SA01220066B1 - تبلور انتقائي 3- بيريديل -1- هيدروكسي إثيليدين 1، 1-حمض مكرر فوسفونيك صوديوم 3-pyridyl-1-hydroxyethylidene-1,1-bisphosphonic acid hemi sodium كبلورة نصف خامس هيدرات أو أحادي هيدرات monohydrate pentahydrate - Google Patents

Abstract

الملخص: يبين هذا الإختراع نصف خامس هيدرات hemipentahydrate وأحادي هيدرات monohydrate ٣- بيريديل-١-هيدروكسى إثيليدين -١، ١- حمض فوسفونيك مكرر صوديوم،3-pyridyl-1 -hydroxyethylidene-1,1-bisphosphonic acid sodium hemipentahydrateوطرق لتحضير نصف خامس هيدرات hemipentahydrate وأحادي هيدرات monohydrate عن طريق التحكم في درجة حرارة تكوين الأنوية ومعدل التبلور crystallization كما يبين تركيبات صيدلية pharmaceutical compositions تحتوي على واحدة من أو كل من أشكال الهيدرات hydrate forms.

Description

بالا تبلور إنتقائي *- بيريديل ‎-١-‏ هيدروكسي إثيليدين 1 ‎-١‏ حمض مكرر فوسفونيك صوديوم ‎3-pyridyle‏ ‎-1-hydroxyethylidene-1,1-bisphosphonic acid sodium‏ كبلورة نصف خامس هيدرات ‎hemi-‏ ‎pentahydrate‏ أو أحاد ي هيدرات ‎monohydrate‏ ‏خلفية الإختراع:- يتعلق هذا الإختراع بنصف خامس هيدرات ‎hemipentahydrate‏ وأحادي هيدرات ‎monohydrate‏ 7-_بيريديل ‎-١-‏ هيدروكسي وإثيليدين -٠؛ ‎-١‏ حمض مكرر فوسفونيك ‎Cpa pa‏ ا ‎3-pyridyl-1-hydroxyethylidene-1,1-bisphosphonic acid sodium hemipentahydrate ©‏ ‎and monohydrate‏ تركيبات محتوية على نصف خامس هيدرات ‎hemipentahydrate‏ المذكورة رو أو 'أحادي هيدرات ‎monohydrate‏ وطرق بلورة إنتقائية لنصف خامس هيدرات ‎hemipentahydrate‏ أو أحادي هيدرات ‎.monohydrate‏ ‎Ve‏ وقد اقترح إستخدام مكرر فوسفونات ‎Jie‏ ؟- بيريديل ‎-١-‏ هيدروكسي إثيليدين ‎A=‏ ‎-١‏ مكرر حمض فوسفونيك : ‎3-pyridyl-l-hydroxyethylidenel,1-bisphosphonic acid‏ ‎(RISEDRONATE)‏ في علاج أمر اض العظام وأمراض أيض الكالسيوم. وتتضمن تلك الأمراض هشاشة العظام؛ زيادة إفراز هرمون الغدة الجاردرقية؛ التكلس الشاملء ‎gil]‏ ‎٠‏ المفاصل؛ إلتهاب الأعصاب؛ إلتهاب الجراب أو ‎Goll‏ إلتهاب الأوثّار؛ والحالات الإلتهابية الأخرى. ولقد تم علاج مرض ‎Paget‏ وتعالج العظام المخلطة التغذية بنجاح بواسطة كل من ‎-١٠- ol AJ) EHDP‏ هيدروكسي ‎-١ Om‏ ثساني حمض ‎Wish usd‏ ‎(ethane-1-hydroxy-1,l-diphosphonic acid‏ و ‎.RISEDRONATE‏ ‏تميل مركبات مكرر فوسفونات ‎bisphosphonates‏ إلى تثبيط إرتشاف نسيج العظام؛ ‎٠‏ ويكون ذلك ‎Tae‏ للمرضى الذين يعانون من زيادة تلف العظام. وعلى الرغم من وجود تشابهات معينة في النشاط البيولوجي؛ فإنه لا يكون لكل مكرر الفوسفونات نفس درجة النشاط البيولوجي. وهناك بعض مركبات مكرر فوسفونات يكون لها عيوب شاذة بالتسبة لدرجة السمية في حيوانات ‎٠١ A‏

والآثار الجانبية الممكنة أو السلبية في الإنسان. وصورة الملح وصورة الهيدرات لمركبات مكرر فوسفونات تعمل على تغيير كل من الذوبانية والإتاحة البيولوجية. من المعروف من مراجع سابقة أن بعض أحماض مكرر فوسفونيك وأملاحها يكون لها القدرة على تكوين هيدرات؛ ويكون مركب صوديوم ريزيدرونات موجود في ثلاث حالات تميؤ: © أحادي. نصف ‎coms‏ ولا مائي. وطرق التبلور التي يتم بها ‎LE‏ إنتاج شكل نصف خامس هيدرات ‎hemipentahydrate‏ أو شكل أحادي هيدرات ‎monohydrate‏ هي الطرق المفضلة. ويصف هذا الطلب الأشكال البلورية نصف خامس هيدرات ‎hemipentahydrate‏ وأحادي هيدرات ‎monohydrate‏ وتحتوي التركيبات على الأشكال البلورية المذكورة نصف خامس هيدرات ‎hemipentahydrate‏ وأحادي هيدرات ‎monohydrate‏ والتكوين الإنتقائي لتلك ‎Ye‏ البلورات. الوصف العام للإختراع: - يبين هذا الإختراع ‎TT‏ بيريديل ‎-١-‏ هيدروكسي إثيليدين ‎-١ A=‏ مكرر حمض فوسفونيك صوديوم نصف خامس هيدرات ‎hemipentahydrate‏ وأحادي هيدرات ‎«monohydrate‏ ‎-pyridyl-I-hydroxyethylidene-1,1-bisphosphonic acid sodium hemipentahydrate Yo‏ 3 ‎and monohydrate‏ وتركيبات تحتوي على نصف خامس هيدرات ‎hemipentahydrate‏ و/ أو أحادي هيدرات ‎monohydrate‏ وطرق التبلور الإنتقائي لنصف خامس هيدرات ‎hemipentahydrate‏ أو أحادي هيدرات ‎;monohydrate‏ ودرجة حرارة تكوين الأنوية ومعدل التبلور تشكلان متغيرين أساسيين ‎٠‏ في التحكم في نسبة الهيدرات المتكونة. الو صف التفصيلي: - يوجه هذا الإختراع إلى ‎TT‏ بيريديل ‎-١-‏ هيدروكسي إثيليدين ‎-١ A‏ مكرر حمض فوسفونيك صسوديوم نصف خامس هيدرات ‎hemipentahydrate‏ وأحادي هيدرات ‎monohydrate‏ وتركيبات تحتوي على نصف خامس هيدرات ‎hemipentahydrate‏ وأحادي ‎YO‏ هيدرات ‎amonohydrate‏ وتبين طريقة جديدة للتبلور الإنتقائي لمركب مكرر فوسفونات الجنيني؛ ‎You A‏

