HU230494B1

HU230494B1 - 1-Hidroxi-2-(3-piridil)-etán-1,1-bifoszfonsav-nátriumsó szelektív kristályosítása hemipentahidrátként vagy monohidrátként

Info

Publication number: HU230494B1
Application number: HU0204203A
Authority: HU
Inventors: Fredrick Dana Cazer; Gregory Eugene Perry; Dennis Michael Billings; Nancy Lee Redman-Furey
Original assignee: Warner Chilcott Company, Llc
Priority date: 2000-02-01
Filing date: 2001-02-01
Publication date: 2016-09-28
Also published as: WO2001056983A3; CN1183148C; PT1252170E; IL150511A; MA25654A1; AU3473601A; RU2236415C2; TR200402435T4; CO5271720A1; TWI310769B; DE60104978T2; DK1252170T4; EP1252170B1; EP1252170B2; EP1252170A2; CA2399976C; DE60104978D1; MXPA02007417A; HK1051046A1; ATE273984T1

Description

(57) Kivonat

A találmány tárgyát az 1-hidroxi-2-(3-piridil)-etán-1,1-bifoszfonsav-nátriumsó-hemipentahidrát és -monohidrát, ezeket tartalmazó készítmények, valamint a hemipentahidrát vagy monohidrát szelektív kristályosítására szolgáló módszerek képezik. A hemipentahidrát és monohidrát előállítását a gócképzési hőmérséklet és a kristályosítási sebesség segítségével szabályozzák.

?S,OI6/SO • ΗI d ré x i -2 3 ψ í rí d 11| ««tát n »1,1»b i fos xfcms a v - a á tn u máé sasi a ki I v kristályosítása hsmlpsntahldráikéoi vagy monohidrátként

- H i d r o x 1 - 2 ~ {3 ~ p 1 r i d 1 .1) - e t á η ~ 1, 1 ~ b 1 fos z f ο n s a v ~ n á t ,r .1. um s ő ·· h e mipentahldrátot és -WRohidrátot, valamint ezeket tartalmazó készítményeket Írunk le.. Á találmány tárgyát a hemlpentahidrát vagy mcnohl.drát szelektív kristályosítására szolgáló eljárások képezik,

A bejelentés az elsőbbséget az amerikai egyesült államokbeli 119(e) törvény 35, cikkelye szerint, a 2000, február 1,-én benyújtott 00/119,505 számú átmeneti szabadalmi bejelentés alapján igény11,

A bifoszfonátokaf, köztük az i-hidrozi-z-jo-piridii)-etán·-~1,l-bifoszfonsevat íPTSSDEvKAT-ot) a csont- és kaiciummetabeiizmnesai kapcsolatos betegségek kezelésére javasolták» Ilyen betegségek az oszteopozózis, n.iperparatiroidizmne (mellékpaj zs~ mirigy túlműködés}, rosszindulatú biperkaleérnia (a vér normálisnál nagyobb kaleinméstéalma s _f csontiéiszivodásos metasztázis., míositís ossificans progressiva {külső behatás nélkül kialakuló, állanúéan terjedö 1z ome s on t os odáz}_r ca 1c inoeis univerza11s (testszerte kialakuld mészlerakdaások;, arthritis, nenritis (ideggy a 11 adás; , bur sí1 is {ny á 1 ka t Ömi b-gyű 1.1 adáe}, t endoni11 s (Ingyulladás} és más gyulladásos betegségek, A tegez-kór és a heferotrep csontosodás kezelése sikeresen végezhető mind RHDPvel (etán-i-hiáröki~l_f1-dlfcszfcnsawal}, mind AlSEDROhAT-tal.

1998-ban egy ketonéi® nevű kereskedelmi készítmény vált hozzá férhetövé»

A Kieczykowski, Gerard R, et al. ^,sPreparation of (é-amino-1-

hydröxybufcylidenei bisphosphon.ic ácid sodinm salt, MK-217 iAiendronate Södiua) .. An improved procedure fór tbc prepsration of 1hyd.roxy-1, i-bisphosphönio soids^f’ íj, Org. Chem. 1995, 60, pp

6310-8312] című tudományos közlemény leírja az l-hidroxi-Ű-p~ -pirídil] ~etán~l,_:1-bifoszfonsav nátriumséja előállításának egy eljárását.

