ES2254691T3 - Procedimiento para la preparacion de acido 4-amino-1-hidroxibutilideno-1,1-biofosfonico. - Google Patents

Procedimiento para la preparacion de acido 4-amino-1-hidroxibutilideno-1,1-biofosfonico.

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ES2254691T3 ES02736468T ES02736468T ES2254691T3 ES 2254691 T3 ES2254691 T3 ES 2254691T3 ES 02736468 T ES02736468 T ES 02736468T ES 02736468 T ES02736468 T ES 02736468T ES 2254691 T3 ES2254691 T3 ES 2254691T3
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Abstract

Un procedimiento para la preparación de ácido 4-amino-1- hidroxibutilideno-1, 1-bifosfónico o de sales del mismo, que comprende las etapas de: (a) reacción de ácido 4-aminobutírico con ácido fosforoso y con tricloruro de fósforo en presencia de etoxilatos de aralquilo o de alquilo o de derivados de los mismos que tienen la fórmula general R-X-O- (CH2CH2O)n-H, o en presencia de triglicéridos seleccionados entre el grupo constituido por aceites de plantas, aceites de animales o sus derivados, que tienen la fórmula general (RCO2CH2)2CHOCOR, en las que R representa alquilo ramificado o no ramificado o grupos alquenilo que contienen entre 1 y 20 átomos de carbono, X representa fenilo o naftilo o -CH2- y n es un número entre 1 y 30 y (b) recuperación de dicho ácido 4-amino-1- hidroxibutilideno-1, 1-bifosfónico o de las sales del mismo mediante la reacción de hidrólisis de los compuestos intermedios de fósforo.

Description

Procedimiento para la preparación de ácido 4-amino-1-hidroxibutilideno-1,1-bifosfónico.
Procedimiento para la preparación de ácido 4-amino-1-hidroxibutilideno-1,1-bifosfónico o de sales del mismo.
La presente invención se refiere a la preparación de ácido 4-amino-1-hidroxibutilideno-1,1-bifosfónico o de las sales del mismo. Se describen la reacción del ácido 4-aminobutírico con ácido fosforoso y con tricloruro de fósforo en presencia de etoxilatos de aralquilo o de alquilo o en presencia de triglicéridos tales como aceites de plantas o de animales o de sus derivados y la recuperación del ácido 4-amino-1-hidroxibutilideno-1,1-bifosfónico o sales del mismo.
El trihidrato de la sal monosódica del ácido 4-amino-1-hidroxibutilideno-1,1-bifosfónico se usa para el tratamiento o para la prevención de enfermedades que implican trastornos óseos, tales como la hipercalcemia maligna, la enfermedad de Paget y la osteoporosis.
El ácido 4-amino-1-hidroxibutilideno-1,1-bifosfónico o las sales del mismo se preparan básicamente mediante la reacción de ácido 4-aminobutírico con una mezcla de ácido fosforoso y de uno de los tres cloruros de fósforo siguientes; tricloruro de fósforo, oxicloruro de fósforo o pentacloruro de fósforo y a continuación la mezcla de reacción se inactiva con agua, seguido por calentamiento para hidrolizar los compuestos intermedios de fósforo.
En la bibliografía se pueden encontrar varios procedimientos patentados para la preparación de ácidos \omega-amino-1-hidroxialquilideno-1,1-bifosfónicos y especialmente para la preparación de ácido 4-amino-1-hidroxibutilideno-1,1-bifosfónico y de las sales del mismo. En la patente de EE.UU. Nº 4.407.761 (Blom y col.) se describen la preparación de ácido 4-amino-1-hidroxibutilideno-1,1-bifosfónico, además de la preparación de otros ácidos bifosfónicos. Cuando se usa este procedimiento, se desarrolla una masa no agitable, pegajosa, semisólida que impide una fácil transferencia de calor. El procedimiento descrito puede ser apropiado para preparados de laboratorio, sin embargo no es aceptable para la producción industrial. En la patente de EE.UU. Nº 4.705.651 (Staibano, G.), se sigue un procedimiento similar con proporciones molares diferentes y, aunque se alcanzaron algunas mejoras, este procedimiento aún no es apropiado para el paso a escala industrial.
