JP2003521532A - ３−ピリジル−１−ヒドロキシエチリデン−１，１−ビスホスホン酸ナトリウムを２．５水和物又は１水和物として選択的に結晶化する方法 - Google Patents

３−ピリジル−１−ヒドロキシエチリデン−１，１−ビスホスホン酸ナトリウムを２．５水和物又は１水和物として選択的に結晶化する方法

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、３−ピリジル−１−ヒドロキシエチリデン−１．１−ビスホスホン酸ナトリウム２．５水和物及び１水和物と、核形成温度及び結晶化速度を制御することにより２．５水和物又は１水和物を調製する方法、及び水和物の一方又は両方の形態を含有する医薬組成物を開示する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （相互参照） 本出願は、米国特許法（３５ＵＳＣ）１１９（ｅ）に基づき、２０００年２月
１日出願の仮出願番号６０／１７９,５０５号に次ぐ優先権を請求するものであ
る。
【０００２】 （技術分野） 本発明は、３−ピリジル−１−ヒドロキシエチリデン−１，１−ビスホスホン
酸ナトリウム２．５水和物及び１水和物、前記２．５水和物及び／又は１水和物
を含有する組成物、及び前記２．５水和物又は１水和物を選択的に結晶化する方
法に関する。
【０００３】 （発明の背景） 骨及びカルシウム代謝の病気治療に３−ピリジル−１−ヒドロキシエチリデン
−１，１−ビスホスホン酸（リセドロン酸）などのビスホスホン酸を使用するこ
とが提案されてきた。これらの病気には、骨粗鬆症、上皮小体機能亢進症、悪性
高カルシウム血症、骨融解性転移、進行性骨化性筋炎、汎発性石灰沈着症、関節
炎、神経炎、滑液包炎、腱炎、及びその他の炎症性疾患が含まれる。ページェッ
ト病及び異所骨形成は、現在ではＥＨＤＰ（エタン−１−ヒドロキシ−１，１−
ジホスホン酸）及びリセドロン酸を共に使用することで完治する。 ビスホスホン酸は骨組織吸収を抑制する傾向があるため、骨量の減少がひどい
ために苦しんでいる患者にとって有益である。しかし、生物活性に一定の類似性
があるにもかかわらず、すべてのビスホスホン酸が同程度の生物活性を示すわけ
ではない。ビスホスホン酸によっては、動物における毒性の程度、及びヒトにお
ける耐性又は負の副作用において、深刻な欠点を有するものがある。ビスホスホ
ン酸の塩及び水和物の形態は、ビスホスホン酸の溶解度特性及び生物学的利用能
を共に変化させる。 あるビスホスホン酸及びそれらの塩は、水和物を形成することができ、リセド
ロン酸ナトリウムは３つの水和状態（１水和物、２．５水和物、及び無水物）で
存在することが文献により知られている。結晶化の方法は、選択的に２．５水和
物の形態又は１水和物の形態を生成するものが望ましい。本出願では、２．５水
和物及び１水和物の結晶形、２．５水和物及び１水和物の結晶形を含有する組成
物、及びこれらの結晶形の選択的な生成について記述する。
【０００４】 （発明の概要） 本発明は、３−ピリジル−１−ヒドロキシエチリデン−１，１−ビスホスホン
酸ナトリウム２．５水和物及び１水和物、前記２．５水和物及び／又は１水和物
を含有する組成物、及び前記２．５水和物又は１水和物を選択的に結晶化する方
法を開示する。核形成温度及び結晶化速度は、生成する水和物の割合を制御する
重要な要素である。
【０００５】 （本発明の詳細な説明） 本発明は、３−ピリジル−１−ヒドロキシエチリデン−１，１−ビスホスホン
酸ナトリウム２．５水和物及び１水和物、及び前記２．５水和物及び１水和物を
含有する組成物を対象にする。また本発明は、ジェム状ビスホスホン酸、リセド
ロン酸ナトリウム、３−ピリジル−１−ヒドロキシエチリデン−１，１−ビスホ
スホン酸ナトリウムを２．５水和物及び１水和物として選択的に結晶化する新し
い方法を開示する。
【０００６】
【化１】
【０００７】 リセドロン酸ナトリウム リセドロン酸ナトリウムはリセドロン酸の１ナトリウム塩であり、３つの結晶
