ES2225481T3 - Cristalizacion selectiva del acido 3-piridil-1-hidroxietilideno-1,1-bifosfonico sodico como hemipentahidrato o monohidrato. - Google Patents
Cristalizacion selectiva del acido 3-piridil-1-hidroxietilideno-1,1-bifosfonico sodico como hemipentahidrato o monohidrato.Info
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Abstract
Un proceso para producir selectivamente ácido 3-piridil-1-hidroxietilidén-1, 1-bisfosfónico sódico hemipentadrato y monohidrato, que consta de las etapas de: a) proveer una solución acuosa de ácido 3-piridil-1-hidroxietilidén-1, 1-bisfosfónico sódico; b) calentar la solución acuosa hasta una temperatura que varía desde unos 45ºC hasta unos 75ºC; c) añadir un disolvente a la solución acuosa caracterizada por que el disolvente es seleccionado a partir del grupo formado por alcoholes, ésteres, éteres, cetonas, amidas y nitrilos; y d) opcionalmente enfriar la solución acuosa.
Description
Cristalización selectiva del ácido
3-piridil-1-hidroxietilideno-1,1-bifosfónico
sódico como hemipentahidrato o monohidrato.
La presente invención se refiere al ácido
3-piridil-1-hidroxietilidén-1,1-bisfosfónico
sódico hemipentahidrato y monohidrato, a las composiciones que
contienen dicho hemipentahidrato y/o monohidrato y a los métodos de
cristalización selectiva del hemipentahidrato o monohidrato.
Esta solicitud reivindica prioridad con respecto
al documento Título 35, Código de Estados Unidos 119(e) de
Serie de Solicitud Provisional nº. 60/179.505, presentada el 1 de
Febrero, 2000.
Los bisfosfonatos como el ácido
3-piridil-1-hidroxietilidén-1,1-bisfosfónico
(RISEDRONATO) han sido propuestos para emplearse en el tratamiento
de enfermedades de huesos y metabolismo de calcio. Tales
enfermedades incluyen osteoporosis, hiperparatiroidismo,
hipercalcemia de malignidad, metástasis ósea osteolítica, miositis
osificante progresiva, calcinosis universalis, artritis, neuritis,
bursitis, tendonitis y otras afecciones inflamatorias. La enfermedad
de Paget y la osificación heterotópica son tratadas
satisfactoriamente en la actualidad tanto con EHDP (ácido
etano-1-hidroxi-1,1-difosfónico)
como con RISEDRONATO.
Los bisfosfonatos contribuyen a inhibir la
resorción del tejido óseo, lo cual es beneficioso para los pacientes
que sufren de una excesiva pérdida ósea. Sin embargo, pese a
ciertas analogías en la actividad biológica, no todos los
bisfosfonatos manifiestan el mismo grado de actividad biológica.
Algunos bisfosfonatos tienen serios inconvenientes en cuanto al
grado de toxicidad en animales y la capacidad de tolerancia o los
efectos secundarios negativos en humanos. Las formas de sal e
hidrato de los bisfosfonatos alteran tanto su solubilidad como su
biodisponi-
bilidad.
bilidad.
Es conocido en la bibliografía que algunos ácidos
bisfosfónicos y sus sales son capaces de formar hidratos, el
risedronato sódico existe en tres estados de hidratación: mono,
hemipenta y anhidro. Son deseables los procedimientos de
cristalización que producen selectivamente la forma hemipentahidrato
o la forma monohidrato. Esta solicitud describe las formas de
cristal hemipentahidrato y monohidrato, las composiciones que
contienen dichas formas de cristal hemipentahidrato y monohidrato y
la formación selectiva de estos cristales.
La presente invención describe el ácido
3-piridil-1-hidroxietilidén-1,1-bisfosfónico
sódico hemipentahidrato y monohidrato, las composiciones que
contienen dicho hemipentahidrato y/o monohidrato y los métodos de
cristalización selectiva del hemipentahidrato o monohidrato. La
temperatura de formación de núcleos y la velocidad de
cristalización son las variables críticas que controlan la
proporción de hidratos formados.