Kieczykowski y col. (en las patentes de EE.UU. Nº 4.922.007; 5.019.651 y en J. Org. Chem. 1995, 60, 8310-8312) informaron de que el problema de la solidificación se había resuelto. Para disolver los componentes de reacción y para mantenerlos fluidos de principio a fin se usó ácido metanosulfónico. Mediante el uso de ácido metanosulfónico, se resolvieron los problemas de fluidez, pero surgieron otros problemas de seguridad serios. La reacción entre el ácido metanosulfónico y el tricloruro de fósforo es exotérmica y a partir de cierto punto se vuelve incontrolable.
El documento WO-A-98/34940 describe un procedimiento similar con éteres no aromáticos.
La patente de EE.UU. Nº 5.908.959 (Kubela y col.) también describe la preparación de ácido 4-amino-1-hidroxibutilideno-1,1-bifosfónico o de las sales del mismo. La reacción se lleva a cabo en poli(alquilen glicol) como diluyente, el cual disuelve los componentes de la mezcla de reacción pero, de todas formas, cuando la mezcla de reacción se descompone con agua, tiene lugar un problema de agitación. La mezcla de reacción viscosa se debe transferir dentro de agua. Para facilitar esto, el problema de viscosidad se resuelve mediante la adición de tolueno. Cuando se usa tolueno, surge un problema de seguridad y también se necesita una etapa de separación adicional.
En la presente invención, mediante el uso de etoxilatos de aralquilo o de alquilo o mediante el uso de triglicéridos tales como aceites de plantas o de animales o de sus derivados como emulsionantes, se resuelven los problemas de solidificación y de seguridad de una forma más barata, más segura y fácilmente realizable sin ninguna necesidad de un disolvente adicional. Estos emulsionantes disuelven los componentes de la mezcla de reacción y no reaccionan con los reactivos para causar ninguna reacción incontrolada. Se ha descubierto que el ácido 4-amino-1-hidroxibutilideno-1,1-bifosfónico o sus sales se pueden obtener de una forma segura y con elevado rendimiento sin una etapa de purificación adicional.
Los etoxilatos de aralquilo o de alquilo o sus derivados se usan con mucha frecuencia como emulsionantes en las industrias textiles, del cuero y del metal. Los triglicéridos tales como los aceites de plantas o de animales también se usan con mucha frecuencia en las industrias alimentarias o de lubricantes. Estos emulsionantes son fácilmente accesibles, fáciles de conseguir y no son caros.
Se describe la reacción de ácido 4-aminobutírico con ácido fosforoso y con tricloruro de fósforo en presencia de uno de estos emulsionantes a una temperatura adecuada tal como entre aproximadamente 40ºC y aproximadamente 150ºC y la hidrólisis de los compuestos intermedios de fósforo mediante el calentamiento de la mezcla de reacción en presencia de agua y la recuperación del ácido 4-amino-1-hidroxibutilideno-1,1-bifosfónico o de las sales del mismo.
Los etoxilatos de aralquilo o de alquilo o sus derivados se pueden seleccionar a partir de la fórmula general R-X-O-(CH_{2}CH_{2}O)_{n}-H y los triglicéridos se pueden seleccionar a partir de la fórmula general (RCO_{2}CH_{2})_{2}CHOCOR, en la que R representa a grupos alquilo ramificados o no ramificados que contienen entre 1 y 20 átomos de carbono, X representa fenilo o naftilo o grupos -CH_{2}- y n es un número de entre 1 y aproximadamente 30.
La principal característica de la presente invención está en el uso de los emulsionantes definidos anteriormente o de derivados de los mismos en la reacción de fosfonilación. Estos compuestos mantienen la mezcla en una forma homogénea, se pueden separar fácilmente del producto al final de la reacción y se pueden reutilizar. La hidrólisis de los compuestos intermedios de fósforo formados se puede completar en la misma mezcla de reacción y, si se desea, mediante el ajuste del pH a aproximadamente 4,3 se puede obtener directamente la sal de sodio de dicho ácido bifosfónico y se puede aislar en una forma pura.
