NO335393B1 - Fremgangsmåte for fremstilling av 3-pyridyl-1-hydroksyetyliden-1,1-bisfosfonsyresalt i hemipentahydratkrystallform - Google Patents

Fremgangsmåte for fremstilling av 3-pyridyl-1-hydroksyetyliden-1,1-bisfosfonsyresalt i hemipentahydratkrystallform Download PDF

Info

Publication number
NO335393B1
NO335393B1 NO20060950A NO20060950A NO335393B1 NO 335393 B1 NO335393 B1 NO 335393B1 NO 20060950 A NO20060950 A NO 20060950A NO 20060950 A NO20060950 A NO 20060950A NO 335393 B1 NO335393 B1 NO 335393B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
solution
temperature
pyridyl
hydroxyethylidene
isopropyl alcohol
Prior art date
Application number
NO20060950A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20060950L (no
Inventor
Jane Ellen Godlewski
Original Assignee
Warner Chilcott Co Llc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Warner Chilcott Co Llc filed Critical Warner Chilcott Co Llc
Publication of NO20060950L publication Critical patent/NO20060950L/no
Publication of NO335393B1 publication Critical patent/NO335393B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/58—Pyridine rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Crystals, And After-Treatments Of Crystals (AREA)
  • Glass Compositions (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Yarns And Mechanical Finishing Of Yarns Or Ropes (AREA)
  • Pens And Brushes (AREA)
  • Seasonings (AREA)

Abstract

Den foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for å kontrollere krystallformen av 3-pyridyl- 1-hydroksyetyllden-1,1-bisfosfonsyresalt (risedronat). Fremgangsmåten bruker et pH-justeringstrinn for å indusere den passende hydratformen og derved unngå uheldig nukleering av uønskede hydratformer.

