidrato de etilhidrazina (41.07 mg; 0.31 mmol; 1.00 eq.) y 4-cloro-6-metil-tieno[3,2-d]pirimidina (57.01 mg; 0.31 mmol; 1.00 eq.). El residuo se purificó mediante cromatografía preparativa (columna: Kinetex C18,30 x 150 mm 5 pm (phenomenex ), Velocidad de flujo: 42 mL/min, Fase móvil: H2O con 0.1 % de FA/ACN 0.1 % de FA; gradiente: gradiente B 10-30­ 45-90-100 correr 20 min) para dar N-etil-N-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-6-metil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-amina (20.00 mg, 18 %) como un polvo beige. 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) 8 9.29 (s, 1H); 8.63 (s, 1H); 8.30 (s, 1H); 7.96-8.01 (m, 1H); 7.94 (s, 1H); 7.87 (d, J = 7.5 Hz, 1H); 7.21 (d, J = 1.1Hz, 1H); 5.11 (s, 2H); 4.52 (q, J = 7.0 Hz, 2H); 2.66 (s, 3H); 1.23 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
Ejemplo 91: N-etil-N-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-6,7,8,9-tetrahidrobenzotiofeno[3,2-d]pirimidin-4-amina
Paso A: 6,7,8,9-tetrahidro-4aH-benzotiofeno[3,2-d]pirimidin-4-ona
Se disolvió 3-amino-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofeno-2-carboxilato de metilo (0.50 g; 2.37 mmol; 1.00 eq.) en EtOH (2.50 mL) seguido de la adición de acetato de formamidina (0.37 g; 3.55 mmol; 1.50 eq.). La mezcla de reacción se agitó a 100 °C hasta que se completó. La mezcla de reacción se enfrió a Ta y se vertió sobre agua helada, luego se agitó durante 30 min a 0 °C. Se filtró y se lavó con agua, luego se secó para dar 6,7,8,9-tetrahidro-4aH-benzotiofeno[3,2-d]pirimidin-4-ona (390.00 mg, 40 %) como un polvo blanquecino usado en el siguiente paso sin más purificación. 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz) 8 12.39 (br s, 1H); 8.12 (s, 1H); 2.84 (t, J = 6.0 Hz, 2H); 2.63-2.71 (m, 2H); 1.76-1.93 (m, 4H).
Paso B: 4-cloro-6,7,8,9-tetrahidrobenzotiofeno[3,2-d]pirimidina
Se disolvió 6,7,8,9-tetrahidro-4aH-benzotiofeno[3,2-d]pirimidin-4-ona (ejemplo 91, paso A) (380.00 mg; 1.84 mmol; 1.00 eq.) en tolueno (3.80 mL). Se añadieron POCl3 (521.51 pL; 5.53 mmol; 3 eq.) y DMF (10.00 pL). La mezcla de reacción se agitó a 110 °C durante 90 min. La mezcla de reacción se enfrió y se vertió en agua helada y se agitó durante 30 min a 0 °C. El precipitado se filtró y se lavó con agua para dar 4-cloro-6,7,8,9-tetrahidrobenzotiofeno[3,2-d]pirimidina (225.00 mg, 54 %) como un polvo amarillo pálido. 1H NMR (DMSO-d6 , 300MHz) 8 8.97 (s, 1H); 2.98 (t, J = 6.0 Hz, 2H); 2.79 (t, J = 5.9 Hz, 2H); 1.80-1.99 (m, 4H).
Paso C: N-etil-N-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-6,7,8,9-tetrahidrobenzotiofeno[3,2-d]pirimidin-4-amina
El compuesto se preparó usando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 1, paso C, partiendo de N-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]etanamina (ejemplo 78, paso A) (189.00 mg; 0.79 mmol; 1.00 eq.) y 4-cloro-6,7,8,9-tetrahidrobenzotiofeno[3,2-d]pirimidina (185.43 mg; 0.83 mmol; 1.05 eq.) dando N-etil-N-[(E)-(1hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-6,7,8,9-tetrahidro benzotiofeno[3,2-d]pirimidin-4-amina (100.00 mg, 32 %) como un polvo blanco. 1H NMR (DMSO-da, 400MHz) 8 9.31 (br s, 1H); 8.72 (s, 1H); 8.35 (s, 1H); 7.99 (d, J = 7.7 Hz, 1H); 7.94 (s, 1H); 7.87 (d, J = 7.6 Hz, 1H); 5.10 (s, 2H); 4.48-4.61 (m, 2H); 2.94 (t, J = 5.7 Hz, 2H); 2.74 (t, J = 5.7 Hz, 2H); 1.78-1.95 (m, 4H); 1.24 (t, J = 7.0 Hz, 3H). pf = 232-276 °C.
Ejemplo 92: N-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-M)metilenammo]-N-isobutM-2-metMsulfaml-tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-amina
El compuesto se preparó usando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 1, paso C, partiendo de N-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-2-metil-propan-1-amina (ejemplo 23, paso D) (150.00 mg; 0.56 mmol; 1.00 eq.) y 7-cloro-2-metilsulfanil-tiazolo[4,5-d]pirimidina (121.60 mg; 0.56 mmol; 1.00 eq.) dando N-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-N-isobutil-2-metilsulfanil-tiazolo[4,5-d] pirimidin-7-amina (66.00 mg, 29 %) como un polvo blanquecino. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 8 9.29 (s, 1H); 8 . 6 6 (s, 1H); 8.34 (s, 1H); 7.94 (s, 1H); 7.85 - 7.92 (m, 2H); 5.10 (s, 2H); 4.36 (d, J = 7.48 Hz, 2H); 2.87 (s, 3H); 2.19-2.32 (m, 1H); 0.93 (d, J = 6.71 Hz, 6 H). pf = 214-246 °C
Ejemplo 93: N-[(EH1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-N)metMenammo]-N-isobutN-7-metN-tieno[3,2-d]pirimidm-4-amina
El compuesto se preparó usando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 1, paso C, partiendo de N-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-2-metil-propan-1-amina (ejemplo 23, paso D) (200.00 mg; 0.74 mmol; 1.00 eq.) y 4-cloro-7-metil-tieno[3,2-d]pirimidina (137.51 mg; 0.74 mmol; 1.00 eq.) dando N-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-N-isobutil-7-metil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-amina (33.00 mg, 11 %) como un polvo blanco. 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) 8 9.30 (s, 1H); 8.70 (s, 1H); 8.30 (s, 1H); 8.01 (d, J = 7.8 Hz, 1H); 7.93-7.98 (m, 2H); 7.86 (d, J = 7.6 Hz, 1H); 5.10 (s, 2H); 4.42 (d, J = 7.0 Hz, 2H); 2.39 (s, 3H); 2.21-2.33 (m, 1H); 0.94 (d, J = 6 . 6 Hz, 6 H). pf = 162-182 °C
Ejemplo 94: N-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-N-(2-metoxietil)-7-metil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-amina
El compuesto se preparó usando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 3, paso B, partiendo de 1 -hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-carbaldehído (ejemplo 23, paso C) (50.00 mg; 0.31 mmol; 1.00 eq.), dicloruro de (2-metoxietil)hidrazina (50.34 mg; 0.31 mmol; 1.00 eq.) y 4-cloro-7-metil-tieno[3,2-d]pirimidina (57.01 mg; 0.31 mmol; 1.00 eq.) dando N-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-N-(2-metoxietil)-7-metil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-amina (75.00 mg, 62 %) como un polvo blanco. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 8 9.31 (s, 1H); 8.72 (s, 1H); 8.39 (s, 1H); 7.95-8.01 (m, 2H); 7.92 (s, 1H); 7.86 (d, J = 7.6 Hz, 1H); 5.10 (s, 2H); 4.71 (t, J = 5.9 Hz, 2H); 3.69 (t, J = 5.8 Hz, 2H); 3.28 (s, 3H); 2.39 (s, 3H). pf = 240-253 °C.
Ejemplo 95: N-[(EH1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-N)metNenammo]-N-(2-metoxietM)-2-metNsulfamltiazolo[4,5-d]pirimidin-7-amina, clorhidrato
El compuesto se preparó usando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 3, paso B, partiendo de 1 -hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-carbaldehído (ejemplo 23, paso C) (100.00 mg; 0.62 mmol; 1.00 eq.); dicloruro de (2-metoxietil)hidrazina (100.68 mg; 0.31 mmol; 1.00 eq.) y 7-cloro-2-metilsulfanil-tiazolo[4,5-d]pirimidina (134.42 mg; 0.62 mmol; 1.00 eq.) dando N-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-N-(2-metoxietil)-2-metilsulfaniltiazolo[4,5-d]pirimidin-7-amina, clorhidrato (164.00 mg, 63 %) como un polvo blanco. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 8 9.29 (s, 1H); 8.67 (s, 1H); 8.42 (s, 1H); 7.86 - 7.92 (m, 3H); 5.09 (s, 2H); 4.66 (t, J = 5.78 Hz, 2H); 3.67 (t, J = 5.78 Hz, 2H); 3.27 (s, 3H); 2.87 (s, 3H). pf = 252-264 °C.
Ejemplo 96: N-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-N-(3-metoxipropil)-2-metilsulfaniltiazolo[4,5-d]pirimidin-7-amina
El compuesto se preparó utilizando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 3, paso B, partiendo de 1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-carbaldehído (ejemplo 23, paso C) (250.00 mg; 1.54 mmol; 1.00 eq.), dicloruro de (2-metoxipropil)hidrazina (217.06 mg; 1.54 mmol; 1.00 eq.) y 7-cloro-2-metilsulfanil-tiazolo[4,5-d]pirimidina (168.03 mg; 0.77 mmol; 0.50 eq.) dando N-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-N-(3-metoxipropil)-2-metilsulfanil-tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-amina (25 mg, 4 %) como un polvo blanquecino. 1H NMR (DMsO-d6 , 400 MHz) 8 9.29 (s, 1H); 8 . 6 8 (s, 1H); 8.31 (s, 1H); 7.91 (s, 1H); 7.87 (d, J = 0.77 Hz, 2H); 5.10 (s, 2H); 4.50 (t, J = 7.10 Hz, 2H); 3.43 (t, J = 6.00 Hz, 2H); 3.24 (s, 3H); 2.87 (s, 3H); 1.85 - 1.95 (m, 2H).
Ejemplo 97: 2-[[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-(7-metiltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)amino]etanol
El compuesto se preparó usando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 3, paso B, partiendo de 1 -hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-carbaldehído (ejemplo 23, paso C) (250.00 mg; 1.54 mmol; 1.00 eq.); 2-hidroxietilhidrazina (104.70 |jL; 1.54 mmol; 1.00 eq.) y 4-cloro-7-metil-tieno[3,2-d]pirimidina (285.03 mg; 1.54 mmol; 1.00 eq.) dando 2-[[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-(7-metiltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)amino]etanol (48.00 mg, 8 %) como un polvo amarillo. 1H NMR (DMSO-da, 400 MHz) 8 9.29 (s, 1H); 8.70 (s, 1H); 8.43 (s, 1H); 7.97 (td, J= 3.88 Hz, J = 0.83 Hz, 2H); 7.91 (s, 1H); 7.86 (d, J = 7.48 Hz, 1H); 5.10 (s, 2H); 4.98 - 5.04 (m, 1H); 4.58 (t, J = 6.27 Hz, 2H); 3.74 (q, J = 6.27 Hz, 2H); 2.39 (s, 3H).
Ejemplo 98: 6-[[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-metil-amino]-9-metil-7H-purin-8-ona Paso A: 6-[amino(metil)amino]-9-metil-7H-purin-8-ona
En un tubo de MW, se suspendió 6-cloro-9-metil-7H-purin-8-ona (114.44 mg; 0.62 mmol; 1.00 eq.) en metilhidrazina (0.33 mL; 6.20 mmol; 10.00 eq.). El vial sellado se irradió durante 15 min a 100 °C. La mezcla de reacción se diluyó con agua y el precipitado se filtró, se lavó 3 veces con agua y se secó para dar 6-[amino(metil)amino]-9-metil-7H-purin-8 -ona (90.00 mg, 75 %) como un sólido blanco. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 8 10.09 (br s, 1H); 8.02 (s, 1H); 4.89 (br s, 2H); 3.22 (s, 6 H).
Paso B: 6-[[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-metil-amino]-9-metil-7H-purin-8-ona
El compuesto se preparó usando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 50, paso B, a partir de 6 -[amino(metil)amino]-9-metil-7H-purin-8-ona (ejemplo 98, paso A) (90.00 mg; 0.46 mmol; 1.00 eq.) y 1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-carbaldehído (ejemplo 23, paso C) (75.06 mg; 0.46 mmol; 1 . 00 eq.) dando 6-[[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-metil-amino]-9-metil-7H-purin-8-ona (44.00 mg, 27 %) como un polvo blanco. 1H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz) 8 10.01 (s, 1H); 9.26 (br s, 1H); 8.30 (s, 1H); 8.07 (s, 1H); 7.73-7.83 (m, 3H); 5.06 (s, 2H); 3.66 (s, 3H); 3.30 (s, 3H). pf = 180-200 °C.
