ES2319197T3 - Oxazaborolidinas como efectores bacterianos. - Google Patents
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Abstract
Una composición para la modulación de al menos un parámetro relacionado con las bacterias seleccionado de: (a) adhesión de las bacterias a su sustrato; (b) actividad enzimática de las enzimas; (c) viabilidad de las bacterias; (d) efecto en la percepción de quórum; (e) formación de biopelículas por las bacterias; (f) una combinación de dos o más de (a)-(e); que comprende un compuesto de fórmula I incluidos una sal, un solvato, un hidrato, isómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables del mismo:** ver fórmula** en la que, n = 0, 1, 2, 3; R1 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, arilo y cicloalquilo C3-C7; R 2 se selecciona de hidrógeno, alquilo C 1-C 8, alquenilo C 2-C 8, arilo, cicloalquilo C 3-C 7, -(C=O)R, y -S(=O) 2R, donde R se selecciona de alquilo C 1-C 8, arilo y cicloalquilo C 3-C 7; R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, arilo y cicloalquilo C3-C7; R5 y R6 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, arilo y cicloalquilo C3-C7; o uno de R 3 y R 4 junto con uno de R 5 y R 6 forman un anillo aromático sustituido o insustituido, un anillo cicloalquilo sustituido o insustituido, o un anillo heterocíclico sustituido o insustituido, condensado al anillo de oxazaborolidina, en la que el sustituyente de dicho anillo aromático sustituido, cicloalquilo sustituido o heterocíclico sustituido es al menos un sustituyente seleccionado de hidroxi, halo o grupos alquilo C 1-C 6, R1'' se selecciona de nulo, hidrógeno, hidroxilo, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8 y arilo; R2'' se selecciona de nulo, hidrógeno, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8 y arilo; o R 1'' junto con R 2'' son un grupo seleccionado de -OR 10 -, -O-(C=O)R 10-, y -O-R 10(C=O)-, en los que R 10 se selecciona de un alquilo C1-C3 sustituido o insustituido, un arilo sustituido o insustituido y un heteroarilo sustituido o insustituido, formando de esta manera un anillo condensado al anillo de oxazaborolidina, en la que el sustituyente de dicho alquilo C 1-C 3 sustituido, arilo sustituido o heteroarilo sustituido es al menos un sustituyente seleccionado de hidroxi, halo y grupos alquilo C1-C6.
Description
Oxazaborolidinas como efectores bacterianos.
La presente invención se refiere a las
oxazaborolidinas y más particularmente a las oxazaborolidinas que
tienen efectos biológicos, más particularmente en bacterias.
La mayoría de las bacterias en la naturaleza no
existen como entidades aisladas sino que se organizan como
comunidades unidas a superficies (Biopelículas) que proporcionan un
microambiente protegido a las bacterias inmovilizadas. La
biopelícula está compuesta de células, bacterias y orgánulos libres
de células, todo incluido en una matriz extracelular
(polisacáridos).
Las biopelículas son comunidades microbianas
diversas incluidas en una matriz de constituyentes de origen
bacteriano y del huésped. La formación y maduración de la
biopelícula sigue una serie de acontecimientos biológicos
dinámicos. Los mecanismos de formación de biopelículas son
complejos. La etapa preliminar es la formación de una película
adquirida (película acondicionadora) que comprende constituyentes
del huésped libres de células, los colonizadores bacterianos
tempranos se adhieren a la película. A esto le sigue la adhesión de
colonizadores bacterianos tardíos y la coadhesión. A continuación,
las bacterias se propagan dentro de la biopelícula, tras lo que se
alcanza un estado de equilibrio con el ambiente circundante.
Varias vías de adhesión están asociadas con la
formación de una biopelícula. El tipo de adhesión más predominante
incluye polisacáridos. Por ejemplo la biopelícula dental: la
adhesión dependiente de la sacarosa, mediada por la síntesis de
polisacáridos por las enzimas extracelulares bacterianas tales como
la glucosiltransferasa (GTF) y la fructosiltransferasa (FTF) es la
vía fundamental de adhesión bacteriana. La GTF cataliza la síntesis
de polisacáridos de tipo glucano a partir del sustrato sacarosa
polimerizando el resto glucosilo de la sacarosa en glucanos que se
consideran como uno de los principales mediadores en la adhesión
bacteriana a las superficies dentales. La FTF es otra enzima
extracelular que se encuentra en la biopelícula. Sintetiza polímeros
de fructano a partir de sacarosa. La FTF se origina de las
bacterias orales tales como S. salivarius o Actinomyces spp.
y desempeña una función en el metabolismo de los hidratos de
carbono, en los depósitos de hidratos de carbono y como sitios de
unión para las bacterias.
La comunidad científica ha considerado
últimamente a las bacterias inmovilizadas como biopelículas que
portan la comunicación célula-célula (percepción de
quórum) (E. Peter Greenberg, Nature, 2003, 424, pág. 134). Las
bacterias pueden comunicarse a través de varios inductores (B.L.
Bassler, Cell, 2003, 109, 421-424). El
Autoinductor-2 (AI-2), se ha
encontrado en bacterias orales gram positivas y gram negativas tales
como S. mutans y P. gingivitis (P.E. Kolenbrander y col.,
Annu. Rev. Microbiol., 2000, 54, 413-437). Este
inductor es responsable de poner en marcha las enormes rutas
metabólicas y catabólicas. Sólo recientemente un inesperado hallazgo
ha mostrado que AI-2 contiene un componente de boro
(X. Chen y col., Nature, 2002, 415, 545-549). Se ha
sugerido la siguiente cascada para AI-2 en la
percepción de quórum: la enzima LuxS es responsable de la escisión
de S-ribosilhomocisteína para producir
4,5-dihidroxi-2,3-pentanodiona
(DPD); la forma cíclica de DPD
(pro-AI-2) reacciona con el ácido
bórico del ambiente para formar el diéster de borato cíclico que
sirve como núcleo para el AI-2.
La inducción de la percepción de quórum depende
de la presencia de proteínas LuxP y LuxQ funcionales. Chen y
col., (X. Chen y col., Nature, 2002, 415,
545-549) concluyeron que la disponibilidad de borato
es un factor limitante en la formación de AI-2.
Tales hallazgos fortuitos (S. J. Coulthurst y col., Trends in
Biochemical Sciences, 2002, 27, 217-219) de la
estructura para AI-2 y la función del ácido borónico
necesitan más comprobación.
Se ha propuesto que AI-2 sirve
como una señal bacteriana "universal" de percepción de quórum
que contiene boro para la comunicación en la comunidad inter
bacteriana (X. Chen y col., Nature, 2002, 415,
545-549). El hallazgo de que una molécula de boro
desempeña una importante función en la percepción de quórum es un
nuevo dato sorprendente que necesita dilucidarse.
La Patente de EEUU 6.737.415 y el documento WO
03/018029 se refieren a compuestos de oxaaniones que contienen
fosfato, sulfato de boro, que se usan para influir en el desarrollo
y mantenimiento de biopelículas, inter alias por medio de efectos
sobre la percepción de quórum.
El documento WO 00/32152 describe un compuesto
conocido como auto inductor-2
(AI-2), que controla la percepción de quórum al
unirse a LuxP, una proteína de unión periplásmica de Vibrio
harveyi. El trabajo cristalográfico en un cocristal de
LuxP-AI-2, resultante de LuxP
expresada por Escherichia coli recombinante en presencia de
AI-2 producido biológicamente, dio la estructura en
la que AI-2 (en la forma gem-diol,
hidratada del grupo ceto) se une al menos en parte a LuxP por
intermedio de otra especie.
Inicialmente se creyó que esta especie
intermedia era un carbonato pero posteriormente se reconoció que es
un resto borato, con el borato surgiendo posiblemente del borato
adventicio derivado del cristal de borosilicato usado en el trabajo
experimental.
Recientemente se encontró que
AI-2 contiene un borato diéster de furanosilo (X.
Chen y col., Nature, 2002, 415, 545-549).
Las oxazaborolidinas son heterociclos de cinco
miembros que contienen un enlace B-N y un átomo de O
que tienen un enlace B-N, obtenido de la reacción
entre aminoalcohol y ácidos borónicos. Las oxazaborilidinas se usan
en reacciones sintéticas, principalmente en síntesis orgánica
asimétrica, particularmente en reducciones enantioselectivas de
cetonas, iminas y éteres de oximas, reacciones de
Diels-Alder, condensación de alcoholes y reacciones
atroposelectivas de lactonas.
Sin embargo, el uso de compuestos que contienen
boro en general y oxazaborolidinas para fines medicinales es
raro.
Se ha alcanzado cierto éxito en el uso de
compuestos que contienen boro en la terapia por captura neutrónica
de boro (BNCT). Muy recientemente se ha aprobado un ácido
\alpha-amido borónico, Velcade, que sirve como un
inhibidor de proteosomas como un agente antineoplásico. Se ha
mostrado que los compuestos que contienen enlaces
B-N poseen actividad biológica. Los carboxiboranos
han mostrado actividad anticáncer, hipolipidémica y antifúngica. Se
ha mostrado que las diazaborinas son activas contra la malaria.
La presente invención está basada en el hallazgo
de que se ha encontrado que varias oxazaborolidinas tienen efectos
fisiológicos/metabólicos y enzimáticos en las bacterias. Se ha
encontrado que las oxazaborolidinas de la invención modulan
(aumentan o disminuyen) la adhesión bacteriana al sustrato; tienen
actividad bacteriana antienzimática; actúan como agentes
antibacterianos; e influyen en la percepción de quórum entre
bacterias, que lleva a una disminución en la comunicación entre
bacterias deteriorando de esta manera la integridad de la
biopelícula bacteriana. Este daño hace que la biopelícula sea más
vulnerable a los efectos perjudiciales del ambiente (erosión,
efectos del sistema inmune) así como más vulnerables a otros agentes
antibacterianos.
El hallazgo de la presente invención allana el
camino para la producción de nuevos compuestos para uso como
agentes moduladores bacterianos. Los compuestos de la invención
pueden atacar las bacterias a través de efectos sobre diversas
rutas, ya sea una o varias rutas simultáneamente, tales como por
medio de la prevención de la adhesión, por inhibición de la
actividad enzimática bacteriana, por muerte de las bacterias y por
medio de la influencia sobre la percepción de quórum que da lugar a
la interrupción de las biopelículas.
Con la creciente preocupación que genera la
resistencia bacteriana a los antibióticos tradicionales, el
desarrollo de cualquier nuevo compuesto que pueda tener actividad
antibacteriana o efecto antibiopelícula es siempre importante.
Además, se ha encontrado que los compuestos de
la presente invención son análogos (agonistas o antagonistas) de
señales de percepción de quórum, y por esto ofrecen otra manera
única de causar efectos en las bacterias, al interrumpir la
comunicación bacteria-bacteria y posiblemente
también la comunicación bacteria-huésped causando
de esta manera un efecto principalmente en la formación de películas
de bacterias de una manera no violenta. Tal actividad
antibacteriana puede ser más amigable desde el punto de vista
ambiental así como también médicamente segura, ya que la presión
selectiva (que da como resultado el aumento de la resistencia de las
bacterias) esperada tras el tratamiento con el compuesto de la
invención, debería ser mínima comparada con el tratamiento
antibacteriano tradicional que tiende a seleccionar rápidamente las
bacterias resistentes que ahora son más difíciles de atacar.
El mecanismo por el que las oxazaborolidinas
tienen efecto sobre las bacterias es altamente específico, por
ejemplo su acción sobre la percepción de quórum es muy específica y
se correlaciona con su estructura.
La presente invención se basa además en el
hallazgo de varios nuevos compuestos de oxazaborolidinas que son
nuevos per se.