Description

Kryssreferanse til beslektede søknader
Denne søknaden krever prioritet undertittel 35, United States Code 119(e) fra pro-visorisk søknadsserie nr. 60/491 222, innlevert 30. juli 2003.
Oppfinnelsens felt
Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av 3-pyridyl-l-hydroksy-etyliden-l,l-bisfosfonsyresalt (risedronat) i hemipentahydratkrystallform. Fremgangsmåten bruker et pH-justeringstrinn for å indusere den passende hydratformen og derved unngå uheldig nukleering av uønskede hydratformer.
Oppfinnelsens bakgrunn
Bisfosfonater slike som 3-pyridyl-l-hydroksyetyliden-l,l-bisfosfonsyre (risedronat) har blitt foreslått for bruk i behandlingen av bensykdommer og kalsiummetabolis-me. Slike sykdommer inkluderer osteoporose, hyperparatyroidisme, ondartet hy-perkalsemi, ostolytisk benmetastaser, progressiv myositis ossifcans, calcinoisis uni-versalis, artritt, nevritt, bursitt, tendonitt og andre inflammatoriske tilstander. Pa-gets sykdom og heterotropisk ossifikasjon behandles for tiden vellykket med både EHDP (etan-l-hydroksy-l,l-difosfonsyre) og risedronat.
Det er kjent i litteraturen at noen bisfosfonsyrer og deres salter er i stand til å danne hydrater, risedronat natrium eksisterer i tre hydreringstilstander: mono, hemi-penta og vannfri. Krystalliseringsfremgangsmåter som selektivt gir hemipenta-hydratformen med utelukkelse av monohydratet og vannfrie former er ønskelige.
Oppsummering av oppfinnelsen
Sammenfatningsvis er oppfinnelsen slik som er definert i de vedføyde patentkrav.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører den overraskende oppdagelsen at 3-pyridyl-l-hydroksy-etyliden-l,l-bisfosfonsyresalt-(risedronat) hydratformen selektivt kan kontrolleres i en fremgangsmåte som nyttiggjør et pH-justeringstrinn fremfor et løsningsbasert nukleeringstrinn.
Det er også et mål for den foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe en fremgangsmåte for å krystallisere risedronat i den ønskede krystallformen, nevnte fremgangs måte kan tilpasses en uheldig eller tilfeldig dannelse av uønskede monohydratkrystaller.
Disse og andre gjenstander, særtrekk og fordeler vil bli åpenbare for de med nor-mal kunnskap i faget ved å lese den følgende detaljerte beskrivelse og vedheftede krav. Alle prosentandeler, forhold og proporsjoner heri er i vekt, med mindre annet er spesifisert. Alle temperaturer er i grader Celsius (°C) med mindre annet er spesifisert. Alle siterte dokumenter er i relevant del, inkorporert heri ved referanse; siteringen av ethvert dokument er ikke ment å bli forstått som en innrømmelse at det er tidligere teknikk med hensyn til den foreliggende oppfinnelse.
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen
Den foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte hvorved den endelige krystallformen av 3-pyridyl-l-hydroksyetyliden-l,l-bisfosfonsyresalt kan kontrolleres. 3-pyridyl-l-hydroksyetyliden-l,l-bisfosfonsyresalt kan eksistere i flere former, blant annet hemipentahydrat, monohydrat og vannfri. Den foreliggende oppfinnelse gir formulereren en fremgangsmåte for å fremstille et sluttprodukt som har en enkelt krystallinsk form.
Den foreliggende fremgangsmåten, ved å bruke et pH justeringstrinn for å fremkal-le nukleering av den ønskede krystallformen, avstår fra induksjonen ved hjelp av løsningsmiddeltilsetning. Dette fjerner muligheten for kjemisk eller termisk sjokk for 3-pyridyl-l-hydroksyetyliden-l,l-bisfosfonsyresalt-krystalliseringssystemet, som kan forårsake den uønskede dannelse av monohydratkrystaller når hemipentahydrat krysta I le r er ønskelige.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører derved en fremgangsmåte hvori hemipentahydratkrystallformen produseres med utelukkelse av monohydratformen.
Fremgangsmåte
Fremgangsmåten av den foreliggende oppfinnelse involverer flere trinn, samt flere valgfrie trinn som ikke er påkrevd.
Trinn fa) :
Trinn (a) i den foreliggende oppfinnelse vedrører å løse i en tilsetning av isopropylalkohol og vann, 3-pyridyl-l-hydroksyetyliden-l,l-bisfosfonsyre og tilsetning av en uorganisk base i tilstrekkelig mengde for å gi en løsnings-pH på 6, og derved danne en løsning.
De relative mengdene av isopropylalkohol og vann kan justeres av formulereren for å sikre suksessen av de etterfølgende prosesstrinnene. Mer eller mindre isopropylalkohol kan for eksempel brukes avhengig av mengden oppløst stoff (risedronat) som skal oppløses og dannes til en løsning under trinn (a). I én utførelsesform kombineres for hvert gram 3-pyridyl-l-hydroksyetyliden-l,l-bisfosfonsyre som skal krystalliseres, 8,2 g vann og 1,23 g isopropylalkohol for å danne en tilsetning til hvilken det oppløste stoff tilsettes. I en annen utførelsesform kombineres 9,7 g vann og 1,62 g isopropylalkohol pr gram risedronat.