A bifoszfonátok hajlamosak a csontszövet. felssí.vddásánafe gátlására, ami igen előnyös a túlzott osontvesztéstől szénvedd betegek számára. Azonban a biológiai aktivitás bizonyos analógiája ellenére nem matat azonos foké biológiáé aktivitásé az öszeres bifoszfonát. Egyes bifoszfonátok komoly hátránya az állatokkal szemben mutatott toxicirás mértéke, és emberek esetében a negatív mellékhatások iránti tűrőképesség hiánya. A bifoszforotok só es hidrát formái megváltoztatják az oldhatóságot és a biológiai elérhetőséget.

A szakirodalomból ismeretes, hogy egyes bifoszfonsevak és sóik hidrátokat képeznek, s risedroost-nátriumsőnsk három hidrát forrná ja létezik; mono-, hemipentahidrát és vízmentes állapot. Előnyős az a kristályosítási művelet, amelynek során szelektíven hemipenta- vagy monohidrát forma képződik. A bejelentés hemipentahidrát és monohidrát kristályos formákat, hemipentahidrát és monohidrát kristályos formákat tartalmazó készítményeket ír leA bejelentés ezen kristályok szelektív előállítására Igényel oltalmat .

l-Hidroxi-2-iő-piridil}-etan-l,1-bifoszfonsav-nátriumső-hemipentshídrátot és -monohidrátot, valamint ezeket tartalmazó készítményeket írunk le. A találmány tárgyát a hemipentahidrát vagy monohidrát szelektív kristályosítására szolgáló eljárások

7S,Z3WSS képezik, & gocképződés hőmérséklete és a kristályosítás sebességs kritikus változók, amelyek szabályozzák a kapott hidrátok arányát.

l-Hidroxí-2- (3-piridií) -etán-l, 1-bifoszfonsav-nátriumső-hemipentahidrátot és -monohidrátot, valamint ezeket tartalmazó készítményeket írunk le, A találmány új eljárást ismertet a geminálís bífoszfonát, rísed.ronat-nátriumsó, :l-hldroxi~2~ (3-pirí~ dil)-etán-1,l-bízoszíonsav-öátriumsö szelektív kristályosítására h em í p est a h i dr át kén t é s ne η o h í d rá t ként,

Ha® risedronat - nátnomsó

A risedronet-nátriummö, a risedronat-mononátriumsö három kristályos hidratált állapotban létezik: vízmentes, mono- és hemipentahidrát formájában. Előnyösek a monohídrát és a hemrpentahfídrát.

A termodinamikailag: előnyös kristályos forma a hemlpentahídrát, azon megfigyelés szerint, hogy típíkns feldolgozási feltételek mellett a monohidrát kristályok hemipentahidrát formává alakulnak át.

A monohídrát a víztömegre számítva körülbelül 1,0-7,1 tömeg! _f előnyösebben körülbelül 5,6-6,5 tömegé, legelőnyösebben körülbelül 5,6 tömegé, A monohidrátot az egykristály röntgenkristfaliográflés mérésével és termogravimetríás analízissel jellemzik. A monohidrát forma azonositható jeleket mutat ront/30 gensugaras pozdíffrakciós, differenciális pásztázó ksiorimettiás, Föurier transzformációs infravörös söektrószkópiás vagy közeli infravörös epektroszkőpiás: vizsgálatok során.

A hemipentahidrát a víztömegre számítva körülbelül 11,9-13,3 tömegág előnyösebben körülbelül 12,5-13,2 tömeg!, legelőnyösebben 12,3 tömeg!. A hemü.pentahídrátot az egykristály röntgensugara s kriszfaliográfiás és termograviziétriás vizsgáletável jellemezték tovább. A hemipentahidrát forma azonosítható jeleket mutat röntgensugaras pordíffrakcíos, differenoiális pásztázó kalor í me triá a, Fonr ier-t ra n s zfo r má ci ö s infravőrös s paktrószköpi á s vagy közeli infravörös spektroszkópiás vizsgálatok során.