La presente invención se refiere al ácido
3-piridil-1-hidroxietilidén-1,1-bisfosfónico
sódico hemipentahidrato y monohidrato y a las composiciones que
contienen dichos hemipentahidrato y
monohidrato. También se describe un nuevo proceso para la
cristalización selectiva del bisfosfonato geminal, risedronato
sódico, ácido
3-piridil-1-hidroxietilidén-1,1-bisfosfónico
sódico como el hemipentahidrato y como el
monohidrato.
El risedronato sódico, la sal mono sódica de
risedronato, existe en tres estados de hidratación cristalinos:
anhidro, mono y hemipentahidrato. Son preferidos el monohidrato y
el hemipentahidrato.
El hemipentahidrato es la forma cristalina
termodinámicamente preferida bajo las condiciones típicas de
proceso, fundamentado en la observación de que los cristales de
monohidrato se convertían en la forma hemipentahidrato.
El peso de agua en el monohidrato varía desde un
5,0% hasta un 7,1%, de forma más preferida desde un 5,6% hasta un
6,5% y el valor más preferido es un 5,6%. El monohidrato además es
caracterizado mediante cristalografía de rayos X en monocristal y
mediante análisis termogravimétrico. La forma monohidrato también
presenta señales identificables cuando es examinada mediante
difracción de rayos X en polvo, calorimetría diferencial de
barrido, espectroscopía infrarroja por transformada de Fourier o
espectroscopía en el infrarrojo cercano.
El peso de agua en el hemipentahidrato varía
desde un 11,9% hasta un 13,9%, de forma más preferida desde un 12,5%
hasta un 13,2% y el valor más preferido es un 12,9%. El
hemipentahidrato además es caracterizado mediante cristalografía de
rayos X en monocristal y mediante análisis termogravimétrico. La
forma hemipentahidrato también presenta señales identificables
cuando es examinada mediante difracción de rayos X en polvo,
calorimetría diferencial de barrido, espectroscopía infrarroja por
transformada de Fourier o espectroscopía en el infrarrojo
cercano.
La temperatura de formación de núcleos y la
velocidad de cristalización son las variables críticas que controlan
la proporción de hidratos formados. La temperatura de formación de
núcleos puede controlarse mediante el control de la relación de
agua a soluto, la temperatura de solución, y la relación de
disolvente orgánico a agua.
El risedronato sódico hemipentahidrato es la
forma termodinámicamente favorecida bajo las condiciones típicas de
proceso descritas. Las composiciones contienen risedronato sódico
hidrato que en peso varía desde un 50% hasta un 100%, de forma más
preferida desde un 80% hasta un 100%, y la más preferida de todas
desde un 90% hasta un 100% de risedronato sódico hemipentahidrato y
desde un 50% hasta un 0%, de forma más preferida desde un 20% hasta
un 0%, y la más preferida de todas desde un 10% hasta un 0% de
risedronato sódico monohidrato.
Al alterar las condiciones de proceso como se
describe, puede producirse selectivamente la forma de cristal
monohidrato. Las composiciones contienen risedronato sódico hidrato
que en peso varía desde un 50% hasta un 99%, de forma más preferida
desde un 80% hasta un 99%, y la más preferida de todas desde un 95%
hasta un 99% de risedronato sódico monohidrato y desde un 50% hasta
un 1%, de forma más preferida desde un 20% hasta un 1%, y la más
preferida de todas desde un 5% hasta un 1% de risedronato sódico
hemipentahidrato.
La invención además comprende composiciones
farmacéuticas que contienen los compuestos de hemipentahidrato y
monohidrato.
Lo siguiente es una lista de definiciones para
términos usados en la presente invención:
El término "risedronato", como se usa en la
presente invención, denota al ácido
3-piridil-1-hidroxietilidén-1,1-bisfosfónico
y tiene la siguiente estructura:
El compuesto risedronato es descrito además en la
Patente de EE.UU.