)م ريزدرونات صوديوم 5001070 186000246 7- بيريديل ‎-١-‏ هيدروكسي إثيليدين -1؛ ‎-١‏ ‏مكرر حمض فوسفونيك صوديوم كنصف خامس هيدرات ‎hemipentahydrate‏ كأحادي هيدرات ‎.monohydrate‏ ‎or ont era‏ اتاد ‎I} i bie Ls‏ .©

هت ريزيدرونات الصوديوم ‎risedronate sodium‏ يتواجد ريزيدرونات الصوديوم ‎risedronate sodium‏ ملح أحادي الصوديوم للريزيدرونات؛ في ثلاث حالات ‎sad‏ بلورية: لامائية؛ أحادي ونصف خامس هيدرات ‎.hemipentahydrate‏ ويفضل أحادي هيدرات ‎monohydrate‏ ونصف خامس هيدرات ‎.hemipentahydrate‏ ‎Ve‏ ويعتبر نصف خامس هيدرات ‎hemipentahydrate‏ الشكل البلوري المفضل ترموديناميكياً (حرارياً ‎(WSs‏ تحت ظروف المعالجة المثالية على أساس ملاحظة أن البللورات الأحادية الهيدرات ‎(Sead)‏ تحول إلى شكل نصف خامس هيدرات ‎‘hemipentahydrate‏ ‏ويكون أحادي الهيدرات ‎monohydrate‏ بالوزن من الماء من حوالي ‎5,٠‏ في المائة إلى حوالي ‎(SY)‏ المائة؛ والأفضل من حوالي 0,7 في المائة إلى حوالي 6,5 في ‎AA‏ والأكثر ‎Sats \o‏ حوالي “,© في المائة. ويتميز أحادي الهيدرات ‎monohydrate‏ أيضاً ببلورة مفردة يتضح عند التعرض للأشعة السينية والتحليل الحراري التثاقلي. ويبين شكل أحادي الهيدرات ‎monohydrate‏ أيضاً علامات قابلة للتعريف عند الاختبار بواسطة حيود الأشضعة السينية وكالوريمتر المسج التفاضلي؛ ومطيافية فورير لتحول الأشعة تحت الحمراء أو المنطقة الطيفية القريبة من الأشعة تحت الحمراء. ‎Y.‏ أما البلورة نصف خامس هيدرات ‎hemipentahydrate‏ فإنها تحتوي على نسبة من الماء تتراوح من حوالي ‎١,4‏ في المائة إلى حوالي ‎١7,5‏ في المائة؛ والأفضل من حوالي ‎١5‏ في المائة إلى حوالي ‎١7,7‏ في المائة والأكثر تفضيلاً حوالي ‎١,49‏ في ‎All‏ ويتميز نصف خامس هيدرات ‎hemipentahydrate‏ أيضاً ببلورة مفردة عند التعرض ‎Aa SO‏ السينية

