KR100786044B1 - 리세드로네이트의 결정 구조의 조절 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 3-피리딜-1-하이드록시에틸리덴-1,1-비스포스폰산 염(리세드로네이트)의 결정 형태를 조절하는 방법에 관한 것이다. 본 방법은 pH 조정 단계를 이용하여 적당한 수화물 형태를 유도하며 그럼으로써 원하지 않는 수화물 형태의 우연한 핵화를 회피하게 된다.
리세드로네이트, 헤미펜타수화물, 결정 구조, 아이소프로필 알코올, 무기 산, 무기 염기

Description

리세드로네이트의 결정 구조의 조절 방법{PROCESS FOR CONTROLLING CRYSTAL STRUCTURE OF RISEDRONATE}
본 발명은 3-피리딜-1-하이드록시에틸리덴-1,1-비스포스폰산 염(리세드로네이트(Risedronate))의 결정 형태를 조절하는 방법에 관한 것이다. 본 방법은 pH 조정 단계를 이용하여 적당한 수화물 형태를 유도하며 그럼으로써 원하지 않는 수화물 형태의 우연한 핵화를 회피하게 된다.
비스포스포네이트, 예를 들어 3-피리딜-1-하이드록시에틸리덴-1,1-비스포스폰산(리세드로네이트)는 뼈 및 칼슘 대사 질환의 치료 용도로 제안되었다. 그러한 질환은 골다공증, 부갑상선 기능 항진증, 악성 종양으로 인한 고칼슘혈증, 골용해성 골 전이, 진행성 골화성 근염, 전신성 석회 침착증, 관절염, 신경염, 활액낭염, 건염 및 기타 염증성 질병을 포함한다. 파제트병 및 이소 골화증은 현재 EHDP(에탄-1-하이드록시-1,1-다이포스폰산) 및 리세드로네이트 둘 모두로 성공적으로 치료된다.
문헌에는 몇몇 비스포스폰산 및 그 염이 수화물을 형성할 수 있으며 리세드로네이트 소듐은 일수화물, 헤미펜타수화물 및 무수물의 3가지의 수화 상태로 존재한다는 것이 공지되어 있다. 일수화물 및 무수물 형태의 제외로 헤미펜타수화물 형태를 선택적으로 생성하는 결정화 절차가 바람직하다.
발명의 개요
본 발명은 3-피리딜-1-하이드록시에틸리덴-1,1-비스포스폰산 염(리세드로네이트) 수화물 형태가 용매 기재의 핵화 단계보다는 pH 조정 단계가 이용되는 방법에서 선택적으로 조절될 수 있다는 놀라운 발견에 관한 것이다.
본 발명의 방법은
a) 아이소프로필 알코올 및 물의 혼합물에 3-피리딜-1-하이드록시에틸리덴-1,1-비스포스폰산 및 6의 pH를 제공하기에 충분한 양의 무기 염기를 용해시켜 용액을 형성하는 단계;
b) 용액을 약 50℃ 내지 약 60℃로 가열하여 가열 용액을 형성하는 단계;
c) 상기 가열 용액을 여과하여 여과된 용액을 형성하는 단계;
d) 온도를 단계 (b)에서 수득되는 수준으로 유지하면서 상기 여과된 용액의 pH를 무기 산으로 4.7 내지 5의 pH 범위로 조정하여 중화된 용액을 형성하는 단계;
e) 중화된 용액을 약 20℃ 내지 약 40℃의 온도로 냉각시켜 3-피리딜-1-하이드록시에틸리덴-1,1-비스포스폰산 염의 핵화 슬러리를 형성하는 단계;
f) 상기 슬러리에 아이소프로필 알코올 및 충분한 무기 산을 첨가하여 4.7 내지 5.2의 pH를 제공하여 헤미펜타수화물 결정 형태의 3-피리딜-1-하이드록시에틸리덴-1,1-비스포스폰산 염의 숙성 슬러리를 형성하는 단계; 및
g) 3-피리딜-1-하이드록시에틸리덴-1,1-비스포스폰산 염의 헤미펜타수화물을 단리하는 단계를 포함한다.
