CN116239498B

CN116239498B - 制备克立硼罗中间体的方法

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Publication number: CN116239498B
Application number: CN202310525907.9A
Authority: CN
Inventors: 杜立民; 王立强; 李宗圣; 韩杰; 贺佩伦
Original assignee: Beijing Yuanyan Medicine Technology Co ltd
Current assignee: Beijing Yuanyan Medicine Technology Co ltd
Priority date: 2023-05-11
Filing date: 2023-05-11
Publication date: 2023-07-21
Anticipated expiration: 2043-05-11
Also published as: CN116239498A

Abstract

本发明涉及制备克立硼罗中间体的方法。具体地说，本发明涉及制备4‑(4‑溴‑3‑溴甲基‑苯氧基)苯甲腈的方法，包括如下步骤：(1)自由基溴代反应：将原料4‑(4‑溴‑3‑甲基‑苯氧基)苯甲腈、NBS、自由基引发剂、反应溶剂加入反应容器内，在升温的温度下使反应；(2)Atherton‑Todd反应：使反应液降温后，向反应液内加入亚磷酸二烷基酯和碱，使反应；(3)后处理：将反应液浓缩，加入析晶溶剂，搅拌析晶，分取结晶，干燥，得到目的产物4‑(4‑溴‑3‑溴甲基‑苯氧基)苯甲腈。本发明方法不需要使用剧毒溶剂，转化效率高、工艺操作简便、非常适宜工业化大生产，并且二溴代物杂质生成少，产品纯度高，本发明方法能够为克立硼罗产业化提供关键中间体。

Description

制备克立硼罗中间体的方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种制备克立硼罗中间体的方法，该克立硼罗中间体的化学名为4-(4-溴-3-溴甲基-苯氧基)苯甲腈，本发明涉及的合成克立硼罗中间体的新方法呈现一种或多种有益效果。

背景技术

克立硼罗，英文名为Crisaborole，化学名为4-[(1,3-二氢-1-羟基-2,1-苯并氧杂硼杂环戊烷-5-基)氧基]苯甲腈或者5-(4-氰基苯氧基)-1,3-二氢-1-羟基-[2,1]-苯并氧杂硼杂环戊烷，其分子式为C₁₄H₁₀BNO₃，分子量为251.1，其化学结构式如下：

克立硼罗原料药易溶于常见的有机溶剂例如异丙醇和丙二醇，不溶于水。

克立硼罗是辉瑞公司开发的一种非甾体磷酸二酯酶4(PDE-4)抑制剂，FDA于2016年12月批准克立硼罗以软膏剂上市，用于局部治疗2岁以上患者轻度至中度特异性皮炎，商品名为Eucrisa Ointment。克立硼罗是美国FDA在过去15年来批准治疗特应性皮炎(AD)的首个新分子实体，唯一一个美国FDA批准为适用于年龄低至3个月轻中度AD儿科患者的无类固醇局部处方药。在中国，该药已被纳入《第二批临床急需境外新药》名单，2021版国家医保谈判目录(乙类)。

已知克立硼罗的合成有多条路线。

中国专利CN101914109B报道了克立硼罗的原始合成路线，该路线中以化合物2即2-溴-5-(4-氰基苯氧基)苯甲醛为原料，在硼氢化钠作用下发生醛基还原反应，得到化合物3，接着与氯甲基乙基醚反应生成化合物4，然后在正丁基锂作用下与硼酸三甲酯在-78℃低温下反应，之后酸水解得到克立硼罗。反应路线如下：

在高洋文献(高洋，克立硼罗合成工艺和质量标准研究，吉林大学硕士论文，2019)报道的路线中，以4-溴-3-甲基苯酚为起始物料，与4-氟苯腈发生亲核取代反应得到4-(4-溴-3-甲基-苯氧基)苯甲腈，经NBS溴代得4-(4-溴-3-溴甲基-苯氧基)苯甲腈，然后再乙酰化得到2-溴-5-(4-氰基苯氧基)苄基乙酸酯，与联硼酸频那醇酯反应生成5-(4-氰基苯氧基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)乙酸苄酯，最后经碱水解得到克立硼罗。反应路线如下：