Por consiguiente, por un aspecto, la presente
invención se refiere a una composición para modular al menos un
parámetro relacionado con las bacterias que comprende un compuesto
de fórmula I incluidos una sal, solvato, hidrato, isómeros y
estereoisómeros farmacéuticamente aceptables del mismo:
en la
que,
n = 0, 1, 2, 3;
R_{1} se selecciona de hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{8}, alquenilo
C_{2}-C_{8}, arilo y cicloalquilo
C_{3}-C_{7};
R_{2} se selecciona de hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{8}, alquenilo
C_{2}-C_{8}, arilo, cicloalquilo
C_{3}-C_{7}, -(C=O)R, y
-S(=O)_{2}R, donde R se selecciona de alquilo
C_{1}-C_{8}, arilo y cicloalquilo
C_{3}-C_{7};
R_{3} y R_{4} se seleccionan cada uno
independientemente de hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{8}, alquenilo
C_{2}-C_{8}, arilo y cicloalquilo
C_{3}-C_{7};
R_{5} y R_{6} se seleccionan cada uno
independientemente de hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{8}, alquenilo
C_{2}-C_{8}, arilo y cicloalquilo
C_{3}-C_{7};
o uno de R_{3} y R_{4} junto con uno de
R_{5} y R_{6} forman un anillo aromático sustituido o
insustituido, un anillo cicloalquilo sustituido o insustituido, o
un anillo heterocíclico sustituido o insustituido, condensado al
anillo de oxazaborolidina;
R_{1}' se selecciona de nulo, hidrógeno,
hidroxilo, alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo
C_{2}-C_{8} y arilo;
R_{2}' se selecciona de nulo, hidrógeno,
alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo
C_{2}-C_{8} y arilo;
o R_{1}' junto con R_{2}' son un grupo
seleccionado de -OR_{10}-, -O-(C=O)R_{10}-, y
-O-R_{10}(C=O)-, en los que R_{10} se
selecciona de un alquilo C_{1}-C_{3} sustituido
o insustituido, un arilo sustituido o insustituido y un heteroarilo
sustituido o insustituido, formando de esta manera un anillo
condensado al anillo de oxazaborolidina.
La composición puede ser una composición
farmacéutica, una composición agrícola, una composición para usos
industriales, o para fines de desinfección general. La composición
incluye de preferencia al menos un compuesto de fórmula I y un
vehículo. El vehículo puede ser un vehículo líquido, un vehículo
semisólido o un vehículo sólido.
El término "modular" se refiere en
el contexto de la presente invención tanto a aumentar el parámetro
bacteriano específico como a disminuir el parámetro. Los efectos
moduladores específicos de preferencia se analizarán en este
documento a continuación con respecto a cada parámetro.
El término "parámetro relacionado con las
bacterias" - se refiere en particular a uno de los
siguientes:
1. La adhesión de las bacterias a su sustrato.
En este contexto, el "modulación" puede referirse tanto
al aumento de la adhesión de las bacterias al sustrato, como a la
disminución de la adhesión al sustrato. Los compuestos de la
invención pueden agruparse (por estructura) en aquellos que aumentan
la adhesión y aquellos que disminuyen la adhesión como se explicará
a continuación en este documento.
2. Disminución en la actividad enzimática de las
enzimas de las bacterias - en particular disminución en la
actividad de las siguientes enzimas, fructosiltransferasa (FTF) y
glucosiltransferasa (GTF). De preferencia, los compuestos de la
invención disminuyen la actividad enzimática de enzimas libres de
células (inmovilizadas o en disolución).
3. Viabilidad de las bacterias - según se
determina por medio de recuentos bacterianos. De preferencia, en
este caso la modulación es la disminución de la viabilidad - es
decir, afectar la integridad de la membrana o un efecto citotóxico
en las bacterias.
4. Efecto en la percepción de quórum - es decir,
efecto en la comunicación bacteria-bacteria (y
posiblemente en la comunicación bacteria-huésped) y
aquí la modulación es de preferencia influyendo en la percepción de
quórum (ya sea disminuyendo o aumentando la percepción de
quórum).
5. Formación de biopelículas por las bacterias -
que es la combinación de varias actividades con respecto a la
adhesión al sustrato y la percepción de quórum, y que afectan a las
bacterias que participan en la formación de la biopelícula.
Típicamente, la modulación es la interrupción del proceso de
formación de la biopelícula que da como resultado una película más
débil, la prevención de la formación de la biopelícula en general;
o el daño a la biopelícula existente previamente formada. Una
biopelícula más débil es más vulnerable al ataque posterior por el
ambiente (sustancias tóxicas, pH, erosión, el sistema inmune) así
como a un ataque por agentes antibacterianos.
El término "bacterias" en el
contexto de la presente invención se refiere tanto a bacterias gram
positivas como gram negativas, ya que se sabe que ambas son
eficaces por medio de la percepción de quórum. Este término se
refiere tanto a bacterias planctónicas como a bacterias formadoras
de biopelículas ya que algunos de los efectos de los compuestos de
la invención no están relacionados con la percepción de quórum
(tales como el efecto citotóxico y el efecto antienzimático) y por
consiguiente afectarán también a las bacterias planctónicas.
Sin embargo, según una forma de realización la
presente invención las bacterias son bacterias formadoras de
biopelículas. Las bacterias sobre las que tiene efecto la invención
son del grupo constituido por bacterias gram negativas o gram
positivas, micobacterias, como estreptococos, estafilococos,
Actinomyces, lactobacilos, como; Vibrio harveyi, Vibrio
cholerae, Vibrio parahaeniolyticus, Vibrio alginolyticus,
Pseudomonas phosphoreum 77i, Yersinia enterocolitica, Escherichia
coli, Salmonella typhimuriuni, Haemophilus influenzae, Helicobacter
pylori, Bacillus subtilis, Borrelia burgfdorferi, Neisseria
meningitidis, Neisseria gonorrhoeae, Yersinia pestis, Campylobacter
jejuni, Deinococcus radiodurans, Mycobacterium tuberculosis,
Enterococeus faecalis, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus
pyogenes y Staphylococcus aureus. De mayor preferencia, las
bacterias orales tales como Asprophyromonas gingivalis,
Streptococoii mutans, Actinubacillus actinomycetemcomitans,
Pseudomonas aeruginosa.
Según se usa en este documento, el término
"alquilo C_{1}-C_{8}" se refiere a
un hidrocarburo alifático saturado de 1 a 8 átomos de carbono. El
alquilo C_{1}-C_{8} puede ser un alquilo lineal
o ramificado. El grupo alquilo C_{1}-C_{6}
puede ser por ejemplo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo,
isobutilo, butilo terciario, sec-butilo, amilo,
pentilo, isopentilo, hexilo, etc.
Siempre que se establece un intervalo numérico
en este documento, por ejemplo "1-8", significa
que el grupo, en este caso el grupo alquilo, puede contener 1 átomo
de carbono, 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono, 4 átomos de
carbono, etc., hasta e incluyendo 8 átomos de carbono.
El término "alquenilo
C_{2}-C_{8}" según se usa en este
documento se refiere a grupos insaturados de 2 a 8 átomos de
carbono que contienen al menos un doble enlace
carbono-carbono e incluye grupos de cadena lineal,
cadena ramificada y cíclicos, todos los que pueden estar
opcionalmente sustituidos. Los ejemplos no limitantes de grupos
alquenilo son etenilo, 1-propenilo,
2-propenilo,
2-metil-1-propenilo,
1-butenilo, 2-butenilo y
similares.
El término "arilo", según se usa en
este documento, significa anillo carbocíclico aromático sustituido o
insustituido que puede ser un anillo aromático monocíclico o
condensado (es decir, anillos que comparten un par de átomos
adyacentes) de 6 a 12 átomos de carbono. Los ejemplos no limitantes
de grupos arilo son fenilo, naftilo, y similares. De preferencia el
arilo es fenilo. El arilo puede estar sustituido por uno o más, por
ejemplo, uno, dos, tres o cuatro sustituyentes idénticos o
diferentes.
El término "cicloalquilo
C_{3}-C_{7}" según se usa en este
documento, significa un anillo carboxílico saturado de 3 a 7 átomos
de carbono, incluidos pero no limitados a ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y similares.
El término "anillo aromático sustituido o
insustituido condensado al anillo de oxazaborolidina" según
se usa en este documento se refiere un anillo carboxílico aromático
sustituido o insustituido que puede ser monocíclico o un grupo de
anillos aromáticos condensados de 6 a 12 átomos de carbono, de
preferencia el anillo aromático es monocíclico, por ejemplo un
anillo de benceno.
El término "anillo heterocíclico condensado
al anillo oxazaborolidina" según se usa en este documento se
refiere a un anillo que tiene al menos 1 heteroátomo tal como
nitrógeno, azufre y oxígeno, incluidos anillos heterocíclicos
aromáticos de 5 a 10 miembros (de preferencia de 5 ó 6 miembros) y
anillos heterocíclicos no aromáticos de 5 a 10 miembros (de
preferencia de 5 ó 6 miembros). El anillo de 5 a 10 miembros puede
ser un anillo monocíclico o bicíclico.
El átomo de N del anillo heterocíclico puede
además estar sustituido por un grupo -(C=O)R en el que R
puede ser por ejemplo un alquilo C_{1}-C_{8},
alquenilo C_{2}-C_{8}, cicloalquilo
C_{3}-C_{7} o arilo.
Los ejemplos no limitantes de anillos
heterocíclicos aromáticos son pirrol, piridina, tiofeno o
furano.
El término "heteroarilo sustituido o
insustituido" según se usa en este documento se refiere a un
anillo heterocíclico aromático de 5 a 10 miembros (de preferencia
de 5 ó 6 miembros) que tiene al menos 1 heteroátomo tal como
nitrógeno, azufre y oxígeno. Son ejemplos no limitantes de anillos
heterocíclicos aromáticos pirrol, piridina, tiofeno o furano. El
anillo de 5 a 10 miembros puede ser un anillo monocíclico o
bicíclico.
El anillo aromático sustituido, el anillo
cicloalquilo sustituido, el anillo heterocíclico sustituido, el
alquilo C_{1}-C_{3} sustituido, el arilo
sustituido y los grupos heteroarilo sustituidos pueden estar
sustituidos con al menos un sustituyente (que pueden ser iguales o
diferentes). Los ejemplos no limitantes de sustituyentes incluyen
hidroxi, halo, o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}.
Según se usa en este documento el término
"anillo de oxazaborolidina" se refiere al anillo
heterocíclico en la fórmula I que contiene el enlace
-O-B-N-, donde n = 0, 1, 2, 3 (es
decir, el anillo heterocíclico puede ser un anillo de
5-8 miembros).
De preferencia en el compuesto de fórmula I, n =
0.
\newpage
Cuando n = 0, el compuesto de fórmula I es de
fórmula II:
Donde R_{1}, R_{1}', R_{2}, R_{2}',
R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6} son como se definieron en la
fórmula I.
En la fórmula I o fórmula II:
De preferencia el alquilo
C_{1}-C_{8} es un alquilo
C_{1}-C_{4}. De mayor preferencia el alquilo
C_{1}-C_{8} es un metilo.
De preferencia R_{1}' es nulo o hidroxilo,
R_{2} es nulo o hidrógeno y R_{1} es alquilo
C_{1}-C_{8}. De más preferencia R_{1} es
butilo.
Según una forma de realización de preferencia de
la presente invención, R_{1}' es nulo y R_{1} es un butilo. De
más preferencia R_{1}' es nulo, R_{2}' es nulo y R_{1} es un
butilo.
De preferencia R_{1} es alquilo
C_{1}-C_{8} y R_{1}' junto con R_{2} son un
grupo -OR_{10}- en el que R_{10} es un alquilo
C_{1}-C_{3} sustituido o insustituido. De más
preferencia el grupo -OR_{10}- es
-O(CH_{2})_{2}-.
De preferencia R_{1}' es nulo o hidroxilo,
R_{2}' es nulo o hidrógeno y R_{1} es un arilo. De mayor
preferencia el arilo es fenilo.
Además según una forma de realización de
preferencia de la presente invención, R_{1}' es nulo y R_{1} es
un arilo.
Aún además según a una forma de realización de
preferencia de la presente invención, el arilo es fenilo.
