CZ303400B6

CZ303400B6 - Proces pro selektivní produkci hemipentahydrátu a monohydrátu sodné soli 3-pyridyl-1-hydroxyethyliden-1,1-bisfosfonové kyseliny a farmaceutický prostredek

Info

Publication number: CZ303400B6
Application number: CZ20022516A
Authority: CZ
Inventors: Dana Cazer@Fredrick; Eugene Perry@Gregory; Michael Billings@Dennis; Lee Redman-Furey@Nancy
Original assignee: Warner Chilcott Company, Llc
Priority date: 2000-02-01
Filing date: 2001-02-01
Publication date: 2012-08-29
Also published as: DE60104978D1; JP5405343B2; CO5271720A1; AU3473601A; PL357097A1; JP2014208716A; JP2010159264A; EP1252170B1; ES2225481T3; ES2225481T5; HUP0204203A2; IL150511A0; BRPI0107921B1; PL207589B1; MY119968A; AR030187A1; WO2001056983A3; JP2012255013A; RU2236415C2; AU784307B2

Abstract

Predkládané rešení popisuje zpusob pro selektivní produkci hemipentahydrátu a monohydrátu sodné soli risedronátu, který zahrnuje tyto kroky: a) tvorbu vodného roztoku sodné soli risedronátu; b) zahrívání roztoku z kroku a) na teplotu 45 až 75 .degree.C; c) pridání rozpouštedla k roztoku z kroku b), kdy rozpouštedlem jsou alkoholy, estery, ethery, ketony, amidy a nitrily, výhodne izopropanol; d) prípadné ochlazení získaného roztoku, a farmaceutický prostredek obsahující výhodne od 90 % do méne než 100 % hemipentahydrátu a od 10 % do více než 0 % monohydrátu sodné soli risedronátu.

Description

Proces pro selektivní produkci hemipentahydrátu a monohydrátu sodné soli 3-pyridyl-lhydroxyethyliden-l,l-bisfosfonové kyseliny a farmaceutický prostředek

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká hemipentahydrátu nebo monohydrátu sodné soli 3-pyridyl-l-hydroxyethylíden—1,1-bisfosfonové kyseliny, prostředků obsahujících zmíněný hemipentahydrát a/nebo monohydrát a způsobů selektivní krystalizace hemipentahydrátu nebo monohydrátu.

io

Dosavadní stav techniky

Bisfosfonáty, jako je 3-pyridyl-l-hydroxyethyliden-l,l-bisfosfonová kyselina (risedronát), i? byly navrženy pro použití při léčení nemocí kostí a metabolismu vápníku. Takové nemoci zahrnují osteoporosu, hyperparatyreoidismus, hyperkalcémii nádoru, osteolytickou kostní metastasu, myosistis osscifans progressiva, calcinoisis, universalis, artritidu, neuritidu, burzitidu, tendonitidu a další zánětlivé stavy. Pagetova nemoc a heterotropické kostnatění jsou v současné době léčeny jak EHDP (ethan-l-hydroxy-l,l-difosfonovou kyselinou), tak risedronátem.

Bisfosfonáty mají sklon inhibovat resorpci kostní tkáně, což je prospěšné pro pacienta trpícího nadměrnou ztrátou kostí. Ačkoli navzdory některým analogiím v biologické aktivitě, všechny bisfosfonáty neexhibitují stejný stupen biologické aktivity. Některé bisfosfonáty mají značné nevýhody s ohledem na stupeň toxicity u živočichů a toleranci nebo negativní vedlejší účinky u lidí. Vytvořením soli a hydrátu bisfosfonátů se změní jak jejich rozpustnost, tak jejich biodostupnost.

