JP2004528382A - 4−アミノ−1−ヒドロキシブチリデン−1,1−ビホスホン酸(4−Amino−1−hydroxbutyliden−1,1−biphosphonicacid)の調整方法 - Google Patents
4−アミノ−1−ヒドロキシブチリデン−1,1−ビホスホン酸(4−Amino−1−hydroxbutyliden−1,1−biphosphonicacid)の調整方法 Download PDFInfo
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Abstract
Description
【0001】
本発明は、4−アミノ−1−ヒドロキシブチリデン−1,1−ビホスホン酸(4−Amino−1−hydroxbutyliden−1,1−biphosphonic acid)またはその塩の調整に関するものである。アラルキルまたはアルキルエトキシレートまたは植物油や動物油あるいはその誘導体などのトリグリセリド存在下、4−アミノブチル酸と亜リン酸および三塩化リンを反応させ、4−アミノ−1−ヒドロキシブチリデン−1,1−ビホスホン酸またはその塩を回収する方法について述べる。
【背景技術】
【0002】
4−アミノ−1−ヒドロキシブチリデン−1,1−ビホスホン酸モノナトリウム塩三水和物(4−Amino−1−hydroxbutyliden−1,1−biphosphonic acid monosodium salt trihydrate)は、悪性(malignanch)の高カルシウム血症、ページェット病、骨粗鬆症など、骨の障害が関与する疾患の治療あるいは予防に用いられる。
【0003】
4−アミノ−1−ヒドロキシブチリデン−1,1−ビホスホン酸またその塩は、基本的に4−アミノブチル酸と亜リン酸および3種類の塩化リンの1つ、つまり三塩化リン、オキシ塩化リン、あるいは五塩化リンの混合物を反応させ、その反応混合液を水でクエンチした後、加熱してリン中間体を加水分解することで調整する。
【0004】
ω−アミノ−1−ヒドロキシアルキリデン−1,1−ビホスホン酸の調整、特に4−アミノ−1−ヒドロキシブチリデン−1,1−ビホスホン酸とその塩については、いくつかの特許で認められた方法を文献に見ることができる。米国特許第4,407,761(Blomら)号明細書では、他のビホスホン酸に加え、4−アミノ−1−ヒドロキシブチリデン−1,1−ビホスホン酸の調整について報告されている。この方法を利用した場合、半流動性、粘着性のある、撹拌できない塊が生じ、これがスムーズな熱の伝導を妨げる。この報告された工程は実験室レベルでの調整には適しているかもしれないが、工業生産では受け入れられない。米国特許4,705,651(Staibano,G.)では、同様の方法を異なるモル比で追試し、いくらか改善がみられたが、それでも工業レベルでのスケールアップには適さない。
【0005】
Kieczykowskiらは、(米国特許第4,922,007号明細書;5,019,651号明細書およびJ.Org.Chem.1995,60,8310−8312にて)固化の「問題は解消された」と報告した。メタンスルホン酸を用いて反応成分を可溶化し、反応中も流動性を保たせた。メタンスルホン酸を用いると流動性の問題は解消されたが、別の深刻な安全性の問題が表面化した。メタンスルホン酸と三塩化リンとの反応は発熱反応であり、ある時点でコントロール不能となる。
【0006】
米国特許第5,908,959(Kubelaら)号明細書でも、4−アミノ−1−ヒドロキシブチリデン−1,1−ビホスホン酸とその塩の調整について報告している。希釈液としてポリ(アルキレングリコール)を用いて反応を実施すると、これが反応成分を可溶化するが、それでも反応混合液を水で分解する時に、撹拌の問題が生じる。粘性の反応混合液は水に移す必要がある。これを容易に行うため、トルエンを加えて粘性の問題を解消している。トルエンを用いると、安全性の問題が生じ、さらに分液段階が必要となる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【0007】
本発明では、アラルキルまたはアルキルエトキシレート、あるいは植物油または動物油あるいはその誘導体などのトリグリセリドを乳化剤として用い、さらに溶媒を必要とすることなく、より安価で安全性が高く、容易に利用できる方法で固化と安全性の問題を解決している。これらの乳化剤は反応成分を可溶化するが、反応剤とは反応せず、反応がコントロール不能となることはない。4−アミノ−1−ヒドロキシブチリデン−1,1−ビホスホン酸とその塩は、さらに精製段階を経なくても、安全に高い収率で得ることができることが分かった。