و ‎Jail‏ الحراري التثاقلي. ويكون للبلورة نصف خامس هيدرات ‎hemipentahydrate‏ علامات قابلة للتعريف ‎Lad‏ عند الاختبار بواسطة حيود الأشعة السينية؛ وكالوريمتر المسح التفاضلي: ومطيافية تحول الأشعة تحت الحمراء لفورير أو تحول المنطقة بالقرب من الأشضعة تحت الحمراء. ° ودرجة حرارة تكون الأنوية ومعدل التبلر يعتبران معا متغيرات أساسية يتم بها التحكم في نسبة الهيدرات المتكونة. ويمكن التحكم في درجة حرارة تكون الأنوية بالتحكم في نسبة ماء إلى المذيب؛ ودرجة حرارة المحلول؛ ونسبة المذيب العضوي إلى الماء. تعتبر ريزيدرونات الصوديوم ‎Cua risedronate sodium‏ خامس هيدرات ‎hemipentahydrate‏ مفضل حرارياً وديناميكياً تحت ظروف المعالجة المثالية الموصوفة. ‎Vy‏ وتشتمل التركيبات على نسبة ريزيدرونات صوديوم ‎risedronate Sodium‏ بالوزن من حوالي ‎٠‏ في المائة إلى حوالي ‎٠٠١‏ في المائة؛ والأفضل من حوالي 80 في المائة إلى حوالي ‎٠٠١‏ ‏في المائة؛ والأفضل من حوالي 0 في المائة إلى حوالي ‎٠٠١‏ في ‎Akal‏ زيزيدرونات صوديوم نصف خامس هيدرات ‎hemipentahydrate‏ ومن حوالي ‎9٠‏ في المائة إلى حوالي صفر في الماثة. والأفضل من حوالي ‎AY‏ الماثة إلى حوالي صفر في ‎A‏ والأكثر تفضيلاً من ‎Ne‏ حوالي ‎٠١‏ في المائة؛ إلى حوالي صفر في ‎Adal)‏ من ريزيدرونات صسوديوم ‎sodium risedronate‏ أحادي هيدرات ‎.monohydrate‏ ‏ويمكن أن يتسبب تغيير ظروف المعالجة كما هو موصوف في إنتاج الشكل البلوري في أحادي الهيدرات ‎.monohydrate‏ تشتمل التركيبات بالوزن على ريزيدرونات صوديوم ‎Ol us risedronate sodium‏ من حوالي ‎٠*٠‏ في المائة إلى 94 في الماثئة؛ والأفضل من ‎Ye‏ حوالي 80 في المائة إلى حوالي 99 في المائة؛ والأفضل من حوالي 409 في المائة إلى حوالي 4 في المائة من ريزيدرونات صوديوم ‎risedronate sodium‏ أحادي هيدرات ‎monohydrate‏ ‏ومن حوالي ‎٠‏ في المائة إلى حوالي ‎١‏ في المائة؛ والأفضل من حوالي ‎Ye‏ في ‎A‏ إلى حوالي ‎١‏ في المائة؛ والأكثر تفضيلاً من حوالي © في المائة إلى حوالي ‎١‏ في المائة من ريزيدرونات صوديوم ‎risedronate sodium‏ نصف خامس هيدرات ‎‘hemipentahydrate‏ ‎١٠١ 4A‏

‎hl —‏ _ ‎Jad‏ هذا الاختراع ‎Lad‏ على ‎SS‏ صيدلية تحتوي على مركبات نصف خامس هيدرات ‎hemipentahydrate‏ وأحادي هيدرات ‎.monohydrate‏ ‏التعريفات والمصطلحات التي تستخدم: - فيما يلي يتم ذكر قائمة بتعريفات للمصطلحات المستخدمة هنا: ° المصطلح 'ريزيدرونات ‎risedronate‏ ' كما هو مستخدم هنا يشير إلى ‎mY‏ بيريديل- ‎-١‏ هيدروكسي إثيليدين-٠؛ ‎-١‏ حمض مكرر فوسفونيك ‎3-pyridyl-1-hydroxyethylidene-1,1 -bisphosphonic acid‏ ‎x |‏ كيت ‎Aa all ll‏ لتركيد لي حا 8 988 08 ‎mp)‏ سس ا ‎OE CH OE‏ ‎Pe‏ ‏0 ‏1 ‎Ri, Pri‏ \ يتم وصف المركب ريزيدرونات في البراءة الأمريكية رقم ١يف‏ والتي تخص بنيدكت ‎ale)‏ شركة بروكتر وجامبلء وهي براءة ‎Chea‏ في ‎١‏ ديسمبر ‎VAT‏ وأمؤتمر أمريكي؛ مركبات مكرر فوسفونات : الظروف الحالية ونظرة للمستقبل” كلية الأطباء ‎ASL)‏ ‏لندن؛ انجلتراء 71-؟ ؟ ‎ple‏ 19938 ولقد نظم هذا المؤتمر شضركة ‎IBC Technical Services‏ وكل من المرجعين مذكورين هنا على سبيل المرجع. ‎Yo‏ وكما هو مستخدم ‎lia‏ فإن "مذيب" عبارة عن مادة يكون لها القدرة على إذابة مادة أخرى لتكوين محلول متجانس. ويمكن أن يكون هذا المذيب قطبي أو غير قطبي. ويتم اختيار المذيبات من المجموعة التي تتكون من كحولاتء استراتء اثير ات كيتوناتء أميداتء ونيتريلات؛ والأكثر تفضيلا استخدام أيزوبروبانول ‎[isopropanol‏ ‏الطريقة:- ‏ف تتميز الطريقة موضوع هذا الاختراع بأنها تكون ملائمة للانتاج الصناعي. يتم توضيح طريقة موضوع هذا الاختراع بالأمثلة الغير محددة التالية. يمكن التحكم في مدى تميؤ ؟- بيريديل-١-هيدروكسي‏ اثيليدين = ‎-١‏ حمض مكرر فوسفونيك صوديوم ‎١٠١ dA ِ:‏

