ES2689541T3 - Agentes antibacterianos: derivados de aril mixopironina - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula la, Ib o Ic: **Fórmula** o una de sus sales, en donde: W es azufre, oxígeno o nitrógeno; X, Y y Z son individualmente carbono o nitrógeno, en donde al menos dos de X, Y y Z son carbono; uno de R1 y R2 es alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alcoxi C1-C10, ariloxi, heteroariloxi o NRaRb, en donde cualquier alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10 o alcoxi C1-C10, está opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, hidroxi, alcoxi C1-C5, tetrahidrofuranoílo o furanilo, y en donde cualquier ariloxi o heteroariloxi está opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, hidroxi, alquilo C1-C5 o alcoxi C1-C5, en donde cualquier alquilo C1-C5 y alcoxi C1-C5 está opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, hidroxi o alcoxi C1-C5; o uno de R1 y R2 es un heterociclo saturado, parcialmente insaturado o aromático de 5-6 miembros que está opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, hidroxi, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10 o alcoxi C1-C10; y el otro de R1 y R2 está ausente o es uno de H, halógeno o alquilo C1-C10; R3 está ausente o es uno de H, alquilo C1-C2 o alquilo C1-C2 sustituido con halógeno; R4 está ausente o es uno de H, halógeno, alquilo C1-C2 o alquilo C1-C2 sustituido con halógeno; V', W', X', Y' y Z' son individualmente carbono o nitrógeno, en donde al menos tres de V', W', X', Y' y Z' son carbono; uno de R1' y R2' es alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alcoxi C1-C10, ariloxi, heteroariloxi o NRaRb, en donde cualquier alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10 o alcoxi C1-C10, está opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, hidroxi, alcoxi C1-C5, tetrahidrofuranoílo o furanilo, y en donde cualquier ariloxi o heteroariloxi está opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, hidroxi, alquilo C1-C5 o alcoxi C1-C5, en donde cualquier alquilo C1-C5 y alcoxi C1-C5 está opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, hidroxi o alcoxi C1-C5; o uno de R1 y R2 es un heterociclo saturado, parcialmente insaturado o aromático de 5-6 miembros que está opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, hidroxi, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10 o alcoxi C1-C10; y el otro de R1 y R2 está ausente o es uno de H, halógeno o alquilo C1-C10; R3', R4', y R5' están cada uno independientemente ausentes o son H, halógeno, alquilo C1-C2 o alquilo C1-C2 sustituido con halógeno; W" es azufre, oxígeno o nitrógeno; U", V", X", Y" y Z" son individualmente carbono o nitrógeno, en donde al menos tres de U", V", X", Y" y Z" son carbono; uno de R1" y R2" es alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alcoxi C1-C10, ariloxi, heteroariloxi o NRaRb, en donde cualquier alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10 o alcoxi C1-C10, está opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, hidroxi, alcoxi C1-C5, tetrahidrofuranoílo o furanilo, y en donde cualquier ariloxi o heteroariloxi está opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, hidroxi, alquilo C1-C5 o alcoxi C1-C5, en donde cualquier alquilo C1-C5 y alcoxi C1-C5 está opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, hidroxi o alcoxi C1-C5; o uno de R1 y R2 es un heterociclo saturado, parcialmente insaturado o aromático de 5-6 miembros que está opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, hidroxi, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10 o alcoxi C1-C10; y el otro de R1 y R2 está ausente o es uno de H, halógeno o alquilo C1-C10; R3" está ausente o es uno de H, alquilo C1-C2 o alquilo C1-C2 sustituido con halógeno; R4", R5", y R6'' están cada uno independientemente ausentes o son H, halógeno, alquilo C1-C2 o alquilo C1-C2 sustituido con halógeno; R5 y R6 son individualmente H o metilo; G es uno de -CH>=CH-NHC(O)-R7, -CH>=CH-NHC(S)-R7, -CH2CH2NHC(O)-R7, o -CH2CH2NHC(S)-R7; R7 es uno de -O(alquilo C1-C6) o -S(alquilo C1-C6); R9 es alquilo C1-C10 opcionalmente sustituido con NRaRb; cada Ra es alquilo C1-C10 que está opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, hidroxi o alcoxi C1- C5; cada Rb es H o alquilo C1-C10 que está opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, hidroxi o alcoxi C1-C5; y el término "alquilo" también incluye grupos cicloalquilo, así como un grupo (cicloalquil)alquilo.
Description
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DESCRIPCION
Agentes antibacterianos: derivados de aril mixopironina Antecedentes de la Invención
Las enfermedades infecciosas bacterianas matan a 100.000 personas cada año en los Estados Unidos y 11 millones de personas cada año en todo el mundo, representando casi un quinto de las muertes cada año en todo el mundo (Heron et al., Final Data for 2006. National Vital Statistics Reports, Vol. 57 (Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades, Atlanta GA) y Organización Mundial de la Salud (2008) The Global Burden of Disease: Actualización de 2004 (Organización Mundial de la Salud, Ginebra)). En los Estados Unidos, las infecciones bacterianas hospitalarias afectan a 2 millones de personas cada año, dando como resultado 90.000 muertes y una estimación de 30.000 millones de dólares en costes médicos (Klevins et al., (2007) Estimating health care-associated infections and deaths in U.S. hospitals. Public Health Reports, 122, 160-166; Scott, R. (2009) The direct medical costs of healthcare-associated infections in U.S. hospitals and benefits of prevention (Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades, Atlanta GA)). En todo el mundo, la enfermedad infecciosa bacteriana tuberculosis mata a casi 2 millones de personas cada año. Un tercio de la población mundial está infectada actualmente por tuberculosis y la Organización Mundial de la Salud prevé que habrá casi 1000 millones de infecciones nuevas para el año 2020, 200 millones de las cuales darán como resultado enfermedad grave y 35 millones de las cuales provocarán la muerte. Las enfermedades infecciosas bacterianas también son instrumentos potenciales de guerra bacteriológica y bioterrorismo.
Durante seis décadas, los antibióticos han sido una defensa contra las enfermedades infecciosas bacterianas. Esta defensa está fallando debido a la aparición de cepas bacterianas resistentes. Para todos los patógenos bacterianos importantes, han surgido cepas resistentes a al menos un antibiótico actual. Para varios patógenos bacterianos, incluyendo la tuberculosis, han surgido cepas resistentes a todos los antibióticos actuales.
La ARN polimerasa (ARNP) bacteriana es una diana demostrada de terapia antibacteriana (Darst, S. (2004) Trends Biochem. Sci. 29, 159-162; Chopra, I. (2007) Curr. Opin. Investig. Drugs 8, 600-607; Villain-Guillot, P., Bastide, L., Gualtieri, M. y Leonetti, J. (2007) Drug Discov. Today 12, 200-208; Ho, M., Hudson, B., Das, K., Arnold, E., Ebright, R. (2009) Curr. Opin. Struct. Biol. 19, 715-723; y Srivastava et al. (2011) Curr. Opin. Microbiol. 14, 532-543). La conveniencia de la ARNP bacteriana como una diana para terapia antibacteriana se deduce del hecho de que la ARNP bacteriana es una enzima esencial (lo que permite la eficacia), el hecho de que secuencias de las subunidades de la ARNP bacteriana están altamente conservadas (lo que permite actividad de amplio espectro) y el hecho de que secuencias de las subunidades de ARNP bacteriana estén altamente conservadas en ARNp I, ARNP II y ARNP III humanas (lo que permite selectividad terapéutica).