王启帅文献(王启帅，等，克立硼罗合成工艺研究，化学试剂，2020，42(06)，722~725)公开的合成路线中，以2-溴-5-羟基苯甲醛为原料，与4-氟苯腈发生亲核取代反应得到4-(4-溴-3-甲酰基苯氧基)苯甲腈，经硼氢化钠还原得到中间体4-[4-溴-3-(羟基甲基)苯氧基]苯甲腈，然后与乙酸酐反应后生成2-溴-5-(4-氰基苯氧基)苄醇乙酸酯，接着与联硼酸频那醇酯反应生成(4)，最后在酸性条件下发生环合反应生成克立硼罗。反应路线如下：

在以上三条路线中，克立硼罗的合成起始原料(或关键中间体)中，2-溴-5-(4-氰基苯氧基)苯甲醛和4-(4-溴-3-溴甲基-苯氧基)苯甲腈比较，以4-(4-溴-3-溴甲基-苯氧基)苯甲腈为原料时，后续无需危险性较高的硼氢化钠水解，制备前一原料所用的2-溴-5-羟基苯甲醛单价为4000元/公斤，而制备后一原料所用的4-溴-3-甲基苯酚单价便宜很多，2000元/公斤，因此，以4-溴-3-甲基苯酚为起始原料合成克立硼罗，具有明显优势。

2-溴-5-(4-氰基苯氧基)苯甲醛，

4-(4-溴-3-溴甲基-苯氧基)苯甲腈。

在上述高洋文献中报道的4-(4-溴-3-溴甲基-苯氧基)苯甲腈的合成方法中，以4-(4-溴-3-甲基-苯氧基)苯甲腈为原料，使用NBS为溴代试剂(1eq)、四氯化碳为溶剂、BPO为自由基引发剂(0.2eq)，进行苄位自由基取代反应，反应完毕后，经过萃取、浓缩，柱层析操作得到产物，收率85%。

。

现有技术尚未见该中间体4-(4-溴-3-溴甲基-苯氧基)苯甲腈的合成方法报道。

然而，上述高洋文献在制备4-(4-溴-3-溴甲基-苯氧基)苯甲腈时，使用I类剧毒溶剂四氯化碳，根据ICH指导原则，该溶剂在药物合成中应避免，同时，在上溴过程中使用不可避免的会生成杂质二溴代物和未反应完全的原料，反应的转化率较低，后处理需要柱层析纯化，该操作不适合工业化生产。生成二溴代物杂质的反应式如下：

。

因此，本领域仍然期待有合成4-(4-溴-3-溴甲基-苯氧基)苯甲腈的新方法，以期在该合成方法中，避免使用剧毒溶剂、避免二溴代物杂质、提高转化率、工艺操作简便、和/或适宜工业化大生产，为克立硼罗产业化提供关键中间体。

发明内容

本发明目的在于提供一种合成4-(4-溴-3-溴甲基-苯氧基)苯甲腈的新方法，以期在该合成方法中，避免使用剧毒溶剂、避免二溴代物杂质、提高转化率、工艺操作简便、和/或适宜工业化大生产，为克立硼罗产业化提供关键中间体。

本发明人出人预料地发现，在合成4-(4-溴-3-溴甲基-苯氧基)苯甲腈时，通过加入过量的NBS即N-溴代琥珀酰亚胺(N-Bromosuccinimide，C₄H₄BrNO₂，Mr178)，促进原料反应完全，随后采用Atherton-Todd反应，加入亚磷酸二烷基酯和碱，将二溴代杂质转化为一溴代的产物，可以获得上述一个或者多个方面的有益效果，本发明基于此类发现而得以完成。