5.583.122, Benedict et al., cedida a
Procter & Gamble, publicada el 10 de Diciembre, 1996, y en "An
American Coference, Bisphosphonates: Current Status and future
Prospects", The Royal College of Physicians, Londres, Inglaterra,
21-22 Mayo, 1990, organizado por IBC Technical
Services.
Tal y como se usa en la presente invención,
"disolvente", es una sustancia capaz de disolver otra
sustancia para formar una solución uniforme. El disolvente puede
ser tanto polar como no polar. Los disolventes son seleccionados a
partir del grupo formado por alcoholes, ésteres, éteres, cetonas,
amidas y nitrilos. El más preferido es el isopropanol.
El proceso conforme a la presente invención se
caracteriza porque el proceso descrito en la presente invención se
adapta fácilmente a la producción industrial. Los siguientes
ejemplos, que no son restrictivos, ilustran los procesos de la
presente invención.
El grado de hidratación del ácido
3-piridil-1-hidroxietilidén-1,1-bisfosfónico
sódico se puede controlar mediante la variación de los parámetros
de cristalización para controlar la temperatura de formación de
núcleos y la velocidad de cristalización. La proporción de las
formas de cristal hemipentahidrato frente a monohidrato en el
producto se puede controlar eficazmente mediante la variación de
la relación de agua a ácido
3-piridil-1-hidroxietilidén-1,1-bisfosfónico
sódico y de la relación de isopropanol a agua, además de la
temperatura (véase abajo).
Una solución acuosa de ácido
3-piridil-1-hidroxietilidén-1,1-bisfosfónico
sódico a 0-75ºC, preferiblemente
25-75ºC, de forma más preferida
45-75ºC, producirá selectivamente o la forma de
cristal monohidrato o la hemipentahidrato dependiendo de las
condiciones de cristalización. La temperatura de formación de
núcleos y la velocidad de cristalización determinan el hidrato, al
variar la relación de agua: isopropanol y al variar la temperatura
y la rampa de enfriamiento de la solución acuosa se controlan las
proporciones de los estados de hidratación formados.
La Tabla 1 muestra ocho ejemplos de condiciones
de reacción que producen selectivamente ácido
3-piridil-1-hidroxietilidén-1,1-bisfosfónico
sódico que contiene proporciones variables de hemipenta frente a
monohidrato. El nivel de humedad teórico para el monohidrato es
5,6% y para el hemipentahidrato es 12,9%.
\vskip1.000000\baselineskip
Las condiciones que llevan a la formación de
núcleos entre 25-70ºC, preferiblemente
50-70ºC con una rampa de enfriamiento de
0,1-5ºC por minuto, preferiblemente
0,1-2ºC por minuto producen el hemipentahidrato. El
hemipentahidrato se forma mediante la suspensión de ácido
3-piridil-1-hidroxietilidén-1,1-bisfosfónico
en agua a unos 60ºC, el ajuste del pH a 4,7-5,0 con
hidróxido sódico, la adición de isopropanol a la solución
resultante, el enfriamiento de la suspensión y la recogida del
producto mediante filtración.
Las condiciones que llevan a la formación de
núcleos por encima de 45ºC, preferiblemente por encima de 55ºC con
un tiempo apropiado en esa temperatura y sin rampa de enfriamiento
o con un rápido enfriamiento producen el monohidrato. Al mantener
la solución acuosa de ácido
3-piridil-1-hidroxietilidén-1,1-bisfosfónico
sódico a 70ºC, el monohidrato cristaliza lentamente y es aislado
mediante filtración de los cristales de la solución caliente.
Viceversa, el enfriamiento de la solución acuosa de 70ºC
directamente en isopropanol a 0ºC produce también el monohidrato
cristalino.
Los compuestos preparados en la presente
invención se pueden emplear en composiciones farmacéuticas. La
expresión "composición farmacéutica" quiere decir una fórmula
de dosis que se compone de una cantidad segura y eficaz de un
ingrediente activo y de excipientes farmacéuticamente aceptables.