De preferencia R_{1}' es nulo, R_{2}' es
nulo y R_{1} es un arilo, de más preferencia un fenilo. De
preferencia R_{1}' es hidroxilo, R_{2}' es hidrógeno y R_{1}
es un arilo, de más preferencia un fenilo.
De preferencia R_{1} es un arilo y R_{1}'
junto con R_{2}' son un grupo de -OR_{10}- en el que R_{10}
es un alquilo C_{1}-C_{3} sustituido o
insustituido. De más preferencia el grupo -OR_{10}- es
-O(CH_{2})_{2}-. De preferencia el arilo de
R_{1} es fenilo.
Además según una forma de realización de
preferencia de la presente invención, R_{1}' junto con R_{2}'
son un grupo -OR_{10}- en el que R_{10} es un alquilo
C_{1}-C_{3} sustituido o insustituido.
Según una forma de realización de preferencia de
la presente invención, R_{10} es -(CH_{2})_{m}-, en
el que m = 1-3.
Además según una forma de realización de
preferencia de la presente invención, el grupo -OR_{10}- es
-O(CH_{2})_{2}-.
Además según una forma de realización de
preferencia de la presente invención, R_{1}' es hidroxilo y
R_{2}' es hidrógeno.
Aún además según una forma de realización de
preferencia de la presente invención, R_{1}' y R_{2}' son
nulos.
Además según una forma de realización de
preferencia de la presente invención cuando R_{1}' es hidroxilo,
R_{2}' es hidrógeno y viceversa, cuando R_{2}' es hidrógeno
R_{1}'es hidroxilo.
Además según una forma de realización de
preferencia de la presente invención cuando R_{1}' es nulo,
R_{2}' es nulo y viceversa, cuando R_{2}' es nulo R_{1}' es
nulo.
De preferencia R_{2}' es nulo y R_{2} es
alquilo C_{1}-C_{8}. De más preferencia el
alquilo C_{1}-C_{8} de R_{2} es alquilo
C_{1}-C_{4}. De mayor preferencia el alquilo
C_{1}-C_{8} de R_{2} es un metilo.
De preferencia R_{2}' es hidrógeno, R_{1}'
es hidroxilo y R_{2} es alquilo C_{1}-C_{8}.
De mayor preferencia el alquilo C_{1}-C_{8} de
R_{2} es metilo.
\newpage
Además según una forma de realización de
preferencia de la presente invención, el anillo aromático condensado
al anillo de oxaborolidina es benceno. Son ejemplos de compuestos
en los que el anillo aromático está condensado al anillo de
oxaborolidina los compuestos (1), (2), (9) y (10), descritos en el
esquema de compuestos I.
Además según una forma de realización de
preferencia de la presente invención, el anillo cicloalquilo
condensado al anillo de oxaborolidina es un cicloalquilo
C_{3}-C_{7}.
Además según una forma de realización de la
presente invención, el anillo heterocíclico condensado al anillo de
oxaborolidina es un anillo heterocíclico aromático seleccionado de
pirrol, piridina, tiofeno y furano.
Aún además según una forma de realización de la
presente invención, el átomo de nitrógeno de dicho pirrol está
además sustituido por -(C=O)R en el que R se selecciona de un
alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo
C_{2}-C_{8}, cicloalquilo
C_{3}-C_{7} y arilo.
Los ejemplos no limitantes de compuestos de
fórmula I (o fórmula II) donde uno de R_{3} y R_{4} junto con
uno de R_{5} y R_{6} forman un anillo aromático sustituido o
insustituido, un anillo heterocíclico sustituido o insustituido,
condensado al anillo de oxazaborolidina, son los compuestos (1)-(10)
que se describen a continuación en el esquema compuestos I. De
manera similar, puede formarse también un anillo cicloalquilo
sustituido o insustituido condensado al anillo de
oxazaborolidina.
En estos compuestos (compuestos (1)-(10) del
esquema de compuestos I) R_{1}' junto con R_{2}' son un grupo
seleccionado de -OR_{10}-, -O-(C=O)R_{10}-, y
-OR_{10}(C=O)-, en los que R_{10} se selecciona de un
alquilo C_{1}-C_{3} sustituido o insustituido,
un arilo sustituido o insustituido y un heteroarilo sustituido o
insustituido, formando de esta manera un anillo condensado al anillo
de oxazaborolidina.
Según se usa en este documento el término
"formar un anillo condensado al anillo de
oxazaborolidina" se refiere por ejemplo a un anillo
monocíclico no bicíclico, dependiendo del grupo R_{10}. Por
ejemplo cuando el R_{10} es un alquilo
C_{1}-C_{3} el anillo formado es monocíclico.
Cuando el R_{10} es un arilo tal como fenilo, o un heteroarilo
tal como por ejemplo pirrol, piridina, tiofeno o furano el anillo
formado condensado a la oxazaborolidina es un anillo bicíclico.
Además según una forma de realización de
preferencia de la presente invención, uno de R_{3} y R_{4} junto
con uno de R_{5} y R_{6} son
-(CH_{2})X(CH_{2})_{p}-, en el que p = 1,
2, 3, X=O, S, N-R', N(C=O)R'', en el
que R' se selecciona de hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{8}, C_{2}-C_{8}
alquenilo, cicloalquilo C_{3}-C_{7} y arilo,
R'' se selecciona de alquilo C_{1}-C_{8},
alquenilo C_{2}-C_{8}, cicloalquilo
C_{3}-C_{7} y arilo, formando de esta manera un
anillo heterocíclico condensado al anillo de oxazaborolidina.
Según a una forma de realización de la presente
invención, n=0, R_{1} se selecciona de alquilo
C_{1}-C_{8} y arilo; R_{2} se selecciona de
hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{8}; R_{3} y
R_{4} se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno,
alquilo C_{1}-C_{8} y arilo; R_{5} y R_{6}
se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{8} y arilo; R_{1}' se selecciona de
nulo e hidroxilo; R_{2}' se selecciona de nulo e hidrógeno; o
R_{1}' junto con R_{2}' son un grupo -O R_{10}-, en el que
R_{10} es alquilo C_{1}-C_{3}, formando de
esta manera un anillo heterocíclico condensado al anillo de
oxazaborolidina.
Además según una forma de realización de más
preferencia de la presente invención, n=0, R_{1} se selecciona de
alquilo C_{1}-C_{8} y arilo; R_{2} se
selecciona de hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{8};
R_{3} y R_{4} se seleccionan cada uno independientemente de
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8} y arilo; R_{5}
y R_{6} se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno,
alquilo C_{1}-C_{8} y arilo; R_{1}' se
selecciona de nulo e hidroxilo; y R_{2}' se selecciona de nulo e
hidrógeno.
De preferencia R_{1} es alquilo
C_{1}-C_{8}. De más preferencia R_{1} es
alquilo C_{1}-C_{4} y de mayor preferencia
R_{1} es butilo.
De preferencia R_{1}' es nulo y R_{1} es un
butilo.
De preferencia el arilo es un fenilo.
De preferencia R_{1} es un arilo. De más
preferencia el arilo es fenilo.
De preferencia R_{1}' es nulo y R_{1} es un
arilo, de más preferencia el arilo es fenilo.
De preferencia R_{2} es alquilo
C_{1}-C_{8}. De más preferencia el alquilo
C_{1}-C_{8} de R_{2} es alquilo
C_{1}-C_{4}. De mayor preferencia el alquilo
C_{1}-C_{8} de R_{2} es metilo.
Según una forma de realización de preferencia de
la presente invención, R_{1}' y R_{2}' son nulos.
Además según una forma de realización de
preferencia de la presente invención, R_{1}' es hidroxilo y
R_{2}' es hidrógeno.
Aún además según una forma de realización de
preferencia de la presente invención, el alquilo
C_{1}-C_{8} de R_{3} y R_{4} es metilo.
\newpage
Además según una forma de realización de
preferencia de la presente invención, uno de R_{5} y R_{6} es
un arilo y el otro es hidrógeno.
Además según una forma de realización de
preferencia de la presente invención, el arilo es fenilo.
Según una forma de realización de preferencia de
la presente invención, R_{1}' y R_{2}' son nulos.
Según otra forma de realización de preferencia
de la presente invención, R_{1}' es hidroxilo y R_{2}' es
hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
Además según una forma de realización de más
preferencia de la presente invención, el compuesto de fórmula I se
selecciona de:
3,4-dimetil-2,5-difenil-1,3,2-oxazaborolidina;
4,4-dimetil-2-fenil-1,3,2-oxazaborolidina;
2-butil-4,4-dimetil-1,3,2-oxazaborolidina;
4-metil-2,5-difenil-1,3,2-oxazaborolidina;
2-butil-3,4-dimetil-5-fenil-1,3,2-oxazaborolidina;
2-butil-4-metil-5-fenil-1,3,2-oxazaborolidina;
B-hidroxi-3,4-dimetil-2,5-difenil-1,3,2-oxazaborolidina;
B-hidroxi-4,4-dimetil-2-fenil-1,3,2-oxazaborolidina;
B-hidroxi-2-butil-4,4-dimetil-1,3,2-oxazaborolidina;
B-hidroxi-4-metil-2,5-difenil-1,3,2-oxazaborolidina;
B-hidroxi-2-butil-3,4-dimetil-5-fenil-1,3,2-oxazaborolidina;
y
B-hidroxi-2-butil-4-metil-5-fenil-1,3,2-oxazaborolidina.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de preferencia se presentan en
las tablas I y II, dadas a continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
(Continuación)
\newpage
(Continuación)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
En el siguiente esquema de compuestos se
presentan otros ejemplos de compuestos que pueden usarse en la
presente invención:
Esquema de compuestos
I
En los compuestos anteriores
(1-10), R_{1} y R_{2} pueden ser como se
definieron en la fórmula I. R_{1} se selecciona de hidrógeno,
alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo
C_{2}-C_{8}, arilo, y cicloalquilo
C_{3}-C_{7};
R_{2} se selecciona de hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{8}, alquenilo
C_{2}-C_{8}, arilo, cicloalquilo
C_{3}-C_{7}, -(C=O)R, y
-S(=O)_{2}R, donde R se selecciona de alquilo
C_{1}-C_{8}, arilo, y cicloalquilo
C_{3}-C_{7}.
En los compuestos anteriores, X es O, S, NH o
N(C=O)R, en el que R se selecciona de alquilo
C_{1}-C_{8}, alquenilo
C_{2}-C_{8}, cicloalquilo
C_{3}-C_{7} o arilo.
Los anillos aromáticos y heterocíclicos de los
compuestos 1-10 pueden además estar sustituidos con
al menos un sustituyente (que pueden ser idénticos o
diferentes).
Los sustituyentes pueden ser por ejemplo
hidroxi, halo, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}.
Además según una forma de realización de
preferencia de la presente invención, n=0, R_{1} se selecciona de
alquilo C_{1}-C_{8} y arilo; R_{2} se
selecciona de hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{8};
R_{3} y R_{4} se seleccionan cada uno independientemente de
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8} y arilo; R_{5}
y R_{6} se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno,
alquilo C_{1}-C_{8} y arilo; y R_{1}' junto
con R_{2}' son un grupo -OR_{10}-, en el que R_{10} es alquilo
C_{1}-C_{3}, formando de esta manera un anillo
heterocíclico condensado al anillo de oxazaborolidina.
El grupo -OR_{10}-, en el que R_{10} es
alquilo C_{1}-C_{3} tiene la estructura
-(CH_{2})_{m}-, en la que m = 1-3.
De mayor preferencia R_{10} es etilo. (De
mayor preferencia m en -O(CH_{2})_{m}-, es
2).
De preferencia R_{1} es arilo y de más
preferencia el arilo de R_{1} es un fenilo.
De preferencia el alquilo
C_{1}-C_{8} es alquilo
C_{1}-C_{4}.
De preferencia R_{1} es alquilo
C_{1}-C_{8}, de más preferencia R_{1} es
alquilo C_{1}-C_{4}. De mayor preferencia el
alquilo C_{1}-C_{8} de R_{1} es un butilo.