Straks 3-pyridyl-l-hydroksyetyliden-l,l-bisfosfonsyren har blitt satt til den vandige isopropylalkoholtilsetningen, tilsettes en uorganisk base i en mengde tilstrekkelig for å gi en løsnings-pH på 6. Ikke-begrensende eksempler på uorganiske baser passende for bruk i fremgangsmåten av den foreliggende oppfinnelse inkluderer NaOH, NaOCH3og NaOC(0)CH3. For formålene i den foreliggende oppfinnelse inkluderer en "uorganisk base" de-protonerte organiske radikaler", blant annet OCH3(metoksid). Basen kan tilsettes som en vandig løsning, som en løsning i isopropylalkohol/vann eller som et faststoff. Basen kan tilsettes i én mengde, i porsjoner eller kontinuerlig, avhengig av utstyret som brukes eller de relative mengdene av isopropylalkohol og vann. I én iterasjon justeres forholdet av isopropylalkohol til vann i trinn (a) til et forhold fra 0 % til 30 %, i en annen iterasjon fra 0 % til 17 %.
I én utførelsesform settes to ekvivalenter på 16,7 vektprosent vandig løsning av NaOH til suspensjonen av risedronat i isopropylalkohol/vann (1,1 g isopropylalkohol til 6,7 g vann - 1:6,6 w/w) under god omrøring. I enda en annen utførelsesform av den foreliggende oppfinnelse er forholdet av isopropylalkohol til vann 1:5,9, mens en annen utførelsesform gir et forhold av vann til isopropylalkohol på 1:9,1. Løsningen som således dannes i trinn (a) omrøres eller agiteres på annen måte inntil en klar løsning dannes. Imidlertid kan den uorganiske basen tilsettes i en hvilken som helst konsentrasjon forutsatt at formulereren tar hensyn til overskuddsvannet levert inn i prosessen. En 0,1 N løsning er for eksempel passende som en 50 % w/w løsning forutsatt at det er tatt hensyn til overskuddsvannet.
Trinn ( b ) :
Trinn (b) i den foreliggende oppfinnelse vedrører oppvarming av løsningen til en temperatur fra ca 50 °C til ca 60 °C for å danne en oppvarmet løsning.
I én utførelsesform varmes løsningen dannet i trinn (a) til 55 °C inntil løsningen er klar og homogen. Imidlertid vil ikke oppvarming til en temperatur på 60 °C eller høyere påvirke prosessen av den foreliggende oppfinnelse vesentlig dersom opp-varmingen ikke er over lengre tid. Oppvarming høyere enn 55 °C, men lavere enn 60 °C kan være nødvendig i noen iterasjoner av den foreliggende fremgangsmåten. En annen utførelsesform opprettholder løsningen i et område fra 52 °C til 58 °C. Oppvarming til og holding av løsningen ved en temperatur på 55 °C ± 5 °C, frem til trinn (e) under, er nødvendig for å sikre at risedronat forblir i løsningen gjennom hele prosessen.
Tiden som løsningen holdes ved sluttemperaturen baserer seg på hastigheten ved hvilke løsningen klarner, som i seg selv kan være avhengig av én eller flere fakto-rer, blant annet den relative sammensetningen av isopropylalkohol/vannløsningen, og konsentrasjonen av det som skal løses opp.
Trinn ( c ) :
Trinn (c) i den foreliggende oppfinnelse vedrører filtrering av nevnte oppvarmede løsning for å danne en filtrert løsning. I én utførelsesform vaskes filteret med vann og det totale filtratet holdes ved temperaturen i trinn (b) før overføring enten til en annen beholder eller til den opprinnelige beholderen. Hastigheten ved hvilken filtrering av den oppvarmede løsning finner sted, har ingen innvirkning på prosessen i den foreliggende oppfinnelse, med mindre temperaturen på den oppvarmede løs-ningen ikke opprettholdes over ca 50 °C. Mer enn ett filter kan brukes i serie.
Fremgangsmåten av den foreliggende oppfinnelse kan videre omfatte et valgfritt trinn (c)(i), hvor nevnte trinn omfatter: c)(i) å sette til nevnte filtrerte løsning kimkrystaller av 3-pyridyl-l-hydroksyetyliden-l,l-bisfosfonsyresalt-hemipentahydrat.
Kimkrystallene som brukes i dette valgfrie trinnet kan oppnås fra en tidligere isolert ogkarakterisertsats eller beleilig oppnås fra nukleeringsløsningen som omfatter produktet i trinn (e).
Trinn ( d) :
Trinn (d) i den foreliggende oppfinnelse vedrører pH-justering av den filtrerte løs-ning med en uorganisk syre til et pH-område fra 4,7 til 5 mens med at temperaturen opprettholdes ved nivået oppnådd i trinn (b) for å danne en nøytralisert løsning.