【0008】
アラルキルまたはアルキルエトキシレートあるいはその誘導体は、乳化剤として繊維、革製品、金属産業で非常によく利用されている。植物油または動物油などのトリグリセリドも、食品産業や潤滑油産業で非常によく利用されている。これらの乳化剤は容易に入手、利用でき、安価である。
【0009】
これらの乳化剤のいずれか1種類の存在下、約40℃〜約150℃の間など適切な温度で、4−アミノブチル酸と亜リン酸および三塩化リンを反応させ、水の存在下、反応混合液を加熱してリン中間体を加水分解し、4−アミノ−1−ヒドロキシブチリデン−1,1−ビホスホン酸とその塩を回収する方法について述べる。
【0010】
アラルキルまたはアルキルエトキシレートあるいはその誘導体は、一般式R−X−O−(CH2CH2O)n−Hから選択することができ、トリグリセリドは一般式(RCO2CH2)2CHCOORから選択してもよい。式中、Rは炭素原子1〜20を含む枝分かれしたか枝分かれしていないアルキル基を表し、Xはフェニルまたはナフチルまたは−CH2−基を表し、nは1〜30の数字である。
【課題を解決するための手段】
【0011】
本発明の主な特徴は、ホスホニル化反応に上述の乳化剤またはその誘導体を使用する点にある。これらの成分は混合液を均一に維持し、反応の最後には生成物から容易に分離することができ、再利用も可能である。生成したリン中間体の加水分解は、同一の反応混合液中で完了させることができ、必要に応じてpHを約4.3に調整することで、上述のビホスホン酸のナトリウム塩を直接得ることができ、純粋な形で単離することもできる。
【0012】
4−アミノブチル酸と亜リン酸を上述の乳化剤のいずれか1つに懸濁させ、例えば約40℃〜約150℃、好ましくは70℃の適切な温度で三塩化リンと反応させる。ホスホニル化反応は、この温度では約3時間で終了する。アミノ酸:亜リン酸:三塩化リンの好ましい比は、およそ1:1:2である。
【0013】
応用できるアラルキルまたはアルキルエトキシレートあるいはその誘導体の例として、ノニルフェノールと4mol、6mol、あるいは10molのエトキシレート、様々なエトキシレート数のラウリルアルコールなどのアルキルエトキシレートがある。トリグリセリドの例としては、ヒマワリ油、オリーブ油、トウモロコシ油があり、様々な比でオレイン酸、パルミチン酸、リノール酸(lineloic acid)、ステアリン酸、ミリスチン酸、ベヘン酸、アラキン酸が結合したグリセリドである。
【0014】
この反応スキームは以下の様に示すことができる。
【0015】
【化1】
【0016】
式中、Rは炭素原子1〜20を含む枝分かれしたか枝分かれしていないアルキル基を表し、Xはフェニルまたはナフチルまたは−CH2−基を表し、nは1〜30の数字である。
【発明を実施するための最良の形態】
【0017】
以下の例では、実際の手順と結果を紹介するが、いかなる題材にもいかなる制限もない。
【0018】
例1
ノニルフェノールエトキシレート4Mol(NP4)(またはノニルフェノールエトキシレート6Mol)中での4−アミノ−1−ヒドロキシブチリデン−1,1−ビホスホン酸モノナトリウム塩三水和物の調整
2Lのフラスコに、室温でNP4(またはノニルフェノールエトキシレート6Mol)500mL、4−アミノブチル酸75.4g(0.73mol)、亜リン酸60g(0.73mol)を充填した。この系を苛性気体洗浄装置(caustic scrubber)に接続し、窒素を流した。15分間撹拌した後、三塩化リン132mLを30分かけて1滴ずつ加えた。反応混合液を70℃で4時間撹拌した。4時間後、混合液を20℃に冷却し、水300mLを30分かけて1滴ずつ加えた。水を加え終わったら、反応混合液を105℃で4時間加熱し、20℃に冷却した。撹拌を止めて層を分離させ、下の水層を分液し、その溶液のpHを50%NaOHで4.3に調整した。13時間撹拌した後、アセトン50mLを加えて1時間撹拌し、結晶性の生成物をろ過により回収し、氷冷水100mLおよびアセトン100mLで洗い、室温で乾燥した。4−アミノ−1−ヒドロキシブチリデン−1,1−ビホスホン酸モノナトリウム塩三水和物の収量は136.5g(57.4%)であった。この分析では、生成物が一致し、不純物がないことが確認された。
32P−NMR、1H−NMR、13C−NMR分析は、Varian Mercury 300MHz装置で記録した。
32P−NMR(D2O),18.794(s);13C−NMR(D2O),30.68(t),40.07(t),73.59(s);1H−NMR(D2O),1.84(4H,m),2.87(2H,m).
