PL207589B1

PL207589B1 - Sposób selektywnego wytwarzania hemipentahydratu i monohydratu soli sodowej kwasu 3-pirydylo-1-hydroksyetylideno-1,1- bisfosfonowego i kompozycja farmaceutyczna zawierająca sól sodową kwasu 3-pirydylo-1-hydroksyetylideno -1,1-bisfosfonowego

Info

Publication number: PL207589B1
Application number: PL357097A
Authority: PL
Inventors: Fredrick Dana Cazer; Gregory Eugene Perry; Dennis Michael Billings; Nancy Lee Redman-Furey
Original assignee: Procter & Gamble
Priority date: 2000-02-01
Filing date: 2001-02-01
Publication date: 2011-01-31
Also published as: DE60104978D1; JP5405343B2; CO5271720A1; AU3473601A; PL357097A1; JP2014208716A; JP2010159264A; EP1252170B1; ES2225481T3; ES2225481T5; HUP0204203A2; IL150511A0; BRPI0107921B1; MY119968A; AR030187A1; WO2001056983A3; JP2012255013A; RU2236415C2; AU784307B2; SA01220066B1

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku są sposób selektywnego wytwarzania hemipentahydratu i monohydratu soli sodowej kwasu 3-pirydylo-1-hydroksyetylideno-1,1-bisfosfonowego i kompozycja farmaceutyczna zawierająca sól sodową kwasu 3-pirydylo-1-hydroksyetylideno-1,1-bisfosfonowego.

Niniejsze zgłoszenie korzysta z pierwszeństwa, zgodnie z tytułem 35 Kodeksu Stanów Zjednoczonych Ameryki 119 (e), ze zgłoszenia tymczasowego nr seryjny 60/179505 z 1 lutego 2000 r.

Bisfosfoniany, takie jak kwas 3-pirydylo-1-hydroksyetylideno-1,1-bisfosfonowy (rizedronian), zaproponowano do stosowania w leczeniu chorób kości i metabolizmu wapnia. Do takich chorób należą osteoporoza, nadczynność przytarczyc, hiperkalcemia w chorobach nowotworowych, osteolityczne przerzuty do kości, postępujące kostniejące zapalenie mięśni, wapnica uogólniona (calcinosis universalis), zapalenie stawów, zapalenie nerwów, zapalenie kaletek, zapalenie ścięgien i inne stany zapalne. Chorobę Pageta i heterotropowe kostnienie obecnie leczy się z dobrym skutkiem z użyciem EHDP (kwas etano-1-hydroksy-1,1-difosfonowego) i rizedronianu.

Bisfosfoniany mają tendencję do hamowania resorpcji tkanki kostnej, co jest korzystne w przypadku pacjentów cierpiących na nadmierną utratę kości. Jednakże pomimo pewnych analogii w aktywności biologicznej, bisfosfoniany nie wykazują tego samego stopnia aktywności biologicznej. Pewne bisfosfoniany mają szereg poważnych wad pod względem stopnia toksyczności u zwierząt i tolerancji lub niekorzystnych działań ubocznych u ludzi. Bisfosfoniany w postaci soli i hydratów mają zmienioną rozpuszczalność i dostępność biologiczną.

Wiadomo z literatury, że niektóre kwasy bisfosfonianowe i ich sole są zdolne do tworzenia hydratów. Sól sodowa rizedronianu istnieje w trzech stanach hydratacji: monohydrat, hemipentahydrat i sól bezwodna. Pożądane są sposoby krystalizacji, prowadzące do selektywnego otrzymywania hemipentahydratu lub monohydratu. W niniejszym zgłoszeniu opisano krystaliczne postacie hemipentahydratu i monohydratu, kompozycje zawierające krystaliczne postacie hemipentahydratu i monohydratu oraz selektywne wytwarzanie tych kryształów.

Wynalazek ujawnia hemipentahydrat i monohydrat soli sodowej kwasu 3-pirydylo-1-hydroksyetylideno-1,1-bisfosfonowego, kompozycje zawierające te hemipentahydraty i monohydraty oraz sposoby selektywnej krystalizacji hemipentahydratu lub monohydratu. Temperatura tworzenia się zarodków i szybkość krystalizacji są krytycznymi zmiennymi regulującymi stosunek powstających postaci hydratów.