El ácido 4-aminobutírico y el ácido fosforoso se ponen en suspensión en uno de los emulsionantes mencionados y se hacen reaccionar con tricloruro de fósforo a una temperatura adecuada, por ejemplo entre aproximadamente 40ºC y aproximadamente 150ºC, preferentemente a aproximadamente 10ºC. La reacción de fosforilación se completa en aproximadamente 3 horas a esta temperatura. La proporción preferida del aminoácido al ácido fosforoso y al tricloruro de fósforo es aproximadamente 1:1:2.
Como ejemplo de etoxilatos de aralquilo o de alquilo o de sus derivados, que se pueden emplear, están etoxilatos de nonilfenol con 4, 6 o 10 moles de etoxilato y etoxilatos de alquilo tales como alcohol láurico de distintos números de etoxilatos. Y como ejemplo de triglicéridos están el aceite de girasol, el aceite de oliva y el aceite de maíz, que son glicéridos de ácido oleico, ácido palmítico, ácido linoleico, ácido esteárico, ácido mirístico, ácido behénico y ácido araquídico en distintas proporciones.
La reacción se puede mostrar de forma esquemática del modo siguiente:
Ver figura 1
En la que R representa grupos alquilo ramificados o no ramificados que contienen entre 1 y 20 átomos de carbono, X representa fenilo o naftilo o grupos -CH_{2}- y n es un número comprendido entre 1 y aproximadamente 30.
Los ejemplos que siguen a continuación, los procedimientos prácticos y los resultados se introducen sin ninguna limitación en ninguna materia.
Ejemplo 1
Preparación de trihidrato de la sal monosódica de ácido 4-amino-1-hidroxibutilideno-1,1-bifosfónico en etoxilato de nonilfenol 4 moles (NP4) (o en etoxilato de nonilfenol 6 moles)
Un matraz de 2 L se cargó con 500 mL de NP4 (o con etoxilato de nonilfenol 6 moles), 75,4 g (0,73 moles) de ácido 4-aminobutírico y con 60 g (0,73 moles) de ácido fosforoso a temperatura ambiente. El sistema se conectó a un lavador cáustico y se enjuagó con nitrógeno. Después de 15 minutos de agitación, se añadieron 132 mL de tricloruro de fósforo mediante adición gota a gota durante un periodo de 30 minutos. A continuación la mezcla de reacción se agitó a 70ºC durante 4 horas. Después de 4 horas, la mezcla de reacción se enfrió a 20ºC, a continuación se añadieron 300 mL de agua mediante adición gota a gota durante un periodo de 30 minutos. Después finalizar la adición de agua, la mezcla de reacción se calentó a 105ºC durante 4 horas y a continuación se enfrió a 20ºC. La agitación se interrumpió para permitir que se separasen las capas, la capa acuosa inferior se separó y el pH de esta disolución se ajustó a 4,3 con NaOH al 50%. Después de agitación durante 13 horas, se añadieron 50 mL de acetona y se agitó durante 1 h, a continuación el producto cristalino se recogió mediante filtración, se lavó con 100 mL de agua enfriada en hielo y con 100 mL de acetona y se secó a temperatura ambiente. La producción de trihidrato de sal monosódica de ácido 4-amino-1-hidroxibutilideno-1,1-bifosfónico fue de 136,5 g (57,4%). El análisis confirmó la identidad del producto y la ausencia de impurezas.
Los análisis mediante RMN ^{32}P, RMN ^{1}H y RMN ^{13}C se registraron en un instrumento Varian Mercury a 300 MHz. RMN ^{31}P (D_{2}O), 18,794 (s); RMN ^{13}C (D_{2}O), 30,68 (t), 40,07 (t), 73,59 (s); RMN ^{1}H (D_{2}O), 1,84 (4H, m), 2,87 (2H, m).