본 발명의 목적은 또한 리세드로네이트를 원하는 결정 형태로 결정화하는 방법을 제공하는 것인데, 본 방법은 원하지 않는 일수화물 결정의 우연한 또는 우발적인 형성에 대응할 수 있다.
상기 및 기타 목적, 특징 및 이점은 하기의 상세한 설명 및 첨부된 청구의 범위를 읽음으로써 당업계의 숙련자에게 명백하게 될 것이다. 본 명세서에서의 모든 백분율, 비 및 비율은 달리 명시하지 않는 한 중량 기준이다. 모든 온도는 달리 명시되지 않는 한 섭씨(℃) 단위이다. 인용된 모든 문헌은 관련 부분에서 본 명세서에 참고로 포함되며; 어떠한 문헌의 인용도 본 발명에 대한 종래 기술로 인정하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
본 발명은 3-피리딜-1-하이드록시에틸리덴-1,1-비스포스폰산 염의 최종 결정 형태를 조절할 수 있는 방법에 관한 것이다. 3-피리딜-1-하이드록시에틸리덴-1,1-비스포스폰산 염은 여러 형태, 특히 헤미펜타수화물, 일수화물 및 무수물로 존재할 수 있다. 본 발명은 단일 결정 형태를 갖는 최종 생성물의 제조 방법을 조제자에게 제공한다.
pH 조정 단계를 이용하여 원하는 결정 형태의 핵화를 유도하는 본 발명의 방법은 용매 첨가에 의한 유도에 선행한다. 이것에 의해 헤미펜타수화물 결정이 바람직할 때 원하지 않는 일수화물 결정의 형성을 야기할 수 있는 3-피리딜-1-하이드록시에틸리덴-1,1-비스포스폰산 염 결정화 시스템에 대한 화학 또는 열 쇼크의 가능성이 제거된다.
따라서, 본 발명은 일수화물 형태가 제외되도록 헤미펜타수화물 결정 형태를 생성하는 방법에 관한 것이다.
방법
본 발명의 방법은 여러 단계와, 필수적이지 않은 여러 선택 단계를 포함한다.
단계 (a):
본 발명의 단계 (a)는 아이소프로필 알코올 및 물의 혼합물에 3-피리딜-1-하이드록시에틸리덴-1,1-비스포스폰산을 용해시키고 충분한 양의 무기 염기를 첨가하여 6의 용액 pH를 제공하고, 그럼으로써 용액을 형성하는 것에 관한 것이다.
아이소프로필 알코올 및 물의 상대적인 양은 방법의 그 후의 단계의 성공을 보장하기 위하여 조제자에 의해 조정될 수 있다. 예를 들어, 단계 (a) 동안 용해되어 용액을 형성하는 용질(리세드로네이트)의 양에 따라 다소의 아이소프로필 알코올이 사용될 수 있다. 일 실시 형태에 있어서, 결정화할 1그램의 3-피리딜-1-하이드록시에틸리덴-1,1-비스포스폰산에 8.2그램의 물 및 1.23그램의 아이소프로필 알코올을 합하여 혼합물을 형성하고 여기에 용질을 첨가한다. 다른 실시 형태에 있어서 리세드로네이트 1그램 당 9.7그램의 물 및 1.62그램의 아이소프로필 알코올을 합한다.
일단 3-피리딜-1-하이드록시에틸리덴-1,1-비스포스폰산을 수성 아이소프로필 알코올 혼합물에 첨가하였으면, 무기 염기를 6의 용액 pH를 제공하기에 충분한 양으로 첨가한다. 본 발명의 방법에 사용하기에 적합한 무기 염기의 비제한적 예에는 NaOH, NaOCH3 및 NaOC(O)CH3가 포함된다. 염기는 수용액, 아이소프로필 알코올/물 중 용액, 또는 고체로 첨가될 수 있다. 염기는 사용되는 장비 또는 아이소프로필 알코올 및 물의 상대적인 양에 따라 한번의 양으로, 일부씩, 또는 계속적으로 첨가할 수 있다. 하나의 반복 형태에 있어서 단계 (a)에서 아이소프로필 알코올 대 물의 비는 0% 내지 30%의 비로, 다른 반복 형태에 있어서는 0% 내지 17%의 비로 조정된다.