性水和物の状態、つまり無水物、１水和物、及び２．５水和物の状態で存在する
。ただし、１水和物及び２．５水和物の状態が好ましい。 ２．５水和物は典型的な生成条件下において熱力学的に好ましい結晶形であり
、それは１水和物の結晶が２．５水和物の形態に変換した観測に基づく。 １水和物は質量の基準で約５．０〜約７．１％、より好ましくは約５．６〜約
６．５％、最も好ましくは約５．６％の水を含有する。１水和物は更に単結晶Ｘ
線結晶回析及び熱重量分析により特徴を示す。また、１水和物の形態は、Ｘ線粉
末回折、示差走査熱量計、フーリエ変換赤外分光分析計又は近赤外分光分析計で
測定するとき、識別可能な特性を示す。 ２．５水和物は質量の基準で約１１．９〜約１３．９％、より好ましくは約１
２．５〜約１３．２％、最も好ましくは約１２．９％の水を含有する。２．５水
和物は更に単結晶Ｘ線結晶回析及び熱重量分析により特徴を示す。また、２．５
水和物の形態は、Ｘ線粉末回折、示差走査熱量計、フーリエ変換赤外分光分析計
又は近赤外分光分析計で測定するとき、識別可能な特性を示す。
【０００８】 核形成温度及び結晶化速度は、生成する水和物の割合を制御する重要な要素で
ある。核形成温度は、水と溶質との割合、溶液温度、及び有機溶媒と水との割合
を制御することにより制御することができる。 リセドロン酸ナトリウム２．５水和物は、ここで記述された典型的な生成条件
下において、熱力学的に好ましい形態である。組成物は、リセドロン酸ナトリウ
ム水和物の質量の基準で約５０〜約１００％、より好ましくは約８０〜約１００
％、最も好ましくは約９０〜約１００％のリセドロン酸ナトリウム２．５水和物
、及び約５０〜約０％、より好ましくは約２０〜約０％、最も好ましくは約１０
〜約０％のリセドロン酸ナトリウム１水和物を含有する。 ここで記述されたように生成条件を変更することにより、選択的に１水和物の
結晶形を生成することができる。組成物は、リセドロン酸ナトリウム水和物の質
量の基準で約５０〜約９９％、より好ましくは約８０〜約９９％、最も好ましく
は約９５〜約９９％のリセドロン酸ナトリウム１水和物、及び約５０〜約１％、
より好ましくは約２０〜約１％、最も好ましくは約５〜約１％のリセドロン酸ナ
トリウム２．５水和物を含有する。 本発明は更に、半５水和及び１水和化合物を含有する医薬組成物を含む。
【０００９】 用語の定義及び用法 以下のリストは本明細書において使用する用語の定義である。 「リセドロン酸」という用語は本明細書で使用するとき、３−ピリジル−１−
ヒドロキシエチリデン−１，１−ビスホスホン酸を意味し、次の構造を有する。
【００１０】
【化２】
【００１１】 リセドロン酸化合物は更に、米国特許第５，５８３，１２２号（Benedict ら
、Procter & Gamble Co.、１９９６年１２月１０日発行）及び「An American Co
nference, Bisphosphonates: Current Status and future Prospects」（英国内
科医師会、ロンドン、英国、１９９０年５月２１〜２２日、IBC Technical Serv
ices により設立）に記述され、これらの参照文献は共に本明細書に参照として
組み込まれている。 本明細書で使用するとき、「溶媒」は他の物質を溶解して均一な溶液を生成す
ることができる物質である。溶媒は極性のものでも、非極性のものでも、どちら
でもよい。溶媒は、アルコール、エステル、エーテル、ケトン、アミド、ニトリ
ルから成る群から選択される。最も好ましい溶媒はイソプロパノールである。
【００１２】 方法 本発明による方法は、本明細書に記述された方法が容易に工業生産に適用され
ることを特徴とする。以下の非限定例は本発明の方法を説明するものである。 ３−ピリジル−１−ヒドロキシエチリデン−１,１−ビスホスホン酸ナトリウ
ムの水和量は、核形成温度及び結晶化速度を制御する結晶化条件を変更すること
により制御することができる。生成物における２．５水和物対１水和物の結晶形
