TWI310769B - Selective crystallization of 3-pyridy1-1-hydroxyethylidene-1,1-bisphosphonic acid sodium as the hemipentahydrate or monohydrate - Google Patents

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1310769 .97. S. A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（1 ) 技術領域 本發明係有關3_卩比陡基_1 一控基亞乙基一 1 ，1 一雙膦酸鈉5/2水合物和單水合物，含有該5/2水合 物及/或單水合物之組成物及選擇性晶析出該5 / 2水合· 物或單水合物之方法。 相關對照 本申請案根據 Title 35, United State Code 119(e)聲明 2 0 0 〇年二月一日提出申請的臨時申請案序號6 0/ 179，505之優先權。 發明背景 雙膦酸類例如3 —吡啶基-1—羥基亞乙基一 1，1 一雙膦酸（RISERONATE )業經提出用來治療骨和鈣新陳代 謝疾病。彼等疾病包括骨質疏鬆症，副甲狀腺機能過旺症 ，惡質性高鈣血症，骨溶解性骨遷徒，進行性骨化性肌炎 ，全身石灰沈著病，關節炎，神經炎，黏液囊炎，腱炎及 其他炎性病況，柏哲化病（pagets disease)和異型骨化爲 目前用EHDP (乙烷—1 一羥基一 1 ，1一雙膦酸）和 RISEDRONATE成功地治療者。 雙膦酸類會抑制骨組織的再吸收，此舉有益於受患於 過度骨質損失的病人。不過，雖則在生物活性上有某些類 似性，但所有雙膦酸類並不展現出相同的生物活性程度。 某些雙膦酸類具有某些嚴重的下列缺陷：對於動物的毒性 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ 4 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

1310769 B7 ___ 五、發明説明（2 ) 程度及在人體內的耐受性和負面副作用。雙膦酸類的鹽和 水合物形式會同時變更彼等的溶解性及生物利用率。 文獻中已知者’某些雙膦酸和其鹽能夠形成水合物， 而risedronate鈉鹽有三種水合狀態：單水合物，5 / 2水 水合及無水形式。能選擇性地產生5 / 2水合物形式或單 水合物形式的晶析化程序係有需要者。本申請案述及5 / 2水合物和單水合物晶體形式，含有該5 / 2水合物及/ 或單水合物的組成物及彼等晶體的選擇性形成。 發明槪述 本發明揭不3 -卩比卩定基一 1 一經基亞乙基一 1，1 一 雙膦酸鈉5 / 2水合物和單水合物，含有該5 / 2水合物 及/或單水合物之組成物及選擇性晶析出該5 / 2水合物 或單水合物之方法。晶核生成溫度及晶析速率爲控制所形 成的水合物比例之關鍵變數。 發明之詳細說明 本發明係有關3 —吡啶基_1—羥基亞乙基〜1 ，1 -雙膦酸鈉5/2水合物和單水合物，及含有該5/2水 合物及/或單水合物之組成物。也揭示一種新穎方法以選 擇性晶析出孿雙膦酸鹽，risedronate鈉鹽，3 —啦U定基一 1-羥基亞乙基一1 ， 1-雙膦酸鈉之5/2水合物和單 水合物。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ 5 - ----->L------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1310769 A7 —— 五、發明説明（3 ) OH OH 0'Na+