일 실시 형태에 있어서, 16.7 중량%의 NaOH 수용액 2당량을 잘 교반하면서 아이소프로필 알코올/물(1.1그램의 아이소프로필 알코올 대 6.7그램의 물 - 1:6.6 w/w) 중 리세드로네이트의 현탁물에 첨가한다. 본 발명의 또 다른 실시 형태에 있어서, 아이소프로필 알코올 대 물의 비는 1:5.9이며, 반면 다른 실시 형태는 1:9.1의 아이소프로필 알코올 대 물의 비를 제공한다. 이와 같이, 단계 (a)에서 형성된 용액은 투명 용액이 형성될 때까지 교반시키거나 아니면 휘젓는다. 그러나 무기 염기는 조제자가 방법 중의 과량의 물의 전달을 고려한다면 임의의 농도로 첨가될 수 있다. 예를 들어, 과량의 물을 고려하면 0.1 N의 용액이 50% w/w 용액만큼 적합하다.
단계 (b):
본 발명의 단계 (b)는 용액을 약 50℃ 내지 약 60℃의 온도로 가열하여 가열 용액을 형성하는 것에 관한 것이다.
일 실시 형태에 있어서, 단계 (a)에서 형성된 용액은 용액이 투명해지고 균질해질 때까지 55℃로 가열한다. 그러나 가열 기간이 길어지지 않는다면 60℃ 이상의 온도로의 가열은 본 발명의 방법에 유의하게 영향을 미치지 않을 수도 있다. 55℃보다 높지만 60℃보다는 낮은 온도에서의 가열이 본 발명의 방법의 몇몇 반복 형태에서 필요할 수도 있다. 다른 실시 형태는 용액을 52℃ 내지 58℃의 범위로 유지한다. 리세드로네이트가 본 방법 전반에 걸쳐 용액 상태로 남아있는 것을 보장하기 위하여 하기 단계 (e)까지 용액을 55℃ ± 5℃의 온도로 가열하고 이 온도에서 유지하는 것이 필요하다.
용액이 최종 온도에서 유지되는 시간의 양은 용액이 투명해지는 속도에서 예측되며, 이 속도는 그 자체가 하나 이상의 인자, 특히 아이소프로필 알코올/물 용액의 상대적인 조성 및 용질의 농도에 따라 달라질 수도 있다.
단계 (c):
본 발명의 단계 (c)는 상기 가열 용액을 여과하여 여과된 용액을 형성하는 것에 관한 것이다. 일 실시 형태에 있어서, 필터는 물로 세척되며 전체 여과액은 다른 용기 또는 원래의 용기로의 이동 전에 단계 (b)의 온도에서 유지된다. 가열 용액의 여과가 일어나는 속도는 가열 용액의 온도가 약 50℃보다 높게 유지된다면 본 발명의 방법에 영향을 주지 않는다. 하나 초과의 필터가 연속하여 사용될 수 있다.
본 발명의 방법은 선택 단계 (c)(i)를 더 포함할 수 있으며, 이 단계는
c)(i) 상기 여과된 용액에 3-피리딜-1-하이드록시에틸리덴-1,1-비스포스폰산 염 헤미펜타수화물 결정종(seed crystals)을 첨가하는 단계를 포함한다.
이 선택 단계에서 이용되는 결정종은 단계 (e)의 생성물을 함유하는 핵화 용액으로부터 편리하게 수득되거나 종래의 단리 및 특성화된 배치로부터 수득될 수 있다.