Los agentes antibacterianos de rifamicina actúan uniéndose con e inhibiendo la ARNP bacteriana (Darst, S. (2004) Trends Biochem. Sci. 29, 159-162; Chopra, I. (2007) Curr. Opin. Investig. Drugs 8, 600-607; Villain-Guillot, P., Bastide, L., Gualtieri, M. y Leonetti, J. (2007) Drug Discov. Today 12, 200-208; y Ho, M., Hudson, B., Das, K., Arnold, E., Ebright, R. (2009) Curr. Opin. Struct. Biol. 19, 715-723). Las rifamicinas se unen con un sitio en ARNP bacteriana adyacente al centro activo de ARNP y evitan la extensión de cadenas de ARN más allá de una longitud de 2-3 nt. Las rifamicinas tienen uso clínico en la actualidad en el tratamiento de infecciones bacterianas tanto grampositivas como gramnegativas. Las rifamicinas son particularmente importantes en el tratamiento de la tuberculosis; las rifamicinas son agentes antituberculosis de primera línea y están entre los pocos agentes antituberculosis capaces de destruir bacterias de tuberculosis no replicantes.
La utilidad clínica de los agentes antibacterianos de rifamicina está amenazada por la existencia de cepas bacterianas resistentes a rifamicinas (Darst, S. (2004) Trends Biochem. Sci. 29, 159-162; Chopra, I. (2007) Curr. Opin. Investig. Drugs 8, 600-607; Villain-Guillot, P., Bastide, L., Gualtieri, M. y Leonetti, J. (2007) Drug Discov. Today 12, 200-208; y Ho, M., Hudson, B., Das, K., Arnold, E., Ebright, R. (2009) Curr. Opin. Struct. Biol. 19, 715-723).
La resistencia a rifamicinas implica típicamente sustitución de restos en o inmediatamente adyacentes al sitio de unión a rifamicina en ARNP bacteriana, es decir, sustituciones que reducen directamente la unión de rifamicinas.
A la vista del riesgo para la salud pública que suponen las infecciones bacterianas resistentes a rifamicina y multirresistentes a fármacos, existe una necesidad urgente de nuevos agentes antibacterianos que (i) inhiben ARNP bacteriana (y por lo tanto tienen los mismos efectos bioquímicos que las rifamicinas), pero que (ii) inhiben ARNP bacteriana mediante sitios de unión que no solapan con el sitio de unión a rifamicina (y por lo tanto no comparten resistencia cruzada con rifamicinas.
Se ha identificado una nueva diana farmacéutica, la "región de cambio", en la estructura de ARNP bacteriana (documento W02007/094799; Mukhopadhyay, J. et al. (2008) Cell. 135, 295-307; véase también Belogurov, G. et al. (2009) Nature. 45, 332-335; Ho et al. (2009) Curr. Opin. Struct. Biol. 19, 715-723; Srivastava et al. (2011) Curr. Opin. Microbiol. 14, 532-543). La región de cambio es un elemento estructural que media en cambios conformacionales necesarios para que ARNP se una con y conserve el molde de ADN en la transcripción. La región de cambio se
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localiza en la base de la hendidura de centro activo de ARNP y actúa como la bisagra que media en la apertura de la hendidura de centro activo para permitir la unión de ADN y que media en el cierre de la hendidura de centro activo para permitir la conservación de ADN. La región de cambio puede actuar como un sitio de unión para compuestos que inhiben la expresión de genes bacterianos y destruyen bacterias. Ya que la región de cambio está altamente conservada en especies bacterianas, los compuestos que se unen con la región de cambio son activos contra un amplio espectro de especies bacterianas. Ya que la región de cambio no solapa con el sitio de unión a rifamicina, compuestos que se unen con la región de cambio no tienen resistencia cruzada con rifamicinas.
Se ha mostrado que el antibiótico de a-pirona mixopironina (Myx) actúa mediante interacciones con la región de cambio de ARNP bacteriana (W02007/094799; Mukhopadhyay, J. et al. (2008) Cell. 135, 295-307; véase también Belogurov, G. et al. (2009) Nature. 45, 332-335; Ho et al. (2009) Curr. Opin. Struct. Biol. 19, 715-723; Srivastava et al. (2011) Curr. Opin. Microbiol. 14, 532-543). Myx se une con la región de cambio de ARNP, inmoviliza la región de cambio de ARNP en un único estado conformacional e interfiere con la formación de un complejo de inicio de la transcripción catalíticamente competente. Se producen sustituciones de aminoácidos en ARNP que confieren resistencia a Myx solamente en la región de cambio de ARNP. No hay ningún solapamiento entre sustituciones de aminoácidos que confiera resistencia a Myx y sustituciones de aminoácidos que confiere resistencia a rifamicinas y, en consecuencia, no hay ninguna resistencia cruzada entre Myx y rifamicinas.
Se ha determinado una estructura cristalina de una ARNP bacteriana no patógena, ARNP de Thermus thermophilus, en complejo con Myx y se han construido modelos de homología de ARNP bacteriana patógena, incluyendo ARNP de Mycobacterium tuberculosis y ARNP de Staphylococcus aureus, en complejo con Myx (W02007/094799; Mukhopadhyay, J. et al. (2008) Cell. 135, 295-307; véase también Belogurov, G. et al. (2009) Nature. 45, 332-335; Ho et al. (2009) Curr. Opin. Struct. Biol. 19, 715-723; Srivastava et al. (2011) Curr. Opin. Microbiol. 14, 532-543). La estructura cristalina y los modelos de homología definen interacciones entre ARNP y Myx y pueden usarse para entender los papeles de las cadenas laterales de Myx "oeste" y "este" así como el núcleo de a-pirona.
Los análogos de mixopironina B se desvelan como inhibidores potenciales de la ARN polimerasa bacteriana en Bioorg. Med. Chem. Lett. (2007), 17, 6797-6800.
Compendio de la Invención
Un objeto de la presente invención es proporcionar compuestos que tengan utilidad como inhibidores de ARNP bacteriana.
Un objeto de la presente invención es proporcionar compuestos que tengan utilidad como inhibidores del crecimiento bacteriano.
Un objeto particular de la presente invención es proporcionar compuestos y composiciones farmacéuticas que tengan utilidad en el tratamiento de infección bacteriana en un mamífero.
