NO329923B1 - Selektiv krystallisering av natrium 3-pyridyl-1-hydroksyetyliden-1,1-bisfosfonsyre som hemipentahydrat eller monohydrat - Google Patents
Selektiv krystallisering av natrium 3-pyridyl-1-hydroksyetyliden-1,1-bisfosfonsyre som hemipentahydrat eller monohydrat Download PDFInfo
- Publication number
- NO329923B1 NO329923B1 NO20023645A NO20023645A NO329923B1 NO 329923 B1 NO329923 B1 NO 329923B1 NO 20023645 A NO20023645 A NO 20023645A NO 20023645 A NO20023645 A NO 20023645A NO 329923 B1 NO329923 B1 NO 329923B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- monohydrate
- hemipentahydrate
- hydroxyethylidene
- pyridyl
- aqueous solution
- Prior art date
Links
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 title claims description 30
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 20
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 title claims description 20
- 239000011734 sodium Substances 0.000 title claims description 20
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 title claims description 17
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 title description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 19
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 15
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical group CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 7
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 19
- IIDJRNMFWXDHID-UHFFFAOYSA-N Risedronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CC1=CC=CN=C1 IIDJRNMFWXDHID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 12
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 12
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 10
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 description 9
- -1 monohydrate compounds Chemical class 0.000 description 9
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 8
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 7
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 7
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 7
- 230000006911 nucleation Effects 0.000 description 7
- 229940089617 risedronate Drugs 0.000 description 7
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960000759 risedronic acid Drugs 0.000 description 6
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 4
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 4
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 4
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 4
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 3
- HYFDYHPNTXOPPO-UHFFFAOYSA-L disodium;hydroxy-(1-hydroxy-1-phosphono-2-pyridin-3-ylethyl)phosphinate;pentahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].OP(=O)(O)C(P(O)([O-])=O)(O)CC1=CC=CN=C1.OP(=O)(O)C(P(O)([O-])=O)(O)CC1=CC=CN=C1 HYFDYHPNTXOPPO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 3
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 3
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 3
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 3
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 2
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 2
- 238000004477 FT-NIR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 description 2
- 229960001927 cetylpyridinium chloride Drugs 0.000 description 2
- NFCRBQADEGXVDL-UHFFFAOYSA-M cetylpyridinium chloride monohydrate Chemical compound O.[Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+]1=CC=CC=C1 NFCRBQADEGXVDL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 2
- DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N dibutyl phthalate Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCCCC DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 2
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 2
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 2
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 2
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 2
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 2
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 2
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 2
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 2
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 2
- 238000004467 single crystal X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000014101 wine Nutrition 0.000 description 2
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 2
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 2
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 2
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 2
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 206010065687 Bone loss Diseases 0.000 description 1
- 206010006811 Bursitis Diseases 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003157 Eudragit® RL 30 D Polymers 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 description 1
- 201000002980 Hyperparathyroidism Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 1
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 1
- 235000011430 Malus pumila Nutrition 0.000 description 1
- 235000015103 Malus silvestris Nutrition 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010029240 Neuritis Diseases 0.000 description 1
- 208000010191 Osteitis Deformans Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 208000027868 Paget disease Diseases 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000000491 Tendinopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010043255 Tendonitis Diseases 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001253 acrylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001346 alkyl aryl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000004097 bone metabolism Effects 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003913 calcium metabolism Effects 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 229960001777 castor oil Drugs 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940099371 diacetylated monoglycerides Drugs 0.000 description 1
- 229960002380 dibutyl phthalate Drugs 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 description 1
- 208000030915 hypercalcemia disease Diseases 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 125000005644 linolenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 1
- 208000027202 mammary Paget disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- UEHLXXJAWYWUGI-UHFFFAOYSA-M nitromersol Chemical compound CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C2=C1O[Hg]2 UEHLXXJAWYWUGI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940118238 nitromersol Drugs 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000011164 ossification Effects 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N phosphonic acid group Chemical group P(O)(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014786 phosphorus Nutrition 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940026199 risedronate sodium hemi-pentahydrate Drugs 0.000 description 1
- 229940026196 risedronate sodium monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- KLQNARDFMJRXSF-UHFFFAOYSA-M sodium;hydroxy-(1-hydroxy-1-phosphono-2-pyridin-3-ylethyl)phosphinate;hydrate Chemical compound O.[Na+].OP(=O)(O)C(P(O)([O-])=O)(O)CC1=CC=CN=C1 KLQNARDFMJRXSF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 125000004079 stearyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 201000004415 tendinitis Diseases 0.000 description 1
- 125000005425 toluyl group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- 125000005065 undecenyl group Chemical group C(=CCCCCCCCCC)* 0.000 description 1
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 1
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 125000005023 xylyl group Chemical group 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/576—Six-membered rings
- C07F9/58—Pyridine rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
- A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Immunology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Teknisk område
Foreliggende oppfinnelse vedrører 3-pyridyl-l-hydroksyetyliden-l,l-bisfosfonsyrenatriumhemipentahydrat og monohydrat, sammensetninger inneholdende hemipentahydratet og/eller monohydratet og fremgangsmåter for selektiv krystallisering av hemipentahydratet eller monohydratet.
Kryssreferanse
Denne søknaden krever prioritet under tittel 35, United States Code 119(e) fra Provisio-nal Application Serial No. 60/179,505, innlevert 1. februar 2000.
Bakgrunn for oppfinnelsen
Bisfosfonater slik som 3-pyridyl-l-hydroksyetyliden-l,l-bisfosfonsyre (RISEDRONATE) har blitt foreslått for anvendelse i behandlingen av sykdom av ben- og kalsium metabo-lisme. Slike sykdommer inkluderer osteoporose, hyperparatyroidi, ondartet hyperkalcemi, ortolytiske be nm eta sta se r, myosistis ossifcans progressiva, calcinoisis universalis, artritt, neuritt, bursitt, tendonitt og andre inflammatoriske tilstander. Pagets sykdom og hetero-tropisk ossifikasjon er nåværende fremgangsrikt behandlet med både EHDP (etan-1-hydroksy-l,l-difosfonsyre) og RISEDRONATE.