Ejemplo 2
Preparación de trihidrato de la sal monosódica de ácido 4-amino-1-hidroxibutilideno-1,1-bifosfónico en etoxilato de nonilfenol 10 moles
En lugar de NP4, se usó como disolvente NP10 y se siguió un procedimiento tal como se describió en el ejemplo 1 hasta 4 horas de hidrólisis a aproximadamente 110ºC y enfriando a temperatura ambiente. A continuación se ajustó el pH de toda la mezcla de reacción (porque no se formaron dos fases en este punto tal como se describió en el ejemplo 1) a 4,3 y a continuación se formaron dos fases. Después de agitar durante 13 horas, se separó la fase inferior, se añadieron 50 mL de acetona y se agitó durante 1 hora. El producto cristalino que precipitó se recogió mediante filtración, se lavó con 100 mL de agua enfriada en hielo, con 100 mL de acetona y se secó a temperatura ambiente. El análisis confirmó la identidad del producto y la ausencia de impurezas. El rendimiento del trihidrato de sal monosódica de ácido 4-amino-1-hidroxibutilideno-1,1-bifosfónico fue del 58%.
\newpage
Ejemplo 3
Preparación de ácido 4-amino-1-hidroxibutilideno-1,1-bifosfónico en etoxilato de nonilfenol 4 moles (o en etoxilato de nonilfenol 6 moles)
Se siguió un procedimiento tal como se describió en el ejemplo 1 hasta 4 horas de hidrólisis a aproximadamente 110ºC y se enfrió a temperatura ambiente. La agitación se interrumpió para permitir que se separasen las capas, se separó la capa acuosa inferior y se añadieron 500 mL de acetona y se agitó. Primero se separó el producto en forma de aceite que se recristalizó a continuación después de 10 minutos de agitación. El producto cristalino se recogió mediante filtración, se lavó con 100 mL de agua enfriada en hielo y con 100 mL de acetona y se secó a temperatura ambiente. El rendimiento de ácido 4-amino-1-hidroxibutilideno-1,1-bifosfónico fue del 60%. A la capa superior se añadió 1 L de acetona y el rendimiento se incrementó desde el 60 hasta el 65% mediante la filtración del producto precipitado, sin embargo dado que este segundo precipitado no era tan puro como el primero, necesitó una cristalización adicional. El análisis confirmó la identidad del producto y la ausencia de impurezas.
Ejemplo 4
Preparación de ácido 4-amino-1-hidroxibutilideno-1,1-bifosfónico en etoxilato de nonilfenol 10 moles
En lugar de NP4, se usó como disolvente NP10 y se siguió un procedimiento tal como se describió en el ejemplo 1 hasta 4 horas de hidrólisis a aproximadamente 110ºC y enfriando a temperatura ambiente. A continuación se añadieron 1,5 L de acetona y se agitó, el producto se separó primero en forma de aceite y a continuación se cristalizó después de 10 minutos de agitación. El producto cristalino se recogió mediante filtración, se lavó con 250 mL de agua enfriada en hielo y con 250 mL de acetona y se secó a temperatura ambiente. El rendimiento de ácido 4-amino-1-hidroxibutilideno-1,1-bifosfónico fue del 60%. El análisis confirmó la identidad del producto y la ausencia de impurezas.
Ejemplo 5
Preparación de trihidrato de la sal monosódica de ácido 4-amino-1-hidroxibutilideno-1,1-bifosfónico en etoxilato de alcohol láurico 6 moles
En lugar de usar NP4, se usó etoxilato de alcohol láurico 6 moles y se llevó a cabo un experimento igual que se describió en el ejemplo 1. El rendimiento del trihidrato de sal monosódica de ácido 4-amino-1-hidroxibutilideno-1,1-bifosfónico fue del 59%. El análisis confirmó la identidad del producto y la ausencia de impurezas.