الا ‎3-pyridyl-1-hydroxyethylidene- 1,1-bisphosphonic acid soduim‏ بتغيير مقاييس التبلور للتحكم في درجة حرارة تكوين الأنوية ومعدل التبلر. ويمكن التحكم في نسبة أشكال بلورات نصف خامس فيدرات ‎hemipentahydrate‏ إلى أحادي هيدرات ‎monohydrate‏ في المنتج بصورة فعالة وذلك بتغيير نسبة الماء إلى ‎La‏ ؟- بيريديل-١-‏ ° هيدروكسي اثيليدين-٠؛ ‎-١‏ حمض مكرر فوسفونيك صوديوم ‎3-pyridyl-1-hydroxyethylidene- 1,1-bisphosphonic acid soduim‏ ونسبة أيزوبروبانول ‎isopropanol‏ إلى الماء بالإضافة إلى درجة الحرارة (أنظر الجزء التالي). طريقة عامة:- محلول مائي من ‎TY‏ بيريديل ‎-٠-‏ هيدروكسي اثيليدين-٠ء ‎-١‏ حمض مكرر ‎٠‏ فوسفونيك صوديوم ‎3-pyridyl-1 ~hydroxyethylidene-1,1-bispho sphonic acid soduim‏ عند درجة حرارة صفر -75ام؛ ويفضل © 0-7لاتم؛ والأفضل 86 لم سوف ينتج إما أشكال بلورة أحادية الهيدرات التميؤٌ أو بلورة نصف خامس هيدرات ‎hemipentahydrate‏ ‏بصورة إنثقائية وذلك بالاعتماد على حسب ظروف التبلورء ودرجة حرارة تكون النواة ومعدل ‎Ye‏ التبلور الذي يحكم الهيدرات؛ وتغيير نسبة الماء: أيزوبروبانول ‎isopropanol‏ وتغيير درجة الحرارة ونظام التبريد للمحلول المائي حيث يعمل ذلك كله على التحكم في نسب حالات الثميؤ المكونة. يوضح جدول ‎١‏ ثمانية أمثلة لظطروف تفاعل تنتج انتقائياً ؟- بيريديل ‎-١-‏ هيدروكسي اثبليدين = ‎Vo‏ - حمض مكرر فوسفونيك صوديوم يحتوي على نسب مختلفة من نصف خامس ‎Ye‏ إلى أحادي هيدرات ‎.monohydrate‏ يكون مستوى الرطوبة النظرية لأحادي الهيدرات ‎monohydrate‏ 0,7 في ‎A‏ ولنصف خامس هيدرات ‎١, hemipentahydrate‏ في المائة. ‎Vol A‏

ا ‎٠‏ 4 3 ِِ دام ‎o‏ - و ألو | 3

‎i‏ }1 59 ‎z Tr | = - = ° = 7‏ 3 3 ذا 5 اذا ذا 3 ذلأ ذا ‎Iq‏ ‎DN‏ ‏| 3 = 3 3 ا ‎Ys‏ ا با ‎2s‏ ءا ‎x:‏ ‏3 3 5 3 3 5 = 2 ‎Jo‏ ‏3 0 33 ‎a_|‏ ‏1 ‏) ) < 1 % سو حو ا ص > > > > = ب د 3 ‎I‏ ‏7 ‎a]‏ ل ا ‎Tbe‏ 57 71 77 3 ‎of o‏ د | © | © عم | © سل ‎QQ‏ ء > ‎a“‏ ‎A > >‏ > > 4 > ٍِ 7 ص ‎a‏ . 5 = 3 33433447 4يي 3 ب في 7 'أ_ 3 ل 3 اذ دزا قد 13 0 3 333 144333 = ‎bod ht. 7‏ 7< حيو | 1> 0 03 ‎i i i‏ َ َ ’ ' ' 3 ‎Yo 7‏

‎q —‏ — مثال ‎:١‏ نصف خامس هيدرات ‎hemipentahydrate‏ ‏الظروف التي تؤدي إلى تكوين الأنوية تكون عبارة عن درجة حرارة تتراوح من ‎“Yo‏ ‏٠م‏ ويفضل لام مع نظام تبريد من ‎١.١‏ إلى 00 لكل دقيقة؛ ويفضل 7-001تم لكل دقيقة لإنتاج نصف خامس هيدرات 370:216ط11600106018. يتم تكوين نصف هيدرات بتعليق ؟- © بيريديل-١-‏ هيدروكسي إثيليدين ‎-١ Om‏ حمض مكرر فوسفونيك في الماء عند درجة حرارة حوالي ١٠”م؛‏ مع ضبط الأس الهيدروجيني 7,؟- © بواسطة هيدروكسيد صوديوم؛ وإضافة أيزوبروبانول ‎isopropanol‏ إلى المحلول الناتج؛ وتبريد المعلق وتجميع المنتج بالترشيح. مثال ؟: أحادي الهيدرات ‎monohydrate‏ ‏الظروف التي تؤدي إلى تكوين الأنوية تكون عبارة عن درجة حرارة ‎Jel‏ من 48 ثم؛ ‎٠‏ ويفضل ‎ol‏ من 0200 مع فترة ملائمة لدرجة الحرارة وبدون تبريد أو بإخماد سريع حيث يتم الحصول على أحادي الهيدرات ‎monohydrate‏ يتم الاحتفاظ بالمحلول المائي ‎YF‏ بيريديل-١-‏ هيدروكسي اثيليدين -٠؛ ‎-١‏ حمض مكرر فوسفونيك صوديوم عند درجة حرارة ‎OV ٠‏ يتبلور أحادي الهيدرات ‎monohydrate‏ ببطء ويفصل بترشيح البلورات من المحلول الساخن. وعلى العكس من ذلك؛ فإن إخماد المحلول المائي الذي يكون عند درجة حرارة ‎٠‏ لام مباشرة إلى ‎VO‏ صفرتم أيزوبروبانول ‎isopropanol‏ ينتج ‎Lad‏ أحادي هيدرات ‎monohydrate‏ بلوري. التركيبات: - يمكن استخدام المركبات المذكورة هنا في تركيبات صيدلية. والمصطلح ‎SF‏ ‎Jana‏ يعني جرعة تشتمل على كمية مأمونة ومؤثرة من عنصر أصلي ‎Jud‏ نشط وسواغات مقبولة صيدليا. والتركيبات الصيدلية الموصوفة هنا تشتمل على نسبة تتراوح من حوالي ‎١01‏ في ‎٠‏ - المائة إلى حوالي 44 في ‎RIL‏ ويفضل من حوالي ‎١,©‏ في ‎A‏ إلى حوالي 30 في المائة من العنصر الأصلي الفعال النشط الفعال مكرر فوسفونات؛ ومن حوالي ‎١‏ في المائة إلى حوالي ‎٠‏ في ‎AIL‏ ويفضل ‎0,0٠0‏ في المائة إلى حوالي 44,3 في المائة من سواغات مقبولة صيدلياً. وبالنسبة لمركب ريزيدرونات صوديوم ‎risedronate sodium‏ أحادي هيدرات ‎monohydrate‏ أو تصف خامس هيدرات ‎chemipentahydrate‏ فإن التركيبات التي تؤخذ عن ‎YO‏ طريق الفم تشتمل على نسبة تتراوح من ‎YO‏ المائة إلى ‎5٠‏ في المائة؛ ويفضل من حوالي : عق ‎٠١‏