为此，本发明第一方面提供了制备4-(4-溴-3-溴甲基-苯氧基)苯甲腈的方法，其包括如下步骤：

(1)自由基溴代反应：将原料4-(4-溴-3-甲基-苯氧基)苯甲腈、NBS、自由基引发剂、反应溶剂加入反应容器内，在升温的温度下使反应；

(2)Atherton-Todd反应：使反应液降温后，向反应液内加入亚磷酸二烷基酯和碱，使反应；

(3)后处理：将反应液浓缩，加入析晶溶剂，搅拌析晶，分取结晶，干燥，得到目的产物4-(4-溴-3-溴甲基-苯氧基)苯甲腈。

在本发明第一方面所述方法的一个实施方案中，以4-(4-溴-3-甲基-苯氧基)苯甲腈投料1当量计，步骤(1)中，NBS加入量为1~2当量，优选1~1.5当量(在本发明中，其它物料的投料当量亦以4-(4-溴-3-甲基-苯氧基)苯甲腈为参照计)。

在本发明第一方面所述方法的一个实施方案中，步骤(1)中，所述自由基引发剂选自：过氧化苯甲酰(BPO)、偶氮二异丁腈(AIBN)。在一个实施方案中，自由基引发剂的加入量为0.01~5当量，优选0.05~0.5当量。

在本发明第一方面所述方法的一个实施方案中，步骤(1)中，所述反应溶剂选自：乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、醋酸、苯、二氧六环、正己烷等，优选乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃，以4-(4-溴-3-甲基-苯氧基)苯甲腈每100g投料计反应溶剂加入量为500~5000ml，优选500~2000ml，优选500~1000ml；反应温度为50℃~120℃，优选50℃~90℃，优选60~80℃；反应时间为0.5~10h，优选1~5h。

在本发明第一方面所述方法的一个实施方案中，步骤(2)中，Atherton-Todd反应所用亚磷酸二烷基酯选自：亚磷酸二乙酯、亚磷酸二甲酯、亚磷酸二异丙酯、亚磷酸二丙酯、亚磷酸二丁酯，优选亚磷酸二乙酯、亚磷酸二甲酯、亚磷酸二异丙酯。在一个实施方案中，亚磷酸二烷基酯的加入量为0.1~5当量，优选0.1~2当量，优选0.5~1当量。

在本发明第一方面所述方法的一个实施方案中，步骤(2)中，所述碱可以是有机碱例如三乙胺、N,N-二异丙基乙胺等，也可以是无机碱例如碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠等，优选的碱选自三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、碳酸钾、碳酸钠；碱的加入量为0.1~5当量，优选0.2~2eq；反应温度为-10℃~60℃，优选0~30℃，反应时间为1~8h，优选1~5h。

在本发明第一方面所述方法的一个实施方案中，步骤(3)中，所述的析晶溶剂，可以是醇类(包括但不限于甲醇、乙醇等)、酮类(包括但不限于丙酮)、腈类(包括但不限于乙腈)、醚类(包括但不限于甲基叔丁基醚、四氢呋喃)、酰胺类(包括但不限于N,N-二甲基甲酰胺)，以及这些溶剂与水的混合溶剂，优选的析晶溶剂选自：乙醇、乙腈、丙酮、水及其组合。

在本发明第一方面所述方法的一个实施方案中，该方法包括如下步骤：

(1)将4-(4-溴-3-甲基-苯氧基)苯甲腈、NBS和AIBN溶于乙腈，在升温的温度下使反应；

(2)反应完毕后使反应液降温，加入亚磷酸二乙酯和N,N-二异丙基乙胺，使反应；

(3)将反应液过滤，滤液浓缩至干；加入乙醇搅拌析出固体，抽滤，干燥，得4-(4-溴-3-溴甲基-苯氧基)苯甲腈。

(1)将4-(4-溴-3-甲基-苯氧基)苯甲腈、NBS和BPO溶于N,N-二甲基甲酰胺，在升温的温度下使反应；

(2)反应完毕后使反应液降温，加入亚磷酸二甲酯和三乙胺，使反应；

(3)将反应液过滤，滤液浓缩至干；加入乙腈、水搅拌析出固体，抽滤，干燥，得4-(4-溴-3-溴甲基-苯氧基)苯甲腈。

(1)将4-(4-溴-3-甲基-苯氧基)苯甲腈、NBS和偶氮二异丁腈溶于四氢呋喃，在升温的温度下使反应；

(2)反应完毕后使反应液降温，加入亚磷酸二异丙酯和碳酸钾，使反应；

(3)将反应液过滤，滤液浓缩至干；加入丙酮、水搅拌析出固体，抽滤，干燥，得4-(4-溴-3-溴甲基-苯氧基)苯甲腈。

(1)将4-(4-溴-3-甲基-苯氧基)苯甲腈(347mmol)、NBS(1.32eq)和AIBN(0.176eq)溶于1000mL乙腈，60~70℃反应1.5h；