Ikke-begrensende eksempler på uorganiske syrer som kan brukes for å justere pH-området inkluderer HCI, H2S04og H3P04. I én utførelsesform tilsettes 12 N HCI (0,35 ekvivalent pr ekvivalent uorganisk base brukt i trinn (a) heri ovenfor) ved et nivå under overflaten av den omrørte løsningen. Straks den ønskede mengden av syre er tilsatt kan formulereren fortsette omrøring inntil løsningen er homogen eller inntil en stabil pH oppnås. I én utførelsesform omrøres løsningen ved temperaturen oppnådd i trinn (b) i 30 minutter.
Imidlertid, dersom formulereren har justert den relative sammensetningen av løs-ningsmiddel (isopropylalkohol/vannforhold) eller konsentrasjonen til det som skal oppløses slik at nøytralisering av løsningen starter nukleering av den ønskede hemipentahydratkrystallformen, er det ikke nødvendig å holde og omrøre den nøytra-liserte løsningen i noen vesentlig tidsperiode.
Trinn ( e) :
Trinn (e) i den foreliggende oppfinnelse vedrører avkjøling av den nøytraliserte løs-ningen til en temperatur på ca 20 °C til ca 30 °C for å danne en nukleerende oppslemming av 3-pyridyl-l-hydroksyetyliden-l,l-bisfosfonsyresalt. Under dette trinnet utvikles krystaller og hoveddelen av krystallgjenvinningen utføres.
Den nøytraliserte løsningen oppnådd fra trinn (d) kan avkjøles med en hvilken som helst hastighet som sørger for en homogen dannelse av hemipentahydratet. I én utførelsesform av den foreliggende oppfinnelse avkjøles løsningen lineært til en temperatur på 25 °C over en periode på 2,5 timer mens nukleeringsoppslemmingen omrøres for å sikre dannelse av de ønskede krystallene. Hastigheten ved hvilken løsningen avkjøles, kan imidlertid justeres av formulereren avhengig av sammensetningen av væskefasen og konsentrasjonen av det som skal løses opp i trinn (a).
I en annen utførelsesform er sluttemperaturen i trinn (e) fra 20 °C til 40 °C, mens i enda en annen utførelsesform anvendes avkjøling til et område fra 20 °C til 30 °C for å sikre en grundig utvikling av den ønskede krystallformen.
Den foreliggende oppfinnelse gjør bruk av det faktum at den mettede nukleerings-løsningen kan varmes igjen eller holdes ved en temperatur mellom temperaturen til trinn (b) og den endelige ønskede temperaturen i trinn (e) dersom uønskede monohydratkrystaller er til stede, for derved å gi de følgende valgfrie trinnene (e)(i) og (e)(ii), hvor nevnte trinn omfatter:
e)(i) å holde nevnte nukleeringsoppslemming ved en temperatur fra ca.
20 °C til ca. 30 °C og holde oppslemmingen ved nevnte temperatur inntil
nevnte monohydratform omdannes til nevnte hemipentahydratform;
e)(ii) å gjenta trinn (e).
Fordi disse valgfrie trinnene kan være nødvendig på grunn av uforutsette forhold
som forårsaker den uønskede dannelsen av monohydratkrystaller, kan formulereren også modifisere én eller flere av betingelsene i trinn (e), blant annet avkjø-lingshastigheten eller sluttemperaturen.
Trinn ( f ) :
Trinn (f) i den foreliggende oppfinnelse vedrører tilsetning av isopropylalkohol og tilstrekkelig uorganisk syre til nevnte nukleeringsoppslemming oppnådd i trinn (e), for å gi en pH fra 4,7 til 5,2 for å danne en utviklet oppslemming av 3-pyridyl-l-hydroksyetyliden-l,l-bisfosfonsyresalt i hemipentahydratkrystallform. Den utviklede oppslemmingen omfatter hoveddelen av risedronatet som ble tilsatt prosessen i trinn (a).
Isopropylalkoholen tilsettes nukleeringsoppslemmingen før justering av pH til det ønskede området. I én utførelsesform tilsettes isopropylalkohol i en mengde på 0,25 ganger vekten av vann til stede med full agitasjon etterfulgt av omrøring i 30 minutter.
Ikke-begrensende eksempler på uorganiske syrer som kan brukes for å justere pH-området straks den endelige alikvoten av isopropylalkohol er tilsatt, inkluderer HCI, H2S04og H3PO4. Så snart den ønskede mengden med syre er tilsatt, kan formulereren fortsette omrøring inntil krystalliseringen er fullstendig.
Dersom pH-området for den endelige nukleeringsoppslemmingen er lavere enn det ønskede endelige området, kan en uorganisk base brukes for å justere pH til det ønskede området. Passende uorganiske baser inkluderer de beskrevet over for trinn (a).
Det er flere iterasjoner ved hvilke trinn (f) kan gjennomføres. I en første iterasjon tilsettes for eksempel isopropylalkohol og uorganisk syre anvendt for å danne nevnte utviklede oppslemming som en tilsetning. Denne tilsetningen kan tilsettes over eller under væskenivået i nukleeringsoppslemmingen. Alternativt kan isopropylalkoholen tilsettes separat fra nevnte og uorganiske syre enten fullstendig eller i et alternativt mønster.
Trinn ( q) :
Trinn (g) i den foreliggende oppfinnelse vedrører isolering av 3-pyridyl-l-hydroksyetyliden-l,l-bisfosfonsyresalthemipentahydrat. Dette trinnet kan gjen-nomføres på en hvilken som helst måte som er kompatibel med utstyret brukt i trinnene over.
