JP3911287B2 - 4−アミノ−1−ヒドロキシブチリデン−1,1−ビホスホン酸(4−Amino−1−hydroxbutyliden−1,1−biphosphonicacid)の調整方法 - Google Patents
4−アミノ−1−ヒドロキシブチリデン−1,1−ビホスホン酸(4−Amino−1−hydroxbutyliden−1,1−biphosphonicacid)の調整方法 Download PDFInfo
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Description
ノニルフェノールエトキシレート4Mol(NP4)(またはノニルフェノールエトキシレート6Mol)中での4−アミノ−1−ヒドロキシブチリデン−1,1−ビホスホン酸モノナトリウム塩三水和物の調整
2Lのフラスコに、室温でNP4(またはノニルフェノールエトキシレート6Mol)500mL、4−アミノブチル酸75.4g(0.73mol)、亜リン酸60g(0.73mol)を充填した。この系を苛性気体洗浄装置(caustic scrubber)に接続し、窒素を流した。15分間撹拌した後、三塩化リン132mLを30分かけて1滴ずつ加えた。反応混合液を70℃で4時間撹拌した。4時間後、混合液を20℃に冷却し、水300mLを30分かけて1滴ずつ加えた。水を加え終わったら、反応混合液を105℃で4時間加熱し、20℃に冷却した。撹拌を止めて層を分離させ、下の水層を分液し、その溶液のpHを50%NaOHで4.3に調整した。13時間撹拌した後、アセトン50mLを加えて1時間撹拌し、結晶性の生成物をろ過により回収し、氷冷水100mLおよびアセトン100mLで洗い、室温で乾燥した。4−アミノ−1−ヒドロキシブチリデン−1,1−ビホスホン酸モノナトリウム塩三水和物の収量は136.5g(57.4%)であった。この分析では、生成物が一致し、不純物がないことが確認された。
32P−NMR、1H−NMR、13C−NMR分析は、Varian Mercury 300MHz装置で記録した。
32P−NMR(D2O),18.794(s);13C−NMR(D2O),30.68(t),40.07(t),73.59(s);1H−NMR(D2O),1.84(4H,m),2.87(2H,m).
ノニルフェノールエトキシレート10Mol中での4−アミノ−1−ヒドロキシブチリデン−1,1−ビホスホン酸モノナトリウム塩三水和物の調整
NP4の代わりにNP10を溶媒として用い、約110℃で4時間加水分解し、室温に冷却するまで、手順は例1で説明した通りとした。(この時点では例1に説明したように2層が形成していないため、)反応混合物全体のpHを4.3に調整すると、2層が形成した。13時間撹拌した後下層を分離し、アセトン50mLを加えて1時間撹拌した。沈殿した結晶性の生成物をろ過して回収し、氷冷水100mL、アセトン100mLで洗い、室温で乾燥した。この分析では、生成物が一致し、不純物がないことが確認された。4−アミノ−1−ヒドロキシブチリデン−1,1−ビホスホン酸モノナトリウム塩三水和物の収率は58%であった。
ノニルフェノールエトキシレート4Mol(またはノニルフェノールエトキシレート6Mol)中での4−アミノ−1−ヒドロキシブチリデン−1,1−ビホスホン酸の調整
約110℃で4時間加水分解し、室温に冷却するまで、手順は例1で説明した通りとした。撹拌を止めて層を分離させ、下の水層を分離、アセトン500mLを加えて撹拌した。まず生成物を油状物質として分離し、10分間撹拌すると結晶化した。この結晶性生成物をろ過により回収し、氷冷水100mLおよびアセトン100mLで洗い、室温で乾燥した。4−アミノ−1−ヒドロキシブチリデン−1,1−ビホスホン酸の収率は60%であった。1Lのアセトンを上層に加えると、沈殿生成物のろ過収率は60%から65%に上昇したが、この2回目の沈殿物(precept)は1回目ほど純度が高くないため、さらに結晶化が必要である。この分析では、生成物が一致し、不純物がないことが確認された。