Ejemplo 99: 4-[[(EH1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-N)metNenammo]-metN-ammo]-7-metM-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona
Paso A: 4-[amino(metil)amino]-7-metil-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona
El compuesto se preparó usando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 98, paso A, partiendo de 4-cloro-7-metil-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona (200.00 mg; 1.09 mmol; 1.00 eq.) y metilhidrazina (0.58 mmol; 10.089 mmol; 10.00 eq.) dando 4-[amino(metil)amino]-7-metil-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona (220.0 mg; cuantitativo) como un sólido amarillo pálido. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 8 8.18 (s, 1H); 4.77 (s, 2H); 3.74 (s, 2H); 3.24 (s, 3H); 3.04 (s, 3H).
Paso B: 4-[[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-metil-amino]-7-metil-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona
El compuesto se preparó usando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 50, paso B, partiendo de 4-[amino(metil)amino]-7-metil-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona (210.47 mg; 10.9 mmol; 1.00 eq.) y 1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-carbaldehído (ejemplo 23, paso C) (211.71 mg; 1.31 mmol; 1.20 eq.) dando 4-[[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-metil-amino]-7-metil-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona (185.00 mg, 49 %) en forma de polvo beige. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 8 9.28 (s, 1H); 8.47 (s, 1H); 8.07 (s, 1H); 7.79-7.84 (m, 1H); 7.68-7.75 (m, 2H); 5.06 (s, 2H); 3.94 (s, 2H); 3.67 (s, 3H); 3.12 (s, 3H). pf = 288-307 °C.
Ejemplo 100: 4-[[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-metil-amino]-6,8-dihidro-5H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona
Paso A: 4-[amino(metil)amino]-6,8-dihidro-5H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona
El compuesto se preparó utilizando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 50, paso A, partiendo de 4-cloro-6,8-dihidro-5H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona (160.00 mg; 0.87 mmol; 1.00 eq.) y metilhidrazina (0.46 mL; 8.71 mmol; 10.00 eq.) en EtOH (1.60 mL) dando 4-[amino(metil)amino]-6,8-dihidro-5H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona (80.00 mg, 48 %) como un polvo blanco. 1H NMR (, DMSO-d6, 300 MHz) 8 10.24 (s, 1H); 8.10 (s, 1H); 4.71 (s, 2H); 3.32 (s, 2H); 3.21 (t, J = 7.27 Hz, 2H); 2.40 (dd, J = 8.26 Hz, J = 7.27 Hz, 2H).
Paso B: 4-[[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-metil-amino]-6,8-dihidro-5H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona
El compuesto se preparó usando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 50, paso B, partiendo de 4-[amino(metil)amino]-6,8-dihidro-5H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona (ejemplo 100, paso A) (80.00 mg; 0.41 mmol; 1.00 eq.) y 1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-carbaldehído (ejemplo 23, paso C) (67.06 mg; 0.41 mmol; 1.00 eq.) dando 4-[[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-metil-amino]-6,8-dihidro-5H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona (85.00 mg, 60 %) como un polvo blanco. 1H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz) 8 ppm 10.66 (s, 1H); 9.23 (s, 1H); 8.37 (s, 1H); 8.35 - 8.40 (m, 1H); 7.94 (s, 1H); 7.74 - 7.78 (m, 1H); 7.69 (s, 1H); 7.64 - 7.68 (m, 1H); 5.02 (s, 2H); 3.61 (s, 3H); 3.29 (t, J = 7.65 Hz, 2H); 2.52(t, J = 7.65Hz, 2H). pf = 290-307 °C.
Ejemplo 101: N-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-N-metil-5,6-dihidrofuro[2,3-d]pirimidin-4-amina
Paso A: 1-(5,6-dihidrofuro[2,3-d]pirimidin-4-il)-1-metilhidrazina
El compuesto se preparó usando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 50, paso A, partiendo de 4-cloro-5,6-dihidrofuro[2,3-d]pirimidina (100.00 mg; 0.64 mmol; 1.00 eq.) y metilhidrazina (0.34 mL; 6.40 mmol; 10.00 eq.) dando 1-(5,6-dihidrofuro[2,3-d]pirimidin-4-il)-1-metilhidrazina (107.00 mg, cuantitativo) como un sólido amarillo pálido. 1H NMR (DMSO-d6 , 300 MHz) 8 7.97 (s, 1H); 4.67 - 4.86 (m, 2H); 4.41 (t, J = 8.92 Hz, 2H); 3.41 (t, J = 8.67 Hz, 2H); 2.59 (s, 3H).
Paso B: N-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-N-metil-5,6-dihidrofuro[2,3-d]pirimidin-4-amina El compuesto se preparó usando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 50, paso B, partiendo de 1-(5,6-dihidrofuro[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 -metilhidrazina (ejemplo 101, paso A) (106.14 mg; 0.64 mmol; 1.00 eq.) y 1 -hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-carbaldehído (ejemplo 23, paso C) (113.70 mg; 0.70 mmol; 1 . 10 eq.) dando N-[(E)-(1 -hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-N-metil-5,6-dihidrofuro[2,3-d]pirimidin-4-amina (100.00 mg, 49 %) como un polvo blanquecino. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 8 9.26 (s, 1H); 8.26 (s, 1H); 8.04 (s, 1H); 7.76 - 7.81 (m, 1H); 7.66 - 7.72 (m, 2H); 5.04 (s, 2H); 4.61 (t, J = 8.80 Hz, 2H); 3.66 (s, 3H); 3.6 (t, J = 8.80 Hz, 2H).
Ejemplo 102: N-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il) metilenamino]-N-metil-7-fenil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-amina
Paso A: 4-metilsulfanil-7-fenil-tieno[3,2-d]pirimidina
Se disolvió 7-bromo-4-cloro-tieno[3,2-d]pirimidina (500.00 mg; 2.00 mmol; 1.00 eq.) en THF (6.80 mL). Se añadió metanotiolato de sodio (154.54 mg; 2.20 mmol; 1.10 eq.). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. La mezcla de reacción se enfrió con hielo (-10 °C) y se añadió agua helada. El precipitado se filtró y se lavó con agua enfriada y se secó para dar 7-bromo-4-metilsulfanil-tieno[3,2-d]pirimidina (530.00 mg, cuantitativo) como un polvo blanco. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 8 9.09 (s, 1H); 8.57 (s, 1H); 2.77 (s, 3H).
Paso B: 4-metilsulfanil-7-fenil-tieno[3,2-d]pirimidina
Se disolvió 7-bromo-4-metilsulfanil-tieno[3,2-d]pirimidina (ejemplo 102, paso A) (335.00 mg; 1.28 mmol; 1.00 eq.) en 1,4-dioxano (10.05 mL). Se añadieron ácido fenilborónico (250.24 mg; 2.05 mmol; 1.60 eq.) y Pd(PPh3)4 (93.38 mg; 0.08 mmol; 0.06 eq.). La mezcla de reacción se desgasificó. Se añadió una solución de Na2CO3 (2.05 mL; 2 mol/L; 4.10 mmol; 3.20 eq.). La mezcla de reacción se agitó a 100 °C hasta que se completó. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y agua y se extrajo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía (0 a 30 % de EtOAc en ciclohexano) para dar 4-metilsulfanil-7-fenil-tieno[3,2-d]pirimidina (275.00 mg, 80 %) como un polvo blanco. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 8 9.10 (s, 1H); 8.62 (s, 1H); 8.04-8.12 (m, 2H); 7.47-7.57 (m, 2H); 7.37-7.46 (m, 1H); 2.78 (s, 3H).
Paso C: 4-cloro-7-fenil-tieno[3,2-d]pirimidina
Se disolvió 4-metilsulfanil-7-fenil-tieno[3,2-d]pirimidina (ejemplo 102, paso B) (95.00 mg; 0.37 mmol; 1.00 eq.) en ACN (7.40 mL). La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C con un baño de hielo y se añadió gota a gota una solución de cloruro de sulfurilo (148.86 pL; 1.84 mmol; 5.00 eq.) en DCM (10.00 mL). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 30 min. El producto se diluyó con DCM y se lavó con una solución saturada de NaHCO3 y luego con salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgSO4 , se filtró, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía (20 a 60 % de EtOAc en ciclohexano) para dar 4-cloro-7-fenil-tieno[3,2-d]pirimidina (100.00 mg, cuantitativo) como un polvo blanco. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 8 9.16 (s, 1H); 8.84 (s, 1H); 8.02-8.10 (m, 2H); 7.50-7.60 (m, 2H); 7.40-7.49 (m, 1H).
Paso D: 1-metil-1-(7-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)hidrazina
El compuesto fue preparado usando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 50, paso A, partiendo de 4-cloro-7-fenil-tieno[3,2-d]pirimidina (ejemplo 102, paso C) (90.00 mg; 0.35 mmol; 1.00 eq.) y metilhidrazina (16.31 pL, 3.51 mmol; 10.00 eq.) produciendo 1 -metil-1 -(7-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)hidrazina (90.00 mg; 91 %) como un sólido amarillo pálido. 1H NMR (DMSO-d6 , 300 MHz) 8 8.43 (s, 1H); 8.26 (s, 1H); 8.06 (d, J=1.32Hz, 1H); 8.03-8.05 (m, 1H); 7.40-7.49 (m, 2H); 7.30-7.38 (m, 1H); 5.29 (s, 2H); 3.39 (s, 3H); 2.55 (s, 3H).
Paso E: N-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il) metilenamino]-N-metil-7-fenil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-amina El compuesto fue preparado usando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 50, paso B, partiendo de 1-metil-1 -(7-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)hidrazina (ejemplo 102, paso D) (90.00 mg; 0.35 mmol; 1.00 eq.) y 1 -hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-carbaldehído (ejemplo 23, paso C) (68.06 mg; 0.42 mmol; 1 . 20 eq.) dando N-[(E) - ( 1 -hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-N-metil-7-fenil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-amina (52.00mg; 36 %) como un polvo blanco. 1H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz) 8 9.33 (s, 1H); 8.79 (s, 1H); 8.58 (s, 1H); 8.30 (s, 1H); 8.08 (dd, J = 8.3 Hz, J = 1.3 Hz, 2H); 8.01 (d, J = 7.6 Hz, 1H); 7.97 (s, 1H); 7.89 (d, J = 7.6 Hz, 1H); 7.45-7.54 (m, 2H); 7.34-7.44 (m, 1H); 5.12 (s, 2H); 3.85 (s, 3H). pf =151-168 °C.
Ejemplo 103: 7-ciclopropil-N-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-N-metil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-amina
Paso A: 7-cidopropil-4-metilsulfanil-tieno[3,2-d]pirimidina
El compuesto fue preparado usando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 102, paso B, partiendo de 4-metilsulfanil-7-fenil-tieno[3,2-d]pirimidina (ejemplo 102, paso A) (350.00 mg; 1.34 mmol; 1.00eq.) y ácido ciclopropilborónico (230.23 mg; 2.68 mmol; 2.00 eq.) dando 7-ciclopropil-4-metilsulfanil-tieno[3,2-d]pirimidina (205.00 mg, 62 %) como un sólido rosa. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 8 9.01 (s, 1H); 7.80 (s, 1H); 2.74 (s, 3H); 2.25 - 2.40 (m, 1H); 0.98 - 1.05 (m, 2H); 0.90 - 0.97 (m, 2H).
Paso B: 4-cloro-7-ciclopropil-tieno[3,2-d]pirimidina
El compuesto fue preparado usando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 102, paso C, partiendo de 7-ciclopropil-4-metilsulfanil-tieno[3,2-d]pirimidina (ejemplo 103, paso A) (200.00 mg; 0.81 mmol; 1.00 eq.) y cloruro de sulfurilo (0.33 mL; 4.05 mmol; 5.00 eq.) dando 4-cloro-7-ciclopropil-tieno[3,2-d]pirimidina (200.00 mg, cuantitativo) como un sólido blanco. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 8 9.06 (s, 1H); 8.05 (s, 1H); 2.28-2.41 (m, 1H); 1.00-1.09 (m, 2H); 0.90-1.00 (m, 2H).
Paso C: 1 -(7-ciclopropiltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-1 -metil-hidrazina
El compuesto fue preparado usando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 50, paso A, partiendo de 4-cloro-7-ciclopropil-tieno[3,2-d]pirimidina (ejemplo 103, paso B) (200.00 mg; 0.90 mmol; 1.00 eq.) y metilhidrazina (0.48 mL; 9.02 mmol; 10.00 eq.) dando 1-(7-ciclopropiltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-1-metil-hidrazina (150 mg 72 %) como un sólido beige. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 8 8.35 (s, 1H); 7.40 (s, 1H); 5.17 (s, 2H); 3.35 (s, 3H); 2.17 -2.29 (m, 1H); 0.88 - 0.96 (m, 2H); 0.76 - 0.83 (m, 2H).
Paso D: 7-ciclopropil-N-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-N-metil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-amina El compuesto fue preparado usando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 50, paso B, partiendo de 1-(7-ciclopropiltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-1 -metil-hidrazina (ejemplo 103, paso C) (150.00 mg; 0.68 mmol; 1.00 eq.) y 1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-carbaldehído (ejemplo 23, paso C) (146.05 mg; 0.90 mmol; 1.32 eq.) dando 7-ciclopropil-N-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-N-metil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-amina (145.00 mg, 59 %) como un polvo blanquecino. 1H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz) 8 9.30 (s, 1H); 8.71 (s, 1H); 8.24 (s, 1H); 7.94 (m, 1H); 7.93 (s, 1H); 7.86 (d, J = 7.6 Hz, 1H); 7.75 (s, 1H); 5.09 (s, 2H); 3.81 (s, 3H); 2.30-2.40 (m, 1H); 0.95-1.04 (m, 2H); 0.85-0.91 (m, 2H). ). pf = 221-277°C.