Z literatury je známo, že některé bisfosfonové kyseliny a jejich soli jsou schopné vytvářet hydráty, risedronát sodný existuje ve třech hydratačních stavech: mono, hemipenta a bezvodý. Krys30 talizační procedury, které selektivně poskytují hemipentahydrátovou formu nebo monohydrátovou formu jsou žádoucí. Tato přihláška popisuje krystalické formy hemipentahydrátu a monohydrátu, prostředky obsahující zmíněné krystalické formy hemipentahydrátu a monohydrátu a selektivní tvorbu těchto krystalů.

Předkládaný vynález popisuje hemipentahydrát a monohydrát sodné soli 3-pyridyl-l-hydroxyethyliden-1,1—bisfosfonové kyseliny, prostředky obsahující zmíněný hemipentahydrát a/nebo monohydrát a způsoby selektivní krystalizace hemipentahy drátu nebo monohydrátu. Teplota zaočkování a rychlost krystalizace jsou kritické proměnné, které kontrolují rychlost tvorby hydrátů.

Podstata vynálezu

Předkládaný vynález se týká způsobu pro selektivní produkci hemipentahydrátu a monohydrátu sodné soli 3-pyridyl-l-hydroxyethyliden-l,l-bÍsfosfonové kyseliny, který zahrnuje tyto kroky:

a) tvorbu vodného roztoku sodné soli 3-pyridyl-l-hydroxyethyliden-l,l-bisfosfonové kyseliny;

b) zahřívání vodného roztoku z kroku a) na teplotu od 45 do 75 °C;

c) přidání rozpouštědla k vodnému roztoku z kroku b), kdy rozpouštědlo je vybráno ze skupiny obsahující alkoholy, estery, ethery, ketony, amidy a nitrily; a

d) případné ochlazení vodného roztoku.

- 1 CZ 303400 B6

Dále se týká farmaceutického prostředku obsahujícího sodnou sůl 3—pyri dy 1—1—hydroxy ethyl iden-l,l-bisfosfonové kyseliny, kdy sodná sůl 3-pyridyl-l-hydroxyethyliden-l,l-bisfosfonové kyseliny je tvořena od 50 do méně než 100% hemipentahydrátem a od 50 do více než 0% monohydrátem.

Předkládaný vynález je orientován na hemipentahydrát a monohydrát sodné soli 3-pyridyl-lhydroxyethyliden-l,l-bisfosfonové kyseliny a prostředky obsahující zmíněný hemipentahydrát a monohydrát. Také je popsán nový proces pro selektivní krystalizaci geminálního bisfosfonátu, risedronátu sodného, sodné soli 3-pyridyl-l-hydroxyethylÍden-l,l-bisfosfonové kyseliny jako hemipentahydrátu a jako monohydrátu.

Risedronát sodný, monosodná sůl risedronátu, existuje ve třech krystalických hydratačních stavech: bezvodý, mono a hemipentahydrát. Monohydrát a hemipentahydrát jsou vhodné.

Hemipentahydrát je termodynamicky vhodná krystalická forma, která se vytváří za typických procesních podmínek založených na pozorování, zda-li krystaly monohydrátu konvertují na hemipentahydrátovou formu.

Monohydrát obsahuje asi od 5,0 do 7,1 % hmotnosti vody, více vhodněji asi od 5,6 do 6,5 % a nejvhodněji okolo 5,6 %. Monohydrát je dále charakterizován rentgenovou krystalografií jednoho krystalu a termogravimetrickou analýzou. Monohydrátová forma také vykazuje identifikovatelné jevy, když je zkoumána rentgenovou práškovou difrakcí, diferenciální skenovací kolorimetrií, infračervenou spektroskopií s Fourierovou transformací nebo krátkovlnnou infračervenou spektroskopií.

Hemipentahydrát obsahuje asi od 11,9 do 13,9 % hmotnosti vody, více vhodněji asi od 12,5 do 13,2 % a nejvhodněji okolo 12,9 %. Hemipentahydrát je dále charakterizován rentgenovou krystalografii jednoho krystalu a termogravimetrickou analýzou. Monohydrátová forma také vykazuje identifikovatelné jevy, když je zkoumána rentgenovou práškovou difrakcí, diferenciální skenovací kolorimetrií, infračervenou spektroskopií s Fourierovou transformací nebo krátkovlnnou infračervenou spektroskopií.