단계 (d):
본 발명의 단계 (d)는 온도를 단계 (b)에서 수득되는 수준으로 유지하면서 상기 여과된 용액의 pH를 무기 산으로 4.7 내지 5의 pH 범위로 조정하여 중화된 용액을 형성하는 것에 관한 것이다.
이 pH 범위 조정에 사용될 수 있는 무기 산의 비제한적 예에는 HCl, H2SO4 및 H3PO4가 포함된다. 일 실시 형태에 있어서, 12 N HCl(상기의 본 발명의 단계 (a)에서 사용되는 1당량의 무기 염기 당 0.35당량)을 교반되는 용액의 계면보다 적은 수준으로 첨가한다. 일단 원하는 양의 산이 첨가되면, 조제자는 용액이 균질해질 때까지 또는 안정한 pH가 수득될 때까지 교반을 계속할 수 있다. 일 실시 형태에 있어서, 용액은 단계 (b)에서 수득되는 온도에서 30분 동안 교반된다.
그러나 조제자가 용매의 상대적인 조성(아이소프로필 알코올/물의 비) 또는 용질의 농도를 조정하여 용액의 중화가 원하는 헤미펜타수화물 결정 형태의 핵화를 시작하게 되면, 상당한 시간 동안 중화된 용액을 유지 및 교반시킬 필요가 없을 수도 있다.
단계 (e):
본 발명의 단계 (e)는 중화된 용액을 약 20℃ 내지 약 30℃의 온도로 냉각시켜 3-피리딜-1-하이드록시에틸리덴-1,1-비스포스폰산 염의 핵화 슬러리를 형성하는 것에 관한 것이다. 이 단계 동안 결정이 숙성되며 결정 회수의 대부분이 수행된다.
단계 (d)로부터 수득되는 중화된 용액은 균질한 헤미펜타수화물 형성을 제공하는 임의의 속도로 냉각시킬 수도 있다. 본 발명의 일 실시 형태에 있어서, 용액은 2.5시간에 걸쳐 25℃의 온도로 선형적으로 냉각시키는데, 이 시간 동안 핵화 슬러리는 원하는 결정의 형성을 보장하기 위하여 교반시킨다. 그러나 용액이 냉각되는 속도는 단계 (a)에서의 용질의 농도 및 액체 상의 조성에 따라 조제자에 의해 조정될 수 있다.
다른 실시 형태에 있어서, 단계 (e)에서의 최종 온도는 20℃ 내지 40℃이며, 반면 또 다른 실시 형태에 있어서는 20℃ 내지 30℃의 범위로의 냉각을 이용하여 원하는 결정 형태의 완전한 숙성을 보장한다.
본 발명에서는 포화된 핵화 용액을 원하지 않는 일수화물 결정이 존재할 경우 단계 (b)의 온도와 단계 (e)의 원하는 최종 온도 사이의 온도에서 재가열 또는 유지하고, 그럼으로써 하기 선택 단계 (e)(i) 및 (e)(ii)를 제공할 수 있다는 사실이 이용되는데, 이 단계들은
e)(i) 상기 핵화 슬러리를 약 20℃ 내지 약 30℃의 온도로 유지하고 상기 일수화물 형태가 상기 헤미펜타수화물 형태로 전환될 때까지 상기 슬러리를 상기 온도에서 유지하는 단계;
e)(ii) 단계 (e)를 반복하는 단계를 포함한다.
바람직하지 못한 일수화물 결정 형성을 야기하는 예측하지 못한 상황으로 인하여 이러한 선택 단계들이 필요할 수도 있기 때문에, 조제자는 또한 단계 (e)의 조건 중 하나 이상, 특히 냉각 속도 또는 최종 온도를 변경할 수도 있다.
단계 (f):
본 발명의 단계 (f)는 단계 (e)에서 수득되는 상기 핵화 슬러리에 아이소프로필 알코올 및 충분한 무기 산을 첨가하여 4.7 내지 5.2의 pH를 제공하여 헤미펜타수화물 결정 형태의 3-피리딜-1-하이드록시에틸리덴-1,1-비스포스폰산 염의 숙성 슬러리를 형성하는 것에 관한 것이다. 숙성 슬러리는 단계 (a)에 있어서 본 방법에서 충전된 리세드로네이트 대부분을 함유한다.