の割合は、水と３−ピリジル−１−ヒドロキシエチリデン−１,１−ビスホスホ
ン酸ナトリウムとの割合、及びイソプロパノールと水との割合を温度と同様に変
更することにより、効果的に制御することができる（下記参照）。
【００１３】 一般的方法 ３−ピリジル−１−ヒドロキシエチリデン−１,１−ビスホスホン酸ナトリウ
ムの水溶液は、０〜７５℃、好ましくは２５〜７５℃、更に好ましくは４５〜７
５℃において、結晶化の条件に従って１水和物又は２．５水和物のいずれかの結
晶形を選択的に生成すると考えられる。核形成温度及び結晶化速度により水和物
を制御し、水とイソプロパノールの割合、並びに水溶液の温度及び冷却速度を変
更することにより、生成された水和物の状態の割合を制御する。
【００１４】 表１は、２．５水和物対１水和物の割合の変更も含む３−ピリジル−１−ヒド
ロキシエチリデン−１,１−ビスホスホン酸ナトリウムを選択的に生成する反応
条件の８つの例を示している。。理論上の水分量は１水和物が５.６％、２．５
水和物が１２.９％である。
【００１５】
【表１】
【００１６】 実施例１ ２．５水和物 核形成温度条件は２５〜７０℃、好ましくは５０〜７０℃であり、０.１〜５
℃／分、好ましくは０.１〜２℃／分の割合で冷却することにより２．５水和物
を生成する。３−ピリジル−１−ヒドロキシエチリデン−１,１−ビスホスホン
酸を約６０℃で水に懸濁し、ｐＨを水酸化ナトリウムで４．７〜５．０に調整し
て、得られた溶液にイソプロパノールを加え、腱濁液を冷却し、生成物を濾過し
て収集することにより、２．５水和物を生成する。
【００１７】 実施例２ １水和物 核形成温度条件は約４５℃以上、好ましくは約５５℃以上であり、この温度で
適切な時間保持し、冷却を行わないか又は急速に冷却することにより１水和物を
生成する。３−ピリジル−１−ヒドロキシエチリデン−１,１−ビスホスホン酸
ナトリウムの水溶液を７０℃で保持すると１水和物が徐々に結晶化し、この溶液
を高温のまま濾過して結晶を単離する。あるいは、７０℃の水溶液を０℃のイソ
プロパノール中で直接冷却することにより、結晶性１水和物を生成する。
【００１８】 組成物 本明細書において生成する化合物は、医薬組成物に使用することができる。「
医薬組成物」という用語は、安全且つ有効な量の有効成分、及び医薬品として許
容される添加物を含有する剤形を意味する。本明細書に記述する医薬組成物は、
約０.１〜約９９％、好ましくは約０.５〜約９５％のビスホスホン酸有効成分、
及び約１〜約９９.９％、好ましくは５.００〜約９９.９０％の医薬品として許
容される添加物を含有する。リセドロン酸ナトリウム１水和物又は２．５水和物
の経口組成物は、好ましくは０.２５〜４０％、好ましくは約０.５〜約３０％の
リセドロン酸有効成分、及び約６０〜約９７％、好ましくは約７０〜約９９.５
％の医薬品として許容される添加物を含有する。
【００１９】 「安全且つ有効な量」という用語は、本明細書で使用するとき、適切な医療判
断の範囲内において、治療する症状及び／又は状態が明らかに好転するように十
分に高い量であるが、深刻な副作用を起こさないように十分に低い量（利点とリ
スクのバランスがとれた量）の化合物又は組成物の量を意味する。本明細書にお
いて本発明の方法に使用する有効成分の安全且つ有効な量は、治療する特定の症
状、治療する患者の年齢及び身体的状態、症状の重さ、治療期間、併用療法の性
質、使用する特定の有効成分、使用する特定の医薬品として許容される添加物、
及び治療にあたる医師の知識や経験などの要因により、変化すると考えられる。 「リセドロン酸有効成分」という用語は、リセドロン酸、リセドロン酸塩、リ
セドロン酸エステル、又はこれらの混合物を含む。医薬品として許容される毒性
のないリセドロン酸の塩又はエステルは、いずれも本発明の剤形においてリセド
ロン酸有効成分として使用することができる。リセドロン酸の塩は、酸を添加し
た塩、特にリセドロン酸の塩酸塩であってもよい。ただし、医薬品として許容さ
れる毒性のない有機酸又は無機酸の塩は、いずれも使用することができる。更に