Ujawniono nowy sposób selektywnej krystalizacji geminalnego bisfosfonianu, soli sodowej rizedronianu, soli sodowej kwasu 3-pirydylo-1-hydroksyetylideno-1,1-bisfosfonowego, jako hemipentahydratu i jako monohydratu.

OH OH ONa⁺

I I I O=P—C—P—

I I I

OH Γ.Η OH

Sól sodowa rizedronianu

Zatem wynalazek dotyczy sposobu selektywnego wytwarzania hemipentahydratu i monohydratu soli sodowej kwasu 3-pirydylo-1-hydroksyetylideno-1,1-bisfosfonowego, który charakteryzuje się tym, że obejmuje etapy, w których

a) dostarcza się wodny roztwór soli sodowej kwasu 3-pirydylo-1-hydroksyetylideno-1,1-bisfosfonowego;

b) ogrzewa się wodny roztwór do temperatury 45 - 75°C;

c) dodaje się rozpuszczalnik do wodnego roztworu, przy czym stosuje się rozpuszczalnik wybrany z grupy obejmującej alkohole, estry, etery, ketony, amidy i nitryle; oraz

d) ewentualnie chłodzi się wodny roztwór.

Korzystnie w sposobie wodny roztwór ogrzewa się do temperatury 55 - 75°C.

PL 207 589 B1

Ponadto korzystnie w sposobie wodny roztwór ogrzewa się do temperatury około 70°C i wodnego roztworu nie chłodzi się.

Ponadto korzystnie w sposobie wodny roztwór ogrzewa się do temperatury 50 - 70°C.

Korzystnie w odniesieniu do powyższego sposobu wodny roztwór chłodzi się z szybkością 0,1 - 2°C na minutę.

Ponadto korzystnie w sposobie wodny roztwór ogrzewa się do temperatury około 60°C, a następnie chłodzi się go do około 25°C w ciągu około 2 godzin.

Ponadto korzystnie w sposobie wodny roztwór ogrzewa się do temperatury około 60°C i utrzymuje się go w około 60°C przez około 4 godziny, a następnie chłodzi się do około 25°C w ciągu około 2 godzin.

Korzystnie w sposobie według wynalazku jako rozpuszczalnik stosuje się izopropanol.

Ponadto wynalazek dotyczy kompozycji farmaceutycznej zawierającej sól sodową kwasu 3-pirydylo-1-hydroksyetylideno-1,1-bisfosfonowego, którego cechą jest to, że sól sodową kwasu 3-pirydylo-1-hydroksyetylideno-1,1-bisfosfonowego stanowi od 50 do mniej niż 100% hemipentahydrat i od 50 do wię cej niż 0% monohydrat.

Korzystnie w kompozycji farmaceutycznej sól sodową kwasu 3-pirydylo-1-hydroksyetylideno-1,1-bisfosfonowego stanowi od 90 do mniej niż 100% hemipentahydrat i od 10 do więcej niż 0% monohydrat.

Sól sodowa rizedronianu, monosodowa sól rizedronianu istnieje w trzech krystalicznych stanach hydratacji: sól bezwodna, mono i hemipentahydrat. Korzystne są monohydrat i hemipentahydrat.

Hemipentahydrat jest krystaliczną postacią termodynamicznie korzystną w typowych warunkach procesowych, na podstawie obserwacji, że kryształy monohydratu ulegają przekształceniu w hemipentahydrat.

Zawartość wagowa wody w monohydracie wynosi około 5,0 -7,1%, korzystniej około 5,6 - 6,5%, a najkorzystniej około 5,6%. Monohydrat jest poza tym charakteryzowany rentgenografi ą strukturalną monokryształu i analizą termograwimetryczną. Monohydrat wykazuje również możliwe do zidentyfikowania cechy przy badaniu metodą rentgenografii proszkowej, kalorymetrii skaningowej różnicowej, spektroskopii w podczerwieni z transformatą Fouriera lub spektroskopii w bliskiej podczerwieni.