١ ‏من العنصر الأصلي الفعال النشط ريزيدرونات ومن‎ AL ‏في‎ ٠ ‏في المائة إلى حوالي‎ 8 ‏إلى حوالي‎ Bl ‏في‎ 7٠0 ‏في المائة إلى حوالي "1 في الماثة؛ ويفضل من حوالي‎ ٠١ ‏حوالي‎ ‏في المائة من سواغات مقبولة صيدلياً.‎ 5 ‏والعبارة 'كمية مأمونة ومؤثرة' كما هي مستخدمة هنا أي كمية من مركب أو تركيب‎ ‏المراد علاجهاء ولكنها‎ AY ‏تكون كبيرة بالقدر الكافي لتعديل إيجابي الأعراض و/ أو علاج‎ © ‏تكون منخفضة بالقدر الكافي لتجنب الأعراض الجانبية الخطيرة التي يمكن أن تحدث (حيث‎ ‏تكون نسبة الفائدة/ الخطورة نسبة)؛ وذلك في داخل مستوى القرار الطبي. وسوف تختلف الكمية‎ ‏المأمونة والمؤثرة من العنصر النشط للاستخدام في طريقة هذا الاختراع على حسب الحالة‎ ‏المراد علاجها؛ السن والحالة الطبية للمريض المراد علاجه؛ وخطورة الحالة؛ وفتّرة العلاج؛‎ ‏وطبيعة العلاج؛ والعنصر النشط المستخدم؛ والسواغات الصيدلية المستخدمة؛ والعناصر المشابية‎ ٠ ‏في داخل حدود معرفة الطبيب المعالج.‎ ‏والمصطلح "عنصر ريزيدرونات نشط" يشتمل على ريزيدرونات»؛ أملاح ريزيدرونات.‎ ‏واسترات ريزيدرونات»؛ وأي مخاليط منها. يمكن استخدام أي ملح مقبول صيدليا؛ء غير سام أو‎ ‏أي استر لمركب ريزيدرونات كعنصر ريزيدرونات نشط بجرعات هذا الاختراع. ويمكن أن‎ ‏تكون أملاح ريزيدرونات عبارة عن أملاح إضافة أحماض؛ وعلى الأخص أملاح هيدروكلوريد؛‎ 5 ‏ولكن يمكن استخدام أي حمض مقبول صيدلياء غير سام عضوي أو غير عضوي. وبالإضافة‎ ‏حمض فوسفونيك‎ ةعومجم‎ Ahly . ‏متكونة‎ OU dad Se a dS ‏تتضمن على سبيل المثال وليس الحصر أملاح معادن قلوية‎ Aly phosphonic acid (Na ‏صوديوم‎ K ‏وأملاح معادن أرضية قلوية (بوتاسيوم‎ (Na ‏(بوتاسيوم 1 صوديوم‎

Na ‏والصوديوم‎ Ca ‏ويفضل أملاح الكالسيوم‎ Yo bisphosphonate ‏وعلى الأخص؛ فإن الاسترات الأخرى لمركب فوسفونات مكرر‎ ‏والتي تكون ملائمة للإستخدام لعنصر نشط هنا يمكن أن تكون عبارة عن مركبات الكيل استرات‎ cethyl Ji) ‏الوطاعس‎ Jie ‏والتي تتضمن وليس الحصر‎ «Cp ‏خطية أو متفرعة‎ alkyl esters amyl ‏أميل‎ <isobutyl ‏أيزوبيوتيل‎ cbutyl ‏أيزوبروبيل 0001 بيوتيل‎ propyl ‏بروبيل‎ ‎dauryl ‏لاوريل‎ edecyl ‏ديسيل‎ nonyl Js coctyl ‏أوكتيل‎ cheptyl ‏هبتيل‎ chexyl ‏هكسيل‎ YO ٠١ A