Por consiguiente, en una realización, la invención proporciona un compuesto de la invención que es de fórmula Ia, Ib o Ic:
la,
Ib,
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o una de sus sales, en donde:
W es azufre, oxígeno o nitrógeno;
X, Y y Z son individualmente carbono o nitrógeno, en donde al menos dos de X, Y y Z son carbono; uno de R1 y R2 es alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alcoxi C1-C10, ariloxi,
heteroariloxi o NRaRb, en donde cualquier alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10 o alcoxi C1-C10, está opcionalmente sustituido con al menos uno de halógeno, hidroxi, alcoxi C1-C5,
tetrahidrofuranoílo o furanilo, y en donde cualquier ariloxi o heteroariloxi está opcionalmente sustituido con al menos uno de halógeno, hidroxi, alquilo C1-C5 o alcoxi C1-C5, en donde cualquier alquilo C1-C5 y alcoxi C1-C5 está opcionalmente sustituido con al menos uno de halógeno, hidroxi o alcoxi C1-C5; o uno de R1 y R2 es un heterociclo, saturado, parcialmente insaturado o aromático de 5-6 miembros que está opcionalmente sustituido con al menos uno de halógeno, hidroxi, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10 o alcoxi C1-C10; y el otro de R1 y R2 está ausente o es uno de H, halógeno o alquilo C1-C10;
R3 está ausente o es uno de H, alquilo C1-C2 o alquilo C1-C2 sustituido con halógeno;
R4 está ausente o es uno de H, halógeno, alquilo C1-C2 o alquilo C1-C2 sustituido con halógeno;
V', W', X', Y' y Z' son individualmente carbono o nitrógeno; en donde al menos tres de V', W', X', Y' y Z' son carbono;
uno de R1 y R2 es alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alcoxi C1-C10, ariloxi, heteroariloxi o NRaRb, en donde cualquier alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10 o alcoxi C1-C10, está opcionalmente sustituido con al menos uno de halógeno, hidroxi, alcoxi C1-C5, tetrahidrofuranoílo o furanilo, y en donde cualquier ariloxi o heteroariloxi está opcionalmente sustituido con al menos uno de halógeno, hidroxi, alquilo C1-C5 o alcoxi C1-C5, en donde cualquier alquilo C1-C5 y alcoxi C1-C5 está opcionalmente sustituido con al menos uno de halógeno, hidroxi o alcoxi C1-C5; o uno de R1 y R2 es un heterociclo, saturado, parcialmente insaturado o aromático de 5-6 miembros que está opcionalmente sustituido con al menos uno de halógeno, hidroxi, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10 i o alcoxi C1-C10; y el otro de R1 y R2 está ausente o es uno de H, halógeno o alquilo C1-C10;
R3, R4, y R5 están cada uno independientemente ausentes o son H, halógeno, alquilo C1-C2 o alquilo C1-C2 sustituido con halógeno;
W" es azufre, oxígeno o nitrógeno;
U", V", X", Y", y Z" son individualmente carbono o nitrógeno, en donde al menos tres de U", V", X", Y", y Z" son carbono;
uno de R1 y R2 es alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alcoxi C1-C10, ariloxi, heteroariloxi o NRaRb, en donde
cualquier alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10 o alcoxi C1-C10, está opcionalmente sustituido con al menos uno de halógeno, hidroxi, alcoxi C1-C5,
tetrahidrofuranoílo o furanilo, y en donde cualquier ariloxi o heteroariloxi está opcionalmente sustituido con al menos uno de halógeno, hidroxi, alquilo C1-C5 o alcoxi C1-C5, en donde cualquier alquilo C1-C5 y alcoxi C1-C5 está opcionalmente sustituido con al menos uno de halógeno, hidroxi o alcoxi C1-C5; o uno de R1 y R2 es un heterociclo, saturado, parcialmente insaturado o aromático de 5-6 miembros que está opcionalmente sustituido con al menos uno de halógeno,
hidroxi, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10 o alcoxi C1-C10; y el otro de R1 y R2 está ausente o es uno de H, halógeno o alquilo C1-C10;
R3m está ausente o es uno de H, alquilo C1-C2 o alquilo C1-C2 sustituido con halógeno;
R4, R5, y R6 están cada uno independientemente ausentes o son H, halógeno, alquilo C1-C2 o alquilo C1-C2 sustituido con halógeno;
R5 y R6 son individualmente H o metilo;
G es uno de -CH=CH-NHC(O)-R7, -CH=CH-NHC(S)-R7, -CH2CH2NHC(O)-R7, o -CH2CH2NHC(S)-R7,
R7 es uno de -O(alquilo C1-C6) o -S(alquilo C1-C6),
R9 es alquilo C1-C10 opcionalmente sustituido con NRaRb;
cada Ra es alquilo C1-C10, que está opcionalmente sustituido con al menos uno de halógeno, hidroxi o alcoxi C1-C5; y
cada Rb es H o alquilo C1-C10, que está opcionalmente sustituido con al menos uno de halógeno, hidroxi o alcoxi C1-C5.
La invención también proporciona un compuesto de fórmula la, Ib o Ic, o una sal farmacéuticamente aceptable del
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mismo para su uso en el tratamiento médico.
La invención también proporciona un compuesto de fórmula Ia, Ib o Ic, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en la profilaxis o el tratamiento de una infección bacteriana.
La invención también proporciona una composición que comprende un compuesto de fórmula Ia, Ib o Ic, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y vehículo farmacéuticamente aceptable.
La invención también proporciona el uso no terapéutico de un compuesto de la invención como un inhibidor de una ARN polimerasa bacteriana.
La invención también proporciona el uso de un compuesto de la invención como un agente antibacteriano.
La invención también proporciona un compuesto de la invención para su uso como un desinfectante, un esterilizante, un antipodredumbre, un antiséptico o un antiinfeccioso.
En el presente documento también se desvela el uso de un compuesto de fórmula Ia, Ib o Ic, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación de un medicamento para la profilaxis o el tratamiento de una infección bacteriana en un mamífero.
En el presente documento también se desvela un método para inhibir una ARN polimerasa bacteriana, que comprende poner en contacto una ARN polimerasa bacteriana con un compuesto de la invención.
También se desvela en el presente documento un método para tratar una infección bacteriana en un mamífero, que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula Ia, Ib o Ic, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Descripción detallada de la Invención
Definiciones
Se usan las siguientes definiciones, a menos que se indique otra cosa.
El término "halo" significa flúor, cloro, bromo o yodo.
El término "alquilo" usado solo o como parte de un resto más largo, incluye cadenas tanto lineales como ramificadas. Por ejemplo, alquilo C1-C10 incluye grupos alquilo de cadena tanto lineal como ramificada que tiene de uno a diez átomos de carbono. El término alquilo también incluye grupos cicloalquilo (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo), así como grupos (cicloalquil)alquilo (por ejemplo, 3- ciclohexilpropilo, ciclopentilmetilo, 2-ciclohexiletilo y 2-ciclopropiletilo).
El término "alquenilo" usado solo o como parte de un resto más largo, incluye un alquilo que tiene uno o más dobles enlaces. Por ejemplo, alquenilo C2-C10 incluye grupos de cadena tanto lineal como ramificada que tienen de dos a diez átomos de carbono y uno o más (por ejemplo, 1, 2 o 3) dobles enlaces, así como grupos (cicloalquil)alquilo que tienen uno o más dobles enlaces en la porción cicloalquilo o en la porción alquilo del (cicloalquil)alquilo.
El término "alcoxi" usado solo o como parte de un resto más largo es un grupo alquil-O-, en donde el alquilo tiene cualquiera de los valores definidos en el presente documento.
El término "arilo" representa un radical fenilo o un radical carbocíclico bicíclico orto-condensado que tiene aproximadamente de nueve a diez átomos en el anillo en el que al menos un anillo es aromático. Por ejemplo, arilo puede ser fenilo, indenilo o naftilo.
El término "heteroarilo" abarca un radical de un anillo aromático monocíclico que contiene cinco o seis átomos en el anillo, que consiste en carbono y de uno a cuatro heteroátomos cada uno seleccionado entre el grupo que consiste en oxígeno distinto de peróxido, azufre y N(X), en donde X está ausente o es H, O, alquilo(C1-C4), fenilo o bencilo, así como un radical de un heterociclo bicíclico orto-condensado de aproximadamente ocho a diez átomos en el anillo que comprende de uno a cuatro heteroátomos cada uno seleccionado entre el grupo que consiste en oxígeno distinto de peróxido, azufre y N(X). Por ejemplo, el heteroarilo puede ser furilo, imidazolilo, triazolilo, triazinilo, oxazoilo, isoxazoilo, tiazolilo, isotiazoilo, pirazolilo, pirrolilo, pirazinilo, tetrazolilo, piridilo, (o su N-óxido), tienilo, pirimidinilo (o su N-óxido), indolilo, isoquinolilo (o su N-óxido) o quinolilo (o su N-óxido).
El término "heterociclo" o anillo "heterociclilo", como se usa en la presente memoria, se refiere a un anillo que tiene al menos un átomo distinto de carbono en el anillo, en donde el átomo se selecciona entre el grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno y azufre. El anillo puede ser saturado, parcialmente insaturado o aromático. El término incluye anillos individuales (por ejemplo, monocíclicos) saturados, parcialmente insaturados y aromáticos (por ejemplo,
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anillos de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros) de aproximadamente 1 a 6 átomos de carbono y de aproximadamente 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno y azufre en el anillo. En una realización, el término incluye heterociclos saturados, parcialmente insaturados y aromáticos de 5-6 miembros que incluyen 1-5 átomos de carbono y 1-4 heteroátomos.