(2)反应完毕后使反应液降温至0℃，加入亚磷酸二乙酯(0.31eq)和N,N-二异丙基乙胺(0.31eq)，于0~5℃反应2h；

(3)将反应液过滤，滤液浓缩至干；加入乙醇(600mL)搅拌析出固体后，继续搅拌2h，抽滤，干燥，得灰白色固体为4-(4-溴-3-溴甲基-苯氧基)苯甲腈。

(1)将4-(4-溴-3-甲基-苯氧基)苯甲腈(347mmol)、NBS(1.05eq)和BPO(0.05eq)溶于800mL的N,N-二甲基甲酰胺，80~90℃反应1h；

(2)反应完毕后使反应液降温至-10℃，加入亚磷酸二甲酯(0.1eq)和三乙胺(0.2eq)，于-10~-5℃反应8h；

(3)将反应液过滤，滤液浓缩至干；加入乙腈(300mL)、水(200mL)搅拌析出固体后，继续搅拌2h，抽滤，干燥，得灰白色固体为4-(4-溴-3-溴甲基-苯氧基)苯甲腈。

(1)将4-(4-溴-3-甲基-苯氧基)苯甲腈(347mmol)、NBS(1.5eq)和偶氮二异丁腈(0.5eq)溶于500mL四氢呋喃中，50~60℃反应10h；

(2)反应完毕后使反应液降温至40℃，加入亚磷酸二异丙酯(2eq)和碳酸钾(2eq)，于40~45℃反应1h；

(3)将反应液过滤，滤液浓缩至干；加入丙酮(400mL)、水(800mL)搅拌析出固体后，继续搅拌2h，抽滤，干燥，得灰白色固体为4-(4-溴-3-溴甲基-苯氧基)苯甲腈。

在本发明第一方面所述方法的一个实施方案中，在步骤(3)中，所述析晶溶剂中包含8%乙酸乙酸和1%三乙胺。鉴于溶质和溶剂均为液体，因此此处的%是体积/体积百分数。

进一步的，本发明第二方面提供了一种4-(4-溴-3-溴甲基-苯氧基)苯甲腈，其是按照本发明第一方面任一实施方案所述方法制备得到的。

本发明制备4-(4-溴-3-溴甲基-苯氧基)苯甲腈的方法不需要使用剧毒溶剂，转化效率高、工艺操作简便、非常适宜工业化大生产，并且二溴代物杂质生成少，产品纯度高，本发明方法能够为克立硼罗产业化提供关键中间体。

附图说明

图1：步骤(1)所得反应液的HPLC图。

图2：步骤(2)所得反应液的HPLC图。

图3：步骤(3)所得终产物的HPLC图。

图4：4-(4-溴-3-溴甲基-苯氧基)苯甲腈的核磁图。

实施方式

本发明所提供的以下实施例仅用于解释目的而不是用于，也不应被解释为以任何方式限制本发明。本领域那些技术人员将会认识到在不超越本发明的精神或范围的情况下可对以下实施例做出常规变化和修改。本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。本领域技术人员清楚，在下文中，如果未特别说明，本发明所用材料和操作方法是本领域公知的。

下面提供从4-(4-溴-3-甲基-苯氧基)苯甲腈(Mr=288)制备4-(4-溴-3-溴甲基-苯氧基)苯甲腈(Mr=367)的具体实例。

实施例1：4-(4-溴-3-溴甲基-苯氧基)苯甲腈的制备

(1)将4-(4-溴-3-甲基-苯氧基)苯甲腈(100.0g，347mmol)、NBS(460mmol，1.32eq)和AIBN(61mmol，0.176eq)溶于1000mL乙腈，60~70℃反应1.5h；