Además según una forma de realización de
preferencia de la presente invención, R_{2} es hidrógeno.
De preferencia R_{2} es alquilo
C_{1}-C_{8}, de más preferencia alquilo
C_{1}-C_{4}, y de mayor preferencia el alquilo
C_{1}-C_{8} de R_{2} es metilo.
Además según una forma de realización de
preferencia de la presente invención, R_{3}, R_{4}, R_{5} y
R_{6} son hidrógeno.
De mayor preferencia el compuesto se selecciona
de:
[(2-)-N,O,O'[2,2'-Iminobis[etanolato]]]-2-n-butilboro;
y
[(2-)-N,O,O'[2,2'-Iminobis[etanolato]]]-2-feniloboro.
De preferencia al menos un parámetro relacionado
con las bacterias se selecciona de:
(a) adhesión de las bacterias a su sustrato;
(b) actividad enzimática de las enzimas;
(c) viabilidad de las bacterias;
(d) efecto en la percepción de quórum;
(e) formación de biopelículas por las
bacterias;
(f) una combinación de dos o más de (a)-(e).
De preferencia la modulación es la disminución
del parámetro relacionado con las bacterias. De preferencia el
parámetro relacionado con las bacterias es la adhesión de las
bacterias a su sustrato y dicha modulación es el aumento.
De preferencia el parámetro relacionado con las
bacterias es la viabilidad de las bacterias, la modulación es la
disminución y el compuesto se selecciona de
3,4-dimetil-2,5-difenil-1,3,2-oxazaborolidina
(BNO1); y
2-butil-3;4-dimetil-5-fenil-1,3,2-oxazaborolidina
(BNO5).
De preferencia el parámetro relacionado con las
bacterias es la adhesión de las bacterias a su sustrato, la
modulación es la disminución, y el compuesto se selecciona de
2-butil-4,4-dimetil-1,3,2-oxazaborolidina
(BNO3),
2-butil-3,4-dimetil-5-fenil-1,3,2-oxazaborolidina
(BNO5),
2-butil-4-metil-5-fenil-1,3,2-oxazaborolidina
(BNO6) y
[(2-)-N,O,O'[2,2'-Iminobis[etanolato]]]-2-n-butilboro (BNO7).
[(2-)-N,O,O'[2,2'-Iminobis[etanolato]]]-2-n-butilboro (BNO7).
De preferencia el parámetro relacionado con las
bacterias es la adhesión de las bacterias a su sustrato, la
modulación el aumento, y el compuesto se selecciona de
3,4-dimetil-2,5-difenil-1,3,2-oxazaborolidina
(BNO1),
4,4-dimetil-2-fenil-1,3,2-oxazaborolidina
(BNO2),
4-metil-2,5-difenil-1,3,2-oxazaborolidina
(BNO4), y
[(2-)-N,O,O'[2,2'-Iminobis[etanolato]]]-2-feniloboro
(BNO8).
De preferencia el parámetro relacionado con las
bacterias es el efecto en la percepción de quórum, y el compuesto
es
3,4-dimetil-2,5-difenil-1,3,2-oxazaborolidina
(BNO1);
De preferencia el parámetro relacionado con las
bacterias es el efecto en la percepción de quórum, dicha modulación
es la disminución, y dicho compuesto es
4,4-dimetil-2-fenil-1,3,2-oxazaborolidina
(BNO2).
Por otro aspecto la presente invención se
refiere a un compuesto de fórmula I incluidos una sal, solvato,
hidrato, isómeros y estereoisómeros del mismo:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que,
n=0;
R_{1} se selecciona de alquilo
C_{1}-C_{8} y arilo;
R_{2} se selecciona de hidrógeno y alquilo
C_{1}-C_{8};
R_{3} y R_{4} se seleccionan cada uno
independientemente de hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{8} y arilo;
R_{5} y R_{6} se seleccionan cada uno
independientemente de hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{8} y arilo; y
R_{1}' junto con R_{2}' son un grupo
-OR_{10}-, en el que R_{10} es un alquilo
C_{1}-C_{3}, formando de esta manera un anillo
heterocíclico condensado al anillo de oxazaborolidina con la
condición de que se excluyen los siguientes compuestos en los
que
R_{1} es un grupo alquilo
C_{2}-C_{4} o grupo alquilo C_{6}, R_{1}'
junto con R_{2}' son un grupo -OR_{10}-, en el que R_{10} es
un grupo alquilo C_{2}, y R_{2} a R_{6} representan un átomo
de hidrógeno; y
R_{1} es un grupo alquilo C_{6}, R_{1}'
junto con R_{2}' son un grupo -OR_{10}-, en el que R_{10} es
un grupo alquilo C_{2}, y R_{2} es un grupo alquilo C_{1}.
El grupo -OR_{10}-, en el que R_{10} es
alquilo C_{1}-C_{3} tiene la estructura
-O(CH_{2})_{m}-, en la que
m=1-3.
De mayor preferencia R_{10} es etilo. (De
mayor preferencia m en -O(CH_{2})_{m}-, es
2).
De preferencia R_{1} es arilo y de más
preferencia el arilo de R_{1} es un fenilo.
De preferencia el alquilo
C_{1}-C_{8} es alquilo
C_{1}-C_{4}.
De preferencia R_{1} es alquilo
C_{1}-C_{8}, de más preferencia R_{1} es
alquilo C_{1}-C_{4}. De mayor preferencia el
alquilo C_{1}-C_{8} de R_{1} es un butilo.
Además según una forma de realización de
preferencia de la presente invención, R_{2} es hidrógeno.
De preferencia R_{2} es alquilo
C_{1}-C_{8}, de más preferencia alquilo
C_{1}-C_{4} y de mayor preferencia el alquilo
C_{1}-C_{8} de R_{2} es metilo.
Además según una forma de realización de
preferencia de la presente invención, R_{3}, R_{4}, R_{5} y
R_{6} son hidrógeno.
De mayor preferencia el compuesto se selecciona
de:
[(2-)-N,O,O'[2,2'-Iminobis[etanolato]]]-2-feniloboro.
Por un aspecto de preferencia la presente
invención se refiere a una composición para disminuir el crecimiento
bacteriano que comprende un compuesto de fórmula (I) como se
definió en la presente invención.
El término "disminuir el crecimiento
bacteriano" se refiere a uno de los siguientes; disminución
del número de bacterias viables de al menos una especie;
disminución de la tasa de crecimiento del número de bacterias
viables (aunque el número puede aumentar); eliminación de todas las
bacterias viables; prevención de la formación y acumulación de
bacterias en una diana específica.
La presente invención se refiere además a una
composición para aumentar la susceptibilidad de las bacterias a los
efectos citotóxicos de otros agentes antibacterianos que comprenden
el compuesto de fórmula (I) como se definió en la presente
invención.
El término "aumentar la susceptibilidad a
los efectos citotóxicos de otros agentes antibacterianos" se
refiere al hecho de que en presencia del compuesto de la invención
tienen que administrarse otros agentes antibacterianos
(antibióticos) en cantidades más pequeñas comparado con el control
para obtener el mismo nivel de efecto citotóxico.
Los compuestos de la presente invención pueden
tener varias utilidades no medicinales. Por ejemplo, los compuestos
de la invención pueden proporcionar agente antibacterianos amigables
desde el punto de vista ambiental, tales como para uso en acuarios,
en aplicaciones industriales usando bacterias, aplicaciones
industriales usando biorreactores, casos en los que se desea evitar
las bacterias formadoras de películas tales como dentro de tuberías
que llevan líquidos. Otra aplicación no medicinal es su uso como
pesticidas para evitar las bacterias formadoras de películas en los
cultivos. Los compuestos de la presente invención pueden usarse
también para disminuir el crecimiento bacteriano en dispositivos y
compuestos usados en aplicaciones terapéuticas tales como en
implantes; órganos artificiales (ortopédicos, dentales), tubos,
catéteres, sondas, tubos de alimentación, tubos de infusión,
instrumentos de diálisis, etc.
Además, la invención puede usarse en industrias
de biotecnología en las que la inmovilización de la fisiología
bacteriana, la comunicación y la viabilidad bacterianas son un
asunto fundamental.
En la mayoría de los casos, los compuestos de la
invención servirán como agentes antibacterianos al afectar la
viabilidad y/o la adhesión al sustrato y/o la actividad enzimática
bacteriana y/o la percepción de quórum y/o el mantenimiento, la
integridad o formación de biopelículas, o por una combinación de los
anteriores.
Sin embargo, se ha encontrado sorprendentemente
que algunas oxazaborolidinas de la presente invención mejoran la
adhesión de las bacterias a sus sustratos.
La propiedad de mejorar la adhesión y la
integridad de la biopelícula puede ayudar en los procesos de
bioproducción, manteniendo una población de células estable con
disminución de erosión, ya que los sustratos, líquidos y gases
pasan a través de un biorreactor sin causar erosión. En
circunstancias también es deseable aumentar la integridad de la
biopelícula o la producción de biopelículas también en un huésped
vivo, por ejemplo de gérmenes que no tienen efectos patogénicos -
que contrarrestan una situación patológica como en el estómago, la
vagina, en agricultura o en terapia de reemplazo bacteriano.
La actividad de mayor interés de los compuestos
de la invención es como composiciones farmacéuticas.
Por consiguiente, por otro aspecto de la
presente invención, la presente invención se refiere a una
composición farmacéutica que comprende un vehículo
farmacéuticamente aceptable, y como un componente activo un
compuesto que tiene fórmula I como se definió en la presente
invención.
La composición farmacéutica de la presente
invención debería ser de preferencia para tratamiento, prevención o
mejora de la infección bacteriana.
De preferencia la composición farmacéutica es
para aumentar la susceptibilidad de las bacterias al efecto
citotóxico de otros compuestos antibacterianos.
De preferencia la composición farmacéutica
además comprende al menos otro agente antibacteriano
(compuesto).
La presente invención además se refiere al uso
de los compuestos de fórmula I como se definió en la presente
invención para preparar una preparación farmacéutica para disminuir
el crecimiento bacteriano.
De preferencia el uso es para preparar una
preparación farmacéutica antibacteriana.
De preferencia las bacterias son bacterias
formadoras de biopelículas como se describió anteriormente.
Los procedimientos (para tratamiento del
crecimiento bacteriano y para susceptibilidad aumentada) pueden
usarse con respecto a infecciones bacterianas en un huésped vivo
(mamífero, ave de corral, pez, insecto (abejas)) y en ese caso el
"contacto" es por medio de la aplicación de los
compuestos de la invención a una parte externa del huésped (piel,
dientes, pelo, plumas, orejas, ojos, tejido mucoso) o por medio de
la administración sistémica al huésped en una de las maneras que se
indicarán en este documento a continuación.
El término "cantidad eficaz" con
respecto al aspecto de la modulación se refiere a una cantidad que
cambia (aumenta o disminuye) los parámetros bacterianos de una
manera estadísticamente significativa comparado con el control.
El término "cantidad eficaz" con
respecto al tratamiento, al procedimiento de disminución o
prevención, del crecimiento bacteriano, se refiere a una cantidad
que puede evitar la infección bacteriana tras el contacto del
huésped con una fuente infectiva, la disminución del número de
bacterias viables en el huésped, o la eliminación de las bacterias
en general, de una manera estadísticamente comparado con el
control.
El término "cantidad eficaz" con
respecto al aumento de susceptibilidad a los antibióticos, se
refiere a una cantidad que es capaz de disminuir la cantidad de
otros antibióticos, de una estadísticamente significativa, de
manera que el otro compuesto puede administrarse en cantidades
menores para obtener el mismo efecto de una administración del otro
agente antibacteriano (antibiótico) solo.
El mecanismo del efecto sobre la infección
bacteriana es como se definió anteriormente bajo el término
"parámetro relacionado con las bacterias".
La bacteria en el modo de tratamiento por medio
del compuesto de la invención es nuevamente como se describió
anteriormente con respecto al término "bacterias".
Los compuestos de la presente invención pueden
prepararse según los procedimientos descritos en: R. Koster.