Bisfosfonater synes å inhibere resorpsjonen av benvev, som er fordelaktig for pasienter som lider av usedvanlig stort bentap. Derimot, til tross for visse analogier i biologisk aktivitet, utviser ikke alle bisfosfonater den samme grad av biologisk aktivitet. Noen bisfosfonater har alvorlige ulemper med hensyn til graden av toksisitet hos dyr og toleranseev-nen eller negative sideeffekter hos mennesker. Salt- og hydratformene av bisfosfonater forandrer både deres løselighet og deres biotilgjengelighet.
Det er kjent i litteraturen at noen bisfosfonsyrer og deres salter er i stand til å danne hydrater, natrium risedronat eksisterer i tre hydratasjonstilstander: mono, hemipenta og vannfritt. Krysta I liseringsprosedy rer som selektivt gir hemipentahydratformen eller mo-no hyd ratformen er ønskelig. Denne søknaden beskriver hemipentahydrat- og mono-hydratkrystaUformene, sammensetningene som inneholder hemidrat- og monohydrat-krystaUformene og selektiv dannelse av disse krystaller.
Oppsummering av oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse beskriver 3-pyridyl-l-hydroksyetyliden-l,l-bisfosfonsyrenatrium hemipentahydrat og monohydrat, sammensetninger inneholdende hemipentahydratet og/eller monohydratet og fremgangsmåter for selektiv krystallisering av hemipentahydratet eller monohydratet. Kjernedannelsestemperaturen og krystalliseringshastigheten er de kritiske variabler som kontrollerer forholdet av hydrater som er dannet.
Detallert beskrivelse av foreliggende oppfinnelse
Foreliggende oppfinnesle er rettet mot et 3-pyridyl-l-hydroksyetyliden-l,l-bisfosfonsyrenatrium hemipentahydrat og monohydrat og sammensetninger inneholdende hemipentahydratet og monohydratet. En ny fremgangsmåte er også beskrevet for den selektive krystallisering av det geminale bisfosfonat, natrium risedronat, 3-pyridyl-l-hydroksyetyliden-l,l-bisfosfonsyrenatrium som hemipentahydratet og som monohydratet.
Natrium risedronat, natrium monosaltet av risedronat, eksisterer i tre krystallinske hydratasjonstilstander: vannfritt, mono- og hemipentahydrat. Monohydratet og hemipentahydratet er foretrukket.
Hemipentahydratet er den termodynamiske foretrukne krystallinske form under typiske behandlingsbetingelser basert på observasjonen av at monohydratkrystaller konverterte til hemipentahydratformen.
Monohydratet er i vekt av vann fra omtrent 5,0% til omtrent 7,1%, mer foretrukket fra omtrent 5,6% til omtrent 6,5% og mest foretrukket omtrent 5,6%. Monohydratet er vi derekarakterisert vedenkel krystall røntgen krystallografi og termogravimetrisk analyse. Monohydratformen utviser identifiserbare signaturer når eksaminert ved røntgen pulver diffraksjon, differensial skanning kalorimetri, Fourier transformasjon infrarød spektroskopi eller nær infrarød spektroskopi.
Hemipentahydratet er i vekt av vann fra omtrent 11,9% til omtrent 13.9%, mer foretrukket fra omtrent 12,5% til omtrent 13,2% og mest foretrukket omtrent 12,9%. Hemipentahydratet er viderekarakterisert vedenkel krystall røntgen krystallografi og termogravimetrisk analyse. Hemipentahydratformen utviser også identifiserbare signaturer når underøkt ved røntgenpulverdiffraksjon, differensiell skanning kalorimetri, Fourier transform infrarød spektroskopi eller nær infrarød spektroskopi.
Kjernedannelsetemperaturen og krystalliseringshastigheten er de kritiske variabler som kontrollerer forholdet av hydrater dannet. Kjernedannelsetemperaturen kan kontrolleres ved å kontrollere forholdet av vann til oppløst stoff, løsningstemperaturen og forholdet av organisk løsemiddel til vann.
Natrium risedronat hemipentahydrat er den termodynamiske foretrukne form under de typiske behandlingsbetingelser beskrevet. Sammensetninger omfatter i vekt av natrium risedronat hydrat fra omtrent 50% til mindre enn omtrent 100%, mer foretrukket fra omtrent 80% til mindre enn omtrent 100%, mest foretrukket fra omtrent 90% til mindre enn omtrent 100% natrium risedronat hemipentahydrat og fra omtrent 50% til mer enn omtrent 0%, mer foretrukket fra omtrent 20% til mer enn omtrent 0%, mest foretrukket fra omtrent 10% til mer enn omtrent 0% natrium risedronat monohydrat.
Å forandre behandlingsbetingelsene kan selektivt produsere monohydrat krystallformen. Sammensetninger omfatter i vekt av natrium risedronat hydrat fra omtrent 50% til omtrent 99%, mer foretrukket fra omtrent 80% til omtrent 99%, mest foretrukket fra omtrent 95% til omtrent 99% natrium risedronat monohydrat og fra omtrent 50% til omtrent 1%, mer foretrukket fra omtrent 20% til omtrent 1%, mest foretrukket fra omtrent 5% til omtrent 1% natrium risedronat hemipentahydrat.
Oppfinnelsen omfatter videre farmasøytiske sammensetninger inneholdende hemipentahydrat- og monohydratforbindelsene.
Definisjoner og anvendelse av betegnelser
Det følgende er en liste av definisjoner for betegnelser anvendt heri:
Betegnelsen "risedronat", som anvendt heri betegner 3-pyridyl-l-hydroksyetyliden-l,l-bisfosfonsyre og har den følgende struktur:
Risedronatforbindelsen er videre beskrevet i US patent 5,583,122, Benedict et al., tildelt Procter & Gamble Co., utstedt 10. desember 1996 og "An American Conference, Bisphosphonates: Current Status and future Prospects," The Royal College of Physicians, London, England, 22.-23. mai, 1990, organisert av IBC Tecnical Services, begge referan-ser er herved innbefattet ved referanse.
Som anvendt heri er "løsemiddel" en substans i stand til å løse andre substanser for å danne en jevn løsning. Løsemiddelet kan enten være polart eller ikke-polart. Løsemidler er valgt fra gruppen bestående av alkoholer, estere, etere, ketoner, amider og nitriler. Mest foretrukket er isopropanol.
Fremgangsmåten
Fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse erkarakterisert vedat fremgangmåten beskrevet heri enkelt tilpasses til industriell produksjon. De følgende ikke-begrensende eksempler illustrerer fremgangsmåtene av foreliggende oppfinnelse.