Ejemplo 104: N-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-N-metil-7-morfolino-tieno[3,2-d]pirimidin-4-amina
Paso A: 4-(4-metilsulfaniltieno[3,2-d]pirimidin-7-il)morfolina
En un vial sellado, se disolvieron Pd2(dba)3 (59.52 mg; 0.06 mmol; 0.06 eq.); 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (37.61 mg; 0.06 mmol; 0.05 eq.) y Cs2CO3 (1270.69 mg; 3.90 mmol; 3.00 eq.) en 1,4-dioxano (3.40 mL). La mezcla se calentó en un baño de aceite a 80 °C durante 5 min y se desgasificó. Después, a la mezcla caliente se le agregó 4-metilsulfanil-7-fenil-tieno[3,2-d]pirimidina (ejemplo 102 paso A) (350.00 mg; 1.30 mmol; 1.00 eq.) y una solución de morfolina (0.17 mL; 1.95 mmol; 1.50 eq.) en 1,4-dioxano (3.40 mL). La mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante la noche. Se agregó agua. La mezcla se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera, luego con agua (2x). Las fases orgánicas se secaron sobre MgSO4 , se filtraron y se concentraron. El residuo fue purificado por cromatografía (0 a 50 % de EtOAc en ciclohexano) para dar 4-(4-metilsulfaniltieno[3,2-d]pirimidin-7-il)morfolina (110.00 mg, 32 %) como un polvo blanquecino. 1H NMR (CDCh, 300 MHz) 8 8.94 (s, 1H); 6.73 (s, 1H); 3.93-4.01 (m, 4 H); 3.37-3.44 (m, 4 H).
Paso B: 1-metil-1-(7-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-4-il)hidrazina
El compuesto fue preparado usando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 58, paso A, partiendo de 4-(4-metilsulfaniltieno[3,2-d]pirimidin-7-il)morfolina (ejemplo 104, paso A) (82.00 mg; 0.07 mmol; 1.00 eq.) para dar 1-metil-1-(7-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-4-il)hidrazina (86.00 mg, 85 %) como una resina beige. 1H n Mr (DMSO-d6, 300 MHz) 8 8.31 (s, 1H); 6.90 (s, 1H); 5.18 (s, 2H); 3.73-3.81 (m, 4 H); 3.34 (s, 3H); 3.23-3.29 (m, 4 H).
Paso C: N-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-N-metil-7-morfolino-tieno[3,2-d]pirimidin-4-amina El compuesto fue preparado usando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 50, paso B, partiendo de 1-metil-1-(7-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-4-il)hidrazina (ejemplo 103, paso B) (86.00 mg; 0.32 mmol; 1.00 eq.) y 1hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-carbaldehído (ejemplo 23, paso C) (78.74 mg; 0.49 mmol; 1.50 eq.) dando N-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-N-metil-7-morfolino-tieno[3,2-d]pirimidin-4-amina (40.00 mg, 30 %) como un polvo blanquecino. 1H NMR (DMSO-da D2O, 400 MHz) 8 8.67 (s, 1H); 8.23 (s, 1H); 7.97 (d, J = 7.81Hz, 1H); 7.94 (s, 1H); 7.87 (d, J = 7.59 Hz, 1H); 7.22 (s, 1H); 5.10 (s, 2H); 3.77-3.83 (m, 4 H); 3.80 (s, 3H); 3.33 (m, 4 H).
Ejemplo 105: 7-etN-N-[(EH1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-N)metNenammo]-N-metN-tieno[3,2-d]pmmidm-4-amina
Paso A: 7-etil-4-metilsulfanil-tieno[3,2-d]pirimidina
Bajo nitrógeno, se disolvió 4-metilsulfanil-7-fenil-tieno[3,2-d]pirimidina (500.00 mg; 1.72 mmol; 1.00 eq.) en THF (4 500.00 |j L). Se agregaron complejo de dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio(II) diclorometano (211.07 mg; 0.26 mmol; 0.15 eq.) y fosfato de potasio, tribásico (1 097.24 mg; 5.17 mmol; 3.00 eq.) y agua (450.00 j L). La mezcla de reacción se desgasificó y se agregó trietilborano (3.45 mL; 1.00 mol/L en hexano; 3.45 mmol; 2.00 eq.). La mezcla de reacción se agitó hasta que se completó. La mezcla de reacción se concentró, luego se diluyó con DCM y se lavó con agua y después salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía (0 a 20 % de EtOAc in ciclohexano) para dar 7-etil-4-metilsulfanil-tieno[3,2-d]pirimidina (126.00 mg, 35 %) como un polvo amarillo pálido. 1H NMR (, DMSO-d6, 300 MHz) 8 9.01 (s, 1H); 8.01 (s, 1H); 2.87 (q, J = 7.51 Hz, 2H); 2.74 (s, 3H); 1.29 (t, J = 7.51Hz, 3H).
Paso B: 1-(7-etiltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-1-metil-hidrazina
El compuesto fue preparado usando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 50, paso A, partiendo de 7-etil-4-metilsulfanil-tieno[3,2-d]pirimidina (ejemplo 105, paso A) (180.00 mg; 0.76 mmol; 1.00 eq.) y metilhidrazina (405.23 j L; 7.62 mmol; 10.00 eq.) dando 1 -(7-etiltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-1 -metil-hidrazina (156.00 mg, 69 %) como un polvo blanco. 1H NMR (DMSO-d6 , 300 MHz) 8 8.35 (s, 1H); 7.63 (s, 1H); 5.18 (s, 2H); 3.35 (s, 3H); 2.70 - 2.80 (m, 2H); 1.24 (t, J = 7.51Hz, 3H).
Paso C: 7-etil-N-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-N-metil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-amina El compuesto fue preparado usando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 50, paso B, partiendo de 1-(7-etiltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-1 -metil-hidrazina (ejemplo 105, paso B) (150.00 mg; 0.72 mmol; 1.00 eq.) y 1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-carbaldehído (ejemplo 23, paso C) (128.30 mg; 0.79 mmol; 1.10 eq.) dando 7-etil-N-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-N-metil-tieno[3,2-d]-pirimidin-4-amina (120.00 mg, 47 %) como un polvo blanco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) 8 9.29 (s, 1H); 8.70 (s, 1H); 8.23 (s, 1H); 7.97 (m, 2H); 7.93 (s, 1H); 7.86 (d, J=7.59 Hz, 1H); 5.10 (s, 2H); 3.81 (s, 3H); 2.80 -2.90 (m, 2H); 1.29 (t, J = 7.48 Hz, 3H). pf = 225-245 °C. Ejemplo 106: N-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-N,7-dimetil-5,6-dihidropirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina
Paso A: 4-cloro-7-metil-5,6-dihidropirrolo[2,3-d]pirimidina
El compuesto fue preparado usando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 50, paso A, partiendo de 4-cloro-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (2 0 0 . 0 0 mg; 1.29 mmol; 1 . 00 eq.) y sulfato de dimetilo (182.86 j L; 1.93 mmol; 1.50 eq.) para dar 4-cloro-7-metil-5,6-dihidropirrolo[2,3-d]pirimidina (208.00 mg, 84 %) como un polvo beige.
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz,) 8 8.09 (s, 1H); 3.58 - 3.66 (m, 2H); 2.96 - 3.04 (m, 2H); 2.90 (s, 3H).
Paso B: 1-metil-1-(7-metil-5,6-dihidropirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)hidrazina
El compuesto fue preparado usando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 50, paso A, partiendo de 4-cloro-7-metil-5,6-dihidropirrolo[2,3-d]pirimidina (ejemplo 106, paso A) (100.00 mg; 0.52 mmol; 1.00 eq.) y metilhidrazina (276.03 j L; 5.19 mmol; 10.00 eq.) dando 1 -metil-1 -(7-metil-5,6-dihidropirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)hidrazina (100.00 mg, cuantitativo) como un sólido amarillo pálido. 1H Nm R (DMSO-d6 , 300 MHz) 8 7.87 (s, 1H); 4.58 (br s, 2H); 3.25-3.30 (m, 2H); 3.18-3.24 (m, 2H); 2.77 (s, 3H); 2.59 (s, 4 H).
Paso C: N-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-N,7-dimetil-5,6-dihidropirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina
El compuesto fue preparado usando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 50, paso B, partiendo de 1-metil-1 -(7-metil-5,6-dihidropirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)hidrazina (ejemplo 106, paso B) (92.99 mg; 0.52 mmol; 1.00 eq.) y 1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-carbaldehído (ejemplo 23, paso C) (84.03 mg; 0.52 mmol; 1.00 eq.). El residuo se purificó por cromatografía (2 a 10 % de EtOH en Dc M) para dar N-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-N,7-dimetil-5,6-dihidropirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (60.00 mg, 36 %) como un polvo amarillo. 1H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz) 8 9.20 (s, 1H); 8.08 (s, 1H); 7.89 (s, 1H); 7.76 (d, J = 7.48 Hz, 1H); 7.63-7.69 (m, 2H); 5.03 (s, 2H); 3.59 (s, 3H); 3.48-3.55 (m, 2H); 3.36 - 3.44 (m, 2H); 2.88 (s, 3H).
Ejemplo 107: 9-ciclobutil-6-[[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-metil-amino]-7H-purin-8-ona
Paso A: 6-doro-N4-cidobutil-pirimidin-4,5-diamina
Bajo nitrógeno, se disolvió 4,6-didoro-5-aminopirimidina (100.00 mg; 0.61 mmol; 1.00 eq.) en EtOH (2.00 mL). Se agregaron TEA (127.14 pL; 0.91 mmol; 1.50 eq.) y ciclobutilamina (78.38 pL; 0.91 mmol; 1.50 eq.) y la mezcla de reacción se agitó a 85 °C hasta que se completó. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía (0 a 40 % de EtOAc in ciclohexano) para dar 6-cloro-N4-ciclobutilpirimidin-4,5-diamina (115.00 mg, 95 %) como un polvo blanquecino. 1H NMR (DMSO-d6 , 300 MHz) 8 7.70 (s, 1H); 6.97 (br s, 1H); 5.04 (s, 2H); 4.45 (sext, J=7.79 Hz, 1H); 2.24-2.36 (m, 2H); 1.86-2.02 (m, 2H); 1.65 - 1.77 (m, 2H). Paso B: 6-cloro-9-ciclobutil-7H-purin-8-ona
Bajo nitrógeno, se disolvió 6-cloro-N4-ciclobutil-pirimidin-4,5-diamina (ejemplo 107, paso A) (115.00 mg; 0.58 mmol; 1.00 eq.) en THF (2.30 mL). Se agregó CDI (187.74 mg; 1.16 mmol; 2.00 eq.) y la mezcla de reacción se agitó bajo reflujo hasta que se completó. La mezcla de reacción se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía (0 a 30 % de EtOAc en ciclohexano) para dar 6-cloro-9-ciclobutil-7H-purin-8-ona (100.00 mg, 77 %) como un polvo blanco. 1H NMR (DMSO-d6 , 300 MHz) 8 12.06 (br m, 1H); 8.46 (s, 1H); 4.74 - 4.93 (m, 1H); 2.87 - 3.06 (m, 2H); 2.16-2.31 (m, 2H); 1.71-1.92 (m, 2H).
Paso C: 6-[amino(metil)amino]-9-ciclobutil-7H-purin-8-ona
El compuesto fue preparado usando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 50, paso A, partiendo de 6 -cloro-9-ciclobutil-7H-purin-8-ona (ejemplo 107, paso B) (1 00 . 0 0 mg; 0.45 mmol; 1.00 eq.) y metilhidrazina (236.82 pM; 4.45 mmol; 10.00 eq.) dando 6-[amino(metil)amino]-9-ciclobutil-7H-purin-8-ona (130.00 mg, cuantitativo) como un sólido gris pálido. 1H NMR (DMSO-d6 , 300 MHz) 8 8.05 (s, 1H); 4.88 (br s, 2H); 4.75-4.86 (m, 1H); 2.92-3.08 (m, 3H); 2.57 (s, 3H); 2.17 (m, 2H); 1.67-1.88 (m, 2H).
Paso D: 9-ciclobutil-6-[[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-metil-amino]-7H-purin-8-ona
El compuesto fue preparado usando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 50, paso B, partiendo de 6 -[amino(metil)amino]-9-ciclobutil-7H-purin-8-ona (ejemplo 107, paso C) (104.28 mg; 0.45 mmol; 1.00 eq.) y 1 -hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-carbaldehído (ejemplo 23, paso C) (72.09 mg; 0.45 mmol; 1.00 eq.) dando 9-ciclobutil-6-[[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-metil-amino]-7H-purin-8-ona (125.00 mg, 74 %) como un polvo blanco. 1H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz) 8 10.02 (s, 1H); 9.25 (s, 1H); 8.33 (s, 1H); 8.07 (s, 1H); 7.73-7.82 (m, 3H); 5.06 (s, 2H); 4.84-4.95 (m, 1H); 3.66 (s, 3H); 2.97-3.11 (m, 2H); 2.23 (qt, J = 8.27 Hz, J = 2.50 Hz, 2H); 1.72-1.91 (m, 2H). pf = 261-270 °C.