En måte å isolere risedronatkrystallene på er ved filtrering, enten via gravitasjon eller via vakuum. Imidlertid kan formulereren i stedet ønske å dekantere filtratet for å gi sluttproduktet.
Fremgangsmåte av den foreliggende oppfinnelse vedrører å kontrollere nukleering og krystallform ved å justere pH i den mettede løsningen av det som skal løses, og derfor må tilsetning av isopropylalkohol gjøres på en måte som ikke sjokkerer det stabiliserte systemet og forårsaker den uønskede dannelsen av monohydratkrystaller. I tillegg vil kontrollert avkjøling under temperaturen som brukes i trinn (b) sikre kontrollert vekst av de ønskede hemipentahydratkrystallene.
Én utførelsesform av den foreliggende oppfinnelse omfatter trinnene:
a) å løse i en tilsetning av isopropylalkohol og vann 3-pyridyl-l-hydroksyetyliden-l,l-bisfosfonsyre og NaOH i tilstrekkelig mengde for å gi en pH på 6, for å danne en løsning; b) å varme løsningen til 55 °C for å danne en oppvarmet løsning; c) å filtrere den oppvarmede løsning for å danne en filtrert løsning mens en temperatur på 55 °C opprettholdes; d) å justere pH i den filtrerte løsning med HCI til et pH-område fra 4,7 til 5 mens en temperatur på 55 °C opprettholdes, for å danne en nøytralisert løsning; e) å avkjøle den nøytraliserte løsningen til 25 °C for å danne en nuklee-ringsopplemming av 3-pyridyl-l-hydroksyetyliden-l,l-bisfosfonsyresalt; og f) å tilsette til nevnte oppslemming isopropylalkohol og tilstrekkelig HCI for å gi en pH fra 4,7 til 5,2 for å danne en utviklet oppslemming av 3-pyridyl-l-hydroksyetyliden-l,l-bisfosfonsyresalt i hemipentahydratkrystallformen.
Det følgende er et ikke-begrensende eksempel på fremgangsmåten av den foreliggende oppfinnelse. a) Til en første beholder fylles vann (1640 ml) og isopropylalkohol (246 g). Løsningen omrøres og 3-pyridyl-l-hydroksyetyliden-l,l-bisfosfonsyre (risedronat) (200 g) tilsettes. Under omrøring tilsettes en 16,7 % vandig løsning av NaOH (318,1 g, 2,0 ekv., 1,328 mol). b) Løsningen varmes deretter til 55 °C og holdes ved en temperatur på 55 ± 5 °C til alt som skal oppløses har blitt løst opp. c) Løsningen filtreres deretter og overføres til en andre beholder som er forvarmet til en temperatur på 55 ± 5 °C. Filteret vaskes med vann (80 g). d) Mens temperaturen opprettholdes ved ca 55 °C, tilsettes 12 N HCI (38,7 ml, 0,7 ekv., 0,465 mol) for å gi en pH fra 4,7 til 5,0. Løsningen omrøres i
30 minutter.
e) Løsningen avkjøles deretter langsomt til 25 °C over en periode på 2,5 timer og en nukleeringsoppslemming av risedronat dannes. f) Isopropylalkohol (410 g) settes til nukleeringsoppslemmingen og inn-holdet omrøres i 30 minutter hvoretter tilstrekkelig HCI tilsettes for å gi en pH fra 4,7 til 5,2. g) Etter omrøring i ytterligere en time samles risedronatkrystallene som har blitt dannet ved filtrering.
En ytterligere utførelsesform av den foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte, hvori lavere utbytter med høyere renhet oppnås, nevnte utførelsesform omfatter trinnene: a) å løse i en tilsetning av isopropylalkohol og vann, 3-pyridyl-l-hydroksyetyliden-l,l-bisfosfonsyre og en uorganisk base i tilstrekkelig mengde for å gi en pH på 6 for å danne en løsning; b) å varme løsningen fra ca 50 °C til ca 60 °C for å danne en oppvarmet løsning; c) å filtrere den oppvarmede løsning for å danne en filtrert løsning; d) å justere pH i den filtrerte løsning med en uorganisk syre til et pH-område på 4,7 til 5 mens temperaturen opprettholdes ved nivået som ble oppnådd i trinn (b) for å danne en nøytralisert løsning; e) å avkjøle den nøytraliserte løsningen til en temperatur på ca 20 °C til ca 40 °C for å danne en nukleeringsoppslemming av 3-pyridyl-l-hydroksyetyliden-1,1-bisfosfonsyresalt; og f) å isolere 3-pyridyl-l-hydroksyetyliden-l,l-bisfosfon-syresalthemipentahydrat.
Alle dokumenter sitert i den detaljerte beskrivelsen av oppfinnelsen er, i relevante deler, inkorporert heri ved referanse; henvisningen til ethvert dokument skal ikke forstås som en innrømmelse av at det er tidligere teknikk med hensyn til den foreliggende oppfinnelse.
Selv spesielle utførelsesformer av den foreliggende oppfinnelse har blitt illustrert og beskrevet, vil det være opplagt for de som er trenet i faget at forskjellige andre endringer og modifikasjoner kan gjøres uten å avvike fra ånden og rammen av oppfinnelsen. Alle slike endringer og modifikasjoner er derfor ment å være dekket i de vedheftede krav som er innenfor omfanget av oppfinnelsen.