Organoboron Compounds I, en Houben-Weyl: Handbook of
Organic Chemistry, 4º Ed.; G. Thieme Verlag: 1982, Vol. 13/3a, pág.
157, incorporado en este documento por referencia en su totalidad, o
una modificación de los mismos que resultarán evidentes para los
expertos en la técnica.
Las oxazaborolidinas de la presente invención
(tales como los compuestos BNO1-6) pueden
sintetizarse por la reacción de un aminoalcohol usando la
(-)-efedrina, (-)- norpseudoefedrina o un aminodiol
y un ácido borónico adecuado, con eliminación azeotrópica del agua
según se describe en el esquema de reacción I.
Esquema de reacción
I
\vskip1.000000\baselineskip
R_{1} y R_{2} pueden ser como se
describieron en la presente invención.
De preferencia la mezcla de reacción se somete a
reflujo de preferencia durante 2-3 horas, en un
disolvente orgánico tal como tetrahidrofurano (THF) o tolueno, de
preferencia tolueno y se elimina el agua.
El compuesto se aísla por evaporación del
disolvente orgánico, de preferencia tolueno. A continuación se
somete el residuo a destilación en vacío para obtener el compuesto
deseado.
Los compuestos de la presente invención (tales
como BNO7 y BNO8) pueden prepararse por medio de los siguientes
procedimientos:
se hace reaccionar un aminoalcohol, de
preferencia un aminodiol y de mayor preferencia dietanolamina, con
un ácido borónico adecuado, de preferencia ácido alquil
C_{1}-C_{8} borónico (de más preferencia ácido
butilborónico) o ácido arilborónico (de más preferencia ácido
fenilborónico) con la eliminación azeotrópica del agua como se
describió en el esquema de reacción I.
En la etapa (a) se hace reaccionar el
aminoalcohol con un ácido borónico adecuado en un disolvente
orgánico, de preferencia una mezcla de éter y diclorometano (pueden
alternativamente usarse otros disolventes o mezclas de disolventes
dependiendo de la solubilidad del ácido borónico y del
aminoalcohol).
En la etapa (b) se agita la disolución de la
reacción resultante (de preferencia una disolución heterogénea) de
preferencia durante 1-2 horas y de más preferencia
durante 2 horas, de preferencia bajo condiciones inertes y de más
preferencia bajo argón.
El procedimiento puede comprender además aislar
los compuestos obtenidos por medio de las etapas siguientes:
triturar el sólido obtenido con un disolvente orgánico tal como
mezclas de etiléter/hexanos o diclorometano, de preferencia
diclorometano; filtrar y lavar con un disolvente orgánico tal como
hexano o diclorometano, de preferencia diclorometano; concentrar el
filtrado de preferencia bajo presión reducida para obtener un
sólido.
De preferencia el procedimiento además comprende
las etapas de recristalización del sólido obtenido por medio de las
siguientes etapas:
disolver el sólido obtenido en un disolvente
orgánico, de más preferencia disolvente orgánico caliente y de
mayor preferencia diclorometano caliente; añadir otro disolvente
orgánico tal como hexanos, éter de petróleo, o éter, de preferencia
éter para inducir la recristalización del sólido; enfriar la mezcla
hasta una temperatura de aproximadamente 25ºC, de ser necesario se
enfría más, de preferencia hasta una temperatura de 0ºC;
de preferencia la recristalización comprende las
posteriores etapas de recoger el sólido, de preferencia por
filtración y lavar con un disolvente orgánico, de preferencia éter;
y secar el producto, de preferencia bajo presión reducida.
Los compuestos hidrato de la presente invención
pueden obtenerse disolviendo la oxazaborolidina adecuada en agua y
agitando durante aproximadamente 2 horas.
Una aplicación de los compuestos de la invención
es en la influencia en el desarrollo o mantenimiento de biopelículas
que son comunidades de bacterias que crecen unidas a superficies
sólidas. Típicamente, las bacterias dentro de biopelículas exhiben
mayor resistencia a los tratamientos con antibióticos que las que
viven libremente porque los compuestos antibióticos tienen
dificultad para infiltrar en las capas más profundas de la
biopelícula. Tal biopelícula da lugar comúnmente a infecciones
persistentes y crónicas refractarias al tratamiento. El Centro de
Control de Enfermedades de los EEUU estima que 60% de las
infecciones bacterianas incluyen tal biopelícula.
A nivel industrial, las biopelículas contaminan
y obstruyen líneas de agua, contaminan superficies y contribuyen a
la corrosión y el deterioro. Por otra parte, en circunstancias es
deseable mejorar la formación de biopelículas, por ejemplo en la
bioproducción para mantener la integridad a medida que el sustrato
circula a través del biorreactor.
La percepción de quórum influye en la formación
de biopelículas, y por consiguiente las formas de promover o
impedir la percepción de quórum también proporcionan formas de
controlar la formación de biopelículas, incluyendo el crecimiento
de la biopelícula. Por ejemplo, los compuestos de estructura I
pueden usarse para afectar las biopelículas estimulando o
dificultando su formación. Los procedimientos para promover o
impedir la formación de biopelículas se ponen en práctica de
preferencia exponiendo las bacterias al compuesto en una cantidad
que afecta la formación de la biopelícula. Las cantidades
particulares para una aplicación dada pueden determinarse por
experimentación de rutina de una manera generalmente conocida por
los expertos en la técnica.
La forma final de la composición de la presente
invención puede ser por ejemplo una emulsión, una disolución
acuosa, un aceite, una formulación semisólida (tal como una crema,
un ungüento, una pasta o un gel), una loción, una leche, una
suspensión, un polvo, una cápsula, un comprimido, un aerosol, un
vaporizador, una laca o una inyección.
La referencia a un compuesto particular en este
documento debe entenderse como una referencia al compuesto mismo y
a cualquiera de sus sales, y viceversa. Los compuestos que tienen un
grupo ácido o básico pueden formar sales farmacéuticamente
aceptables con cationes o aniones farmacéuticamente aceptables. Los
ejemplos de cationes farmacéuticamente aceptables incluyen amonio,
tetrametiloamonio, metal alcalino (por ejemplo sodio, litio y
potasio) y metales alcalinotérreos (por ejemplo calcio, bario y
magnesio), aluminio, cinc y cationes de bismuto, y formas
protonadas de aminoácidos básicos, tales como arginina, lisina, y
aminas orgánicas tales como etanolamina, etilendiamina,
trietanolamina, bencilfenetilamina, metilamina, dimetilamina,
trimetilamina, dietilamina, piperidina, morfolina,
tris-(2-hidroxietil)amina y piperazina.
Los ejemplos de aniones farmacéuticamente
aceptables incluyen los derivados de ácidos inorgánicos tales como
ácido clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, sulfúrico y fosfórico,
así como de ácidos orgánicos tales como ácido
p-toluensulfónico, metanosulfónico, oxálico,
p-bromo-fenilsulfónico, carbónico,
succínico, cítrico, benzoico y acético, y ácidos inorgánicos y
orgánicos relacionados. Tales sales farmacéuticamente aceptables
incluyen sulfato, pirosulfato, bisulfato, sulfito, bisulfito,
fosfato, amonio, monohidrógeno fosfato, dihidrógeno fosfato,
metafosfato, pirofosfato, cloruro, bromuro, yoduro, acetato,
propionato, decanoato, caprilato, acrilato, formato, isobutirato,
caprato, heptanoato, propiolato, oxalato, malonato, succinato,
suberato, hipurato,
butin-1,4-dioato,
hexan-1,6-dioato, clorobenzoato,
metilbenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato,
ftalato, sulfonato, xilensulfonato, fenilacetato, fenilpropionato,
fenilbutirato, citrato, lactato,
\alpha-hidroxibutirato, glicolato, maleato,
tartrato, metanosulfonato, propanosulfonato,
naftalen-1-sulfonato,
naftalen-2-sulfonato, mandelato. Se
entiende que las anteriores sales pueden formar hidratos o pueden
existir en una forma sustancialmente anhidra.
Donde la infección bacteriana está en un sujeto,
los compuestos descritos en este documento pueden administrarse
directamente a los sujetos, de preferencia seres humanos, y/o pueden
administrarse en la forma de composiciones farmacéuticas que
comprenden uno o más de los compuestos junto con un vehículo
farmacéuticamente aceptable, opcionalmente junto con otro agente
antibacteriano. La aplicación puede ser externa o por administración
sistémica. Un modo de administración de preferencia del compuesto
es la vía oral. Otra vía de administración de preferencia es en la
forma de una composición dental (líquido, pasta, bálsamo) para
aplicar en los dientes para eliminar la formación de bacterias de
las especies Prophyromonas gingivalis, Streptococoii mutans,
o Actinubacillus actinomycetemcomitans conocidas por
contribuir al deterioro dental. Las composiciones orales de
preferencia incluyen un diluyente inerte y/o un vehículo
comestible. El compuesto puede estar incluido en cápsulas de
gelatina o puede comprimirse en forma de comprimidos. Para el objeto
de la administración terapéutica oral, el compuesto puede
incorporarse con excipientes y usarse en la forma de comprimidos,
pastillas o cápsulas. Pueden incluirse agentes espesantes
farmacéuticamente compatibles y/o materiales coadyuvantes como parte
de la composición. Los comprimidos, las píldoras, cápsulas,
pastillas y similares pueden contener cualquiera de los siguientes
componentes, o compuestos de una naturaleza similar: un espesante
tal como celulosa microcristalina, goma tragacanto o gelatina; un
excipiente tal como almidón o lactosa, un agente desagregante tal
como ácido algínico, Primogel o almidón de maíz; un lubricante tal
como estearato de magnesio o Sterotes; un glidante tal como dióxido
de silicio coloidal; un agente edulcorante tal como sacarosa o
sacarina; y/o un agente aromatizante tal como peppermint,
salicitato de metilo o aroma de naranja. Cuando la forma unitaria de
dosificación es una cápsula, puede contener, además del material
del tipo anterior, un vehículo líquido tal como un ácido graso.
Además, las formas unitarias de dosificación pueden contener otros
diversos materiales que modifican la forma física de la unidad de
dosificación, por ejemplo, recubrimientos de azúcar, laca u otros
agentes entéricos. El compuesto puede administrarse como un
componente de un elixir, suspensión, jarabe, oblea, goma de mascar
o similar. Un jarabe puede contener, además del compuesto, sacarosa
como un agente edulcorante y conservantes, tinturas, colorantes y
aromas.
El compuesto puede también mezclarse con otros
materiales activos que no perjudican la acción deseada, o con
materiales que suplementan la acción deseada, tales como
antibióticos que pueden administrarse antes, durante
(coadministración) o después de la administración de los compuestos
de la invención usando el mismo modo de administración o uno
diferente. Se sabe que la penetración de los antibióticos en las
capas "más profundas" de la biopelícula es problemática, los
compuestos de la invención que interrumpen la integridad de la
película pueden aumentar eficazmente el tratamiento con
antibióticos, porque los antibióticos penetran en las capas más
profundas de la biopelícula.
Los antibióticos de preferencia para objeto
incluyen aminoglucósidos tales como tobramicina, glucopéptidos
tales como vancomicina, beta lactamas tales como amoxicilina,
quinolonas tales como ciprofloxicina, macrólidos tales como
azitromicina, tetraciclinas, sulfonamidas,
trimetoprima-sulfametoxazol o cloranfenicol. Las
disoluciones o suspensiones utilizadas para la aplicación
parenteral, intradérmica, subcutánea o tópica pueden incluir los
siguientes componentes: un diluyente estéril tal como agua para
inyección, disolución salina, aceites fijos, polietilenglicoles,
glicerina, propilenglicol u otros disolventes sintéticos; agentes
antibacterianos tales como alcohol bencílico o metilparabenos;
agentes quelantes tales como ácido etilendiaminotetraacético
(EDTA); tampones tales como acetatos, citratos o fosfatos y agentes
para ajustar la tonicidad tales como cloruro de sodio o dextrosa.