I I I 〇=P—-C—P=0

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Risedronate鈉鹽’ risedronate的單鈉鹽，係以三種結 晶狀態存在：無水’單水合物和5 / 2水合物。較佳者爲 單水合物和5 / 2水合物。 根據單水合物會轉化成5 / 2水合物形式的觀察得知 5 / 2水合物爲典型處理條件下熱力學上較佳之結晶形式 0 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 單水合物的水含量爲約5 . 0至約7 . 1重量％，更 佳者爲約5 . 6至約6 . 5重量％且最佳者爲約5 . 6重 量％。單水合物更可經由單晶X -射線結晶學，及熱重量 分析予以示性。單水合物形式於用X -射線粉末繞射’差 示掃描熱量計量法，傅氏轉轉紅外線光譜術或近紅外線光 譜予以檢驗時也展現出可鑑定的信號。 5/2水合物的水含量爲約1 1 . 9至約1 3 · 9重 量％，更佳者約12.5至約13·2重量％’且最佳者 約1 2 9重量％。該5 / 2水合物更可用單晶X -射線 晶體學，及熱重量分析予以示性。該5 / 2水合物形式也 在用X -射線粉末繞射’差示掃描熱量計分析’傅氏轉換 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ 6 _ 1310769 A7 B7 五、發明説明（4 ) 紅外線光譜術或近紅外線光譜術檢驗時展現出可鑑定的信 號。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 晶核生成溫度和晶析速率爲控制水合物形成比例的關 鍵變數。晶核生成溫度可經由控制水對溶質的比例，溶液 溫度，及有機溶劑對水的比例予以控制。 lisedronate鈉鹽5 / 2水合物爲在所述典型處理條件 下，在熱力學上有利者。risedronate鈉鹽水合物的重量組 成包括約5 0%至約1 0 0%，更佳者約8 0%至約 1 0 0%，最佳者約 9 0% 至約 1 0 0% risedronate 鈉 鹽5/2水合物及約5 0%至約0%，更佳者約2 0%至 約◦ %，最佳者約1 0 %至約0 % risedronate鈉鹽單水 合物。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 變更所述處理條件可以選擇地產生單水合物晶體形式 。risedronate鈉鹽水合物的重量組成包括約5 0 %至約 9 9%，更佳者約8 0%至約9 9%，最佳者約9 5%至 約9 9 %的risedronate鈉鹽單水合物及約5 0 %至約1 % ，更佳者約2 0 %至約1 %，最佳者約5 %至約1 %的 risedronate鈉鹽5 / 2水合物。 本發明更包括含有5 / 2水合物和單水合物化合物的 醫藥組成物。 術語的定義與用法 下面爲本文所用諸術語的定義表： '' risedronate " —詞如本文所甩者係表3 -吡啶基一 1 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1310769 9?. 8. 2 2 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（5 ) 一羥基亞乙基- 1，1-雙膦酸且具有下列構造：

化合物nsedronate在1 9 9 6年十二月1 0日核發， 經讓渡給 the Procter & Gamble Co.，的 Benedict et al.美國 專利 5，583，122 及 IBC Technical Seroices 舉辦的 ^ An American Conference, Bis-phosphonates: Current Status and future Prospects” ，The Royal Coelege of Physicians, London, England, May 21-22，1990，之中，兩項參考資料都 倂於本文作爲參考。 如本文中所用者，"溶劑〃爲能夠溶解另一種物質以 形成均勻溶液的物質。溶劑可爲極性或非極性者。溶劑可 選自包括下列的組合之中：醇，酯，醚，酮，醯胺和腈。 最佳者爲異丙醇。 方法 本發明方法的特徵在於本文所述方法可順利地調應於 工業生產。下面的非限制性實施例係用以闡明本發明方法 〇 3 -吡啶基一 1 一羥基亞乙基一 1 ’ 1—雙膦酸鈉的 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)八4規格（210X 297公釐） -8 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

1310769 2 A7 B7 五、發明説明（6 ) 水合程度可經由變異晶析參數以控制晶核生成溫度和晶祈 速率予以控制。產物中5 / 2水合物對單水合物晶體形$ 的比例可以經由變異水對3 -吡啶基- 1 一羥基亞乙基〜 1 ，1 一雙膦酸鈉的比例及異丙酮對水的比例以及溫度予 以有效地控制（參看下文）。 通用程序 將3 -吡啶基—1 一羥基亞乙基—1 ，1 —雙膦酸鈉 的水溶液置於0 _ 7 5 T：，較佳者2 5 - 7 5 °C，更佳者 4 5 - 7 5 °C可以依晶析條件而選擇性產生單水合物或5 / 2水合物任一種晶體形式。晶核生成溫度和晶析速率係 管制水合物，變更水：異丙醇比例及變更水溶液的溫度及 冷卻溫降（c q ο 1 i n g r a m p )可控制所形成的水合狀態比例。 表1顯示出可以選擇地產生含有不同5 / 2水合物對 單水合物比例的3 _吡啶基_ 1 一羥基亞乙基~ 1 ，1 — 雙膦酸鈉所用反應條件之八個例子。單水合物的理論水含 量爲5.6%而5/2水合物爲12.9%。 ----->L------ 靖先閑讀背面之注意事項再填寫本頁j -訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ 9 - 1310769 A7 B7 五、發明説明（7 ) 表1 實施例 水重量 (χ=化合物2雷景） 異丙醇 重量 IPA添加 溫度rc) 冷卻溫降 rc) %H2〇 KF 1 8.72Χ 2.94Χ 70 70保持 5.7 2 22Χ 160X@0°C 70 2分鐘內70-0 驟冷 5.9 3 7.2Χ 1.08X 75 4小時內75-60 2小時內60-25 9.6 4 9Χ 1.26X 75 4小時內75-60 2小時內60-26 11.4 5 8.2Χ 0.9X 60 4小時保持60 2小時內60-25 12.3 6 9.5Χ 1.05X 60 2小時內60-25 13.0 7 8.2Χ 1.39X 60 4小時保持60 2小時內60-25 13.0 8 8.2Χ 1.15X 60 2小時內60-25 13.1 實施例1 5 / 2水合物 在 25 — 70°C，較佳者 50 — 70 °C 加上 0 . 1- 5 °C /分，較佳者〇 . 1 - 2 °C /分的冷卻溫降導致晶核 生成的條件可產生5 / 2水合物。該5 / 2水合物係經由 將3 -吡啶基一 1 一羥基亞乙基一 1，1 一雙膦酸懸浮在 約6 0 °C的水中，用氫氧化鈉調p Η至4 . 7 — 5 · 〇 ， 於所得溶液中加入異丙醇，將懸浮液冷卻及過濾收集產物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）_ 1〇 - (清先閱漬背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ------·----_--'L----------IX^ 1310769 A7 B7 五、發明説明（8 ) 而形成的。 實施例2 單水合物 在4 5 t以上，較佳者5 5 °C以上加上在室溫恰當時 間而沒有冷卻溫降或加上快速驟冷導致晶核生成的條件可 產生單水合物。將3 -吡啶基- 1 一羥基亞乙基一 1 ，1 -雙膦酸鈉水溶液保持在7 0 °C，其單水合物會慢慢地晶