Claims (20)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av 3-pyridyl-l-hydroksyetyliden-l,l-bisfosfonsyresalt i hemipentahydratkrystallform, nevnte fremgangsmåte omfatter trinnene: a) å løse i en tilsetning av isopropylalkohol og vann, 3-pyridyl-l-hydroksyetyliden-l,l-bisfosfonsyre og en uorganisk base i tilstrekkelig mengde for å gi en pH på 6 for å danne en løsning; b) å varme løsningen fra ca. 50 °C til 60 °C for å danne en oppvarmet løsning; c) å filtrere den oppvarmede løsning for å danne en filtrert løsning; d) å justere pH i den filtrerte løsning med en uorganisk syre til et pH-område fra 4,7 til 5 mens temperaturen opprettholdes på nivået oppnådd i trinn (b) for å danne en nøytralisert løsning; e) å avkjøle den nøytraliserte løsningen til en temperatur på fra 20 °C til 40 °C for å danne en nukleeringsoppslemming av 3-pyridyl-l-hydroksyetyliden-l,l-bis-fosfonsyresalt; f) å eventuelt tilsette til nevnte oppslemming isopropylalkohol og tilstrekkelig uorganisk syre for å gi en pH på fra 4,7 til 5,2 for å danne en utviklet oppslemming av 3-pyridyl-l-hydroksyetyliden-l,l-bisfosfonsyresalt i hemipentahydratkrystallform; og g) isolere 3-pyridyl-l-hydroksyetyliden-l,l-bisfosfonsyresalt hemipentahydrat.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, hvori trinn (f) utføres.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, hvori, i trinn (a) forholdet av isopropylalkohol til vann i trinn (a) er mindre enn eller lik 30 %, fortrinnsvis fra 1:5,9 til 1:9,1.
4. Fremgangsmåte ifølge ethvert av kravene 1 til 3, hvori nevnte uorganiske base i trinn (a) velges fra NaOH, NaOCH3og NaOC(0)CH3; og er fortrinnsvis NaOH.
5. Fremgangsmåte ifølge kravene 1 til 4, hvori nevnte temperatur i trinn (b) er fra 52 °C til 58 °C, fortrinnsvis hvori nevnte temperatur er 55 °C.
6. Fremgangsmåte ifølge ethvert av kravene 1 til 4, hvori nevnte filtrerte løs-ning dannet i trinn (c) har den samme temperaturen som den oppvarmede løsning-en dannet i trinn (b).
7. Fremgangsmåte ifølge ethvert av kravene 1 til 6, hvori nevnte uorganiske syre i trinn (d) velges fra HCI, H2S04 og H3P04, og er fortrinnsvis HCI.
8. Fremgangsmåte ifølge ethvert av kravene 1 til 7, hvori temperaturen i trinn (e) er fra 20 °C til 40 °C, fortrinnsvis fra 20 °C til 30 °C, mer foretrukket hvori temperaturen er 25 °C.
9. Fremgangsmåte ifølge ethvert av kravene 1 til 8, hvori nevnte uorganiske syre i trinn (f) velges fra HCI, H2S04og H3P04, og er fortrinnsvis HCI.
10. Fremgangsmåte ifølge ethvert av kravene 2 til 9, hvori nevnte isopropylalkohol og uorganiske syre brukt for å danne nevnte utviklede oppslemming i trinn (f) tilsettes som en tilsetning.
11. Fremgangsmåte ifølge ethvert av kravene 2 til 9, hvori nevnte isopropylalkohol tilsatt i trinn (f) tilsettes separat fra nevnte uorganiske syre.
12. Fremgangsmåte ifølge krav 11, hvori nevnte isopropylalkohol og nevnte uorganiske syre tilsettes samtidig.
13. Fremgangsmåte ifølge krav 11, hvori nevnte isopropylalkohol og nevnte uorganiske syre tilsettes i alternerende porsjoner.
14. Fremgangsmåte ifølge ethvert av kravene 1 til 13, hvori nevnte produkt isolert i trinn (g) isoleres ved filtrering.
15. Fremgangsmåte ifølge ethvert av kravene 1 til 13, hvori nevnte produkt isolert i trinn (g) isoleres ved dekantering av løsningsmidlet.
16. Fremgangsmåte ifølge ethvert av kravene 1 til 13, hvori nevnte produkt isolert i trinn (g) isoleres ved sentrifugering.
17. Fremgangsmåte ifølge ethvert av kravene 1 til 16, som har et valgfritt trinn (c) (i), hvori nevnte trinn omfatter: c) (i) å tilsette til nevnte filtrerte løsning kimkrystaller av 3-pyridyl-l-hydroksy-etyliden-l,l-bisfosfonsyresalthemipentahydrat.
18. Fremgangsmåte ifølge ethvert av kravene 2 til 17, hvori nevnte produkt dannet i trinn (f) er i småplatekrystallform.
19. Fremgangsmåte ifølge ethvert av kravene 1 til 18, hvori når nevnte nukleeringsoppslemming dannet i trinn (e) omfatter en tilsetning av monohydrat- og hemipentahydratkrystallformer, som videre omfatter trinnene av å e) (i) holde nevnte nukleeringsoppslemming ved en temperatur fra 20 °C til 30 °C og holde nevnte oppslemming ved nevnte temperatur inntil nevnte monohydratform omdannes til nevnte hemipentahydratform; e) (ii) gjenta trinn (e).
20. Fremgangsmåte ifølge krav 2, hvori: a) i trinn (a) er den uorganiske basen NaOH; b) i trinn (b) blir løsningen varmet opp til 55 °C; c) under trinn (c)blir en temperatur på 55 °C opprettholdt; d) i trinn (d) er den uorganiske syren HCI og temperaturen opprettholdes ved 55 °C; e) i trinn (e) blir den nøytraliserte løsningen avkjølt til 25 °C; og f) i trinn (f) er den uorganiske syren HCI.
NO20060950A 2003-07-30 2006-02-27 Fremgangsmåte for fremstilling av 3-pyridyl-1-hydroksyetyliden-1,1-bisfosfonsyresalt i hemipentahydratkrystallform NO335393B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US49122203P 2003-07-30 2003-07-30
PCT/US2004/022703 WO2005012314A1 (en) 2003-07-30 2004-07-15 Process for controlling crystal structure of risedronate