La preparación parenteral puede estar incluida en ampollas, jeringas
desechables o viales de dosis múltiples fabricados de vidrio o de
plástico. Si se administra por vía intravenosa, los vehículos de
preferencia son la disolución salina fisiológica o disolución salina
tamponada con fosfato (PBS).
En una forma de realización, el compuesto se
prepara con vehículos para protegerlo contra la rápida eliminación
del cuerpo, tal como una formulación de liberación controlada,
incluidos implantes y sistemas de administración microencapsulada.
Pueden usarse polímeros biodegradables, biocompatibles, tales como
vinilacetato de etileno, polianhídridos, ácido poliglicólico,
colágeno, poliortoésteres y ácido poliláctico. Los expertos en la
técnica conocen los procedimientos para preparar tales
formulaciones.
Las composiciones farmacéuticas se administran
de preferencia a sujetos, de preferencia seres humanos, en una
cantidad que es terapéuticamente eficaz para tratar una infección
bacteriana. Los expertos en la técnica pueden determinar las dosis
terapéuticamente eficaces por medio de procedimientos tales como
ensayos clínicos. La dosificación puede ajustarse en casos
individuales según se requiera para alcanzar el grado deseado de
regulación de las bacterias diana. Están contempladas
específicamente las dosificaciones de liberación controlada y las
infusiones. Las composiciones farmacéuticas pueden administrarse por
cualquier ruta adecuada para administración sistémica, local o
tópica, por ejemplo por vía oral, parenteral, intravenosa,
intradérmica, subcutánea, bucal, intranasal, por inhalación, vía
vaginal, rectal o tópica, en forma de líquido o sólido. Los
procedimientos para administrar los compuestos descritos en este
documento pueden ser por dosis específica o por vehículos de
liberación controlada.
La composición farmacéutica puede administrarse
de una vez, o puede dividirse en una serie de dosis más pequeñas a
administrarse en intervalos variables de tiempo. Debe entenderse
además que los regímenes de dosificación específicos para cualquier
sujeto particular deben ajustarse con el tiempo según la necesidad
individual y el criterio profesional de la persona que administra o
supervisa la administración del compuesto, y que los intervalos de
concentraciones establecidos en este documento son sólo ejemplares y
no pretenden limitar el ámbito o la práctica de los procedimientos
reivindicados.
En un caso particular, la cantidad
terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica a usarse en
el tratamiento de una infección bacteriana variará con la gravedad
de la infección y la ruta por la que se administre el fármaco. La
dosis, y tal vez la frecuencia de dosis, también variarán según la
edad, el peso corporal y la respuesta del paciente particular. En
general, el intervalo de dosis diaria total de los presentes
compuestos para una persona de 70 kg es desde aproximadamente 1 mg
hasta aproximadamente 2000 mg, en dosis únicas o divididas. De
preferencia, un intervalo de dosis diaria para una persona de 70 kg
debería estar entre aproximadamente 5 mg y aproximadamente 1500 mg,
en dosis únicas o divididas. De más preferencia, un intervalo de
dosis diaria para una persona de 70 kg debería estar entre
aproximadamente 10 mg y aproximadamente 1000 mg, en dosis únicas o
divididas. En la gestión del paciente, la terapia debería iniciarse
a una dosis más baja, tal vez de aproximadamente 1 mg hasta
aproximadamente 200 mg para una persona de 70 kg, y aumentarse hasta
aproximadamente 1000 mg o más según la respuesta global del
paciente. Se recomienda además que los bebés, niños, pacientes
mayores de 65 años de edad y los que tengan deterioro de la función
renal o hepática, reciban inicialmente dosis bajas, y que la dosis
se aumente en base a la(s) respuesta(s)
individual(es) y el(los) nivel(es) en sangre.
Puede ser necesario usar dosificaciones fuera de estos intervalos
en algunos casos como resultará evidente para los expertos en la
técnica. Además, se destaca que el clínico o el médico tratante
sabrán cómo y cuándo interrumpir, ajustar o finalizar la terapia en
conjunción con la respuesta del paciente individual. Los términos
"cantidad terapéutica" y "cantidad terapéuticamente
eficaz" están abarcados por las cantidades de dosificación y
los programas de frecuencia de dosis descritos anteriormente.
La presente invención se refiere además al uso
del compuesto de fórmula I, para la preparación de una composición
farmacéutica.
De preferencia, la composición farmacéutica es
para tratar la infección bacteriana, según las anteriores
definiciones.
Para entender la invención y ver cómo puede
llevarse a cabo en la práctica, se describirán ahora algunas formas
de realización de preferencia, sólo a modo de ejemplos no
limitantes, con referencia a los dibujos, en los que:
La Fig. 1 muestra el porcentaje de actividad de
la fructosiltransferasa (FTF), en presencia de concentraciones
variables de varios compuestos de la invención. Los datos se
presentan como porcentaje de actividad comparado con el control sin
compuestos probados.
La Fig. 2 muestra la adhesión dependiente de la
dosis de las bacterias al sustrato en presencia de diversos
compuestos de la invención.
La Fig. 3 muestra la inducción de
bioluminescencia de Vibrio harveyi BB170 al variar la
concentración del compuesto BNO-1 de la
invención.
La Fig. 4 muestra la bioluminescencia de
Vibrio harveyi BB170 con concentración variable de los
compuestos BNO-2 de la invención. Se indujo la
bioluminescencia por la presencia de AI-2. Los datos
se presentan como porcentaje de bioluminiscencia residual en
presencia de BNO2 a la bioluminiscencia de las bacterias con sólo
AI-2.
Se usaron placas de microcultivo estériles que
contenían múltiples pocillos para determinar la concentración
inhibitoria mínima (CIM) de ocho derivados de oxazaborolidinas. Cada
pocillo contenía 120 \mul de medio de infusión cerebro corazón,
15 \mul de una suspensión durante la noche de S. mutans
ATCC_{2}7351 ajustada hasta 1 DO_{540 \ nm} y 15 \mul del
compuesto probado. Cada compuesto se probó a cinco concentraciones
diferentes entre 0 y 50 mM. Cada experimento se repitió dos veces.
Se incubaron estos cultivos a 37ºC en una atmósfera enriquecida de
CO_{2} al 5% durante 24 horas. El crecimiento bacteriano se
determinó como turbidez del crecimiento durante la noche y se
determinó por medio del lector de ELISA computarizado (lector de
microplacas Thermo_{max}, Molecular Devices, EEUU) a 650 nm. Se
realizaron cultivos de control de bacterias sin adición de
oxazaborolidinas y de medio de cultivo con adición de
oxzaborilidinas pero sin añadir bacterias. Se determinó la CIM como
la concentración más baja del agente probado en la que no crecieron
bacterias.
Se usaron los valores de CIM para determinar la
eficacia antibacteriana de BNO1 a BNO8 contra S.
mutans que es una de las bacterias predominantes en la
etiología de las caries dentales. BNO1 y BNO5 fueron los de mayor
actividad lo que parece indicar que es deseable la sustitución en
nitrógeno, mientras que BNO7 y BNO8 que están cargados formalmente
mostraron la actividad más débil.
\newpage
Se purificó fructosiltransferasa según la
descripción por Rozen y col. (Rozen y col. FEMS Microbiol Lett.,
2001, 195, 205-210; Rozen y col. APMIS, 2001, 109,
155-160). Brevemente; se incubó una mezcla de 200
\mul de FTF purificada, 100 \mul de sacarosa 1200 mM
suplementada con 0,3 \muCi ml-1 de sacarosa
marcada con [3H]-fructosa y 100 \mul del
compuesto probado en diferentes concentraciones a 37ºC durante 3
horas, la reacción enzimática se interrumpió por medio de la
adición de etanol helado hasta una concentración final del 70%. Se
aislaron los fructanos insolubles en etanol por medio de
precipitación durante la noche a 4ºC. Los fructanos precipitados se
lavaron tres veces con etanol y se colocaron sobre filtros de fibra
de vidrio de 25 mm en un colector de vacío de muestras múltiples.
Los filtros que contenían los fructanos insolubles en etanol se
secaron por succión y se colocaron en viales de centelleo. Se midió
la cantidad de fructanos marcados radiactivamente en un contador de
centelleo.
En la Fig. 1 se muestran los resultados. (En la
Figura 1, BNOO1 se refiere a BNO7, y BNOO2 se refiere a BNO8).
Se equilibraron 40 mg de muestras de perlas de
hidroxiapatita (HA) (hidroxiapatita de Cerámica tipo I, 80 \mum,
Bio-Rad Laboratories, Hercules, CA, EEUU)) (área de
superficie, 0,63 cm^{2}/mg) con 3 lavados de KCl tamponado al que
se le añadieron 250 \mul de bacterias radiactivas marcadas
(preparadas como se describió anteriormente), 400 \mul del
compuesto borónico probado y 50 \mul de sacarosa 700 mM (en
disolución tampón de KCl). Se incubó la mezcla durante 60 minutos a
37ºC con rotación suave. Al final del período de incubación, se
lavaron las perlas 3 veces con KCl tamponado para eliminar los
componentes no unidos, en especial las bacterias marcadas no
adsorbidas, y a continuación se aclaró con 2 ml de etanol en viales
conteniendo 10 ml de líquido de centelleo (Ecoscint A, National
Diagnostics, Manville, NJ). Se midió la cantidad de bacterias
marcadas radiactivamente adsorbidas en las perlas de HA por medio
de un contador de centelleo (contador de centelleo BETAmatic
(Koutron®, Basilea, Suiza). Los resultados se expresan como
porcentaje de adhesión bacteriana comparado con un grupo de control
que no contiene agentes.
Los resultados se muestran en la Fig. 2. Como
puede verse, mientras que algunos de los compuestos disminuyen la
actividad comparados con el control, algunos aumentan esta
actividad.
Se observó relación
dosis-respuesta y
estructura-actividad (SAR), entre las
oxazaborolidinas sintetizadas y las propiedades de antiadhesión en
concentraciones entre 6 y 120 mM). En general: Los compuestos que
contenían el grupo B-Butilo (BNO3, BNO5, BNO6 y
BNO7) mostraron efectos antiadhesivos significativos de
aproximadamente 21-73% en su concentración máxima
probada (Fig. 2), mientras que el reemplazo del grupo butilo por el
grupo fenilo dio lugar a un efecto opuesto (BNO1, BNO2, BNO4, BNO8)
de adhesión aumentada de aproximadamente 18-62%).
Por ejemplo a 60 mM, BNO3 redujo en un 63% la capacidad bacteriana
para adherirse a la superficie de hidroxiapatita. El reemplazo de
B-butilo (BNO3) por un grupo
B-fenilo (BNO2) promovió la adhesión bacteriana en
un 37% en la misma concentración anterior.
(En la Figura 2, BNOO1 se refiere a BNO7, y
BNOO2 se refiere a BNO8).
Se diseñó este experimento para determinar la
capacidad de los compuestos de la invención para imitar o inhibir
la actividad de inducción de AI-2 natural.
Se examinó la interacción de
BNO-1 y BNO-2 con el sistema de
transducción de señal de AI-2 en la cepa informadora
de AI-2 de Vibrio harveyi BB170 que se
construyó para que tenga sólo el sensor afín a AI-2
[Bassler, B.L. y col., Mol. Microbiol. 1993, 9,
773-786].
Se diluyó el cultivo nocturno brillante 1:5000 y
se siguió la bioluminescencia a lo largo del crecimiento del
cultivo bacteriano diluido. Se añadió BNO-1 en
concentraciones probadas al inicio del crecimiento bacteriano. Para
calcular las veces de inducción se usaron los niveles de
bioluminescencia a las 3 horas tras el inicio del crecimiento. Los
resultados se muestran en la Fig 3.
Se diluyó el cultivo nocturno brillante 1:5000 y
se siguió la bioluminiscencia a lo largo del crecimiento del
cultivo bacteriano diluido en presencia de AI-2 que
se añadió al comienzo del crecimiento bacteriano en la
concentración inducida. Se añadió BNO-2 en las
concentraciones probadas al inicio del crecimiento bacteriano. La
bioluminiscencia residual se expresa como parte de la
bioluminiscencia máxima, inducida por AI-2 y no
inhibida. Para el cálculo se usó el nivel de bioluminescencia a las
2,5 horas tras el inicio del crecimiento. Los resultados se
muestran en la Fig. 4.