A gócképzési hőmérséklet és a kristályosítási sebesség kritikus változók, amelyek szabályozzák a kapott hidrátok arányát. A göcképzesi hőmérsékletet a víz és oldószer arányának, az oldat hőmérsékletének, valamint a szerves oldószer és váz arányának szabályozásával. lehet beá11í tárd.,

A risedronat-nátrinmeó-hemipentahídrát a termodínamákaiíag előnyös forma a megadott tipikus feldolgozási feltételek mellett. A készítmények körülbelül 50-100 tömegé, előnyösebben körülbelül 80-100 tömegé, legelőnyösebben körülbelül 30-100 tömeg! rieedronat-nátriumeö-hemípentahidrátot és körülbelül 50-0 tömeg! előnyösebben körülbelül 20-0 tömeg!, legelőnyösebben körülbelül 10-0 térneg! risedron at-netriumsó-moηohi drázot terta1mazna k,

A feldolgozási feltételek megadott változtatásával szelektíven elő lehet állítani a monohidrát kristályos formát, A készítmények körülbelül. 50-93 tömeg!, előnyösebben körülbelül. 00-99 tömeg!, legelőnyösebben körülbelül 25-39 tömeg! risedronat-nátö<.risöb rlusisó-monohídrátot és körülbelül Sö~i tömeg*, előnyösebben kö~ rülbelül 20^1 tömegé, legelőnyösebben körülbelül 5~1 tömeg! r 1 seb r b n a t - n á t r i ura s ö - h éra i p e n t. a h 1 cl r át o t t a r t a Ima ma k..

A találmány tárgyát képezik továbbá heraipentahidrát és raonnb i dr á t ve gy űl e t a be t t ar t a. Ima z ó gy og y s z e r kés t í tmén ve k, alkalsmzása

A leírásben a következő meghatározások szerepelnek A „risedronat kifejezés a leírásban a ^-6—p.=, i I

OH CH2 OH kép.ette! jellenezhető l~hidroxi-2 ··· (3-piridi1) -etán-1 _f i-bifoszf cosavat jelenti.

A riseöronat vegyület leitssá megtalálható a bS 5,533,122 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírásban, és az {An American Conferenos, Bisphosphonstes: Current Status and Futáré Prospects; The Rónai College oí Physicians, London, Emgland, May

11-21, {1590} , löC Teonnioai Services] munkában, ezek itt hivatkozásként vaunak feltüntetve.

A leírásban: az „oldószer kifejezés olyan anyagot jelent, amely képes egy másik anyag feloldására, homogén oldat képzése közben. Az oldószer lehet poláros vagy nem poláros. Az oldószerek lehetnek alkoholok, észterek, éterek, ketonok, amidok és nitrílek. Legelőnyösebb az ízopropanel.

w.stS/»

A találmány szerinti eljárásra jel 1srro, hegy könnyén stagnálható ipari termeléshez. & kővetkező, nem Korlátozó jellege, piálták a találmány szemléltetésére szolgálnak.

Az 1 - h i dr oxi - 2 - <3 - p 1 r i dl 1} -e t án ~ 1,1 - b i fos z f p n sa v-nát r1 ums ő hidratál hsának mértéke szabályozható a kristályosítási paraméterekkel, a gócképzésí hőmérséklet és a kristályosítási sebesség beállítása révén, A hemlpentahidrát és monohidrát kristályformák aránya a termékben hatékonyan szabályozható a víz és az i-hídroni-2-<3-piridil>-stán-1,i~biiosztonsav-nátr1umső arányával, valamint az izopropil-alkohol és váz arányával, emellett a hőmérséklet segítségével (lásd a továbbiakban;,

Általános eljárás

Az 1 ~ h i d ro xl ~ 2 ~ (3 - pí r i d i 1 j - e t á η ~ 1, í ~ b i fősz főne a v~nat rínms6 vizes oldatából 0~h5 °C-on, előnyösen 25-75 ''^;C~on, előnyösebben 75-75 C~on szelektivén vagy monohidrát, vagy bernipentániárat kristályos formát, lehet előállítani, a kristályosítási feltételektől függően. A góoképzésl hőmérséklet és a kristályosítási sebesség határozza meg a hidrát jellegét, a viz:izopropil-alkohol arány, a hőmérséklet és a. vizes oldat hűtési sebességének változtatása szabályozza a kapott bidretálási formák arányát.