Una combinación de sustituyentes o variables es permisible únicamente si tal combinación da como resultado un compuesto estable o químicamente factible. La expresión "compuestos estables", según se usa en la presente memoria, se refiere a compuestos que poseen una estabilidad suficiente para permitir su fabricación y que mantienen la integridad del compuesto durante un periodo de tiempo suficiente para ser útiles para los propósitos detallados en el presente documento (por ejemplo, formulación en productos terapéuticos, intermedios para su uso en la producción de productos terapéuticos, compuestos intermedios aislables o almacenables, tratamiento de una enfermedad o afección sensible a agentes terapéuticos).
A menos que se indique otra cosa, las estructuras representadas en la presente memoria también están destinadas a incluir todas las formas estereoquímicas de la estructura (es decir, las configuraciones R y S para cada centro asimétrico). Por lo tanto, isómeros estereoquímicos individuales, así como mezclas enantioméricas y diastereoméricas, de los presentes compuestos están dentro del alcance de la invención. De forma análoga, isómeros E y Z, o mezclas de los mismos, de olefinas dentro de las estructuras también están dentro del alcance de la invención.
A menos que se indique otra cosa, las estructuras representadas en la presente memoria también están destinadas a incluir compuestos que se diferencian únicamente por la presencia de uno o más átomos enriquecidos isotópicamente, por ejemplo, compuestos que tienen las presentes estructuras excepto por el reemplazo de un átomo de hidrógeno por uno de deuterio o tritio, o el reemplazo de un carbono por un carbono enriquecido 13C o 14C.
Los compuestos de esta invención pueden existir en formas tautoméricas, tales como tautómeros ceto-enol. La representación de un solo tautómero se entiende que representa el compuesto en todas sus formas tautoméricas.
La expresión "farmacéuticamente aceptable", según se usa en la presente memoria, se refiere a un componente, es decir, dentro del alcance del criterio médico, adecuado para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y otros mamíferos sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica y similares, y son coherentes con una relación beneficio/riesgo razonable. Una "sal farmacéuticamente aceptable" significa cualquier sal no tóxica que, una vez administrada a un receptor, es capaz de proporcionar, tanto directa como indirectamente, un compuesto de esta invención.
Los ácidos empleados comúnmente para formar sales farmacéuticamente aceptables incluyen ácidos inorgánicos, tales como bisulfuro de hidrógeno, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico, así como ácidos orgánicos, tales como ácido para-toluenosulfónico, ácido salicílico, ácido tartárico, ácido bitartárico, ácido ascórbico, ácido maleico, ácido besílico, ácido fumárico, ácido glucónico, ácido glucurónico, ácido fórmico, ácido glutámico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido láctico, ácido oxálico, ácido para-bromofenilsulfónico, ácido carbónico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido benzoico y ácido acético, así como ácidos inorgánicos y orgánicos relacionados. Tales sales farmacéuticamente aceptables incluyen por tanto sulfato, pirosulfato, bisulfato, sulfito, bisulfito, fosfato, monohidrogenofosfato, dihidrogenofosfato, metafosfato, pirofosfato, cloruro, bromuro, yoduro, acetato, propionato, decanoato, caprilato, acrilato, formiato, isobutirato, caprato, heptanoato, propiolato, oxalato, malonato, succinato, suberato, sebacato, fumarato, maleato, butin-1,4-dioato, hexin-1,6-dioato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, ftalato, tereftalato, sulfonato, xileno sulfonato, fenilacetato, fenilpropionato, fenilbutirato, citrato, lactato, (3-hidroxibutirato, glicolato, maleato, tartrato, metanosulfonato, propanosulfonato, naftaleno-1-sulfonato, naftaleno-2-sulfonato, mandelato y otras sales. En una realización, las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables incluyen aquellas formadas con ácidos minerales, tales como ácido clorhídrico y ácido bromhídrico, y especialmente aquellas formadas con ácidos orgánicos, tales como ácido maleico.
La sal farmacéuticamente aceptable también puede ser una sal de un compuesto de la presente invención que tenga un grupo funcional ácido, tal como un grupo funcional de ácido carboxílico, y una base. Las bases ejemplares incluyen, pero sin limitación, hidróxidos de metales alcalinos incluyendo sodio, potasio y litio; hidróxidos de metales alcalinotérreos, tales como calcio y magnesio; hidróxidos de otros metales, tales como aluminio y cinc; amoniaco, aminas orgánicas, tales como mono, di o trialquilaminas sin sustituir o sustituidas con hidroxilo, diciclohexilamina; tributilamina; piridina; N-metilo, N-etilamina; dietilamina; trietilamina; mono, bis o tris-(2-OH-alquilamina (C1-C6)), tal como N,N-dimetil-N-(2-hidroxietil)amina o tri-(2-hidroxietil)amina; N-metil-D-glucamina; morfolina; tiomorfolina; piperidina; pirrolidina; y aminoácidos, tales como arginina, lisina, y similares.
Agentes antibacterianos
La invención proporciona nuevas composiciones de materia que inhiben con mucha potencia la ARN polimerasa bacteriana e inhiben el crecimiento bacteriano. Determinados compuestos de la presente invención muestran potencias mayores que las potencias de los productos naturales mixopironina A y B y de otros análogos conocidos
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de mixopironina A y B.
Se anticipa que los compuestos de esta invención tendrán aplicaciones en el análisis de la estructura y función de la ARN polimerasa, el control de la expresión de genes bacterianos, el control del crecimiento bacteriano, la química antibacteriana, la terapia antibacteriana y el descubrimiento de fármacos.
La presente invención proporciona nuevos compuestos que contienen alteraciones de la cadena lateral "oeste" de Myx que, se cree y se muestra en el ejemplo, que tiene una o más de las siguientes ventajas en relación con la cadena lateral "oeste" natural de Myx: (1) mejora de interacciones con el sitio de unión de Myx de ARNP bacteriana y un bolsillo hidrófobo adyacente, (2) aumento de la potencia de inhibición de ARNP bacteriana, (3) aumento de la potencia de la actividad antibacteriana, (4) ampliación del espectro de la actividad antibacteriana y (5) reducción de la unión a proteína en suero.
Dichos compuestos contienen una cadena lateral "este" que, se cree, que puede formar la mayoría de o todas las mismas interacciones con enlaces de hidrógeno con el sitio de unión de Myx de ARNP bacteriana que se forman por la cadena lateral "este" natural de Myx.
Los compuestos de la presente invención tienen utilidad como inhibidores de ARNP.
Los compuestos de la presente invención tienen utilidad como agentes antibacterianos. En una realización, la invención proporciona un compuesto de fórmula Ia’, Ib’ o Ic’:
la’,
o una de sus sales, en donde:
W es azufre, oxígeno o nitrógeno;
X, Y y Z son individualmente carbono o nitrógeno, en donde al menos dos de X, Y y Z son carbono;
uno de R1 y R2 es alquilo C-i-Ca o alcoxi C-i-Ca opcionalmente sustituido con al menos uno de halógeno,
hidroxi, alcoxi o furanilo; y el otro de R1 y R2 está ausente o es uno de H, halógeno o alquilo C1-Ca;
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R3 está ausente o es uno de H, alquilo C1-C2 o alquilo C1-C2 sustituido con halógeno;
R4 está ausente o es uno de H, halógeno, alquilo C1-C2 o alquilo C1-C2 sustituido con halógeno;
V', W', X', Y' y Z' son individualmente carbono o nitrógeno; en donde al menos cuatro de V', W', X', Y' y Z' son carbono;
uno de R1 y R2 es alquilo C1-C8 o alcoxi C1-C8 opcionalmente sustituido con al menos uno de halógeno, hidroxi o alcoxi, o furanilo; y el otro de R1 y R2 está ausente o es uno de H, halógeno o alquilo C1-C8;
R3, R4, y R5 está cada uno ausente, o cada uno de R3, R4, y R5 es H, halógeno, alquilo C1-C2 o alquilo C1-C2 sustituido con halógeno;
W" es azufre, oxígeno o nitrógeno;
U", V", X", Y" y Z" son individualmente carbono o nitrógeno, en donde al menos tres de U", V", X", Y" y Z" son carbono;
uno de R1 y R2 es alquilo C1-C8 o alcoxi C1-C8 opcionalmente sustituido con al menos uno de halógeno, hidroxi o alcoxi, o furanilo; y el otro de R1 y R2 está ausente, o es uno de H, halógeno o alquilo C1-C8;
R3m está ausente o es uno de H, alquilo C1-C2 o alquilo C1-C2 sustituido con halógeno;
R4, R5, y R6 está cada uno ausente, o cada uno de R4, R5 y R6 es H, halógeno, alquilo C1-C2 o alquilo C1-
C2 sustituido con halógeno; y
R5 y R6 son individualmente H o metilo;
G es uno de -CH=CH-NHC(O)-R7, -CH=CH-NHC(S)-R7, -CH2CH2NHC(O)-R7, o -CH2CH2NHC(S)-R7, y R7 es uno de -O(alquilo C1-C6) o -S(alquilo C1-C6).