Teplota zaoěkování a rychlost krystalizace jsou kritické proměnné, které mají vliv na rychlost tvorby hydrátů. Teplota zaočkování může být sledována kontrolováním poměru vody k roztoku, teploty roztoku a poměrem organického rozpouštědla k vodě.

Hemipentahydrát risedronátu sodného je termodynamicky preferovaný za popsaných typických výrobních podmínek. Prostředky obsahují asi od 50 do 100% hmotnosti hydrátu risedronátu sodného, více vhodněji asi od 80 do 100 %, nejvhodněji asi od 90 do 100 % hemipentahydrátu risedronátu sodného a asi od 50 do 0 %, více vhodněji asi od 20 do 0 %, nej vhodněji asi od 10 do 0 % monohydrátu risedronátu sodného.

-2CZ 303400 B6

Provádění změn výrobních podmínek, jak je popsáno níže, může selektivně produkovat krystalickou monohydrátovou formu. Prostředky obsahují od 50 do 99 % hmotnosti hydrátu risedronátu sodného, více vhodněji asi od 80 do 99 %, nej vhodněji asi od 95 do 99 % monohydrátu risedronátu sodného a asi od 50 do 1 %, více vhodněji asi od 20 do 1 %, nej vhodněji asi od 5 do 1 % hemipentahydrátu risedronátu sodného.

Vynález dále obsahuje farmaceutické prostředky obsahující sloučeniny hemipentahydrátu a monohydrátu.

Definice a použití termínů

Následuje seznam definicí pro termíny použité v tomto vynálezu.

Termín „risedronát“, jak je použit v tomto vynálezu, označuje 3-pyridy 1-1-hydroxyethyliden1,1-bisfosfonovou kyselinu a má následující strukturu:

OH

I o=p I

OH

OH OH

I I C — p«o

I

CH2 OH

Sloučenina risedronát je dále popsána v patentu US 5 583 122, Benedikt et al., přihlášený firmou Procter & Gamble Co., zveřejněný 10. 12. 1996, a „An American Conference, Bophosphonates: Current Status and future Prospects“ The Royal College of Physicians, London, England, 2122. 5. 1990, organizovaný IBC Technical Services, obě reference jsou začleněny v referencích tohoto vynálezu.

Jak je použito v tomto vynálezu, „rozpouštědlo“ je schopné rozpouštět jiné látky za vzniku homogenního roztoku. Rozpouštědlo může být buď polární, nebo nepolární. Rozpouštědla jsou vybrána ze skupiny zahrnující alkoholy, estery, ethery, ketony, amidy a nitrily. Nejvhodnější je izopropanol.

Příklady provedení vynálezu

Postup

Postup je podle předkládaného vynálezu charakterizována tak, že postup popsaný v tomto vynálezu je přímo přizpůsobený průmyslové výrobě. Následující neomezující příklady ilustrují postupy předkládaného vynálezu.

Množství hydratace sodné soli 3-pyridy l-l-hydroxyethyliden-l,l-bisfosfonové kyseliny může být kontrolováno různými krystalizačními parametry, jako je teplota zaočkování a rychlost krystalizace. Poměr hemipentahydrátové k monohydrátové krystalové formě v produktu může být účinně kontrolován měnícím se poměrem sodné soli 3-pyridyl-l-hydroxyethyiiden-l,l-bisfosfonové kyseliny a izopropanolu k vodě, stejně jako teplotou (viz níže)