아이소프로필 알코올을 원하는 범위로의 pH의 조정 이전에 핵화 슬러리에 첨가한다. 일 실시 형태에 있어서, 존재하는 물의 중량의 0.25배의 양의 아이소프로필 알코올을 충분히 교반시키면서 첨가하고 이어서 30분 동안 교반시킨다.
일단 아이소프로필 알코올의 최종 분취물이 첨가된 후 pH 범위의 조정에 사용될 수 있는 무기 산의 비제한적 예에는 HCl, H2SO4 및 H3PO4가 포함된다. 일단 원하는 양의 산이 첨가되면, 조제자는 결정화가 완료될 때까지 교반을 계속할 수 있다.
최종 핵화 슬러리의 pH 범위가 원하는 최종 범위보다 낮은 경우에 있어서 무기 염기를 사용하여 pH를 원하는 범위로 조정할 수 있다. 적합한 무기 염기는 단계 (a)에 있어서 본 명세서에 상기되어 있는 것을 포함한다.
단계 (f)가 행해질 수 있는 여러 반복 형태가 존재한다. 예를 들어, 첫번째 반복 형태에 있어서 상기 숙성 슬러리의 형성에 사용되는 아이소프로필 알코올 및 무기 산이 혼합물로 첨가된다. 이 혼합물은 핵화 슬러리 중 액체의 수준보다 많이 또는 이 수준보다 적게 첨가될 수 있다. 대안적으로는, 아이소프로필 알코올은 상기 무기 산과 완전히 별도로 또는 다른 방식으로 첨가될 수 있다.
단계 (g):
본 발명의 단계 (g)는 3-피리딜-1-하이드록시에틸리덴-1,1-비스포스폰산 염 헤미펜타수화물을 단리하는 것에 관한 것이다. 이 단계는 본 발명의 상기 단계에서 사용되는 장비와 상용성인 임의의 방식으로 달성될 수 있다.
리세드로네이트 결정을 단리하는 한가지 방법은 중력 또는 진공 중 어느 하나를 통하여 여과에 의해 단리하는 것이다. 그러나 조제자는 대신 여과액을 기울여 따라내어 최종 생성물을 제공하기를 원할 수도 있다.
본 발명의 방법은 용질 포화 용액의 pH의 조정에 의해 핵화 및 결정 형태를 조절하는 것에 관한 것이며, 따라서 아이소프로필 알코올의 첨가는 안정화된 시스템에 충격을 주어 원하지 않는 일수화물 결정 형성을 야기하지 않는 방식으로 행해져야 한다. 또한, 단계 (b)에서 이용되는 온도보다 낮게 조절된 냉각은 원하는 헤미펜타수화물 결정의 성장 조절을 보장할 것이다.
본 발명의 일 실시 형태는
a) 아이소프로필 알코올 및 물의 혼합물에 3-피리딜-1-하이드록시에틸리덴-1,1-비스포스폰산 및 6의 pH를 제공하기에 충분한 양의 NaOH를 용해시켜 용액을 형성하는 단계;
b) 용액을 55℃로 가열하여 가열 용액을 형성하는 단계;
c) 55℃의 온도를 유지하면서 상기 가열 용액을 여과하여 여과된 용액을 형성하는 단계;
d) 55℃의 온도를 유지하면서 상기 여과된 용액의 pH를 HCl로 4.7 내지 5의 pH 범위로 조정하여 중화된 용액을 형성하는 단계;
e) 중화된 용액을 25℃로 냉각시켜 3-피리딜-1-하이드록시에틸리덴-1,1-비스포스폰산 염의 핵화 슬러리를 형성하는 단계; 및
f) 상기 슬러리에 아이소프로필 알코올 및 충분한 HCl을 첨가하여 4.7 내지 5.2의 pH를 제공하여 헤미펜타수화물 결정 형태의 3-피리딜-1-하이드록시에틸리덴-1,1-비스포스폰산 염의 숙성 슬러리를 형성하는 단계를 포함한다.