Az 1, táblázat nyoioféle reákeiőfaltételt matat, amelyekkel szelaktíven lehet hemipentahidratót és nonohiőrátót változó arányban tartalmazó l~hidroxi-~2- (3-piridíl} -etán-1,1-bifoszfonsav-nátnumsőt nyerni.. A monohídrát elméleti nedvességtartalma 5,6%, a bemig e n t a h id. r a t é 12,9%.

?s,íns/£a

V

1,, táblázat

Példa	Víztömeg (X a 2 vagyalet tömege)	Izcprcpii-alkohol (IPA) tömege	IPA adagolás: hőmérséklete ra	Hűtési sebesség t °C)	Víz t:
1	S,?2X	2,94X	70	70 tartás	5, 1
²	22X	1Ő0X 0 °c	78	70-0 2 perc alatt, leállítás	5, 9
3	7 , 2X	1, 0 8X	7 5	75-60 4 ö alatt, 60-25 ;2 ö alatt	9, 6
4	3X	1,2 SX	75	75-60 4 é alatt, 60-25 2 ó alatt	17,4
5	8 2 .X	0, 9X	60	60 tartás 4 h, 60-25 2 ő alatt	12, o
6	9, 5X	1,0 5Χ	60	60-2 5 2 6 alattt	13,0
7	8,2X	1, 39X	60	60 tartás 4 h, 60-25 2 é a a a 11	13,0
8	8,2X	1,15X	60	60-2 6 2 ő alatt	13,1

ο,

Α 25--70 'C-on, előnyösen 50-70 ^cC-on, 0,1-5 ’C/perc, előnyösen 0,1-2 ^aC/pere hűtési sebességgel végzett gócképzés bead.pentahidrát képződéséhez vezet, A kapott hemipentahidrátot az l-hidroxí-z-í3-plridllí-efán-i,1-bifoszfonsav vízben, 60 °C-on való szuszpendáláséval kapjak, a pH nátrleo-hidroxidőai való, 4,7-5,0 értékre állítása mellett, a kapott oldathoz Izopropilalkoholt adnak, a szuaspenziőt lehűtjük, a terméket szűréssel választjuk el.

Ha a gccképzést 45 ^cC fölött, előnyösen 55 ^UC fölött végezzük megfelelő Ideig, megfelelő hőmérsékleten, hűtés nélkül, vagy gyors kvencseléssel, monohidrátot kapunk. Az l^hldroxi-2-(3-piridil-etán-l,1-blfoszfonsav-nátriumső vizes oldatát lg *c-on tartva a monohiö.rát lassan kikristélyosodik, a kristályok szűréssel kiválaszthatók a forrd oldatból, A 70 *C-os vizes oldat közvetlenül 0 °C~os izoprop&noiba öntése szintén kristályos monohídrátot ad,

A találmány szerinti vegyületeket gyógyszerkészítmények előáll. Írására lehet használni, A „gyógyszerkészítmények⁷' kifejezés biztonságos és hatékony mennyiségű hatóanyagot és gyógyszerészetileg elfogadható kötőanyagot tartalmasé adagolási formát jelent, A találmány szerinti gyógyszerkészítmények körülbelüli 0,1-99%, előnyösen körülbelül 0,5-355 bifoszfonát hatóanyagot, és körülbeUS.SISZSO ν' iül 1-99,9%, előnyösen 5,99-99,90% győgyszerészetileg <slfogadható köt őa n ya got tart alma zna k, 0. r is ed rónat-nát r i omső-mon ohi órát vagy -hemipentahidrát esetében as orális készítmény előnyösen 0,25-40%, előnyös ebben körülbelül. 9,5-30% rí sedronat hatóanyagot és körülbelül 60-97%, előnyösen körülbelül 70-99,5% gyógyszerészetíleg elfogadható kötőanyagot tartalmaz.