-3CZ 303400 B6

Všeobecný postup

Ve vodném roztoku sodné soli 3-pyridyl-l-hydroxyethyliden-l, 1-bisfosfonové kyseliny při 0 5 až 75 °C, vhodněji 25 až 75 °C, více vhodněji 45 až 75 °C bude selektivně vznikat bud’ monohydrátová, nebo hemipentahydrátová forma v závislosti na podmínkách krystalizace. Teplota zaočkování a rychlost krystalizace určuje, jaký hydrát bude vznikat, různý poměr vody k izopropanolu a různá teplota ochlazování vodného roztoku kontroluje poměry vznikajícího hydrátu.

o

Tabulka 1 ukazuje osm příkladů reakčních podmínek, které selektivně produkují sodnou sůl 3pyridyl-l-hydroxyethyliden-l,l-bisfosfonové kyseliny obsahující různé poměry hemipentahydrátu k monohydrátu. Teoretická hmotnost vody je pro monohydrát 5,6 % a pro hemipentahydrát 12,9%.

Příklad	Hmotnost vody (X = hmotnost sloučeniny 2)	Hmotnost isopropanolu	IPA adiční teplota (°C)	Teplota chlazení (°C)	% h₂o KF
1	8,72X	2,94X	70	70	5,7
2	22X	160X@0°C	70	70 až 0 ve 2 min	5,9
3	7,2X	l,08X	75	75 až 60 ve 4 h., 60 až 25 ve 2 h.	9,6
4	9X	1,26X	75	75až60ve4h., 60až25 ve 2 h.	11,4
5	8,2X	0,9X	60	60 po dobu 4 h., 60 až 25 ve2h.	12,3
6	9,5X	l,05X	60	60až25 ve2h.	13,0
7	8,2X	1,39X	60	60 po dobu 4 h., 60 až 25 ve 2h.	13,0
8	8,2X	1,15X	60	60 až 25 ve 2 h.	13,1

Příklad 1. Hemipentahydrát

Pro tvorbu hemipentahydrátu je potřeba teplota zaočkování mezi 25 až 70 °C, vhodněji mezi 50 až 70 °C s ochlazovací rychlostí 0,1 až 5 °C za minutu, vhodněji 0,1 až 2 °C za minutu. Hemipentahydrát je tvořen suspenzí 3-pyridyl-l-hydroxyethyliden-l, 1-bisfosfonové kyseliny ve vodě při asi 60 °C, pH je upraveno na 4,7 až 5,0 hydroxidem sodným, potom se k výslednému roztoku přidá izopropanol, suspenze se ochladí a produkt je získán filtrací.

Příklad 2. Monohydrát

Pro tvorbu monohydrátu je potřeba teplota zaočkování nad 45 °C, vhodněji nad 55 °C a bez ochlazování nebo je potřeba rychlé změny teploty. Z horkého vodného roztoku sodné soli 3pyridyl-l-hydroxyethyliden-1,1-bisfosfonové kyseliny při 70 °C pomalu krystalizuje monohyd-4CZ 303400 B6 rát, který je izolován filtrací krystalů z horkého roztoku. Naopak, ochlazování 70 °C vodného roztoku přímo na 0 °C izopropanolem také vede ke vzniku krystalického monohydrátu.

Prostředky

Sloučeniny vyrobené v tomto vynálezu mohou být použity ve farmaceutických prostředcích. Termín „farmaceutický prostředek“ znamená dávku zahrnující bezpečné a účinné množství aktivní složky a farmaceuticky přijatelných masťových základů. Farmaceutické prostředky popsané v tomto vynálezu jsou složeny z asi 0,1 až 99 %, vhodněji z asi 0,5 až 95 % bisfosfonátové ío aktivní složky a z asi 1 až 99,9 %, vhodněji z asi 5,00 do 99,90 % farmaceuticky přijatelných masťových základů. Hemipentahydrát nebo monohydrát risedronátu sodného, kteiý je obsažen v orálním prostředku, obsahuje asi od 0,25 do 40 %, vhodněji asi od 0,5 do 30 % risedronátové aktivní složky a asi od 60 do 97 %, vhodněji asi od 70 do 99,5 % farmaceutických přijatelných masťových základů.