Utstrekningen av hydrering av 3-pyridyl-l-hydroksyetyliden-l,l-bisfosfonsyrenatrium kan kontrolleres ved å variere krystallisasjonsparametrene for å kontrollere temperaturen av kjernedannelse og hastigheten av krystallisering. Forholdet av hemipentahydrat til monohydrat krystallformer i produktet kan effektivt kontrolleres ved å variere vann til 3-pyridyl-l-hydroksyetyliden-l,l-bisfosfonsyrenatriumforholdet og isopropanol til vann forholdet samt temperaturen (se under).
Generell fremqanqmåte
En vandig løsning av 3-pyridyl-l-hydroksyetyliden-l,l-bisfosfonsyrenatrium ved 0-75°C, fortrinnsvis 25-70°C, mer foretrukket 45-74°C, vil selektivt gi enten monohydratet eller hemipentahydrat krystallformer avhengig av tilstandene av krystallisering. Kjernedannel-sestemperåturen og krystalliseringshastigheten styrer hydratet, som varierer forholdet av vann: isopropanol og varierende temperatur og avkjølingshastighet av den vandige løs-ning kontrollerer forholdene av hydratasjonstilstandene som er dannet.
Tabell 1 viser åtte eksempler på reaksjonsbetingelser som selektivt produserer 3-pyridyl-l-hydroksyetyliden-l,l-bisfosfonsyrenatrium inneholdende varierende hemipenta-til-monohydrat-forhold. Det teoretiske fuktighetsnivå for monohydratet er 5,6% og 12,9% for hemipentahydratet.
Eksempel 1. Hemipentahydrat
Betingelser som fører til kjernedannelse mellom 25-70°C, fortrinnsvis 50-70°C med en
avkjølingshastighet på 0,1-5°C per minutt, fortrinnsvis 0,1-2°C per minutt gir hemipentahydratet. Hemipentahydratet dannes ved å suspendere 3-pyridyl-l-hydroksyetyliden-1,1-bisfosfonsyre i vann ved omtrent 60°C, justere pH til 4,7-5,0 med natriumhydroksid,
å tilsette isopropanol til den resulterende løsning, å avkjøle suspensjonen og å samle opp produktet ved filtrering.
Eksempel 2. Monohydrat
Tilstander som fører til kjernedannelse over 45°C, fortrinnsvis over 55°C med passende tid ved temperatur og uten en avkjølingshastighet eller med en rask avkjølingsprosedyre gir monohydratet. Å vedlikeholde den vandige løsning av 3-pyridyl-l-hydroksyetyliden-1,1-bisfosfonsyrenatrium ved 70°C, krystalliseres monohydratet sakte og isoleres ved filtrerting av krystallene fra den varme løsningen. Følgelig gir avkjøling av den 70°C vandige løsningen direkte til 0°C isopropanol også det krystallinske monohydrat.
Sammensetninger
Forbindelsene laget heri kan anvendes i farmasøytiske sammensetninger. Betegnelsen
"farmasøytisk sammensetning" betyr en doseringsform bestående av en sikker og effektiv mengde av en aktiv ingrediens og farmasøytisk akseptable eksipienter. De farmasøy-tiske sammensetninger beskrevet heri er omfattet av fra omtrent, 0,1% til omtrent 99%, fortrinnsvis fra omtrent 0,5% til omtrent 95% av en bisfosfonat aktiv ingrediens og fra omtrent 1% til omtrent 99,9%, fortrinnsvis fra 5,00% til omtrent 99,90% av farmasøy-tisk akseptable eksipienter. For natrium risedonat monohydrat eller hemipentahydrat omfatter en oral sammensetning fortrinnsvis 0,25% til 40%, fortrinnsvis fra omtrent 0,5% til omtrent 30% av en risedronat aktiv ingrediens og fra omtrent 60% til omtrent 97%, fortrinnsvis fra omtrent 70% til omtrent 99,5% av farmasøytisk akseptable eksipienter.
Uttrykket "sikker og effektiv mengde", som anvendt heri betyr en mengde av en forbin-delse eller sammensetning høy nok til å betydelig modifisere symptomene og/eller tilstanden som skal behandles, men lav nok til å unngå alvorlige sideeffekter (ved et akseptabelt fordel/risiko forhold), innen omfanget av forsvarlig medisinsk vurdering. Den sikre og effektive mengde av aktiv ingrediens for anvendelse i fremgangsmåten av oppfinnelsen heri vil variere med den spesielle tilstanden som behandles, alderen og den fysiske tilstanden av pasienten som behandles, alvorligheten av tilstanden, varigheten av behandlingen, karakteren av konkurrerende terapi, den spesielle aktive ingrediens som benyttes, de spesielle farmasøytisk akseptable eksipienter som benyttes, og lignende faktorer innen kunnskapen og ekspertisen av den behandlende legen.
Betegnelsen "risedonat aktiv ingrediens" inkluderer risedonat, risedonatsalter og risedo-natestere eller enhver blanding derav. Ethvert farmasøytisk akseptabelt ikke-toksisk salt eller ester av risedronat kan anvendes som den risedonataktive ingrediens i doserings-former av foreliggende oppfinnelse. Saltene av risedonat kan være syrlige tilsetningssal-ter, spesielt for risedonathydrokloridet, men ethvert farmasøytisk akseptabelt, ikke-toksisk organisk eller uorganisk syrlig salt kan anvendes. I tillegg, kan salter dannet med fosfonsyregruppe anvendes, inkludert men ikke begrenset til alkaliske metallsalter (K, Na) og alkaliske jordmetallsalter (Ca, Mg) Ca og Na saltene er foretrukket.
Spesielt er andre estere av bisfosfonat som er egnet for anvendelse som den aktive ingrediens heri rett kjede eller forgrenet kjede Ci-Ci8alkylestere, inkludert men ikke begrenset til metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, amyl, heksyl, heptyl, oktyl, no-nyl, decyl, lauryl, mysityl, detyl og stearyl; rettkjede eller forgrenet Ci-Ci8alkenyl, estere, inkludert men ikke begrenset til vinyl, alkyl, undecenyl og linolenyl; C3-C8cykloalky-letstere, inkludert men ikke begrenset til cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohek-syl, cykloheptyl og cyklooktyl; a ryi estere, inkludert men ikke begrenset til fenyl, toluyl, xylyl og naftyl; alicykliske estere, inkludert men ikke begrenset til mentyl; og aralky-lestere, inkludert men ikke begrenset til benzyl og fenetyl.