Ejemplo 108: 6-[[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-metil-amino]-9-[3-(metoximetil)ciclobutil]-7H-purin-8-ona
Paso A: 6-cloro-N4-[3-(metoximetil)ciclobutil]pirimidin-4,5-diamina
El compuesto fue preparado usando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 107, paso A, partiendo de 4,6-dicloro-5-aminopirimidina (200.00 mg; 1.22 mmol; 1.00 eq.) y 3-(metoximetil)ciclobutan-1-amina (280.92 mg; 2.44 mmol; 2.00 eq.). El residuo se purificó mediante cromatografía (2 a 10 % de MeOH en DCM) para dar 6-cloro-N4-[3-(metoximetil)ciclobutil]pirimidin-4,5-diamina (278.00mg, 93 %) como un polvo blanco. 1H NMR (DMSO-d6 , 300 MHz) 8 7.70 (s, 1H); 6.92 (d, J = 6.77 Hz, 1H); 5.04 (s, 2H); 4.27 -4.42 (m, 1H); 3.3 (t, J = 5.78 Hz, 2H); 3.25 (s, 3H); 2.31 -2.44 (m, 2H); 2.16 -2.29 (m, 1H); 1.63 - 1.77 (m, 2H).
Paso B: 6-cloro-9-[3-(metoximetil)ciclobutil]-7H-purin-8-ona
El compuesto fue preparado usando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 107, paso B, partiendo de 6 -cloro-N4-[3-(metoximetil)ciclobutil]pirimidin-4,5-diamina (ejemplo 108, paso A) (270.00 mg; 1.11 mmol; 1.00 eq.) y CDI (360.77 mg; 2.22 mmol; 2.00 eq.). El residuo fue purificado mediante cromatografía (20 a 70 % de EtOAc en ciclohexano) para dar 6-cloro-9-[3-(metoximetil)ciclobutil]-7H-purin-8-ona (252.00 mg, 76 %) como un polvo blanco.
1H NMR (DMSO-d6 , 300 MHz) 8 12.06 (s, 1H); 8.45 (s, 1H); 4.66-4.81 (m, 1H); 3.44 (d, J = 5.94 Hz, 2H); 3.25 (s, 3H); 2.59-2.77 (m, 2H); 2.28-2.43 (m, 3H).
Paso C: 6-[amino(metil)amino]-9-[3-(metoximetil)ciclobutil]-7H-purin-8-ona
El compuesto fue preparado usando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 50, paso A, partiendo de 6 -cloro-9-[3-(metoximetil)ciclobutil]-7H-purin-8-ona (ejemplo 108, paso B) (250.00 mg; 0.84 mmol; 1.00 eq.) y metilhidrazina (221.72 pL; 4.19 mmol; 5.00 eq.) dando 6-[amino(metil)amino]-9-[3-(metoximetil)ciclobutil]-7H-purin-8-ona (250.00 mg, cuantitativo) como un polvo blanco. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 10.05 (s, 1H); 8.04 (s, 1H); 4.88 (br s, 2H); 4.71 (s, 1H); 3.45 (m, 2H); 3.25 (s, 3H); 3.22 (s, 3H); 2.75 (m, 2H); 2.30 (m, 3H).
Paso D: 6-[[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-metil-amino]-9-[3-(metoximetil)cidobutil]-7H-purin-8-ona
El compuesto fue preparado usando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 50, paso B, partiendo de 6 -[amino(metil)amino]-9-[3-(metoximetil)cidobutil]-7H-purin-8-ona (ejemplo 108, paso C) (100.00 mg; 0.36 mmol; 1.00 eq.) y 1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-carbaldehído (ejemplo 23, paso C) (61.10 mg; 0.38 mmol; 1.05 eq.). El residuo fue purificado por LC-MS preparativa (columna: X BRIDGE C18, 30 x 100 mm 5 pm (WATERS); Velocidad de flujo: 42 mL/min; elución: H2O 0.1 % NH3 / ACN 0.1 % NH3; gradiente: 10 a 90 % de ACN 0.1 % de NH3 por 40 min) para dar 6-[[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-metil-amino]-9-[3-(metoximetil)ciclobutil]-7H-purin-8-ona (28.00 mg, 18 %) como un polvo blanco. 1H NMR (DMSO-da, 400 MHz) 8 10.01 (s, 1H); 9.26 (br s, 1H); 8.32 (s, 1H); 8.07 (s, 1H); 7.73-7.84 (m, 3H); 5.05 (s, 2H); 4.74-4.85 (m, 1H); 3.66 (s, 3H); 3.46 (d, J = 5.94 Hz, 2H); 3.26 (s, 3H); 2.66-2.80 (m, 2H); 2.28-2.43 (m, 3H). pf = 200-210 °C.
Ejemplo 109: Clorhidrato de 6-[[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-metil-amino]-9-(3-hidroxiciclobutil)-7H-purin-8-ona
Paso A: 3-[(5-amino-6-cloro-pirimidin-4-il)amino]ciclobutanol
El compuesto fue preparado usando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 107, paso A, partiendo de 4,6-dicloro-5-aminopirimidina (400.00 mg; 2.44 mmol; 1.00 eq.) y clorhidrato de 3-aminociclobutan-1-ol (602.86 mg; 4.88 mmol; 2.00 eq.). El residuo fue purificado por cromatografía (10 a 70 % de EtOAc en ciclohexano) para dar 3-[(5-amino-6-cloro-pirimidin-4-il)amino]ciclobutanol (686.00 mg, cuantitativo) como un aceite amarillo pálido. 1H NMR (DMSO-d6 , 500 MHz) 8 7.69 (s, 1H); 7.01 (d, J = 6.60 Hz, 1H); 5.12 (d, J = 5.91 Hz, 1H); 5.10 (s, 2H); 3.83 - 3.97 (m, 2H); 2.59 - 2.67 (m, 2H); 1.76 - 1.84 (m, 2H).
Paso B: N4-[3-[terc-butil(dimetil)silil]oxiciclobutil]-6-cloro-pirimidin-4,5-diamina
A una solución de 3-[(5-amino-6-cloro-pirimidin-4-il)amino]ciclobutanol (ejemplo 109, paso A) (680.00 mg; 3.17 mmol; 1.00 eq.) en THF (13.60 mL) se le agregó imidazol (237.23 mg; 3.48 mmol; 1.10 eq.), 4-dimetilaminopiridina al 99 % (116.11 mg; 0.95 mmol; 0.30 eq.) y TBDMSCl (525.23 mg; 3.48 mmol; 1.10 eq.). La mezcla de reacción se inactivó con agua y se extrajo con DCM (2x). Las fases orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 , se filtraron y se concentraron para dar N4-[3-[terc-butil(dimetil)silil]oxiciclobutil]-6-cloro-pirimidin-4,5-diamina (430.00 mg, 41 %) como una resina blanca. 1H NMR (DMSO-d6 , 300 MHz) 8 7.7 (s, 1H); 6.95 (br d, J = 6.61 Hz, 1H); 4.96-5.08 (m, 2H); 3.94-4.11 (m, 2H); 2.63-2.77 (m, 2H); 1.78-1.91 (m, 2H); 0.82-0.90 (m, 9 H); 0.01-0.08 (m, 6 H). Paso C: 9-[3-[terc-butil(dimetil)silil]oxiciclobutil]-6-cloro-7H-purin-8-ona
El compuesto fue preparado usando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 107, paso B, partiendo de N4-[3-[terc-butil(dimetil)silil]oxiciclobutil]-6-cloro-pirimidin-4,5-diamina (ejemplo 109, paso B) (425.00 mg; 1.29 mmol; 1.00 eq.) y Cd I (523.80 mg; 3.23 mmol; 2.50 eq.). El residuo fue purificado por cromatografía (20 a 100 % de EtOAc en ciclohexano) para dar 9-[3-[terc-butil(dimetil)silil]oxiciclobutil]-6-cloro-7H-purin-8-ona (420.00 mg, 92 %) como un polvo blanquecino. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 8 12.06 (br s, 1H); 8.44 (s, 1H); 4.33 (tt, J= 9.76 Hz, J = 7.41 Hz, 1H); 4.06-4.23 (m, 1H); 2.81-2.97 (m, 2H); 2.53-2.69 (m, 2H); 0.85-0.91 (m, 9 H); 0.04-0.11 (m, 6 H).
Paso D: 6-[amino(metil)amino]-9-[3-[terc-butil(dimetil)silil]oxiciclobutil]-7H-purin-8-ona
El compuesto fue preparado usando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 50, paso A, partiendo de 9-[3-[terc-butil(dimetil)silil]oxiciclobutil]-6-cloro-7H-purin-8-ona (410.00 mg; 1.16 mmol; 1.00 eq.) y metilhidrazina (611.77 pL; 11.55 mmol; 10.00 eq.) dando 6-[amino(metil)amino]-9-[3-[terc-butil(dimetil)silil]oxiciclobutil]-7H-purin-8-ona (300.00mg, 70 %) como un polvo blanco. *H NMR (DMSO-d6+D2O, 300 MHz) 8 10.10 (br s, 1H); 7.97 (s, 1H); 4.82 (br s, 2H); 4.25 (tt, J = 9.85 Hz, J = 7.41 Hz, 1H); 4.04 (m, 1H); 3.15 (s, 3H); 2.9 (m, 2H); 2.51 (m, 2H); 0.88 (s, 9 H); 0.06 (s, 6 H).
Paso E: Clorhidrato de 6-[[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-metil-amino]-9-(3-hidroxiciclobutil)-7H-purin-8-ona
El compuesto fue preparado usando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 50, paso B, partiendo de 6 -[amino(metil)amino]-9-[3-[terc-butil(dimetil)silil]oxiciclobutil]-7H-purin-8-ona (ejemplo 109, paso D) (220.00 mg; 0.60 mmol; 1.00 eq.) y 1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-carbaldehído (ejemplo 23, paso C) (0.10 g; 0 . 6 0 mmol; 1.00 eq.). Se agregó HCl 4 M en 1,4-dioxano (1.51 mL; 4.00 mol/L; 6.04 mmol; 10.00 eq.). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta que se completó. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se lavó con isopropanol. Después de secar, el sólido se lavó con THF y luego acetonitrilo. El producto se liofilizó para dar clorhidrato de 6 -[[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-metil-amino]-9-(3-hidroxiciclobutil)-7H-purin-8-ona (165.00 mg, 62 %) como un polvo amarillo. 1H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz) 8 10.02 (s, 1H); 8.32 (s, 1H); 8.07 (s, 1H); 7.73 -7.83 (m, 3H); 5.05 (s, 2H); 4.35 (tt, J= 9.74 Hz, J = 7.48 Hz, 1H); 3.89 (m, 1H); 3.58 (s, 3H); 2.83 (m, 2H); 2.46 (m, 2H). pf = 260-335 °C
Ejemplo 110: 9-(3-biciclo[1.1.1]pentanil)-6-[[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-metilamino]-7H-purin-8-ona
Paso A: N4-(3-bicido[1.1.1]pentanil)-6-doro-pirimidin-4,5-diamina
El compuesto fue preparado usando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 107, paso A, partiendo de 4,6-didoro-5-aminopirimidina (250.00 mg; 1.52 mmol; 1.00 eq.) y clorhidrato de 1-bicido[1.1.1]pentilamina (364.63 mg; 3.05 mmol; 2.00 eq.) dando N4-(3-biciclo[1.1.1]pentanil)-6-cloro-pirimidin-4,5-diamina (330.00 mg, cuantitativo) como un polvo beige. 1H NMR (DMSO-da, 300 MHz) 8 7.75 (m, 1H); 7.36 (s, 1H); 5.01 (br s, 2H); 2.14 (m, 6 H); 2.11 (m, 1H).
Paso B: 9-(3-biciclo[1.1.1]pentanil)-6-cloro-7H-purin-8-ona
El compuesto fue preparado usando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 107, paso B, partiendo de N4-(3-biciclo[1.1.1]pentanil)-6-cloro-pirimidin-4,5-diamina (ejemplo 110, paso A) (320.00 mg; 0.15 mmol; 1.00 eq.) y CDI (492.62 mg; 0.30 mmol; 2.00 eq.). El residuo se purificó por cromatografía (20 a 100 % de EtOAc en ciclohexano) para dar 9-(3-biciclo[1.1.1]pentanil)-6-cloro-7H-purin-8-ona (260.00 mg, 70 %) como un polvo blanquecino. 1H NMR (DMSO-d6 , 300 MHz) 8 12.02 (br s, 1H); 8.42 (s, 1H); 2.63 (s, 1H); 2.41 (s, 6 H);
Paso C: 6-[amino(metil)amino]-9-(3-biciclo[1.1.1]pentanil)-7H-purin-8-ona
El compuesto fue preparado usando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 104, paso B, partiendo de 9-(3-biciclo[1.1.1]pentanil)-6-cloro-7H-purin-8-ona (ejemplo 110, paso B) (250.00 mg; 1.02 mmol; 1.00 eq.) y metilhidrazina (542.64 pL; 10.25 mmol; 10.00 eq.) dando 6-[amino(metil)amino]-9-(3-biciclo[1.1.1]pentanil)-7H-purin-8 -ona (200.00 mg, 79 %) como un polvo blanco. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 8 10.00 (br s, 1H); 8.00 (s, 1H); 4.87 (br s, 2H); 3.21 (s, 3H); 2.57 (s, 1H); 2.37 (s, 6 H).