析出，再經由從溶液過濾晶體而分離出。另外，將7 0 °C 水溶液直接驟冷到0 °C異丙醇中也可以產生結晶單水合物 0 組成物 本發明所製組成物可用於醫藥組成物中。"醫藥組成 物〃一詞意指包括一安全且有效量的活性成分及醫藥可接 受賦形劑之劑形。本文所述醫藥組成物包括約0 . 1 %至 約9 9 %，較佳者約0 . 5 %至約9 5 %的雙膦酸鹽活性 成分，及約1%至約99 . 9%，較佳者約5 . 00%至 約9 9 . 5 %醫藥可接受性賦形劑。對於risedronate鈉鹽 單水合物或5 / 2水合物，口服組成物包括，較佳者 0 · 25%至40%，較佳者約0 · 5%至約30%的 risedronate活性成分和約6 0 %至約9 9 . 7 5 %，較佳 者約7 0 %至約9 9 . 5 %的醫藥可接受性賦形劑。 片語"安全且有效量〃，如本文所用者意指一化合物 或組成物的量，其高到足以明顯正面地改變要處理的徵候 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X297公釐） ：--,— ll·------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1310769 A7 B7 —--—-—--—------- 五、發明説明（9 ) 及/或狀況，但低到足以避免掉嚴重的副作用（於合理的 效益/危險比例下），且係在完善的醫學判斷範圍內者。 用於本發明方法中的活性成分之安全且有效之量係隨下列 而變異者：要處理的特殊狀況，要處理的患者之年齡和身 體狀況，病況的嚴重性，處理的持續期，倂行治療法的本 質，所採用的特別活性成分，所用到的特別醫藥可接受性 賦形劑，及在主治醫師的知識與專業所包含的類似因素。 risedronate 活性成分〃一詞包括 risedronate， risedronate鹽鹽及risedronate酯或彼等的任何混合物。 risedronate的任何醫藥可接受，無毒性鹽或酯都可以用於 本發明劑形中作爲risedronate活性成分。risedronate鹽可 爲酸加成鹽，特別是risedronate鹽酸鹽，不過任何醫藥可 接受的無毒性有機或無機酸鹽都可以用。此外，可以使用 與膦酸基形成的鹽，包括但不限於鹼金屬鹽（K，N a ) 和驗土金屬鹽（C a ，Mg)，較佳者爲C a鹽和N a鹽 ο 特別者，適合用爲本發明活性成分的其他雙膦酸鹽酯 類爲直鏈型或支鏈型Ci-Cis烷基酯，包括，但不限於 ，甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，戊基，己 基，庚基，辛基，壬基，癸基，月桂基，肉豆蔻基’鯨躐 基，及硬脂基等的酯；直鏈型或支鏈型C2 — Cl8烯基酯 ，包括但不限於，乙胺基，稀丙基，^—稀基，及亞麻基 (lmolenyl ) ; C 3 — C 8環烷基酯，包括，但不限於，環 丙基，環丁基，環戊基，環庚基，和環辛基酯；芳基酯’ ：--^-丨-^------ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -12- 1310769 ,97. 8. 2 2 A7 B7 __ 五、發明説明（10 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 包括，但不限於苯基，甲苯基，二甲苯基，和萘基酯；脂 環基酯，包括，但不限於，盖基酯；及芳院基酯，包括， 但不限於苄基，和苯乙基酯。 "醫藥可接受賦形劑"一詞如本文所用者包括諳於此 技者所知的任何生理惰性，藥理學上不活性的物質，彼等 可與所選用的特殊活性成分所具物理和化學特性相容。醫 藥可接受的賦形劑包括，但不限於，聚合物，樹脂，增塑 劑，塡料，潤滑劑，黏合劑，崩解劑，溶劑，共-溶劑， 緩衝系統，界面活性劑，防腐劑，甜味劑，調味劑，醫藥 級染料和色素。於本文所述醫藥組成物中所含的所有或部 份醫藥可接受性賦形劑係用以製造於本文中所述新穎口服 劑型中所用的薄膜塗覆層者。 ''口服劑型〃一詞如本文中所用者意指意欲經由個體 的口給用到該個體胃部內之任何醫藥組成物。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 如前文所提及者，醫藥可接受性賦形劑包括但不限於 聚合物，樹脂，增塑劑，塡料，潤滑劑，黏合劑，崩解劑 ，溶劑，共-溶劑，界面活性劑，防腐劑，甜味劑，調味 劑，緩衝系統，醫藥級染料和色素。 較佳的溶劑爲水。 