En cada una de las fórmulas estructurales anteriores --(Ia), (Ib) y (Ic)--R6 pueden ser H o metilo. Cuando R6 es metilo, estará unido a un carbono quiral. Con respecto a este centro quiral, los compuestos de la fórmula estructural general (I) pueden existir en forma de la configuración R, como la configuración S, o como una mezcla de estereoisómeros R y S.
Una realización específica se refiere a un compuesto de la fórmula estructural general (Ia), (Ib) o (Ic), en donde R6 es metilo y donde el compuesto es una mezcla de los estereoisómeros R y S.
Otra realización específica se refiere a un compuesto de la fórmula estructural general (Ia), (Ib) o (Ic) donde R6 es metilo y donde el compuesto es predominantemente el estereoisómero R, preferiblemente al menos un 90 % del isómero R.
Determinadas realizaciones de la invención también proporcionan métodos para la preparación de un compuesto de acuerdo con la fórmula estructural general (Ia), (Ib) o (Ic).
En el presente documento también se desvela un ensayo para la inhibición de una ARN polimerasa que comprende poner en contacto una ARN polimerasa bacteriana con un compuesto según la fórmula estructural general (Ia), (Ib) o (Ic).
En el presente documento también se desvela un ensayo para actividad antibacteriana que comprende poner en contacto una ARN polimerasa bacteriana con un compuesto según la fórmula estructural general (Ia), (Ib) o (Ic).
Determinadas realizaciones de la invención también proporcionan el uso no terapéutico de un compuesto según la fórmula estructural general (Ia), (Ib) o (Ic) como un inhibidor de una ARN polimerasa bacteriana.
Determinadas realizaciones de la invención también proporcionan el uso de un compuesto según la fórmula estructural general (Ia), (Ib) o (Ic) como un agente antibacteriano.
Determinadas realizaciones de la invención también proporcionan el uso de un compuesto según la fórmula estructural general (Ia), (Ib) o (Ic) como uno de un desinfectante, un esterilizante, un antipodredumbre, un antiséptico o un antiinfeccioso.
Síntesis de compuestos
Pueden prepararse compuestos de fórmulas estructurales generales (Ia), (Ib) y (Ic) por los esquemas sintéticos 1-5 mostrados posteriormente, y por referencia a química análoga conocida en la técnica así como ejemplos sintéticos presentados en el presente documento. Son referencias de bibliografía útiles las que describen la síntesis de otros compuestos de alfa-pirona. Véase Lira, R. et al., (2007) Bioorg. Med. Chem. Letters 17, 6797-6800; Doundoulakis, T. et al. (2004), Bioorg. Med. Chem. Letters 14, 5667-5672; Xiang, A.X. et al. (2006), Heterocycles 68, 1099-1103; Wardenga, G., (2007) Enwicklung eines synthetischen Zugangs zu potentiellen Antibiotika auf Basis der Naturstoffs Corallopyronin A. Thesis (Gottfried Wilhelm Leibniz Universitat, Hannover, Alemania); y patentes de los Estados Unidos 6.239.291; 6.191.288 y 6.022.983.
Los esquemas 1-5 muestran rutas generales para preparar determinados compuestos de las fórmulas estructurales generales (Ia), (Ib) y (Ic). Los esquemas se ilustran para compuestos donde R5 es -H, R6 es -CH3, y G es -CH=CH- NHC(O)-CH3. Un experto en la técnica comprenderá cómo el esquema general puede modificarse de diversas
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maneras para obtener otros compuestos de las fórmulas estructurales generales (la), (Ib) y (Ic). Adicionalmente, un experto en la técnica apreciará que los compuestos 1a-6 y 8-20 en los Esquemas 1-5 son intermedios útiles para obtener compuestos adicionales de las fórmulas estructurales generales (Ia), (Ib) y (Ic) por métodos que son bien conocidos en la técnica.
En los Esquemas 1-5, un símbolo de doble enlace cruzado representa una configuración de doble enlace no especificada (es decir, una mezcla de configuración E y configuración Z).
Los Esquemas 1, 2, 3, 4y 5 corresponden a los Métodos A, B, C, D y E, respectivamente. El Método C es un método de preparación preferido, que proporciona una mejora sustancial en la eficacia sobre los Métodos A y B y sobre otros métodos de preparación conocidos de derivados de Myx. El Método D también es un método de preparación preferido, que ofrece compatibilidad con un intervalo más amplio componentes básicos de aldehído, incluyendo componentes básicos de aril y alquil aldehído. El Método E también es un método de preparación preferido, que ofrece compatibilidad con un intervalo más amplio componentes básicos de aldehído, incluyendo componentes básicos de aril y alquil aldehído, y que ofrecen un perfil de reacción generalmente más limpio, que puede proporcionar un beneficio para una preparación a una escala mayor de derivados de Myx.
Esquema 1: Esquema General para Preparar Determinados Compuestos de las Fórmulas Ia-Ic: Método A
El Esquema 1 ilustra el Método A. Los Compuestos se preparan partiendo de la pirona 1a (véase: Panek, et. al. J. Org. Chem. 1998, 63, 2401). Con respecto al Esquema 1, una reacción de aldol entre la pirona 1a y un aril aldehído adecuado produce la hidroxi cetona 2 como una mezcla de diastereómeros. Una secuencia de dos etapas que comprende la mesilación del grupo beta-hidroxilo y la eliminación mediada por DBU produce la enona 3. La retirada del grupo protector TBS de la enona 3 usando ácido p-tósico catalítico en presencia de metanol a temperatura ambiente produce el alcohol 4. La oxidación de 4 con trióxido de azufre^piridina en presencia de dimetilsulfóxido produce el aldehído correspondiente, que se convierte en el éster metílico 5 mediante olefinación de Wittig con (trifenilfosforanilideno) acetato de metilo. La hidrólisis del éster metílico 5 con hidróxido de litio acuoso en tetrahidrofurano/metanol produce el ácido 6, que se somete a una secuencia de reordenamiento de Curtius que implica la activación del ácido carboxílico con cloroformiato de etilo, la sustitución con anión de azida, el reordenamiento térmico en el isocianato y la inmovilización con metanol, para producir el derivado de arilo Myx 7.