【0019】
例2
ノニルフェノールエトキシレート10Mol中での4−アミノ−1−ヒドロキシブチリデン−1,1−ビホスホン酸モノナトリウム塩三水和物の調整
NP4の代わりにNP10を溶媒として用い、約110℃で4時間加水分解し、室温に冷却するまで、手順は例1で説明した通りとした。(この時点では例1に説明したように2層が形成していないため、)反応混合物全体のpHを4.3に調整すると、2層が形成した。13時間撹拌した後下層を分離し、アセトン50mLを加えて1時間撹拌した。沈殿した結晶性の生成物をろ過して回収し、氷冷水100mL、アセトン100mLで洗い、室温で乾燥した。この分析では、生成物が一致し、不純物がないことが確認された。4−アミノ−1−ヒドロキシブチリデン−1,1−ビホスホン酸モノナトリウム塩三水和物の収率は58%であった。
【0020】
例3
ノニルフェノールエトキシレート4Mol(またはノニルフェノールエトキシレート6Mol)中での4−アミノ−1−ヒドロキシブチリデン−1,1−ビホスホン酸の調整
約110℃で4時間加水分解し、室温に冷却するまで、手順は例1で説明した通りとした。撹拌を止めて層を分離させ、下の水層を分離、アセトン500mLを加えて撹拌した。まず生成物を油状物質として分離し、10分間撹拌すると結晶化した。この結晶性生成物をろ過により回収し、氷冷水100mLおよびアセトン100mLで洗い、室温で乾燥した。4−アミノ−1−ヒドロキシブチリデン−1,1−ビホスホン酸の収率は60%であった。1Lのアセトンを上層に加えると、沈殿生成物のろ過収率は60%から65%に上昇したが、この2回目の沈殿物(precept)は1回目ほど純度が高くないため、さらに結晶化が必要である。この分析では、生成物が一致し、不純物がないことが確認された。
【0021】
例4
ノニルフェノールエトキシレート10Mol中での4−アミノ−1−ヒドロキシブチリデン−1,1−ビホスホン酸の調整
NP4の代わりにNP10を溶媒として用い、約110℃で4時間加水分解し、室温に冷却するまで、手順は例1で説明した通りとした。アセトン1.5Lを加えて撹拌し、生成物をまず油状物質として分離し、10分間撹拌すると結晶化した。結晶性生成物をろ過により回収し、氷冷水250mL、アセトン250mLで洗い、室温で乾燥した。4−アミノ−1−ヒドロキシブチリデン−1,1−ビホスホン酸の収率は60%であった。この分析では、生成物が一致し、不純物がないことが確認された。
【0022】
例5
ラウリルアルコールエトキシレート6Mol中での4−アミノ−1−ヒドロキシブチリデン−1,1−ビホスホン酸モノナトリウム塩三水和物の調整
NP4の代わりにラウリルアルコールエトキシレート6Molを用い、例1で説明した方法と同様に実験を行った。4−アミノ−1−ヒドロキシブチリデン−1,1−ビホスホン酸モノナトリウム塩三水和物の収率は(59%)であった。この分析では、生成物が一致し、不純物がないことが確認された。
【0023】
例6
ヒマワリ油を用いた4−アミノ−1−ヒドロキシブチリデン−1,1−ビホスホン酸モノナトリウム塩三水和物の調整
3Lのフラスコにメカニカルスターラー、温度計、冷却管、滴下漏斗を取り付けた。この系を苛性気体洗浄装置に接続し、窒素を流した。フラスコにヒマワリ油500mLを充填した。温度を75℃とし、この温度で4−アミノブチル酸100g(0.97mol)と亜リン酸79.5g(0.97mol)を加えた。混合液を15分間撹拌した。内部の温度を70〜75℃に維持し、この溶液に三塩化リン130mL(1.45mol)を20分かけて加えた。この温度で混合液を3時間撹拌し、500mLの水を数回に分けて加えた。混合液を10分間撹拌し、分液漏斗に移して分液した。水層を105℃で6時間加熱し、50%NaOHを加えて溶液のpHを4.3にした。溶液を半分の容積(250mL)に濃縮し、25℃で12時間撹拌した。生成物をろ過により回収、25mLの冷水で洗い、25℃で風乾すると、43%の収率で白色固体として4−アミノ−1−ヒドロキシブチリデン−1,1−ビホスホン酸モノナトリウム塩三水和物135gが得られた。反応終了後、ヒマワリ油の構造を1H−NMRおよび13C−NMRで確認したが、変化は認められなかった。この結果は、ヒマワリ油が再利用可能であることを示していた。
【0024】
例7
回収したヒマワリ油を用いた4−アミノ−1−ヒドロキシブチリデン−1,1−ビホスホン酸モノナトリウム塩三水和物の調整