하기는 본 발명의 방법의 비제한적 예이다.
a) 첫번째 용기에 물(1640 mL) 및 아이소프로필 알코올(246 g)을 충전시킨다. 이 용액을 교반시키고 3-피리딜-1-하이드록시에틸리덴-1,1-비스포스폰산(리세드로네이트)(200 g)을 첨가한다. 교반시키면서 16.7%의 NaOH 수용액(318.1 g, 2.0 eq, 1.328 mol)을 첨가한다.
b) 이어서 용액을 55℃로 가열하고 모든 용질이 용해될 때까지 55 ± 5℃의 온도에서 유지한다.
c) 이어서 용액을 여과시키고 55 ± 5℃의 온도로 예비 가열한 두번째 용기로 이동시킨다. 필터를 물(80 g)로 세척한다.
d) 온도를 약 55℃에서 유지하면서, 12 N HCl(38.7 mL, 0.7 eq., 0.465 mol)을 첨가하여 4.7 내지 5.0의 pH를 제공한다. 용액을 30분 동안 교반시킨다.
e) 이어서 이 용액을 2.5시간에 걸쳐 25℃로 냉각시키고 리세드로네이트의 핵화 슬러리를 형성시킨다.
f) 아이소프로필 알코올(410 g)을 핵화 슬러리에 첨가하고 내용물을 30분 동안 교반시킨 후 충분한 HCl을 첨가하여 4.7 내지 5.2의 pH를 제공한다.
g) 추가로 1시간 동안 교반시킨 후 형성된 리세드로네이트 결정을 여과로 수집한다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 보다 높은 순도의 보다 적은 생성물을 수득하는 방법에 관한 것이며, 이 실시 형태는
a) 아이소프로필 알코올 및 물의 혼합물에 3-피리딜-1-하이드록시에틸리덴-1,1-비스포스폰산 및 6의 pH를 제공하기에 충분한 양의 무기 염기를 용해시켜 용액을 형성하는 단계;
b) 용액을 약 50℃ 내지 약 60℃로 가열하여 가열 용액을 형성하는 단계;
c) 상기 가열 용액을 여과하여 여과된 용액을 형성하는 단계;
d) 온도를 단계 (b)에서 수득되는 수준으로 유지하면서 상기 여과된 용액의 pH를 무기 산으로 4.7 내지 5의 pH 범위로 조정하여 중화된 용액을 형성하는 단계;
e) 중화된 용액을 약 20℃ 내지 약 40℃의 온도로 냉각시켜 3-피리딜-1-하이드록시에틸리덴-1,1-비스포스폰산 염의 핵화 슬러리를 형성하는 단계; 및
f) 3-피리딜-1-하이드록시에틸리덴-1,1-비스포스폰산 염의 헤미펜타수화물을 단리하는 단계를 포함한다.
본 발명의 상세한 설명에 인용된 모든 문헌은 관련 부분에서 본 명세서에 참고로 포함되며, 어떠한 문헌의 인용도 본 발명에 대한 종래 기술로 인정하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
본 발명의 특정 실시 형태가 예시되고 설명되었지만, 다양한 다른 변경과 수정이 본 발명의 사상 및 범주로부터 벗어남이 없이 이루어질 수 있음이 당업계의 숙련자들에게 명백하게 될 것이다. 따라서, 본 발명의 범주 내에 있는 이러한 모든 변경과 수정을 첨부된 청구의 범위에 포함하고자 한다.