Paso D: 9-(3-biciclo[1.1.1]pentanil)-6-[[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-metil-amino]-7H-purin-8 -ona
El compuesto fue preparado usando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 50, paso B, partiendo de 6 -[amino(metil)amino]-9-(3-biciclo[1.1.1]pentanil)-7H-purin-8-ona (ejemplo 110, paso C) (80.00 mg; 0.32 mmol; 1.00 eq.) y 1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-carbaldehído (ejemplo 23, paso C) (52.61 mg; 0.32 mmol; 1.00 eq.) dando 9-(3-biciclo[1.1.1]pentanil)-6-[[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-metil-amino]-7H-purin-8-ona (90.00 mg, 71 %) como un polvo blanco. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 8 9.99 (s, 1H); 9.25 (s, 1H); 8.29 (s, 1H); 8.06 (s, 1H); 7.72-7.82 (m, 3H); 5.05 (s, 2H); 3.64 (s, 3H); 2.62 (s, 1H); 2.42 (s, 6 H). pf = 259-270 °C.
Ejemplo 111: 7-ciclobutil-4-[[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-metil-amino]-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona
Paso A: 4-cloro-7-ciclobutil-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona
Se agregó una solución de metil 2-(4,6-dicloropirimidin-5-il)acetato (200.00 mg; 0.90 mmol; 1.00 eq.) en ACN (2.00 mL), ciclobutilamina (93.04 pL; 1.09 mmol; 1.20 eq.) y DlPEA (224.31 pL; 1.36 mmol; 1.50 eq.). La mezcla de reacción se agitó a 85 °C hasta que se completó. Se agregó HCl 4 M en 1,4-dioxano (2.26 mL; 4.00 mol/L; 9.05 mmol; 10.00 eq.) y agua (81.50 pL; 4.52 mmol; 5.00 eq.). La mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 2 h. Después de enfriar a Ta, la mezcla de reacción se concentró y el residuo fue diluido con DCM y agua y luego se extrajo. La fase acuosa se extrajo con DCM (2x). Las fases orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 , se filtraron y se concentraron. El residuo fue purificado por cromatografía (20 a 70 % de EtOAc en ciclohexano) para dar 4-cloro-7-ciclobutil-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona (101.00 mg, 50 %) como un polvo blanco.
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 8 8.67 (s, 1H); 4.80 (quint, J = 9.46 Hz, 1H); 3.68 (s, 2H); 2.93 (m, 2H); 2.14 (m, 2H); 1.82 (m, 2H).
Paso B: 4-[amino(metil)amino]-7-ciclobutil-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona
El compuesto fue preparado usando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 50, paso A, partiendo de 4-cloro-7-ciclobutil-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona (ejemplo 1 1 1 , paso A) (1 00 . 0 0 mg; 0.45 mmol; 1 . 00 eq.) y metilhidrazina (237.87 pL; 4.47 mmol; 10.00 eq.) dando 4-[amino(metil)amino]-7-ciclobutil-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6 -ona (60.00 mg, 47 %) como un sólido amarillo pálido. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 8 8.20 (s, 1H); 4.77 (m, 1H); 4.75 (s, 2H) : 3.72 (s, 2H); 3.24 (s, 3H); 2.9 (m, 2H); 2.08 (m, 2H); 1.76 (m, 2H).
Paso C: 7-ciclobutil-4-[[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-metil-amino]-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6 -ona
El compuesto fue preparado usando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 50, paso B, partiendo de 4-[amino(metil)amino]-7-ciclobutil-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona (ejemplo 111, paso B) (60.00 mg; 0.26 mmol; 1.00 eq.) y 1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-carbaldehído (ejemplo 23, paso C) (86.89 mg; 0.54 mmol; 2.08 eq.) dando 7 cidobutil-4-[[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-metil-amino]-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona (68.00 mg, 69 %) como un polvo blanco. 1H NMR (DMSO-da, 400 MHz) 8 9.26 (s, 1H); 8.49 (s, 1H); 8.06 (s, 1H); 7.81 (d, J = 8.14 Hz, 1H); 7.68-7.75 (m, 2H); 5.05 (s, 2H); 4.85 (quint, J = 8.80 Hz, 1H); 3.93 (s, 2H); 3.66 (s, 3H); 3.01 (m, 2H); 2.14 (m, 2H); 1.78 (m, 2H).
Ejemplo 112: 4-[etN-[(EH1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-N)metNenammo]-ammo]-N-propN-tieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxamida
Paso A: Ácido 4-clorotieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxílico
Se disolvió metil 4-clorotieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxilato (300.00 mg; 1.31 mmol; 1eq.) en THF ( 6 mL). Se agregó una solución de hidróxido de litio (47.13 mg; 1.50 eq.) en H2O (2 mL). La mezcla de reacción se agitó a Ta por 15 min. La mezcla de reacción se acidificó con HCl 1 M hasta pH = 1 y se concentró. La fase acuosa resultante se filtró y se lavó con H2O (3x) y se secó para dar ácido 4-clorotieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxílico (235.00 mg, 83 %) como un sólido amarillo. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 8 9.23 (s, 1H); 9.15 (s, 1H).
Paso B: Ácido 4-[etil-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-amino]tieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxílico El compuesto fue preparado usando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 3, paso B, partiendo de dicloruro de etilhidrazina (92.04 mg; 0.69 mmol; 1.10 eq.), 1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-carbaldehído (ejemplo 78, paso A) (101.87 mg; 0.63 mmol; 1.00 eq.) y ácido 4-clorotieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxílico (ejemplo 112, paso A) (135 mg; 0.63 mmol; 1 . 00 eq.) para dar ácido 4-[etil-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]amino]tieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxílico (200.00 mg, 83 %) como un polvo amarillo café. 1H NMR (DMSO-d6 , 300 MHz) 8 9.23 (s, 1H); 8.93 (s, 1H); 8 . 68 (s, 1H); 8.04 (dd, J = 7.93 Hz, J = 1.16 Hz, 1H); 7.99 (s, 1H); 7.97-8.10 (m, 1H); 7.89-7.96 (m, 1H); 5.12 (s, 2H); 4.65 (m, 2H); 1.31 (t, J = 7.02 Hz, 3H).
Paso C: 4-[etil-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]amino]-N-propil-tieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxamida
Se disolvió ácido 4-[etil-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]amino]tieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxílico (ejemplo 112, paso B) (100.00 mg; 0.26 mmol; 1.00 eq.) en DMF (3mL). Se agregó TeA (72.74 pL; 0.52 mmol; 2.00 eq.), EDCI (60.19 mg; 0.31 mmol; 1.20 eq.) y HOBt (7.07 mg; 0.05 mmol; 0.20 eq.). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gradiente 0 a 10 % de MeOH en DCM) para dar 4-[etil-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]amino]-N-propil-tieno[3,2-d] pirimidin-7-carboxamida (30.00 mg, 27 %) como un polvo amarillo. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 8 9.61 (t, J = 5.8 Hz, 1H); 9.31 (s, 1H); 8.91 (s, 1H); 8.82 (s, 1H); 8.41 (s, 1H); 8.00 (d, J = 7.7 Hz, 1H); 7.94 (s, 1H); 7.87 (d, J = 7.6 Hz, 1H); 5.11 (s, 2H); 4.57 (m, 2H); 3.37 (q, J = 6 . 8 Hz, 2H); 1.60 (sext, J = 7.2 Hz, 2H); 1.26 (t, J = 7.0 Hz, 3H); 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3H). pf = 234 °C
Ejemplo 113: 4-[etil-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-amino]-N,N-dimetil-tieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxamida
El compuesto fue preparado usando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 112, paso C, partiendo de ácido 4-[etil-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-amino]tieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxílico (ejemplo 112, paso B) (100.00 mg; 0.26 mmol; 1.00 eq.), DEA 2M en THF (392.46 pL; 0.78 mmol; 3.00 eq.), HATU (119.38 mg; 0.31 mmol; 1.20 eq.) y NMP (34.52 mg; 0.31 mmol; 1.20 eq.) en DMF (3.00 mL) para dar 4-[etil-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]amino]-N,N-dimetil-tieno [3,2-d]pirimidin-7-carboxamida (43.00 mg, 40 %) como un polvo blanco. 1H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz) 8 9.31 (s, 1H); 8.72 (s, 1H); 8.40 (s, 1H); 8.37 (s, 1H); 8.01 (d, J = 7.7 Hz, 1H); 7.96 (s, 1H); 7.87 (d, J = 7.6 Hz, 1H); 5.10 (s, 2H); 4.57 (m, 2H); 3.05 (s, 3H); 2.82 (s, 3H); 1.25 (t, J = 7.0 Hz, 3H). pf = 289 °C.
Ejemplo 114: N,N-dibutil-4-[etil-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]amino]tieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxamida
El compuesto fue preparado usando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 112, paso C, partiendo de ácido 4-[etil-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]amino]-tieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxílico (ejemplo 1 1 2 , paso B) (200.00 mg; 0.52 mmol; 1 . 0 0 eq.) y dibutilamina (133.48 pL; 0.78 mmol, 1.50 eq.) dando N,N-dibutil-4-[etil-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]amino]tieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxamida (44 mg, 16 %) como un polvo amarillo. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 8 9.32 (s, 1H); 8.72 (s, 1H); 8.37 (s, 1H); 8.36 (s, 1H); 8.02 (m, 1H); 7.95 (s, 1H); 7.87 (d, J = 7.59 Hz, 1H); 5.11 (s, 2H); 4.56 (q, J = 6.93 Hz, 2H); 3.46 (t, J = 7.37 Hz, 2H); 3.06 (t, J = 7.8 Hz, 2H); 1.61 (m, 1H); 1.40 (m, 4H); 1.25 (t, J = 6.99 Hz, 3H); 0.93 - 1.05 (m, 5H); 0.61 (t, J = 7.37 Hz, 3H).
Ejemplo: 115: 4-[etil-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]amino]-N-(oxetan-3-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxamida
El compuesto fue preparado usando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 112, paso C, partiendo de ácido 4-[etil-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]amino]-tieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxílico (ejemplo 112, paso B) (200.00 mg; 0.52 mmol; 1.00 eq.) y clorhidrato de 3-oxetanamina (85.99 mg; 0.78 mmol; 1.50 eq.) dando 4-[etil-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]amino]-N-(oxetan-3-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxamida (47.00 mg, 19 %) como un polvo amarillo. 1H NMR (DMSO-d6, 400 Mhz) 8 10.16 (d, J = 6.71 Hz, 1 H); 9.34 (s, 1H); 8.95 (s, 1H); 8.87 (s, 1H); 8.41 (s, 1H); 8.01 (m, 1H); 7.94 (s, 1H); 7.87 (d, J = 7.59 Hz, 1H); 5.03 - 5.13 (m, 3H); 4.88 (t, J = 7.04 Hz, 2H); 4.51 - 4.63 (m, 4H); 1.26 (t, J = 7.04 Hz, 3H).
Ejemplo 116: 4-[etN-[(EH1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-N)metNenammo]-ammo]-N-(4-metoxibutN)tieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxamida
El compuesto fue preparado usando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 112, paso C, partiendo de ácido 4-[etil-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]amino]-tieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxílico (ejemplo 112, paso B) (110.00 mg; 0.29 mmol; 1.00 eq.) y 4-metoxibutan-1-amina (59.38 mg; 0.58 mmol; 2.00 eq.) dando 4-[etil-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]amino]-N-(4-metoxibutil)-tieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxamida (12 mg, 9 %) como un polvo blanquecino. 1H Nm R (DMSO-d6 , 400 MHz) 8 9.59 (t, J = 5.78 Hz, 1H); 9.31 (s, 1H); 8.91 (s, 1H); 8.83 (s, 1H); 8.41 (s, 1H); 8.01 (dd, J = 7.70 Hz, J = 0.88 Hz, 1H); 7.95 (s, 1H); 7.88 (d, J = 7.59 Hz, 1H); 5.11 (s, 2H); 4.57 (q, J = 6.79 Hz, 2H); 3.42 (m, 2H); 3.36 (m, 2H); 3.23 (s, 3H); 1.54 - 1.67 (m, 4H); 1.26 (t, J = 7.04 Hz, 3H).
Ejemplo 117: 4-[6-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)-3-metil-4,5-dihidro-3H-piridazin-2-il]furo[2,3-d]pirimidina
Paso A: 3-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)-6-metil-1,4,5,6-tetrahidropiridazina
Se disolvió terc-butil-[[2-cloro-5-(6-metil-1,4,5,6-tetrahidropiridazin-3-il)fenil]metoxi]-dimetil-silano (ejemplo 53, paso C) (16.00 g; 0.04 mol; 1.00 eq.) en 1,4-dioxano (160 mL). Se agregó una solución de HCl 4 N en 1,4-dioxano (25 mL; 0.10 mol; 2.26 eq.) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C por 30 min. El precipitado obtenido se filtró, se lavó con 1,4-dioxano (3x) para dar 3-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)-6-metil-1,4,5,6-tetrahidropiridazina (8.20 g; 70 %) como un sólido blanquecino. 1H NMR (DMSO-d6 , 300 MHz) 8 7.72 - 7.83 (m, 3H); 5.02 (s, 2H); 3.20-3.35 (m, 1H); 2.76-2.98 (m, 2H); 2.07 (m, 1H); 7.80 (m, 1H); 1.29 (d, J = 6.44 Hz, 3H).