(2)反应完毕后使反应液降温至0℃，加入亚磷酸二乙酯(109mmol，0.31eq)和N,N-二异丙基乙胺(109mmol，0.31eq)，于0~5℃反应2h；

(3)将反应液过滤，滤液浓缩至干；加入乙醇(600mL)搅拌析出固体后，继续搅拌2h，抽滤，干燥，得灰白色固体为4-(4-溴-3-溴甲基-苯氧基)苯甲腈116g。收率91%，核磁共振氢谱检测结果(400MHz, DMSO-d ₆): δ4.718(s, 2H)，7.085-7.104(m, 1H)，7.162-7.177(m, 2H)，7.477-7.482(d, 1H)，7.726-7.741(d, 1H)，7.878-7.893(m, 2H)，氢谱图如图4所示。

实施例2：4-(4-溴-3-溴甲基-苯氧基)苯甲腈的制备

(1)将4-(4-溴-3-甲基-苯氧基)苯甲腈(100.0g，347mmol)、NBS(364.41mmol，1.05eq)和BPO(17.35mmol，0.05eq)溶于800mL的N,N-二甲基甲酰胺，80~90℃反应1h；

(2)反应完毕后使反应液降温至-10℃，加入亚磷酸二甲酯(34.71mmol，0.1eq)和三乙胺(69.41mmol，0.2eq)，于-10~-5℃反应8h；

(3)将反应液过滤，滤液浓缩至干；加入乙腈(300mL)、水(200mL)搅拌析出固体后，继续搅拌2h，抽滤，干燥，得灰白色固体为4-(4-溴-3-溴甲基-苯氧基)苯甲腈121.2g。收率95%，使用试验例1方法测定的液相色谱纯度99.1%，核磁共振氢谱检测结果与实施例1相同。

实施例3：4-(4-溴-3-溴甲基-苯氧基)苯甲腈的制备

(1)将4-(4-溴-3-甲基-苯氧基)苯甲腈(100.0g，347mmol)、NBS(520.58mmol，1.5eq)和偶氮二异丁腈(173.53mmol，0.5eq)溶于500mL四氢呋喃中，50~60℃反应10h；

(2)反应完毕后使反应液降温至40℃，加入亚磷酸二异丙酯(694.11mmol，2eq)和碳酸钾(694.11mmol，2eq)，于40~45℃反应1h；

(3)将反应液过滤，滤液浓缩至干；加入丙酮(400mL)、水(800mL)搅拌析出固体后，继续搅拌2h，抽滤，干燥，得灰白色固体为4-(4-溴-3-溴甲基-苯氧基)苯甲腈120.5g。收率95%，核磁共振氢谱检测结果与实施例1相同。

试验例1：高效液相色谱法测定4-(4-溴-3-溴甲基-苯氧基)苯甲腈的纯度

色谱柱：以十八烷基硅烷键合硅胶为填料的色谱柱(粒度5µm、内径4.6mm、柱长250mm的CERI L-column ODS柱)；

流动相：10mM醋酸钠溶液：乙腈=75：25

流动相流速：1.0mL/min；

检测波长：254nm；

进样量：20µL；

柱温：30℃。

上述HPLC方法可用于测定本发明步骤(1)产物以及步骤(2)和步骤(3)各阶段反应物和产物。在上述色谱条件中，工艺原料4-(4-溴-3-甲基-苯氧基)苯甲腈的保留时间约为30.8min，目标产物4-(4-溴-3-溴甲基-苯氧基)苯甲腈的保留时间约为29.8min，二溴代物杂质的保留时间约为32.8min。

使用上述色谱条件测定，实施例1步骤(1)反应结束后的反应液的HPLC图如图1所示，图中显示除了含有显著量的作为杂质的工艺原料4-(4-溴-3-甲基-苯氧基)苯甲腈(30.8min)外，还含有与目标物(29.8min)量相当的二溴代物杂质(32.8min)，表明步骤(1)工艺会生成大量的二溴代物杂质。