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20060950L NO20060950L (no) 2006-02-27
NO335393B1 true NO335393B1 (no) 2014-12-08

Family

ID=34115482

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20060950A NO335393B1 (no) 2003-07-30 2006-02-27 Fremgangsmåte for fremstilling av 3-pyridyl-1-hydroksyetyliden-1,1-bisfosfonsyresalt i hemipentahydratkrystallform

Country Status (20)

Country Link
US (1) US7002014B2 (no)
EP (1) EP1651656B1 (no)
JP (1) JP4423614B2 (no)
KR (1) KR100786044B1 (no)
CN (1) CN100439377C (no)
AT (1) ATE493423T1 (no)
AU (1) AU2004261561B9 (no)
BR (1) BRPI0413067A (no)
CA (1) CA2529470C (no)
CO (1) CO5660304A2 (no)
DE (1) DE602004030801D1 (no)
IL (1) IL172676A (no)
IS (1) IS2915B (no)
MA (1) MA27914A1 (no)
MX (1) MXPA06001129A (no)
NO (1) NO335393B1 (no)
NZ (1) NZ544030A (no)
RU (1) RU2319706C2 (no)
SG (1) SG144151A1 (no)
WO (1) WO2005012314A1 (no)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1775302A1 (en) 2005-10-11 2007-04-18 Sandoz A/S Method for preparing crystalline sodium risedronate
JP5052816B2 (ja) * 2006-04-26 2012-10-17 株式会社パーマケム・アジア ３−ピリジル−１−ヒドロキシエチリデン−１、１−ビスホスホン酸ナトリウム塩２．５水和物ａ型結晶の製造方法
JP5354858B2 (ja) * 2006-05-09 2013-11-27 株式会社Ａｄｅｋａ スルホンアミド化合物の金属塩を含有するポリエステル樹脂組成物
US8076483B2 (en) 2006-05-11 2011-12-13 M/S. Ind Swift Laboratories Limited Process for the preparation of pure risedronic acid or salts
WO2008044245A2 (en) * 2006-10-10 2008-04-17 Matrix Laboratories Ltd A process for the preparation of risedronate sodium hemipentahydrate
KR100828705B1 (ko) * 2006-12-04 2008-05-09 씨제이제일제당 (주) 리세드론산 나트륨 수화물의 제조방법
KR100775440B1 (ko) * 2006-12-20 2007-11-12 동우신테크 주식회사 리세드로네이트 나트륨 헤미펜타히드레이트의 제조방법
KR100798855B1 (ko) * 2007-02-14 2008-01-28 주식회사 엔지켐 리세드론산 나트륨 헤미펜타하이드레이트의 제조방법
KR100812528B1 (ko) * 2007-04-12 2008-03-12 보령제약 주식회사 리세드로네이트 나트륨염의 헤미펜타히드레이트의 선택적결정화방법
WO2009050731A2 (en) * 2007-06-20 2009-04-23 Alkem Laboratories Ltd Novel process for preparing risedronic acid
WO2009034580A1 (en) * 2007-09-11 2009-03-19 Fleming Laboratories Limited Improved process for the preparation of risedronate sodium hemipentahydrate