Paso B: 4-[6-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)-3-metil-4,5-dihidro-3H-piridazin-2-il]furo[2,3-d]pirimidina
Se pusieron en suspensión 3-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)-6-metil-1,4,5,6-tetrahidropiridazina (ejemplo 117, paso A); (200.00 mg; 0.75 mmol; 1eq.) y 4-clorofuro[2,3-d]pirimidina (115.97 mg; 0.75 mmol; 1.00 eq.) en ACN (3 mL). Se agregó Cul (57.16 mg, 0.30 mmol; 0.40 eq.). La mezcla de reacción se agitó y se irradió bajo MW a 160 °C por 1 h. La mezcla de reacción se concentró hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gradiente 0 a 10 % de MeOH en DCM) para dar 4-[6-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)-3-metil-4,5-dihidro-3H-piridazin-2-il]furo[2,3-d]pirimidina (11 mg, 4 %) como un polvo blanco. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 8 9.27 (s, 1H); 8.49 (s, 1H); 7.95 (d, J = 2.42 Hz, 1H); 7.84 (s, 3H); 7.31 (d, J = 2.42 Hz, 1H); 5.25 (m, 1H); 5.08 (s, 2H); 2.90 (m, 1H); 2.77 (m, 1H); 2.10 (m, 2H); 1.25 (d, J = 6.60 Hz, 3H).
Ejemplo 118: 4-[6-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)-3-metil-4,5-dihidro-3H-piridazin-2-il]-7-metil-tieno[3,2-d]pirimidina
El compuesto fue preparado usando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 117, paso B, partiendo de 3-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)-6-metil-1,4,5,6-tetrahidro piridazina (ejemplo 117, paso A) (150 mg; 0.56 mmol; 1.00 eq.), 4-cloro-7-metil-tieno[3,2-d]pirimidina (100 mg; 0.56 mmol; 1.00 eq.) y Cul (5.36 mg; 0.028 mmol; 0.05 eq.) en ACN (10 mL). El residuo fue purificado mediante cromatografía en columna (0 a 10 % de MeOH en DCM), luego triturado en d Mf y ACN para dar 4-[6-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)-3-metil-4,5-dihidro-3H-piridazin-2-il]-7-metil-tieno[3,2-d] pirimidina (46.00 mg, 18 %) como un polvo blanquecino. 1H NMR (DMSO-d6, 400 Mhz) 8 9.28 (s, 1H); 8 . 6 8 (s, 1H); 8.04 (d, J = 7.70 Hz, 1H); 7.96 (s, 1H); 7.91 (s, 1H); 7.84 (d, J = 7.70 Hz, 1H); 5.25 - 5.35 (m, 1H); 5.09 (s, 2H); 2.95 (m, 1H); 2.85 (m, 1H); 2.37 (s, 3H); 2.05 (m, 2H); 1.27 (d, J = 6.49 Hz, 3H). pf = 179-222 °C.
Ejemplo 119 y 120: (+) 4-[6-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)-3-metil-4,5-dihidro-3H-piridazin-2-il]-7-metiltieno[3,2-d]pirimidina y (-) 4-[6-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)-3-metil-4,5-dihidro-3H-piridazin-2-il]-7-metil-tieno[3,2-d]pirimidina
Los enantiómeros de 4-[6-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)-3-metil-4,5-dihidro-3H-piridazin-2-il]-7-metil-tieno[3,2-d]pirimidina (ejemplo 118) (150 mg) se separaron mediante LC-MS quiral (Columna: Chiralpak IC, 250*20 mm*5 pm; Fase móvil: 95 % heptano / 5 % etanol; Velocidad de flujo: 18 mL / min; T ° columna: 25 °C) para dar:
(-) 4-[6-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)-3-metil-4,5-dihidro-3H-piridazin-2-il]-7-metil-tieno[3,2-d] pirimidina (45.00 mg) como un polvo blanquecino. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 8 9.28 (s, 1H); 8 . 6 8 (s, 1H); 8.04 (dd, J = 7.81 Hz, J = 1.32 Hz, 1H); 7.97 (s, 1H); 7.91 (d, J = 1.21Hz, 1H); 7.84 (d, J = 7.70 Hz, 1H); 5.29 (m, 1H); 5.09 (s, 2H); 2.92 (m, 1H); 2.81 (m, 1H); 2.37 (s, 3H); 2.07 (m, 2H); 1.27 (d, J = 6.60 Hz, 3H); aD = -152° (0.47 %, DMSO, 27 °C). ee = 100.0 %; y
(+) 4-[6-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)-3-metil-4,5-dihidro-3H-piridazin-2-il]-7-metil-tieno[3,2-d]pirimidina (50.00 mg) como un polvo blanco. 1H NMR (DMSO-da, 400 MHz) 8 9.28 (s, 1H); 8 . 6 8 (s, 1H); 8.04 (dd, J = 7.81 Hz, J = 1.32 Hz, 1H); 7.97 (s, 1H); 7.91 (d, J= 1.21 Hz, 1H); 7.84 (d, J= 7.81 Hz, 1H); 5.29 (m, 1H); 5.09 (s, 2H); 2.92 (d, J = 4.62 Hz, 1H); 2.81 (m, 1H); 2.37 (s, 3H); 2.06 (m, 2H); 1.26 (d, J = 6.60 Hz, 3H). aD = 147° (0.37 %, DMSO, 28 °C). ee = 99.5 %.
Ejemplo 121: 4-[6-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-M)-3-metN-4,5-dihidro-3H-piridazm-2-N]tieno[3,2-d]pirimidina
El compuesto fue preparado usando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 117, paso B, partiendo de 3-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)-6-metil-1,4,5,6-tetrahidropiridazina (ejemplo 117, paso A) (100.00 mg; 0.43 mmol; 1.00 eq.), 4-cloro-tieno[3,2-d]pirimidina (88.99 mg; 0.52 mmol; 1.20 eq.) y Cul (33.11 mg; 0.17 mmol; 0.40 eq.). El residuo se purificó mediante LC-MS preparativa (columna: KinetexXB-C18 30 x150 mm 5 pm (phenomenex); Velocidad de flujo: 42 mL/min; Elución: H2O con 0.1 % HCOOH / ACN 0.1 % HCOOH; gradiente: 30-45 % de ACN 0.1 % de HCOOH por 20 min) para dar 4-[6-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)-3-metil-4,5-dihidro-3H-piridazin-2-il]tieno[3,2-d]pirimidina (10.00 mg, 6 %) como un polvo blanquecino. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 8 9.28 (s, 1H); 8.65 (s, 1H); 8.27 (d, J = 5.50 Hz, 1H); 8.03 (dd, J =7.76 Hz, J = 1.38 Hz, 1H); 7.97 (s, 1H); 7.84 (d, J= 7.70 Hz, 1H); 7.45 (d, J = 5.61Hz, 1H); 5.31 (m, 1H); 5.09 (s, 2H); 2.96 (m, 1H); 2.85 (m, 1H); 2.08 (m, 2H); 1.27 (d, J = 6.71 Hz, 3H).
Ejemplo 122: 4-[6-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-M)-3-metN-4,5-dihidro-3H-piridazm-2-M]-6,7,8,9-tetrahidrobenzotiofeno[3,2-d]pirimidina
El compuesto fue preparado usando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 117, paso B, partiendo de 3-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)-6-metil-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina (ejemplo 117, paso A) (100.00 mg; 0.43 mmol; 1.00 eq.), 4-cloro-6,7,8,9-tetrahidrobenzotiofeno[3,2-d]pirimidina (126.97 mg; 0.57 mmol; 1.30 eq.) (ejemplo 91, paso B) y Cul (33.11 mg; 0.17 mmol; 0.40 eq.). El residuo se purificó mediante LC-MS preparativa (columna: KinetexXB-C18 30 x150 mm 5 pm (phenomenex); Velocidad de flujo: 42 mL/min; Elución: H2O con 0.1 % HCOOH / ACN 0.1 % HCOOH; gradiente: 40-55 % de ACN 0.1 % de HCOOH por 12 min) para dar 4-[6-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)-3-metil-4,5-dihidro-3H-piridazin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidrobenzo-tiofeno[3,2-d]pirimidina (38.00 mg, 20 %) como un polvo naranja. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 8 9.26 (s, 1H); 8.61 (s, 1H); 8.01 (dd, J = 7.87 Hz, J = 1.27 Hz, 1H); 7.96 (s, 1H); 7.83 (d, J = 7.81Hz, 1H); 5.29 (m, 1H); 5.08 (s, 2H); 2.77-3.32 (m, 4 H); 2.71 (m, 2H); 2.05 (m, 2H); 1.76-1.94 (m, 4 H); 1.25 (d, J = 6.60 Hz, 3H). pf = 100-146 °C.
Ejemplo 123: 7-[6-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)-3-metil-4,5-dihidro-3H-piridazin-2-il]-2-metilsulfaniltiazolo[4,5-d]pirimidina
El compuesto fue preparado usando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 117, paso B, partiendo de 3-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)-6-metil-1,4,5,6-tetrahidro piridazine (ejemplo 117, paso A) (100.00 mg; 0.43 mmol; 1.00 eq.), 7-cloro-2-metilsulfanil-tiazolo[4,5-d]pirimidina (141.93 mg; 0.43 mmol; 1.50 eq.) y Cul (33.11 mg; 0.17 mmol; 0.40 eq.). El residuo se purificó mediante LC-MS preparativa (columna: KinetexXB-C18 30 x150 mm 5 pm (phenomenex); Velocidad de flujo: 42 mL/min; Elución: H2O con 0.1 % HCOOH / ACN 0.1 % HCOOH; gradiente: 30-45 % de Ac N 0.1 % de HCOOH por 20 min) para dar 7-[6-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)-3-metil-4,5-dihidro-3H-piridazin-2-il]-2-metilsulfanil-tiazolo[4,5-d]pirimidina 17.00 mg, 10 %) como un polvo blanquecino. 1H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz) 8 9.28 (s, 1H); 8.64 (s, 1H); 7.95 (s, 1H); 7.91 (m, 1H); 7.86 (m, 1H); 5.23 (m, 1H); 5.08 (s, 2H); 2.96 (m, 1H); 2.83 (s, 3H); 2.80 (m, 1H); 2.05 (m, 2H); 1.26 (d, J = 6.71 Hz, 3H).
Ejemplo 124 y 125: Ácido [2-metoxi-4-[2-(8-metoxiqumazolm-4-M)-3-metN-4,5-dihidro-3H-piridazm-6-il]fenil]borónico (isómero 1) y ácido [2-metoxi-4-[2-(8-metoxiquinazolin-4-il)-3-metil-4,5-dihidro-3H-piridazin-6-il]fenil]borónico (isómero 2)
Los enantiómeros de ácido [2-metoxi-4-[2-(8-metoxiquinazolin-4-il)-3-metil-4,5-dihidro-3H-piridazin-6-il]fenil]borónico (ejemplo 55) (133 mg) se separaron por LC-MS quiral (Columna: Chiralpak IC, 250*20 mm * 5 pm; Fase móvil: 75 % heptano / 25 % etanol, Velocidad de flujo: 18 mL / min, T° columna: 25 °C) para dar:
ácido [2-metoxi-4-[2-(8-metoxiquinazolin-4-il)-3-metil-4,5-dihidro-3H-piridazin-6-il]fenil]borónico (isómero 1) (34.00 mg) como un polvo blanquecino. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 8 8.70 (s, 1H); 8.63 (dd, J = 8 . 8 Hz, J = 0.8 Hz, 1H); 7.75 (s, 2H); 7.64 (d, J = 7.6Hz, 1H); 7.50 (s, 1H); 7.45 (d, J = 8 . 8 Hz, 1H); 7.38 (dd, J = 7.6 Hz, J = 1.2 Hz, 1H); 7.31 (d, J = 7.2 Hz, 1H); 5.26 (m, 1H); 3.93 (s, 3H); 3.85 (s, 3H); 2.90 (m, 1H); 2.78 (m, 1H); 2.10 (m, 2H); 1.30 (d, J = 6.4 Hz). Rt: 25.4 min (Columna: Chiralpak IC, 250*4.6 mm*5 pm, Fase móvil: 75 % heptano / 25 % etanol, Velocidad de flujo: 0.5 mL/min, T° columna: 25 °C), ee = 100 %; y
ácido [2-metoxi-4-[2-(8-metoxiquinazolin-4-il)-3-metil-4,5-dihidro-3H-piridazin-6-il]fenil]borónico (isómero 2) (34.00 mg) como un polvo blanco. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 8 8.70 (s, 1H); 8.63 (dd, J = 8 . 8 Hz, J = 0.8 Hz, 1H); 7.75 (s, 2H); 7.64 (d, J = 7.6Hz, 1H); 7.50 (s, 1H); 7.45 (d, J = 8 . 8 Hz, 1H); 7.38 (dd, J = 7.6 Hz, J = 1.2 Hz, 1H); 7.31 (d, J = 7.2 Hz, 1H); 5.26 (m, 1H); 3.93 (s, 3H); 3.85 (s, 3H); 2.90 (m, 1H); 2.78 (m, 1H); 2.10 (m, 2H); 1.30 (d, J = 6.4 Hz). Rt: 42.5 min (Columna: Chiralpak IC, 250*4.6 mm*5 pm, Fase móvil: 75 % heptano / 25 % etanol, Velocidad de flujo: 0.5 mL/min, T° columna: 25 °C), ee = 100 %.