Betegnelsen "farmasøytisk akseptable eksipienter" som anvendt heri inkluderer enhver
fysiologisk inert, farmakologisk inaktivt materiale kjent for en fagperson, som er kompa-tibelt med de fysiske og kjemiske karakteristikker av den spesielle aktive ingrediens valgt for anvendelse. Farmasøytisk akseptable eksipienter inkluderer, men er ikke begrenset til polymerer, harpikser, plastiseringsmiddel, fyllstoff, smøremiddel, bindemiddel, disintegranter, løsemidler, koløsemidler, buffersystemer, surfaktanter, konserveringsmidler, søtningsmidler, smaksstoff, farmasøytisk kvalitet fargestoff og pigmenter. Alle eller deler av de farmasøytisk akseptable eksipienter inneholdt i de farmasøytiske sammensetninger beskrevet heri anvendes for å lage filmbelegget som skal benyttes i de nye orale dose-ringsformer beskrevet heri.
Betegnelsen "oral doseringsform" som anvendt heri betyr enhver farmasøytisk sammensetning som skal administreres til magen av et individ via munnen av individet.
Som forklart over, inkluderer farmasøytisk akseptable eksipienter, men er ikke begrenset til, polymerer, harpikser, plastiseringsmiddel, fyllstoff, smøremiddel, bindemiddel, disintegranter, løsemidler, koløsemidler, surfaktanter, konserveringsmidler, søtningsmidler, smaksstoffer, buffersystemer, farmasøytisk kvalitet fargestoff og pigmenter.
Det foretrukne løsemiddel er vann
Smaksstoffer blant de nyttige heri inkluderer de som er beskrevet i Remington's Pharmaceutical Sciences, 18. utgave, Mack Publishing Company, 1990, sider 1288-1300, innbefattet heri ved referanse. Fargestoff eller pigmenter blant de nyttige heri inkluderer de beskrevet i Handbook of Pharmaceutical Excipients, andre utgave, s. 126-134, 1994 av the American Pharmaceutical Association &the Pharmaceutical Press, innbefattet ved referanse heri.
Foretrukne koløsemidler inkluderer, men er ikke begrenset til etanol, glyserin, propylenglykol, polyetylenglykol.
Foretrukne buffersystemer inkluderer, men er ikke begrenset til kaliumacetat, borkarbo-nisk, fosforisk, rav, eple, vin, sitron, eddik, benzo, melke, glyserisk, glukon, glutar og glutamin. Spesielt foretrukket er fosfor-, vin-, sitron- og kaliumacetat.
Foretrukne surfaktanter inkluderer, men er ikke begrenset til polyoksyetylen sorbitan fettsyreestere, polyoksylen monoalkyletere, sukrosemonoestere og lanolinestere og etere.
Foretrukne konserveringsmidler inkluderer, men er ikke begrenset til, fenol, alkylestere av parahydroksybenzosyre, benzosyre og saltene derav, borsyre og saltene derav, sor-binsyre og saltene derav, korbutanol, benzylalkohol, nitromersol, benzalkoniumklorid, cetylpyridiniumklorid, metylparaben og propylparaben. Spesielt foretrukket er saltene av benzosyre, cetylpyridiniumklorid, metylparaben og propylparaben.
Foretrukne søntningsmidler inkluderer, men er ikke begrenset til, sukrose, glukose, sakkarin og aspartam. Spesielt foretrukket er sukrose og sakkarin.
Foretrukne bindemidler inkluderer, men er ikke begrenset til metylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose, karbomer, povidon, akasie, guargummi, xantangummi og tragakant. Spesielt foretrukket er metylcellulose, karbomer, xantangummi, guargummi, povidon og natriumkarboksymetylcellulose.
Foretrukne fyllstoff inkluderer, men er ikke begrenset til laktose, sukrose, maltodekstrin, mannitol, stivelse og mikrokrystallinsk cellulose.
Foretrukne plastiseringsmidler inkluderer, men er ikke begrenset til, polyetylenglykol, propylenglykol, dibutylftalat og kastorolje, acetylert monoglyserider og triacetin.
Foretrukne smøremidler inkluderer, men er ikke begrenset til magnesiumstearat, stearin-syre og talkum.
Foretrukne disintegranter inkluderer, men er ikke begrenset til, krospovidon, natrium karboksymetylstivelse, natriumstivelse glykolat, natrium karboksymetyl cellulose, algin-syre, leirer og ioneveksleharpikser.
Foretrukne polymerer, inkluderer men er ikke begrenset til hydroksypropylmetylcellulose (HPMC) alene og/eller i kombinasjon med hydroksypropylcellulose (HPC), karboksymetyl-cellulose, akrylsyrer slik som Eudragit® RL30D, tilvirket av Rohm Pharma GmgH Wei-derstadt, Tyskland, metylcellulose, etylcellulose og polyvinylpyrrolidon eller andre kom-mersielt tilgjengelige filmbeleggfremstillinger slik som Dri-Klear, tilvirket av Crompton & Knowles Corp., Mahwah, NJ eller Opadry tilvirket av Colorcon, West Point, PA.
Andre formuleringer som kan anvendes for å administrere den bifosfonataktive ingrediens. Slike formuleringer inkluderer men er ikke begrenset til gelformuleringer som beskrevet i W097/29754 og EP 0 407 344; brusende formuleringer som beskrevet i WO97/44017; iontoforetiske formuleringer som beskrevet i US patent 5.730.715; og transdermale formuleringer som beskrevet i EP 0 407 345.
Sammensetningene av foreliggende oppfinnelse tillater større fleksibilitet i doseringsad-ministrasjon og doseringsintervaller. For eksempel kan sammensetningene av foreliggende oppfinnelse doseres daglig, ukentlig, annenhver uke eller månedlig. Den sikre og effektive mengden vil variere med den spesielle tilstanden som behandles, alderen og fysiske tilstand av pasienten som behandles, alvorligheten av tilstanden, varigheten av behandlingen og naturen av konkurrerende terapi.