Ejemplo 6
Preparación de trihidrato de la sal monosódica de ácido 4-amino-1-hidroxibutilideno-1,1-bifosfónico mediante el uso de aceite de girasol
Se equipó un matraz de 3 L con un agitador mecánico, termómetro, condensador y un embudo de adición. El sistema se conectó a un lavador cáustico y se enjuagó con nitrógeno. El matraz se cargó con 500 mL de aceite de girasol. La temperatura se llevó hasta 75ºC. A esta temperatura se añadieron 100 g (0,97 moles) de ácido 4-aminobutírico y 79,5 g (0,97 moles) de ácido fosforoso. La mezcla se agitó durante 15 minutos. A esta disolución se añadieron 130 mL (1,45 moles) de tricloruro de fósforo en 20 minutos manteniendo la temperatura interna entre 70 y 75ºC. La mezcla se agitó a esta temperatura durante 3 horas y a continuación se añadieron 500 mL de agua en porciones. La mezcla se agita durante 10 minutos, se transfiere a un embudo de decantación y se separa. La fase acuosa se calentó a 105ºC durante 6 horas. El pH de la disolución se llevó a 4,3 mediante la adición de NaOH al 50%. La disolución se concentró hasta la mitad de su volumen (250 mL) y se agitó durante 12 horas a 25ºC. El producto se recogió mediante filtración, se lavó con 25 mL de agua enfriada en hielo y se secó al aire a 25ºC para proporcionar 135 g de trihidrato de sal monosódica de ácido 4-amino-1-hidroxibutilideno-1,1-bifosfónico en forma de un sólido de color blanco con el 43% de rendimiento. Después finalizar la reacción, la estructura del aceite de girasol se examinó mediante RMN ^{1}H y mediante RMN ^{13}C y no se observó cambio. Este resultado mostró que el aceite se puede reutilizar.
Ejemplo 7
Preparación de trihidrato de la sal monosódica de ácido 4-amino-1-hidroxibutilideno-1,1-bifosfónico mediante el uso de aceite de girasol recuperado
Se equipó un matraz de 1 L con un agitador mecánico, termómetro, condensador y un embudo de adición. El sistema se conectó a un lavador cáustico y se enjuagó con nitrógeno. El matraz se cargó con 100 mL de aceite de girasol recuperado obtenido en el ejemplo 1. La temperatura se llevó hasta 75ºC. A esta temperatura se añadieron 20 g (0,19 moles) de ácido 4-aminobutírico y 15,9 g (0,19 moles) de ácido fosforoso. La mezcla se agitó durante 15 minutos. A esta disolución se añadieron 26 mL (0,29 moles) de tricloruro de fósforo en 10 minutos manteniendo la temperatura interna entre 70ºC y 75ºC. La mezcla se agitó a esta temperatura durante 3 horas y a continuación se añadieron 100 mL de agua en porciones. La mezcla se agita durante 5 minutos y se transfiere a un embudo de decantación. Se separaron las fases. Se tomó la fase acuosa y se agitó a 105ºC durante 6 horas. El pH de la disolución se llevó a 4,3 mediante la adición de NaOH al 50%. La disolución se agitó durante 12 horas a 25ºC. El producto se recogió mediante filtración, se lavó con 25 mL de agua enfriada en hielo y se secó al aire a 25ºC para proporcionar 26,3 g de trihidrato de sal monosódica de ácido 4-amino-1-hidroxibutilideno-1,1-bifosfónico en forma de un sólido de color blanco con el 42% de rendimiento.