Esquema 2: Esquema General para Preparar Determinados Compuestos de las Fórmulas Ia-Ic: Método B
El Esquema 2 ilustra el Método B. La introducción del grupo arilo se consigue mediante una condensación directa de aldol catalizada por piperidina del aril aldehído adecuado y la pirona 1a para producir la enona 3 (véase: Tobinaga, et. al. Chem. Pharm. Bull. 1980, 28, 3013). La condensación de aldol (en lugar de adición/eliminación como en el
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Método A) proporciona las enonas necesarias en una etapa (en lugar de en tres). La enona 3 se elabora para dar el derivado de arilo Myx 7 de manera análoga a la del Método A, estando la principal diferencia en que se usa peryodinano de Dess-Martin en lugar de trióxido de azufre^piridina/dimetilsulfóxido. El tratamiento de la enona 3 con ácido p-tósico en metanol produce el alcohol 4, que se somete a oxidación/olefinación de Wittig para producir el éster metílico 5. La hidrólisis con hidróxido de litio acuoso en tetrahidrofurano/metanol produce el ácido 6, que se transforma en el derivado de arilo Myx 7 mediante una secuencia de reordenamiento de Curtius.
Esquema 3: Esquema General para Preparar Determinados Compuestos de las Fórmulas Ia-Ic: Método C
El Esquema 3 ilustra el Método C. La pirona 1a se trata con ácido p-tósico en metanol para producir el alcohol 8, que se transforma en el éster metílico 9 mediante oxidación/olefinación de Wittig en un solo recipiente. La hidrólisis con hidróxido de litio acuoso en tetrahidrofurano/metanol produce el ácido 10. El reordenamiento de Curtius produce el enecarbamato 11. El calentamiento del enecarbamato 11 y el arilo aldehído adecuado en presencia de piperidina produce el derivado de arilo Myx 7.
El Método C proporciona una mejora sustancial en eficacia sobre el Método A, el Método B y otros métodos de preparación conocidos de derivados de Myx. Para un derivado de arilo Myx típico 7, El Método C permite la preparación de cantidades de miligramos en horas partiendo de un peso similar de un enecarbamato 11. En cambio, usando el Método A, el Método B y otros métodos de preparación conocidos de derivados de Myx, la síntesis de un derivado de arilo Myx típico 7 requiere de días a semanas, y típicamente requiere de 10 a 50 veces la cantidad de la pirona de partida 1a.
Esquema 4: Esquema General para Preparar Determinados Compuestos de las Fórmulas Ia-Ic: Método D
El Esquema 4 ilustra el Método D. La pirona de partida (no sustituida en la posición 3) se alquila con 1-bromobuteno para producir la pirona 12, que después se protege con SEM, proporcionando la pirona 13. La adición de un componente básico de aldehído adecuado se consigue después usando una modificación del procedimiento de Wardenga (Wardenga, G., (2007) Enwicklung eines synthetischen Zugangs zu potentiellen Antibiotika auf Basis der Naturstoffs Corallopyronin A. Thesis. Gottfried Wilhelm Leibniz Universitat, Hannover, Alemania) y la oxidación del alcohol intermedio se consigue usando el peryodinano de Dess-Martin u otro reactivo adecuado, proporcionando la pirona 14. El grupo protector de SEM se retira usando fluoruro de tetrabutilamonio, proporcionando la pirona 15. La ozonólisis y el tratamiento del aldehído resultante con el reactivo de Wittig adecuado proporcionan el éster metílico 16, que se transforma en el derivado de arilo Myx 7 mediante hidrólisis y reordenamiento de Curtius.
El Método D permite el uso de componentes básicos de alquil aldehído así como componentes básicos de aril aldehído. El Método D también permite la preparación de derivados de Myx que no contienen una funcionalidad enona unida directamente a la pirona en la posición 3.
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Esquema 5: Esquema General para Preparar Determinados Compuestos de las Fórmulas la-Ic: Método E
El Esquema 5 ilustra el Método E. El enecarbamato 11 se desprotona con una base fuerte, tal como diisopropilamida de litio, y se trata con el componente básico de aldehído adecuado, produciendo el alcohol 19. El alcohol se transforma en un grupo saliente adecuado, tal como acetato, produciendo la pirona 20, que se trata con una base, tal como 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (DBU), para inducir la eliminación y proporcionar el derivado de arilo Myx 7.
El Método E permite el uso de componentes básicos de alquil aldehído, así como componentes básicos de aril aldehído.
El Método E también permite el uso de componentes básicos de aldehído que no son utilizables en el Método C, tales como aldehídos con protones a y otros aldehídos que por lo demás son inestables para la piperidina.
El Método E también permite potencialmente la incorporación de electrófilos en lugar de aldehídos, tales como haluros.
Bajo cualquiera de los esquemas anteriores 1-5, los compuestos de las fórmulas estructurales generales (Ia), (Ib) y (Ic) se obtienen típicamente en forma de mezclas de isómeros E y Z en el doble enlace de enona.
Los isómeros E y Z pueden separarse usando HPLC. Sin embargo, tras la separación de isómeros, en determinadas circunstancias, los isómeros separados regeneran las mezclas de isómeros.
Los isómeros E y Z son distinguibles mediante espectroscopia de RMN 1H, más notablemente en la región de 6-8 ppm. El desplazamiento químico del beta-hidrógeno para el isómero E es mayor que el hidrógeno correspondiente para el isómero Z, como es característico de estos tipos de sistemas (véase Pretsch, E.; Buhlmann, P.; Affolter, C. Structure Determination of Organic Compounds, 3a ed.; Springer-Verlag: Berlín, 2000).
El isómero E muestra típicamente una similaridad estructural mayor que el isómero Z para la estructura de Myx y típicamente muestra una complementariedad estructural mayor a la estructura del sitio de unión de Myx dentro de la región de intercambio de RNAP. Por lo tanto, se cree que el isómero E muestra típicamente actividades antibacterianas e inhibidoras de RNAP mayores que las del isómero Z.
Administración de composiciones farmacéuticas
Los compuestos de Fórmula Ia-Ic pueden formularse como composiciones farmacéuticas y administrarse a un hospedador mamífero, tal como un paciente humano en una diversidad de formas adaptadas para la vía elegida de administración (es decir, por vía oral o por vía parenteral, por vías intravenosa, intramuscular, tópica o subcutánea).
Por lo tanto, los presentes compuestos pueden administrarse de forma sistémica, por ejemplo, por vía oral, en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable tal como un diluyente inerte o un vehículo comestible asimilable. Pueden inmovilizarse en cápsulas de gelatina de cubierta dura o blanda, pueden comprimirse en comprimidos o pueden incorporarse directamente en el alimento de la dieta del paciente. Para administración terapéutica oral, el compuesto activo puede combinarse con uno o más excipientes y usarse en forma de comprimidos ingeribles, comprimidos bucales, trociscos, cápsulas, elixires, suspensiones, jarabes, obleas y similares. Dichas composiciones y preparaciones deberían contener al menos 0,1 % de compuesto activo. El porcentaje de las composiciones y preparaciones puede, por supuesto, variar y puede estar convenientemente entre aproximadamente 2 y aproximadamente 60 % del peso de una forma farmacéutica unitaria dada. La cantidad de compuesto activo en dichas composiciones terapéuticamente útiles es tal que se obtendrá un nivel de dosificación eficaz.
Los comprimidos, trociscos, píldoras, cápsulas y similares también pueden contener lo siguiente: aglutinantes tales como goma de tragacanto, goma arábiga, almidón de maíz o gelatina; excipientes tales como fosfato dicálcico; un
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agente disgregante tal como almidón de maíz, almidón de patata, ácido algínico y similares; un lubricante tal como estearato de magnesio; y puede añadirse un agente edulcorante tal como sacarosa, fructosa, lactosa o aspartamo o un agente saporífero tal como menta piperita, aceite de gaulteria o aroma de cereza. Cuando la forma farmacéutica unitaria está en una cápsula, puede contener, además de materiales del tipo anterior, un vehículo líquido, tal como un aceite vegetal o un polietilenglicol. Pueden estar presentes diversos otros materiales como recubrimientos o para modificar de otro modo la forma física de la forma farmacéutica unitaria sólida. Por ejemplo, comprimidos, píldoras o cápsulas pueden recubrirse con gelatina, cera, goma laca o azúcar y similares. Un jarabe o elixir puede contener el compuesto activo, sacarosa o fructosa como un agente edulcorante, metil o propilparabenos como conservantes, un colorante y un saporífero tal como aroma de cereza o naranja. Por supuesto, Cualquier material usado en la preparación de cualquier forma farmacéutica unitaria debería ser farmacéuticamente aceptable y sustancialmente no tóxico en las cantidades empleadas. Además, el compuesto activo puede incorporarse en preparaciones y dispositivos de liberación sostenida.