Claims (10)
1. Fremgangsmåte for å selektivt fremstille 3-pyridyl-l-hydroksyetyliden-l,l-bisfosfonsyrenatrium hemipentahydrat og monohydrat omfattende trinnene: a) å tilveiebringe en vandig løsning av 3-pyridyl-l-hydroksyetyliden-l,l-bisfosfonsyrenatrium; b) å varme den vandige løsningen til en temperatur fra omtrent 45°C til omtrent 75°C; c) å tilsette et løsemiddel til den vandige løsningenkarakterisert vedat løsemiddelet er valgt fra gruppen bestående av alkoholer, estere, etere, ketoner, amider og nitriler; og d) valgfritt å avkjøle den vandige løsningen.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert vedat den vandige løsningen opp-varmes til en temperatur fra omtrent 55°C til omtrent 75°C.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert vedat den vandige løsningen opp-varmes til omtrent 70°C og den vandige løsningen ikke avkjøles.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert vedat den vandige løsningen opp-varmes til en temperatur fra omtrent 50°C til omtrent 70°C.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 4,karakterisert vedat den vandige løsningen avkjøles ved en hastighet på omtrent 0,1°C til omtrent 2°C per minutt.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert vedat den vandige løsningen opp-varmes til omtrent 60°C og deretter avkjøles til omtrent 25°C i omtrent 2 timer.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 11,karakterisert vedat den vandige løsningen opp-varmes til omtrent 60°C og beholdes med omtrent 60°C i omtrent 4 timer og deretter avkjøles til omtrent 25°C i omtrent 2 timer.
8. Fremgangsmåte ifølge ethvert foregående krav,karakterisert vedat løsemiddelet er isopropanol.
9. Farmasøytisk sammensetning omfattende 3-pyridyl-l-hydroksyetyliden-l,l-bisfosfonsyrenatriumkarakterisert vedat 3-pyridyl-l-hydroksyetyliden-l,l-bisfosfonsyrenatrium er fra omtrent 50% til mindre enn omtrent 100% hemipentahydrat og fra omtrent 50% til mer enn omtrent 0% monohydrat.
10. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 9,karakterisert vedat 3-pyridyl-l-hydroksyetyliden-l,l-bisfosfonsyrenatrium er fra omtrent 90% til mindre enn omtrent 100% hemipentahydrat og fra omtrent 10% til mer enn omtrent 0% monohydrat.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US17950500P | 2000-02-01 | 2000-02-01 | |
| PCT/US2001/003336 WO2001056983A2 (en) | 2000-02-01 | 2001-02-01 | Selective crystallization of 3-pyridyl-1-hydroxyethylidene-1,1-bisphosphonic acid sodium as the hemipentahydrate or monohydrate |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20023645D0 NO20023645D0 (no) | 2002-07-31 |
| NO20023645L NO20023645L (no) | 2002-10-01 |
| NO329923B1 true NO329923B1 (no) | 2011-01-24 |
Family
ID=22656866
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20023645A NO329923B1 (no) | 2000-02-01 | 2002-07-31 | Selektiv krystallisering av natrium 3-pyridyl-1-hydroksyetyliden-1,1-bisfosfonsyre som hemipentahydrat eller monohydrat |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6410520B2 (no) |
| EP (1) | EP1252170B2 (no) |
| JP (5) | JP2003521532A (no) |
| KR (1) | KR100549038B1 (no) |
| CN (1) | CN1183148C (no) |
| AR (1) | AR030187A1 (no) |
| AT (1) | ATE273984T1 (no) |
| AU (1) | AU784307B2 (no) |
| BR (1) | BRPI0107921B8 (no) |
| CA (1) | CA2399976C (no) |
| CO (1) | CO5271720A1 (no) |
| CZ (1) | CZ303400B6 (no) |
| DE (1) | DE60104978T3 (no) |
| DK (1) | DK1252170T4 (no) |
| ES (1) | ES2225481T5 (no) |
| HK (1) | HK1051046B (no) |
| HU (1) | HU230494B1 (no) |
| IL (2) | IL150511A0 (no) |
| MA (1) | MA25654A1 (no) |
| MX (1) | MXPA02007417A (no) |
| MY (1) | MY119968A (no) |
| NO (1) | NO329923B1 (no) |
| NZ (1) | NZ519966A (no) |
| PE (1) | PE20011061A1 (no) |
| PL (1) | PL207589B1 (no) |
| PT (1) | PT1252170E (no) |
| RU (1) | RU2236415C2 (no) |
| SA (1) | SA01220066B1 (no) |
| SK (1) | SK287884B6 (no) |
| TR (1) | TR200402435T4 (no) |
| TW (1) | TWI310769B (no) |
| WO (1) | WO2001056983A2 (no) |
| ZA (1) | ZA200205090B (no) |
Families Citing this family (40)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PE20011061A1 (es) * | 2000-02-01 | 2001-11-20 | Procter & Gamble | Cristalizacion selectiva del acido 3-piridil-1-hidroxi-etiliden-1,1-bisfosfonico sodio como el hemipentahidrato o el monohidrato |
| EP1923052A1 (en) | 2002-04-11 | 2008-05-21 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Novel polymorphs and pseudopolymorphs of risedronate sodium |
| WO2003086355A1 (en) * | 2002-04-11 | 2003-10-23 | Teva Pharmaceutical Indudstries, Ltd. | Novel polymorphs and pseudopolymorphs of risedronate sodium |
| CZ20023574A3 (en) | 2002-10-25 | 2004-04-14 | Léčiva, A.S. | New crystalline form of the sodium salt of 3-pyridyl-1-hydroxyehtylidene-1,1-bisphosphonic acid |
| WO2004065397A1 (en) * | 2003-01-17 | 2004-08-05 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Risedronate sodium having a very low content of iron |
| HUP0300227A2 (hu) * | 2003-01-28 | 2004-09-28 | Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. | Eljárás nagy tisztaságú 2-szubsztituált -1-(hidroxi-etilidén)-1,1-biszfoszfonsavak és sóik előállítására |
| EP1651656B1 (en) * | 2003-07-30 | 2010-12-29 | Warner Chilcott Company, LLC | Process for controlling crystal structure of risedronate |
| CZ298639B6 (cs) * | 2004-02-05 | 2007-12-05 | Zentiva, A. S. | Krystalická forma risedronátu monosodného |
| WO2005082915A1 (en) * | 2004-02-26 | 2005-09-09 | Zentiva, A.S. | Amorphous forms of risedronate monosodium |