、ホスホン酸基を付加して生成した塩も使用することができる。ここにはアルカ
リ金属の塩（Ｋ、Ｎａ）及びアルカリ土類金属の塩（Ｃａ、Ｍｇ）が含まれるが
、これらに限定されない。好ましい塩はＣａ塩及びＮａ塩である。
【００２０】 特に本明細書において有効成分として使用に好適なその他のビスホスホン酸の
エステルには、直鎖又は分枝鎖のＣ1〜Ｃ18のアルキルエステル（ここにはメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、アミル、ヘキシル
、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ラウリル、ミリスチル、セチル、及び
ステアリルが含まれるが、これらに限定されない）、直鎖又は分枝鎖のＣ2〜Ｃ1 8 のアルケニル、エステル（ここにはビニル、アルキル、ウンデセニル、及びリ
ノレニルが含まれるが、これらに限定されない）、Ｃ3〜Ｃ8のシクロアルキルエ
ステル（ここにはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキ
シル、シクロへプチル、及びシクロオクチルが含まれるが、これらに限定されな
い）、アリールエステル（ここにはフェニル、トルイル、キシリル、及びナフチ
ルが含まれるが、これらに限定されない）、脂環式エステル（ここにはメンチル
が含まれるが、これに限定されない）、及びアリールアルキルエステル（ここに
はベンジル及びフェネチルが含まれるが、これらに限定されない）がある。
【００２１】 「医薬品として許容できる添加物」という用語は、本明細書において使用する
とき、当業者に周知の生理学的に不活性で薬理学的に有効性のないいかなる物質
を含み、使用するために選択した特定の有効成分の物理化学的特性に適合するも
のである。医薬品として許容される添加物には、ポリマー、樹脂、可塑剤、充填
剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、溶媒、共溶媒、緩衝液系、界面活性剤、防腐剤、
甘味剤、着香料、医薬品等級の染料及び色素が含まれるが、これらに限定されな
い。本明細書に記述される医薬組成物に含有される、医薬品として許容できる添
加物の全部又は一部は、本明細書に記述される新しい経口剤形にフィルムコーテ
ィングをするために使用する。 「経口剤形」という用語は、本明細書において使用するとき、服用者の口から
胃に投与することを意図するすべての医薬組成物を意味する。 上述したように、医薬品として許容できる添加物には、ポリマー、樹脂、可塑
剤、充填剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、溶媒、共溶媒、界面活性剤、防腐剤、甘
味剤、着香料、緩衝液系、医薬品等級の染料及び色素が含まれるが、これらに限
定されない。
【００２２】 好ましい溶媒は水である。 本明細書で有用な着香料には、「Remington's Pharmaceutical Sciences」（
第１８版、Mack Publishing Company、１９９０年、１２８８〜１３００頁）に
記載されているものが含まれ、この文献は参照として本明細書に組み込まれてい
る。本明細書で有用な染料又は色素には、「Handbook of Pharmaceutical Excip
ients」（第２版、１２６〜１３４頁、１９９４年、the American Pharmaceutic
al Association & the Pharmaceutical Press）に記載されているものが含まれ
、この文献は参照として本明細書に組み込まれている。 好ましい共溶媒には、エタノール、グリセリン、プロピレングリコール、ポリ
エチレングリコールが含まれるが、これらに限定されない。 好ましい緩衝液系には、酢酸カリウム、ホウ酸、炭酸、リン酸、コハク酸、リ
ンゴ酸、酒石酸、クエン酸、酢酸、安息香酸、乳酸、グリセリン酸、グルコン酸