Ejemplo 126: N-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-7-(metoximetil)-N-metil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-amina
Paso A: 7-(metoximetil)-4-metilsulfanil-tieno[3,2-d]pirimidina
Se pesaron 4,4-di-terc-butil-2,2-dipiridil (6.01 mg; 0.02 mmol; 0.03 eq.) y dicloro(dimetoxietano)niquel (4.92 mg; 0.02 mmol; 0.03 eq.) en un reactor de MW de 2-5 mL seco. Se agregó tetrahidrofurano (1.50 mL) y la mezcla se calentó brevemente hasta obtener una solución verde pálido. Después, se eliminó el disolvente bajo vacío para generar un complejo de niquel ligado que fue verde pálido. Se agregaron secuencialmente 7-bromo-4-metilsulfanil-tieno[3,2-d]pirimidina (195.00 mg; 0.75 mmol; 1.00 eq.), metoxi-metiltrifluoroborato de potasio (136.16 mg; 0.90 mmol; 1.20 eq.), hexafluorofosfato de (4,4'-di-t-butil-2,2'-bipiridina)bis[3,5-difluoro-2-[5-trifluorometil-2-piridinil-kappan)fenilkappac]iridio(III) (33.51 mg; 0.03 mmol; 0.04 eq.) y hidrogenofosfato de dipotasio (390.15 mg; 2.24 mmol; 3.00 eq.). El tubo se selló y purgado subsecuentemente cuatro veces con argón. Se agregaron 1,4-dioxano (15.00 mL) y N,N-dimetilacetamida (3.00 mL) bajo atmósfera inerte. La mezcla resultante se agitó en una caja Photoredox con lámpara LED azul de 34 W por 24 h. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho corto de Celite y se lavó con DCM y EtOAc. La solución resultante se concentró. El residuo crudo se purificó por cromatografía (ciclohexano / AcOEt 90 / 10) para dar 7-(metoximetil)-4-metilsulfanil-tieno[3,2-d]pirimidina (35 mg, 20 %) como un sólido blanquecino. 1H NMR (DMSO-da, 300 MHz) 8 9.02 (d, J=1.2 Hz, 1H); 8.26 (d, J=0.8 Hz, 1H); 4.69 (s, 2H); 3.36 (d, J=1.2 Hz, 3H); 2.75 (d, J=1.2 Hz, 3H)
Paso B: N-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-7-(metoximetil)-N-metil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-amina
El compuesto fue preparado usando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 3, paso B, partiendo de 7-(metoximetil)-4-metilsulfanil-tieno[3,2-d]pirimidina (ejemplo 126, paso A) (35.00 mg; 0.15 mmol; 1.00 eq.), metilhidrazina (0.20 mL; 3.76 mmol; 24.31 eq.) y 1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-carbaldehído (30.05 mg; 0.19 mmol; 1.20 eq.) en etanol (1.75 mL) para dar N-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-7-(metoximetil)-N-metil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-amina (41 mg; 68.5 %) como un polvo blanquecino. 1H NMR (DMSO-d6 , 300 MHz) 8 9.34 (s, 1H); 8.70 (s, 1H); 8.25 (s, 1H); 8.21 (s, 1H); 7.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 7.92 (s, 1H); 7.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 5.08 (s, 2H); 4.67 (s, 2H); 3.81 (s, 3H); 3.88 (s, 3H).
Ensayos
Efecto de los compuestos sobre el ensayo de transactivación de TEAD-GAL4 basado en células
Para identificar los inhibidores de la interacción YAP-TEAD, se llevó a cabo un ensayo de transactivación transitoria en la línea celular HEK293 (HEK293 GripTiteTM 293 MSR (Invitrogen R795-07)) utilizando plásmidos que contienen las secuencias TEAD1 de longitud completa, el mutante YAP de longitud completa (S127A, S397A) y un gen reportero de luciferasa. Todos los constructos de expresión se realizaron en un esqueleto de plásmido pSG5 en el cual el promotor SV40 se reemplazó por el promotor CMV. El constructo TEAD1 se preparó mediante clonación del ADNc de TEAD1 humano de longitud completa fusionado con el dominio de unión a ADN de Gal4 (AA 1-148) en pSG5_CMV para crear el TEAD1 (FL)_hum_pSG5Gal4_CMV. La mutante YAP de longitud completa (S127A, S397A) también fue clonada en pSg 5_CMV para crear el YAP (FL)_hum_pSG5_mutS127A_S397A_CMV. El plásmido reportero GAL4(5xRE)_TK(-105/+56)_pGL3-Basic contiene 5 copias del elemento de respuesta GAL4 (5'-TCGGAGGACAGTACTCC-3') corriente arriba del promotor de timidina cinasa (TK, por sus siglas en inglés) (-105/+56) insertado en un vector pGL3-Basic. Para evaluar la selectividad de nuestros copuestos en el bloqueo de la interacción YAP-TEAD, también se estableció un ensayo de transactivación de la interacción proteína-proteína de contraselección. Brevemente, se crearon otros dos plásmidos de expresión, el pBD-P53 que expresa la P53 (AA 72­ 390) fusionada con Gal4 y el pAD-SV40T que expresa el antígeno T SV40 grande (AA 84-708,AgT). Se sembraron células HEK293 a 5 X 104 células/pozo en placas de 96 pozos (placas de ensayo) en medio DMEM que contiene 4.5 g/L de D-glucosa, 10 % de suero bovino fetal altamente inactivado (HI, por sus siglas en inglés), 1 % de Glutamax, 1 % de aminoácidos no esenciales y 1 % de piruvato de sodio y 0.5 % de penicilina/estreptomicina a 37 °C en una atmósfera humidificada de CO2 al 8 %. Después de 24 h, se realizaron transfecciones utilizando Jet-PEI como transfectante (101B-010 Polyplus Transfection), de acuerdo con las instrucciones del fabricante (N/P = 10) y una proporción YAP/TEAD=10 (por pozo: 50 ng de YAP(FL), 5 ng de TEAD(FL) y 50 ng de plásmido reportero). Seis horas después de la transfección de las células, las placas (“placas de ensayo”) se lavaron con 100 pL de PBS por pozo y las células fueron tratadas con los compuestos en semi-log desde 0.1 pM a 30 pM o DMSO al 0.5 % como control en DMEM, 4.5 g/L de D-Glucosa sin rojo de fenol, 0.3 % de BSA, 1 % de glutamax, 1 % de NEAA, 1 % de piruvato de sodio. 24 h después, la actividad de luciferasa se determinó tras la adición de 100 pL de sistema de ensayo de luciferasa Steady Glo™ (Promega E2550) de acuerdo con las instrucciones del fabricante. La actividad de luciferasa en los extractos celulares se midió leyendo la luminiscencia usando el dispositivo Envision.
La respuesta celular se determinó al ajustar las curvas de concentración-respuesta usando una ecuación de ajuste de curva de 3 parámetros y determinar la concentración que inhibió la actividad de luciferasa en 50 %.
Tabla 1: Actividad de transactivación de TEAD-GAL4
Figure imgf000063_0001
continuación
Figure imgf000064_0001
Inhibición de crecimiento celular de tumor de mesotelioma maligno
La actividad inhibitoria de crecimiento celular de tumor de los inhibidores de la interacción YAP-TEAD fue evaluada en la línea celular NCI-H2052 que alberga una mutación NF2. Esta línea celular se seleccionó con base en su estado mutacional y la habilidad de un ARNip dirigido contra YAP, TAZ o TEAD1-4 para inhibir la proliferación celular. La localización nuclear de YAP en la confluencia también fue tomada en cuenta. Con base en estas observaciones fuimos capaces de clasificar varias “células dependientes de YAP” donde YAP es claramente nuclear y en las que se observó una inhibición del crecimiento celular mediante el uso de ARNip (NCI-H2052, SKOV-3, ACHN, A549) y las “células independientes de YAP” donde YAP está localizado preferencialmente en el citoplasma y en las que no se observa inhibición de crecimiento celular mediante el uso de ARNip (SW620, Met-5a). Se plaquearon 10,000 células/pozo en una placa negra de 96 pozos con placa de imagen tratada con TC de fondo plano claro (Falcon #353219) en medio regular (como se sugiere por ATCC para cada línea celular) con suero, que fue reemplazado el día después con medio de inanición que contiene 1 % de suero. Después del crecimiento de un día en el medio de inanición, las células se incubaron con los compuestos. La concentración inicial fue 30 pM y se realizaron diluciones seriales en DMSO y medio hasta 0.1 pM para alcanzar una concentración final de DMSO de 0.5 %. Después, a las células se les permitió crecer durante 3 días, y luego, se agregó EdU (Invitrogen, Molecular Probe) en cada pozo a una concentración final de 10 pM y las células fueron regresadas a la incubadora por 24 h adicionales. El medio de inanición se retiró y se agregaron 100 pL de PFA al 4 % que contiene colorante Hoechst en cada pozo para fijar las células. Las placas fueron entonces incubadas a Ta durante 15 min, se lavaron dos veces con PBS y las células fueron permeabilizadas mediante la adición de 100 pL por pozo de triton-100 que contiene 0.3 % de BSA. Después de 20 min, las células se lavaron con PBS y se realizó la detección de EdU de acuerdo con las instrucciones del fabricante. La adquisición de imágenes se realizó usando ImageXpress Micro y se analizó usando el software MetaXpress (Molecular Device).
Los resultados se expresaron como un porcentaje de inhibición (%) de los valores de proliferación celular obtenidos con el tratamiento con DMSO al 0.5 % solo. La respuesta celular se determinó ajustando las curvas de respuesta de concentración usando una ecuación de ajuste de curva de 3 parámetros y determinando la concentración que inhibía el crecimiento celular entre 50 % y 100 %. Los compuestos (Ej 1, 5, 20, 42, 75, 118) inhibieron la proliferación de células de mesotelioma NCI-H2052 (línea celular mutada NF2; Figura 1 (X)) sin mostrar ningún efecto en la línea celular Met5A, una “línea celular independiente de YAP”, Figura 1 (■). Además, los compuestos de la invención inhibieron el crecimiento de otras células de cáncer de pulmón de células no pequeñas y mesotelioma (datos no mostrados).
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Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Compuesto de fórmula (I):
    Figure imgf000067_0001
    en donde:
    Figure imgf000067_0002
    es un heteroarilo monocíclico, bicíclico o tricíclico que contiene N sustituido o no sustituido;
    R1 es H, un alquilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos R6 o un arilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos R6;
    R2 es H o alquilo; o
    R1 y R2 se unen para formar un heterociclo de 5 o 6 miembros;
    R3 y R4 son cada uno independientemente H o un alquilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos R6; o R3 y R4 se unen para formar un heterociclo de 5 a 8 miembros;
    R5 es H, un halógeno, un alquilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos R6, o un alcoxilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos R6; o
    R4 y R5 se unen para formar un heterocilo de 5 a 7 miembros;
    R6 es hidroxilo, alcoxilo, -NR15R16, -CO-Y-R17, -CN, -CF3 o arilo;
    R15 y R16 son cada uno independientemente H, alquilo, -CO-alquilo o forman junto con el átomo de nitrógeno un grupo cíclico de 3 a 6 miembros;
    Y es -O- o -NR18-;
    R17 es H o alquilo; y
    R18 es H, alquilo o hidroxialquilo;
    con la condición de que cuando R3 es H y R4 y R5 están unidos para formar un heterociclo de 5 miembros, entonces R1 no es H;
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
    2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
    Figure imgf000067_0003
    se selecciona de los grupos de fórmula (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX) ,(X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII) y (XVIII):
    Figure imgf000067_0004
    Figure imgf000068_0001
    en donde:
    R7, R8, R9 y R10 son cada uno independientemente H, un halógeno, un alquilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos R6, un perfluoroalquilo, un alcoxilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos R6, o un grupo ciano;
    R10 también puede representar un cicloalquilo, un arilo, -NR15Ri 6 o -CO-Y-R22, donde R22 es H, alquilo opcionalmente sustituido con hidroxilo o alcoxilo, o -NR15R16;
    R10 también puede unirse junto con R12 para formar un carbociclo de 6 miembros;
    R11, Ri2y R13 son cada uno independientemente H, un alquilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos R6, o un perfluoroalquilo;
    R12 también puede representar un alquiltio o un grupo -NR15Ri6;
    R13 también puede representar un cicloalquilo opcionalmente sustituido con hidroxilo o alcoxialquilo.
    3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde
    Figure imgf000068_0002
    es un grupo de fórmula (VI):
    Figure imgf000068_0003
    4. El compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 es un alquilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos R6 o un arilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos R6 y R6 es como se define en la reivindicación 1.
    5. El compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
    R3 y R4 son cada uno independientemente H o un alquilo; o
    R3 y R4 se unen para formar un heterociclo de 5 a 8 miembros;
    R5 y R6 son como se definen en la reivindicación 1.