| WO2005107714A2 (en) * | 2004-05-05 | 2005-11-17 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Method of forming microparticles that include a bisphosphonate and a polymer |
| NZ587774A (en) | 2004-05-24 | 2012-03-30 | Warner Chilcott Co Llc | Enteric solid oral dosage form of bisphosphonate containing a chelating agent |
| WO2008128056A1 (en) * | 2004-10-08 | 2008-10-23 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Bisphosphonate compounds and methods with enhanced potency for multiple targets including fpps, ggpps, and dpps |
| US7358361B2 (en) * | 2004-10-08 | 2008-04-15 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Biophosphonate compounds and methods for bone resorption diseases, cancer, bone pain, immune disorders, and infectious diseases |
| WO2006051553A1 (en) * | 2004-11-09 | 2006-05-18 | Jubilant Organosys Limited | Process for preparing a pure polymorphic form of 3-pyridyl-1-hydroxyethylidine-1,1-bisphosphonic acid sodium salt |
| PL199215B1 (pl) * | 2004-12-28 | 2008-08-29 | Politechnika Gdanska | Sposób wytwarzania kwasu [1-hydroksy-2-(3-pirydylo)etylidenobisfosfonowego] oraz jego soli monosodowej dwu i pół wodnej |
| EP1883644A2 (en) * | 2005-05-06 | 2008-02-06 | Medichem, S.A. | Process of making geminal bisphosphonic acids and pharmaceutically acceptable salts and/or hydrates thereof |
| US7872144B2 (en) * | 2005-06-13 | 2011-01-18 | Jubilant Organosys Limited | Process for producing biphosphonic acids and forms thereof |
| AR054673A1 (es) * | 2005-07-28 | 2007-07-11 | Gador Sa | Una forma cristalina del acido zoledronico, un proceso para su obtencion y la composicion farmaceutica que la comprende |
| GB0519891D0 (en) * | 2005-09-30 | 2005-11-09 | Pliva Hrvatska D O O | Pharmaceutically acceptable salts and hydrates |
| WO2007042048A2 (en) * | 2005-10-11 | 2007-04-19 | Sandoz A/S | Method for preparing crystalline sodium risedronate |
| EP1775302A1 (en) * | 2005-10-11 | 2007-04-18 | Sandoz A/S | Method for preparing crystalline sodium risedronate |
| EP1981896B1 (en) * | 2006-01-20 | 2013-03-13 | Aurobindo Pharma Limited | An improved process for the preparation of risedronate sodium hemi-pentahydrate |
| AU2007226964B2 (en) * | 2006-03-17 | 2012-03-22 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Bisphosphonate compounds and methods |
| JP5354858B2 (ja) * | 2006-05-09 | 2013-11-27 | 株式会社Ａｄｅｋａ | スルホンアミド化合物の金属塩を含有するポリエステル樹脂組成物 |
| EP2016084A2 (en) | 2006-05-11 | 2009-01-21 | Ind-Swift Laboratories Limited | Process for the preparation of pure risedronic acid or salts |
| CA2656053A1 (en) * | 2006-07-03 | 2008-01-10 | Generics [Uk] Limited | Novel process for the preparation of bisphosphonic acids |
| WO2008065542A2 (en) * | 2006-09-22 | 2008-06-05 | Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Ltd. | An improved process for the preparation of risedronate sodium |
| WO2008044245A2 (en) * | 2006-10-10 | 2008-04-17 | Matrix Laboratories Ltd | A process for the preparation of risedronate sodium hemipentahydrate |
| KR100828705B1 (ko) | 2006-12-04 | 2008-05-09 | 씨제이제일제당 (주) | 리세드론산 나트륨 수화물의 제조방법 |
| KR100775440B1 (ko) * | 2006-12-20 | 2007-11-12 | 동우신테크 주식회사 | 리세드로네이트 나트륨 헤미펜타히드레이트의 제조방법 |
| KR100798855B1 (ko) * | 2007-02-14 | 2008-01-28 | 주식회사 엔지켐 | 리세드론산 나트륨 헤미펜타하이드레이트의 제조방법 |
| KR100812528B1 (ko) * | 2007-04-12 | 2008-03-12 | 보령제약 주식회사 | 리세드로네이트 나트륨염의 헤미펜타히드레이트의 선택적결정화방법 |
| WO2008152518A2 (en) * | 2007-05-16 | 2008-12-18 | Actavis Group Ptc Ehf | Process for the preparation of risedronic acid or risedronate sodium |
| WO2009050731A2 (en) * | 2007-06-20 | 2009-04-23 | Alkem Laboratories Ltd | Novel process for preparing risedronic acid |
| DE102007030370A1 (de) | 2007-06-29 | 2009-01-02 | Ratiopharm Gmbh | Essigsäure-Solvate von Risedronat, Polymorph hiervon, deren Herstellung und Verwendung sowie pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend diese |
| KR100925835B1 (ko) * | 2007-12-07 | 2009-11-06 | 동우신테크 주식회사 | 리세드로네이트 나트륨 무수물 및 수화물의 제조방법 |
| KR101010062B1 (ko) | 2008-04-11 | 2011-01-21 | 주식회사 대희화학 | 증발 결정화를 이용한 결정상 리세드로네이트 모노소듐모노하이드레이트의 제조방법 |
| US8629178B2 (en) * | 2009-11-03 | 2014-01-14 | Li Liu | Sodium tanshinone IIA sulfonate hydrate and preparation method and use thereof |
| WO2017007943A1 (en) * | 2015-07-08 | 2017-01-12 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Pyrido-oxazinone derivatives as tnap inhibitors |
| KR102360367B1 (ko) | 2017-06-06 | 2022-02-14 | 미쯔비시 케미컬 주식회사 | 폴리오르가노실록산 함유 그래프트 공중합체, 열가소성 수지 조성물 및 성형체 |
Family Cites Families (56)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2534391C2 (de) | 1975-08-01 | 1983-01-13 | Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf | 1-Hydroxy-3-aminoalkan-1,1-diphosphonsäuren |
| US4447256A (en) | 1977-07-20 | 1984-05-08 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | N-(Unsubstituted or substituted pyridyl)aminomethylene-diphosphonic acids, herbicidal compositions containing same, their use for herbicides, and process for preparing same |
| DE2745083C2 (de) | 1977-10-07 | 1985-05-02 | Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf | Hydroxydiphosphonsäuren und Verfahren zu deren Herstellung |
| US4330537A (en) | 1977-12-07 | 1982-05-18 | The Procter & Gamble Company | Compositions for inhibiting mobilization of calcium phosphate in animal tissue |
| JPS5598193A (en) | 1979-01-22 | 1980-07-25 | Nissan Chem Ind Ltd | Methylenediphosphonic acid derivative and herbicide comprising it as active constituent |