A „biztonságos és hatékony mennyiség kifejezés a leírás szerint a vegyület vagy készítmény olyan mennyiségét jelenti, amely elegendő a tünetek és/vagy a kezelt betegség jelentős mértéke pozitív befolyásolására, de megfelelően kis mennyiség ahhoz, hogy komoly mellékhatásokat váltson ki fésszerű elöny/kookázat arány) az orvosi .megítélés szerint-, A hatóanyag biztonságos és hatékony mennyisége a találmány szerinti eljárásban függ a kezelt konkrét betegségtől, a kezelés alatt ellő beteg korától és fizikai állapotától, a betegség súlyosságától, a kezelés időtartamától, a párhuzamos terápia jellegétől, az alkalmazott konkrét hatóanyagtól, a felhasznált, gyógyszerészeti reg elfogadható konkrét kötőanyagtői,_: valamint az orvos tudását és tapasztalatait képező hasonló tényezőktől.

Λ „rlsedronst hatóanyag kifejezés a riseőronatofc, rísedronat-sókat, risedronat-észtereket és ezek keverékeit jelenti., Bármely gyógyszerészétHeg elfogadható, nem mérgező rfsadronst-ső vagy -észter felhasználható risedronat hatóanyagként a találmány szerinti adagolási formákhoz. A zisedronot-sók lehetnek savaddloiős sók, konkrétan a risedronat esetében hidrogén-kloridső, de bármely győgyszerészetileg elfogadható, sem mérgező szerves vagy szervetlen só alkalmazható. Emellett a

7S.&IS./3O «k·* foszfonsav-csöporttai képzett sok is alkalmazhatók, köztük, nem kizárólagosan, az alkáliférneok {R, Raj és az alkáli földfémsók (Ca, Mg) a Oá- és Ra-sök az előnyösek.

Konkrétan a bifossfonát más észterei is megfelelnek találmány szerinti hatóanyagként, köztük az egyenes vagy elágazó láncú, 1-18 szénatomos alkil-észterek, köztük, nem kizárólagosat· á metál-, etil-, prepái-, ázopropíi-, buti!-, izobár Π.-, árnál-, hsx.il-, heptil-, oktil-, noníl-, deci!-, ianril-, mirísztil-, cet.il- és sztearíl-eszterek; az egyenes vagy elágazó láncú 2-18 szénatomos alkenil-észterek, köztük nem kizárólagosan a vlnii-, aikil-, nndscenil- és linóiénál-ésatér; a 3-8 szénatomos cikioaikii-észterek, köztük, nem kizárőlagosan a ciklopropil-, eikiöbutil-, eiklopentii-, ciklohezil-, oikloheptil- és ciklooktil-észter; arii-észterek, köztük nem kizárólagosan a fonál-, tolni!-, xíill és naftli-észterek; az alioikilküs észterek, köztük, nem kizárőlagosan a mentái-észter; és az aralkii-észterek, köztük, nem kizárólagosan a denzil- és fenetál-észter.

á „gyógyszerészetileg elfogadható kötőanyagok'” kifejezés a leírásban bármely fiziológiailag inért, gyógyszerészet Heg nem aktív, a szakemberek által ismert anyagot jelent, amely összefér a konkrét kiválasztott hatóanyag fizikai és kémiai paramétereivel, Gyógyszeresrétilég elfogadható kötőanyagok lehetnek, nem kizárólagosan a polimerek, gyanták, lágyítók, töltőanyagok, kenő-anyagok, kötőanyagok, szétesést, elősegítő szerek, oldószerek, társoiöőszerek, pofférrendszerek, felületaktív anyagok, tartósítószerek, édesítőszerek, iiiatositőszerek, gyógyszer tisztaságú színezékek és pigmentek. & találmány szerinti, gyógyszerkészitmé?s. í nyakben levő győgyazerészptileg· elfogadható kötőanyagokat filmbevonat előáliitására használják., amelyet a találmány szerinti új orális adagolási formák készztoseben alkalmaznak.