Zawartość wagowa wody w hemipentahydracie wynosi około 11,9 - 13,9%, korzystniej około 12,5 - 13,2%, a najkorzystniej około 12,9%. Ponadto hemipentahydrat został scharakteryzowany metodami rentgenografii strukturalnej monokryształu i analizy termograwimetrycznej. Hemipentahydrat wykazuje również możliwe do zidentyfikowania cechy przy badaniu metodami rentgenografii proszkowej, różnicowej kalorymetrii skaningowej, spektroskopii w podczerwieni z transformatą Fouriera lub spektroskopii w bliskiej podczerwieni.

Temperatura tworzenia się zarodków i szybkość krystalizacji są krytycznymi zmiennymi regulującymi stosunek powstających postaci hydratów. Temperaturę tworzenia się zarodków można regulować poprzez zmianę stosunku wody do substancji rozpuszczonej, temperatury roztworu i stosunku rozpuszczalnika organicznego do wody.

Hemipentahydrat soli sodowej rizedronianu jest termodynamicznie uprzywilejowaną postacią tego związku w opisywanych typowych warunkach procesowych. Kompozycje zawierają hemipentahydrat rizedronianu sodu w ilości około 50 - 100%, korzystniej około 80 - 100%, a najkorzystniej około 90 - 100% i monohydrat rizedronianu sodu w ilości około 50 - 0%, korzystniej około 20 - 0%, a najkorzystniej około 10 - 0%, w przeliczeniu na masę hydratu rizedronianu sodu.

Zmieniając warunki procesowe można selektywnie wytwarzać krystaliczną postać monohydratu. Kompozycje zawierają monohydrat rizedronianu sodu w ilości około 50 - 99%, korzystniej około 80 - 99%, a najkorzystniej około 95 - 99% i hemipentahydrat rizedronianu sodu w ilości około 50 - 1%, korzystniej około 20 - 1%, a najkorzystniej około 5 - 1%, w przeliczeniu na masę hydratu rizedronianu sodu.

Definicje i stosowane określenia

Poniżej podano definicje określeń stosowanych w opisie: Stosowane w opisie określenie „rizedronian oznacza kwas 3-pirydylo-1-hydroksyetylideno-1,1-bisfosfonowy o następującym wzorze:

PL 207 589 B1

OH OH OH I I I

O=P—C—P=O I I I OH ΓΗ OH

Rizedronian bliżej opisano w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki 5583122, Benedict i inni (Procter & Gamble Co.), z 10 grudnia 1996 r., oraz w publikacji z konferencji „An American Conference, Bisphosphonates: Current Status and future Prospects, The Royal College of Physicians, London, England, 21-22 maja 1990 r., zorganizowanej przez IBC Technical Services.

Stosowane w opisie określenie „rozpuszczalnik oznacza substancję zdolną do rozpuszczania innej substancji, z wytworzeniem jednorodnego roztworu. Rozpuszczalnik może mieć charakter polarny lub niepolarny. Rozpuszczalniki wybiera się z grupy obejmującej alkohole, estry, etery, ketony, amidy i nitryle. Najkorzystniejszym rozpuszczalnikiem jest izopropanol.

Sposób wytwarzania

Sposób według wynalazku wyróżnia się tym, że może być łatwo dostosowany do produkcji przemysłowej. Poniższe przykłady ilustrują sposoby według wynalazku bez ograniczania zakresu wynalazku.

Stopień hydratacji soli sodowej kwasu 3-pirydylo-1-hydroksyetylideno-1,1-bisfosfonowego można regulować poprzez zmianę parametrów krystalizacji, kontrolowanie temperatury tworzenia się zarodków i szybkości krystalizacji. Stosunek kryształów hemipentahydratu do monohydratu w otrzymanym produkcie można skutecznie regulować poprzez zmianę stosunku wody do soli sodowej kwasu 3-pirydylo-1-hydroksyetylideno-1,1-bisfosfonowego i stosunku izopropanolu do wody, jak również temperatury (patrz niżej).