、グルタル酸、及びグルタミン酸の緩衝液系が含まれるが、これらに限定されな
い。特に好ましい緩衝液系は、リン酸、酒石酸、クエン酸、及び酢酸カリウムの
緩衝液系である。 好ましい界面活性剤には、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポ
リオキシエチレンモノアルキルエーテル、スクロースモノエステル、及びラノリ
ンエステル及びエーテルが含まれるが、これらに限定されない。
【００２３】 好ましい防腐剤には、フェノール、パラヒドロキシ安息香酸のアルキルエステ
ル、安息香酸及びそれらの塩、ホウ酸及びそれらの塩、ソルビン酸及びそれらの
塩、クロロブタノール、ベンジルアルコール、チメロサール、ニトロメルソール
、塩化ベンザルコニウム、塩化セチルピリジニウム、メチルパラベン、及びプロ
ピルパラベンが含まれるが、これらに限定されない。特に好ましい防腐剤は、安
息香酸の塩、塩化セチルピリジニウム、メチルパラベン、及びプロピルパラベン
である。 好ましい甘味剤には、スクロース、グルコース、サッカリン、及びアスパルテ
ームが含まれるが、これらに限定されない。特に好ましい甘味剤はスクロース及
びサッカリンである。 好ましい結合剤には、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリ
ウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボマー、ポビドン、アカシア
、グアーゴム、キサンタンゴム、及びトラガカントが含まれるが、これらに限定
されない。特に好ましい結合剤は、メチルセルロース、カルボマー、キサンタン
ゴム、グアーゴム、ポビドン、及びカルボキシメチルセルロースナトリウムであ
る。
【００２４】 好ましい充填剤には、ラクトース、スクロース、マルトデキストリン、マンニ
トール、デンプン、及び微晶性セルロースが含まれるが、これらに限定されない
。 好ましい可塑剤には、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、フタ
ル酸ジブチル、ヒマシ油、アセチル化モノグリセリド、及びトリアセチンが含ま
れるが、これらに限定されない。 好ましい滑沢剤には、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、及びタルク
が含まれるが、これらに限定されない。 好ましい崩壊剤には、クロスポビドン、カルボキシメチルデンプンナトリウム
、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、
アルギン酸、粘土、及びイオン交換樹脂が含まれるが、これらに限定されない。 好ましいポリマーには、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）及
び／又はＨＰＭＣと、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、カルボキシメ
チルセルロース、アクリル樹脂（例えば、Eudragit（登録商標）ＲＬ３０Ｄ、Ro
hm Pharma GmbH Weiderstadt（西ドイツ）製造）、メチルセルロース、エチルセ
ルロース、及びポリビニルピロリドン、又はその他の市販されているフィルムコ
ーティング調製剤（例えば、Dri-Klear、Crompton & Knowles Corp.（ニュージ
ャージー州、マーワ）製造、又は Opadry、Colorcon（ペンシルベニア州、ウエ
ストポイント）製造）の組み合せが含まれるが、これらに限定されない。
【００２５】 その他の製剤を使用してビスホスホン酸有効成分を投与することができる。こ
のような製剤には、ＷＯ９７／２９７５４号及び欧州特許第０，４０７，３４４
号に記述されているゲル状製剤、ＷＯ９７／４４０１７号に記述されている発泡
性製剤、米国特許第５，７３０，７１５号に記述されているイオン泳動製剤、及
び欧州特許第０，４０７，３４５号に記述されている経皮製剤が含まれるが、こ