    6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, el cual se selecciona de:
    - ácido [4-[(E)-[(1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)-isobutil-hidrazono]metil]-2-metoxi-fenil]borónico;
    - ácido [4-[(E)-[isobutil-(5-metoxi-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)hidrazono]metil]-2-metoxi-fenil]borónico; - ácido [4-[(E)-[(5,7-dimetoxi-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)-isobutil-hidrazono]metil]-2-metoxi-fenil]borónico; - ácido [4-[(E)-[(1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)-etil-hidrazono]metil]-2-metoxi-fenil]borónico;
    - ácido [4-[(E)-[(1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)-(2-metoxietil)hidrazono]metil]-2-metoxi-fenil]borónico;
    - ácido [2-cloro-4-[(E)-[(1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)-isobutil-hidrazono]metil]fenil]borónico;
    - ácido [4-[(E)-[isobutil-(5-metil-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)hidrazono]metil]-2-metoxi-fenil]borónico;
    - ácido [4-[(E)-[(1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)-isobutil-hidrazono]metil]fenil]borónico;
    - ácido [4-[(E)-[isobutil-[5-(2-metoxietoxi)-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il]hidrazono]metil]-2-metoxi fenil]borónico;
    - ácido [4-[(E)-[(6-ciano-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)-isobutil-hidrazono]metil]-2-metoxi-fenil]borónico;
    - ácido [4-[(E)-[(1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)-isobutil-hidrazono]metil]-2-(2-metoxietoxi)fenil]borónico;
    - ácido [4-[(E)-[[5-(3-hidroxipropoxi)-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il]-isobutil-hidrazono]metil]-2-metoxifenil]borónico;
    - ácido [4-[(E)-[isobutil-(8-metoxiquinazolin-4-il)hidrazono]metil]-2-metoxi-fenil]borónico;
    - ácido [4-[(E)-[(1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)-isobutil-hidrazono]metil]-2-etoxi-fenil]borónico;
    - ácido [2-cloro-4-[(E)-[(5,7-dimetoxi-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)-isobutil-hidrazono]metil]fenil]borónico; - ácido [4-[(E)-[(1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)-sec-butil-hidrazono]metil]-2-metoxi-fenil]borónico;
    - ácido [4-[(E)-[(6,8-dimetoxiquinazolin-4-il)-isobutil-hidrazono]metil]-2-metoxi-fenil]borónico;
    - ácido [4-[(E)-[(7-fluoroquinazolin-4-il)-isobutil-hidrazono]metil]-2-metoxi-fenil]borónico;
    - ácido [4-[(E)-[isobutil-(6-metoxiquinazolin-4-il)hidrazono]metil]-2-metoxi-fenil]borónico;
    - ácido [4-[(E)-[isobutil(tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)hidrazono]metil]-2-metoxi-fenil]borónico;
    - ácido [4-[(E)-[etil-(8-metoxiquinazolin-4-il)hidrazono]metil]-2-metoxi-fenil]borónico;
    - ácido [2-metoxi-4-[(E)-[(8-metoxiquinazolin-4-il)-metil-hidrazono]metil]fenil]-borónico;
    - ácido [4-[2-(1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)-3-metil-4,5-dihidro-3H-piridazin-6-il]-2-metoxi-fenil]borónico; - ácido [4-[2-(5,7-dimetoxi-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)-3-metil-4,5-dihidro-3H-piridazin-6-il]-2-metoxifenil]borónico;
    - ácido [2-metoxi-4-[2-(8-metoxiquinazolin-4-il)-3-metil-4,5-dihidro-3H-piridazin-6-il]fenil]borónico;
    - ácido [4-[2-(1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)-4,4-dimetil-3,5-dihidropiridazin-6-il]-2-metoxi-fenil]borónico; - ácido [4-[4-(1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)-6-metil-5,6-dihidro-1,3,4-oxadiazin-2-il]-2-metoxi-fenil]borónico; - ácido [2-metoxi-4-[(E)-[metil-(5-metilpiridazin-3-il)hidrazono]metil]fenil]borónico;
    - 2-[4-[(E)-[(1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)-isobutil-hidrazono]metil]-2-metoxi-fenil]-6-metil-1,3,6,2-dioxazaborocano-4,8-diona;
    - ácido [4-[(E)-[etil-(7-metiltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)hidrazono]metil]-2-metoxi-fenil]borónico;
    - ácido [4-[(E)-[etil(tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)hidrazono]metil]-2-metoxi-fenil]borónico;
    - ácido [4-[(E)-[etil(tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)hidrazono]metil]-2-metoxi-fenil]borónico;
    - ácido [4-[(E)-[etil(furo[2,3-d]pirimidin-4-il)hidrazono]metil]-2-metoxi-fenil]borónico;
    - ácido [4-[(E)-[etil-(7-metilpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)hidrazono]metil]-2-metoxi-fenil]borónico;
    - ácido [4-[(E)-[isobutil-(7-metiltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)hidrazono]metil]-2-metoxi-fenil]borónico;
    - ácido [4-[(E)-[isobutil-(2-metiltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)hidrazono]metil]-2-metoxi-fenil]borónico;
    - ácido [4-[(E)-[isobutil-(6-metiltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)hidrazono]metil]-2-metoxi-fenil]borónico;
    - ácido [2-metoxi-4-[(E)-[2-metoxietil(tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)hidrazono]metil]-fenil]borónico;
    - ácido [2-metoxi-4-[(E)-[metil-(7-metiltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)hidrazono]metil]-fenil]borónico;
    - ácido [2-metoxi-4-(3-metil-2-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il-4,5-dihidro-3H-piridazin-6-il)fenil]borónico;
    - ácido [2-metoxi-4-[3-metil-2-(7-metilpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-4,5-dihidro-3H-piridazin-6-il]fenil]borónico; - ácido [4-[4-(7-fluoroquinazolin-4-il)-6-metil-5,6-dihidro-1,3,4-oxadiazin-2-il]-2-metoxi-fenil]borónico, y
    sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
    7. El compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
    R3 es H o un alquilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos R6;
    R4 y R5 se unen para formar un heterociclo de 5 a 7 miembros;
    R6 es como se define en la reivindicación 1.
    8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, representado por la fórmula (Ib):
    Figure imgf000070_0001
    en donde:
    R3 es H o un alquilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos R6;
    Cada R14 es independientemente H, un alquilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos R6, un arilo, -NR15R16 o -CO-Y-R17;
    n es 1,2, o 3; y
    Figure imgf000070_0002
    R1, R2, R6, R15, R16y R17 son como se define en la reivindicación 1.
    9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde
    Figure imgf000070_0003
    es un grupo de fórmula (VI):
    Figure imgf000070_0004
    10. El compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 7 a 9, el cual se selecciona de:
    - N-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-N-isobutil-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-amina; - N-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-N-(2-metoxietil)-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-amina; - N-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-N-(3-metoxipropil)-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-amina;
    - N-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-N-metil-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-amina;
    - N-etil-N-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-amina;
    - 5-fluoro-N-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-N-isobutil-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-amina;
    - N-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-N-isobutil-5-metil-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-amina;
    - N-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-N-isobutil-6-metoxi-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-amina;
    - N-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-N-isobutil-6-metil-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-amina;
    - N-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-N-isobutil-8-metoxi-quinazolin-4-amina;
    - N-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-8-metoxi-N-metil-quinazolin-4-amina;
    - N-etil-N-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-8-metoxi-quinazolin-4-amina;
    - N-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-N-isobutil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-amina;
    - N-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-N,5-dimetil-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-amina; - N-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-5-metoxi-N-metil-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-amina;
    - N-etil-N-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]tieno[3,2-d]pirimidin-4-amina;
    - N-etN-N-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-N)iTietNenaiTiinoj-7H-pirrolo[2,3-d]piniTiidin-4-aiTiina;
    - N-etil-N-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina;
    - N-etil-N-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-1-metil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina; - N-etil-N-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-7-metil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-amina;
    - N-etil-N-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]furo[2,3-d]pirimidin-4-amina;
    - N-etil-N-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-7-metil-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina; - N-etil-N-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-2-metil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-amina;
    - N-[(E)-(1-hidroxi-3,4-dihidro-2,1-benzoxaborinin-6-il)metilenamino]-N-isobutil-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-amina;
    - N-[(E)-(1-hidroxi-4,5-dihidro-3H-2,1-benzoxaborepin-7-il)metilenamino]-N-isobutil-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-amina;
    - N-[(E)-(1-hidroxi-7-metoxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-N-isobutil-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-amina;
    - N-[(E)-(1-hidroxi-3-metil-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-N-isobutil-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-amina;
    - N-[(E)-(1-hidroxi-3-metil-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-N-metil-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-amina; - N-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-N-metil-1,1-dioxo-4,5,6,7-tetrahidro-1,2-benzotiazol-3-amina;
    - 1,1 -dióxido de 3-[6-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)-3-metil-4,5-dihidro-3H-piridazin-2-il]-1,2-benzotiazol; - 4-[6-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)-3-metil-4,5-dihidro-3H-piridazin-2-il]-8-metoxi-quinazolina;
    - N-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-5-metoxi-N-metil-piridazin-3-amina;
    - N-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-N-metil-2-metilsulfanil-tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-amina;
    - N-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-N,1-dimetil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina;
    - N-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-N,7-dimetil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-amina;
    - N-etil-N-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-amina;
    - N7-etil-N7-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-N2,N2-dimetil-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2,7-diamina;
    - N-etil-N-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-3-metil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-amina; - N-etil-N-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-amina;
    - N-etil-N-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-2-morfolino-tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-amina; - clorhidrato de N-etil-N-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-2-metilsulfanil-tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-amina;
    - N-etil-N-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-7-propil-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina; - N,7-dietil-N-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina;
    - N-etil-N-[(E)-(l-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina;
    - N-etil-N-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino"]tiazolo[4,5-d"]pirimidin-7-amina;
    - N-etil-N-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-2,7-dimetil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-amina; - N-etil-7-fluoro-N-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]quinazolin-4-amina;
    - N-etil-N-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-6-metil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-amina;
    - N-etil-N-[(E)-(l-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-6,7,8,9-tetrahidrobenzotiofeno[3,2-d]pirimidin-4-amina;
    - N-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-N-isobutil-2-metilsulfanil-tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-amina;
    - N-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-N-isobutil-7-metil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-amina; - N-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-N-(2-metoxietil)-7-metil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-amina;
    - N-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-N-(2-metoxietil)-2-metilsulfanil-tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-amina, clorhidrato;
    - N-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-N-(3-metoxipropil)-2-metilsulfanil-tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-amina;
    - 2-[[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-(7-metiltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)amino]etanol; - 6-[[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-metil-amino]-9-metil-7H-purin-8-ona;
    - 4-[[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-metil-amino]-7-metil-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona;
    - 4-[[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-metil-amino]-6,8-dihidro-5H- pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona;
    - N-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-N-metil-5,6-dihidrofuro[2,3-d]pirimidin-4-amina; - N-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-N-metil-7-fenil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-amina; - 7-ciclopropil-N-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-N-metil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-amina; - N-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-N-metil-7-morfolino-tieno[3,2-d]pirimidin-4-amina; - 7-etil-N-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-N-metil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-amina;
    - N-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-N,7-dimetil-5,6-dihidropirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina;
    - 9-cidobutil-6-[[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-metil-amino]-7H-purin-8-ona;
    - 6-[[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-metil-amino]-9-[3-(metoximetil)cidobutil]-7H-purin-8-ona;
    - clorhidrato de 6-[[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-metil-amino]-9-(3-hidroxicidobutil)-7H-purin-8-ona;
    - 9-(3-bicido[1.1.1]pentanil)-6-[[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-metil-amino]-7H-purin-8-ona;
    - 7-ciclobutil-4-[[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-metil-amino]-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona;
    - 4-[etil-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]amino]-N-propil-tieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxamida;
    - 4-[etil-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]amino]-N,N-dimetil-tieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxamida;
    - N,N-dibutil-4-[etil-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-amino]tieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxamida;
    - 4-[etil-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]amino]-N-(oxetan-3-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxamida;
    - 4-[etil-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]amino]-N-(4-metoxibutil)tieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxamida;
    - 4-[6-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)-3-metil-4,5-dihidro-3H-piridazin-2-il]furo[2,3-d]pirimidina;
    - 4-[6-(l-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)-3-metil-4,5-dihidro-3H-piridazin-2-il]-7-metil-tieno[3,2-d]pirimidina; - (+) 4-[6-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)-3-metil-4,5-dihidro-3H-piridazin-2-il]-7-metil-tieno[3,2-d]pirimidina;
    - (-) 4-[6-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)-3-metil-4,5-dihidro-3H-piridazin-2-il]-7-metil-tieno[3,2-d]pirimidina;
    - 4-[6-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)-3-metil-4,5-dihidro-3H-piridazin-2-il]tieno[3,2-d]pirimidina;
    - 4-[6-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)-3-metil-4,5-dihidro-3H-piridazin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidrobenzotiofeno[3,2-d]pirimidina;
    - 7-[6-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)-3-metil-4,5-dihidro-3H-piridazin-2-il]-2-metilsulfanil-tiazolo[4,5-d]pirimidina;
    - N-[(E)-(1-hidroxi-3H-2,1-benzoxaborol-5-il)metilenamino]-7-(metoximetil)-N-metil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-amina; y
    sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
    11. El compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usarse como medicamento.
    12. El compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usarse en un método de tratamiento de un cáncer en el que YAP se localiza en el núcleo de las células tumorales.
    13. El compuesto para usarse de acuerdo con la reivindicación 12, en donde el cáncer es cáncer de pulmón, tiroides, ovario, colorrectal, próstata, páncreas, esófago, hígado, mama o piel.
    14. El compuesto para usarse de acuerdo con la reivindicación 12, en donde el cáncer es mesotelioma maligno. 15. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
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