Sposób ogólny

Z wodnego roztworu soli sodowej kwasu 3-pirydylo-1-hydroksyetylideno-1,1-bisfosfonowego w temperaturze 0 - 75°C, korzystnie 25 - 75°C, korzystniej 45 - 75°C, otrzymuje się selektywnie albo kryształy monohydratu, albo hemipentahydratu, w zależności od warunków krystalizacji. Temperatura tworzenia się zarodków i szybkość krystalizacji wpływa na hydratację. Zmieniając stosunek woda:izopropanol i zmieniając temperaturę i szybkość chłodzenia wodnego roztworu reguluje się stosunki między tworzącymi się stanami uwodnienia.

W tabeli 1 przedstawiono osiem przykł adów warunków reakcji, w jakich selektywnie wytwarza się sól sodową kwasu 3-pirydylo-1-hydroksyetylideno-1,1-bisfosfonowego o różnych stosunkach hemipentahydratu do monohydratu. Teoretyczny poziom wilgoci dla monohydratu wynosi 5,6%, a dla hemipentahydratu 12,9%.

T a b e l a 1

Przykład	Masa wody (X= masa związku 2)	Masa izopropanolu	Dodawanie IPA Temp (°C)	Szybkość chłodzenia (°C)	% H₂O KF
1	8,72X	2,94X	70	70 stała	5,7
2	22X	160X przy 0°C	70	70-0 szybkie chłodzenie przez 2 min	5,9
3	7,2X	1,08X	75	75 - 60 przez 4 h 60 - 25 przez 2 h	9,6
4	9X	1,26X	75	75 - 60 przez 4 h 60 - 25 przez 2 h	11,4
5	8,2X	0,9X	60	60 stała 4 h 60- 25 przez 2 h	12,3
6	9,5X	1,05X	60	60 - 25 przez 2 h	13,0
7	8,2X	1,39X	60	60 stała 4 h 60 - 25 przez 2 h	13,0
8	8,2X	1,15X	60	60 - 25 przez 2 h	13,1

PL 207 589 B1

P r z y k ł a d 1

Hemipentahydrat

Warunki prowadzące do tworzenia się zarodków 25 - 70°C, korzystnie 50 - 70°C, przy szybkości chłodzenia 0,1 - 5°C na minutę, korzystnie 0,1 - 2°C na minutę sprzyjają wytwarzaniu hemipentahydratu. Hemipentahydrat wytworzono przez przeprowadzenie kwasu 3-pirydylo-1-hydroksyetylideno1,1-bisfosfonowego w stan zawiesiny w wodzie w temperaturze około 60°C i doprowadzenie odczynu zawiesiny do pH 4,7 - 5,0 z użyciem wodorotlenku sodu, dodanie izopropanolu do wytworzonego roztworu, ochłodzenie zawiesiny i oddzielenie produktu przez odsączenie.

P r z y k ł a d 2. Monohydrat

Warunki prowadzące do tworzenia się zarodków w temperaturze powyżej 45°C, korzystnie powyżej 55°C, przy utrzymywaniu przez odpowiedni czas w stałej temperaturze, bez chłodzenia lub z szybkim chł odzeniem sprzyjają wytwarzaniu monohydratu. W wyniku utrzymywania wodnego roztworu soli sodowej kwasu 3-pirydylo-1-hydroksyetylideno-1,1-bisfosfonowego w 70°C monohydrat powoli wykrystalizował i wyodrębniono go przez odsączenie kryształów z gorącego roztworu. Odwrotnie, szybkie chłodzenie wodnego roztworu o temperaturze 70°C bezpośrednio do 0°C izopropanolu również prowadziło do otrzymania krystalicznego monohydratu.