| DE2943498C2 (de) | 1979-10-27 | 1983-01-27 | Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf | Verfahren zur Herstellung von 3-Amino-1-hydroxypropan-1,1-diphosphonsäure |
| DE3016289A1 (de) | 1980-04-28 | 1981-10-29 | Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf | Verfahren zur herstellung von omega -amino-1-hydroxyalkyliden-1,1-bis-phosphonsaeuren |
| US4304734A (en) | 1980-10-16 | 1981-12-08 | Vysoka Skola Chemicko-Technologicka | 6-Amino-1-hydroxyhexylidene diphosphonic acid, salts and a process for production thereof |
| DE3151038A1 (de) | 1981-12-23 | 1983-07-28 | Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf | Verfahren zur herstellung von 3-amino-1-hydroxypropan-1,1-diphosphonsaeure |
| IT1201087B (it) | 1982-04-15 | 1989-01-27 | Gentili Ist Spa | Bifosfonati farmacologicamente attivi,procedimento per la loro preparazione e relative composizioni farmaceutiche |
| DE3428524A1 (de) * | 1984-08-02 | 1986-02-13 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| IT1196315B (it) | 1984-10-29 | 1988-11-16 | Gentili Ist Spa | Procedimento per la preparazione di acidi difosfonici |
| PH27078A (en) * | 1984-12-21 | 1993-02-01 | Procter & Gamble | Pharmaceutical compositions containing geminal diphosphonates |
| IL77243A (en) * | 1984-12-21 | 1996-11-14 | Procter & Gamble | Pharmaceutical compositions containing geminal diphosphonic acid compounds and certain such novel compounds |
| IT1187750B (it) | 1985-10-15 | 1987-12-23 | Eurand Spa | Procedimento per la preparazione di compresse,anche a rilascio prolungato,di iscsorbide-5-mononitrato stabilizzato e formulazioni cosi' ottenute |
| DE3540150A1 (de) | 1985-11-13 | 1987-05-14 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| GB8531071D0 (en) | 1985-12-17 | 1986-01-29 | Boots Co Plc | Therapeutic compound |
| EP0239015B1 (en) | 1986-03-24 | 1991-10-16 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Process for producing 1-beta-d-arabinofuranosylcytosine-5'-stearylphosphate monosodium salt and monohydrate thereof, and pharmaceutical composition containing the latter |
| DE3623397A1 (de) | 1986-07-11 | 1988-01-14 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE3626058A1 (de) | 1986-08-01 | 1988-02-11 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE3776880D1 (de) | 1986-11-21 | 1992-04-02 | Ciba Geigy Ag | Neue substituierte alkandiphosphonsaeuren. |
| DE3700772A1 (de) | 1987-01-13 | 1988-07-21 | Inst Khim Kinetiki I Gorenija | Verfahren zur herstellung von i-funktionellsubstituierten alkyliden-i,i-diphosphonsaeuren und deren gemischen |
| US5091525A (en) | 1987-10-07 | 1992-02-25 | Eli Lilly And Company | Monohydrate and DMF solvates of a new carbacephem antibiotic |
| US5035898A (en) | 1987-11-27 | 1991-07-30 | Schering Corporation | Potassium/magnesium supplement |
| US5110807A (en) | 1988-12-01 | 1992-05-05 | Ciba-Geigy Corporation | Araliphatylaminoalkanediphosphonic acids |
| DE3822650A1 (de) | 1988-07-05 | 1990-02-01 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE3917153A1 (de) | 1989-05-26 | 1990-11-29 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| MX21453A (es) | 1989-07-07 | 1994-01-31 | Ciba Geigy Ag | Preparaciones farmaceuticas que se administran en forma topica. |
| MX21452A (es) | 1989-07-07 | 1994-01-31 | Ciba Geigy Ag | Preparaciones farmaceuticas que se administran en forma topica. |
| TW208013B (no) | 1990-03-01 | 1993-06-21 | Daiichi Co Ltd | |
| DE69108733T2 (de) | 1990-08-21 | 1995-09-14 | Upjohn Co | Bisphosphonsäurederivate als antiarthritische mittel. |
| US5039819A (en) | 1990-09-18 | 1991-08-13 | Merck & Co., Inc. | Diphosphonate intermediate for preparing an antihypercalcemic agent |
| IT1246992B (it) | 1991-01-08 | 1994-12-12 | Gentili Ist Spa | Procedimento per la preparazione di acidi difosfonici e loro sali |
| DK58291D0 (da) | 1991-04-02 | 1991-04-02 | Novo Nordisk As | Krystalinsk stof og dets fremstilling |
| WO1993009785A1 (en) * | 1991-11-22 | 1993-05-27 | Procter & Gamble Pharmaceuticals, Inc. | Risedronate delayed-release compositions |
| SE501389C2 (sv) | 1992-04-24 | 1995-01-30 | Leiras Oy | Farmaceutiskt preparat och förfarande för dess framställning |
| US5317015A (en) | 1992-05-01 | 1994-05-31 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Azacyclic bisphosphonates as anticholesterolemic agents |
| WO1994000462A1 (en) | 1992-06-23 | 1994-01-06 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel crystal of monohydrate of heterocyclic bis(phosphonic acid) derivative |
| FR2694558B1 (fr) * | 1992-08-05 | 1994-10-28 | Sanofi Elf | Monohydrate du sel disodique de l'acide 4-chlorophénylthiométhylène bisphosphonique, sa préparation, les compositions pharmaceutiques en contenant. |
| US5312925A (en) | 1992-09-01 | 1994-05-17 | Pfizer Inc. | Monohydrate of 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)-ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2H-indol-2-one-hydrochloride |
| PL311278A1 (en) | 1993-04-28 | 1996-02-05 | Pfizer | Crystalline glycosidal spirostantil monohydrate |
| US5510517A (en) | 1993-08-25 | 1996-04-23 | Merck & Co., Inc. | Process for producing N-amino-1-hydroxy-alkylidene-1,1-bisphosphonic acids |
| TW257765B (no) * | 1993-08-25 | 1995-09-21 | Merck & Co Inc | |
| US5580977A (en) | 1995-03-01 | 1996-12-03 | Eli Lilly And Company | Process for preparing loracarbef monohydrate |
| TW393488B (en) | 1995-04-20 | 2000-06-11 | Merck & Co Inc | Process for making 1-hydrox-ybisphosphonates |