Se controló la luminiscencia por medio de un
Lumac/3M Biocounter M2010, Holanda. La densidad del cultivo se
midió como UFC en medio LM (L-marino) sólido
selectivo por ml de cultivo. La luminiscencia relativa
("bioluminescencia" en las figuras) se calculó como el
cociente de la luminiscencia y la densidad de cultivo y se expresó
en unidades relativas de luz (URL, conteo/10^{6} UFC).
Las veces de inducción se calculó como la
relación entre luminiscencia relativa inducida por
BNO-1 y no inducida. Se definió una medida de
inhibición como la relación de luminiscencia relativa inducida por
AI-2 en presencia y en ausencia de
BNO-2.
Los resultados muestran que
BNO-1 indujo, como AI-2, la
bioluminiscencia de Vibrio harveyi BB170 de una manera
dependiente de la dosis (Figura 3). En contraste,
BNO-2, añadido junto con AI-2
exógeno inhibió fuertemente la capacidad del último para inducir la
bioluminiscencia (Figura 4).
BNO-1 indujo la bioluminescencia
de V. harveyi BB 170 (sensor 1^{-} sensor 2^{+}). El
mecanismo es vía sensor 2^{+} ya que los mutantes con sensor
2^{-} no reaccionan.
BNO-2 frenó la bioluminiscencia
inducida por AI-2 de V. harveyi BB 170
(sensor 1^{-} sensor 2^{+}).
La síntesis de los compuestos
BNO1-6 se resume en el Esquema de reacción 1. Se
sometieron a reflujo un equivalente del aminoalcohol secundario
adecuado y un equivalente de ácido butilborónico o ácido
fenilborónico durante la noche en tolueno y se excluyó el agua
usando un aparato de Dean-Stark. A continuación se
evaporó el tolueno y se destiló el residuo en vacío para dar el
compuesto deseado.
Los rendimientos fueron: BNO1: 85%, BNO2: 82%,
BNO3: 79%, BNO4: 68%, BNO5: 72%, BNO6: 68%.
Tras eliminar el tolueno, se aislaron
BNO1-3 y BNO5 por medio de destilación en altos
rendimientos (85%, 82%, 79% y 72% respectivamente). Pudo obtenerse
BNO4 de alta pureza por medio de recristalización. El intento de
recristalización de BNO6 dio el producto acompañado por algunos
materiales de partida (< 5% por RMN).
En BNO1 y en BNO4-6 se usaron
los derivados de (-)- norpseudoefedrina.
Se cargó un matraz de base redonda, de una boca,
de 250 ml equipado con un agitador magnético de forma oval con un
equivalente del ácido borónico adecuado y un equivalente de
dietanolamina. Se añadieron éter y diclorometano (1:2), seguido por
tamices moleculares de 3\ring{A}. La disolución heterogénea
resultante se agitó durante 2 horas bajo argón. El sólido se
trituró con diclorometano, se filtró a través de un embudo de disco
medio fritado y se lavó con diclorometano. Se concentró el filtrado
bajo presión reducida para producir el compuesto sólido. El
complejo de dietanolamina (compuesto sólido) se purificó por medio
de recristalización de la siguiente manera: se disolvió el sólido
blanco en diclorometano caliente, a continuación se añadió éter para
inducir la recristalización del compuesto sólido. La mezcla se
enfrió hasta 0ºC y se recogió el sólido en un embudo de Buchner y
se lavó con éter. El producto se secó bajo presión reducida (0,2
mm) para dar el compuesto del título como un sólido blanco
cristalino. (rendimiento: BNO7: 60%, BNO8: 45%, 16%
recristalización).
\vskip1.000000\baselineskip
RMN:
BNO1:
RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) _: 0,73 (d,
J_{H,H} = 6,0Hz, 3 H), 2,95 (s, 3 H), 3,81-3,84
(m, 1 H), 5,65 (d, J_{H,H} = 9,0Hz, 1 H),
7,26-7,83 (m, 10H). RMN de ^{13}C (75,9 MHz,
CDCl_{3}) _: 16,04, 31,40, 62,17, 81,92, 128-140.
E.M.: m/z 251.
BNO2:
RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) _: 1,115
(s, 6 H), 3,37 (s a, 1 H), 3,60 (s, 1 H), 7,26-7,97
(m, 5H). RMN de ^{13}C (75,9 MHz, CDCl_{3}) _: 26,24, 54,58,
72,76, 127,53, 128,79, 130,17, 132,20, 133,77. E.M.: m/z 175.
BNO3:
RMN de ^{1}H (300 MHz, D_{2}O) _: 0,44 (t,
2H), 0,71 (t, J_{H,H} = 9,0Hz, 3H), 0,94 (s, 6H),
1,04-1,13 (m, 4H), 3,21 (s, 2H). RMN de ^{13}C
(75,9 MHz, D_{2}O) _: 13,41, 24,15, 25,28, 26,51, 51,36, 70,07.
E.M.: m/z 155.
BNO4:
RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) _: 1,38 (d,
J_{H,H} = 6,0Hz, 3 H), 3,71-3,75 (m, 1 H), 3,88 (s
a, 1 H), 5,02 (d, J_{H,H} = 6,0Hz, 1 H),
7,29-7,78 (m, 10 H). E.M.: m/z 237.
BNO5:
RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) _: 0,60 (d,
3 H), 0,82-0,90 (t, solapa, 5 H),
1,34-1,50 (m, 4 H), 2,66 (s, 3 H),
3,60-3,75 (m, 1 H), 5,45 (d, 1 H),
7,23-7,40 (m, 5 H). E.M.: m/z 231.
BNO6:
RMN de ^{13}C (75,9 MHz, CDCl_{3}) _: 16,19,
21,60, 25,85, 26,61, 28,30, 57,05, 82,11, 127,06,128,27, 128,67.
E.M.: m/z 217.
BNO7:
RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) _:
0,43-0,46 (m, 2 H), 0,88 (t, 3 H),
1,250-1,33 (m, 4 H), 2,75 (s a, 2 H), 3,27 (s a, 2
H), 3,83-3,96 (m, 4H), 5,83 (s a, 1H). RMN de
^{13}C (75,9 MHz, CDCl_{3}) _: 14,45, 18,43, 26,80, 28,49,
51,84, 62,91.
BNO8:
RMN de ^{1}H (300 MHz, DMSO) _: 2,79- 2,84 (m,
2 H), 3,03-3,09 (m, 2 H), 3,73-3,87
(solapa, 4 H), 6,8 (s a, 1 H), 7,12-7,18 (solapa, 3
H), 7,42 (d, J_{H,H} = 9,0Hz, 2 H).
\newpage
Se prepararon los siguientes compuestos
hidrato:
B-hidroxi-3,4-dimetil-2,5-difenil-1,3,2-oxazaborolidina
(hidrato de BNO1);
B-hidroxi-4,4-dimetil-2-fenil-1,3,2-oxazaborolidina
(hidrato de BNO2);
B-hidroxi-2-butil-4,4-dimetil-1,3,2-oxazaborolidina
(hidrato de BNO3);
B-hidroxi-4-metil-2,5-difenil-1,3,2-oxazaborolidina
(hidrato de BNO4);
B-hidroxi-2-butil-3,4-dimetil-5-fenil-1,3,2-oxazaborolidina
(hidrato de BNO5);
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos hidrato se obtuvieron disolviendo
la oxazaborolidina adecuada en agua y agitando durante 2 horas.
Los derivados de oxazaborolidinas con el grupo
B-n-butilo son más estables a pH
neutro y ácido, pero a pH de aproximadamente 10,6, se forma -90% de
un intermedio que es un resultado de una reacción de equilibrio de
las oxazaborolidinas con H_{2}O (Esquema de reacción II)
Esquema de reacción
II
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En condiciones más básicas, se produce la
conversión completa de la oxazaborolidina a un complejo
(ato-complejo) y esto se comprueba por medio de la
RMN de ^{11}B que muestra un pico con desplazamiento químico de
aproximadamente 5,2 ppm.
A pH = 10,8, el ácido
n-butilborónico libre tiene un desplazamiento
químico de 19,974 ppm, mientras que BNO3, el derivado que contiene
B-butilo da dos picos, uno en 24,868 ppm (90%) que
es el intermedio y un pico en 6,8 ppm (10%) que pertenece al
complejo mencionado anteriormente. En condiciones más básicas,
existe un pico en 5,2 ppm que indica una conversión completa a un
resto ato-complejo.
Este compuesto (BNO3) en disolvente de
cloroformo y a pH neutro, da un pico en 33,667 ppm que pertenece a
las oxazaborolidinas-. Por otra parte el derivado que contiene
B-fenilo (BNO2) en el mismo disolvente da dos
picos: uno en 31,268 ppm y otro en 7,404 indicativos del producto y
un complejo respectivamente.
Por otra parte, los derivados que contienen
B-fenilo se convirtieron en el
ato-complejo una vez disueltos completamente en
H_{2}O, el ato-complejo aparece en 5,461 ppm en la
RMN de ^{11}B.
Por consiguiente los autores de la invención
asumen que la conversión al ato-complejo es más
rápida para los derivados que contienen fenilo comparado con los
derivados de butilo.
\vskip1.000000\baselineskip
RMN:
BNO1 (hidrato):
RMN de ^{11}B (96,2 MHz) \delta: 7,18.
BNO2 (hidrato):
RMN de ^{1}H (300 MHz, D_{2}O) \delta:
1,08 (s, 6 H), 3,34 (s a, 1 H), 4,65 (s, 1 H. solapado con D20),
7,15-7,46 (m, 5H)
RMN de ^{13}C (75,9 MHz, D_{2}O) \delta:
14,20, 22,29, 54,39; 66,11, 67,39, 127,63, 132,04
RMN de ^{11}B (96,2 MHz) \delta: 6,032.
BNO3 (hidrato):
RMN de ^{1}H (300 MHz, D_{2}O) \delta:
0,44 (t, 2H), 0,71 (t, J_{H,H} = 9,0Hz, 3H), 0,94 (s, 6H),
1,04-1,13 (m, 4H). 3,21(s, 2H). RMN de
^{13}C (75,9 MHz, D_{2}O) \delta: 13,41, 24,15, 25,28, 26,51,
51,36, 70,07. RMN de ^{11}B (96,2 MHz) 8: 5,2
BNO4 (hidrato):
RMN de ^{1}H (300 MHz, D_{2}O) \delta:
0,86 (d, J_{H,H} = 6,6Hz, 3 H), 3,06-3,27 (m, 1
H), 3,05 (s a, 1 H), 4,36(d, J_{H,H} = 8,0Hz, 1 H),
7,16-7,51 (m, 10 H).
RMN de ^{11}B (96,2 MHz) \delta: 4,47.
BNO5 (hidrato):
RMN de ^{11}B (96,2 MHz) \delta: 5,98.