可用於本發明中的調味劑爲在 Remington’s Pharmaceutical Scences, 18th Edition, Mack Publishing Company，1 990，pp.1 288- 1 300中所述及者，其倂於本文作爲 參考。可用於本發明中的染料或色素包括在Handbook of Pharmaceutical Excipients, Second Edition pp. 1 26- 1 34，1994 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）TrT. 1310769 ·,； ,, Α7 ° Β7 五、發明説明（11 ) by the American Pharmaceutical Association & the Pharmaceutical Press，其係於本文作爲參考。 較佳的共溶劑包括，但不限於，乙醇，甘油，丙二醇 ，聚乙二醇。 較佳的緩衝系統包括，但不限於乙酸鉀，硼酸，碳酸 磷酸，丁二酸，蘋果酸，酒石酸，檸檬酸，乙酸，苯甲酸 ，乳酸，甘油酸，葡萄糖酸，戊二酸及穀胺酸。特別較佳 者爲磷酸，酒石酸，檸檬酸，和乙酸鉀。 較佳的界面活性劑包括，但不限於，聚乙二醇山梨糖 醇酐脂肪酸酯，聚氧化乙烯-烷基醚，蔗糖一元酯及羊毛 油酯和醚。 較佳的防腐劑包括，但不限於，酚，對羥基苯甲酸-烷基酯，苯甲酸及其鹽，硼酸和其鹽，山梨酸和其鹽，三 氯叔丁醇，苄醇，硫柳汞，硝甲酚汞，氯苄烷銨，氯化鯨 蠟基吡啶，對羥基苯甲酸甲酯，和對羥基苯甲酸丙酯。特 別較佳者爲苯甲酸鹽，氯化鯨蠟基吡啶，對羥基苯甲酸甲 酯和對羥基苯甲酸丙酯。 較佳的甜味劑包括，但不限於，蔗糖，葡萄糖，糖精 和阿斯巴甜（aspartame )。特別較佳者爲蔗糖和糖構。 較佳的黏合劑包括，但不限於甲基纖維素，羧甲基纖 維素鈉，羥丙基甲基纖維素，carbomer ’ povidone ’阿膠， 苦阿爾膠（guar gum)，黃原膠及黃蓍膠。特別較佳者爲甲 基纖維素，carbomer，黃原膠，苦阿爾膠，povidone和微晶 纖維素。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）_ 14 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 1310769 五、發明説明（12 ) 較佳的塡料包括，但不限於乳糖，蔗糖，麥芽糊精， 甘露糖醇，澱粉，和微晶纖維素。 較佳的增塑劑包括，但不限於，聚乙二醇，丙二醇， 酞酸二丁酯，和箆麻油，乙醯基化甘油一酸酯，和甘油三 乙酸酯。 較佳的潤滑劑包括，但不限於，硬脂酸鎂，硬脂酸， 和滑石。 較佳的崩解劑包括，但不限於，crospovidone，殘甲基 纖維素鈉，澱粉乙醇酸鈉，羧甲基纖維素鈉，海藻酸，黏 土，及離子交換樹脂。 較佳的聚合物包括，但不限於羥丙基甲基纖維素（ HPMC)單獨者及/或與羥丙基纖維素（HPC)組合 者，羧甲基纖維素；壓克力樹脂例如Eudragit® RL30D，其 爲 Rohm Pharma GmbH Weiderstaut, West Germangy 所製者； 甲基纖維素，乙基纖維素，和聚乙烯基吡咯烷酮或其他市 面上可取得之膜塗覆製備物例如Crompton & Knowles Corp., Mahwah, NJ 所製的 Driklear,或 Colorcon，West Point, PA 所 製的 Opadry。 其他的調合物也可用來給用雙膦酸活性成分。彼等調 合物包括但不限於凝膠調合物例如在W ◦ 97/ 29734和EP 0 4 0 7 344中所揭示者；泡 騰調合物，如在WO 97 /44017中所揭示者； 離子電滲療法調合物，如在美國專利5，730，7 1 5 中所揭示者；及透皮調合物’如在EP 〇 407 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210 X 297公釐）-15 _ ：--.L'L------ (請先閲績背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1310769 A7 B7 五、發明説明（13 ) 3 4 5中所揭示者。 本發明組成物可容許在劑量給用及投藥間隔上有更大 的伸縮性。例如，本發明組成物可以每日，每週，每雙週 或每月投藥。其安全且有效量係隨著要治療的特別病況， 要治療的病人之年齡和身體情況，病況的嚴重性，治療持 續期，及倂行治療法的本質等而變異。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