El compuesto activo también puede administrarse por vía intravenosa o por vía intraperitoneal mediante infusión o inyección. Las soluciones del compuesto activo o sus sales pueden prepararse en agua, opcionalmente mezcladas con un tensioactivo no tóxico. También pueden prepararse dispersiones en glicerol, polietilenglicoles líquidos, triacetina y mezclas de los mismos y en aceites. En condiciones habituales de almacenamiento y uso, estas preparaciones contienen un conservante para evitar el crecimiento de microorganismos.
Las formas farmacéuticas de dosificación adecuadas para inyección o infusión pueden incluir soluciones o dispersiones acuosas estériles o polvos estériles que comprenden el principio activo que se adaptan para la preparación extemporánea de soluciones o dispersiones inyectables o infundibles estériles, opcionalmente encapsuladas en liposomas. En todos los casos, la forma de dosificación final debería ser estéril, fluida y estable en las condiciones de fabricación y almacenamiento. El transportador o vehículo líquido puede ser un disolvente o medio de dispersión líquido que comprende, por ejemplo, agua, etanol, un poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol, polietilenglicoles líquidos y similares), aceites vegetales, glicerilésteres no tóxicos y mezclas adecuadas de los mismos. La fluidez apropiada puede mantenerse, por ejemplo, por la formación de liposomas, por el mantenimiento del tamaño de partícula necesario en el caso de dispersiones o mediante el uso de tensioactivos. La prevención de la acción de microorganismos puede proporcionarse por diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, timerosal y similares. En muchos casos, será preferible incluir agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares, tampones o cloruro sódico. La absorción prolongada de las composiciones inyectables puede proporcionarse por el uso en las composiciones de agentes que retardan la absorción, por ejemplo, monoestearato de aluminio y gelatina.
Se preparan soluciones inyectables estériles incorporando el compuesto activo en la cantidad necesaria en el disolvente apropiado con varios de los otros ingredientes enumerados anteriormente, según sea necesario, seguido de esterilización por filtración. En el caso de polvos estériles para la preparación de soluciones inyectables estériles, los métodos preferidos de preparación son secado al vacío y las técnicas de liofilización, que producen un polvo del principio activo más cualquier ingrediente deseado adicional presente en las soluciones previamente esterilizadas por filtración.
Para administración tópica, los presentes compuestos pueden aplicarse en forma pura, es decir, cuando son líquidos. Sin embargo, será en general deseable administrarlos a la piel como composiciones o formulaciones, en combinación con un vehículo dermatológicamente aceptable, que puede ser un sólido o un líquido.
Los vehículos sólidos útiles incluyen sólidos finamente divididos tales como talco, arcilla, celulosa microcristalina, sílice, alúmina y similares. Los vehículos líquidos útiles incluyen agua, alcoholes o glicoles o mezclas de agua- alcohol/glicol, en los que los presentes compuestos pueden disolverse o dispersarse a niveles eficaces, opcionalmente con la ayuda de tensioactivos no tóxicos. Pueden añadirse adyuvantes tales como fragancias y agentes antimicrobianos adicionales para optimizar las propiedades para un uso dado. Las composiciones líquidas resultantes pueden aplicarse desde almohadillas absorbentes, usarse para impregnar vendas y otros apósitos, o pulverizarse sobre el área afectada usando pulverizadores de tipo bomba o aerosol.
También pueden emplearse espesantes tales como polímeros sintéticos, ácidos grasos, sales y ésteres de ácidos grasos, alcoholes grasos, celulosas modificadas o materiales minerales modificados con vehículos líquidos para formar pastas untables, geles, pomadas, jabones y similares, para aplicación directamente a la piel del usuario.
Se conocen en la técnica ejemplos de composiciones dermatológicas útiles que pueden usarse para suministrar los compuestos de fórmula I a la piel; por ejemplo, véase Jacquet et al. (Patente de los Estados Unidos N.° 4.608.392), Geria (Patente de los Estados Unidos N.° 4.992.478), Smith et al. (Patente de los Estados Unidos N.° 4.559.157) y Wortzman (Patente de los Estados Unidos N.° 4.820.508).
Las dosificaciones útiles de los compuestos de fórmula I pueden determinarse comparando su actividad in vitro y actividad in vivo en modelos animales. Se conocen en la técnica métodos para la extrapolación de dosificaciones eficaces en ratones, y otros animales, a seres humanos; por ejemplo, véase Patente de los Estados Unidos N.°
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La cantidad del compuesto, o una sal o un derivado activo del mismo, necesaria para su uso en el tratamiento no variará solamente con la sal particular seleccionada sino también con la vía de administración, la naturaleza de la afección que se trate y la edad y condición del paciente y dependerá en última instancia del criterio del médico o especialista clínico tratante.
En general, sin embargo, una dosis adecuada estará en el intervalo de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 150 mg/kg, por ejemplo, de aproximadamente 10 a aproximadamente 125 mg/kg de peso corporal por día, tal como de 3 a aproximadamente 75 mg por kilogramo de peso corporal del receptor por día, preferentemente en el intervalo de 6 a 120 mg/kg/día, más preferentemente en el intervalo de 15 a 90 mg/kg/día.
El compuesto se formula convenientemente en forma farmacéutica unitaria; por ejemplo, que contiene de 5 a 1000 mg, convenientemente de 10 a 750 mg, más convenientemente, de 50 a 500 mg de principio activo por forma farmacéutica unitaria. En una realización, la invención proporciona una composición que comprende un compuesto de la invención formulado en dicha forma farmacéutica unitaria.
La dosis deseada puede presentarse convenientemente en una única dosis o como dosis divididas administradas a intervalos apropiados, por ejemplo, como dos, tres, cuatro o más subdosis por día. La subdosis en sí misma puede dividirse adicionalmente, por ejemplo, en varias administraciones discretas separadas libremente; tales como múltiples inhalaciones de un insuflador o por aplicación de una pluralidad de gotas en el ojo.
A continuación se ilustran formas farmacéuticas de dosificación preferidas representativas, que contienen un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, ('Compuesto X'), para su uso terapéutico o profiláctico en seres humanos:
a) Una formulación que comprende de aproximadamente 0,25 mg/ml a aproximadamente 5 mg/ml del
Compuesto X, de aproximadamente 0 % a aproximadamente 20 % de dimetilacetamida y de
aproximadamente 0 % a aproximadamente 10 % de Cremophor EL;
b) Una formulación que comprende de aproximadamente 0,5 mg/ml a aproximadamente 4 mg/ml del
Compuesto X, de aproximadamente 2 % a aproximadamente 10 % de dimetilacetamida, y de
aproximadamente 0 % a aproximadamente 8 % de Cremophor EL;
c) Una formulación que comprende aproximadamente 3 mg/ml del Compuesto X, aproximadamente 5% de dimetilacetamida y aproximadamente 4% de Cremophor EL.
La invención se ilustrará ahora por los siguientes ejemplos no limitantes.