| US5656288A (en) * | 1995-06-08 | 1997-08-12 | Sanofi Winthrop, Inc. | Stable pharmaceutical compositions containing tiludronate hydrates and process for producing the pharmaceutical compositions |
| ATE240737T1 (de) | 1996-02-14 | 2003-06-15 | Itzhak Binderman | Topische bisphosphonate zur verhinderung der knochenresorption |
| JP2000511178A (ja) | 1996-05-17 | 2000-08-29 | メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド | 発泡性ビスホスホネート製剤 |
| US5730715A (en) | 1996-06-14 | 1998-03-24 | Becton Dickinson And Company | Method for the iontophoretic administration of bisphosphonates |
| KR100192215B1 (ko) | 1996-09-03 | 1999-06-15 | 강재헌 | 3-아미노-1-히드록시프로판-1,1-디포스폰산의 제조방법 |
| BR9810027A (pt) * | 1997-06-11 | 2000-09-12 | Procter & Gamble | Comprimido revestido por pelìcula para melhorada segurança do trato gastrintestinal superior |
| EP0891979B1 (en) * | 1997-07-15 | 2004-10-20 | Gador S.A. | A crystalline form of monohydrate monosodium salt of the N,N-Dimethyl-3-amino-1-Hydroxypropan-1,1-Disphosphonic acid and the procedure for its preparation |
| US6432932B1 (en) * | 1997-07-22 | 2002-08-13 | Merck & Co., Inc. | Method for inhibiting bone resorption |
| JP2002518457A (ja) * | 1998-06-24 | 2002-06-25 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | 骨吸収阻害用の組成物および方法 |
| AU2270101A (en) * | 1999-12-20 | 2001-07-03 | Merck & Co., Inc. | Pharmaceutical kit |
| PE20011061A1 (es) * | 2000-02-01 | 2001-11-20 | Procter & Gamble | Cristalizacion selectiva del acido 3-piridil-1-hidroxi-etiliden-1,1-bisfosfonico sodio como el hemipentahidrato o el monohidrato |
-
2001
- 2001-01-29 PE PE2001000096A patent/PE20011061A1/es active IP Right Grant
- 2001-01-29 US US09/771,825 patent/US6410520B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-30 CO CO01006628A patent/CO5271720A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-01-30 MY MYPI20010386A patent/MY119968A/en unknown
- 2001-01-31 AR ARP010100430A patent/AR030187A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-02-01 CN CNB018042996A patent/CN1183148C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-01 WO PCT/US2001/003336 patent/WO2001056983A2/en active IP Right Grant
- 2001-02-01 RU RU2002123369/04A patent/RU2236415C2/ru active
- 2001-02-01 SK SK1100-2002A patent/SK287884B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-02-01 PT PT01906880T patent/PT1252170E/pt unknown
- 2001-02-01 NZ NZ519966A patent/NZ519966A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-02-01 CZ CZ20022516A patent/CZ303400B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-02-01 ES ES01906880.8T patent/ES2225481T5/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-01 AU AU34736/01A patent/AU784307B2/en not_active Expired
- 2001-02-01 EP EP01906880.8A patent/EP1252170B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-01 MX MXPA02007417A patent/MXPA02007417A/es active IP Right Grant
- 2001-02-01 JP JP2001556833A patent/JP2003521532A/ja active Pending
- 2001-02-01 DK DK01906880.8T patent/DK1252170T4/da active
- 2001-02-01 AT AT01906880T patent/ATE273984T1/de active
- 2001-02-01 DE DE60104978.0T patent/DE60104978T3/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-01 IL IL15051101A patent/IL150511A0/xx active IP Right Review Request
- 2001-02-01 KR KR1020027009790A patent/KR100549038B1/ko active IP Right Review Request
- 2001-02-01 BR BRPI0107921A patent/BRPI0107921B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-02-01 HU HU0204203A patent/HU230494B1/hu unknown
- 2001-02-01 TR TR2004/02435T patent/TR200402435T4/xx unknown
- 2001-02-01 PL PL357097A patent/PL207589B1/pl unknown
- 2001-02-01 CA CA002399976A patent/CA2399976C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-05 TW TW090102064A patent/TWI310769B/zh not_active IP Right Cessation
- 2001-04-18 SA SA01220066A patent/SA01220066B1/ar unknown
-
2002
- 2002-06-25 ZA ZA200205090A patent/ZA200205090B/xx unknown
- 2002-07-01 IL IL150511A patent/IL150511A/en unknown
- 2002-07-31 NO NO20023645A patent/NO329923B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-08-01 MA MA26758A patent/MA25654A1/fr unknown
-
2003
- 2003-03-13 HK HK03101833.6A patent/HK1051046B/zh not_active IP Right Cessation
-
2010
- 2010-02-15 JP JP2010030081A patent/JP5405343B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2012
- 2012-08-13 JP JP2012179449A patent/JP5859930B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2014
- 2014-08-13 JP JP2014164982A patent/JP5900553B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2015
- 2015-09-14 JP JP2015181140A patent/JP2016028083A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO329923B1 (no) | Selektiv krystallisering av natrium 3-pyridyl-1-hydroksyetyliden-1,1-bisfosfonsyre som hemipentahydrat eller monohydrat | |
| EP1252169B1 (en) | Process for making geminal bisphosphonates | |
| KR20070120618A (ko) | 리세드로네이트 나트륨의 신규한 동질이상체 및유사동질이상체 | |
| SK50782006A3 (sk) | Amorfné formy risedronátu monosodného | |
| EP1981896A2 (en) | An improved process for the preparation of risedronate sodium hemi-pentahydrate | |
| US20090149427A1 (en) | Pharmaceutically acceptable salts and hydrates of risedronic acid | |
| US20100317859A1 (en) | Process for the Preparation of Risedronate Sodium | |
| JPS61122273A (ja) | 新規キノロン化合物ならびにその製造法 | |
| CZ298328B6 (cs) | Semikrystalická forma risedronátu monosodného, zpusob jeho prípravy a léková forma ho obsahující |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees | ||
| MK1K | Patent expired |