Claims (28)

  1. 헤미펜타수화물 결정 형태의 3-피리딜-1-하이드록시에틸리덴-1,1-비스포스폰산 염의 제조 방법으로서,
    a) 아이소프로필 알코올 및 물의 혼합물에 3-피리딜-1-하이드록시에틸리덴-1,1-비스포스폰산 및 6의 pH를 제공하기에 충분한 양의 무기 염기를 용해시켜 용액을 형성하는 단계;
    b) 용액을 50℃ 내지 60℃로 가열하여 가열 용액을 형성하는 단계;
    c) 상기 가열 용액을 여과하여 여과된 용액을 형성하는 단계;
    d) 온도를 단계 (b)에서 수득되는 수준으로 유지하면서 상기 여과된 용액의 pH를 무기 산으로 4.7 내지 5의 pH 범위로 조정하여 중화된 용액을 형성하는 단계;
    e) 중화된 용액을 20℃ 내지 40℃의 온도로 냉각시켜 3-피리딜-1-하이드록시에틸리덴-1,1-비스포스폰산 염의 핵화 슬러리를 형성하는 단계;
    f) 상기 슬러리에 아이소프로필 알코올 및 충분한 무기 산을 첨가하여 4.7 내지 5.2의 pH를 제공하여 헤미펜타수화물 결정 형태의 3-피리딜-1-하이드록시에틸리덴-1,1-비스포스폰산 염의 숙성 슬러리를 형성하는 단계; 및
    g) 3-피리딜-1-하이드록시에틸리덴-1,1-비스포스폰산 염의 헤미펜타수화물을 단리하는 단계
    를 포함하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 단계 (a)에서 물에 대한 아이소프로필 알코올의 백분율이 0% 내지 30%인 방법.
  3. 제1항에 있어서, 단계 (a)에서 아이소프로필 알코올 대 물의 비가 1:6.7인 방법.
  4. 제1항에 있어서, 단계 (a)에서 아이소프로필 알코올 대 물의 비가 1:5.9 내지 1:9.1인 방법.
  5. 제1항에 있어서, 단계 (a)에서의 상기 무기 염기가 NaOH, NaOCH3 및 NaOC(O)CH3로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  6. 제5항에 있어서, 상기 무기 염기가 NaOH인 방법.
  7. 제1항에 있어서, 단계 (b)에서의 상기 온도가 52℃ 내지 58℃인 방법.
  8. 제7항에 있어서, 상기 온도가 55℃인 방법.
  9. 제1항에 있어서, 단계 (c)에서 형성된 상기 여과된 용액의 온도가 단계 (b)에서 형성된 가열 용액과 동일한 방법.
  10. 제1항에 있어서, 단계 (d)에서의 상기 무기 산이 HCl, H2SO4 및 H3PO4로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  11. 제10항에 있어서, 상기 무기 산이 HCl인 방법.
  12. 제1항에 있어서, 단계 (e)에서의 상기 온도가 20℃ 내지 40℃인 방법.
  13. 제12항에 있어서, 상기 온도가 20℃ 내지 30℃인 방법.
  14. 제13항에 있어서, 상기 온도가 25℃인 방법.
  15. 제1항에 있어서, 단계 (f)에서의 상기 무기 산이 HCl, H2SO4 및 H3PO4로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  16. 제15항에 있어서, 상기 무기 산이 HCl인 방법.
  17. 제1항에 있어서, 단계 (f)에서 상기 숙성 슬러리의 형성에 사용되는 상기 아이소프로필 알코올 및 무기 산을 혼합물로 첨가하는 방법.
  18. 제1항에 있어서, 단계 (f)에서 첨가되는 상기 아이소프로필 알코올을 상기 무기 산과 별도로 첨가하는 방법.
  19. 제18항에 있어서, 상기 아이소프로필 알코올 및 상기 무기 산을 별도로, 그러나 동시에 첨가하는 방법.
  20. 제18항에 있어서, 상기 아이소프로필 알코올 및 상기 무기 산을 교대로 일부씩 첨가하는 방법.
  21. 제1항에 있어서, 단계 (g)에서 단리되는 상기 생성물을 여과로 단리하는 방법.