Ejemplos
Compuestos de Ejemplo
O OH
O OH
APY15
APY16
APY17
Claims (13)
- 5101520251. Un compuesto de fórmula la, Ib o Ic:
imagen1 o una de sus sales, en donde:W es azufre, oxígeno o nitrógeno;X, Y y Z son individualmente carbono o nitrógeno, en donde al menos dos de X, Y y Z son carbono; uno de R1 y R2 es alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alcoxi C1-C10, ariloxi, heteroariloxi o NRaRb, en donde cualquier alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10 o alcoxi C1-C10, está opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, hidroxi, alcoxi C1-C5, tetrahidrofuranoílo o furanilo, y en donde cualquier ariloxi o heteroariloxi está opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, hidroxi, alquilo C1-C5 o alcoxi C1-C5, en donde cualquier alquilo C1-C5 y alcoxi C1-C5 está opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, hidroxi o alcoxi C1-C5; o uno de R1 y R2 es un heterociclo saturado, parcialmente insaturado o aromático de 5-6 miembros que está opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, hidroxi, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10 o alcoxi C1-C10; y el otro de R1 y R2 está ausente o es uno de H, halógeno o alquilo C1-C10;R3 está ausente o es uno de H, alquilo C1-C2 o alquilo C1-C2 sustituido con halógeno;R4 está ausente o es uno de H, halógeno, alquilo C1-C2 o alquilo C1-C2 sustituido con halógeno;V', W', X', Y' y Z' son individualmente carbono o nitrógeno, en donde al menos tres de V', W', X', Y' y Z' son carbono;uno de R1 y R2 es alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alcoxi C1-C10, ariloxi, heteroariloxi o NRaRb, en dondecualquier alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10 o alcoxi C1-C10, está opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, hidroxi, alcoxi C1-C5, tetrahidrofuranoílo o furanilo, y en donde cualquier ariloxi o heteroariloxi está5101520253035opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, hidroxi, alquilo C1-C5 o alcoxi C1-C5, en donde cualquier alquilo C1-C5 y alcoxi C1-C5 está opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, hidroxi o alcoxi C1-C5; o uno de R1 y R2 es un heterociclo saturado, parcialmente insaturado o aromático de 5-6 miembros que está opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, hidroxi, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10 o alcoxi C1-C10; y el otro de R1 y R2 está ausente o es uno de H, halógeno o alquilo C1-C10;R3, R4, y R5 están cada uno independientemente ausentes o son H, halógeno, alquilo C1-C2 o alquilo C1-C2 sustituido con halógeno;W" es azufre, oxígeno o nitrógeno;U", V", X", Y" y Z" son individualmente carbono o nitrógeno, en donde al menos tres de U", V", X", Y" y Z" son carbono;uno de R1 y R2 es alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alcoxi C1-C10, ariloxi, heteroariloxi o NRaRb, en donde cualquier alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10 o alcoxi C1-C10, está opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, hidroxi, alcoxi C1-C5, tetrahidrofuranoílo o furanilo, y en donde cualquier ariloxi o heteroariloxi está opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, hidroxi, alquilo C1-C5 o alcoxi C1-C5, en donde cualquier alquilo C1-C5 y alcoxi C1-C5 está opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, hidroxi o alcoxi C1-C5; o uno de R1 y R2 es un heterociclo saturado, parcialmente insaturado o aromático de 5-6 miembros que está opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, hidroxi, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10 o alcoxi C1-C10; y el otro de R1 y R2 está ausente o es uno de H, halógeno o alquilo C1-C10;R3m está ausente o es uno de H, alquilo C1-C2 o alquilo C1-C2 sustituido con halógeno;R4, R5, y R6 están cada uno independientemente ausentes o son H, halógeno, alquilo C1-C2 o alquilo C1-C2 sustituido con halógeno;R5 y R6 son individualmente H o metilo;G es uno de -CH=CH-NHC(O)-R7, -CH=CH-NHC(S)-R7, -CH2CH2NHC(O)-R7, o -CH2CH2NHC(S)-R7;R7 es uno de -O(alquilo C1-C6) o -S(alquilo C1-C6);R9 es alquilo C1-C10 opcionalmente sustituido con NRaRb;cada Ra es alquilo C1-C10 que está opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, hidroxi o alcoxi C1-C5;cada Rb es H o alquilo C1-C10 que está opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, hidroxi o alcoxi C1-C5; yel término "alquilo" también incluye grupos cicloalquilo, así como un grupo (cicloalquil)alquilo. - 2. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la fórmula Ia', Ib' o Ic'
imagen2 51015202530354045o una de sus sales, en donde:W es azufre, oxígeno o nitrógeno;X, Y y Z son individualmente carbono o nitrógeno, en donde al menos dos de X, Y y Z son carbono;uno de R1 y R2 es alquilo C1-C8 o alcoxi C1-C8 opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, hidroxi,alcoxi o furanilo; y el otro de R1 y R2 está ausente o es uno de H, halógeno o alquilo C1-C8;R3 está ausente o es uno de H, alquilo C1-C2 o alquilo C1-C2 sustituido con halógeno;R4 está ausente o es uno de H, halógeno, alquilo C1-C2 o alquilo C1-C2 sustituido con halógeno;V', W', X', Y' y Z' son individualmente carbono o nitrógeno; en donde al menos cuatro de V', W', X', Y' y Z' son carbono;uno de R1 y R2 es alquilo C1-C8 o alcoxi C1-C8 opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, hidroxi, alcoxi o furanilo; y el otro de R1 y R2 está ausente o es uno de H, halógeno o alquilo C1-C8;R3, R4, y R5 está cada uno ausente, o cada uno de R3, R4, y R5 es uno de H, halógeno, alquilo C1-C2 o alquilo C1-C2 sustituido con halógeno;W" es azufre, oxígeno o nitrógeno;U", V", X", Y" y Z" son individualmente carbono o nitrógeno, en donde al menos tres de U", V", X", Y" y Z" son carbono;uno de R1 y R2 es alquilo C1-C8 o alcoxi C1-C8 opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, hidroxi, alcoxi o furanilo; y el otro de R1 y R2 está ausente o es uno de H, halógeno o alquilo C1-C8;R3m está ausente o es uno de H, alquilo C1-C2 o alquilo C1-C2 sustituido con halógeno;R4, R5 y R6 está cada uno ausente, o cada uno de R4, R5 y R6 es H, halógeno, alquilo C1-C2 o alquilo C1-C2sustituido con halógeno; yR5 y R6 son individualmente H o metilo;G es uno de -CH=CH-NHC(O)-R7, -CH=CH-NHC(S)-R7, -CH2CH2NHC(O)-R7, o -CH2CH2NHC(S)-R7; y R7 es uno de -O(alquilo C1-C6) o -S(alquilo C1-C6). - 3. El compuesto de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, que es un compuesto de fórmula la o Ia', o una sal del mismo.
- 4. El compuesto de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, que es un compuesto de fórmula Ib o Ib', o una sal del mismo.
- 5. El compuesto de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, que es un compuesto de fórmula Ic o lc', o una sal del mismo.
- 6. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una sal del mismo, en donde R6 es H.
- 7. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una sal del mismo, en donde R6 es metilo.
- 8. El compuesto de la reivindicación 7, o una sal del mismo, en donde R6 es metilo y en donde al menos un 90 % del compuesto, o una sal del mismo, es el estereoisómero R.
- 9. Un compuesto de la reivindicación 1, seleccionado entre
imagen3 imagen4 imagen5 imagen6 imagen7 imagen8 imagen9 imagen10 imagen11 y sales del mismo.5 10. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal farmacéuticamente aceptable delmismo, para su uso en el tratamiento médico. - 11. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en la profilaxis o el tratamiento de una infección bacteriana.10
- 12. Una composición que comprende el compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
- 13. El uso no terapéutico de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal del mismo, 15 como un inhibidor de una ARN polimerasa bacteriana.
- 14. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal del mismo, para su uso como un agente antibacteriano.20 15. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal del mismo, para su uso como undesinfectante, un esterilizante, un antipodredumbre, un antiséptico o un antiinfeccioso.
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