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL77243A (en) 1984-12-21 1996-11-14 Procter & Gamble Pharmaceutical compositions containing geminal diphosphonic acid compounds and certain such novel compounds
SK279589B6 (sk) 1991-11-22 1999-01-11 Procter And Gamble Pharmaceuticals Farmaceutický prípravok s retardovaným uvoľňovaním
PE20011061A1 (es) * 2000-02-01 2001-11-20 Procter & Gamble Cristalizacion selectiva del acido 3-piridil-1-hidroxi-etiliden-1,1-bisfosfonico sodio como el hemipentahidrato o el monohidrato

Also Published As

Publication number Publication date
AU2004261561A1 (en) 2005-02-10
IS8262A (is) 2006-01-25
AU2004261561B2 (en) 2008-06-26
WO2005012314A1 (en) 2005-02-10
KR20060054297A (ko) 2006-05-22
JP4423614B2 (ja) 2010-03-03
US7002014B2 (en) 2006-02-21
AU2004261561B9 (en) 2008-10-30
CA2529470C (en) 2010-11-23
IS2915B (is) 2014-12-15
RU2006102357A (ru) 2006-07-27
MA27914A1 (fr) 2006-05-02
US20050026869A1 (en) 2005-02-03
NZ544030A (en) 2008-05-30
CA2529470A1 (en) 2005-02-10
IL172676A0 (en) 2006-04-10
EP1651656A1 (en) 2006-05-03
MXPA06001129A (es) 2006-04-11
CN1823078A (zh) 2006-08-23
CN100439377C (zh) 2008-12-03
IL172676A (en) 2010-12-30
JP2007500189A (ja) 2007-01-11
CO5660304A2 (es) 2006-07-31
BRPI0413067A (pt) 2006-10-17
SG144151A1 (en) 2008-07-29
ATE493423T1 (de) 2011-01-15
RU2319706C2 (ru) 2008-03-20
EP1651656B1 (en) 2010-12-29
DE602004030801D1 (de) 2011-02-10
KR100786044B1 (ko) 2007-12-17
NO20060950L (no) 2006-02-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO335393B1 (no) Fremgangsmåte for fremstilling av 3-pyridyl-1-hydroksyetyliden-1,1-bisfosfonsyresalt i hemipentahydratkrystallform
US5648491A (en) Process for producing n-amino-1-hydroxy-alkyl-idene-1,1-bisphosphonic acids
JP4642762B2 (ja) ビスホスホン酸化合物の製造方法
EP1891081B1 (en) Process for producing bisphosphonic acids and forms thereof
US5510517A (en) Process for producing N-amino-1-hydroxy-alkylidene-1,1-bisphosphonic acids
NO177997B (no) Fremgangsmåte for fremstilling av 4-amino-1-hydroxybutyliden-1,1-bisfosfonsyre
WO2007023342A2 (en) Process of making geminal bisphosphonic acids and pharmaceutically acceptable salts and/or hydrates thereof
NO970653L (no) Fremgangsmåte for rensing av 1,4,7,10-tetraazacyklododekan-1,4,7,10-tetra(metylenfosfonsyre)
BRPI0710421A2 (pt) processo para a preparação de ácido risedrÈnico puro ou sais
EP1798236A1 (en) Process for the preparation of 3-pyridyl-1-hydroxyethylidene-1,1- biphosphonic acid and hydrated forms thereof
WO2007083243A2 (en) An improved process for the preparation of risedronate sodium hemi-pentahydrate
ZA200509986B (en) Process for controlling crystal structure of risedronate
WO2008152518A2 (en) Process for the preparation of risedronic acid or risedronate sodium
WO2008044245A2 (en) A process for the preparation of risedronate sodium hemipentahydrate
KR100812528B1 (ko) 리세드로네이트 나트륨염의 헤미펜타히드레이트의 선택적결정화방법
KR100798855B1 (ko) 리세드론산 나트륨 헤미펜타하이드레이트의 제조방법
EA027231B1 (ru) Способ получения бисфосфоновых кислот
WO2008065542A2 (en) An improved process for the preparation of risedronate sodium