Las composiciones farmacéuticas descritas en la presente invención
se componen de un 0,1% a un 99%, preferiblemente de un 0,5% a un
95% de un ingrediente activo de bisfosfonato, y de un 1% a un 99,9%,
preferiblemente de un 5,00% a un 99,90% de excipientes
farmacéuticamente aceptables. Para risedronato sódico monohidrato o
hemipentahidrato, una composición oral se compone de un 0,25% a un
40%, preferiblemente de un 0,5% a un 30% de un ingrediente activo de
risedronato y de un 60% a un 97%, preferiblemente de un 70% a un
99,5% de excipientes farmacéuticamente aceptables.
La expresión "cantidad segura y eficaz", tal
y como se emplea en la presente invención quiere decir una cantidad
de un compuesto o composición lo suficientemente alta como para
modificar de forma categórica y significativa los síntomas y/o
afección a tratar, pero lo suficientemente baja como para evitar
graves efectos secundarios (en una relación razonable
beneficio/riesgo), en el ámbito de saludable como criterio médico.
La cantidad segura y eficaz de un ingrediente activo para emplearse
en el método de la presente invención variará en función de la
afección concreta a tratar, la edad y el estado físico del paciente
a tratar, la gravedad de la afección, la duración del tratamiento,
la existencia de terapia simultánea, el ingrediente activo concreto
que se emplea, los excipientes farmacéuticamente aceptables
utilizados en concreto, y factores similares con el conocimiento y
pericia del médico asistente.
La expresión "ingrediente activo de
risedronato" incluye el risedronato, sales de risedronato, y
ésteres de risedronato o cualquiera de sus mezclas. Cualquier sal o
éster de risedronato farmacéuticamente aceptable y no tóxico se
puede emplear como ingrediente activo de risedronato en las
fórmulas de dosis de la presente invención. Las sales de
risedronato pueden ser sales de adición de ácido, en particular para
el risedronato el hidrocloruro, pero se puede emplear cualquier sal
ácida farmacéuticamente aceptable, orgánica o inorgánica no tóxica.
Además, se pueden emplear las sales formadas con el grupo del ácido
fosfónico, entre las que se incluyen sales de metales alcalinos (K,
Na) y sales de metales alcalinotérreos (Ca, Mg), con preferencia
para las sales de Ca y Na.
Particularmente, otros ésteres de bisfosfonato
adecuados para emplearse como ingrediente activo en la presente
invención son los ésteres alquílicos
C_{1}-C_{18} de cadena lineal o cadena
ramificada, que incluyen, pero no se limitan a metilo, etilo,
propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, amilo, hexilo, heptilo,
octilo, nonilo, decilo, laurilo, miristilo, cetilo y estearilo;
ésteres alquenílicos C_{2}-C_{18} de cadena
lineal o ramificada, que incluyen, pero no se limitan a vinilo,
alquilo, undecenilo y linolenilo; ésteres cicloalquílicos
C_{3}-C_{8}, que incluyen, pero no se limitan a
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo
y coclooctilo; ésteres arílicos, que incluyen, pero no se limitan a
fenilo, toluilo, xililo y naftilo; ésteres alicíclicos, que
incluyen, pero no se limitan a mentilo; y ésteres aralquílicos, que
incluyen, pero no se limitan a bencilo y fenetilo.
La expresión "excipientes farmacéuticamente
aceptables" tal y como se usa en la presente invención, incluye
cualquier material fisiológicamente inerte y farmacológicamente
inactivo conocido en la técnica, que sea compatible con las
características físicas y químicas del ingrediente activo particular
seleccionado para ser usado. Los excipientes farmacéuticamente
aceptables incluyen, pero no se limitan a polímeros, resinas,
plasticizadores, cargas, lubricantes, aglutinantes, desintegrantes,
disolventes, codisolventes, sistemas reguladores, surfactantes,
conservantes, agentes edulcorantes, agentes saborizantes, colorantes
para industria farmacéutica y pigmentos. Todos o parte de los
excipientes farmacéuticamente aceptables incluidos en las
composiciones farmacéuticas descritas en la presente invención se
usan para preparar la capa de revestimiento que es utilizada en las
fórmulas de dosis orales nuevas descritas en la presente
invención.