れらに限定されない。 本発明の組成物は、投与量及び投与間隔を柔軟に変更することができる。例え
ば、本発明の組成物は日毎、週毎、隔週毎、又は月毎の単位で投与することがで
きる。安全且つ有効な量は、治療する特定の症状、治療する患者の年齢及び体調
、症状の重さ、治療期間、及び併用している治療の性質により、変化すると考え
られる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 19/10 Ａ６１Ｐ 19/10 25/00 25/00 29/00 29/00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ， ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 デニス マイケル ビリングス アメリカ合衆国 13815 ニューヨーク州 ノーウィッチ ワーナー ロード 142 (72)発明者 ナンシー リー レッドマン−フレイ アメリカ合衆国 13464 ニューヨーク州 スミルナ ビーバー ミードウ ロード 786 Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA02 AA04 DA34 MA01 NA03 NA05 ZA01 ZA94 ZA96 ZA97 ZB11 4H050 AA02 AB20 AC90 AD15 BB14 BB15 BB17 BB20 BB21 BB31 BC50 BC51 BD60

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 ３-ピリジル-１-ヒドロキシエチリデン-１，１-ビスホスホ
    ン酸ナトリウム２．５水和物及び１水和物を選択的に生成する方法であって、 （ａ）３-ピリジル-１-ヒドロキシエチリデン-１，１-ビスホスホン酸ナ
    トリウムの水溶液を供給する工程、 （ｂ）前記水溶液を約４５〜約７５℃に加熱する工程、 （ｃ）前記水溶液に、アルコール、エステル、エーテル、ケトン、アミド
    、及びニトリルから成る群から選択されることを特徴とする溶媒を加える工程、
    及び （ｄ）任意に前記水溶液を冷却する工程を含む方法。
  2. 【請求項２】 前記水溶液を約５５〜約７５℃に加熱することを特徴とする
    請求項１に記載の方法。
  3. 【請求項３】 前記水溶液を約７０℃に加熱し、前記水溶液を冷却しないこ
    とを特徴とする請求項１に記載の方法。
  4. 【請求項４】 前記水溶液を約５０〜約７０℃に加熱することを特徴とする
    請求項１に記載の方法。
  5. 【請求項５】 前記水溶液を約０．１〜約２℃／分の割合で冷却することを
    特徴とする請求項４に記載の方法。
  6. 【請求項６】 前記水溶液を約６０℃に加熱した後、約２時間で約２５℃ま
    で冷却することを特徴とする請求項１に記載の方法。
  7. 【請求項７】 前記水溶液を約６０℃に加熱し、約６０℃で約４時間保持し
    た後、約２時間で約２５℃まで冷却することを特徴とする請求項１に記載の方法
    。
  8. 【請求項８】 前記溶媒がイソプロパノールであることを特徴とする請求項
    １ないし７のいずれか１項に記載の方法。
  9. 【請求項９】 ３−ピリジル−１−ヒドロキシエチリデン−１，１−ビスホ
    スホン酸ナトリウムの約５０〜約１００％が２．５水和物、及び約５０〜約０％
    が１水和物であることを特徴とする、３−ピリジル−１−ヒドロキシエチリデン
    −１，１−ビスホスホン酸ナトリウムを含有する医薬組成物。
  10. 【請求項１０】 ３−ピリジル−１−ヒドロキシエチリデン−１，１−ビス
    ホスホン酸ナトリウムの約９０〜約１００％が２．５水和物、及び約１０〜約０
    ％が１水和物であることを特徴とする請求項９に記載の医薬組成物。
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