ノニルフェノールエトキシレート10Mol中での4−アミノ−1−ヒドロキシブチリデン−1,1−ビホスホン酸の調整
NP4の代わりにNP10を溶媒として用い、約110℃で4時間加水分解し、室温に冷却するまで、手順は例1で説明した通りとした。アセトン1.5Lを加えて撹拌し、生成物をまず油状物質として分離し、10分間撹拌すると結晶化した。結晶性生成物をろ過により回収し、氷冷水250mL、アセトン250mLで洗い、室温で乾燥した。4−アミノ−1−ヒドロキシブチリデン−1,1−ビホスホン酸の収率は60%であった。この分析では、生成物が一致し、不純物がないことが確認された。
ラウリルアルコールエトキシレート6Mol中での4−アミノ−1−ヒドロキシブチリデン−1,1−ビホスホン酸モノナトリウム塩三水和物の調整
NP4の代わりにラウリルアルコールエトキシレート6Molを用い、例1で説明した方法と同様に実験を行った。4−アミノ−1−ヒドロキシブチリデン−1,1−ビホスホン酸モノナトリウム塩三水和物の収率は(59%)であった。この分析では、生成物が一致し、不純物がないことが確認された。
ヒマワリ油を用いた4−アミノ−1−ヒドロキシブチリデン−1,1−ビホスホン酸モノナトリウム塩三水和物の調整
3Lのフラスコにメカニカルスターラー、温度計、冷却管、滴下漏斗を取り付けた。この系を苛性気体洗浄装置に接続し、窒素を流した。フラスコにヒマワリ油500mLを充填した。温度を75℃とし、この温度で4−アミノブチル酸100g(0.97mol)と亜リン酸79.5g(0.97mol)を加えた。混合液を15分間撹拌した。内部の温度を70〜75℃に維持し、この溶液に三塩化リン130mL(1.45mol)を20分かけて加えた。この温度で混合液を3時間撹拌し、500mLの水を数回に分けて加えた。混合液を10分間撹拌し、分液漏斗に移して分液した。水層を105℃で6時間加熱し、50%NaOHを加えて溶液のpHを4.3にした。溶液を半分の容積(250mL)に濃縮し、25℃で12時間撹拌した。生成物をろ過により回収、25mLの冷水で洗い、25℃で風乾すると、43%の収率で白色固体として4−アミノ−1−ヒドロキシブチリデン−1,1−ビホスホン酸モノナトリウム塩三水和物135gが得られた。反応終了後、ヒマワリ油の構造を1H−NMRおよび13C−NMRで確認したが、変化は認められなかった。この結果は、ヒマワリ油が再利用可能であることを示していた。
回収したヒマワリ油を用いた4−アミノ−1−ヒドロキシブチリデン−1,1−ビホスホン酸モノナトリウム塩三水和物の調整
1Lのフラスコにメカニカルスターラー、温度計、冷却管、滴下漏斗を取り付けた。この系を苛性気体洗浄装置に接続し、窒素を流した。フラスコに例1で得られた回収ヒマワリ油100mLを充填した。温度を75℃とし、この温度で4−アミノブチル酸20g(0.19mol)と亜リン酸15.9g(0.19mol)を加えた。混合液を15分間撹拌した。内部の温度を70〜75℃に維持し、この溶液に三塩化リン26mL(0.29mol)を10分かけて加えた。この温度で混合液を3時間撹拌し、100mLの水を数回に分けて加えた。混合液を5分間撹拌し、分液漏斗に移した。層は分離した。水層を取り出し、105℃で6時間撹拌した。この溶液のpHは、50%NaOHを加えて4.3にした。この溶液を25℃で12時間撹拌した。生成物をろ過により回収、25mLの冷水で洗い、25℃で風乾すると、42%の収率で、白色固体として4−アミノ−1−ヒドロキシブチリデン−1,1−ビホスホン酸モノナトリウム塩三水和物26.3gが得られた。
加水分解前に層を分離せずに、ヒマワリ油を用いた4−アミノ−1−ヒドロキシブチリデン−1,1−ビホスホン酸モノナトリウム塩三水和物の調整