Az „orális adagolási forma kifejezés a leírásban bármely gyógyszerkészítményt jelent, amelyet valamely beteg gyomrába való adagolásra szánnak az egyed száján át.

Amint fent említettük, gyógyazérészetilég elfogadható kötőanyagok lehetnek, nem. kizárólagosan a polimerek, gyanták, lágyétők, töltőanyagék, kenőanyagok,, kötőanyagok, szétesést elösegitó szerek, oldószerek, társoldőszerek, felületaktív anyagok, tartósítószerek, édesítőszerek, illatosítószerek, pofbőrrendszerek, gyógyszer tisztaságú színezékek és pigmentek.

Előnyös oldószer a víz, lilatcsítőszerek, köztük a találmány céljára megfelelő szerek ismertetése megtalálható a tRemington* s Pharmseentícal Sciences, 18. kiadás, bank Pnbííshing Company 1188-1309 (1990)] mánkéban, amely itt hí vétkezésként van feltüntetve:. Színezékek vagy pigmentek, köztük a találmány szerintiek megtalálhatók a (Kandfeöök ef Pharmaceutícai Ekeipisnis, 2. kiadás 126-133 (1994); American Phaxmaoentloa.1 Assocíátlón & the Pharmacentioal Press1 mankóban, amely itt hivat közősként van feltüntetve.

Előnyös társoldőszerek, nem kizárólagosan az etanol, glicerin, propiléngiikői, políetiiéngiikői.

Előnyös poftérrendszerek, nem kizárólagosan a káiium-acetát, bőr-, karbon-, foszfor-, borostyánkősav-, aimasav-, borkősav-, citromsav-, ecetsav-, benzoesav-, tejsav-, glicerin-, glukonsav-, gint ár- és giataminsav-acetát. hblönösen. előnyős a foszforsav-, borkösav”, citromsav- és kaliom-scetát,

7s:,eis/as

Előnyös félü.letaktiv anyagok,· nem kizárólagosait a polioxi-etilé'n-szorbitán-zsírsav-éczterek, poiloxi-etilén-monöalkil-észterek, szacbarőz-roonoászherek.# a lanolin-észterek és -éterek.

Előnyös tartósítószerek, nem kizárólagosan a fenol, para~ •'bilroxi-benzeesav-aikil-észterak, benzoessv és sói, bórsav és sói, szorbíssav és sói, klőr-bntanol, bensii-alkehol, timerosai, n I t romé r sol, ben 2 a 1 kön1un- ki órád, cet i 1 ~p i r iőinlam- ki 0 r i ö, ne tii-parabén és propil-paraben. Különösen előnyösek a benzoesav sör, a oetil-piridinium-klorid, a Petii-páraben és a propil-paraben.

Előnyös édesítőszerek, nem kizárólagosan a szacharóz, glükóz, szacharin és aszpsrtám Különösen előnyös a szacharóz és a szacharin,

Előnyős kötőanyagok, n«s kizárólagosan a mefcíl-cellnlöz, ka rb οχ1-Pe t i1-c ol1a1őz-n átr1s®, h1őr οxí-pr api1-me 111-cellulóz, kar bemer, povidon, akác, gtargumi, sas táncnak és tr aga kant. Különösen előnyös a metil-cellulőz, karbomer, xantángumr, guargumi, pocidon és karboxi-metil-ceiluiöz-nátrium.

Előnyös töltőanyagok, nem kizárólagosan a lakhoz, szacharóz, maltodextrín, manóit, keményítő és a mikrokristályos cellulóz.

Előnyös lágyítók, nem kizárólagosan a poiietiiéngiikol, propilénglikol, dibutil-ftalát, ricinusoiaj , ecet Hozott monogiieeridek és triacetin.

Előnyös kenőanyagok, nem kizárólagosan a magnézium-sztearát,

Claims

szteáninsav és taikum.

Előnyös, szétesést elősegítő anyagok a crospovidon, nátrinm- fkarboxi-metiD-keményitö, gli kólát-nátrium keményítő, nátrium-(karboxi-metii;-cellulóz, slginsav, agyagok és ioncserélő gyanták.