-١١- ‏وري‎ alkenyl esters ‏استرات الكيثيل‎ cstearyl ‏وستياريل‎ ccetyl ‏ميرستيل 1 :؛ سيتيل‎ ‏أنديسينيل‎ calkyl ‏الكيل‎ evinyl sid ‏خطية أو متفرعة استرات تتضمن وليس الحصر‎ ‏يو؛ والتي‎ cycloalkyl esters ‏ولينولينيل 1101016071 ألكيل حلقي استرات‎ cundecenyl ‏بنتيل حلقي‎ ccyclobutyl ‏تتضمن وليس الحصر بروبيل حلقي 1 بيوتيل حلقي‎ ‏وأوكتيل حلقي‎ cycloheptyl ‏هبتيل حلقي‎ «cyclohexyl ‏هكسيل حلقي‎ cyclopentyl © ‏ترتيل 1جتتامء‎ phenyl ‏والتي تتضمن وليس الحصر فنيل‎ caryl ester ‏أريل استر‎ ccyclooctyl ‏والتي تتضمن‎ alicyclic esters ‏والاسترات الأليفاتية الحلقية‎ cnaphthyl ‏ونفثيل‎ axylyl ‏زيليل‎ ‏أروماتي؛ والتي تتضمن‎ aralkyl esters ‏واسترات الكيل‎ amenthyl ‏وليس الحصر على منثيل‎ phenethyl ‏وفنيقيل‎ benzyl ‏وليس الحصر بنزيل‎ ‏كما هو مستخدم‎ ‘pharmaceutically-acceptable ‏والمصطلح 'سواغات مقبولة صيدلياً‎ Ya ‏هنا يعني أي مادة خاملة ومادة غير نشطة دوائيا فارماكولوجيا معروفة للشخص ذو الخبرة في‎ ‏هذا المجال؛ والتي تكون متوافقة مع الخصائص الفيزيائية والكيميائية للعنصر النشط الذي يتم‎ (lat ‏انتقاؤه للاستخدام. والسواغات المقبولة صيدلياً تشتمل وليس الحصر على بوليمرات؛‎ ‏مركبات تليين؛ مركبات ملء؛ مركبات تزليق؛ مركبات تفكيك» مذيبات» مساعدات مذيبات.‎ ‏أنظمة ضبط للأس الهيدروجيني ؛ منشطات سطح؛ مواد حافظة؛ عوامل تحلية؛ عوامل إكساب‎ Yo ‏طعم؛ أصباخغ وألوان صيدلية. يتم استخدام كل أو جزء من السواغات المقبولة صيدليا الموجودة‎ ‏في التركيبات الصيدلية الموصوفة هنا لعمل غلاف فيلمي والذي يستخدم في صور تركيبات‎ ‏الجرعات الجديدة التي تؤخذ عن طريق الفم الموصوفة هنا.‎ ‏تؤخذ عن طريق الفم' كما هو مستخدم هنا أي أن تركيب صيدلي‎ Re a ‏والمصطلح‎ ‏يصل إلى المعدة عن طريق الفم.‎ Yo ‏وكما سبق أن ذكر؛ فإن السواغات المقبولة صيدليا تشتمل على سبيل المثال وليس‎ ‏الحصر على بوليمرات؛ راتنجات؛ مركبات تليين؛ مركبات ملء؛ مركبات تزليق؛ مركبات ربط‎

Glad ‏مساعدات مذيبات؛ منشطات للسطح؛ مواد حافظة؛ عوامل‎ clude ‏مركبات تفكيك؛‎ ‏أنظمة لضبط الأس الهيدروجنية؛ أصباغ وألوان صيدلية.‎ (aad ‏عوامل إكساب‎ ‏والمذيب المفضل هو الماء.‎ Yo ١٠٠ ‏مخ‎

لاا وعوامل اكساب الطعم المفيدة هنا تشتمل على تلك الموصوفة في ‎Pharmaceutical Science‏ 85 الطبعة ‎OA‏ شركة ماك للنشر ‎148٠0‏ الصفحات فخا = ‎AT‏ وهذا المرجع مذكور هنا على سبيل المرجع. والأصباغ المفيدة هنا تشتمل على تلك الموصوفة في ‎Hnadbook of Pharmaceutical Excipients‏ الطبعة ‎(Ait)‏ الصفحات 25ح كل 1448 الناشر ‎American Pharmaceutical Association & the Pharmaceutical Press‏ المذكورة هنا على سبيل المرجع. ومساعدات المذيبات المفضلة تشتمل على سبيل ‎Jed)‏ وليس الحصر على ‎Jeli)‏ ‎cethanol‏ جلسرين ‎glycerin‏ ؛ بروبيلين جليكول ‎cpropylene glycol‏ بولي إثيلين جليكول ‎polyethylene glycol ٠‏

وأنظمة ضبط الأس الهيدروجيني المفضلة تشتمل على سبيل المثال وليس الحصر على

خلات بوتاسيوم ‎(potassium acetate‏ أحماض بوريك كربونيك ‎boric carbonic‏ فوسفوريك ‎phosphoric‏ سكسينيك ‎succinic‏ ماليك ‎«malic‏ طرطريك ‎«tartaric‏ سترزيك خليك عنمن بنزويك 6 لاكتيك ‎dactic‏ جلسريك ‎cglyceric‏ جلوكونيك ‎cgluconic‏ جلوتاريك

«phosphoric ‏ويفضل على وجه الخصوص أملاح فوسفوريك‎ glutamic ‏وجلوتاميك‎ glutaric ٠٠ .potassium acetate ‏وخلات بوتاسيوم‎ citric ‏ستريك‎ ctartaric ‏طرطريك‎

ومنشطات السطح المفضلة تشتمل على سبيل المثال وليس الحصر على بولي أوكسي إثيلين سوربيتان حمض دهني استرات» اثيرات بولي أوكسي اثيلين أحادي ألكيل» سكرون. أحادي استرات ولانولين استرات واثيرات.

phenol ‏والمواد الحافظة المفضلة تشتمل على سبيل المثال وليس الحصر على فيتول‎ ٠ «parahydroxybenzoic acid ‏لبارا هيدروكسي حمض بنزويك‎ alkyl esters ‏الكيل استرات‎ ‏وأملاح‎ boric acid ‏وأملاح حمض بنزويك؛ وحمض بوريك‎ benzoic acid ‏حمض بنزويك‎ ‏أملاح حمض سوربيك؛ كوربيوثانول‎ (sorbic acid ‏حمض بوريك؛ حمض سوربيك‎ ‏نيتروميرسال‎ thimerosal ‏ثيمرسال‎ (benzyl alcohol ‏كحول بنزيلي‎ cchorbutanol

‎Yo‏ 10006501 بنزالكونيوم كلوريد ‎cbenzalkonium chloride‏ سيتيل بيريدينيوم كلوريد