500mLのフラスコにメカニカルスターラー、温度計、冷却管、滴下漏斗を取り付けた。この系を苛性気体洗浄装置に接続し、窒素を流した。フラスコにヒマワリ油50mLを充填した。温度を75℃とし、この温度で4−アミノブチル酸10g(0.097mol)と亜リン酸7.95g(0.097mol)を加えた。混合液を15分間加熱した。内部の温度を70〜75℃に維持し、この溶液に三塩化リン13mL(0.145mol)を5分かけて加えた。この温度で混合液を3時間撹拌し、50mLの水を加えた。この二層系を105℃で6時間撹拌し、分液漏斗に移した。水層を取り出した。この溶液のpHは、50%NaOHを加えて4.3にした。アセトン25mLをこの溶液に加えて25℃で12時間撹拌した。生成物をろ過により回収、25mLの冷水で洗い、25℃で風乾すると、43%の収率で、白色固体として4−アミノ−1−ヒドロキシブチリデン−1,1−ビホスホン酸モノナトリウム塩三水和物13gが得られた。この反応に用いたヒマワリ油の構造は1H−NMRで確認し、そのスペクトルからは還流条件によりトリグリセリドが一部加水分解していたことが示された。
オリーブ油を用いた4−アミノ−1−ヒドロキシブチリデン−1,1−ビホスホン酸モノナトリウム塩三水和物の調整
ヒマワリ油の代わりに、オリーブ油を溶媒として用いた。例1に説明した手順に沿って10gのスケールで反応を実施した。ろ過すると4−アミノ−1−ヒドロキシブチリデン−1,1−ビホスホン酸モノナトリウム塩三水和物9gが、36%の収率で白色固体として得られた。
Claims (8)
- 4−アミノ−1−ヒドロキシブチリデン−1,1−ビホスホン酸(4−Amino−1−hydroxbutyliden−1,1−biphosphonic acid)またはその塩の調整方法であって、この方法は:
(a)一般式R−X−O−(CH2CH2O)n−Hを有する、アラルキルエトキシレートまたはアルキルエトキシレート、あるいは一般式(RCO2CH2)2CHOCORを有するトリグリセリド存在下での、4−アミノブチル酸と亜リン酸および三塩化リンとの反応工程(上式中、Rは枝分かれしたか枝分かれしていない炭素原子1〜20を含むアルキル基又は炭素原子2〜20を含むアルケニル基を表し、nは1〜30の数字であり、Rがアルケニル基の場合にXはフェニルまたはナフチルまたは−CH2−を表し、Rがアルキル基の場合にXはフェニル又はナフチルを表すように変化しうるものである)と、
(b)リン中間体の加水分解反応による、上述の4−アミノ−1−ヒドロキシブチリデン−1,1−ビホスホン酸またはその塩の回収工程と
を有する調製方法。 - 請求項1の方法において、前記反応は、エトキシレートまたはトリグリセリド存在下で実施され、R=C4−C19アルキルまたはアルケニル、X=フェニルまたは−CH2−、n=4−30である。
- 請求項2の方法において、前記反応は、40℃〜150℃の温度で実施されるものである。
- 請求項2の方法において、前記反応は、R=C 9 、X=フェニル、n=4−10のエトキシレート存在下で実施されるものであり、前記エトキシレートは、4mol、6mol、あるいは10molのノニルフェノールエトキシレートである。
- 請求項2の方法において、前記反応は、R=C 11 、X=CH 2 、n=6のエトキシレート存在下で実施されるものであり、前記エトキシレートは、6molのラウリルアルコールエトキシレートである。
- 請求項2の方法において、前記反応は、1つ以上の二重結合を含むR=C 12 −C 20 のトリグリセリド存在下で実施されるものであり、前記トリグリセリドはヒマワリ油、オリーブ油、トウモロコシ油で提供されるものである。
- 請求項4、5、6の方法において、前記温度は約70度である。
- 請求項4、5、6の方法において、前記4−アミノ−1−ヒドロキシブチリデン−1,1−ビホスホン酸と塩が回収されるものである。
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