1Lのフラスコにメカニカルスターラー、温度計、冷却管、滴下漏斗を取り付けた。この系を苛性気体洗浄装置に接続し、窒素を流した。フラスコに例1で得られた回収ヒマワリ油100mLを充填した。温度を75℃とし、この温度で4−アミノブチル酸20g(0.19mol)と亜リン酸15.9g(0.19mol)を加えた。混合液を15分間撹拌した。内部の温度を70〜75℃に維持し、この溶液に三塩化リン26mL(0.29mol)を10分かけて加えた。この温度で混合液を3時間撹拌し、100mLの水を数回に分けて加えた。混合液を5分間撹拌し、分液漏斗に移した。層は分離した。水層を取り出し、105℃で6時間撹拌した。この溶液のpHは、50%NaOHを加えて4.3にした。この溶液を25℃で12時間撹拌した。生成物をろ過により回収、25mLの冷水で洗い、25℃で風乾すると、42%の収率で、白色固体として4−アミノ−1−ヒドロキシブチリデン−1,1−ビホスホン酸モノナトリウム塩三水和物26.3gが得られた。
【0025】
例8
加水分解前に層を分離せずに、ヒマワリ油を用いた4−アミノ−1−ヒドロキシブチリデン−1,1−ビホスホン酸モノナトリウム塩三水和物の調整
500mLのフラスコにメカニカルスターラー、温度計、冷却管、滴下漏斗を取り付けた。この系を苛性気体洗浄装置に接続し、窒素を流した。フラスコにヒマワリ油50mLを充填した。温度を75℃とし、この温度で4−アミノブチル酸10g(0.097mol)と亜リン酸7.95g(0.097mol)を加えた。混合液を15分間加熱した。内部の温度を70〜75℃に維持し、この溶液に三塩化リン13mL(0.145mol)を5分かけて加えた。この温度で混合液を3時間撹拌し、50mLの水を加えた。この二層系を105℃で6時間撹拌し、分液漏斗に移した。水層を取り出した。この溶液のpHは、50%NaOHを加えて4.3にした。アセトン25mLをこの溶液に加えて25℃で12時間撹拌した。生成物をろ過により回収、25mLの冷水で洗い、25℃で風乾すると、43%の収率で、白色固体として4−アミノ−1−ヒドロキシブチリデン−1,1−ビホスホン酸モノナトリウム塩三水和物13gが得られた。この反応に用いたヒマワリ油の構造は1H−NMRで確認し、そのスペクトルからは還流条件によりトリグリセリドが一部加水分解していたことが示された。
【0026】
例9
オリーブ油を用いた4−アミノ−1−ヒドロキシブチリデン−1,1−ビホスホン酸モノナトリウム塩三水和物の調整
ヒマワリ油の代わりに、オリーブ油を溶媒として用いた。例1に説明した手順に沿って10gのスケールで反応を実施した。ろ過すると4−アミノ−1−ヒドロキシブチリデン−1,1−ビホスホン酸モノナトリウム塩三水和物9gが、36%の収率で白色固体として得られた。
Claims (8)
- 4−アミノ−1−ヒドロキシブチリデン−1,1−ビホスホン酸(4−Amino−1−hydroxbutyliden−1,1−biphosphonic acid)またはその塩の調整方法であって、この方法は:
(a)一般式R−X−O−(CH2CH2O)n−Hから選択しうる、アラルキルまたはアルキルエトキシレートまたはその誘導体存在下、あるいは一般式(RCO2CH2)2CHCOORから選択しうる、植物油や動物油またはその誘導体などのトリグリセリド存在下での、4−アミノブチル酸と亜リン酸および三塩化リンとの反応工程(上式中、Rは炭素原子1〜20を含む枝分かれしたか枝分かれしていないアルキル基を表し、Xはフェニルまたはナフチルまたは−CH2−を表し、nは1〜30の数字である)と、
(b)リン中間体の加水分解反応による、上述の4−アミノ−1−ヒドロキシブチリデン−1,1−ビホスホン酸またはその塩の回収工程と、
を有する。 - 請求項1の方法において、前記反応は、エトキシレートまたはトリグリセリド存在下で実施され、ここで、R=C4−C19アルキルまたはアルケニル、X=フェニルまたは−CH2−、n=4−30である。
- 請求項2の方法において、前記反応は、40℃〜150℃の温度で実施されるものである。
- 請求項2の方法において、前記反応は、エトキシレート存在下で実施されるものであり、ここで、R=C9、X=フェニル、n=4−10であり、かかる化合物はノニルフェノールと4mol、6mol、あるいは10molのエトキシレートである。
- 請求項2の方法において、前記反応は、エトキシレート存在下で実施されるものであり、ここで、R=C11、X=CH2、n=6であり、かかる化合物は、ラウリルアルコールと6molのエトキシレートである。
- 請求項2の方法において、前記反応は、トリグリセリド存在下で実施されるものであり、ここで、R=C12−C20で、1つ以上の二重結合をとりうるものであり、かかる化合物はヒマワリ油、オリーブ油、トウモロコシ油である。
- 請求項4、5、6の方法において、前記温度は約70度である。
- 請求項4、5、6の方法において、前記4−アミノ−1−ヒドロキシブチリデン−1,1−ビホスホン酸とその塩が回収されるものである。
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