La expresión "fórmula de dosis oral" tal y
como se usa en la presente invención, quiere decir cualquier
composición farmacéutica destinada para ser administrada al
estómago de una persona a través de la boca de dicha persona.
Como se expuso más arriba, los excipientes
farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a
polímeros, resinas, plastificantes, cargas, lubricantes,
aglutinantes, desintegrantes, disolventes, codisolventes,
tensioactivos, conservantes, agentes edulcorantes, agentes
saborizantes, sistemas tampones, colorantes para industria
farmacéutica y pigmentos.
El disolvente preferido es agua.
Los agentes saborizantes que son útiles en la
presente invención incluyen los descritos en Remington's
Pharmaceutical Sciences, Edición nº. 18, Mack Publishing
Company, 1990, pág. 1288-1300, incluido como
referencia en la presente invención. Los colorantes o pigmentos que
son útiles en la presente invención incluyen aquéllos descritos en
Handbook of Pharmaceutical Excipients, Segunda Edición pág.
126-134, 1994 por la American Pharmaceutical
Association & the Pharmaceutical Press, incluido como referencia
en la presente invención.
Los codisolventes preferidos incluyen, pero no se
limitan a etanol, glicerina, propilenglicol, polietilenglicol.
Los sistemas reguladores preferidos incluyen,
pero no se limitan a acetato potásico, ácidos bórico, carbónico,
fosfórico, sucínico, málico, tartárico, cítrico, acético, benzoico,
láctico, glicérico, glucónico, glutárico y glutámico. Son
especialmente preferidos los ácidos fosfórico, tartárico y cítrico
y el acetato potásico.
Los tensioactivos preferidos incluyen, pero no se
limitan a ésteres de ácidos grasos de polioxietileno sorbitan,
éteres monoalquílicos de polioxietileno, monoésteres de sacarosa y
ésteres y éteres de lanolina.
Los conservantes preferidos incluyen, pero no se
limitan a fenol, ésteres alquílicos de ácido parahidroxibenzoico,
ácido benzoico y sus sales, ácido bórico y sus sales, ácido sórbico
y sus sales, clorbutanol, alcohol bencílico, timerosal, nitromersol,
cloruro de benzalconio, cloruro de cetilpiridinio, metilparabén y
propilparabén. Son especialmente preferidos las sales de ácido
benzoico, cloruro de cetilpiridinio, metilparabén y
propilparabén.
Los edulcorantes preferidos incluyen, pero no se
limitan a sacarosa, glucosa, sacarina y aspartamo. Son especialmente
preferidas sacarosa y sacarina.
Los aglutinantes preferidos incluyen, pero no se
limitan a metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica,
hidroxipropilmetilcelulosa, carbomero, povidona, acacia, goma guar,
goma xantán y tragacanto. Son especialmente preferidos
metilcelulosa, carbomero, goma xantán, goma guar, povidona y
carboximetilcelulosa sódica.
Las cargas preferidas incluyen, pero no se
limitan a lactosa, sacarosa, maltodextrina, manitol, almidón y
celulosa microcristalina.
Los plastificantes preferidos incluyen, pero no
se limitan a polietilenglicol, propilenglicol, ftalato de dibutilo,
y aceite de ricino, monoglicéridos acetilados, y triacetina.
Los lubricantes preferidos incluyen, pero no se
limitan a estearato de magnesio, ácido esteárico, y talco.
Los desintegrantes preferidos incluyen, pero no
se limitan a crospovidona, carboximetil-almidón de
sodio, almidón-glicolato sódico,
carboximetil-celulosa de sodio, ácido algínico,
arcillas, y resinas de intercambio iónico.