接着，实施例1步骤(2)反应结束后的反应液的HPLC图如图2所示，图中显示工艺原料4-(4-溴-3-甲基-苯氧基)苯甲腈(30.8min)基本上没有减少，但是二溴代物杂质(32.8min)基本消失并且目标物色谱峰明显变大，表明通过步骤(2)处理后二溴代物杂质已经绝大多数转化成目标物。

实施例1在经历步骤(3)析晶工艺之后，二溴代物杂质消失，但还存在少许工艺原料4-(4-溴-3-甲基-苯氧基)苯甲腈，终产物的HPLC图如图3所示。实施例1~3所得目标产物的液相色谱归一化纯度分别为99.0%、99.1%、98.8%，二溴代物杂质均未检出(低于检测限)，工艺原料4-(4-溴-3-甲基-苯氧基)苯甲腈的含量(通过对照品对照法测定的绝对含量，区别于归一化法的含量)分别为0.433%、0.676%、0.564%。工艺原料4-(4-溴-3-甲基-苯氧基)苯甲腈出现在终产物中的含量大于0.4%，在某些情况下是可以接受的，例如目标产物用作制备克立硼罗的原料时由于后续还存在诸多反应，上述工艺原料在后续会继续减少；但是，如果能够使用简易廉价的操作将该目标产物中的工艺原料杂质进一步减少当然是具有实际意义的。本发明人在额外的试验中已出人预料地发现，在步骤(3)过程中，通过向析晶溶剂中添加适量乙酸乙酯和三乙胺能够显著降低目标产物中的工艺原料含量。这些额外试验是照如下补充实施例的方式进行的。补充实施例1a，参考实施例1进行，不同的仅是在步骤(3)的乙醇中添加8%乙酸乙酯和1%三乙胺，目标产物：收率90%、色谱纯度(归一化)99.4%、工艺原料含量0.073%、二溴代物杂质未检出；补充实施例1b，参考实施例1进行，不同的仅是在步骤(3)的乙醇中添加8%乙酸乙酯，目标产物：收率90%、色谱纯度(归一化)99.1%、工艺原料含量0.397%、二溴代物杂质未检出；补充实施例1c，参考实施例1进行，不同的仅是在步骤(3)的乙醇中添加1%三乙胺，目标产物：收率91%、色谱纯度(归一化)99.2%、工艺原料含量0.368%、二溴代物杂质未检出。补充实施例2a，参考实施例2进行，不同的仅是在步骤(3)的乙醇中添加8%乙酸乙酯和1%三乙胺，目标产物：收率94%、色谱纯度(归一化)99.5%、工艺原料含量0.064%、二溴代物杂质未检出；补充实施例2b，参考实施例2进行，不同的仅是在步骤(3)的乙醇中添加8%乙酸乙酯，目标产物：收率95%、色谱纯度(归一化)99.0%、工艺原料含量0.625%、二溴代物杂质未检出；补充实施例2c，参考实施例2进行，不同的仅是在步骤(3)的乙醇中添加1%三乙胺，目标产物：收率93%、色谱纯度(归一化)99.1%、工艺原料含量0.587%、二溴代物杂质未检出。补充实施例3a，参考实施例3进行，不同的仅是在步骤(3)的乙醇中添加8%乙酸乙酯和1%三乙胺，目标产物：收率95%、色谱纯度(归一化)99.6%、工艺原料含量0.051%、二溴代物杂质未检出；补充实施例3b，参考实施例3进行，不同的仅是在步骤(3)的乙醇中添加8%乙酸乙酯，目标产物：收率93%、色谱纯度(归一化)99.0%、工艺原料含量0.502%、二溴代物杂质未检出；补充实施例3c，参考实施例3进行，不同的仅是在步骤(3)的乙醇中添加1%三乙胺，目标产物：收率94%、色谱纯度(归一化)99.1%、工艺原料含量0.483%、二溴代物杂质未检出。上述结果表明，在析晶溶剂中添加适量乙酸乙酯和三乙胺后不影响终产物的收率，色谱纯度亦稍有提高，二溴代物杂质未检出，但是作为杂质的工艺原料含量显著地降低，而仅添加乙酸乙酯和三乙胺之一或者二者均不添加时作为杂质的工艺原料含量明显偏高，添加三乙胺似能够使工艺原料含量稍有降低但是不明显。因此，在本发明任一方面的一个实施方案中，在步骤(3)析晶时所用析晶溶剂中含有8%乙酸乙酯和1%三乙胺。