Ejemplo 8
Preparación de trihidrato de la sal monosódica de ácido 4-amino-1-hidroxibutilideno-1,1-bifosfónico mediante el uso de aceite de girasol sin separación de las fases antes de la hidrólisis
Se equipó un matraz de 500 mL con un agitador mecánico, termómetro, condensador y un embudo de adición. El sistema se conectó a un lavador cáustico y se enjuagó con nitrógeno. El matraz se cargó con 50 mL de aceite de girasol. La temperatura se llevó hasta 75ºC. A esta temperatura se añadieron 10 g (0,097 moles) de ácido 4-aminobutírico y 7,95 g (0,097 moles) de ácido fosforoso. La mezcla se agitó durante 15 minutos. A esta disolución se añadieron 13 mL (0,145 moles) de tricloruro de fósforo en 5 minutos manteniendo la temperatura interna entre 70 y 75ºC. La mezcla se agitó durante 3 horas a esta temperatura y a continuación se añadieron 50 mL de agua. El sistema de dos fases se agitó a 105ºC durante 6 horas y a continuación se transfirió a un embudo de decantación. Se tomó la fase acuosa. El pH de la disolución se llevó a 4,3 mediante la adición de NaOH al 50%. Se añadieron 25 mL de acetona a la disolución y se agitó durante 12 horas a 25ºC. El producto se recogió mediante filtración, se lavó con 25 mL de agua enfriada en hielo y se secó al aire a 25ºC para proporcionar 13,2 g de trihidrato de sal monosódica de ácido 4-amino-1-hidroxibutilideno-1,1-bifosfónico en forma de un sólido de color blanco con el 43% de rendimiento. La estructura del aceite usado en esta reacción se examinó mediante RMN ^{1}H, el espectro mostró algo de hidrólisis de los triglicéridos bajo el estado de reflujo.
Ejemplo 9
Preparación de trihidrato de la sal monosódica de ácido 4-amino-1-hidroxibutilideno-1,1-bifosfónico mediante el uso de aceite de oliva
Como disolvente se usó aceite de oliva en lugar de aceite de girasol. La reacción se llevó a cabo con una escama de 10 g siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 1. Después de la filtración, se obtuvieron 9 g del trihidrato de sal monosódica de ácido 4-amino-1-hidroxibutilideno-1,1-bifosfónico en forma de un sólido de color blanco con el 36% de rendimiento.

Claims (8)

1. Un procedimiento para la preparación de ácido 4-amino-1-hidroxibutilideno-1,1-bifosfónico o de sales del mismo, que comprende las etapas de:
(a)
reacción de ácido 4-aminobutírico con ácido fosforoso y con tricloruro de fósforo en presencia de etoxilatos de aralquilo o de alquilo o de derivados de los mismos que tienen la fórmula general R-X-O- (CH_{2}CH_{2}O)_{n}-H, o en presencia de triglicéridos seleccionados entre el grupo constituido por aceites de plantas, aceites de animales o sus derivados, que tienen la fórmula general (RCO_{2}CH_{2})_{2}CHOCOR, en las que R representa alquilo ramificado o no ramificado o grupos alquenilo que contienen entre 1 y 20 átomos de carbono, X representa fenilo o naftilo o -CH_{2}- y n es un número entre 1 y 30 y
(b)
recuperación de dicho ácido 4-amino-1-hidroxibutilideno-1,1-bifosfónico o de las sales del mismo mediante la reacción de hidrólisis de los compuestos intermedios de fósforo.
2. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que la reacción se lleva a cabo en presencia de etoxilatos o de triglicéridos en los que R= alquilo o alquenilo C_{4}-C_{19}, X= fenilo o -CH_{2}- y n= 4-30.
3. El procedimiento de la reivindicación 2, en el que en la reacción se lleva a cabo a una temperatura de entre 40ºC y 150ºC.
4. El procedimiento de la reivindicación 2, en el que la reacción se realiza en presencia de etoxilatos en los que R= C_{9}, X= fenilo y n= 4-10, en el que los compuestos son nonilfenol con 4 moles, 6 moles o 10 moles de etoxilato.
5. El procedimiento de la reivindicación 5, en el que la reacción se realiza en presencia de etoxilatos en los que R= C_{11}, X= CH_{2} y n= 6, en el que el compuesto es alcohol láurico con 6 moles de etoxilato.
6. El procedimiento de la reivindicación 2, en el que la reacción se realiza en presencia de triglicéridos en los que R= C_{12}-C_{20} que contienen uno o más dobles enlaces, en el que los compuestos son aceite de girasol, aceite de oliva o aceite de maíz.
7. El procedimiento de la reivindicación 4, 5 ó 6, en el que la temperatura es sustancialmente de aproximadamente 70ºC.
8. El procedimiento de la reivindicación 4, 5 ó 6, en el que se recuperan el ácido 4-amino-1-hidroxibutilideno-1,1-bifosfónico o las sales del mismo.
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