<ST 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）

Claims (1)

1310769 Α8 Β8 C8 D8 六、申請專利範圍 附件2A: 第90 1 02064號專利申請案 (請先閲臂背面之注意事項再填寫本頁) 中文申請專利範圍替換本 民國98年2月6曰修正 1 . 一種選擇性製造3 -卩比D定基一 1 一經基亞乙基— 1 ，1 一雙膦酸鈉5 / 2水合物和單水合物的方法，其包 括下列諸步驟： (a) 準備3 —吡啶基一 1一羥基亞乙基一 1 ,工 -雙膦酸鈉的水溶液； (b ) 將該水溶液加熱到約4 5 °C至約7 5 °C的 '温 度；及 (c ) 於該水溶液中加入溶劑，其特徵在於該溶劑 係選自醇類、酯類、醚類、酮類、醯胺類、和腈類；及 (d ) 任意地冷卻該水溶液。 2 ·如申請專利範圍第1項之方法，其中該水溶液係 經加熱到約5 5 °C至約7 5 °C的溫度。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3 .如申請專利範圍第1項之方法，其中該水溶液係 經加熱到約7 0 °C，且不冷卻該水溶液。 4 .如申請專利範圍第1項之方法，其中該水溶液係 經加熱到約5 0 T：至約7 0 t：的溫度，及接著以約〇 . 1 °C至約5 °C /分鐘的速率冷卻該水溶液。 5 .如申請專利範圍第4項之方法，其中該水溶液係 經以約0 . 1。(：至約2 t /分鐘的速率予以冷谷卩° 6 .如申請專利範圍第1項之方法’其中該水溶液係 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）-1 - 1310769 8888 ABCD 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 六、申請專利範圍 經加熱到約6 0 °C，接著於約2小時內冷卻到約2 5。<：。 7 .如申請專利範圍第1項之方法’其中該水溶液係 經加熱到約6 0 °C，且保持在約6 0 °C歷時約4小時，接 著於約2小時內冷卻到約2 5 °C。 8 .如申請專利範圍第1至7項中任一項之方法，其 中該溶劑爲異丙醇。 9 . 一種用於治療骨病和鈣新陳代謝疾病之醫藥組成 物，其包括3 —吡啶基一 1 一羥基亞乙基一 1 ’ 1 一雙膦 酸鈉’其特徵在於該3 -吡啶基一 1 一徑基亞乙基一 1 ’ 1 一雙膦酸鈉包括約5 0 %至約1 〇 〇 %的5 / 2水合物 和約5 0 %至約0 %的單水合物。 1 0 .如申請專利範圍第9項之醫藥組成物，其特徵 在於該3 —吡啶基_1—羥基亞乙基一 1 ’ 1—雙膦酸鈉 包括約8 0%至約1 0 0%的5/2水合物和約2 0%至 約0 %的單水合物。 1 1 .如申請專利範圍第9項之醫藥組成物’其特徵 在於該3-吡啶基一 1—羥基亞乙基一 1，i —雙膦酸鈉 包括約9 0 %至約1 0 0 %的5 / 2水合物及約1 〇 %至 約0 %的單水合物。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）-2 - --·--------— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)