本发明通过上述实施例来说明本发明的详细方法，但本发明并不局限于上述详细方法，即不意味着本发明必须依赖上述详细方法才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。

Claims

1.制备4-(4-溴-3-溴甲基-苯氧基)苯甲腈的方法，其包括如下步骤：

(1)自由基溴代反应：将原料4-(4-溴-3-甲基-苯氧基)苯甲腈1当量、NBS1~2当量、自由基引发剂0.01~5当量、反应溶剂加入反应容器内，在50℃~90℃的温度下使反应；所述自由基引发剂选自：过氧化苯甲酰、偶氮二异丁腈；所述反应溶剂选自：乙腈、氯仿、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、苯、水、醋酸、正己烷；

(2)Atherton-Todd反应：使反应液降温后，向反应液内加入0.1~2当量亚磷酸二烷基酯和0.2~2当量碱，在-10℃~60℃温度下使反应；所述亚磷酸二烷基酯选自：亚磷酸二乙酯、亚磷酸二甲酯、亚磷酸二异丙酯、亚磷酸二丙酯、亚磷酸二丁酯，所述碱选自：三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠；

(3)后处理：将反应液浓缩，加入包含8%乙酸乙酯和1%三乙胺的析晶溶剂，搅拌析晶，分取结晶，干燥，得到目的产物4-(4-溴-3-溴甲基-苯氧基)苯甲腈；所述析晶溶剂选自：甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、及其与水的混合溶剂。

2.根据权利要求1的方法，步骤(1)中，反应时间为0.5~10h。

3.根据权利要求1的方法，步骤(2)中，反应时间为1~8h。

4.根据权利要求1的方法，包括如下步骤：

(1)将4-(4-溴-3-甲基-苯氧基)苯甲腈347mmol、NBS 1.32当量和AIBN 0.176当量溶于1000mL乙腈，60~70℃反应1.5h；

(2)反应完毕后使反应液降温至0℃，加入亚磷酸二乙酯0.31当量和N,N-二异丙基乙胺0.31当量，于0~5℃反应2h；

(3)将反应液过滤，滤液浓缩至干；加入包含8%乙酸乙酯和1%三乙胺的析晶溶剂乙醇600mL搅拌析出固体后，继续搅拌2h，抽滤，干燥，得灰白色固体为4-(4-溴-3-溴甲基-苯氧基)苯甲腈。

5.根据权利要求1的方法，包括如下步骤：

(1)将4-(4-溴-3-甲基-苯氧基)苯甲腈347mmol、NBS 1.05当量和BPO 0.05当量溶于800mL的N,N-二甲基甲酰胺，80~90℃反应1h；

(2)反应完毕后使反应液降温至-10℃，加入亚磷酸二甲酯0.1当量和三乙胺0.2当量，于-10~-5℃反应8h；

(3)将反应液过滤，滤液浓缩至干；加入包含8%乙酸乙酯和1%三乙胺的析晶溶剂乙腈300mL、水200mL搅拌析出固体后，继续搅拌2h，抽滤，干燥，得灰白色固体为4-(4-溴-3-溴甲基-苯氧基)苯甲腈。

6.根据权利要求1的方法，包括如下步骤：

(1)将4-(4-溴-3-甲基-苯氧基)苯甲腈347mmol、NBS 1.5当量和偶氮二异丁腈0.5当量溶于500mL四氢呋喃中，50~60℃反应10h；

(2)反应完毕后使反应液降温至40℃，加入亚磷酸二异丙酯2当量和碳酸钾2当量，于40~45℃反应1h；

(3)将反应液过滤，滤液浓缩至干；加入包含8%乙酸乙酯和1%三乙胺的析晶溶剂丙酮400mL、水800mL搅拌析出固体后，继续搅拌2h，抽滤，干燥，得灰白色固体为4-(4-溴-3-溴甲基-苯氧基)苯甲腈。