Kompozycje

Związki wytwarzane zgodnie z opisem mogą być stosowane w kompozycjach farmaceutycznych. Określenie „kompozycje farmaceutyczne oznacza postacie dawkowane, składające się z bezpiecznej i skutecznej ilości substancji czynnej i farmaceutycznie dopuszczalnych zaróbek. Kompozycje farmaceutyczne opisane w niniejszym opisie zawierają około 0,1 - 99%, korzystnie około 0,5 - 95% bisfosfonianu jako substancji czynnej, oraz około 1 - 99,9%, korzystnie od 5,00 do około 99,90% farmaceutycznie dopuszczalnych zaróbek. W przypadku monohydratu lub hemipentahydratu soli sodowej rizedronianu, kompozycja doustna zawiera 0,25 - 40%, korzystnie 0,5 - 30%, rizedronianu jako substancji czynnej, oraz około 60 - 97%, korzystnie około 70 - 99,5% farmaceutycznie dopuszczalnych zaróbek.

Stosowane w opisie określenie „bezpieczna i skuteczna ilość oznacza ilość związku lub kompozycji wystarczająco dużą dla znaczącej pozytywnej modyfikacji leczonych objawów i/lub stanów, ale wystarczająco małą dla uniknięcia poważnych działań ubocznych (przy rozsądnym stosunku korzyść/ryzyko), zgodnie z rozsądną oceną medyczną. Bezpieczna i skuteczna ilość substancji czynnej stosowanej zgodnie ze sposobem według wynalazku zależy od rodzaju leczonego stanu, wieku i fizycznego stanu leczonego pacjenta, ostrości stanu chorobowego, czasu leczenia, charakteru terapii towarzyszących, rodzaju stosowanej substancji czynnej i farmaceutycznie dopuszczalnych zaróbek i tym podobnych czynników w zakresie wiedzy i doś wiadczenia lekarza opiekują cego się pacjentem.

Określenie „rizedronian jako substancja czynna obejmuje rizedronian, sole rizedronianu i estry rizedronianu lub dowolne ich mieszaniny. Jako rizedronian stanowiący substancję czynną w postaciach dawkowanych według wynalazku można stosować dowolną farmaceutycznie dopuszczalną nietoksyczną sól lub ester rizedronianu. Solami rizedronianu mogą być sole addycyjne z kwasami, w szczególnoś ci chlorowodorek rizedronianu, ale moż na również stosować dowolne farmaceutycznie dopuszczalne nietoksyczne sole kwasów organicznych lub nieorganicznych. Poza tym można stosować sole utworzone z ugrupowaniem kwasu fosfonowego, w tym, lecz nie wyłącznie, sole metali alkalicznych (K, Na) i sole metali ziem alkalicznych (Ca, Mg), przy czym korzystne są sole Ca i Na.

W szczególności innymi estrami bisfosfonianu odpowiednimi do stosowania jako substancje czynne są estry C1-C18-alkilowe o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, w tym, lecz nie wyłącznie, estry metylowy, etylowy, propylowy, izopropylowy, butylowy, izobutylowy, amylowy, heksylowy, heptylowy, oktylowy, nonylowy, decylowy, laurylowy, mirystylowy, cetylowy i stearylowy; estry C2-C18-alkenylowe o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, w tym, lecz nie wyłącznie, estry winylowy, alkilowy, undecenylowy i linolenylowy; estry C3-C8-cykloalkilowe, w tym, lecz nie wyłącznie, estry cyklopropylowy, cyklobutylowy, cyklopentyIowy, cykloheksylowy, cykloheptylowy i cyklooktylowy; estry arylowe, w tym, lecz nie wyłącznie, estry fenylowy, toluilowy, ksylilowy i naftylowy; estry alicykliczne, w tym, lecz nie wyłącznie, ester mentylowy; oraz estry aryloalkilowe, w tym, lecz nie wyłącznie, estry benzylowy i fenetylowy.

Stosowane w opisie określenie „farmaceutycznie dopuszczalne zaróbki obejmuje dowolną, fizjologicznie obojętną, farmakologicznie nieaktywną substancję znaną fachowcom i zgodną z fizyczną i chemiczną charakterystyką konkretnej substancji czynnej wybranej do stosowania. Farmaceutycznie dopuszczalnymi zaróbkami są, lecz nie wyłącznie, polimery, żywice, plastyfikatory, wypełniacze, środ6

PL 207 589 B1 ki poślizgowe, środki wiążące, środki rozsadzające, rozpuszczalniki, współrozpuszczalniki, układy buforujące, środki powierzchniowo czynne, środki konserwujące, środki słodzące, środki smakowozapachowe, barwniki o czystości farmaceutycznej i pigmenty. Wszystkie lub część farmaceutycznie dopuszczalnych zaróbek zawartych w opisywanych kompozycjach farmaceutycznych jest stosowana do wytwarzania powłok wykorzystywanych w nowych, doustnych postaciach dawkowanych opisywanych kompozycji.