Fráze „bezpečné a účinné množství“, která je použita v tomto vynálezu, znamená množství sloučeniny nebo prostředku dostatečně veliké k významně pozitivní změně symptomů a/nebo podmínek, které jsou léčeny, ale dostatečně malé k tvorbě vážných vedlejších účinků (při rozumném poměru prospěch/riziko) v rámci lékařského odhadu. Bezpečné a účinné množství složky pro použití dle vynálezu se bude lišit v závislosti na konkrétních léčených stavech, věku a fyzické kondici léčeného pacienta, vážnosti stavu během léčení, charakteru souběžné terapie, závislosti na konkrétně použité účinné složce, na konkrétně použitých masťových základech a podobných faktorech v rámci znalostí a kvalifikací ošetřujícího lékaře.

Termín „risedronátová účinná složka“ zahrnuje risedronát, soli risedronátu a estery risedronátu nebo jejich směsi. Může být použita některá farmaceuticky přijatelná sůl nebo ester risedronátu jako risedronátová účinná složka v dávkových formách předkládaného vynálezu. Soli risedronátu mohou být kyselé přídavky solí, konkrétně pro risedronát je to hydrochlorid, ale může být použita i další farmaceuticky přijatelná, netoxická organická nebo anorganická kyselá sůl. Navíc, soli tvořené s fosforovou kyselou skupinou mohou být použity, zahrnují, ale bez omezení, soli alkalických kovů (K, Na) a soli kovů alkalických zemin (Ca, Mg), Ca a Na soli jsou vhodné.

Obzvláště další estery bisfosfonátů, které jsou vhodné pro použití jako účinné složky v tomto vynálezu, jsou přímé řetězce nebo větvené řetězce Cl až 08 alkyl esterů, které zahrnují, ale neomezují se na methyl, ethyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, amyl, hexyl, heptyl, oktyl, nonyl, decyl, lauryl, myristyl, cetyl a stearyl; přímé nebo větvené řetězce C2 až Cl8 alkenylů, esterů, které zahrnují, ale neomezují se na vinyl, alkyl, undecyl a linolenyl; C3 až C8 cykloalkylestery, které zahrnují, ale neomezují se na cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl a cyklooktyl; arylestery, které zahrnují, ale neomezují se na fenyl, toluyl, xylyl a nafty 1; alicyklické estery, které zahrnují, ale neomezují se na menthyl; a aralkyl estery, které zahrnují, ale neomezují se na benzyl a fenethyl.

Termín „farmaceuticky přijatelné masťové základy“, jak je použit v tomto vynálezu, zahrnuje některé fyziologicky inertní, farmakologicky neaktivní látky známé odborníkům znalým stavu techniky, které jsou kompatibilní s fyzikálními a chemickými charakteristikami konkrétní účinné složky vybrané pro použití. Farmaceuticky přijatelné masťové základy zahrnují, ale nejsou omezeny na polymery, pryskyřice, změkčovadla, plniva, mazadla, pojivá, bobtnadla, rozpouštědla, pomocná rozpouštědla, pufřovací systémy, detergenty, konzervační látky, sladidla, ochucovadla, farmaceutická barviva a pigmenty. Všechny části farmaceuticky přijatelných masťových základů obsažených ve farmaceutických prostředcích popsaných v tomto vynálezu jsou použity k vytvoření obalu, který je využitý v nových orálních dávkových formách popsaných v tomto vynálezu.

Termín „orální dávková forma“, jak je použit v tomto vynálezu, znamená nějaký farmaceutický prostředek zamýšlený pro podávání do žaludku ústy pacienta a pro účel předkládaného vynálezu

-5CZ 303400 B6 je vhodnější podávání ve formě modifikovaných oválných tablet (vhodněji potažených), které obsahují granule nebo částečky aktivní složky.