‎٠١ A

سا ‎١‏ ‎Jia «cetylpyridinium chloride‏ بارابين ©08:806 6171 وبروبيل بارابين ‎propyl paraben‏ ويفضل على وجه الخصوص أملاح حمض بنزويك»؛ سيتيل بيريدينيوم ‎Jie «cetylpyridinium chloride iS‏ بارابين ‎methylparaben‏ وبروبيل بارابين ‎propyl paraben‏ ‎o‏ ومركبات_التحلية المفضلة تشتمل على سبيل_المثال وليس الحصر على سكروز ‎sucrose‏ جلوكوز ‎glucose‏ سكارين ‎«saccharin‏ وأسبارتام ‎aspartame‏ ويفضل على وجه الخصوص سكروز وسكارين. ومركبات الربط المفضلة تشتمل على سبيل المثال وليس الحصر على مثيل سليولوز ‎«cellulose‏ صسوديوم كربوكسي مثيل مسليولوز ‎(sodium carboxymethycellulose‏ ‎٠‏ هيدروكسي بروبيل مثيل سليولوز ‎chydroxypropylmethylcellulose‏ كربومير ‎ccarbomer‏ ‏بوفيدون ‎cpovidone‏ أكاسيا ‎cacacia‏ صمغ ‎pea + guar gum all‏ زانثان ‎xanthan gum‏ وتراجاكانث ‎tragacanth‏ ويفضل على وجه الخصوص امستخدام ميل سليولوز ‎cmethycellulose‏ كوبومير ‎ccarbo mer‏ صمغ زانثان ‎xanthan gum‏ صمغ الجار ‎cguar gum‏ بوفيدون ‎povidone‏ وصسوديوم كربوكسي ‎Gal wd Be‏ ‎.sodium carboxymethycellulose ~~ ٠‏ ومركبات الملء المفضلة تشتمل على سبيل المثال وليس الحصر على لاكتوز ‎dactose‏ ‏سكروز ‎sucrose‏ مالتودكسترين ‎maltodextrin‏ مانيتول امتتصصمصس شا ‎starch‏ وسليولوز دقيق التبلور ‎.microcrystalline cellulose‏ ومركبات التليين المفضلة تشتمل على سبيل المثال وليس الحصر على بولي اثيلين ‎Ve‏ جليكول ‎clus «polyethylene glycol‏ جليكول ‎SG propylene glycol‏ بيوتيل فثالات ‎castor oil goal <u) «dibutyl phthalate‏ ومركبات أحادي الجلسريدات أسيلية ‎acetylated monoglycerides‏ وثالث أسيتين ‎triacetin‏ ‏ومركبات التزليق المفضلة تشتمل على سبيل المثال وليس الحصر على استيارات ماغنسيوم 00260651010 حمض ستياريك ‎stearic acid‏ وثلك ‎tale‏ ‏مخ ما

١) ‏ومركبات التفكيك المفضلة تشتمل على سبيل المثال وليس الحصر على كروسبوفيدون‎ ‏صوديوم نشا‎ sodium carboxymethyl starch ‏صوديوم كربوكسي مثيل نشا‎ «crospovidone ‏سليولوز‎ Jie ‏صوديوم كربوكسي.‎ sodium starch glycolate | ‏جليكولات‎ ‎«clays ‏صاصال‎ alginic acid ‏حمض ألجينيك‎ sodium carboxymethyl cellulose .ion exchange resins ‏وراتنجات تبادل أيوني‎ © ‏والبوليمرات المفضلة تشتمل على سبيل المثال وليس الحصر على هيدروكسي بروبيل‎ (HPC) ‏بمفرده و/ أو في اتحاد مع هيدروكسي بروبيل سليولوز‎ (HPMO) ‏مثيل سليولوز‎ ‏والتي تصنعها شركة‎ (Budragit®RL30D Jie ‏كربوكسي مثيل سليولوز؛ راتنجات أكريليك‎ ‏المانيا الغربية؛ مثيل سليولوز؛ اثيل سليولوز؛ وبولي‎ (Rohm Pharma GmbH Weiderstadt ‏شركة‎ Dri-Klear Jie ‏فينيل بيروليدون أو المستحضرات الأخرى التي تكون أفلام‎ ٠ ‏وست بوينت؛ء‎ Colorcon ‏شركة‎ Opadry ‏نيوجيرسيء أو‎ of sale «Crompton& Knowles ‏والتكوينات الأخرى التي يمكن أن تستخدم لإعطاء العنصر النشط مكرر فوسفونات.‎ ‏تشتمل تلك التكوينات على سبيل المثال وليس الحصر على التكوينات الهلامية المبينة في البراءة‎ ‏الدولية 97/199785 والبراءة الأوروبية 84 وهنالك تكوينات مؤثرة كما هو مبين في‎ Ve ‏البراءة الدولية 74546197 97؛ والتكوينات الجاذبة للأيونات كما هو مبين في البراءة الأمريكية‎ ‏رقم 77097/16©؛ والتكوينات التي تستخدم عبر الجلد كما هو مبين في البراءة الأوروبية‎ 0 ‏ل‎ ‏تسمح تركيبات هذا الاختراع بمرونة أكبر للجرعات التي يتم إعطائها والفترات بين‎ ‏أسبوعاء كل أسبوعين؛ أو‎ ag ‏فإن تركيبات هذا الاختراع يمكن إعطائها‎ Sd ‏والجرعات‎ ٠ ‏شهرياً. والكمية المأمونة والمؤثرة سوف تختلف على حسب الحالة المراد علاجهاء والسن‎ ‏وفترة العلاج وطبيعة العلاج.‎ All ‏والحالة الصحية للمريض المراد علاجه؛ وخطورة‎ ١٠١ A

Claims (1)