Stosowane w opisie określenie „doustna postać dawkowana oznacza dowolną kompozycję farmaceutyczną przeznaczoną do podawania do żołądka pacjenta poprzez usta.

Jak stwierdzono powyżej, farmaceutycznie dopuszczalnymi zaróbkami są, lecz nie wyłącznie, polimery, żywice, plastyfikatory, wypełniacze, środki poślizgowe, środki wiążące, środki rozsadzające, rozpuszczalniki, współrozpuszczalniki, środki powierzchniowo czynne, środki konserwujące, środki słodzące, środki smakowo-zapachowe, układy buforujące, barwniki o czystości farmaceutycznej i pigmenty.

Korzystnym rozpuszczalnikiem jest woda.

Do użytecznych środków smakowo-zapachowych należą te opisane w Remington's Pharmaceutical Sciences, wydanie 18, Mack Publishing Company, 1990 r., str. 1288-1300. Do użytecznych barwników lub pigmentów należą te opisane w Handbook of Pharmaceutical Excipients, Wydanie drugie, str. 126-134, 1994 r., American Pharmaceutical Association & the Pharmaceutical Press.

Korzystnymi współrozpuszczalnikami są, lecz nie wyłącznie, etanol, gliceryna, glikol propylenowy, glikol polietylenowy.

Korzystnymi układami buforowymi, lecz nie wyłącznie, są octan potasu, bufor na bazie kwasu borowego, węglowego, fosforowego, bursztynowego, jabłkowego, winowego, cytrynowego, octowego, benzoesowego, mlekowego, glicerynowego, glukonowego, glutarowego i glutaminowego. Szczególnie korzystne są bufory na bazie kwasu fosforowego, winowego, cytrynowego i octan potasu.

Korzystnymi środkami powierzchniowo czynnymi są, lecz nie wyłącznie, estry kwasu tłuszczowego i polioksyetylenosorbitanu, etery monoalkilowe glikolu polioksyetylenowego, monoestry sacharozy oraz estry i etery lanoliny.

Korzystnymi środkami konserwującymi są, lecz nie wyłącznie, fenol, alkilowe estry kwasu parahydroksybenzoesowego, kwas benzoesowy i jego sole, kwas borowy i jego sole, kwas sorbinowy i jego sole, chlorobutanol, alkohol benzylowy, thimerosal, nitromersol, chlorek benzalkoniowy, chlorek cetylopirydyniowy, metyloparaben i propyloparaben. Szczególnie korzystne są sole kwasu benzoesowego, chlorek cetylopirydyniowy, metyloparaben i propyloparaben.

Korzystnymi środkami słodzącymi są, lecz nie wyłącznie, sacharoza, glukoza, sacharyna i aspartam. Szczególnie korzystne są sacharoza i sacharyna.

Korzystnymi środkami wiążącymi są, lecz nie wyłącznie, metyloceluloza, sól sodowa karboksymetylocelulozy, hydroksypropylometyloceluloza, karbomer, powidon, guma arabska, guma guar, guma ksantanowa i tragakant. Szczególnie korzystne są metyloceluloza, karbomer, guma ksantanowa, guma guar, powidon i sól sodowa karboksymetylocelulozy.

Korzystnymi wypełniaczami są, lecz nie wyłącznie, laktoza, sacharyna, maltodekstryna, mannitol, skrobia i celuloza mikrokrystaliczna.

Korzystnymi plastyfikatorami są, lecz nie wyłącznie, glikol polietylenowy, glikol propylenowy, ftalan dibutylu i olej rycynowy, acetylowane monoglicerydy i triacetyna.