Z5.G16ZW

Előnyös polimerek, nem kizárólagosan, a fhídroxi-propin-metíl-eeliulöz ínPMC), macában és/vagy (hidroxí-propii;-cellulózzal (HPC) kombinálva, (karboxl-metíld -cellulóz., akriigyantak, köztük az Eudragit® RL30D, a Rohm. Pharma GmbH... Weiderstadt, Németország terméke, a metii-cellulóz, etil-cellulóz és poiívviníi-pírroiidoní vagy más, kereskedelmileg beszerezhető filmbevonat készítmények, köztük a Dri-Klear, amelyet a Crcmpton t Knowies Corp,, Mahvah, NJ gyárt, vagy az Cpadry, amelyet a üolorcon, West Point, PA állít elő.

További készítmények a bifösztönét hatóanyag beadagolására,, nem kizárólagosan a gélkészítmények, amelyeket a WC 97/29754 számon közzétett nemzetközi szabadalmi, leírás és az EP ö 407 344 európai szabadalmi leírás ismertet; a pezsgokészitmények, amelyeket a 00 97/4401? számon közzétett nemzetközi szabadalmi leírás ismertet; az íontoforetikus készítmények, amelyeket a ÜS 5,730,715 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírás ad meg; valamint az EP 0 407 345 számú európai szabadalmi leírásban megadott transzdermális készítmények

A találmány szerinti készítmények nagyobb rugalmasságot tesznek lehetővé az adagolásban, és az adagolási időközökben. Például a találmány szerinti készítményekét lehet naponta, hetente, kéthetente vagy havonta adagolna. A biztonságos és hatékony mennyiség változik a konkrét kezelt betegségtől, a kezelt páciens korától és fizikai, állapotától, a betegség súlyosságától, a kezelés időtartamától és a. párhuzamos terápia jellegétől függően.

1, Eljárás X”hldroxi~2:~ (S-piridil ) ~etán~l, i~foi£oazfonsav~nátrivmisó“hemipentahidxát és --monohidrát szelektív előállítására, azzal jellemezve, hogy

a) elkészítjük az l-hidrozi-2~f3-piridÍi;•••etán-l, 1-bifmsz--fonsav-nátriomso vizes o lse tát;

b) a vizes oldatot felmelegítjük körülbelül 45 *C-rői körülbelül 75 ^eC-ra?

o) vizes oldathoz hozzáadnék egy oldószert, amely lehet egy alkohol, észter, éter, keton, amid vagy nitril; és

d): 2. adott esetbet a vizes oldatot sütjük. azzal jellemezve, •i A »U> 1, igénypont: szerinti eljárás, hogy a vizes oldatot körülbelül 55 C~röi körülbelül 15 'Ül-ra melegítj ük. 3. Az I. igénypont szerinti eljárás, azzal j: e r 1 eme z v e, hogy a vizes oldatot körülbelül 70 ⁰ C-ra tele: nejük. és a vizes oldatot nem b ütjük le. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, az tt jellemezve, hogy a vizes oldatot körülbelül 50 °C~rdl körülbelül 70: «O-ra melegít jük. 5. A 4 . igénypont szerinti eljárás, azsa 1 jellemezve, hogy a vizes ο1datót körülbelül 0,1~2 -c/perc sebességgel 1 sütjük. β. 7j V 1< igénypont szerinti eljárás. az za ,t jellemezve. hogy a VI 2 £53 oldatot körülbelül 60 °f. >ra melegítjük, majd körül- belül 2 5 *C~ra hütjük körül belül 2 óra alatt, 7, Az. 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve,

7S.ai.6-/SO· hogy a vizes oldatot körülbelül 60 ⁰G-ra melegltjuk, körülbelül 60 “G~on tartjuk körülbelül 4 órán át, majd körülbelül 25 l~n hütjük körülbelül 2 őra alatt,

8, Az előző igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az: oldószer izopropll-alkohoi.

A, o.e ghat a Ima go 11:

Jil _______pit'éóh dk y {ege pitéé ápük pzeösdibau üéW