Jak je uvedeno výše, farmaceuticky přijatelné masťové základy zahrnují, ale nejsou omezeny na 5 polymery, pryskyřice, změkčovadla, plniva, mazadla, pojivá, bobtnadla, rozpouštědla, pomocná rozpouštědla, pufrovací systémy, detergenty, konzervační látky, sladidla, ochucovadla, farmaceutická barviva a pigmenty.

Vhodné rozpouštědlo je voda.

Ochucovadla používaná v tomto vynálezu zahrnují ta, která jsou popsána v Remingtoďs Pharmaceutical Science, 18^th Edition, Mack Publishing Company, 1990, pp. 1288 až 1300, který je zahrnut v referenci tohoto vynálezu. Barviva nebo pigmenty používané v tomto vynálezu zahrnují ty, které jsou popsány v Handbook of Pharmaceutical Excipients, Secon Edition pp. 126 až 134,

1944, American Pharmaceutical Association & Pharmaceutical Press, které jsou začleněny v referenci tohoto vynálezu.

Vhodná pomocná rozpouštědla zahrnují, ale nejsou omezena na ethanol, glycerin, propylenglykol, polyethylenglykol.

Vhodné pufrovací systémy zahrnují, ale nejsou omezeny na octan draselný, kyselinu boritou, uhličitou, fosforečnou, jantarovou, jablečnou, vinnou, citrónovou, benzoovou, mléčnou, glycerovou, glúkonovou, glutarovou a glutamovou. Obzvláště vhodná je kyselina fosforečná, vinná, citrónová a octan draselný.

Vhodné detergenty zahrnují, ale nejsou omezeny na estery polyoxyethylen sorbové kyseliny, monoalkylethery polyoxyethylenu, monoestery sacharózy a estery a ethery lanolinu.

Vhodné ochranné prostředky zahrnují, ale nejsou omezeny na fenol, alkylestery parahydroxy30 benzové kyseliny, kyselinu benzoovou a její soli, kyselinu boritou a její soli, kyselinu sorbovou a její soli, chlorbutanol, benzylalkohol, thimerosal, nitromersol, benzalkonium chlorid, cetylpyridinium chlorid, methylparaben a propylparaben. Obzvláště vhodné jsou soli benzoové kyseliny, cetylpyridiniumchlorid, methylparaben a propylparaben.

Vhodná sladidla zahrnují, ale nejsou omezena na sacharózu, glukózu, sacharin a aspartam. Obzvláště vhodné jsou sacharóza a sacharin.

Vhodná pojivá zahrnují, ale nejsou omezena na methylcelulózu, sodnou sůl karboxy methyl celulózy, hydroxypropylmethylcelulózu, carbomer, povidon, arabskou gumu, guarovou gumu, xanta40 novou gumu a kozinec. Obzvláště vhodné jsou methylcelulóza, carbomer, xantanová guma, guarová guma, providon a sodná sůl karboxymethylcelulózy.

Vhodná plnidla zahrnují, ale nejsou omezena na laktózu, sacharózu, maltodextrin, mannitol, škrob a mikrokiystalickou celulózu.

Vhodná změkčovadla zahrnují, ale nejsou omezena na polyethylenglykol, propylenglykol, dibutyIftalát a ricinový olej, acetylované monoglyceridy a triacetin.

Vhodná mazadla zahrnují, ale nejsou omezena na stearát horečnatý, kyselinu stearovou a mastek.

Vhodná bobtnadla zahrnují, ale nejsou omezena na crospovidon, sodnou sůl karboxymethylškrobu, škrobový glykolát sodný, sodnou sůl karboxymethylcelulózy, alginovou kyselinu, jíly a iontoměničové pryskyřice.