1. جم \ — عناصر_الحماية ‎-١ ١‏ طريقة لإنتاج ‎TT‏ بيريديل ‎-٠-‏ هيدروكسي إثيليدين ‎-١ Om‏ مكرر حمض فوسفونيك ‎Y‏ صوديوم ‎3-pyridyl-l-hydroxyethylidenel, 1 -bisphosphonic acid‏ نصف خامس هيدرات ‎hemipentahydrate 3‏ وأحادي هيدرات ‎monohydrate‏ حيث تشتمل تلك الطريقة على المراحل التالية: - ‎Hh ©‏ إعداد محلول مائي من ؟- بيريديل ‎Y=‏ - هيدروكسي إثيليدين ‎-١ Om‏ مكرر حمض \ فوسفونيك صوديوم ‎3-pyridyl-l-hydroxyethylidenel,1 -bisphosphonic acid‏ ‎Y‏ (ب) تسخين المحلول المائي إلى درجة حرارة تتراوح من حوالي 48 ثم إلى حوالي ‎ove‏ ‎A‏ (ج) إضافة مذيب للمحلول المائي؛ و 3 (د) اختياريا تبريد المحلول المائي. ‎=X \‏ طريقة وفقا لعنصر الحماية ‎١‏ وفيها يتم اختيار المذيب من المجموعة المتكونة من كحولات ؟ ‎calcohols‏ استرات 5 : اثيرات ‎cethers‏ كيتونات ‎ketones‏ أميدات ‎Gly fay camides‏ ‎nitrites ¥‏ ‎-Y \‏ طريقة وفقا لعنصر الحماية 0 وهي تتميز بأنه يدم تسخين المحلول ‎el‏ إلى درجة )5 ‎Y‏ تتراوح من حوالي 00 إلى حوالي ‎Ove‏ ‏\ ¢— طريقة وفقا لعنصر الحماية 0 وهي تتميز بأنه يتم تسخين المحلول ‎Hall‏ إلى درجة حر 5 ‎Y‏ حوالي ‎٠‏ لالم . ‎١‏ ©- طريقة وفقا لعنصر الحماية ؛ وفيها لم يبرد المحلول المائي. ‎١‏ +- طريقة وفقا لعنصر الحماية © وفيها يكون المذيب أيزوبروبانول ‎isopropanol‏ ‎Ved A‏

   ب 1 \ —_ ‎١‏ ا- طريقة وفقا لعنصر الحماية ‎oF‏ وهي تتميز بأنه يتم تسخين المحلول ‎A‏ إلى درجة حرارة تتراوح من حوالي ‎٠‏ ثم إلى ‎١‏ لاثم. حوالي \ ‎vy,‏ م إلى حوالي 2 م لكل دقيقة . ‎١‏ 9- طريقة وفقا لعنصر الحماية لا وفيها يبرد المحلول المائي عند معدل حوالي ‎a ٠‏ إلى ¥ حوالي م لكل دفيقة. ‎-٠١ ١‏ طريقة وفقا لعنصر الحماية 8 وفيها يكون المذيب أيزوبروبانول ‎isopropanol‏ ‎-١ ١‏ طريقة وفقا لعنصر الحماية ‎Y‏ وفيها يسخن المحلول إلى حوالي ‎Te‏ م . ‎YY)‏ طريقة وفقا لعنصر الحماية ‎١٠‏ وفيها المحلول المائي مبرد إلى حوالي ‎Yo‏ في حوالي ‎١‏ ساعتين. ‎OY‏ طريقة وفقا لعنصر الحماية ‎VY‏ وفيها يكون المذيب أيزوبروبانول ‎isopropanol‏ ‎-١ ١‏ طريقة وفقا لعنصر الحماية ‎١‏ وفيها ‎Jada‏ المحلول الماني عند حوالي ‎Te‏ م لمدة ‏ " - ساعات ثم برد إلى حوالي © 7م خلال ساعتين. ‎-١© ١‏ طريقة وفقا لعنصر الحماية ‎VE‏ وفيها يكون المذيب أيزوبروبانول ‎isopropanol‏ ‎-١١ ١‏ تركيب صيدلي يتضمن من ‎TF‏ بيريديل ‎-١-‏ هيدروكسي إثيليدين ‎Vm‏ )= مكرر حمض 7 فوسفونيك ‎3-pyridyl-I-hydroxyethylidenel,1-bisphosphonic acid‏ من حوالي ‎٠‏ 759 إلى ‎lA‏ ما

   "2100 نصف خامس هيدرات ‎hemipentahydrate‏ ومن حوالي ‎٠‏ 75 إلى حوالي ‎Lia‏ أحادي ¢ هيدرات ‎.monohydrate‏

   ‎-١١7 ١‏ تركيب صيدلي وفقا للعنصر ‎١١‏ وفيها يكون ؟- بيريديل ‎-١-‏ هيدروكسي إثيليدين -1؛ ‎-١ Y‏ مكرر حمض فوسفونيك ‎3-pyridyl-I-hydroxyethylidenel, 1 -bisphosphonic acid‏ من ‎Js YF‏ 2850 إلى حوالي ‎71٠٠0‏ نصف خامس هيدرات ‎hemipentahydrate‏ ومن حوالي + ‎7X‏ ‏8 إلى حوالي صفر 7 أحادي هيدرات ‎monohydrate‏

   ‎A= ‏هيدروكسي إثيليدين‎ -١- ‏تركيب صيدلي وفقا للعنصر 6؛ وفيها يكون 7*- بيريديل‎ - ١ AD ‏من‎ 3-pyridyl-l-hydroxyethylidenel, 1 -bisphosphonic acid ‏مكرر حمض فوسفونيك‎ -١ Y ‏إلى‎ 7٠١ ‏ومن حوالي‎ hemipentahydrate ‏نصف خامس هيدرات‎ 7٠٠١ ‏حوالي 796 إلى‎ FY .monohydrate ‏أحادي هيدرات‎ / sia ‏حوالي‎ €

   ‎Yo dA