Korzystnymi środkami poślizgowymi są, lecz nie wyłącznie, stearynian magnezu, kwas stearynowy i talk.

Korzystnymi środkami rozsadzającymi są, lecz nie wyłącznie, krospowidon, sól sodowa karboksymetyloskrobi, sól sodowa skrobioglikolanu, kwas alginowy, glinki i żywice jonowymienne.

Korzystnymi polimerami są, lecz nie wyłącznie, hydroksypropylometyloceluloza (HPMC) sama i/lub w połączeniu z hydroksypropylocelulozą (HPC), karboksymetyloceluloza, żywice akrylowe, takie jak Eudragit® RL30D, produkowany przez Rohm Pharma GmbH Weiderstadt, Niemcy, metyloceluloza, etyloceluloza i poliwinylopirolidon lub inne dostępne w handlu preparaty powlekające, takie jak DriKlear, produkowany przez Crompton & Knowles Corp., Mahwah, NJ lub Opadry produkowany przez Colorcon, West Point, PA.

Do podawania bisfosfonianu jako substancji czynnej mogą być stosowane także inne preparaty. Takimi preparatami są, lecz nie wyłącznie, preparaty żelowe ujawnione w W097/29754 i EP 0407344; preparaty musujące ujawnione w WO97/44017; preparaty jontoforetyczne ujawnione w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5730715; oraz preparaty transdermalne ujawnione w EP 0407345.

PL 207 589 B1

Kompozycje według wynalazku umożliwiają większą elastyczność przy podawaniu dawek i przy przerwach w dawkowaniu. Przykładowo kompozycje według wynalazku mogą być dawkowane raz dziennie, raz w tygodniu, raz na dwa tygodnie lub raz w miesiącu. Bezpieczna i skuteczna ilość zależy od rodzaju leczonego stanu, wieku i fizycznego stanu leczonego pacjenta, ostrości stanu chorobowego, czasu leczenia i charakteru terapii towarzyszących.

Claims

1. Sposób selektywnego wytwarzania hemipentahydratu i monohydratu soli sodowej kwasu 3-pirydylo-1-hydroksyetylideno-1,1-bisfosfonowego, znamienny tym, że obejmuje etapy, w których

b) ogrzewa się wodny roztwór do temperatury 45 - 75°C;

d) ewentualnie chł odzi się wodny roztwór.

2. Sposób wedł ug zastrz. 1, znamienny tym, ż e wodny roztwór ogrzewa się do temperatury 55 - 75°C.

3. Sposób wedł ug zastrz. 1, znamienny tym, ż e wodny roztwór ogrzewa się do temperatury około 70°C i wodnego roztworu nie chłodzi się.

4. Sposób wedł ug zastrz. 1, znamienny tym, ż e wodny roztwór ogrzewa się do temperatury 50 - 70°C.

5. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, ż e wodny roztwór chłodzi się z szybkoś cią 0,1 - 2°C na minutę.

6. Sposób wedł ug zastrz. 1, znamienny tym, ż e wodny roztwór ogrzewa się do temperatury około 60°C, a następnie chłodzi się go do około 25°C w ciągu około 2 godzin.

7. Sposób wedł ug zastrz. 1, znamienny tym, ż e wodny roztwór ogrzewa się do temperatury około 60°C i utrzymuje się go w około 60°C przez około 4 godziny, a następnie chłodzi się do około 25°C w ciągu około 2 godzin.

8. Sposób według zastrz. 1-7, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik stosuje się izopropanol.

9. Kompozycja farmaceutyczna zawierają ca sól sodową kwasu 3-pirydylo-1-hydroksyetylideno-1,1-bisfosfonowego, znamienna tym, że sól sodową kwasu 3-pirydylo-1-hydroksyetylideno-1,1-bisfosfonowego stanowi od 50 do mniej niż 100% hemipentahydrat i od 50 do więcej niż 0% monohydrat.

10. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 9, znamienna tym, że sól sodową kwasu 3-pirydylo-1-hydroksyetylideno-1,1-bisfosfonowego stanowi od 90 do mniej niż 100% hemipentahydrat i od 10 do wię cej niż 0% monohydrat.