-6CZ 303400 B6

Vhodné polymery zahrnují, ale nejsou omezeny na samotnou hydroxypropylmethyl celulózu (HPMC) a/nebo kombinaci s hydroxypropylcelulózou (HPC), karboxymethylcelulózou, akrylovými pryskyřicemi, jako je Eudragit® RL30D, vyrobený Rohn Pharma GmbH Weiderstadt, West Germany, methylcelulózu, ethylceiulózu a polyvinylpyrrolidonem nebo jinými komerčně dostup5 nými obal tvořícími přípravky, jako je Dri-KIear, vyrobený Crompton & Knowles Corp. Mahwah, NJ nebo Opadry vyrobený Colorcon, West Point, PA.

Další preparáty mohou být použity k podávání bisfosfonátové účinné složky. Takové preparáty zahrnují, ale nejsou omezeny na gelové postupy, jak je popsáno v WO 97/29754 a EP 0 407 344; io šumivé preparáty, jak je popsáno v WO 97/44017; iontoforetické preparáty, jak je popsáno v patentu US 5 730 715; a transdermální preparáty, jak je popsáno v EP 0 407 345.

Prostředky předkládaného vynálezu mají větší flexibilitu v dávkovém podávání a v dávkovačích intervalech. Například, prostředky předkládaného vynálezu mohou být podávány denně, týdenně, čtrnáctidenně nebo měsíčně. Bezpečné a účinné množství bude záviset na konkrétním léčeném stavu, věku a fyzické kondici léčeného pacienta, vážnosti podmínek, průběhu léčení a charakteru souběžné terapie.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

25 1. Způsob pro selektivní produkci hemipentahydrátu a monohydrátu sodné soli 3-pyridyl-lhydroxyethyliden-l, l-bisfosfonové kyseliny, vyznačující se tím, že zahrnuje tyto kroky:

a) tvorbu vodného roztoku sodné soli 3-pyridyl-l-hydroxyethyliden-l,l-bisfosfonové kyseliny;

b) zahřívání vodného roztoku z kroku a) na teplotu od 45 do 75 °C;

c) přidání rozpouštědla k vodnému roztoku z kroku b), kdy rozpouštědlo je vybráno ze skupiny obsahující alkoholy, estery, ethery, ketony, amidy a nitrily; a

d) případné ochlazení vodného roztoku.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se lotu od 55 do 75 °C.

tím, že vodný roztok je zahříván na tep
3. Způsob podle nároku 1, vyznačující se lotu 70 °C a vodný roztok není ochlazen.

tím, že vodný roztok je zahříván na tep45
4. Způsob podle nároku 1, vyznačující se lotu od 50 do 70 °C.

tím, že vodný roztok je zahříván na tep5. Způsob podle nároku 4, vyznačující rychlosti od 0,1 do 2 °C za minutu.

se tím, že vodný roztok je ochlazován při

6. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že vodný roztok je zahříván na teplotu 60 °C a potom je ochlazen na teplotu 25 °C během 2 hodin.

7. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že vodný roztok je zahříván na teplotu 60 °C a potom je udržován při teplotě 60 °C po dobu 4 hodin a potom je ochlazen na teplotu

55 25 °C během 2 hodin.

-7CZ 303400 B6

8. Způsob podle kteréhokoli z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že rozpouštědlem je izopropanol.
5 9, Farmaceutický prostředek obsahující sodnou sůl 3-pyridyI-I-hydroxyethyliden—1,1-bisfosfonové kyseliny, vyznačující se tím', žesodnásůl3-pyridyl-l-hydroxyethyliden1,1-bisfosfonové kyseliny je tvořena od 50 do méně než 100 % hemipentahydrátem a od 50 do více než 0 % monohydrátem.

io 10. Farmaceutický prostředek podle nároku 9, vyznačující se tím, že sodná sůl 3pyridyl-l-hydroxyethyliden-IJ-bisfosfonové kyseliny je tvořena od 90 do méně než 100% hernípentahydrátem a od 10 do více než 0 % monohydrátem.