Claims (35)
1. Una composición para la modulación de al
menos un parámetro relacionado con las bacterias seleccionado
de:
(a) adhesión de las bacterias a su sustrato;
(b) actividad enzimática de las enzimas;
(c) viabilidad de las bacterias;
(d) efecto en la percepción de quórum;
(e) formación de biopelículas por las
bacterias;
(f) una combinación de dos o más de (a)-(e);
que comprende un compuesto de fórmula I
incluidos una sal, un solvato, un hidrato, isómeros y
estereoisómeros farmacéuticamente aceptables del mismo:
en la
que,
n = 0, 1, 2, 3;
R_{1} se selecciona de hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{8}, alquenilo
C_{2}-C_{8}, arilo y cicloalquilo
C_{3}-C_{7};
R_{2} se selecciona de hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{8}, alquenilo
C_{2}-C_{8}, arilo, cicloalquilo
C_{3}-C_{7}, -(C=O)R, y
-S(=O)_{2}R, donde R se selecciona de alquilo
C_{1}-C_{8}, arilo y cicloalquilo
C_{3}-C_{7};
R_{3} y R_{4} se seleccionan cada uno
independientemente de hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{8}, alquenilo
C_{2}-C_{8}, arilo y cicloalquilo
C_{3}-C_{7};
R_{5} y R_{6} se seleccionan cada uno
independientemente de hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{8}, alquenilo
C_{2}-C_{8}, arilo y cicloalquilo
C_{3}-C_{7};
o uno de R_{3} y R_{4} junto con uno de
R_{5} y R_{6} forman un anillo aromático sustituido o
insustituido, un anillo cicloalquilo sustituido o insustituido, o
un anillo heterocíclico sustituido o insustituido, condensado al
anillo de oxazaborolidina,
en la que el sustituyente de dicho anillo
aromático sustituido, cicloalquilo sustituido o heterocíclico
sustituido es al menos un sustituyente seleccionado de hidroxi,
halo o grupos alquilo C_{1}-C_{6},
R_{1}' se selecciona de nulo, hidrógeno,
hidroxilo, alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo
C_{2}-C_{8} y arilo;
R_{2}' se selecciona de nulo, hidrógeno,
alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo
C_{2}-C_{8} y arilo;
o R_{1}' junto con R_{2}' son un grupo
seleccionado de -OR_{10} -, -O-(C=O)R_{10}-, y
-O-R_{10}(C=O)-, en los que R_{10} se
selecciona de un alquilo C_{1}-C_{3} sustituido
o insustituido, un arilo sustituido o insustituido y un heteroarilo
sustituido o insustituido, formando de esta manera un anillo
condensado al anillo de oxazaborolidina,
en la que el sustituyente de dicho alquilo
C_{1}-C_{3} sustituido, arilo sustituido o
heteroarilo sustituido es al menos un sustituyente seleccionado de
hidroxi, halo y grupos alquilo C_{1}-C_{6}.
2. La composición de la reivindicación 1 en la
que n = 0.
3. La composición de la reivindicación 1 en la
que uno de R_{3} y R_{4} junto con uno de R_{5} y R_{6} son
-(CH_{2})X(CH_{2})_{p}-, en la que p = 1,
2, 3, X = O, S, N-R', N(C=O)R'', en la
que R' se selecciona de hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{8}, alquenilo
C_{2}-C_{8}, cicloalquilo
C_{3}-C_{7} y arilo, R'' se selecciona de
alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo
C_{2}-C_{8}, cicloalquilo
C_{3}-C_{7} y arilo, formando de esta manera un
anillo heterocíclico condensado al anillo de oxazaborolidina.
4. La composición de la reivindicación 1 en la
que n = 0, R_{1} se selecciona de alquilo
C_{1}-C_{8} y arilo; R_{2} se selecciona de
hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{8}; R_{3} y
R_{4} se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno,
alquilo C_{1}-C_{8} y arilo; R_{5} y R_{6}
se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{8} y arilo; R_{1}' se selecciona de
nulo e hidroxilo; R_{2}' se selecciona de nulo e hidrógeno; o
R_{1}' junto con R_{2}' son un grupo -OR_{10}-, en el que
R_{10} es alquilo C_{1}-C_{3}, formando de
esta manera un anillo heterocíclico condensado al anillo de
oxazaborolidina.
5. La composición de la reivindicación 1 ó 4 en
la que n = 0, R_{1} se selecciona de alquilo
C_{1}-C_{8} y arilo; R_{2} se selecciona de
hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{8}; R_{3} y
R_{4} se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno,
alquilo C_{1}-C_{8} y arilo; R_{5} y R_{6}
se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{8} y arilo; R_{1}' se selecciona de
nulo e hidroxilo; y R_{2}' se selecciona de nulo e hidrógeno.
6. La composición de la reivindicación 5, en la
que dicho compuesto de fórmula I se selecciona de:
3,4-dimetil-2,5-difenil-1,3,2-oxazaborolidina;
4,4-dimetil-2-fenil-1,3,2-oxazaborolidina;
2-butil-4,4-dimetil-1,3,2-oxazaborolidina;
4-metil-2,5-difenil-1,3,2-oxazaborolidina;
2-butil-3,4-dimetil-5-fenil-1,3,2-oxazaborolidina;
2-butil-4-metil-5-fenil-1,3,2-oxazaborolidina;
B-hidroxi-3,4-dimetil-2,5-difenil-1,3,2-oxazaborolidina;
B-hidroxi-4,4-dimetil-2-fenil-1,3,2-oxazaborolidina;
B-hidroxi-2-butil-4,4-dimetil-1,3,2-oxazaborolidina;
B-hidroxi-4-metil-2,5-difenil-1,3,2-oxazaborolidina;
B-hidroxi-2-butil-3,4-dimetil-5-fenil-1,3,2-oxazaborolidina;
y
B-hidroxi-2-butil-4-metil-5-fenil-1,3,2-oxazaborolidina.
7. La composición de la reivindicación 1 ó 4 en
la que n = 0, R_{1} se selecciona de alquilo
C_{1}-C_{8} y arilo; R_{2} se selecciona de
hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{8}; R_{3} y
R_{4} se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno,
alquilo C_{1}-C_{8} y arilo; R_{5} y R_{6}
se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{8} y arilo; y R_{1}' junto con
R_{2}' son un grupo -OR_{10}-, en el que R_{10} es alquilo
C_{1}-C_{3}, formando de esta manera un anillo
heterocíclico condensado al anillo de oxazaborolidina.
8. La composición de la reivindicación 7 en la
que dicho compuesto se selecciona de:
[(2-)-N,O,O'[2,2'-Iminobis[etanolato]]]-2-n-butilboro;
y
[(2-)-N,O,O'[2,2'-Iminobis[etanolato]]]-2-fenilboro.
9. La composición de la reivindicación 1 en la
que dicha modulación es la disminución de dicho parámetro
relacionado con las bacterias.
10. La composición de la reivindicación 1 en la
que dicho parámetro relacionado con las bacterias es la adhesión de
las bacterias a su sustrato y dicha modulación es el aumento.
11. La composición de la reivindicación 1 en la
que dicho parámetro relacionado con las bacterias es la viabilidad
de las bacterias, dicha modulación es la disminución y dicho
compuesto se selecciona de
3,4-dimetil-2,5-difenil-1,3,2-oxazaborolidina;
y
2-butil-3,4-dimetil-5-fenil-1,3,2-oxazaborolidina.
12. La composición de la reivindicación 1 en la
que dicho parámetro relacionado con las bacterias es la adhesión de
las bacterias a su sustrato, dicha modulación es la disminución, y
dicho compuesto se selecciona de
2-butil-4,4-dimetil-1,3,2-oxazaborolidina,
2-butil-3,4-dimetil-5-fenil-1,3,2-oxazaborolidina,
2-butil-4-metil-5-fenil-1,3,2-oxazaborolidina,
y
[(2-)-N,O,O'[2,2'-iminobis[etanolato]]]-2-n-butilboro.
13. La composición de la reivindicación 1 en la
que dicho parámetro relacionado con las bacterias es la adhesión de
las bacterias a su sustrato, dicha modulación es el aumento, y dicho
compuesto se selecciona de
3,4-dimetil-2,5-difenil-1,3,2-oxazaborolidina,
4,4-dimetil-2-fenil-1,3,2-oxazaborolidina,
4-metil-2,5-difenil-1,3,2-oxazaborolidina,
y
[(2-)-N,O,O'[2,2'-Iminobis[etanolato]]]-2-fenilboro.
14. La composición de la reivindicación 1 en la
que dicho parámetro relacionado con las bacterias es el efecto en
la percepción de quórum, dicha modulación es el aumento, y dicho
compuesto es
3,4-dimetil-2,5-difenil-1,3,2-oxazaborolidina.
15. La composición de la reivindicación 1 en la
que dicho parámetro relacionado con las bacterias es el efecto en
la percepción de quórum, dicha modulación es la disminución, y dicho
compuesto es
4,4-dimetil-2-fenil-1,3,2-oxazaborolidina.
16. Un compuesto de fórmula I incluidos una sal,
un solvato, hidrato, isómeros y estereoisómeros farmacéuticamente
aceptables del mismo.
en la
que,
n=0;
R_{1} se selecciona de alquilo
C_{1}-C_{8} y arilo;
R_{2} se selecciona de hidrógeno y alquilo
C_{1}-C_{8};
R_{3} y R_{4} se seleccionan cada uno
independientemente de hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{8} y arilo;
R_{5} y R_{6} se seleccionan cada uno
independientemente de hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{8} y arilo; y
R_{1}' junto con R_{2}' son un grupo
-OR_{10}-, en el que R_{10} es un alquilo
C_{1}-C_{3}, formando de esta manera un anillo
heterocíclico condensado al anillo de oxazaborolidina; con la
condición de que se excluyen los siguientes compuestos en los
que
R_{1} es un grupo alquilo
C_{2}-C_{4} o un grupo alquilo C_{6}, R_{1}'
junto con R_{2}' son un grupo -OR_{10}-, en el que R_{10} es
un grupo alquilo C_{2}, y R_{2} a R_{6} representan un átomo
de hidrógeno; y
R_{1} es un grupo alquilo C_{6}, R_{1}'
junto con R_{2}' son un grupo -OR_{10}-, en el que R_{10} es
un grupo alquilo C_{2}, R_{2} es un grupo alquilo C_{1} y
R_{3} a R_{6} representan un átomo de hidrógeno.
17. El compuesto de la reivindicación 16 en el
que R_{10} es etilo.
18. El compuesto de la reivindicación 16 en el
que dicho R_{1} es arilo.
19. El compuesto de la reivindicación 16 en el
que dicho arilo de R_{1} es un fenilo.
20. El compuesto de la reivindicación 16 en el
que dicho alquilo C_{1}-C_{8} es alquilo
C_{1}-C_{4}.
21. El compuesto de la reivindicación 16 en el
que dicho R_{1} es alquilo C_{1}-C_{8}.
22. El compuesto de la reivindicación 16 en el
que dicho R_{1} es alquilo C_{1}-C_{4}.
23. El compuesto de la reivindicación 16 en el
que dicho alquilo C_{1}-C_{8} de R_{1} es un
butilo.
24. El compuesto de la reivindicación 16 en el
que dicho R_{2} es hidrógeno.
25. El compuesto de la reivindicación 16 en el
que dicho R_{2} es alquilo C_{1}-C_{8}.
26. El compuesto de la reivindicación 16 en el
que dicho alquilo C_{1}-C_{8} de R_{2} es
metilo.
27. El compuesto de la reivindicación 16 en el
que R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} son hidrógeno.
28. El compuesto de la reivindicación 16 siendo
[(2-)-N,O,O'[2,2'-iminobis[etanolato]]]-2-fenilboro.
29. Una composición para disminuir el
crecimiento bacteriano que comprende un compuesto de fórmula (I)
según se definió en una cualquiera de las reivindicaciones
1-28.
30. Una composición para aumentar la
susceptibilidad de las bacterias a los efectos citotóxicos de otros
agentes antibacterianos que comprende el compuesto de fórmula (I)
según se definió en una cualquiera de las reivindicaciones
1-28.
31. Una composición farmacéutica que comprende
un vehículo farmacéuticamente aceptable, y como un componente
activo un compuesto que tiene la fórmula I según se definió en una
cualquiera de las reivindicaciones 1-28.
32. La composición farmacéutica de la
reivindicación 31, en la que dicha composición es para tratar,
prevenir o mejorar la infección bacteriana.
33. La composición farmacéutica de la
reivindicación 31, en la que dicha composición es para aumentar la
susceptibilidad de las bacterias a los efectos citotóxicos de otros
compuestos antibacterianos.
34. La composición farmacéutica de la
reivindicación 31 que además comprende al menos otro agente
antibacteriano.
35. Uso de los compuestos de fórmula I según se
definió en una cualquiera de las reivindicaciones
1-28 para preparar una preparación farmacéutica
para disminuir el crecimiento bacteriano.
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