  22. 제1항에 있어서, 단계 (g)에서 단리되는 상기 생성물을 용매의 기울여 따르기로 단리하는 방법.
  23. 제1항에 있어서, 단계 (g)에서 단리되는 상기 생성물을 원심분리로 단리하는 방법.
  24. 제1항에 있어서, 선택 단계 (c)(i)를 가지며, 상기 단계는
    c)(i) 상기의 여과된 용액에 3-피리딜-1-하이드록시에틸리덴-1,1-비스포스폰산 염 헤미펜타수화물 결정종(seed crystals)을 첨가하는 단계
    를 포함하는 방법.
  25. 제1항에 있어서, 단계 (f)에서 형성된 상기 생성물이 혈소판형 결정 형태로 존재하는 방법.
  26. 제1항에 있어서, 단계 (e)에서 형성된 상기 핵화 슬러리가 일수화물 및 헤미펜타수화물 결정 형태의 혼합물을 함유하며, 상기 방법은
    e)(i) 상기 핵화 슬러리를 20℃ 내지 30℃의 온도로 유지하고 상기 일수화물 형태가 상기 헤미펜타수화물 형태로 전환될 때까지 상기 슬러리를 상기 온도에서 유지하는 단계;
    e)(ii) 단계 (e)를 반복하는 단계
    를 더 포함하는 방법.
  27. 헤미펜타수화물 결정 형태의 3-피리딜-1-하이드록시에틸리덴-1,1-비스포스폰산 염의 제조 방법으로서,
    a) 아이소프로필 알코올 및 물의 혼합물에 3-피리딜-1-하이드록시에틸리덴-1,1-비스포스폰산 및 6의 pH를 제공하기에 충분한 양의 무기 염기를 용해시켜 용액을 형성하는 단계;
    b) 용액을 50℃ 내지 60℃로 가열하여 가열 용액을 형성하는 단계;
    c) 상기 가열 용액을 여과하여 여과된 용액을 형성하는 단계;
    d) 온도를 단계 (b)에서 수득되는 수준으로 유지하면서 상기 여과된 용액의 pH를 무기 산으로 4.7 내지 5의 pH 범위로 조정하여 중화된 용액을 형성하는 단계;
    e) 중화된 용액을 20℃ 내지 40℃의 온도로 냉각시켜 3-피리딜-1-하이드록시에틸리덴-1,1-비스포스폰산 염의 핵화 슬러리를 형성하는 단계; 및
    f) 3-피리딜-1-하이드록시에틸리덴-1,1-비스포스폰산 염의 헤미펜타수화물을 단리하는 단계
    를 포함하는 방법.
  28. 헤미펜타수화물 결정 형태의 3-피리딜-1-하이드록시에틸리덴-1,1-비스포스폰산 염의 제조 방법으로서,
    a) 아이소프로필 알코올 및 물의 혼합물에 3-피리딜-1-하이드록시에틸리덴-1,1-비스포스폰산 및 6의 pH를 제공하기에 충분한 양의 NaOH를 용해시켜 용액을 형성하는 단계;
    b) 용액을 55℃로 가열하여 가열 용액을 형성하는 단계;
    c) 55℃의 온도를 유지하면서 상기 가열 용액을 여과하여 여과된 용액을 형성하는 단계;
    d) 55℃의 온도를 유지하면서 상기 여과된 용액의 pH를 HCl로 4.7 내지 5의 pH 범위로 조정하여 중화된 용액을 형성하는 단계;
    e) 중화된 용액을 25℃로 냉각시켜 3-피리딜-1-하이드록시에틸리덴-1,1-비스포스폰산 염의 핵화 슬러리를 형성하는 단계; 및
    f) 상기 슬러리에 아이소프로필 알코올 및 충분한 HCl을 첨가하여 4.7 내지 5.2의 pH를 제공하여 헤미펜타수화물 결정 형태의 3-피리딜-1-하이드록시에틸리덴-1,1-비스포스폰산 염의 숙성 슬러리를 형성하는 단계
    를 포함하는 방법.
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