Los polímeros preferidos incluyen, pero no se
limitan a hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) sola y/o en combinación
con hidroxipropilcelulosa (HPC), carboximetilcelulosa, resinas
acrílicas como es Eudragit® RL30D, fabricada por Rohm Pharma GmbH
Weiderstadt, Alemania Occidental, metilcelulosa, etilcelulosa, y
polivinilpirrolidona u otros preparados de capa de revestimiento
disponibles comercialmente como es Dri-Klear,
fabricado por Crompton & Knowles Corp., Mahwah, Nueva Jersey u
Opadry fabricado por Colorcon, West Point, Pennsylvania.
Otras formulaciones que se puedan emplear para
administrar el ingrediente activo de bisfosfonato. Tales
formulaciones incluyen, pero no se limitan a formulaciones de gel
como se describe en los documentos WO97/29754 y EP 0407344;
formulaciones efervescentes como se describe en el documento
WO97/44017; formulaciones iontoforéticas como se describe en la
Patente de EE.UU. 5.730.715; y formulaciones transdérmicas como se
describe en el documento EP 0407345.
Las composiciones de la presente invención
permiten mayor flexibilidad en la administración de dosis y en los
intervalos de dosificación. Por ejemplo, las composiciones de la
presente invención pueden ser dosificadas diaria, semanal,
bisemanal o mensualmente. La cantidad segura y eficaz variará en
función de la afección concreta a tratar, la edad y el estado
físico del paciente a tratar, la gravedad de la afección, la
duración del tratamiento, y la existencia de terapia simultánea.
Claims (10)
1. Un proceso para producir selectivamente ácido
3-piridil-1-hidroxietilidén-1,1-bisfosfónico
sódico hemipentahidrato y monohidrato, que consta de las etapas
de:
a) proveer una solución acuosa de ácido
3-piridil-1-hidroxietilidén-1,1-bisfosfónico
sódico;
b) calentar la solución acuosa hasta una
temperatura que varía desde unos 45ºC hasta unos 75ºC;
c) añadir un disolvente a la solución acuosa
caracterizada por que el disolvente es seleccionado a
partir del grupo formado por alcoholes, ésteres, éteres, cetonas,
amidas y nitrilos; y
d) opcionalmente enfriar la solución acuosa.
2. El proceso de la Reivindicación 1,
caracterizado porque la solución acuosa se calienta hasta
una temperatura que varía desde unos 55ºC hasta unos 75ºC.
3. El proceso de la Reivindicación 1,
caracterizado porque la solución acuosa se calienta hasta
unos 70ºC y la solución acuosa no se enfría.
4. El proceso de la Reivindicación 1,
caracterizado porque la solución acuosa se calienta hasta
una temperatura que varía desde unos 50ºC hasta unos 70ºC.
5. El proceso de la Reivindicación 4,
caracterizado porque la solución acuosa se enfría a una
velocidad que varía desde unos 0,1ºC a unos 2ºC por minuto.
6. El proceso de la Reivindicación 1,
caracterizado porque la solución acuosa se calienta hasta
unos 60ºC y luego se enfría hasta unos 25ºC en unas 2 horas.
7. El proceso de la Reivindicación 1,
caracterizado porque la solución acuosa se calienta hasta
unos 60ºC y se mantiene en unos 60ºC durante unas 4 horas, luego se
enfría hasta unos 25ºC en unas 2 horas.
8. El proceso conforme a cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el
disolvente es isopropanol.
9. Una composición farmacéutica que contiene
ácido
3-piridil-1-hidroxietilidén-1,1-bisfosfónico
sódico, caracterizada porque el ácido
3-piridil-1-hidroxietilidén-1,1-bisfosfónico
sódico varía desde un 50% hasta menos de un 100% en
hemipentahidrato y desde un 50% hasta más de un 0% en
monohidrato.
10. La composición farmacéutica de la
Reivindicación 9, caracterizada porque el ácido
3-piridil-1-hidroxietilidén-1,1-bisfosfónico
sódico varía desde un 90% hasta menos de un 100% en
hemipentahidrato y desde un 10% hasta más de un 0% en
monohidrato.
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